CN101454004B - 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类 - Google Patents

作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及～N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)磺酰胺和N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)，N′-烷基硫酰胺，它们是MEK抑制剂并用于癌症和其它过增殖性疾病。

Description

作为MEK抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年4月18日提交的美国临时申请60/793,129的权益，该申请通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)磺酰胺和N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)，N'-烷基硫酰胺，它们是MEK抑制剂，用于治疗炎性疾病、癌症和其它过增殖性疾病。
发明背景
致癌基因-促成癌症产生的基因-通常是某些正常细胞基因的突变形式("原癌基因")。致癌基因经常编码信号途径成分的异常版本，如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游的信号分子。中央下游的信号分子是Ras蛋白，其固定在细胞质膜的内表面，并水解结合的鸟苷三磷酸(GTP)为鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，开始导致鸟苷酸对Ras的交换活性激活的反应链。Ras在与GTP结合的活性"开"状态(下文称为"Ras GTP")和与GDP结合的无活性"关"状态之间交替。活性"开"状态，Ras.GTP，结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白质。
例如，在"促分裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)级联"中，Ras.GTP致使丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras.GTP将其激活的几组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白质活化"MEK1"和"MEK2"，是促分裂原活化的ERK-激活激酶(其中ERK是细胞外的信号调节蛋白激酶，另一个名称是MAPK)的缩写。MEK1和MEK2是双重功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP活化Raf，其活化MEK1和MEK2，后二者活化MAP激酶(MAPK)。MAP激酶被促分裂原的活化对于增殖似乎是必要的，并且该酶的构成激活足以诱导细胞内转化。阻止下游Ras信号传递，通过使用显性负相的Raf-1蛋白质，可完全抑制分裂，无论是由细胞表面受体还是由致癌的Ras突变体诱发。
Raf和Ras的相互作用在控制细胞增殖中是关键的调节步骤。迄今，除MAPK外，尚没有已确定的MEK底物；然而，最近的报告表明MEK也可被其它上游信号蛋白质激活，如MEK激酶或MEKK1和PKC。活化的MAPK在胞核中改变位置并蓄积，在胞核中它可磷酸化并激活转录因子，如Elk-1和Sapla，致使基因的表达增强，如c-fos的表达。
一旦被激活，Raf和其它激酶在两个相邻的丝氨酸残基上磷酸化MEK，对于MEK-1而言在S218和S222。这些磷酸化需要作为激酶的MEK的活化。相反，MEK在由单个氨甲酸分开的两个残基上磷酸化MAP激酶：酪氨酸，Y185及苏氨酸，T183。MEK在其磷酸化之前，似乎与MAP激酶牢固结合，表明MAP激酶被MEK的磷酸化可能需要两个蛋白质之间先强烈的相互作用。两个因子-MEK的不寻常特异性及其在磷酸化之前需要与MAP激酶强烈相互作用—表明关于MEK的选择性抑制，MEK的作用机制与其它蛋白质激酶的机理完全不同。或者，这类抑制剂将通过变构机理而非通常更常见的涉及阻断ATP结合位点的作用机理操作。
因此，MEK1和MEK2是被确证和接受的抗增殖治疗的靶点，即使当致癌突变未影响MEK的结构或表达时。参见例如，Barrett等人的美国专利公开2003/0149015和Boyle等人的2004/0029898。
发明概述
本发明提供式I化合物，或其盐或前体药物。
本发明还提供式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物：
式I
其中
B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中所述C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；
A和A'各独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中各C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；或者
A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，
其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各独立地是卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，以及
所述C3-C6环烷基基团中的1或2个环碳原子任选独立地被O、N或S取代；或者
R1是5或6-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，此杂环基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及
R2是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。
在一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y二者都是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X是卤素且Y是CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X是F且Y是Br或I。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y二者都是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X是CH3、CH2F、CHF2或CF3，且Y是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X、Y和R2是卤素，其R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是H，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是H，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C2-C6烯基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是呋喃基、吡咯基或噻吩基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环戊基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丁基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丁基，B是二羟基-C1-C4烷基，且R1是C1-C4烷基，其中环丁基和C1-C4烷基如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其任选被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C4烷基，且R1是C1-C4烷基，其任选被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是单羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其中烷基和环丙基基团如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是单羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其中烷基和环丙基基团如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是单羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C4烷基，其中烷基和环丙基基团如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X是CF3、CHF2、CH2F或F；Y是卤素；R2是卤素；C(A)A'是环丙基；B是H或二羟基-C1-C6烷基；且R1是C1-C6烷基，所有烷基基团如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式I化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C4烷基，所有烷基基团如上文所述任选被取代。
式I化合物的一些实施方式中，X和Y二者都是卤素。
式I化合物的另外或其它实施方式中，X是F。
式I化合物的另外或其它实施方式中，Y是Br或I。
式I化合物的另外或其它实施方式中，Y是Br。
式I化合物的另外或其它实施方式中，Y是I。
式I化合物的另外或其它实施方式中，X是F且Y是Br。
式I化合物的另外或其它实施方式中，X是F且Y是I。
式I化合物的另外或其它实施方式中，X和Y之一是甲基、SCH3或三氟甲基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，X和Y独立地是甲基、SCH3或三氟甲基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基基团。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丁基基团。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环戊基基团。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是H。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C1-C6烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C1-C6烷基，其任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基，其任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基，其中一个环碳原子被O、N或S取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基，其中一个环碳原子被O、N或S取代，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基，其中两个环碳原子被O、N或S取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C3-C6环烷基，其中两个环碳原子被O、N或S取代，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R2是H、卤素或C1-C3烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R2是H。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R2是卤素。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R2是C1-C3烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是5-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是6-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基(morpholyl)、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，并且R1是5-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，且R1是6-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，且R1是呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，R1是C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，且R1是C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是未取代的C1-C6烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被一个羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺或取代的胺取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被一个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被一个烷氧基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被一个氧基（oxy）基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被一个胺或取代的胺基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C1-C6烷基，被两个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是未取代的C2-C6烯基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C2-C6烯基，被一个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，B是C2-C6烯基，被两个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，且B是未取代的C1-C6烷基。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，且B是C1-C6烷基，被一个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，且B是C1-C6烷基，被两个羟基基团取代。
式I化合物的另外或其它实施方式中，A和A'各独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中各C1-C6烷基独立地任选被1或2个羟基基团取代，并且各C2-C6烯基独立地任选被1或2个羟基基团取代。
本发明还提供式II化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物：
Figure GDA00003482894900101
式II
其中
B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中所述C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；
A和A'各独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中各C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；或者
A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，
其中所述各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各独立地是卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，并且
所述C3-C6环烷基基团的一个或两个环碳原子任选独立地被O、N或S取代；或者
R1是5或6-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂环基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；
R2是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基；并且
D是H或C1-C4烷基。
在一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y二者都是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中D是H或甲基。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X是卤素且Y是CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中D是H或甲基，X是F，且Y是Br或I。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中D是乙基，且X和Y二者都是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X是CH3、CH2F、CHF2或CF3，且Y是卤素。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X、Y和R2是卤素，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是H，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是甲基，并且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是H，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C2-C6烯基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中C2-C6烯基、环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是呋喃基、吡咯基或噻吩基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X、Y和R2是卤素，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环戊基，且B是H或C1-C6烷基，其中环戊基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是H或甲基，R1是C1-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丁基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丁基，B是二羟基-C1-C4烷基，且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基，其任选被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一个更具体细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C4烷基，且R1是C1-C4烷基，其任选被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素；R2是卤素；C(A)A'是环丙基；B是单羟基-C1-C6烷基；D是H或甲基；且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素；R2是卤素；C(A)A'是环丙基；B是单羟基-C1-C6烷基；D是H或甲基；且R1是C2-C6环烷基或C2-C6烯基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是单羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C4烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)(A')B是乙基；D是乙基；且R1是C1-C4烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素；R2是卤素；C(A)(A')B是甲基；D是甲基；且R1是C1-C4烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素；R2是卤素；C(A)A'是环丙基；B是单羟基-C1-C6烷基；D是甲基；且R1是C1-C4烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X是CF3、CHF2、CH2F或F；Y是卤素；R2是卤素；C(A)A'是环丙基；B是H或二羟基-C1-C6烷基；且R1是C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一个细化的实施方式中，本发明提供式II化合物，其中X和Y是卤素，R2是卤素，C(A)A'是环丙基，B是二羟基-C1-C6烷基，且R1是C1-C4烷基，其如上文所述任选被取代。
式II化合物的一些实施方式中，D是H或甲基。
式II化合物的一些实施方式中，D是乙基、正丙基或异丙基。
式II化合物的一些实施方式中，D是H。
式II化合物的一些实施方式中，D是甲基。
式II化合物的一些实施方式中，D是乙基。
式II化合物的一些实施方式中，D是正丙基。
式II化合物的一些实施方式中，D是异丙基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是甲基或乙基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是甲基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是乙基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是甲基且D是甲基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是甲基且D是乙基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是乙基且D是甲基。
式II化合物的一些实施方式中，C(A)(A')B是乙基且D是乙基。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基基团，其任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丁基基团，其任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环戊基基团，其任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成未取代的环丙基、环丁基或环戊基基团。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其任选被1个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其任选被2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
式II化合物的一些实施方式中，X和Y二者都是卤素。
式II化合物的另外或其它实施方式中，X是F。
式II化合物的另外或其它实施方式中，Y是Br或I。
式II化合物的另外或其它实施方式中，Y是Br。
式II化合物的另外或其它实施方式中，Y是I。
式II化合物的另外或其它实施方式中，X是F且Y是Br。
式II化合物的另外或其它实施方式中，X是F且Y是I。
式II化合物的另外或其它实施方式中，X和Y之一是甲基、SCH3或三氟甲基。
式II化合物的另外或其它实施方式中，X和Y独立地是甲基、SCH3或三氟甲基。
一些实施方式中，式I或式II化合物选自以下化合物：
Figure GDA00003482894900161
Figure GDA00003482894900171
Figure GDA00003482894900181
Figure GDA00003482894900191
Figure GDA00003482894900201
式I和式II化合物是MEK抑制剂，因此可能用于治疗癌症或其它过增殖性疾病。
其它方面中，本发明涉及包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的药物组合物。一些实施方式中，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。这类组合物可包含辅剂、辅料和防腐剂，延缓吸收剂，填充剂，粘合剂，吸附剂，缓冲剂，崩解剂，增溶剂，其它载体，以及其它惰性成分。这类组合物的配制方法是本领域众所周知的。
其它方面中，本发明涉及包含有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的药物组合物。一些实施方式中，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。这类组合物可包含辅剂、辅料和防腐剂，延缓吸收剂，填充剂，粘合剂，吸附剂，缓冲剂，崩解剂，增溶剂，其它载体和其它惰性成分。这类组合物的配制方法是本领域众所周知的。
一些方面中，本发明涉及一种在患有所述疾病的个体中治疗疾病的方法，其包含对所述个体施用有效量的包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。
一些方面中，本发明涉及一种在患有所述疾病的个体中治疗疾病的方法，其包含对所述个体施用有效量的包含式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物中治疗疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物中治疗疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在人类中治疗疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在人类中治疗疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗过增殖性疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗过增殖性疾病的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗炎性疾病、病症或障碍的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗炎性疾病、病症或障碍的方法，包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物。
其它方面中，本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗由MEK级联介导的疾病或病症的方法，包含对所述哺乳动物施用有效调节所述级联量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物。用于特殊患者的合适剂量可由本领域技术人员根据已知的方法确定。
其它方面中，本发明涉及包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的药物组合物。一些实施方式中，该药物组合物以适于口服给药的形式。另外或其它的实施方式中，该药物组合物以片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放剂型、溶液、混悬液、胃肠外注射如无菌溶液、混悬液或乳剂，局部给药如软膏或乳膏，或者直肠给药如栓剂的形式。另外或其它的实施方式中，该药物组合物以适于精确剂量单次给药的单位剂型形式。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.002～约6g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.005～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，药物组合物用于对哺乳动物施用。另外或其它的实施方式中，所述哺乳动物是人。另外或其它的实施方式中，药物组合物进一步包含药用载体、辅料和/或辅剂。另外或其它的实施方式中，药物组合物进一步包含至少一种治疗剂。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类(epidophyllotoxins)；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇，硼替佐米或者二者。另外或其它的实施方式中，药物组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，所述另外的治疗是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，药物组合物包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐。
其它方面中，本发明涉及抑制MEK酶的方法。一些实施方式中，所述包含所述MEK酶与足以抑制所述酶量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物接触，其中所述的酶被抑制。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约1%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约2%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约3%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约4%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约5%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约10%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约20%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约25%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约30%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约40%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约50%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约60%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约70%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约75%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约80%。另外或其它的实施方式中，所述酶至少被抑制约90%。另外或其它的实施方式中，所述酶基本上完全被抑制。另外或其它的实施方式中，MEK酶是MEK激酶。另外或其它的实施方式中，MEK酶是MEK1。另外或其它的实施方式中，MEK酶是MEK2。另外或其它的实施方式中，所述接触发生在细胞内。另外或其它的实施方式中，该细胞是哺乳动物细胞。另外或其它的实施方式中，所述哺乳动物细胞是人细胞。另外或其它的实施方式中，MEK酶被包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物抑制。
其它方面中，本发明涉及一种在患有所述疾病的个体中治疗MEK介导的疾病的方法，包含对所述个体施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。一些实施方式中，该药物组合物以适于口服给药的形式。另外或其它的实施方式中，该药物组合物以片剂，胶囊，丸剂，粉末，持续释放剂型，溶液，混悬液，用于胃肠外注射如无菌溶液、混悬液或乳剂，用于局部给药如软膏或乳膏，或者用于直肠给药如栓剂的形式。另外或其它的实施方式中，该药物组合物以适于精确剂量单次给药的单位剂量形式。另外或其它的实施方式中，该药物组合物进一步包含药用载体、辅料和/或辅剂。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，患有MEK介导的疾病的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，所述另外的治疗是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇，硼替佐米或者二者。一些实施方式中，MEK介导的疾病选自炎性疾病，感染，自身免疫性疾病，中风，局部缺血，心脏疾病，神经障碍，纤维生成障碍，增殖性疾病，过增殖性疾病，非癌性过增殖性疾病，肿瘤，白血病，赘生物，癌症，癌，代谢疾病，恶性疾病，血管再狭窄，牛皮癣，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，骨关节炎，心力衰竭，慢性疼痛，神经性疼痛，干眼，闭角型青光眼和开角型青光眼。另外或其它的实施方式中，MEK介导的疾病是炎性疾病。另外或其它的实施方式中，MEK介导的疾病是过增殖性疾病。另外或其它的实施方式中，MEK介导的疾病选自肿瘤，白血病，赘生物，癌症，癌和恶性疾病。另外或其它的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。另外或其它的实施方式中，所述纤维生成障碍是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎或肺纤维化。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及降解、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，包含所述细胞与有效降解、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞量的组合物接触，所述组合物包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。一些实施方式中，所述癌细胞包含脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌或结肠直肠癌细胞。另外或其它的实施方式中，所述组合物与至少一种治疗剂施用。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。一些实施方式中，所述癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，1%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，2%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，3%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，4%癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，5%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，10%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，20%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，25%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，30%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，40%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，50%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，60%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，70%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，75%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，80%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，90%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，100%的癌细胞被降解。另外或其它的实施方式中，基本上所有的癌细胞都被降解。一些实施方式中，所述癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，1%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，2%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，3%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，4%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，5%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，10%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，20%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，25%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，30%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，40%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，50%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，60%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，70%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，75%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，80%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，90%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，100%的癌细胞被杀死。另外或其它的实施方式中，基本上所有癌细胞都被杀死。另外或其它的实施方式中，所述癌细胞的生长被抑制。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约1%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约2%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约3%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约4%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约5%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约10%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约20%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约25%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约30%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约40%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约50%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约60%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约70%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约75%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约80%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约90%。另外或其它的实施方式中，癌细胞的生长被抑制约100%。另外或其它的实施方式中，使用包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及一种用于在个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，包含对所述个体施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。一些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症、牛皮癣、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉粥样硬化。另外或其它的实施方式中所述增殖性疾病是过增殖性疾病。另外或其它的实施方式中，增殖性疾病选自肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌和恶性疾病、另外或其它的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。另外或其它的实施方式中，所述纤维生成障碍是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎或肺纤维化。另外或其它的实施方式中，癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是脑癌或肾上腺皮质瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是乳腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是卵巢癌。另外或其它的实施方式中，癌症是胰腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是前列腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是肾癌。另外或其它的实施方式中，癌症是结肠直肠癌。另外或其它的实施方式中，癌症是髓细胞性白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是成胶质细胞瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是滤泡性淋巴瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是前-B急性白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是慢性淋巴性B-白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是间皮瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是小细胞系癌。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与一种另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，所述另外的治疗是是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇，硼替佐米或者二者。一些实施方式中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部或直肠施用。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，患有增殖性疾病的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及一种用于在个体中治疗或预防炎性疾病的方法，包含对于所述患者施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。另外或其它的实施方式中，所述炎性疾病选自慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣性关节炎、化脓性关节炎、动脉粥样硬化、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肠应激综合征、溃疡性结肠炎、返流性食管炎、克罗恩病、胃炎、哮喘、变态反应、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺疾患、肺纤维化、牛皮癣、湿疹或硬皮病。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。一些实施方式中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部或直肠施用。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，所述患有炎性疾病的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及用于在个体中治疗或预防癌症的方法，包含对所述患者施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。另外或其它的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。另外或其它的实施方式中，所述纤维形成障碍是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎或肺纤维化。另外或其它的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。另外或其它的实施方式中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是乳腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是卵巢癌。另外或其它的实施方式中，癌症是胰腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是前列腺癌。另外或其它的实施方式中，癌症是肾癌。另外或其它的实施方式中，癌症是结肠直肠癌。另外或其它的实施方式中，癌症是髓细胞性白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是成胶质细胞瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是滤泡性淋巴瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是前-B急性白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是慢性淋巴性B-白血病。另外或其它的实施方式中，癌症是间皮瘤。另外或其它的实施方式中，癌症是小细胞系癌。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，所述另外的治疗是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇，硼替佐米或者二者。一些实施方式中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部或直肠施用。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，患有癌症的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及在个体中减少肿瘤大小、抑制肿瘤大小增加、减轻肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，包含对所述个体施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。一些实施方式中，肿瘤的大小被减少。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少1%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少2%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少3%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少4%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少5%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少10%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少20%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少25%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少30%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少40%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少50%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少60%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少70%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少75%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少80%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少85%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少90%。另外或其它的实施方式中，肿瘤的大小至少被减少95%。另外或其它的实施方式中，肿瘤被根除。一些实施方式中，肿瘤的大小不增加。一些实施方式中，肿瘤增殖被减少。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少1%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少2%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少3%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少4%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少5%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少10%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少20%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少25%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少30%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少40%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少50%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少60%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少70%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少75%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少75%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少80%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少90%。一些实施方式中，肿瘤增殖至少被减少95%。一些实施方式中，肿瘤增殖被阻止。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，另外的治疗剂是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒药物、血管生成抑制药和抗肿瘤药。另外或其它的实施方式中，抗肿瘤药选自烷化剂，抗代谢剂，替尼泊甙类；抗肿瘤酶类，拓扑异构酶抑制剂，甲苄肼类，二羟蒽二酮类，铂配位络合物，生物学应答调节剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂，和造血生长因子。另外或其它的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇，硼替佐米或者二者。一些实施方式中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部或直肠施用。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中，上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，患有癌症的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
其它方面中，本发明涉及一种在患者中达到效应的方法，包含对患者施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物，其中所述效应选自抑制各种癌症、抑制免疫性疾病和抑制炎性疾病。一些实施方式中，所述效应是抑制各种癌症。另外或其它的实施方式中，所述效应是抑制免疫性疾病。另外或其它的实施方式中，所述效应是抑制炎性疾病。一些实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与另外的治疗联合施用。另外或其它的实施方式中，所述另外的治疗是放疗、化疗或二者的组合。另外或其它的实施方式中，包含式I或式II化合物的组合物与至少一种治疗剂联合施用。一些实施方式中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部或直肠施用。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约1000mg/kg体重/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.5～约50mg/kg/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.001～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.01～约7g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.02～约5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.05～约2.5g/天。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物的量为约0.1～约1g/天。另外或其它的实施方式中上述范围低限以下的剂量水平可能较足够的剂量更高。另外或其它的实施方式中，上述范围上限以上的剂量水平可能是需要的。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以单次剂量给药，一日一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物以多次剂量给药，每天超过一次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予两次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予三次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予四次。另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物每天给予超过四次。一些实施方式中，患有癌症的个体是哺乳动物。另外或其它的实施方式中，所述个体是人。另外或其它的实施方式中，给予有效量的包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的组合物。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物和专利申请在相同的程度上通过引用并入本文，好似各个公开或专利申请被明确且个别指出通过引用并入。
发明详述
本发明的新特征在附录的权利要求中特别阐述。通过参考以下阐述例证性实施方案的详细说明将更好地理解本发明的特征和优势，所述实施方式中利用了本发明的原则。
尽管本发明优选的实施方式已显示并描述于本文，但是这类实施方式仅通过实施例提供。应当理解，本文所述的本发明实施方式的各种选择方案可用于实践本发明。本领域技术人员将理解很多变化、改变和代替是可能的，没有脱离本发明。以下权利要求意欲定义本发明的方方面面的范围，因此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其同等内容。
本文使用的章节标题仅仅是为了编排上的目的，不应被解释为限制所述的主题。为了任何目的，本申请中引用的所有文件或文件的一部分，包括不限于，专利、专利申请书、文章、书籍、手册和论文，其全部内容通过引用并入本文。
某些化学术语
除非另外指出，本文所使用的所有技术和科学术语都具有与要求的主旨属于领域内的技术人员通常理解的含义相同的含义。除非另外指出，本文整个全部公开内容所参考的所有专利、专利申请、公开材料全部通过引用并入。在本文术语具有多种定义的情况下，以本节中的定义为主。如果将参考制成URL或其它这类标识符或地址，则应当理解这类标识符可变化，并且因特网上的特殊信息可出现和消失，但是可通过搜索因特网或其它合适的参考资源发现同等信息。参考另外证明这些信息的有效性和公共传播。
应当理解，前文的一般描述和下文的详细说明仅仅是示例性和解释性的，不限制所要求的任何主旨。本申请书中，除非另外具体说明外，单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文另外清楚地指出，如说明书和附录的权利要求中使用的，单数形式"一"、"一"和"此"包括复数指示物。还应当注意，除非另外说明，"或"的使用表示"和/或"。此外，术语"包括"以及其它形式如"包括"、"包括"和"包括"的使用不是限制性的。
标准化学术语的定义可在参考著作中发现，包括Careyand Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED"Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York。除非另外指出，使用本领域技术内的常规方法，质谱法、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱学和药理学。除非提供具体的定义，本文所描述的与分析化学、合成有机化学及医学和药物化学的实验室操作和技术联合使用的命名是本领域已知的。标准技术可用于化学合成，化学分析，药物制备、配制和递送以及患者的治疗。可使用反应和纯化技术，例如使用制造商规范的试剂盒或者如本领域通常完成的或如本文所描述的。上述技术和操作可通常用于本领域众所周知的常规方法和整篇本说明书引用和讨论的各种一般和更详细的参考中所描述的。这篇说明书中，它的基团和取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物
如果取代基由其常规化学式详细说明，从左至右书写，则它们同样包括将由从右至左书写结构产生的化学上相同的取代基。如非限制性实例，-CH2O-与-OCH2-等同。
除非另外指出，一般化学术语的使用，如但不限于"烷基"、"胺"、"芳基"等同于其任选的被取代的形式。例如，如本文使用的，"烷基"包括任选取代的烷基。
本文提及的化合物可具有一个或多个立体中心，并且各中心可以R或S构型或其组合存在。而且，本文提及的化合物可具有一个或多个双键，并且各双键可以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合存在。应当理解，一个特殊的立体异构体、区域异构体、非对映体、对映体或差向异构体的存在包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映体、对映体或差向异构体及其混合物。因此，本文提及的化合物包括所有单独构型的立体异构体、区域异构体、非对映体、对映体和差向异构体形式以及其对应的混合物。未改变特定的立体中心的转化或离去技术，和拆分立体异构体混合物的技术是本领域众所周知的，并且对于选择用于特殊情形的合适方法，正好在本领域技术人员的能力范围内。参见例如，Furniss等人(编辑)，VOGEL'SENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5.sup.THED.，Longman Scientific and Technical Ltd，Essex，1991，809-816；和Heller，Acc ChemRes.1990，23，128。
如本文使用的，术语"部分"、"化学部分"、"基团"和"化学基团"是指分子官能团的特殊部分。化学部分通常被认为是嵌入或附加在分子中的化学实体个体。
术语"键"或"单键"是指当由键连接的原子被认为是较大的结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。
术语"催化基团"是指通过作用降低反应屏障的活化加速催化的化学官能团。
术语"任选"或"任选"表示随后描述的事件或情形可发生或不发生，并且描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。例如，"任选取代的烷基"表示如下文定义的"烷基"或"取代的烷基"。而且，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单-取代两者之间任何水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员应当理解，关于包含1个或多个取代基的任何基团，这类基团不打算引入任何立体上不实际的和/或合成上不可行的取代基或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，反过来其被定义为包括任选取代的烷基基团，无限可能地)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有最大分子量约1,000道尔顿，并且更通常是至多约500道尔顿(除其中清楚地预期大分子取代基的情况外，例如，多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。
如本文使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅仅作为实例，指定为"C1-C4"的基团表示在部分中有1-4个碳原子，即包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，以及范围C1-C2和C1-C3。因此，仅仅作为实例，"C1-C4烷基"表示在烷基基团中有1-4个碳原子，即该烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。不论何时在本文出现，数字范围如"1-10"是指给定范围中的每一个整数；例如，"1-10个碳原子"表示该基团可具有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子，6个碳原子，7个碳原子，8个碳原子，9个碳原子或10个碳原子。
如本文使用的，术语"A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团"是指式I和II化合物的以下结构：
Figure GDA00003482894900371
式I化合物     式II化合物
如本文使用的，术语"烃"，单独或联合使用，是指仅含有碳和氢原子的化合物或化学基团。
如本文使用的，术语"杂原子"或"杂"，单独或联合使用，是指除碳或氢外的原子。杂原子可以独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但是不限于这些原子。其中存在两个或更多个杂原子的实施方式中，两个或更多个杂原子可能是彼此相同的，或者两个或更多个杂原子中的一些或全部可以是相互不同的。
如本文使用的，术语"烷基"，单独或联合使用，是指具有1-约10个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链的饱和烃单价基团，更优选1-6个碳原子。实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及较长的烷基基团如庚基、辛基等。无论何时在本文出现，数字范围如"C1-C6烷基"或"C1-6烷基"表示该烷基基团可包括1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子或6个碳原子，尽管此定义还覆盖出现的其中没有指明数字范围的术语"烷基"。
如本文使用的，术语"亚烷基"，单独或联合使用，是指得自上面定义的单价烷基的双自由基。实例包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
如本文使用的，术语"烯基"，单独或联合使用，是指具有1个或多个碳-碳双键并具有2-约10个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，更优选2-约6个碳原子。基团可以是围绕双键的顺式或反式构型，并且应当理解为包括两个异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、1-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基[-C(CH3)=CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时在本文出现，数字范围如"C2-C6烯基"或"C2-6烯基"表示烯基基团可包括2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子或6个碳原子，尽管此定义还覆盖出现的其中没有指明数字范围的术语"烯基"。
如本文使用的，术语"亚烯基"，单独或联合使用，是指得自上文定义的单价烯基的双自由基。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、亚丙烯基异构体(例如，-CH2CH=CH-和-C(CH3)=CH-)等。
如本文使用的，术语"炔基"，单独或联合使用，是指具有一个或多个碳-碳三键且具有2～约10个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时在本文出现，数字范围如"C2-C6炔基"或"C2-6炔基"表示炔基基团可包括2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子或6个碳原子，尽管此定义还覆盖出现的其中没有指明数字范围的术语"炔基"。
如本文使用的，术语"亚炔基"，单独或联合使用，是指得自上文定义的单价炔基的双自由基。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
如本文使用的，术语"脂族的"，单独或联合使用，是指任选取代的直链或支链、非环状的、饱和的、部分饱和的或完全未取代的非芳香烃。因此，术语共同包括烷基、烯基和炔基基团。
如本文使用的，术语"杂烷基"、"杂烯基"和"杂炔基"，单独或联合使用，分别是指任选取代的如上文所述的烷基、烯基和炔基结构，其中一个或多个骨链碳原子(如果合适的话，和任何连接的氢原子)各独立地被杂原子(即除碳原子外的原子，如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)取代，或者杂环基团，如但不限于-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等。
如本文使用的，术语"卤代烷基"、"卤代烯基"和"卤代炔基"，单独或联合使用，分别是指任选取代的如上文定义的烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或其组合取代。一些实施方式中，两个或更多个氢原子可被彼此相同的卤素原子取代(例如，二氟甲基)；其它实施方式中，两个或更多个氢原子可被彼此不全相同的卤素原子取代(例如，1-氯-1-氟-1-碘代乙基)。卤代烷基基团的非限制性实例是氟甲基和溴甲基。卤代烯基基团的非限制性实例是溴乙烯基。卤代炔基基团的非限制性实例是氯乙炔基。
如本文使用的，术语"全卤代"，单独或联合使用，是指其中所有氢原子都被氟、氯、溴或碘或其组合取代的基团。因此，作为非限制性实例，术语"全卤代烷基"是指如本文定义的烷基基团，其中所有H原子都已被氟、氯、溴或碘或其组合取代。全卤代烷基基团的非限制性实例是溴、氯、氟甲基。全卤代烯基基团的非限制性实例是三氯乙烯基。全卤代炔基基团的非限制性实例三溴丙炔基。
如本文使用的，术语"碳链"，单独或联合使用，是指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基基团，其是线性的、环状的或其组合。如果链是连接体的一部分，且此连接体包含一个或多个作为核心主链一部分的环，则为了计算链长，所述"链"仅仅包括那些组成给定环的底部或顶端或者二者都不包括的碳原子，并且其中环的顶端和底部在长度上是不等同的，较短的距离将被用于确定链长。如果链含有作为主链一部分的杂原子，则那些原子不计算作为碳链长度的一部分。
如本文使用的，术语"环"、"环状的"、"环"和"元环"，单独或联合使用，是指任何共价闭合的结构，包括脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合的如本文所述的环系统。环可任选被取代。环可形成稠合环系的一部分。术语"元"表示构成环的骨架原子的数量。因此，仅仅作为实例，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是6-元环，且环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是5-元环。
如本文使用的，术语"稠合"，单独或联合使用，是指其中两个或更多个环共用一个或多个键的环结构。
如本文使用的，术语"环烷基"，单独或联合使用，是指任选取代的饱和烃单价环，含有3～约15个环碳原子或3～约10个环碳原子，尽管可包括作为取代基的另外的非环碳原子(例如，甲基环丙基)。无论何时在本文出现，数字范围如"C3-C6环烷基"或"C3-6环烷基"表示环烷基基团可包括3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子或6个碳原子，即，是环丙基、环丁基、环戊基或环己基(cyclohepty)，尽管此定义还覆盖出现的其中没有指明数字范围的术语"环烷基"。术语包括稠合、非稠合、桥接和螺环基。稠合的环烷基可含有2～4个稠合环，其中连接的环是环烷基环，且其它各个环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族的或其任何组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、萘烷基和二环并[2.2.1]庚基和金刚烷基环系。示范性的实例包括但不限于以下部分：
Figure GDA00003482894900401
Figure GDA00003482894900402
等。
如本文使用的，术语"环烯基"，单独或联合使用，是指任选取代的非芳香烃的单价基团，其具有一个或多个碳-碳双键，和3～约20个环碳原子，3～约12个环碳原子，或3～约10个环碳原子。术语包括稠合的、非稠合的、桥接和螺环基。稠合的环烯基可包含2～4个稠合环，其中连接的环是环烯基环，并且其它各个环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合的环系可穿过碳-碳单键或碳-碳双键而被稠合。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、茂基和二环并[2.2.1]庚-2-烯环系。示范性的实例包括但不限于以下部分：
Figure GDA00003482894900411
等。
如本文使用的，术语"脂环基"或"脂环的"，单独或联合使用，是指任选取代的、饱和的、部分未取代的或完全未取代的非芳香烃环系，含有3～约20个环碳原子，3～约12个环碳原子，3～约10个环碳原子。因此，术语共同包括环烷基和环烯基基团。
如本文使用的，术语"非芳香杂环基"和"杂脂环基"，单独或联合使用，是指任选取代的、饱和、部分未取代的或完全未取代的非芳香环单价基团，包含3～约20个环原子，其中一个或多个环原子是除碳以的原子，独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在其中两个或更多个杂原子存在于环中的实施方式中，这两个或更多个杂原子彼此可以是相同的，或者这两个或更多个杂原子中的一些或全部彼此可以是不同的。术语包括稠合的、非稠合的、桥接和螺环基。稠合的非芳香杂环基可以含有2～4个稠合环，其中连接的环是非芳香杂环，并且其它各环可以是脂环、杂脂环、芳族、杂芳族或其组合。稠合的环系可穿过单键或双键以及穿过碳-碳、碳-杂原子或杂原子-杂原子的键而被稠合。术语还包括具有3～约12个骨架环原子的基团，以及那些具有3～约10个骨架环原子的基团。非芳香杂环亚单位与其母分子的连接可能是杂原子或碳原子。而且，另外的取代可通过杂原子或碳原子。作为非限制性的实例，咪唑烷非芳香杂环可通过其N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或其任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)与母分子连接。某些实施方式中，非芳香杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基，如例如，含氧-和硫-的基团。实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻
Figure GDA00003482894900413
烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂
Figure GDA00003482894900421
基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫氮杂
Figure GDA00003482894900423
基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure GDA00003482894900424
烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基，二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基基团的示范性实例还指非芳香杂环基，包括：
Figure GDA00003482894900426
等。
术语还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。
如本文使用的，术语"芳族"是指具有电子移位的π-电子系统的平面的、环或多环的环部分，其含有4n+2π个电子，其中n是整数。芳环可由五、六、七、八、九或超过九个的原子形成。芳族可任选被取代，并可能是单环或稠合环多环。术语芳族包含所有含碳环(例如，苯基)和那些含有一个或多个杂原子的环(例如，吡啶)。
如本文使用的，术语"芳基"，单独或联合使用，是指6～约20个环碳原子的任选取代的芳族烃基，并包括稠合和非稠合的芳基环。稠合的芳环基含有2～4个稠合环，其中连接的环是芳环，并且其它各环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。而且，术语芳基包括含有6～约12个环原子的稠合和非稠合环，以及那些含有6～约10个环碳原子的稠合和非稠合环。单环芳基基团的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基基团包括萘基、菲基、蒽基、
Figure GDA00003482894900427
基；并且非稠合的联-芳基基团包括联苯基。
如本文使用的，术语"亚芳基"，单独或联合使用，是指得自上文定义的单价芳基的双自由基。实例包括但不限于1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,2-亚萘基等。
如本文使用的，术语"杂芳基"，单独或联合使用，是指含有约5～约20个骨架环原子的任选取代的芳族单价基，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡的杂原子，但是不限于这些原子，并且条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在其中两个或更多个杂原子存在于环中的实施方式中，这两个或更多个杂原子彼此可以是相同的，或者这两个或更多个杂原子中的一些或全部彼此可以是不同的。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的稠合或非稠合杂芳基基团。术语杂芳基还包括具有5～约12个骨架环原子的稠合或非稠合杂芳基，以及那些具有5～约10个骨架环原子的稠合或非稠合杂芳基。与杂芳基基团的键合可通过碳原子或杂原子，因此，作为非限制性实例，咪唑基团可以通过其任何的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母分子连接。而且，杂芳基可通过其任何或所有的碳原子和/或其任何或所有杂原子进一步被取代。稠合杂芳基可含有2～4个稠合环，其中连接环是杂芳环，且其它各环可以是脂环、杂脂环、芳族、非芳族或其任何组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基基团包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；并且非稠合联-杂芳基基团包括联吡啶基。杂芳基另外的实例包括不限于，呋喃基、噻吩基、
Figure GDA00003482894900431
唑基、吖啶基、吩嗪基、苯丙咪唑基、苯并呋喃基、苯并
Figure GDA00003482894900432
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异
Figure GDA00003482894900433
唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基、
Figure GDA00003482894900434
二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及其氧化物如例如，吡啶基-N-氧化物。杂芳基基团的示范性实例包括以下部分：
Figure GDA00003482894900442
等。
如本文使用的，术语"杂亚芳基"，单独或联合使用，是指得自上文定义的单价杂芳基的双自由基。实例包括但不限于吡啶基和嘧啶基。
如本文使用的，术语"杂环基"，单独或联合使用，共同地是指杂脂环基和杂芳基基团。在本文中，无论何时表示杂环中的碳原子数目(例如，C1-C6杂环)，至少一个非碳原子(杂原子)必须存在于环中。命名如"C1-C6杂环"仅仅是指环中碳原子的数量，并且不表示环中原子的总数量。命名如"4-6元杂环"是指环中包含的原子的总数量(即，四、五或六元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，并且剩余的2～4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多个杂原子的杂环，那两个或更多个杂原子彼此可以是相同的或不同的。杂环可任选被取代。非芳族杂环基团包括环中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基团在环中必须具有至少5个原子。与杂环的键合(即与母体分子的连接或进一步取代)可通过杂原子或碳原子。
如本文使用的，术语"碳环基"，单独或联合使用，共同地是指脂环基或芳基基团；即所有碳、共价闭合的环结构，其可以是饱和的、部分饱和的、完全不饱和的或芳族的。碳环可由三、四、五、六、七、八、九或超过九个的碳原子形成，碳环可任选被取代。该术语将碳环和其中环主链含有至少一个与碳不同的原子的杂环区别。
如本文使用的，术语"卤素"、"卤代"或"卤化物"，单独或联合使用，是指氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，术语"羟基"，单独或联合使用，是指单价基团-OH。
如本文使用的，术语"氰基"，单独或联合使用，是指单价基团-CN。
如本文使用的，术语"氰基甲基"，单独或联合使用，是指单价基团-CH2CN。
如本文使用的，术语"硝基"，单独或联合使用，是指单价基团-NO2。
如本文使用的，术语"氧基(oxy)"，单独或联合使用，是指双自由基-O-。
如本文使用的，术语"氧代"，单独或联合使用，是指双自由基=O。
如本文使用的，术语"羰基"，单独或联合使用，是指双自由基-C(=O)-，其也可写作-C(O)-。
如本文使用的，术语"羧基"或"羧基"，单独或联合使用，是指部分-C(O)OH，其也可写作-COOH。
如本文使用的，术语"烷氧基"，单独或联合使用，是指烷基醚基团-O-烷基，包括基团-O-脂族基和-O-碳环基，其中所述烷基、脂族基和碳环基基团可任选被取代，并且其中术语烷基、脂族基和碳环基如本文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文使用的，术语"亚磺酰基"，单独或联合使用，是指双自由基-S(=O)-。
如本文使用的，术语"磺酰基"，单独或联合使用，是指双自由基-S(=O)2-。
如本文使用的，术语"磺酰胺"、"磺酰氨基"和"磺酰氨基"，单独或联合使用，是指双自由基基团-S(=O)2-NH-和-NH-S(=O)2-。
如本文使用的，术语"硫酰胺"、"硫酰氨基"和"硫酰氨基"，单独或联合使用，是指双自由基基团-NH-S(=O)2-NH-。
如本文使用的，术语"试剂"是指用于产生共价键的亲核或亲电子试剂。
应当理解，在其中两个或更多基团接连用于限定与结构连接的取代基时，认为首先被命名的基团在末端，认为最后并命名的基团与所述的结构连接。因此，例如，基团芳烷基通过烷基与所述结构相连。
某些药学术语
如本文使用的，术语"MEK抑制剂"是指对MEK活性显示IC50不超过约100μM或不超过约50μM的化合物，如本文通常所述的MEK1激酶测定法中所测定的。"IC50"是将酶(例如MEK)活性降低至最大值一半水平的抑制浓度。已发现本文所述的化合物显示对MEK的抑制作用。本文所述化合物优选显示以对MEK的IC50不超过约10μM，更优选不超过约5μM，甚至更优选不超过约1μM，最优选不超过200nM，如本文所述的Mek1激酶测定法中所测定的。
如本文使用的，术语"受试者"、"患者"或"个体"是指患有疾病的个体等，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于，哺乳动物纲的任何成员：人类，非人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类，以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、犬和猫；实验室动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。本文提供的方法和组合物的一个实施方式中，所述哺乳动物是人类。
如本文使用的，术语"治疗"、"治疗"或"治疗"及其它语法上等同的术语包括减轻、减少或改善疾病或病症症状，阻止另外的症状，改善或阻止症状的根本代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症退行，缓解由疾病或病症引起的症状，或者停止疾病或病症的症状，并且打算包括预防。术语进一步包括完成治疗利益和/或预防利益。治疗利益表示根除或改善所治疗的根本病症。同时，治疗利益随着与根本病症相关的一个或多个生理学症状的根除或改善达到，以便在患者中可观察到改善，尽管患者可能仍受根本疾病的折磨。对于预防利益，可对存在发展为特殊疾病风险的患者，或者对报告一种或多种疾病生理学症状的患者使用组合物，即使尚未对此疾病进行诊断。
如本文使用的，术语"有效量"、"治疗有效量"或"药学有效量"是指所施用的至少一种药物或化合物的足够的量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可能是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或原因，或者生物系统的任何其它希望的改变。例如，治疗使用的"有效量"是包含本文公开的化合物的组合物的量，需要在疾病中提供临床上有意义的降低。在任何个体病例中，适当的"有效"量可使用技术如剂量递增研究确定。
如本文使用的，术语"给药"、"给予"、"施用"等是指可用于使化合物或组合物递送至希望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于，口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部或直肠施用。本领域技术人员熟悉可和本文所述的组合物或化合物使用的给药技术，例如，Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington's，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中所讨论的。优选的实施方式中，本文所述的化合物和组合物经口施用。
如本文使用的，关于剂型、组合物或成分的术语"可接受的"表示对所治疗的受试者的一般健康状况没有持久的有害作用。
如本文使用的，术语"药学上可接受的"是指材料，如载体或稀释剂，其不取消本文所述的化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即该材料可对个体施用，而不引起不希望的生物效应或不以有害的方式与组合物中含有的任何组分相互作用。
如本文使用的，术语"药物组合物"是指生物学活性的化合物，任选与至少一种药学上可接受的化学成分混合，如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或辅料。
如本文使用的，术语"载体"是指相对无毒的化合物或试剂，其促进化合物掺入细胞或组织中。
如本文使用的，术语"激动剂"是指增强另一种分子的活性或受体部位的活性的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。
如本文使用的，术语"拮抗剂"是指减少或阻止另一种分子的作用或受体部位的活性的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。
如本文使用的，术语"调节"表示直接或间接与靶点相互作用，以便改变靶点的活性，包括，仅作为实施例，提高靶点的活性，抑制靶点的活性，限制靶点的活性或延伸靶点的活性。
如本文使用的，术语"调节剂"是指直接或间接与靶点相互作用的分子。这种相互作用包括但不限于，激动剂和拮抗剂的相互作用。
如本文使用的，术语"药学上可接受的衍生物或前体药物"是指式I或式II化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其一旦对受者施用，能直接或间接提供本发明的化合物或其药学活性的代谢产物及残余物。特别优选的衍生物或前体药物是以下化合物：当这些化合物对患者施用(例如，经口给予化合物更容易吸收入血)增加本发明化合物生物利用度的化合物，或提高递送母体化合物至生物腔室(例如，脑或淋巴组织)的化合物。
如本文使用的，术语"药学上可接受的盐"是指保留具体化合物的游离酸和碱的生物学效应的盐，并且不是生物学或其它不希望的盐。本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此可与许多无机或有机碱及无机和有机酸的任何一个反应，形成药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间在原位制备，或者通过纯净的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸分开反应并分离由此形成的盐制备。药学上可接受的盐的实例包括那些通过本文所述化合物与无机或有机酸或者无机碱反应制备的盐，这类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它的酸，如草酸，尽管其本身不是药学上可接受的，但是可在本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的获得中用于制备用作中间体的盐(参见例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。而且，本文所述的那些可包含游离酸基团的化合物可与适当的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与铵，或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。碱的示范性的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们可包含的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶或可分散的产物通过这种季铵化获得。参见例如，Berge等人，supra。
本文所述的化合物的药学上可接受的前体药物包括但不限于，酯类、碳酸盐类、硫代碳酸盐类、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐或硫酸酯。前体药物的各种形式在本领域是众所周知的。参见例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985and Method in Enzymology，Widder，K.等人，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H."Design and Application ofProdrugs"in A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-LarsenandH.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter5，p.113-191；and Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38，各通过引用并入本文。本文所述的前体药物包括但不限于，以下基团及这些基团的组合，胺衍生的前体药物：
Figure GDA00003482894900491
羟基前体药物包括但不限于，酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧代烷基酯、烷基酯、芳基酯和含二硫化物的酯。
如本文使用的，术语"增强"或"提高"表示增加预期效应的效能或延长预期效应的持续时间。因此，关于提高治疗剂的效应，术语"提高"是指其它治疗剂在系统中效应的效能增加或持续时间延长的能力。如本文使用的，"提高-有效量"是指在希望的系统中足以增强另一个治疗剂的效应的量。
如本文使用的，术语"药物组合物"、"给予另外的治疗"、"给予另外的治疗剂"等是指由超过一种活性成分混合或组合引起的药物治疗，且包括活性成分的固定和不固定的组合。术语"固定组合"表示至少一种本文所述的化合物和至少一种共试剂，以单个整体或单次剂量的形式同时对患者施用。术语"非固定组合物"表示至少一种本文所述的化合物和至少一种共试剂，以分开的整体同时、并发或根据变化的介入时间限制连续对患者施用，其中这种施用在患者的机体中提供有效水平的两种或更多种化合物。这些还用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
如本文使用的，术语"同时给药"、"联合给药"及其等同表述等表示包括对单个患者施用选择的治疗剂，并打算包括其中药物通过相同或不同给药途径或以在相同或不同的时间施用的治疗方案。一些实施方式中，本文所述的化合物将和其它药物共同施用。这些术语包括对动物施用两种或更多种药物以便两种药物和/或其代谢产物在相同的时间时存在于动物中。它们包括以分开的组合物同时施用，以分开的组合物在不同的时间施用和/或以两种药物都存在的组合物施用。因此，一些实施方式中，本发明的组合物和其它药物以单一的组合物施用。一些实施方式中，本发明的组合物和其它药物混合物于组合物中。
如本文使用的，术语"代谢产物"是指化合物代谢时形成的化合物的衍生物。
如本文使用的，术语"活性代谢产物"是指化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
如本文使用的，术语"代谢"是指特定物质被生物体改变的过程的总和(包括但不限于，水解反应和酶催化反应)。因此，酶可引起化合物特异性的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化或还原反应，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酰基转移酶催化活性葡糖醛酸分子转化为芳香醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基基团。代谢的其它信息可从The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得。
化合物
本文所述的是式I化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物，
Figure GDA00003482894900511
式I
其中
B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中所述C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；
A和A'各独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中各C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；或者
A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团,
其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各独立地是卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，和
所述C3-C6环烷基基团的一个或两个环碳原子任选独立地被O、N或S取代；或者
R1是5或6-元杂环基基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂环基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及
R2是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。
本文还描述了式II化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物，
式II
其中
B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中所述C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；
A和A'各独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中各C1-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺；或者
A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团,
其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各独立地是卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，和
所述C3-C6环烷基基团的一个或两个环碳原子任选独立地被O、N或S取代；或者
R1是5或6-元杂环基基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂环基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；
R2是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基；并且
D是H或C1-C4烷基。
另外或其它的实施方式中，式I或式II化合物选自以下化合物：
Figure GDA00003482894900531
Figure GDA00003482894900551
Figure GDA00003482894900561
Figure GDA00003482894900571
优选的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的盐。
另外或其它的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的溶剂合物。
另外或其它的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的多晶型物。
另外或其它的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的酯。
另外或其它的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的互变异构体。
另外或其它的实施方式中，本发明提供式I或式II化合物及其药学上可接受的前体药物。
另外或其它的实施方式中，R1与其相连的环稠合。
另外或其它的实施方式中，B是H、C1-C4烷基或C2-C6烯基，其中所述C2-C6烯基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺。
另外或其它的实施方式中，A和A'各独立地是H、C1-C4烷基或C2-C6烯基，其中所述C2-C6烯基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、氧基（oxy）、胺和取代的胺。
除上文给出的基团A、A'、B、D、X、Y、R1和R2的定义外，包括由化学和药学领域的技术人员考虑的其它取代基。
式I或式II化合物，其药学上可接受的盐、药学活性代谢产物、药学上可接受的前体药物和药学上可接受的溶剂合物可调节MEK酶的活性；并且，这类物质用于治疗其中非正常MEK酶活性促成疾病或病症的病理学和/或症状的疾病或病症。
合成操作
另一方面中，提供了用于合成本文所述化合物的方法。一些实施方式中，本文所述化合物可通过下文描述的方法制备。下面的操作和实施例意欲举例说明那些方法。操作和实施例都不应被解释为以任何方式限制本发明。本文所述化合物也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成，或者使用本领域已知的方法和本文所述方法联用合成。另外，本文提及的溶剂、温度和其它反应条件可根据本领域技术人员的实践和知识变化。
用于合成如本发明所述的化合物的起始原料可从商业来源获得，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma ChemicalCo.(St.Louis，Mo.)，或者可合成起始原料。本文所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物可使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，如例如，March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，(Wiley1992)；Carey and Sundberg，ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版，Vols.A and B(Plenum2000，2001)，and Greenand Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，(Wiley1999)(其全部内容通过引用并入本文)中所述。用于制备本文所公开的化合物的一般方法可得自领域内已知的反应，并且为了引入本文提供的式中发现的不同部分，该反应可通过使用合适的试剂和条件改良，这一点将由技术人员意识到。作为指南，以下合成方法可利用。
通过亲电子试剂和亲核试剂的反应形成共价键
本文所述化合物可使用各种亲电子试剂或亲核试剂修饰，以形成新的官能团或取代基。下表的标题为"共价键及其前体的实例"，列出了得到的共价键和前体官能团的实例，并可用作有效的亲电子试剂和亲核试剂组合的种类的指导。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。
Figure GDA00003482894900591
Figure GDA00003482894900601
共价键及其前体的实例
保护基团的应用
在所述的反应中，为了避免其参加反应，必需保护反应官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫或羧基基团，而希望这些基团在终产物中。保护基团用于封闭一些或所有活性部分，并阻止这些基团参加化学反应直至保护基团被除去时。优选地，各保护基团可通过不同的方法除去。在完全不同的反应条件下分开的保护基团满足不同的除去的需要。保护基团可通过酸、碱和氢解除去。基团如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基，对酸敏感，并可用于在用Cbz基团保护的氨基基团存在下保护羧基和羟基活性部分，其可通过氢解除去，以及对碱敏感的Fmoc基团。羧酸和羟基活性部分可用碱敏感基团封闭，如但不限于，甲基、乙基，并且存在于胺中的乙酰基用对酸敏感基团封闭，如叔丁基氨基甲酸酯或用氨基甲酸酯，二者都是酸和碱都稳定的，但是用水解方法除去。
羧酸和羟基活性部分也可用水解可除去的保护基团封闭，如苄基基团，而能和酸形成氢键的胺基团可用对碱敏感的基团如Fmoc封闭。羧酸活性部分可通过转化为本文所列举的简单酯化合物而被保护，或者它们可用氧化可除去的保护基团封闭，如2,4-二甲氧基苯甲基，而共存在的氨基基团可用对氟化物敏感的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭。
然后，烯丙基保护基可用于酸-和碱-保护基团存在时，由于前者是稳定的，并且随后能被金属或pi-酸(pi-acid)催化剂除去。例如，烯丙基-保护的羧酸可用酸敏感的叔丁基氨基甲酸酯或碱敏感的乙酸胺保护基团存在下Pd-催化反应脱保护。然而，保护基团的另一种形式是化合物或中间体可贴附的树脂。只要残基贴附于树脂上，官能团就被封闭，且不能反应。一旦从树脂释放，则官能团可用于反应。
保护或阻断基团可选自：
Figure GDA00003482894900611
其它保护基团，加上适用于产生保护基团及其除去的技术的详细说明，描述于Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，andKocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，其全部内容通过引用并入本文。
制备式I和式II化合物
本文描述的是用于制备式I和式II化合物的方法，其可根据以下反应方案合成。
I.烷基磺酰氯的制备
Figure GDA00003482894900621
II.烷基氨基磺酰氯的制备
胺用在二氯甲烷中的磺酰氯处理，形成氨基磺酰氯。
Figure GDA00003482894900622
III.芳基胺的制备
4-羟基-3-硝基吡啶与三氯氧磷反应形成4-氯-3-硝基吡啶，其通过与碱反应被转化为对应的吡啶酮。在酸存在下用2-X-4-Y-苯胺处理得到二芳基胺。吡啶酮通过去质子化和随后与合适的烷基卤反应被烷基化。硝基基团的还原得到N-(4-(芳基氨基)-1-R1-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)胺，用于与烷基磺酰卤进一步反应形成式I化合物，或者与烷基氨基磺酰氯进一步反应形成式II化合物。
Figure GDA00003482894900623
III.磺酰胺的制备；式I化合物
芳基胺与烷基磺酰氯(AA'C(B)-SO2-Cl)偶合，形成N-(4-(芳基氨基)-1-R1-5-R2-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)烷基磺酰胺。
Figure GDA00003482894900631
式I化合物还可根据以下方案制备：
Figure GDA00003482894900632
式I化合物还可根据以下方案制备：
式I化合物还可根据以下方案制备，得到N-(4-(芳基氨基)-1-R1-5-R2-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)(二羟基取代烷基)磺酰胺。
Figure GDA00003482894900641
IV.硫酰胺的制备；式II化合物
芳基胺与烷基氨基磺酰氯(AA'C(B)-N(D)-SO2-Cl)偶合形成N-(4-(芳基氨基)-1-R1-5-R2-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)烷基硫酰胺。
Figure GDA00003482894900642
式II化合物还可根据以下的方案制备，得到N-(4-(芳基氨基)-1-R1-5-R2-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)(二羟基取代的烷基)硫酰胺。
Figure GDA00003482894900643
式I或式II化合物的其它形式
式I或式II化合物的异构体
本文所述化合物可以几何异构体存在。本文所述化合物可具有一个或多个双键。本文提及的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、相反(E)和一起(Z)异构体，以及其相应的混合物。一些情况下，化合物可以互变异构体存在。本文所述化合物包括本文所述的式之内的所有可能的互变异构体。本文所述化合物可具有一个或多个手性中心，并且每一个中心可以R或S构型存在。本文所述化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构形式，以及其对应的混合物。本文提供的化合物和方法的另外的实施方式中，由单个反应步骤、组合或互变得到的对映体和/或非对映体的混合物还可用于本文所述的应用。本文所述化合物可以其各自的立体异构体制备，通过化合物的外消旋混合物和旋光活性的拆分试剂反应形成一对非对映体化合物，分离非对映体并拆分光学纯的对映体。尽管对映体的拆分可使用本文所述化合物的共价非对映体衍生物进行，但是优选易离解的复合物(例如，结晶性非对映体的盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并通过利用这些差异很容易分离。非对映体可通过手性色谱仪分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术。然后，将光学纯对映体和拆分试剂一起恢复，通过任何将不导致外消旋作用的实践方法。可用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的说明可在JeanJacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，"Enantiomers，Racemates andResolutions,"John Wiley And Sons，Inc，1981中发现，其全部内容通过引用并入本文。
标记的式I或式II化合物
本文还描述了同位素标记的式I或式II化合物和治疗病症的方法。例如，本发明提供治疗疾病的方法，通过给予同位素标记的式I或式II化合物。同位素标记的式I或式II化合物可以药物组合物施用。因此，式I或式II化合物还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些化合物是相同的，除一个或多个原子被具有与通常自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代外。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述化合物，其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物，包含前述的同位素和/或其它原子的其它同位素，在本发明的范围之内。某些同位素标记的式I化合物，例如那些并入了放射性同位素如3H和14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定中。为了其易于制备和可检测性，氚标记即3H和碳-14即14C，同位素是特别优选的。并且，被较重同位素如氘即2H取代可得到某些由较高的代谢稳定性得到的治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此，在某些情况下是优选的。同位素标记的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物通常可通过进行本文所述的操作，通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，而被制备。
本文所述化合物可通过其它方法标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分，生物发光标记或化学发光标记。
式I或式II化合物的药学上可接受的盐
本文还描述式I或式II化合物的药学上可接受的盐和治疗病症的方法。例如，本发明提供治疗疾病的方法，通过施用式I或式II化合物的药学上可接受的盐。式I或式II化合物的药学上可接受的盐可以药物组合物施用。
因此，本文所述化合物可制备为以下形成的药学上可接受的盐，存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子取代，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，或者与有机碱整合时形成的。碱加成盐还可通过本文所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应制备，所述有机碱包括不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡胺等，以及无机碱如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。另外，公开的化合物的盐形式可使用起始原料或中间体的盐制备。
而且，本文所述化合物可以通过化合物的游离碱形式和药学上可接受的无机或有机酸形成的药学上可接受的盐制备，包括但不限于，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；并且有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
式I或式II化合物的溶剂合物
本文还描述式I或式II化合物的溶剂合物和治疗病症的方法。例如，本发明提供治疗疾病的方法，通过施用式I或式II化合物的溶剂合物。式I或式II化合物的溶剂合物可以药物组合物施用。
溶剂合物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并可在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的结晶过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述化合物的溶剂合物可方便地制备，或者在本文所述的过程期间形成。仅仅作为实例，本文所述化合物的水合物可通过使用有机溶剂，包括但不限于二
Figure GDA00003482894900671
烷、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物重结晶方便地制备。另外，本文提供的化合物可以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般来说，对于本文提供的化合物和方法，认为溶剂化形式与未溶剂化形式等同。
式I或式II化合物的多晶型物
本文还描述式I或式II化合物的多晶型物和治疗病症的方法。例如，本发明提供治疗疾病的方法，通过施用式I或式II化合物的多晶型物。式I或式II化合物的多晶型物可以药物组合物施用。
因此，本文所述化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素成分的不同晶体填塞排列。多晶型物可具有不同的X-射线衍射图型、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性及溶解性。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度，可主要引起单晶形式。
式I或式II化合物的前体药物
本文还描述式I或式II化合物的前体药物和治疗病症的方法。例如，本发明提供治疗疾病的方法，通过施用式I或式II化合物的前体药物。式I或式II化合物的前体药物可以药物组合物施用。
前体药物通常是药物前身，对受试者施用并随后吸收后，通过一些过程转化为活性或更有活性的物质，如通过代谢途径转化。一些前体药物具有存在于前体药物上的化学基团，致使其活性降低和/或赋予药物溶解性或一些其它性质。一旦化学基团被从前体药物分开和/或修饰，则产生活性药物。因为在一些情况下，其较母体药物易于施用，因此通常使用前体药物。例如，它们经口服给药可以是生物有效的，而母体药物不是。前体药物在药物组合物中还可具有改善的溶解性，超过母体药物。前体药物的实例，不限于，将是如本文所述的化合物，其以酯("前体药物")施用以易于传输通过细胞膜，在细胞膜中水溶性对于移动是有害的，然后代谢水解为羧酸，活性实体，一旦在细胞内，其中水溶性是有利的。前体药物的另一个实例可能是与氨基酸键合的短肽(聚氨基酸)，其中此肽被代谢以暴露活性部分。
前体药物可被设计为可逆的药物衍生物，用作提高药物向位点专一组织转运的修饰体。迄今，前体药物的设计已是为了增强对水是主要溶剂区域靶向作用的治疗化合物的有效水溶性。参见例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol，269:G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106:405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6:283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci，64:181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries；and Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其全部内容通过引用并入本文。
另外，本文所述化合物的前体药物衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，对于进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。仅仅作为实例，适当的前体药物可通过未衍生化的式I或式II化合物与适当的氨甲酰化试剂反应制备，所述氨甲酰化试剂如但不限于，1,1-酰氧基烷基酰氯化物(acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等。本文所述化合物的前体药物形式，其中该前体药物在体内代谢产生如本文阐述的衍生物，包括在权利要求的范围之内。的确，一些本文所述的化合物可以是另一个衍生物或活性化合物的前体药物。
一些实施方式中，前体药物包括以下化合物：其中氨基酸残基或氨基酸残基的两个或更多个(例如，两个，三个或四个)多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于，20个由三个字母标志通常表示的天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其它类型的前体药物。
具有游离氨基、胺基、羟基或羧基的式I或式II化合物可被转化为前体药物。例如，游离羧基可被衍生为酰胺或烷基酯。使用基团，游离羟基基团可被衍生为半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基物，如Advanced Drug Delivery Reviews1996，19，115中所概述的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，如羟基基团的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。
还包括羟基的衍生化，如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被以下基团取代，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基基团是如上文所述的氨基酸酯。这种类型的前体药物描述于J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺也可被衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺(phosphonamides)。所有这些前体药物部分可并入以下基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
式I或式II化合物的芳环部分的部位对多种代谢反应是敏感的，因此在芳环结构上掺入适当的取代基可减轻、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
本文描述的是药物组合物。一些实施方式中，此药物组合物包含有效量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物。一些实施方式中，此药物组合物包含有效量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物和至少一种药学上可接受的载体。一些实施方式中，此药物组合物用于治疗病症。一些实施方式中，此药物组合物用于在哺乳动物中治疗病症。一些实施方式中，此药物组合物用于在人类中治疗病症。
MEK调节
本文还描述通过MEK与足以调节MEK活性量的式I或式II化合物接触调节MEK活性的方法。调节可以是抑制或激活MEK活性。一些实施方式中，本发明提供通过MEK与足以抑制MEK活性量的式I或式II化合物接触抑制MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述溶液与足以抑制所述溶液中MEK活性量的式I或式II化合物接触抑制溶液中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述细胞与足以抑制所述细胞中MEK活性量的本文所述的化合物接触抑制细胞中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述组织与足以抑制所述组织中MEK活性量的本文所述化合物接触抑制组织中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述机体与足以抑制所述机体中MEK活性量的本文所述化合物接触抑制机体中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述动物与足以抑制所述动物中MEK活性量的本文所述化合物接触抑制动物中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中MEK活性量的本文所述化合物接触抑制哺乳动物中MEK活性的方法。一些实施方式中，本发明提供通过所述人类与足以抑制所述人类中MEK活性量的本文所述化合物接触抑制人类中MEK活性的方法。
异常细胞生长
本文还描述用于抑制异常细胞生长的化合物、药物组合物和方法。一些实施方式中，异常细胞生长发生在哺乳动物中。用于抑制异常细胞生长的方法包含给予有效量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物，其中异常细胞生长被抑制。用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长的方法包含对哺乳动物施用一定量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物，其中化合物、盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物的量在哺乳动物中有效抑制异常细胞生长。
一些实施方式中，所述方法包含有效量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物与一定量的化疗剂联合施用，其中化合物、盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物的量及化疗剂的量一起有效抑制异常细胞生长。许多化疗剂是本领域目前已知的，并且可用于与本发明的化合物联合。一些实施方式中，所述化疗剂选自核分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素剂。
还描述用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长的方法，包含对哺乳动物施用一定量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物与放疗联合，其中化合物、盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物的量与放疗联合在哺乳动物中有效抑制异常细胞生长或治疗过增殖性疾病。施用放疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于与本文所述的治疗联用。在此联合治疗中式I或式II化合物的施用可如本文所述确定。
本发明还涉及在哺乳动物中药物组合物抑制异常细胞生长的方法，并涉及在哺乳动物中抑制异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物，或其同位素标记的衍生物和一定量的一种或多种选自以下的物质：血管生产抑制剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂。
血管生成抑制剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂，可用于与本发明的化合物和本文所述的药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来昔布)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)、WO96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利申请606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931,788(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公开)，上述所有专利的全部内容均通过引入并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是那些几乎没有或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选的，是那些相对于其它基质-金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
给药方式
本文描述的是式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物。还描述了包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的药物组合物。本文所述的化合物和组合物可单独施用，或者根据标准药学实践，与药学上可接受的载体、辅料或稀释剂以药物组合物联合施用。
本文所述的化合物和组合物的施用可通过任何可使化合物递送至作用部位的方法完成。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。例如，本文所述的化合物可局部地在需要治疗的区域施用。这可通过以下途径达到，例如但不限于，手术期间局部输注，局部应用，例如乳膏、软膏、注射、导管或植入，所述的植入可使用，例如，多孔的、非多孔的或胶状的材料，包括薄膜，如硅橡胶膜(sialasticmembranes)或纤维制造。给药还可以通过在肿瘤或瘤或瘤前组织部位(前者部位)直接注射。本领域的普通技术人员熟悉可使用本发明的化合物和方法的制剂和给药技术，例如，如Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；andRemington's，Pharmaceutical Sciences(currentedition)，Mack PublishingCo.，Easton，Pa.中所讨论的。
制剂包括那些适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔含化、舌下和眼内)给药的制剂，尽管最适宜的途径可取决于例如受者的状况和疾病。制剂可方便地存在于单位剂型中，并可根据任何药学领域周知的方法制备。所有方法包括引入本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或溶剂合物("活性成分")与构成一种或多种配合剂的载体联合的步骤。一般说来，该制剂通过均匀且直接地引入活性成分和液体载体或微分化的固体载体或二者的联合制备，然后，如果需要，将产物制成需要的制剂。
适宜经口施用的制剂可以分离的单元存在，如胶囊、扁胶囊或片剂，各包含预设量的活性成分；如粉末或颗粒；如水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者如水包油液体乳剂或油包水液体溶剂。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂，明胶制成的按压套合胶囊(push-fit capsules)，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。片剂可通过压制或塑形制成，任选与一种或多种配合剂。压制片剂可通过在适宜的机器中将活性成分压制成自由流动的形式如粉末或颗粒，任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化化合物塑形制成。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可被制成制剂以便提供活性成分在其中的缓慢或控制释放。口服给药的所有剂型应是以适于这种给药的剂量。按压套合胶囊可包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁、并任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可被溶解于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。锭剂核心可拥有适宜的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可被加入片剂或锭剂包衣中，以鉴别或表现活性化合物剂量组合的不同特征。
药物制剂可制成用于经注射的胃肠外施用的剂型，例如，经单次快速静脉注射或连续输注。用于注射的剂型可以和添加的防腐剂以单位剂量剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中。组合物可采取以下形式，如油或水赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂，并且可包含配方制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。剂型可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以粉末形式或冻干(低压冻干)状态保存，其仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和混悬液可由前文所述的各种无菌粉末、颗粒或片剂制备。
用胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水和非水(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使制剂与预期受者的血液等渗；以及水和非水无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。适宜的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液还包含适当的稳定剂或增强化合物的溶解度以使其可制备高浓度溶液的试剂。
药物制剂还可被配制成储库型制剂。这种长期作用的剂型可通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射施用。因此，例如，化合物可与适当的聚合或疏水材料(例如，以在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者略溶的衍生物，例如，以略溶的盐。
对于口腔含化或舌下给药，化合物可采用以下形式：片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂，其以方便的方法配制。这类组合物可以包含香味基底如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分。
药物制剂还可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含方便的栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
药物组合物可局部施用，其通过非全身给药。这包括本发明化合物外表上应用于表皮或口腔，以及这类化合物滴入耳、眼和鼻，以便化合物不明显进入血流。相反，全身给药是指口服、静脉、腹膜内和肌内给药。
适于局部施用的药物剂型包括适于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于眼、耳或鼻施用的滴剂。对于局部施用，活性成分可包含0.001%～10%w/w，例如1%～2%的制剂重量。然而，其可包含制剂的10%w/w，但是优选包含低于5%w/w，更优选0.1%～1%w/w。
通过吸入给药的药物制剂可方便地由吹入器、加压包装的喷雾器，或其它方便的释放喷雾剂的方法释放。加压包装可包含适当的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。就加压的气溶胶而言，剂量单位可通过提供释放测定量的阀来确定。或者，对于经吸入或吹入给药，药物制剂可采用干粉组合物的形式，例如化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合。粉末组合物可以单位剂型存在，例如，胶囊、药筒、明胶或水泡包装，由此粉末可在吸入器或吹入器的帮助下施用。
应当理解，除上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物可包括其它关于所述制剂制剂类型领域内的常规试剂，例如那些适于口服施用的制剂可包括调味剂。
制剂
本发明所述的化合物和组合物可以小囊泡释放，例如脂质体(参见例如，Langer，Science1990，249,1527-1533，Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Bernstein and Fidler，Ed.，Liss，N.Y.，pp353-365，1989)。本发明所述的化合物和药物组合物还可以控释系统释放。一个实施方式中，可以使用泵(参见，Sefton，1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等人Surgery，198088，507；Saudek等人N.Engl.J.Med.1989，321，(574)。另外，控释系统可置于近治疗靶位中(参见，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，1984，Vol.2，pp.115-138)。本文所述药物组合物还可包含在适于口服使用的形式中的活性成分，例如，如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。打算口服使用的组合物可根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且这类组合物可包含一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的辅料混合的活性成分，所述辅料适于制造片剂。这些辅料可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，制粒剂和崩解剂如微晶纤维素、交联羧甲醚纤维素钠、玉米淀粉或藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，以及润滑剂例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或通过已知的技术包衣以掩盖药物的味道或延缓在胃肠道中崩解和吸收，并由此提供较长期的持续作用。如果适当的话，可使用例如，水溶性掩味材料如羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者以软明胶胶囊存在，其中活性成分与水溶性载体如聚乙烯二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬液包含与适于制造水性混悬液的辅料混合物的活性材料。这类辅料是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或者烯基氧化物和脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性混悬液可通过将活性成分悬浮于植物油中配制，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者悬浮于矿物油如液体石蜡中。油性混悬液可包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上文所阐述的，并且可加入调味剂以提供适口的口服制剂。可加入如上文阐述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如叔丁对氧甲酚或α-生育酚来防腐。
适于通过加入水制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供与以下物质混合的活性成分：分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂由那些上文已提及的物质例证。还可存在另外的辅料，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入防腐剂如抗坏血酸防腐。
药物组合物还可以水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和来自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂还可包含润湿剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。
药物组合物可以无菌注射水溶液的形式。其中可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的水包油型微乳剂，其中活性成分溶解于油相中。例如，活性成分可以首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，油溶液引入水和甘油混合物中，并处理形成微乳剂。可注射的溶液或微乳可通过局部单次快速静脉注射被引入患者的血流中。或者，其可以这种方式方便地给予溶液或微乳剂，以便维持即释化合物的恒定的循环浓度。为了维持这种恒定浓度，可使用持续静脉递送装置。这类装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉泵。药物组合物可以肌内或皮下施用的无菌可注射水或油性混悬液形式。该混悬液可使用上文已提及的适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知的技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。另外，无菌非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，发现脂肪酸如油酸用于可注射的制剂中。
药物组合物还可以药物的直肠给药的栓剂形式施用。这些组合物可通过将抑制剂与适当的无刺激性辅料混合制备，所述辅料在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放药物。这类材料包括可可脂、甘油明胶、氢化的植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，可使用包含本发明化合物或组合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。如本文使用的，局部应用可包括口腔洗剂和含漱液。
药物组合物可通过适当的鼻内赋形剂和递送装置以鼻内形式施用，或者使用本领域普通技术人员周知的经皮皮肤贴剂，通过经皮途径的局部施用。当然，对于以经皮的递送系统形式施用，在整个给药方案中，剂量给药将是持续的，而非间歇的。
剂量
药物组合物施用的量首先取决于所治疗的哺乳动物。当药物组合物对人类受试者施用时，日剂量正常地将由处方医生确定，剂量通常根据个体患者的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况和反应，患者症状的严重程度，所治疗的确切的适应症或病症，所治疗的适应症和病症的严重程度，给药时间，给药途径，组合物的分布，排泄速率，合并用药以及处方医生的判断而变化。同时，给药途径可根据病症及其严重程度变化。优选地，药物组合物在单位剂型中。在这种形式中，制剂被细分为包含合适量的活性成分的单位剂量，例如，为达到希望目的的有效量。特殊情况下合适的剂量的确定在本领域的技术之内。通常，治疗从较小的剂量开始，此剂量低于化合物的最佳剂量。此后，剂量少量增加直至达到该情况下的最佳效应。为了方便，如果需要的话，每日总剂量可被细分，并在一天期间分部分施用。根据主治临床医生(医生)对上文所述这些因素的考虑，将调整本文所述化合物的施用量和频率，如果合适的话，并调整其它治疗剂和/或治疗。因此，所施用的药物组合物的量可广泛变化。给药可发生在每天约0.001mg/kg体重～约100mg/kg体重的量(以单剂量或分份剂量施用)之间，更优选的，至少为每天约0.1mg/kg体重。特殊的治疗剂可包括，例如，约0.01mg～约7000mg的化合物，并优选例如，约0.05mg～约2500mg。根据具体的应用，剂型的单位剂量中活性化合物的量可变化，或者调节为约0.1mg～1000mg，优选约1mg～300mg，更优选10mg～200mg。一些情况下，前述范围低限以下的剂量水平可以较足量的高，而其它情况下，仍可使用较高的剂量，而不引起任何有害的副作用，例如通过将此较高的剂量分成几份小的剂量在一天内施用。给药量将根据所使用化合物的特定的IC50值变化。在联合应用中，其中化合物不是仅有的治疗，有可能施用较少量的化合物且仍具有治疗或预防效应。
剂型
药物组合物可以以下形式，例如适于口服施用的，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放剂型、溶液、混悬液，胃肠外注射剂如无菌溶液、混悬液或乳剂，局部应用如软膏或乳膏，或者直肠施用如栓剂。药物组合物可以是适于精确剂量单次给药的单位剂型。药物组合物将包括常规的药学载体或辅料以及作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，其可包括其它药用或药学试剂、载体、辅剂等。
示例性的胃肠外给药形式包括在无菌水溶液中的活性化合物的溶液或混悬液，例如，水性丙二醇或葡萄糖溶液中。如果需要的话，这类剂型可以是适当缓冲的。
适当的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂，水和各种有机溶剂。如果需要的话，药物组合物包含其它的成分，如调味剂、粘合剂、辅料等。因此，对于口服给药，可使用包含各种辅料如柠檬酸及各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，和粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉通常用于制片目的。相似类型的固体组合物还可用于软和硬填充明胶胶囊中。因此，优选的材料包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。当希望水性混悬液或酏剂用于口服给药时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料合用，如果需要，可与乳化剂或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合合用。
制备具有特定量的活性化合物的药物组合物的方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显然的。例如，参见Remington'sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，第18版(1990)。
联合治疗
本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物可以单独治疗施用。本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物还可与另一种治疗和另一些治疗联合施用。
仅仅作为实例，如果患者接受本文所述化合物之一经历的副作用之一是高血压，则其适用给予抗高血压剂与该化合物联合。或者，仅仅作为实例，本文所述化合物之一的治疗效应可通过施用一种辅剂提高(即，辅剂本身仅具有最小的治疗效应，但是与另一种治疗剂组合，将提高对患者的整体治疗效应)。或者，仅仅作为实例，患者经历的效应可通过施用本文所述化合物之一和另一种也具有治疗效应的治疗剂(其也包括一种治疗方案)增加。仅仅作为实例，在糖尿病的治疗中包括给予一种本文所述化合物，增加的治疗效应可由还提供给患者的另一种糖尿病治疗剂产生。无论如何，不管所治疗的疾病、障碍或病症，患者经历的全部效应可以是两个治疗剂的简单相加，或者患者可经历协同效应。
其它的治疗包括但不限于施用其它的治疗剂、放疗或二者。当本文所述化合物和其它治疗施用时，本文所述化合物不需要以与其它治疗剂相同的药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特征，可以通过不同的途径施用。例如，化合物/组合物可经口施用以产生并维持其良好的血液水平，而另一个治疗剂可静脉施用。如果可能的话，相同药物组合物中给药方式和给药的可取处的确定在熟练的临床医生的知识之内。最初的给药可根据本领域已知的已建立的方案进行，然后根据观察到的效应，由熟练的临床医生修改剂量、给药方式和给药时间。化合物(如果合适的话，其它治疗剂和/或放疗)的特殊选择将取决于主治医生的诊断和其对患者病症的判断以及合适的治疗方案。其它治疗剂可包括化疗剂，如抗肿瘤物质，例如选自以下的物质：核分裂抑制剂例如长春碱，烷化剂例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢剂例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷或羟基脲，或者例如，欧洲专利申请239362公开的优选的抗代谢剂之一如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素例如，多柔比星和博来霉素；酶例如干扰素；以及抗激素药例如抗雌激素剂如NolvadexTM(他莫昔芬)，或者例如抗雄激素剂如CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这类联合治疗可通过同时、相继或分开给予各个治疗成分的方式完成。
本文所述的化合物和组合物(并且如果合适的话，化疗剂和/或放疗)可以同时(例如，同时、基本上同时或相同的治疗方案之内)或者连续施用，取决于患者疾病的性质、患者的状况和与化合物/组合物联用(即，单个治疗方案之内)中实际选择施用的化疗剂和/或放疗。
联合应用和使用中，化合物/组合物和化疗剂和/或放疗不必同时或基本上同时施用，并且化合物/组合物和化疗剂和/或放疗的最初施用顺序是不重要的。因此，本发明的化合物/组合物可首先施用，随后施用化疗剂和/或放疗；或者可首先施用化疗剂和/或放疗，随后施用本发明的化合物/组合物。这种交替施用在单个治疗方案期间可以重复。对所治疗的疾病和患者的状况评估之后，治疗方案期间，给药顺序以及各治疗剂施用的重复数量的确定在熟练医生的知识范围内。例如，化疗剂和/或放疗可以首先施用，尤其是如果其是一种细胞毒药物，然后施用本发明的化合物/组合物继续治疗，其中由施用化疗剂和/或放疗确定优势，等等，直至完成治疗方案。因此，根据经验和知识，执业医生可根据各个患者的需要、根据治疗进展修改各化合物/组合物的施用治疗方案。主治医生，根据判断在施用剂量下治疗是否有效，将考虑患者的一般健康以及更明确的体征如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法测量，如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且连续测定可用于判断肿瘤的生长是否被阻止，甚或被逆转。疾病相关症状如疼痛的缓解和所有状况的改善也可用于帮助判断治疗的效应。
具体地，可能的联合治疗的非限制性实例包括应用本发明化合物和如下文指出的以下药物治疗分类中发现的药物。这些列表不应被解释为关闭，相反应用作目前相关治疗领域共同的示范性实施例。而且，联合治疗方法可包括各种给药途径，并且包括口服、静脉、眼内、皮下、经皮和吸入、局部给药。
对于肿瘤疾病、增殖性疾病和癌症的治疗，根据本发明的化合物可和选自以下的药物施用：芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、抗雄激素剂、皮质类固醇、促性腺激素释放激素拮抗剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活性剂、烷化剂、亚硝基脲、抗肿瘤的抗代谢剂、含铂的化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、IMiDs、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、Akt抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac拟态物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的药物、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴素抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二膦酸盐、雷怕霉素衍生物、抗细胞凋亡途径抑制剂、细胞凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras异形体抑制剂、端区酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨基肽酶抑制剂。
对于肿瘤疾病、增殖性疾病和癌症的治疗，根据本发明的化合物可和选自以下的药物施用：达卡巴嗪(DTIC)，放线菌素C2、C3、D和F1，环磷酰胺，美法仑，雌莫司汀，美登醇，雷怕霉素，链伐立星，多柔比星，柔红霉素，表柔比星，伊达比星，地托比星，去甲柔红霉素，伊达比星、表柔比星，依索比星，米托蒽醌，博来霉素A、A2和B，喜树碱，伊立替康RTM，托泊替康RTM，9-氨基喜树碱，10,11-亚甲基二氧喜树碱，9-硝基喜树碱，硼替佐米，替莫唑胺，TAS103，NPI0052，考布他汀，考布他汀A-2，考布他汀A-4，刺孢霉素，新制癌菌素，埃博霉素A、B、C和半合成的变体，Herceptin.RTM.，Rituxan.RTM.，CD40抗体，门冬酰胺酶，白介素，干扰素，亮丙瑞林和培门冬酶，5-氟尿嘧啶，氟脱氧尿嘧啶，替加氟，5'-脱氧氟尿嘧啶，UFT，MITC，S-1卡培他滨，己烯雌酚，他莫昔芬，托瑞米芬(toremefine)，拓优得(tolmudex)，thymitaq，氟他米特，氟甲睾酮，比卡鲁胺，非那雄胺，雌二醇，曲沃昔芬，地塞米松，醋酸亮丙瑞林，雌莫司汀，屈洛昔芬，甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮(megesterolacetate)，氨鲁米特，睾内酯，睾酮，己烯雌酚，羟孕酮，丝裂霉素A、B和C，泊非霉素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，四铂(tetraplatin)，铂-DACH，奥马铂，沙利度胺，米那度胺(lenalidomide)，CI-973，telomestatin，CHIR258，Rad001，SAHA，Tubacin，17AAG，sorafenib，JM-216，鬼臼毒素，鬼臼乙叉甙，依托泊苷，替尼泊苷，Tarceva.RTM.，Iressa.RTM.，Imainmib.RTM.，Miltefosine.RTM.，Perifosine.RTM.，氨蝶呤，甲氨蝶呤，甲基叶酸(methopterin)，二氯-甲氨蝶呤，6-巯嘌呤，硫鸟嘌呤，azattuoprine，别嘌醇，克拉屈滨，氟达拉滨，喷司他丁，2-氯腺苷，脱氧胞苷酸，阿糖胞苷，阿糖胞苷，阿扎胞苷，5-氮杂胞嘧啶，吉西他滨(gencitabine)，5-氮杂胞嘧啶-阿糖胞苷，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，环氧长春碱，异长春碱和长春地辛，紫杉醇，泰帝素和多西他赛。
对于炎性疾病和疼痛的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：皮质类固醇，非甾体抗炎药，肌松药及与其它药物组合，麻醉剂及与其它药物的组合物，祛痰剂及与其它药物的组合，抗抑郁药，抗惊厥剂及其组合，抗高血压剂，阿片类，局部大麻素类和其它药物如辣椒碱。
对于炎性疾病和疼痛的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：二丙酸倍他米松(增强的和未增强的)，戊酸倍他米松，丙酸氯倍米松，泼尼松，甲基泼尼松龙，双醋二氟松，丙酸卤倍他索，安西奈德，地塞米松，去羟米松(dexosimethasone)，氟轻松(fluocinolone acetononide)，醋酸氟轻松，哈西奈德(halocinonide)，氯可托龙特戊酸酯(clocortalonepivalate)，去羟米松(dexosimetasone)，氟氢缩松(flurandrenalide)，水杨酸盐，布洛芬，酮洛芬，依托度酸，双氯芬酸，甲氯灭酸钠，萘普生，吡罗昔康，塞来考昔，环苯扎林，巴氯芬，环苯扎林/利多卡因，巴氯芬/环苯扎林，环苯扎林/利多卡因/酮洛芬，利多卡因，利多卡因/脱氧-D-葡萄糖，丙胺卡因，EMLA乳膏(局部麻醉剂的低共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%)，愈创甘油醚，愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林，阿米替林(amitryptiline)，多塞平，地昔帕明，丙咪嗪，阿莫沙平，氯米帕明，去甲替林，普罗替林，度洛西汀，米氮平(mirtazepine)，尼索西汀，马普替林，瑞波西汀，氟西汀，氟甲沙明，卡马西平，非尔氨酯，拉莫三嗪，托吡酯，噻加滨，奥卡西平，卡马西平(carbamezipine)，唑尼沙胺，美西律，加巴喷丁/可乐定，加巴喷丁/卡马西平，卡马西平/环苯扎林，抗高血压剂包括可乐定，可待因，洛哌丁胺，曲马多，吗啡，芬太尼，羟考酮，左啡诺，左托啡诺，薄荷醇，冬青油，樟脑，桉油，松节油，CB1/CB2配体，对乙酰氨基酚，英夫利昔单抗；n)一氧化氮合酶抑制剂，尤其是诱生型一氧化氮合酶，以及其它药物如辣椒碱。
对于眼科疾病和眼疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：β-阻断剂，碳酸酐酶抑制剂，α-和β-肾上腺素能拮抗剂包括α1-肾上腺素能拮抗剂，α2激动剂，缩瞳药，前列腺素类似物，皮质类固醇和免疫抑制剂。
对于眼科疾病和眼疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，普萘洛尔，布林唑胺，多佐胺，尼普地洛，爱必定(iopidine)，溴莫尼定，毛果芸香碱，肾上腺素，拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，乌诺前列酮，地塞米松，泼尼松，甲基泼尼松龙，硫唑嘌呤，环孢霉素和免疫球蛋白。
对于自身免疫性疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：皮质类固醇，免疫抑制剂，前列腺素类似物和抗代谢物。
对于自身免疫性疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：地塞米松、泼尼松、甲基泼尼松龙、硫唑嘌呤、环孢霉素，免疫球蛋白，拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，乌诺前列酮，英夫利昔单抗，利妥西单抗(rutuximab)和甲氨蝶呤。
对于代谢疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：胰岛素，胰岛素衍生物和拟态物，胰岛素促泌素，胰岛素致敏剂，双胍药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂，促胰岛素磺酰脲受体配体，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，GLP1(高血糖素类肽-1)，GLP-1类似物，DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，RXR配体钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，正磷酸酯葡糖基转移酶A抑制剂，AGE打断剂，PPAR调节剂和非-格列酮型PPARS激动剂。
对于代谢疾病的治疗，根据本发明的化合物和选自以下的药物施用：胰岛素，二甲双胍，格列吡嗪，格列本脲，Amaryl，氯茴苯酸类，那格列奈，瑞格列奈，PT-112，SB-517955，SB4195052，SB-216763，NN-57-05441，NN-57-05445，GW-0791，AGN-.sup.194.sup.204，T-1095，BAYR3401，阿卡波糖，Exendin-4，DPP728，LAF237，维格列汀(vildagliptin)，MK-0431，saxagliptin，GSK23A，匹格列酮，罗格列酮，描述于专利申请WO03/043985中的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-
Figure GDA00003482894900841
唑-4-基甲氧基]-苯-磺酰基}2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，如实施例4的化合物19，以及GI-262570。
疾病
本文描述的是在患有所述疾病的个体中治疗疾病的方法，包含对所述个体施用有效量的包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物的组合物。
本发明还延伸至预防或治疗其中MEK激酶起作用的任何疾病或病症，包括不限于：肿瘤、血液学疾病、炎性疾病、眼科疾病、神经疾病、免疫疾病、心血管疾病和皮肤病以及由过度或未调节的致炎细胞因子产物引起的疾病，包括例如人类或其它哺乳动物中的过度或未调节的TNF、IL-1、IL-6和IL-8产物。本发明延伸至这种应用，和用于制造用于治疗这类细胞因子介导的疾病或病症的药剂的化合物的用途。而且，本发明延伸至对人类施用有效量的用于治疗任何这类疾病或病症的MEK抑制剂。
其中MEK激酶直接或通过致炎细胞因子包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8起作用的疾病或病症包括但不限于：干眼，青光眼，自身免疫性疾病，炎性疾病，破坏性骨病，增殖性疾病，神经变性疾病，病毒病，变态反应，感染性疾病，心脏病发作，血管原性疾病，中风中的再灌注/局部缺血，血管增生，器官缺氧，心脏肥厚，凝血酶诱发的血小板聚集和与前列腺素内过氧化酶合成酶-2(COX-2)相关的病症。
本发明的某些方面中，所述疾病是人或动物机体的过增殖性病症，包括但不限于，癌症，增生，再狭窄，炎症，免疫疾病，心脏肥厚，动脉粥样硬化，疼痛，偏头痛，血管发生相关性病症或疾病，医疗条件后诱发的增殖，包括但不限于手术、血管成形术或其它病症。
另外的实施方式中，所述过增殖性病症选自血液和非血液的癌症。再另一实施方式中，所述血液癌症选自多发性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤。再另一实施方式中，所述白血病选自急性和慢性白血病。再另一实施方式中，所述急性白血病选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)。再另一实施方式中，所述慢性白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性非淋巴细胞性白血病(CML)。再另一实施方式中，所述淋巴瘤选自何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。再另一实施方式中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤。其它实施方式中，所述血液癌症是低级、中级或高级的。其它的实施方式中，所述非血液癌症选自：脑癌、头颈部癌症、肺癌、乳腺癌、生殖系统癌症、消化系统癌症、胰腺癌和泌尿系统癌症。另外的实施方式中，所述消化系统癌症是上消化道癌症或结肠直肠癌。另外的实施方式中，所述泌尿系统癌症是膀胱癌或肾细胞癌。另外的实施方式中，所述生殖系统癌症是前列腺癌。
可使用本文所述的化合物和方法治疗的其它类型的癌症包括：口腔和咽部癌症、呼吸系统癌症、骨和关节癌症、软组织癌症、皮肤癌、生殖系统癌症、眼和眶的癌症、神经系统癌症、淋巴系统癌症以及内分泌系统癌症。某些实施方式中，这些癌症可选自：舌、口、咽或其它口腔的癌症；食管癌、胃癌或小肠癌；结肠癌或直肠、肛门或肛门直肠癌；肝脏，肝内胆管、胆囊、胰腺或其它胆汁或消化器官的癌症；喉、支气管和呼吸器官的其它癌症；心脏癌，黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、其它非上皮皮肤癌；子宫或子宫颈癌；子宫体癌；卵巢、外阴或其它女性生殖癌；前列腺、睾丸、阴茎或其它男性生殖癌；膀胱癌；肾癌；肾脏、骨盆或尿道癌或其它泌尿生殖器官癌；甲状腺癌或其它内分泌癌；慢性淋巴细胞性白血病；和皮肤T-淋巴细胞瘤，粒细胞的和单核细胞。
可使用本文所述的化合物和方法治疗的其它类型的癌症包括：腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、多形性成胶质细胞瘤、基底细胞癌、胚细胞胶质瘤(blastoglioma)、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因氏瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌、多形性成胶质细胞瘤、成血管细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波济氏肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、上皮卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、色素层黑素瘤和维尔姆斯瘤。
还描述了用于再哺乳动物中治疗过增殖性疾病的方法，其包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物，与抗肿瘤剂联合。一些实施方式中，抗肿瘤剂选自核分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素剂。
使用本文所述化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是血液疾病。某些实施方式中，所述血液疾病选自镰状细胞性贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生障碍。另外的实施方式中，所述骨髓增生障碍选自真性红细胞增多、骨髓纤维化和特发性血小板增多症。
本文所述的化合物、组合物和方法可用作抗炎剂，伴有具有明显较少的有害副作用的另外的效应。本文所述的化合物、组合物和方法可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣性关节炎和化脓性关节炎。本文所述的化合物、组合物和方法还可用于治疗骨质疏松症和其它相关的骨疾病。本文所述的这些化合物、组合物和方法还可用于治疗胃肠病症，如返流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠应激综合征和溃疡性结肠炎。本文所述的化合物、组合物和方法还可用于治疗肺部炎症，如与病毒感染相关的肺炎和纤维囊泡症。另外，本文所述的化合物、组合物和方法还可单独或与常规的免疫调节剂用于器官移植患者。另外，本文所述的化合物、组合物和方法可用于治疗瘙痒和白癜风。特别地，本文所述的化合物、组合物和方法可用于治疗特殊的炎性疾病类风湿性关节炎。
可被预防和治疗的另外的炎性疾病包括不限于，哮喘、变态反应、呼吸窘迫综合征或急性或慢性胰腺炎。而且，可被预防和治疗的呼吸系统疾病包括但不限于，慢性阻塞性肺疾患和肺纤维化。另外，本文所述的MEK激酶抑制剂还与前列腺素内过氧化酶-2(COX-2)产生相关。来自花生四烯酸环氧合酶途径的促炎介质通过可诱导的COX-2酶产生。调节COX-2将调节这些促炎介质，其影响各种细胞，并且是各种疾病状态和状况的重要且关键炎症介质。特别地，这些炎症介质在疼痛中涉及，如在疼痛受体的致敏作用中，并在水肿中涉及。相应地，可被预防和治疗的另外的MEK激酶-介导的病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，如神经肌肉痛、头痛、牙痛、关节炎痛和由癌症引起的疼痛。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是眼科疾病。眼科疾病和血管发生在发病中起作用的其它疾病可被预防和治疗，并包括不限于，干眼(包括斯耶格伦氏综合征)、黄斑变性、闭角型和开角型青光眼，视网膜神经节变性、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、眼葡萄膜炎、眼畏光、以及与眼组织急性损伤相关的的炎症和疼痛。本发明所述的化合物、组合物和方法可用于治疗青光眼性视网膜病和/或糖尿病性视网膜病。本文所述的化合物、组合物和方法还可用于治疗来自眼部手术如内障手术和屈光性手术的术后炎症或疼痛。另外的实施方式中，所述眼部疾病选自干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。
而且，可由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是自身免疫性疾病。可被治疗或预防的自身免疫性疾病包括但不限于，类风湿性关节炎、炎性肠病、炎性痛、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牙周病、颞下颌关节疾病、多发性硬化症、糖尿病、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性嗜中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动性肝炎、重症肌无力、特应性皮炎、移植物抗宿主病和牛皮癣。可被预防或治疗的炎性疾病包括但不限于，哮喘、变态反应、呼吸窘迫综合征或急性或慢性胰腺炎。特别地，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗特殊的自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是皮肤疾病。某些实施方式中，所述皮肤病选自，包括不限于黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌和其它非上皮皮肤癌，以及牛皮癣和持续瘙痒，并且其它与皮肤和皮肤结构相关的疾病可用本发明的MEK激酶抑制剂治疗或预防。
可被治疗或预防的代谢疾病包括不限于，代谢综合征、胰岛素抵抗及1型和2型糖尿病。另外，本文所述的组合物可用于治疗胰岛素抵抗和其它通常与夸大的炎症信号传递相关的代谢疾病如动脉粥样硬化。
本文所述的化合物、组合物和方法还可用于治疗在下述疾病中的组织损伤，如血管疾病，偏头痛，结节性动脉周围炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，何杰金氏病，硬化症，风湿热，I型糖尿病，神经肌接点疾病包括重症肌无力，白质疾病包括多发性硬化症，郝-伯二氏病，肾炎，肾病综合征，贝切特氏综合征，多发性肌炎，龈炎，牙周病，过敏症，损伤后发生的隆突，局部缺血包括心肌缺血、心血管局部缺血和继发于心搏停止的局部缺血等。本文所述的化合物、组合物和方法还可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和动脉粥样硬化。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是心血管病症。某些实施方式中，所述心血管病症选自动脉粥样硬化、心脏肥厚、特发性心肌病、心力衰竭、血管发生相关性病症或疾病和医疗条件后诱发的增殖，包括但不限于由手术和血管成形术引起的再狭窄。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是神经障碍。某些实施方式中，所述神经障碍选自帕金森氏病、阿尔茨海默病、阿尔茨海默痴呆和由中风、局部缺血和创伤引起的中枢神经系统损伤。其它实施方式中，所述神经障碍选自癫痫、神经性疼痛、抑郁和双相性精神障碍。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是癌症，如急性髓细胞性白血病、胸腺、脑、肺、鳞状上皮细胞、皮肤、眼、视网膜成神经细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽、膀胱、胃、胃、胰腺、膀胱、乳腺、颈部、头、颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、结肠直肠、食管、睾丸、妇科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS-相关的相关性AIDS(例如淋巴瘤和卡波济肉瘤)或病毒诱发的癌症。一些实施方式中，化合物和组合物用于治疗非癌性过增殖性疾病如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是哺乳动物中的胰腺炎，肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)、疼痛，与血管发生或血管发生相关的疾病，肿瘤血管发生，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎，炎性肠病，动脉粥样硬化，皮肤疾病如牛皮癣、湿疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，年龄相关性黄斑退行性改变，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤，卡波济氏瘤和卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮样癌。
而且，由本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以在哺乳动物中预防胚细胞植入。
根据本发明的方法，可用本文所述化合物，或所述合物的药学上可接受的盐、酯、前体药物、溶剂合物、水合物或衍生物治疗的患者包括，例如，被诊断为患有以下疾病的患者：牛皮癣；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌如在乳腺的导管组织中的导管癌，髓样癌，粘液癌，管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤如卵巢中腺癌和从卵巢移行至腹腔中的腺癌；子宫癌；子宫颈癌，如宫颈上皮中的腺癌包括鳞状上皮细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自以下的前列腺癌：腺癌或已移行至骨的腺癌；胰腺癌，如胰管组织中的上皮细胞癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌，膀胱上皮癌(移行细胞癌)，顺膀胱排列的膀胱上皮细胞中的肿瘤，鳞状上皮细胞癌，腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓细胞性白血病(AML)，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，毛细胞性白血病，脊髓发育不良和骨髓增生障碍；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其可细分为鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌，黑素瘤，鳞状上皮细胞癌和光化性角化病，鳞状上皮细胞癌的皮肤病症；眼视网膜成神经细胞瘤；表皮或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(在肝脏中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如乳头状、滤泡、髓状和整形术的甲状腺癌；AIDS-相关性淋巴瘤，如弥散性大B-细胞淋巴瘤，B-细胞免疫母细胞性淋巴结瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人类亲淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)和成人T-细胞性白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒(HPV)和子宫颈癌，中枢神经系统癌(CNS)，如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突神经胶质细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤，周围神经系统(PNS)癌如听神经瘤和恶性周围神经神经鞘瘤(MPNST)包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性米勒管混合瘤，口腔和口咽癌如舌癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌，胃癌如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤，睾丸癌如生殖细胞瘤(GCTs)，包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，以及性腺间质瘤，包括莱迪希细胞瘤和塞托利细胞瘤，胸腺癌如胸腺瘤、胸腺癌，何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤类癌瘤或类癌瘤，直肠癌和结肠癌。
药盒
本文所述的化合物、组合物和方法提供用于治疗疾病的药盒，所述疾病如本文所述的疾病。这些药盒在一个容器中包含本文所述的化合物、化合物们、组合物，以及任选根据本文所述的各种方法和途径教导药盒使用的说明书。这类药盒还可包括信息，如科学文献来源、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些概述等，这指明或确立组合物的活性和/或优势，和/或其描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或其它对保健提供者有用的信息。这类信息可根据各种研究的结果，例如，使用实验动物的研究包括体内模型，以及根据人临床试验的研究。本文所述的药盒可被提供、上市和/或给健康提供者，包括医生、护士、药师、药品集官员等。一些实施方式中，药盒还可以直接市售给消费者。
本文所述化合物可用于诊断和作为研究试剂。例如，本文所述化合物，单独或与其它化合物联合，可用作鉴别和/或组合分析中的工具，以解释细胞和组织内表达基因的表达模式。作为非限制性实例，用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式与对照细胞或未用化合物处理的细胞或组织比较，并且根据它们属于的，例如所检查基因的疾病相关、信号途径、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能，产生的模式用于分析基因表达的差别水平。这些分析可在刺激细胞或未刺激细胞中，且在存在或缺乏其它影响表达模式的化合物下进行。
除用于人类治疗外，本发明的化合物和剂型还用于伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，所述动物包括哺乳动物、啮齿类等。更优选的动物包括马、狗和猫。
下文提供的实施例和制备进一步说明和例证本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，本发明的范围未被以下实施例和制备的范围以任何方式限制。除非另外指出，以下实施例中，具有单个手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另外指出，那些具有两个或更多个手性中心的分子以非对映体的外消旋混合物存在。单个对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
I化学合成
实施例1：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894900921
步骤a：4-氯-3-硝基吡啶
0℃时，向3-硝基吡啶-4-酚(4.342g，31mmol)在甲苯(60mL)中的混悬液中加入POCl3(11.6mL，124.4mmol)。将得到的混合物温热至室温，然后加热至110℃，在此温度下加热14小时。冷却至室温后，将溶剂在真空中除去，并将残余物倾到入冰中，用饱和的NH4Cl水溶液碱化。混合物用EtOAc(40mLx2)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩为棕色油状物，其静置凝固(3.68g，75%收率)。
1H NMR(DMSO-d6):δppm9.23(s，1H),8.80(d，J=5.4Hz,1H)，7.91(d，J=5.4Hz，1H).
步骤b：4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
将在500-mL圆底烧瓶中的无水THF(50mL)冷却至-78℃，并吹入无水NH3(气)直至饱和(约20分钟)。逐份加入叔丁醇钾(6.5g，57.9mmol)，并使混合物温热至～35℃。0℃时，向4-氯-3-硝基吡啶(3.498g，22mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入tBOOH(4.4mL，22mmol)(5M，在癸烷中)，历经10分钟。然后，将此溶液逐滴加入制备的KOtBu溶液中，历经15分钟的时间，然后于～35℃搅拌2小时，随后用5mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。使反应在室温下搅拌过夜。减压下除去挥发物，用饱和NH4Cl水溶液将残余物制成弱酸性。滤出固体并用冷水洗涤。得到标题化合物，为黄褐色粉末，高真空下干燥过夜，无需进一步纯化用于下一步反应(1.36g，35%收率)。
MW m/z173.2(MW-1),175.2(MW-1+2(G1模式))
1H NMR(DMSO-d6):δppm12.90(s,br,1H),8.70(s,1H),6.68(s,1H)
步骤c：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure GDA00003482894900931
向溶解于EtOH(5mL)中的4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(90.1mg，0.517mmol)和2-氟-4-碘苯胺(137.5mg，0.58mmol)的混合物中加入6滴HCl(37%wt，在水中)。将反应容器密闭，并于90℃加热48小时。冷却至室温后，加入水，并将溶液于室温下搅拌20min。滤出沉淀物，用水洗涤，真空下干燥，无需进一步纯化用于下一步反应(87.3mg，45%收率)。
MW m/z376(MW+1),374(MW-1)
1H NMR(DMRO-d6):δ12.10(s，br，1H)，9.06(s,1H),8.67(s，1H),7.85(dd,J=9.9，1.8Hz，1H),7.61(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)，7.21(t.J=8.7Hz，1H)，5.05(s，1H)
步骤d：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure GDA00003482894900932
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.28g，3.41mmol)溶解于干燥DMF(20mL)中，并在冰浴下冷却至0℃。向此溶液中逐份加入NaH(60%，在油中)(168mg，4.2mmol)。得到的混合物于0℃下搅拌1小时，随后通过注射器逐滴加入碘代甲烷(260uL，4.17mmol)。使溶液温热至室温，并搅拌16小时。缓慢加入水(20mL)，并持续搅拌30分钟。滤出得到的黄色沉淀，于40℃真空下干燥5小时，并且无需进一步纯化用于下一步反应(1.017g，77%收率)。
MW m/z:374.1(MW-1)
1H NMR(DNISO-d6):δ9.20(s,1H),9.06(s,1H)，7.81(d，J=9.6Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H)，7.22(t，J=8.1Hz，1H)，5.10(s，1H)，3.31(s,3H)
步骤e：5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure GDA00003482894900941
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(960mg，2.47mmol)、NH4Cl(540mg，10.1mmol)和Fe(453mg，8.1mmol)在70mLEtOH水溶液(70%体积)中的混合物加热至90℃，在此温度下加热2小时。冷却至室温后，溶液通过celite层，减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为黄褐色固体，其无需进一步纯化用于下一步反应(732mg，83%收率)。
MW m/z:360(MW+1)，358(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6):δ7.70(dd，J1=10.2Hz，J2=1.5Hz，1H)，7.54(d，J=9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.14(t,J=8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.27(d，J=2.1Hz，1H)，4.00(br，s，1H)，3.20(s，3H)
步骤f：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894900942
0℃(冰-盐浴)时，向5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(62.3mg，0.174mmol)的干燥吡啶(3mL)溶液中加入环丙烷磺酰氯(29mg，0.206mmol)。使得到的反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。加入HCl水溶液(1N)(5mL)，并将混合物搅拌15分钟，致使形成沉淀，其经过滤分离，真空下干燥，得到预期的化合物，为黄褐色固体(64mg，79%收率)。
MW m/z:463.9(MW+1),462.2(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6):δppm8.85(s,1H)，7.74(d，J=1.8Hz,lH),7.72(s,1H)，7.60(s,1H)，7.56(d，J=8.7Hz，1H),7.14(t,J=8.4Hz,1H)，5.29(d，J=1.8Hz,1H)，3.30(s,3H)，2.78(m,1H),0.90-0.94(m,2H),0.82-0.84(m,2H)
实施例2：1-(2,3-二羟丙基)-N-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
Figure GDA00003482894900951
步骤a：1-烯丙基-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
Figure GDA00003482894900952
0℃时，在冰-盐浴下，将5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(如上文实施例1的步骤a-e中所述制备)溶解于干燥吡啶中，并加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯。使得到的反应混合物温热至室温。室温搅拌16小时后，加入HCl水溶液(1N)，并将混合物搅拌15分钟。滤出形成的沉淀物，真空下干燥，并经制备型TLC(SiO2，EtOAc:MeOH=9:1(v:v)，Rf～0.4)纯化。
MW m/z503.9(MW+1),526.3(MW+Na);502.3(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6，30011z):δppm8.98(s,br，1H)，7.72(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d,J=8.7Hz,1H)，7.50(s，1H)，7.17(t，J=8.4Hz，1H)，5.69(m,1H),5.44(s，1H)，4.99(s，1H),4.94(d,J=7.8Hz,1H)，3.30(s,3H)，2.62(d,J=7.5Hz，2H)，0.98(m，2H)，0.73(m,2H)·
步骤b：1-(2,3-二羟丙基)-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
向1-烯丙基-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺(36mg，0.0715mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(8.3mg，0.071mmol)溶解于干燥THF(2mL)的溶液中逐滴加入OsO4(4%w.t.，在H2O中)(433uL，0.071mmol)。得到的溶液室温搅拌24hrs。将饱和Na2S2O3水溶液(5mL)加入此溶液中，并将混合物室温搅拌10min。此溶液用EtOAc(2x20mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩至2-3mL，其用己烷研磨，得到的沉淀物为标题化合物(5mg，13%收率)。
MW m/z:538.1(MW+1)，560.1(MW+Na),536.3(MW-1)
1H NMR(D2O):δ7.68(dd,J1=9.9Hz，J2=2.1Hz,1H),7.56(d，J=9.9Hz，1H)，7.53(s，1H),7.11(t，J=8.7Hz，1H)，5.4(d,J=2.1Hz，1H)，4.0(d.J=1.2Hz，1H)，3.54(m,1H)，3.37(d，J=5.4Hz，1H)，3.03-3.09(m,1H)，2.80-2.92(m,1H).
实施例3：N-(5-氯-4-(2-氟-4-溴苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894900962
步骤a：4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
Figure GDA00003482894900971
使用与4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮的合成相同的操作合成的4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(451mg，1.323mol)，和NCS(286mg，2.14mmol)在干燥DMF(13mL)中的混悬液加热至50℃。溶液在5分钟变澄明，并且此溶液变成淡橙色。继续加热超过48小时。此时，LC/MS表明在反应混合物中存在77%的标题产物。然后，将加热的温度升至70℃，并在此温度下保持另外的4小时。加入水直至形成黄色沉淀物。搅拌于室温下继续30min。然后，滤出沉淀物，用水(5mL)洗涤，并在高真空下干燥过夜。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步反应(424mg，85%收率)。
MW m/z:374.0(MW-1)，376(MW-l+2(Br模式))
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，7.55(dd，J=10.5，2.1Hz,1H)，7.29(dd，J=9.6，0.9Hz，1H)，7.03(t，J=8.7Hz，1H)，3.56(s,3H).
步骤b：5-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure GDA00003482894900972
此化合物使用与5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮相同的操作合成，并且无需进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm7.78(s,br,1H)，7.45(dd,J=11.1,2.1Hz,1H),7.21(d,J=9.6，1H)，7.06(s,1H)，6.66(t，J=9.0Hz，1H)，3.38(s，3H).
步骤c：环丙烷磺酸[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894900981
-20℃时，向5-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(68.3mg，0.157mmol)溶解于干燥吡啶(2mL)中的的溶液中加入环丙烷磺酰氯(22mg，0.156mmol)的1mL吡啶溶液。使混合物室温搅拌20小时。然后，将混合物在减压下浓缩，得到～1mL的油残余物，向其中加入水(30mL)。此溶液用EtOAc(15mLx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，并用己烷研磨直至沉淀物开始出现。将溶液置于-20℃冷藏箱中20小时。滤出沉淀，经高真空干燥，并经HPLC纯化。
HPLC纯度：92.4%，保留时间=14.93mm
MW m/z:450.0(MW+1);452.1(MW+1+2(Br模式))
448.3(MW-1);450(MW-1+2(Br模式))
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm8.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(dd,J=l0.8，2.1Hz，1H)，7.24(d，J=8.4Hz，1H)，6.84(t，J=8.7Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.58(五重峰，1H)，0.77-0.80(m，br,4H).
实施例4：N-(5-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺，根据方案1制备
Figure GDA00003482894900982
将N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(如上文实施例1中所述制备；15mg，0.0324mmol)溶解于干燥MeCN(5mL)中，并加入4-氟-1-氮杂-4-氮杂双环[2,2,2]辛-4-1-氧化物(11mg，0.0342mmol)。得到的混合物室温搅拌1.5hr，然后于70℃搅拌1hr，随后于60℃搅拌16hrs。反应冷却至室温，并加入另外的等量的氟化剂，混合物加热至60℃，并在此温度下加热2hrs。加入水(5mL)和HCl水溶液(1N，3mL)，并且此溶液用EtOAc萃取。合并的有机层减压下浓缩，残余物经HPLC纯化为黄褐色固体(3mg，19%收率)。
MW m/z:481.8(MW+1);504.0(MW+Na);480.1(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6):δppm8.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(dd，J1=10.5Hz，J2=2.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，J=8.7Hz,1H)，6.80(tt,J1=8.4Hz,J2=4.5Hz,1H),3.43(s,3H)，2.61-2.65(m,1H),0.78-0.81(m,4H).
实施例5：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894900991
步骤a：2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯
Figure GDA00003482894900992
此化合物根据美国专利6,833,471合成。
向20mL的已用Ar(气)净化的干燥THF中加入3-氧代戊二酸二乙酯(5mL，27.54mmol)，在逐滴加入LDA(2M)(15mL，30mmol)之前，将溶液冷却至-15℃。反应在Ar(气)下于-15℃维持，并缓慢加入MeI(3mL，48.2mmol)。使反应历经3小时逐渐达到室温，并持续搅拌过夜。18小时后，将反应混合物倾到入140mL的1:10.5NHCl(aq)和Et2O混合物中。分离有机层，水层用Et2O(15mLx2)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物，其经快速色谱法(SiO2，己烷:EtOAc=8:2(v:v))纯化，得到无色/淡黄色油状物，为标题化合物(1.37g，23%收率)。
MW m/z:215.3(MW-1，低密度).
1H NMR(CDCl3，300Hz)δppm4.20(q，4H)，3.68(q，1H)，3.60(dd，2H)，1.37(d，3H)，1.26(t，6H).
步骤b：4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GDA00003482894900993
将原甲酸三乙酯(1.25mL，7.51mmol)和Ac2O(2mL)加入2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯(1.37g，6.34mmol)中，并加热至135℃。1.5小时后，反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。得到的残余物在冰水浴下冷却至0℃，并加入MeNH2(40%，在水中)(3mL)。得到的混合物室温搅拌16小时。加入HCl水溶液(1N)直至pH～7。此溶液用EtOAc(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体，其经快速色谱法(SiO2，EtOAc:DCM=1:1(v:v)，Rf～0.4)纯化，得到灰白色固体，为标题化合物(314mg，23%收率)。
MWm/z:212.2(MW+1),234.2(MW+Na);210.2(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm10.71(s,br,1H),8.46(s，1H),4.32(q,J=7.2Hz,2H)，3.45(s,3H)，1.83(s，3H)，1.30(t，J=7.2Hz,3H).
步骤c：4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸酯
Figure GDA00003482894901001
向4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(310mg，1.47mmol)溶解于干燥甲苯(13mL)中的混合物中加入POCl3(600uL，6.44mmol)。得到的混合物加热至110℃，在此温度下加热3小时。冷却至室温后，将混合物倾到入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，使其成碱性。混合物用EtOAc(50mLx2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色固体，其经TLC(SiO2，EtOAc:DCM=6:4v:v；Rf～0.6)纯化，得到灰白色固体，为标题化合物(178mg，53%收率)。
MW m/z:231.3(MW+1);227.8(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6,300Hz):δppm8.04(s,1H)，4.33(q,J=7.2Hz，2H),3.59(s,3H),2.27(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
步骤d：4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
向4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(172mg，0.75mmol)溶解于4:1THF:MeOH(5mL)(v:v)混合物中的溶液中加入LiOH水溶液(1.52mmol，1M)。搅拌40min后，用HCl(1N，aq)将反应混合物酸化至pH～1，并用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到灰白色固体，为标题化合物(163mg，100%收率)。
MW m/z:202.3(MW+1)，204.2(MW+1+Cl模式);200.4(MW-1)，202.4(MW-1+Cl模式).
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppml2.97(s，1H)，8.42(s，1H)，3.48(s，3H)，2.10(s，3H).
步骤e：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GDA00003482894901011
向搅拌的冷却至-78℃的2-氟-4-碘苯胺(470mg，1.94mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入LDA(2M，在THF中)(1.35mL，2.70mmol)。在此温度下剧烈搅拌10分钟后，通过注射器逐滴加入溶解于干燥THF(8mL)中的4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氯吡啶-3-甲酸(160mg，0792mmol)溶液。1小时后移开干冰浴，将反应于室温搅拌16小时。在此温度下，LC/MS表明在反应混合物中有23%的标题产物和33%的未反应氯化物。相同的反应混合物于室温继续搅拌另外的24小时。然后，在干冰/丙酮浴下，将混合物再冷却至-78℃。将另外的LDA(135mL，270mmol)(2M，在THF中)加入到反应混合物中，并在16小时内缓慢温热至室温直至LC/MS显示消耗氯化物材料。混合物冷却至-5℃，并加入HCl水溶液(1N)(15mL)。溶液用EtOAc(15mLx3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到残余物，其与DCM研磨，得到固体。标题化合物无需进一步纯化用于下一步反应(165mg，52%收率)
MW m/z:403.13(MW+1)，401.18(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6,300Hz):δppm13.26(s，br，1H)，9.08(s，1H)，8.48(s,1H)，7.62(d，J=10.8Hz，1H)，7.39(d,J=8.1Hz,1H),6.49(t,J=8.7Hz，1H),3.48(s,3H)，1.58(s，3H)
步骤f：1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(148mg，0.368mmol)的干燥苯(15mL)混悬液中加入DPPA(95uL，0.439mmol)，随后加入TEA(56uL，0.40mmol)。溶液变为澄明的粉红色，在氩下加热至100℃，在此温度下加热4小时，此时LC/MS表明起始原料完全消失。加入HCl水溶液(1N)(25mL)，溶液用EtOAc(15mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油残余物，其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:MeOH=9:1，Rf～0.25)纯化，得到灰白色固体，为标题化合物(139mg，95%收率)。
MWm/z:400.1(MW+1),398.2(MW-1)
1HNMR(DMSO-d6,300Hz):δppm10.95(s，1H)，7.90(dd,J=9.6Hz，1H)，7.73(d，J=8.4Hz,lH)，7.36(t,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),3.40(s,3H)，1.47(s,3H)
步骤g：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901022
向在冰浴下冷却至0℃以下的1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮(23mg，0.0576)溶解于干燥DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60%，在矿物油中)(5.0mg，0.125mmol)。加入后移开冷却浴，使溶液室温下搅拌1小时。相同的溶液在干冰/丙酮浴再冷却至-5℃，并缓慢加入溶解于干燥THF(0.5mL)中的环丙烷磺酰氯(28mg，0.20mmol)。使混合物温热至室温，并再搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃，加入另外的NaH(60%，在油中)(5.0mg，0.125mmol)，随后加入环丙烷磺酰氯(15mg，0.11mmol)。溶液于室温再搅拌5小时。向相同的反应混合物中加入NaOH水溶液(1N)(5mL)。混合物加热至65℃，在此温度下加热40分钟。冷却至室温后，加入HCl水溶液(1N)(25mL)，酸化溶液，其用EtOAc(15mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩，得到残余物，其经HPLC纯化(9.6mg，35%收率)。
MW m/z:478.08(MW+1),476.10(MW-1)
1H NMR(DMSO-d6,300Hz):δppm8.89(s,1H)，7.65(s，1H)，7.56(dd,J=10.8,1.5Hz，1H)，7.42(s,1H)，7,0(d,J=8.7Hz，1H)，6.34(t，J=8.7Hz，1H),3.43(s，3H),2.43(m,2H),1.65(s,3H)，0.69-0.79(m,4H)
实施例6：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)二甲基-1-硫酰胺
Figure GDA00003482894901031
将5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(如上文实施例的步骤a-e中所述制备；13mg，0.036mmol)和DMAP(14.5mg，0.119mmol)溶解于干燥THF(4mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-35℃。加入二甲基氨基磺酰氯(4.0uL，0.037mmol)，使得混合物历经2小时缓慢温热至室温。然后加入干燥吡啶(0.1mL，1.23mmol)，并将混合物加热至40℃，在此温度下加热4小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，标题化合物经HPLC纯化，为黄褐色油状物(3mg，18%收率)。
MW m/z:467.2(MW+1),489.1(MW+Na)，465.2(MW-1）
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm7.60-7.97(m,4H)，7.42(s，lH)，7.32(t，J=8.4Hz，1H)，5.67(d,J=3.6Hz，1H),3.30(s，6H).
实施例7：环丙烷磺酸[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901041
步骤a：4-(2-氟-4-溴苯氨基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
向4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(如上文实施例1的步骤a-b中所述制备；1.418g，8.13mmol)和4-溴-2-氟苯胺(1.751g，9.21mmol)在无水EtOH(60mL)中的混合物中加入1.2mL的HCl(aq，37%wt.，在H2O中)，并将得到的混合回流48小时。在回流期间，从暗褐色溶液中形成沉淀物。回流继续另一个48小时，然后使混合物冷却至室温，随后在冷藏箱中冷却至-10℃。真空下滤出黄色固体，用EtOH(5mL)、然后用己烷(5mL)洗涤，高真空下40℃时干燥5小时。产物无需进一步纯化用于下一步反应(黄色固体，1.627g，61%收率)。
MW m/z:328.1(MW+1)，330.1(MW+l+2(Br模式))，326.2(MW-1)，328.1(MW-l+2(Br模式)).
1H NMR(DMSO-d6,300Hz):δppml2.0(s,1H，宽峰)，9.08(s，1H)，8.68(s，1H)，7.25(dd，J=l0.2，2.1Hz,1H)，7.49(dd，J=9.3，2.1Hz，1H)，7.39(t,J=8.7Hz，1H)，5.05(d，J=l.5Hz，1H).
步骤b：4-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure GDA00003482894901043
-5->0℃时，向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.235g，3.78mmol)溶解于干燥DMF(15mL)中的黄色溶液中加入NaH(182mg，4.55mmol)(60%，在油中)。0℃时，溶液的颜色在20min变为暗褐色。搅拌于室温下继续40分钟，随后通过注射器于5℃加入MeI(283uL，4.54mmol)。得到的溶液室温搅拌36小时。加入MeI20min后，预期的化合物开始从溶液沉淀出来。加入水，并将沉淀物真空滤出，用水洗涤，于40℃在高真空下干燥2.5小时。产物无需进一步纯化即用于下一步反应(1.12g，87%收率)。
MW m/z:342.1(MW+l)，344.1(MW+1+2(Br模式))
340.0(MW-1)，342.1(MW-1+2(Br模式))
1H MMR(DMSO-d6,300Hz):δppm9.21(s,1H),9.07(s,1H),7.73(dd,J=9.9,1.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H)，7.41(t，J=8.4Hz，1H)，5.09(d，J=2.1Hz，1H)，3.45(s,3H).
步骤c：4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
Figure GDA00003482894901051
向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(400mg，1.17mmol)溶解于MeCN(40mL)中的溶液中逐份加入SelectFluoro(416mg，1.17mmol)。混悬液加热至40℃，在此温度下加热10min，直至溶液变澄明。然后，溶液在室温下搅拌4天。此时，LC/MS表明43%的预期产物和32%的未反应的起始原料。将溶液浓缩，得到黄色固体。随后加入丙酮(10mL)和水(30mL)，混合物于室温搅拌1hr。滤出黄色固体，并于30℃在高真空中干燥16小时。混合物无需进一步纯化即用于下一步反应(300mg，70/30wt.，71%收率)。
MW m/z:358.0(MW-1)，369.l(MW-l+2(Br模式))
步骤d：5-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
5-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮根据实施例1中中间体(e)相同的操作，从4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮合成，产物无需进一步纯化即使用。
MW m/z:329.8(MW+1)，332.l(MW+1+2(Br模式))
328.3(MW-1)，330.0(MW-1+2(Br模式))
步骤e：环丙烷磺酸[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901061
此产物使用与实施例1中的终产物的合成相同的操作合成。HPLC纯化后，产物是黄褐色固体。
MW m/z:434.0l(MW+l)，435.99(MW+1+2(Br模式))
432.03(MW-1)，434.01(MW-1+2(Br模式))
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm8.96(s,1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，Jl=10.5Hz，J2=2.1Hz，1H)，7.27(d，J=8.4Hz，1H)，6.96(tt，J1=8.4Hz，J2=4.5Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.63-2.67(m,1H)，0.79-0.82(m,4H).
实施例8：环丙烷磺酸[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901062
步骤a：4-(2-氟-4-溴苯氨基)-1-甲基-5-氨基吡啶-2(1H)-酮
Figure GDA00003482894901063
使用与上文实施例1的步骤e中所述相同的操作，将4-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(如上文实施例7的步骤b中所述制备)转化为5-氨基-4-(2-氟-4-溴苯氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
步骤b：环丙烷磺酸[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
使用与上文实施例1的步骤f中所述相同的操作，5-氨基-4-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应，并经HPLC纯化。
MW m/z:416.0(MW+1)
1H NMR(CD3OD-d4,300Hz):δppm7.71(s，1H)，7.50(dd,J=10.2，2.1Hz,1H),7.42(dd，J=8.4，2.1Hz,1H),7.32(t,J=8.4Hz，1H),5.65(d,J=1.8Hz,1H),3.51(s,3H),2.76(m，1H),1.04-1.07(m，4H)
实施例9：环丙烷磺酸[5-氯-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
将N-氯琥珀酰亚胺(5.1mg，0.038mmol)加入到起始原料(12mg，0.026mmol)的DMSO-d6(0.6mL)溶液中。反应小瓶用DMF(1mL)冲洗，并将混合物加热至80℃，在此温度下加热20小时。溶液冷却至室温，并经HPLC纯化。
1H NMR(CD3OD-d4,300Hz):δppm7.70(s,1H)，7.48(dd，J=10.50,1.8Hz，1H),7.42(dd,J=8.7,1.2Hz，1H)6.77(t，J=8.4Hz，1H)，3.59(s,3H)，2.50-2.69(m，1H)，0.92-0.98(m，4H).
实施例10：1-氯-环丙烷磺酸[4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，根据方案2制备
Figure GDA00003482894901081
此标题产物是来自实施例5化合物合成的最后步骤，经HPLC分离的副产物。
MW m/z:512.06(MW+1)，514.04(MW+1+2(Cl模式))
510.02(MW-1)，512.00(MW-1+2(Cl模式))
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm9.60(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd,J=11.1,1.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.33(d，J=8.7Hz，1H)，6.33(t,J=8.7Hz，1H)，3.43(s,3H)，1.65(s，3H)，1.21(t，4H).
实施例11和12
(11)：1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[5-氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
(12)：1-(3-羟基-2-氧代-丙基)-环丙烷磺酸[5-氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901082
将悬浮于MeCN(2mL)中的起始原料2(13.8mg，0.026mmol)和SelectFluro(16mg，0.0497mmol)的混合物于60℃加热16小时。减压下除去挥发物，并且残余物经HPLC纯化(11，1.4mg，10%收率；12，3.4mg，24%收率；未反应2，2.8mg，20%)。
11:MW m/z:556.07(MW+1),554.09(MW-1)
1H NMR(CD3OD-d4，300Hz):δppm7.68(d，J=3.0Hz,1H)，7.49(dd，J1=10.5Hz，J2=2.1Hz，1H),7.43(d，J=8.7Hz,1H),6.80(tt，J1=8.4Hz，J2=4.5Hz，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.55(3，3H)，3.44(d，J=5.7Hz,2H)，2.31(dd，J=15.0，2.1Hz，1H)，1.79(dd,J=15.3,9.90Hz，1H)，0.99-1.30(m，4H).
12:MW m/z:554.03(MW+1)，552.12(MW-1)
1H NMR(CD3OD-d4，300Hz):δppm7.47(dd,J1=10.5，1.5Hz,1H)，7.45(s,1H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，6.84(tt，J=8.4，3.6Hz,1H)，3.78-3.80(m,2H)，3.61(s，3H)，1.28(s，2H)，0.90-1.15(m，4H).
实施例13：2,3-二羟基-丙烷-1-磺酸[4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901091
步骤a：(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)甲胺氨基磺酰氯
将磺酰氯(SO2Cl2；90uL，1.12mmol)在干燥DCM(5mL)中的溶液于丙酮/干冰浴中在惰性Ar(气)气氛下冷却至-78℃。通过注射器历经10分钟将溶解于DCM(2mL)中的(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)甲胺(145uL，1.12mmol)和DMAP(138mg，1.13mmol)逐滴加入到SO2Cl2溶液中。得到的混合物于-50℃搅拌1小时，然后移开浴，搅拌继续另外的2小时。
步骤b：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)甲胺-1-磺酰胺
Figure GDA00003482894901101
将5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(如实施例1的步骤a-e制备；56mg，0.16mmol)和催化量的DMAP溶解于干燥吡啶(5mL)中，冷却至5℃。向此溶液中，逐滴加入来自步骤a的2.5mL(总计7.0mL中的)溶液。室温搅拌2.5hrs后，加入水。混合物用HCl(1N，aq)洗涤，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄褐色糊状的粗品产物，其直接用于下一步骤中。
步骤c：2,3-二羟基-丙烷-1-磺酸[4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺
Figure GDA00003482894901102
将HCl的EtOH溶液(25%wt.)加入到步骤b分离的粗品产物(70mg)的乙酸乙酯(3mL)和DCM(3mL)溶液中，室温搅拌3小时。除去挥发物，标题化合物经HPLC纯化(黄褐色粉末，23mg，35%收率)。
MW m/z:513.2(MW+1),511.3(MW-l).
1H NMR(DMSO-d6，300Hz):δppm8.59(s，1H)，7.72(d,J=10.2Hz,1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J=8.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.14(t，J=8.4Hz,1H)，7.12(d，J=3.31Hz，1H),5.33(d，J=1.5Hz,1H)，3.25(s，3H)，3.05-3.2(m,2H),2.80-3.00(m,2H).
实施例14：1-(2-羟乙基)-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901111
步骤a：1-[(2-叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-环丙烷磺酰胺-N-(4-(-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮
Figure GDA00003482894901112
0℃时，将NaH(60%，在矿物油中)(21.8mg，0.544mmol)加入到1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮(100mg，0.251mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中。移开冷却浴，并将溶液于室温搅拌1小时。干冰/丙酮浴中，将溶液再冷却至-5℃，加入干燥THF(2mL)中的1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-环丙烷磺酰氯(300mg，1mmol)。混合物温热至室温，并搅拌另外的16小时。混合物浓缩，得到油性残余物，通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:MeOH=9:1)纯化，得到标题化合物。
步骤b：1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
将三甲基硅醇钾(potassiumtrimethylsilanotate，19.2mg，0.15mmol)加入到1-[(2-叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-环丙烷磺酰胺-N-(4-(-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮(33.2mg，0.05mmol)的干燥THF(5mL)溶液中，溶液室温搅拌18小时。反应用氯化铵(2mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层减压下浓缩，得到粗品标题化合物。
步骤c：1-(2-羟乙基)-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901121
0℃时，向1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(20mg，0.032mmol)的THF(2mL)溶液中加入1NHCl(0.128mL，0.128mmol)。30分钟后移开冰浴，溶液室温搅拌45分钟。然后，将溶液冷却至0℃，加入饱和NaHCO3溶液(3mL)，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。合并的有机层减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例15：1-(2-羟乙基)-N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901122
步骤a：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
通过实施例5的步骤e所述的操作，使用4-溴-2-氟苯胺代替2-氟-4-碘苯胺，标题化合物由4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步反应。
步骤b：1-(2-羟乙基)-N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
通过实施例5的步骤f及实施例14的步骤a、b和c中所述的步骤，标题化合物由4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。
实施例16：1-(2-羟乙基)-N-(4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
步骤a：4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GDA00003482894901141
通过实施例5的步骤e所述的操作，使用2-氯-4碘苯胺代替2-氟-4-碘苯胺，标题化合物由4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步反应。
步骤b：1-(2-羟乙基)-N-(4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
通过实施例5的步骤f及实施例14的步骤a、b和c中所述的操作，标题化合物由4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。
实施例17：1-(2-羟乙基)-N-(4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
步骤a：4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
通过实施例5的步骤e中所述的操作，使用4-溴-2-氯苯胺代替2-氟-4-碘苯胺，标题化合物由4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步反应。
步骤b：1-(2-羟乙基)-N-(4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901152
通过实施例5的步骤f和实施例14的步骤a、b和c中所述的操作，标题化合物由4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸制备。
实施例18：1-(2,3-二羟丙基)-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901153
步骤a：1-烯丙基-环丙烷磺酰胺-N-(4-(-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮
Figure GDA00003482894901161
通过实施例14的步骤a中所述的操作，使用1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯代替1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-环丙烷磺酰氯，标题化合物由1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮制备。粗品产物经快速色谱法(SiO2，EtOAc:MeOH=9:1)纯化。
步骤b：1-烯丙基-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901162
通过实施例14的步骤b中所述的操作，标题化合物由1-烯丙基-环丙烷磺酰胺-N-(4-(-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮制备。
Figure GDA00003482894901163
通过实施例2的步骤b中所述的操作，标题化合物由1-烯丙基-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺制备。
实施例19：1-(2,3-二羟丙基)-N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901171
通过实施例18的步骤a、b和c中所述的操作，标题化合物由1-(4-溴-2-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮制备。
实施例20：1-(2,3-二羟丙基)-N-(4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901172
通过实施例18的步骤a、b和c中所述的操作，标题化合物由1-(2-氯-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮制备。
实施例21：1-(2,3-二羟丙基)-N-(4-(2-氯-4-溴苯氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure GDA00003482894901173
通过实施例18的步骤a、b和c中所述的操作，标题化合物由1-(2-氯-4-溴苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H，5H)-二酮制备。
实施例22：2-(1-(N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)磺酰氨基)环丙基)乙酸
Figure GDA00003482894901181
步骤a：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2氧代乙基)环丙烷-1-磺酰胺
Figure GDA00003482894901182
向在二
Figure GDA00003482894901183
烷(3mL)和H2O(1mL)混合物中的1-烯丙基-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺(98mg，019mmol)的溶液中加入高碘酸钠(158mg，0.74mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.043mL，0.37mmol)和四氧化锇(0.60mL，4%，在H2O中，0.0093mmol)。反应混合物室温搅拌4h。溶液用CH2Cl2(20mL)稀释，用HCl水溶液(20mL，2N)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-氧乙基)环丙烷-1-磺酰胺，其无需任何纯化用于下一步骤。
步骤b：2-(1-(N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)磺酰氨基)环丙基)乙酸
Figure GDA00003482894901184
0℃时，向暗褐色的N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-氧代乙基)环丙烷-1-磺酰胺、磷酸二氢钾(27mg，0.20mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.45mL，0.90mmol)在叔丁醇(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入亚氯酸钠(55mg，0.60mmol)。0℃搅拌30min后，反应温热至室温，并搅拌16h。向反应中加入HCl水溶液(5mL，1N)和饱和NaS2O3水溶液(5mL)。混合物用CH2Cl2(20mL)萃取，经MgSO4干燥，浓缩，并可经硅胶色谱法(CH2Cl2:CH3OH=90:10)纯化。
实施例23：2-(1-(N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)磺酰氨基)环丙基)乙酸
Figure GDA00003482894901191
通过实施例22的步骤a和b中所述操作，标题化合物由1-烯丙基-N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-l-磺酰胺制备。
实施例24：2-(1-(N-(4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)磺酰氨基)环丙基)乙酸
Figure GDA00003482894901192
通过实施例22的步骤a和b中所述操作，标题化合物由1-烯丙基-N-(4-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺制备。
实施例25：2-(1-(N-(4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)磺酰氨基)环丙基)乙酸
Figure GDA00003482894901201
通过实施例22的步骤a和b中所述操作，标题化合物由1-烯丙基-N-(4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺制备。
实施例26
其中A、A'和/或B是任选被一个或两个烷氧基、胺或取代的胺取代的C1-C6烷基的化合物根据下面所示的方案或其它合成化学领域技术人员已知的等同方案制备。保护基团可根据需要使用。
Figure GDA00003482894901202
Figure GDA00003482894901211
II生物活性
实施例27：IC50数据的产生
材料和试剂的制备：人GST-MEK1和构成的活性等位基因GST-MEK1CA(隐藏着突变Ser218Asp和Ser222Asp)亚克隆入来自野生型人MEK1cDNA的酵母表达型载体pGEM4Z(Promega，Madison，WI)中。GST-MEK1CA在大肠杆菌中表达，并使用谷胱甘肽琼脂糖4B亲和树脂(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)部分纯化。ERK2等位基因由MAPK2/Erk2cDNA(野生型)在pUSEamp(UpstateBiotechnology，Inc，Waltham，MA)中亚克隆进入载体pET21a(Novagen，Madison，WI)中，导致N-末端组氨酸标记的小鼠ERK2等位基因。ERK2被表达并纯化至均匀[Zhang，1993#33]。髓磷脂碱蛋白(MBP)购自Gibco BRL(Rockville，MD)。Easy Tides腺苷5'-三磷酸(ATP)([γ-33P])(NEN Perkin Elmer，Wellesley，MA)是放射性标记的所有激酶反应的放射源。活化的Raf-1(截短的)和活化的MAP激酶2/ERK2购自Upstate，Inc.(Lake Placid，NY)。4-20%标准预制凝胶购自Bio-Rad(Hercules，CA)。
实施例28：IC50数据的产生
酶活性的测定：化合物由二甲基亚砜(DMSO)储备溶液稀释入IxHMNDE(20mM HEPESpH7.2，1mMMgCl2，100mM NaCl，1.25mM DTT，0.2mM EDTA)中。典型的25-微升测定法包含0.002纳摩尔MEK1CA，0.02纳摩尔ERK2，0.25纳摩尔MBP，0.25纳摩尔未标记的ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。筛选试验基本上包含四次添加，5μl的稀释化合物分配至96-孔测定板中。然后，向每孔中加入10μl的2.5x酶混合物(仅是MEK1CA和ERK2)，随后在室温下预孵化30分钟。然后，加入10μl的2.5x底物混合物(标记和未标记的ATP加MBP)，随后室温孵化60分钟。最后，加入100μl的10%三氯乙酸(TCA)，并室温孵化30分钟，以停止反应和沉淀放射性标记的蛋白质产物。反应产物在用水和1%焦磷酸盐预湿润的玻璃纤维96孔滤板上采集。然后，滤板用水洗涤5此。水被无水乙醇替换，使板在室温下风干30分钟。通常使用背部密封，将40μl的闪烁鸡尾酒分配于各孔中。使用顶部密封，并每孔2秒，在TopCount中将板计数。
实施例29：生长抑制测定(GI50)
对于生长抑制实验，A375细胞以1000细胞/20ml/孔接种于白色384-孔微量培养板中。24hr后，加入5ml的5X药物储备溶液。所有药物最初均制备为在200X的DMSO储备溶液，以便DMSO终浓度为0.5%。细胞于37℃孵化48hr，使用CellTiterGlo(Promega，Madison，WI)测定ATP水平。对照MEK抑制剂用于测定相应于完全生长抑制的ATP水平，并且使用非线性回归(GraphPad Prism4)测定实验化合物产生完全生长抑制和仅ATP赋形剂水平之间的中间ATP水平的浓度，为GI50。
实施例30：所选化合物的生物数据
选择如上文所述制备的化合物根据本文所述的生物操作测定。结果在下表中给出：
Figure GDA00003482894901231
代码：A：<100nm
B：100-500nM
C：500-1000nM
D：>1000nM
本文所述的实施例和实施方式仅用于解释目的，并且本领域技术人员易想到的各种修改和变化包括在本申请的精神和范围及所附权利要求的范围之内。为了所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文。

Claims (58)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003482894800011
其中
B是H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1或2个羟基取代；
A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，
其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个卤素取代；
X和Y各独立地是卤素；
R1是C1-C6烷基；以及
R2是H、卤素、或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是F且Y是Br或I。
3.权利要求1的化合物，其中R2是H、卤素或C1-C3烷基。
4.权利要求1的化合物，其中B是C1-C6烷基，其是未取代的或被1或2个羟基取代。
5.式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003482894800012
其中
B是H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1或2个羟基取代；
A和A'各独立地是H或C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基任选被1或2个羟基取代；
X和Y各独立地是卤素；
R1是C1-C6烷基；
R2是H；并且
D是H或C1-C4烷基。
6.权利要求5的化合物，其中D是H或甲基。
7.权利要求5的化合物，其中D是乙基、正丙基或异丙基。
8.权利要求5的化合物，其中C(A)(A')B是甲基或乙基且D是甲基或乙基。
9.一种选自以下结构的化合物：
Figure FDA00003482894800021
Figure FDA00003482894800022
和
Figure FDA00003482894800023
10.一种药物组合物，其包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003482894800031
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义。
11.一种药物组合物，其包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003482894800032
Figure FDA00003482894800033
和
Figure FDA00003482894800034
12.权利要求10的组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
13.包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抑制MEK酶的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800041
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义，其中MEK是促分裂原活化的ERK-激活激酶，其中ERK是细胞外的信号调节蛋白激酶。
14.包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抑制MEK酶的药物中的用途
Figure FDA00003482894800042
Figure FDA00003482894800043
和
Figure FDA00003482894800044
15.权利要求13的用途，其中所述MEK酶是MEK激酶。
16.包含式I或式II化合物或药学上可接受的盐的组合物在制备在患有MEK介导的疾病的个体中治疗所述疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800051
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义，其中MEK是促分裂原活化的ERK-激活激酶，其中ERK是细胞外的信号调节蛋白激酶。
17.选自以下结构的化合物或药学上可接受的盐的组合物在制备在患有MEK介导的疾病的个体中治疗所述疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800052
Figure FDA00003482894800061
和
Figure FDA00003482894800062
18.权利要求16的用途，所述药物与另外的治疗联合。
19.权利要求18的用途，其中所述另外的治疗是放射治疗、化学治疗或二者的组合。
20.权利要求16的用途，所述药物与至少一种治疗剂联合。
21.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病选自炎性疾病、感染、中风、局部缺血、心脏疾病、神经障碍、增殖性疾病、过增殖性疾病、和代谢疾病。
22.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是过增殖性疾病。
23.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是癌症。
24.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是肿瘤。
25.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是白血病。
26.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是赘生物。
27.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是纤维生成障碍。
28.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是自身免疫性疾病。
29.权利要求16的用途，其中所述MEK介导的疾病是炎性疾病。
30.权利要求29的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化症。
31.权利要求16的用途，其中所述个体是哺乳动物。
32.权利要求31的用途，其中所述哺乳动物是人。
33.包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800063
Figure FDA00003482894800071
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义。
34.包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800072
Figure FDA00003482894800073
和
35.权利要求33的用途，其中所述增殖性疾病是癌症、或自身免疫性疾病。
36.权利要求33的用途，其中所述增殖性疾病是再狭窄或动脉粥样硬化。
37.权利要求33的用途，其中所述增殖性疾病是牛皮癣。
38.权利要求35的用途，其中所述增殖性疾病是癌症。
39.权利要求38的用途，其中所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌、白血病、成胶质细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、间皮瘤或小细胞系癌。
40.权利要求38的用途，其中所述癌症是髓细胞性白血病、前-B急性白血病、或慢性淋巴性B-白血病。
41.权利要求38的用途，其中所述个体是哺乳动物。
42.权利要求41的用途，其中所述哺乳动物是人。
43.权利要求38的用途，所述药物与至少一种治疗剂联合。
44.权利要求38的用途，所述药物与至少一种另外的癌症治疗联合。
45.权利要求44的用途，其中所述另外的癌症治疗是放射治疗、化学治疗或二者组合。
46.包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中治疗或预防炎性疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800081
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义。
47.包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中治疗或预防炎性疾病的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800091
和
Figure FDA00003482894800092
48.权利要求46的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化症。
49.权利要求46的用途，其中所述个体是哺乳动物。
50.权利要求49的用途，其中所述哺乳动物是人。
51.包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备降解、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800093
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义。
52.包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备降解、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800094
Figure FDA00003482894800101
Figure FDA00003482894800102
和
53.权利要求51的用途，其中所述癌细胞包含脑、乳腺、肺、卵巢、胰腺、前列腺、肾或结肠直肠癌细胞。
54.包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中抑制肿瘤大小增加、减少肿瘤大小、减少肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800104
其中式I中的B、A、A'、X、Y、R1和R2如权利要求1中所定义，和式II中的B、A、A'、X、Y、R1、R2和D如权利要求5中所定义。
55.包含选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备在个体中抑制肿瘤大小增加、减少肿瘤大小、减少肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的药物中的用途：
Figure FDA00003482894800111
Figure FDA00003482894800112
和
Figure FDA00003482894800113
56.权利要求54的用途，用于抑制肿瘤大小增加或减少肿瘤大小，其中所述肿瘤发生在脑、乳腺、肺、卵巢、胰腺、前列腺、肾、结肠或直肠。
57.权利要求54的用途，用于抑制肿瘤大小增加或减少肿瘤大小，其中所述个体是哺乳动物。
58.权利要求57的用途，其中所述哺乳动物是人。
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