JP2009511483A - 癌の処置のためのサイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents

Abstract

本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する一局面において、本願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示している。

Description

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。本願は、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願番号６０／４０８，０２９からの優先権を主張する。

（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖を支える駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、これらは、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素もしくはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特質であり、多くの重要な固形腫瘍において、ＣＤＫ機能の誤った調節が高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、それらの活性が広範に種々のヒトの癌においてしばしば誤って調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連鎖を維持させる働きをし、そして細胞が傷害もしくは増殖シグナルに応答できるようにする一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。このＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、ＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）の両方がそれぞれ、過剰発現もしくは過少発現されていることを実証している。これらの変化した発現は、上昇したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体的生存と相関していることが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、癌治療剤の開発のための魅力的なターゲットとなり、多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性の有機低分子ならびにアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性ペプチドが、癌の潜在的な処置のためのＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。特許文献１のコラム１、２３行目〜コラム１５、１０行目は、種々のＣＤＫおよび種々のタイプの癌とのこれらの関係の十分な説明を提供している。

ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）は、ヒトの臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献１）。

ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）（非特許文献２）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献３）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献２からの例示的な化合物は、式ＩＩ：

を有している。

非特許文献４および特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、ＥＰ９４３０４１０４．６、特許文献８（特許文献９、特許文献１０および特許文献１１と同等）、特許文献１２、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７ ９２８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。
米国特許第６，４１３，９７４号明細書 米国特許第６，１０７，３０５号明細書 国際公開第０２／１０１６２号パンフレット 国際公開第９２／１８５０４号パンフレット 国際公開第０２／５００７９号パンフレット 国際公開第９５／３５２９８号パンフレット 国際公開第０２／４０４８５号パンフレット 欧州特許第０６２８５５９号明細書 米国特許第５，６０２，１３６号明細書 米国特許第５，６０２，１３７号明細書 米国特許第５，５７１，８１３号明細書 米国特許第６，３８３，７９０号明細書 Ａ． Ｍ． Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９ Ｊ． Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６ Ｉ． Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６ Ｋ． Ｓ． Ｋｉｍら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５（２００２）３９０５−３９２７

ＣＤＫに関連した疾患および障害を処置するための新たな化合物、処方物、処置および治療の必要性がある。したがって、このような疾患および障害の処置、予防もしくは改善において有用な化合物を提供することが本発明の目的である。

（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。

一局面において、本願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示しており、この化合物は、式ＩＩＩ：

において表わされる一般構造、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルを有し、ここで：
Ｒは、１つ以上のヘテロアリールで置換されたアリールであり；
Ｒ^２は、Ｒ^９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、１〜６個のＲ^９基で置換されたアルキル（この１〜６個のＲ^９基は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ^９は独立して選択される）、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアリール（この１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基、

からなる群より独立して選択される）、ならびに０〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール（この０〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、そしてアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される）からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３のこのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ^３に関して構造を上に示したそれらのヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、このシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ^９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群より選択され；
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４であり、
但し、（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ^２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリールもしくはシクロアルキルではなく、かつ（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ^２はハロゲンのみである。

式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌）、炎症および関節炎の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。

（発明の詳細な説明）
ある実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩによって表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示しており、ここで、種々の部分は上記のとおりである。

さらなる実施形態において、本発明は、構造式：

によって表わされる化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示しており、ここで：
Ｒは、ヘテロアリールで置換されたアリールであり；
Ｒ^２はヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３のこのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ^３に関して構造を上に示したそれらのヘテロシクリル部分は、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、このシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ^９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群より選択され；
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４であり、
但し、（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ^２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリールもしくはシクロアルキルではなく、かつ（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ^２はハロゲンのみである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒは、非置換アリールもしくは、１つ以上の部分によって置換されたアリール（この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）である。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ヘテロアリール、低級アルキルおよびシクロアルキルである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分によって置換されたアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分によって置換されたヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈもしくは低級アルキルである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈもしくは低級アルキルである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、ｎは１もしくは２である。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒは非置換フェニルである。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−ＯＨ、ＣＦ_３、イミダゾリルおよびモルホリニルからなる群より選択される１つ以上の部分によって置換されたフェニルである。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ピラゾリル、１−メチルピラゾール−４−イルもしくはシクロペンチルである。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、アリール（このアリールは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立して選択される）、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくは少なくとも１つのヒドロキシアルキルで置換されたヘテロシクリルである。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^３は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、

である。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^３は、

である。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^４はＨである。

式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ^５はＨである。

本発明の化合物の群を表１に示す。

上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。

「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例はとしてはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介してである。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。

「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。

「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系（例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる）に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などが挙げられ、例えばそれらは：

のような部分を形成する。

「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義したとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。

本発明のヘテロ原子含有の環系において、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮもしくはＳ基が存在しないことに注意するべきである。ゆえに、例えば、環：

内では、２および５で印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。

例えば、部分：

のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意するべきである。

「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

用語「置換された」は、示された部分の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じるという条件である。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。

化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。

本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照することによって認識される。

任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（ＩＩＩ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって（例えば、血液中の加水分解をとおして））起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。

同様に、式（ＩＩＩ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ^１がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１、Ｙ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３、Ｙ^４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ^５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５など）で置き換えることによって形成され得る。

本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの、抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。

「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、それによって、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。

式ＩＩＩの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式ＩＩＩの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式ＩＩＩの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式ＩＩＩの化合物の塩が形成され得る。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、 Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_１−４アルコキシあるいはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。

式（ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、式（ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。

ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態は全て本発明の範囲内である。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。

本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であることが企図される。（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。

本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これは、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される事を除いては、本明細書中に詳述した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌ）が挙げられる。

特定の同位体標識をした式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）を生じ得るので、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体標識をした式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体標識をしていない試薬を適切な同位体的標識をした試薬で置換することによって調製され得る。

式ＩＩＩの化合物の多形形態ならびに、式ＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。

用語「薬学的組成物」もまた、１つより多く（例えば、２つ）の薬学的に活性な因子（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載のさらなる因子のリストから選択されるさらなる因子）を、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに含む、バルクの組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルクの組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、固定量の前述の「１つより多くの薬学的に活性な因子」を含み得る。このバルクの組成物は、個々の投薬単位へとまだ形成されていない物質である。実例的投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本明細書中に記載されている、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する方法はまた、前述のバルクの組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。

本発明の化合物は、薬学的特性を有し得；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９が挙げられる。新規な式ＩＩＩの化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であることが期待される。これらの疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

さらに具体的に、式ＩＩＩの化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌腫（膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭部および頚部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌腫を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄直系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。

一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴を有するあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。

式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。

式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。

式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。

本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。

好ましい投薬は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。

本発明の化合物はまた、１つ以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは１つ以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得、この抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ− Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ− Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンからなる群より選択される。

他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ） １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（もしくはＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙからのセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、テモゾロミドおよび／もしくは放射線治療と組み合わせた（一緒に、同時に、もしくは逐次的に投与される）場合に特に有用であり得る。

固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、その投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ、（１９９５） １０８、２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順番に限定されず；式ＩＩＩの化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれにおいて投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７） ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。

したがって、ある局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびにある量の１つ以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の量は、所望する治療効果をもたらす。

本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本明細書中の後に記載される例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩によって実施された。

本発明はまた、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。

本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。

吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。

また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。

好ましくは、本化合物は、経口投与される。

好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するために有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）に調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。

本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを含んだキットである。

本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１つの抗癌治療および／もしくは上に列挙した抗癌剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の量は、所望する治療効果をもたらす。

本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製例および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）および類似した構造は、当業者に明白となる。

ＮＭＲのデータが示されている場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ_４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍとして、プロトン数、多重性、および括弧内にヘルツで示されるカップリング定数とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ プラチナ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流動：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止）を利用して行なわれた。保持時間および観察された親イオンが示される。

以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温もしくはｒｔ（周囲）：約２５℃

概して、本発明中に記載されている化合物は、下に記載される一般的経路をとおして調製され得る。カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルでの出発ニトリルの処理（スキーム１）によって、中間体であるエノール２を得、これをヒドラジンで処理することによって、所望する置換３−アミノピラゾールを得る。

タイプ３の化合物とタイプ５の適切に官能基化されたケトエステルとの縮合によって、スキーム３に示すようなピリドン６を得る。この一般的経路において使用されるケトエステルは、市販で入手可能か、もしくはスキーム２に説明されるように作成され得る。

タイプ９の塩化物は、ピリドン８のＰＯＣｌ_３での処理によって調製され得る。Ｒ^２がＨに相等する場合、この位置における置換は、求電子性のハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性の芳香族置換によってタイプ９の化合物上で可能である。

Ｎ７−アミノ官能基の取り込みは、スキーム３に示されるように、適切なアミンとの反応によるタイプ９の化合物の塩化物の置き換えをとおして行われ得る。

タイプ６の化合物においてＲ^３＝ＯＥｔである場合、タイプ１２の二塩化物は、スキーム４に略述されるように容易に調製され得る。７−塩化物の選択的置き換えによって、タイプ１３の化合物を得、これは、タイプ１４の生成物にすぐに変換され得る。

スキーム５に示されるようなタイプ１５の化合物において、スルホン酸の塩素処理によって１６を得、続いて、直接的なアミンの置き換えによってタイプ１７の化合物を得る。

（調製実施例１）

工程Ａ：

ドイツ特許、ＤＥ １９８３４０４７ Ａ１のＰ．１９の手順に従った。ＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を一滴ずつ加えた。沈殿物がすぐに形成された。この混合物を１２時間攪拌した。真空下で濃縮し、そしてこの残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）と一緒に攪拌した。生じた残渣をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）にデカントし、そして洗浄し、そして、この残渣からＥｔ_２Ｏを真空下で除去した。この残渣を冷たいＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ４〜５に調節した。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アルデヒドを褐色液体として得た。

工程Ｂ：

調製実施例１の工程Ａからの生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷酢酸（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。これを６時間還流し、そして真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中にスラリー化させ、そして１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９まで調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物をろう状のオレンジ色の固体として得た。

（調製実施例２〜３）
表２のコラム２に示すニトリルを置き換えるだけで、調製実施例１において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表２のコラム３中の化合物を調製した：

（調製実施例４）

（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８７）５２、４５３１−４５３６）に略述されているように、反応を実施した。リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中の攪拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを−６５〜−７０℃で一滴ずつ加えた。生じた溶液を３０分間攪拌し、そして酸クロリドをＴＨＦ中の溶液として加えた。この反応混合物を、−６５〜−７０℃で３０分間攪拌し、そして１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによって停止させた。生じた２相の混合物を周囲の温度まで温めた。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、粗製のβ−ケトエステルを得、これを次の縮合において使用した。

（調製実施例５〜１０）
表３のコラム２に示す酸クロリドを置き換えるだけで、調製実施例４において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表３のコラム３に示すβ−ケトエステルを調製した：

（調製実施例１１）

酸のＴＨＦ中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎを加え、続いてクロロギ酸イソブチルを−２０〜−３０℃で加えた。この混合物を−２０〜−３０℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン塩酸塩をアルゴン下でろ過し、そしてろ液を、ＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに略述されているように調製）に−６５〜−７０℃で加えた。１Ｎ ＨＣｌを加えた後、この反応混合物を慣例的にワークアップし、そして溶媒をエバポレートし、粗製のβ−ケトエステルを単離させた。この粗製物質を次の縮合において使用した。

（調製実施例１２〜１３．１２）
表４のコラム２に示すカルボン酸を置き換えるだけで、調製実施例１１において述べた条件と本質的に同じ条件によって、表４のコラム３に示す化合物を調製した：

（調製実施例１３．１３）

ＳＯＣｌ_２（１８．５ｍＬ）を、酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の攪拌混合物にＮ_２下でゆっくり加えた。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、その後、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、Ｎ_２下で１時間攪拌した。その後、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を４時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、１０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の油状物（２６．５ｇ、４３％）を得た。

（調製実施例１４）

３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、還流で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ過して、白色固体を得た（２．０４ｇ、収率４０％）。

（調製実施例１５〜３２．１６）
表５のコラム２に示すアミノピラゾールおよび表５のコラム３中に示すエステルを置き換えるだけで、調製実施例１４において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表５のコラム４に示す化合物を調製した：

（調製実施例３３）

ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、還流で７２時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。生じた沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させた（０．４７ｇ、収率２１％）。

（調製実施例３３．１０）

米国特許第３，９０７，７９９号中の手順に従った。塩（２．３ｇ、２当量）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。この塩が完全に溶解したら、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加え、そして生じた溶液を還流で３時間加熱した。生じた懸濁液を室温まで冷却し、そしてろ過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を氷浴中で冷却し、そして、濃ＨＣｌでｐＨを１〜２に調節した。生じた懸濁液をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、白色固体を得た（４．７５ｇ、収率６３％）。

（調製実施例３３．１１〜３３．１２）
表５．１のコラム２に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例３３．１０において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表５．１のコラム３に示す化合物を調製した：

（調製実施例３４）

調製実施例１４において調製した化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の溶液を、室温で３日間攪拌した。生じたスラリーをＥｔ_２Ｏで希釈し、ろ過し、そして固体残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ_２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、そして氷で処理した。この活発な反応が終わったら、生じた混合物をＨ_２Ｏで希釈し、分離させ、そして水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏおよび飽和したＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、薄い黄色の固体を得た（０．８６ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２３０。

（調製実施例３５〜５３．１５）
表６のコラム２に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例３４において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表６のコラム３に示す化合物を調製した：

（調製実施例５３．１６）

ＰＯＣｌ_３（６２ｍＬ）を窒素下で５℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３３．１０で調製した化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を３０℃まで冷却し、そしてＰＯＣｌ_３を、減圧下で蒸留した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中に溶解し、氷上に注いだ。１５分間攪拌した後、この混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ_３で７〜８に調節した。層を分離させ、そして有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製の生成物を、５０：５０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン溶液を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジメチルアニリンを溶出した。その後、溶出液を７５：２５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサンに変えて、所望する生成物を溶出した（４．５８ｇ、収率７７％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１８８。

（調製実施例５３．１７〜５３．１８）
表６．１０のコラム２に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例５３．１６において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表６．１０のコラム３に示す化合物を調製した：

（調製実施例５４）

調製実施例３４において調製した化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１３ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３０８。

（調製実施例５５〜６７．１６）
表７のコラム２に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例５４において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表７のコラム３に示す化合物を調製した：

（調製実施例６８）

調製実施例３５で調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液をＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、そして生じた溶液を、還流まで４時間加熱した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を加え、そして生じた溶液を還流で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２８ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２８２。

（調製実施例６９）
表８のコラム２に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例６８において述べた手順と本質的に同じ手順によって、表７のコラム３に示す化合物を調製した：

（実施例１）

調製実施例５６からの生成物（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．９当量）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．０ｍＬ）を、１００℃まで４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を溶出液として使用して、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（０．０３３ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４７７。ｍｐ＝１８０〜１８２℃。

（実施例２〜２１．１５）
表９のコラム２中に示す化合物および表９のコラム３中に示すアミンを置き換えただけで、実施例１に述べた手順と本質的に同じ手順によって、表９のコラム４に示す化合物を調製したおよび調製する：

選択実施例に関する更なるデータを以下に示す：

（実施例２２）

無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）を、スルファニル酸（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）（３．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物中にＮ_２下で加え、この混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、調製実施例５４からの生成物（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２４時間攪拌し、その後、溶媒をエバポレートし、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）を溶出液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して薄い黄色の固体（２．３２ｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４４７。ｍｐ＞２５０℃。

（実施例２３〜２６）
表１０のコラム２中に示す化合物および表１０のコラム３中に示すアミンを置き換えただけで、実施例２２に述べた手順と本質的に同じ手順によって、表１０のコラム４に示す化合物を調製した：

（実施例２７）

無水１，２−ジクロロエタン中の実施例２２からの生成物（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ_５（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を攪拌し、そしてＮ_２下で２．５時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、プロピルアミン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２５℃で２時間攪拌した。その後、溶媒をエバポレートし、そして残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶出液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、薄い黄色の固体（２６ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４８６。ｍｐ＝２０１〜２０３℃。

（調製実施例２８〜６７）
表１１のコラム２中に示す化合物および表１１のコラム３中に示すアミンを置き換えただけで、実施例２７に述べた手順と本質的に同じ手順によって、表１１のコラム４に示す化合物を調製した：

（実施例６８）

トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、調製実施例３３からの生成物（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に０℃で加えた。この混合物を、０℃で５分間攪拌し、その後、２５℃で９０分間攪拌し、その後、これを、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．０ｇ）上に注いだ。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶出液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して薄い黄色の固体を得た（１００ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４８７。ｍｐ＝１１０〜１１２℃。

（調製実施例６９）

実施例２１．１４において調製した化合物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびプロリノール（ｐｒｏｌｉｎｏｌ）（０．１２ｍＬ、５当量）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、５当量）の溶液を、還流まで２４時間加熱した（収率：０．０９ｇ、８０％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６６；ｍ．ｐ．＝１７７〜１８０ ℃。

（実施例７０〜７８）
表１２のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、実施例６９に述べた手順と本質的に同じ手順によって、表１２のコラム３に示す化合物を調製した：

（実施例７９）

実施例２１．１２で調製した化合物の無水アセトニトリル中の溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を周囲の温度で１滴ずつ加えた。１０分後、アセトニトリルを真空中で除去した。生じた黄色の泡沫状物を、２Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、その後、Ｅｔ_２Ｏ（５×）ですぐに洗浄した。この水性物質のｐＨを、５０％ＮａＯＨ（ａｑ）で１０まで調節し、この溶液をＮａＣｌ（ｓ）で飽和させて生成物を単離し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で抽出して、所望する生成物を得た。

（実施例８０）
表１３のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、実施例７９に述べた手順と本質的に同じ手順によって、表１３のコラム３に示す化合物を調製した。

（調製実施例７０）

Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８６、２３、３４９中に文書にされている手順にしたがって、公知の化合物を調製した。

（調製実施例７１）

Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８１、２４（５）、６１０−６１３中に文書にされている手順にしたがって、公知の化合物を調製した。

（調製実施例７２）

調製実施例７１からの７−ジクロロ付加物（０．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＢＳ（０．６２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、０℃で３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、Ｅｔ_２Ｏ（７ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）とに分配し、層を分離させた。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１×２ｍＬ）、そしてブライン（２×２ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体（０．５７ｇ、収率９９％）を得、これを、これ以上精製せずに使用した。

（調製実施例７３）

実施例７２からの７−Ｃｌ付加物（０．５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ／ＤＩＰＥＡ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド（０．６４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を、１３０℃まで加熱し、そして１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして高真空を使用した減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、０．６７ｇ（収率８５％）を茶色の固体とて得た。ＬＣ−ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］ 純度９２％。

（調製実施例７４）

調製実施例７３に略述した手順を使用して、調製実施例７２からの７−Ｃｌ付加物（０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（０．１８ｇ、８６％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］ 純度９５％。

（調製実施例７５）

調製実施例７３に述べた手順を使用して、調製実施例６７．１６からの７−Ｃｌ付加物（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（１．０ｇ、８１％）の白色固体に変換した。ＬＣ−ＭＳ：５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度９７％。

（調製実施例７６）

調製実施例７３で述べた手順を使用して、調製実施例６７．１６からの７−Ｃｌ付加物（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−アニリン（０．１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、０．３０ｇ（収率９３％）の表題の化合物を茶色の固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：５３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度７０％。

（調製実施例７７）

調製実施例７５からの３−Ｂｒ付加物（０．４４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．８６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた溶液を１６時間攪拌し、そしてブライン（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、２５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、茶色の固体（０．４５ｇ、収率７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度９４％。

（調製実施例７８）

調製実施例７２の手順を使用して、調製実施例７４からの３−Ｂｒ付加物（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（０．２３ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＞純度９５％。

（調製実施例７９）

調製実施例７７の手順を使用して、調製実施例７５からの３−Ｂｒ付加物（０．５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（０．５６ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝６１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度９６％。

（調製実施例８０）

調製実施例７７の手順を使用して、調製実施例７６からの３−Ｂｒ付加物（０．４３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、０．３１ｇ（６０％）の表題の化合物を、黄色／オレンジ色の半固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝５９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度９６％。

（調製実施例８１）

調製実施例７７からのＢｏｃ誘導体（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ （４ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２０分間攪拌しながらＮ_２を通気させ、この時に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１１０℃まで加熱し、そして１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして高真空下に置いた。粗製の生成物を、２５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、茶色の固体（０．１５ｇ、収率７５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度７７％。

（調製実施例８２）

調製実施例８１に述べた手順を使用して、調製実施例７８からのＢｏｃ誘導体（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（０．１４ｇ、５８％）に黄色／オレンジ色の固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度７０％。

（調製実施例８３）

調製実施例８１に述べた手順を使用して、調製実施例７９からのＢｏｃ誘導体（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（９０ｍｇ、４４％）に茶色の固体として変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝６１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度８５％。

（調製実施例８４）

調製実施例８１で述べた手順を使用して、当業者は、調製実施例８０からのＢｏｃ誘導体を表題の化合物に変換し得る。

（実施例８１）

調製実施例８１からのピラゾール付加物（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の混合物に、０℃でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。生じた混合物を、室温で１２時間攪拌し、そしてこの時、固体Ｎａ_２ＣＯ_３をこの混合物に加えた。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）をこの混合物に加え、そして層を分離させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、１５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ_３）の混合物を溶出液として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製して、明るい褐色固体（１２ｍｇ、収率２４％）として得た。ｍｐ １２４〜１２７℃；ＬＣ−ＭＳ：３３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＞ 純度９０％。

（実施例８２）

実施例８１に述べた手順を使用して、調製実施例８２からのＢｏｃ誘導体（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（４９ｍｇ、４８％）に明るい緑色の固体として変換した。ｍｐ １６７〜１６８℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度９２％。

（実施例８３）

実施例８１に述べた手順を使用して、調製実施例８３からのＢｏｃ誘導体（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、表題の化合物（３０ｍｇ、４８％）に明るい黄色の固体として変換した。ｍｐ ７０〜７３℃；ＬＣ−ＭＳ：＝４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ 純度８７％。

（実施例８４）

実施例８１で述べた手順を使用して、当業者は、調製実施例８４からのＢｏｃ誘導体を表題の化合物に変換し得る。

（アッセイ）
バキュロウイスル構築：サイクリンＥを、アミノ末端に５つのヒスチジン残基を付加して、ＰＣＲによってｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌａ ＪｏＩＩａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にクローニングし、ニッケル樹脂での精製を可能にした。発現されたタンパク質はおおよそ４５ｋＤａの大きさであった。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）に赤血球凝集素（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグを付加し、ＰＣＲによってｐＶＬ１３９３内にクローニングした。発現されたタンパク質はおおよそ３４ｋＤａのサイズであった。

酵素生成：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同等の感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞に共に感染させた。１０００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離によって細胞を収集し、その後、氷上でペレットの容積の５倍の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）中に３０分間溶解させた。溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、そして上澄みを保持した。その後、５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。イミダゾールをこのバキュロウイルスの上澄みに加え、２０ｍＭの最終濃度にし、その後、ニッケルビーズとともに４℃で４５分間インキュベートした。タンパク質を、溶解緩衝液（２５０ｍＭのイミダゾールを含む）で溶出した。溶出液を、２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｕＭ オルトバナジン酸ナトリムおよび２０％グリセロールを含む）中で一晩透析した。酵素をアリコートとして−７０℃で貯蔵した。

インビトロキナーゼアッセイ：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイをタンパク質結合性の低い９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリムを含む）中に、最終濃度が５０μｇ／ｍｌになるように希釈した。これらの反応において使用される基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。この基質を、氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液中に２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度で希釈した。テストのために、各キナーゼ反応に対して、２０μｌの５０μｇ／ｍｌの酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの２μＭの基質溶液とを混合し、そして各ウェル中の１０μｌの希釈化合物と合わせた。５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）の添加によって、このキナーゼ反応を開始させた。この反応を、室温で１時間行なわせた。２００μｌの停止緩衝液（ｓｔｏｐ ｂｕｆｆｅｒ）（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む）を１５分間にわたって加えることで、この反応を停止させた。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、このＳＰＡビーズを９６ウェルのＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。２Ｍ ＮａＣｌで２回、その後１％リン酸含有の２Ｍ ＮａＣｌで２回このビーズを洗浄することによって非特異的なシグナルを除去した。その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔの９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓより）を使用して、放射性シグナルを測定した。

ＩＣ_５０決定：用量応答曲線を、阻害化合物の８回の連続希釈から得た阻害データ（それぞれは、２連で行なった）からプロットした。化合物の濃度を、処理されたサンプルのＣＰＭを処理されていないサンプルのＣＰＭで割ることによって計算されたキナーゼ活性％に対してプロットした。その後、ＩＣ_５０値を算出するために、この用量応答曲線を、標準Ｓ字型曲線にあてはめ、そして非線形回帰分析によってＩＣ_５０値を得た。これによって得た本発明のいくつかの化合物のＩＣ_５０値を、表１４に示す。

アッセイの値によって実証されたように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。

本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および他の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。

Claims (26)

1. 構造式：
   

   

   によって表される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ここで、
   Ｒは、１つ以上のヘテロアリールで置換されたアリールであり；
   Ｒ^２は、Ｒ^９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、１〜６個のＲ^９基で置換されたアルキル（該１〜６個のＲ^９基は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ^９は独立して選択される）、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアリール（該１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基、
   

   

   からなる群より独立して選択される）、ならびに０〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール（該０〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、そしてアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される）からなる群より選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
   

   

   からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３の該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ^３に関して構造を上に示したそれらのヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
   Ｒ^５は、Ｈもしくはアルキルであり；
   Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群より独立して選択されるか；
   あるいは必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０か、もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ^９基で必要に応じて独立して置換され；
   Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群より選択され；
   Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より選択され；
   ｍは０〜４であり、そして
   ｎは１〜４であり、
   但し、（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ^２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリールもしくはシクロアルキルではなく、かつ（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ^２はハロゲンのみである、化合物。
2. 構造式：
   

   

   によって表される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ここで：
   Ｒは、ヘテロアリールで置換されたアリールであり；
   Ｒ^２はヘテロアリールであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
   

   

   からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３の該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ^３に関して構造を上に示したそれらのヘテロシクリル部分は、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
   Ｒ^５は、Ｈもしくはアルキルであり；
   Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群より独立して選択されるか；
   あるいは必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０か、もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ^９基で必要に応じて独立して置換され；
   Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群より選択され；
   Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群より選択され；
   ｍは０〜４であり、そして
   ｎは１〜４であり、
   但し、（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ^２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリールもしくはシクロアルキルではなく、かつ（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ^２はハロゲンのみである、化合物。
3. Ｒがイミダゾリルで置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２がピラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ^２が１−メチルピラゾール−４イル基である、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^２が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４イルである、請求項２に記載の化合物。
7. 

   からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
8. 患者において１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１もしくは請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
9. 患者においてキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１もしくは請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
10. 前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼである、請求項９に記載の使用。
11. 前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２もしくはＣＤＫ９である、請求項１０に記載の使用。
12. 前記キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１１に記載の使用。
13. 前記キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項９に記載の使用。
14. 前記キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項９に記載の使用。
15. 前記疾患が、
    膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頚部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
    白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
    急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
    線維肉腫、横紋筋肉腫；
    頭部および頚部、マントル細胞リンパ腫および骨髄腫；
    神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
    黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
16. サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
17. 放射線治療の使用をさらに包含する、請求項１６に記載の使用。
18. 前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。
19. 治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１もしくは請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
20. 細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
21. 患者において１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
22. 癌を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１もしくは請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
23. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頚部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
    白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
    急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
    線維肉腫、横紋筋肉腫；
    頭部および頚部、マントル細胞リンパ腫および骨髄腫；
    神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
    黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
24. 癌を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１つの請求項１もしくは請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
25. 放射線治療の使用をさらに包含する、請求項２４に記載の使用。
26. 前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。