MX2011009494A

MX2011009494A - Tratamiento del cancer de pancreas.

Info

Publication number: MX2011009494A
Application number: MX2011009494A
Authority: MX
Inventors: Mark S Chapman
Original assignee: Ardea Biosciences Inc
Priority date: 2009-03-11
Filing date: 2010-03-11
Publication date: 2011-10-11
Also published as: KR20110128916A; TW201100081A; CL2011002234A1; CR20110478A; TN2011000456A1; US20120053211A1; UY32486A; EP2405907A1; JP2012520319A; IL215037A0; EA201101305A1; MA33109B1; BRPI1009435A2; WO2010105082A1; SG174271A1; AU2010224108A1; CA2754891A1; CN102438609A; SV2011004017A

Abstract

La presente invención se relaciona con el campo de la oncología y con el uso de la (S)-N(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)- 6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 - sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1,6-dih idropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una forma polimórfica de ésta o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de composiciones farmacéuticas que las comprenden, para la preparación de un medicamento para el tratamiento cáncer de páncreas. Además, en la presente invención se proveen métodos para administrarle compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita, que comprenden administrar (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)- 1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o N-(4-(2-fluoro-4-iodofenila mino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfo namida o una forma polimórfica de ésta o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o composiciones farmacéuticas que las comprenden.

Description

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer de páncreas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer de páncreas es la cuarta causa más común de muertes debidas al cáncer en los EEUU. En la actualidad, la cirugía (resección del páncreas) es la terapia primaria para el cáncer de páncreas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En determinadas realizaciones de la presente, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se describe un método para tratar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas, que comprende administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el uso terapéutico de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidrox¡propil)ciclopropano-1-sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o de combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es una afección precancerosa del páncreas. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es la hiperplasia pancreática. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es la metaplasia pancreática. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es la displasia pancreática. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es el carcinoma de las células ductales, el carcinoma de las células gigantes pleomórficas, el carcinoma de las células gigantes (del tipo osteoclastoide), el cáncer, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma mucinoso (coloide), el cáncer quístico, el cáncer de las células acinares, el cáncer papilar, el carcinoma de las células pequeñas (células de avena), el blastema pancreático, el carcinoma de células mixtas, el carcinoma anaplástico, la hiperplasia pancreática, la metaplasia pancreática, la displasia pancreática, el cistadenoma mucinoso, el neoplasma papilar intraductal, el cistadenoma ceroso, el neoplasma papilar-quístico, un tumor quístico mucinoso con displasia, un tumor intraductal papilar mucinoso con displasia, un tumor sólido pseudopapilar o una combinación de éstos. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es el cáncer de páncreas metastático. En algunas realizaciones, la administración es parenteral, por inyección, intravenosa, oral, tópica o una combinación de éstas. En algunas realizaciones, la administración es oral.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para tratar un tumor pancreático, que comprende administrarle a un sujeto con un tumor pancreático una cantidad eficaz para el uso terapéutico de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2, 3-dihidroxipropil)ciclopropano- 1 -sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)- 1 , 5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-¡l)c¡clopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, p.ej., la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o de combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, el tumor es benigno. En algunas realizaciones, el tumor es maligno. En algunas realizaciones, se reduce la velocidad de crecimiento del tumor. En algunas realizaciones, se previene un incremento en el tamaño del tumor. En algunas realizaciones, se reduce el tamaño del tumor. En algunas realizaciones, se previene un incremento en el volumen del tumor. En algunas realizaciones, se reduce el volumen del tumor. En algunas realizaciones, se previene la proliferación del tumor. En algunas realizaciones, se reduce la proliferación del tumor. En algunas realizaciones, se induce la muerte de las células. En algunas realizaciones, se induce la apoptosis.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para degradar las células del cáncer de páncreas, para inhibir su crecimiento, para inhibir su proliferación o para matarlas, que comprende poner en contacto las células con una cantidad de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o de combinaciones de éstos.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para demorar el progreso de la carcinogénesis pancreática, para revertir la carcinogénesis pancreática o para inhibir la carcinogénesis pancreática en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para reducir el riesgo de desarrollar un cáncer de páncreas invasivo, que comprende administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiri-din-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o de combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, el individuo sufre una enfermedad o una afección que lo predisponen al desarrollo de un cáncer de páncreas invasivo. En algunas realizaciones, el individuo sufre diabetes mellitus o pancreatitis. En algunas realizaciones, el individuo sufre un síndrome hereditario. En algunas realizaciones, el individuo sufre un cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o una poliposis adenomatosa familial (FAP). En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en un gen. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en el gen MSH2, SH6, LH1 o APC.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-nuoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopro-pano-1-sulfonamida o de una sal farmacéutica-mente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)dclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropi-ridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4- ¡odofen¡lamino)-1 ,5-d¡met¡l-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropirid¡n-3-il)c¡clopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas en un individuo.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es una afección precancerosa del páncreas.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es la hiperplasia pancreática.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es la metaplasia pancreática.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es la displasia pancreática.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo el carcinoma de las células ductales, el carcinoma de las células gigantes pleomórficas, el carcinoma de las células gigantes (del tipo osteoclastoide), el cáncer, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma mucinoso (coloide), el cáncer quistico, el cáncer de las células acinares, el cáncer papilar, el carcinoma de las células pequeñas (células de avena), el blastoma pancreático, el carcinoma de células mixtas, el carcinoma anaplástico, la hiperplasia pancreática, la metaplasia pan-creática, la displasia pancreática, el cistadenoma mucinoso, el neoplasma papilar intraductal, el cistadenoma ceroso, el neoplasma papilar-quístico, un tumor quistico mucinoso con displasia, un tumor intraductal papilar mucinoso con displasia, un tumor sólido pseudopapilar o una combinación de éstos.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el trastorno proliferativo es el cáncer de páncreas metastático.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde la administración es parenteral, por inyección, intravenosa, oral, tópica o una combinación de éstas.

De acuerdo con una realización del segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde la administración es oral.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofen¡lamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonam¡da o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor pancreático en un individuo.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el tumor es benigno.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el tumor es maligno.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se reduce la velocidad de crecimiento del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se previene un incremento en el tamaño del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se reduce el tamaño del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se previene un incremento en el volumen del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se reduce el volumen del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se previene la proliferación del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se reduce la proliferación del tumor.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se induce la muerte de las células.

De acuerdo con una realización del tercer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde se induce la apoptosis.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxó-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de las células del cáncer de páncreas en un individuo o para matar dichas células en un individuo.

De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡rid¡n-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-yodofe- nilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para demorar el progreso de la carcinogénesis pancreática, para revertir la carcinogénesis pancreática o para inhibir la carcinogénesis pancreática en un individuo.

De acuerdo con un sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un me-dicamento para reducir el riesgo de desarrollar un cáncer de páncreas invasivo en un individuo.

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo sufre una enfermedad o una afección que lo predisponen al desarrollo de un cáncer de páncreas invasivo.

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo sufre diabetes mellitus o pancreatitis.

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo sufre un síndrome hereditario.

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo un cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o una poliposis adenomatosa familial (FAP).

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo tiene una mutación en un gen.

De acuerdo con una realización del sexto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso mencionado con anterioridad, donde el individuo tiene una mutación en el gen MSH2, MSH6, MLH1 o APC.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un conjunto de elementos para tratar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas en un individuo que lo necesita, que comprende (a) (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifen¡l)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida, N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, sales farmacéuticamente acepta-bles de cualquiera de estos compuestos, formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, p.ej., la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o combinaciones de éstos; y (b) instrucciones para la administración de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxiprop¡l)ciclopropano-1 -sulfonamida, de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o de combinaciones de éstos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características novedosas de la invención se detallan particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Ha de obtenerse una mejor comprensión de las características y las ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada, donde se describen realizaciones ilustrativas en las que se emplean los principios de la invención, y a los dibujos adjuntos, que se describen a continuación.

En la figura 1 se presentan curvas del crecimiento tumoral donde se ilustran las medianas del volumen lumoral correspondientes a los grupos en función del tiempo (días).

En la figura 2 se presentan curvas de cambio del peso corporal donde se ilustran las medianas del % del peso corporal en función del tiempo (días).

En la figura 3 se presenta la disminución en el volumen tumoral después de la administración de un compuesto A en función del tiempo.

En la figura 4 se presenta la disminución en el volumen tumoral después de la administración de un compuesto A en función del tiempo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Algunas definiciones El término "sujeto" o "individuo", como se lo usa en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. No ha de interpretarse que ninguno de los términos implique la necesidad de supervisión por un profesional médico (por ejemplo, un médico, una enfermera, un ayudante, un trabajador de una institución hospitalaria). Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitaciones, cualquier miembro de la clase Mammalia: humanos, primates no humanos (por ejemplo, chimpancés y otras especies de simios y monos); animales de granja (por ejemplo, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos); animales domésticos (por ejemplo, conejos, perros y gatos); animales de laboratorio, incluyendo roedores, (p.ej., ratas, ratones y cobayos), y semejantes. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, sin limitaciones, aves, peces y semejantes. En una realización de los métodos y las composiciones que se proveen en la presente, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar" o "tratamiento", y otros equivalentes gramáticos, hacen referencia a la demora o la detención de un trastorno, la inducción de la regresión de un trastorno, la mejora de los síntomas de un trastorno, la prevención del desarrollo o la presentación síntomas adicionales, la mejora y/o la prevención de la causa subyacente de un síntoma o combinaciones de éstos. El término también incluye la obtención de un beneficio profiláctico. Para obtener un beneficio profiláctico, un compuesto o una composición descriptos en la presente se le administran a un individuo que se halla en riesgo de desarrollar un trastorno particular, a un individuo que presenta una predisposición al desarrollo de un trastorno particular o a un individuo que indica que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de un trastorno.

Los términos "cantidad eficaz", "cantidad eficaz para el uso terapéutico" o "cantidad eficaz para aplicaciones farmacéuticas", como se los usa en la presente, hacen referencia a una cantidad de un agente o un compuesto que es suficiente para tratar un trastorno. En algunas realizaciones, el resultado es una reducción y/o un alivio de los signos, los síntomas o las causas de un trastorno o de cualquier otra alteración de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es una cantidad de la composición que comprende un compuesto como los que se describen en la presente, que es necesaria para proveer una disminución de significación clínica en un trastorno. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse usando cualquier técnica apropiada (p.ej., un estudio de incremento de la dosis).

El término "farmacéuticamente aceptable", como se lo usa en la presente, hace referencia a un material, (por ejemplo, un vehículo o un diluyente) que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos que se describen en la presente, y que es relativamente no tóxico (es decir, el material se le administra a un individuo sin que provoque efectos biológicos indeseables y sin que interactúe de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición que lo contiene).

Como se lo usa en la presente, el término "trastorno proliferativo" hace referencia a un trastorno donde el crecimiento de una población de células excede el de las células circundantes, donde no hay coordinación entre ambos tipos de células. En determinadas instancias, un trastorno proliferativo resulta en la formación de un tumor. En algunas realizaciones, el tumor es benigno, pre-maligno, o maligno. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un crecimiento pre-malígno en el páncreas.

Como se lo usa en la presente, el término "selectivamente" denota que un fenómeno tiende a ocurrir con mayor frecuencia en una población que en otra población.

Trastornos proliferativos de las células pancreáticas En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para tratar un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un tumor. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es benigno. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es maligno. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es el cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es precanceroso.

Como se la usa en la presente, la frase "trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas" incluye, sin limitaciones, la hiperplasia, la metaplasia y la displasia pancreática. La frase también incluye el cistadenoma mucinoso, el neoplasma papilar intraductal, el cistadenoma ceroso, el neoplasma papilar-quístico, un tumor quístico mucinoso con displasia, un tumor intraductal papilar mucinoso con displasia y un tumor sólido pseudopapilar.

En determinadas instancias, la diabetes mellitus o la pancreatitis predisponen a un individuo a desarrollar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas. En determinadas instancias, los individuos se hallan en mayor riesgo de desarrollar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas debido a un síndrome hereditario seleccionado del grupo que consiste en el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y la poliposis adenomatosa familial (FAP). En determinadas instancias, los individuos se hallan en mayor riesgo de desarrollar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas debido a una mutación en un gen seleccionado del grupo que consiste en MSH2, MSH6, MLH1 y APC.

El páncreas Localizado en el abdomen superior (en el retroperitoneo), el páncreas es una glándula que cumple dos funciones en los sistemas digestivo y endocrino. En determinadas instancias, el páncreas funciona como una glándula endocrina (p ej., produce diversas hormonas importantes). En determinadas instancias, el páncreas funciona como una glándula exocrina (p.ej., secreta fluidos que contienen enzimas digestivas que se dirigen al intestino delgado).

Cáncer de páncreas El cáncer de páncreas es la cuarta causa más común de las muertes debidas al cáncer en los EEUU (después de los cánceres de pulmón, de colon y de mama) y da cuenta de 6% de las muertes relacionadas con el cáncer. En 2008, se habrán diagnosticado aproximadamente 37680 nuevos casos de cáncer de páncreas en los EEUU, con 34290 muertes. La incidencia de la enfermedad aumenta lineaimente después de los 50 años de edad, y el único factor de riesgo definitivo es el hábito de fumar (es cuatro veces más probable que los fumadores desa-rrollen la enfermedad que los no fumadores). El cáncer de páncreas invasivo casi siempre es fatal. La mediana del período de supervivencia colectiva para todos los pacientes es de 4-6 meses. La supervivencia relativa transcurrido 1 año es de 24%; la tasa de supervivencia general a los 5 años es < 5%.

El cáncer de páncreas es asintomático en su primera etapa y frecuentemente no es diagnosticado durante varios meses (menos de un tercio de los pacientes son diagnosticados transcurridos 2 meses del inicio de los síntomas). En determinadas instancias, el diagnóstico demorado resulta (parcial o completamente) en la metástasis de las células cancerosas hacia el hígado o hacia los nodos linfáticos.

En la actualidad, la cirugía (la resección del páncreas) es la terapia primaria y la única terapia curativa para el cáncer de páncreas. Sin embargo, solamente 15-25% de los tumores pueden ser sometidos a una resección en el momento del diagnóstico y solamente 10-20% de los pacientes sometidos a la cirugía sobreviven más de dos años. Una vez que ocurre la infiltración del tumor y una vez que se han visto afectados otros tejidos, ya no es posible realizar la cirugía.

Idealmente, el tratamiento efectivo del cáncer de páncreas debería permitir (i) controlar la masa del tumor primario, tanto inicialmente como posteriormente, y (ii) tratar las células tumorales metastáticas. La quimioprevención (la administración de agentes tales como drogas, sustancias biológicas, nutrientes y semejantes) demora el progreso de la carcinogénesis, la revierte o la inhibe, con lo que se reduce el riesgo de desarrollar una enfermedad invasiva o clínicamente significativa.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para tratar el cáncer de páncreas. Como se lo usa en la presente, el "cáncer de páncreas" incluye formas del cáncer del páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es el cáncer de páncreas metastático. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es un carcinoma, un sarcoma, un cáncer o combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas que se desea tratar incluye cánceres de páncreas esporádicos y hereditarios. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es el carcinoma de las células ductales, el carcinoma de las células acinares, el carcinoma papilar mucinoso, el carcinoma anular, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma no diferenciado, el carcinoma mucinoso, el carcinoma de las células gigantes, el carcinoma de las células pequeñas, el cáncer quístico, el cáncer quístico ceroso, el cáncer quístico mucinoso, un cáncer de páncreas no clasificado, el pancreatoblastoma o combinaciones de éstos.

En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad igual o mayor que 30 años. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad menor que 30 años. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad igual o mayor que 50 años. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad menor que 50 años. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad igual o mayor que 70 años. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas tiene una edad menor que 70 años.

En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta un tumor localizado en el páncreas. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta una biopsia regional negativa en los nodos linfáticos. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta una biopsia regional positiva en los nodos linfáticos. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta un tumor pancreático nodal negativo (por ejemplo, negativo para los nodos). En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta un tumor pancreático nodal positivo (p.ej., positivo para los nodos).

En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas en un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta una metástasis hacia otras localizaciones en el cuerpo. En algunas realizaciones, él cáncer de páncreas ha generado una metástasis hacia una localización seleccionada del grupo que consiste en los nodos linfáticos, el estómago, los conductos biliares, el hígado, los huesos, el ovario, el peritoneo y el cerebro.

En algunas realizaciones, se usa cualquier método apropiado para identificar y/o clasificar un tumor pancreático, las células pancreáticas cancerosas o las células pancreáticas precancerosas.

En algunas realizaciones, las células cancerosas o las células precancerosas se identifican por medio de una tipificación histológica o una clasificación del tipo de tejido (por ejemplo, con una muestra en forma de biopsia). En algunas realizaciones, las células cancerosas o las células precancerosas se identifican mediante el uso de marcadores moleculares apropiados.

En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas en un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas se clasifica de acuerdo con una característica seleccionada del siguiente grupo: metastático, con etapas limitadas, en una etapa extensiva, no extirpable, extirpable, avanzado localmente, localizado, regional, local-regional, avanzado localmente, distante, multicéntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, diagnosticado recientemente, recurrente e inoperable.

En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas en un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas se clasifica de acuerdo con el sistema de clasificación TNM del Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC), donde la etapa de desarrollo del tumor (T) se diagnostica como Tx, T1 , T2, T3, T4; donde a los nodos linfáticos regionales (N) se les asigna una etapa NX, NO N1 ; y donde a las metástasis distantes ( ) se les asigna una etapa MX, O o M1. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas en un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas puede clasificarse dentro de las etapas 0, I, IA, IB, II, HA, IIB, III y IV del cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas en un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas puede clasificarse dentro del grado GX(p.ej.,el grado no puede determinarse),el grado 1 , el grado 2, el grado 3 o el grado 4.

En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas incluye un tumor que tiene un diámetro menor o igual que aproximadamente 2 centímetros. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas incluye un tumor que tiene un diámetro de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 centímetros. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas incluye un tumor que tiene un diámetro mayor o igual que aproximadamente 2 centímetros. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas in-cluye un tumor que tiene un diámetro mayor que 5 centímetros.

En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas se clasifica en función de su apariencia microscópica. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas se clasifica como bien diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente diferenciado o no diferenciado. En algunas realiza- ciones, el cáncer de páncreas se clasifica en función de su apariencia microscópica con relación al conteo mitótico (p. ej., la cantidad de células en división) o al polimorfismo nuclear (p.ej., el cambio en las células). En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas se clasifica en función de su apariencia microscópica como asociado con áreas de necrosis (p.ej., áreas de células moribundas o en degeneración).

En algunas realizaciones, la célula del cáncer de páncreas se clasifica como poseedora de un cariotipo anormal, como poseedora de una cantidad anormal de cromosomas o como poseedora de uno o más cromosomas que presentan una apariencia anormal. En algunas realizaciones, una célula del cáncer de páncreas se clasifica como aneuploide, triploide, tetraploide, o como poseedora de una ploidia alterada. En algunas realizaciones, una célula del cáncer de páncreas se clasifica como poseedora de una translocación cromosómica, de una supresión o una duplicación de un cromosoma completo, o de una región de supresión, duplicación o amplificación de una porción de un cromosoma.

En algunas realizaciones, un cáncer de páncreas que se desea tratar se evalúa por medio de la citometría del ADN, por citometría de flujo o por citometría de imágenes. En algunas realizaciones, un cáncer de páncreas que se desea tratar se clasifica como poseedor de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de células en la etapa de síntesis de la división celular (p.ej., la fase S de la división celular). En algunas realizaciones, un cáncer de páncreas que se desea tratar se clasifica como poseedor de una fracción reducida en la fase S o de una fracción elevada en la fase S.

Predisposición al desarrollo del cáncer de páncreas En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas puede analizarse para identificar una mutación espontánea o familiar en p53, Rb, myc o ras. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta una mutación en un gen seleccionado del grupo que consiste en K-Ras, p53, BRCA2, p16 (CDKN2A), MADH4 (DPC4), STK 1, SH2, MSH6, MLH1 y APC.

En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta niveles elevados de expresión de un factor de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en EGF, TGF alfa, TGF beta 1-3, aFGF y bTGF. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta niveles elevados del CEA (antígeno carcinoembrionario) en la sangre. En algunas realizaciones, un individuo que necesita un tratamiento para el cáncer de páncreas presenta niveles elevados en la sangre del hidrato de carbono 19-9 (CA 19-9), que es un antígeno marcador tumoral, o una expresión celular incrementada de dicho hidrato de carbono.

MEK En determinadas instancias, un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas es causado parcialmente o completamente por la señalización oncogénica Ras y por su efecto sobre inhibidores de la quinasa de ciclina como p27Kip1.

En determinadas instancias, Ras es una proteina de transducción de señales. En determinadas instancias, Ras es activado por la unión de nucleótidos de guanosina, GTP (trifosfato de guanosina) o GDP (difosfato de guanosina).

En determinadas instancias, la activación de Ras resulta en la activación de una cascada de quinasas de serina/treonina. En determinadas instancias, Ras activado activa las proteínas Raf. En determinadas instancias, las proteínas Raf activadas activan "MEKI" y "MEK2".

MEKI y ME 2 son proteína quinasas de serina/treonina y de tirosina que cumplen dos funciones y que, en determinadas instancias, activan la MAPK. En determinadas instancias, la activación de la quinasa MAP por mitógenos parece inducir la proliferación celular. En determinadas instancias, la activación constitutiva de la MAPK induce la transformación celular. En determinadas instancias, el bloqueo de una señalización Ras ulterior, por ejemplo, mediante el uso de una proteína dominante negativa Raf-1 , inhibe la mitogénesis, tanto la inducida por receptores en la superficie de las células como la inducida por mutantes oncogénicos Ras.

En determinadas instancias, la inhibición de la vía de señalización Raf-MEK-ERK provoca la interrupción del ciclo de las células del cáncer de páncreas mediante la expresión inducida de P27.

Métodos de uso En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para tratar un trastorno proliferativo, que comprende administrarle (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-di idroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida, N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-di idropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o combinaciones de éstos a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es el cáncer de páncreas metastático. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un crecimiento pre-maligno en el páncreas.

En algunas realizaciones, . una cantidad eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)c¡clopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta no es significativamente citotóxica para las células normales. Una cantidad eficaz para el uso terapéutico no es significativamente citotóxica para las células normales si la administración de la cantidad eficaz para el uso terapéutico no induce la apoptosis en más de 10% de las células normales. Una cantidad eficaz para el uso terapéutico no afecta significativamente la viabilidad de las células normales si la administración de una cantidad eficaz para el uso terapéutico no induce la muerte celular en más de 10% de las células normales.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita induce o activa la muerte celular de manera selectiva en las células del cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, la administración a un individuo que lo necesita induce o activa la muerte celular de manera selectiva en las células del cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el contacto entre una célula y un compuesto que se describe en la presente induce la muerte celular de manera selectiva en una o más células del páncreas afectadas por un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, la administración induce la muerte celular de manera selectiva en una o más células del páncreas afectadas por un trastorno proliferativo.

En algunas realizaciones, un compuesto descripto en la presente modula la actividad de un blanco molecular. En algunas realizaciones, la modulación hace referencia a la estimulación o la inhibición de la actividad de un blanco molecular. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención modula la actividad de un blanco molecular si estimula o inhibe la actividad del blanco molecular al menos 10%, respecto de la actividad del blanco molecular bajo las mismas condiciones, excepto por la ausencia de dicho compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto descripto en la presente modula la actividad de un blanco molecular si estimula o inhibe la actividad del blanco molecular al menos 25%, al menos 50%, al menos 2 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, respecto de la actividad del blanco molecular bajo las mismas condiciones, excepto por la ausencia de dicho compuesto. En algunas realizaciones, la actividad de un blanco molecular se mide por cualquier medio reproducible. En algunas realizaciones, la actividad de un blanco molecular se mide in vitro o in vivo. Por ejemplo,, la actividad de un blanco molecular se mide in vitro con un ensayo de actividad enzimática o un ensayo de unión al ADN, o la actividad de un blanco molecular se mide in vivo evaluando la expresión de un gen indicador.

En algunas realizaciones, un compuesto descripto en la presente no modula significativamente la actividad de un blanco molecular si la adición del compuesto estimula o inhibe la actividad del blanco molecular menos de 10% respecto de la actividad del bajo las mismas condiciones, excepto por la ausencia de un compuesto que se describe en la presente.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en la muerte de las células. En algunas realizaciones, la muerte de las células es el resultado de la apoptosis. En algunas realizaciones, la muerte de las células resulta en una disminución de al menos 10% en la cantidad de células en una población. En algunas realizaciones, la muerte de las células denota una disminución de al menos 20%; en algunas realizaciones, una disminución de al menos 30%; en algunas realizaciones, una disminución de al menos 40%; en algunas realizaciones, una disminución de al menos 50%; en algunas realizaciones, una disminución de al menos 75%.

En algunas realizaciones, la cantidad de células en una población se mide por cualquier medio reproducible. En algunas realizaciones, la cantidad de células en una población se mide mediante la separación de las células activadas por fluorescencia (FACS). En algunas realizaciones, la cantidad de células en una población se mide por microscopía de inmunofluorescencia. En algunas realizaciones, la cantidad de células en una población se mide por microscopía óptica.

En algunas realizaciones, las poblaciones comparadas son poblaciones de células. En algunas realizaciones, la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamidá o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta actúan selectivamente sobre una célula cancerosa o precancerosa, pero no sobre una célula normal. En algunas realizaciones, un compuesto descripto en la presente actúa selectivamente para modular un blanco molecular, pero no modula significativamente otro blanco molecular. En algunas realizaciones, en la invención se provee un método para inhibir selectivamente la actividad de una enzima, tal como una quinasa. En algunas realizaciones, un acontecimiento tiene lugar selectivamente en la población A respecto de población B si ocurre con al menos el doble de la frecuencia en la población A en comparación con la población B. En algunas realizaciones, un acontecimiento tiene lugar selectivamente si ocurre con al menos el quíntuple de la frecuencia en la población A. En algunas realizaciones, un acontecimiento tiene lugar selectivamente si ocurre al menos diez veces más frecuentemente en la población A; en algunas realizaciones, más de cincuenta veces; en algunas realizaciones, más de 100 veces; y en algunas realizaciones, más de 1000 veces más frecuentemente en la población A en comparación con la población B. Por ejemplo, se diría que la muerte de las células ocurre selectivamente en las células cancerosas si ocurriera con más del doble de la frecuencia en las células cancerosas en comparación con las células normales.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una reducción en el tamaño de un tumor (es decir, la "regresión del tumor"). En algunas realizaciones, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce 5% o más respecto de su tamaño antes del tratamiento; en algunas realizaciones, el tamaño del tumor se reduce 10% o más; en algunas realizaciones, se reduce 20% o más; en algunas realizaciones, se reduce 30% o más; en algunas realizaciones, se reduce 40% o más; en algunas realizaciones, se reduce 50% o más; y en algunas realizaciones, se reduce más de 75% o más. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, tamaño de un tumor se mide como el diámetro del tumor.- En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una reducción en el volumen del tumor. En algunas realizaciones, después del tratamiento, el volumen del tumor se reduce 5% o más respecto de su tamaño antes del tratamiento; en algunas realizaciones, el volumen del tumor se reduce 10% o más; en algunas realizaciones, se reduce 20% o más; en algunas realizaciones, se reduce 30% o más; en algunas realizaciones, se reduce 40% o más; en algunas realizaciones, se reduce 50% o más; y en algunas realizaciones, se reduce más de 75% o más. En algunas realizaciones, el volumen del tumor se mide de cualquier manera apropiada.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la cantidad de tumores. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la cantidad de tumores se reduce 5% o más respecto de la cantidad previa al tratamiento; en algunas realizaciones, la cantidad de tumores se reduce 10% o más; en algunas realizaciones, se reduce 20% o más; en algunas realizaciones, se reduce 30% o más; en algunas realizaciones, se reduce 40% o más; en algunas realizaciones, se reduce 50% o más; y en algunas realizaciones, se reduce más de 75%. La cantidad de tumores se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la cantidad de tumores se mide contando los tumores visibles a ojo desnudo o con un aumento especificado. En algunas realizaciones, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la cantidad de lesiones metastáticas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la cantidad de lesiones metastáticas se reduce 5% o más respecto de la cantidad previa al tratamiento; en algunas realizaciones, la cantidad de lesiones metastáticas se reduce 10% o más; en algunas realizaciones, se reduce 20% o más; en algunas realizaciones, se reduce 30% o más; en algunas realizaciones, se reduce 40% o más; en algunas realizaciones, se reduce 50% o más; y en algunas realizaciones, se reduce más de 75%. La cantidad de lesiones metastáticas se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la cantidad de lesiones metastáticas se mide contando las lesiones metastáticas visibles a ojo desnudo o con un aumento especificado. En algunas realizaciones, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en un incremento en el periodo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados, en comparación con una población que recibe el vehículo solo. En algunas realizaciones, el período de supervivencia promedio se incrementa más de 30 días; en algunas realizaciones, más de 60 días; en algunas realizaciones, más de 90 días; y en algunas realizaciones, más de 120 días. Un incremento en el periodo de supervivencia promedio de una población se mide por cualquier medio reproducible. En algunas realizaciones, un incremento en el período de supervivencia promedio de una población se mide, p.ej., calculando la duración promedio de la supervivencia después del inicio del tratamiento para una población. En otro aspecto, un incremento en el período de supervivencia promedio de una población se mide, p.ej., calculado la duración promedio de la supervivencia una vez completo el primer período de tratamiento para una población.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en un incremento en el período de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados, en comparación con una población de sujetos sin tratar. En algunas realizaciones, el período de supervivencia promedio se incrementa más de 30 días; en algunas realizaciones, más de 60 días; en algunas realizaciones, más de 90 días; y en algunas realizaciones, más de 120 días. Un incremento en el período de supervivencia promedio de una población se mide por cualquier medio reproducible. En algunas realizaciones, un incremento en el período de supervivencia promedio de una población se mide, p.ej., calculando la duración promedio de la supervivencia después del inicio del tratamiento de una población con un compuesto activo. En otro aspecto, un incremento en el período de supervivencia promedio de una población se mide, p.ej., calculado la duración promedio de la supervivencia una vez completo el primer período de tratamiento de una población con un compuesto activo.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población que recibe el vehículo solo. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población sin tratar. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto, que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población que recibe una monoterapia con una droga que no es la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. En algunas realizaciones, la tasa de mortalidad se reduce más de 2%; en algunas realizaciones, más de 5%; en algunas realizaciones, más de 10%; y en algunas realizaciones, más de 25%. En algunas realizaciones, una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados se mide por cualquier medio reproducible. En algunas realizaciones, una disminución en la tasa de mortalidad de una población se mide calculando la cantidad promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después del inicio del tratamiento de una población con un compuesto activo. En aun otro aspecto, una disminución en la tasa de mortalidad de una población se mide calculando la cantidad promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo una vez completo el primer período de tratamiento de una población con un compuesto activo.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la velocidad de crecimiento del tumor. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce al menos 5% respecto del valor previo al tratamiento; en algunas realizaciones, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce al menos 10%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 20%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 30%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 40%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; y en algunas realizaciones, se reduce al menos 75%. La velocidad de crecimiento del tumor se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la velocidad de crecimiento del tumor se mide de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en el crecimiento recurrente del tumor. En algunas realizaciones, después del tratamiento, el crecimiento recurrente del tumor es menor que 5%; en algunas realizaciones, el crecimiento recurrente del tumor es menor que 10%; en algunas realizaciones, menor que 20%; en algunas realizaciones, menor que 30%; en algunas realizaciones, menor que 40%; en algunas realizaciones, menor que 50%; en algunas realizaciones, menor que 50%; y en algunas realizaciones, menor que 75%. El crecimiento recurrente del tumor se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, el crecimiento recurrente del tumor se mide, p.ej., midiendo un incremento en el diámetro de un tumor, después de la disminución de tamaño inicial posterior al tratamiento. En algunas realizaciones, una disminución en el crecimiento recurrente del tumor se ve reflejada en la incapacidad de los tumores de resurgir una vez finalizado el tratamiento.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una reducción en la velocidad de proliferación celular. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la velocidad de proliferación celular se reduce al menos 5%; en algunas realizaciones, al menos 10%; en algunas realizaciones, al menos 20%; en algunas realizaciones, al menos 30%; en algunas realizaciones, al menos 40%; en algunas realizaciones, al menos 50%; en algunas realizaciones, al menos 50%; y en algunas realizaciones, al menos 75%. La velocidad de proliferación celular se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la velocidad de proliferación celular se determina midiendo la cantidad de células en división en una muestra de tejido por unidad de tiempo.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una reducción en la proporción de células en proliferación. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la proporción de células en proliferación se reduce al menos 5%; en algunas realizaciones, al menos 10%; en algunas realizaciones, al menos 20%; en algunas realizaciones, al menos 30%; en algunas realizaciones, al menos 40%; en algunas realizaciones, al menos 50%; en algunas realizaciones, al menos 50%; y en algunas realizaciones, al menos 75%. La proporción de células en proliferación se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la proporción de células en proliferación se mide determinando la cantidad de células en división respecto de la célula de células que no están dividiéndose en una muestra de tejido. En algunas realizaciones, la proporción de células en proliferación es equivalente al índice mitótico.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en el tamaño de un área o una zona de proliferación celular. En algunas realizaciones, después del tratamiento, el tamaño de un área o una zona de proliferación celular se reduce al menos 5% respecto de su tamaño antes del tratamiento; en algunas realizaciones, se reduce al menos 10%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 20%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 30%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 40%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; y en algunas realizaciones, se reduce al menos 75%. El tamaño de un área o una zona de proliferación celular se mide con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, el tamaño de un área o una zona de proliferación celular se mide como el diámetro o el ancho de un área o una zona de proliferación celular.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una disminución en la cantidad o la proporción de células que tienen una apariencia o una morfología anormal. En algunas realizaciones, después del tratamiento, la cantidad de células que tienen una morfología anormal se reduce al menos 5% respecto del valor previo al tratamiento; en algunas realizaciones, se reduce al menos 10%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 20%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 30%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 40%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; en algunas realizaciones, se reduce al menos 50%; y en algunas realizaciones, se reduce al menos 75%. Una apariencia anormal o una morfología anormal se miden con cualquier medio de medición reproducible. En algunas realizaciones, la morfología celular anormal se mide por microscopía, por ejemplo, usando un microscopio invertido con un cultivo de tejido. En algunas realizaciones, la morfología celular anormal toma la forma de un pleiomorfismo nuclear.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto que se describe en la presente a un individuo que lo necesita resulta en una o más de las siguientes consecuencias: la acumulación de células en las fases G1 y/o S del ciclo celular, la citotoxicidad manifestada como muerte de las células cancerosas, pero no de las células normales, la actividad antitumoral en animales con un índice terapéutico de al menos 2. Como se lo usa en la presente, el "índice terapéutico" es la dosis máxima tolerada dividida por la dosis eficaz.

En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para degradar una célula, para inhibir su crecimiento o para matarla. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En algunas realizaciones, la célula es una célula de cáncer de cerebro, de mama, de pulmón, de ovario, de páncreas, de próstata, renal o colorrectal.

En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para inhibir el crecimiento de una célula blanco. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 1% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 2% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 3% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 4% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 5% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 10% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descnptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 20% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 25% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 30% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 40% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 50% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 60% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 70% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 75% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 80% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 90% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento de una célula blanco se inhibe aproximadamente 100% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la célula blanco es una célula pancreática que presenta una proliferación anormal (es decir, neoplástica).

En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para degradar una célula blanco. En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para degradar una pluralidad de células blanco. En algunas realizaciones, 1% de las. células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 2% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 3% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 4% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 5% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 10% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 20% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 25% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 30% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 40% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 50% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 60% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 70% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 75% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 80% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 90% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, 100% de las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, esencialmente todas las células blanco son degradadas. En algunas realizaciones, la célula blanco es una célula pancreática que presenta una proliferación anormal (es decir, neoplástica).

En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para matar una célula blanco. En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para matar una pluralidad de células blanco.

En algunas realizaciones, 1% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 2% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 3% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 4% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 5% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 10% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 20% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 25% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 30% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 40% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 50% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 60% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 70% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 75% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 80% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 90% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, 100% de las células blanco son eliminadas. En algunas realizaciones, la célula blanco es una célula pancreática que presenta una proliferación anormal (es decir, neoplástica).

En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición descriptos en la presente se administran para reducir el tamaño de un tumor, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la metástasis o para prevenir la metástasis en un individuo que lo necesita.

En algunas realizaciones, se reduce el tamaño de un tumor. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 1%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 2%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 3%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 4%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 5%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 10%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 20%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 25%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 30%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 40%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 50%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 60%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 70%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 75%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 80%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 85%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 90%. En algunas realizaciones, el tamaño de un tumor se reduce al menos 95%.

En algunas realizaciones, se inhibe el crecimiento tumoral. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 1 % respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 2% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 3% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 4% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 5% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 6% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 10% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 20% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 30% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 40% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 50% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 60% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 70% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 75% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 80% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 90% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 95% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el crecimiento del tumor se inhibe al menos 99% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente.

En algunas realizaciones, se inhibe la metástasis. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 1% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 2% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 3% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 4% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 5% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 6% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 10% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 20% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 30% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 40% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 50% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 60% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 70% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 75% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 80% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 90% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 95% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe al menos 99% respecto de la velocidad de crecimiento previa a la administración de un compuesto y/o una composición descriptos en la presente. En algunas realizaciones, se previene la metástasis.

Composiciones farmacéuticas En determinadas realizaciones de la presente, se describe una composición farmacéutica que comprende (S)-N-(3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilam¡no)-6-metoxifen¡l)-1 -(2,3-dihidrox¡pro-pil)ciclopropano-1-sulfonamida, N-(4-(2-fluoro-4-¡odofenilamino)-1 ,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-il)ciclopropanosulfonam¡da, sales farmacéuticas de éstas o combinaciones de éstas. En algunas realizaciones, la composición se administra para tratar un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, la composición se administra para tratar un cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, la composición se administra para tratar el cáncer de páncreas metastático.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica descripta en la presente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también comprende un coadyuvante, un excipiente, un preservante, un agente para demorar la absorción, un relleno, un aglutinante, un adsorbente, un amortiguador, un agente desintegrante y/o un agente solubilizante.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticos apropiados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y/o diversos solventes orgánicos.

En algunas realizaciones, la composición incluye un relleno o un diluyente. En diversas realizaciones, el relleno o diluyente es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, lactosa, manitol, azúcar compresible, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, silicato de calcio y/o almidón. En otras realizaciones, el relleno o diluyente es celulosa microcristalina.

En algunas realizaciones, la composición incluye un desintegrante. En diversas realizaciones, el desintegrante es croscarmellose de sodio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, metilcelulosa, ácido algínico, alginato de sodio, derivados de almidón, betonita y/o veegum. En algunas realizaciones, el desintegrante es croscarmellose de sodio.

En algunas realizaciones, la composición incluye un lubricante. En diversas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio, estearatos metálicos, talco, estearil fumarato de sodio y/o ácido esteárico. En algunas reali-zaciones, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, la composición incluye un agente humectante o un agente tensioactivo. En diversas realizaciones, el agente humectante o agente tensioactivo es lauril sulfato de sodio, glicerol, oleatos de sorbitán, estearatos de sorbitán, laurato, palmitato, estearato, oleato o hexaoleato de sorbitán polioxietilenado, alcohol polioxietilen estearílico y/o monolaurato de sorbitán. En algunas realizaciones, el agente humectante o agente tensioactivo es lauril sulfato de sodio.

También pueden agregarse excipientes adicionales (por ejemplo, deslizantes, sabores y/o colorantes). Para hallar excipientes adicionales, véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, 2005 y/o la base de daos de ingredientes inactivos de la FDA.

En algunas realizaciones, la composición comprende celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la composi-cíón comprende croscarmellose de sodio. En algunas realizaciones, la composición comprende lauril sulfato de sodio. En algunas realizaciones, la composición comprende estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, la composición también comprende un relleno seleccionado entre celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, lactosa, un azúcar compresible, xilitol, sorbitol, manitol, almidón pregelificado, maltodextrina, fosfato de calcio, carbonato de calcio, almidón y/o un silicato de calcio. En algunas realiza-ciones, la composición también comprende un desintegrante seleccionado entre croscarmellose de sodio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, metilcelulosa, ácido algínico, alginato de sodio, derivados de almidón, betonita y/o veegum. En algunas realizaciones, la composición también comprende un lubricante seleccionado entre estearato de magnesio, estearatos metálicos, talco, estearil fumarato de sodio y/o ácido esteárico. En algunas realizaciones, la composición también comprende un agente humectante o un agente tensioactivo seleccionado entre lauril sulfato de sodio, glicerol, oleatos de sorbitán, estearatos de sorbitán, laurato, palmitato, estearato, oleato o hexaoleato de sorbitán polioxietilenado, alcohol polioxietilen estearílico y/o monolaurato de sorbitán.

Formas de dosificación En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se formula para la administración oral. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra como una tableta, una cápsula, una pildora, un polvo, una solución, una suspensión, una cápsula de gel, una pastilla, un pellet o una esfera.

En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra a través a de una tableta. En algunas realizaciones, una tableta comprende un diluyente inerte (por ejemplo, - carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio); un agente de granulación y/o un desintegrante (por ejemplo, croscarmellose de sodio, crospovidona o glicolato de almidón de sodio); un relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, almidón pregelificado, lactosa, fosfato de dicalcio o un azúcar compresible); un aglutinante (por ejemplo, hipromelosa, povidona, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o acacia); un agente tensioactivo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) y/o un lubricante y/o un coadyuvante de procesamiento (p.ej., talco, croscarmellose de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico, estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal y/o lauril sulfato de sodio). En algunas realizaciones, una tableta también comprende un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente colorante y/o un agente preservante.

En algunas realizaciones, una tableta comprende ácido cítrico, un desintegrante (por ejemplo, almidón, ácido algínico y/o determinados silicatos complejos) y/o un agente aglutinante (por ejemplo, sacarosa, gelatina y/o acacia).

En algunas realizaciones, la tableta no está recubierta o está recubierta. En determinadas instancias, un recubrimiento enmascara el sabor de una composición. En determinadas instancias, un recubrimiento modifica la desintegración y/o la absorción en el tracto gastrointestinal.

En algunas realizaciones, una tableta descripta en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método apropiado. En algunas realizaciones, una tableta descripta en la presente se prepara por medio de una mezcla en seco. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se incorpora en la forma de dosificación por medio de una mezcla en seco con un excipiente, a lo que sigue la compresión para obtener una forma de tableta. En algunas realizaciones, una tableta comprimida se prepara comprimiendo el ingrediente activo en una forma de flujo libre (p.ej., un polvo o gránulos) en una máquina apropiada, opcionalmente en combinación con un aglutinante, un diluyente inerte y/o un lubricante, un agente tensioactivo o un agente dispersante.

En algunas realizaciones, una tableta descripta en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método apropiado. En algunas realizaciones, una tableta descripta en la presente se prepara por medio de una granulación húmeda. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se agrega a los excipientes secos y se mezcla antes de la adición de la solución aglutinante, o la sustancia de droga se disuelve y se agrega como una solución, como parte de la granulación. En la técnica de la granulación húmeda, el agente tensioactivo, de usárselo, se agrega a los excipientes secos o se agrega a la solución aglutinante y se incorpora en forma de una solución.

En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra a través de una cápsula. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula dura. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, p.ej., carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula blanda. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua, tal como polietileneglicol, o con un medio oleoso, p.ej., aceite de maní, parafina liquida o aceite de oliva.

En algunas realizaciones, una cápsula descripta en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método apropiado. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se disuelve en un material (por ejemplo, una forma fundida de un polietilenglicol de gran peso molecular) y se coloca en una cápsula de gelatina dura, la cual posteriormente es recubierta y sellada. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se disuelve en una forma fundida de un polietilenglicol de gran peso molecular. En algunas realizaciones, la mezcla se enfría y luego se coloca en una cápsula de gelatina.

En algunas realizaciones, la composición toma la forma de una cápsula o una tableta y/o tiene un peso total de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg. En algunas realizaciones, la composición toma la forma de una cápsula o una tableta y/o tiene un peso total seleccionado del grupo que consiste en 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg y/o 500 mg. En algunas realizaciones, la composición toma la forma de una cápsula o una tableta y/o tiene un peso total de aproximadamente 240 mg.

En algunas realizaciones, la composición toma la forma de una cápsula o una tableta, y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg de un compuesto que se describe en ia presente, y tiene un valor de aceptación de la USP para la uniformidad del contenido que es menor que aproximadamente 15.

En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra como una suspensión. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende un agente edulcorante o saborizante, materiales colorantes o tinturas, y de resultar deseable, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, en combinación con diluyentes, agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende un agente de suspensión. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y/o goma acacia. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende un agente dispersante o humectante. En algunas realizaciones, una sus-pensión acuosa comprende un fosfátido de ocurrencia natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de un óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, p.ej., heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de un óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de un óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende un preservante. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende un agente edulcorante. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende sacarosa, sacarina o aspartame.

En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra como una suspensión oleosa. En algunas realizaciones, una suspensión oleosa se formula suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida). En algunas realizaciones, una suspensión oleosa comprende un agente espesante (por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico). En algunas realizaciones, una suspensión oleosa comprende agentes edulcorantes (p.ej., los detallados con anterioridad). En algunas realizaciones, una suspensión oleosa comprende un antioxidante (p.ej., hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol).

En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se formula para la inyección parenteral (por ejemplo, por inyección o infusión, incluyendo las vías intraarterial, intracardiaca, ¡ntradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravitreal, epidural y/o subcutánea). En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra como una solución, una suspensión o una emulsión estéril.

En algunas realizaciones, una formulación para la administración parenteral incluye soluciones inyectables estériles acuosas y/o no acuosas (oleosas) de los compuestos activos, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y/o solutos que tornen a la formulación isotónica con relación a la sangre del receptor deseado; y/o suspensiones estériles acuosas y/o no acuosas, las cuales pueden incluir un agente de suspensión y/o un agente espesante. En algunas realizaciones, una formulación para la administración parenteral incluye estabilizadores apropiados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra como una suspensión acuosa. En algunas realizaciones, una suspensión acuosa comprende agua, solución de Ringer y/o una solución isotónica de cloruro de sodio.

En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra como una microemulsión de aceite en agua, donde el ingrediente activo está disuelto en la fase oleosa. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se disuelve en un aceite graso (por ejemplo, aceite de sésamo), en ésteres sintéticos de ácidos grasos (por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos) o en liposomas. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se disuelve en una mezcla de aceite de soja y lecitina. En algunas realizaciones, la solución oleosa se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.

En algunas realizaciones, una composición formulada para la administración parenteral se administra como una sola inyección en bolo. En algunas realizaciones, una composición formulada para la administración parenteral se administra con un dispositivo de administración intravenosa continua (p.ej., la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400).

En algunas realizaciones, una formulación para inyección se presenta en una forma de dosificación individual, por ejemplo, en ampollas o en recipientes para varias dosis, con la adición de un preservante. En algunas realizaciones, una formulación para inyección se almacena en forma de un polvo o en una forma secada por congelamiento (liofilizada), donde solamente será necesario agregar un vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógeno, inmediatamente antes de usarla.

En algunas realizaciones, una formulación descripta en la presente se administra por medio de una preparación de depósito. En algunas realizaciones, una preparación de depósito se administra por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular.

En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se formula para la administración tópica. Como se la usa en la presente, la administración tópica hace referencia a la aplicación de una composición de manera tal que el compuesto no ingresa significativamente en el torrente sanguíneo. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se aplica sobre la epidermis, en la cavidad bucal, en las orejas, sobre los ojos y/o sobre la nariz.

En algunas realizaciones, una composición formulada para la administración tópica se formula como un gel, un linimento, una loción, una crema, un ungüento o una pasta, una solución, una suspensión, una emulsión o un polvo. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra como un ungüento o una crema. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra como un lavado bucal. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra por inhalación.

En algunas realizaciones, una composición formulada para la administración por inhalación se aplica a partir de un insuflador, a partir de envases nebulizadores presurizados o con cualquier otro medio conveniente para administrar un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente apropiado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis individual se determina usando una válvula para administrar una cantidad medida. Como alternativa, para la administración por inhalación o por insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, p.ej., una mezcla en polvo del compuesto y una base para polvo apropiada, tal como lactosa o almidón. La composición de polvo se presenta en una forma de dosificación individual, p.ej., en cápsulas, cartuchos, gelatinas o envases con ampollas, desde donde se administra el polvo con la ayuda de un inhalador o un insuflador. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, pastillas o geles formulados de manera convencional. Estas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base saborizada, tal como sacarosa y acacia o tragacanto.

En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se formula para la administración rectal. En algunas realizaciones, una composición descripta en la presente se administra como un supositorio. En algunas realizaciones, una composición apropiada para la administración rectal se prepara mezclando un compuesto que se describe en la presente con un excipiente no irritante apropiado, que es sólido a las temperaturas usuales pero que es líquido a la temperatura del recto, por lo que se fundirá en el recto para liberar la droga. En algunas realizaciones, una composición apropiada para la administración rectal se prepara mezclando un compuesto que se describe en la presente con manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Para hallar métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas, véase " Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18a edición (1990).

En algunas realizaciones, la forma de dosificación libera al menos 60 por ciento de la droga en 30 minutos cuando se usa el aparato II de la Farmacopea de los EEUU (USP) a 50 rpm, con lauril sulfato de sodio al 1 % en agua como medio de disolución. En algunas realizaciones, la forma de dosificación libera aproximadamente 60-100 por ciento de la droga en 30 minutos cuando se usa el aparato II de la Farmacopea de los EEUU (USP) a 50 rpm, con lauril sulfato de sodio al 1% en agua como medio de disolución. En algunas realizaciones, la forma de dosificación libera aproximadamente 60-90 por ciento de la droga en 30 minutos cuando se usa el aparato II de la Farmacopea de los EEUU (USP) a 50 rpm, con lauril sulfato de sodio al 1 % en agua como medio de disolución. En algunas realizaciones, la forma de dosificación libera aproximadamente 60-80 por ciento de la droga en 30 minutos cuando se usa el aparato II de la Farmacopea de los EEUU (USP) a 50 rpm, con lauril sulfato de sodio al 1 % en agua como medio de disolución.

Dosis La cantidad de las composiciones farmacéuticas administradas dependerá primero del mamífero que se desee tratar. En los casos donde las composiciones farmacéuticas se le administren a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente será determinada por el médico a cargo, y la dosis generalmente variará de acuerdo con la edad, el sexo, la dieta, el peso, la salud general y la respuesta del individuo, la severidad de los síntomas del individuo, la indicación o la afección precisa que se desee tratar, el momento en el que se realice la administración, la ruta de la administración, la disposición de la composición, la velocidad de excreción, las combinaciones de drogas y la discreción del médico a cargo.

En algunas realizaciones, la dosis es suficiente para provocar la demora y/o la regresión del crecimiento de los tumores, y/o para provocar la regresión completa del cáncer. La regresión de un tumor en un paciente se mide con referencia al diámetro de un tumor. La disminución en el diámetro de un tumor indica la regresión. La regresión también se ve reflejada en la incapacidad de los tumores de reaparecer una vez terminado el tratamiento.

En algunas realizaciones, la cantidad eficaz para el uso terapéutico se estima inicialmente en ensayos de cultivo celular, p.ej., de células neoplásticas, o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. En algunas realizaciones, el modelo animal se usa para determinar el rango de concentración y la ruta de administración apropiados. Después, esta información puede usarse para determinar las dosis y las rutas de administración útiles para los seres humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad se determinan con procedimientos farmacéuticos convencionales, en cultivos celulares o en animales experimentales, p.ej., por medio de la ED50 (la dosis eficaz para el uso terapéutico en 50% de la población) y la LD50 (la dosis letal para 50% de la población). La relación entre las dosis correspondientes a los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se expresa como la relación ED5o/LD5o. La dosis variará dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la ruta de administración.

La dosis y la administración se ajustan para proveer niveles suficientes de los uno o más agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se tienen en cuenta incluyen la severidad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el género del sujeto, la dieta, el cronograma y la frecuencia de la administración, las combinaciones de drogas, las sensibilidades de la reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran cada 3 ó 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la velocidad de eliminación de la formulación particular.

Las dosis de las composiciones farmacéuticas pueden variar dependiendo del agente, la edad, el peso y la condición cínica del paciente receptor y la experiencia y el juicio del médico o del encargado de administrar la terapia. En general, la dosis debería ser suficiente para obtener una demora y/o una regresión del crecimiento de los tumores y/o para provocar la regresión completa del cáncer. Las dosis pueden variar entre aproximadamente 0,01 mg/kg por día y aproximadamente 3000 mg/kg por día. En algunas realizaciones, las dosis pueden variar entre aproximadamente 1 mg/kg por día y aproximadamente 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el rango de entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 70 g/día, entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 25 g/día, entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 10 g/día, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 3 g/día o entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1 g/día, en una sola dosis o en dosis divididas o continuas (donde la dosis se ajusta en función del peso, la superficie corporal y la edad del paciente). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es una que provee una mejora que puede ser identificada de manera objetiva por un médico o por otro observador calificado. Por ejemplo, la regresión un tumor en un paciente se mide con relación al diámetro de un tumor. La disminución en el diámetro de un tumor indica la regresión. La regresión también se ve reflejada en la incapacidad de los tumores de reaparecer una vez terminado el tratamiento. Como se lo usa en la presente, el término "dosis eficaz" hace referencia a una cantidad de un compuesto activo que es suficiente para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o en una célula.

En determinadas realizaciones de la presente, se describe un método para tratar un trastorno proliferativo, que comprende administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el uso terapéutico de una composición farmacéutica que comprende (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropanc~1-sulfonamida, N-(4-(2-fluoro-4-yodofe-nilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EEUU N° 12/399848) o combinaciones de éstos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición mantiene una concentración en el plasma de entre aproximadamente 0,15 µ? y aproximadamente 50 µ? y permite tratar el trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, la concentración en el plasma es de entre aproximadamente 0,1 µ? y aproximadamente 100 µ?, entre aproximadamente 0,125 µ? y aproximadamente 75 µ , entre aproximadamente 0,15 µ? y aproximadamente 50 µ , entre aproximadamente 0,175 µ y aproximadamente 30 µ? y entre aproximadamente 0,2 µ? y aproximadamente 20 µ . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica mantiene una concentración apropiada en el plasma durante al menos un mes, al menos una semana, al menos 24 horas, al menos 12 horas, al menos 6 horas, al menos 1 hora. En algunas realizaciones, se mantiene una concentración apropiada de la composición farmacéutica en el plasma de manera indefinida.

En algunas realizaciones, la composición tiene un rango de AUC (área bajo la curva) de entre aproximadamente 0,5 µ?-hora y aproximadamente 100 µ?-hora, entre aproximadamente 0,5 µ?-hora y aproximadamente 50 µ -hora, entre aproximadamente 1 µ?-hora y aproximadamente 25 µ?-hora, entre aproximadamente 1 µ?-hora y aproximadamente 10 µ -hora, entre aproximadamente 1 ,25 µ?-hora y aproximadamente 6,75 µ?-hora, entre aproximadamente 1 ,5 µ?-hora y aproximadamente 6,5 µ?-hora.

En algunas realizaciones, la composición se administra en una dosis de entre aproximadamente 2 mg/m2 y 5000 mg/m2 por día, entre aproximadamente 20 mg/m2 y 2000 mg/m2 por día, entre aproximadamente 20 mg/m2 y 500 mg/m2 por día, entre aproximadamente 30 y 300 mg/m2 por día. En algunas realizaciones, la dosis administrada para un ser humano es de entre 2 mg/m2 y 5000 mg/m2 por día. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en una dosis de entre aproximadamente 10 y 1000000 pg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, entre aproximadamente 100 y 500000 pg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, entre aproximadamente 1000 y 250000 pg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, entre aproximadamente 10000 y 150000 pg por kilogramo de peso corporal del receptor por día.

En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra en una sola dosis, una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra en varias dosis, más de una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra dos veces por día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra tres veces por día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra cuatro veces por día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto descripto en la presente se administra más de cuatro veces por día.

En algunas instancias, serán más que apropiados niveles de dosificación inferiores al límite inferior de los rangos mencionados con anterioridad, mientras que en otros casos, podrán emplearse dosis más grandes sin provocar un efecto colateral dañino, p.ej., dividiendo dichas dosis más grandes en varias dosis pequeñas, que han de ser administradas durante el día. La cantidad administrada variará dependiendo del valor de IC50 particular del compuesto usado. En las aplicaciones combinadas donde el compuesto no sea la única terapia, será posible administrar cantidades menores del compuesto y aún obtener un efecto terapéutico o profiláctico.

Terapias combinadas En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, un compuesto que se describe en la presente se administra en combinación con cirugía y/o terapia con radiación.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se selecciona entre agentes citotóxicos, agentes anti-angiogénesis y/o agentes anti-neoplásticos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se selecciona entre agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilo-toxinas; enzimas antineoplásticas, inhibidores de la topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinación de platino, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores del crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento haematopoyéticos, inhibidores de la aromatasa, anti-estrógenos, anti-andrógenos, corticosteroides, agonistas de la gonadorrelina, agentes activadores de los microtúbulos, nitrosoureas, agentes dirigidos a las quinasas de lípidos o de proteínas, IMiD, agentes dirigidos a las fosfatasas de proteínas o de lípidos, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de Akt, inhibidores de IGF-I, moduladores de FGF3, inhibidores de mTOR, miméticos de Smac, inhibidores de HDAC, agentes que inducen la diferenciación celular, antagonistas del receptor de bradiquinina 1 , antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la heparanasa, inhibidores de la linfoquina, inhibidores de la citoquina, inhibidores de IKK, inhibidores de P38MAPK, inhibidores de HSP90, inhibidores de la multliquinasa, bisfosfanato, derivados de la rapamicina, inhibidores de la vía anti-apoptótica, agonistas de la vía apoptótica, agonistas de PPAR, agonistas de RAR, inhibidores de las isoformas de Ras, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de proteasas, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de aminopeptidasas, activadores de SHIP - AQX-MN100, CD20 humano (ofatumumab), antagonistas de CD20, fusiones de IL2-la toxina de la difteria, o combinaciones de éstos.

En otros aspectos, la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta se administran en combinación con un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos con actividad contra los trastornos proliferativos de las células, tales como el cáncer de páncreas, son conocidos por aquellos versados en la técnica y pueden hallarse en textos de referencia tales como Physician's Desk Reference, 59a edición, Thomson PDR (2005). Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, sin limitaciones, un taxano, un inhibidor de la aromatasa, una antraciclina, una droga dirigida a los microtúbulos, una droga que es un veneno contra la topoisomerasa, un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido, un inhibidor de un blanco molecular o una enzima (por ejemplo, un inhibidor de una quinasa) o una droga análoga de la citidina. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, sin limitaciones, tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, trastúzumab, imatanib, paclitaxel, gefitinib, erlotinib, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, araC, 5-fluorouracilo (5-FU), metotrexato (MTX), docetaxel, goserelina, bevacizumab, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, epotilona, navelbina, camptotecina, daunonibicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorrubicina, adriamicina, epirrubicina o idarrubicina. En algunas realizaciones, el agente quimioterappéutico es una citoquina, tal como el G-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos). En algunas realizaciones, la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilam¡no)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)c¡clopropano-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o la N-(4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta se administran en combinación con una terapia con radiación. En aun otro aspecto, la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta se administran en combinación con combinaciones quimioterapéuticas convencionales, tales como, sin limitaciones, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo), CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo), AC (adriamicina y ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida), ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).

En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye la administración de un compuesto descripto en la presente con taxol; un compuesto descripto en la presente con docetaxel; un compuesto descripto en la presente con vincristina; un compuesto descripto en la presente con vinblastina; un compuesto descripto en la presente con nocodazol; un compuesto descripto en la presente con tenipósido; un compuesto descripto en la presente con etopósido; un compuesto descripto en la presente con adriamicina; un compuesto descripto en la presente con epotilona; un compuesto descripto en la presente con navelbina; un compuesto descripto en la presente con camptotecina; un compuesto descripto en la presente con daunorrubicina; un compuesto descripto en la presente con dactinomicina; un compuesto descripto en la presente con mitoxantrona; un compuesto descripto en la presente con amsacrina; un compuesto descripto en la presente con epirrubicina; o un compuesto descripto en la presente con idarrubicina. En otro aspecto, la terapia combinada incluye un compuesto descripto en la presente con gemcitabina.

Los agentes para la terapia combinada que se describen en la presente se administran de manera individual y consecutiva, o en un cóctel o una combinación que contienen ambos agentes o uno de los agentes con otros agentes terapéuticos, incluyendo, sin limitaciones, agentes inmunosupresores, potenciadores y agentes para aliviar los efectos colaterales.

Conjuntos de elementos Los compuestos, las composiciones y/o los métodos que se describen en la presente se proveen en conjuntos de elementos para el tratamiento de trastornos, (por ejemplo, los que se describen en la presente). Estos conjuntos de elementos comprenden un compuesto, varios compuestos o composiciones como los que se describen en la presente en un recipiente, y opcionalmente, instrucciones donde se describe el uso del conjunto de elementos de acuerdo con los diversos métodos y/o abordajes que se describen en la presente. Estos conjuntos de elementos también pueden incluir información (por ejemplo, referencias a la literatura científica, materiales insertados en el envase, resultados de pruebas clínicas y/o resúmenes de los anteriores y/o semejantes) donde se indiquen o se establezcan las actividades y/o las ventajas de la composición, y/o donde se describa la dosificación, la administración, los efectos colaterales, las interacciones entre drogas u otra información útil para el encargado del cuidado de la salud. Esta información se basa en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios donde se usen animales experimentales que incluyan modelos in vivo y/o estudios basados en pruebas clínicas en seres humanos. Los conjuntos de elementos que se describen en la presente se proveen, se comercializan y/o se promocionan para los encargados del cuidado de la salud, incluyendo los médicos, las enfermeras, los farmacéuticos, los oficiales de formulación y/o semejantes. En algunas realizaciones, los conjuntos de elementos también pueden ser comercializados directamente para el consumidor.

EJEMPLOS Por motivos de simplicidad, se usan las siguientes abreviaturas: L Actividad in vitro Ejemplo 1 La actividad in vitro del compuesto A se determinó en la línea de células de cáncer de páncreas humano BxPC3 (estado BTAF normal). Los valores de EC50 se determinaron (en FBS al 1 % y con 45 mg/ml de hSA) como se indica a continuación.

Ejemplo 2 La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas MIA-PaCa-2.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Panc-1.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas AsPC-1.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas BxPC-3.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas SU.86.86.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas CFPAC-1.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas HPAF-II.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas HPAC.

La actiyidad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas SW 1990.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 10.05.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 03.27.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 08.13.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 02.03.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 02.13.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 04.03.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 05.04.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas PL45.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Capan-1.

La actividad in vitro del compuesto A se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Hs766T.

Ejemplo 3 La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas MI A-PaCa-2.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Panc-1 .

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas AsPC-1.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas BxPC-3.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas SU.86.86.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas CFPAC-1.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas HPAF-II.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas HPAC.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas SW 1990.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 10.05.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 03.27.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 08.13.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 02.03.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 02.13.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 04.03.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Pane 05.04.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas PL45.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Capan-1.

La actividad in vitro del compuesto B se determina en la línea de células de cáncer de páncreas Hs766T.

II. Actividad in vivo Ejemplo 4 Actividad in vivo del compuesto B: estudio de xenoinjerto Bx-PC3-e242 Se inyectaron células Bx-PC3-e242 en ratones hembra (nu/nu) de 11 semanas de edad. Se permitió que los tumores alcanzaran un tamaño de 115,5-116,7 mm3 (rango de tamaños tumorales medios) o 63-196 mm3 (rango de tumores individuales) (23 días), y los ratones se dividieron al azar en 6 grupos de 9 animales (rango de peso corporal: 18,0-25,2 g).

Los ratones se trataron de acuerdo con la tabla a continuación: Medición del tumor Se midieron los tumores con un calibre y se calcularon los volúmenes de los tumores usando la siguiente fórmula: Volumen del tumor (mm3) - w2 x I 2, donde w = ancho y I = longitud de un tumor en mm. El peso del tumor se estima asumiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen del tumor.

Las medianas de los volúmenes de los tumores en el periodo se detallan en la tabla a continuación.

'Mediana semanal del volumen del tumor = mediana del volumen del tumor (mm ) de los animales en un día dado (incluye los animales con el volumen del tumor final deseado); la cantidad de animales se indica entre paréntesis.

Se provee un resumen de diversas respuestas en el período en la tabla a continuación.

MTV (n) = mediana del volumen del tumor (mm3) para la cantidad de animales el día del análisis de la TGD (excluye los animales que alcanzaron el objetivo) TTE = tiempo hasta el objetivo; T-C = diferencia entre la mediana del TTE (días) de los grupos tratados versus el control; % de TGD = [(T-C)/C] x 100 MTV (n) =. mediana del volumen del tumor (mm3) para la cantidad de animales el día del análisis de la TGI (incluye los animales con el volumen del tumor deseado) % de TGI = [1-(T/C)] x 100 = porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral, en comparación con el grupo 1 PR = regresión parcial Nadir del peso corporal promedio = menor peso promedio del grupo, expresado como % de cambio respecto del día 1; con— se indica que no se observó una disminución del peso corporal NTR = muerte no relacionada con el tratamiento No se observó una regresión completa No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento Determinación del objetivo Cada animal fue sacrificado cuando el tumor alcanzó el tamaño deseado o al final del estudio (lo que hubiera ocurrido primero). El período hasta el objetivo (TTE) para cada ratón se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación: TTE (días) = loQin (volumen deseado, mm3) - b M, donde b es la intersección.

El objetivo del estudio fue 1500 mm3, y el estudio duró 54 días.

Regresiones El tratamiento puede causar la regresión parcial (PR) o la regresión completa (CR) del tumor en un animal. En una respuesta de PR, el volumen del tumor es 50% del volumen correspondiente al día 1 , o menos, para tres mediciones consecutivas durante el estudio.

Análisis de la TGD El resultado del tratamiento se evalúa a partir de la demora del crecimiento tumoral (TGD), definida como el incremento en la mediana del tiempo hasta el objetivo (TTE) en un grupo de tratamiento, en comparación con el grupo control: TGD = T - C.

Se la expresa en días o como un porcentaje de la mediana del TTE % de TGD = (T-C)/C x 100 A continuación se detallan los valores individuales del TTE.

'Muerte no relacionada con el tratamiento, debida a una etiología desconocida Análisis de la TGI También se evaluó la respuesta al tratamiento para la inhibición del crecimiento tumoral (TGI), definida como la diferencia entre las medianas del volumen del tumor (MTV) de los ratones tratados y control.

Mediana del volumen del tumorC0ntr0| - % de TGI = mediana del volumen del tumorfrgtoi x 100 Mediana del volumen del tumor Toxicidad Los animales fueron pesados diariamente durante los primeros cinco días del estudio, y luego dos veces por semana. Los ratones fueron observados frecuentemente en busca de signos evidentes de cualquier efecto colateral adverso relacionado con el tratamiento, y se registraron los signos clínicos de toxicidad al observarlos.

Análisis gráficos Se presentan curvas del crecimiento tumoral donde se ilustran las medianas del volumen tumoral correspondientes a los grupos en función del tiempo (días).

Sí bien en la presente se han presentado y descripto realizaciones preferidas de la presente invención, para aquellos versados en la técnica ha de ser obvio que estas realizaciones se proveen solamente a modo de ejemplo. Aquellos versados en la técnica han de poder concebir numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención. Ha de comprenderse que en la práctica de la invención pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la invención descripta en la presente. En las reivindicaciones a continuación ha de definirse el alcance de la invención, y los métodos y las estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes han de quedar abarcados por ellas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de la (S)-N-(3)4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)-6-metox¡fen¡l)-1 -(2,3-d¡h¡droxipropil)c¡clopropano-1 -sulfonam¡da o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas en un individuo.

2. El uso de la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas.

3. El uso de la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo es una afección precancerosa del páncreas.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo es la hiperplasia pancreática.

5. El uso de la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo es la metaplasia pancreática.

6. El uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo es la displasia pancreática.

7. El uso de la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo es el carcinoma de las células ductales, el carcinoma de las células gigantes pleomórficas, el carcinoma de las células gigantes (del tipo osteoclastoide), el cáncer, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma mucinoso (coloide), el cáncer quístico, el cáncer de las células acinares, el cáncer papilar, el carcinoma de las células pequeñas (células de avena), el blastoma pancreático, el carcinoma de células mixtas, el carcinoma anaplástico, la hiperplasia pancreática, la metaplasia pancreática, la displasia pancreática, el cistadenoma mucinoso, el neoplasma papilar intraductal, el cistadenoma ceroso, el neoplasma papilar-quístico, un tumor quístico mucinoso con displasia, un tumor intraductal papilar mucinoso con displasia, un tumor sólido pseudopapilar o una combinación de éstos.

8. El uso de la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo es el cáncer de páncreas metastático.

9. El uso de la reivindicación 1 , en donde la administración es parenteral, por inyección, intravenosa, oral, tópica o una combinación de éstas.

10. El uso de la reivindicación 1 , en donde la administración es oral.

11. Uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡lamino)-6-metoxifen¡l)-1-(2,3-dihidroxiprop¡l)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)c¡clopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropiridin-3-¡l)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor pancreático en un individuo.

12. El uso de la reivindicación 11 , en donde el tumor es benigno.

13. El uso de la reivindicación 11 , en donde el tumor es maligno.

14. El uso de la reivindicación 11 , en donde se reduce la velocidad de crecimiento del tumor.

15. El uso de la reivindicación 11, en donde se previene un incremento en el tamaño del tumor.

16. El uso de la reivindicación 11 , en donde se reduce el tamaño del tumor.

17. El uso de la reivindicación 11, en donde se previene un incremento en el volumen del tumor.

18. El uso de la reivindicación 11 , en donde se reduce el volumen del tumor.

19. El uso de la reivindicación 11 , en donde se previene la proliferación del tumor.

20. El uso de la reivindicación 1 1 , en donde se reduce la proliferación del tumor.

21. El uso de la reivindicación 11 , en donde se induce la muerte de las células.

22. El uso de la reivindicación 1 1 , en donde se induce la apoptosis.

23. Uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-{2-fluoro-4-iodofenilam¡no)-1 ,5-d¡met¡l^-oxo-1 ,6?dihidro o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de las células del cáncer de páncreas en un individuo o para matar dichas células.

24. Uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopro-pano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para demorar el progreso de la carcinogénesis pancreática, para revertir la carcinogénesis pancreática o para inhibir la carcinogénesis pancreática en un individuo.

25. Uso de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de la N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o de una forma polimórfica de la N-(4-(2-fluoro- 4-¡odofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropind¡n-3-il)ciclopropanosulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de desarrollar un cáncer de páncreas invasivo en un individuo.

26. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo sufre una enfermedad o una afección que lo predisponen al desarrollo de un cáncer de páncreas invasivo.

27. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo sufre diabetes mellitus o pancreatitis.

28. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo sufre un síndrome hereditario.

29. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo sufre un cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o una poliposis adenomatosa familial (FAP).

30. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo tiene una mutación en un gen.

31. El uso de la reivindicación 25, en donde el individuo tiene una mutación en el gen MSH2, SH6, MLH1 o APC.

32. Un método para tratar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas, que comprende administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el . uso terapéutico de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamtno)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o de combinaciones de éstos.

33. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer de páncreas.

34. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es una afección precancerosa del páncreas.

35. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es la hiperplasia pancreática.

36. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es la metaplasia pancreática.

37. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es la displasia pancreática.

38. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo el carcinoma de las células ductales, el carcinoma de las células gigantes pleomórficas, el carcinoma de las células gigantes (del tipo osteoclastoide), el cáncer, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma mucinoso (coloide), el cáncer quístico, el cáncer de las células acinares, el cáncer papilar, el carcinoma de las células pequeñas (células de avena), el blastoma pancreático, el carcinoma de células mixtas, el carcinoma anaplástico, la hiperplasia pancreática, la metaplasia pancreática, la displasia pancreática, el cistadenoma mucinoso, el neoplasma papilar intraductal, el cistadenoma ceroso, el neoplasma papilar-quístico, un tumor quístico mucinoso con displasia, un tumor intraductal papilar mucinoso con displasia, un tumor sólido pseudopapilar o una combinación de éstos.

39. El método de la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo es el cáncer de páncreas metastático.

40. El método de la reivindicación 32, en donde la administración es parenteral, por inyección, intravenosa, oral, tópica o una combinación de éstas.

41. El método de la reivindicación 32, en donde la administración es oral.

42. Un método para tratar un tumor pancreático, que comprende administrarle a un sujeto con un tumor pancreático una cantidad eficaz para el uso terapéutico de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidrox¡propil)ciclopropano-1-sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-di-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡din-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o de combinaciones de éstos.

43. El método de la reivindicación 42, en donde el tumor es benigno.

44. El método de la reivindicación 42, en donde el tumor es maligno.

45. El método de la reivindicación 42, en donde se reduce la velocidad de crecimiento del tumor.

46. El método de la reivindicación 42, en donde se previene un incremento en el tamaño del tumor.

47. El método de la reivindicación 42, en donde se reduce el tamaño del tumor.

48. El método de la reivindicación 42, en donde se previene un incremento en el volumen del tumor.

49. El método de la reivindicación 42, en donde se reduce el volumen del tumor.

50. El método de la reivindicación 42, en donde se previene la proliferación del tumor.

51. El método de la reivindicación 42, en donde se reduce la proliferación del tumor.

52. El método de la reivindicación 42, en donde se induce la muerte de las células.

53. El método de la reivindicación 42, en donde se induce la apoptosis.

54. Un método para degradar las células del cáncer de páncreas, para inhibir su crecimiento, para inhibir su proliferación o para matarlas, que comprende poner en contacto las células con una cantidad de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o de combinaciones de éstos.

55. Un método para demorar el progreso de la carcinogénesis pancreática, para revertir la carcinogénesis pancreática o para inhibir la carcinogénesis pancreática en un individuo, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

56. Un método para reducir el riesgo de desarrollar un cáncer de páncreas invasivo, que comprende administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxiprop¡l)ciclopropano-1-sulfonamida, de N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3- il)ciclopropanosulfonam¡da, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o de combinaciones de éstos.

57. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo sufre una enfermedad o una afección que lo predisponen al desarrollo de un cáncer de páncreas invasivo.

58. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo sufre diabetes mellitus o pancreatitis.

59. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo sufre un síndrome hereditario.

60. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo sufre un cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o una poliposis adenomatosa familial (FAP).

61. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo tiene una mutación en un gen.

62. El método de la reivindicación 56, en donde el individuo tiene una mutación en el gen SH2, SH6, MLH1 o APC.

63. Un conjunto de elementos para tratar un trastorno proliferativo de una pluralidad de células pancreáticas en un individuo que lo necesita, que comprende i) (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)c¡clopropano- 1 -sulfonamida, N-(4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3- il)ciclopropanosulfonamida, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de cualquiera de estos compuestos, formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o combinaciones de éstos; y ii) instrucciones para la administración de la S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6- metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida, de la N-(4-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-di-hidropiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida, de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos, de formas polimórficas de cualquiera de estos compuestos o de combinaciones de éstos.