DE10134721A1 - Tetrahydrochinoxaline - Google Patents

Tetrahydrochinoxaline

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DE10134721A1
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Joachim Krueger
Heinrich Meier
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Leila Telan
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Mathias Kroll
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoxaline und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihne Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoxaline und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
  • Kinine sind Peptide, welche aufgrund von Verletzungen, Entzündungen, Asthma sowie bei anaphylaktischem und endotoxischen Schock in Plasma (Bradykinin) und peripherem Gewebe (Kallidin) gebildet werden. Zusätzlich zu der wichtigen Rolle, die Kinine in der Herzkreislauthomöostase oder der Kontraktion und Relaxation der glatten Muskulatur (Bhoola al. Pharmacol. Rev. 1992, 44, 1-80) spielen, führen sie vor allem zu Schmerz, Entzündung und Hyperalgesie. Indem sie ihrerseits die Produktion von anderen Schmerzmediatoren wie Prostaglandinen, Tachykininen und Interleukinen fördern, kommt es zu einer weiteren Potenzierung der Schmerzantwort.
  • Kinine wirken über zwei Gq/11-Protein gekoppelte 7 Transmembran-Rezeptor- Subtypen: während der Bradykinin 2-Rezeptor (B2-R) von Bradykinin und Kallidin aktiviert wird, sind deren Hauptfragmente des-Arg9-Bradykinin und des-Arg10- Kallidin die bevorzugten Agonisten für den Bradykinin 1-Rezeptor (B1-R). Rezeptoraktivierung führt zum Einen zur Stimulierung der Phospholipase C und somit zur Freisetzung von intrazellulären Calciumionen und zum Anderen zur Aktivierung der Phospholipase A2, die über die Proteinkinase C Ionenkanäle öffnet und damit die Depolarisation und Erregung der Zelle bewirkt (Textbook of Pain, 4. Aufl.; Wall und Melzack, Hrsg.; Edinburgh, 1999, S. 61-62).
  • Der B1-R ist im Gegensatz zum B2-R unter physiologischen Bedingungen nicht vorhanden, sondern wird vielmehr erst durch Stimulierung von krankheitsbedingten Mediatoren, z. B. Interleukinen, in Zellen exprimiert und hochreguliert. Er trägt daher vor allem zur chronischen Phase der inflammatorischen Antwort sowie zur Aufrechterhaltung von persistierender Hyperalgesie bei. Zudem ist der B1-R an der zentralen Sensitivierung (Pesquero et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 8140-8145) und an der Modulation der spinalen Plastizität beteiligt (Wotherspoon, G. und J. Winter Neurosci. Lett. 2000, 294, 175-178).
  • B1-R-Antagonisten sind daher sinnvoll einzusetzen zur Behandlung von Patienten mit inflammatorischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen und Rückenschmerzen (lower back pain), Schmerzen assoziiert mit Osteoarthritis sowie Schmerzen assoziiert mit einer anderen Ätiologie.
  • Des weiteren sind B1-R-Antagonisten geeignet für die Behandlung von Asthma, diabetischer Vaskulopathie, Rhinitis, Septischem Schock, Atherosclerose, Multipler Sklerose oder rheumatischer Arthritis.
  • 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid ohne Angabe einer technischen Wirkung ist aus CAPLUS 1973, 136227 bekannt.
  • In EP-A-0 509 398 und WO 00/00478 werden Tetrahydrochinoxaline als HIV- Reverse Transkriptase Inhibitoren zur Behandlung von Viruserkrankungen beschrieben.
  • Die DE-A-43 41 663 offenbart Tetrahydrochinoxaline als Endothelin Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von u. a. Migräne.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),


    in welchen
    A für (C1-C6)-Alkandiyl steht,
    E für eine Bindung oder (C1-C6)-Alkandiyl steht,
    Y für CO oder SO2 steht,
    R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
    R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)- Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan- 1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan-1,4- diyl substituiert sind,
    worin gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder
    für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (C1-C10)-Alkyl stehen,
    wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1- C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan-1,4-diyl substituiert sind,
    oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro; Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
    wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist,
    R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin.
  • Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.
  • Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.
  • (C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
  • (C1-C6)-Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, Butylcarbonyloxy, Isobutylcarbonyloxy, Pentylcarbonyloxy und Hexylcarbonyloxy. Besonders bevorzugt sind Acetyloxy und Ethylcarbonyloxy.
  • (C1-C6)-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der über ein Stickstoffatom gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, Butylcarbonylamino, Isobutylcarbonylamino, Pentylcarbonylamino und Hexylcarbonylamino. Besonders bevorzugt sind Acetylamino und Ethylcarbonylamino.
  • (C1-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Ethan-1,1-diyl, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl. Bevorzugt ist Methylen.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
  • (C1-C10)-, (C1-C6)- und (C1-C3)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10, 1 bis 6 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist im Fall von (C1-C10)-Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Fall von (C1-C6)-Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im Fall von (C1-C3)-Alkyl Methyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • (C1-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Mono-(C1-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t- Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.
  • Di-(C1-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Mono-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl und n-Hexylaminocarbonyl.
  • Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclopropylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl-aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder polycyclischen, carbocyclischen Rest mit 3 bis 12 Ringatomen. 3- Bis 10-gliedriges, insbesondere 3- bis 8-gliedriges Carbocyclyl sind bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Carbocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Carbocyclyl. Die Carbocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Carbocyclyl-Reste sind bevorzugt. Ebenso bevorzugt sind (C3- C10)-Cycloalkyl, ganz besonders (C4-C7)-Cycloalkyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norborn-1-yl, Norborn-2-yl, Norborn-7-yl, Norborn-2-en- 7-yl, Cyclooctyl, Cubyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Decalinyl, Adamant-1-yl, Adamant-2-yl.
  • 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • 4- bis 12-gliedriges und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 12 bzw. 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
    und wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    A für Methylen steht, und
    E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welcher
    Y für CO steht, und
    E, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert ist,
    E für eine Bindung steht, und
    A, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    A für Methylen oder Ethylen steht,
    E für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
    Y für CO steht,
    R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
    R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Dimethylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan-1,4-diyl substituiert sind,
    wobei Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls mit Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und und für Wasserstoff, Phenyl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder
    für gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1- C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (C1-C10)- Alkyl stehen,
    wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan-1,4-diyl substituiert sind,
    oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
    wobei Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (C1-C6)- Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
    R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    A für Methylen steht,
    E für eine Bindung steht,
    Y für CO steht,
    R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Halogen stehen,
    R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Halogen, p-Chlorphenoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
    oder
    für gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl stehen,
    wobei gegebenenfalls Phenyl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Butan- 1,4-diyl substituiert sind, und
    R8 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
    in welchen
    A für Methylen steht,
    E für eine Bindung steht,
    Y für CO steht,
    R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen,
    R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei gegebenenfalls Carbocyclyl und Phenyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy substituiert ist,
    R8 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
    mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (Ia).
  • Bei Verfahren
    [A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (IIa),


    in welchen
    A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)


    oder deren Salzen, z. B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salzen,
    in welcher
    R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    im Falle, dass X1 für Halogen steht,
    in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin.
  • Im Falle, dass X1 für Hydroxy steht,
    setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (IIa),
    in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
  • Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und die Kombination von O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) und Diisopropylethylamin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IIa) ist weiter unten beschrieben: (II-1) bzw. (IIa-1) für Y = CO, (II-2) bzw. (IIa-2) für Y = SO2.
  • Bei Verfahren
    [B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),


    in welcher
    A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),

    X2-R10 (IV)

    in welcher
    R10 für (C1-C6)-Alkyl steht, und
    X2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
    in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt Tetrahydrofuran und Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhexadimethyldisilazid, Lithiumhexadimethyldisilazid oder DBU, bevorzugt Kaliumhexadimethyldisilazid oder Natriumhydrid.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Bei Verfahren
    [C] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (V),


    in welcher
    A, Y, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),


    in welcher
    E und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    X3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
    in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Pyridin, Acetonitril, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, bevorzugt sind Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können in Analogie zum weiter unten angegebenen Syntheseverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va),


    in welcher
    R1, R2, R3, R4, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),


    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),


    in welcher
    R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (vgl. für (VIII): J. Romanenko, et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 9, 1973, 244).
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II-1) oder (IIa-1) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) bzw. (IXa),


    in welchen
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R11 für (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht,
    mit Basen, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck, um.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls mit Wasser, bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Dioxan.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) oder (IXa), wenn R9 = R10 ist, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IXb),


    in welcher
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter denen in Verfahren [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen um.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IXb), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (X),


    in welcher
    A, R1, R2, R3, R4, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) unter denen in Verfahren [C] beschriebenen Reaktionsbedingungen um.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),


    in welcher
    A, R1, R2, R3, R4, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R12 für (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht,
    unter mit einem Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, um (vgl. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgesellschaft, 1989, S. 411-415).
  • Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichlorid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Ethanol, Methanol oder Dimethylformamid.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XII),


    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII),


    in welcher
    A, R8, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    oder deren Salzen, z. B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salzen,
    in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel ist bevorzugt Dimethylsulfoxid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren [vgl. zu (VIII): Drysdale et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 133-138.4; Aitken et al. Synthesis 1997, 787-791; Larsson et al. Acta Chem. Scand. 1994, 48, 517-525, Trost et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 532).
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II-2) oder (IIa-2),


    in welchen
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    X4 für Halogen, bevorzugt Chlor, steht,
    setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) bzw. (XIVa),


    in welchen
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Kaliumnitrat und Sulfurylchlorid in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel ist bevorzugt Acetonitril.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) oder (XIVa), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) bzw. (XVa),


    in welchen
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C bei Normaldruck, um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, oder andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methylenchlorid.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XV-1) oder (XVa-1),


    in welchen
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVb),


    in welcher
    A, E, R1, R2, R3, R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter denen in Verfahren [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen um.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVb), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI),


    in welcher
    A, R1, R2, R3, R4 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) unter denen in Verfahren [C] beschriebenen Reaktionsbedingungen um.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) können in Analogie zum oben angegebenen Syntheseverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Schema 1

    Schema 2

  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken antagonistisch am B1-Rezeptor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen (für eine Klassifizierung siehe "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2. Aufl., Meskey und Begduk, Hrsg.; IASP-Press, Seattle, 1994), insbesondere zur Behandlung von Krebsinduzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel, bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (low back pain), inflammatorischen oder rheumatischen Schmerzen. Daneben eignen sich diese Substanzen auch zur Therapie von primär akuten Schmerzen jeglicher Genese und von daraus resultierenden sekundären Schmerzzuständen, sowie zur Therapie chronifizierter, ehemals akuter Schmerzzustände.
  • Des weiteren sind Bradykinin 1-Antagonisten geeignet für die Behandlung von Asthma, diabetische Vaskulopathie, Rhinitis, septischem Schock, Atherosklerose, Multiple Sklerose oder rheumatischer Arthritis.
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
    • 1. Funktioneller in vitro-Assay
  • Agonisten wie des-Arg9-BK und des-Arg10-Kallidin aktivieren den B1 Rezeptor und führen über die Stimulierung der Phospholipase C zur Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Speichern. Antagonisten blockieren die Aktivierung des Rezeptors durch den Agonisten und damit auch die agonistenabhängige Stimulation der Phospholipase C und die dadurch ausgelöste intrazelluläre Kalziumfreisetzung.
  • Ein funktioneller in vitro-Assay kann mit stabilen Zelllinien, z. B. CHO oder HEK 293, die den humanen B1 Rezeptor rekombinant exprimieren, durchgeführt werden. Dabei wird die Aktivierung des Rezeptors durch den Agonisten indirekt über die dadurch ausgelöste intrazelluläre Kalziumfreisetzung gemessen (in Mikrotiterplatten mit 96, 384 und 1536 Vertiefungen/Platte). Die Wirkung der getesteten Substanzen kann als IC50-Wert angegeben werden.
  • In diesem Assay haben die Beispiele 170 und 177 IC50-Werte von 25 nM bzw. 17 nM.
    • 2. Bindung an CHO-BK1 Membranen
  • Die Bindung von Liganden an den B1-Rezeptor aus CHO-B1-transfizierten Zellmembranen wird nach der Methode von Levesque et al. (Immunopharmacol. 1995, 29, 141-147) durchgeführt. Inkubationspuffer (Tris-HCl-Puffer pH 7.4 + 1 mM Phenanthroline, 0.14 g/l Bacitracin), markierter Radioliganden [3H]-desArg10- Kallidin (0.5 nM), DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 250 µg Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 90 min bei RT inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Tris-HCl-Puffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren über Whatman GF/B-Filter (in 0.6% Polyetylenimine) wird mit 2 × 3 ml Tris-HCl- Puffer nachgewaschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt. Die Wirkung der getesten Substanzen kann als Ki- oder IC50-Wert angegeben werden.
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerzzuständen, insbesondere neuropathischen Schmerzzuständen, kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
    • 3. Modell für akuten inflammatorischen Schmerz (Carrageenin-Modell) in Ratten
  • Dieses Modell folgt der Beschreibung von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544-547).
  • Ratten wird subplantar in die rechte Hinterpfote eine Suspension von Carrageenin injiziert (0,35 mg je Pfote in 0,10 ml physiologischer Kochsalzlösung). Zwei Stunden später werden die Ratten nacheinander thermisch an der nicht-entzündeten wie auch an der entzündeten Hinterpfote stimuliert.
  • Der Apparat zur thermischen Stimulation (Ugo Basile, Ref.: 7371) besteht aus 6 individuellen, auf einer erhöhten Glasplatte plazierten Plexiglas-Boxen (17 × 11 × 13 cm). Eine Ratte wird wird für 30 min zur Habituation in die Box gesetzt. Dann wird eine bewegliche Infrarotquelle (Setting 20) unter der nicht-entzündeten und der entzündeten Hinterpfote fokussiert und die Latenzzeiten bis zum Fortziehen der Pfote automatisch aufgezeichnet. Das Wegziehen der Pfote unterbricht die reflektierte Strahlung und schaltet damit automatisch Zählwerk und Lichtquelle ab. Zur Vermeidung von Gewebeschäden wird der Test nach 45 s beendet, auch wenn keine Pfotenwegziehreaktion registriert wird.
  • Mindestens 12 Ratten werden je Gruppe untersucht: Männliche Wistar (Han) Ratten, 180-220 g. Der Test wird blind durchgeführt
  • Die Daten-Analyse erfolgt durch Vergleich der behandelten Gruppen mit den entsprechenden Kontrollen mittels des nicht-gepaarten Student's Test.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bei oraler Anwendung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Abkürzungen abs. absolut
    Ac Acetyl
    acac Acetylacetonyl
    AIBN α,α'-Azobis(isobutyronitril)
    Aloc Allyloxycarbonyl
    aq. wäßrig
    9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan
    Bn Benzyl
    Boc tert.-Butoxycarbonyl
    Bom Benzyloxymethyl
    BOP Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium- Hexafluorophosphat
    Bu Butyl
    Bz Benzoyl
    CAN Cerammoniumnitrat
    Cbz Benzyloxycarbonyl
    CDI N,N'-Carbonyldiimidazol
    CH Cyclohexan
    Cp Cyclopentadienyl
    CSA 10-Camphersulfonsäure
    Dabco 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
    DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
    DBN 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
    DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DC Dünnschichtchromatographie
    DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
    DCE 1,2-Dichlorethan
    DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DCM Dichlormethan
    DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
    DEAD Azodicarbonsäurediethylester
    d. e. Diastereomerenüberschuß
    dest. destilliert
    DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran
    DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester
    DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
    DIC Diisopropylcarbodiimid
    DIEA N,N-Diisopropylethylamin
    DMA N,N-Dimethylacetamid
    DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DME 1,2-Dimethoxyethan
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMPU N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin
    DPPA Diphenylphosphorylazid
    EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
    e. e. Enantiomerenüberschuß
    EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    eq Äquivalent(e)
    ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    Et Ethyl
    fl. flüssig
    Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl
    Fp. Schmelzpunkt
    Fr. Fraktion
    GC Gaschromatographie
    ges. gesättigt
    HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
    HBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
    HMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
    HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
    HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
    HOSu N-Hydroxysuccinimid
    HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    Im Imidazol-1-yl
    IR Infrarotspektroskopie
    konz. konzentriert
    Kp. Siedepunkt
    krist. kristallin/kristallisiert
    LAH Lithiumaluminiumhydrid
    LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    LDA Lithium-N,N-diisopropylamid
    LiHMDS Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
    Lit. Literatur(stelle)
    Lsg. Lösung
    m meta
    mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
    Me Methyl
    MEK Methylethylketon
    MEM Methoxyethoxymethyl
    MG Molekulargewicht
    MOM Methoxymethyl
    MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
    Ms Methansulfonyl (Mesyl)
    MS Massenspektroskopie
    MTBE Methyl-tert.butylether
    NBS N-Bromsuccinimid
    NCS N-Chlorsuccinimid
    Nd. Niederschlag
    NIS N-Iodsuccinimid
    NMM N-Methylmorpholin
    NMO N-Methylmorpholin-N-oxid
    NMR Kernresonanzspektroskopie
    o ortho
    p para
    p. A. pro analysi
    PCC Pyridiniumchlorochromat
    PDC Pyridiniumdichromat
    Pfp Pentafluorphenyl
    Ph Phenyl
    Piv Pivaloyl
    PMB p-Methoxybenzyl
    PNB p-Nitrobenzyl
    PPA Polyphosphorsäure
    PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat
    Pr Propyl
    PS Polystyrol(-Harz)
    Py Pyridin
    PyBOP Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- Hexafluorophosphat
    RF Rückfluß
    Rf Retentionsindex (bei DC)
    RP reverse phase (bei HPLC)
    RT Raumtemperatur
    Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    SEM 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl
    subl. sublimiert
    TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
    TBAI Tetrabutylammoniumiodid
    TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl
    TBDPS tert.-Butyldiphenylsilyl
    TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Tetrafluoroborat
    TEA Triethylamin
    techn. technisch
    Teoc 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
    TES Triethylsilyl
    Tf Trifluormethansulfonyl
    TFA Trifluoressigsäure
    TFAA Trifluoracetanhydrid
    TfOH Trifluormethansulfonsäure
    THF Tetrahydrofuran
    THP Tetrahydropyranyl
    TIPS Triisopropylsilyl
    titr. titriert
    TMEDA N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    TMOF Trimethylorthoformiat
    TMS Trimethylsilyl
    TPP Triphenylphosphin
    TPPO Triphenylphosphinoxid
    Trt Trityl
    Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
    TsOH p-Toluolsulfonsäure
    v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
    verd. verdünnt
    vgl. vergleiche
    Vol. Volumen
    w/w Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis (einer Lösung)
    wäßr. wäßrig
    Z Benzyloxycarbonyl
    Zers. Zersetzung
  • Die LC-MS-Daten wurden nach folgenden Methoden ermittelt: Methode A Gerätetyp HPLC: HP 1100
    UV-Detektor DAD: 208-400 nm
    Säule: Symmetry C 18; 50 mm × 2,1 mm; 3,5 µm
    Ionisierung: ESI positiv/negativ
    Ofentemperatur: 40°C
    Lösungsmittel A: CH3CN + 0,1% Ameisensäure
    Lösungsmittel B: H2O + 0,1% Ameisensäure Gradient

    Methode B Säule: Symmetry C 18; 2,1 mm × 150 mm; 5 µm
    Ionisierung: ESI positiv/negativ
    Ofentemperatur: 70°C
    Lösungsmittel B: 0,3 g HCl (30%)/1 l Wasser
    Gradient: A/B 2/98 bis 95/5 innerhalb 2,5 min
    Fluss: 0,9 ml/min bis 1,2 ml/min innerhalb 2 min Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurephenylmethylamid

  • Eine Suspension von 5.00 g (46.2 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 8.66 g (46.2 mmol) N-(Phenylmethyl)-maleinimid werden in 500 ml Ethanol/Wasser 1 : 1 zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden bei Rückfluss lässt man abkühlen und trennt den entstandenen Niederschlag ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6.64 g (49%) der Zielverbindung als einen gelblichen Feststoff. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol verrieben. Man erhält so weitere 1.37 g (10%) als blaßgelben Feststoff.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (dd, 1H), 2.71 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16-4.42 (m, 2H), 5.90 (s, br, 1H), 6.54-6.85 (m, 4H), 7.17-7.39 (m, 5H), 8.45 (t, 1H), 10.28 (s, br, 1H).
    MS (ESI): m/z = 296 [M + H)+ Beispiel II 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure-(2-methoxyphenyl)-amid

  • Diese Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels I erhalten aus 1.00 g (9.25 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 1.88 g (9.25 mmol) N-(2-Methoxyphenyl)- maleinimid nach 3.5 Stunden Rückfluss und Verreiben des erhaltenen Niederschlags mit Isopropanol.
    Ausbeute: 1.76 g (61%) als blassgelber Feststoff
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52-2.98 (ABX-System, AB-Teil, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.55-7.10 (m, 7H), 8.06 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 329 [M + NH4]+, 312 [M + H]+ Beispiel III N-(2-Nitrophenyl)asparaginsäuredimethylester

  • Eine Lösung von 53.6 g (380 mmol) 1-Fluor-2-nitrobenzol, 25.0 g (127 mmol) DL- Asparaginsäuredimethylester und 49.1 g (380 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml DMSO wird in einer Argonatmosphäre über Nacht bei 60°C gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch mit je 300 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 300 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Toluol). Man erhält 21.8 g (61%) der Zielverbindung.
    HPLC: Kromasil C18 60 × 2 mm; Eluent: Wasser + 5‰ HClO4/Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml/min, Rt = 4.3 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 300 [M + NH4]+, 283 [M + H]+, 582.4 [2M + NH4]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.99 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.76 (dt, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.52 (d, breit, 1H). Beispiel IV (3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)-essigsäuremethylester

  • Eine Lösung von 22.0 g (77.9 mmol) N-(2-Nitrophenyl)asparaginsäuredimethylester (Beispiel III) und katalytischen Mengen Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) in 200 ml Methanol wird 48 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wird über Kieselgur abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und man erhält 16.0 g (93%) des gewünschten Produkts.
    HPLC: Kromasil C18 60 × 2 mm; Eluent: Wasser + 5‰ HClO4/Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml/min, Rt = 3.4 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 238.2 [M + NH4]+, 221.2 [M + H]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.72 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.34 (dt, 1H), 4.73 (s, breit, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 8.21 (s, breit, 1H). Beispiel V 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäuremethylester

  • Eine Lösung von 4.00 g (18.2 mmol) 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)- essigsäuremethylester (Beispiel IV), 19.9 g (90.8 mmol) 1,3,5-Trimethylbenzolsulfonsäurechlorid und 12.5 g (90.8 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird 16 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 9 : 1) und man erhält 4.55 g (62%) der Titelverbindung.
    HPLC: Kromasil C18 60 × 2 mm; Eluent: Wasser + 5‰ HClO4/Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 m/min, Rt = 4.4 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 420.1 [M + NH4]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.94 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.25 (s, breit, 1H). Beispiel VI 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure

  • Eine Lösung von 4.50 g (11.1 mmol) 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäuremethylester (Beispiel V) in einer Lösung von 160 ml Wasser/Ethanol (1 : 1) wird mit 803 mg (33.5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der größte Teil des Ethanols wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und mit 1 molarer wässriger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die wässrige Phase wird sechsmal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 3.05 g (70%) der Titelverbindung erhalten.
    HPLC: Kromasil C18 60 × 2 mm; Eluent: Wasser + 5‰ HClO4/Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml/min, Rt = 4.0 min.
    MS (ESI): m/z = 389.2 [M + H]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.41 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H). Beispiel VII 1-Cycloheptyl-1H-pyrrole-2,5-dione

  • 10 g (102 mmol) Maleinsäureanhydrid werden in 600 ml Toluol bei Raumtemperatur gelöst und anschließend langsam mit 11,54 g (102 mmol) Cycloheptylamin, gelöst in 100 ml Toluol, versetzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird zu der Reaktionslösung 22,97 g (102 mmol) Zinkbromid zugegeben auf 80°C erhitzt und innerhalb 30 min werden 32,27 ml (153 mmol) Hexamethyldisilazan (in 100 ml Toluol) zugetropft. Folgend wird die Lösung auf 100°C erhitzt und über Nacht nachgerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird die Lösung auf 200 ml 0,5-N-HCl gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magenesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat). Man erhält 18,78 g (94%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.81 (m, 10H), 1.88-2.01 (m, 2H), 3.84-4.03 (m, 1H), 6.96 (s, 2H).
    LC-MS: Rt = 9.20;
    MS (EI): m/z = 193 [M+]. Beispiel VIII N-Cycloheptyl-2-(oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure

  • Eine Suspension von 6.72 g (62.1 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 12 g (62.1 mmol) 1-Cycloheptyl-1H-pyrrole-2,5-dione werden in 200 ml Ethanol/Wasser 1 : 1 zum Sieden erhitzt. Nach 12 Stunden bei Rückfluss lässt man abkühlen und trennt den entstandenen Niederschlag ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Man erhält so 16 g (85%) der Zielverbindung als einen gelblichen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.27-1.88 (m, 12H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 5.79 (s, br, 1H), 6.55-6.68 (m, 1H), 6.69-6.78 (m. 3H), 7.82 (d, 1H), 10.22 (s, br, 1H).
    MS (ESI): m/z = 302 [M + H]+. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäurecycloheptylamid

  • Eine Lösung von 1.00 g (2.57 mmol) 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure (Beispiel VI), 291 mg (2.57 mmol) Cycloheptylamin, 383 mg (2.83 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 567 mg (2.96 mmol) EDC und 521 mg (5.15 mmol) Triethylamin in 10 ml DMF wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 2). Man erhält 550 mg (44%) der Titelverbindung.
    HPLC: Kromasil C18 60 × 2 mm; Eluent: Wasser + 5‰ HClO4/Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml/min, Rt = 4.7 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 484.2 [M + H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.34-1.69 (m, 10H), 1.89 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.92 (d, breit, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, breit, 1H). Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäureamiden ausgehend von aliphatischen Aminen und der Verbindung des Beispiels VI

  • Eine Lösung von 0.07 mmol des aliphatischen primären oder sekundären Amins, 40.4 mg (0.10 mmol) 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure (Beispiel VI), 15.8 mg (0.121 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 200 mg PS-Carbodiimid (Beladung 0.94 mmol/g; Fa. Argonaut) in 3 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird mit 200 mg PS- Trisamin (Beladung 3.85 mmol/g; Fa. Argonaut) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird über eine Kieselgel-Kartusche (3 g) filtriert und mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 95 : 5 nachgewaschen. Die Mutterlauge wird mit 0.5 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 30 min bei RT geschüttelt. Es wird über eine Extrelut/Kieselgel-Kartusche (je 1 g) filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält die jeweiligen Produkte, die mit LC/MS analysiert werden (Eluent: Lösung A = Acetonitril, Lösung B = Wasser + 0.6 g HCl (30%)/l Wasser, Gradient: A/B 10 : 90 bis A/B 90 : 10 innerhalb 4 min; Fluss 0.6 ml/min; T = 50°C; Säule: Kromasil RP-18, 2.1 × 150 mm).
  • Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Beispiele 2-106 erhalten. Die optisch aktiven Verbindungen der Tabelle 2 werden ausgehend von L-Asparaginsäuredimethylester hergestellt: Tabelle 1

























    Tabelle 2



























    Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäureamiden ausgehend von aromatischen Aminen und der Verbindung des Beispiels VI

  • Eine Lösung von 0.08 mmol des aromatischen primären oder sekundären Amins, 25.3 mg (0.07 mmol) 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure (Beispiel VI), 29.7 mg (0.08 mmol) [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium]-Hexafluorophosphat (HATU) und 16.8 mg (0.13 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml DMF wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über ein Kieselgel-Kartusche filtriert und mit einem Lösungmittelgemisch von Dichlormethan/Methanol 90 : 10 nachgewaschen. Es wird eingedampft und das Rohprodukt über eine präparative RP-HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 µm; 50 × 20 mm; Gradient: Acetonitril/Wasser 15 : 85 bis 90 : 10, Raumtemperatur).
  • Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele 107-131 erhalten: Tabelle 3













  • Allgemeine Vorschrift zur Sulfonylierung von 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurebenzylamid (Beispiel I):


  • In einer Argon-Atmosphäre wird eine Lösung von 30.7 mg (0.10 mmol) 2-(3-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurebenzylamid (Beispiel I) und 0.21 mmol des Sulfonsäurechlorids in 3 ml Pyridin über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine präparative RP- HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 µm; 50 × 20 mm; Gradient: Acetonitril/Wasser 15 : 85 bis 90 : 10, Raumtemperatur).
  • Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele 132-159 erhalten: Tabelle 4















    Allgemeine Vorschrift zur Sulfonylierung von N-Cycloheptyl-2-(oxo-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl)essgsäureamid (Beispiel VIII)

  • In einer Argon Atmosphäre wird eine Lösung von 100 mg (0.33 mmol) N-Cycloheptyl-2-(oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäureamid und 0.4 mmol des Sulfonsäurechlorids in 59 µl Pyridin und 3 ml Acetonitril über Nacht bei 60°C gerührt. Das Lösungmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird über eine präparative RP-HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 µm; 50 × 20 mm; Gradient: Acetonitril/Wasser 15 : 85 bis 90 : 10, Raumtemperatur).
  • Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 160-180 erhalten: Tabelle 5











    Beispiel 181 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäurephenylmethylamid

  • 1.02 g (3.44 mmol) 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurephenylmethylamid (Beispiel I) werden in etwa 10 ml Acetonitril suspendiert und mit 3.80 g (17.4 mmol) 2,4,6-Trimethylphenylsulfonsäurechlorid und 523 mg (3.78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Man lässt anschließend den Ansatz abkühlen und gießt den Kolbeninhalt auf Wasser. Der resultierende braune Feststoff wird abgetrennt und mit Diethylether verrieben. Das beige Rohprodukt wird durch Chromatografie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Diethylether 1 : 1) weiter aufgereinigt. Man erhält so 770 mg (47%) der Zielverbindung als leicht gelblichen Feststoff.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07-2.41 (m, 11H), 4.01-4.35 (ABX-System, AB-Teil, 2H), 4.81 (dd, 1H), 6.89-7.39 (m, 11H), 8.35 (t, 1H), 10.65 (s, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 495 [M + NH4]+, 478 [M + H]+ Beispiel 182 2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure-(2- methoxyphenyl)-amid

  • Diese Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels 86 erhalten aus 642 mg (2.06 mmol) 2-(3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure-(2-methoxyphenyl)-amid (Beispiel II) und 2.25 g (10.3 mmol) 2,4,6-Trimethylphenylsulfonsäurechlorid durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluss und Verrühren des zunächst erhaltenen braunroten Feststoffes mit Aceton.
    Ausbeute: 804 mg (79%) eines farblosen Feststoffs
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.56 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (t, 1H), 6.70-7.38 (m, 9H), 7.91 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 511 [M + NH4]+, 494 [M + H]+ Beispiel 183 und Beispiel 184 2S-2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecycloheptyl-amid und 2R-2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl] essigsäurecycloheptyl-amid

    4 g 2RS-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecycloheptyl-amid (Beipiel 1) werden mittels einer chiralen HPLC in die Enantiomeren getrennt. Methodenbeschreibung Probenvorbereitung: 4 g gelöst in 750 ml Essigsäureethylester
    Probenaufgabe: alle 36 min 400 mg
    Fluss: 40 ml/min
    Wellenlänge: 254 nM
    Lösungsmittel: Essigsäureethylester
    Packungsmaterial: 6784 (600.30); LNW 2951; N-MA-L-leu-2,4-dimethylpentylamid
  • Man erhält:
    S-2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecycloheptyl-amid: 1.95 g (Rt = 20.292 min).
    Spezifischer Dehwert [α] 20|D = -88.6° (c = 0.485; MeOH).
    und R-2-[1-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecycloheptyl-amid: 1.75 g (Rt = 32,925 min).
    Spezifischer Dehwert [α] 20|D = +95.8° (c = 0.514; MeOH).
    (Die in Verbindung mit dem spezifischen Drehwert angegebene Konzentration c ist als Substanzmenge (in g) pro 100 ml Lösung definiert. Schichtdicke: 100 mm).

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (Ia),


in welchen
A für (C1-C6)-Alkandiyl steht,
E für eine Bindung oder (C1-C6)-Alkandiyl steht,
Y für CO oder SO2 steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)- Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan- 1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl oder 1,4-Dioxabutan-1,4-diyl substituiert sind,
wobei gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder
für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (C1-C10)-Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6 )-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl oder 1,4- Dioxa-butan-1,4-diyl substituiert sind,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6 )-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist,
R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (C1- C3)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
A für Methylen steht,
E für eine Bindung steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei gegebenenfalls Carbocyclyl und Phenyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy substituiert ist,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (IIa),


in welchen
A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)


in welcher
R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
oder deren Salzen,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (V),


in welcher
A, Y, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),


in welcher
E und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und
X3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nach Anspruch 3.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093245A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
AU2003287053A1 (en) 2002-10-10 2004-05-04 Elian Pharmaceuticals Inc Sulfonylbenzodiazepinone acetamides as bradykinin antagonists
US6908921B2 (en) * 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
CA2522084A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Amgen Inc. Cyclic amine derivatives and their use in the treatment of inflammation-related disorders mediated by bradykinin
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
US7393852B2 (en) 2003-06-20 2008-07-01 Amgen Inc. Piperazine derivatives and methods of use
CN1809545A (zh) * 2003-06-20 2006-07-26 艾尼纳制药公司 N－苯基－哌嗪衍生物和预防或者治疗5HT2c受体相关疾病的方法
EP1878728A3 (de) * 2003-06-20 2008-01-30 Amgen Inc. Derivate von Piperazin und dessen höheren Homologen zur Behandlung von Krankheiten, die mit Entzündungen einhergehen
US7304051B2 (en) * 2003-08-08 2007-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
EP1817294A1 (de) 2004-07-15 2007-08-15 Amgen Inc. 1,2,3,4-tetrahydropyrazin-2-ylacetamide und deren verwendung als bradykininantagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2006064780A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Shionogi & Co., Ltd. 便秘治療剤
AU2006321919A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Amgen Inc. Bradykinin 1 receptor antagonists
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
EP2316820A1 (de) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. Als Bradykinin-Rezeptorantagonisten nützliche 2-Arylpropionamid-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2895204B1 (de) * 2012-09-13 2020-10-21 Provincial Health Services Authority Gegen bradykinin-rezeptor-b1 gerichtete zusammensetzung zur medizinischen bildgebung von krebs und anderen erkrankungen
LT2813502T (lt) 2013-06-14 2017-03-10 Dompé Farmaceutici S.P.A. Bradikinino receptorių antagonistai ir juos turinčios farmacinės kompozicijos
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3474856B1 (de) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Kombinationstherapie
BR112023016590A2 (pt) 2021-02-19 2023-11-14 Sudo Biosciences Ltd Inibidores de tyk2 e seus usos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3247196A (en) * 1962-06-21 1966-04-19 Ciba Geigy Corp Nuomega-derivatives of 7-(nu-amino-adipoylamino)-cephalosporanic acid
US3635971A (en) * 1970-06-18 1972-01-18 Abbott Lab 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides
EP0509398B1 (de) * 1991-04-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten
WO2003093245A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists

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