JP2022502515A - Tyk2阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
Description
本出願は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年10月15日に出願の米国仮出願第62/745,642号、2019年1月23日出願の米国仮出願第62/795,869号、および2019年3月19日出願の米国仮出願第62/820,509号の優先権を主張する。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、TYK2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、R1、R2、R3およびR4の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
が挙げられる。
3.例示的実施形態の記載:
を提供する(式中、
R1は、−L1−R1Aであり、
L1は、共有結合;または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1つまたは2つのメチレン単位は、−C(R)2−;−N(R)−;−N(R)C(O)−;−C(O)N(R)−;−N(R)S(O)2−;−S(O)2N(R)−;−O−;−C(O)−;−OC(O)−;−C(O)O−;−S−;−S(O)−;−S(O)2−;または−Cy−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の二価の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二価の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
R1Aは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;必要に応じて置換されているC1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2は、−C(O)NH2;−C(O)NHR2A;−C(O)N(R2A)2;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、m個の例のR2Bにより置換されており、
R2Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2Aは、n個の例のR2Cによって置換されており、
同一炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R2Bは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−R;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;または−N(R)S(O)2Rであり、
R2Cの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン、−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3は、水素;ハロゲン;−NH2;−NHR3A;または−NHC(O)R3Aであり、
R3Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R3Aは、p個の例のR3Bによって置換されており、
同一炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3Bの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R4は、Rであるか、
または、R1とR4は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、R1Aによって置換されており、
Rはそれぞれ、独立して、水素;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の2つのR基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
pは、0、1または2である)。
を提供する(式中、
R1は、−L1−R1Aであり、
L1は、共有結合;または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1つまたは2つのメチレン単位は、−C(R)2−;−N(R)−;−N(R)C(O)−;−C(O)N(R)−;−N(R)S(O)2−;−S(O)2N(R)−;−O−;−C(O)−;−OC(O)−;−C(O)O−;−S−;−S(O)−;−S(O)2−;または−Cy−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の二価の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二価の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
R1Aは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;必要に応じて置換されているC1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2;−C(O)NHR2A;−C(O)N(R2A)2;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、m個の例のR2Bにより置換されており、
R2Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2Aは、n個の例のR2Cによって置換されており、
同一炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R2Bは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−R;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;または−N(R)S(O)2Rであり、
R2Cの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン、−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3は、水素;ハロゲン;−NH2;−NHR3A;−NHC(O)R3A、または−NR3ABocであり、
R3Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R3Aは、p個の例のR3Bによって置換されており、
同一炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3Bの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R4は、Rもしくは−ORであるか、
または、R1とR4は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、R1Aによって置換されているか、
または、R3とR4は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Rはそれぞれ、独立して、水素;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の2つのR基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
pは、0、1または2である)。
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。一部の実施形態では、L1は、
である。
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。一部の実施形態では、Cyは、
である。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、Cy、R2、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2およびR3はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、Cy、R2、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1、R2A、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1、R2B、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1、R2およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1およびR2はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2、R3およびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
またはその薬学的に許容される塩(式中、R1A、R2AおよびR4はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている)を提供する。
4.本化合物を提供する一般方法
5.使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、1つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、TYK2である。
by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition」、Nat. Med.(2014年)20巻:1043〜1049頁;Harelら、「Pharmacologic inhibition of JAK−STAT signaling promotes hair growth」、Sci. Adv.(2015年)1巻(9号):e1500973頁。
vitroアッセイとして、活性化したTYK2、またはその変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能的結果、またはATPase活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のin vitroアッセイによって、阻害剤がTYK2に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤/TYK2複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したTYK2と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。TYK2阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なin vitroアッセイおよびin vivoアッセイとして、例えば、 に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、TYK2またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
実施形態1:
またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、−L1−R1Aであり、
L1は、共有結合;または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状C1〜6炭化水素鎖であり、この鎖の1つまたは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−Cy−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R1Aは、必要に応じて置換されているC1〜6脂肪族;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている3〜7員の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄(sulfer)から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている6〜10員の架橋複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、
R2は、−C(O)NH2;−C(O)NHR2A;−C(O)N(R2A)2;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、m個の例のR2Bにより置換されており、
R2Aは、必要に応じて置換されている3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている3〜6員の複素環式環であり、
R2Bは、必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族であり、
R3は、−NHR3Aであり、
R3Aは、Meであり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
mは、0、1または2である)。
実施形態2:
実施形態10:
実施形態11:
実施形態12:
実施形態13:
実施形態14:
実施形態15:
実施形態16:
実施形態17:
実施形態18:
実施形態19:
実施形態20:
実施形態21:
実施形態22:
実施形態23:
実施形態24:
実施形態25:
実施形態26:
実施形態27:
実施形態28:
実施形態29:
実施形態30:
実施形態31:
コアAの調製:7−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
コアBの調製:7−(ベンジル(メチル)アミノ)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
コアCの調製:5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−カルボン酸
コアDの調製:エチル7−(ベンジル(メチル)アミノ)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
一般手順A(酸−アミンカップリング):
一般手順B(Buchwaldアミノ化):
一般手順C(BOC−脱保護化):
中間体Aの調製:3−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(実施例1)
N−シクロプロピル−5−((1−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1)。
スキーム1:
(実施例2)
N−シクロプロピル−5−((1−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−2)
および
N−シクロプロピル−5−((1−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−3)。
スキーム2:
(実施例3)
N−シクロプロピル−5−((1−((1r,3r)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−4)。
スキーム3:
(実施例4)
N−シクロプロピル−5−((1−((1s,3s)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−5)。
スキーム4:
(実施例5)
N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−5−((1−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−6)。
スキーム5:
(実施例6)
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−7)。
スキーム6:
(実施例7)
N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−5−((1−((1r,3R)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−8)。
スキーム7:
(実施例8)
N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−5−((1−((1s,3S)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−9)。
スキーム8:
(実施例9)
5−((3’−フルオロ−2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−N−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−10)。
スキーム9:
(実施例10)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−11)。
スキーム10:
(実施例11)
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−12)
および
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−13)
スキーム11:
(実施例12)
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−14)
および
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−15)。
スキーム12:
(実施例13)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−16)
および
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−17)。
スキーム13:
(実施例14)
5−(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−18)
および
5−(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−19)。
スキーム14:
(実施例15)
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−((1−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−20)
および
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−((1−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−21)
スキーム15:
[0001]
ステップ1−化合物15.2の合成:15(0.5g、3.24mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中冷却溶液に、15.1(0.327g、3.24mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で15分間さらに撹拌した。N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.653g、4.21mmol、1.3当量)および4−ジメチルアミノピリジン(0.078g、0.64mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中1.7%メタノールで溶出して、15.2(0.390g、収率:50.67%;MS(ES):m/z238.10[M+H]+)を得た。
(実施例16)
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−((1−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−22)
および
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−((1−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−23)
スキーム16:
(実施例17)
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−24)。
スキーム17:
(実施例18)
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−25)
および
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−26)
スキーム18:
(実施例19)
N−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−27)
および
N−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−28)。
スキーム19:
(実施例20)
5−((1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−29)
および
5−((1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−30)。
スキーム20:
(実施例21)
5−((1−((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−31)
および
5−((1−((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−32)。
スキーム21:
[0002]
ステップ6−化合物21.7の合成:21.6(0.65g、2.59mmol、1.0当量)のtert−ブタノール(6mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.1g、4.14mmol、1.6当量)、トリメチルアミン(10mL、7.7mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中5%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、21.7(0.38g、収率:45.56%;MS(ES):m/z323.41[M+H]+)を得た。
(実施例22)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−33)。
スキーム22:
(実施例23)
N−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロピル)−5−((6’−メチル−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−34)
および
N−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−5−((6’−メチル−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−35)。
スキーム23:
キラルHPLC純度:98.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.58-8.57(d, J=2.4Hz, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.88-7.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.71-7.69(d, J=6Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J=6.8Hz,1H), 6.40-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.28 (s, 3H),3.10-3.07 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s,3H))を得た。
(実施例24)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−36)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−37)。
スキーム24:
(実施例25)
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−38)。
スキーム25:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92(s, 1H), 8.19 (bs, 2H), 7.91 (bs, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.48(bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.30-6.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H),5.45-5.30 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.48-4.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.23 (bs, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17(bs, 2H), 1.96 (bs, 3H), 1.25 (bs, 2H))を得た。
(実施例26)
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((cis−1,3)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−39)。
スキーム26:
(実施例27)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−40)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−41)。
スキーム27:
(実施例28)
5−((1−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−42)
および
5−((1−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−43)。
スキーム28:
(実施例29)
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−44)
および
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−45)
スキーム29:
キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.8Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8Hz,1H), 7.18-7.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H),2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.69(bs, 3H),1.63 (bs, 3H), 1.56 (bs, 1H))を得た。
(実施例30)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−46)
スキーム30:
(実施例31)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−47)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−48)
スキーム31:
(実施例32)
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−49)
および
5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−50)
スキーム32:
(実施例33)
N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−5−((1−((1r,3S)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−51)
スキーム33:
(実施例34)
5−((1−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−52)
および
5−((1−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−53)。
スキーム34:
(実施例35)
N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−54)
および
N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−55)。
スキーム35:
(実施例36)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−56)
および
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−57)。
スキーム36:
(実施例37)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−58)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−59)。
スキーム37:
(実施例38)
N−((3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−60)
および
N−((3R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−61)。
スキーム38:
(実施例39)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−62)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−63)。
スキーム39:
(実施例40)
N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−64)
および
N−((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−65)。
スキーム40:
(実施例41)
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−(3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−66)。
スキーム41:
(実施例42)
N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−67)
および
N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−68)。
スキーム42:
(実施例43)
5−((1−((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−69)
および
5−((1−((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−70)。
スキーム43:
(実施例44)
N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((1−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−71)
スキーム44:
[0003]
ステップ1−化合物44.2の合成:44(0.250g、1.28mmol、1当量)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、44.1(0.169g、1.53mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下10分間脱気し、続いて炭酸カリウム(0.441g、3.2mmol、2.5当量)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.028g、0.32mmol、0.25当量)およびヨウ化銅(0.036g、0.19mmol、0.15当量)を添加した。反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中5%メタノールによりさらに精製して、44.2(0.060g、収率:26.41%;MS(ES):m/z178.06[M+H]+)を得た。
(実施例45)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−72)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−73)。
スキーム45:
(実施例46)
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−74)
および
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−75)
スキーム46:
(実施例47)
5−((3’−フルオロ−2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−76)
および
5−((3’−フルオロ−2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−77)。
スキーム47:
(実施例48)
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−78)
および
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−79)。
スキーム48:
[0004]
ステップ1−化合物48.2の合成:48(0.7g、4.54mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中冷却溶液に、48.1(0.625g、4.54mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を0℃で6分間撹拌し、室温で15分間さらに撹拌した。N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.131g、5.90mmol、1.3当量)および4−ジメチルアミノピリジン(0.139g、1.135mmol、0.25当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中1.7%メタノールで溶出して、48.2(0.450g、収率:41.76%;MS(ES):m/z238.26[M+H]+)を得た。
(実施例49)
5−((1−((1s,3S)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−80)。
スキーム49:
(実施例50)
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−81)
および
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−82)。
スキーム50:
(実施例51)
N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((1−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−83)
および
N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((1−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−84)。
スキーム51:
(実施例52)
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−85)
および
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−86)。
スキーム52:
(実施例53)
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−87)
および
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−88)。
スキーム53:
(実施例54)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−89)。
スキーム54:
(実施例55)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−90)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−91)。
スキーム55:
(実施例56)
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−92)
および
5−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−93)。
スキーム56:
(実施例57)
N−((1R,3R)−3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−94)
および
N−((1S,3S)−3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−95)。
スキーム57:
(実施例58)
5−((1−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−96)
および
5−((1−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−97)。
スキーム58:
(実施例59)
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−98)。
スキーム59:
(実施例60)
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−99)
および
5−((1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−100)。
スキーム60:
(実施例61)
N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)−5−((1−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−101)。
スキーム61:
(実施例62)
5−((1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−(メトキシ−d3)シクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−102)。
スキーム62:
(実施例63)
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−103)。
スキーム63:
(実施例64)
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−104)
および
5−((1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−105)。
スキーム61:
(実施例65)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−106)。
スキーム65:
(実施例66)
5−((1−((1r,3S)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−107)
および
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−108)。
スキーム66:
(実施例67)
5−((1−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−109)。
スキーム67:
(実施例68)
5−((1−((1r,3R)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−110)
スキーム68:
(実施例69)
N−((cis−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−(1−((1s,3R)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−111)。
スキーム69:
(実施例70)
N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(メチルアミノ)−5−((1−(4−メチルオキサゾール−5−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−112)。
スキーム70:
MS(ES):m/z579.26[M+H]+
(実施例71)
5−((1−((1s,3S)−3−メトキシシクロブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,3)−3−メトキシシクロヘキシル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−113)。
スキーム71:
(実施例72)
5−((1−((1S,3R)−3−シアノシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−114)。
スキーム72:
(実施例73)
5−((1−((1R,3S)−3−シアノシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−115)。
スキーム73:
(実施例74)
3−((3−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ)−1−((3R,4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(I−116)
および
3−((3−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ)−1−((3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(I−117)
スキーム74:
(実施例75)
N−シクロプロピル−5−((1−(3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−122)
スキーム75:
(実施例76)
N−((trans−1,2)−2−フルオロシクロブチル)−5−((1−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−148)
スキーム76:
(実施例77)
7−アミノ−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−5−((2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−245)
スキーム77:
(実施例78)
N−((S)−2,2−ジフルオロシクロブチル)−5−((1−((3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−333)
スキーム78:
(実施例79)
5−((6−フルオロ−2−オキソ−2H−[1,2’−ビピリジン]−3−イル)アミノ)−N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−474)
スキーム79:
(実施例80)
N−シクロプロピル−7−(メチルアミノ)−5−(8−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−478)
スキーム80:
(実施例81)
N−((cis−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−(1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−492)
スキーム81:
(実施例82)
N−シクロプロピル−5−(7−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−818)
スキーム82:
(実施例83)
N−((trans−1,2)−2−フルオロシクロブチル)−5−(7−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−826)
スキーム83:
(実施例84)
5−(7−((3R,4R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((cis−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−939)
スキーム84:
(実施例85)
5−(1−((3S,4R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((cis−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−592)
スキーム85:
(実施例86)
N−((cis−1,2)−2−ヒドロキシシクロブチル)−5−(7−((3S,4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−868)
スキーム86:
(実施例87)
5−(1−((3S,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−624)
スキーム87:
(実施例88)
5−(1−((3S,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−639)
スキーム88:
(実施例89)
N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−5−(7−((3R,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−892)
スキーム89:
(実施例90)
N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−5−(1−((3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−665)
スキーム90:
(実施例91)
5−(1−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((cis−3,4)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−708)
スキーム91:
(実施例92)
5−(1−((1S,2R)−2−フルオロシクロペンチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((cis−3,4)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−721)
スキーム92:
(実施例93)
N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−5−((2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド(I−751)
スキーム93:
(実施例94)
5−((1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−メトキシシクロブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド(I−759)
スキーム94:
(実施例95)
N−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド(I−771)
スキーム95:
(実施例96)
N−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−5−(1−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド(I−775)
スキーム96:
(実施例97)
N−((cis−3,4)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(8−イソプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−786)
スキーム97:
(実施例98)
5−(1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((trans−1,2)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−792)
スキーム98:
(実施例99)
5−(1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−793)および5−(1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−794)
スキーム99:
(実施例100)
5−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−920)
スキーム100:
(実施例101)
N−(2−メトキシシクロブチル)−5−(1−((1s,3S)−3−メトキシシクロブチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−925)
スキーム101:
(実施例102)
5−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−928)
スキーム102:
(実施例103)
N−(2−メトキシシクロブチル)−5−(1−((1s,3R)−3−(メトキシメチル)シクロブチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−932)
スキーム103:
(実施例104)
5−(7−(2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−967)
スキーム104:
(実施例105)
N−(2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−((2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−968)
スキーム105:
(実施例106)
5−(7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(I−979)
スキーム106:
(実施例107)
N−(2−ヒドロキシシクロブチル)−5−(7−((3S,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−980)
スキーム107:
(実施例108)
N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(7−(3−モルホリノプロピル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−981)
スキーム108:
(実施例109)
N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−985)
スキーム109:
(実施例110)
N−(2−ヒドロキシシクロブチル)−5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−992)
スキーム110:
(実施例111)
N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−994)
スキーム111:
(実施例112)
7−アミノ−N−(2−メトキシシクロブチル)−5−(7−((3R,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−998)
スキーム112:
(実施例113)
N−(2−メトキシシクロブチル)−5−(1−((R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1016)
スキーム113:
(実施例114)
N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−5−(1−(5−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1018)
スキーム114:
(実施例115)
N−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−5−(1−(5−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1019)
スキーム115:
(実施例116)
N−((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)−5−(7−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1020)およびN−((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)−5−(7−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−7−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1021)
スキーム116:
(実施例117)
N−(2−メトキシシクロブチル)−7−(メチルアミノ)−5−(1−((R)−5−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(I−1026)
スキーム117:
例示的化合物の1H NMR、質量スペクトルおよびクロマトグラフィーデータ
JH2ドメインに対する本発明の化合物の結合定数を、KINOMEscan(登録商標)アッセイ(DiscoveRx)についての以下のプロトコールによって決定した。ヒトTYK2(JH2ドメイン−シュードキナーゼ)の部分長コンストラクト(参照配列NP_003322.3に基づくアミノ酸G556〜D888)とNFκBのDNA結合ドメインとの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞において発現させた。これらのHEK293細胞から、製造業者の説明書に従い、Protease Inhibitor Cocktail Complete(Roche)およびPhosphatase Inhibitor Cocktail Set II(Merck)の存在下でM−PER抽出バッファー(Pierce)中で抽出物を調製した。TYK2(JH2ドメイン−シュードキナーゼ)融合タンパク質をqPCRリードアウトのアンプリコンに融合させたNFκB結合部位(5’−GGGAATTCCC−3’)を含有するキメラ二重鎖DNA−タグで標識し、これを、発現抽出物に直接加えた(結合反応物中のDNA−タグの最終濃度は0.1nMである)。
ペプチド基質、[KKSRGDYMTMQIG]、(20μM)を、反応緩衝液(20mMのHepes pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3PO4、2mMのDTT、1%のDMSO)中で調製した。TYK2(Invitrogen)キナーゼを添加し、続いて、DMSO中の化合物を添加した。33PATPを添加し、10μMのATP中で反応を開始した。キナーゼ反応を室温で120分間インキュベートし、反応物をP81イオン交換紙(Whatman#3698−915)上にスポットし、次いで、放射能カウントを読み取る前に、0.75%のリン酸中で広範囲にわたって洗浄した。JAK2(Invitrogen)キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ[Glu:Tyr](4:1),0.2mg/mLを、TYK2についてと同様に行う反応において、使用した。
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ATP Kmに等価なATP濃度、および1mMのATPで行う。化合物をDMSO中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ(25mMのHEPES(pH7.5)、0.01%のBrij−35、0.01%のTriton、0.5mMのEGTA)中にさらに希釈する。5ulの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで10ulの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、10uLの基質ミックス(10mMのMgCl2中のペプチドおよびATP)を添加して、反応を開始させた。反応物を28℃で25分間インキュベートし、次いで25ulの停止バッファ(100mMのHEPES、0.015%のBrij−35、50mMのEDTA)を添加し、その後、カリパスで読み取った。1nMの最終濃度のJAK2および9.75nMのTYK2は、Carna製であり、そして使用した基質は、それぞれ20uMおよび16uMのATPである。JAK2アッセイはペプチド22を、そしてTYK2アッセイはペプチド30(Caliper)を、それぞれ3uMで使用する。
ヒトPBMCを、バフィーコートから単離し、必要に応じてアッセイのために凍結保存した。アッセイのための細胞を解凍し、血清を含有する完全培地中に再懸濁させ、次いで、1ウェル当たり120μLが200,000個の細胞となるように、細胞を、1mL当たり1.67x106個の細胞まで希釈した。15μLの化合物またはDMSOを所望の濃度でウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。15μlの刺激物(最終濃度が1.7ng/mLのIL−12)を、製造業者のプロトコル通りにMSDの試薬で調製および分析した細胞溶解物を使用するpSTAT4および総STAT4分析の前に30分間添加した。アッセイにおける化合物の最終DMSO濃度は、0.1%であった。
細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたpSTAT5および全STAT5分析の20分前に、15μlのGM−CSF(最終濃度5ng/mL)を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってMSD試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終DMSO濃度は、0.1%である。
C57/BL6マウスに、10mL/kgの容量でビヒクルまたは様々な用量の化合物のいずれかの単一経口用量を与える。投薬から30分〜1時間後に、動物を安楽死させ、大静脈を介してへパリンナトリウム採血管中に血液を集め、数回反転させる。その後、血液を抗CD3コーティングしたプレート上にプレーティングし、5% CO2の加湿インキュベーター内で37℃にて24時間、RPMI培地中2ng/mlのマウスIL−12で刺激した。インキュベーションの終わりに、血液を260gで5分間遠心分離して、上清を集める。上清中のIFNγ濃度を、マウスIFNγ MSDキット(Meso Scale Discovery)を製造業者の説明書に従って用いて決定する。採血時に、LC−MS/MSによる薬物レベル分析のために血漿を集める。
T−ALL細胞株KOPT−K1、HPB−ALL、DND−41、PEERおよびCCRF−CEMを、10%胎仔ウシ血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI−1640中で培養する。細胞を、96ウェルプレート中、1×104細胞/ウェルで三連でプレートする。T−ALL細胞株DU.528、LOUCYおよびSUP−T13を、同じ培地中で培養し、1.5×104細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、DMSOまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物に対する72時間曝露時点での細胞生存率をCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)によって評価する。CellTiter−Glo Reagentをウェルに添加し、10分間インキュベートする。その後、96ウェルプレート発光リーダーを用いて、発光を測定する。細胞生存率は、100%としてDMSO処理したサンプルを用いて計算する。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを用い、非線形回帰によって計算する。
Claims (31)
- 式I’の化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、−L1−R1Aであり、
L1は、共有結合;または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1つまたは2つのメチレン単位は、−C(R)2−;−N(R)−;−N(R)C(O)−;−C(O)N(R)−;−N(R)S(O)2−;−S(O)2N(R)−;−O−;−C(O)−;−OC(O)−;−C(O)O−;−S−;−S(O)−;−S(O)2−;または−Cy−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の二価の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二価の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
R1Aは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;必要に応じて置換されているC1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている8〜10員の二環式ヘテロアリール環;必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2;−C(O)NHR2A;−C(O)N(R2A)2;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、m個の例のR2Bにより置換されており、
R2Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R2Aは、n個の例のR2Cによって置換されており、
同一炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR2C置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R2Bは、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−R;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;または−N(R)S(O)2Rであり、
R2Cの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン、−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3は、水素;ハロゲン;−NH2;−NHR3A;または−NHC(O)R3Aであり、
R3Aは、C1〜6脂肪族基;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環;3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
R3Aは、p個の例のR3Bによって置換されており、
同一炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つのR3B置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R3Bの各例は、独立して、オキソ;ハロゲン;−CN;−NO2;−OR;−SR;−NR2;−S(O)2R;−S(O)2NR2;−S(O)R;−S(O)NR2;−C(O)R;−C(O)OR;−C(O)NR2;−C(O)N(R)OR;−OC(O)R;−OC(O)NR2;−N(R)C(O)OR;−N(R)C(O)R;−N(R)C(O)NR2;−N(R)C(NR)NR2;−N(R)S(O)2NR2;−N(R)S(O)2R;またはC1〜6脂肪族;フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の2つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
R4は、Rもしくは−ORであるか、
または、R1とR4は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、R1Aによって置換されているか、
または、R3とR4は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Rはそれぞれ、独立して、水素;またはC1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式;ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の2つのR基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
pは、0、1または2である)。 - 表1もしくは本明細書に示されているものから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 患者における、TYK2媒介性障害、疾患または状態を処置するための医薬の製造に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物。
- 生体試料におけるTYK2を阻害する方法であって、前記試料を、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項10に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
- 患者におけるTYK2媒介性障害、疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項10に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記障害が、自己免疫障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、1型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記障害が、増殖性障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、血液学的がんである、請求項19に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、白血病である、請求項19に記載の方法。
- 前記白血病が、T細胞白血病である、請求項21に記載の方法。
- 前記T細胞白血病が、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)である、請求項22に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、TYK2における1つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害が、移植に関連する、請求項14に記載の方法。
- 前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項25に記載の方法。
- 前記障害が、内分泌性障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、請求項27に記載の方法。
- 前記障害が、神経学的障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、請求項29に記載の方法。
- 前記障害が、I型インターフェロン、IL−10、IL−12、またはIL−23シグナル伝達に関連する、請求項14に記載の方法。
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