Phenylsulfoxid- und -sulfon-Derivate
Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxid- und -sulfon-Derivate und Nerfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von J&ankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Alzheimer'sche Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkran- kung, die durch Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstörungen, Sprach- und Orientierungsschwierigkeiten, Entscheidungsschwäche und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Bis zu 50% der über 85-Jährigen sind von Νeurodegeneration betroffen, wobei die Alzheimer'sche Krankheit die Demenz mit der höchsten Prävalenz ist.
Das histopathologisch auffälligste Charakteristikum der Alzheimer'schen Krankheit sind die "senilen" Amyloid-Plaques, die im Gehirn gefunden werden und dort vor allem in Bereichen, die mit Gedächtnis und Denken verbunden sind. Der Hauptproteinbestandteil der Plaques ist das ß-Amyloid-Peptid (Aß, ßA4) mit einer Länge von 40-42 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von ca. 4 kilo-Dalton (kDa). Aß findet sich auch im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von gesunden Individuen; seine Funktion ist aber unbekannt. Bei Alzheimer-Patienten führt eine gesteigerte Produktion und/oder ein reduzierter Abbau von Aß, vor allem der 42 Aminosäuren langen Form, zu erhöhten Spiegeln des Polypeptids in Plasma und CSF, gefolgt von einer Oligomerisierung des Peptids und Akkumulation im Gehirn, die schließlich zur Entstehung der Plaques führt. Entweder Oligomere von
Aß oder die Plaques führen schließlich zur Νeurodegeneration.
Aß entsteht durch proteolytische Prozessierung des Amyloid-Norläuferproteins
(Amyloid Precursor Protein, APP) in aufeinanderfolgenden Schritten durch verschie- dene Enzyme, die Sekretasen genannt werden. Der letzte Schritt der Generierung von
Aß erfolgt dabei durch die sogenannte γ-Sekretase, die durch Spaltung der Peptid-
bindung den Carboxyl-Terminus von Aß freisetzt. Weder das Gen, das die γ- Sekretase kodiert, noch das Protein selbst wurden bisher identifiziert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann man jedoch von der Existenz dieses Enzyms ausgehen (siehe auch M.S. Wolfe, J Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060).
Es besteht also ein Bedarf an Substanzen, welche die Entstehung von Aß durch proteolytische Prozessierung von APP verliindern.
In CAPLUS 1986, 185969 (IP-A-60252430) und CAPLUS 1988, 21523 (JP-A- 62175456) werden substituierte Phenyl-benzylsulfone als Zwischenstufen für die
Herstellung von beispielsweise Insektiziden beschrieben.
Phenylsulfon-Derivate als γ-Sekretase-Inhibitoren werden in WO 02/081433 und WO 02/081435 beschrieben. Strukturell andersartige γ-Selα-etase-Inhibitoren sind beispielsweise aus Rishton et al., J Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 sowie aus WO
01/77086, WO 01/77144, WO 01/53255 und WO 00/50391 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Tri luormethoxy, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy-C C6-alkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, CrC6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylthio substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei Cι-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-Cι-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (Cι-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy,
X Sauerstoff, Cι-C6-Alkylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder C C6- Alkyl steht,
R6 Wasserstoff, C i -C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R7 einen Rest der Formel
a und d unabhängig voneinander Null oder 1 ,
A Ci-Ce-Alkylen,
B C6-Cιo-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebe- nenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
D Cι-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH -Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, und
R9 Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR11R12, worin
R1 ] für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder C3-Cι0-Cycloalkyl und R12 für Cι-C6-Alkyl5 C6-Cι0-Aryl oder C3-Cιo-Cycloalkyl stehen oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
bedeuten, oder
R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C6-Cιo-Aryl, Cι-C6-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R6 und R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch. mit einem Rest . der Formel
e und f unabhängig voneinander Null oder 1 ,
E C6-Cιo-Arylen oder Heteroarylen,
Cι-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- ausgetauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
R und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, Cι-C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylthio substituiert ist,
n 1 oder 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei Cι-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenen- falls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-Cι-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (Cι-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy,
X Sauerstoff, Cι-C6-Alkylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder C C6- Alkyl steht,
R13 Wasserstoff, C6-Cι0-Aryl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R14 einen Rest der Formel
G d-Ce-Alkylen,
g Null oder 1,
T Cö-Cio-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
K Ci-Cö-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Grappe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR10- aus- getauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, und
R15 -NH2 oder -OR16, worin R16 für -Ce-Alkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht,
bedeuten, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cδ-Cio-Aryl, Cι-C6-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
m Null oder 1,
M C6-Cιo-Arylen oder Heteroarylen,
Q Cι-C6-AJkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein
1 π
Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR - aus- getauscht ist, worin R10 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung
betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tauto- mere der Verbindungen (I) und (Ia) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) und (Ia) bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, D ydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche feste oder flüssige Formen der Verbindungen bezeichnet, welche durch Koordination mit Lösungsmittehnolekülen einen Komplex gebildet haben. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt ist.
Im Rahmen der vorüegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkyl und (Cι-C3)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n- Pentyl und n-Hexyl.
(Cι-C6)-Alkylen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden freien Valenzen des Alkandiyl-Restes an einem Kohlenstoffatom (geminal), an benachbarten Kohlenstoffatomen (vicinal) oder an nicht-benachbarten Kohlenstoffatomen sein können. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein geradkettiger Alkandiyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Propan-l,2-diyl, Proρan-2,2- diyl, 2-Methyl-propan-l,3-diyl, 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diyl, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl, Pentan-l,3-diyl, Pentan-2,4-diyl und 3,3-Dimethyl-pentan-2,4-diyl.
(C3-Cιo)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C3-C5)-Cyclo- alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10, 3 bis 8, 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6, besonders bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo- octyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl und Bicyclo[4.3.1]decyl.
(C6-Cιo)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C6-Cιo)-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind o-Phenylen, m-Phenylen und p-Pheny- len.
(Cι-C )-Alkoxy und (Cι-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
(Cι-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(Cι-C6)-Hydroxyalkyl und (Cι-C4)-Hydroxy alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlen- Stoffatomen, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein
Hydroxyalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy- prop-2-yl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1- Hydroxybut-2-yl, 2-Hydroxybut-2-yl, 3-Hydroxybut-2-yl, l-Hydroxybut-3-yl, 1- Hydroxy-2-methylprop-l-yl, 2-Hydroxy-2-methylprop-l-yl, 3-Hydroxy-2-methyl- prop-1-yl, l-Hydroxy-2-methylprop-2-yl, 5-Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl.
(C i -C6)- Aminoalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit einer Aminogruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein Aminoalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminopropyl, 2-Aminopropyl, 3- Aminopropyl, 2-Aminoprop-2-yl, 1-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4- Aminobutyl, l-Aminobut-2-yl, 2-Aminobut-2-yl, 3-Aminobut-2-yl, l-Aminobut-3- yl, l-Amino-2-methylprop-l-yl, 2-Amino-2-methylprop-l-yl, 3-Amino-2-methyl- prop-1-yl, l-Amino-2-methylprop-2-yl, 5-Aminopentyl und 6-Aminohexyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroaryl-Rest mit bis zu 3 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder über ein Stickstoffatom gebunden sein. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl,
Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl-Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroarylen-
Rest mit bis zu 2 Heteroatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyridylen,
Pyrimidylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen.
Ein über ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus steht für einen mono- oder bi- cyclischen, vorzugsweise monocyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 4 bis 7, bevorzugt 5 bis 6 Ringatomen, mit mindestens einem Ring-Stickstoff- atom, über das der Heterocyclyl-Rest gebunden ist, sowie mit bis zu zwei, vorzugsweise bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom und/oder -Heterogruppe aus der Reihe N, O, S, SO und SO2. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter N-Hetero- cyclyl-Rest mit bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
Heterocyclylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen 5- bis 7- gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclyl-Rest mit bis zu drei Ring-Heteroatomen und/oder -Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO und SO2, der sowohl über Ring-Kohlenstoffatome als auch gegebenenfalls über Ring-Stickstoffatome verknüpft sein kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter Heterocyclylen-Rest mit bis zu zwei
Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofurylen, Pyrrolidinylen, Piperidinylen, Piperazinylen und Morpholinylen.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfmdungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Sub- stituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem
Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C - Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkyl und Cι-C -Alkoxy substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C - Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, Cι-C3-Alkyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl und
R7 einen Rest der Formel
a und d unabhängig voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Cι-C4-Alkyl und Cι-C -Alkoxy substituiert sind,
D Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
R9 Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR1 ]R12 bedeutet, worin
R11 für Wasserstoff und
R12 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R
6 und R
7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
substituiert ist, worin
e und funabhängig voneinander Null oder 1,
E Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
F Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkyl und Cι-C4-Alkoxy substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C -Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl und (Cι-C4-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R5 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen, Ethylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht
ι
R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl und
R14 einen Rest der Formel
G Methylen oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen,
Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Cι-C4-Alkyl und Cι-C4-Alkoxy substituiert sind,
K Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R , 1"5 - -NTHTT2 o _dJe„_r - /OrR1160, wori •n τ R-, 1160 für Cι-C4-Alkyl steht,
bedeuten, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
m die Zahl 1,
M Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder Thiazolylen,
Q Methylen, Ethylen, -OCH2- oder -NR10-, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (T), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R >44 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR8-, worin R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 Wasserstoff oder Methyl und
1
R einen Rest der Formel
a und d unabhängig voneinander Null oder 1,
A Methylen oder Ethylen,
B Phenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
D Methylen, Ethylen oder -OCH2- und
R9 Hydroxy bedeuten,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei der R6 und R7 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
e und funabhängig voneinander Null oder 1,
E Phenylen oder Pyridylen,
F Methylen, Ethylen oder -OCH2-
bedeuten und
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist,
n die Zahl 2,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,
X Sauerstoff, Methylen oder -NR -, worin R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 Wasserstoff oder Methyl
bedeuten und
R14 einen Rest der Formel
G Methylen oder Ethylen,
g Null oder 1,
T Phenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
K Methylen, Ethylen oder -OCH2- und
R15 -OR16 bedeuten, worinR16 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.- Butyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Methyl und Oxo substituiert sind,
wobei der R13 und R14 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
m die Zahl 1,
M Phenylen oder Pyridylen,
Q Methylen, Ethylen oder -OCH2-
bedeuten und
R15 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidations- mittels wie beispielsweise Peroxiden oder Persäuren, vorzugsweise meta- Chlorperbenzoesäure (mCPBA), in Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
überführt und diese dann in einem Acylierungsschritt, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, entweder mit einer Verbindung der Formeln
in welchen
R6, R7, R13 undR14 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Y1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, steht,
oder, falls R6 in Formel (I) bzw. R13 in Formel (Ia) für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formeln
0=C=N— R7 (VI) bzw. o=C=N— R14 (VE),
in welchen
R7 undR14 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (II) zunächst mit einer Verbindung der Formel
(IV), (V), (VT) bzw. (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Verbindungen der Formeln
R1 bis R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel
R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
r für Null, 1 oder 2 steht,
zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Y
2 und Y
3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder eine Gruppe der Formel
stehen,
zu Verbindungen der Formel
R » 1 i b.:i.s R , r und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formeln
HN bzw. HN y
R7 R
R6, R7, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formeln
in welchen
R1 bis R7, R13, R14 und r die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann, sofern r für Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorper- benzoesäure, umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen (I) und (Ia) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
m welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer Verbindung der Formel
in welcher R
4 und R
5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Z für C C4-Alkyl steht,
in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Titantetrachlorid, in einem inerten
Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel
in welcher R2 bis R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, diese dann in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(Cι-C4-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Thiol der Formel
RJ-SH (XX),
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überfuhrt und diese anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise LitMumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Verbindungen der Formel (II), in der R5 für Wasserstoff steht, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
in welcher R2 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Thiol der Formel (XX) in Verbindungen der Formel
in welcher R , 1 • buis„ r R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, umsetzt. Die Ver- fahrensschritte (XXII) -» (XXJJI) - (TL) können dabei unter Isolierung des
Zwischenproduktes (XXm) oder in einem "Eintopf -Verfahren durchgeführt werden [vgl. z.B. Y.-H. Chang, H.W. Pinnick, J Org. Chem. 43, 373-374 (1978)].
Verbindungen der Formel (II), in der R
4 und R
5 für Wasserstoff stehen, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
in welcher R , 1 , R und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer geeigneten Base, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert, anschließend mit einer Verbindung der Formel
Yi.
•CH, (XXN),
in welcher Y4 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel
in welcher R ,ι , R und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, die Verbindungen (XXNI) gegebenenfalls in einem zusätzlichen Schritt nochmals mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Νalriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung aufweist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
Y5 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel
in welcher R » 1 , R , R und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt und dann die Verbindungen (XXVT) bzw. (XXVTπ) mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid, bevorzugt Osmiumtetroxid, gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Reduktion mit einem komplexen Hydrid, bevorzugt Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel
in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt.
In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Verfahren (XXNI) + (XXNII) •-- (XXNTJI) können Verbindungen (IH) auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
in welcher R1, R2, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formel
in welcher R ,ι , R , R , R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgrappe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
überführt, anschließend mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Νatriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel (XXVII) zu Verbindungen der Formel
in welcher R
1 bis R
5, n und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und abschließend die Hydroxy-Schutzgrappe nach literaturüblichen Methoden abspaltet.
Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), worin X für eine NH-Grappe steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen (X) zunächst in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(Cι-C4-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit Phthalimid in Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
überführt, anschließend die Amino-Grappe mit Hydrazin-Hydrat unter literaturüblichen Bedingungen zu Verbindungen der Formel
in welcher R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
freisetzt und die Verbindungen (XXXTV) dann entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten [A] (DJ) + (TV) / (V) bzw. (VI) / (VTJ) → (I) / (Ia) oder [C] (X) + (XI) → (XTI) und (XU) + (XUI) / (XIV) -» (XV) / (XVI) -> (I) / (Ia) weiter umsetzt.
Die Verbindungen (IV), (V), (VI), (VTJ), (XI), (XHI), (XIV), (XVII), (XViπ), (XX), (XXH), (XXIV), (XXV) und (XXVU) sind kommerziell erhältlich, literarurbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar. Die Verbindungen (X) entsprechen denjenigen der Formel (II) bzw. (in) und die Verbindungen (XXX) denjenigen der Formel (EI); sie können jeweils wie dort beschrieben hergestellt werden.
Als Lösemittel für die Oxidation in den Verfahrensschritten [A] (El) - (JE), [B] (VTU) / (IX) - (I) / (Ia) bzw. [C] (XV) / (XVI) -» (I) / (Ia) eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlprmethan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclόhexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie
Aceton, Amide wie Dimethylformamid oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Oxidation erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis
+50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +25°C.
Als Lösemittel für die Acylierung in den Verfahrensschritten [A] (TU) + (TV) / (V) bzw. (VI) / (VII) - (I) / (Ia) bzw. [B] (K) + (IV) / (V) bzw. (VI) / (VII) → (VTU) / (IX) eignen sich gleichfalls inerte organische Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlor-
ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkyl- sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und deren Mischungen.
Als Base für den Acylierungsschritt eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethyl- amin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N)N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol proMol der Verbindung (IT) bzw. (111) eingesetzt. Beim Verfahrensschritt [A] (III) + (VI) / (VII) -> (I) / (Ia) werden bevorzugt katalytische Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N,N- Dimethylaminopyridin eingesetzt.
Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Drack durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte [C] (X) + (XI) → (XU) und [C] (XU) + (XIII) / (XIV) - (XV) / (XVT) eignen sich alle inerten Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly- koldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.
Als Base für diese Verfahrensschritte eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie
Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Litmum-bis(trimethylsilyl)-amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-PyrroHdinopyridin, Triethyl- a in, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (X) bzw. (XII) eingesetzt.
Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Drack durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei Verbindungen der Formel (XU), worin Y3 für Imidazolid steht, wird der Verfahrensschritt (XII) + (Xm) / (XIV) -> (XV) / (XVI) bevorzugt in Gegenwart äquivalenter Mengen von Trifluormethansulfonsäuremethylester oder Methyliodid als Katalysator durchgeführt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden
Formelschemata 1-3 veranschaulicht werden:
Schema 1
1.LiAIH4, Et20
2. mCPBA
Schema 3
1. 0s04, Nal04 1. 0s04, Nal04 2. NaBH^ 2. NaBH,
[Abkürzungen: n-Bu = n-Butyl, DIAD = Diisopropylazodicarboxylat, Et = Ethyl, mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure, Me = Methyl, Ph = Phenyl, 5Pr = Isopropyl].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren γ-Sekretase.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die in Zusammenhang mit der vermehrten Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden, wie z.B. Aß, stehen, eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimer'schen Krankheit und/oder damit einhergehender kognitiver Störungen, die beispielsweise bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlag- anfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), posttraumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzen- trationsstörangen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinson'sche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler
Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntington'sche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz oder Schizophrenie mit Demenz.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die die Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden im Gehirn verhindern. Denkbar ist in diesem Zusammenhang die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die Hemmer der ß- oder γ-Secretase sind, Arzneimittel die durch ihre Anwesenheit die Ablagerung von amyloiden Plaques erschweren, verzögern oder verhindern. Eine weitere
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich in Kombination mit einer Therapie, die eine erhöhte Immimantwort auf amyloide Peptide bewirkt.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, welche die Lern- und Gedächtnisleistung steigern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. --nhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel-
mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applika- tionsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrroli- don), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie
Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Gerachskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen:
Cl chemische Ionisation (bei MS)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylfόrmamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdrack-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Analytik-Methoden ;
Methode 1;
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HCKVl H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2%
B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Te p.: 30°C; UN-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B — » 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -- 4.5 min 0.75 ml/min - 5.5 min 1.25 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisen- säure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B -*- 2.0 min
40% B - 4.5 min 90% B - 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min - 4.5 min 0.75 ml/min → 5.5 min 1.25 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige
Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A -> 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel IA
3-[(4-Chlo henyl)-sulfanyl3-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol
500 mg (3.45 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 204 mg (3.45 mmol) Propion- aldehyd werden in 3 ml Ethanol gelöst, die Lösung wird mit 0.165 ml 10%-iger Natronlauge versetzt und 24 h bei RT gerührt. Danach werden 712 mg (4.83 mmol)
4-Chlorthiophenol langsam bei RT zugegeben. Nach weiteren 20 h wird die Reaktionslösung mit 130 mg (3.45 mmol) Natriumborhydrid versetzt, wobei die Menge in zwei gleich große Portionen geteilt und im Abstand von 0.5 h zugegeben wird. Es wird 3.5 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung mit 10 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird mit wenig Cyclohexan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/2-5% Essigsäureethylester). Die produkthaltigen Fraktionen werden zusammengegeben, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 542 mg (45% d.Th.) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils ca. 50% Anteil) besteht. MS (Cl): m/z = 346 [M+NH-J"*" 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.8-4.5 (2H), 3.65-3.1 (2H), 2.2- 2.0 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 1A-1
Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels IA wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel Wasser/ Acetonitril 3:7) als zuerst eluierende Komponente das reine Diastereomer A (in racemi- scher Form) gewonnen.
MS (Cl): m z = 346 [M+NILJ4"
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (t, 1H),
4.6 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 0.8 (d, 3H).
Beispiel 1A-2
Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels IA wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel Wasser/ Acetonitril 3:7) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B (in racemi- scher Form) gewonnen. MS (Cl): m/z = 346 [M+NH^"1'
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.25 (m, 5H), 7.2-7.05 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
Beispiel 2A 3-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol
3.75 g (10.94 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l- propanol (Beispiel IA) werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und bei RT langsam mit 5.40 g (70%> Reinheit; 21.9 mmol) meta-Chloφerbenzoesäure versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionslösung mit 200 ml 2.5%-iger wässriger Natrium-
hydrogencarbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/2-20% Essigsäureethylester). Es werden 3.7 g (90% rein per HPLC, 84% d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomeren (ca. 45% Diastereomer A, 55% Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. Durch nochmalige Chromatographie kann 100% reines Produkt erhalten werden. MS (Cl): m/z = 378 [M+NILJ*
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.0 (3H), 4.95-4.6 (2H), 3.65-3.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 2A-1 r c-(2R,3R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-ρropanol
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1A-1 erhalten. MS (Cl): m/z = 378 [M+NH-.]* 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 4H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.3-7.05 (m,
2H), 4.95 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.8-2.65 (m, 1H), 0.95 (d, 3H).
Beispiel 2A-2 r c-(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-ρropanol
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 A-2 erhalten. MS (Cl): m/z = 378 [M+NH4]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 7.55 (s, 4H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H),
7.1-6.95 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-2.95 (m, 1H), 2.75-2.6 (m. lH), 1.4 (d, 3H).
Beispiel 2A-3 Aus dem Racemat des Beispiels 2A-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel iso-Hexan/ Isopropanol 3:1) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 1 gewonnen werden.
Beispiel 2A-4
Aus dem Racemat des Beispiels 2A-1 kann durch weitere Auftrexmung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 iso-Hexan/ Isopropanol 3:1) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 2A-3 komplementäre Enantiomer 2 gewonnen werden.
Beispiel 2A-5 (2S,3R)- 3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-proρanol
Aus dem Racemat des Beispiels 2A-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 3 gewonnen werden.
Beispiel 2A-6
(2R,3S)- 3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-propanol
Aus dem Racemat des Beispiels 2A-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 2A-5 komplementäre Enantiomer 4 gewonnen werden, dessen Absolutkonfiguration durch Einkristall-Röntgen- strukturanalyse bestimmt wurde.
Beispiel 3A l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrohdindion
Zu einer Lösung von 1.00 g (2.77 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3- (2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 2A-6) in 7.5 ml Acetonitril werden 1.45 ml (8.32 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.06 g (4.16 mmol) N.N'-Disuccinimidylcarbonat gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert und die so erhaltenen organischen Phasen vereinigt, über Νatriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es werden 1.45 g
(75% d.Th.) eines cremefarbenen Feststoffs erhalten. LC/MS (Methode 2): Rt = 3.67 min, m/z = 502 [M+H]+.
Beispiel 4A
(2R,35)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl lH- imidazol- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 500 mg (1.39 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3- (2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 2A-6) in 7.5 ml Acetonitril werden sukzessive 0.72 ml (4.16 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 337 mg (2.08 mmol) l, -Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Anschließend verdünnt man mit Ethylacetat und wäscht zweimal mit gesättigter wässriger Νalxiumhydrogencarbonat-Lösung. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen und über Νatriumsulfat getrocknet. Man dampft im Vakuum bis zur Trockene ein. Die Umsetzung verläuft quantitativ.
Beispiel 5A 3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-l-propanol
Stufe a): 3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-2-propenal
75 g (528 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 30.6 g (528 mmol) Propional werden in 450 ml Ethanol gelöst, unter Eisküh ing mit 25 ml (62.5 mmol) 2.5 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser/Salzsäure gegossen, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Anschließende Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether) liefert 55.2 g (55% d.Th.) der Titelverbindung. MS (EI): m/z = 182 [M]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 9.6 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Stufe b): 3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-l-propanol
Zu einer Lösung von 657 mg (3.61 mmol) 3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-2- propenal in 5 ml Ethanol bei 0°C werden 0.22 ml (0.44 mmol) 2 M Natronlauge und 900 mg (5.05 mmol) 4-Trifluormethylthiophenol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Eisbad gekühlt, langsam portionsweise mit 150 mg (3.97 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 9 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt, auf 0°C gekühlt, mit 3.56 g (70% Reinheit; 14.4 mmol) 3-Chloφerbenzoesäure in zwei Portionen mit einer
Stimde Abstand versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 907 mg
(64% d.Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. LC/MS (Methode 2): Rt= 3.82 min, m/z = 417 [M+Na]+.
Beispiel 5A-1 (2R,3S)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl}-l- propanol
Aus dem Gemisch der Diastereomeren des Beispiels 5A wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 60 Si, Laufmittel iso-Hexan/Iso- propanol 9:1) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B in race- mischer Form gewonnen. Aus dem Racemat des Diastereomers B wird anschließend durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente die Titelverbindung als reines Enantiomer gewonnen. MS (ESI): m/z = 417 [M+Na]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.05-6.9 (m, 1H), 4.8-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
Beispiel 6A
4-Piperidinylessigsäureethylester
Die Titelverbindung wird nachJ. Am. Chem. Soc. 75, 6249-6252 (1953) erhalten.
Beispiel 7A
N-Piperazinyl-2-benzoesäure
Der korrespondierende N-Piperazinyl-2-benzoesäuremethylester wird nach Tetrahedron Lett. 35, 7331-7334 (1994) erhalten. Die Hydrolyse des Methylesters zur Carbonsäure erfolgt mit Natronlauge unter üblichen Bedingungen.
Beispiel 8A
N-Ethyl- 1 -piperazincarboxamid-Trifluoracetat
Man versetzt 800 mg (0.80 mmol) p-Νitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz
(Fa. Νovabiochem) mit einer Lösung von 0.3 ml (4.00 mmol) Piperazin in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0.32 ml (4.00 mmol)
Ethylisocyanat in 5 ml THF zugegeben und mit 10 mg (0.08 mmol) N,N-Dimethyl- aminopyridin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1) 1 h lang bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. MS (ESI pos.): m/z = 158 [M+H]+.
Beispiel 9A
(2R)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-butanol
Zu einer Lösung von 1.2 g (3.33 mmol) (2R,35)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 2A-6) in 10 ml DMF werden 0.45 g
(6.65 mmol) Imidazol gegeben und nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur 1.00 g (6.65 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, verdünnt anschließend mit 50 ml Ethylacetat und wäscht dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu einer Lösung des so erhaltenen Zwischenprodukts in 15 ml THF werden portionsweise 0.66 g (16.6 mmol) Na umhydrid (60%-ig in Mineralöl) eingetragen. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt dann 1.05 ml (16.6 mmol) Methyliodid zu und lässt weitere 16 h bei Raumtemperatur rühren. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel bef eit. Der Rückstand wird in 10 ml einer 1 M
Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF aufgenommen. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch präparative HPLC. Man erhält 985 mg (79% d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 3.62 min, m/z = 375 [M+H]+.
Beispiel 10 A
3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropyl 1-pyrrolidin- carboxylat
Stufe a):
3-(2,5-Difluoφhenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
Eine Lösung von 2.00 g (14.07 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd in 100 ml absolutem
Dichlormethan wird auf -78°C gekühlt und mit 1.54 ml (14.07 mmol) Titan(lN)- chlorid versetzt. Es werden 2.57 ml (12.67 mmol) l-Methoxy-2-methyl-l-trimethyl- siloxypropen in 50 ml absolutem Dichlormethan hinzugetropft. Nach einer Stunde bei -78°C wird die Reaktion mit 100 ml Wasser gestoppt und die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1, 10:1) liefert 2.83 g (82% d.Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): Rt = 4.37 min.
MS (DCI): m/z = 245 [M+NH4]+.
Stufe b):
3-[(4-Chloφhenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropionsäure- methylester
0.70 g (2.87 mmol) 3-(2,5-Difluoφhenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäure- methylester und 7.52 g (28.7 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 5.54 ml (28.7 mmol) Diiso- propylazodicarboxylat und nach 10 Minuten 0.83 g (5.73 mmol) 4-Chlorthiophenol zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereimgten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.80 g (75% d.Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): R
t = 5.7 min.
Stufe c): 3-[(4-Chloφhenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl-l-propanol
Unter einer Argonatmospäre werden 0.86 ml (0.86 mmol) einer 1 M Mischung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit 5 ml absolutem Diethylether ver-
dünnt und zum Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 0.40 g (1.08 mmol) 3-[(4- CMθφhenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester in 5 ml absolutem Diethylether wird langsam zugetropft. Die Mischimg wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt vmd die Reaktion nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser gestoppt. Nach Zugäbe von 0.1 M Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0.23 g (94% d.Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): Rt = 5.25 min. MS (DCI): m/z = 360 [M+NKt .
Stufe d): 3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dime l-l-ρropanol
0.20 g (0.59 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)-sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl- 1 -propanol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 0.32 g (1.29 mmol) meta-Chloφerbenzoesäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0.16 g (98% d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 2): Rt = 3.87 min, m/z = 397 [M+Na .
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-[4-({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)- 1 -piperazinylj-benzoesäure
Eine Lösung von 100 mg (0.20 mmol) l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3- (2,5-difluoφhenyl)-2-methylproρyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) und 0.10 ml (0.60 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril wird mit 49 mg (0.24 mmol) 2-(l-Piperazinyl)-benzoesäure versetzt. Zur Verbesserung der Löslichkeit werden 3 ml N.N-Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und das Rohprodukt durch präpa- rative HPLC gereinigt. Man erhält 90 mg (76% d.Th.) eines farblosen Feststoffs.
1H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.32 (d, IH), 7.67-7.12 (m, 8H), 6.99-6.88 (m, IH), 6.79-6.69 (m, IH), 4.53 (d, IH), 4.15 (dd, IH), 3.88 (dd, IH), 3.64-3.53 (m, IH), 3.11-2.85 (br, 8H), 1.57 (d, lH). LC/MS (Methode 5): Rt = 4.27 min, m/z = 593 [M+H]+.
Beispiel 2 l-({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy } -carbonyl)-4-phenyl-4-piperidincarbonsäure
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 12.9-12.6 (br, IH), 7.65-6.92 (m, 12H), 4.76 (d,
IH), 3.92 (dd, IH), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.11-2.78 (m, 5H), 2.43-2.28 (br, 2H), 1.80-
1.52 (br, 2H), 1.41 (d, lH).
LC/MS (Methode 6): Rt = 3.99 min, m/z •= 592 [M+H]+.
Beispiel 3
[l-({[(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-4-piperidinyl]-essigsäure
l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) wird analog Beispiel 1 mit 4- Piperidinylessigsäureethylester umgesetzt. Man erhält 65 mg (59% d.Th.) eines farblosen Öls. Das so gewonnene Zwischenprodukt wird in 2 ml THF gelöst, mit 0.43 ml 2 M Natronlauge versetzt und 16 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird durch Zugabe von 0.86 ml 1 M Salzsäure neutralisiert, mit 2 ml DMSO verdünnt und im Vakuum von THF und Wasser befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 47 mg (83% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDC1
3): δ = 7.58-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.02-6.78 und 6.75-6.65 (2m, zus. 2H), 4.71 und 4.57 (2d, zus. IH), 4.18, 4.12-3.92 und 3.77 (dd, m, dd, zus. 4H), 3.17-3.02 und 3.03-2.90 (2m, zus. IH), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.31 (dd, 2H), 2.04-1.90 (m, IH), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.55 und 1.15 (2d, zus. 3H), 1.29- 1.04 (m, 2H).
Beispiel 4
4-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-arnino]-benzoesäure
Eine Lösung von 167 mg (0.37 mmol) (2R,3*S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methylpropyl lH-imidazol-1-carboxylat (Beispiel 4A) in 3 ml THF wird auf 10°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 66 mg (0.40 mmol) Trifluor- methansulfonsäuremethylester versetzt. Man lässt unter Rühren innerhalb von 10 min
auf RT kommen und setzt 0.15 ml (1.10 mmol) Triethylamin zu. Nach weiteren 5 min gibt man 78 mg (0.40 mmol) 4-Amino-tert.-butylbenzoat zu und rührt 16 h bei RT nach. Dann wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und durch präparative HPLC gereinigt. Das so erhaltene Ester-Zwischenprodukt wird mit 5 ml einer Lösung von TFA in Dichlormethan (1:1) behandelt. Nach Eindampfen im Vakuum wird erneut mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 72 mg (37% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ■= 8.05 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 6.98-6.88 (m, IH), 6.80 (s, IH), 6.78-6.68 (m, IH), 4.61 (d, IH), 4.17 (dd, IH), 3.93 (dd, IH), 3.10-2.98 (m, IH), 1.54 (d, 3H). LC/MS (Methode 6): Rt = 4.25 min, m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 5
[l-({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylρroρyl]- oxy } -carbonyl)-4-piperidinyl] -essigsaure
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)- sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidin- dion (Beispiel 3A) mit 4-Piperidinylessigsäure-Hydrochlorid analog Beispiel 1 ohne Zusatz von DMF gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 9.4 (br, IH), 7.49 (d, 2H), 7.39-7.23 (m, 3H), 6.95- 6.85 (m, IH), 6.73-6.66 (m, IH), 4.57 (d, IH), 4.16-3.92 (m, 3H), 3.74 (dd, IH),
3.00-2.90 (m, IH), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 1.99-1.89 (m, IH), 1.79-1.68 (m,
2H), 1.56 (d, 3H), 1.24-1.03 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.85 min, m/z = 530 [M+H]+.
Beispiel 6
[l-({[(2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy}-carbonyl)-4-piperazinyl]-essigsäure
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)- sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-2,5-pyrrolidin- dion (Beispiel 3A) mit 4-Piperazinylessigsäure-Dihydrochlorid analog Beispiel 1 gewonnen. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.53-7.20 (m, 5H), 6.99-6.85 (m, IH), 6.79-6.64
(m, IH), 4.55 (d, IH), 4.09 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.59-3.48 (m, 4H), 3.25 (s, 2H),
3.08-2.90 (m, IH), 2.79-2.61 (m, 4H), 1.52 (d, 3H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.15 min, m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 7
{3-[({[(2R)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy } -carbonyl)-amino] -phenyl} -essigsaure
Stufe a):
{3-[({[(2R, 3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy } -carbonyl)-amino]-phenyl} -essigsäuremethylester
Die Titelverbindung wird analog zum Zwischenprodukt des obigen Beispiels 4 aus
(2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 1H- imidazol-1-carboxylat (Beispiel 4A) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester gewonnen. LC/MS (Methode 2): Rt = 4.15 min, m z = 552 [M+H]+.
Stufe b):
{3-[({[(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-amino]-phenyl} -essigsaure
Eine Lösung von 75 mg (0.14 mmol) {3-[({[(2R, 3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-
3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-amino]-phenyl}-essigsäure- methylester in 5 ml Dichlormethan wird mit 35 mg (0.27 mmol) Kaliumtrimethyl- silanolat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend werden 3 ml einer
Mischung aus Essigsäure/THF/Wasser (8:8:1) zugesetzt. Nach 1 h entfernt man im
Vakuum die Lösungsmittel, nimmt in DMSO auf und reinigt durch präparative
HPLC. Man erhält 24 mg (33% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.58-7.19 (m, 7H), 7.08-6.61 (m, 5H), 4.75 und
4.63 (2d, zus. IH), 4.41-4.38, 4.20-4.04 und 3.93-3.79 (3m, zus. 2H), 3.72-3.55 (m,
2H), 3.23-2.92 (m, IH), 1.57 und 1.13 (2d, zus. 3H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.69 und 3.73 min, m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 8
4-{[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-amino]-methyl} -benzoesäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3-[(4- Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-oxy]-
2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit 4-Aminomethylbenzoesäure in Gegenwart von
N,N-Diisopropylethylamin.
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.18-8.00 (m, 2H), 7.55-7.20 (m, 7H), 6.98-6.82
(m, IH), 6.78-6.60 (m, IH), 5.18-5.05 (m, IH), 4.58 (d, IH), 4.39 (d, 2H), 4.05 (dd, IH), 3.81 (dd, IH), 3.05-2.88 (m, IH), 1.55 (d, 3H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.14 min.
MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 9 l-({[(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}- carbonyl)-3-piperidincarbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3-[(4- Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy} -carbonyl)-oxy]-
2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit Piperidin-2-carbonsäureethylester imd anschließende Verseifung des Ester-Zwischenprodukts mit 0.58 ml 2 N Natronlauge in 1 ml THF bei 50°C. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure neutralisiert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 46 mg (75% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.62-7.46 und 7.40-7.29 (2m, zus. 5H), 7.01-6.64 (m, 2H), 4.83-4.70 und 4.65-4.53 (2m, zus. IH), 4.28-3.64 (m, 4H), 3.38-2.84 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, IH), 2.16-2.02 (m, IH), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H). LC/MS (Methode 2): Rt = 3.80 min.
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+.
Beispiel 10
3-[({[(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluθφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} carbonyl)-amino]-benzoesäure
Eine Lösung von 126 mg (0.35 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 2A-6) in 3 ml THF wird sukzessive mit 4 mg (0.03 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin und 100 mg (0.52 mmol) Ethyl 3- isocyanatobenzoat versetzt. Man lässt 4 h bei Raumtemperatur rühren, engt im
Vakuum ein, nimmt anschließend in Acetonitril auf, trennt das Rohgemisch mittels präparativer HPLC und erhält 165 mg (86% d.Th.) des Ester-Zwischenprodukts. Die anschließende Esterverseifüng erfolgt analog Beispiel 9.
1H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.04-7.95 (m, IH), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.60-7.29
(m, 6H), 7.03-6.68 (m, 3H), 4.77 und 4.65 (2d, zus. IH), 4.40, 4.22-4.12 und 3.94
(dd, m, dd, zus. 2H), 3.25-3.12 und 3.09-2.98 (2m, zus. IH), 1.58 und 1.16 (2d, zus.
3H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.24 min.
MS (ESI): m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 11
{4-[({[(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-aminoJ -phenyl} -essigsaure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 durch Umsetzung von (2R,35)-3-[(4- Chlθφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 2A-6)
mit Methyl (4-isocyanatophenyl)-acetat. Die anschließende Verseifung des Ester- Zwischenprodukts geschieht analog Beispiel 7 / Stufe b).
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.60-7.45 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.06-6.67 (m, 2H), 6.64 und 6.58 (2s, zus. IH), 4.76 und 4.62 (2d, zus. IH), 4.36, 4.11, 3.98 (3dd, zus. 2H), 3.62 (s, 2H), 3.23-2.94 (m, IH), 1.57 und 1.16 (2d, zus. 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.65 min. MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+, 560 [M+Na]+.
Beispiel 12
2-(4-{[((2R,35)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]- sulfonyl} -propyl)-oxy] -carbonyl} - 1 -piperazinyl)-benzoesäure
153 mg (0.39 mmol) (2R,3S)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)- phenyl]-sulfonyl}-l-propanol (Beispiel 5A-1) und 156 mg (0.78 mmol) 4-Nitro- phenylkohlensäurechlorid werden in 5 ml absolutem Pyridin suspendiert, 4 h lang auf 60°C erhitzt, mit 480 mg (2.33 mmol) N-Piperazinyl-2-benzoesäure (Beispiel 7A) versetzt und 2 h bei 60°C gerührt. Nach weiterem Rühren über Nacht bei Raum- temperatur wird am Rotationsverdampfer bei 40°C eingeengt, mit 1 ml 1 M wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure) gereinigt. Man erhält 140 mg (56% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.95 (dd, IH), 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.65- 7.55 (m, IH), 7.5 (d, IH), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, IH), 7.05-6.95 ( , IH),
4.90 (d, IH), 3.95 (dd, IH), 3.75 (dd, IH), 3.55-3.45 (br. s, 4H), 3.1-2.95 (m, 5H),
1.45 (d, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.66 min.
MS (ESI pos.): m/z = 627 [M+H]+.
Beispiel 13
4-[({[((2R,3S)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)-phenyl]- sulfonyl} -propyl)-oxy]-carbonyl} -amino)-methyl]-benzoesäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog Beispiel 12. MS (DCI): m/z = 589 [M+NILf.
Beispiel 14
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 4-[(ethyl- amino)-carbonyl]- 1 -piperazincarboxylat
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3- [(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)- oxy]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 3A) mit N-Ethyl-1-piperazincarboxamid-Trifluor- acetat (Beispiel 8A) erhalten.
1H-ΝMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.48 (d, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, IH), 6.76-6.67 (m, IH), 4.57 (d, IH), 4.36 (t, IH), 4.10 (dd, IH), 3.81 (dd, IH), 3.48-3.23 (m, 10H), 3.15-2.92 (m, IH), 1.55 (d, 3H), 1.16 (t, 3H). LC/MS (Methode 6): Rt = 3.64 min, m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 15
[l-({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy} -carbonyl)-4-piperidinyl]-essigsäureethylester •_
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von l-[({[(2R,3S)-3- [(4-Chloφhenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]-oxy}-carbonyl)-
oxy]-2,5-pyrroHdindion (Beispiel 3A) mit 4-Piperidinylessigsäureethylester (Beispiel 6A) erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.47 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, IH), 6.73-6.64 (m, IH), 4.57 (d, IH), 4.13 (q, 2H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.76 (dd, IH), 3.02- 2.88 (m, IH), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.01-1.85 (m, IH), 1.77-1.65 (m, 2H),
1.57 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H). LC/MS (Methode 5): Rt = 4.48 min, m/z = 558 [M+H]+.
Die in vz'tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Bestimmung der Inhibition der Freisetzung von A-beta in Zellkultur:
a) Zellkultur
Um die Inhibition der Aß-Freisetzung messen zu können, wurden humane Zelllinien (H4, HEK293) erzeugt, die stabil die 695 Aniinosäuren-lange, neuronale Spleißvariante von humanem APP überexprimieren. Um die Menge an generiertem Aß weiter zu erhöhen, wurde zusätzlich die familiäre Alzheimer-Doppelmutation „Swedish" eingeführt, bei der die Lysin- und Methioninreste an den Positionen 595 bzw. 596 des Moleküls APP695 durch die Aminosäuren Asparagin und Leucin ersetzt sind. Die Zellen wurden in „Dulbecco's Modified Eagles Medium" (DMEM, mit 4500 mg/1 Glucose, 110 mg/1 Natriumpyravat, 5 Vol.-% foetalem Kälberserum (FKS), 1% nicht-essentieller Aminosäuren) kultiviert, dem der Selektionsmarker
Geniticin G418 zugesetzt war [alle Zellkulturmethoden wurden nach Standardmethoden diu-chgeführt; Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, T. (1989), Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbour Läboratory Press].
Um die Wirkung von Substanzen auf die Inhibition der Prozessierung von APP zu testen, wurden ca. 20 000 Zellen in eine 96-Multititeφlatte verdünnt. Am nächsten Tag wurde das Kulturmedium entfernt und durch biotin- und serumfreies Medium ersetzt, in das die Substanzen so verdünnt wurden, dass eine Konzentration von 10 μM bei einem Dimethylsulfoxid (DMSO)-Gehalt von 0.5% erreicht wurde. Als
Kontrolle diente 0.5% DMSO. Von Substanzen, die eine Inhibition der Aß- Generierung zeigten, wurden darüber hinaus auch Dosis- Wirkungsbeziehungen durch Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen untersucht. Nach 16 h wurde der Überstand abgenommen und analysiert.
b) Detektion von Aß mit dem IGEN-Analyzer
Für die Detektion der Gesamtmenge an Aß wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antiköφer 4G8 (erkennt die Aminosäuren 17-25 von Aß), 25 μl Rutheniumkomplex-mar- kiertem Antiköφer 6E10 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 μl magnetischen
Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Für die Detektion von Aß40 wurden
die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyüertem Antiköφer G2-10 (erkennt den C-Terminus von Aß 40), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem Antiköφer W02 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Parallel wurde eine Verdünmingsreihe mit synthetischem Aß 40 angesetzt. Die Proben wurden bei
Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit Hilfe des IGEN-Analyzers gemessen. Typischerweise wurde in mindestens zwei unabhängigen Experimenten jede Probe dreimal gemessen. Die verwendeten Antiköφer und Lösungen wurden nach den Vorschriften des Herstellers des Analyzers, der Firma IGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA), vorbereitet. Die Messung wurde ebenfalls nach
Angaben des Herstellers durchgeführt. Die Ausführungsbeispiele zeigen in diesem Test IC50-Werte von 1 bis 3000 nM.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Mais- stärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PNPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min. lang gemischt. Diese Mischimg wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Neφressung wird eine Presskraft von 15 kΝ verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen
10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der
Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.