MX2007002246A

MX2007002246A - Procedimientos para la preparacion de derivados de isotiazol.

Info

Publication number: MX2007002246A
Application number: MX2007002246A
Authority: MX
Inventors: David B Damon; Brian P Jones
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2007-04-20
Also published as: WO2006026034A2; CN101043888B; EP1784183B1; TW200621241A; KR100893977B1; EP1784183A4; AU2005280451A1; TWI361688B; ES2378994T3; JP2008510841A; DK1784183T3; US9371298B2; AR050613A1; US8884025B2; BRPI0514667A; IL181063A0; PL1784183T3; US20150065726A1; JP2012153705A; RU2349588C2

Abstract

Procedimientos e intermediarios para la preparacion de compuestos de la formula I (ver formula I) y las sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos, solvatos e hidratos de los mismos, en donde R1, R2, y R3 tienen las definiciones provistas en la presente invencion.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ISOTIAZOL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los procedimientos para la preparación de derivados de isotiazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Se sabe que los factores de crecimiento polipeptídicos, tal como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el cual tiene una alta afinidad para el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa de humano (KDR) o el receptor de la cinasa 1 de hígado fetal de humano (FLK-1), han sido asociados con la proliferación de las células endoteliales y más particularmente a la vasculogénesis y angiogénesis. La presente invención provee un procedimiento para la preparación de compuestos que son capaces de unirse a o que modula en el receptor KDR/FLK-1. Los compuestos se pueden utilizar para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o con la angiogénesis tales como diabetes, retinopatía diabética, hemangioma, glíoma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y cáncer epidermoide. Esta invención también se refiere a los procedimientos para la preparación de intermediarios que se pueden convertir hacia los derivados de isotiazol anteriormente mencionados y hacia los intermediarios preparados.

Los procedimientos para la preparación de derivados de isotiazol y sus intermediarios se han descrito en la Publicación de Patente Internacional WO 99/62890, publicada el 9 de diciembre de 1999, y las Patentes de Estados Unidos números 6,235,764; 6,380,214; y 6,548,526, emitidas el 22 de mayo de 2001 , 30 de abril de 2002 y 15 de abril de 2003, respectivamente. Los procedimientos para la preparación de los derivados de 3-alcoxiisotiazol como dirigidas se han descrito en la Patente de Estados Unidos número 4,059,433, emitida el 22 de noviembre de 1977. Los procedimientos para la preparación de 5-amino-3-hidroxi(alcoxi,-amino-)isotiazoles se han descrito en Chemische Berichte (1984), 97 (11 ), 3106-17.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, hidrato o solvato del mismo; en donde R1 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, -C(O)(alquilo de C?-C10), -(CH2)t(arilo de C6-C10). -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo de C6-C?0), o C(O)(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R1 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Cß-C-io, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); y los grupos R1 precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona a partir de la lista de sustituyentes provista en la definición de R1, -S02(CH2),(arilo de C6-C10), -S02 (CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un entero que tiene un intervalo de 0 a 5, y los grupos R2 precedentes opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R4; o R1 y R2 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y -N(R6)- además de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= en donde R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado mediante la inclusión de 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo de C-1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C-?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2)t(arilo de C6-C10), -S02(CH2)t(arilo de C6-C10), -S(CH2),(arilo de C6-C10), -0(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C-I-C-IO, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de CrC6, y alcoxi de CrC6; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de C-?-C6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R8 es H, alquilo de C-1-C10, -C(0)(alquilo de Ci-C- ), -C(0)(arilo de C6-C?0). -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2),(arilo de C6-C?o), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)O(alquilo de C?-C 0); C(0)O(arilo de C6-C?o), -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C C6, alquilo de C C6, y nitro; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente para el compuesto de la fórmula I, con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de la fórmula I. La reacción preferiblemente se lleva cabo a una temperatura entre aproximadamente -50°C y aproximadamente 150°C y presiones entre aproximadamente presión atmosférica y aproximadamente 14 kg/cm2, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C de aproximadamente 0.703 a aproximadamente 2.8 kg/cm2, e incluso más prefepblemente de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C y de aproximadamente 3J6 a 5.6 kg/cm2. La fuente de amoniaco preferiblemente es amoniaco anhidro, pero la fuente de amoniaco no es crítica para el éxito de la invención. Otras fuentes no limitantes de amoniaco incluyen hidróxido de amonio, amoniaco líquido, cloruro de amonio, sodamida, y formamida. Preferiblemente la reacción se lleva cabo en la presencia de un solvente, tal como alcoholes de CrC (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol), solvente apróticos dipolares (por ejemplo, dimetiisulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil-ter-butil éter, dioxano, 2-metiltetrahidrofurano), agua o mezclas de al menos dos de los mismos. El tetrahidrofurano y el metanol o mezclas de los mismos se prefieren especialmente. Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos y compuestos en donde R2 es H y R1 es alquilo de C C10 opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -NR5R6, -NR5(CR6R7)tOR6 y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5. En otra modalidad R1 se selecciona a partir de propilo, butilo, pentilo y hexilo, y puede estar opcionalmente sustituido con dimetil amino, hidroxi, pirrolidinilo, morfolino, y etil-(2-hidroxi-etil)-amino, y R2 es H.

En otra modalidad R2 es H y R1 es -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un grupo arilo de C6-C-?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros y el grupo R1, incluyendo cualesquiera porciones fusionadas de dicho grupo R1, pueden estar sustituidas por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de C?-C4, hidroxi e hidroximetilo. En incluso otra modalidad R2 es H y la porción heterocíclica de 4-10 miembros del grupo R1, cuando la variable t del grupo R1 tiene un intervalo de 2-5, puede ser cualesquiera de morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, y 2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-ilo y el grupo R1 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo y metilo. Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos y compuestos en donde R3 es -(CH3)t(arilo de C6-C?o) en donde t es un entero de 1 a 3 y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R4. En otra modalidad R3 es bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes halo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos y compuestos en donde R2 es H, R1 es -(CH2)4-1-pirrolidina, R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo, y R8 es metilo. Preferiblemente, en esta modalidad el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con amoniaco anhidro en metanol de 50°C a 70°C y de 0.703 kg/cm2 a 2.8 kg/cm2. Incluso más preferiblemente, en esta modalidad el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con amoniaco anhidro en metanol y tetrahidrofurano de 30°C a 50°C y de 3.16 kg/cm2 a 5.6 kg/cm2. Otra modalidad de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula I se selecciona a partir del grupo que consiste de amida del ácido 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; sal de clorhidrato de la amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1 -il)-pentilo)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-¡sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-h¡droxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidrox¡- 5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1 -il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3-difluoro-bencilox¡)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-bencilox¡)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-¡sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil- (2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y solvatos de dichos compuestos. En una modalidad especialmente preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula I es una amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4- pirrolidin-1 -il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y solvatos de los mismos. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son como se definieron anteriormente para la fórmula I; que comprende (1 ) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente para la fórmula II con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida, y luego añadiendo un compuesto de fórmula lll HNR1R2 lll en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente para la fórmula II, en un solvente para producir un compuesto de la fórmula II o (2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida; y luego añadir un compuesto de fórmula IV en un solvente para producir un compuesto de la fórmula II. La fuente de carbonilo puede ser cualquier fuente de carbonilo adecuada conocida por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad la fuente de carbonilo se representa por la fórmula ROCOX' en donde R' es un alquilo de C1-C4 o arilo de C6-C10, y X' es un grupo residual tal como un grupo cloro. Alternativamente, otros ejemplos no limitantes de fuentes adecuada de carbonilo incluyen 1 ,1 '-carbonildiimidazol, di-ter-butil-dicarbonato en la presencia de 4-dimetilaminopiridina y fosgeno o sus equivalentes tales como difosgeno o trifosgeno. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -78°C aproximadamente 100°C, y preferiblemente entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C. La reacción puede utilizar cualquier base adecuada conocida por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de una base adecuada incluyen aminas terciarias (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina), carbonatos de metal alcalino, y carbonatos ácidos de metal alcalino. La reacción puede ocurrir en cualquier solvente adecuado conocido por aquellos expertos en la técnica. Prefepblemente, la reacción se lleva cabo en la presencia de un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo; un éter tal como tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil-etil-butil éter, y 2-metiltetrahidrofurano; un solvente aprótico dipolar tal como dimetiisulfóxido, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, y dimetilacetamida, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida el compuesto de fórmula IV se trata con trifosgeno y trietilamina en diclorometano a una temperatura de entre aproximadamente -78°C aproximadamente 20°C, luego se añade un compuesto de fórmula lll, preferiblemente un compuesto de fórmula lll en donde R1 es H y R2 es -(CH2) -1 -pirrolidino, para producir un compuesto de fórmula II. En una modalidad más prefepda, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula II es éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico. En una modalidad más preferida el compuesto de fórmula II en donde R1 es H y R2 es -(CH2) -1 -pirrolidina se trata con 1 ,1 '-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -10°C aproximadamente 10°C para producir un producto que se añade a un compuesto de fórmula IV en dimetiisulfóxido y carbonato de potasio a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, para producir un compuesto de la fórmula II, el cual es preferiblemente éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula II se selecciona a partir del grupo que consiste de éster metílico del ácido 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-bencíloxi)-5-[3-(5-isopropilamíno-pent¡l)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; sal de clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1 -il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-{4- [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentilo)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il]-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-bencilox¡)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1 -il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-¡sotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4- [etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-bencilox¡)-5-[3-(5-hídroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-bencilox¡)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3- [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-bencilox¡)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-bencilox¡)-¡sotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-but¡l}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperid¡n-1 -il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1 -il)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1 -il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV IV o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo fuente, en donde R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son como se definieron anteriormente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente; R9 es alquilo de C-i-C-io, arilo de C6-C?o, heterocíclico de 4-10 miembros, dichos grupos arilo y heterocíclico R9 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R9 precedentes están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6) alquilo de C Cd, y grupos nitro; y n es 0, 1 , o 2; con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de la fórmula I. La reacción preferiblemente se lleva cabo a una temperatura entre aproximadamente -50°C y aproximadamente 150°C y presiones entre aproximadamente presión atmosférica y aproximadamente 14 kg/cm2, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C de aproximadamente presión atmosférica a aproximadamente 3.5 kg/cm2, e incluso más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C y de aproximadamente 3J6 a 3.8 kg/cm2. La fuente de amoniaco preferiblemente es amoniaco anhidro, pero la fuente de amoniaco no es crítica para el éxito de la invención. Otras fuentes no limitantes de amoniaco incluyen hidróxido de amonio y amoniaco líquido. Preferiblemente la reacción se lleva cabo en la presencia de un solvente, tal como agua, alcoholes de C C (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil-ter-butil éter, dioxano, 2-metiltetrahidrofurano) y solvente apróticos dipolares (por ejemplo, dimetiisulfóxido, dimetil formamida, 1-metil-2-pirrolidinona y dimetilacetamida). Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de fórmula IV y en donde R3 es -(CH2)t(arilo de C6-C?0) en donde t es un entero de 1 a 3 y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R4. En otra modalidad R3 es bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes halo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de fórmula IV en donde R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo, R8 es metilo, R9 es metilo; y n es 2. Preferiblemente en esta modalidad el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con amoniaco anhidro en metanol o dimetiisulfóxido de 20°C a 60°C de presión atmosférica a 3.5 kg/cm2. Incluso más preferiblemente, en esta modalidad el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con amoniaco anhidro en tetrahidrofurano, y preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C de 3J a 3.8 kg/cm2. En una modalidad especialmente preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula IV es éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definieron anteriormente; y n es 0, 1 , o 2; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil en donde n, R8, y R9 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula VI R3X VI en donde R3 es como se definió anteriormente y X es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo; hidroxilo; éster sulfonato alquilo de CrC4; éster sulfonato de arilo tales como tosilato, nosilato, besilato o brosilato; o un imidato tal como trifluorometil imidato en la presencia de un ácido, una base, o reactivos de Mitsunobu R'3P y R"OC(O)N=NC(O)OR" en donde cada R' y R" es independientemente alquilo de C C4 o arilo de C6-C?0, y en donde dichos grupos R' y R" alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10; R10 es alquilo de C C?o, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo de C6-C .o), -SO2(CH2),(arilo de C6-C10), -S(CH2)t(arilo de C6-C10), -O(CH2)t(ar¡lo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo de C1-C10 opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos -(CH2)t(arilo de C6-C10), -SO2(CH2)t(arilo de C6-C10), -S(CH2)t(arilo de C6-C10), -O(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R10 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5 en donde R5, R6, y R7 son como se definieron anteriormente con la condición de que R5, R6, y R7 no pueden ser H, en un solvente, para producir un compuesto de la fórmula V. Cuando X es un halógeno o un éster sulfonato, típicamente se utiliza una base. Los ejemplos no limitantes de una base adecuada incluyen carbonatos de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal terreo alcalino, hidróxido de metal terreo alcalino, alcóxido de C C de metal alcalino, hidruro de metal alcalino, y aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno ("DBU") y 1 ,5-diazabiciclo-[4.3.0]no-5-eno ("DBN"). Cuando X es un imidato, típicamente se utilizan los ácidos. Los ejemplos no limitantes incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos de Bronsted tales como ácido tríflico, o ácidos de Lewis tales como trimetilsilil trifluorometan-sulfonato, cloruros de metal de transición (por ejemplo, SnCI , TiCI ), BF3 eterato, y lantánido triflato (por ejemplo, Sc(OTf)3 y Ln(OTf)3). Cuando X es hidroxilo, preferiblemente se utilizan los reactivos de Mitsunobu R'3P y R"OC(O)OR". Los reactivos preferidos son aquellos en donde R' es alquilo de C C4 o arilo de C1-C4 y R" es alquilo de d-C4 o arilo de C C . Los reactivos preferidos son aquellos en donde R' es fenilo y R" este etilo o isopropilo. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura de entre aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de entre aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C. La reacción también se lleva cabo preferiblemente en la presencia de un solvente. Preferiblemente, cuando X es un halógeno, sulfonato, o hidroxilo el solvente es un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o cloroformo, un éter, tales como tetrahidrofurano, diisopropil éster, metil-ter-butil éter, dioxano, o 2-metiltetrahidrofurano, o un solvente aprótico dipolar, tales como dimetiisulfóxido, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, o dimetilacetamida. Preferiblemente, cuando X es un imidato, el solvente es un solvente polar tales como nitrometano, acetonitrilo, o 2,2,2-trifluoroetanol o un solvente hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o cloroformo. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula Vil se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VI en el cual X es un éster sulfonato arilo en un solvente aprótico dipolar con una base de carbonato de metal alcalino para producir un compuesto de la fórmula V. Es especialmente preferible cuando R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo; X es un éster sulfonato p- tolueno; R8 es metilo; R9 es metilo; n es 2; la base de carbonato de metal alcalino es carbonato de potasio; y el solvente es dimetiisulfóxido. Este procedimiento preferidos se puede llevar a cabo de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C. En una modalidad especialmente preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en donde el compuesto de fórmula V es éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-metansulfonil- isotiocianato-4-carboxílico. La invención también se refiere a los compuestos de fórmulas lia, IVa o Va que son útiles en la preparación de los derivados de isotiazol de fórmula I, los cuales a su vez son útiles para la unión o modulación de los receptores de KDR FLK-1. La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-Cío, -C(0)(alquilo de C C10), -(CH2),(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclioo de 4-10 miembros), C(0)(CH2),(arilo de C6-C?0), o -C(0)(CH2)t(heterocícl¡co de 4- 10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclico R1 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0> un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y los grupos R1 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona a partir de la lista de sustituyentes provista en la definición de R1, -SO2(CH2)t(arilo de C6-C10), -SO2(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un entero que en un intervalo de 0 a 5, y los grupos R2 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y de heteroarilo incluyen opcíonalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y -N(R6)- además de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= en donde R y R2 se tomar junto con dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado puede estar opcionalmente parcialmente insaturado mediante la inclusión de 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono, y dichos anillos saturados y de heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo de C C?0, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C -C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); las porciones -(CH2),- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5 y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; Cada R4 se selecciona independientemente a partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(O)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2),(arilo de C6-C?0), -SO2(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -O(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C10), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C10, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de CrC6, y alcoxi de C Cß; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de C?-C6; y R8 es H, alquilo de C1-C10, -C(O)(alquilo de C1-C10), -C(0)(a?ilo de C6-C10), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)0(alquilo de C1-C10); C(0)O(arilo de C6-C?o), -C(0)0(heterocícl¡co de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Ce-Cío; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de C C6, y nitro con la condición de que R8 no es etilo cuando R1 es simultáneamente H, R2 es pirrolidin-1 -il-butilo y R3 es alquilo de C C3. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula lla en donde R2 es H y R1 es alquilo de C?-C10 opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -NR5R6, -NR5(CR6R7)tOR6 y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5. En otra modalidad R1 se selecciona a partir de propilo, butilo, pentilo y hexilo, y puede estar opcionalmente sustituido con dimetilamino, hidroxi, pirrolidinilo, morfolino, y etil-(2-hidroxi-etil)-amino, y R2 es H. En otra modalidad la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula lla en donde R2 es H y R1 es -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros y el grupo R1, incluyendo cualesquiera porciones fusionadas de dicho grupo R1, se puede sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de CrC , hidroxi e hidroximetilo. En esta modalidad, preferiblemente el heterocíclico de 4-10 miembros de R1 se selecciona a partir de uno de morfolino, pirrolidino, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, y 2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-il y el grupo R1 está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo y metilo, y la variable t del grupo R tiene un intervalo de 2-5. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula lla en donde R3 es -(CH2)t(arilo de C6-C?0) en donde t es un entero de 1 a 3 y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R4. En esta modalidad, preferiblemente R3 es bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes halo. En una modalidad referida, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula lla en donde R2 es H, R1 es -(CH2)4-1 -pirrolidina, R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo, y R8 es metilo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula IVa IVa o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R3 es H, alquilo de C C?o, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arílo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2),(arilo de C6-C-,o)- -SO2(CH2),(arilo de C6-C?0), -S(CH2),(arilo de C6-C?0), -O(CH2),(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C C?o, -(CH2),(arilo de C6-C?o), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de CrC6, y alcoxi de d-C6; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de CrC6; y R8 es H, alquilo de C C10, -C(0)(alquilo de C1-C10), -C(0)(arilo de C6-C?o), -C(O)(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?o), - (CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)O(alquilo de C1-C10); C(0)O(arilo de C6-C?0), -C(0)0(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6l alquilo de C?-C6, y nitro con la condición de que R8 no es etilo cuando R3 es alquilo de C C3. En un compuesto preferido de fórmula IVa, R3 es -(CH2)t(arilo de C6-C?0), en donde t es un entero de 1 a 3 y R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4, y más preferiblemente R3 es bencilo sustituidos por 1 a 4 sustituyentes halo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula IVa en donde R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo, y R8 es metilo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula Va Va o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R3 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquínilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), -SO2(CH2),(arilo de C6-C?0), -S(CH2),(arilo de C6-C?0), -0(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C C?o, -(CH2)t(arilo de Ce-Cío), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de CrC6, y alcoxi de C Ce', cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de CrC6; R8 es H, alquilo de C C?0, -C(0)(alquilo de C C?0), -C(0)(arilo de C6-C?o), -C(0)(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de C1-C10); C(0)O(arilo de C6-C?0), -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclíco R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de C Cß, y nitro; R9 es alquilo de C1-C 0, arilo de C6-C10, heterocíclico de 4-10 miembros, los grupos arilo y heterocíclico R9 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R9 precedentes están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de C1-C6, y grupos nitro; y n es 0, 1 , o 2; En un compuesto preferido de fórmula Va, R3 es -(CH2)t(arilo de C6-C?o), en donde t es un entero de 1 a 3 y el grupo R3 está opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos R4, y más preferiblemente R3 es bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes halo, incluso más preferiblemente R8 y R9 son metilo. En una mortalidad incluso más preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula Va en donde N es 2, R3 es 2,6-difluoro-4-bromobencilo, R8 es metilo, y R9 es metilo. En una mortalidad, el compuesto de la fórmula I, como se definió previamente, se prepara mediante la reacción del compuesto de fórmula lla con una fuente de amoniaco en un solvente. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II, como se definió previamente, se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IVa con una fuente de carbonilo con o sin una base añadida, y luego se añade un compuesto de fórmula lll, como se definió previamente, en un solvente o alternativamente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con una fuente de carbonilo con o sin una base añadida, y luego añadir un compuesto de fórmula IVa en un solvente para producir un compuesto de la fórmula II. En incluso otra modalidad, el compuesto de la fórmula IV, como se definió previamente, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula Va con una fuente de amoniaco en un solvente. En esta invención, el término "halo", a menos que se indique de otra manera, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

El término "alquilo", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen porciones rectas, cíclicas o ramificadas.

Se entiende que para las porciones cíclicas al menos tres átomos de carbono se requieren en dicho grupo alquilo. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales hidrocarburos monovalentes que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono y también tienen porciones rectas, cíclicas o ramificadas como se proveyó anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alquinilo", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales hidrocarburo monovalentes que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y también tienen porciones rectas, cíclicas o ramificadas como se proveyó anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alcoxi", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye grupos O-alquilo en donde "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "arilo", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado a partir de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono en el anillo de un hidrocarburo heteroaromático, que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S, y N. Los grupos heteroarilo deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo y están opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-2 grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de CrC6, o nitro. El término "heterocíclico de 4-10 miembros", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos cada uno seleccionado a partir de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado a partir de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolíno, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidínilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3-azabiciclo[3J .0]hexanilo, 3-azabíciclo[4J .Ojheptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos precedentes, como se derivan a partir de los compuestos anteriormente listados, se pueden unir en C o en N cuando eso es posible. Por ejemplo, un grupo derivado a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). El término "grupo cíclico saturado" como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye porciones cíclicas no aromáticas, completamente saturadas en donde alquilo es como se definió anteriormente. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos ácidos o básicos las cuales pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que son básicos en naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de la invención son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [por ejemplo, I J'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de la invención que son ácidos en naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o sales de metales tórreos alcalinos y particularmente sales de sodio y de potasio. El término "solvatos", como se utiliza en la presente invención incluye un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para administración tópica a los humanos.

El término "hidrato", como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto de la invención o a una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto aparecer en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la invención y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden aparecer como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos esos tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son idénticos a aquellos recitados en las fórmulas I, II, lla, IV, IVa, V y Va pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente en comparación con la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar dentro de compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18N, 170, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan los isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos para distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, por ejemplo, 3H, y carbono-14, por ejemplo, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad para preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, por ejemplo, 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas resultando en una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosis reducida y, por lo tanto, se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos generalmente se pueden preparar al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, mediante la sustitución de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente marcado. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino libres, amido, hidroxi o carboxílicos se pueden convertir hacia profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino libre, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos que se presentan de manera natural comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se consideran los tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar como amidas o esteres de alquilo. Las porciones amida y éster pueden incorporar grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades éster, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres también se pueden derivar utilizando grupos incluyendo pero no limitados a hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetílaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como lo son los profármacos de carbonato y los esteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éster, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente, también son considerados. Los profármacos de este tipo se describen en R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.

Cada una de las patentes, solicitudes de patente, solicitudes internacionales publicadas, y publicaciones científicas referidas en esta solicitud de patente se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I se utilizan como agentes para unión o modulación de los receptores de KDR/FLK-1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres en mamíferos. El procedimiento de la presente invención en este primer aspecto se refiere a la preparación de los derivados de isotiazol de fórmula I. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción y discusión. A menos que se indique otra manera, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 en el esquema de reacción y discusión a continuación son como se definieron anteriormente.

ESQUEMA 1 XI VIII Vil R^X VI Con referencia al esquema 1 anteriormente mencionado, el compuestos de fórmula I se puede preparar mediante el tratamiento de un diester de malonato (Xlll) con una base y disulfuro de carbono (reacción a), seguido por tratamiento con un agente alquilante para proveer un anión (alquil)sulfanil-etenetiol (XI) (reacción b). La aminación del anión (alquil)sulfanil-etenetiol vía un agente electrófilo para afinación produce el 5-(alquil)sulfanil isotiazol (VIII) (reacción c). La oxidación del isotiazol (VIII) con un agente oxidante en un solvente adecuado produce ya sea el 5-(alquil)sulfonil isotiazol cuando n= 2; o 5-(alquil)sulfonil isotiazol cuando n=1 (Vil) (reacción d). Alternativamente, el isotiazol VIII, se puede proteger con un grupo protector adecuado (PG) para producir un compuesto de fórmula general X (reacción e), el cual se puede tratar entonces con un agente oxidante en un solvente adecuado para preparar compuestos de fórmula general IX (reacción f). Los compuestos de fórmula general IX se pueden desproteger entonces para producir los compuestos de 5-(alquil)sulfonilo (o sulfonilo) isotiazol Vil. Este mecanismo se ilustra en el esquema 2 a continuación.

ESQUEMA 2 VIII X il IX Con referencia de nuevo al esquema 1 , el 5-(alquil)sulfonil/sulfinil isotiazol Vil se trata con un compuesto de fórmula general R3X (VI), típicamente bajo condiciones acidas, para producir un isotiazol (V) que ahora tiene una funcionalidad alcoxi en la posición tres (3) del isotiazol (reacción h).

Esta reacción es particularmente e inesperadamente ventajosa cuando el compuesto VI es un tosilato y las condiciones incluyen una base en un solvente aprótico dipolar. La reacción bajo estas condiciones procedió con una selectividad inusualmente elevada a 0:N en donde la alquilación toma lugar en el grupo hidroxilo en lugar de en el átomo de hidrógeno del anillo isotiazol. Bajo las condiciones adecuadas la selectividad O:N se aproxima a una relación de 35:1 de selectividad O:N.

Las alquilaciones de una variedad de 3-hidroxiisotiazoles sustituidos se han reportado en la literatura. Las mezclas de productos O y N alquilados se observaron en todos los casos, con el uso de una amplia variedad de electrófilos (haluros de alquilo, sulfatos de alquilo, diazometano), solventes (agua, acetona, DMSO, DMF, MeCN, DME) y bases (NaOH, K2C03, Li2CO3, Ag2C03). Por ejemplo, un estudio extensivo de la alquilación del 3- hidroxiísotiazol se reporta en Tetrahedron, 1970 (26), 2497-2506.

RX un solvente n? O Q Q * R ,S Las referencias adicionales demostraron que las reacciones de alquilación de 3-hidroxiisotiazol con baja selectividad O:N ¡ncluyen las siguientes: i endimiento <lel 7G% . 1 :30:N A?st. J. C em. 1977, 1ft15Jai8 CICH2C02Et HO R K2C03, e CO lendimiento del 57% , 1.2: 1 0:N Me BioOrg. Med. Chem., 1997, 5(3), 1569- f 576 rendimiento del 76% , .1 ;1 0:N Acta C em. Scand ser, a 1976, (30), 791-705 68% O (isómero II no .íisl.Klo. J. Med. C e-m. 1997. 40(4), 520-527 El paso de alquilación (reacción h) en el proceso de la presente invención procede con una selectividad muy alta O:N, es decir, de aproximadamente 35:1 para las condiciones descritas en el procedimiento experimental del ejemplo siete (7) anteriormente discutido, la cual es mucho mayor que las relaciones de selectividad publicadas en las referencias citadas en la presente invención. Con referencia de nuevo al esquema 1 , el isotiazol alcoxilado (V) se trató con una fuente de amoniaco en un solvente adecuado que convierte la porción sulfonilo/sulfinilo en la posición cinco (5) del isotiazol hacia una amina primaria (IV) (reacción i). Un compuesto de fórmula general IV se puede combinar con una amina secundaria y una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida, en un solvente adecuado para producir el compuesto de fórmula general II, reemplazando la amina primaria con la funcionalidad ureido en la posición cinco (5) en el isotiazol. Un segundo tratamiento con una fuente de amoniaco convierte el éster de alquilo hacia una amida que provee el compuesto de fórmula general I. Las materias primas empleadas en el esquema I ya están comercialmente disponibles o ya se preparan utilizando métodos bien conocidos en la técnica. En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas en los esquemas, la presión no es crítica a menos que se indique otra manera. Las presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas generalmente son aceptables, y se prefiere la presión ambiental, por ejemplo, de aproximadamente 1 atmósferas como un asunto de conveniencia. Los ejemplos y preparaciones provistos a continuación ilustran adicionalmente y ejemplifican los compuestos de la presente invención, métodos para la preparación de dichos compuestos, y los métodos de la presente invención. Se debe entender que el alcance de la presente invención no se limita de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un centro quiral particular, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica. Esas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica de diaestereómeros. Los enantiómeros particulares/diaestereómeros se pueden obtener mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la invención no se limita por los detalles específicos de los siguientes ejemplos.

EJEMPL0 1 Preparación del anión 2,2-bis-metoxicarbonil-1-metilsulfanil-etenetiol 5-25°C Un recipiente de reacción se cargó con acetonitrilo (240 ml, 6 volúmenes) seguido por 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (2.1 equivalentes, 96.8 g). La mezcla se enfrió a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetil malonato (1.0 equivalente, 40.0 g) durante 10-quince minutos. La mezcla se mantuvo por 30-45 minutos a 5°C. Se añadió disulfuro de carbono (1.0 equivalente, 23.1 g) durante 10-15 minutos, y luego la mezcla se mantuvo por 60-70 minutos a 5°C. Se añadió dimetil sulfato (1.05 equivalentes, 40.1 g) durante 10-15 minutos, y luego la mezcla se mantuvo a 5°C por 16 horas. La mezcla que contenía el anión 2,2-bis-metoxicarbonil-1-metilsulfanil-etenet¡ol se calentó finalmente 25°C durante 30 minutos, y se mantuvo a 25°C por 1-2 horas.

EJEMPLO 2 Preparación del éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil- isotiazol-4-carboxílico e 5-25* C Un recipiente de reacción separado se cargó con agua (280 ml, 7 volúmenes) y carbonato ácido de sodio (1.5 equivalentes, 38.2 g). La mezcla de agua/carbonato ácido de sodio se enfrió a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1.2 equivalentes, 41.1 g) durante 5 minutos, y la mezcla se agitó por 15-30 minutos. La solución del anión 2,2-bis-metoxicarbonil-1-metilsulfanil-etenetiol/acetonitrilo a partir del ejemplo 1 se añadió durante 60-70 minutos. La mezcla se calentó a 25°C durante 1 hora, luego se mantuvo por 16 horas a 25°C. La mayoría del acetonitrilo se removió mediante destilación al vacío (130 Torr, 50°C). El residuo se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH ~1 mediante la adición de ácido clorhídrico al 37% (32 ml). Los sólidos se granularon por 16 horas a 25°C. La pasta aguada se filtró, y el concentrado filtrado se lavó 3 x 100 ml con agua, una vez con 200 ml de acetato de etilo: hexanos 1 :3 (v/v), y una vez con 100 ml de acetato de etilo: hexanos 1 :3 (v/v). El concentrado húmedo (50.5 g) se secó en un horno al vacío por 16 horas para producir el éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico, proveyendo 45.4 gramos (rendimiento del 73%). 1H RMN: (DMSO-d6) d 11.92 (s, 1 H); 3.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

EM: (API-ES pos) 206 (M+H)+, base.

EJEMPLO 3 Preparación del éster metílico del ácido 3-metoxicarboniloxi-5- metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico e Se cargaron éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico (1.00 equivalente, 10.0 g) y diclorometano (100 ml, 10 volúmenes) a un matraz y se mantuvieron a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (1.0 equivalente, 6.78 ml, 4.88 g). Se formó una solución de color naranja, la cual se enfrió a 0°C. Se añadió cloroformato de metilo (1.0 equivalente, 3.74 ml, 4.56 g) durante 3 minutos. La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas, luego se lavó con agua (50 ml, 5 volúmenes), luego con salmuera (50 ml, 5 volúmenes). El solvente se desplazó con acetonitrilo (100 ml, 10 volúmenes) para producir una pasta aguada de color canela que contenía éster metílico del ácido 3-metoxicarboniloxi-5-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico.

EJEMPLO 4 preparación del éster metílico del ácido 5-metansulfonil-3- metoxicarboniloxi-isotiazol-4-carboxílico La pasta aguada del éster metílico del ácido 3-metoxicarboniloxi-5-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxílico se enfrió a 0°C, y se añadió el compuesto de adición de urea peróxido de hidrógeno (2.8 equivalentes, 12.8 g). Se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (2.8 equivalentes, 19.2 ml, 28.4 g) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 45 minutos, y se detuvo con sulfito ácido de sodio (2.0 equivalentes, 10.0 g) en agua (90 ml, 9 volúmenes) y se agitó a 25°C. La mayoría del acetonitrilo se removió bajo vacío, luego el residuo acuoso se extrajo una vez con 100 ml y una vez de nuevo con 50 ml de díclorometano para proveer el éster metílico del ácido 5-metansulfonil-3-metoxicarboniloxi-isotiazol-4-carboxílico.

EJEMPLO 5 Preparación del éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metansulfonilo- isotiazol-4-carboxílico Se combinaron los extractos de éster metílico del ácido 5-metansulfonilo-3-metoxicarboniloxi-isotiazol-4-carboxílico/diclorometano, luego se desplazaron con metanol (150 ml, 15 volúmenes). Se añadió una solución de ácido sulfúrico al 98% (50 ml, 5 volúmenes) en agua (100 ml, 10 volúmenes) y la mezcla se calentó a 65°C por 6 horas. La pasta aguada espumosa se volvió durante el tiempo en una solución clara con algunos sólidos blancos insolubles. La mezcla se enfrió a 25°C y se agitó por 16 horas. La mayoría del metanol se removió bajo vacío. El residuo acuoso se extrajo una vez con 100 ml de diclorometano, luego dos veces con 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados de díclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El diclorometano se desplazó con hexanos (100 ml, 10 volúmenes) y se agitó a 25°C hasta que se formaron los sólidos. Los sólidos se filtraron, y el concentrado filtrado se enjuagó con hexano y se secó para producir 9.27 g del éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metansulfonilo-isotiazol-4-carboxílico (rendimiento del 80%). 1H RMN (DMS0-d6): d 13.07 (s, 1 H); 3.83 (s, 3H); 3.55 (s, 3H). EM (API-ES pos): 238 (M+H)+; 206 (M-MeO)+, base.

EJEMPLO 6 Preparación del ácido toluen-4-sulfónico del éster de 2,6-difluoro-bencilo En una botella bajo nitrógeno se tomó (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-metanol (1.10 equivalentes, 19.1 g) en diclorometano (185 ml, 10 volúmenes) y se añadió anhídrido p-toluensulfónico (1.1 equivalentes, 28.9 g). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (1.2 equivalentes, 13.0 ml, 9.47 g) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se calentó a 25°C y se agitó por una hora. Luego la mezcla se lavó una vez con 185 ml de ácido clorhídrico 1N, luego una vez con 92.5 ml de ácido clorhídrico 1N. La carta orgánica, que contenía ácido toluen-4-sulfónico éster del 4-bromo-2,6-difluoro-bencilo, se concentró a aproximadamente 55-60 ml.

EJEMPLO 7 Preparación del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro- benciloxi)-5-metansulfonilo-isotiazol-4-carboxílico En un recipiente separado, se tomó éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metansulfonil-isotiazol-4-carboxílico (1.00 equivalente, 18.5 g) en dimetiisulfóxido (185 ml, 10 volúmenes) y se añadió carbonato de potasio (1.0 equivalente, 10.8 g). La solución del ácido toluen-4-sulfónico éster de 4-bromo-2,6-difluoro-bencilo/diclorometano a partir del ejemplo 6 se añadió gota a gota a la pasta aguada de metilo del ácido 3-hidroxi-5-metansulfonil-isotiazol-4-carboxílico/carbonato de potasio/dimetilsulfóxido durante 1 hora. La mezcla se agitó a 25°C por 16.5 horas. Se añadieron diclorometano (185 ml, 10 volúmenes), luego agua (185 ml, 10 volúmenes) y las capas se separaron.

La carta orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El diclorometano se removió bajo vacío para dejar una pasta de color naranja. La pasta de color naranja se diluyó con 10 volúmenes de EtOAc: hexanos 1 :1 (v/v) y se volvió una pasta aguada a 25°C por 16 horas. La mezcla se filtró y el concentrado filtrado se lavó con 55-60 ml de EtOAc: hexanos 1 :1 (v/v) y se secó para producir 24.22 g del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro- benciloxi)-5-metansulfonil- isotiazol-4-carboxílico (rendimiento del 70%). 1H RMN: (DMSO-de) d 7.57 (m, 2H); 5.46 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.57 (s, 3H). EM (API-ES pos): 442/444 (M+H)+; 205/207 (ion de 1 ,5-difluoro- 3-bromotropilio), base.

EJEMPLO 8 preparación del éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro- bencíloxi)- isotiazol-4-carboxilico En un autoclave de 1L se tomó éster metílico del ácido 3-(4- bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-metansulfonil- isotiazol-4-carboxílico (1.00 equivalente, 28.0 g) en tetrahidrofurano (840 ml, 30 volúmenes). El recipiente se evacuó, se calentó a 50°C, luego se colocó bajo 3.16 kg/cm2 de gas amoniaco anhidro. La mezcla se agitó a 600 rpm por 3 días, luego a 1000 rpm por 21 horas adicionales. La mezcla se enfrió a 25°C, se purgó con nitrógeno, luego se removió en tetrahidrofurano en un rotovap. Se añadió al residuo una solución 60: 40 de acetonitrilo/agua (v/v) (240 ml, 10 volúmenes con respecto a la masa del producto teórico). La pasta aguada se calentó a 70°C por 1 hora luego se agitó a 25°C durante toda la noche. La pasta aguada se filtró y el concentrado filtrado se enjuagó con 60: 40 de acetonitrilo/agua (v/v) (40 ml). Los sólidos se secaron bajo vacío para producir 21.55 g del éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)- isotiazol-4-carboxílico (rendimiento del 90%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.87 (s, 2H); 7.52 (m, 2H); 5.26 (s, 2H); 3.60 (s, 3H). EM: (API-ES pos) 379/381 (M+H)+; 205/207 (ion de 1 ,5-difluoro-3-bromotropilio), base.

EJEMPLO 9 Preparación del ácido imidazol-1-carboxílico (4-pirrolidin-1-il-butil)-amida En un matraz bajo nitrógeno, se tomó 4-pirrolidin-1 -il-butilamina (1.3 equivalentes, 10.1 g) en tetrahidrofurano (105 ml, 5 volúmenes). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió 1 J '-carbonildiimidazol (1.3 equivalentes, 11.6 g). La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos, luego se calentó a 20°C durante 10 minutos y se mantuvo a 20°C por 30 minutos.

EJEMPLO 10 Preparación del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro- benciloxi)-5-f3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureidol-isotiazol-4-carboxílico Se añadió dimetiisulfóxido (105 ml, 5 volúmenes) a la mezcla de ácido imidazol-1 -carboxílico (4-pirrolidin-1-il-butil)-amida/tetrahidrofurano, el tetrahidrofurano se removió mediante destilación bajo vacío. La mezcla se enfrió a 20°C luego se añadió éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico (1.00 equivalente, 21.0 g), seguido por carbonato de potasio (2.0 equivalentes, 15.2 g). La mezcla se agitó a 20°C por 21.5 horas. Se añadieron acetato de etilo (210 ml, 10 volúmenes) luego agua (210 ml, 10 volúmenes). La pasta aguada se agitó a 20°C por 3-4 horas. Los sólidos se filtraron y el concentrado filtrado se enjuagó con acetato de etilo (63.0 ml, 3 volúmenes). Los sólidos se secaron en un horno al vacío por 17 horas para producir 27.36 gramos del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico (rendimiento del 90%). 1H RMN: (DMSO-de) d 10.38 (s, 1 H); 8.11 (m, 1 H); 7.54 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.48 (m, 6H); 1.63 (m, 4H); 1.44 (m, 4H). EM (API-ES pos): 547/549 (M+H)+, base.

EJEMPLO 11 Preparación de la amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-bencilox¡)-5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido1-isotiazol-4-carboxílico X) 0 <0°C, ß ?03 3 -Í. I---I ?t??? En un autoclave de 1 litro el éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico (1.00 equivalente, 27.0 g) se convirtió hacia una pasta aguada en etanol (270 ml, 10 volúmenes) y tetrahidrofurano (270 ml, 10 volúmenes). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó a 600 rpm. Cuidadosamente se cargó gas de amoniaco anhidro, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Una vez que se mantuvo una presión constante de alrededor de 0.703 kg/cm2, la mezcla se calentó a 40°C. La presión se incrementó a aproximadamente 3.16 kg/cm2. La presión se ajustó a 3.5 kg/cm2 y se agitó a 600 rpm y a 40°C por 90 horas. La velocidad de agitación se ajustó entonces a 1000 rpm y se agitó por 24 horas adicionales. El amoniaco se removió mediante vacío, y la mezcla se enfrió a 20°C y se transfirió fuera del reactor. La mezcla se filtró para remover los sólidos insolubles (no relacionado con el producto). El filtrado se diluyó con 2-propanol (270 ml, 10 volúmenes), y se destilaron el tetrahidrofurano y en etanol de manera atmosférica. Se añadió 2-propanol adicional (135 ml, 5 volúmenes), luego se destiló la mezcla a aproximadamente 250 ml del volumen total. La pasta aguada se enfrió a 20°C y se agitó por 18 horas. Los sólidos se filtraron y luego se secaron bajo vacío para producir 19.9 gramos de la amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4- pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico (rendimiento del 76%). 1H RMN (DMSO-de): d 10.98 (s, 1H); 8.18 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 6.80 (s, 1 H); 5.41 (s, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.47 (m, 6H); 1.62 (m, 4H); 1.42 (m, 4H). EM (API-ES pos) 532/534 (M+H)+, base.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, hidrato o solvato del mismo; en donde R1 es H, alquilo de CrC10, alquenilo de C2-C-?0, alquinilo de

C2-C10, -C(O)(alquilo de C C10), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo de C6-C10), o C(0)(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R1 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y los grupos R1 precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4;

R2 se selecciona a partir de la lista de sustituyentes provista en la definición de R , -SO2(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S02 (CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un entero que tiene un intervalo de 0 a 5, y los grupos R2 precedentes opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R4; o R1 y R2 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y -N(R6)- además de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= en donde R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado mediante la inclusión de 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo de C-I-C-IO, alquenilo de C2-C-?o, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C-io), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C C?o, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -SO2NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(O)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2)t(arilo de C6-C10), -S02(CH2)t(arilo de C6-C10), -S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -O(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, - C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)m0R6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C-10, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de O a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de C C6, y alcoxi de C C6; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de C Cß; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R8 es H, alquilo de C C10) -C(0)(alquilo de d-do), -C(0)(arilo de Ce-Cío), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de C1-C10); C(0)O(arilo de C6-C?0), -C(0)0(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C C6, alquilo de C C6, y nitro; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente para el compuesto de la fórmula I, con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de la fórmula I. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I se selecciona a partir del grupo que consiste de: amida del ácido 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-et¡l)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilam¡no-pentil)-ureido]-¡sotiazol-4-carboxílico; sal de clorhidrato de la amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-¡sotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílíco; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1 -il)-pentilo)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-{3-[4-(3,4-d¡hidroxi-pirrolidin-1-il]-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-ísotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidrox¡-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-ísotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximet¡l-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4- cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrol¡din-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílíco; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ure¡do}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)- isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-tr¡fluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-bencilox¡)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4- carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-h¡droxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílíco; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y solvatos de dichos compuestos. 3.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, hidrato o solvato del mismo; en donde R1 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, -C(O)(alquilo de d-do), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo de C6-C?0), o C(O)(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R1 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo cíclico saturado de Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); y los grupos R1 precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona a partir de la lista de sustituyentes provista en la definición de R1, -S02(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S02 (CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un entero que tiene un intervalo de 0 a 5, y los grupos R2 precedentes opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R4; o R1 y R2 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y -N(R6)- además de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= en donde R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado mediante la inclusión de 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C10), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)r de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(O)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2),(arilo de C6-C10), -S02(CH2)t(ar¡lo de C6-C?o), -S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -0(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C -C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de C C6, y alcoxi de C C6; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de d-C6; R8 es H, alquilo de C1-C10, -C(0)(alquilo de d-C10), -C(0)(arilo de C6-C?0), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de C C?0); C(0)0(arilo de C6-C?0), -C(0)O(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de O a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de CrC6, y nitro; que comprende (1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente para la fórmula II con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida, y luego añadiendo un compuesto de fórmula lll HNR1R2 lll en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente para la fórmula II, en un solvente para producir un compuesto de la fórmula II o (2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida; y luego añadir un compuesto de fórmula IV en un solvente para producir un compuesto de la fórmula II.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula II es éster metílico del ácido 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula II es éster metílico del ácido 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1 -il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-bencilox¡)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; sal de clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-íl-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentilo)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrol¡d¡n-1-il]-butil]-ureido}-isot¡azol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrol¡din-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureído}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-pirrolidin-1 -il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metíl-2,5-diazabiciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2J]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílíco; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-tr¡fluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3-difluoro-bencilox¡)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-¡sotiazol-4-carboxíl¡co; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butíl)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-p¡rrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il- butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isot¡azol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R3 es alquilo de d-Cio, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-d0) -(CH2)t(arilo de C6-C?o), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo de Ce-Cío), -S02(CH2)t(arilo de C6-C10), -S(CH2)t(arilo de C6-C10), -0(CH2)t(arilo de C6-C10), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo cíclico saturado de d-d, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de C C6, y alcoxi de C C6; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de d-C6; R8 es H, alquilo de CrC10, -C(0)(alquilo de d-C10), -C(0)(arilo de C6-C10), -C(0)(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de d-Cio); C(0)O(arilo de C6-C?0), -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C d, alquilo de d-C6, y nitro; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente; R9 es alquilo de C1-C10, arilo de C6-C?0, heterocíclico de 4-10 miembros, los grupos arilo y heterocíclico R9 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de Cedo; y los grupos arilo y heterocíclico R9 precedentes están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-d, y grupos nitro; y n es 0, 1 , o 2, con una fuente de amoniaco en un solvente para producir un compuesto de la fórmula IV.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto de fórmula IV es éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-bencíloxi)- isotiazol-4-carboxílico.

8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R3 es alquilo de C C?o, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de O a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)r de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2),(arilo de C6-C?0), -S02(CH2)t(arilo de Cß-C?o), - S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -O(CH2),(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de d-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de d-C6, y alcoxi de d-Cß; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de CrC6; R8 es H, alquilo de C C?o, -C(O)(alquilo de d-do), -C(0)(arilo de C6-C10), -C(0)(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)O(alquilo de d-C10); C(O)O(arilo de C6-C?0), -C(0)O(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de O a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 -2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de Ci-Cß, alquilo de d-d, y nitro; R9 es alquilo de C1-C10, arilo de C6-C?0, heterocíclico de 4-10 miembros, los grupos arilo y heterocíclico R9 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclico R9 precedentes están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6, y grupos nitro; y n es 0, 1 , o 2; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil en donde n, R8, y R9 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula VI R3X VI en donde R3 es como se definió anteriormente y X es halógeno; hidroxilo; éster sulfonato alquilo de C C ; éster sulfonato de arilo o un imidato, en la presencia de un ácido, una base, o reactivos de Mitsunobu R'3P y R"OC(0)N=NC(O)OR" en donde cada R' y R" es independientemente alquilo de C C4 o un primer arilo de -Cio, y en donde dichos grupos R' y R" alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2)t(arilo de C6-C?o), -SO2(CH2)t(arilo de C6-C10), -S(CH2)t(arilo de C6-C10), -0(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo de C1-C10 opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos -(CH2)t(arilo de C6-C?o), -S02(CH2)t(arílo de d-Cio), -S(CH2),(arilo de C6-C?0), -O(CH2)t(arilo de C6-C10), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de d-d, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5 en donde R5, R6, y R7 son como se definieron anteriormente con la condición de que R5, R6, y R7 no pueden ser H, en un solvente, para producir un compuesto de la fórmula V.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto de fórmula V es éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-metansulfonil-isotiazol-4-carboxílico.

10.- Un compuesto de la fórmula lla o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, -C(0)(alquilo de C1-C10), -(CH2)t(arilo de -Cio), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo de C6-C?0), o C(0)(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R1 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de -Cio, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=O); y los grupos R1 precedentes, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona a partir de la lista de sustituyentes provista en la definición de R1, -S02(CH2)t(arilo de d-Cio), -SO2 (CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un entero que tiene un intervalo de 0 a 5, y los grupos R2 precedentes opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R4; o R1 y R2 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y -N(R6)- además de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N-o -N= en donde R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado mediante la inclusión de 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo de C1-C 0, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de d-Cio), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C -C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(0)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, S(O)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -SO2(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S(CH2),(arilo de C6-C?0), -O(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de O a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de d-C6, y alcoxi de C C6; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de d-d; y R8 es H, alquilo de C C?o, -C(0)(alquilo de d-C?0), -C(0)(arilo de C6-C?0), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)0(alquilo de C1-C10); C(O)0(arilo de Cß-C?0). -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-d, y nitro con la condición de que R8 no sea etilo cuando R1 de manera simultánea es H, R2 es pirrolidin-1-il-butilo y R3 es alquilo de C C3.

11.- El compuesto de fórmula lla de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es un éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

12.- Un compuesto de la fórmula IVa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R3 es H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de d-Cio), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(O),R7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2),(arilo de C6-C10), -S02(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -O(CH2)t(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)m0R6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de -dc un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(0)NR5R6, - NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de O a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de C C6, y alcoxi de C?-Cß; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de C C6; y R8 es H, alquilo de d-do, -C(0)(alquilo de d-C10), -C(0)(arilo de C6-C?0), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C?o), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de d-d0); C(0)O(arilo de C6-C?0), -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de Crd, alquilo de d-d, y nitro con la condición de que R8 no sea etilo cuando R3 es alquilo de C C3.

13.- El compuesto de fórmula IVa de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es un éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico.

14.- Un compuesto de la fórmula Va o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R3 es alquilo de d-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, -(CH2)t(arilo de C6-C10), o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R3 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?0, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); las porciones -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en donde t es un entero de 2 a 5, y los grupos R3 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente partir de halo, alquilo de C C?0, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6S02R5, -SO2NR5R6, NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, S(0)jR7 en donde j es un entero que tiene un intervalo de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo de C6-C?0), -S02(CH2),(arilo de C6-C?0), -S(CH2)t(arilo de C6-C?0), -0(CH2),(arilo de C6-C?0), -(CH2),(heterocíclico de 4-10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en donde m es un entero de 1 a 5 y t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R4 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en las porciones heterocíclicas precedentes están opcionalmente sustituidos por una porción oxo (=0); y las porciones alquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos R4 precedentes están opcionalmente sustituidas por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en donde m es un entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes listados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente partir de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)t(arilo de d-Cio), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en donde t es un entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 porciones hetero seleccionadas a partir de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y S no se unen directamente entre sí; dichos grupos arilo y heterocíclicos R5 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C?o, un grupo cíclico saturado de C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 precedentes excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo de d-C6, y alcoxi de C Cß; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo de d-d; y R8 es H, alquilo de C C?o, -C(0)(alquilo de C1-C10), -C(0)(arilo de C6-C10), -C(O) (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo de C6-C 0), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(0)0(alquilo de C1-C10); C(0)0(arilo de C6-C?0), -C(0)O(heterocíclico de 4-10 miembros) en donde t es un entero de 0 a 5; dichos grupos arilo y heterocíclico R8 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de C6-C 0; y los grupos arilo y heterocíclico R8 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6) alquilo de d-d, y nitro; R9 es alquilo de C1-C10, arilo de C6-C?0, heterocíclico de 4-10 miembros, los grupos arilo y heterocíclico R9 están opcionalmente fusionados a un grupo arilo de d-Cio; y los grupos arilo y heterocíclico R9 precedentes están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, alquilo de d-d, y grupos nitro; y n es 0, 1 , o 2.

15.- El compuesto de fórmula Va de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque es éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-metansulfonil-isotiazol-4-carboxílico.