WO2003000693A1 - Imidazotriazine als phosphodiesterase inhibitoren - Google Patents

Imidazotriazine als phosphodiesterase inhibitoren Download PDF

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WO2003000693A1
WO2003000693A1 PCT/EP2002/006322 EP0206322W WO03000693A1 WO 2003000693 A1 WO2003000693 A1 WO 2003000693A1 EP 0206322 W EP0206322 W EP 0206322W WO 03000693 A1 WO03000693 A1 WO 03000693A1
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mmol
compounds
nmr
mhz
theory
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PCT/EP2002/006322
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jens-Kerim ERGÜDEN
Marcus Bauser
Nils Burkhardt
Dietmar Flubacher
Arno Friedl
Irene Gerlach
Volker Hinz
Reinhard Jork
Paul Naab
Thorsten Oliver Repp
Karl-Heinz Schlemmer
Jürgen Stoltefuss
David BRÜCKNER
Martin Hendrix
Dagmar Schauss
Adrian Tersteegen
Ulrich Niewöhner
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
NIEWÖHNER, Maria, Theresia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • IMIDAZOTRIAZINE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
  • the invention relates to novel imidazotriazines, processes for their preparation, and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of neurodegenerative diseases, in particular Parkinson's disease.
  • cyclic nucleotides cGMP and cAMP are among the most important intracellular messengers.
  • Phosphodiesterases (PDEs) play an important role in the regulation of cGMP and cAMP levels. So far 11
  • Phosphodiesterase isoenzyme groups known (PDE 1-7: Beavo et al., Mol.
  • PDE 10A hydrolyzes both cAMP and cGMP (Fujishige J Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transcribed PDE 10A was identified mainly in the putamen and caudate nucleus regions of the brain as well as in thyroid and testicular tissue. In addition, as compared to normal tissue, PDE10A mRNA is increasingly expressed in certain tumor tissues such as breast, liver, colon, and lung tumor tissues.
  • No. 3,941,785 describes 2-aminoimidazo [5,1-fj- [1,2,4] triazines as PDE inhibitors with spasmolytic activity for the treatment of asthma, bronchitis, chronic heart failure and skin diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 is (C 6 -C 10 ) -aryl which is optionally identical or different and is selected from radicals selected from among halogen, formyl, carbamoyl, cyano, hydroxyl,
  • R and R independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • NR 5 R 6 bonded via a nitrogen atom, optionally identically or differently, by radicals selected from the group consisting of oxo, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 4 -acyl-substituted, 4 to 8-membered heterocyclyl,
  • R 2 is a saturated or partially unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms
  • R J is methyl or ethyl, is O, S or NR 7 ,
  • R 7 is hydrogen or optionally (C 1 -C 3 ) -alkoxy-substituted (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 4 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, where aryl and heteroaryl are optionally identical or different by radicals selected from the group consisting of halogen, formyl, carboxyl, carbamoyl, -SO 3 H, amino - Sulfonyl, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, (-CC 6 ) - alkyl, (-CC 6 ) -alkoxy, l, 3-dioxa-propane-l, 3-diyl, (-C-C 6 ) -Alkylthio,
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen, (C ⁇ -C6) - alkyl or (C t -C ö) - acyl mean
  • the compounds according to the invention can be prepared in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. This Mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, hydrates and / or solvates.
  • Acid addition salts of the compounds with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids be. Particularly preferred are e.g. Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Solvates of the compounds of the invention are stoichiometric compositions of the compounds or their salts with solvent.
  • the substituents generally have the following meaning:
  • (d-QVacyl is a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms, for example: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl to 4 carbon atoms, particularly preferred are acetyl and ethylcarbonyl.
  • (C 1 -C 3 ) -alkanediyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylene, ethylene, ethane-l, l-diyl, propylene, propane-l, 2-diyl, propane-2,2-diyl. Methylene is preferred.
  • (C 1 -C 6 ) -Alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. Particularly preferred is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Particularly preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 1 -C 6 ) -Alkylsulfinyl represents a straight-chain or branched alkylsulfinyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylsulfinyl radical having 1 to 4 carbon atoms. For example:
  • Particularly preferred is a straight-chain or branched alkylsulfinyl radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C i -C 6 ) - Alkylsulfonyl represents a straight-chain or branched Alkylsulfonylrest having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples which may be mentioned are: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl. Particularly preferred is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C t -C 6 ) -Alkylthio in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio. Particularly preferred is a straight-chain or branched one
  • Alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C -C 10 ) -Aryl is in the context of the invention an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen is in the context of the invention generally fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine. Particularly preferred are fluorine and chlorine.
  • 5- to 10-membered heteroaryl in the context of the invention generally represents an aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. Preferred are 5-6 -membered heteroaryls with up to 4 heteroatoms.
  • the heteroaryl radical may be bonded via a carbon or heteroatom. Examples which may be mentioned are: thienyl, furyl,
  • a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom is generally a monocyclic or polycyclic, heterocyclic radical having 4 to 8 ring atoms and up to 3, preferably 2, heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein at least one of the heteroatoms or hetero groups is a nitrogen atom.
  • 5- to 7-membered heterocyclyl is preferred.
  • Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred. Particularly preferred is monocyclic heterocyclyl.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl radicals are preferred.
  • the heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a heteroatom. Particular preference is given to 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S. Examples which may be mentioned are: pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl , Perhydroazepinyl.
  • a saturated or partially unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms in the context of the invention is a straight-chain or branched, cyclic or partially cyclic, nonaromatic, organic radical which contains 1 to 10 carbon atoms and has one to several double and one carbon atoms may contain triple bonds and, depending on the degree of saturation and cyclization, is saturated with hydrogen atoms.
  • Saturated organic radicals are preferred.
  • the hydrocarbon radical may consist of a straight-chain or branched alkyl radical, where two geminal, vicinal or non-adjacent Hydrogen atoms of the alkyl radical may in turn be replaced by a straight-chain or branched alkanediyl radical.
  • Examples include: straight-chain or branched (C 1 -C ⁇ 0) alkyl, (C 3 -C 10) -cycloalkyl and a total of 3 to 10 carbon atoms containing mono- or di-alkyl-cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, and [ (alkyl) cycloalkyl] alkyl.
  • Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, vinyl, n-propyl, i-propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl, but-2-yl, n-hept-3-yl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl 1-yl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dimethyl-cyclohexane-1, 1-diyl, 4-tert. Butylcyclohexyl, 2-cyclohexyl-prop-1-yl.
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 is phenyl which is optionally monosubstituted or disubstituted by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy or a radical of the formula -SO 2 NR 5 R 6 , where appropriate in which
  • NR 5 R 6 is a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom
  • R 2 is (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl
  • R 3 is methyl or ethyl
  • A is O or NH
  • R 4 is phenyl which is optionally identical or different and is substituted by radicals selected from among fluorine, chlorine, methoxy or ethoxy,
  • A is O or NH
  • R 1 , R 2 , R 3 , E and R 4 have the abovementioned meaning
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 , R 2 , R 3 , A and R 4 have the abovementioned meaning
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 2 is (C i -C 8) - cycloalkyl represents alkyl or (C 3 -C 8), and
  • R 1 , R 3 , A, E and R 4 have the abovementioned meaning
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R, 3 is methyl
  • R 1 , R 2 , A, E and R 4 have the abovementioned meaning, and their salts, hydrates and / or solvates.
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 4 is phenyl which is mono- to trisubstituted by methoxy
  • R 1 , R 2 , R 3 , A and E have the abovementioned meaning
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 4 is 3,4,5-trimethoxyphenyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , A and E have the abovementioned meaning
  • R 4 is 3,4,5-trimethoxyphenyl, A is O or NH,
  • R 1 , R and R J have the abovementioned meaning
  • a further embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 2 is (C 1 -C 6) -alkyl or (C 3 -CG) -cycloalkyl
  • R 3 is methyl or ethyl
  • R 4 is 3,4,5-trimethoxyphenyl
  • A is O or NH
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the formula (I).
  • process for the preparation of the compounds of the formula (I).
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 , A and E have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and E have the abovementioned meaning
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofiirane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as Benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, are preferably pyridine, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl methyl
  • DBU triethylamine or diisopropylethylamine, preferably sodium hydride, Triethylamine, potassium tert-butoxide or DBU, optionally in the presence of auxiliary reagents, preferably potassium fluoride or dimethylaminopyridine, optionally in the presence of crown ether, preferably 15-crown-5, 18-crown-8 or 12-crown-4, preferably in one Temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure, to.
  • R, R and R have the abovementioned meaning
  • R 4 and E have the abovementioned meaning
  • X 1 is a leaving group, preferably mesylate, tosylate or halogen, more preferably bromine or iodine,
  • R. 1, R r> 2, r R> 3, r R> 4 and E have the abovementioned meaning
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ester, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferred are dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or
  • Tetrahydrofuran if appropriate in the presence of a base, such as, for example, alkali metal carbonates, such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butylate, or amides, such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds, such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or
  • Diisopropylethylamine preferably triethylamine, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure, in order.
  • the compounds of general formula (V) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • a chlorinating agent preferably phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride and / or thionyl chloride,
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane,
  • Acetonitrile, diethylphenylamine or pyridine preferred are pyridine, trichloromethane, diethylphenylamine, dioxane or acetonitrile, optionally in the presence of a base such as alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or Potassium carbonate, or other bases such as DBU, triethylamine, diethylphenylamine or diisopropylethylamine, are preferably triethylamine, pyridine or diethylphenylamine, preferably in a temperature range from -20 ° C. to room temperature at atmospheric pressure (cf., for example, Knutsen et al., J. Chem. Perkin Trans 1, 1985, 621-630, A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett., 1980, 21,
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • NR 5 R 6 for a bonded via a nitrogen atom optionally the same or different selected by radicals selected from the group consisting of oxo, halogen, (-CC 6 ) - alkyl and (-CC 6 ) -acyl, 4- to 8-membered Heterocyclyl, and R 7 is hydrogen, halogen, formyl, carbamoyl, cyano, hydroxy,
  • R 2 , R 3 and R 7 have the abovementioned meaning
  • R and R have the abovementioned meaning, to.
  • the first step is optionally in inert solvents, which include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitro methane, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably methylene chloride, trichloromethane, tetrahydrofuran or 1,2-dichlor
  • the second stage is carried out in inert solvents, which include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofiirane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene,
  • Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitro methane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably methylene chloride, trichloromethane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of Solvent carried out at atmospheric pressure.
  • the compounds of general formula VTI are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • compounds of the general formula (IV) are reacted with phosphorus pentasulfide, optionally in inert solvents, these include halohydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether , Methyl tertiary butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine Pyr
  • this reaction also with Lawesson's reagent in inert solvents, these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroe
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • dehydrating reagents for example Lewis acids
  • suitable dehydrating reagents for example Lewis acids
  • phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or methylsulfonyl chloride if appropriate in inert solvents, these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or Trichlorethylene, ethers like
  • R 1 is phenyl, which is optionally substituted by halogen, formyl, carbamoyl, cyano,
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning, with compounds of the general formula (X),
  • Y is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, 2-butanone, dimethylsulfoxide, acetonitrile, pyridine or hexamethylphosphoric triamide, preferably
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldi- methyl ether, hydrocarbons such as benzene , Xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably
  • Triethylamine, N-methylmoholin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine particularly preferred is the combination of N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt ) and the combination of benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and triethylamine, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C at atmospheric pressure to.
  • EDC N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro
  • the compounds of general formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether , Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, Dimethylacet
  • Sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide and acetic acid or a mixture thereof, optionally with the addition of water, is particularly preferred Hydrogen chloride or hydrogen chloride / water, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C at atmospheric pressure, in order.
  • R 1 has the meaning indicated above
  • Do not change reaction conditions e.g. Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably methanol or ethanol, in a temperature range from -10 ° C to 50 ° C at Normal pressure (cf., for example, KM Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583),
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably methanol or ethanol, in a temperature range from -10 ° C to 50 ° C at Normal pressure (cf., for example, KM Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583),
  • R "2" u ⁇ nd J ⁇ R> 3 have the meaning indicated above, and R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably methyl or ethyl,
  • inert solvents e.g. Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably methanol or ethanol, in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure, around.
  • solvents e.g. Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably methanol or ethanol, in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure, around.
  • R 2 is methyl
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • Y 2 is cyano or methoxycarbonyl
  • halogenated hydrocarbons such as
  • Methylene chloride trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as 1, 2-dimethoxyethane , Acetonitrile or pyridine, preferably toluene with trimethylaluminum in hexane and
  • Ammonium chloride first at -20 ° C and then at room temperature to 80 ° C at atmospheric pressure (see, e.g., R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1969-1972), or
  • R 1 has the meaning indicated above
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 8 has the abovementioned meaning
  • X 1 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, Acetonitrile or pyridine, preferably tetrahydrofuran or diethyl ether, if appropriate in the presence of a base, for example alkali metal carbonates, such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or amides, such as sodium amide, lithium bis (trimethyls), a base, for example alkali metal carbonates
  • Lithium diisopropylamide, piperidine or triethylamine optionally in the presence of a catalyst such as dimethylaminopyridine at room temperature until the solvents reflux at normal pressure (see, e.g., Charles, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 7, 1980, 1139).
  • R, 3 has the meaning indicated above, with compounds of the general formula (XVIH),
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 2 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene , Xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, 2-butanone, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably methylene chloride, optionally in the presence
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are suitable for use as medicaments in the treatment of humans and animals.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease and cancer.
  • PDE10A (WO 01/29199, Figure IA) is recombinantly expressed in Sf9 insect cells (Invitrogen, Carlsbad, CA) using the Bac-to-Bac TM baculovirus expression system from Life Technologies (Gaithersburg, MD). 48 h after infection, cells are harvested and dissolved in 20 mL (per IL culture) lysis buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl 2 , 1.5 mM EDTA, 10% glycerol plus 20 ⁇ L protease inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, Calif. USA]). The cells are sonicated at 4 ° C for 1 minute and then centrifuged for 30 minutes at 4 ° C at 10,000 rpm. The supernatant (PDE10A preparation) was collected and stored at -20 ° C.
  • test substances are resolved to determine their in vitro effect on PDE 10A in 100% DMSO and serially diluted. Typically, serial dilutions of 200 ⁇ M to 1.6 ⁇ M are prepared (resulting final concentrations in the assay: 4 ⁇ M to 0.032 ⁇ M). 2 ⁇ L each of the diluted substance solutions are introduced into the wells of microtiter plates (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta,
  • the substrate [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (1 ⁇ Ci / ⁇ L; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) is assayed 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.5 , 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA) to a concentration of 0.0005 ⁇ Ci / ⁇ L. By adding 50 ⁇ L (0.025 ⁇ Ci) of the diluted substrate, the enzyme reaction is finally started.
  • assay buffer 50 mM Tris / HCl pH 7.5 , 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA
  • test mixtures are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by addition of 25 ⁇ L of a suspension of 18 mg / mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ).
  • the microtiter plates are sealed with a foil and left for 60 min at room temperature.
  • the plates are then measured for 30 seconds per well in a Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA).
  • IC 50 values are determined by plotting the concentration of the substance against the percent inhibition.
  • PDE1C GenBank / EMBL Accession Number: NM_005020
  • PDE2A Rosman et al, Gene 1997, 191, 89-95
  • PDE3B Mosman et al, Genomics 1996 36, 476-485
  • PDE4B Bosiger et al., Mol. Cell Biol. 1993 13, 6558-6571
  • PDE5A Recombinant PDE1C (GenBank / EMBL Accession Number: NM_005020), PDE2A (Rosman et al, Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al, Genomics 1996 36, 476-485), PDE4B (Böiger et al., Mol. Cell Biol. 1993 13, 6558-6571), PDE5A
  • PDE7B is determined according to the test protocol described above for PDE 10A. The log is adjusted as follows for determining a corresponding effect on recombinant PDE IC, PDE2A and PDE5A: In PDE IC calmodulin are added 10 "7 M and CaCl 2 3 mM to the reaction mixture in addition PDE2A is stimulated 1 uM in the assay by the addition of cGMP. and with a BSA
  • 6-hydroxydopamine (6-OH-DAV lesion in the rat
  • Parkinson's disease The degeneration of dopaminergic nigrostriatal and striatopallidal neurotransmission is the major hallmark of Parkinson's disease
  • Parkinson's disease can be largely simulated in an animal model in which rats are injected intracerebrally with the neurotoxin 6-OH-DA.
  • the trial Animals are kept under controlled conditions (humidity, temperature) and a 12 hour light-dark cycle. The animals have - if they were not in an experiment - free access to water and food.
  • the lesion of nigrostriatal neurotransmission is done by a unilateral, single injection of 8 ⁇ g of 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, Mo., USA) dissolved in 4 ⁇ l of 0.01% ascorbic acid saline. The solution was slowly injected with 1 ⁇ l min. The coordinates of the injection are King and Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm anterior. After injection, the injection needle was left in situ for a further 5 minutes to facilitate diffusion of the neurotoxin.
  • the animals are placed on a hot plate and returned to their cages after awakening under control and fed and
  • the animals are treated with substance one day after surgery until the end of the experiment, 28 days after surgery.
  • MPTP l-methyl-4-phenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridine
  • MPTP is a neurotoxin that causes the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra typical of Parkinson's disease in humans and animals.
  • Parkinson's Monkey Scale Humans and in the monkey the motor symptoms typical for Parkinson's disease. These symptoms are rated on a Parkinson's Monkey Scale.
  • rhesus monkeys (Macaca fascicularis) are treated daily with MPTP (0.2 mg / kg iv) until they reach a score of 8 on the parkinson scale.
  • MPTP 0.2 mg / kg iv
  • the first Parkinson's symptoms occur after 5-10 days of MPTP treatment Due to the long-term effects of the neurotoxin, the clinical symptoms of the animals continue to develop until full Parkinsonism (score> 15).
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions,
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of the total mixture, i. in amounts sufficient to achieve the stated dosage margin.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of using water as the diluent, organic solvents may optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be effected by inhalation via the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the skin.
  • TIPS triisopropylsilyl titr. titrated
  • Trimethylaluminum 200 ml 2 M solution in hexane
  • Trimethylaluminum 200 ml 2 M solution in hexane
  • the reaction is stirred at room temperature until no evolution of gas is observed (about 1.5 h).
  • a solution of 33.6 g (200 mmol) of 3,4-dirnethoxybenzonitrile in 100 ml of dry toluene is added dropwise and the reaction mixture is stirred at 80 ° C for 18 h.
  • Example 1 A The preparation is carried out as described for Example 1 A by reacting 29.4 g (180 mmol) of 3,5-dimethoxybenzonitrile with 19.1 g (360 mmol) of ammonium chloride and 360 mmol of trimethylaluminum (179 ml of 2 M solution in hexane) in toluene ,
  • the mixture is stirred at room temperature for 1 h and at 40 ° C. for 1 h.
  • Example 1 A (5.42 g, 25 mmol) is initially charged in 100 ml of ethanol. 1.34 ml of hydrazine hydrate (1.34 g, 27.5 mmol) are added and the mixture is stirred at 45 ° C. for 3 h. After this time, Example 6A is added in 50 ml of ethanol and the reaction mixture for 6 h at 80 ° C bath temperature, then stirred for 12 h at room temperature. The mixture is concentrated and the residue is flash-chromatographed
  • Example HA 8.00 g (25, lmmol) of Example HA are presented in 400 ml of ethanol, with stirring in portions with 400 ml of conc. Hydrochloric acid and the mixture stirred for 20 h at reflux. After cooling, the clear, yellow soln. Is evaporated to dryness, the residue is treated with about 100 ml of toluene and the solution was concentrated on a rotary evaporator. This process is repeated 4 more times. The amorphous, yellow product is then dried for 20 hours in a high vacuum.
  • Example 12A (9.00 g, 25.9 mmol) and 9.03 ml (64.7 mmol) of triethylamine are placed under argon in 120 ml of THF. A solution of 3.43 g (25.9 mmol) of cyclopentanecarbonyl chloride in 10 ml is added dropwise at 0 ° C. to the suspension at 0.degree
  • Example 2A (0.93 g, 5.00 mmol) and 0.27 ml (5.50 mmol) of hydrazine hydrate are dissolved in 25 ml of ethanol and stirred at 40 ° C for 2.5 h. After this time, Example 9A (total amount) in 15 ml of ethanol is added, stirred for 2 h at 80 ° C bath temperature and then allowed to stand overnight at room temperature. The precipitated solid is filtered off, washed with a little cold ethanol and dried.
  • Example 16A Preparation analogous to Example 12A from 3.00 g (9.30 mmol) Example 16A. The product obtained is reacted without further purification.
  • Example 17A 700 mg, 2.50 mmol and triethylamine (1.04 mL, 7.48 mmol) are presented in 15 mL of dry THF. At 0 ° C., 451 mg (3.74 mmol) of 3-methylbutanoic acid chloride are added dropwise and the cloudy reaction mixture is stirred for 16 h at room temperature. The mixture is concentrated and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (eluent gradient dichloromethane, dichloromethane / methanol 20: 1) by flash chromatography.
  • Example 4A (11.8 g) is initially charged in 150 ml of ethanol. 3.50 ml of hydrazine hydrate
  • Example 6A (16.8 g) is added dropwise in 76 ml of ethanol and the reaction mixture for 3 h at 80 ° C bath temperature, then stirred overnight at room temperature. The batch is concentrated and the residue is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 95: 5).
  • Example HA (2.60 g, 8.13 mmol) is initially charged in 100 ml of 1,2-dichloroethane and the solution is treated with 0.19 ml (2.04 mmol) of phosphoryl chloride. The mixture is stirred for 24 h in the boiling heat. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, the residue is washed with water (2 ⁇ 50 ml) and diethyl ether (50 ml) and dried.
  • Example 14A (342 mg, 1.00 mmol) is initially charged in 1, 2-dichloroethane and the solution is treated with phosphoryl chloride (0.02 ml, 0.25 mmol). The batch is stirred for 5 h at boiling heat. After cooling, the reaction mixture is added to 50 ml of ice-water and extracted with ethyl acetate (5 x 50 ml). The united org. Phases are dried (sodium sulfate), concentrated and purified by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 40: 1).
  • Phosphorus pentasulfide (666 mg, 3.00 mmol) and Example 24A (300 mg, 1.00 mmol) are dissolved under argon in 20 mL of pyridine and stirred at reflux for 24 h.
  • Example 30A (1.02 g, 3.00 mmol) is added under argon in portions in 20 ml of chlorosulfonic acid (ice bath cooling) and stirred for 2 h at RT. The clear, yellowish solution is added slowly, in small portions in about 500 ml of ice water and extracted with a mixture of ethyl acetate / THF 2: 1 (2 x 200 ml each). The united org. Phases are dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. 1.2 g (92% of theory) of crystalline product are obtained. Mp .: 204 ° C
  • Example 31A (103 mg, 0.24 mmol) is dissolved in THF under argon and treated dropwise at RT with 0.08 ml (0.94 mmol) of morpholine. The mixture is stirred for 15 h at RT, diluted with 10 ml of ethyl acetate and washed with 2 N hydrochloric acid (ca.
  • the crude material is dissolved in ethyl acetate, passed through a frit with silica gel 60 (70-230 mesh), the filtrate concentrated, the crist. Triturated residue with diethyl ether and filtered with suction. The colorless solid is dried under high vacuum.
  • Example 16A 0.92 g (2.85 mmol) of Example 16A are suspended in 50 ml of dichloromethane and admixed with 0.15 ml (1.57 mmol) of phosphoryl chloride. It is stirred under boiling for 2 hours and concentrated. The evaporation residue is eluted over silica gel with dichloromethane / methanol 95: 5. 283 mg (33% of theory) of slightly beige-colored crystals are obtained.
  • Example 51A Preparation analogous to Example 37A from 98 mg (0.32 mmol) Example 51A. Purification is carried out by column chromatography (eluent dichloromethane / methanol 95: 5).
  • Example 37A 30 mg (0.09 mmol) of Example 37A are initially charged in 2 ml of pyridine and admixed with a solution of 180 mg (0.96 mmol) of 3,4,5-trimethoxyamine in 4 ml of pyridine.
  • Example 37A Prepared analogously to Example 1 from Example 37A (80 mg, 0.23 mmol) and 3,5-dimethoxybenzylamine (396 mg, 2.32 mmol). Purification is by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 80: 1).
  • Example 27A A solution of Example 27A (50 mg, 0.16 mmol) in 5 mL of DMSO is added to 5 mL of a saturated sodium bicarbonate solution. Subsequently, 80 mg (0.32 mmol) of 3-picolyl bromide hydrobromide are added and the reaction mixture is stirred overnight at 60.degree. After cooling, the batch is poured into 50 ml of dichloromethane and washed with water (3 x 50 ml). The organic phase is dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo. The resulting crude material is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 20: 1).
  • Example 38 A Preparation analogous to Example 1 from 60 mg (0.16 mmol) of Example 38 A and 308 mg (1.63 mmol) of 3,4,5-trimethoxyaniline. Purification is by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 80: 1) and recrystallization from pentane / dichloromethane.
  • Example 41 A 400 mg 0.99 mmol and 3,4,5-dimethoxyaniline (373 mg, 1.97 mmol) are dissolved in 5 ml of diglyme and the mixture is stirred for 16 h at 170 ° C. After cooling, the dark-brown solution is mixed with 50 ml of water and dichloromethane and the organic phase is separated off. This was washed with water (4 x
  • Example 38A Preparation analogous to Example 1 from 54 mg (0.15 mmol) of Example 38A and 275 mg (1.57 mmol) of 2-bromoaniline. Purification is by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 80: 1).
  • Example 41 A 80 mg (0.20 mmol) of Example 41 A and 68 mg (0.39 mmol) of 2-bromoaniline are dissolved in 10 ml of THF and the mixture is stirred for 4 h at 70 ° C. After cooling, the solvent is removed and the residue is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 80: 1). 79 mg (79% of theory) are obtained
  • Example 37A (117 mg, 0.33 mol) and 4-methoxyaniline (62 mg, 0.50 mmol) are stirred in 10 mL of diglyme overnight at 170 ° C. After cooling, the batch is mixed with 50 ml of water, and the precipitate was filtered off with suction. The solid obtained is taken up in 20 ml of dichloromethane, the organic phase washed with 20 ml of water, dried (sodium sulfate) and concentrated. The resulting dark residue is suspended in ether and filtered off with suction. This gives a colorless solid which is dried under high vacuum.
  • Example 41A (82 mg, 0.20 mmol) and 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (73 mg, 0.40 mmol) are stirred in 10 mL of dioxane for 18 h in the boiling heat. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the crude product is purified by flash chromatography (eluent gradient cyclohexane-cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). Yield: 76 mg (73% of theory)
  • Example 28A Preparation analogous to Example 4 from 55 mg (0.15 mmol) of Example 28A and 75 mg (0.30 mmol) of 3-picolyl bromide hydrobromide. Purification is by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 40: 1).
  • Example 37A 65 mg (0.18 mmol) of Example 37A and 162 mg (0.92 mmol) of 3-chloroanisidine are reacted analogously to Example 14.
  • the reaction time is 48 h.
  • the crude material is purified by HPLC (mobile phase acetonitrile-water mixture). In addition to the desired product (30 mg, 37% of theory), 17% of Example 37A are recovered.
  • Example 37A 67 mg (0.19 mmol) of Example 37A and 144 mg (0.95 mmol) of 4-methoxy-3,5-dimethylaniline are refluxed in 10 ml of pyridine overnight. After cooling, the reaction solution is diluted with 50 ml of dichloromethane and washed with 1N hydrochloric acid (3 x 50 ml), sat. Sodium bicarbonate solution (2 x 50 ml), and
  • Example 41A Analogously to Example 14, 80 mg (0.20 mmol) of Example 41A and 149 mg (0.99 mmol) of 4-methoxy-3,5-dimethylaniline are reacted. After flash chromatographic purification (eluent dichloromethane / methanol 80: 1), 15% of Example 41 A are recovered and 57 mg (59% of theory) of product are obtained.
  • Example 41A (78 mg, 0.19 mmol) is initially charged in 15 ml of DMSO, 3-chloro-p-anisidine (168 mg, 0.96 mmol) and potassium fluoride (23 mg, 0.38 mmol) are added and the reaction mixture over Heated to reflux overnight. After cooling, the mixture is poured onto 100 ml of dichloromethane and washed with sat. Sodium chloride soln. washed (3 x 50 ml). The united org. Phases are dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product is purified by HPLC.
  • Example 41 A The preparation is carried out analogously to Example 11 from 81 mg (0.20 mmol) of Example 41 A and 197 mg (0.40 mmol) of 3,4,5-trimethoxybenzylamine.
  • the crude product is purified by flash chromatography (mobile phase gradient dichloromethane-dichloromethane / methanol 30: 1).
  • the resulting solid is suspended in a little diethyl ether / pentane mixture and filtered off with suction.
  • Example 41 A 81 mg (0.20 mmol) of Example 41 A and 37 mg (0.24 mmol) of 2,4-dimethoxyaniline are stirred for 16 h in 5 ml of THF at 100 ° C. After cooling, the mixture is concentrated and purified by flash chromatography (mobile phase gradient cyclohexane-cyclohexane / ethyl acetate 1: 1), then purified by HPLC.
  • Example 41A The synthesis is carried out analogously to Example 22 from 80 mg (0.20 mmol) of Example 41A and 73 mg (0.39 mmol) of 3,4,5-trimethoxyphenol.
  • Example 41 A The synthesis is carried out analogously to Example 10 from 150 mg (0.37 mmol) of Example 41 A and 68 mg (0.55 mmol) of 4-methoxyaniline.
  • Example 41 A The preparation is carried out analogously to Example 10 from 150 mg (0.37 mmol) of Example 41 A and 68 mg (0.55 mmol) of 3-methoxyaniline.
  • Example 14 The synthesis is carried out analogously to Example 14 from 68 mg (0.13 mmol) Example 42A and 119 mg (0.65 mmol) of 3,4,5-trimethoxyaniline.
  • the purification is carried out by flash chromatography (mobile phase dichloromethane / methanol 80: 1).
  • Example 33A A solution of 40 mg (0.11 mmol) of Example 33A and 100 mg (0.65 mmol) of 3,4-dimethoxyaniline in 2 ml of dioxane is stirred at 100 ° C for 20 hours. It is concentrated, dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried and concentrated. It is purified over a silica gel column with dichloromethane / ethyl acetate to 2: 1. Crystals are obtained which are filtered off with a mixture of diethyl ether / heptane.
  • Example 50A A solution of 50 mg (0.14 mmol) of Example 50A and 50 mg (0.26 mmol) of 4-ethoxy-3-methoxyphenethylamine in 3 ml of dioxane is stirred at room temperature overnight. It is concentrated, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The crystalline evaporation residue is with

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazine der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinsonschen Krankheit.

Description

IMIDAZOTRIAZINE ALS PHOSPHODIESTERASE INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinsonschen Krankheit.
Die cyclischen Nucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11
Phosphodiesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1 - 7: Beavo et al. Mol.
Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol.
2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707).
Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Nucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hoden- gewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRNA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren exprimiert.
Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo[5,l-fJ-[l,2,4]tria- zinen ist aus Synthesis 1989, 843-847 bekannt.
Im US-A-3,941,785 werden 2-Amino- imidazo[5,l-fj-[l,2,4]triazine als PDE-Inhi- bitoren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy,
Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, (d-C6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy sowie gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -SO2NR5R6 substituiert ist, steht,
woπn
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
NR5R6 über ein Stickstoffatom gebundenes, gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Halogen, (Cι-C6)- Alkyl und (d-C^-Acyl substituiertes, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
R2 für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
RJ für Methyl oder Ethyl steht, für O, S oder NR7 steht,
wobei
R7 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch (Cι-C3)-Alkoxy substituiertes (Ci-Cβ)- Alkyl ist,
für eine Bindung oder für (CrC3)-Alkandiyl steht,
R »4 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, -SO3H, Amino- sulfonyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, (Cι-C6)-Alkylthio, (Ci-
C6)-Alkylsulfinyl und (Q-C^-Alkylsulfonyl, -NR8R9 und gegebenenfalls mit Methyl substituiertes, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl substituiert sind,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl oder (Ct-Cö)- Acyl bedeuten,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomenren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Hydrate und/oder Solvate vorliegen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin. Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammen- Setzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.
Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
(d-QVAcyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
(CrC3)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Ethan-l,l-diyl, Propylen, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2- diyl. Bevorzugt ist Methylen.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)- Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)-Alkylsulfinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, tert.-Butylsulfinyl, n- Pentylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C i -C6)- Alkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsul- fonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C t -C6)- Alky lthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n- Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C -C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Über ein Stickstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl- Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Hetero- cyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise seien genannt: Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
Ein gesättigter oder teilweise ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Koh- lenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten, cyclischen oder teilweise cyclischen, nicht-aromatischen, organischen Rest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, der eine bis mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und der abhängig vom Sättigungs- und Cycli- sierungsgrad, mit Wasserstoffatomen abgesättigt ist. Gesättigte organische Reste sind bevorzugt. Der Kohlenwasserstoffrest kann aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest bestehen, wobei zwei geminale, vicinale oder nicht benachbarte Wasserstoffatome des Alkyl-Rests wiederum durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest ersetzt sein können. Beispielsweise seien genannt: gerad- kettiges oder verzweigtes (C1-Cι0)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl sowie insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltendes Mono- oder Di-alkyl-cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, sowie [(Alkyl)cycloalkyl]alkyl. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Vinyl, n-Propyl, i-Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Pentyl, But-2-yl, n-Hept-3-yl, Cyclo- propyl, 2-Methyl-cycloprop-l-yl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4- Dimethyl-cyclohexan-l,l-diyl, 4-tert. -Butyl- cyclohexyl, 2-Cyclohexyl-prop-l-yl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A=NH gezeigt:
Figure imgf000010_0001
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welchen
R1 für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy oder einen Rest der Formel -SO2NR5R6 substituiert ist, steht, wobei
NR5R6 über ein Stickstoffatom gebundenes, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist,
R2 für (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
A für O oder NH steht,
E für eine Bindung steht,
R4 für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist, steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausfiihrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
A für O oder NH steht, und
R1, R2, R3, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate. Eine weitere Ausfiihrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
E für eine Bindung steht, und
R1, R2, R3, A und R4 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausfiihrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 für (C i -C8)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, und
R1, R3, A, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R ,3 für Methyl steht, und
R1, R2, A, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R4 fiir Phenyl, das ein- bis dreifach durch Methoxy substituiert ist, steht,
R1, R2, R3, A und E die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausfiihrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R4 für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht, und
Rl, R2, R3, A und E die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R4 fiir 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht, A für O oder NH steht,
E für eine Bindung steht, und
R1, R und RJ die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Eine weitere Ausf hrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 für (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
R4 für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht,
A für O oder NH steht,
E für eine Bindung steht, und
R1 die obengenannte Bedeutung hat,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Bei Verfahren
[A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000015_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
R4 (Hl)
A— H
in welcher
R4, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-buty lether, Dioxan, Tetrahydrofiiran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Di- methoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Pyridin, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid, oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid,
DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumhydrid, Triethylamin, Kalium-tert.-butylat oder DBU, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsreagenzien, bevorzugt Kaliumfluorid oder Dimethylaminopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18- Krone-8 oder 12-Krone-4, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Bei Verfahren
[B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
in welcher
1 9 1
R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
(V)
in welcher
R4 und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X1 für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Mesylat, Tosylat oder Halogen, besonders bevorzugt Brom oder Jod, steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000018_0001
in welcher
R . 1 , R r>2 , r R> 3 , r R>4 und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder
Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder
Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natriumcarbonat oder Natrium- hydrogencarbonat, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphor- oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid und/oder Thionylchlorid,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlen- Wasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril, Diethylphenylamin oder Pyridin, bevorzugt sind Pyridin, Trichlormethan, Diethylphenylamin, Dioxan oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin, Diethylphenylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20 °C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um (vgl. z.B. Knutsen et al. J Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, j. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21,
2935).
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Via),
Figure imgf000020_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
R5 und R6 unabhängig voneinander fiir Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
oder
NR5R6 für ein über ein Stickstoffatom gebundenes, gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Halogen, (Cι-C6)- Alkyl und (Cι-C6)-Acyl, substituiertes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, und R7 für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy,
Trifluoromethoxy, Nitro, (Cι-C6)-Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy steht,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb),
Figure imgf000021_0001
in welcher
R2, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in zwei Stufen zunächst mit Chlorsulfonsäure und anschließend mit Verbindungen der Formel (VII),
H
R RD (VII)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, um.
Die erste Stufe wird gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dichlorethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck durchgeführt.
Die zweite Stufe wird in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofiiran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VTI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Phosphorpentasulfid gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Pyridin, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von 50 °C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
(vgl. z.B. Knutsen et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1984, 229-238). Gegebenenfalls wird diese Reaktion auch mit Lawesson-Reagenz in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder Pyridin, bevorzugt sind Toluol oder Xylol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50 °C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z.B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phos- phoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäure- chlorid, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie
Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um. (vgl. z.B. Charles et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1980, 1139).
Verbindungen der Formel (VIb) werden aus Verbindungen der Formel (VIII),
in welcher
R1 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano,
Hydroxy, Trifiuoromethoxy, Nitro, (Cι-C6)- Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert ist, steht,
unter den gleichen Bedingungen wie Verbindungen der Formel (VI) hergestellt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
Figure imgf000024_0001
oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid-Salze,
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X),
Figure imgf000025_0001
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
Y für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
im Falle, dass Y1 für Halogen steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck,
im Falle, dass Y1 für Hydroxy steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydroiuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, bevorzugt Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyioxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Ben- zotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzo- triazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phos- phoniumhexafiuorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B.
Triethylamin, N-Methylmo holin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxy- benztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol-1-yloxy- tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) und Triethylamin, be- vorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Villa)
(Villa)
Figure imgf000027_0001
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer geeigneten Säure in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2- Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure,
Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemisch gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, besonders bevorzugt ist Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100 °C bei Normaldruck, um.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000028_0001
oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salze,
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
in der ersten Stufe mit Hydrazin in inerten Lösungsmitteln, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern, z.B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von -10 °C bis 50 °C bei Normaldruck (vgl. z.B. K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583),
und anschließend mit Verbindungen der Formel (XII),
Figure imgf000028_0002
in welcher
R »2 „ u^nd J τ R>3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R8 für (C i -C4)- Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
in inerten Lösungsmitteln, z.B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Verbindungen der Formel (Villa) werden unter Verwendung von Verbindungen der
Formel (XI) und Verbindungen der Formel (XII),
in welcher
R2 für Methyl steht,
unter den gleichen Bedingungen wie Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XHI),
R1-Y2 (XIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
Y2 für Cyano oder Methoxycarbonyl steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie 1 ,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Toluol mit Trimethylaluminium in Hexan und
Ammoniumchlorid zunächst bei -20°C und anschließend bei Raumtemperatur bis 80°C bei Normaldruck (vgl. z.B. R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969- 1972), oder
wenn Y für Cyano steht,
mit Ammoniumbromid oder -chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven, oder mit Lithium-bis(trirnethylsilyl)amin und Chlorwasserstoff in Diethylether (vgl. R.T. Boere, et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161- 167), um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Anstelle von Verbindungen der Formel (XI) können auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
eingesetzt werden, die nach Literatur K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XTV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XV),
Figure imgf000031_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI),
Figure imgf000031_0002
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Diethylether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat,
Lithiumdiisopropylamid, Piperidin oder Triethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck (vgl. z.B. Charles, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 7, 1980, 1139), um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XV) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII),
Figure imgf000032_0001
in welcher
R ,3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIH),
Figure imgf000033_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X2 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erd- ölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einer Mischung mit Wasser, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Mischung mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid bei -10°C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) und (XVIH) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Für die Synthesen von Zwischenstufen von Verbindungen der Formel (I) finden gegebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A-1 092 719 beschriebenen Synthesemethoden Verwendung.
Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen mit geeigneten, gängigen Schutzgruppen geschützt, die anschließend wieder mit gängigen Synthesemethoden abgespalten werden (vgl. T.W. Greene, P. Wots, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., Wiley; New York, 1991).
Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Schema 1 :
Figure imgf000035_0001
Schema 2: Verfahren [A]
Figure imgf000036_0001
Schema 3: Verfahren [B]
Figure imgf000036_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als PDE lOA-Inhibitoren aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention der Parkinsonschen Erkrankung und von Krebs eingesetzt werden.
Außerdem wird zum ersten Mal gezeigt, dass selektive PDE lOA-Inhibitoren in Tiermodellen für die Parkinsonsche Krankheit wirken.
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
In vitro Enzym-Inhibitionstests:
Inhibition der PDE 10A
PDE10A (WO 01/29 199, Fig. IA) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac™ Baculovirus Expressionssystems von Life Technologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA, 10% Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifugiert. Der Überstand (PDE10A Präparat) wurde gesammelt und bei -20°C aufbewahrt.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta,
GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDEIOA Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDEIOA Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [5',8-3H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Die PDE lOA-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch folgende Beispiele belegt:
Figure imgf000038_0001
Inhibition der PDEs 1 - 5 und 7
Rekombinante PDE1C (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020), PDE2A (Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996 36, 476- 485), PDE4B (Böiger et al. Mol. Cell. Biol. 1993 13, 6558-6571), PDE5A
(GenBank/EMBL Accession Number: AJ004865) und PDE7B (Herman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000 97, 472-476) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.
Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, und
PDE7B wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE IC, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE IC werden zusätzlich Calmodulin 10"7 M und CaCl2 3mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 μM stimuliert und mit einer BSA
Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE5A wird als Substrat [8-3H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
6-Hydroxydopamine (6-OH-DAVLäsion an der Ratte
Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neuro- transmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das
Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.
Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann,
Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 180 - 200 g) verwendet. Die Versuchs- tiere werden unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben - sofern sie sich nicht in einem Experiment befanden - freien Zugang zu Wasser und Futter.
Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma,
St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramine HCI (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Strukturen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert.
Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 μg 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01%igen Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wurde mit 1 μl min langsam injiziert. Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neurotoxins zu erleichtern.
Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige verbracht und erhielten Futter und
Wasser ad libidum.
In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.
Die motorischen Ausfälle nach der Läsion werden mit den folgenden Tests wie in der jeweiligen Literatur beschrieben quantifiziert: a) Staircase Test (Koodinations-Test der Vorderpfoten):
Bameoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroseience 1995, 67, 837 - 848.
b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test):
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Ewr. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.
c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten:
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.
MPTP-Affen- Modell
Die in vivo- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einem
Affenmodell für die Parkinsonsche Krankheit, dem sogenannten chronischen MPTP- Modell (Bezard et al. Brain Res. 1997, 766, 107-112.), gezeigt werden. MPTP (= l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin) ist ein Neurotoxin, das in Menschen und Tieren die für die Parkinsonsche Krankheit typische Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra verursacht. Darüber hinaus erzeugt MPTP im
Menschen und im Affen die für Parkinsonsche Krankheit typischen Motorsymptome. Diese Symptome werden auf einer Parkinsonskala für Affen bewertet.
Für die Experimente werden Rhesusaffen (Macaca fascicularis) täglich mit MPTP (0,2mg/kg i.v.) behandelt, bis sie auf der Parkinsonskala einen Score von 8 erreicht haben. Die ersten Parkinson-Symptome treten nach 5-10 Tagen MPTP-Behandlung auf Aufgrund der Langzeitwirkung des Neurotoxins entwickeln sich die klinischen Symptome der Tiere weiter bis zum vollen Parkinsonismus (score>15).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über- führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen,
Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den ange- gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala- tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl acac Acetylacetonyl
AIBN α, α -Azobis(isobutyronitril)
Aloe Allyloxycarbonyl aq. wässrig
9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1 ]nonan
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
Born B enzyloxymethyl
BOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-
Hexafluorophosphat Bu Butyl
Bz Benzoyl
CAN Cerammoniumnitrat
Cbz B enzyloxycarbonyl
CDI N, N -Carbonyldiimidazol
CH Cyclohexan
Cp Cyclopentadienyl
CSA 10-Camphersulfonsäure
Dabco l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DBN l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCE 1,2-Dichlorethan
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon DEAD Azodicarbonsäurediethylester d.e. Diastereomerenüberschuß dest. destilliert
DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran
DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester
DIB AH Diisobutylaluminiumhydrid
DIC Diisopropylcarbodiimid
DIEA N N-Diisopropylethylamin
DMA N N-Dimethylacetamid
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMPU N N'-Dimethylpropylenharnstoff
DMSO Dimethylsulfoxid
DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin
DPPA Diphenylphosphorylazid
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCI e.e. Enantiomerenüberschuß
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl fl. flüssig
Fmoc Fluorenyimethoxycarbonyl
Fp. Schmelzpunkt
Fr. Fraktion
GC Gaschromatographie ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N N N' N'-tetramethyluroniv
Hexafluorphosphat
HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N N', N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HMDS 1 , 1 , 1 ,3 ,3,3-Hexamethyldisilazan
HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2O
HOSu N-Hydroxysuccinimid
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Im Imidazol-1-yl
IR Infrarotspektroskopie konz. konzentriert
Kp. Siedepunkt krist. kristallin / kristallisiert
LAH Lithiumaluminiumhydrid
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-NN-diisopropylamid
LiHMDS Lithium-NN-bistrimethylsilylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung m meta mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
MEK Methylethylketon
MEM Methoxyethoxymethyl
MG Molekulargewicht
MOM Methoxymethyl
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektroskopie
MTBE Methyl-tert.butylether
NBS N-Bromsuccinimid
NCS N-Chlorsuccinimid
Nd. Niederschlag NIS N-Iodsuccinimid
NMM N-Methylmorpholin
NMO N-Methylmorpholin-N-oxid
NMR Kernresonanzspektroskopie o ortho
P para p.A. pro analysi
PCC Pyridiniumchlorochromat
PDC Pyridiniumdichromat
Pfp Pentafluorphenyl
Ph Phenyl
Piv Pivaloyl
PMB p-Methoxybenzyl
PNB p-Νitrobenzyl
PPA Polyphosphorsäure
PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat
Pr Propyl
PS Polystyrol (-Harz) py Pyridin
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat RF Rückfluß
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur t Retentionszeit (bei HPLC)
SEM 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl subl. sublimiert
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TB AI Tetrabutylammoniumiodid
TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl
TBDPS tert.-Butyldiρhenylsilyl TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N N' N -tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TEA Triethylamin techn. technisch
Teoc 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
TES Triethylsilyl
Tf Trifluormethansulfonyl
TFA Trifiuoressigsäure
TFAA Trifluoracetanhydrid
TfOH Trifluormethansulfonsäure
THF Tetrahydrofuran
THP Tetrahydropyranyl
TIPS Triisopropylsilyl titr. titriert
TMEDA N N, N', N'-Tetramethylethylendiamin
TMOF Trimethylorthoformiat
TMS Trimethylsilyl
TPP Triphenylphosphin
TPPO Triphenylphosphinoxid
Trt Trityl
Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
TsOH p-Toluolsulfonsäure v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt vgl. vergleiche
Vol. Volumen w/w Gewicht-zu-Gewicht- Verhältnis (einer Lösung) wäßr. wässrig
Z Benzyloxycarbonyl
Zers. Zersetzung Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
3,4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000049_0001
21,4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argonatmosphäre in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und auf 0°C gekühlt. 400 mmol
Trimethylaluminium (200 ml 2 M Lösung in Hexan) werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1,5 h). Eine Lösung von 33,6 g (200 mmol) 3,4-Dirnethoxybenzonitril in 100 ml trockenem Toluol wird zugetropft und die Reaktionsmischung 18 h bei 80 °C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei -10°C tropfenweise mit 60 ml Methanol versetzt und im Anschluss 90 min bei RT kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand mit Methanol (5 x 200 ml) gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit Methanol/Diethylethergemisch und Diethylether gewaschen und der erhaltene Feststoff (Ausbeute: 28,2 g) getrocknet. Die Waschphasen werden eingeengt, in Ethanol aufgenommen und mit Aktiv-Kohle entfärbt. Die Aktiv-Kohle wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Man erhält weitere 11,2 g Produkt.
Gesamtausbeute 92 % d. Th.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H). Beispiel 2A 4-Methoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000050_0001
Darstellung analog Beispiel 1 A aus 27,0 g (200 mmol) Anisonitril.
Ausbeute: 23,8 g (64 % d. Th.)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dö): δ = 3.86 (s, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.09 (s, br. 4H).
Beispiel 3A 3 -Chlor-4-methoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000050_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1 A beschrieben durch Umsetzung von 4,01 g (20 mmol) Methyl-3-chlor-4-methoxybenzoat mit 4,81g (90 mmol) Ammoniumchlorid und 90 mmol Trimethylaluminium (45 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol. Ausbeute: 4,36 g (91 % d. Th.)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dö): δ = 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.19 (s, bar 3H). Beispiel 4A
4-Brombenzolcarboximidamid-Hydrobromid
Figure imgf000051_0001
Im Autoklaven werden 4-Brombenzonitril (36,4 g, 200 mmol), Ammoniumbromid
(39,2 g, 400 mmol) und Ammoniak-Gas (34,0 g, 2 mol) unter Eigendruck 9 h auf 140-150 °C erhitzt. Der Autoklaveninhalt wird eingeengt und mit Ethanol ausgerührt.
Der Rückstand wird abfiltriert und erneut mit Ethanol ausgerührt. Die Extrakte werden vereinigt und auf ca. 100 ml konzentriert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 21 ,4 g (38 % d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H) 9.10 (s, 3H).
Beispiel 5A 3,5-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000051_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1 A beschrieben durch Umsetzung von 29,4 g (180 mmol) 3,5-Dimethoxybenzonitril mit 19,1 g (360 mmol) Ammoniumchlorid und 360 mmol Trimethylaluminium (179 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.
Ausbeute 23,7 g (62 % d. Th.)
MS (DCI H3): 181 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 3.82 (s, 6H) 6.83 (t, 1H) 7.00 (s, 2H) 9.02-9.53
(b, 3H).
Beispiel 6A
Ethyl 3-(acetylamino)-2-oxobutanoat
Figure imgf000052_0001
N- Acetyl- Alanin (4,92 g, 37, 5 mmol), 9,10 ml Pyridin und 150 mg DMAP werden in 200 ml THF gelöst und die Lösung zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8,6 ml (10,5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reak- tionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst weiter umgesetzt. Beispiel 7A
N-(Cyclopentylcarbonyl)alanin
Figure imgf000053_0001
Alanin (16,8 g, 189 mmol) und 57,8 ml (415 mmol) Triethylamin werden in 200 ml
Dichlormethan gelöst und 52,7 ml (415 mmol) Trimethylsilylchlorid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 40°C gerührt.
Daraufhin wird der Ansatz auf -10°C gekühlt und Cyclopentancarbonsäurechlorid (25,0 g, 189 mmol) tropfenweise zugegeben und für 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Kühlung mit 100 ml Wasser versetzt,
10 min gerührt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 25,8 g (74 % d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, Methanol-ά^): δ = 1.37 (d, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.71 (m, 4H),
1.85 (m, 2H), 2.66 (quint., 1H), 4.35 (q, 1H).
Beispiel 8A
2-[(Cyclopentylcarbonyl)amino]butansäure
Figure imgf000053_0002
Darstellung analog Beispiel 7A aus 50 g (485 mmol) 2-Aminobuttersäure. Ausbeute: 72 g (75 % d. Th.) MS (ESI): 200 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0,89 (t, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 2.64 (quint., 1H), 4.10 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.45 (s, 1H).
Beispiel 9A Ethyl 3-[(Cyclopentylcarbonyl)amino]-2-oxobutanoat
Figure imgf000054_0001
Darstellung analog Beispiel 6A aus N-(Cyclopentylcarbonyl)alanin. Das erhaltene Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 10A
Ethyl 3-[(cyclopentylcarbonyl)amino]-2-oxopentanoat
Figure imgf000054_0002
Darstellung analog Beispiel 6A. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 11 A
N- { 1 -[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000055_0001
Beispiel 1 A (5,42 g, 25 mmol) wird in 100 ml Ethanol vorgelegt. 1,34 ml Hydrazin- hydrat (1,34 g, 27,5 mmol) werden zugegeben und der Ansatz 3 h bei 45 °C gerührt. Nach dieser Zeit wird Beispiel 6A in 50 ml Ethanol zugegeben und die Reaktionsmischung 6 h bei 80 °C Badtemperatur, anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch
(Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol 40:1 bis 20:1) gereinigt.
Ausbeute: 2,85 g (35 % d. Th.), amorpher Feststoff. Fp.: 218°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00 (quint, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.59-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.93 (s, 1H).
Beispiel 12 A
6-(l-Aminoethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on-Hydrochlorid
Figure imgf000056_0001
8,00 g (25,lmmol) Beispiel HA werden in 400 ml Ethanol vorgelegt, unter Rühren portionsweise mit 400 ml konz. Salzsäure versetzt und der Ansatz 20 h am Rück- fluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die klare, gelbe Lsg. zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit ca. 100 ml Toluol versetzt und die Lösung am Rotations- Verdampfer konzentriert. Dieser Vorgang wird noch 4 Mal wiederholt. Das amorphe, gelbe Produkt wird anschließend 20 h im Hochvakuum getrocknet.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (d, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.51 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.52 (br. s, 3H).
Beispiel 13A
N-{l-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}- cyclopentancarboxamid
Figure imgf000057_0001
Beispiel 12A (9,00 g, 25,9 mmol) und 9,03 ml (64,7 mmol) Triethylamin werden unter Argon in 120 ml THF vorgelegt. Zu der Suspension gibt man bei 0°C tropfen- weise eine Lösung von 3,43 g (25,9 mmol) Cyclopentancarbonsäurechlorid in 10 ml
THF. Die Suspension wird 30 min bei 0 °C und 1.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser und mit Dichlormethan extrahiert (5 x 100 ml). Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird flash-chromatographisch [Kieselgel 60 (70-230 mesh), Laufmittel Dichlormethan/Methanol 9:1] gereinigt. Nach Einengen und
Trocknen im Hochvakuum erhält man 7,00 g an Produkt (71 % d. Th.).
Fp.: 218°C
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1.33 (d, 3H), 1.41-1.84 (m, 8H), 2.55-2.74 (m,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.09 (d, 2H), 13.84 (s, br 1H).
Beispiel 14A N- { 1 -[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} - cyclopentancarboxamid
Figure imgf000057_0002
Beispiel 2A (0,93 g, 5,00 mmol) und 0,27 ml (5,50 mmol) Hydrazinhydrat werden in 25 ml Ethanol gelöst und 2.5 h bei 40°C gerührt. Nach dieser Zeit wird Beispiel 9A (Gesamtmenge) in 15 ml Ethanol zugegeben, 2 h bei 80°C Badtemperatur gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 440 mg (26 % d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (d, 3H), 1.40-1.84 (m, 8H), 2.58-2.73 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.12 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
Beispiel 15A
N-{l-[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}- cyclopentancarboxamid
Figure imgf000058_0001
Darstellung analog Beispiel 14A aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 93:7)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.91 (t, 3H), 1.51-2.10 (m, 10H), 2.67 (quint, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.77-5.94 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 13.76 (s, 1H). Beispiel 16A
N- { 1 -[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} - acetamid
Figure imgf000059_0001
Darstellung analog Beispiel 11 A aus 4,20 g (19,0 mmol) Beispiel 3A.
Ausbeute: 3,30 g beiger Feststoff (52 % d. Th.) Fp.: 247°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (quint, IH), 7.37 (d, IH), 8.07 (dd, IH), 8.14 (d, IH), 8.24 (d, IH), 13.96 (br s, IH).
Beispiel 17A
6-(l-Aminoethyl)-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on-Hydrochlorid
Figure imgf000060_0001
Darstellung analog Beispiel 12A aus 3,00 g (9,30 mmol) Beispiel 16A. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dö): δ = 1.50 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, IH), 7.39 (d, IH), 8.15 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 8.44 (br. s, 3H).
Beispiel 18A
N- { 1 -[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} -3- methylbutanamid
Figure imgf000061_0001
Beispiel 17A (700 mg, 2,50 mmol) und Triethylamin (1,04 ml, 7,48 mmol) werden in 15 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 0°C wird 451 mg (3,74 mmol) 3-Methyl- butansäurechlorid zugetropft und das trübe Reaktionsgemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittelgradient Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol 20: 1) flash- chromatographisch gereinigt.
Fp.: 236°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.86 (d, 6H), 1.32 (d, 3H), 1.87-2.02 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.04 (quint, IH), 7.36 (d, IH), 8.03-8.19 (m, 2H), 8.13 (s, IH), 13.96 (s, br IH).
Beispiel 19A
N- { 1 -[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} -2- methylbutanamid
Figure imgf000062_0001
Darstellung analog Beispiel 18A aus 700 mg (2,50 mmol) Beispiel 17A und 451 mg (3,74 mmol) 2-Methylbutansäurechlorid.
Fp.: 223°C
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,80 (t, 3H), 0,96 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.41- 1.55 (m, IH), 2.03-2.33 (m, 2H), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.94-5.12 (m, IH), 7.36 (d, IH), 7.96-8.19 (m, 3H), 13.46 (s, br IH).
Beispiel 20A
N- { 1 -[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} -2- ethylbutanamid
Figure imgf000062_0002
Darstellung analog Beispiel 18A aus 700 mg (2,50 mmol) Beispiel 17A und 504 mg (3,74 mmol) 2-Ethylbutansäurechlorid. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (t, 6H), 1.22-1.51 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, IH), 7.35 (d, IH), 8.03-8.20 (m, 3H), 13.92 (s, br IH).
Beispiel 21A
N- { 1 -[3-(4-Bromphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000063_0001
Beispiel 4A (11,8 g) wird in 150 ml Ethanol vorgelegt. 3,50 ml Hydrazinhydrat
(3,60 g, 27,5 mmol) werden zugegeben und der Ansatz 1 h gerührt. Nach dieser Zeit wird Beispiel 6A (16,8 g) in 76 ml Ethanol zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei 80°C Badtemperatur, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 4,58 g (15 % d. Th.), amorpher Feststoff
MS (ESI): 337 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.54 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 4.31-4.48 (m, IH), 5.26- 5.41 (m, IH), 7.43-7.57 (b, IH), 7.66 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). Beispiel 22A
N- { 1 -[3-(4-Methylphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000064_0001
Darstellung analog Beispiel 21 A ausgehend von 4-Methylbenzamidin-Hydrochlorid.
MS (ESI): 273 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.02
(quin., 1H),7.39 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.20 (d, IH), 13.74-14.05. (b, IH).
Beispiel 23A
N- { 1 -[3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000064_0002
Darstellung analog Beispiel 21A ausgehend von Beispiel 5A.
MS (ESI): 319 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 5.02 (m, IH), 6.77. t, IH, 7.21 (s, 2H),8.24 (d, 1H),13.95-14.10, b, IH. Beispiel 24A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000065_0001
Beispiel HA (2,60 g, 8,13 mmol) wird in 100 ml 1,2-Dichlorethan vorgelegt und die Lösung mit 0,19 ml (2,04 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 24 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt der Rückstand mit Wasser (2 x 50 ml) und Diethylether (50 ml) gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,90 g (77 % d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.13 (d, IH), 7.58-7.62 (m, IH), 7.64-7.71 (m, IH).
Beispiel 25A
7-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000065_0002
Beispiel 14A (342 mg, 1,00 mmol) wird in 1 ,2-Dichlorethan vorgelegt und die Lösung mit Phosphorylchlorid (0,02 ml, 0,25 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 5 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 50 ml Eiswasser gegeben und mit Essigsäureethylester (5 x 50 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40 :1) gereinigt.
Ausbeute 180 mg (56 % d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55-2.12 (m, 8H), 3.56 (quint, IH), 3.83 (s,
3H), 7.08 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.69 (s, IH).
Beispiel 26A
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)- on
Figure imgf000066_0001
2,90 g (7,79 mmol) Beispiel 13A und 0,33 ml (3,50 mmol) Phosphorylchlorid werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und der Ansatz für 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 500 ml Eiswasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird flash- chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt.
Ausbeute: 2,41 g, (87 % d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.66-2.21 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (quint, IH), 7.14 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.67 (d, IH), 12.28 (s, IH).
Beispiel 27A 2-(3 ,4-Dimethoxyρhenyl)-5 ,7-dimethylimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-thion
Figure imgf000067_0001
Phosphorpentasulfid (666 mg, 3,00 mmol) und Beispiel 24A (300 mg, 1,00 mmol) werden unter Argon in 20 ml Pyridin gelöst und für 24 h unter Rückfluss gerührt. Die
Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen auf 50 ml Wasser gegeben und mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash- Chromatographie (Laufinittel Dichlormethan/Methanol 40:1 bis 20:1) gereinigt. Man erhält 198 mg (63 % d. Th.) Produkt.
Fp.: 217°C
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, IH), 7.52-7.72 (m, 2H), 12.73 (s, IH). Beispiel 28A
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)- thion
Figure imgf000068_0001
Darstellung analog Beispiel 27A aus 150 mg (0,42 mmol) Beispiel 41 A.
Ausbeute: 134 mg (85 % d. Th.)
Fp.: 209°C
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.68-2.21 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 3.63 (quint, IH), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.98 (d, IH), 7.37-7.41 (m, 2H), 9.15 (s, IH)
Beispiel 29A
7-Cyclopentyl-2-[4-methoxy-3-(4-mo holinylsulfonyl)phenyl]-5-methylimi- dazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 130 mg (0,40 mmol) Beispiel 25 A in 2 ml Dichlormethan wird bei 0°C unter Argon zu 0,54 ml (8,02 mmol) Chlorsulfonsäure getropft. Die Lösung wird für 1.5 h bei RT gerührt und anschließend tropfenweise auf 20 g Eis gegeben. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert ( 3x 10 ml) und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Natriumsulfat). Zu dieser Lösung wird Morpholin (0,07ml, 0,80 mmol) gegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufrnittel Dichlormethan/Methanol 80:1) gereinigt.
Ausbeute: 103 mg (54 % d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.65-2.23 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 3.23-3.36 (m, 4H), 3.64 (quint, IH), 3.68-3.80 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.17 (d, IH), 8.16-8.20 (m, IH), 8.45 (d, IH), 9.37 (s, IH). Beispiel 30A
7-Cyclopentyl-5 -ethyl-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000070_0001
Darstellung analog Beispiel 26A.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.56-2.14 (m, 8H), 2.88 (q, 2H), 3.58 (quint, IH), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.68 (s, IH).
Beispiel 31 A
5-(7-Cyclopentyl-5-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5, 1 -fj[ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-2- methoxybenzolsulfonylchlorid
Figure imgf000070_0002
Beispiel 30A (1,02 g, 3,00 mmol) wird unter Argon portionsweise in 20 ml Chlorsulfonsäure eingetragen (Eisbadkühlung) und 2 h bei RT gerührt. Die klare, gelbliche Lsg. wird langsam, in kleinen Portionen in ca. 500 ml Eiswasser eingetragen und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester/THF 2:1 (2 x je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Man erhält 1,2 g (92 % d. Th.) kristallines Produkt. Fp.: 204°C
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 1.57-2.29 (m, 8H), 3.04 (q, 2H), 3.74 (quint, IH), 3.85 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.92-7.98 (m, IH), 8.37 (d, IH), 12.64 (s,
IH).
Beispiel 32A
7-Cyclopentyl-5-ethyl-2-[4-methoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000071_0001
Beispiel 31A (103 mg, 0,24mmol) wird unter Argon in THF gelöst und bei RT tropfenweise mit 0,08 ml (0,94 mmol) Morpholin versetzt. Man lässt 15 h bei RT rühren, verdünnt mit 10 ml Essigsäureethylester und wäscht mit 2 N Salzsäure (ca.
10 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 130 mg kristallines Rohprodukt.
Das Rohmaterial wird in Essigsäureethylester gelöst, über eine Fritte mit Kieselgel 60 (70-230 mesh) gegeben, das Filtrat eingeengt, der krist. Rückstand mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Der farblose Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 105 mg (91 % d. Th.) Fp.: 204°C
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.34 (t, 3H), 1.51-2.23 (m, 8H), 3.05 (q, 2H), 3.24- 3.36 (m, 4H), 3.65 (quint, IH), 3.69-3.80 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 7.18 (d, IH), 8.21- 8.25 (m, IH), 8.49 (d, IH), 9.91 (s, IH).
Beispiel 33A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000072_0001
0,92 g (2,85 mmol) Beispiel 16A werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0,15 ml (1.57 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird 2 Stunden unter Sieden gerührt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95:5 eluiert. Man erhält 283 mg (33 % d. Th.) leicht beigegefärbte Kristalle.
MS (DCI/NH3): 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, IH), 8.00 (dd, IH), 8.09 (d, IH), 11.73 (s, IH). Beispiel 34A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin- 4(3H)-on
Figure imgf000073_0001
Darstellung analog Beispiel 26A aus 250 mg (0,69 mmol) Beispiel 18A.
Ausbeute: 190 mg (76 % d. Th.)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (d, 6H), 2.07-2.26 (m, IH), 3.55 (s, verdeckt, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.32 (d, IH), 7.96-8.07 (m, 3H), 11.86 (s, br IH).
Beispiel 35A
7-sec-Butyl-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin- 4(3H)-on
Figure imgf000073_0002
Darstellung analog Beispiel 26A aus 295 mg (0,81 mmol) Beispiel 19A. Ausbeute: 240 mg (73 % d. Th.)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.61-1.93 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.31-3.54 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 7.33 (d, IH), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.09 (d, lH), 12.06 (s, br lH).
Beispiel 36A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-( 1 -ethylpropyl)-5-methylimidazo[5, 1 - f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000074_0001
Darstellung analog Beispiel 26A aus 317 mg (0,84 mmol) Beispiel 20A.
Ausbeute: 240 mg (76 % d. Th.)
Fp.: 228°C
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ = 0.77 (t, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.11-3.32 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 7.33 (d, IH), 7.95-8.01 (m, IH), 8.08
(d, IH), 11.92 (s, br lH). Beispiel 37A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l ,2,4-triazol-l -yl)imidazo[5, 1 - f][l,2,4]triazin
Figure imgf000075_0001
0,53 ml (879 mg, 5,67 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 568 mg (1,89 mmol) Beispiel 24A in 80 ml trockenem Pyridin bei 0 ° C zugetropft und der Ansatz für 20 min gerührt. Anschließend wird bei 0 °C eine Lösung von 3,33 g (47 mmol) 1,2,4-Triazol in 80 ml trockenem Pyridin zugegeben und der Ansatz nach beendeter Zugabe bei RT für 16 h gerührt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Eiswasser versetzt, und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel
Dichlormethan/Methanol 40:1). Man erhält 238 mg (36 % d. Th.) an Produkt.
MS (ESI): 352 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s,
3H), 6.99 (d, IH), 7.88 (d, IH), 8.00 (q, IH), 8.26 (s, IH), 9.36 (s, IH). Fp.: 220°C Beispiel 38A
7-Cyclopenty l-2-(4-methoxyphenyl)-5 -methyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 ■ fj[l,2,4]triazin
Figure imgf000076_0001
0,11 ml (124 mg, 1,15 mmol) Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 124 mg (0,38 mmol) Beispiel 25A in 20 ml trockenem Pyridin bei 0° C zugetropft und der Ansatz für 20 min gerührt. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 674 mg (9,56 mmol) 1,2,4-Triazol in 20 ml trockenem Pyridin zugegeben und der Ansatz nach beendeter Zugabe für 6 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan (3 x 50 ml), trocknet die vereinigten organischen Phasen (Natriumsulfat), und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird flash-chro- matographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20: 1).
Ausbeute: 85 mg (59 % d. Th.)
Fp.: 170°C;
MS (ESI): 376 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.67-2.20 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.80 (quint, IH), 3.86 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.54 (s, IH), 9.79 (s, IH). Beispiel 39A
Ethyl 2-[5-methyl-7-propyl-4-(lH-l ,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5, 1 -fj[l ,2,4]triazin-2- yljphenylether
Figure imgf000077_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-pro- pylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on ( 4,69 g, 15,0 mmol; Darstellung nach WO 99/24433).
Ausbeute: 4.06 g (75 % d. Th.) gelber Feststoff.
Fp.: 128-129°C;
MS (ESI): 364 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.05 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.93 ( sex., 2H), 2.40 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 4.18 (quart., 2H), 7.08 (quart., 2H), 7.47 (m, IH), 7.83 (dd, IH), 8.23 (s, IH), 9.28 (s, IH). Beispiel 40A
2-(3 -Chlor-4-methoxyphenyl)-5 ,7-dimethy l-4-( 1 H- 1 ,2 ,4-triazol- 1 -y l)imidazo [5,1- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000078_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 98 mg (0,32 mmol) Beispiel 51A. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5).
Ausbeute: 57 mg (50 % d. Th.) Feststoff.
Fp.: 258-259°C;
MS (ESI): 356 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.81 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.03 (d, IH), 8.26 (m, 2H), 8.41 (d, IH), 9.37 (s, IH).
Beispiel 41A
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l- yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000079_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 3,96 g (11,2 mmol) Beispiel 26A.
Ausbeute: 3,22 g (71 % d. Th.)
Fp.: 194°C;
MS ( DCI): 406 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.69-2.21 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.82 (quint,
IH), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (d, IH), 7.89 (d, IH), 8.02 (q, IH), 8.54 (s, IH), 9.82 (s, IH).
Beispiel 42A
7-Cyclopentyl-2-[4-methoxy-3-(4-moφholinylsulfonyl)phenyl]-5-methyl-4-(lH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000080_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 97 mg (0,20 mmol) Beispiel 29A.
MS (ESI): 525 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.70-2.33 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.85 (quint, IH), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, IH), 8.27 (s, IH), 8.51- 8.57 (m, IH), 8.88 (d, IH), 9.36 (s, IH).
Beispiel 43A
7-Cyclopentyl-5-ethyl-2-[4-methoxy-3-(4-moφholinylsulfonyl)phenyl]-4-(lH-l,2,4- triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000081_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 700 mg (1,44 mmol) Beispiel 35A.
Ausbeute: 772 mg (97 % d. Th.), rot-brauner Feststoff
MS (ESI): 539 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.24 (t, 3H), 1.73-2.27 (m, 8H), 3.24-3.36 (m, 6H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.85 (quint, IH), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, IH), 8.27 (s, IH), 8.52- 8.55 (m, IH), 8.87 (d, IH), 9.35 (s, IH).
Beispiel 44A
4-[7-Cyclopentyl-5-ethyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2- yljphenylmethylether
Darstellung analog Beispiel 37A aus 605 mg (1,79 mmol) Beispiel 30A.
Ausbeute: 636 mg (91 % d. Th.)
MS (ESI): 390 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.16 (t, 3H), 1.65-2.24 (m, 8H), 3.15 (q, 2H), 3.80 (quint, IH), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.55 (s, IH), 9.79 (s, IH).
Beispiel 45A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000082_0002
Darstellung analog Beispiel 37A aus 175 mg (0,50 mmol) Beispiel 34A.
Ausbeute: 54 mg (25 % d. Th.)
Fp.: 193°C;
MS (ESI): 398 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 6H), 2.24-2.35 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, IH), 8.37 (q, IH), 8.42 (d, IH), 8.55 (s, IH), 9.90
(s, IH).
Beispiel 46A
7-sec-Butyl-2-(3-chlor-4-methoxyρhenyl)-5-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000083_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 220 mg (0,63 mmol) Beispiel 35A.
Ausbeute: 118 mg (45 % d. Th.)
Fp.: 227°C;
MS (ESI): 347 [M+H]+; Η-NMR (200 MHz, DMSO-d*): δ = 0.86 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.66-2.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.50-3.72 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, IH), 8.33-8.45 (m, 2H), 8.55 (s, IH), 9.90 (s, IH).
Beispiel 47A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-(l-ethylρropyl)-5-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)- imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000084_0001
Darstellung analog Beispiel 37A aus 229 mg (0,63 mmol) Beispiel 36A.
Ausbeute: 150 mg (53 % d. Th.)
Fp.: 197°C;
MS (ESI): 412 [M+H]+;
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (t, 6H), 1.70-1.99 (m, 4H), 2.74 (s, IH), 3.39-3.58 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, IH), 8.30-8.48 (m, 2H), 8.55 (s, IH), 9.90
(s, IH). Beispiel 48A
2-(3,5-Dimethoxyρhenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fJ- [l,2,4]triazin
Figure imgf000085_0001
Darstellung analog Beispiel 37A.
Fp.: 203-205°C;
MS (ESI): 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76 (d, 6H), 3.87 (s, 6H), 6.71 (t, IH), 7.52 (d, 2H), 8.53 (s, IH), 9.82 (s, IH).
Beispiel 49A
5,7-Dimethyl-2-(4-methylphenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fj- [l,2,4]triazin
Figure imgf000085_0002
Darstellung analog Beispiel 37A.
Fp.: 190-191°C;
MS (ESI): 305 (M)+;
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.41 (s, 3H), 2.72 (d, 6H), 7.36 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.53 (s, IH), 9.83 (s, IH).
Beispiel 50A
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -fj [ 1 ,2,4] triazin
Figure imgf000086_0001
Darstellung analog Beispiel 37A.
MS (DCI/NH3): 370 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.52 (s, IH), 9.83 (s, IH). Beispiel 51A
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000087_0001
11.0 g (34,1 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 598 ml Dichlorethan suspendiert, danach gibt man 7,84 g (51,2 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid zu und kocht 2 Stunden am Rückfluss. Nach DC-Kontrolle werden erneut 0,5 Äquivalente Phosphorylchlorid dazugegeben und weiter gekocht. Aufarbeitung erfolgt durch einrotieren des Ansatzes und Zugabe von etwas Methanol. Der ausgefallene beige
Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet (4,52 g). 200 mg der Kristalle werden an 30 g Kieselgel 60 mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) chromatographiert und ergeben 52 mg Produkt.
MS (DCI/NH3): m/z = 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, IH), 8.00 (dd, IH), 8.09 (d, IH), 11.73 (s, IH).
Beispiel 52A
5,7-Dimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000087_0002
5 g (18,4 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 150 ml Dichlorethan gelöst und mit 4,22 g (27,5 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Aufarbeitung erfolgt durch einrotieren des Ansatzes. Der Rückstand wird an 25 g Kieselgel 60 mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) chromatographiert und nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 4 g Produkt (83 % d.Th.).
MS (ESI): m z = 255 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.40 (d,
2H), 7.80 (d, 2H), 12.50 (s, IH).
Beispiel 53A
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000088_0001
6,33 g (19,9 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 234 ml Dichlorethan gelöst und mit 4,58 g (29,8 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag mit
Dichlorethan gewaschen und in Methanol, Aceton, Essigsäureethylester suspendiert und erneut isoliert. Nach Trocknen im Hochvakuum ergeben sich 5,83 g Produkt (92% d.Th.).
MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.77 (t, IH), 7.20 (d, 2H), 12.35-12.52 (b, IH).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-fJ- [l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000090_0001
30 mg (0,09 mmol) Beispiel 37A werden in 2 ml Pyridin vorgelegt und mit einer Lösung von 180 mg (0,96 mmol) 3,4,5-Trimethoxyamlin in 4 ml Pyridin versetzt.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt durch HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser-Gemisch) gereinigt.
Ausbeute: 20 mg (46 % d. Th.)
Fp.: 226°C;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ = 2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.07 (d, IH), 7.21 (s, 2H), 7.76 (d, IH), 7.84 (q, IH), 8.79 (s, IH). Beispiel 2
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-[(2-methyl-3-fiιryl)sulfanyl]imidazo[5,l- f]-[l,2,4]triazin
Figure imgf000091_0001
180,5 mg (1,42 mmol) 2-Methyl-3-furanthiol (ca. 90 %ig) und 0,32 ml (352 mg, 1,57 mmol) 15-Krone-5 werden zu einer Suspension von 58 mg (1,45 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Paraffin) in 5 ml trockenen THF zugegeben und der Ansatz 15 min gerührt. Eine Lösung von 100 mg (0,28 mmol) Beispiel 37 A in 10 ml trockenem
THF und 3 ml trockenem Dichlormethan wird zugegeben und die Reaktionsmischung für 27 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohmaterial durch HPLC gereinigt.
Ausbeute: 28 mg (25 % d. Th.)
Fp.: 156°C;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, IH), 6.73 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.71 (q, IH), 7.84 (s, IH).
Beispiel 3
N-(3 ,5-Dimethoxybenzyl)-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-5 ,7-dimethylimidazo[5 , 1 -f]- [l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000092_0001
Analog Beispiel 1 aus Beispiel 37A (80 mg, 0,23 mmol) und 3,5-Dimethoxybenzyl- amin (396 mg, 2,32 mmol) hergestellt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufrnittel Dichlormethan/Methanol 80:1).
Ausbeute: 86 mg (84 % d. Th.)
Fp.: 174°C;
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 5.68 (t, 2H), 6.40 (t, IH), 6.57-6.63 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.86-7.91 (m, IH), 7.94-8.03 (m, IH).
Beispiel 4
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-[(3-pyridinylmethyl)sulfanyl]imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000093_0001
Eine Lösung von Beispiel 27A (50 mg, 0,16 mmol) in 5 ml DMSO wird zu 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Anschließend werden 80 mg (0,32 mmol) 3-Picolylbromid-Hydrobromid zugesetzt und die Reaktions- mischung wird über Nacht bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 50 ml Dichlormethan gegossen und mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt.
Fp.: 161°C;
MS (ESI): 409 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.68 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s,
3H), 4.71 (s, 2H), 6.96 (d, IH), 7.17-7.31 (m, IH), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.95-8.04 (m, IH), 8.53 (d, IH), 8.74 (s, IH). Beispiel 5
7-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000094_0001
Darstellung analog Beispiel 1 aus 60 mg (0,16 mmol) Beispiel 38 A und 308 mg (1,63 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80:1) und Umkristallisation aus Pentan/Dichlormethan.
Ausbeute: 46 mg (59 % d. Th.)
Fp.: 180°C;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.65-2.31 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 3.75 (quint, IH),
3.88 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 6.95 (d, 2H), 7.04 (s, IH), 7.13 (s, 2H), 8.29 (d, 2H).
Beispiel 6
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000095_0001
Beispiel 41 A (400 mg 0,99 mmol) und 3,4,5-Dimethoxyanilin (373 mg, 1,97 mmol) werden in 5 ml Diglyme gelöst und der Ansatz für 16 h bei 170°C gerührt. Die dunkelbraune Lösung wird nach dem Abkühlen mit je 50 ml Wasser und Dichlor- methan versetzt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde mit Wasser (4 x
30 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), und eingeengt. Das Rohprodukt wird flash-chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 25:1). Das Produkt fällt als zähes Öl an, das mit Diethylether verrieben, erneut eingeengt, und im Hochvakuum getrocknet wird. Man erhält 197 mg (38 % d. Th.) farblose Kristalle.
Fp.: 164°C;
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.66-2.92 (m, 8H), 3.64-3.86 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.90 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.09 (s, IH), 7.84-
7.89 (m, IH), 7.92-8.01 (m, IH). Beispiel 7
N-(2-Bromphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000096_0001
Darstellung analog Beispiel 1 aus 54 mg (0,15 mmol) Beispiel 38A und 275 mg (1,57 mmol) 2-Bromanilin. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80:1).
Ausbeute: 28 mg (40 % d. Th.)
Fp.: 187°C;
MS (EI): 455 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.72 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (d, IH), 7.02-7.10 (m, IH), 7.37-7.46 (m, IH), 7.62-7.68 (m, IH), 7.85 (s,
IH), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.89-8.99 (m, IH). Beispiel 8
N-(2-Bromphenyl)-7-cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000097_0001
80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41 A und 68 mg (0,39 mmol) 2-Bromanilin werden in 10 ml THF gelöst und der Ansatz für 4 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80:1) gereinigt. Man erhält 79 mg (79 % d. Th.) an
Produkt.
Fp.: 159°C;
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.70-2.26 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.76 (quint, IH),
3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, IH), 7.01-7.08 (m, IH), 7.38-7.46 (m, IH), 7.62- 7.67 (m, IH), 7.85 (s, IH), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.90-8.97 (m, IH)
Beispiel 9
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-[(2-methyl-3-furyl)sulfanyl]- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000098_0001
50 mg (0,39 mmol) 2-Methyl-3-fiιranthiol (ca. 90 %ig) werden zu einer Suspension von 16 mg (0,39 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Paraffin) in 3 ml trockenen THF zugegeben und der Ansatz 15 min gerührt. Eine Lösung von 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41 A in 7 ml trockenem THF wird zugegeben und die Reaktionsmischung für 4 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohmaterial flash-chromatographisch (Laufinittel Dichlormethan/Methanol 80:1) gereinigt.
Ausbeute: 74 mg (83 % d. Th.)
Fp.: 139°C;
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (quint, IH), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.54 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.46 (d, IH), 7.67
(d, IH), 7.77-7.81 (m, IH). Beispiel 10
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000099_0001
Beispiel 37A (117 mg, 0,33 mol) und 4-Methoxyanilin (62 mg, 0,50 mmol) werden in 10 ml Diglyme über Nacht bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 50 ml Wasser versetzt, und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der erhaltene dunkle Rückstand wird in Ether suspendiert und abgesaugt. Man erhält einen farblosen Feststoff, der im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 82 mg (61 % d. Th.)
Fp.: 151°C;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.82-7.10 (m, 4H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.85-7.99 (m, 2H). Beispiel 11
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5- methylimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000100_0001
Beispiel 41A (82 mg, 0,20 mmol) und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin (73 mg, 0,40 mmol) werden in 10 ml Dioxan für 18 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt flash- chromatographisch (Laufmittelgradient Cyclohexan-Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 2:1) gereinigt. Ausbeute: 76 mg (73 % d. Th.)
MS (ESI): 518 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0.79-0.93 (m, 2H), 1.62-2.25 (m, 8H), 2.46 (s, 3H),
3.00 (t, 2H), 3.71 (quint, IH), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.39 (t, IH), 6.72-6.89 (m, 3H), 6.95 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.96-8.01 (m, IH). Beispiel 12
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-[(3-pyridinylmethyl)sulfanyl]- imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin
Darstellung analog Beispiel 4 aus 55 mg (0,15 mmol) Beispiel 28A und 75 mg (0,30 mmol) 3-Picolylbromid-Hydrobromid. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40:1).
Ausbeute: 55 mg (80 % d. Th.)
Fp.: 143°C;
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 3.73 (quint, IH),
3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.96 (d, IH), 7.20-7.30 (m, IH), 7.78-7.83 (m, IH), 7.84-7.87 (m, IH), 7.94-8.00 (m, IH), 8.52 (d, IH), 8.74 (s, IH).
Beispiel 13
N-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000102_0001
65 mg (0,18 mmol) Beispiel 37A und 162 mg (0,92 mmol) 3-Chloranisidin werden analog Beispiel 14 umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 48 h. Das Rohmaterial wird durch HPLC (Laufmittel Acetonitril- Wasser-Gemisch) gereinigt. Neben dem ge- wünschten Produkt (30 mg, 37 % d. Th.) werden noch 17 % Beispiel 37A zurückgewonnen.
Fp.: 195°C;
MS (ESI): 440 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.17-7.32 (m, IH), 7.36-7.45 (m, IH), 7.85- 7.97 (m, 2H), 8.14 (d, IH). Beispiel 14
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000103_0001
67 mg (0,19 mmol) Beispiel 37A und 144 mg (0,95 mmol) 4-Methoxy-3,5- dimethylanilin werden in 10 ml Pyridin über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit I N Salzsäure (3 x 50 ml), ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 50 ml), und
Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100:1).
Ausbeute: 32 mg (38 % d. Th.), daneben werden 25 % Beispiel 37A wiedergewonnen.
Fp.: 173°C;
MS (ESI): 434 [M+H]+;
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.95 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.48 (s, 2H), 7.88-7.91 (m, IH), 7.94-7.98 (m, IH). Beispiel 15
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-5- methylimidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000104_0001
Analog Beispiel 14 werden 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 149 mg (0,99 mmol) 4-Methoxy-3,5-dimethylanilin umgesetzt. Nach flash-chromatographischer Reinigung (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80:1) werden 15 % Beispiel 41 A zurückgewonnen und 57 mg (59 % d. Th.) an Produkt erhalten.
Fp.: 180°C;
MS (ESI): 488 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.67-2.26 (m, 8H), 2.35 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (quint, IH), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.95 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.47 (s, 2H), 7.86-7.97 (m, 2H). Beispiel 16
N-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- methylimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin
Figure imgf000105_0001
Beispiel 41A (78 mg, 0,19 mmol) wird in 15 ml DMSO vorgelegt, 3-Chlor-p- anisidin (168 mg, 0,96 mmol) und Kaliumfluorid (23 mg, 0,38 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 100 ml Dichlormethan gegossen und mit ges. Natriumchlorid-Lsg. gewaschen (3 x 50 ml). Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt.
Man erhält 27 mg (28 % d. Th.) eines Feststoffes.
Fp.: 107°C;
MS (ESI): 494 [M+H]+;
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.69-2.25 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, IH),
3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, IH), 7.86-
7.95 (m, 2H), 8.15 (d, lH). Beispiel 17
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000106_0001
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 81 mg (0,20 mmol) Beispiel 41 A und 197 mg (0,40 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzylamin. Das Rohprodukt wird flash-chromatographisch (Laufinittelgradient Dichlormethan-Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird in wenig Diethylether/Pentan-Gemisch suspendiert und abgesaugt.
Ausbeute: 75 mg (68 % d. Th.)
Fp.: 188°C;
MS (ESI): 534 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.59-2.12 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (quint, IH), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.03
(d, IH), 7.70-7.90 (m, 2H), 7.98 (t, IH). Beispiel 18
N-[7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4- yl]-N-(2,4-dimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000107_0001
81 mg (0,20 mmol) Beispiel 41 A und 37 mg (0,24 mmol) 2,4-Dimethoxyanilin werden für 16 h in 5 ml THF bei 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und flash-chromatographisch (Laufinittelgradient Cyclohexan-Cyclohexan/Essig- säureethylester 1:1), anschließend durch HPLC gereinigt.
Ausbeute: 29 mg (30 % d. Th.)
Fp.: 244°C;
MS (ESI): 490 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDCI3): δ - 1.55-2.24 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.81-4.09 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 6.58-6.67 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 7.82-8.06 (m, 3H), 8.64 (d, IH). Beispiel 19
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000108_0001
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 aus 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 73 mg (0,39 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol.
Ausbeute: 47 mg (46 % d. Th.)
Fp.: 144°C;
'H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1.65-2.30 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 3.77 (quint, IH), 3.87 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.87 (d, IH), 7.64-7.81 (m, 2H).
Beispiel 20
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo- [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000109_0001
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 10 aus 150 mg (0,37 mmol) Beispiel 41 A und 68 mg (0,55 mmol) 4-Methoxyanilin.
Ausbeute: 78 mg (46 % d. Th.) farbloser Feststoff
Fp.: 185°C;
MS (ESI): 460 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.69-2.25 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.74 (quint, IH), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.83-7.94 (m, 2H). Beispiel 21
7-Cyclopentyl-N,2-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin- 4-amin
Figure imgf000110_0001
Eine Lösung von 100 mg (0,25 mmol) Beispiel 41 A und 57 mg (0,37 mmol) 4- Aminoveratrol in 10 ml Dioxan wird für 30 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand flash- chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 30:1) vorgereinigt. Präpara- tive DC ergibt 23 mg (19 % d. Th.) Produkt
Fp.: 102°C;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.67-2.29 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, IH),
3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.30 (s, IH), 6.91 (d, IH), 7.03 (s, IH), 7.11-7.17 (m, IH), 7.58 (d, IH), 7.86-7.95 (m, 2H).
Beispiel 22
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin
Figure imgf000111_0001
Eine Lösung von 208 mg (1,85 mmol) Kalium tert.-Butylat, 682 mg (3,70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol und 650 mg (1,85 mmol) Beispiel 37A in 120 ml Pyridin werden für 16 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungs- mittel entfernt und der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit 2 N Salzsäure (3 x 50 ml) und ges. Natriumchlorid-Lsg. (50 ml), trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt zunächst flash-chromatographisch (Laufinittelgradient Dichlormethan-Dichlormethan / Methanol 20:1), anschließend durch HPLC, und trocknet in Hochvakuum.
Ausbeute: 525 mg (61 % d. Th.)
Fp.: 184°C;
MS (DCI): 467 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ - 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 9H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (d, IH), 7.59-7.68 (m, 2H). Beispiel 23
7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-methylimidazo- [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000112_0001
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 150 mg (0,37 mmol) Beispiel 41 A und 68 mg (0,55 mmol) 3- Methoxyanilin.
Ausbeute: 140 mg (82 % d. Th.)
Fp.: 126°C;
MS (ESI): 460 [M+H]+;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.67-2.31 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 3.75 (quint, IH), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.69-6.78 (m, IH), 6.95 (d, IH), 7.04-7.39 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, IH), 7.88-8.01 (m, 2H). Beispiel 24
7-Cyclopentyl-2-[4-methoxy-3-(4-moφholinylsulfonyl)phenyl]-5-methyl-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000113_0001
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 14 aus 68 mg (0,13 mmol) Beispiel 42A und 119 mg (0,65mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin. Die Reinigung erfolgt flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80:1).
Ausbeute: 66 mg (80 % d. Th.)
Fp.: 203°C;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.67-2.29 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.04-7.09 (m, 4H), 8.44-
8.53 (m, IH), 8.78 (d, IH). Beispiel 25
7-Cyclopentyl-5-ethyl-2-[4-methoxy-3-(4-moφholinylsulfonyl)phenyl]-4-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000114_0001
18 mg (0,16 mmol) Kalium tert.-Butylat und 58 mg (0,32 mmol) 3,4,5-Tri- methoxyphenol werden in 2 ml THF gelöst und die Mischung für 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 mg (0,16 mmol) Beispiel 43 A zugegeben und der Ansatz unter Rühren für 20 h am Rückfluss erhitzt. Die dunkelbraune Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen in 20 ml Eiswasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (20 ml), trocknet die org. Phase (Natriumsulfat), und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 25:1) gereinigt. Das erhaltene Material wird in Diethylether suspendiert, abgesaugt, und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 45 mg (43 % d. Th.) farbl. Feststoff.
Fp.: 119°C;
MS (ESI): 654 [M+H]+; Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 1.63-2.26 (m, 8H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.38 (q, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, IH), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.41 (d, IH), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.41 (d, IH).
Beispiel 26
N-[7-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000115_0001
Darstellung analog Beispiel 14 aus Beispiel 44A (81 mg, 0,21 mmol) und 3,4,5-Tri- methoxyanilin (388 mg, 2,12 mmol). Die Reinigung erfolgt flash-chromatographisch (Laufinittelgradient 30 - 50 % Essigsäureethylester in Cyclohexan) Ausbeute: 60 mg (57 % d. Th.)
Fp.: 160°C;
MS (ESI): 504 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ = 1.28 (t, 3H), 1.61-2.16 (m, 8H), 3.11 (q, 2H), 3.67 (quint, IH), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.05 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.64 (s, lH). Beispiel 27
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin
Figure imgf000116_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 48A (50 mg, 0,14 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (52 mg, 0,28 mmol).
Ausbeute: 15 mg (22 % d. Th.)
Fp.: 220°C;
MS (ESI): 467 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (t, IH), 6.85 (s, 2H), 7.27 (d, 2H). Beispiel 28
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin
Figure imgf000117_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 50A (50 mg, 0,14 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (50 mg, 0,29 mmol).
Ausbeute: 12 mg (17 % d. Th.)
Fp.: 199°C;
MS (ESI): 485 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.85 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).
Beispiel 29
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000118_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 40A (36 mg, 0,10 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (37 mg, 0,20 mmol).
Ausbeute: 20 mg (42 % d. Th.)
Fp.: 213°C;
MS (ESI): 471 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ = 2.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.29 (d, IH), 7.96-8.00 (m, IH), 8.06 (d, IH).
Beispiel 30
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy- phenoxy)imidazo [5,l-f][l,2,4] triazin
Figure imgf000119_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 45 A (52 mg, 0,13 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (48 mg, 0,26 mmol).
Ausbeute: 24 mg (36 % d. Th.)
Fp.: 160°C;
MS (ESI): 513 [M+H]+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (d, 6H), 2.17-2.35 (m, IH), 2.63 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.33 (d, IH), 7.90- 8.06 (m, 2H). Beispiel 31
7-sec-Butyl-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy- phenoxy)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000120_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 46A (105 mg, 0,26 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (97 mg, 0,26 mmol).
Ausbeute: 15 mg (11 % d. Th.)
Fp.: 156°C;
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d«): δ = 0.83 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.67-2.01 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H),
7.33 (d, IH), 7.92-8.05 (m, 2H).
Beispiel 32
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy- phenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000121_0001
Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 47A (136 mg, 0,33 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (122 mg, 0,66 mmol).
Ausbeute: 43 mg (24 % d. Th.)
Fp.: 166°C;
MS (ESI): 527 [M+H]+
Η-NMR (200 MHz, DMSO- ,): δ = 0.77 (t, 6H), 1.71-1.94 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.27-3.47 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.88 (s, 2H), 7.33 (d, IH), 7.92-8.05 (m, 2H). Beispiel 33
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo-[5,l- f][l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000122_0001
Eine Lösung von 40 mg (0,11 mmol) von Beispiel 33 A und 100 mg (0,65 mmol) 3,4- Dimethoxyanilin in 2 ml Dioxan wird 20 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst, 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Essigsäure- ethylester bis 2:1 gereinigt. Man erhält Kristalle, die mit einer Mischung aus Diethylether/Heptan abgesaugt werden.
Ausbeute: 29,5 mg (59,65 % d. Th.).
Fp.: 220-222 °C;
MS (ESI): 440 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.57 (s, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.81 (d, 6H), 3.91 (s,
3H) 7.02 (d, IH) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.57 (d, IH) 8.08-8.20 (m, 2H) 8.83 (s, IH). Beispiel 34
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000123_0001
Ein Gemisch von 30 mg (0,08 mmol) der Verbindung von Beispiel 33 A mit 100 mg (0,55 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin wird in der Schmelze 16 Stunden bei 120°C Badtemperatur gerührt. Es wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit
Dichlormethan/Essigsäureethylester bis 2:1 erhält man nach dem Absaugen mit Ether/Heptan 28,6 mg (43,31 % d. Th.) nahezu farblose Kristalle.
Fp.: 194-195°C;
MS (ESI): 470 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) 3.86 (s, 6H) 3.92 (s, 3H), 7.26 (d, 3H), 8.12-8.22 (m, 2H) 8.72 (s, IH). Beispiel 35
2-(4-Bromphenyl)-N-[2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-5,7-dimethylimidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000124_0001
Eine Lösung von 50 mg (0,14 mmol) Beispiel 50A und 50 mg (0,26 mmol) 4- Ethoxy-3-methoxyphenethylamin in 3 ml Dioxan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser ge- waschen, getrocknet und eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird mit
Diethylether/Heptan abgesaugt. Man erhält 45,9 mg farblose Kristalle.
Fp.: 188-190 °C;
MS (ESI): 496 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1.31 (t, 3H) 2.51 (s, 6H), 2.93 (b, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (b, 2H), 3.94 (quart., 2H), 6.72-6.89 (m, 3H), 7.57-7.72 (m, 3H), 8.21 (d, 2H). Beispiel 36
N-(4-{[2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]- sulfanyl} phenyl)acetamid
Figure imgf000125_0001
In eine Suspension von 26 mg (0,66 mmol) 40 % Natriumhydrid in 5 ml THF werden unter Argon 123 mg (0,66 mmol) 4-Acetamidothiophenol in 5 ml THF getropft. Nach 5 Minuten wird in diese Suspension eine Lösung von 200 mg (0,55 mmol) Beispiel 39A in 5 ml THF getropft. Die gelbe Suspension wird
60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser versetzt und 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Diethylether/Heptan kristallisiert. Man erhält 243,2 mg Kristalle.
Fp.: 226-228 °C;
MS (ESI): 462 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.00 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.82-1.96 (sex., 2H),
2.14 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 4.03 (quart., 2H), 6.88 (quart., 2H), 7.28 (m, IH), 7.41 (s, IH), 7.53 (m, 5H). Beispiel 37
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-N-phenyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000126_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 388 [M+H]+;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = *1.03 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.78-1.97 (m, 2H),
*2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.92-3.09 (quart., 2H), *3.88 (quart., 2H), **4.16 (quart., 2H), 6.85-7.13 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 9.67 (s, IH).
Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1:1
Beispiel 38
N-[2-(2-Ethoxyρhenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(2- fluorbenzyl)amin
Figure imgf000127_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit 40 min.
MS (ESI): 420 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.97 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.77-1.96 (sex., 2H), 2.52 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 4.06-4.18 (quart., 2H), 4.93 (d, 2H), 5.74 (t, IH), 6.99 (m, 4H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.77 (dd, IH).
Beispiel 39
N-(3-Bromphenyl)-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000128_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit 2 Tage.
Fp.: 96°C;
MS (DCI): 466 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = *0.95 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.62 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H),**4.18 (quart.,
2H),6.87-7.12 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.42 (m, IH), 7.60-7.79 (m, IH), 8.13-8.30 (m, IH), 9.68 (s, IH),
Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 2.2:1 Beispiel 40
N-Benzyl-2-(2-ethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4- amin
Figure imgf000129_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. MS (ESI): 416 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.01 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.80-1.98 (sex., 2H), 2.58 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 4.07-4.18 (quart., 2H), 4.96 (s, 2H), 6.96 (m,
2H), 7.29-7.42 (m, 6H, 7.79 (dd, IH).
Beispiel 41
2-(2-Ethoxyphenyl)-N-[2-(2-fluoφhenyl)ethyl]-5-methyl-7-ρropylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000130_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 434 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.98 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.78-1.96 (sex., 2H),2.51 (s, 3H), 2.96-3.13 (m, 4H), 3.89-3.98 (quart., 2H), 4.07-4.17 (quart., 2H), 5.42 (t, IH), 6.98-7.12 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, 7.48 (m, IH), 7.78 (dd, IH).
Beispiel 42
N-[2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3- fluoφhenyl)amin
Figure imgf000131_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 406 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = *1.05 (m, 6H), **1.42 (t, 3H), 1.78-1.96 (m, 2H), *2.65 (s, 3H), **2.78 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H),**4.18 (quart., 2H),6.71-6.96 (m, 3H), 7.00-7.18 (m, 2H), 7.31-7.78 (m, 2H), 8.07-8.17 (m, IH), 9.67 (s, IH).
Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1.5:1
Beispiel 43
3-{[2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]- amino}phenol
Figure imgf000132_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 404 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.68-1.86 (sex., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.03-4.13 (quart., 2H),6.56 (d, IH), 7.00 (t, IH), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 7.58 (dd, IH), 8.65 (s, IH), 9.41 (s, IH).
Beispiel 44
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000133_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Fp.: 112-114°C;
MS (ESI): 478 [M+H]+;
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = *1.03 (m, 6H), **1.48 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), *2.67 (s, 3H), **2.80 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.83 (d, 9H), *3.94 (quart., 2H),**4.11 (quart., 2H),6.28 (s, IH), 6.90-7.18 (m, 3H), 7.43 (m, IH), *7.86 (m, IH), **8.20 (m, IH), 9.88 (s, IH).
Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 2:1 Beispiel 45
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-N-[(5-methyl-2-füryl)methyl]-7-propylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000134_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 406 [M+H] + ;
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.93 (sex., 2H),2.29 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 4.12 (quart., 2H), 4.80 (d, 2H), 5.58 (t, IH), 5.93 (d, IH), 6.20 (d, IH), 7.02 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.80 (dd, IH).
Beispiel 46
N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000135_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Fp.: 98-99°C;
MS (ESI): 462 [M+H]+;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.75-1.93 (sex., 2H),2.60 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.13 (quart., 2H),4.79 (d, 2H), 6.13 (t, IH), 6.40-6.51 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.81 (dd, IH).
Beispiel 47
N-(2,3-Dimethoxybenzyl)-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-fJ- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000136_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
MS (ESI): 462 [M+H]+;
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.00 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.91 (sex., 2H),2.52 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (quart., 2H),4.88 (d, 2H), 6.12 (t, IH), 6.90 (dd, IH), 6.96-7.05 (m, 4H), 7.38 (m, IH), 7.78 (dd, IH).
Beispiel 48
N-[2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000137_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit 3 Tage bei 100°C.
Fp.: 219-220°C;
MS (ESI): 484 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.81 (s, IH).
Beispiel 49
N-[2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3- methoxyphenyl)amin
Figure imgf000138_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
MS (ESI): 418 [M+H]+;
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = *1.02 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), *3.93 (quart., 2H), **4.14 (quart., 2H), 6.58-6.71 (m, 2H), 6.88-7.12 (m, 3H), 7.20-7.42 (m, 2H), 7.78- 8.18 (m, IH), 9.71 (s, IH).
Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1.5:1
Beispiel 50
N-[2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxybenzyl)amin
Figure imgf000139_0001
Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Fp.: 182-184°C;
MS (ESI): 498 [M+H]+;
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (d, 9H), 4.88 (d, 2H), 5.70 (t, IH), 6.68 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
Beispiel 51
2-(4-Bromphenyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000140_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Fp.: 119-122°C;
MS (ESI): 468 [M+H]+;
'H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 4.77 (d, 2H), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.16 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.10-8.23 (m, 3H).
Beispiel 52
N-(l,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(4-bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000141_0001
Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Fp.: 188-190°C;
MS (ESI): 457 [M+H]+;
Η-NMR (200 MHz DMSO-dö): δ = 2.53 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.83-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 7.68 (d, 2H) 8.08-8.21 (m, 3H).
Beispiel 53
N-[5,7-Dimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000142_0001
Darstellung analog Beispiel 34 aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen.
Fp.: 212-214°C;
MS (ESI): 420 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ - 2.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 3.85 (s, 6H), 7.28 (d, 4H), 8.13 (d, 2H), 8.69 (s, IH).
Beispiel 54
2-(3,5-Dimethoxyρhenyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000143_0001
Darstellung analog Beispiel 34 aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen, Reaktionszeit 24 h.
Fp.: 176-179°C;
MS (ESI): 466 [M+H]+;
Η-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) 3.78 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 6.65 (t, IH), 7.22 (s, 2H) 7.39 (d, 2H) 8.79 (s, IH).
Beispiel 54A
4-Nitrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000144_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel IA beschrieben durch Umsetzung von 15,0 g (101 mmol) 4-Nitrobenzonitril mit 16,3 (304 mmol) Ammoniumchlorid und 304 mmol Trimethylaluminium (150 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol. Ausbeute: 17,6 g (86 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak): m/z = 166,1 [M - CI "]+
Beispiel 55A 2,4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000144_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1 A beschrieben durch Umsetzung von 16,3 g (100 mmol) 2,4-Dimethoxybenzonitril mit 10,7 (200 mmol) Ammoniumchlorid und 200 mmol Trimethylaluminium (100 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol. Ausbeute: 6,8 g (31 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak): m/z = 181 [M - Cff Beispiel 56A
4-(Benzyloxy)benzolcarboximidamid Hydrochlorid
Figure imgf000145_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1 A beschrieben durch Umsetzung von 9,40 g (44,9 mmol) 4-(Benzyloxy)benzonitril mit 4,81 (89,9 mmol) Ammoniumchlorid und 89,9 mmol Trimethylaluminium (45 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol. Ausbeute: 83,3 g (70 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak): m z = 227.2 [M - Cl"]+
Beispiel 57A
N- { 1 -[3-(4-Nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4- triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000145_0002
Darstellung analog Beispiel HA aus 24,5 g (122 mmol) 4-Nitrobenzol-carboximid- amid-Hydrochlorid.
Ausbeute: 14,8 g (40 % d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.23 (m, IH), 8.26 (d,
IH), 8.41 (d, IH). Beispiel 58A
N- { 1 -[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000146_0001
Darstellung analog Beispiel HA aus 12,8 g (68,8 mmol) 4-Methoxybenzol- carboximidamid Hydrochlorid. Ausbeute: 5,03 g (24 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2.04 min MS (ES+): m/z = 289 [M+H]+
Beispiel 59A
6-(l-Aminoethyl)-3-(4-nitrophenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on
Figure imgf000146_0002
Darstellung analog Beispiel 12A aus 1,62 g (5,63 mmol) Beispiel 58A. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20/1 bis 5/1, mit
Zusatz von wässriger Ammoniumhydroxidlösung).
Ausbeute: 745 mg (54 % d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.62 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (q, IH), 7.03 (d, lH), 8.11 (d, IH). Beispiel 60A
N- { 1 -[3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000147_0001
Darstellung analog Beispiel HA aus 1,90 g (8,77 mmol) 2,4-Dimethoxybenzol- carboximidamid-Hydrochlorid. Ausbeute: 910 mg (32 % d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.46 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.18 (m, IH), 6.70-6.75 (m, 2H), 8.10 (d, IH).
Beispiel 61A
N-(l-{3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl}ethyl)acetamid
Figure imgf000147_0002
Darstellung analog Beispiel HA aus 8,26 g (31,4 mmol) 4-(Benzyloxy)benzol- carboximidamid Hydrochlorid. Ausbeute: 2,26 g (20 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.47 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.14-5.22 (m, 3H, s bei
5.20), 7.18 (d, 2H), 7.32 (t, IH), 7.38 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.00 (d, 2H). Beispiel 62A
6-(l -Aminoethyl)-3-(4-methylphenyl)- 1 ,2,4-triazin-5(4H)-on
Figure imgf000148_0001
Darstellung analog Beispiel 12A aus 20,9 g (76,8 mmol) von Beispiel 22 A. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20/1 bis 5/1, mit Zusatz von wässriger Ammoniumhydroxidlösung). Ausbeute: 13,5 g (75 % d. Th.) Η-NMR (300 MHz, DMSO-dö): δ = 1.50 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.43 (q, IH), 7.25 (d,
2H), 8.12 (d, 2H).
Beispiel 63A
7-Isopropyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000148_0002
500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A werden mit 330 mg (3,26 mmol) Triethylamin in DMF gelöst. Nach dem Zutropfen von 250 mg (2,39 mmol) 2- Methylpropansäurechlorid wird der Ansatz ca. 18 h bei RT gerührt. Eventuell ist die
Zugabe einer weiteren Portion Säurechlorid zum Erreichen des vollständigen Umsatzes nötig. Dann wird das Lösemittel im Vakuum vollständig abgezogen, der Rückstand in Dichlorethan suspendiert und mit 766 mg (4,99 mmol) Phosphor- oxychlorid versetzt. Es wird ca. 2 h bei 90°C am Rückfluß gerührt. Im Anschluß wird der Ansatz im Eisbad mit wenig gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, dann eingeengt und flash chromatographiert mit Eluent Dichlormethan/Methanol 100/1, 50/1. Ausbeute: 256 mg (55 % d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.44 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.61 (m, IH), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.74 (s, br IH).
Beispiel 64A 7-sec-Butyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000149_0001
Darstellung analog Beispiel 63 A aus 500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A, 288 mg (2,39 mmol) 2-Methylbutansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der restlichen Reagenzien. Ausbeute: 650 mg (quant.)
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.88 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.71-1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.46 (m, IH), 7.36 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
Beispiel 65A
7-( 1 -Ethylpropyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)- on
Figure imgf000150_0001
Darstellung analog Beispiel 63 A aus 500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A, 322 mg (2,39 mmol) 2-Ethylbutansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der restlichen Reagenzien. Ausbeute: 230 mg (49 % d. Th.) Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.91 (t, 6H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.73
(s, 3H), 3.50 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).
Beispiel 66A
5,7-Dimethyl-2-(4-nitroρhenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000150_0002
Analog Beispiel 33A werden 3,60 g (11,9 mmol) von Beispiel 57A und 5,46 g (35,6 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt. Ausbeute: 3,4 g (quant.)
Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 8.19 (d, 2H), 8.40 (d, IH). Beispiel 67A
2-(4-Methoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000151_0001
Analog Beispiel 33A werden 5,03 g (17,5 mmol) von Beispiel 58A und 8,03 g (52,4 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt. Ausbeute: 4,39 g (93 % d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H), 2.60 (s, verdeckt, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
Beispiel 68A
7-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000151_0002
Darstellung analog Beispiel 63 A aus 300 mg (1,22 mmol) von Beispiel 59A, 195 mg (1,83 mmol) 2-Methylpropansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der restlichen Reagenzien. Ausbeute: 85 mg (23 % d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.52 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.86 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.14 (d, 2H). Beispiel 69A
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000152_0001
Analog Beispiel 33 A werden 1,20 g (3,77 mmol) Beispiel 60A und 1,73 g (11,3 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt. Ausbeute: 412 mg (37 % d. Th.)
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 2.67 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.67-6.74 (m, 2H), 7.76 (d, IH).
Beispiel 70A
2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000152_0002
Analog Beispiel 33A werden 2,19 g (6,02 mmol) Beispiel 61A und 1,85 g (12,0 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt. Ausbeute: 2,1 g (quant.) Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.66 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.17 (d,
2H), 7.32 (t, IH), 7.38 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.94 (d, 2H). Beispiel 71A
7-Isopropyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][ l,2,4]triazin
Figure imgf000153_0001
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 247 mg (0,875 mmol) Beispiel 63A. Ausbeute: 168 mg (58 %)
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.51 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.80 (m, IH), 7.33 (d, 2H), 8.23-8.27 (m, 3H), 9.36 (s, IH).
Beispiel 72A
7-5ec-Butyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,lf] [l,2,4]triazin
Figure imgf000153_0002
Darstellung analog Beispiel 37 A ausgehend von 865 mg (2,92 mmol) Beispiel 64A. Ausbeute: 216 mg (21 %) Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.93 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.78-2.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, IH), 7.32 (d, 2H), 8.21-8,27 (m, 3H), 9,36 (s, IH).
Beispiel 73A
7-( 1 -Ethylpropy l)-5 -methy l-2-(4-methy lphenyl)-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -y l)imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000154_0001
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 634 mg (2,04 mmol) Beispiel 65 A. Ausbeute: 413 mg (56 %)
Η-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0.86 (t, 6H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, IH), 7.34 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9,39 (s, IH), 9.64 (s, IH).
Beispiel 74A
5 ,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000154_0002
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 1,57 g (5,50 mmol) Beispiel 66A. Ausbeute: 1,06 g (54 %)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 2.85 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 8.41-8.46 (m, 3H),
8.70-8.75 (d, 2H), 9.79 (s, IH).
Beispiel 75A
2-(4-Methoxyphenyl)-5 ,7-dimethyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin
Figure imgf000155_0001
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 1,5 g (5,55 mmol) Beispiel 67 A. Ausbeute: 520 mg (29 %)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (s, IH), 8.33 (d, 2H), 9.37 (s, IH).
Beispiel 76A
7-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -f] [l,2,4]triazin
Figure imgf000155_0002
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 70 mg (0,23 mmol) Beispiel 68A. Ausbeute: 80 mg (quant.) MS (ESI): m/z = 350 [M+H]+
Beispiel 77A
2-(2,4-Dimethoxyρhenyl)-5,7-dimethyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -f] [l,2,4]triazin
Figure imgf000156_0001
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 410 mg (1,37 mmol) Beispiel 69 A. Ausbeute: 290 mg (61 %) MS (ESI): m z = 352 [M+H]+
Beispiel 78A
2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5,7-dimethyl-4-(lH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -f] [l,2,4]triazin
Figure imgf000156_0002
Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 2,25 g (6,50 mmol) Beispiel 70A. Ausbeute: 1,39 g (54 %)
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.80 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.31-7.50 (m, 5H), 8.26 (s, IH), 8.32 (d, 2H), 9.36 (s, IH).
Beispiel 79A
2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f] [l,2,4]triazin
Figure imgf000157_0001
280 mg (2,45 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 450 mg (2,45 mmol) 3,4,5-Trimeth- oxyphenol werden in 30 ml THF eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 650 mg (1,64 mmol) von Beispiel 78A wird das Gemisch 2 h am Rückfluß gerührt. Dann wird vom Lösemittel eingeengt, in Dichlormethan IN
Natronlauge extrahiert, die organische Phase getrocknet, einrotiert und flash chromatographiert mit Dichlormethan /Methanol 100/1.
Ausbeute: 822 mg (98 % d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.72 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 8.10 (d, 2H).
Beispiel 80A
Ethyl 3-(acetylamino)-2-oxopentanoat
Figure imgf000158_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 6A durch Umsetzung von 4,35 g (30 mmol) Ethyl N-acetyl-2-aminobutanoat mit 8,19 g (60 mmol) Ethyloxalylchlorid und 7,12 g (90 mmol) Pyridin in Tetrahydrofuran. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt.
Beispiel 81A
N- { 1 -[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6- yl]propy 1 } acetamid
Figure imgf000158_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel HA durch Umsetzung von 4,0 g (18,5 mmol) Beispiel IA, 1,11 g (22,2 mmol) Hydrazinhydrat und 5,57 g
(27,7 mmol) Beispiel 80A.
Ausbeute: 1,10 g (10 % d. Th.)
LC-MS (ESI*): R, = 2,48 min.
MS: m z = 355 [M+Na]+ Beispiel 82A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methylimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000159_0001
Darstellung analog Beispiel 26 A durch Umsetzung von 1,10 g (3,3 mmol) Beispiel 81A und 1,52 g (9,9 mmol) Phosphorylchlorid in 1,2-Dichlorethan. Ausbeute: 187 mg (18 % d. Th.) LC-MS (LCMS8 min-centr): Rt =1,93 min. MS: m/z = 315 [M+H]+
Beispiel 83A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methylimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000159_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63 A durch Umsetzung von 1,11 g (4 mmol) Beispiel 12A mit 639 mg (6 mmol) Isobuttersäurechlorid. Ausbeute: 1,03 g (75 % d. Th.) LC-MS (ESI*): R, = 3,61 min.
MS: m/z = 329 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.31 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.49 (quint, IH), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, IH), 7.57 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 11.69 (bs, IH). Beispiel 84A
7-sec-Butyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000160_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63A durch Umsetzung von 600 mg (2,17 mmol) Beispiel 12A mit 524 mg (4,34 mmol) 2-Methylbuttersäurechlorid. Ausbeute: 384 mg (51 % d. Th.) LC-MS (ESf): R, = 3,50 min. MS: m/z = 343 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.92 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.78 (m, IH), 1.95 (m, IH), 2.66 (s, 3H), 3.43 (sext, IH), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, IH), 7.45-7.51 (m, 2H), 9.6 (bs, IH).
Beispiel 85A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-7-( 1 -ethylpropyl)-5-methylimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin- 4(3H)-on
Figure imgf000160_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63A durch Umsetzung von 600 mg (2,17 mmol) Beispiel 12A mit 585 mg (4,34 mmol) 2-Ethylbuttersäurechlorid. Ausbeute: 432 mg (56 % d. Th.) LC-MS (ESI*): Rt = 3,70 min. MS: m/z = 357 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.86 (t, 6H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 9.55 (bs, IH).
Beispiel 86A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000161_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37 A aus 186 mg (0,59 mmol) Beispiel
82A. Ausbeute: 189 mg (87 % d. Th.)
LC-MS (ESI*): Rt = 3,92 min.
MS: m/z = 366 [M+H]+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-dö): δ = 1.19 (t, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.85 (s,
3H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (d, IH), 7.88 (d, IH), 8.04 (dd, IH), 8.57 (s, IH), 9.83(s, IH).
Beispiel 87A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 - yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000162_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 128 mg Beispiel 83 A. Ausbeute: 135 mg (91 % d. Th.) LC-MS (ESI*): Rt = 4,40 min. MS: m z = 380 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.50 (d, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.79 (sept, IH), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.0 (d, IH), 7.88 (d, IH), 8.00 (dd, IH), 8.26 (s, IH), 9.33 (s, IH).
Beispiel 88A 7-sec-Butyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 - yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 360 mg (1,05 mmol) Beispiel
84A. Ausbeute: 262 mg (63 % d. Th.)
LC-MS (ESf): Rt = 4,70 min.
MS: m/z = 394 [M+H]+
Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ = 0.95 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.87 (m, IH), 2.04 (m,
IH), 2.88 (s, 3H), 3.62 (sext, IH), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, IH), 7.87 (d,
IH), 7.98 (dd, IH), 8.27 (s, IH), 9.35 (s, IH).
Beispiel 89A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-7-( 1 -ethylpropyl)-5-methyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 - yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000163_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 415 mg (1,16 mmol) Beispiel 85 A.
Ausbeute: 428 mg (90 % d. Th.)
LC-MS (ESI+): Rt = 4,80 min.
MS: m/z = 408 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.50 (m, IH), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.00 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 8.27 (s,
IH), 9.35 (s, IH). Beispiel 55
N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000164_0001
In einem parallelsynthetischen Lauf werden 18,7 mg (0,12 mmol) 2-(3-Chlor- phenyl)ethylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit 1,2-Dichlorethan- Lösungen von Beispiel 39A und Triethylamin versetzt. Die zugefügte Menge beträgt 29,1 mg (0,08 mmol; Lösung: 0,08 mol/1) Beispiel 39A und 8,10 mg (0,08 mmol; Lösung: 0,08 mol/i) Triethylamin.
Der Ansatz wird 16 h bei RT gerührt, dann werden 100 mg Scavenger N- Methylisatosäure- Anhydrid Polystyrol zugegeben und weitere 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf eine Kieselgelkartusche (500 mg Kieselgel, Füllvolumen 3 ml) gegeben und das Produkt mit Dichlormethan/Methanol 100/1 eluiert. Die Substanz wird in einer Vakuumzentrifiige vom Lösemittel befreit. Ausbeute: 13,4 mg (37 % d. Th.)
LC-MS (ESI*): Retentionszeit = 3,63 min., m/z = 449 [M]+ Beispiel 56
2-(2-Ethoxyphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,l- f]-[l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000165_0001
Analog Beispiel 55 werden 18,3 mg (0,12 mmol) 2-(3-Methoxyphenyl)ethylamin mit 29,4 mg (0,08 mmol) Beispiel 39A und 8,20 mg (0,08 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 3,00 mg (5 % d. Th.)
LC-MS (ESf): Retentionszeit = 3,39 min., m/z - 445 [M]+
Beispiel 57
N-Benzyl-2-(4-bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000166_0001
In einem parallelsynthetischen Lauf wurden 3,91 mg (0,04 mmol) Benzylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid-Lösungen von Beispiel 50A und Triethylamin versetzt. Die zugefügte Menge betrug 9,00 mg (0,02 mmol; Lösung: 0,03 mol 1) Beispiel 50A und 2,46 mg (0,02 mmol; Lösung: 0,12 mol/1) Triethylamin.
Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt, dann weitere 8 h bei 80°C. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative HPLC-Anlage aufgetrennt.
Ausbeute: 5,00 mg (34 % d. Th.)
MS (DCI/NH3): m/z = 408 [M]+
Beispiel 58
2-(4-Bromphenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4- amin
Figure imgf000167_0001
Analog Beispiel 57 werden 5,24 mg (0,04 mmol) 4-Chlorbenzylamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 3,10 mg (28 % d. Th.)
LC-MS (ESI+): Retentionszeit = 3,93 min., m/z = 441 [M]+
Beispiel 59
N-[2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(4-methoxy- benzyl)amin
Figure imgf000168_0001
Analog Beispiel 57 werden 7,13 mg (0,05 mmol) 4-Methoxybenzylamin mit 9,63 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2.63 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 11,5 mg (quant.)
LC-MS ( ESf): Retentionszeit = 3,55 min., m/z = 437 [M]+
Beispiel 60
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-N-(2-pyridinylmethyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4-amin
Figure imgf000169_0001
Analog Beispiel 57 werden 5,30 mg (0,05 mmol) 2-Pyridinylmethanamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 5,90 mg (57,7 % d. Th., Reinheit: 100 %)
LC-MS (ESI*): Retentionszeit = 2,81 min., m z = 408 [M]+
Beispiel 61
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-N-(3-pyridinylmethyl)imidazo[5 , 1 -f][ 1 ,2,4]triazin- 4-amin
Figure imgf000170_0001
Analog Beispiel 57 werden 5,41 mg (0,05 mmol) 3-Pyridinylmethylamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 16,3 mg (quant.)
LC-MS (ES ): Retentionszeit = 2,40 min., m z = 408 [M]+
Beispiel 62 2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-N-(4-pyridinylmethyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-
4-amin
Figure imgf000170_0002
Analog Beispiel 57 werden 5,73 mg (0,05 mmol) 4-Pyridinylmethylamin mit 10,0 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,73 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.
Ausbeute: 3,7 mg (34 % d. Th.)
LC-MS (ESI*): Retentionszeit = 2,32 min., m/z = 408 [M]+
Beispiel 63
4-[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)sulfanyl]-2-(4-bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5,l-fJ[l,2,4]triazin
Figure imgf000171_0001
In einem parallelsynthetischen Lauf werden 5,75 mg (0,04 mmol) lH-Benzimidazol- 2-ylmethylthiol in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid-
Lösungen von 8,51 mg (0,02 mmol; Lösung: 0,03 mol/1) Beispiel 50A und 2,63 mg (0,03 mmol; Lösung: 0,12 mol/1) Triethylamin versetzt. Anschließend wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine 500 mg Kieselgelkartusche aufgereinigt und mit Essigsäureethylester nachgespült; anschließend in einer Vakuumzentrifiige eingeengt.
Ausbeute: 6,4 mg (57 % d. Th.) LC-MS (ES ): Retentionszeit = 2,99 min., m/z = 464 [M]+ Beispiel 64
2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000172_0001
In einem parallelsynthetischen Lauf werden 6,86 mg (0,05 mmol) 4-Meth- oxybenzylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid- Lösungen von 8,89 mg (0,03 mmol; Lösung: 0,05 mol/i) Beispiel 33A und 2,53 mg (0,03 mmol; Lösung: 0,13 mol/1) Triethylamin versetzt.
Der Ansatz wird 24 h bei RT gerührt, dann weitere 4 h bei 60°C. Das Reaktionsgemisch wird über eine präparative HPLC- Anlage aufgetrennt.
Ausbeute: 1.2 mg (11 % d. Th.)
LC-MS (ES ): Retentionszeit = 3,57 min., m/z = 423 [M]+
Beispiel 65
N-[4-( {[2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-yl]amino} - methyl)phenyl] acetamid
Figure imgf000173_0001
2-(4-Bromphenyl)-5 ,7-dimethyl-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-tria- zin (3,7 mg, 10 μmol) wird in Dioxan (100 μl) mit 4-Acetylaminobenzylamin (3,3 mg, 20 μmol) sowie Triethylamin (4 μl) versetzt. Man erhitzt 12 h unter schütteln auf 80 °C, filtriert und wäscht mit DMSO (2 x 100 μl). Die vereinigten
Filtrate werden durch präparative LC-MS chromatographisch gereinigt.
LC-MS (LCMS8 min-centr) = 488 [M+H]+
Rt = 4,11 min
Die weiteren in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Edukten in analoger Weise dargestellt und charakterisiert.
Tabelle 1
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
1/3 -
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0002
Beispiel 87
5 ,7-Dimethyl-2-(4-methylphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin
Figure imgf000179_0001
110 mg (0,98 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 180 mg (0,98 mmol) 3,4,5- Trimethoxyphenol werden in 30 ml THF eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mg (0,65 mmol) von Beispiel 49A wird das Gemisch 2 h am Rückfluß gerührt. Dann wird vom Lösemittel eingeengt, in Dichlormethan/ IN Natronlauge extrahiert, die organische Phase getrocknet, einrotiert und flash chromatographiert mit Dichlormethan /Methanol 100/1. Ausbeute: 264 mg (96 % d. Th.) MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.39 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.88 (s,
6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.06 (d, 2H). Beispiel 88
7-Isopropyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000180_0001
Analog Beispiel 87 werden 84 mg ( 0,25 mmol) Beispiel 71A, 42,4 mg (0,38 mmol)
Kalium-tert.-Butylat und 69,6 mg (0,38 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.
Ausbeute: 86 mg (76 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.46 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.71-3.79
(m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
Beispiel 89 7-Isopropyl-5 -methyl-2-(4-methylphenyl)-N-(3 ,4,5 -trimethoxyphenyl)imidazo [5 , 1 -f]
[ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000180_0002
Analog Beispiel 88 werden 750 mg (2,25 mmol) Beispiel 71 A, 619 mg (3,37 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 466 mg (3,37 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird mit Cyclohexan Essigsäureethylester 1/1 flash-chromatographiert. Ausbeute: 693 mg (69 % d. Th.) MS (ESI): m z = 448 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.47 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.05 (s, IH), 7.16 (s, 2H), 7.24 (d, verdeckt, 2H), 8.25 (d, 2H).
Beispiel 90
7-5ec-Butyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000181_0001
Analog Beispiel 87 werden 100 mg (0,29 mmol) Beispiel 72 A, 48,4 mg (0,43 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 79,5 mg (0,43 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt. Ausbeute: 55 mg (41 % d. Th.) MS (ESI): m/z = 463 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.92 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.73-2.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.47-3.65 (m, IH), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.04 (d, 2H). Beispiel 91
7-5ec-Butyl-5 -methyl-2-(4-methylphenyl)-N-(3 ,4, 5 -trimethoxyphenyl)imidazo [5 , 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000182_0001
Analog Beispiel 88 werden 216 mg (0,62 mmol) Beispiel 72A, 171 mg (0,93 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 129 mg (0,93 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Ausbeute: 274 mg (95 % d. Th.) MS (ESI): m/z = 462 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.92 (t, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.72-2.09 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.48-3.63 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (s, IH), 7.16 (s, 2H), 7.25 (d, verdeckt, 2H), 8.24 (d, 2H).
Beispiel 92
7-(l-Ethylpropyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin
Figure imgf000183_0001
Analog Beispiel 87 werden 200 mg (0,55 mmol) Beispiel 73 A, 93,1 mg (0,83 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 153 mg (0,83 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt. Ausbeute: 213 mg (81 % d. Th.) MS (ESI): m/z = 477 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0.83 (t, 6H), 1.81-2.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.76 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
Beispiel 93
7-(l-Ethylpropyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000184_0001
Analog Beispiel 88 werden 209 mg (0,58 mmol) Beispiel 73 A, 159 mg (0,87 mmol)
3,4,5-Trimethoxyanilin und 120 mg (0,87 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Die
Verbindung wird durch HPLC-Trennung gereinigt. Ausbeute: 151 mg (55 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 476 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0.83 (t, 6H), 1.79-2.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H),
2.78 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (s, 2H),
8.18 (d, 2H).
Beispiel 94
5 ,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-4-(3 ,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin
Figure imgf000185_0001
Analog Beispiel 87 werden 75 mg (0,22 mmol) Beispiel 74A, 38 mg (0,33 mmol)
Kalium-tert.-Butylat und 62 mg (0,33 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.
Ausbeute: 76 mg (75 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 452 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s,
3H), 6.59 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.33 (d, 2H).
Beispiel 95 5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin
Figure imgf000185_0002
Analog Beispiel 88 werden 75 mg (0,22 mmol) Beispiel 74A, 61 mg (0,34 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 46 mg (0,34 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (52% d. Th.) MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.07 (s, 2H), 7.13 (s, IH), 8.29 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
Beispiel 96 2-(4-Methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000186_0001
Analog Beispiel 87 werden 260 mg (0,81 mmol) Beispiel 75A, 140 mg (1,21 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 220 mg (1,21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.
Ausbeute: 294 mg (83% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 437 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s,
3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 8.07 (d, 2H). Beispiel 97
2-(4-Methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin
Figure imgf000187_0001
Analog Beispiel 88 werden 260 mg (0,81 mmol) Beispiel 75 A, 220 mg (1,21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 170 mg (1,21 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird nach Ausrühren mit Diethylether erhalten. Ausbeute: 158 mg (45 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 2.65 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.91 (s, 6H), 6.99 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 8.26 (d, 2H).
Beispiel 98
7-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000188_0001
Analog Beispiel 87 werden 146 mg (0,42 mmol) Beispiel 76A, 70 mg (0,63 mmol)
Kalium-tert.-Butylat und 115 mg (0,63 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.
Ausbeute: 91 mg (47 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 465 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 1.48 (d, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, IH), 3.84
(s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
Beispiel 99 7-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo
[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000188_0002
Analog Beispiel 88 werden 70 mg (0,20 mmol) Beispiel 76A, 55 mg (0,30 mmol)
3,4,5-Trimethoxyanilin und 42 mg (0,30 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das
Produkt wird nach Ausriihren mit Methanol erhalten.
Ausbeute: 48 mg (52 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.46 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.62-3.79 (m, IH), 3.88
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.96 (d, 2H), 7.05 (s, IH), 7.14 (s, 2H); 8.30 (d,
2H).
Beispiel 100
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f] [l,2,4]triazin
Figure imgf000189_0001
Analog Beispiel 87 werden 125 mg (0,36 mmol) Beispiel 77A, 60 mg (0,53 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 98 mg (0,53 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt. Ausbeute: 150 mg (90 % d. Th.) MS (ESI): m/z = 467 [M+H]+
Η-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2.93 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.06-4.11 (s, 9H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.87 (d, IH). Beispiel 101
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000190_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 22 aus 500 mg (1.38 mmol) Beispiel 39A und 3,4,5-Dimethoxyphenol.
Ausbeute: 565 mg (85 % d. Th.) Fp.: 153°C
MS (ESI+): m z = 479 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d«): δ = 0.95 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.65 (s,
3H), 2.98 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.0 (q, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (t, IH),
7.09 (d, IH), 7.35-7.55 (m, 2H)
Beispiel 102
N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,l-f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000191_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus 500 mg (1.38 mmol) Beispiel 39A und 3,4,-Dimethoxyanilin. Ausbeute: 120 mg (19 % d. Th.) MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92 (d, IH), 6.98 (t, IH), 7.1 (d, IH), 7.3-7.6 (m, 4H), 8.62 (s, IH)
Beispiel 103
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5 ,7-dimethyl-N-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000192_0001
Analog Beispiel 88 werden 140 mg (0,40 mmol) Beispiel 77A, 110 mg (0,60 mmol)
3,4,5-Trimethoxyanilin und 83 mg (0,60 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das
Produkt wird per HPLC-Trennung gereinigt. Ausbeute: 48 mg (26 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dö): δ = ca. 2.52 (s, verdeckt, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.64 (s,
3H), 3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, IH), 6.65 (s, IH), 7.29 (s, 2H);
7.57 (d, IH), 8.64 (s, IH).
Beispiel 104
4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2- yl]phenol
Figure imgf000193_0001
730 mg (1,42 mmol) von Beispiel 79A werden in einer Hydrierbirne unter
Argonatmosphäre in 250 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 200 mg
Palladium 10 %ig auf Kohle wird das Reaktionsgemisch in einer Parr- Apparatur 96 h bei 3 bar Wasserstoff-Druck bei Raumtemperatur geschüttelt. Im Anschluß wird über einen Seitz-Filter vom Hydrierkatalysator abgetrennt, die Lösung eingeengt und flash-chromatographiert mit Dichlormethan/Methanol 50/1.
Ausbeute: 297 mg (49 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 423 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.61 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78
(s, 6H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 10.4 (s br, IH).
Beispiel 105
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000194_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 80 mg (0,22 mmol) Beispiel 86A. Ausbeute: 66 mg (63 % d. Th.) LC-MS (ESI*): Rt = 3,55 min. MS: m/z = 480 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.29 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.08 (d, IH), 7.19 (s, 2H), 7.77 (d, IH), 7.85 (dd, IH), 8.76 (bs, IH).
Beispiel 106
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000194_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 80 mg (0.22 mmol) Beispiel 86A. Ausbeute: 69 mg (66 % d. Th.) LC-MS (ESI+): Rt = 4,28 min. MS: m/z = 481 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ = 1.34 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.66 (dd, IH).
Beispiel 107
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000195_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 60 mg (0.16 mmol) Beispiel 87A.
Ausbeute: 62 mg (79 % d. Th.)
LC-MS (ESI*): Rt = 4,20 min.
MS: m/z = 494 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.49 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.72 (quint, IH), 3.89 (s,
3H), 3.94 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.91 (d, IH), 7.05 (bs, IH), 7.09 (s, 2H),
7.88 (d, IH), 7.98 (dd, IH). Beispiel 108
7-sec-Butyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin
Figure imgf000196_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 50 mg (0.13 mmol) Beispiel 88 A. Ausbeute: 41 mg (64 % d. Th.) LC-MS (ESI+): Rt = 4,28 min. MS: m/z = 508 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.93 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.86 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.61 (m, IH), 3.89 (3H), 3.92 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d, IH), 7.11 (s, 2H), 7.86 (d, IH), 7.97 (dd, IH).
Beispiel 109
7-sec-Butyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000197_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 50 mg (0.13 mmol) Beispiel 88 A. Ausbeute: 51 mg (79 % d. Th.) LC-MS (ESI+): Rt = 5,01 min. MS: m/z = 509 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.39 (m, IH), 2.06 (m, IH), 2.80 (s, 3H), 3.62 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.89 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.78 (dd, IH).
Beispiel 110
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-amin
Figure imgf000197_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 60 mg (0.15 mmol) Beispiel 89 A. Ausbeute: 48 mg (62 % d. Th.) LC-MS (ESI*): Rt= 4,39 min. MS: m z = 522 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.87 (t, 6H), 1.78-2.10 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.39 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, IH), 7.04 (bs, IH), 7.09 (s, 2H), 7.89 (d, IH), 7.97 (dd, IH).
Beispiel 111
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000198_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 60 mg (0.15 mmol) Beispiel 89A. Ausbeute: 54 mg (70 % d. Th.) LC-MS (ESI+): Rt = 5,10 min. MS: m/z = 523 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.89 (d, IH), 7.70 d, IH), 7.78 (dd, IH). Methode: ESI :
Methode: MHZ 2T
Version-Nr.: 3
Gerätetyp Micromass TOF-MUX-Interface 4fach-Parallel-
MS: Einspritzung
Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp WatersόOO
HPLC:
UV-Detektor : 210nm Ofentemp.: 24°C
Säule: Symmetry C 18 50 mm x 2,1 mm 3,5 μm
Lieferfirma: Waters
Gradient: Zeit (min) A (Vol%) B (Vol%) Fluss (ml/r
0, 00 10 90 0,75
0, 50 10 90 0,75
4,00 90 10 0,50
5,50 90 10 0,75
5,60 10 90 1,25
6, 50 10 90 0,75
A: CH3CN + 0,1 % Ameisensäure B: H2O + 0,1 % Ameisensäure
Methode 1:
Lösung A: Acetonitril
Lösung B: 0,23g 30%HC1/1 Wasser
Säulenofen 70°C;
Säule Symmetry C18 2,1 x 150 mm
Gradient : Zeit [min] %A %B Fluß [ml/min]
0 2 98 0,9
2,5 95 5 1,2
5 95 5 1,2
Methode: LCMS8min centr
Methode: LCMS 8min_centr Gerätetyp MS: TOF MS (LCT micromass)
Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2690 HPLC Pumpe
UF-Detektor: 210 nm
Ofentemperatur: 40°C
Säule: YMC ODS-AQ
50 mm x 2,0 mm, 3 mm
Gradient: Zeit (min) A (Vol%) B (Vol%) Fluss (ml/min)
0,00 100 0 0,80
0,30 100 0 0,80
4,20 30 70 0,80
4,80 10 90 0,80
6,30 10 90 0,80
6,31 100 0 0,80
8,30 100 0 0,80
A: H2O (+0,1 % HCO2H) B: CH3CN (+0,1 % HCO2H)

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000202_0001
in welcher
R1 für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carbamoyl,
Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, (Cι-C6)- Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy sowie gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -SO2NR5R6 substituiert ist, steht,
worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
NR5R6 über ein Stickstoffatom gebundenes, gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Halogen, (d-Cö^Alkyl und (C1-C6)-Acyl substituiertes, 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl bedeutet, R2 für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
A für O, S oder NR7 steht,
wonn
R7 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch (Cι-C3)-Alkoxy substituiertes (CrC6)-Alkyl bedeutet,
E für eine Bindung oder für (d-C3)-Alkandiyl steht,
R4 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei
Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carb- amoyl, -SO3H, Aminosulfonyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri- fluoromethoxy, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, 1,3-Dioxa- propan-l,3-diyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl und (Ci-Ce)-
Alkylsulfonyl, -NR R und gegebenenfalls mit Methyl substituiertes, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl substituiert sind,
worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (Cι-C6)-Acyl bedeuten,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R1 für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor,
M Meetthhooxxyy,, Ethoxy oder einen Rest der Formel -SO2NR5R6 substituiert ist, steht,
wobei
NR5R6 über ein Stickstoffatom gebundenes, 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl ist,
R2 für (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
A für O oder NH steht,
E für eine Bindung steht,
R4 für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist, steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000205_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
[A] zunächst mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000205_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt, und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(IH), R4
(III)
\
A-H
in welcher
R4, Aund E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsreagenzien, und gegebenenfalls in Gegenwart von Kronenether, umsetzt,
oder
wenn A für S steht,
[B] zunächst mit Phosphoφentasulfid oder Lawesson-Reagenz gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
Figure imgf000206_0001
in welcher
1 9 T
R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt, und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
(V)
\
X1
in welcher
R4 und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Mesylat, Tosylat oder
Halogen, besonders bevorzugt Brom oder Jod, steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die neurodegenerative Erkrankung die Parkinsonsche Krankheit ist.
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