KR20110128916A - 췌장암의 치료 - Google Patents

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KR20110128916A
KR20110128916A KR1020117023719A KR20117023719A KR20110128916A KR 20110128916 A KR20110128916 A KR 20110128916A KR 1020117023719 A KR1020117023719 A KR 1020117023719A KR 20117023719 A KR20117023719 A KR 20117023719A KR 20110128916 A KR20110128916 A KR 20110128916A
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pancreatic cancer
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마크 에스. 채프맨
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아디아 바이오사이언스즈 인크.
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Abstract

본 발명은 종양학 분야에 관한 것이고, 췌장암의 치료용 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 방법을 제공한다.

Description

췌장암의 치료 {TREATMENT OF PANCREATIC CANCER}
췌장암은 미국에서 네 번째로 가장 흔한 암 사망의 원인이다. 현재, 수술 (췌장의 절제술)이 췌장암에 대한 1차 요법이다.
본 발명의 제1 측면에 따라서, 본원에 개시된 특정 실시양태는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물을 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장의 전암 상태이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장의 과다증식증이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장의 화생 (metaplasia)이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장의 이형성이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 관-세포 암종, 다형성 거대-세포 암종, 거대-세포 암종 (파골성 (osteoclastoid) 유형), 암, 선편평세포 암종, 점액 (콜로이드) 암종, 낭종암, 세엽-세포암, 유두암, 소-세포 (귀리-세포) 암종, 췌장아세포종, 혼합-세포 암종, 역형성 암종, 췌장 과다증식증, 췌장 화생, 췌장 이형성, 점액 낭선종, 관내 유두상 신생물, 장액성 낭선종, 유두상-낭성 신생물, 이형성을 동반한 점액 낭성 종양, 이형성을 동반한 관내 유두상 점액 종양, 유사유두상 고형 종양 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구 투여, 주사를 통한 투여, 정맥내 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구 투여이다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물을 췌장 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장 종양의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 종양은 양성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 악성이다. 일부 실시양태에서, 종양 성장 속도가 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기의 증가가 예방된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 부피의 증가가 예방된다. 일부 실시양태에서, 종양 부피가 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 예방된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 감소된다. 일부 실시양태에서, 세포 사멸이 유도된다. 일부 실시양태에서, 세포자멸이 유도된다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 췌장암 세포를 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 췌장암 세포를 분해시키거나, 그의 성장을 억제하거나, 그의 증식을 억제하거나 또는 그를 사멸시키는 방법이다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장 암형성의 진행을 지체시키거나, 췌장 암형성을 반전시키거나 또는 췌장 암형성을 억제하는 방법이다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물을 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추는 것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추는 방법이다. 일부 실시양태에서, 개체가 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 소인이 있는 질환 또는 상태를 앓는다. 일부 실시양태에서, 개체가 당뇨병 또는 췌장염을 앓는다. 일부 실시양태에서, 개체가 유전성 증후군을 앓는다. 일부 실시양태에서, 개체가 유전성 비폴립 결장직장암 (HNPCC) 또는 가족성 선종성 폴립증 (FAP)을 앓는다. 일부 실시양태에서, 개체가 유전자 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체가 MSH2, MSH6, MLH1 또는 APC 유전자에서 유전자 돌연변이를 갖는다.
제2 측면에 따라서, 본 발명은 개체에서 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 췌장암인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 췌장의 전암 상태인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 췌장의 과다증식증인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 췌장의 화생인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 췌장의 이형성인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 관-세포 암종, 다형성 거대-세포 암종, 거대-세포 암종 (파골성 유형), 암, 선편평세포 암종, 점액 (콜로이드) 암종, 낭종암, 세엽-세포암, 유두암, 소-세포 (귀리-세포) 암종, 췌장아세포종, 혼합-세포 암종, 역형성 암종, 췌장 과다증식증, 췌장 화생, 췌장 이형성, 점액 낭선종, 관내 유두상 신생물, 장액성 낭선종, 유두상-낭성 신생물, 이형성을 동반한 점액 낭성 종양, 이형성을 동반한 관내 유두상 점액 종양, 유사유두상 고형 종양 또는 그의 조합인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 증식성 장애가 전이성 췌장암인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 투여가 비경구 투여, 주사를 통한 투여, 정맥내 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 그의 조합인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 투여가 경구 투여인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면에 따라서, 본 발명은 개체에서 췌장 종양의 치료용 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양이 양성인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양이 악성인 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 성장 속도가 감소하는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 크기의 증가가 예방되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 크기가 감소되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 부피의 증가가 예방되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 부피가 감소되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 증식이 예방되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 종양 증식이 감소되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 세포 사멸이 유도되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 세포자멸이 유도되는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제4 측면에 따라서, 본 발명은 개체에서 췌장암 세포의 증식을 억제하거나 또는 췌장암 세포를 사멸시키기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련된다.
제5 측면에 따라서, 본 발명은 개체에서 췌장 암형성의 진행을 지체시키거나, 췌장 암형성을 반전시키거나 또는 췌장 암형성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련된다.
제6 측면에 따라서, 본 발명은 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 소인이 있는 질환 또는 상태를 앓는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 당뇨병 또는 췌장염을 앓는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 유전성 증후군을 앓는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 유전성 비폴립 결장직장암 (HNPCC) 또는 가족성 선종성 폴립증 (FAP)을 앓는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 유전자 돌연변이를 갖는 상기-언급된 용도에 관련된다.
제6 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명은 개체가 MSH2, MSH6, MLH1 또는 APC 유전자에서 유전자 돌연변이를 갖는 상기-언급된 용도에 관련된다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, (a) (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물; 및 (b) (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물의 투여에 대한 설명서를 포함하는, 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 장애를 치료하기 위한 키트이다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구항에 나타난다. 본 발명의 특징 및 장점의 보다 나은 이해는, 본 발명의 원리 및 첨부된 다음 도면이 사용되는, 예시적 실시양태를 보여주는 다음 상세한 설명과 관련하여 수득될 것이다.
도 1은 종양 부피의 군 중위값을 시간 (일)의 함수로서 나타낸 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 2는 체중 변화 %의 군 중위값을 시간 (일)의 함수로서 나타낸 체중 변화 곡선을 나타낸다.
도 3은 화합물 A의 투여에 이은 종양 부피의 감소를 시간의 함수로서 나타낸다.
도 4는 화합물 A의 투여에 이은 종양 부피의 감소를 시간의 함수로서 나타낸다.
도 5는 실시예 2에 나타나는 췌장암 세포주 MIA-PaCa-2에서의 화합물 A의 시험관내 항-증식 검정의 결과를 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
특정 정의
본원에 상용된 용어 "대상체", "개체" 또는 "개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 어떠한 용어도 전문 의료진 (예를 들면, 전문의, 간호사, 잡역부, 말기환자병원 종사자)의 관리를 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 포유동물의 예에는, 포유동물 클래스의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류 (예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종); 가축 (예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지); 가축 (예를 들면, 토끼, 개 및 고양이); 설치류 (예를 들면, 래트, 마우스 및 기니피그)를 포함하는 실험 동물 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는, 새, 어류 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 등가용어는 장애의 발생의 지체 또는 중단, 장애의 퇴행의 유발, 장애의 증상의 완화, 추가의 증상의 발생 또는 나타남의 예방, 증상의 근본적인 원인의 완화 및/또는 예방 또는 그의 조합을 의미한다. 용어는 더 나아가 예방적 이득을 달성하는 것을 포함한다. 예방적 이득을 위해서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 특정 장애의 발생 위험이 있거나, 특정 장애의 발생 소인이 있는 개체 또는 장애의 하나 이상의 생리학상 증상이 보고된 개체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "제약상 유효량"은 장애의 치료를 위한 충분한 양의 제제 또는 화합물을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 결과는 징후, 증상 또는 장애의 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화이다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 장애에서 임상적으로 의미있는 감소를 제공하는데 요구되는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개체에서 임의의 경우에 적절한 "효과적" 양은 임의의 적합한 기술 (예를 들면, 용량의 단계적 상승 연구)을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 상대적으로 비독성 (즉, 원하지않는 생물학적 효과를 초래하지 않거나 또는 그가 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질이 개체에게 투여됨)인 물질 (예를 들면, 담체 또는 희석제)을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증식성 장애"는 세포 집단의 성장이 주변 세포의 성장을 초과하고, 통제되지 않는 장애를 가리킨다. 특정 예에서는, 증식성 장애는 종양의 형성으로 이어진다. 일부 실시양태에서, 종양은 양성, 예비-악성, 또는 악성이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장 상의 예비-악성 성장이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적인"은 다른 집단에 비해 한 집단에서 더 높은 빈도로 일어나는 성향이 있음을 의미한다.
췌장 세포의 증식성 장애
본원에 개시된 특정 실시양태는, 증식성 장애의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 다수의 췌장 세포의 증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 종양이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 양성이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 악성이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 전-암이다.
본원에 사용된 바와 같이, 구절 "다수의 췌장 세포의 증식성 장애"는 췌장의 과다증식증, 화생 및 이형성을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 구절은 또한 점액 낭선종, 관내 유두상 신생물, 장액성 낭선종, 유두상-낭성 신생물, 이형성을 동반한 점액 낭성 종양, 이형성을 동반한 관내 유두상 점액 종양 및 유사유두상 고형 종양을 포함한다.
특정 예에서는, 당뇨병 또는 췌장염은 개체에서 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 발생 소인을 준다. 특정 예에서는, 유전성 비폴립 결장직장암 (HNPCC) 및 가족성 선종성 폴립증 (FAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군에 의해, 개체에서 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 발생 위험이 증가되어 있다. 특정 예에서는, MSH2, MSH6, MLH1 및 APC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 돌연변이에 의해, 개체에서 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 발생 위험이 증가되어 있다.
췌장
상복부 (복막뒤공간)에 위치한 췌장은, 소화계 및 내분비계의 이중-기능 샘이다. 특정 예에서는, 췌장은 내분비샘 (예를 들면, 다수의 중요한 호르몬을 생성)으로서의 기능을 한다. 특정 예에서는, 췌장은 외분비샘 (예를 들면, 소장으로 전달되는 소화 효소를 함유하는 유체를 분비)으로서의 기능을 한다.
췌장암
췌장암은 미국에서 네 번째로 가장 흔한 암 사망의 원인 (폐, 결장 및 유방암 다음)이고, 모든 암-관련 사망의 6%를 포함한다. 2008년에, 미국에서 37,680건의 신규한 췌장암 사례가 진단될 것으로 추정되고, 34,290건의 사망이 추정된다. 질환의 발생률은 50세 이후에 선형으로 증가하고, 여기서 유일한 확정적인 위험 인자는 흡연 (흡연자는 비-흡연자에 비해 질환이 발생 될 확률이 4배 높음)이다. 침윤성 췌장암은 거의 항상 치명적이다. 모든 환자의 생존 시간의 공통된 중위값은 4달 내지 6달이다. 상대적 1년 생존은 24%이고; 전체 5년 생존률은 5% 미만이다.
췌장암은 초기에는 무증상이고, 종종 다수의 달 동안 진단 미확정 (발병 증상의 2달 이내에 환자의 3 분의 1 미만이 진단됨)으로 남아있다. 특정 예에서는, 지연된 진단 (부분적으로 또는 완전히)은 간 또는 림프절로의 암 세포의 전이를 초래한다.
현재, 수술 (췌장의 절제술)이 췌장암에 대한 1차 및 유일한 치유 요법이다. 그러나, 종양의 15 내지 25% 만이 진단시에 절제 가능하고, 수술을 받는 환자 중 10 내지 20% 만이 2년 초과로 생존한다. 종양 침윤이 발생하고 다른 조직이 영향을 받게 되면, 수술은 더 이상 가능하지 않다.
이상적으로, 췌장암의 효과적 치료는 (i) 초기에 및 후속적으로 모두 1차 종양 덩이를 조절하고, (ii) 전이성 종양 세포를 치료해야 한다. 화학예방 (제제, 예를 들면 약물, 생물제제, 영양소 등의 투여)은 암형성의 진행을 지체시키거나, 반전시키거나 또는 억제하고, 따라서 침습적이거나 또는 임상적으로 의미있는 질환의 발생 위험을 낮춘다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 췌장암의 치료 방법이다. 본원에 사용된 바와 같이, "췌장암"은 췌장의 암의 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 암종, 육종, 암 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 췌장암은 산발성 및 유전성 췌장암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 관 세포 암종, 세엽 세포 암종, 유두상 점액 암종, 반지 암종, 선편평세포 암종, 미분화 암종, 점액 암종, 거대 세포 암종, 소 세포 암종, 낭종암, 장액성 낭종암, 점액 낭종암, 분류되지 않은 췌장암, 췌모세포종 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 30세 이상이다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 30세 미만이다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 50세 이상이다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 50세 미만이다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 70세 이상이다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 70세 미만이다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 췌장의 국소성 종양을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 음성 부위 림프절 생검을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 양성 부위 림프절 생검을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 결절 음성 췌장 종양 (예를 들면, 결절-음성)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 결절 양성 종양 (예를 들면, 결절-양성)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에서의 췌장암은 몸의 다른 부위로 전이되었다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 림프절, 위, 담관, 간, 골, 난소, 복막 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된 부위로 전이되었다.
일부 실시양태에서, 췌장 종양, 암성 췌장 세포 또는 전암성 췌장 세포의 확인 및/또는 분류를 위해 임의의 적합한 방법이 사용된다.
일부 실시양태에서, 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플 (예를 들면, 생검 샘플)의 조직학적 형검사 또는 등급결정에 의해 확인된다. 일부 실시양태에서, 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 확인된다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에서의 췌장암은 전이성, 제한된 단계성, 광범위한 단계성, 절제 불가능성, 절제 가능성, 국소적 진행성, 국소성, 부위적, 국소-부위적, 국소적 진행성, 원거리성, 다중심성, 양측성, 동측성, 반대측성, 신규한 진단성, 재발성 및 수술 불가능성으로 이루어진 군으로부터 선택된 특징에 따라서 분류된다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에서의 췌장암은 American Joint Committee on Cancer (AJCC)의 TNM 분류 시스템에 따라서 단계가 나뉜다. (여기서, 종양 (T)은 Tx, T1, T2, T3, T4의 단계가 부여되고; 부위 림프절 (N)은 NX, N0, N1의 단계가 부여되고; 원거리성 전이 (M)는 MX, M0 또는 M1의 단계가 부여됨) 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에서의 췌장암은 0, I, IA, IB, II, IIA, IIB, III 및 IV기 췌장암으로서 단계가 나뉜다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에서의 췌장암은 등급 GX (예를 들면, 등급이 평가 불가능함), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로서 등급이 나뉜다.
일부 실시양태에서, 췌장암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 직경이 약 2 센티미터 이상인 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 직경이 5 센티미터 초과인 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 췌장암은 현미경 상의 모습에 의해 분류된다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 잘 분화된, 적당히 분화된, 잘 분화되지 않은 또는 미분화된 것으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 유사분열 수 (예를 들면, 세포 분열의 수) 또는 핵 다형성 (예를 들면, 세포의 변화)에 대한 현미경 상의 모습에 의해 분류된다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 괴사 부위 (예를 들면, 사멸 또는 악화되는 세포의 부위)와 연관된 것으로 보이는 현미경 상의 모습에 의해 분류된다.
일부 실시양태에서, 췌장암 세포는 비정상적 핵형을 갖거나, 비정상적 염색체 수를 갖거나 또는 모습이 비정상적인 하나 이상의 염색체를 갖는 것으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 췌장암 세포는 홀배수체, 삼배수체, 사배수체이거나 또는 변화된 배수체를 갖는 것으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 췌장암 세포는 염색체 전위 또는 결실 또는 전체 염색체의 중복 또는 결실 부위, 염색체 일부의 중복 또는 증폭을 갖는 것으로 분류된다.
일부 실시양태에서, 치료되어야 하는 췌장암은 DNA 세포측정법, 흐름 세포측정법 또는 이미지 세포측정법에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료되어야 하는 췌장암은 세포 분열의 합성 단계 (예를 들면, 세포 분열의 S기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%의 세포를 갖는 것으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 치료되어야 하는 췌장암은 낮은 S기 분율 또는 높은 S기 분율을 갖는 것으로 분류된다.
췌장암의 발생에 대한 소인
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 p53, Rb, myc 또는 ras에서 가족성 또는 자연 돌연변이가 확인되도록 분류되었다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 K-Ras, p53, BRCA2, p16 (CDKN2A), MADH4 (DPC4), STK11, MSH2, MSH6, MLH1 및 APC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 EGF, TGF 알파, TGF 베타 1-3, aFGF 및 bTGF로 이루어진 군으로부터 선택된 성장 인자의 상승된 수준의 발현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 CEA (암배아 항원)의 상승된 혈액 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 종양 마커 카르보수화물 항원 19-9 (CA 19-9)의 상승된 혈액 수준 또는 증가된 세포 발현을 나타낸다.
MEK
특정 예에서는, 다수의 췌장 세포의 증식성 장애는 종양형성 Ras 신호 및 사이클린 (cyclin) 키나제 억제제, 예를 들면 p27kip1에 대한 그의 효과에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기된다.
특정 예에서는, Ras는 신호 전달 단백질이다. 특정 예에서는, Ras는 구아노신 뉴클레오티드, GTP (구아노신 트리포스페이트) 또는 GDP (구아노신 디포스페이트)의 결합에 의해 활성화된다.
특정 예에서는, Ras의 활성화는 세린/트레오닌 키나제의 캐스케이드의 활성화의 결과를 가져온다. 특정 예에서는, 활성화된 Ras는 Raf 단백질을 활성화시킨다. 특정 예에서는, 활성화된 Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2"를 활성화시킨다.
MEK1 및 MEK2는, 특정 예에서, MAPK를 활성화시키는 2중-기능 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이다. 특정 예에서는, 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 세포 증식 유발을 하는 것으로 나타난다. 특정 예에서는, MAPK의 항시 활성화는 세포 형질전환을 유발한다. 특정 예에서는, 음성 Raf-1 단백질에 의해 사용되는 바와 같이 하류 Ras 신호의 차단은, 세포 표면 수용체로부터 또는 종양형성 Ras 돌연변이체로부터 유도된 것이든 과는 관계없이, 세포분열을 억제한다.
특정 예에서는, Raf-MEK-ERK 신호 경로의 억제는, p27의 유도된 발현을 통해 췌장암 세포 주기 정지를 유도한다.
사용 방법
본원에 개시된 특정 실시양태는, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 췌장 상의 예비-악성 성장이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정상 세포에 의미있는 세포독성을 갖지 않는다. 치료 유효량의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포자멸을 유도하지 않는 경우, 치료 유효량은 정상 세포에 의미있는 세포독성을 갖지 않는다. 치료 유효량에서의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 치료 유효량은 정상 세포의 생존율에 의미있는 영향을 주지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 췌장암 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도하거나 또는 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 췌장암 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도하거나 또는 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 세포를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것은, 췌장의 세포 증식성 장애에 의해 영향받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도한다. 일부 실시양태에서, 투여는 췌장의 세포 증식성 장애에 의해 영향받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 분자 표적의 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 조절은 분자 표적의 활성의 자극 또는 억제를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 상기 화합물의 존재만을 제외한 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비교하여 분자 표적의 활성을 10% 이상 자극시키거나 또는 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 상기 화합물의 존재만을 제외한 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비교하여 분자 표적의 활성을 25% 이상, 50% 이상, 2-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 20-배 이상, 50-배 이상, 100-배 이상 자극시키거나 또는 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정된다. 예를 들면, 분자 표적의 활성은 효소 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해 시험관내에서 측정되거나, 또는 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대한 검정에 의해 생체내에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 본원에 개시된 화합물의 존재만을 제외한 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비교하여, 화합물의 첨가가 분자 표적의 활성을 10% 미만 자극시키거나 또는 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 의미있게 조절하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시양태에서, 세포 사멸은 세포자멸로부터 야기된다. 일부 실시양태에서, 세포 사멸은 집단에서 세포 수의 10% 이상의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 세포 사멸은 20% 이상의 감소; 일부 실시양태에서, 30% 이상의 감소; 일부 실시양태에서, 40% 이상의 감소; 일부 실시양태에서, 50% 이상의 감소; 일부 실시양태에서, 75% 이상의 감소를 의미한다.
일부 실시양태에서, 집단에서 세포의 수는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단에서 세포의 수는 형광 활성화 세포 분류 (FACS)에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단에서 세포의 수는 면역형광 현미경에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단에서 세포의 수는 광학 현미경에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 비교되는 집단은 세포 집단이다. 일부 실시양태에서, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암 또는 전암성 세포 상에 선택적으로 활성을 갖지만 정상 세포에는 활성을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나의 분자 표적을 조절하기 위해 선택적으로 활성을 갖지만 또다른 분자 표적을 의미있게 조절하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 효소, 예를 들면 키나제의 활성의 선택적인 억제에 대한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 사건은 집단 B에 비교하여 집단 A에서 2배 초과로 더 흔히 발생하는 경우, 집단 B에 비교하여 집단 A에서 선택적으로 발생한다. 일부 실시양태에서, 사건은 집단 A에서 5배 초과로 더 흔히 발생하는 경우, 선택적으로 발생한다. 일부 실시양태에서, 사건은 집단 A에서 10배 초과로 더 흔히; 일부 실시양태에서, 집단 B에 비교하여 집단 A에서 50배 초과로; 일부 실시양태에서, 100배 초과로; 그리고 일부 실시양태에서, 1000배 초과로 더 흔히 발생하는 경우, 선택적으로 발생한다. 예를 들면, 세포 사멸은 정상 세포에 비교하여 암 세포에서 2배 초과로 흔히 발생하는 경우, 암 세포에서 선택적으로 발생할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 종양 크기의 감소 (즉, "종양 퇴행")를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 종양 크기는 치료 전의 그의 크기에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 초과로 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 종양의 직경으로서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 종양 부피의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 종양 부피는 치료 전의 그의 부피에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 초과로 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 부피는 임의의 적합한 방법으로 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 종양 수의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 종양 수는 치료 전의 그의 수에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 초과로 감소된다. 종양 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 종양 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 볼 수 있는 종양을 셈으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 주된 종양 부위로부터 떨어져 있는 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변 수의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 전이성 병변 수는 치료 전의 수에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 전이성 병변 수는 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 초과로 감소된다. 전이성 병변 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 전이성 병변 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 볼 수 있는 전이성 병변을 셈으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 담체를 단독으로 투여받은 집단에 비교하여 치료된 대상체 집단의 평균 생존 시간의 증가를 야기한다. 일부 실시양태에서, 평균 생존 시간은 30일 초과로; 일부 실시양태에서, 60일 초과로; 일부 실시양태에서, 90일 초과로; 그리고 일부 실시양태에서, 120일 초과로 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단의 평균 생존 시간은, 예를 들면 치료의 개시에 이어서 집단에 대한 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정된다. 또다른 측면에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들면 1차 치료의 완료에 이어서 집단에 대한 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 치료되지 않은 대상체의 집단에 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 야기한다. 일부 실시양태에서, 평균 생존 시간은 30일 초과로; 일부 실시양태에서, 60일 초과로; 일부 실시양태에서, 90일 초과로; 그리고 일부 실시양태에서, 120일 초과로 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들면 활성 화합물로의 치료의 개시에 이어서 집단에 대한 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정된다. 또다른 측면에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들면 활성 화합물로의 1차 치료의 완료에 이어서 집단에 대한 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 담체를 단독으로 투여받은 집단에 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 치료되지 않은 집단에 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아닌 약물로의 단일요법을 받은 집단에 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 사망률은 2% 초과로; 일부 실시양태에서, 5% 초과로; 일부 실시양태에서, 10% 초과로; 그리고 일부 실시양태에서, 25% 초과로 감소된다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 집단의 사망률의 감소는 활성 화합물로의 치료의 개시에 이어서 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정된다. 또한 또다른 측면에서, 집단의 사망률의 감소는 활성 화합물로의 1차 치료의 완료에 이어서 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 종양 성장 속도의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 종양 성장 속도는 치료 전의 수에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 종양 성장 속도는 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 이상 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장 속도는 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 종양 재성장의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 종양 재성장은 5% 미만이고; 일부 실시양태에서, 종양 재성장은 10% 미만이고; 일부 실시양태에서, 20% 미만이고; 일부 실시양태에서, 30% 미만이고; 일부 실시양태에서, 40% 미만이고; 일부 실시양태에서, 50% 미만이고; 일부 실시양태에서, 50% 미만이고; 일부 실시양태에서, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 종양 재성장은, 예를 들면 치료에 이은 이전 종양의 수축 후의 종양의 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후에 종양이 재발생되지 않음에 의해 나타난다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 세포 증식 속도의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후에 세포 증식 속도는 5% 이상; 일부 실시양태에서, 10% 이상; 일부 실시양태에서, 20% 이상; 일부 실시양태에서, 30% 이상; 일부 실시양태에서, 40% 이상; 일부 실시양태에서, 50% 이상; 일부 실시양태에서, 50% 이상; 그리고 일부 실시양태에서, 75% 이상 감소된다. 세포 증식 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 세포 증식 속도는 단위 시간당 분열하는 세포의 수를 조직 샘플에서 측정함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 증식하는 세포의 비율의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후에, 증식하는 세포의 비율은 5% 이상; 일부 실시양태에서, 10% 이상; 일부 실시양태에서, 20% 이상; 일부 실시양태에서, 30% 이상; 일부 실시양태에서, 40% 이상; 일부 실시양태에서, 50% 이상; 일부 실시양태에서, 50% 이상; 그리고 일부 실시양태에서, 75% 이상 감소된다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 증식하는 세포의 비율은 조직 샘플에서 분열하지 않는 세포 수에 비교하여 분열하는 세포 수를 정량화함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 등가하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 세포 증식 부위 또는 구역의 크기의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후의 세포 증식 부위 또는 구역의 크기는 치료 전의 그의 크기에 비교하여 5% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 10% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소하고; 일부 실시양태에서, 75% 이상 감소한다. 세포 증식 부위 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 세포 증식 부위 또는 구역의 크기는 세포 증식 부위 또는 구역의 직경 또는 너비로 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 비정상적인 모습 또는 형태를 갖는 세포의 수 또는 비율의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 치료 후에 비정상적인 형태를 갖는 세포의 수는 치료 전의 그의 크기에 비교하여 5% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 10% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 20% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 30% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 40% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 50% 이상 감소되고; 일부 실시양태에서, 75% 이상 감소된다. 비정상적인 세포의 모습 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포의 형태는 현미경, 예를 들면 도립 조직 배양 현미경의 사용에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 형태는 핵 다형성의 형태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것은, 세포 주기의 G1 및/또는 S기에서의 세포의 축적, 정상 세포를 제외한 암 세포에서의 세포 사멸을 통한 세포독성, 2 이상의 치료 지수를 갖는 동물에서의 항종양 활성 중 하나 이상을 야기한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 지수"는 최대 허용 투여량을 유효 투여량으로 나눈 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 세포의 성장의 분해, 억제 또는 세포의 사멸을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 뇌, 유방, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 신장 또는 결장직장암 세포이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포의 성장의 억제를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 1% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 2% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 3% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 4% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 5% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 10% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 20% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 25% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 30% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 40% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 50% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 60% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 70% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 75% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 80% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 90% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 100% 억제된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 비정상적인 증식성 (즉, 신생물성) 췌장 세포이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포를 분해시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 다수의 표적 세포를 분해시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 1%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 2%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 3%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 4%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 5%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 10%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 20%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 25%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 30%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 40%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 50%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 60%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 70%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 75%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 80%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 90%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 100%가 분해된다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 모든 표적 세포가 분해된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 비정상적인 증식성 (즉, 신생물성) 췌장 세포이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포를 사멸시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 다수의 표적 세포를 사멸시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 1%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 2%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 3%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 4%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 5%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 10%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 20%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 25%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 30%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 40%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 50%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 60%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 70%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 75%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 80%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 90%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 100%가 사멸된다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 비정상적인 증식성 (즉, 신생물성) 췌장 세포이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 그를 필요로 하는 개체에서 종양 크기의 감소, 종양 성장의 억제, 전이의 감소 또는 전이의 예방을 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 종양 크기가 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 1% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 2% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 3% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 4% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 5% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 10% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 20% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 25% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 30% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 40% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 50% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 60% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 70% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 75% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 80% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 85% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 90% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기가 95% 이상 감소된다.
일부 실시양태에서, 종양 성장은 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 1% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 2% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 3% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 4% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 5% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 6% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 10% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 20% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 30% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 40% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 50% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 60% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 70% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 75% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 80% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 90% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 95% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 99% 이상 억제된다.
일부 실시양태에서, 전이는 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 1% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 2% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 3% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 4% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 5% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 6% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 10% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 20% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 30% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 40% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 50% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 60% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 70% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 75% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 80% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 90% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 95% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 99% 이상 억제된다. 일부 실시양태에서, 전이는 예방된다.
제약 조성물
본원에 개시된 특정 실시양태는, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 그의 제약 염; 또는 그의 조합물을 포함하는 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 증식성 장애의 치료를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 췌장암의 치료를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 전이성 췌장암의 치료를 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 보조제, 부형제, 방부제, 흡수의 지연을 위한 제제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 분해제 및/또는 가용화제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다. 적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및/또는 다양한 유기 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 충전제 또는 희석제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 충전제 또는 희석제는 마이크로결정성 셀룰로스, 규화 마이크로결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 압축성 슈가, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 탄산칼슘, 칼슘 실리케이트 및/또는 전분이다. 다른 실시양태에서, 충전제 또는 희석제는 마이크로결정성 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 분해제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 분해제는 크로스카멜로스 (croscarmellose) 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 (crospovidone), 메틸셀룰로스, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분 유도체, 베토나이트 (betonite) 및/또는 비검 (veegum)이다. 일부 실시양태에서, 분해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 윤활제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 금속성 스테아레이트, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및/또는 스테아르산이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 습윤제 또는 계면활성제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 습윤제 또는 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세롤, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트 또는 헥사올레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 및/또는 소르비탄 모노라우레이트이다. 일부 실시양태에서, 습윤제 또는 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
추가의 부형제 (예를 들면, 활택제, 향미제 및/또는 착색제)를 또한 첨가할 수 있다. 추가의 부형제에 대해서는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, 2005 and/or the FDA Inactive Ingredient database]를 참조한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 마이크로결정성 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 마이크로결정성 셀룰로스, 규소화 마이크로결정성 셀룰로스, 락토스, 압축성 슈가, 자이리톨, 소르비톨, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 말토덱스트린, 칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 전분 및/또는 칼슘 실리케이트로부터 선택된 충전제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 메틸셀룰로스, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분 유도체, 베토나이트 및/또는 비검으로부터 선택된 분해제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 금속성 스테아레이트, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및/또는 스테아르산으로부터 선택된 윤활제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세롤, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트 또는 헥사올레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 및/또는 소르비탄 모노라우레이트로부터 선택된 습윤제 또는 계면활성제를 더 포함한다.
투여 형태
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 경구 투여를 위해 제형화되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 겔 캡, 당의정, 펠렛, 또는 비드 (bead)로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 정제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 정제는 불활성 희석제 (예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트); 과립화 및/또는 분해제 (예를 들면, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 충전제 (예를 들면, 마이크로결정성 셀룰로스, 규소화 마이크로결정성 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 또는 압축성 슈가); 결합제 (예를 들면, 히프로멜로스 (hypromellose), 포비돈, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 또는 아카시아); 계면활성제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트) 및/또는 윤활제 및/또는 가공 보조제 (예를 들면, 활석, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 콜로이드 실리콘 디옥시드 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 방부제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 시트르산, 분해제 (예를 들면, 전분, 알긴산 및/또는 특정 복합 실리케이트) 및/또는 결합제 (예를 들면, 수크로스, 젤라틴 및/또는 아카시아)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 비-코팅되거나 또는 코팅된다. 특정 예에서는, 코팅은 조성물의 맛을 감춘다. 특정 예에서는, 코팅은 위장관에서 분해 및/또는 흡수를 변형시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 건조 혼합에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 부형제로의 건조 혼합에 이어서 정제 형태로의 압축에 의해 투여 형태에 혼입된다. 일부 실시양태에서, 압축된 정제는 활성 성분을 불활성 희석제 및/또는 윤활시키는 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합하여, 적합한 기계에서 자유-흐름 형태 (예를 들면, 분말 또는 과립)로 압축시킴으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 습윤 조립에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 결합 용액의 첨가 전에 건조 부형제에 첨가 및 혼합되거나, 또는 약물 물질이 용해되어 조립의 일부로서 용액으로서 첨가된다. 습윤 조립 기술에서는 계면활성제가 사용되는 경우, 건조 부형제에 첨가되거나 또는 결합 용액에 첨가되고 용액 형태로 혼입된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 캡슐로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 (kaolin)과 함께 혼합된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 연질 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 가용성 담체, 예를 들면 폴리 에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 함께 혼합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 캡슐은 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 후속적으로 밴드로 씌워지고 봉인되는 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 채워지는 물질 (예를 들면, 녹은 형태의 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜) 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 녹은 형태의 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 혼합물이 냉각된 다음, 젤라틴 캡슐에 채워진다.
일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 및/또는 총 중량이 약 50 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 및/또는 총 중량이 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 및/또는 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고/이거나 총 중량이 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 투여 형태는, 내용물 균일성에 대한 USP 합격 판정치가 약 15 미만인 본원에 개시된 화합물을, 약 1 내지 약 50 mg을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 수성 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 희석제 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 그의 조합물과 함께, 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 원하는 경우, 유화제 또는 현탁제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 현탁제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 (gum) 트래거캔스 및/또는 검 아카시아를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 분산 또는 습윤제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 자연적으로-발생하는 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산 함유 알킬렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 방부제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 수크로스, 사카린 또는 아스파르테임을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 오일 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩 (arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일), 또는 광유 (예를 들면, 액체 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제형화된다. 일부 실시양태에서, 오일 현탁액은 증점제 (예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일 현탁액은 감미제 (예를 들면, 상기 제시된 것들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일 현탁액은 항산화제 (예를 들면, 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 비경구 주사 (예를 들면, 동맥내, 심장내, 진피내, 심이지장내, 척수내, 근육내, 골재, 복막내, 경막내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및/또는 피하를 포함하는 주사 또는 주입을 통해)를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육저지제 및/또는 제형을 의도된 수취인의 혈액으로 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및/또는 비-수성 (오일) 멸균 주사 용액; 및/또는 현탁제 및/또는 증점제를 포함할 수 있는 수성 및/또는 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 제형은 적합한 안정화제 또는 고 농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 수성 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 물, 링거 용액 및/또는 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 활성 성분이 오일 상 중에 용해된 물-중-오일 마이크로에멀젼으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 지방 오일 (예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드), 또는 리포좀 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 오일 용액은 물 및 글리세롤 혼합물에 도입되고 가공되어 마이크로에멀젼을 형성한다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 단일 볼러스 샷 (bolus shot)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 연속 정맥내 전달 장치 (예를 들면, 델텍 (Deltec) CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프)를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 주사를 위한 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들면 앰플 또는 다중-투여 용기로 제시된다. 일부 실시양태에서, 주사를 위한 제형은 사용 바로 전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 멸균 무-발열물질 물의 첨가만을 요구하는 분말 형태 또는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 데포제에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 데포제는 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 국소 투여를 위해 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 투여는 화합물이 혈류에 상당히 들어가지 않도록 조성물을 적용하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 표피, 구강, 귀, 눈 및/또는 코에 적용된다.
일부 실시양태에서, 국소 투여를 위해 제형화된 조성물은 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 분말로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 연고 또는 크림으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 함수제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 흡입을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 흡입을 통한 투여를 위해 제형화된 조성물은 취입기, 분무기 가압된 팩 (packs) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 전달된다. 가압된 팩은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정된다. 또한, 흡입 또는 취입에 의한 투여에 대해서는, 제약 제형은, 예를 들면 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 염기, 예를 들면 락토스 또는 전분의 건조 분말 조성물의 형태를 취한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말이 투여되는 블리스터 팩 (blister pack)으로 제시된다. 구강 또는 설하 투여를 위해서는, 조성물은 통상의 방법으로 제형화된 정제, 로젠지, 파스틸 (Pastilles), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 맛이 나는 기반, 예를 들면 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 직장 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 좌약으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 직장 투여를 위한 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물과, 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 직장 투여를 위한 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물과 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 혼합함으로써 제조된다.
다양한 제약 조성물의 제조 방법에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]를 참조한다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II (U.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus II)를 사용하여 약물의 최소 60 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60 내지 100 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60 내지 90 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60 내지 80 퍼센트를 30분 내에 방출한다.
투여량
투여되는 제약 조성물의 양은 먼저 치료되는 포유동물에 따라서 달라질 것이다. 제약 조성물이 인간 대상체에게 투여되는 예에서는, 일일 투여량은 일반적으로 처방하는 전문의에 의해 결정되고, 투여량은 일반적으로 연령, 성별, 식습관, 체중, 일반 건강상태 및 개체의 반응, 개체의 증상의 중증도, 치료되는 정확한 적응증 또는 상태, 치료되는 적응증 또는 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 성질, 배출 속도, 약물 조합물 및 처방하는 전문의의 재량에 따라서 변한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 종양 성장의 지체 및/또는 퇴행을 야기하고/하거나 암의 완전한 퇴행을 야기하는데 충분하다. 환자에서 종양의 퇴행은 종양의 직경과 관련하여 측정된다. 종양의 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료 중단 후에 종양이 재발생하지 않음에 의해 나타난다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 먼저 세포 배양 검정, 예를 들면 신생물성 세포 또는 동물 모델, 대개 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지 중 하나에서 추정된다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용된다. 이러한 정보는 이어서 유용한 투여량 및 인간에서의 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들면 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사적 투여량)에 의해 결정된다. 치료적 및 독성 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이고, 이는 ED50/LD50의 비로 표현된다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 또는 원하는 효과를 유지하기 위해 조절된다. 고려되는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 나이, 몸무게 및 대상체의 성별, 식습관, 시간 및 투여의 빈도, 약물 조합물(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 반감기 및 특정 제형의 클리어런스 율에 따라서 3 내지 4일에 1회, 1주일에 1회 또는 2주일에 1회 투여된다.
제약 조성물의 투여량은 제제, 투여받는 환자의 나이, 몸무게 및 임상 상태 및 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 투여량은 종양의 성장의 지체 및/또는 퇴행을 야기하고/하거나 암의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 하루에 약 3000 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 하루에 약 1 mg/kg 내지 하루에 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 투여량은 단일, 나누어진, 또는 연속 투여 (환자의 몸무게, 체 표면 및 나이에 대해 맞는 투여)로, 약 0.1 mg/일 내지 약 70 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 제약 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 관찰되는 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들면, 환자에서 종양의 퇴행은 종양의 직경과 관련하여 측정된다. 종양의 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료 중단 후에 종양이 재발생하지 않음에 의해 나타난다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 효과적인 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 가리킨다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체 (예를 들면, 미국 특허 제12/399,848호 참조); 또는 그의 조합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 장애의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.15 μM 내지 약 50 μM의 혈장 농도를 유지시키고, 증식성 장애를 치료한다. 일부 실시양태에서, 혈장 농도는 약 0.1 μM 내지 약 100 μM, 약 0.125 μM 내지 약 75 μM; 약 0.15 μM 내지 약 50 μM; 약 0.175 μM 내지 약 30 μM; 및 약 0.2 μM 내지 약 20 μM이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 한 달 이상, 1주일 이상, 24시간 이상, 12시간 이상, 6시간 이상, 1시간 이상 동안 적합한 혈장 농도를 유지시킨다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 적합한 혈장 농도는 무기한으로 유지된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.5 μM-hr 내지 약 100 μM-hr, 약 0.5 μM-hr 내지 약 50 μM-hr, 약 1 μM-hr 내지 약 25 μM-hr, 약 1 μM-hr 내지 약 10 μM-hr; 약 1.25 μM-hr 내지 약 6.75 μM-hr, 약 1.5 μM-hr 내지 약 6.5 μM-hr의 AUC (곡선 아래의 면적) 범위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 하루에 약 2 mg/m2 내지 5000 mg/m2, 하루에 약 20 mg/m2 내지 2000 mg/m2, 하루에 약 20 mg/m2 내지 500 mg/m2, 하루에 약 30 내지 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 2 mg/m2 내지 5000 mg/m2은 인간에 대해 투여되는 투여량이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 투여받는 사람의 체중 1 kg 당 하루에 약 10 내지 1,000,000 μg; 투여받는 사람의 체중 1 kg 당 하루에 약 100 내지 500,000 μg, 투여받는 사람의 체중 1 kg 당 하루에 약 1000 내지 250,000 μg, 투여받는 사람의 체중 1 kg 당 하루에 약 10,000 내지 150,000 μg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 단일 투여로, 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 다수 투여로, 하루에 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 3회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 4회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 4회 초과로 투여된다.
일부 예에서는, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이면 충분하고도 남고, 다른 경우에는 해로운 부작용을 초래하지 않고 많은 투여량, 예를 들면 이러한 많은 투여량을 다수의 적은 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여하는 것이 사용된다. 투여되는 양은 사용된 화합물의 특정 IC50 값에 따라서 달라질 것이다. 화합물이 유일한 요법이 아닌 조합적 적용에서는, 더 적은 양의 화합물을 투여하고도 치료적 또는 예방적 효과를 갖는 것이 가능하다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 제2 치료제와 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 수술 및/또는 방사선 요법과 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 세포독성제, 항혈관신생제 및/또는 항신생물성제로부터 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신 (epidophyllotoxins); 항신생물성 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미토크잔트론, 백금 배위 착체, 생물학적 반응 변형제 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 코르티코스테로이드, 고나도렐린 효능제, 미세관 활성제, 니트로소우레아, 지질 또는 단백질 키나제 표적제, IMiD, 단백질 또는 지질 포스파타제 표적제, 항혈관신생제, Akt 억제제, IGF-I 억제제, FGF3 조절제, mTOR 억제제, Smac 모방체, HDAC 억제제, 세포 분화를 유도하는 제제, 브라디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 헤파라나제 억제제, 림포킨 억제제, 사이토킨 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, 다중키나제 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포자멸 경로 억제제, 세포자멸 경로 효능제, PPAR 효능제, RAR 효능제, Ras 이소형의 억제제, 텔로메라제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로티나제 억제제, 아미노펩티다제 억제제, SHIP 활성화제 - AQX-MN100, 휴맥스 (Humax)-CD20 (오파투무마브), CD20 길항제, IL2-디프테리아 독소 융합, 또는 그의 조합물로부터 선택된다.
추가의 측면에서, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제와 조합으로 투여된다. 세포 증식성 장애, 예를 들면 췌장암에 맞선 활성을 갖는 예시적인 화학요법제는 당업자에게 공지되어 있고, 참고 문헌, 예를 들면 문헌 [Physician's Desk Reference, 59th Edition, Thomson PDR (2005)]에서 찾아볼 수 있다. 화학요법제의 예에는, 탁산, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세관 표적 약물, 토포이소머라제 독 약물, 표적된 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 분자 표적 또는 효소 (예를 들면, 키나제 억제제)의 억제제, 또는 시티딘 동족체 약물이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 화학요법제의 예에는, 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스테인, 레트로졸, 트라스투주마브, 이마타니브, 파클리탁셀, 게피티니브, 엘로티니브, 시클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 아라C, 5-플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트 (MTX), 도세탁셀, 고세렐린, 베바시주마브, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 에포틸론, 나벨빈주, 캠프토세신, 다우노니비신, 닥티노마이신, 마이토크잔트론, 암사크린, 독소루비신 아드리아마이신, 에피루비신 또는 아이다루비신이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 사이토킨, 예를 들면, G-CSF (과립구 콜로니 자극 인자)이다. 일부 실시양태에서, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방사선 요법과 조합되어 투여된다. 또한 또다른 측면에서, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표준 화학요법 조합물, 예를 들면, 이들로 한정되지는 않지만, CMF (시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF (시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC (아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC (5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC (아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 또는 CMFP (시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 조합으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물 요법은 본원에 기재된 화합물을 택솔과 함께; 본원에 기재된 화합물을 도세탁셀과 함께; 본원에 기재된 화합물을 빈크리스틴과 함께; 본원에 기재된 화합물을 빈블라스틴과 함께; 본원에 기재된 화합물을 노코다졸과 함께; 본원에 기재된 화합물을 테니포시드와 함께; 본원에 기재된 화합물을 에토포시드와 함께; 본원에 기재된 화합물을 아드리아마이신과 함께; 본원에 기재된 화합물을 에포틸론과 함께; 본원에 기재된 화합물을 나벨빈주와 함께; 본원에 기재된 화합물을 캠프토세신과 함께; 본원에 기재된 화합물을 다우노루비신과 함께; 본원에 기재된 화합물을 닥티노마이신과 함께; 본원에 기재된 화합물을 마이토크잔트론과 함께; 본원에 기재된 화합물을 암사크린과 함께; 본원에 기재된 화합물을 에피루비신과 함께; 또는 본원에 기재된 화합물을 아이다루비신과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또다른 측면에서, 조합 요법은 본원에 기재된 화합물과 젬시타빈을 포함한다.
본원에 기재된 조합 요법제는 면역억제제, 약효증진제 및 부작용 완화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는 다른 치료제와 함께 두 제제 모두 또는 제제 중 하나를 함유하여 단독 및 순차적으로, 또는 칵테일 (cocktail) 또는 조합으로 투여된다.
키트
본원에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 방법은 장애 (예를 들면, 본원에 기재된 것들)의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이들 키트는 용기 중의 본원에 기재된 화합물, 화합물들 또는 조성물 및 임의로, 본원에 기재된 다양한 방법 및/또는 처리법에 따른 키트의 사용법을 설명하는 설명서를 포함한다. 이러한 키트는 또한 조성물의 활성 및/또는 장점을 나타내거나 또는 확립하고/하거나 투여량 결정, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료인에게 유용한 다른 정보를 기재하는 정보 (예를 들면, 참조 과학 문헌, 패키지 삽입 물질, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약서 및/또는 등)를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들면 인간 임상 시험을 기반으로 하는 생체내 모델 및/또는 연구에 관여하는 실험 동물을 사용하는 연구의 결과를 기반으로 한다. 본원에 기재된 키트는 전문의, 간호사, 약사, 처방 관리자 및/또는 등을 포함하는 의료인에게 제공되고, 시판되고/되거나 홍보된다. 키트는 또한, 일부 실시양태에서, 소비자에게 직접적으로 시판될 수 있다.
실시예
단순화를 위해 다음 약어가 사용된다:
Figure pct00001
I 시험관내 활성
실시예 1
화합물 A의 시험관내 활성을 인간 췌장암 세포주 BxPC3 (정상 BTAF 상태)에서 결정하였다. EC50 값은 다음과 같이 (1% FBS 중 및 45 mg/mL hSA와 함께) 결정되었다.
Figure pct00002
실시예 2
화합물 A의 시험관내 항 증식성 활성을 췌장암 세포주 MIA-PaCa-2에서 결정하였고, EC50 = 0.15 μM를 보였다.
화합물 A를 세포 증식 검정에서 췌장암 세포주 Panc-1에서 수행하였다. 결과는 하기 표 및 도 5에 나타난다.
Figure pct00003
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc-1에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 AsPC-1에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 BxPC-3에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 SU.86.86에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 CFPAC-1에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 HPAF-II에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 HPAC에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 SW 1990에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 10.05에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 03.27에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 08.13에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 02.03에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 02.13에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 04.03에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 05.04에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 PL45에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Capan-1에서 결정하였다.
화합물 A의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Hs766T에서 결정하였다.
실시예 3
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 MIA-PaCa-2에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc-1에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 AsPC-1에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 BxPC-3에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 SU.86.86에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 CFPAC-1에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 HPAF-II에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 HPAC에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 SW 1990에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 10.05에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 03.27에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 08.13에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 02.03에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 02.13에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 04.03에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Panc 05.04에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 PL45에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Capan-1에서 결정하였다.
화합물 B의 시험관내 활성을 췌장암 세포주 Hs766T에서 결정하였다.
II 생체내 활성
실시예 4
화합물 B의 생체내 활성: Bx-PC3-e242 이종이식편 연구
Bx-PC3-e242 세포를 11주 된 암컷 (nu/nu) 마우스에 주사하였다. 종양이 115.5 내지 116.7 mm3 (군 평균 종양 범위); 63 내지 196 mm3 (개체 종양 범위)의 크기 (23일)에 이르도록 하고 마우스를 9마리의 동물 (체중 범위 18.0 내지 25.2 g)로 된 6개의 군으로으로 무작위로 나누었다. 마우스를 하기 표에 따라서 처리하였다.
Figure pct00004
종양 측정
종양을 밀림자로 측정하고 다음 식을 이용하여 종양 부피를 계산하였다.
Figure pct00005
(상기 식에서, w = 종양의 mm 너비이고, I = 종양의 mm 길이임; 종양 중량은 1 mm3의 종양 부피가 1 mg에 등가하다는 전제하에 추정됨)
종양 부피의 중간 중위값은 하기 표에 나타난다.
Figure pct00006
다양한 중간 반응의 요약은 하기 표에 나타난다.
Figure pct00007
MTV (n) = TGD 분석 날에 동물의 수에 대한 종양 부피 (mm3)의 중위값 (종말점에 이르는 동물은 제외함)
TTE = 종말점에 이르기까지의 시간;
T-C = 치료군 대 대조군의 TTE (일)의 중위값 사이의 차;
%TGD = [(T-C)/C] x 100
MTV (n) = TGI 분석 날에 동물의 수에 대한 종양 부피 (mm3)의 중위값 (종말점의 종양 부피를 갖는 동물을 포함함)
%TGI = [1-(T/C)] x 100 = 군 1과 비교하여 종양 성장 억제 퍼센트
PR = 부분적 퇴행
평균 BW 최하점 = 첫날로부터의 % 변화로서의 가장 낮은 군 평균 체중; --- 평균 체중의 감소가 관찰되지 않았음을 나타냄
NTR = 비-치료-관련된 사망
완전한 퇴행은 관찰되지 않았음
치료-관련된 사망은 관찰되지 않았음
종말점 결정
각각의 동물을 종양이 종말점 크기에 이르른 시점 또는 연구의 마지막 중 더 빠른 시점에서 안락사시켰다. 각각의 마우스에 대한 종말점에 이르기까지의 시간 (TTE)은 다음 식에 따라서 계산된다.
Figure pct00008
(상기 식에서, b는 절편임)
54일의 연구 기간으로, 연구 종말점은 1500 mm3였다.
퇴행
치료는 동물에서 종양의 부분적 퇴행 (PR) 또는 완전한 퇴행 (CR)을 야기할 수 있다. PR 반응에서, 종양 부피는 연구 과정 중 연속된 3개의 측정치에 대한 그의 첫날 부피의 50% 이하이다.
TGD 분석
치료 결과는 대조군에 비교하여 치료군에서 종말점에 이르기까지의 시간 (TTE)의 중위값의 증가로서 정의되는 종양 성장 지연 (TGD)에 의해 평가된다.
TGD = T - C
일 또는 TTE의 중위값의 백분율로서 로 표현된다.
Figure pct00009
개별 TTE 값은 하기에 나타난다.
Figure pct00010
TGI 분석
치료에 대한 반응은 또한 치료군 및 대조군 마우스의 종양 부피의 중위값 (MTV) 사이의 차로서 정의된 종양 성장 억제 (TGI)에 대해서 평가되었다.
Figure pct00011
독성
연구의 첫 5일 동안 동물의 중량을 매일 측정하고, 이어서 1주일에 2회 측정하였다. 임의의 유해한, 치료-관련된 부작용에 대한 명백한 징후에 대해 마우스를 자주 관찰하였고, 관찰시 독성에 대한 임상 징후를 기록하였다.
그래프 분석
종양 부피의 군 중위값을 시간 (일)의 함수로서 나타내는 종양 성장 곡선이 도 1에 나타난다.
체중 변화 %의 군 중위값을 시간 (일)의 함수로서 나타내는 체중 변화 곡선이 도 2에 나타난다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 본원에 나타나고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 예시로서만 제공되었다는 것이 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 이제 본 발명으로부터 벗어나지 않고 수많은 변형, 변화 및 치환을 생각할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대안이 본 발명을 수행하는데 있어서 사용된다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항이 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구항의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물도 따라서 포함되는 것이 의도된다.

Claims (63)

  1. 개체에서 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 췌장암인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 전암 상태인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 과다증식증인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 화생 (metaplasia)인 용도.
  6. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 이형성인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 관-세포 암종, 다형성 거대-세포 암종, 거대-세포 암종 (파골성 (osteoclastoid) 유형), 암, 선편평세포 암종, 점액 (콜로이드) 암종, 낭종암, 세엽-세포암, 유두암, 소-세포 (귀리-세포) 암종, 췌장아세포종, 혼합-세포 암종, 역형성 암종, 췌장 과다증식증, 췌장 화생, 췌장 이형성, 점액 낭선종, 관내 유두상 신생물, 장액성 낭선종, 유두상-낭성 신생물, 이형성을 동반한 점액 낭성 종양, 이형성을 동반한 관내 유두상 점액 종양, 유사유두상 고형 종양 또는 그의 조합인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 증식성 장애가 전이성 췌장암인 용도.
  9. 제1항에 있어서, 투여가 비경구 투여, 주사를 통한 투여, 정맥내 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 그의 조합인 용도.
  10. 제1항에 있어서, 투여가 경구 투여인 용도.
  11. 개체에서 췌장 종양의 치료용 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 종양이 양성인 용도.
  13. 제11항에 있어서, 종양이 악성인 용도.
  14. 제11항에 있어서, 종양 성장 속도가 감소되는 것인 용도.
  15. 제11항에 있어서, 종양 크기의 증가가 예방되는 것인 용도.
  16. 제11항에 있어서, 종양 크기가 감소되는 것인 용도.
  17. 제11항에 있어서, 종양 부피의 증가가 예방되는 것인 용도.
  18. 제11항에 있어서, 종양 부피가 감소되는 것인 용도.
  19. 제11항에 있어서, 종양 증식이 예방되는 것인 용도.
  20. 제11항에 있어서, 종양 증식이 감소되는 것인 용도.
  21. 제11항에 있어서, 세포 사멸이 유도되는 것인 용도.
  22. 제11항에 있어서, 세포자멸이 유도되는 것인 용도.
  23. 개체에서 췌장암 세포의 증식을 억제하거나 또는 췌장암 세포를 사멸시키기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. 개체에서 췌장 암형성의 진행을 지체시키거나, 췌장 암형성을 반전시키거나 또는 췌장 암형성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 개체가 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 소인이 있는 질환 또는 상태를 앓는 것인 용도.
  27. 제25항에 있어서, 개체가 당뇨병 또는 췌장염을 앓는 것인 용도.
  28. 제25항에 있어서, 개체가 유전성 증후군을 앓는 것인 용도.
  29. 제25항에 있어서, 개체가 유전성 비폴립 결장직장암 (HNPCC) 또는 가족성 선종성 폴립증 (FAP)을 앓는 것인 용도.
  30. 제25항에 있어서, 개체가 유전자 돌연변이를 갖는 것인 용도.
  31. 제25항에 있어서, 개체가 MSH2, MSH6, MLH1 또는 APC 유전자에서 유전자 돌연변이를 갖는 것인 용도.
  32. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물을 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 췌장암인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 전암 상태인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 과다증식증인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 화생인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 췌장의 이형성인 방법.
  38. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 관-세포 암종, 다형성 거대-세포 암종, 거대-세포 암종 (파골성 유형), 암, 선편평세포 암종, 점액 (콜로이드) 암종, 낭종암, 세엽-세포암, 유두암, 소-세포 (귀리-세포) 암종, 췌장아세포종, 혼합-세포 암종, 역형성 암종, 췌장 과다증식증, 췌장 화생, 췌장 이형성, 점액 낭선종, 관내 유두상 신생물, 장액성 낭선종, 유두상-낭성 신생물, 이형성을 동반하는 점액 낭성 종양, 이형성을 동반하는 관내 유두상 점액 종양, 유사유두상 고형 종양 또는 그의 조합인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 증식성 장애가 전이성 췌장암인 방법.
  40. 제32항에 있어서, 투여가 비경구 투여, 주사를 통한 투여, 정맥내 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 그의 조합인 방법.
  41. 제32항에 있어서, 투여가 경구 투여인 방법.
  42. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물을 췌장 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장 종양의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 종양이 양성인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 종양이 악성인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 종양 성장 속도가 감소되는 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 종양 크기의 증가가 예방되는 것인 방법.
  47. 제42항에 있어서, 종양 크기가 감소되는 것인 방법.
  48. 제42항에 있어서, 종양 부피의 증가가 예방되는 것인 방법.
  49. 제42항에 있어서, 종양 부피가 감소되는 것인 방법.
  50. 제42항에 있어서, 종양 증식이 예방되는 것인 방법.
  51. 제42항에 있어서, 종양 증식이 감소되는 것인 방법.
  52. 제42항에 있어서, 세포 사멸이 유도되는 것인 방법.
  53. 제42항에 있어서, 세포자멸이 유도되는 것인 방법.
  54. 췌장암 세포를 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 췌장암 세포를 분해시키거나, 그의 성장을 억제하거나, 그의 증식을 억제하거나 또는 그를 사멸시키는 방법.
  55. 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장 암형성의 진행을 지체시키거나, 췌장 암형성을 반전시키거나 또는 췌장 암형성을 억제하는 방법.
  56. 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물을 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추는 것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 침윤성 췌장암의 발생 위험을 낮추는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 개체가 개체에서 침윤성 췌장암의 발생 소인이 있는 질환 또는 상태를 앓는 것인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 개체가 당뇨병 또는 췌장염을 앓는 것인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 개체가 유전성 증후군을 앓는 것인 방법.
  60. 제56항에 있어서, 개체가 유전성 비폴립 결장직장암 (HNPCC) 또는 가족성 선종성 폴립증 (FAP)을 앓는 것인 방법.
  61. 제56항에 있어서, 개체가 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 개체가 MSH2, MSH6, MLH1 또는 APC 유전자에서 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  63. i) (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물; 및 ii) (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드; N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드; 각 화합물의 제약상 허용되는 염; 각 화합물의 다형체; 또는 그의 조합물의 투여에 대한 설명서를 포함하는, 다수의 췌장 세포의 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 장애를 치료하기 위한 키트.
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