JP5102212B2 - プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターとして有用な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。本願は、２００５年１０月６日に出願された米国仮特許出願番号６０／７２４，１５９からの優先権を主張する。

（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンもしくはスレオニン残基のヒドロキシル基）のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、広範な細胞プロセス（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む）の調節において重要である。制御されない増殖は、癌細胞の特質であり、２つの方法（刺激遺伝子を過活性化させるか、もしくは阻害遺伝子を不活性化させる）のうちの一つにおける細胞分裂周期の調節不全（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）によって現れ得る。プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターは、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、Ｃｈｋキナーゼ、ＡＫＴキナーゼなど）の機能を変える。プロテインキナーゼインヒビターの例は、ＷＯ０２／２２６１０ Ａ１中およびＹ． Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、（２００３）４６ ２２２−２３６によって記載されている。

サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖を支える駆動力である。多くの重要な固形腫瘍において、ＣＤＫ機能の誤った調節が高い頻度で起こる。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、これらは、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素もしくはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が広範に種々のヒトの癌においてしばしば誤って調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連鎖を維持させる働きをし、そして細胞が傷害もしくは増殖シグナルに応答できるようにする一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。このＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、ＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）の両方がそれぞれ、過剰発現もしくは過少発現されていることを実証している。これらの変化した発現は、上昇したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体的生存と相関していることが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、癌治療剤の開発のための魅力的なターゲットとなった。

多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性の有機低分子ならびにアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性ペプチドが、癌の潜在的な処置のためのＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号のコラム１、２３行目〜コラム１５、１０行目は、種々のＣＤＫおよび種々のタイプの癌とのこれらの関係の十分な説明を提供している。フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（下に示す）は、ヒトの臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫインヒビターである（Ａ． Ｍ． Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９）。

ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）（Ｊ． Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ． Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６）が挙げられる。特許文献１は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献１からの例示的な化合物は、

である。Ｋ． Ｓ． Ｋｉｍら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。

ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、ＥＰ９４３０４１０４．６、特許文献６（特許文献７、特許文献８および特許文献９と同等）、特許文献１０、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７ ９２８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。関心のある他の刊行物としては、特許文献１１および特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６およびＤＥ １０２２３９１７が挙げられる。

プロテインキナーゼの別の系列は、細胞周期の進行においてチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、（例えば、ＤＮＡ損傷に応答して）不適切な時における細胞周期の進行を防ぎ、そしてその細胞が停止している間、細胞の代謝バランスを維持し、いくつかの例において、そのチェックポイントの必要条件が満たされない場合は、アポトーシス（プログラムされた細胞の死）を誘発し得る。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）およびＧ２期（有糸分裂に入る前）において起こり得る。

一連のチェックポイントのうちの１つの系列は、ゲノムの完全性をモニタリングし、ＤＮＡの損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」が細胞周期の進行を、Ｇ_１およびＧ_２期においてブロックし、そしてＳ期中の進行を緩徐にする。この作用は、ＤＮＡ修復のプロセスが、ゲノムの複製前にこれらの働きを完了させ、そしてその後の、その遺伝物質の新たな娘細胞への分離を可能にする。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを伝達して、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性を阻害することが示されており、これは、有糸分裂に入ることを促進し、そして抗癌剤もしくは内因性のＤＮＡ損傷のいずれかによって加えられたＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ_２の停止を撤廃し、加えて、生じたチェックポイント欠損細胞の優先的殺傷を起こす。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ．、５、１４７−１６０（１９９４）を参照されたい。

癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療のレジメンにおいて広範な利用をもたらし得、さらに、癌細胞の破壊のための選択的な基礎として利用されるヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の特徴を提供し得る。多くの因子が、ＤＮＡ−損傷チェックポイント制御においてＣＨＫ１を重要なターゲットとして位置づける。ＣＨＫ１のインヒビター、および機能的に関連するキナーゼ（例えば、ＣＤＳ１／ＣＨＫ２（Ｓ期の進行を調節する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼ））の説明（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）は、癌の処置のために価値ある新たな治療の実体を提供し得る。

キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、レセプタータイプ（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを有する）であるか、もしくは非レセプタータイプ（完全に細胞内である）であり得る。レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を伴う非常に多くの膜貫通レセプターを有する。実際、レセプタータイプのチロシンキナーゼの約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼのサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと表示される）は、ＥＧＥＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。現時点で同定されているレセプターのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプタータイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｓｅｒｔ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。このレセプタータイプのチロシンキナーゼの詳しい議論に関しては、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ ＆ Ｐ ７（６）：３３４−３３９、１９９４を参照されたい。

非レセプターのプロテインチロシンキナーゼのうちの少なくとも１つ（すなわち、ＬＣＫ）は、Ｔ細胞内の、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋した抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルの伝達を仲介すると考えられている。非レセプターのチロシンキナーゼのさらに詳しい議論は、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５−２０３１（１９９３）内に提供されている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプはまた、多くのサブファミリーを含み、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫが挙げられる。これらのサブファミリーのそれぞれは、種々のレセプターにさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいもののうちの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成に関連づけられている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプのさらに詳しい議論に関しては、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５−２０３１（１９９３）を参照されたい。

細胞周期の制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼはまた、新脈管形成（新たな毛細管が既存の脈管から形成されるメカニズム）においてもきわめて重要な役割を果たしている。必要に応じて、脈管系は、組織および器官の適切な機能を維持するために新たな毛細管網を作る潜在能力を有している。しかしながら、成体において、新脈管形成はかなり限定されており、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新生血管形成のプロセスにおいてのみ起こる。一方で、所望しない新脈管形成は、いくつかの疾患（例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性および癌（固形腫瘍））の特徴である。新脈管形成プロセスに関与することが示されたプロテインキナーゼは、成長因子レセプターチロシンキナーゼファミリーのうちの３つのメンバー（ＶＥＧＦ−Ｒ２（脈管内皮成長因子レセプター２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメインレセプター）およびＦＬＫ１としても公知）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子レセプター）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知））を含む。

ＶＥＧＦ−Ｒ２（これは、内皮細胞上にのみ発現される）は、強力な脈管形成の成長因子であるＶＥＧＦに結合し、そしてその後、その細胞内キナーゼ活性の活性化をとおしてシグナル伝達を仲介する。したがって、シグナル伝達を仲介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の変異体で示されたように、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、外因性のＶＥＧＦの存在下でさえも新脈管形成の減少をもたらす（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、３５４０−３５４５（１９９６）を参照されたい）ことが期待される。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体においては、ＶＥＧＦの脈管形成活性を仲介すること以外の機能は有さないようである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的インヒビターは、ほとんど毒性を示さないことが期待される。

同様に、ＦＧＦＲは、脈管形成成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）に結合し、そしてその後の細胞内シグナル伝達を仲介する。特定の大きさに達した固形腫瘍において新脈管形成を誘発する際に、成長因子（例えば、ｂＦＧＦ）がきわめて重要な役割を果たし得ることが最近示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７、３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながら、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体中の多くの異なる細胞タイプにおいて発現され、そして成体の他の正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすかもしれないし、果たさないかもしれない。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子インヒビターの全身投与は、マウスにおいて明白な毒性を伴わずにｂＦＧＦ誘発性の新脈管形成をブロックすることが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１７、５９９６−５９０４（１９９８）。

ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）は、内皮細胞上のみで発現される別のレセプターチロシンキナーゼであり、これは、新脈管形成において役割を果たすことが示されている。因子アンジオポエチン−１（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−１）の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を起こし、そしてシグナル伝達プロセスをもたらし、このプロセスは、内皮細胞と内皮周辺支持細胞（ｐｅｒｉ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ ｃｅｌｌ）との相互作用を仲介し、それによって、新たに形成された血管の成熟を促進するようである。一方で、因子アンジオポエチン−２（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２）は、ＴＥＫ上でのアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、そして新脈管形成を崩壊させるようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、５５−６０（１９９７）。
Ｐｉｍ−１は、小さいセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルが、リンパ性および骨髄性の悪性疾患において検出されており、そして最近では、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ． Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ、Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ． Ｄ Ｏｓａ−Ｔｏｍ． ６１６、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、そして悪性細胞におけるアポトーシスを防ぎ得る。Ｋ． Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：１７０−１８１（２００５）。
米国特許第６，１０７，３０５号明細書 国際公開第９２／１８５０４号パンフレット 国際公開第０２／５００７９号パンフレット 国際公開第９５／３５２９８号パンフレット 国際公開第０２／４０４８５号パンフレット 欧州特許第０６２８５５９号明細書 米国特許第５，６０２，１３６号明細書 米国特許第５，６０２，１３７号明細書 米国特許第５，５７１，８１３号明細書 米国特許第６，３８３，７９０号明細書 米国特許第５，６８８，９４９号明細書 米国特許第６，３１３，１２４号号明細書 国際公開第９８／５４０９３号パンフレット 国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット 国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット 国際公開第０４／０８９４１６号パンフレット Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７−５１０（１９９８） Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３−１８９７（１９９８）

異常な細胞増殖に関連した疾患状態を処置もしくは予防するためにプロテインキナーゼの有効なインヒビターの必要性がある。さらに、キナーゼインヒビターにとって、ターゲットキナーゼへの高い親和性ならびに他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが所望される。容易に合成され得、そして細胞増殖の強力なインヒビターである低分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ、ＣＤＫもしくはＣＤＫ／サイクリン複合体ならびにレセプターおよび非レセプター両方のチロシンキナーゼ）のインヒビターであるものである。

（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。

一局面において、本発明は、構造式（Ｉ）：

によって表わされる化合物、またはこの式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、
ここで：
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９および−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択され；
Ｒ^３は、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^８ａ、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−ＯＲ^８ｂ、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）アリール、−Ｓ（Ｏ_２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３に関して上に示したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＦ_３および−ＮＯ_２からなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）アリール、−Ｓ（Ｏ_２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^４に関して上に示したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＦ_３および−ＮＯ_２；からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）アリール、−Ｓ（Ｏ_２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ａに関して上に示したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＦ_３および−ＮＯ_２；からなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて、独立して置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、

−ＯＲ^１０、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^８ａは、−ＯＲ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、

、−ＯＲ^１０、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^８ｂは、−ＯＲ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、

、−ＯＲ^１０、−ＣＦ_３、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、

、−ＯＲ^１０、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１１）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^５Ｒ^１１）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１１、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１１からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて（ｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^１１内のＲ^５およびＲ^１１か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^６内のＲ^５およびＲ^６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ^９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ^１１は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であり、
但し：
（ａ） Ｒ^２が上記のように定義される場合、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ａのうちの少なくとも１つが、−ＮＨ_２、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アルキニル、アルケニルアルキルおよびアルキニルアルキルからなる群より選択されるか、または
（ｂ） Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ａが上記のように定義される場合、Ｒ^２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８および−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択されるという条件である。

式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌）、炎症および関節炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患、ウイルス性疾患ならびに真菌性疾患の処置および予防において有用であり得る。

（詳細な説明）
本発明は、構造式（Ｉ）によって表わされる置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。

上記の式（Ｉ）に言及すると、いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＨである。

他の実施形態において、Ｒ^２はＢｒである。

他の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃｌ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロプロピルからなる群より選択される。

他の実施形態において、Ｒ^２は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９および−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

他の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

他の実施形態において、Ｒ^３は、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ_２）アリール、−Ｓ（Ｏ_２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３に関して上に示したアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環部分は、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＦ_３および−ＮＯ_２からなる群より独立して選択される。

他の実施形態において、Ｒ^３は、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^８ａ、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−ＯＲ^８ｂ、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキルは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＦ_３および−ＮＯ_２からなる群より独立して選択される。

他の実施形態において、Ｒ^３はアルコキシである。

他の実施形態において、Ｒ^３はアルキルチオである。

他の実施形態において、Ｒ^３は、

からなる群より選択される。

他の実施形態において、Ｒ^３は、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択された１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアリールである。

他の実施形態において、Ｒ^３は、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択された１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである。

他の実施形態において、Ｒ^３は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＨである。

他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群より選択される。

他の実施形態において、Ｒ^４は−ＮＨ_２である。

他の実施形態において、Ｒ^４は−ＯＨである。

他の実施形態において、Ｒ^４はアルコキシである。
他の実施形態において、Ｒ^４はアルキルチオである。

他の実施形態において、Ｒ^４はハロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは−ＮＨ_２である。

他の実施形態において、Ｒ^ａは−ＯＨである。

他の実施形態において、Ｒ^ａはアルコキシである。

他の実施形態において、Ｒ^ａはアルキルチオである。

他の実施形態において、Ｒ^ａはハロである。

他の実施形態において、Ｒ^ａはＣｌである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＨである。

いくつかの実施形態において、ｎは１である。

いくつかの実施形態において、ｐは１である。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｈであり；
Ｒ^３はアリールであり；そして
Ｒ^ａはアミンである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｈであり；
Ｒ^３はフェニルであり；そして
Ｒ^ａはアミンである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｈであり；
Ｒ^３はアリールであり；そして
Ｒ^ａは−ＮＨ_２である。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２はハロであり；
Ｒ^３はアリールであり；
Ｒ^４はＨであり；そして
Ｒ^ａはアミンである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２はブロモであり；
Ｒ^３はアリールであり；
Ｒ^４はＨであり；そして
Ｒ^ａはアミンである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２はブロモであり；
Ｒ^３はフェニルであり；
Ｒ^４はＨであり；そして
Ｒ^ａはアミンである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２はブロモであり；
Ｒ^３はフェニルであり；
Ｒ^４はＨであり；そして
Ｒ^ａは−ＮＨ_２である。
別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｈであり；
Ｒ^３はアリールであり；そして
Ｒ^ａは−ＯＨである。

別の実施形態において、本発明は、式：

の化合物を提供し、ここで：Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｈであり；
Ｒ^３はフェニルであり；そして
Ｒ^ａは−ＯＨである。

式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、

が挙げられる。

上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。

「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例はとしてはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介してである。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。

「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。

「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系（例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる）に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などが挙げられ、例えばそれらは：

のような部分を形成する。

「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義したとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリドン：

である。

「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリジノン：

である。

「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。

本発明のヘテロ原子含有の環系において、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮもしくはＳ基が存在しないことに注意するべきである。ゆえに、例えば、環：

内では、２および５で印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。

例えば、部分：

のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意するべきである。

「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

用語「置換された」は、示された部分の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じるという条件である。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。

化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。

本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照することによって認識される。

任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって（例えば、血液中の加水分解をとおして））起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。

例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。

同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ^１がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１、Ｙ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３、Ｙ^４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ^５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５など）で置き換えることによって形成され得る。

本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの、抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。

「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、それによって、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。

式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、 Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_１−４アルコキシあるいはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。

ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。

式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態は全て本発明の範囲内である。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。

本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であることが企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これは、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される事を除いては、本明細書中に詳述した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌ）が挙げられる。

特定の同位体標識をした式（Ｉ）の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）を生じ得るので、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体標識をした式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体標識をしていない試薬を適切な同位体的標識をした試薬で置換することによって調製され得る。

式Ｉの化合物の多形形態ならびに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。

本発明の化合物は、薬学的特性を有し得；特に、式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターであり得る。阻害、調節もしくはモジュレート（ｍｏｄｕｌａｔｅ）され得るプロテインキナーゼの非限定的な例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、Ｃｈｋキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む））、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１））、非レセプタープロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）、成長因子レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼなど）が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、チェックポイントキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２など）のインヒビター）であり得る。好ましい化合物は、約２５μｍ未満のＩＣ_５０値（好ましくは、約０．００１μｍ〜約１．０μｍ、さらに好ましくは、約０．００１μｍ〜約０．１μｍ）を示し得る。アッセイの方法は、下に述べる実施例中に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８など））のインヒビターであり得る。表１に示す化合物は、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性（ＩＣ_５０）を示した。アッセイの方法は、下の実施例中に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患の治療において有用であり得る。これらの疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。

さらに具体的に、式（Ｉ）の化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌腫（膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭部および頚部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌種を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄直系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。

一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴を有するあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。

式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。

式（Ｉ）の化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。

式（Ｉ）の化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。

本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。

好ましい投薬は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。特に好ましい投薬は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。

本発明の化合物はまた、１つ以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは式（Ｉ）の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得る。本発明の化合物は、この抗癌剤と同じ投薬単位内に存在してもよいし、もしくは別々の投薬単位内に存在してもよい。

本発明の別の局面は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は、式（Ｉ）の化合物とは異なる抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。

適切な抗癌剤の非限定的な例としては、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ− Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ− Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンが挙げられる。

他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ） １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。

固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、その投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ、（１９９５） １０８、２８９７）。式（Ｉ）の化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されず；式（Ｉ）の化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれにおいて投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７） ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。

したがって、ある局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１つ以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の上記量は、所望する治療効果をもたらす。

１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害することが必要な患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの患者に投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。

本発明のさらに別の局面は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。

本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。

上記の方法において、阻害されるべきチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／もしくはＣｈｋ２であり得る。

本発明の別の局面は、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することが必要な患者において、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であり、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの患者に投与する工程を包含する。

本発明のさらに別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、およびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、およびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、および／もしくはチロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。

本発明の別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、およびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、およびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。

上記の方法において、このチロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／もしくはＴＥＫであり得る。

本発明のさらに別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。

本発明の別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。

本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本明細書中の後に記載される例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびそれらの塩によって実施された。

本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。

本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。

吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。

また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。

好ましくは、本化合物は、経口投与もしくは静脈内投与される。

好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するために有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）に調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。

本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを含んだキットである。

本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１つの抗癌治療および／もしくは上に列挙した抗癌剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の量は、所望する治療効果をもたらす。

本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製例および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）および類似した構造は、当業者に明白となる。

ＮＭＲのデータが示されている場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ_４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍとして、プロトン数、多重性、および括弧内にヘルツで示されるカップリング定数とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ プラチナ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流動：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止）を利用して行なわれた。保持時間および観察された親イオンが示される。

以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温もしくはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
概して、本発明において記載される化合物は、以下に示されるスキーム１に記載される一般的経路をとおして調製され得る。

（調製実施例および実施例）
（調製実施例）
調製実施例１

ジエチルマロンイミデート二塩酸塩（２３．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ中の攪拌懸濁液に、０℃で、水性の飽和したＫ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物を、Ｎ_２下で０℃で５分間攪拌し、その後、分液ろうと中で単離させ、そして水性の部分をＥｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生じた無色の油状物（１４．９ｇ）を、９９％Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（４．７１ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の攪拌した沸騰溶液に少しずつ加え、この混合物を１０分間攪拌し、そして４℃で１６時間保った。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の４：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／７Ｎ ＮＨ_３を溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（４．４０ｇ、４８％）を得た。

調製実施例２

調製実施例１からの生成物（９８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（２．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を攪拌し、そしてＮ_２下で５時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、固体をろ過し、フィルター上でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。クリーム色の固体（９３０、３５％）を得た。Ｍｐ＞３００℃。ＬＣ−ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］。

調製実施例３
調製実施例２で述べた手順と本質的に同じ手順によって、アセト酢酸エチルおよび調製実施例１からの生成物から、下に示す化合物：

を調製した。

調製実施例４

調製実施例２からの生成物（４４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．６３ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（５．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で２５℃で４日間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（２２５ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２８７［Ｍ＋］。

調製実施例５
調製実施例４で述べた手順と本質的に同じ手順によって、下に示す化合物：

を調製した。

調製実施例６

ＮＢＳ（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、調製実施例４からの生成物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の攪拌溶液にＮ_２下で加えた。この混合物を２時間攪拌し、溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（５２ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］。

調製実施例７

調製実施例４からの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ_３の２−プロパノール（２．０ｍＬ）および水性の濃ＮＨ_４ＯＨ（０．２ｍＬ）中の混合物を、密閉型圧力容器内で６０℃で２０時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（３０ｍｇ、６４％）を得た。Ｍｐ＝２５８〜２６０℃。ＬＣ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。

調製実施例８
調製実施例７で述べた手順と本質的に同じ手順によって、下に示す化合物を調製した。

調製実施例９

調製実施例２からの生成物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２００ｍｇ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を攪拌し、そしてＮ_２下で８時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（６ｍｇ、７％）を得た。Ｍｐ＝１７５〜１７７℃。ＬＣ−ＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］。

調製実施例１０〜１１
調製実施例９で述べた手順と本質的に同じ手順によって、下に示す化合物を調製した。

調製実施例１２

調製実施例５からの生成物（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメトキシド（７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、２５℃でＮ_２下で２０時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを溶出液として使用）によって精製した。白色固体（２１０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３７［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例）
実施例１：

調製実施例２からの生成物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２００ｍｇ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を攪拌し、そしてＮ_２下で８時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを溶出液として使用）によって精製した。薄い黄色の固体（６ｍｇ、７％）を得た。Ｍｐ＝１７５〜１７７℃。ＬＣ−ＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］。

実施例２：
実施例１で述べた手順と本質的に同じ手順で、下に示す化合物を調製した。

実施例３：
実施例１で述べた手順と本質的に同じ手順で、下に示す化合物を調製した。

（アッセイ）
ＣＨＫ１ ＳＰＡアッセイ
バキュロウイルスの発現系において発現される組換えＨｉｓ−ＣＨＫ１を酵素源として、そしてＣＤＣ２５Ｃを基にしたビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）ペプチドを基質（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）として利用するインビトロのアッセイを開発した。

材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ Ｓｅｒ ２１６ Ｃ−ｔｅｒｍのビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で貯蔵、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓによって注文合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ ２５９５．４ ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１ Ｉｎ Ｈｏｕｓｅ ｌｏｔ Ｐ９７６、２３５ｕｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．＃ １４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃ ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍｌのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに加えて、５０ｍｇ／ｍｌの希釈標準濃度（ｗｏｒｋｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を作成する。４℃で貯蔵。水和後、２週間以内に使用する。
５）ＧＦ／Ｂフィルターが接合されている９６−ウェルのホワイトマイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｔ．＃ ６００５１７７
６）トップシール−Ａの９６ウェル粘着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃ ６００５１８５
７）９６−ウェルの非結合型ホワイトポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．＃ ６００５１７７
８）ＭｇＣｌ_２：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃ Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．＃ Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で貯蔵：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃ Ａ−５３９４
１１）γ^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃ ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ．＃ ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ_３ＰＯ_４ ８５％ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．＃Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｃａｔ．＃ １６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００ｕｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、Ｃａｔ．＃ ５６９３９７
１６）Ｈｙｐｕｒｅの細胞培養グレードの水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ．＃ ＳＨ３０５２９．０２。

反応混合物：
１）キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１ｍＭ ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、Ｉｎ Ｈｏｕｓｅ Ｌｏｔ Ｐ９７６、ＭＷ 約３０ＫＤａ、−８０℃で貯蔵。
約５，０００ＣＰＭの陽性コントロールを得るには６ｎＭが必要である。１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：２ｍＬのキナーゼ緩衝液中に８ｕＬの２３５μｇ／ｍＬ（７．８３ｕＭ）を希釈する。これによって、３１ｎＭ混合物を作成する。１ウェルにつき２０μＬ加える。これによって、最終反応濃度を６ｎＭにする。
３）ＣＤＣ２５Ｃのビオチン化ペプチド
ＣＤＣ２５Ｃを、１ｍｇ／ｍＬ（３８５ｕＭ）ストックまで希釈し、−２０℃で貯蔵する。１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０ｕＬの１ｍｇ／ｍＬのペプチドストックを２ｍｌのキナーゼ緩衝液中に希釈する。これにより、１．９２５ｕＭの混合物を得る。１つの反応につき、２０μＬを加える。これによって、最終反応濃度を３８５ｎＭにする。
４）ＡＴＰ混合物
１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０μＬの１ｍＭ ＡＴＰ（非標識）ストックおよび２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を５ｍｌのキナーゼ緩衝液に希釈する。これによって、２ｕＭ ＡＴＰ（非標識）溶液を得る；１ウェルにつき５０μｌを加えて、反応を開始する。最終容積は、反応１つにつき１００ｕｌであるので、最終反応濃度は、反応１つにつき１μＭ ＡＴＰ（非標識）および０．２μＣｉとなる。
５）停止溶液：
１枚のプレートにつき：１０ｍＬの洗浄緩衝液２（２Ｍ ＮａＣｌ １％Ｈ_３ＰＯ_４）：１ｍＬのＳＰＡビーズのスラリー（５０ｍｇ）を加える；１ウェルあたり１００μＬを加える。
６）洗浄緩衝液１：２Ｍ ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝液２：２Ｍ ＮａＣｌ、１％Ｈ_３ＰＯ_４
アッセイ手順：

１）化合物を、水／１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度まで希釈−これによって、反応物中の最終ＤＭＳＯ濃度が１％となる。１つの反応につき１０μｌを適切なウェルに分配する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性コントロール（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）と陰性コントロール（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに加える。
２）酵素を氷上で解凍−−酵素を、キナーゼ緩衝液中（反応混合物を参照されたい）に適切な濃度に希釈し、そして各ウェルに２０μｌを分配する。
３）ビオチン化基質を氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。陰性コントロールのウェル以外は、１ウェルにつき２０μｌ加える。その代わりにこ陰性コントロールのウェルには２０μＬのキナーゼ緩衝液を加える。
４）ＡＴＰ（非標識）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。１ウェルにつき５０μＬを加えて、反応を開始する。
５）この反応を室温で２時間持続させる。
６）１００ｕＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物を参照されたい）を加えて反応を停止させ、そして採取する前に１５分間インキュベートする。
７）真空ろ過装置（Ｐａｒｋａｒｄプレートハーベスター）内に空のＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを置き、そしてこのシステムを湿らせるために２００ｍＬの水を吸引する。
８）この空のプレートを取り出し、そしてＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に入れる。
９）反応物をフィルタープレートを通して吸引する。
１０）洗浄：各洗浄につき２００ｍｌ；２Ｍ ＮａＣｌで１回；２Ｍ ＮａＣｌ／１％Ｈ_３ＰＯ_４で１回
１１）フィルタープレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタープレートの上部にトップシール−Ａの９６ウェル粘着フィルムを置く。
１３）Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ内でフィルタープレートを処理する
設定：データモード：ＣＰＭ
放射線核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：液体／プラスチック
エネルギー範囲：低い
ＣＤＫ２アッセイ：
バキュロウイスル構築：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を付加して、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にクローニングし、抗−ＧｌｕＴＡＧ親和カラムでの精製を可能にした。発現されたタンパク質はおおよそ４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２もまた、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）に赤血球凝集素（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグを付加し、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ内にクローニングした。発現されたタンパク質はおおよそ３４ｋＤａのサイズであった。

酵素生成：サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、感染多重度（ＭＯＩ）５で４８時間、ＳＦ９細胞に感染させた。１０００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離によって細胞を収集した。サイクリン（ＥもしくはＡ）含有ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞のペレットと合わせ、そして氷上でこのペレットの容積の５倍の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、０．５％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）中に３０分間溶解させた。混合物を３０〜６０分間攪拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進させた。その後、混合した溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、そして上澄みを保持した。その後、５ｍｌの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を使用して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉した。結合したビーズを溶解緩衝液中で３回洗浄した。１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で、タンパク質を競合的に溶出した。溶出液を、２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｕＭ オルトバナジン酸ナトリムおよび２０％グリセロールを含む）中で一晩透析した。酵素をアリコートとして−７０℃で貯蔵した。

インビトロキナーゼアッセイ：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡもしくはサイクリンＥ依存性のいずれか）をタンパク質結合性の低い９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリムを含む）中に、最終濃度が５０μｇ／ｍｌになるように希釈した。これらの反応において使用される基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。この基質を、氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液中に２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度で希釈した。テストのために、各キナーゼ反応に対して、２０μｌの５０μｇ／ｍｌの酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの１μＭの基質溶液とを混合し、そして各ウェル中の１０μｌの希釈化合物と合わせた。５０μｌの４μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）の添加によって、このキナーゼ反応を開始させた。この反応を、室温で１時間行なわせた。２００μｌの停止緩衝液（ｓｔｏｐ ｂｕｆｆｅｒ）（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む）を１５分間にわたって加えることで、この反応を停止させた。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、このＳＰＡビーズを９６ウェルのＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。２Ｍ ＮａＣｌで２回、その後１％リン酸含有の２Ｍ ＮａＣｌで２回このビーズを洗浄することによって非特異的なシグナルを除去した。その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔの９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓより）を使用して、放射性シグナルを測定した。

ＩＣ_５０決定：用量−応答曲線を、阻害化合物の８回の連続希釈から得た阻害データ（それぞれは、２連で行なった）からプロットした。化合物の濃度を、処理されたサンプルのＣＰＭを処理されていないサンプルのＣＰＭで割ることによって計算されたキナーゼ活性％に対してプロットした。その後、ＩＣ_５０値を算出するために、この用量−応答曲線を、標準Ｓ字型曲線にあてはめ、そして非線形回帰分析によってＩＣ_５０値を得た。これによって得た本発明の選択された化合物のＩＣ_５０値を、上記の表１に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用して得られた。

アッセイの値によって実証されたように、本発明の化合物は、優れたＣｈｋ１阻害特性を示し得る。

本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および他の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。

Claims (35)

1. 構造式（Ｉ）：
   

   

   によって表される化合物、または該式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
   ここで：
   Ｒ^２は、ＨまたはＢｒであり；
   Ｒ^３は、フェニル、ベンジル、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^ａは、−ＮＨ_２、−ＯＨ、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される、化合物。
2. Ｒ^２がＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＢｒである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^３がベンジルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、
   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^４がＨである、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^４が−ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^４が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^４がアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^４がハロである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^ａが−ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^ａがアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^ａがアルキルチオである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^ａがハロである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^ａがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
18. 

    からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
19. 精製され、そして単離された形態である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
20. 治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
21. 請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. 前記１つ以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、イマチニブ、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシツマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ、三酸化砒素、カペシタビン、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、およびアレムツズマブからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
23. サイクリン依存性キナーゼを阻害するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物。
24. サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物。
25. サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置するための、（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む組成物。
26. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項２３、２４もしくは２５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
27. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項２３、２４もしくは２５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
28. 前記疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頚部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
    白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
    急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
    線維肉腫、横紋筋肉腫；
    神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
    黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項２４もしくは２５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
29. 放射線治療と共に前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項２３、２４もしくは２５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
30. 前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、イマチニブ、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシツマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ、三酸化砒素、カペシタビン、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、およびアレムツズマブからなる群より選択される、請求項２５記載の組成物。
31. 癌を処置するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物。
32. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頚部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
    白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
    急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
    線維肉腫、横紋筋肉腫；
    頭部および首、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
    神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
    黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
33. 癌を処置するための、（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物；および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は抗癌剤である）を含む組成物。
34. 放射線治療と共に前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の組成物。
35. 前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、イマチニブ、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシツマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ、三酸化砒素、カペシタビン、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、およびアレムツズマブからなる群より選択される、請求項３３に記載の組成物。