DE69920009T2 - Isothiazole derivate verwendbar als antikrebsmittel - Google Patents

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Description

  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1a
    Figure 00010001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei:
    X1 gleich Ooder S ist;
    R1 gleich -(CH2)t(4-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die heterocyclische Gruppe wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert ist; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden Gruppe wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehende R1-Gruppe wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert ist;
    R2 gleich H ist,
    R3 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R3-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R3-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden R3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R4-Gruppen substituiert sind;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, wobei j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -S(CH2)t(C6-C10-Aryl), -O-(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -(CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-,
    mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R4-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R4-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, (CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, OR5 und den in der Definition von R5 aufgeführten Substituenten;
    R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, Cl-C10-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R5-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die vorstehenden R5-Substituenten mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy und
    jedes R6 und R7 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl ist.
  • Zu bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, wobei R2 H bedeutet und R1 einen -(CH2)t(5-10-gliedrigen Heterocyclus) bedeutet, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine C5-C8-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert ist; und die R1-Gruppe, die wahlweise kondensierte Teile der R1-Gruppe einschließt, wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, Hydroxy und Hydroxymethyl ausgewählt sind, substituiert ist. Speziell bevorzugte heterocyclische Gruppen im Rahmen der R1-Gruppe sind Morpholino, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl und 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, wobei die Variable t der R1-Gruppe im Bereich von 2 bis 5 liegt und die heterocyclischen Gruppen wahlweise durch Hydroxy, Hydroxymethyl und Methyl substituiert sind.
  • Zu weiteren bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, wobei R3 -(CH2)t(C6-C10-Aryl) bedeutet, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die R3-Gruppe wahlweise durch 1 bis 4 R4-Gruppen substituiert ist. Zu speziell bevorzugten R3-Gruppen gehören Benzyl, das wahlweise durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Halogen und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind. Zu besonders bevorzugten R3-Gruppen gehören Benzylgruppen, die durch 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig voneinander unter Methyl, Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind, substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel, wobei
    X1 gleich O oder S ist;
    R1 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -C(O)(C1-C10-Alkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(4-10-gliedrig heterocyclisch), -C(O)(CH2)t(C6-C10-Aryl) oder -C(O)(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R1-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome, in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R1-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehenden R1-Gruppen mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind;
    R2 ausgewählt ist aus der Liste von Substituenten, die in der Definition von R1 bereitgestellt ist, -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -SO2(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -OR5, t eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 ist, die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R2-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehenden R2-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind;
    oder R1 und R2 zusammengenommen werden können mit dem Stickstoff, an den jedes gebunden ist, unter Bildung eines 4-10-gliedrigen gesättigten monocyclischen oder polycyclischen Rings oder eines 5-10-gliedrigen Heteroarylrings, wobei die gesättigten und Heteroarylringe wahlweise 1 oder 2 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R1 und R2 gebunden sind, wobei -N(R6)-wahlweise gleich =N- oder -N= ist, wenn R1 und R2 als die Heteroarylgruppe zusammengenommen werden, der gesättigte Ring wahlweise teilweise ungesättigt sein kann, indem er 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfasst, und die gesättigten und Heteroarylringe, umfassend die R6-Gruppe des -N(R6)- wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind;
    R3 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-Cl0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R3-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R3-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden R3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R4-Gruppen substituiert sind;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, wobei j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10-Rryl), -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -S(CH2)t(C6-C10-Aryl), -O(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -(CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-,
    mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R4-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R4-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, (CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, OR5 und den in der Definition von R5 aufgeführten Substituenten;
    jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R5-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die vorstehenden R5-Substituenten mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy und
    jedes R6 und R7 unabhängig voneinander gleich H oder C1-C6-Alkyl ist,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel 1b nicht
    1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff oder 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)-harnstoff ist
    zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  • Zu speziellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gehören die folgenden Verbindungen:
    5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylamino-hexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylamino-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Bromo-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    Mesylatsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino)-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    Hydrochloridsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluor-benzyloxy)-5-{3-(3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxmethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimethylamino-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Diethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Hydrate der vorstehenden Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung in einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. In einer Ausführungsform dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, wie Gehirn-, Lungen-, squamöser Zell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Nieren-, Prostata-, Kolorektum-, Ösophagus-, gynäkologischer (z. B. Ovarial-) oder Thyroidkrebs. Gemäß einer weiteren Ausführungsform dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer nicht-krebsartigen hyperproliferativen Störung, wie einer gutartigen Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) oder der Prostata (z. B. gutartige Prostata-Hypertrophie (BPH)).
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pankreatitis oder Nierenkrankheiten (einschließlich proliferative Glomerulonephritis und Diabetes-induzierte Nierenkrankheiten) in einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe einer Blastozytenimplantation in einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die mit einer Vaskulogenese oder Angiogenese in Zusammenhang steht, in einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. In einer Ausführungsform dient diese pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe Tumorangiogenese, chronische entzündliche Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie, Retinopathie bei Frühgeborenen, altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi- Sarkom und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermoidkrebs.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung in einem Säuger. In einer Ausführungsform umfasst die Störung Krebs, wie Gehirn-, squamöser Zell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Ösophagus-, Prostata-, Kolorektum-, Lungen-, Nieren-, gynäkologischer (z. B. Ovarial-) oder Thyroidkrebs. Gemäß einer weiteren Ausführungsform dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer nicht-krebsartigen hyperproliferativen Störung, wie einer gutartigen Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) oder der Prostata (z. B. gutartige Prostata-Hypertrophie (BPH)).
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe mitotische Inhibitoren, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Interkalationsantibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Modifikatoren biologischer Reaktionen, Antihormone und Antiandrogene ausgewählt sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung in einem Säuger.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pankreatitis oder Nierenkrankheiten in einem Säuger.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Blastozytenimplantation in einem Säuger.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1b oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Vaskulogenese oder Angiogenese in einem Säuger verbunden sind. In einer Ausführungsform dient dieses Arzneimittel zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe Tumorangiogenese, chronische entzündliche Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie, Retinopathie bei Frühgeborenen, altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermoidkrebs ausgewählt ist.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontrazeptiva in Säugern verwendet werden.
  • Zu Patienten, die mit den Verbindungen der Formeln 1a und 1b und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Hydraten dieser Verbindungen gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, gehören beispielsweise Patienten, bei denen Psoriasis, BPH, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs in Kopf und Hals, kutanes und intraokuläres Melanom, Uteruskrebs, Ovarialkrebs, Rektalkrebs oder Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumoren (z. B. Uterussarkome, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom oder Vulvakarzinom), Hodgkin-Krankheit, Ösophaguskrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z. B. Krebs der thyroiden, parathyroiden oder adrenalen Drüsen, Weichgewebesarkome, Harnleiterkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Tumoren von Kindern, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnröhrenkrebs (z. B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens) oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (z. B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumore, Hirnstammgliome oder Hirnanhangdrüsenadenome).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
    (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol, (2,3,6-Trifluor-4-methylphenyl)-methanol, (4-Brom-2,6-difluorphenyl)-methanol, (4-Brom-2,3,6-trifluorphenyl)-methanol, (4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol, (3-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol und (4-Chlor-2,3,6-trifluorphenyl)-methanol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Zwischenprodukt, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00130001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Zwischenprodukt, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00130002
    wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, das folgendes umfasst:
    • (a) entweder Behandeln einer Verbindung der Formel 18
      Figure 00140001
      mit einer Verbindung der Formel R3-X, wobei X eine Halogengruppe bedeutet und R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel R1R2NH, wobei R1 und R2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
    • (b) oder Behandeln einer Verbindung der Formel 25
      Figure 00140002
      wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel R1R2NH, wobei R1 und R2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, cyclischen oder verzweigten Resten. Es ist darauf hinzuweisen, dass bei cyclischen Resten mindestens 3 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe erforderlich sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und ferner mit geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Resten, die unter die vorstehende Definition von "Alkyl" fallen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und mit geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Resten, die unter die vorstehende Definition von "Alkyl" fallen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoffatom ableitet, z. B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "4-10-gliedriger Heterocyclus" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, aromatische und nichtaromatische heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen, die jeweils unter O, S und N ausgewählt sind, wobei jede heterocyclische Gruppe in ihrem Ringsystem 4 bis 10 Atome aufweist. Nicht-aromatische, heterocyclische Gruppen umfassen Gruppen mit nur 4 Atomen in ihrem Ringsystem, wobei aromatische heterocyclische Gruppen mindestens 5 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen müssen. Ein Beispiel für eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin abgeleitet). Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Zu Beispielen für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen gehören Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Zu Beispielen für aromatische heterocyclische Gruppen gehören Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorstehenden Gruppen, die sich von den vorstehend aufgeführten Verbindungen ableiten, können, soweit möglich, C-verknüpft oder N- verknüpft sein. Beispielsweise kann es sich bei einer von Pyrrol abgeleiteten Gruppe um Pyrrol-1-yl (N-vernüpft) oder um Pyrrol-3-yl (C-verknüpft) handeln.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst, sofern nichts angegeben ist, Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Formeln 1a oder 1b vorhanden sein können. Die Verbindungen der Formeln 1a oder 1b, die ihrer Natur nach basisch sind, sind zur Bildung einer Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Bei den Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derartiger basischer Verbindungen der Formeln 1a oder 1b verwendet werden können, handelt es sich um Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Verbindungen der Formeln 1a oder 1b, die von Natur aus sauer sind, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen befähigt. Zu Beispielen für derartige Salze gehören Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze.
  • Bestimmte Verbindungen der Formeln 1a oder 1b können asymmetrische Zentren aufweisen und liegen daher in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Die Erfindung betrifft die Verwendung von sämtlichen optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formeln 1a oder 1b und ihrer Gemische. Die Verbindungen der Formeln 1a oder 1b können auch als Tautomere vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung von allen diesen Tautomeren und Gemischen davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner mit Isotopen markierte Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die mit den genannten Verbindungen der Formeln 1a oder 1b identisch sind, wobei jedoch ein oder mehr Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt sind, die sich von der in der Natur üblicherweise auftretenden Atommasse oder Massenzahl unterscheiden. Zu Beispielen für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, gehören die Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ihre Arzneistoffvorstufen und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder von diesen Arzneistoffvorstufen, die die vorerwähnten Isotope und/oder Isotope anderer Atome enthalten, fallen unter den Umfang der Erfindung. Bestimmte, mit Isotopen markierte Verbindungen der Erfindung, z. B. solche, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingebaut sind, eignen sich für Tests zur Bestimmung der Verteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten in Geweben. Tritierte Isotope, d. h. solche mit 3H, und Kohlenstoff-14-Isotope, d. h. solche mit 14C, sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner können durch Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile erreicht werden, die sich aus der größeren Stoffwechselstabilität ergeben, z. B. eine verlängerte Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, so dass derartige Verbindungen unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Mit Isotopen markierte erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln 1a oder 1b und Arzneistoffvorstufen davon lassen sich allgemein herstellen, indem man die in den nachstehenden Schemata und/oder Beispielen und Präparationen beschriebenen Verfahren durchführt und dabei ein leicht verfügbares, mit Isotopen markiertes Reagenz anstelle eines nicht mit Isotopen markierten Reagenz verwendet.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate lassen sich auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben R1, R2 und R3 die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • Schema 2
    Figure 00190001
  • Schema 3
    Figure 00200001
  • Schema 4
    Figure 00210001
  • Schema 5
    Figure 00220001
  • Schema 5 (Forts.)
    Figure 00230001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht gemäß den Verfahren, die in den vorstehenden Schemata dargestellt sind, und gemäß typischen synthetischen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, herstellen. Schema 1 erläutert die Kondensation von Malononitril mit einem Isocyanat, die Oxidation mit Schwefel, die Alkylierung mit einer R3 enthaltenden Verbindung und die Hydratation des Nitrils unter Bereitstellung der endgültigen Verbindung. In Stufe 1 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 4 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 3 und die Verbindung der Formel 2 (R1 und R2 bedeuten nicht Wasserstoff, entsprechen aber ansonsten der vorstehenden Definition) mit einer geeigneten starken Base, z. B. einer Alkoxidbase, vorzugsweise Natriumethoxid, in einem protischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50°C und vorzugsweise von 0 bis 25°C innerhalb einer Zeitspanne von etwa 12 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 2 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 5 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 4 mit Schwefel (etwa 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss) in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C und vorzugsweise von etwa 65°C für eine Zeitspanne von etwa 12 bis 48 Stunden und vorzugsweise etwa 24 Stunden behandelt. In Stufe 3 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 6 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 5 mit einer R3 enthaltenden elektrophilen Substanz, z. B. einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Iodid einer derartigen Verbindung, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF) oder N,N-Dimethylformamid (DMF) unter Verwendung von etwa 1 bis 5 Äquivalenten und vorzugsweise etwas mehr als 1 Äquivalent, und einer Base, wie einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Diisopropylethylamin, für eine Zeitspanne von etwa 12 bis 48 Stunden und vorzugsweise von etwa 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C und vorzugsweise von etwa 25°C behandelt. In Stufe 4 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 1 (worin X1 S bedeutet) herstellen, indem man die Verbindung der Formel 6 unter stark sauren Bedingungen, z. B. unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure, für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 12 Stunden und vorzugsweise etwa 1,5 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100°C und vorzugsweise von etwa 25°C oder unter basischen Bedingungen, z. B. mit wässrigem Natriumhydroxid (10%) für eine Zeitspanne von 6 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich vom 25 bis 120°C und vorzugsweise von etwa 100°C behandelt.
  • Schema 2 erläutert ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, wobei X1 die Bedeutung S hat. In Stufe 1 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der Formel 7 durch Kondensation der Verbindung der Formel 3 mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie Ethoxycarbonylisothiocyanat, in Gegenwart einer starken Base, z. B. einer Alkoxidbase, vorzugsweise Natriumethoxid, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, für eine Zeitspanne im Bereich von 12 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 30°C herstellen. In Schema 2, Stufe 2 lässt sich die Verbindung der Formel 8 durch oxidative Cyclisierung der Verbindung der Formel 7, durch Behandlung der Verbindung der Formel 7 mit etwa 1 Äquivalent Schwefel in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 80°C und vorzugsweise etwa 65°C für eine Zeitspanne von 24 bis 48 Stunden herstellen. In Stufe 3 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der Formel 9 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 8 mit einer R3 enthaltenden elektrophilen Substanz, z. B. einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, Bromid oder Iodid einer derartigen Verbindung, in einem polaren Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 40°C für eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 4 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der Formel 10 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 9 mit einer geeigneten starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 120°C für eine Zeitspanne von etwa 6 bis 18 Stunden hydrolysiert. In Stufe 5 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der Formel 11 (worin Ph Phenyl bedeutet) herstellen, indem man die Verbindung der Formel 10 mit einem Chlorameisensäurearyl- oder -alkylester, wie Chlorameisensäurephenylester, und einer geeigneten starken Base, wie Pyridin, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF oder CH2Cl2, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 40°C für eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 6 von Schema 2 lässt sich die Verbindung der Formel 1 (worin X1 die Bedeutung S hat) herstellen, indem man die Verbindung der Formel 11 mit einem Überschuss (etwa 1,1 bis 6 Äquivalente) eines primären oder sekundären Amins der Formel R1R2NH in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder einem THF/DMF-Gemisch, bei einer Temperatur im Bereich von 23 bis 60°C für eine Zeitspanne von 6 bis 24 Stunden behandelt.
  • Schema 3 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, worin X1 die Bedeutung 0 hat. Die Ausgangsverbindung der Formel 4 lässt sich auf die vorstehend in Bezug auf das Schema 1 beschriebene Weise herstellen. In Stufe 1 von Schema 3 wird eine Lösung des Salzes der Formel 4 in einem inerten Lösungsmittel, das Wasser enthält, oder vorzugsweise in Wasser allein mit einem Oxidationsreagenz, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, behandelt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne behandelt, die ausreichen, eine Auflösung und Cyclisierung zu erreichen, vorzugsweise unter Rückfluss für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, wodurch man die Verbindung der Formel 12 erhält. In Stufe 2 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel 12 zu einer sauren Lösung, vorzugsweise zu konzentrierter Schwefelsäure, gegeben, wonach Wasser in einer zu einer Hydratation ausreichenden Menge, vorzugsweise etwa 10 Äquivalente, zugesetzt wird und ein Rührvorgang bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für eine zur Durchführung der Hydratation ausreichende Zeitspanne, vorzugsweise über Nacht, durchgeführt wird. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser oder vorzugsweise mit Eis behandelt, um die Verbindung der Formel 13 bereitzustellen. In Stufe 3 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel 13 mit einer Base, vorzugsweise Kalium-tert.-butoxid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur behandelt. Dieses Gemisch wird mit einer R3 enthaltenden elektrophilen Substanz, z. B. einem R3 enthaltenden Alkylhalogenid oder -sulfonat, vorzugsweise einem Iodid oder Bromid einer derartigen Verbindung, versetzt. Anschließend wird das Gemisch gerührt, bis die Umsetzung gemäß Analyse durch Dünnschichtchromatographie vollständig ist, wodurch man die Verbindung der Formel 1 (worin X1 die Bedeutung Ohat) erhält.
  • Das Schema 4 erläutert ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, worin X1 die Bedeutung S hat. In Stufe 1 von Schema 4 folgt das Verfahren dem von M. Yokoyama und K. Sato, Synthesis, (1988), S. 813, beschriebenen Syntheseverfahren. Demzufolge wird die Verbindung der Formel 3 mit einem Alkylthiol, wie 4-Methoxybenzylmercaptan, und einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol/Wasser-Gemisch, vorzugsweise 1:1-Ethanol/Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 30°C und vorzugsweise bei etwa 0°C für eine Zeitspanne von 2 bis 6 Stunden und vorzugsweise von etwa 3 Stunden behandelt, wodurch man die Verbindung der Formel 14 erhält. In Stufe 2 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der Formel 15 (Ph bedeutet Phenyl) herstellen, indem man die Verbindung der Formel 14 mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie einem Phenoxycarbonylisothiocyanat, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, bei etwa 0°C für etwa 12 bis 36 Stunden behandelt. In Stufe 3 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der Formel 16 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 15 mit einem Oxidationsmittel, wie Brom oder Iod und vorzugsweise Iod, und einer milden Base, wie Pyridin, in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril für etwa 1 Stunde bei etwa 0°C behandelt. In Stufe 4 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der Formel 17 durch Schutzgruppenentfernung der 4-Methoxybenzylgruppe herstellen, indem man die Verbindung der Formel 16 mit Quecksilberacetat in einer Menge von etwa 1 Äquivalent in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure (TFA), mit einem Überschuss an Anisol, vorzugsweise 10 Äquivalenten, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne im Bereich von 10 bis 24 Stunden behandelt. In Stufe 5 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der Formel 18 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 17 mit einer geeigneten starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne im Bereich von 12 bis 24 Stunden und vorzugsweise von 18 Stunden hydratisiert. In Stufe 6 von Schema 4 lässt sich die Verbindung der Formel 1 herstellen, indem man die Verbindung der Formel 18 mit einer R3 enthaltenden elektrophilen Substanz, z. B. einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, Bromid oder Iodid einer derartigen Verbindung, und einer geeigneten starken Base, wie Diisopropylethylamin, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C und vorzugsweise von 25°C für eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden behandelt. Die erhaltene Verbindung wird sodann mit einem primären oder sekundären Amin der Formel R1R2NH (etwa 1,1 bis 6 Äquivalente) in einem THF/DMF-Gemisch bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 65°C für eine Zeitspanne von 18 bis 36 Stunden behandelt.
  • Das Schema 5 erläutert ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin X1 die Bedeutung 0 hat. In Stufe 1 von Schema 5 wird ein Gemisch aus einem Thiocyanatsalz, vorzugsweise Kaliumthiocyanat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, über Nacht in einer inerten Atmosphäre gerührt (vorzugsweise heftig gerührt), um das Salz zu pulverisieren. Anschließend wird das Gemisch mit einem Chlorameisensäurearylester der Formel 19 (Ph hat die Bedeutung Phenyl) behandelt und das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur und vorzugsweise bei etwa 5°C für eine Zeitspanne, die zur Durchführung der Reaktion ausreicht, vorzugsweise etwa 8 Stunden, gerührt. Das feste Nebenprodukt wird abfiltriert und das Produkt wird kühl gehalten, vorzugsweise nicht über Umgebungstemperatur. Sodann wird das Produkt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, in Lösung gebracht und weiteres unlösliches Nebenprodukt wird entfernt. Nach Einengen wird das Produkt erneut in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, in Lösung gebracht und weitere unlösliche Nebenprodukte werden entfernt. Anschließend wird die Verbindung der Formel 20 isoliert. In Stufe 2 von Schema 5 wird eine saure Lösung, vorzugsweise HCl in Ether, mit der Verbindung der Formel 3 behandelt. Nach Auflösen wird die. Lösung gekühlt, vorzugsweise auf 10°C, und mit einem Alkohol, vorzugsweise Benzylalkohol, behandelt. Nach weiterem Rühren wird das Gemisch bei einer gegebenen Temperatur, vorzugsweise etwa 5°C, für eine Zeitspanne, die zur vollständigen Umsetzung ausreicht, typischerweise etwa 4 Tage, gehalten, wodurch man die Verbindung der Formel 21 erhält. In Stufe 3 von Schema 5 wird eine Lösung der Verbindung der Formel 21 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur und vorzugsweise bei 0°C mit einer Lösung der Verbindung der Formel 20 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur gehalten, um die Umsetzung vorzunehmen. Sodann wird das Gemisch bei einer Temperatur gehalten, die zur Verstärkung der Verfestigung des Produkts geeignet ist, vorzugsweise bei etwa 5 °C für eine Zeitspanne, die zur Erzielung einer maximalen Ausbeute geeignet ist, vorzugsweise etwa 2 Tage. Die Verbindung der Formel 22 (Bn hat die Bedeutung Benzyl) wird sodann isoliert. In Stufe 4 von Schema 5 wird die Verbindung der Formel 22 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C und vorzugsweise bei 0°C aufgenommen und mit einer Base, vorzugsweise Pyridin, und einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einer Lösung von Brom oder Iod in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, behandelt. Anschließend wird das Gemisch bei einer zur Durchführung der Umsetzung ausreichenden Temperatur, vorzugsweise bei 0°C für etwa 1 Stunde, gerührt, wonach eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Sodann lässt man das Gemisch bei einer zur Verstärkung der Verfestigung ausreichenden Temperatur, vorzugsweise bei 5°C, für eine ausreichende Zeitspanne, vorzugsweise über Nacht, stehen. Sodann wird die Verbindung der Formel 23 isoliert. In Stufe 5 von Schema 5 werden die Hydratation und die Schutzgruppenentfernung der Verbindung der Formel 23 durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure, durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel 23 in ausreichendem Maße von der vorherigen Stufe mit Wasser benetzt ist, ist kein zusätzliches Wasser erforderlich. Wenn die Verbindung der Formel 23 trocken ist, so wird zusätzliches Wasser zugegeben, vorzugsweise etwa 10 Äquivalente. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 100°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne, die zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung ausreichend ist, was sich typischerweise durch eine vollständige Auflösung zeigt, und vorzugsweise für eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird weitere Schwefelsäure zugesetzt, um eine vollständige Umwandlung zu erreichen. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser oder vorzugsweise mit Eis behandelt. Sodann wird die Verbindung der Formel 24 isoliert. In Stufe 6 von Schema 5 wird die Verbindung der Formel 24 mit einem dreiwertigen Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, und einem R3 enthaltenden Alkohol vereinigt und mit einem Azodicarboxylat-Derivat, vorzugsweise Diisopropylazodicarboxylat, behandelt. Der Rührvorgang wird für eine Zeitspanne von mindestens 1 Minute fortgesetzt. Sodann wird die Verbindung der Formel 25 isoliert. In Stufe 7 von Schema 5 wird ein Gemisch der Verbindung der Formel 25 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise THF, mit dem erwünschten Amin der Formel R1R2NH behandelt und bei einer zur Durchführung der Reaktion ausreichenden Temperatur, typischerweise von 0 bis 100°C und vorzugsweise von 50 bis 70°C für eine Zeitspanne im Bereich von 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise über Nacht gehalten. Sodann wird die Verbindung der Formel 1 (worin X1 die Bedeutung Ohat) isoliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Derartige diastereomere Gemische können auf der Grundlage physikochemischer Unterschiede gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation, in ihre einzelnen Diastereomeren aufgetrennt werden. Enantiomere lassen sich trennen, indem man die enantiomeren Gemische durch Umsetzung mit einer geeigneten, optisch aktiven Verbindung (z. B. einem Alkohol) in ein diastereomeres Gemisch umwandelt, die Diastereomeren auftrennt und die einzelnen Diastereomeren in die entsprechenden reinen Enantiomeren umwandelt (z. B. durch Hydrolyse). Alle diese Isomeren, einschließlich die Diastereomerengemische und die reinen Enantiomeren, stellen einen Bestandteil der Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die eine basische Beschaffenheit aufweisen, sind zur Bildung einer Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Obgleich derartige Salze für eine Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, zunächst die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmakologisch inakzeptablen Salzes zu isolieren und anschließend das letztgenannte Produkt zurück zur Verbindung in Form der freien Base umwandelt, indem man sie mit einem alkalischen Reagenz behandelt, wonach die letztgenannte freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt wird. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen lassen sich leicht herstellen, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge einer gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das angestrebte feste Salz leicht erhalten. Das angestrebte Säuresalz lässt sich auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausfällen, indem man die Lösung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure versetzt.
  • Verbindungen der Formel 1, die eine saure Beschaffenheit aufweisen, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen befähigt. Zu Beispielen für derartige Salze gehören die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Techniken hergestellt. Bei den chemischen Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch akzeptablen Basensalze als Reagenzien verwendet werden, handelt es sich um Basen, die nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden. Zu derartigen nichttoxischen Basensalzen gehören Salze, die sich von pharmazeutisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergl., ableiten. Diese Salze lassen sich leicht herstellen, indem man die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die angestrebten pharmazeutisch akzeptablen Kationen enthält, versetzt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, eindampft. Alternativ lassen sie sich auch herstellen, indem man Lösungen der sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und das erwünschte Alkalimetallalkoxid miteinander vermischt und anschließend die erhaltene Lösung auf die vorstehend beschriebene Weise zur Trockne eindampft. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine Vollständigkeit der Umsetzung und maximale Ausbeuten des angestrebten Endprodukts zu gewährleisten.
  • Unter die vorliegende Erfindung fallen Verbindungen, die mit den Verbindungen der Formel 1 identisch sind, bei denen aber ein oder mehr Wasserstoffatome oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt sind. Derartige Verbindungen eignen sich als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests. Zu speziellen Anwendungsmöglichkeiten in der Forschung gehören Radioliganden-Bindungstests, autoradiographische Untersuchungen und in vivo-Bindungsuntersuchungen. Zu den radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel 1 gehören die Tritium- und C14-Isotope davon.
  • Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 in Bezug auf die Hemmung des KDR/VEGF-Rezeptors kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Tyrosin-kinase-Aktivität lässt sich messen, indem man ein rekombinantes Enzym in einem Test verwendet, der die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Phosphorylierung des exogenen Substrats polyGluTyr (PGT, SigmaR, 4 : 1) misst. Die Kinasedomäne des humanen KDR/VEGF-Rezeptors (Aminosäuren 805-1350) wird in Sf9-Insektenzellen als ein Glutathion S-transferase (GST)-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Das Protein wird aus den Lysaten dieser Zellen unter Verwendung von Glutathion-Agarose-Affinitätssäulen gereinigt. Der Enzymtest wird in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, die mit dem PGT-Substrat (0,625 μg PGT pro Vertiefung) beschichtet sind. Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt und sodann so zu den PGT-Platten gegeben, so dass die Endkonzentration an DMSO im Test 1,6% (Vol./Vol.) beträgt. Das rekombinante Enzym wird in Phosphorylierungspuffer (50 mM Hepes, pH-Wert 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) verdünnt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ATP in einer Endkonzentration von 10 μm eingeleitet. Nach 30-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur unter Schütteln wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und die Platten werden mit Waschpuffer (PBS enthaltendes 0,1%iges Tween-20) gewaschen. Die Menge an phosphoryliertem PGT wird quantitativ durch Inkubation mit einem mit HRP-konjugierten PY-54-Antikörper (Transduction Labs) (HRP bedeutet Meerrettich-peroxidase) bestimmt, wobei eine Entwicklung mit TMB-Peroxidase (TMB bedeutet 3,3', 5,5'-Tetramethylbenzidin) durchgeführt wird. Die Umsetzung wird quantitativ an einem BioRadR-Mikroplattenlesegerät bei 450 nM abgelesen. Die Hemmung der enzymatischen Kinase-Aktivität durch die Testverbindung wird als verringerte Absorption erfasst. Die Konzentration der Verbindung, die zur Hemmung des Signals um 50% erforderlich ist, wird als der IC50-Wert der Testverbindung angegeben.
  • Zur Messung der Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der KDR-Tyrosin-kinase-Aktivität für das Protein von voller Länge, das in einem zellulären Umfeld vorliegt, können Schweine-Aortaendothelzellen (PAE-Zellen), die mit humanem KDR transfiziert sind, (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 26988) verwendet werden. Man streicht Zellen aus und lässt sie an Platten mit 96 Vertiefungen im gleichen Medium (Ham'sFl2) mit 10% FBS (fötales Kälberserum) anhaften. Die Zellen werden sodann gewaschen, erneut mit Medium ohne Serum, das 0,1% (Vol./Vol.) Rinderserumalbumin (BSA) enthält, versorgt und 24 Stunden inkubiert. Unmittelbar vor der Zugabe der Verbindung werden die Zellen erneut mit Medium ohne Serum (ohne BSA) versorgt. Testverbindungen, die in DMSO gelöst sind, werden im Medium verdünnt (Endkonzentration an DMSO 0,5% (Vol./Vol.). Am Ende einer 2-stündigen Inkubation wird VEGF165 (50 ng/ml Endkonzentration) dem Medium für eine 8-minütige Inkubation zugegeben. Die Zellen werden gewaschen und in HNTG-Puffer lysiert (20 mM Hepes, pH-Wert 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% TritonR X-100, 10% Glycerin, 0,2 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 μg/ml Pepstatin, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotonin, 2 mM Natriumpyrophosphat, 2 mM Natriumorthovanadat) lysiert. Das Ausmaß der Phosphorylierung von KDR wird unter Anwendung eines ELISA-Tests gemessen. Die Platten mit 96 Vertiefungen werden pro Vertiefung mit 1 μg Ziegen-anti-Kaninchen-Antikörper beschichtet. Ungebundener Antikörper wird von der Platte abgewaschen. Verbleibende Stellen werden mit Superblock-Puffer (Pierce) blockiert, wonach anti-flk-1-C20-Antikörper (0,5 μg pro Platte, Santa Cruz) zugegeben wird. Etwaiger ungebundener Antikörper wird von den Platten abgewaschen, bevor das Zelllysat zugegeben wird. Nach 2-stündiger Inkubation der Lysate mit flk-1-Antikörper wird das KDR-assoziierte Phosphotyrosin quantitativ durch Entwicklung mit dem HRP-konjugierten PY-54-Antikörper und TMB gemäß den vorstehenden Ausführungen bestimmt. Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der VEGF-stimulierten Autophosphorylierungsreaktion um 50%, relativ zu VEGF-stimulierten Kontrollen, wird als der IC50-Wert für die Testverbindung angegeben.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Mitogenese in humanen Endothelzellen wird aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung des 3H-Thymidineinbaus in HUVE-Zellen (humane umbilikale Venenendothelzellen, CloneticsR) gemessen. Dieser Test ist in der Literatur ausführlich beschrieben (J. Waltenberger et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 26988; Y. Cao et al., J. Biol. Chem., Bd. 271 (1996), S. 3154). Kurz zusammengefasst, 104 Zellen werden in kollagenbeschichteten Platten mit 24 Vertiefungen ausgestrichen und zum Anhaften gebracht. Die Zellen werden sodann mit serumfreiem Medium versorgt und 24 Stunden später mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung (zubereitet in DMSO, Endkonzentration des DMSO im Test 0,2% Vol./Vol.) und 2–30 ng/ml VEGF165 behandelt. Während der letzten 3 Stunden der 24-stündigen Behandlung mit der Verbindung werden die Zellen mit 3H-Thymidin (NEN, 1 μCi pro Vertiefung) gepulst. Sodann wird das Medium entfernt. Die Zellen werden gründlich mit eiskalter ausgewogener Hank-Salzlösung und sodann 2-mal mit eiskalter Trichloressigsäure (10% Vol./Vol.) gewaschen. Anschließend werden die Zellen durch Zugabe von 0,2 ml 0,1 N NaOH lysiert. Die Lysate werden in Szintillationsfläschchen übertragen. Sodann werden die Vertiefungen mit 0,2 ml 0,1 N HCl gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird in die Fläschchen übertragen. Das Ausmaß des 3H-Thymidineinbaus wird durch Szintillationszählung gemessen. Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung des Einbaus um 50% relativ zur Kontrolle (VEGF-Behandlung mit DMSO-Träger allein) wird als der IC50-Wert für die Testverbindung angegeben.
  • Die in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 lässt sich durch das Ausmaß der Hemmung des Tumorwachstums, das durch eine Testverbindung im Vergleich zu einer Kontrolle erreicht wird, bestimmen. Die Hemmwirkung auf das Tumorwachstum verschiedener Verbindungen wird gemäß den Verfahren von T. H. Corbett et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., Bd. 35 (1975), S. 2434–2439, und T. H. Corbett et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2), Bd. 5 (1975), S. 169–186, unter geringfügigen Modifikationen gemessen. Tumoren werden in der Flanke durch subkutane Injektion von 1 × 106 gezüchteten (logarithmische Phase) Tumorzellen, die in 0,1–0,2 ml PBS suspendiert sind, induziert. Nach Ablauf einer Zeitspanne, die ausreicht um palpierbare Tumoren zu entwickeln (5–6 mm Durchmesser) werden die Testtiere (athymische Mäuse) mit dem Wirkstoff (zubereitet durch Lösen in einem geeigneten Verdünnungsmittel, z. B. Wasser oder 5% GelucireR 44/14 m PBS) durch intraperitoneale (ip) oder orale (po) Verabreichung 1-mal täglich an 5 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Zur Bestimmung der Antitumorwirkung wird die Tumorgröße in Millimeter mit Vernier-Greifzirkeln in zwei Durchmesserrichtungen gemessen und das Tumorvolumen (mm3) wird unter Anwendung der folgenden Formel berechnet: Tumorgewicht = (Länge × (Breite]2)/2; entsprechend dem Verfahren von R. I. Geran et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against. Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. Auflg., Cancer Chemother. Rep., Bd. 3 (1972), S. 1–104. Die Flankenseite der Tumorimplantation ergibt reproduzierbare Dosis/Wirkungs-Effekte für eine Vielzahl von chemotherapeutischen Mitteln. Das Verfahren zur Messung (Tumordurchmesser) stellt ein zuverlässiges Verfahren zur Bestimmung der Tumorwachstumsraten dar.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen (nachstehend als "Wirkstoffe" bezeichnet) kann nach beliebigen Verfahren erfolgen, die die Abgabe der Verbindung an die Wirkungsstelle ermöglichen. Diese Verfahren umfassen den oralen Weg, den intraduodenalen Weg, die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion) sowie die topische und rektale Verabreichung.
  • Die Menge des verabreichten Wirkstoffes hängt vom behandelten Subjekt, der Schwere der Störung oder des Zustands, dem Verabreichungsweg und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt ab. Jedoch liegt die wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag in einzigen oder unterteilten Dosen. Für einen Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg ergäbe dies eine Menge von etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag. In einigen Fällen können sich Dosierungen unter der Untergrenze des vorerwähnten Bereiches als angemessener erweisen, während in anderen Fällen noch größere Dosen herangezogen werden können, ohne dass irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen hervorgerufen werden, vorausgesetzt, dass derartige höhere Dosen zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den gesamten Tag hinweg unterteilt werden.
  • Der Wirkstoff kann als alleinige Behandlungsmöglichkeit eingesetzt werden oder es können eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen verabreicht werden, die beispielsweise aus folgender Gruppe ausgewählt sind: mitotische Inhibitoren, wie Vinblastin; Alkylierungsmittel, wie Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, wie 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; oder z. B. eine der in EP-A-239362 beschriebenen bevorzugten Antimetaboliten, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktor-Inhibitoren; Zellzyklus-Inhibitoren; interkalierende Antibiotika, wie Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, wie Interferon; und Antihormone, wie Antiöstrogene, wie NolvadexR (Tamoxifen) oder Antiandrogene, wie CasodexR (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)-propionanilid). Eine derartige Kombinationsbehandlung kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Zubereitungen für die verzögerte Freisetzung, Lösungen und Suspensionen, für die parenterale Injektion in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, für die topische Verabreichung in Form von Salben oder Cremes oder für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Dosiseinheitsformen vorliegen, die sich für eine einzelne Verabreichung von genauen Dosen eignen. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält einen herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoff oder Exzipiens und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff. Ferner kann sie andere medizinische oder pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvanzien und dergl. enthalten.
  • Zu Beispielen für parenterale Verabreichungsformen gehören Lösungen oder Suspensionen von Wirkstoffen in sterilen wässrigen Lösungen, wie wässrigem Propylenglykol oder Dextroselösungen. Derartige Dosierungsformen können gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein.
  • Zu geeigneten pharmazeutischen Trägern gehören inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie Aromastoffe, Bindemittel, Exzipientien und dergl., enthalten. Somit können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie Citronensäure, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, sowie mit Bindemitteln, wie Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, enthalten, verwendet werden. Ferner eignen sich häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum, für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Materialien gehören Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromastoffen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgiermitteln oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen davon vereinigt werden.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind bekannt oder sind dem Fachmann geläufig. Beispiele hierfür finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Company, Easter, Pa., 15. Auflg. (1975).
  • Die nachstehenden Beispiele und Präparationen bieten weitere Erläuterungen und Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Es ist darauf hinzuweisen, dass der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise durch den Umfang der folgenden Beispiele und Präparationen beschränkt ist.
  • Präparation 1
  • Dimethylcarbamoylisothiocyanat
  • Ein 3 Liter fassender Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet war, wurde mit Dimethylcarbamylchlorid (250 ml, 2,70 mol) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 Liter) beschickt und unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde Kaliumthiocyanat (270 g, 2,8 mol, 3 Stunden unter Hochvakuum bei 160°C vorgetrocknet) portionsweise innerhalb von 1 Stunde vorsichtig zugegeben, da es zu Beginn der einzelnen Zugaben zu einer heftigen Blasenentwicklung im Reaktionsgemisch kam. Nach der letzten Zugabe wurde das Gemisch 1 weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde der Heizmantel entfernt und das Gemisch wurde weitere 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Anschließend wurde das Gemisch zur Entfernung von unerwünschtem festen Material filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether (1 Liter) versetzt und feste und dickflüssige Materialien wurden verworfen. Das Filtrat wurde erneut eingeengt. Man erhielt das angestrebte Material in Form eines matt orangefarbenen Öls (204 g, 1,57 mol, 58%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
  • Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethenthiolat
  • Eine 1 M Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (hergestellt durch Behandeln von 110 ml wasserfreiem Ethanol mit 2,5 g (0,11 mol) Natrium) wurde bei 0°C mit Malononitril (7,2 g, 0,11 mol) versetzt. Dimethylcarbamoylisothiocyanat (14,3 g, 0,110 mol) wurde zugegeben. Man ließ das erhaltene Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexanen behandelt und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Sodann wurde der Rückstand mit Hexanen verrieben, durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 20 g (83%) Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethettthiolat in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
  • 3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
  • Ein Gemisch von Natrium-2,2-dicyano-1-(3,3-dimethylureido)-ethenthiolat (5,0 g, 23 mmol), Schwefel (0,734 g, 23 mmol) und 46 ml Methanol wurde 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl (wässrig) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wurde gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,0 g (40%) 3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227[M–H]–.
  • Allgemeines Verfahren für die Alkylierung von 3-(4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Cyano-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff (0,20 g, 0,88 mmol), dem entsprechenden Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyliodid (0,90 mmol) und THF oder DMF wurde mit Diisopropylethylamin (0,116 g, 0,90 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 M wässrigem HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine kleine Schicht Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1 : 1) eluiert wurde. Man erhielt das alkylierte Produkt.
  • 3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff
  • Gemäß dem vorstehenden allgemeinen Verfahren wurde unter Verwendung von Iodhexan (0,19 g, 0,90 mmol) als Alkyliodid 0,14 g (51%) 3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff in Form eines farblosen Feststoffes erhalten. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 9,82 (bs, 1 H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 313 [M+H]+.
  • Beispiel 1
  • 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Cyano-3-hexylsulfanylisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff (0,09 g, 0,29 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (0,18 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,076 g (78%) 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 7,08 (bs, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 331 [M+H]+.
  • Präparation 2
  • Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat
  • Metallisches Natrium (1,01 g, 49 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur in 40 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Malononitril (2,91 g, 44 mmol) versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Ethoxycarbonylisothiocyanat (5,77 g, 44 mmol) zugegeben. Sodann ließ man das Gemisch über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand verfestigte sich bei wiederholter Verdünnung mit Hexan und Einengen unter Vakuum. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 10,74 g (100%) Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat in Form eines hellgelben Feststoffes, der 0,5 Moläquivalente Ethanol enthielt, wie sich durch 1H-NMR-Spektroskopie ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t, 0,5 H, J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1, 5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M–Na]–.
  • Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat
  • Ein Gemisch aus Natrium-2,2-dicyano-1-ethoxycarbonylamino-ethenthiolat (3,3 g, 15 mmol), Schwefel (0,48 g, 15 mmol) und Methanol (30 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der kautschukartige Rückstand wurde 2-mal mit 10 : 1 Ether/Ethylacetat verrieben. Man erhielt 2,6 g (69%) Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M–Na]–.
  • (4-Cyano-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester
  • Ein Gemisch aus Natrium-4-cyano-5-ethoxycarbonylaminoisothiazol-3-thiolat (5,0 g, 20 mmol), 1-Iodpentan (4,0 g, 20 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelschicht unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus kaltem wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g (42%) (4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester in Form eines farblosen Feststoffes. Weitere 0,5 g (8,4%) Produkt wurden durch Einengen der Mutterlauge und Reinigung durch radiale Chromatographie (4 mm-Platte, 4 : 1 Hexan/Ethylacetat) erhalten. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44–1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 312 [M+Na]+.
  • 5-Amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus (4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester (2,7 g, 9,0 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,2 g (100%) 5-Amino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43–1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
  • (4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Eine Lösung von 5-Amino-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid (2,2 g, 9,0 mmol) in 36 ml Tetrahydrofuran wurde mit Pyridin (0,90 g, 11 mmol) und Chlorameisensäurephenylester (1,7 g, 11 mmol) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurden weitere Mengen an Pyridin (0,15 g, 1,9 mmol) und Chlorameisensäurephenylester (0,29 g, 1,9 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und 2-mal mit CH2Cl2 und 1-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde 12 Stunden mit Ether/Hexan verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,6 g (79%) (4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,29–7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50–1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
  • Beispiel 2
  • 3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch von (4-Carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (0,10 g, 0,27 mmol) und 1 ml Tetrahydrofuran wurde mit N-3-Aminopropylpyrrolidin (0,175 g, 1,4 mmol) versetzt. Nach 72-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch in 1 M NaOH gegossen und 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Eine Reinigung des Rückstands durch radiale Chromatographie (2 mm-Platte, 3% Ethanol/CH2Cl2 – 30% Ethanol/CH2Cl2 mit einem Gehalt an 0,5% NH4OH) unter anschließendem Einengen und Verreiben des Rückstands mit Ether/Hexan ergab 0,076 g (78%) 3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,41,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
  • Präparation 3
  • 3-(4-Cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-1,1-dimethylharnstoff (Natriumsalz)
  • Eine Lösung von 3-(2,2-Dicyano-1-mercaptovinyl)-1,1-dimethylharnstoff (Natriumsalz) (30 g, 137 mmol) in Wasser (300 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Wasserstoffperoxid (14 ml einer 10 M Lösung) behandelt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich und verdickte sich aufgrund einer Feststoffbildung, so dass eine Behandlung mit weiterem Wasser (100 ml) vorgenommen wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt, wodurch sich eine vollständige Auflösung ergab. Anschließend wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 1-stündigem Belassen bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch bis zur Gewichtskonstanz eingeengt (35 g, > 100% aufgrund des Wassergehalts). Dieses Produkt wurde sofort in der nächsten Stufe eingesetzt. 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-carbonsäureamid Der in der vorstehenden Stufe erhaltene Feststoff (35 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (150 ml) gegeben. Sodann wurde Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann mit Eis (500 g) behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert. Durch den Filterkuchen wurde über Nacht Luft gesaugt. Der Feststoff wurde mit Mörser und Pistill zerkleinert und bis zur Gewichtskonstanz unter Hochvakuum gehalten (21,7 g, 94,2 mmol, 69% über 2 Stufen).
  • Beispiel 3
  • 5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxy-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von 5-(3,3-Dimethylureido)-3-hydroxyisothiazol-4-carbonsäureamid (200 mg, 0,87 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit KOtBu (107 mg, 0,96 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt, wobei das Produkt vollständig in Lösung ging. Anschließend wurde 1-Iodheptan (1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Ausgangsmaterialien vollständig verschwunden waren, wie durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol/Essigsäure (48/48/2/2) als Elutionsmittel festgestellt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Rotationsverdampfen unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Methanol gelöst und anschließend durch radiale Chromatographie (2 mm-Platte) unter Verwendung des gleichen Elutionsmittels wie für die Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt zwei Komponenten. Das stärker polare Material wurde als das N-alkylierte Addukt identifiziert (102 mg, 0,311 mmol, 36%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25–1,31 (m, 8H), 1,64–1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Beim weniger polaren Material handelte es sich um das O-alkylierte Addukt (134 mg, 0,408 mmol, 48%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24–1,50 (m, 8H), 1,75–1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H offensichtlich überlagert mit dem CDCl3-Peak), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+.
  • Präparation 4
  • 2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (13 g, 0,32 mol) in 750 ml Ethanol/Wasser (1 : 1) wurde bei 0°C mit 4-Methoxybenzylmercaptan (50 g, 0,324 mol) und Malononitril (21 g, 0,324 mol) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 0°C wurde das Gemisch mit 500 ml gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung, verdünnt, sodann mit 4 Liter Wasser verdünnt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt und filtriert. Die vereinigten Feststoffe wurden unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 43 g (60%) 2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
  • 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von 2-Cyanothioacetimidsäure-4-methoxybenzylester (42 g, 0,19 mol) in 191 ml Ethylacetat wurde bei 0°C mit Phenoxycarbonylisothiocyanat (34 g, 0,19 mol) versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ether verdünnt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen, gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 56 g (73%) 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) 7,28–6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
  • [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Ein Gemisch aus 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminothioacrylimidsäure-4-methoxybenzylester (11 g, 28 mmol) und Ethylacetat (250 ml) wurde bei 0°C mit Pyridin (4,4 g, 55 mmol) versetzt. Eine Lösung von Iod (7,0 g, 28 mmol) in 350 ml Ethylacetat wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde gerührt, mit 200 ml 1 M HCl behandelt und filtriert. Man erhielt 7,0 g (64%) [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. Das Filtrat wurde mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt weitere 2,8 g (26%) [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
  • (4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Ein Gemisch aus [4-Cyano-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester (1,0 g, 2,5 mmol), Trifluoressigsäure (26 ml) und Anisol (2,7 g, 25 mmol) wurde bei 0°C mit Quecksilberacetat (0,80 g, 2,5 mmol) versetzt. Sodann ließ man das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Einengen unter Vakuum wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat verdünnt. Schwefelwasserstoff wurde langsam eingeleitet, bis die Ausfällung der Quecksilbersalze vollständig war. Sodann wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und 3-mal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Celite filtriert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,70 g (100%) (4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35–7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [M–H]–.
  • (4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Ein Gemisch aus (4-Cyano-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (BHT) (ein Kristall) und konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol von 0°C gelöst und mit 0,096 g (2,5 mmol) NaBH4 behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 1 M HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,60 g (81%) (4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0–10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
  • Beispiel 4
  • 5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch von (4-Carbamoyl-3-mercapto-isothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (0,075 g, 0,25 mmol) in 0,5 ml DMF wurde mit 4-Methylbenzylchlorid (0,036 g, 0,25 mmol) und anschließend mit N,N- Diisopropylethylamin (0,033 g, 0,25 mmol) versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Anschließend wurde 3-Chlor-4-fluorbenzylamin (0,081 g, 0,51 mmol) zugesetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei 45°C wurde das Gemisch mit 1 M HCl verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch radiale Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhielt 26 mg 5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,9 Minuten. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31–7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
  • Präparation 5
  • 2-Cyano-acetimidsäurebenzylester
  • Eine etherische HCl-Lösung (4,00 Liter, 1 M, 4,00 mol) wurde mit erwärmtem (verflüssigtem) Malononitril (252 ml, 4,00 mol) versetzt. Nach Auflösung wurde die Lösung auf 10 °C gekühlt. Sodann wurde Benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 10°C gerührt. Sodann wurde der Reaktionskolben in den Kühlschrank gestellt und 4 Tage bei 5°C stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde in der Kälte abfiltriert, mit kaltem Ether (1,5 Liter) gewaschen und unter Vakuum (40 mmHg) 1 Stunde getrocknet. Man erhielt 545 g (2,59 mol, 65%) des Pinner-Addukts in Form eines weißen Feststoffes. Die Neutralisation dieses HCl-Salzes wurde folgendermaßen durchgeführt. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (359 g, 2,59 mol) in Wasser (700 ml) wurde hergestellt und auf 5°C abgekühlt. Die Lösung wurde zusammen mit Ether (2 Liter) und THF (500 ml) in einen Scheidetrichter gegeben. Der gesamte Scheidetrichter wurde in ein Eisbad gestellt, bis die Temperatur der Extraktionsmittellösung 5°C betrug. Sodann wurde das Pinner-Addukt (545 g, 2,59 mol) in den Scheidetrichter gegeben. Der Scheidetrichter wurde 5 Minuten heftig geschüttelt. Die wässrige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wurde gewonnen und die suspendierten Teilchen wurden abfiltriert. Die organische Phase wurde erneut in den Scheidetrichter gegeben und mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Man ließ das Gemisch vollständig absetzen, so dass die Kochsalzlösung praktisch vollständig entfernt werden konnte. Die organische Phase wurde in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das instabile Produkt (327 g, 1,88 mmol, 73%) wurde sofort in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • Phenoxycarbonylisothiocyanat
  • Eine Suspension von KSCN (80 g, 823 mmol, aus einer frischen, vorher ungeöffneten Flasche) in Ethylacetat (2 Liter, trocken) wurde über Nacht heftig in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, um das KSCN zu pulverisieren. Die feine Suspension wurde sodann innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit Chlorameisensäurephenylester (100 ml, 800 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur und sodann 8 Stunden bei 5°C gerührt. Das gebildete KCl wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, wobei darauf geachtet wurde, dass sich das Produkt nicht über Umgebungstemperatur erwärmte. Sodann wurde das Produkt in Ether (2 Liter) in Lösung gebracht. Der zusätzliche Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Die Etherlösung des Produkts wurde erneut unter vermindertem Druck eingeengt, wobei darauf geachtet wurde, dass sich das Produkt nicht über Umgebungstemperatur erwärmte. Sodann wurde das Produkt erneut in Hexan (2 Liter) in Lösung gebracht. Weiterer Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und verworfen. Die Hexanlösung des Produkts wurde erneut unter vermindertem Druck eingeengt, wobei darauf geachtet wurde, dass sich das Produkt nicht über Umgebungstemperatur erwärmte. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (101 g, 564 mmol, 68%) war hochgradig rein und konnte bei –5°C für mehrere Tage oder bei Raumtemperatur für einige Stunden gelagert werden. Das Produkt wurde aber typischerweise rasch verarbeitet, wie im vorliegenden Beispiel. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10–7,21 (m, 2H), 7,21–7,31 (m, 1H), 7,31–7,45 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (Reinsubstanz) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm–1.
  • 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylamino-acrylimidsäurebenzylester
  • Eine gerührte Lösung (0°C) von 2-Cyanoacetimidsäurebenzylester (327 g, 1,88 mol) in Acetonitril (1 Liter) wurde mit einer Lösung (0°C) von Phenoxycarbonylisothiocyanat (353 g, 1,97 mol) in Acetonitril (1 Liter) versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte es über Nacht. Sodann wurde das Gemisch in den Kühlschrank gestellt und 48 Stunden bei 5°C stehengelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, zusammengepresst und mit Acetonitril (20°C) (3 × 200 ml) gewaschen. Sodann wurde Luft durch den relativ stabilen Feststoff gesaugt, wonach sich eine weitere Trocknung unter Hochvakuum anschloss. Man erhielt einen gelben Feststoff (282 g, 798 mmol, 42%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11–7,19 (m, 2H), 7,20–7,24 (m, 1H), 7,36–7,46 (m, 7H), 10,23 (br, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (br s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
  • (3-Benzyloxy-4-cyano-isothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Eine Suspension (0°C) des Addukts 2-Cyano-3-mercapto-3-phenoxycarbonylaminoacrylimidsäurebenzylester (282 g, 798 mmol) in Acetonitril (2 Liter) wurde mit Pyridin (129 ml, 1,60 mol) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von Brom (41,1 ml, 798 mmol) in Acetonitril (200 ml) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde bei 0°C und sodann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in den Kühlschrank gestellt und über Nacht bei 5°C belassen. Sodann wurde das feste Produkt abfiltriert und mit Ether (0°C) (1 Liter) gewaschen und im gleichen Trichter getrocknet, indem 4 Stunden Luft durch den Feststoff gesaugt wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser (1 Liter) versetzt, 1 Stunde heftig gerührt, filtriert und im gleichen Trichter getrocknet, indem über Nacht Luft durch den Feststoff gesaugt wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff (320 g reines Produkt, das aber noch etwas Wasser enthielt). Dieses Produkt wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ, 5,35 (s, 2H), 7,25–7,45 (m, 10H), 13,20 (br s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M–H]–.
  • (4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Der feuchte Feststoff, (3-Benzyloxy-4-cyanoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (320 g), wurde innerhalb von 1,5 Stunden langsam zu konzentrierter Schwefelsäure (650 ml) gegeben. Weitere konzentrierte Schwefelsäure (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die viskose Lösung wurde durch langsame Zugabe von Eis (2000 g) verdünnt, wonach weitere 2 Stunden heftig gerührt wurde. Die Säure wurde teilweise entfernt, indem man die Suspension auf 8 Behälter aufteilte, die in eine Zentrifuge gestellt und 45 Minuten bei 21°C mit 3000 U/min zentrifugiert wurden. Die wässrige Phase wurde verworfen. Das Pellet wurde unter Zugabe von reinem Wasser resuspendiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt. Nach sieben Verdünnungs/Zentrifugations/Verdünnungs-Zyklen war der pH-Wert der wässrigen Phase auf ~4 gestiegen. Der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, indem in einem Trichter 2 Tage lang Luft durch den Filterkuchen gesaugt wurde. Der nunmehr weniger feuchte Feststoff wurde zerkleinert und erneut in den Filter gebracht.
  • Sodann wurde nochmals einen Tag lang Luft durchgesaugt. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis der Feststoff trocken war. Man erhielt einen gelbbraunen Feststoff (234 g, 105% über zwei Stufen, untergeordneter Anteil an Verunreinigungen, die jedoch die anschließenden Stufen nicht merklich störten). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,00 (br s, 1H), 7,27–7,31 (m, 3H), 7,40–7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M–(H und PhOH)]–.
  • [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Eine Suspension von (4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (1,77 g, 6,23 mmol), Triphenylphosphin (1,99 g, 7,59 mmol) und, o,o'-Difluor-p-methylbenzylalkohol (1,00 g, 6,32 mmol) in THF (21 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol) versetzt, wobei die Zugabe geringfügig rascher als durch tropfenweise Zugabe erfolgte. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich und wurde klar. Nach 15-minütigem Rühren wurde der Großteil des THF durch Rotationsverdampfen entfernt. Das rohe Gemisch wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chlorform/Aceton/Essigsäure (98,5/0,75/0,75) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff (802 mg, 1,91 mmol, 30%).
  • Beispiel 5
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester (125 mg, 0,298 mmol) in THF (1 ml) wurde mit 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin (70 mg, 0,45 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C geschüttelt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und direkt auf eine radiale Chromatographievorrichtung aufgesetzt, wonach mit Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (50/5/1) eluiert wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff (121 mg, 0,251 mmol, 84%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,72 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,20–2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H überlagert auf einem Multiplett von 2,20–2,85), 2,35 (s, 3H überlagert auf einem Multiplett von 2,20–2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 11,01 (br, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]–.
  • Synthese von repräsentativen Fluortoluolderivaten
    Figure 00490001
  • 1,3-Difluor-5-methyl-benzol (G = H)
  • Ein Gemisch aus 1-Brommethyl-3,5-difluorbenzol (75 g, 0,362 mol), Pd/C (5%, 5 g) und Natriumacetat (208 g, 2,54 mol) in Ether (300 ml) wurde mit Wasserstoffgas (50 psi) 2 Tage in einem Parr-Schüttelgerät behandelt. Das Gemisch wurde sodann durch Celite filtriert. Die organische Lösung wurde 3-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und partiell durch Eindampfen unter Verwendung eines kalten Wasserbads eingeengt. Das flüchtige Produkt wurde in Form eines Gemisches mit Ether erhalten. Das Verhältnis (~3 : 2, Ether : Produkt, g : g) wurde auf der Grundlage einer 1H-NMR-Integration berechnet, um die tatsächliche Ausbeute (45,5 g, 0,355 mol, 98%) des Produkts zur Festlegung der Reagenzien in der folgenden Umsetzung zu bestimmen. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 3H), 6,51–6,56 (m, 1H), 6,58–6,60 (m, 2H) ppm.
  • 1,2,5-Trifluor-3-methylbenzol (G = F)
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Brommethyl-2,3,5-trifluorbenzol durch ein analoges Verfahren, wie es vorstehend für 3,5-Difluortoluol angewandt wurde, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
  • Synthese von repräsentativen Benzylalkoholen zur Umwandlung in R3
    Figure 00490002
  • (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol (G = H, G' = Me, G'' = F)
  • Eine Lösung von 1,3-Difluor-5-methylbenzol (45,5 g, 0,355 mol, mit einem geringen Volumen an Ether vermischt) in trockenem THF (1,77 Liter) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit n-BuLi (142 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,355 mol) behandelt. Die Lösung wurde weitere 25 Minuten gerührt und sodann mit DMF (27,5 ml, 0,355 mol) behandelt. Nach weiterem 45-minütigem Rühren wurde die Lösung mit Essigsäure (40,6 ml, 0,71 mol) behandelt. Nach Entnahme des Kolbens aus dem Bad von –78°C wurde das Gemisch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann nacheinander mit Wasser (300 ml) und MeOH (300 ml) behandelt. Anschließend wurde portionsweise NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde der Kolben in einem Eisbad gekühlt und das Gemisch wurde mit 6 N HCl bis zum Erreichen eines pH-Werts von ~5 behandelt. Anschließend wurde das Gemisch durch Rotationsverdampfen eingeengt, um THF und MeOH zu entfernen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und mehrmals mit geringen Volumina Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherphase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Mann erhielt ein Öl (45 g, 0,285 mol, 80%), das bei Kühlung erstarrte. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm.
  • (2,3,6-Trifluor-4-methylphenyl)-methanol (G = F, G' = Me, G'' = F)
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,2,5-Trifluor-3-methylbenzol durch ein analoges Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol beschrieben wurde, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,87 (br s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68–6,72 (m, 1H) ppm.
  • (4-Brom-2,6-Difluorphenyl)-methanol (G = H, G' = Br, G'' = F)
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-3,5-difluorbenzol nach einem analogen Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Lithiumdiisopropylamid (LDA) anstelle von n-BuLi verwendet wurde und die Deprotonierungszeit auf 45 Minuten verlängert wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,06–7,12 (m, 2H) ppm.
  • (4-Brom-2,3,6-Trifluorphenyl)-methanol (G = F, G' = Br, G'' = F)
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-2,3,5-trifluorbenzol nach einem analogen Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Lithiumdiisopropylamid (LDA) anstelle von n-BuLi verwendet wurde und die Deprotonierungszeit auf 45 Minuten verlängert wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11–7,15 (m, 1H) ppm.
  • (3-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol (G = Cl, G' = H, G'' = F)
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Chlor-2,4-difluorbenzol durch ein analoges Verfahren, wie es vorstehend für (2,6-Difluor-4-methylphenyl)-methanol beschrieben wurde, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (scheinb. dt, J = 1,8, 8,9 Hz, 1H), 7,32 (scheinb. dt, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H) ppm.
  • (2-Fluor-4,6-dimethylphenyl)-methanol (G = H, G' = Me, G'' = Me)
  • Eine Lösung von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (13,4 ml, 88,6 mmol) in THF (115 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit sec-BuLi (68,2 ml einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan, 88,6 mmol) behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und sodann mit einer Lösung von 1-Fluor-3,5-dimethylbenzol (10,0 g, 80,5 mmol) in THF (56 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und sodann mit einer Lösung von DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) in THF (26 ml) behandelt. Das rotstichig-braune Gemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt und sodann mit HOAc (10 ml) und Wasser (200 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Ether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 0,2 M HCl (2 × 200 ml), Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt den Aldehyd in Form eines klaren Öls (11,9 g, 78,2 mmol, 97%). Der Aldehyd wurde sodann in THF (100 ml), MeOH (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst und portionsweise mit NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt, um das THF und MeOH zu entfernen. Die verbleibende wässrige Phase wurde 2-mal mit Ether (600 ml und 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 0,1 M HCl (300 ml), Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl (10,8 g, 70,4 mmol, 90%) eingeengt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
  • (2-Fluor-4-methylphenyl)-methanol (G = H, G' = Me, G'' = H)
  • Eine Lösung von 4-Brom-3-fluortoluol (12,2 g, 64,7 mmol) in THF (170 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit n-BuLi (25,9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 65 mmol) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung mit N,N-Dimethylformamid (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) behandelt und weitere 30 Minuten gerührt, wonach Essigsäure (12 ml) zugegeben wurde. Sodann entnahm man den Kolben aus dem Kältebad und ließ ihn auf Umgebungstemperatur erwärmen. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Verfahren wurde wiederholt (unter Verwendung von 11,8 g 4-Brom-3-fluortoluol). Das vereinigte Material wurde der nachstehend angegebenen Reduktion unterworfen. Der Aldehyd (17,6 g, 127 mmol) wurde in THF (165 ml), MeOH (165 ml) und Wasser (165 ml) gelöst. Sodann wurde portionsweise NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) innerhalb mehrerer Minuten zugegeben (Blasenbildung, exotherme Reaktion). Der Rührvorgang wurde 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit einem großen Volumen Ether verdünnt und zum Stoppen der Reaktion mit verdünnter HCl behandelt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt das Produkt in Form eines Ö1s (17,0 g, 121 mmol, 95%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24–7,28 (m, 1H) ppm.
  • (4-Chlor-2,5-difluorphenyl)-methanol
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,5-difluorbenzoesäure (15 g, 78 mmol), Tetrahydrofuran (THF) (75 ml) und Trimethylborat (26 ml, 230 mmol) wurde mit Boran-Methylsulfid-Komplex (86 ml, 86 mmol, 10 M Lösung in DMS) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiterer Boran-Methylsulfid-Komplex (2,47 ml, 24,7 mmol) wurde zugegeben, um die Umsetzung zu Ende zu führen. Das Gemisch wurde in 1 M wässrige NaOH-Lösung gegossen und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Verreiben des festen Rückstands mit Ether/Hexan erhielt man 14 g (4-Chlor-2,5-difluorphenyl)-methanol in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
  • tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan
  • Eine Lösung von (2,3-Difluorphenyl)-methanol (5,0 g, 35 mmol), Imidazol (4,9 g, 72 mmol) und DMF (40 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylchlorsilan (5,4 g, 36 mmol) versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit 400 ml Ether und 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde 2-mal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,8 g tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan in Form eines farblosen Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
  • tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan
  • Eine Lösung von TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) in THF (33 ml) wurde bei –78°C mit sec.-Butyllithium (20 ml, 1,3 M in Hexan, 26 mmol) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurde eine Lösung von tert.-Butyl-(2,3-difluorbenzyloxy)-dimethylsilan (6,0 g, 23 mmol) in 17 ml THF zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung tropfenweise bei –20°C zu einer Lösung von Methyliodid (8 ml) in THF (40 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung versetzt und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,6 g tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan in Form eines hellgelben Öls. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (scheinb. t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (scheinb. t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
  • (2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-dimethylsilan (6,5 g, 24 mmol) in THF (24 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (24 ml einer 1 M Lösung in THF, 24 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit 1 M wässriger HCl angesäuert und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (10 : 1 bis 2 : 1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt (2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol in Form eines hellgelben Öls.
  • 1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol
  • Ein Gemisch aus 2,5-Difluortoluol (25 g, 0,20 mol) und Eisenpulver (11 g, 0,2 mol) wurde auf –5°C abgekühlt. Brom wurde so zugetropft, dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches 0°C nicht überstieg. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ether verdünnt, filtriert und mit wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Destillation bei atmosphärischem Druck erhielt man 34 g 1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol in Form eines farblosen Öls (Kp. 180°C). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
  • (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol
  • Ein Gemisch aus 1-Brom-2,5-difluor-4-methylbenzol (3,3 g, 16 mmol) und Ether (75 ml) wurde auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde Dimethylformamid (1,1 ml, 14 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit 1 M HCl und Wasser behandelt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (50 ml) verdünnt und das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid (0,50 g, 13,5 mmol) und Ethanol (2 ml) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch vorsichtig mit 0,5 M wässriger HCl verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Hexan erhielt man 1,24 g (54%) (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
  • (5-Chlor-2-fluor-4-methylphenyl)-methanol
  • (5-Chlor-2-fluor-4-methylphenyl)-methanol wurde in analoger Weise zu (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol unter Verwendung von 2-Chlor-5-fluortoluol als Ausgangsmaterial hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
  • 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd
  • Eine Lösung von 3,5-Difluor-1-chlorbenzol (5,0 g, 34 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei –78°C mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde Dimethylformamid (5,2 ml, 67 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt, mit Ether verdünnt und in 150 ml 0,5 M wässrige HCl gegossen. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,72 g (96%) 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ppm.
  • (4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd (5,7 g, 32 mmol), Tetrahydrofuran (150 ml) und Ethanol (20 ml) wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid (1,2 g, 32 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit weiterem Natriumborhydrid (0,40 g, 11 mmol) versetzt, um die Umsetzung zu beenden (Dünnschichtchromatographie). Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Ether verdünnt und vorsichtig mit 1 M wässriger HCl behandelt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Verreiben des Rückstands mit Pentan erhielt man 4,8 g (83%) (4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-methanol in Form eines farblosen Feststoffes. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Isothiazolphenylcarbamaten:
  • [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Ein Gemisch aus (4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol (1,2 g, 7,6 mmol), Triphenylphosphin (2,1 g, 8,0 mmol) und Tetrahydrofuran (19 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,3 ml, 8,0 mmol) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden weiteres (2,5-Difluor-4-methylphenyl)-methanol (0,24 g, 1,5 mmol), Triphenylphosphin (0,42 g, 1,6 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,30 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt und durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Aceton/Essigsäure/Methylenchlorid (0,5%/0,5%/99%) gereinigt, wobei man nach Verreiben mit Ether/Hexan 1,1 g (35%) [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes erhielt. HPLC-Retentionszeit: 4,8 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
  • [4-Carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Bei der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel. 3 unter Verwendung von (2,3-Difluor-4-methylphenyl)-methanol erhielt man 1,7 g (57%) [4-Carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,8 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
  • [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Bei der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel 3 erhielt man unter Verwendung von (2,5-Difluor-4-chlorphenyl)-methanol 0,86 g (26%) [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,8 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H) ppm.
  • [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester
  • Bei der Herstellung der Titelverbindung gemäß Beispiel 3 erhielt man unter Verwendung von (2,6-Difluor-4-chlorphenyl)-methanol 0,86 g (26%) [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlor-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 4,5 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Isothiazolharnstoffen
  • Beispiel 6
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester (0,34 g, 0,81 mmol), 4-Pyrrolidinobutylamin (0,12 g, 0,81 mmol) und Tetrahydrofuran (2,8 ml) wurde 24 Stunden bei 45 bis 50°C geschüttelt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und durch radiale Chromatographie (4 mm-Platte, CH3OH/CHCl3/NH4OH (10 : 89 : 1) bis (15 : 84 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,31 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes. Das Material wurde bei –10°C in etwa 10 ml Methanol/Chloroform (4 : 1) gelöst und mit einer Lösung von Methansulfonsäure (0,043 ml in 0,5 ml CH3OH) behandelt. Nach 5-minütigem Rühren wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol/Ether verrieben. Man erhielt 0,35 g der Titelverbindung (82%) in Form eines farblosen Feststoffes. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05–2,98 (m, 4H), 2,98–2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95–1,93 (m, 4H), 1,83–1,80 (m, 2H), 1,6–1,5 (m, 2H), 1,4–1,3 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
  • Beispiel 7
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 5-Amino-1-piperidin-1-yl-pentan-2-ol nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7–2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8–1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
  • Beispiel 8
  • (R)-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und (R)-1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-3-ol nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J = 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 323 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65–2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm. MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
  • Beispiel 9
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N1,N1-Dimethylhexan-1,6-diamin nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,4 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55–1,45 (m, 4H), 1,35–1,33 (m, 4H) ppm. MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+
  • Beispiel 10
  • 3-(2,5-Difluor-4-methyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und (S)-[1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62–3,56 (m, 2H), 3,29–3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88–1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
  • Beispiel 11
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-(4-Aminobutyl)-piperidin-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,6, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24–3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99–1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74–1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
  • Beispiel 12
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N1-Isopropylpentan-1,5-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,4 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7–1,5 (m, 4H), 1,5–1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
  • Beispiel 13
  • 3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-(4-Aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
  • Beispiel 14
  • 3-(4-Chlor-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2–3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85–1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]+.
  • Beispiel 15
  • 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
  • Beispiel 16
  • 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid – Methansulfonatsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
  • Beispiel 17
  • 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,1 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
  • Beispiel 18
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-(4-aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 19
  • 5-[3-(4-tert.-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-Amino-1-tert.-butylaminobutan-2-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,3 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69–1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
  • Beispiel 20
  • 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid – Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-(4- Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4–2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H]+.
  • Beispiel 21
  • 3-(4-Chlor-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-isopropylaminopentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68–1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
  • Beispiel 22
  • 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-chlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-isopropylamino-pentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,2 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68–1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
  • Beispiel 23
  • 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[4-(6-Aminohexyl)-piperazin-1-yl]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,0 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7–2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
  • Beispiel 24
  • 3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[4-(6-Aminohexyl)-piperazin-1-yl]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. HPLC-Retentionszeit: 3,0 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7–2,4 (bm, BH), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
  • Beispiel 25
  • 5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
  • Beispiel 26
  • 3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
  • Beispiel 27
  • 3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N-Isopropylpentan-1,5-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
  • Beispiel 28
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-Pyrrolidin-1-yl-butylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (br, s, 4H), 1,83 (br, s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46–2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br, s, 1H), 10,83 (br, s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
  • Beispiel 29
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[4-(4-Aminobutyl)-piperazin-1-yl]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
  • Beispiel 30
  • 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-carbamoylisothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 532 und 534 [M+H]+.
  • Beispiel 31
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 5-Amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
  • Beispiel 32
  • 3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-carbamoylisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 565 und 567 [M+H]+.
  • Beispiel 33
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
  • Beispiel 34
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
  • Beispiel 35
  • 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-Pyrrolidin-1-yl-butylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 486 [1H+H]+.
  • Beispiel 36
  • 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methyl-benzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
  • Beispiel 37
  • 5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
  • Beispiel 38
  • 5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Dimethylbutan-1,4-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
  • Beispiel 39
  • 5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4- methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
  • Beispiel 40
  • 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 1-Amino-5-isopropylaminopentan-3-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
  • Beispiel 41
  • 5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N-Isopropylpropan-1,3-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
  • Beispiel 42
  • 5-(3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
  • Beispiel 43
  • 5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[4-(4-Aminobutyl)-piperazin-1-yl]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]+.
  • Beispiel 44
  • 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
  • Beispiel 45
  • 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 5-Amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
  • Beispiel 46
  • 5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[(4-Aminobutyl)-ethylamino]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
  • Beispiel 47
  • 3-(4-Brom-2,6-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-4-carbamoyl-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 547 und 549 [M+H]+.
  • Beispiel 48
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-{1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
  • Beispiel 49
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Dimethylbutan-1,4-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]+.
  • Beispiel 50
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
  • Beispiel 51
  • 3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-4-carbamoylisothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 550 und 552 [M+H]+.
  • Beispiel 52
  • 5-[3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N-Methylpropan-1,3-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
  • Beispiel 53
  • 5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N-Methylpropan-1,3-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
  • Beispiel 54
  • 5-[3-(4-Diethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Diethylbutan-1,4-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
  • Beispiel 55
  • 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 3- Pyrrolidin-1-ylpropylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
  • Beispiel 56
  • 3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(3-chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und N,N-Diethylbutan-1,4-diamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
  • Beispiel 57
  • 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-Carbamoyl-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-carbaminsäurephenylester und 2-[(4-Aminobutyl)-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethanol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
  • Die folgenden speziellen Verbindungen wurden unter Anwendung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren unter Bezugnahme auf die Schemata 1 bis 5 und die in den vorstehenden Präparationen und Beispielen beschriebenen speziellen Syntheseverfahren hergestellt.
  • (3-tert-Butylisothiazol-5-yl)-(6,7-dimethoxychinolin-4-yl)-amin;
    3-Ethylsulfanyl-5-(3-hexylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Benzylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Ethylsulfanyl-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Ethylsulfanyl-5-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-ethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Methylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-propylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Methylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-isopropylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Pentylsulfanyl-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    (3-Butoxy-4-carbamoylisothiazol-5-yl)-carbaminsäureethylester;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-phenethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbutylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Butoxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Butylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Cyclohexylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbutylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-pentyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-prop-2-inylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-isobutylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Methylureido)-3-phenylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-hydroxybutylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-Amino-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Propoxy-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Ethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Pentylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Hexylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[(Azetidin-1-carbonyl)-amino]-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    Piperidin-1-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-propoxyisothiazol-5-yl)-amid;
    5-(3-Phenethylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Propoxy-5-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-methylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Cyclopentylsulfanyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Benzylureido)-3-propoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-1-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-[4-Carbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-3-ylsulfanyl]-propionsäure;
    3-Propoxy-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Propoxy-5-(3-pyridin-3-ylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylpentylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-Acetylamino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-Benzoylamino-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Decyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-amid;
    5-[3-(2-Hydroxyethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[(3-Hydroxyazetidin-1-carbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Pentylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-hexyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Furan-2-ylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-octyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Allyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-nonyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbut-2-enyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenylallyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-pent-2-enyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methylallyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-phenethyloxy-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Cyclohexylethoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Ethylureido)-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Pentylsulfanyl-5-(3-thiophen-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Methylbutyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(4-Hydroxybutyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Methoxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-amid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-2-ylmethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
    3-(3,5-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    [3-(4-Carbamoyl-3-pentylsulfanyl-isothiazol-5-yl)-ureido]-essigsäuremethylester;
    5-[3-(5-Methylfuran-2-ylmethyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Hydroxypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[(2,5-Dihydropyrrol-1-carbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Cyanoethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,5-Difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-iodbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenoxypropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-phenoxybutoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-m-tolylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Cyanopentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-methoxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorpentyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Cyanobutoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Furan-2-ylmethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3-butylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    Benzoesäure-2-[4-carbamoyl-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-3-yloxy]-ethylester;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-phenoxyethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Benzyloxypropoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3,3-diphenylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(6-Chlorhexyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-ethoxyethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-vinylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Cyclohexylmethoxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-phenylbutoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-[3-(3-methoxyphenyl)-propoxy]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3-benzylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-(3-pentylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-methylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Ethylureido)-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(5-methylhexyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(naphthalin-1-ylmethoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-phenylpropoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methylpentyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Brombenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Benzylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(4-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-hexylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxypentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    1-(4-Cyano-3-pentylsulfanylisothiazol-5-yl)-3-methylharnstoff;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-trifluormethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluor-3-methylbenzylsulfanyl)isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    1-Methyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-isothiazol-5-yl]-harnstoff;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1-Bromnaphthalin-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-isopropylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-But-2-enyloxy-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-sec-Butylureido)-3-(4-chlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-ethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-methyl-1-phenylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-tert-Butylbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    (4-Carbamoyl-3-mercaptoisothiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester;
    5-(3-Butylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dichlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    4-[4-Carbamoyl-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl)-benzoeaäuremethylester;
    4-[5-(3-Butylureido)-4-carbamoylisothiazol-3-ylsulfanylmethyl]-benzoesäuremethylester;
    4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
    3-(3,3-Diphenylpropylsulfanyl)-5-(3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,3-Diphenylpropylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Butylureido)-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido)-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-(3-(2-methoxyethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Hexylsulfanyl-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3,3-Dimethylureido)-3-(2-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-{4-Carbamoyl-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
    3-Benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
    3-(2-Chlorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(2-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dimethylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(3-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(3,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
    3-{4-Carbamoyl-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-3-ylsulfanylmethyl}-benzoesäuremethylester;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-phenethylsulfanylisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-{4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(2,4-dimethylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Methylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(1,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,5-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-(1-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-ureido}-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-butylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,2-dimethylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyclobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,3-dimethylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Isopropylaminoethyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclohexylmethylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,4-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(5-methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Methylthiophen-2-ylmethylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-sec-butylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-{4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(2-sec-Butylaminoethyl)-ureido]-3-(3-fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(2-sec-Butylaminoethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-isopropylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3,3-Dimethylbutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,2-Dimethylpropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-phenylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,3-Difluorbenzyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-(3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl)-ureido}-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,3-dichlorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyclohexylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureid]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methylallyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid
    5-(3-Allylureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclohexylmethylureido)-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-piperidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-methyl-1-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-methylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
    3-(2,3-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-iodbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-propylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropyl]-ureido}-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(3-diethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dibutylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
    5-(3-Allylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido}-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-(3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methoxybenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-
    isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2,3-Dihydroxypropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-cyclopropylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(4-ethyl-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-propyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Azepan-1-ylethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(1-Azabicyclo(2.2.2)oct-4-ylmethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    2-Aminomethylmorpholin-4-carbonsäure-[4-carbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-amid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-morpholin-2-ylmethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Fluor-2,4-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butylureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-propylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-(5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureidomethyl}-octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tertbutylester;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl)-ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{7-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    4-{3-[4-Carbamoyl-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureido}-buttersäure;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Chlor-5-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(5-chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    7-{3-[4-Carbamoyl-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-5-yl]-ureidomethyl}-octahydropyrido[1.2-ajpyrazin-2-carbonsäure-tertbutylester;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl)-ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3-dichlor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Dichlor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,4-Dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(4-ethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2-fluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4,6-dimethylbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-[1-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1-(4-Chlor-2,b-difluorphenyl)-ethoxy]-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-[1-(4-chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-pentyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-[1-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-ethoxy]-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-heptyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-Heptyloxy-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(5-Chlor-2-fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(octahydropyrido[1.2-a]pyrazin-7-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-hexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-tert-butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-isobutylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-tert-Butylamino-3-hydroxybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-(4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Dimethylaminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl}-ureido}-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Ethyl-2,3-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-{5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-isobutylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl}-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-(3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,5-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-ethyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-ethyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Methylureido)-3-(2,3,b-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Isobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxypropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(7-Dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-[4-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-Hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-methyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(4-Hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Morpholin-4-ylethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(4-Morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino)-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclopropylmethylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Cyclobutylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxypropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Allylureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-isobutylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(7-dimethylamino-6-hydroxyheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-hexyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl)-ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-3-methylureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,3,6-Trifluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morpholin-4-ylhexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morpholin-4-ylheptyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-morpholin-4-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-tifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butylureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylbutyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-ureidoisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-ethylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-cyclopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{3-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-(2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Ethylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-Methylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-(Bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl)-ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-aminobutyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Aminopentyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Aminohexyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(1,3-Difluornaphthalin-2-ylmethoxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-tert-Butylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-(4-(3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[4-(2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-methylureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-[3-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Cyclohexylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Aminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[2-(2-Aminoethoxy)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(5-Aminopentyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(4-Aminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Azepan-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazoie-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-{3-[3-(2-Methylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyfoxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(6-Aminohexyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-cyclopropylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(4-chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-[3-(7-Aminoheptyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    5-(3-(3-Aminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-methylbenzyloxyisothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-(4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid;
    3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01310001
    oder pharmazeutisch akzeptables Salz oder, Solvat davon, wobei: X1 gleich O oder S ist; R1 gleich -(CH2)t(4-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die heterocyclische Gruppe wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert ist; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -CH2)t-Reste der vorstehenden Gruppe wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehende R1-Gruppe wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert ist; R2 gleich H ist, R3 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2)t(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R3-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -CH2)t-Reste der vorstehenden R3-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden R3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R4-Gruppen substituiert sind; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, wobei j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -S(CH2)t(C6-C10-Aryl), -O-(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R4-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R4-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NRSR6, -(CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, OR5 und den in der Definition von R5 aufgeführten Substituenten; jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R5-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die vorstehenden R5-Substituenten mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy und jedes R6 und R7 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der heterocyclische Rest der R1-Gruppe aus Morpholino, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl und 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl ausgewählt ist, die t-Variable der R1-Gruppe im Bereich von 2 bis 5 liegt und die R1-Gruppe wahlweise durch Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methyl substituiert ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 gleich -(CH2)t(C6-C10-Aryl) ist, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die R3-Gruppe wahlweise durch 1 bis 4 R4-Gruppen substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R3 gleich Benzyl ist, das wahlweise durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 gleich Benzyl ist, das durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Methyl, Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Mesylatsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloay)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[4 (2-hydoxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; Hydrochloridsalz von 3-{4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäure; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl)-hexyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,3, 6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl]-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid]; 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten der Verbindungen.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Verbindung das Hydrochloridsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Verbindung das Mesylatsalz von 3- (4-Brom-2, 6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  10. Verbindung der Formel
    Figure 01410001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei X1 gleich O oder S ist; R1 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -C(O)(C1-C10-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(4-10-gliedrig heterocyclisch), -C(O)(CH2)t (C6-C10-Aryl) oder -C(O)(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R1-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R1-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehenden R1-Gruppen mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind; R2 ausgewählt ist aus der Liste von Substituenten, die in der Definition von R1 bereitgestellt ist, -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -SO2(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -OR5, t eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 ist, die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R2-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und die vorstehenden R2-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind; oder R1 und R2 zusammengenommen werden können mit dem Stickstoff, an den jedes gebunden ist, unter Bildung eines 4-10-gliedrigen gesättigten monocyclischen oder polycyclischen Rings oder eines 5-10-gliedrigen Heteroarylrings, wobei die gesättigten und Heteroarylringe wahlweise 1 oder 2 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R1 und R2 gebunden sind, wobei -N(R6)- wahlweise gleich =N- oder -N= ist, wenn R1 und R2 als die Heteroarylgruppe zusammengenommen werden, der gesättigte Ring wahlweise teilweise ungesättigt sein kann, in dem er 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfasst, und die gesättigten und Heteroarylringe, umfassend die R6-Gruppe des -N(R6)- wahlweise durch 1 bis 3 R4-Gruppen substituiert sind; R3 gleich H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) ist, wobeit eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R3-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest (=O) substituiert sind; die -(CH2)t-Reste der vorstehenden R3-Gruppen wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und die vorstehenden R3-Gruppen wahlweise durch 1 bis 5 R4-Gruppen substituiert sind; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, wobei j eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl), -S(CH2)t(C6-C10-Aryl), -O(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch) und -(CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von Z bis 5 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste enthält, ausgewählt aus O, S und -N(R6)-, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen R4-Gruppen. wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den vorstehenden heterocyclischen Resten wahlweise durch einen Oxorest(=O) substituiert sind; und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R4-Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, -OR5 und den in der Definition von R5 aufgeführten Substituenten; jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5-10-gliedrig heterocyclisch), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Alkylgruppe wahlweise 1 oder 2 Heteroreste umfasst, ausgewählt aus O, S und -N(R6), mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; die Aryl- und heterocyclischen A5-Gruppen wahlweise an eine C6-C10-Arylgruppe, eine gesättigte, cyclische C5-C8-Gruppe oder eine 5-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind; und die vorstehenden R5-Substituenten mit Ausnahme von H wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, Hydroxy, C1-C8-Alkyl und C1-C6-Alkoxy und jedes R6 und R7 unabhängig voneinander gleich H oder C1-C6-Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel 1 nicht 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-ethoxy-5-isothiazolyl)harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-propoxy-5-isothiazolyl)harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(methylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(ethylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff, 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(4-carbamoyl-3-(propylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff oder 1-Methyl-3-(4-carbamoyl-3-(isopropylthio)-5-isothiazolyl)harnstoff ist zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel 1b, wie in Anspruch 10 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer hyperproliferativen krankhaften Störung in einem Säuger.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Mesylatsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-4-[4-(2-hydoxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(6-dimethylaminohexyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid 3-(2-Fluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid Hydrochloridsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido) -isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäure; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy) -5-{3- [4- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,5-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-(3-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl)-hexyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(4-Dimethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Hydroxy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-{3-[4-[4-Methylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid]; 5-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(4-Hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-Pyrrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-{3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido}-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-dimethylaminopropyl]-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-difluorbenzyloxy)-5-{3-[3-(ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(4-Chlor-2,3,6-trifluorbenzyloxy)-5-(3-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propyl}-ureido)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Methylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-[3-(3-Aminopropyl)-3-methylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid 5-[3-(4-Diethylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid 3-(2,6-Difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 3-(3-Chlor-2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-5-[3-(4-dimethylaminobutyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid; 5-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-methylbenzyloxy)-isothiazol-4-carbonsäureamid und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten der Verbindungen.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Verbindung 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei die Verbindung das Hydrochloridsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei die Verbindung das Mesylatsalz von 3-(4-Brom-2,6-difluorbenzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazol-4-carbonsäureamid ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei die hyperproliferative krankhafte Störung ein Krebs ist, ausgewählt aus Hirn-, Lungen-, Plattenepithelzellen-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Renal-, Nieren-, Ovarial-, Prostata-, Kolorektal-, Speiseröhre-, gynäkologischem und Schilddrüsenkrebs.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei die krankhafte Störung eine nichtkrebsartige hyperproliferative krankhafte Störung ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die krankhafte Störung eine gutartige Hyperplasie der Haut oder Prostata ist.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel 1b, wie in Anspruch 10 definiert, in Kombination mit einem Antitumor-Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mitosehemmern, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorhemmern, Zellzyklushemmern, Enzymen, Topoisomerasehemmern, biologischen Reaktionsmodifikatoren, Antihormonen, NK1-Rezeptorantagonist, 5-HT3-Rezeptorantagonist, COX-2-Hemmer, einem EGFR-Hemmer und Antiandrogenen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer hyperproliferativen krankhaften Störung in einem Säuger.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer hyperproliferativen krankhaften Störung in einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1b, wie in Anspruch 10 definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei die hyperproliferative krankhafte Störung ein Krebs ist, ausgewählt aus Hirn-, Lungen-, Plattenepithelzellen-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Renal-, Nieren-, Ovarial-, Prostata-, Kolorektal-, Speiseröhre-, gynäkologischem und Schilddrüsenkrebs.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei die hyperproliferative krankhafte Störung eine nichtkrebsartige hyperproliferative krankhafte Störung ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, wobei die krankhafte Störung eine gutartige Hyperplasie der Haut oder Prostata ist.
  24. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01560001
  25. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus :
    Figure 01560002
    wobei R3 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1a gemäß Anspruch 1, umfassend entweder (a) Behandeln einer Verbindung der Formel 18
    Figure 01560003
    mit einer Verbindung der Formel R3-X, wobei X eine Halogengruppe ist und R3 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, und Behandeln der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der Formel R1R2NH, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzen; oder (b) Behandeln einer Verbindung der Formel 25
    Figure 01570001
    wobei R3 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung der Formel R1R2NH, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzen.
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