MXPA05000950A - Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula 1 o sales, profarmacos, solvatos o hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que X, R1 y R2 son como se definen en la presente memoria; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1 y a procedimientos de tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamifero mediante la administracion de los compuestos de formula 1.

Description

DERIVADOS DE ISOTIAZOL UTILES COMO AGENTES ANTICANCEROSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados de isotiazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención se refiere también a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Es conocido que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (concretamente un gen que tras su activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar la transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresion de una tirosina quinasa protooncogénica normal puede dar como resultado también trastornos proliferativos, dando como resultado a veces un fenotipo maligno. Se ha mostrado que ciertas tirosina quinasas pueden estar mutadas o sobreexpresadas en muchos cánceres humanos tales como cáncer de cerebro, melanoma, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y tiroideo. Además, la sobreexpresion de un ligando de un receptor tirosina quinasa puede dar como resultado un aumento del estado de activación del receptor, dando como resultado la proliferación de las células tumorales o células endoteliales. Por tanto, se cree que los inhibidores de receptores tirosina quinasas, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Es conocido que factores del crecimiento tales como la familia de la neurotrofina activan receptores tirosina quinasas tales como trks. La familia de factores de crecimiento de la neurotrofina incluye factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5). Estas proteínas básicas son de aproximadamente 120 aminoácidos de longitud, comparten aproximadamente un 50% de homología de secuencia y están altamente conservadas entre especies de mamífero (Issackson ef al., FEBS Lett. 285: 260-264, 1991 ). El NGF fue el primer factor de crecimiento descubierto y sigue siendo la neurotrofina mejor caracterizada. El NGF es necesario para el desarrollo normal de neuronas sensoriales y simpáticas y para la función normal de estas células en la vida adulta (Levi-Montalciní, Annu. Rev. Neurosa. 5: 341-362, 1982; Yankner ef a/., Annu. Rev. Biochem. 51 : 845-868. 1982). La unión de neurotrofina y la activación de un conjunto de receptores de alta afinidad (trks) es necesaria y suficiente para mediar la mayoría de los efectos biológicos de las neurotrofmas. Los trks son proteínas transmembrana que contienen un dominio de unión a ligando extracelular, una secuencia transmembrana y un dominio tirosina quinasa citoplasmático. Los trks comprenden una familia de proteínas estructuralmente relacionadas con especificidades de unión preferidas por las neurotrofinas individuales. El TrkA, a veces designado como trk, es un receptor de alta afinidad por NGF, pero puede mediar también respuestas biológicas ante NT-3 en condiciones particulares (Kaplan et al., Science 252: 554-558, 1991 ; Klein et al., Cell 65, 189-197, 1991 ; Cordon-Cardo ef al., CeH 66: 173-183, 1991 ). El TrkB se une a y media las funciones de BDNF, NT-3 y NT4/5 (Klein eí al., Cell 66: 395-403, 1991 ; Squinto et al., CeH 65: 885-893, 1991 ; Klein ef al., Neuron 8: 947-956, 1992). El TrkC es relativamente específico por NT-3 (Lamballe eí al., Cell 66: 967-979, 1991 ). La familia Trk de receptores tirosina quinasas se expresa frecuentemente en cánceres de pulmón, mama, pancreático y prostético. Véanse Endocrinol. 141 : 118, 2000; Cáncer Res. 59: 2395,1999; Clin. Cáncer Res. 5: 2205, 1999; y Oncogene 19: 3032, 2000. La actividad tirosina quinasa de Trk se cree que promueve la activación desrregulada de la maquinaria de proliferación celular. Datos preclínicos recientes sugieren que los inhibidores de Trk suprimen el crecimiento de xenoinjertos de tumores de mama, pancreáticos y prostéticos. Además, se cree que la inhibición de Trk puede tolerarse en pacientes con cáncer. Se cree también por los expertos en la técnica que los inhibidores de TrkA o TrkB quinasas tienen utilidad frente a algunos de los cánceres más comunes, tales como cáncer de cerebro, melanoma, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñon, ovárico, ginecológico y tiroideo. Se cree además que los usos terapéuticos adicionales de los inhibidores de Trk incluyen dolor, neuropatía y obesidad. Los derivados de isotiazol son conocidos y se han identificado como herbicidas en las patentes de EE.UU. n° 4,059,433 y 4,057,416, ambas asignadas a FMC Corporation. Se designan derivados de isotiazoles útiles para enfermedades proliferativas en la patente de EE.UU. 6,235,764, asignada a Pfizer, Inc.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 1 o a una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: X es O o S; R1 es un anillo aromático heterocíclico de 4-10 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R3, estando dicho grupo R1 opcionalmente condensado con un grupo arilo o heterocíclico de 4-10 miembros, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos arilo o heterocíclico de 4-10 miembros con 1 a 3 grupos R3 y estando opcionalmente sustituidos 1 ó 2 átomos de carbono en el resto heterocíclico anterior con un resto oxo (=0); R2 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C 0, alquinilo C2-Ci0, -(CR3R3)t-arilo C6-Ci0, o -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros, en la que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no están unidos directamente entre sí; estando opcionalmente condensados dichos grupos R2 cicloalquilo, arilo y heterocíclico con un grupo arilo C6-Cio, un grupo cíclico saturado C5-C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0); los restos -(CH2)r de los grupos R2 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en los que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo CT-CW, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -NR5C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR5S02R4, -S02NR4R5, -NR5C(0)R4, -C(0)NR4R5, -NR4R5, -S(0)jR4 en la que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, -S03H, -NR4(CR5R6)tOR5, -(CH2)rarilo C6-C10, -S02(CH2),-arilo C6-Ci0, -S(CH2),-arilo C6-C10, -0(CH2),- arilo C6-C10, -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros y -(CR R6)mOR5, en la que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterociclo están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-Ce o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR5S02R4, -S02NR4R5, -C(0)R4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR5C(0)R4, -C(0)NR4R5, -NR4R5, -(CR5R6)mOR5 en la que m es un número entero de 1 a 5, -OR4 y los sustituyentes enumerados en la definición de R4; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2)t-arilo C6-Cio y -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros, en la que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterociclo están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-Ce, o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; y los sustituyentes R4 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R5, -C(0)OR5, -CO(0)R5, -NR5C(0)R6, -C(0)NR5R6, -NR5R6, hidroxi, alquilo d-C6 y alcoxi d-Cei y cada R5 y R6 es independientemente H o alquilo Ci-C6. Los compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmula 1 en los que R1 es un anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5-6 miembros. Los grupos R1 específicos preferidos se seleccionan del grupo constituido por 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo y 4-pirimidilo. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmula 1 en la que R2 es alquilo C C_, -(CR3R3),-arilo C3-C10 o -(CH2)rheterociclo de 5-10 miembros. En un realización preferida de la presente invención, el alquilo Ci-C4 es metilo, etilo o propilo sustituido con un grupo ciclohexilo. Es otra realización preferida cuando R2 es metilo, etilo o propilo que están preferiblemente sustituidos con un grupo -(CR3R3)t-arilo C6-C o. Los grupos R2 preferidos incluyen fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C4. Una realización preferida de la presente invención incluye compuestos de fórmula 1 en la que R2 es -(CR3R3)t-arilo C6-C10. Otra realización preferida de la presente invención incluye compuestos de fórmula 1 en la que R2 es -C(alquil Ci-C10)2-arilo C6-Ci0. Una realización preferida de la presente invención incluye compuestos de fórmula 1 en la que R2 es -C(H)- alquil C Cio-arilo C6-Ci0. En una realización más preferida, R2 es -C(H)-alquil C C -arilo C6-C10. En una realización aún más preferida, R2 es -C(H)-alquil CrC4-fenilo. En la realización más preferida, los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en que R2 es -C(H)metilfenilo, -C(H)etilfenilo o -C(H)prop¡lfenilo. En una realización preferida, R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo CrC4. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 en la que X es S y R2 es -(CR3R3)t-arilo C6-Ci0. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmula 1 en la que X es S y R2 es -(CH)(R5)arilo C6-Ci0. Los grupos R2 preferidos específicos incluyen -(CH)(H)arilo C6-Ci0 y -(CH)-alquil Ci-C4-arilo C6-Ci0. Los grupos R2 más preferidos incluyen clorobencilo. Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(pirazin-2-ilamino)isotiazol- 4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxilico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-2-ilamtno)isotiazol-4-carboxílico, sal monoformiato de amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(3-hidroxipiridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(5-fluoroquinazolin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohex¡lmetoxi-5-(piridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxilico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(3-metilpiridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(2,6-dimetilpirimidin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxilico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(1 H-pirazol-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, sal monoformiato de amida del ácido 5-(1 H-bencimidazol-2-ilamino)-3-ciclohexilmetoxiisotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-ciclohex¡lmetilsulfanil-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)etilsulfanil]-5-(piridin-3- ilam¡no)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(6-metoxipiridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-hexilsulfanil-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-5-(p¡ridin-4-ilamino)isotiazol- 4-carboxílico; amida del ácido 3-fenetilsulfanil-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirimidin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirazin-2-ilamino)isot¡azol-4-carboxilico; amida del ácido 3-(1-feniletilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol- 4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(3,5-dimetoxibencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxilico; amida del ácido 5-(piridin-3-ilamino)-3-(4-trifluorometilbencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-trifluorometilbencilsulfanil)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(1-fenilpropilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirimidin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(6-metoxipiridin-2-ilamino)isDtiazol-4-carboxilico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofen¡l)propilsulfanil]-5-(5-metilpiridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfan¡l]-5-(6-metilpiridin- 2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(3-metilpiridin- 2- ilamino)¡sotíazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(2-isopropilpiridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxflico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(6-metilpiridin- 3- ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(pirimidin-5- ilamino)isot¡azol-4-carboxíl¡co; y las sales, profármacos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un cáncer tal como cáncer de cerebro, melanoma, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como ovárico) o tiroideo. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriasis) o próstata (por ejemplo hipertrofia prostética benigna (HPB)). La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades dérmicas tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y ovárico, cáncer de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un cáncer tal como de cerebro, melanoma, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, ginecológico (tal como ovárico) o tiroideo. En otra realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriasis) o de la próstata (por ejemplo hipertrofia prostética benigna (HPB)). La invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de pancreatitis o enfermedades renales en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento de prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de la obesidad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades dérmicas tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y ovárico, cáncer de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como anticonceptivos en mamíferos. Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de fórmula 1 , y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según los procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se ha diagnosticado que tienen psoriasis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal o cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino (por ejemplo cáncer de glándulas tiroides, paratiroides o suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos en la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter (por ejemplo carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, gliomas del tallo cerebral o adenomas de pituitaria). Esta invención se refiere también a un procedimiento y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo o un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señal y agentes antiproliferativos. Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de P-2 (metaloproteasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteasa de matriz 9), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), pueden utilizarse junto con un compuesto de fórmula 1 y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteasas de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea n° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), los documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), la publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), los documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud de patente internacional PCT n° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente del Reino Unido n° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n° 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de Estados Unidos 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), la patente de Estados Unidos 5,861 ,510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan a la presente memoria en su totalidad como referencias. Los inhibidores de MMP preferidos son aquellos que no demuestran artralgia. Más preferiblemente, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 respecto a las demás metaloproteasas de matriz (concretamente MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, M P-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Son algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención: AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos enumerados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclo-pentil)amino]propiónico; hidroxamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidrox¡-3-metilpiperid¡n-2-carboxíl¡co; hidroxamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -h¡droxicarbamoilciclobutil)-amino]prop¡ónico; hidroxamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico; hidroxamida del ácido (R) 3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxil¡co; hidroxamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfonil]-3-h¡droxi-3-metilpiperidin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1 -metiletil)amino]propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bericenosulforiil]-(4-hidroxicarbamoiltetra-hidropiran-4-il)amino]propión¡co; hidroxamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; y hidroxamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Un compuesto de fórmula 1 puede utilizarse también con inhibidores de la transducción de señal, tales como agentes que pueden inhibir respuestas de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF; e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. del Sur de San Francisco, California, EE.UU.). Se describen inhibidores de EGFR, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y la patente de Estados Unidos 5,747,498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y dichas sustancias pueden utilizarse en la presente invención como se describe en la presente memoria. Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, EE.UU.), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), E D-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Inc. de Annandale, Nueva Jersey, EE.UU. y Merck KgaA) y los compuestos ZD-1834, ZD-1838 y ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomida (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL- 387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), naamidina A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE.UU.), VRCTC-310 (Ventech Research), toxina de fusión de EGF (Seragen Inc., de Hopkinton, Massachussetts), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cáncer Research Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cáncer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cáncer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) y vacuna de EGFR (York Medical/Centro de Inmunología Molecular (CIM)). Estos y otros agentes inhibidores de EGFR pueden utilizarse en la presente invención. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo CP-547,632 (Pfizer Inc., NY), AG-13736 (Agouron Pharmaceuticals, Inc. una compañía de Pfizer), SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc., del Sur de San Francisco, California, EE.UU.), SH-268 (Schering) y NX-1838 (NeXstar) pueden combinarse también con el compuesto de la presente invención. Se describen inhibidores de VEGF, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 999), la solicitud de patente internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de Estados Unidos 5,883,113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos 5,886,020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos 5,792,783 (expedida el 11 de agosto de 1998), los documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan a la presente memoria en su totalidad como referencia. Son otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos útiles en la presente invención: IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE.UU.); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech Inc. del Sur de San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores de VEGF pueden utilizarse en la presente invención como se describe en la presente memoria. Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-358,774 (OSI- 774) (Tarceva) (OSI Pharmaceuticals, Inc.), GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Tejas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), pueden combinarse adicionalmente con el compuesto de la invención, por ejemplo aquellos indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente de Estados Unidos 5,587,458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de Estados Unidos 5,877,305 (expedida el 2 de marzo de 1999), que se incorporan todos a la presente memoria en su totalidad como referencia. Se describen también inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n° 60/117,341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n° 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas incorporadas a la presente memoria en su totalidad como referencia. Los compuestos y sustancias inhibidores del receptor erbB2 descritos en las solicitudes PCT, patentes de EE.UU. y solicitudes provisionales de EE.UU. anteriormente citadas, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, pueden utilizarse con el compuesto de la presente invención según la presente invención. El compuesto de la presente invención puede utilizarse también con otros agentes útiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal o cáncer incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos de CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4) y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesilproteintransferasa y similares. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que pueden utilizarse en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/1 13,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo pueden utilizarse otros anticuerpos de CTLA4 en la presente invención. Pueden utilizarse también en la presente invención otros agentes antiangiogénesis incluyendo, pero sin limitación, otros inhibidores de COX-II, otros inhibidores de MMP, otros anticuerpos anti-VEGF o inhibidores de otros efectores de la vascularización. El término "halo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son cloro. El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo restos bicíclicos y espiracíclicos condensados y con puente), o una combinación de los restos anteriores. Para un grupo alquilo que tiene restos cíclicos, el grupo debe tener al menos tres átomos de carbono. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que tienen también restos lineales, cíclicos o ramificados como se proporcionan anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alquinilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen también restos lineales, cíclicos o ramificados como se proporcionan anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se define anteriormente. El término "arilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. La expresión "heterociclo de 4-10 miembros", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionado cada uno de O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico 4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros el azetidinilo (derivado de azetidina). Es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros el tiazolilo y es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros el quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-¡ndol¡lo y quinolizinilo. Son ejemplos. de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula 1 son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, concretamente sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [concretamente 1 ,1 '-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida pueden formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, y particularmente las sales de sodio y potasio. Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula 1 pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos dichos tautómeros y mezclas de los mismos. La invención en cuestión incluye también compuestos marcados isotópicamente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los enumerados en la fórmula 1 excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 4C, 15N, 80, 170, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio, concretamente 3H, y carbono 14, concretamente C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención, y los profármacos de los mismos, pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen, y procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración de profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos se une covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula 1. Los restos aminoacídicos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutíríco, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Están abarcados también tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivatizarse como amidas o ésteres de alquilo. Los restos amida y éster pueden incorporar grupos incluyendo, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden denvatizarse utilizando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Druq Deliverv Reviews (1996) 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino están también incluidos, así como los profármacos de carbonato y ésteres sulfato de. grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi en forma de (aciloxi)metil- y (aciloxi)etiléteres en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente, está también abarcada. Se describen profármacos de este tipo en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry. (1996) 39, 10.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula 1 y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse como se describe a continuación. A menos que se indique otra cosa, R1 y R2 son como se definen anteriormente.

ESQUEMA 1 2 ?ONH2 CONH2 N-S N-S CONH, ¦^^NHR, R N-S ESQUEMA 2 8 9 1 ESQUEMA 4 15 16 17 CO,Me C02 e 2 L / ¾ -",r"DW- -^S^^s^ HtBoc R2 ¾ N-S N-S 18 19 C02Me H2 N-S 20 21 1 Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente siguiendo los procedimientos descritos en los esquemas ilustrados anteriormente y procedimientos sintéticos típicos familiares para los expertos en la técnica. El esquema 1 ilustra el acoplamiento de alcohol, la oxidación de azufre, la hidrólisis de cianuro y la adición de amina para proporcionar compuestos de fórmula 1 en la que X= O. En la etapa 1 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 3 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 2 con un alcohol R2, una fosfina trisustituida, preferiblemente difenil-2-piridilfosfina, un reactivo de acoplamiento, preferiblemente bis-(W-metilpiperazida) del ácido diazenodicarboxílico, en un disolvente aprótico polar tal como THF, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 50°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo de aproximadamente 12 a 96 horas. En la etapa 2 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 4 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 3 con ácido sulfúrico concentrado a una temperatura en el intervalo de 0°C a 60°C, preferiblemente aproximadamente a 25°C, durante un periodo de aproximadamente 12 a 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas. En la etapa 3 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 5 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 4 con un reactivo oxidante, preferiblemente peróxido de hidrógeno al 30%, en una mezcla de disolventes ácidos polares, preferiblemente ácido acético y anhídrido acético, durante un periodo de aproximadamente 12 a 96 horas, preferiblemente aproximadamente 72 horas, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 50°C, preferiblemente aproximadamente a 25°C. En la etapa 4 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 1 (en la que X es O) puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 5 con una amina R1, una base fuerte, preferiblemente n-BuLi o CS2CO3, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente THF o DMF, durante un periodo de aproximadamente 1 a 48 horas, a una temperatura en el intervalo de 25°C a 100°C. El Esquema 2 ilustra otro procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula 1 en la que X1 es S. En la etapa 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 7 puede prepararse mediante la adición de una amina R1 en presencia de una base fuerte, tal como una base alcóxido, preferiblemente ferc-butóxido de sodio, en un disolvente polar, preferiblemente THF, durante un periodo en el intervalo de 12 a 96 horas a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a 90°C, preferiblemente a 25°C. En la etapa 2 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 8 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 7 con ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 60°C, durante un periodo de aproximadamente 12 a 96 horas. En la etapa 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 9 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 8 con un reactivo oxidante, preferiblemente peróxido de hidrógeno al 30%, en una mezcla de disolventes ácidos polares, preferiblemente ácido acético y anhídrido acético, durante un periodo de aproximadamente 12 a 96 horas, preferiblemente aproximadamente 72 horas, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 50°C, preferiblemente aproximadamente a 25°C. En la etapa 4 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 1 (en la que X es S) puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 9 con un tiol de fórmula R2SH, con una base fuerte, preferiblemente terc-butóxido de potasio en un disolvente aprótico polar tal como THF, a una temperatura en el intervalo de 23°C a 80°C durante un periodo en el intervalo de 6 a 48 horas. El Esquema 3 ilustra un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula 1 en la que X es S. En la etapa 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 11 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 10 con malonitrilo en presencia de una base fuerte, preferiblemente idróxido de sodio, en un disolvente alcohólico polar, tal como EtOH, a una temperatura en el intervalo de 23° a 40°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo en el intervalo de 6 a 24 horas, preferiblemente 4 horas. En la etapa 2 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 12 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 11 con un R1NCS en un disolvente aprótico polar, preferiblemente AcOEt, a una temperatura en el intervalo de 23°C a 80°C, preferiblemente a 60°C, durante un periodo en el intervalo de 6 a 48 horas. En la etapa 3 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 13 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 12 con un reactivo de ciclación, preferiblemente yodo, en presencia de una base, preferiblemente piridina, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente AcOEt, en un intervalo de temperatura de -20°C a 40°C, preferiblemente a 0°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 12 horas, preferiblemente 3 horas. En la etapa 4 del Esquema 3, se hidroliza primero el cianuro a la carboxamida tratando el compuesto de fórmula 13 con ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 60°C, durante un periodo de aproximadamente 12 a 96 horas. La carboxamida resultante no se aisla, sino que en lugar de ello se convierte totalmente en el compuesto de fórmula 14 con la adición de un ácido fuerte, preferiblemente ácido trifluoroacético, un secuestrante de cationes, preferiblemente trietilsilano, en un disolvente no polar, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 40°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 12 horas, preferiblemente 2 horas. En la etapa 5 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 1 (X= S) puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 14 con un electrófilo, preferiblemente un haluro de alquilo o bencilo, en presencia de una base, preferiblemente base de Hunig, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente DMF, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 40°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 24 horas. El Esquema 4 ilustra un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula 1 en la que X es S. En la etapa 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 16 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 15 con un reactivo oxidante, preferiblemente Oxone, en presencia de un ácido, preferiblemente ácido sulfúrico, en una mezcla de disolventes polares, preferiblemente agua y etanol, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 40°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 12 horas. En la etapa 2 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 17 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 16 con amoniaco, en un sistema disolvente aprótico polar, preferiblemente a una relación 10:1 de THF a DMF, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 60°C, preferiblemente a 50°C, durante un periodo en el intervalo de 12 a 72 horas. En la etapa 3 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 18 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 17 con un grupo protector electrófilo, preferiblemente anhídrido de íerc-butoxicarbonilo, en presencia de una base, preferiblemente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente THF, en un intervalo de temperatura de -20°C a 40°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 12 horas, preferiblemente 3 horas. En la etapa 4 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 19 puede preparase tratando el compuesto de fórmula 18 con un nucleófilo tiol F¾SH en presencia de un base, preferiblemente n-BuLi, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente THF, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 40°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 12 horas, preferiblemente 3 horas. En la etapa 5 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 20 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 19 con un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico no polar, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 40°C, preferiblemente a 25°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 48 horas. En la etapa 6 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 21 puede preparase tratando el compuesto de fórmula 20 con un halógeno R , preferiblemente un bromuro de arilo, en presencia de una fuente de paladio, preferiblemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio, en presencia de una fosfina, preferiblemente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , -binaftilo, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente aprótico no polar, preferiblemente tolueno, a una temperatura en el intervalo de -20°C a 120°C, preferiblemente a 100°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 72 horas. En la etapa 7 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 1 (X= S) puede preparase tratando el compuesto de fórmula 21 con un reactivo de transferencia de amina, preferiblemente una mezcla de trimetilaluminio y cloruro de amonio, en un disolvente aprótico, preferiblemente tolueno, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C, preferiblemente a 80°C, durante un periodo en el intervalo de 1 a 24 horas. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereoisomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos dichos isómeros, incluyendo mezclas diastereoisoméricas y enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede precipitarse también de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Aquellos compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida pueden formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Dichas sales de base no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado. Se incluyen en la presente invención compuestos idénticos a los compuestos de fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno o carbono se reemplazan por isótopos de los mismos. Dichos compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Las aplicaciones específicas en investigación incluyen ensayos de unión de radioligando, estudios de autorradiografía y estudios de unión in vivo. Se incluyen entre las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula 1 los isótopos de tritio y C14 de los mismos.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 para inhibir el receptor TrkA puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la actividad tirosina quinasa de TrkA puede medirse utilizando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1 ). El dominio quinasa del receptor NGF/TrkA humano se expresa en células de insecto Sf9 en forma de una proteína de fusión - glutation-S-transferasa (GST) utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica de los lisados de estas células utilizando columnas de afinidad de glutation agarosa. Se realiza el ensayo enzimático en placas de 96 pocilios que están recubiertas con sustrato PGT (1.0 pg de PGT por pocilio). La concentración final de ATP en las placas es de 40 µ?. Los compuestos de ensayo se diluyen primero en dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen en serie en una placa de 96 pocilios. Cuando se añaden a las placas de PGT, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 0.06%. Se diluye la enzima recombinante en tampón de fosforilación (HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCI 0.14 M, MgCI2 2.2 mM, MnCI2 2.5 mM, DTT 0.1 mM, Na3V04 0.2 mM). La reacción se inicia mediante la adición de la enzima recombinante al ATP y los compuestos de ensayo. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente con agitación, se detiene la reacción con EDTA 0.5 M, pH 8.0, y después se aspira. Se lavan las placas con tampón de lavado (1 x tampón de lavado de imidazol). Se cuantifica la cantidad de PGT fosforilado mediante incubación con un anticuerpo PY-54 conjugado con HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs), revelado con sustrato ABTS, y se cuantifica la reacción en un lector de placas Wallac Víctor2 a 405 nm. La inhibición de la actividad enzimátíca quinasa por el compuesto de ensayo se detecta en forma de una absorbancia reducida, y la concentración de compuesto que es necesaria para inhibir la señal un 50% se reseña como el valor de CI50 para el compuesto de ensayo. Para medir la capacidad de los compuestos de inhibir la actividad tirosina quinasa de TrkA para la proteína completa que existe en el contexto celular, pueden utilizarse células endoteliales aórticas porcinas (PAE) transfectadas con el TrkA humano. Se siembran las células y se dejan unirse a placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con 10% de FBS (suero bovino fetal). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en serie en bloques de ensayo de 96 pocilios con medio exento de suero que contiene un 0.1 % de albúmina de suero bovino (BSA) exenta de ácidos grasos. Se lavan después las células, se vuelven a alimentar con medio exento de suero con y sin compuestos de ensayo, y se dejan incubar durante 2 h. Al final de las 2 h de incubación, se añade NGF (150 ng/ml final) a los medios durante una incubación de 10 minutos. Se lavan las células y se lisan en tampón de tisis Tris (Tris 50 mM, pH 7.4, NaCI 150 mM, 1% de NP-40, 10% de glicerol, a3V04 2 mM, EDTA 0.5 mM, comprimidos de cóctel de inhibidor de proteasas completo sin EDTA). Se utiliza TBS como solución diluyente para mezclar los lisados celulares. Se mide el grado de la fosforilación de TrkA utilizando un ensayo ELISA. Se recubren por el usuario las placas negras de 96 pocilios Maxisorb con anticuerpo de cabra anti-conejo (Pierce). Se une el anticuerpo Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) a 0.4 pg/pocillo a las placas durante 2 h en tampón de bloqueo SuperBIock en TBS (Pierce). Se elimina por lavado de las placas cualquier anticuerpo no unido antes de la adición del lisado celular. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo Trk(C-14)sc-1 1 , se cuantifica la fosfotirosina asociada a TrkA mediante revelado con el anticuerpo PY54 conjugado con HRP y sustrato Femto ELISA SuperSignal (Pierce). Se reseña la capacidad de los compuestos de inhibir la reacción de autofosforilación estimulada por NGF en un 50% respecto a los controles estimulados por NGF como el valor de CI50 para el compuesto de ensayo. La actividad ¡n vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor KDRA/EGF puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la actividad tirosina quinasa puede medirse utilizando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación del sustrato exógeno poliGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1 ). El dominio quinasa del receptor KDRA/EGF humano (aminoácidos 805-1350) se expresa en células de insecto Sf9 en forma de una proteína de fusión -glutation-S-transferasa (GST) utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica de los lisados de estas células utilizando columnas de afinidad de glutation agarosa. Se realiza el ensayo enzimático en placas de 96 pocilios que se recubren con el sustrato PGT (0.625 pg de PGT por pocilio). Se diluyen los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO), y después se añaden a las placas de PGT de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo es de 1.6% (v/v). Se diluye la enzima recombinante en tampón de fosforilación (Hepes 50 mM, pH 7.3, NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM). Se inicia la reacción mediante la adición de ATP a una concentración final de 10 µ?. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, se aspira la reacción, y se lavan las placas con tampón de lavado (PBS que contiene 0.1 % de Tween-20). Se cuantifica la cantidad de PGT fosforilado mediante incubación con un anticuerpo PY-54 conjugado con HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs), revelado con peroxidasa TMB (TMB es 3,3 ,5,5'-tetrametilbencidina), y se cuantifica la reacción en un lector de microplacas BioRad™ a 450 nm. Se detecta la inhibición de la actividad enzimátlca quinasa por el compuesto de ensayo en forma de una absorbancia reducida, y la concentración de compuesto que es necesaria para inhibir la señal un 50% se reseña como el valor de CI50 para el compuesto de ensayo. Para medir la capacidad de los compuestos de inhibir la actividad tirosina quinasa KDR por la proteína completa que existe en un contexto celular, pueden utilizarse células endoteliales aórticas porcionas (PAE) transfectadas con el KDR humano (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Se siembran las células y se dejan unirse a placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con 10% de FBS (suero bovino fetal). Se lavan después las células, se vuelven a alimentar con medio desprovisto de suero que contiene un 0.1 % (v/v) de albúmina de suero bovino (BSA) y se dejan incubar durante 24 horas. Inmediatamente antes de la dosificación con compuesto, se vuelven a alimentar las células con medio desprovisto de suero (sin BSA). Se diluyen los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, en el medio (concentración final de DMSO 0.5% (v/v)). Al final de una incubación de 2 h, se añade VEGF165 (50 ng/ml final) al medio durante una incubación de 8 minutos. Se lavan las células y se lisan en tampón HNTG (Hepes 20 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, 0.2% de Tritón™ X-100, 10% de glicerol, PMSF 0.2 mM (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), pepstatina 1 pg/ml, leupeptina 1 pg/ml, aprotonina 1 pg/ml, pirofosfato de sodio 2 mM, ortovanadato de sodio 2 mM). El grado de la fosforilación de KDR se mide utilizando un ensayo ELISA. Se recubren placas de 96 pocilios con 1 pg por pocilio de anticuerpo de cabra anti-conejo. Se elimina de la placa por lavado el anticuerpo no unido y se bloquean los sitios restantes con tampón Superblock (Pierce) antes de la adición del anticuerpo anti-flk-1 C-20 (0.5 pg por placa, Santa Cruz). Se elimina de las placas por lavado cualquier anticuerpo no unido antes de la adición del lisado celular. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo flk-1 , se cuantifica la fosfotirosina asociada a KDR mediante revelado con el anticuerpo PY-54 conjugado a HPR y TMB, como se describe anteriormente. La capacidad de los compuestos de inhibir la reacción de autofosforilación estimulada por VEGF en un 50% respecto a controles estimulados con VEGF se reseña como el valor de Cl50 para el compuesto de ensayo. La capacidad de los compuestos de inhibir la mitogénesis en células endoteliales humanas se mide mediante su capacidad de inhibir la incorporación de 3H-timidina a células HUVE (células endoteliales de vena umbilical humana, Clonetics™). Este ensayo está bien descrito en la bibliografía (Waltenberger, J. ef al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y. et al. J. Biol. Chem. 271 : 3154, 1996). Brevemente, se siembran 104 células en placas de 24 pocilios recubiertas con colágeno y se dejan unirse. Se vuelven a alimentar las células con medio exento de suero, y se tratan 24 horas después con diversas concentraciones de compuesto (preparado en DMSO, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 0.2% v/v) y VEGF 65 2-30 ng/ml. Durante las últimas 3 horas del tratamiento con compuesto de 24 horas, se someten las células a pulsos de 3H-timidina (NEN, 1 µ? por pocilio). Se retira después el medio, y se lavan extensamente las células con solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo, y después 2 veces con ácido tricloroacético enfriado con hielo (10% v/v). Se lisan las células mediante la adición de 0.2 mi de NaOH 0.1 N, y se transfieren los lisados a viales de centelleo. Se lavan después las células con 0.2 mi de HCI 0.1 N, y se transfiere después este lavado a los viales. Se mide el grado de incorporación de 3H-timidina mediante conteo de centelleo. La capacidad de los compuestos de inhibir la incorporación un 50% respecto al control (tratamiento de VEGF con vehículo DMSO sólo) se reseña como el valor de CI5o para el compuesto de ensayo. Se ha encontrado también que los compuestos de la presente invención son también inhibidores de las tirosina quinasas receptoras VEGF-2 y del miembro relacionado de la familia Trk, TrkB. La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante "el(los) compuesto(s) activo(s)") puede efectuarse mediante cualquier procedimiento que posibilite el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vía oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, ¡ntravascular o infusión), administración tópica y rectal. La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se esté tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración y del criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto supondría de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario nocivo, a condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. El compuesto activo puede aplicarse en forma de terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo aquellas seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes de alquilación, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorourac¡lo, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos dados a conocer en la solicitud de patente europea n° 239362, tales como ácido A/-(5-[/V-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-/V-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores de factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral en forma de comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión; para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril; para administración tópica en forma de un ungüento o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente convencional farmacéutico y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, coadyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo propilenglicol acuoso o soluciones de dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido alginico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo en las mismas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Son conocidos procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Para ejemplos, véase "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos de preparación de estos compuestos. Ha de entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un sólo centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereómero. Los enantiómeros/dlastereómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se indica cromatografía HPLC preparativa en las preparaciones y ejemplos siguientes, las condiciones generales utilizadas, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes: se utiliza una columna Symmetry C8 en fase inversa de 19x50 mm con un tamaño de poro de 5 pm. El caudal es de 18 ml/min, y se utiliza un gradiente de columna de 5% de acetonitrilo/agua a 100% de acetonitrilo, siempre con 0.1 % de ácido fórmico presente. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "THF" significa tetrahidrofurano "Bu" significa butilo.

PREPARACION 1 3-Ciclohexilmetoxi-5-metilsulfan¡lisotiazol-4-carbonitrilo (3): Se disuelve 3-hidroxi-5-metilsulfanilisotiazol-4-carbonitrilo (10 g, 58 mmoles) en THF anhidro (200 mi). Se añaden ciciohexilmetanol (1 1 mi, 87.1 mmoles) y difenil-2-piridilfosfina (30.5 g, 116 mmoles) a la solución. Se suspende bis(W-metilpiperazida) del ácido diazenodicarboxilico (32.7 g, 116 mmoles) en THF anhidro (200 mi) y se añade gota a gota durante 1 hora a la reacción. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 3 días y después se diluye con agua y se extrae con AcOEt (100 mi x 3). Se secan después los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía (20% de AcOEt/hexano) seguida por una segunda cromatografía (10% de AcOEt/hexano) proporciona 3 (7.3 g, 52%). 1H-RMN (de-DMSO): d 4.18 (2H, d, J= 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 1.64- 1.81 (6H, m), 1.16-1.27 (3H, m), 1.00-1.13 (2H, m). Amida del ácido 2-ciclohexilmetoxi-5-metilsulfanilisotiazol-4-carboxílico (5): Se disuelve 3-ciclohexilmetoxi-5-metilsulfanilisot¡azol-4-carbonitrilo (3) (6.3 g, 23.5 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (31.5 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió hielo y la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y después se lavó con NaOH 1 N. Se secaron los sólidos a vacío obteniéndose amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-metilsulfanilisotiazol-4-carboxílico bruto (4, 8.7 g). Se suspende este sólido en ácido acético (37 mi) y anhídrido acético (37 mi). Se añade después peróxido de hidrógeno (al 30%, 18.5 mi) y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade después más peróxido de hidrógeno (al 30%, 18.5 mi) y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade después agua, se filtra la suspensión y se secan adicionalmente los sólidos a vacío, proporcionando 5 (5.06 g, 62%). 1H-RMN (ds-DMSO): d 7.97 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 4.14 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.54 (3H, s), 1.59-1.78 (6H, m), 1.09-1.25 (3H, m), 0.94-1.03 (2H, m); E BR (M+): 318.9. Procedimiento A: Síntesis de sal monoformiato de amida del ácido 5-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-3-ciclohexilmetoxiisotiazol-4-carboxílico: Se disuelve amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-metilsulfanilisotiazol-4-carboxílico (5) (30 mg, 0.094 mmoles) en DMF (0.3 mi) y se agita la solución en una placa agitadora. Se añaden después 1W-bencimidazol-2-ilamina (25 mg, 0.188 mmoles) y carbonato de cesio (61 mg, 0.188 mmoles), se calienta la mezcla de reacción a 100°C y se agita durante 4 horas. Se filtra después la solución resultante y se purifican las aguas madre mediante HPLC preparativa, proporcionando sal monoformiato de amida del ácido 5-(1 H-bencimidazol-2-ilamino)-3-ciclohexilmetoxiisotiazol-4-carboxílico (1.0 mg). 1H-RMN (d6-DMSO): d 12.09 (1 H, s), 11.88 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.45-7.47 (1 H, m), 7.36-7.38 (1 H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 4.19 (2H, d, J= 6.4 Hz), 1.61-1.83 (6H, m), 1.14-1.31 (3H, m), 0.97-1.11 (2H, m); EMBR (M+): 372.1. Procedimiento B: Síntesis de amida del ácido 3-cíclohexilmetoxi-5-(piridin-2-¡lamino)¡sotiazol-4-carboxílico: Se disuelve 2-aminopirídina (30 mg, 0.314 mmoles) en THF (3 ml) y se añade gota a gota n-BuU (2.5 M, 0.126 ml, 0.314 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añade amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-metilsulfan¡lisotiazol-4-carboxílico (5) (50 mg, 0.157 mmoles). Después de 1 día, se diluye la reacción con agua y se extrae con AcOEt (5 ml x 3). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purificó el sólido resultante mediante HPLC preparativa, proporcionando amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (1.0 mg). 1H-RMN (d6-DMSO): d 11.79 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J= 7 Hz), 7.79-7.85 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J= 14 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 4.21 (2H, d, J= 11.0 Hz), 1.70-1.80 (6H, m), 1.03-1.36 (5H, m); EMBR (M+): 333.0.

PREPARACION 2 3-MetilsulfanN-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carbonitrilo (7): Se disuelve 4-aminopiridina (930 mg, 9.9 mmoles) en THF anhidro (30 mi) y se añade ferc-butóxido de potasio (1.11 g, 9.9 mmoles). Se agita la solución resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade 3,5-bismetilsulfanilisotiazol-4-carbonitrilo (6) (1.0 g, 4.94 mmoles) y se agita la reacción durante 3 días. Se añade cloruro de amonio (173 mg, 9.9 mmoles) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade una pequeña cantidad de agua y se filtra la solución. Se concentran las aguas madre a vacio. La cromatografía (5% de MeOH/cloruro de metileno) proporciona 7 (1.0 g, 81 %). 1H-RMN (de-DMSO): d 8.29 (2H, s ancho), 7.04 (2H, s ancho), 2.60 (3H, s). Amida del ácido 3-metilsulfanil-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (8): Se disuelve el compuesto 7 (1.0 g, 4.0 mmoles) en ácido sulfúrico (5 mi). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, se calienta a 50°C durante 3.5 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas, después se calienta a 50°C durante 1 hora. Se enfrió después la reacción a temperatura ambiente y se añadió NaOH 1 N (5 mi). Se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, proporcionando 8 (1.15 g, 4.0 mmoles). 1H-RMN (de-D SO): d 8.12 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.78 (2H, d, J= 5.8 Hz), 2.32 (3H, s); EMBR (M+): 267.0, (M-): 265.0. Amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico: Se suspende el compuesto 8 (500 mg, 1.88 mmoles) en anhídrido acético (1.25 mi) y ácido acético (1.25 mi). Se añade peróxido de hidrógeno (al 30%, 0.532 mi, 4.7 mmoles) y se agita durante 1 hora. Se añade después peróxido de hidrógeno adicional (al 30%, 0.532 mi, 4.7 mmoles) y se agita la reacción durante 1 hora. Se añade agua (aproximadamente 15 mi), se filtraron los sólidos y se secaron adicionalmente a vacío. Se determinó que estos sólidos eran principalmente amida del ácido 3-metanosulfinil-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxil¡co. Se recombinan por tanto los sólidos con las aguas madre y se añaden anhídrido acético (2.0 mi), ácido acético (2.0 mi) y peróxido de hidrógeno (al 30%, 2 mi) y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se extrajo después la reacción con acetato de etilo (15 mi x 3) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, después se filtraron y se concentraron a vacío, obteniéndose amida del ácido 3-metanosulfonil-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (9) bruta (170 mg). Se disuelve ferc-butóxido de potasio (318 mg, 2.84 mmoles) en THF anhidro (5 mi), se añade después (4-clorofenil)metanotiol (0.375 mi, 2.84 mmoles) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade esta solución resultante después a una solución de 9 bruto (170 mg) disuelto en THF anhidro (3 mi). Se agita la reacción durante 4 horas a temperatura ambiente y se calienta después a 60°C durante 18 horas. Se diluye la reacción con agua y se extrae con una solución que contiene 5% de metanol y 95% de cloruro de metileno (10 mi x 3). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a vacío. La cromatografía (3% de MeOH/cloruro de metileno) proporciona amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(píridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (18 mg, 2.5% en 2 etapas). 1H-RMN (d6-DMSO): d 8.17 (2H, s ancho), 7.45 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.99 (2H, s ancho), 4.32 (2H, s); EMBR (M+): 376.9, (M-): 375.0.

PREPARACION 3 Ester 2,4,6-trimetoxibencílico del ácido 2-cianotioacet¡mídico (11 ): Se añade (2,4,6-trimetoxifenil)metanotiol (10) (2 g, 9.4 mmoles) a una solución de NaOH (373 mg, 9.4 mmoles) en agua (11 mi) y etanol (11 mi) a temperatura ambiente. Se añade después malonitrilo (0.588 mi, 9.4 mmoles) y se enfría la suspensión a 0°C. Después de 4 horas, se añade cloruro de amonio acuoso saturado (14.6 mi) y se filtra la suspensión. Se lavan los sólidos con éter y después hexano. Se recoge el sólido y se seca adicionalmente a vacío, proporcionando 13 en forma de un sólido blanco (1.57 g, 60%). 1H-RMN (de-DMSO): d 6.78 (2H, s a), 6.25 (2H, s), 3.98 (2H, s). 3.79 (6H, s), 3.78 (3H, s). Ester 2,4,6-trimetoxibencílico del ácido 2-ciano-3-mercapto-3-(piridin-3-¡lam¡no)tioacrilimídico (12): Se añade ¡sotiocianato de 3-piridilo (3.9 mi, 36.2 mmoles) al compuesto 11 (6.76 g, 24.1 mmoles) en acetato de etilo (18 mi) a temperatura ambiente. Se calienta la reacción después a 60°C y se agita durante 4 horas. Se añade más acetato de etilo (12 mi) y se agita la reacción durante 4 horas adicionales. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se filtra. Se lavan los sólidos con éter etílico dos veces y con metanol una vez. Se secan adicionalmente los sólidos a vacío, obteniéndose el compuesto 12 (5.88 g, 59%). 1H-RMN (ds-DMSO): d 10.12 (1 H, s a), 8.46 (1 H, d, J= 2.4 Hz), 8.36 (1 H, d, J= 5.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 7.37 (1 H, dd, J= 9.0, 5.2 Hz), 6.27 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.81 (6H, s), 3.77 (3H, s). Sal clorhidrato de 5-(piridin-3-ilamino)-3-(2,4,6-trimetoxibencilsulfanil)-isotiazol-4-carbonitrílo (13): Se añade piridina (2.3 mi, 28.3 mmoles) al compuesto 12 (5.88 g, 14.1 mmoles) en acetato de etilo (127 mi) a 0°C. Se añade después una solución de yodo (3.6 g, 14.1 mmoles) en acetato de etilo (178 mi) durante 2 horas a la reacción. Se agita después la reacción durante 3 horas adicionales a 0°C. Se añade después HCI 1 N (101.5 mi) y se agita durante 5 min. Se filtra después la suspensión y se lava con agua, proporcionando 13 (2.53 g, 40%). Se alcalinizan las aguas madre con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se añade más acetato de etilo (200 mi). Se separan las fases, se filtra la fase orgánica y se concentran a vacío las aguas madre. Se añaden a los sólidos resultantes acetato de etilo (183 mi) y HCI 1 N (61 mi), y se agita la suspensión durante 5 minutos. La filtración proporciona 13 adicional (1.21 g, 19%). 1H-RMN (d6-DMSO): d 11.27 (1 H, s a), 872 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 8.49 (1 H, dd, J= 4.9, 1 Hz), 8.05 (1 H, dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.74 (1 H, dd, J= 8.4, 4.9 Hz), 6.23 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.76 (9H, s). Amida del ácido 3-mercapto-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (14): Se disuelve el compuesto 13 (2.74 g, 6.1 mmoles) en ácido sulfúrico (32 mi) y se agita la reacción durante 2 días a temperatura ambiente. Se añade después agua (0.11 mi, 6.1 mmoles) y se agita la reacción durante 1 día adicional. Se filtra la reacción y se lava con agua. Se secan adicionalmente los sólidos rojos a vacío, proporcionando 2.26 g de material bruto. Se disuelve este material en cloruro de metileno (27 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi). Se añade después trietilsilano a temperatura ambiente y se agita la reacción durante 2 horas. Se añade metanol (1.9 mi) a la mezcla y se filtra la suspensión resultante, proporcionando 15 (1.63 g). Se añade metanol adicional (1.9 mi) a las aguas madre y se vuelve a filtrar esta suspensión, proporcionando 14 adicional (60 mg, 73% total en 2 etapas). 1H-RMN (de-DMSO): d 12.26 (1 H, s a), 9.86 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J= 2.4 Hz), 8.51 (1 H, dd, J= 4.8, 0.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J= 8 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8, 4.8 Hz). EMBR (M+): 253.0 (M-): 251.0. Amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico: Se disuelve el compuesto 14 (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (0.15 mi) y se añade base de Hunig (0.048 mi, 0.27 mmoles) seguido de cloruro de 4-clorobencilo (22 mg, 0.14 mmoles) a temperatura ambiente. Se agita la reacción durante 1 hora y después se añade agua (0.2 mi), se filtran los sólidos resultantes y se lavan con agua y después con cloruro de metileno, proporcionando amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxilico (25.7 mg, 49%). 1H-RMN (de-D SO): d 10.37 (1 H, s a), 8.51 (1 H, d, J= 2.8 Hz), 8.26 (1 H, d, J= 4.4 Hz), 7.61-7.64 (1 H, m), 7.42 (2H, d, J= 8 Hz), 7.38-7.41 (1 H, m), 7.33 (2H, J= 8 Hz), 4.40 (2H, s). EMBR ( +): 376.9, (M-): 374.9.

PREPARACION 4 Ester metílico del ácido 3,5-bismetanosulfonilisotiazol-4-carboxílico (16): Se suspende Oxone (446.3 g, 0.73 moles) en EtOH (150 mi) y agua (850 mi). Se añade éster metílico del ácido 3,5-bismetilsulfanílisotiazol-4-carboxílico (15) (28.5 g, 0.121 moles). Se enfría la reacción a 0°C y se añade gota a gota ácido sulfúrico (290 mi) durante 1.5 horas. Se calienta después la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. Se filtra después la reacción y se lava con copiosas cantidades de agua, proporcionando 16 (33.1 g, 92%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (d6-DMSO): d 3.90 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.44 (3H, s). Éster metílico del ácido 5-amino-3-metanosulfonilisotiazol-4- carboxilico (17): Se disuelve en un matraz de 3 bocas equipado con un condensador el compuesto 16 (1 g, 3.33 mmoles) en THF (20 mi) y DMF (2 mi) y se calienta a 50°C. Se burbujea después gas amoniaco en la mezcla de reacción durante 16 horas. Se retira después el disolvente a vacío, proporcionando un sólido bruto. Se añade agua al sólido y se filtra después la mezcla y se lava con agua (2x), seguido de cloruro de metileno (5 mi x 2), proporcionando 17 (588 mg, 75%) en forma de un polvo amarillo. 1H-RMN (d6-DMSO): d 8.11 (2H, s a), 3.74 (3H, s), 3.30 (3H, s). EMBR (M+): 237.1 , (M-): 235.0. Ester metílico del ácido 5-ferc-butoxicarbonilamino-3-metanosulfonilisotiazol-4-carboxílico (18): Se disuelve el compuesto 17 (6.64 g, 28.1 mmoles) en THF (70 mi). Se añade después NaH (al 60%, 1.70 g, 42.15 mmoles) lentamente en tres porciones iguales a la reacción. Después de 30 minutos, se añade gota a gota una solución de anhídrido de terc-butoxicarbonilo (9.2 g, 42.15 mmoles) en THF (30 mi) a la reacción durante 10 minutos. Después de 2 horas, se diluye cuidadosamente la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 35 mi). Se aclararon los extractos orgánicos combinados con salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró después la suspensión y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna (20%- 50% de AcOEt/hexano) proporcionó 18 (6.5 g, 69%) en forma de un sólido blanco. 1H-R N (ds-DMSO): d 1 1.20 (1 H, s a), 3.80 (3H, s), 3.35 (3H, s), 1.50 (9H, s). Éster metílico del ácido 5-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-clorobencilsulfanil)isotiazol-4-carboxílico (19): Se añade gota a gota (4-clorofenil)metanotiol (4 mi, 30 mmoles) durante 15 min a una solución de n-BuLi (2.5 M, 11.5 mi, 28.8 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C. Después de 1 h, se añade una solución de 18 (2 g, 6 mmoles) en THF (15 mi). Se agita después la reacción a 0°C durante 1 h y 2 h a temperatura ambiente. Se inactivo después la reacción con agua y se extrajo con AcOEt (3 x 50 mi). Se lavaron después los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna (3% de AcOEt/hexano) proporciona 19 (1.98 g, 80%) en forma de un sólido blanco. 1H-R N (CDCI3): d 10.00 (1 H, s a), 7.29 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.4 Hz), 4.36 (2H, s), 3.89 (3H, s), 1.53 (9H, s). Éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-clorobencilsulfanil)isotiazol-4-carboxílico (20): Se disuelve el compuesto 19 (6.5 g, 15.67 mmoles) en cloruro de metileno (65 mi) y se añade TFA (65 mi). Después de 16 h, se filtra la reacción y se lavan los sólidos con etiléter. Se secan adicionalmente los sólidos a vacio, proporcionando 20 (4.06 g, 82%). 1H-RMN (d6-D SO): d 7.88 (2H, s a), 7.38 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.24 (2H, s), 3.69 (3H, s). Éster metílico del ácido 3-(4-clorobencílsulfanil)-5-(pir¡midin-2-¡lamino)isotiazol-4-carboxílico (21 ): Se disuelve 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (87 mg, 0.14 mmoles) en tolueno (4.5 mi) y después se añaden ths(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0) (44 mg, 0.05 mmoles), carbonato de cesio (468 mg, 1.43 mmoles), 2-bromopirimidina (228 mg, 1.43 mmoles) y el compuesto 20 (300 mg, 0.96 mmoles). Se agita vigorosamente la mezcla de reacción a 100°C durante 4 horas. Se filtra después la reacción en caliente y se lava con cloruro de metileno seguido de dicloroetano en caliente (30 mi). Se concentran después las aguas madre a vacio y se trituran con MeOH, obteniéndose un sólido bruto que se recristalizó con dicloroetano, proporcionando 21 (265 mg, 71 %). H-RMN (ds-DMSO): d 10.72 (1 H, s), 8.79 (2H, d, J= 5.0 Hz), 7.44 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.23 (1 H, dd, J= 5.0, 5.0 Hz), 4.35 (2H, s), 3.86 (3H, s). Amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirimidin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico: Se añade trimetilaiuminio (2 M/tolueno, 2.55 mi, 5.1 mmoles) a un matraz seco que contiene cloruro de amonio (272.3 mg, 5.1 mmoles). Se deja agitar después la solución durante 30 min y se añade a un matraz seco que contiene el compuesto 21 (100 mg, 0.26 mmoles). Se calienta después la reacción a 80°C durante 4 horas, y se enfría después a temperatura ambiente. Se inactiva después la reacción cuidadosamente con HCI 1 N y se extrae con AcOEt (x3). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía en columna (20%->50% de AcOEt/cloruro de metileno) proporciona amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirimidin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico (16.2 mg, 17%) además del material de partida 21 (36.6 mg). 1H-RMN (d6-D SO): d 11.61 (1 H, s a), 8.73 (2H, d, J= 5.0 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J= 5.0, 5.0 Hz), 4.46 (2H, s). EMBR (M+): 378.1 , (M-): 376.0. Se prepararon los siguientes ejemplos utilizando los procedimientos descritos anteriormente. El procedimiento HPLC A designa las siguientes condiciones: Se utiliza una columna Polaris de 5 micrómetros C18-A de 20x2.0 mm fabricada por Metachem Technologies con un caudal de 1 ml/min, y el siguiente gradiente de disolventes: El disolvente A contiene partes iguales de acetonitrilo y agua con 0.01 % de ácido fórmico, y el disolvente B contiene acetonitrilo con 0.005% de ácido fórmico. El procedimiento HPLC B designa las siguientes condiciones: la columna utilizada es una columna ZORBAX™ RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4.6 mm de diámetro interior. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett-Packard 1100. Se utiliza un procedimiento de gradiente de disolvente que procesa 100% de tampón de acetato de amonio/ácido acético (0.2 M) a 100% de acetonitrilo durante 10 minutos. El sistema prosigue después con un ciclo de lavado con 100% de acetonitrilo durante 1.5 minutos y después 100% de solución tampón durante 3 minutos.

El caudal durante este periodo es constante de 3 ml/minuto. El procedimiento HPLC C designa las siguientes condiciones: se utiliza una columna Symmetry C8 en fase inversa de 19x 50 mm con un tamaño de poro de 5 pm. El caudal es de 25 ml/min y se utiliza un gradiente de columna lineal de 5% de acetonitrilo/agua a 100% de acetonitrilo, siempre con 0.1 % de ácido fórmico presente, con 15 min de tiempo de proceso total.

CUADRO I N° Ejemplo Nombre EMBR Tiempo de Procedimiento (n0 de (M+) retención HPLC preparación) HPLC (min) 1 Amida del ácido 3- 334 2.5 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(pirazin-2- 1 ) ilamino)isot¡azol-4-carboxíl¡co 2 Amida del ácido 3- 334 2.3 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-4- 1 ) ilamino)-isotiazol-4-carboxílico 3 Amida del ácido 3- 334 2.3 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-2- 1 ) ilamino)-isotiazol-4-carboxílico 4 Sal monoformiato de amida del 348.9 9.98 C (preparación n° ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(3- 1) hidroxipiridin-2-ilamino)- isotiazol-4-carbox(lico 5 Amida del ácido 3- 401.9 2.8 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(5- 1 ) fluoroquinazolin-4-Ílamino)- isotiazol-4-carboxilico 6 Amida del ácido 3- 333 2.7 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(piridin-2- 1 ) ilamino)isotiazol-4-carboxilico 7 Amida del ácido 3- 347 2.8 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(3-metilpiridin- 1 ) 2-ilamino)-isotiazol-4-carboxílico 8 Amida del ácido 3- 333 2.3 A (preparación n° ciclohexilmetoxi-5-(pirid¡n-3- 1 ) ilamino)isotiazol-4-carboxílico 9 Amida del ácido 3- 333 1.7 A (preparación n° ciclo exilmetoxi-5-(piridin-4- 1 ) ilamino)isotiazol-4-carboxílico 25 Amida del ácido 3-(1- 354.9 (-) 2.5 A (preparación n° feniletilsulfanil)-5-(piridin-3- 3) ilamino)isotiazol-4-carboxilico 26 Amida del ácido 3-(2- 377.2 2.5 A (preparación n° clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3- 3) ilaimino)¡sot¡azol-4-carboxilico 27 Amida del ácido 3-(3,5- 403.1 2.0 A (preparación n° dimetoxibenc¡lsulfanil)-5-(piridin- 3) 3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico 23 Amida del ácido 5-(piridin-3- 411.1 2.7 A (preparación n° ilamino)-3-(4- 3) trifluorometilbencilsulfanil)- isotiazol-4-carboxílico 29 Amida del ácido 5-(piridin-3- 411.1 2.6 A (preparación n° ilamino)-3-(2- 3) trifluorometilbencilsulfanil)- isotiazol-4-carboxílico 30 Amida del ácido 3-(1- 371.2 2.2 A (preparación n° fenilpropilsulfanil)-5-(piridin-3- 3) ilamino)isotiazol-4-carboxilico 31 Amida del ácido 3-(4- 377.2 2.3 A (preparación n° clorobencilsulfanil)-5-(piridin-2- 4) ilamino)isotiazol-4-carboxílico 32 Amida del ácido 3-(4- 378.1 2.9 A (preparación n° clorobencilsulfanil)-5-(pirimid¡n- 4) 2-ilamino)-isotiazol-4-carboxílico 33 Amida del ácido 3-(4- 407.0 2.1 A (preparación n° clorobencilsulfanil)-5-(6- 4) metoxipiridin-2-ilamino) isotiazol- 4-carboxílico 34 Amida del ácido 3-[1-(4- 419.0 3.3 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5-(5- 4) metilpiridin-2-ilamino)-isotiazol- 4-carboxílico 35 Amida del ácido 3-[1-(4- 419.0 3.4 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5-(6- 4) metilpiridin-2-ilamino)-isotiazol- 4-carboxílico 36 Amida del ácido 3-[1-(4- 419.0 3.3 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5-(3- 4) metilpiridin-2-ilamino)-isotiazol- 4-carboxílico 37 Amida del ácido 3-[1-(4- 445.9 1.8 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5-(2- 4) isopropilpirid¡n-4- ilamino)isotiazol-4-carboxílico 38 Amida del ácido 3-[1-(4- 418 1.9 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5-(6- 4) metilpiridin-3-ilamino)-isotiazol- 4-carboxílico 39 Amida del ácido 3-[1-(4- 405 2.5 A (preparación n° clorofenil)propilsulfanil]-5- 4) (pirimidin-5-ilamino)-¡sotiazol-4- carboxílico

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o S; R1 es un anillo aromático heterocíclico de 4-10 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R3, estando dicho grupo R1 opcionalmente condensado con un grupo arilo o heterocíclico de 4-10 miembros, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos arilo o heterocíclico de 4-10 miembros con 1 a 3 grupos R3 y estando opcionalmente sustituidos 1 ó 2 átomos de carbono en el resto heterocíclico anterior con un resto oxo (=0); R2 es H, alquilo C Cio, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CR3R3)rarilo C6-Ci0, o -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros, en la que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no están unidos directamente entre sí; estando opcionalmente condensados dichos grupos R2 cicloalquilo, arilo y heterocíclico con un grupo arilo C6-Cio, un grupo cíclico saturado C5-C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0); los restos -(CH2)r de los grupos R2 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en los que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C Cio, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -NR5C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR5S02R4, -S02NR R5, -NR5C(0)R4, -C(0)NR R5, -NR4R5, -S(0)jR4 en la que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, -S03H, -NR4(CR5R5),OR5, -(CH2),-anlo C6-Ci0, -S02(CH2)rarilo C6-C10, -S(CH2)t-arilo C6-Ci0, -0(CH2)rarilo C6-Ci0, -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros y -(CR5R6)mOR5, en la que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterociclo están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR5S02R4, -S02NR4R5, -C(0)R4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR5C(0)R4, -C(0)NR R5, -NR4R5, -(CR5R6)mOR5 en la que m es un número entero de 1 a 5, -OR4 y los sustituyentes enumerados en la definición de R4; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2)t-arilo C6-C10 y -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros, en la que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R5)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterociclo están opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; y los sustituyentes R4 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trífluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R5, -C(0)OR5, -CO(0)R5, -NR5C(0)R6, -C(0)NR5R6, -NR5R6, hidroxi, alquilo C C6 y alcoxi d-C6; y cada R5 y R6 es independientemente H o alquilo Ci-C6.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5-6 miembros.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5-6 miembros se selecciona del grupo constituido por 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo y 4-pirimidilo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo C C4, -(CR3R3)rarilo C6-Ci0 o -(CH2)t-heterociclo de 5-10 miembros.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque alquilo C1-C4 es metilo, etilo o propilo.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es -(CR3R3)t-arilo C6-Cio-

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es -C(alquil CrCio)2-arilo C6-C10.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es -C(H)alquil Ci-Ci0-arilo C5-Ci0.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es -C(H)metilfenilo, -C(H)etilfenilo o -C(H)propilfenilo.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho grupo -(CR3R3)t-arilo C6-C10 es bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C4. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S y R2 es -(CR3R3)rarilo C6-Ci0. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo constituido por: amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-4-ilamino)isotiazol-4- carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(pirimidin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-2-ilamino)isotiazol- 4- carboxilico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(3-metilp¡ridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-5-(1 H-pirazol-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico, sal monoformiato de amida del ácido 5- (1 -/-bencimidazol-2-ilamino)-3-ciclohexilmetoxiisotiazol-4-carboxílico, amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carbox¡lico; amida del ácido 3-[1 -(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxilico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)etilsulfanil]-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico¡ amida del ácido 3-(2-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(6-metoxipiridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirimidin-4-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(pirazin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-clorobencilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamtno)isotiazol-4-carboxilico; amida del ácido 3-(1-fenilpropilsulfanil)-5-(piridin-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(p¡ridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobenc¡lsulfanil)-5-(pirimidin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-clorobencilsulfanil)-5-(6-metoxipiridin-2-ilamino)¡sotiazol- 4- carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(5-metilpiridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(6-rrietilpiridin-2-ilamino)isotiazol^carboxíli8; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]-5-(3-metilpiridin-2-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-[1-(4-clorofenil)propilsulfanil]- 5- (6-metilpir¡din-3-ilamino)isotiazol-4-carboxílico; y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 13.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14 - El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho medicamento es para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer de cerebro, melanoma, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, oválico, ginecológico y tiroideo.