CN113271940A - Tyk2抑制剂和其用途 - Google Patents

Tyk2抑制剂和其用途 Download PDF

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CN113271940A CN201980079011.4A CN201980079011A CN113271940A CN 113271940 A CN113271940 A CN 113271940A CN 201980079011 A CN201980079011 A CN 201980079011A CN 113271940 A CN113271940 A CN 113271940A
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C·E·玛斯
J·R·葛林伍德
S·蒙达尔
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Abstract

本发明提供了化合物、其组合物和将其用于抑制TYK2并治疗TYK2介导的病症的方法。本发明提供的化合物还可用于对生物学和病理学现象中的TYK2酶的研究；对存在于身体组织中的细胞内信号转导途径的研究；以及对新的TYK2抑制剂或其它激酶、信号传导途径和细胞因子水平调节剂的体外或体内比较评价。

Description

TYK2抑制剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月15日提交的美国临时申请序列号62/745,642、于2019年1月23日提交的美国临时申请序列号62/795,869和于2019年3月19日提交的美国临时申请序列号62/820,509的优先权，所述美国临时申请中的每一个的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于抑制非受体酪氨酸蛋白激酶2(“TYK2”，也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更好的理解已极大地帮助了对新治疗剂的研究。已被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成了负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶的大家族。因为其结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是从共同的祖先基因进化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)来分类成各家族。
通常，蛋白激酶通过影响从三磷酸核苷到参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调控或调节靶蛋白生物功能的分子通/断开关。这些磷酸化事件最终响应于各种细胞外和其它刺激而触发。此类刺激的实例包含环境和化学应激信号(例如，渗透休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))以及生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的一或多种细胞响应。
许多疾病与激酶介导事件所触发的异常细胞响应相关。这些疾病包含但不限于自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢性疾病、神经系统和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为TYK2激酶抑制剂是有效的。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与对涉及TYK2激酶的信号传导途径的调节相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还可用于：对生物学和病理学现象中的TYK2酶的研究；对存在于身体组织中的细胞内信号转导途径的研究；以及对新的TYK2抑制剂或其它激酶、信号传导途径和细胞因子水平调节剂的体外或体内比较评价。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的总体描述：
本发明的化合物和其组合物可用作TYK2蛋白激酶抑制剂。
TYK2的假激酶结合口袋含有多个水合位点，其中的每个水合位点被单个水分子占据。这些水分子中的每个水分子具有与之相关的稳定性等级。如本文所使用的，术语“稳定性等级”是指并入了与每个水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合口袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量的确定。
稳定性等级>2.5kcal/mol的在TYK2的结合口袋中占据水合位点的水分子被称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，抑制剂对不稳定水分子(即，稳定性等级>2.5kcal/mol的水分子)的替换或破坏或对稳定水(即，稳定性等级<1kcal/mol的水分子)的置换会导致所述抑制剂更紧密地结合。因此，被设计成替换一或多个不稳定水分子(即，未被任何已知抑制剂替换的那些不稳定水分子)的抑制剂将是更紧密的粘结剂并且因此与未替换不稳定水分子的抑制剂相比是更强效的抑制剂。
令人惊讶地发现，所提供化合物替换或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供化合物替换或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供了一种式I化合物：
Figure BDA0003090904800000031
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的每一个是如下文所定义的并且在本文实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包含本文总体上描述的化合物并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示，否则如本文中所使用的以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于以下中：“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999以及“玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和玛奇,J.(March,J.),约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(NewYork):2001，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
如本文所使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环C3-C6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或三个以上骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则桥连双环基团任选地被一或多个针对脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示范性桥连双环包含：
Figure BDA0003090904800000041
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如，N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的，术语“不饱和”意味着某一部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一或多个氢原子被取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五到十四个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中所述体系中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团：其具有5到10个环原子，优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共用6个、10个或14π个电子；并且除碳原子外还具有一到五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。如本文所使用的，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中除非另有说明，否则基团或连接点位于杂芳香族环上或杂芳香族环所稠合的环之一上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。杂芳基可以是单环的或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”可互换地使用，所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换地使用并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一到四个杂原子的稳定的5元到7元单环或7元到10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫杂卓基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换地使用并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。无论前面是否有术语“任选地”，术语“经取代的”通常都意味着指定部分的一或多个氢被合适的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用的，术语“稳定”是指这样的化合物：其在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被回收、被纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时基本上不会发生变化。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R°取代；-CH＝CHPh，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°)2；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下文所定义的被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的R°与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述环可以如下文所定义的被取代。
R°上合适的单价取代基(或通过使两个独立出现的R°与其中间原子一起而形成的环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或在前面带有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2- 3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2、或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含
Figure BDA0003090904800000081
Figure BDA0003090904800000082
或
Figure BDA0003090904800000083
其中每个
Figure BDA0003090904800000084
独立地是：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；未经取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的
Figure BDA0003090904800000086
与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003090904800000085
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NR· 2、-NR2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环的或芳基环。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在通过引用并入本文的药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法如离子交换形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映、非对映和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映、非对映和几何(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚置换氢或由13C-或14C-富集碳置换碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包括一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供化合物的B环可以被一或多个氘原子取代。
如本文所使用的，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力与TYK2结合和/或抑制TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
可以将本发明的化合物与可检测部分拴系。应当理解，此类化合物可用作成像剂。本领域的普通技术人员将认识到，可检测部分可以通过合适的取代基与所提供化合物连接。如本文所使用的，术语“合适的取代基”是指能够与可检测部分共价连接的部分。此类部分对于本领域的普通技术人员来说是众所周知的并且包含含有例如羧酸盐部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分的基团，仅举几例。应当理解，此类部分可以直接或通过拴系基团如二价饱和或不饱和烃链与所提供化合物连接。在一些实施例中，此类部分可以通过点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可以任选地在铜催化剂存在的情况下通过叠氮化物与炔烃的1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法在本领域中是已知的并且包含罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物共轭化学(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57中所描述的方法。
如本文所使用的，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换地使用并且涉及能够被检测的任何部分，例如初级标记和次级标记。如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记等初级标记是无需进一步修饰就可以被检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包含发光和磷光基团。
如本文所使用的，术语“次级标记”是指如生物素和各种蛋白质抗原等需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分。对于生物素来说，次级中间体可以包含链霉亲和素-酶缀合物。对于抗原标记来说，次级中间体可以包含抗体-酶缀合物。一些荧光基团充当次级标记，因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一个基团，并且第二基团产生检测到的信号。
如本文所使用的，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收限定激发波长下的光能并且发射不同波长下的光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：AlexaFluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花菁染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B(Lissaminerhodamine B)、马里纳蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿488(OregonGreen 488)、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、Rhodol绿、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、德克萨斯红(TexasRed)、德克萨斯红-X。
如本文所使用的，术语“质量标签”是指能够使用质谱法(MS)检测技术借助于质量被唯一检测到的任何部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油]异哌啶酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。美国专利第4,650,750号、第4,709,016号、第5,360,8191号、第5,516,931号、第5,602,273号、第5,604,104号、第5,610,020号和第5,650,270号中描述了这些质量标签的合成和用途。质量标签的其它实例包含但不限于核苷酸、双脱氧核苷酸、不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。适当质量范围(100-2000道尔顿)的大量中性和带电的有机分子(生物分子或合成化合物)也可以用作质量标签。
如本文所使用的，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指包括本发明的化合物或其组合物和TYK2蛋白激酶的样品与在所述化合物或其组合物不存在的情况下包括TYK2蛋白激酶的等效样品之间的TYK2蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施例的描述：
如上所述，在某些实施例中，本发明提供了一种式I化合物：
Figure BDA0003090904800000111
R1是-L1-R1A；
L1是共价键；或C1-6二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链中的一或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-；-N(R)-；-N(R)C(O)-；-C(O)N(R)-；-N(R)S(O)2-；-S(O)2N(R)-；-O-；-C(O)-；-OC(O)-；-C(O)O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；或-Cy-；
Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的二价3-7元饱和或部分不饱和碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1A是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；任选地经取代的C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R2是-C(O)NH2；-C(O)NHR2A；-C(O)N(R2A)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，
其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代；
R2A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
其中R2A被n个R2C实例取代，
其中同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R2B是氧代；卤素；-CN；-NO2；-R；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；或-N(R)S(O)2R；
每个R2C实例独立地是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R3是氢；卤素；-NH2；-NHR3A；或-NHC(O)R3A；
R3A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
其中R3A被p个R3B实例取代，
其中同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R3B实例独立地是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R4是R，
或者R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R1A取代；
每个R独立地是氢；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者
同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环；
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；
m是0、1或2；
n是0、1或2；并且
p是0、1或2。
如上所述，在某些实施例中，本发明提供了一种式I'化合物：
Figure BDA0003090904800000141
R1是-L1-R1A；
L1是共价键；或C1-6二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链中的一或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-；-N(R)-；-N(R)C(O)-；-C(O)N(R)-；-N(R)S(O)2-；-S(O)2N(R)-；-O-；-C(O)-；-OC(O)-；-C(O)O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；或-Cy-；
Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的二价3-7元饱和或部分不饱和碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1A是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；任选地经取代的C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R2是-C(O)OH；-C(O)NH2；-C(O)NHR2A；-C(O)N(R2A)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，
其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代；
R2A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
其中R2A被n个R2C实例取代，
其中同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R2B是氧代；卤素；-CN；-NO2；-R；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；或-N(R)S(O)2R；
每个R2C实例独立地是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R3是氢；卤素；-NH2；-NHR3A；-NHC(O)R3A；或-NR3ABoc；
R3A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
其中R3A被p个R3B实例取代，
其中同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R3B实例独立地是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R4是R或-OR，
或者R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R1A取代；
或者R3和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环；
每个R独立地是氢；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者
同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环；
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；
m是0、1或2；
n是0、1或2；并且
p是0、1或2。
如上文总体上所定义的，R1是-L1-R1A。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，L1是共价键；或C1-6二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链中的一或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-；-N(R)-；-N(R)C(O)-；-C(O)N(R)-；-N(R)S(O)2-；-S(O)2N(R)-；-O-；-C(O)-；-OC(O)-；-C(O)O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；或-Cy-。
在一些实施例中，L1是共价键。在一些实施例中，L1是C1-6二价饱和直链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy-。在一些实施例中，L1是C1-6二价不饱和直链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy-。在一些实施例中，L1是C1-6二价饱和支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy-。在一些实施例中，L1是C1-6二价不饱和支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy-。
在一些实施例中，L1是-N(R)-。在一些实施例中，L1是-N(H)-。在一些实施例中，L1是-Cy-。在一些实施例中，L1是-Cy-N(R)-。在一些实施例中，L1是-Cy-NH-。
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000171
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000172
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000173
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000174
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000175
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000176
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000177
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000178
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000181
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000182
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000183
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000184
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000185
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000186
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000187
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000188
在一些实施例中，L1是
Figure BDA0003090904800000189
在一些实施例中，L1是
Figure BDA00030909048000001810
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的二价3-7元饱和或部分不饱和碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的二价3-7元饱和碳环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的二价3-7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元饱和双环杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000191
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000192
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000193
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000194
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000195
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000196
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000197
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000198
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000199
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001910
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001911
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001912
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001913
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001914
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001915
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA00030909048000001916
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000201
在一些实施例中，Cy是
Figure BDA0003090904800000202
在一些实施例中，Cy选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R1A是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；任选地经取代的C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，R1A是氧代。在一些实施例中，R1A是卤素。在一些实施例中，R1A是-CN。在一些实施例中，R1A是-NO2。在一些实施例中，R1A是-OR。在一些实施例中，R1A是-SR。在一些实施例中，R1A是-NR2。在一些实施例中，R1A是-S(O)2R。在一些实施例中，R1A是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1A是-S(O)R。在一些实施例中，R1A是-S(O)NR2。在一些实施例中，R1A是-C(O)R。在一些实施例中，R1A是-C(O)OR。在一些实施例中，R1A是-C(O)NR2。在一些实施例中，R1A是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1A是-OC(O)R。在一些实施例中，R1A是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1A是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1A是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1A是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1A是-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R1A是-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R1A是-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1A是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1A是苯基。在一些实施例中，R1A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R1A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R1A是任选地经取代的3-7元饱和碳环。在一些实施例中，R1A是任选地经取代的3-7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R1A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和单环杂环。在一些实施例中，R1A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和双环杂环。在一些实施例中，R1A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，R1A选自：
Figure BDA0003090904800000211
在一些实施例中，R1A选自：
Figure BDA0003090904800000221
在一些实施例中，R1A选自：
Figure BDA0003090904800000222
在一些实施例中，R1A选自：
Figure BDA0003090904800000223
在一些实施例中，R1A是
Figure BDA0003090904800000224
在一些实施例中，R1A选自
Figure BDA0003090904800000225
Figure BDA0003090904800000226
在一些实施例中，R1A选自：
Figure BDA0003090904800000231
Figure BDA0003090904800000232
在一些实施例中，R1A是-NR2。在一些实施例中，R1A是-N(H)Me。
在一些实施例中，R1A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R2是-C(O)OH；-C(O)NH2；-C(O)NHR2A；-C(O)N(R2A)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代。
在一些实施例中，R2是-C(O)OH。在一些实施例中，R2是-C(O)NH2。在一些实施例中，R2是-C(O)NHR2A。在一些实施例中，R2是-C(O)N(R2A)2。
在一些实施例中，R2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代。
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003090904800000233
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003090904800000234
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R2A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A被n个R2C实例取代；其中同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者其中相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R2A是C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R2A是苯基。在一些实施例中，R2A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R2A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R2A是3-7元饱和碳环。在一些实施例中，R2A是3-7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R2A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和双环杂环。在一些实施例中，R2A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，R2A被n个R2C实例取代。
在一些实施例中，同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和螺稠合杂环。
在一些实施例中，相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R2A选自以下：
Figure BDA0003090904800000241
Figure BDA0003090904800000251
在一些实施例中，R2A选自以下：
Figure BDA0003090904800000252
Figure BDA0003090904800000253
在一些实施例中，R2A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R2B是氧代；卤素；-CN；-NO2；-R；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2B是氧代。在一些实施例中，R2B是-CN。在一些实施例中，R2B是-NO2。在一些实施例中，R2B是-R。在一些实施例中，R2B是-OR。在一些实施例中，R2B是-SR。在一些实施例中，R2B是-NR2。在一些实施例中，R2B是-S(O)2R。在一些实施例中，R2B是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2B是-S(O)R。在一些实施例中，R2B是-S(O)NR2。在一些实施例中，R2B是-C(O)R。在一些实施例中，R2B是-C(O)OR。在一些实施例中，R2B是-C(O)NR2。在一些实施例中，R2B是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2B是-OC(O)R。在一些实施例中，R2B是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2B是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2B是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2B是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2B是-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2B是-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2B是异丙基。
在一些实施例中，R2B选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R2C是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R2C是氧代。在一些实施例中，R2C是-CN。在一些实施例中，R2C是-NO2。在一些实施例中，R2C是-R。在一些实施例中，R2C是-OR。在一些实施例中，R2C是-SR。在一些实施例中，R2C是-NR2。在一些实施例中，R2C是-S(O)2R。在一些实施例中，R2C是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2C是-S(O)R。在一些实施例中，R2C是-S(O)NR2。在一些实施例中，R2C是-C(O)R。在一些实施例中，R2C是-C(O)OR。在一些实施例中，R2C是-C(O)NR2。在一些实施例中，R2C是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2C是-OC(O)R。在一些实施例中，R2C是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2C是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2C是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2C是-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R2C是-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2C是-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2C是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R2C是任选地经取代的芳基。在一些实施例中，R2C是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和杂环。在一些实施例中，R2C是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元部分不饱和杂环。在一些实施例中，R2C是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R2C选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，R3是氢、卤素、-NH2、-NHR3A、-NHC(O)R3A或-NR3ABoc。
在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NH2。在一些实施例中，R3是-NHR3A。在一些实施例中，R3是-NHC(O)R3A。在一些实施例中，R3是-NR3ABoc。
在一些实施例中，R3是-NHR3A。
在一些实施例中，R3是-C(O)NHR3A。
在一些实施例中，R3是-N(Me)Boc。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所描述的，R3A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R3A被p个R3B实例取代，其中同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R3A是C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3A是苯基。在一些实施例中，R3A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R3A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R3A是3-7元饱和碳环。在一些实施例中，R3A是3-7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和单环杂环。在一些实施例中，R3A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R3A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和双环杂环。在一些实施例中，R3A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，R3A被p个R3B实例取代。
在一些实施例中，同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R3A是甲基。在一些实施例中，R3A是乙基。
在一些实施例中，R3A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所描述的，R3B是氧代；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R3B是氧代。在一些实施例中，R3B是卤素。在一些实施例中，R3B是-CN。在一些实施例中，R3B是-NO2。在一些实施例中，R3B是-OR。在一些实施例中，R3B是-SR。在一些实施例中，R3B是-NR2。在一些实施例中，R3B是-S(O)2R。在一些实施例中，R3B是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3B是-S(O)R。在一些实施例中，R3B是-S(O)NR2。在一些实施例中，R3B是-C(O)R。在一些实施例中，R3B是-C(O)OR。在一些实施例中，R3B是-C(O)NR2。在一些实施例中，R3B是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3B是-OC(O)R。在一些实施例中，R3B是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3B是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3B是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3B是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3B是-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R3B是-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3B是-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3B是-OR。
在一些实施例中，R3B是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3B是任选地经取代的芳基基团。在一些实施例中，R3B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和杂环。在一些实施例中，R3B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元部分不饱和杂环。在一些实施例中，R3B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和螺稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和稠合杂环。在一些实施例中，相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元部分不饱和稠合杂环。
如上文总体上所定义的，R4是R或-OR；或者R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R1A取代；或者R3和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环。
在一些实施例中，R4是R。在一些实施例中，R4是-OR。
在一些实施例中，R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环，其中所述环被R1A取代。在一些实施例中，R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂芳基环，其中所述环被R1A取代。
在一些实施例中，R3和R4与其中间原子一起形成具有0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环。在一些实施例中，R3和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂芳基环。
在一些实施例中，R4是H。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，每个R独立地是氢；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R是任选地经取代的芳基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和环。在一些实施例中，同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和环。在一些实施例中，同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换。
如上文总体上所定义的，m是0、1或2。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，n是0、1或2。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供了一种式II化合物：
Figure BDA0003090904800000311
或其药学上可接受的盐，其中R1A、Cy、R2、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式III化合物：
Figure BDA0003090904800000312
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2和R3中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IV化合物：
Figure BDA0003090904800000313
或其药学上可接受的盐，其中R1A、Cy、R2、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式V化合物：
Figure BDA0003090904800000314
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VI化合物：
Figure BDA0003090904800000321
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2A、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VII化合物：
Figure BDA0003090904800000322
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2B、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VIII化合物：
Figure BDA0003090904800000323
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IX化合物：
Figure BDA0003090904800000324
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式X化合物：
Figure BDA0003090904800000331
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XI化合物：
Figure BDA0003090904800000332
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XII化合物：
Figure BDA0003090904800000333
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XIII化合物：
Figure BDA0003090904800000334
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XIV化合物：
Figure BDA0003090904800000341
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XV化合物：
Figure BDA0003090904800000342
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的每一个是如上文所定义的并且在本文实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVI化合物：
Figure BDA0003090904800000343
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVII化合物：
Figure BDA0003090904800000344
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVIII化合物：
Figure BDA0003090904800000351
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2、R3和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XIX化合物：
Figure BDA0003090904800000352
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XX化合物：
Figure BDA0003090904800000353
或其药学上可接受的盐，其中R1A、R2A和R4中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。本发明的示范性化合物在下表1中阐述
表1：选定化合物
Figure BDA0003090904800000354
Figure BDA0003090904800000361
Figure BDA0003090904800000371
Figure BDA0003090904800000381
Figure BDA0003090904800000391
Figure BDA0003090904800000401
Figure BDA0003090904800000411
Figure BDA0003090904800000421
Figure BDA0003090904800000431
Figure BDA0003090904800000441
Figure BDA0003090904800000451
Figure BDA0003090904800000461
Figure BDA0003090904800000471
Figure BDA0003090904800000481
Figure BDA0003090904800000491
Figure BDA0003090904800000501
Figure BDA0003090904800000511
Figure BDA0003090904800000521
Figure BDA0003090904800000531
Figure BDA0003090904800000541
Figure BDA0003090904800000551
Figure BDA0003090904800000561
Figure BDA0003090904800000571
Figure BDA0003090904800000581
Figure BDA0003090904800000591
Figure BDA0003090904800000601
Figure BDA0003090904800000611
Figure BDA0003090904800000621
Figure BDA0003090904800000631
Figure BDA0003090904800000641
Figure BDA0003090904800000651
Figure BDA0003090904800000661
Figure BDA0003090904800000671
Figure BDA0003090904800000681
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Figure BDA0003090904800000751
Figure BDA0003090904800000761
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Figure BDA0003090904800000801
Figure BDA0003090904800000811
Figure BDA0003090904800000821
Figure BDA0003090904800000831
Figure BDA0003090904800000841
Figure BDA0003090904800000851
Figure BDA0003090904800000861
Figure BDA0003090904800000871
Figure BDA0003090904800000881
Figure BDA0003090904800000891
Figure BDA0003090904800000901
Figure BDA0003090904800000911
Figure BDA0003090904800000921
Figure BDA0003090904800000931
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Figure BDA0003090904800000971
Figure BDA0003090904800000981
Figure BDA0003090904800000991
Figure BDA0003090904800001001
Figure BDA0003090904800001011
Figure BDA0003090904800001021
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Figure BDA0003090904800001051
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Figure BDA0003090904800001071
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Figure BDA0003090904800001091
Figure BDA0003090904800001101
Figure BDA0003090904800001111
Figure BDA0003090904800001121
Figure BDA0003090904800001131
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Figure BDA0003090904800001201
Figure BDA0003090904800001211
Figure BDA0003090904800001221
Figure BDA0003090904800001231
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Figure BDA0003090904800001251
Figure BDA0003090904800001261
Figure BDA0003090904800001271
Figure BDA0003090904800001281
Figure BDA0003090904800001291
Figure BDA0003090904800001301
Figure BDA0003090904800001311
Figure BDA0003090904800001321
Figure BDA0003090904800001331
Figure BDA0003090904800001341
Figure BDA0003090904800001351
Figure BDA0003090904800001361
Figure BDA0003090904800001371
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Figure BDA0003090904800001981
Figure BDA0003090904800001991
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Figure BDA0003090904800002011
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在一些实施例中，本发明采用上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分接近所关注的水有利于所述水被抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分替换或破坏。在一些实施例中，被抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分替换或破坏的水分子是不稳定水分子。
在某些实施例中，方法采用包括TYK2和抑制剂的复合物，其中TYK2的至少一种不稳定水被抑制剂替换或破坏。在一些实施例中，选定的至少两种不稳定水被抑制剂替换或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的针对类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文的实例中详细描述的方法来制备或分离。
5.用途、调配和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的TYK2蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的TYK2蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物被调配成用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物被调配成用于向患者口服施用。
如本文所使用的术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
如本文所使用的，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是TYK2蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本发明的组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入式储药器施用。如本文所使用的术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂根据本领域中已知的技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中例如作为1,3-丁二醇中的溶液的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配目的，还可以使用其它常用的表面活性剂如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，对于直肠施用，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些栓剂，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接近的区域或器官时，包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病。用于这些区域或器官中的每个区域或器官的合适的局部调配物是易于制备的。
针对下部肠道的局部施涂可以以直肠栓剂调配物(见上文)或适当的灌肠剂调配物的形式实现。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施涂，提供的药学上可接受的组合物可以在含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适当软膏中调配。用于局部施用本发明的化合物的载剂包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，提供的药学上可接受的组合物可以在含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗液或乳膏中调配。合适的载剂包含但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，提供的药学上可接受的组合物可以调配为等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液(具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂)。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物在如凡士林等软膏中调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或通过吸入施用。此类组合物根据药物调配领域中熟知的技术制备并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
更优选地，本发明的药学上可接受的组合物被调配成用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将根据被治疗的主体、特定的施用方式而有所不同。优选地，所提供组合物应当被调配成使得可以向接受这些组合物的患者施用介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物通常可用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，由本发明的化合物和方法抑制的激酶是TYK2。
TYK2是蛋白激酶的Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由TYK2、JAK1、JAK2和JAK3四个成员组成。包含TYK2的JAK蛋白对于细胞因子信号传导是不可或缺的。TYK2与I型和II型细胞因子受体以及I型和III型干扰素受体的胞质结构域缔合并在细胞因子结合时被这些受体激活。TYK2激活所涉及的细胞因子包含干扰素(例如，IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也称为限制素))和白介素(例如，IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、制瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和LIF)。维拉斯奎兹(Velasquez)等人,“干扰素α/β信号传导途径中的蛋白激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)”,细胞(Cell)(1992)70:313；斯塔尔(Stahl)等人,“CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组分对Jak-Tyk激酶的缔合和激活”,科学(Science)(1994)263:92；芬布鲁姆(Finbloom)等人,“IL-10诱导人T细胞和单核细胞中Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化以及Stat1和Stat3复合物的差异组装”,免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,“白介素12(IL-12)诱导Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：IL-2和IL-12对Janus家族激酶的差异使用(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation of Jak2 andTyk2:differential use of Janus family kinases by IL-2and IL-12)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)(1995)181:399；韦勒姆(Welham)等人,“淋巴造血细胞中的白介素-13信号转导：与白介素-4和胰岛素的信号转导的相似性和差异(Interleukin-13signaltransduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences insignal transduction with interleukin-4and insulin)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；帕勒姆(Parham)等人,“异二聚体细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1和新颖细胞因子受体亚基IL-23R构成(A receptor for the heterodimericcytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R)”,免疫学杂志(2002)168:5699。然后，激活的TYK2继续磷酸化另外的信号传导蛋白，如STAT家族的成员，包含STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。
由IL-23进行的TYK2激活与炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎有关。杜尔(Duerr)等人,“全基因组关联研究鉴定IL23R为炎症性肠病基因(AGenome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory BowelDisease Gene)”,科学(2006)314:1461-1463。作为IL-23的下游效应物，TYK2还在银屑病、强直性脊柱炎和贝赛特氏病(
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disease)中发挥作用。曹(Cho)等人,“人类自身免疫性疾病的基因组学和多因素性(Genomics and the multifactorial nature of humanauto-immune disease)”,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；科尔特斯(Cortes)等人,“通过免疫相关基因座的高密度基因分型鉴定强直性脊柱炎的多种风险变异(Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitisthrough high-density genotyping of immune-related loci)”,自然遗传学(Nat.Genet.)(2013)45(7):730-738；瑞莫斯(Remmers)等人,“全基因组关联研究鉴定与贝赛特氏病相关的I类MHC、IL10和IL23R-IL12RB2区域的变异(Genome-wide associationstudy identifies variants in the MHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2 regionsassociated with
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disease)”,自然遗传学(2010)42:698-702。对2,622个患有银屑病的个体进行的全基因组关联研究鉴定了疾病易感性与TYK2之间的关联。斯特兰奇(Strange)等人,“全基因组关联研究鉴定新的银屑病易感性基因座以及HLA-C与ERAP1之间的相互作用(Agenome-wide association study identifies new psoriasissusceptibility loci and an interaction betweenHLA-C and ERAP1)”,自然遗传学(2010)42:985-992。TYK2的敲除或酪氨酸磷酸化抑制剂显著降低了IL-23诱导的皮炎和IL-22诱导的皮炎两者。石崎(Ishizaki)等人,“Tyk2是银屑病样皮肤炎症的治疗靶标(Tyk2 isa therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)”,国际免疫学杂志(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。
TYK2还在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊性纤维化等呼吸系统疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多是由IL-13诱导的TYK2激活介导的，所述激活进而激活STAT6。张(Zhang)等人,“对接蛋白Gab2通过TYK2/STAT6途径调节粘蛋白表达和杯状细胞增生(Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6 pathway)”,FASEB杂志(FASEB J)(2012)26:1-11。
TYK2活性降低导致保护关节免受人类风湿性关节炎模型胶原抗体诱导的关节炎的侵害。从机制上来说，Tyk2活性降低减少了Th1/Th17相关细胞因子和基质金属蛋白酶以及其它炎症关键标志物的产生。石崎等人,“Tyk2缺乏保护小鼠的关节免受抗II型胶原抗体诱导的关节炎的破坏(Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”,国际免疫学杂志(2011)23(9):575-582。
与对照相比，TYK2敲除小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，多发性硬化(MS)的动物模型)中示出完全抗性，其中脊髓中没有CD4 T细胞的侵袭，这表明TYK2对于MS中致病性CD4介导的疾病发展是至关重要的。小山田(Oyamada)等人,“酪氨酸激酶2在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展的致病性CD4 T细胞响应中起关键作用(TyrosineKinase 2PlaysCritical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development ofExperimental Autoimmune Encephalomyelitis)”,免疫学杂志(2009)183:7539-7546。这证实了将TYK2表达的增加与MS易感性联系起来的早期研究。班(Ban)等人,“复制分析鉴定TYK2为多发性硬化易感性因素(Replication analysis identifies TYK2 as a multiplesclerosis susceptibility factor)”,欧洲人类遗传学杂志(Eur J.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2功能突变的丧失导致神经元的脱髓鞘减少以及髓鞘再生增加，这进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS和其它CNS脱髓鞘病症中的作用。
TYK2是IL-12和IL-23两者共同的唯一信号传导信使。TYK2敲除降低了甲基化BSA注射诱导的小鼠的足垫厚度、咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症以及葡聚糖硫酸钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与系统性红斑狼疮(SLE，自身免疫性病症)的联合连接和关联研究表明，TYK2的功能突变的丧失与具有受影响成员的家族中SLE的患病率的降低之间存在强大且显著的相关性。西古尔德森(Sigurdsson)等人,“酪氨酸激酶2和干扰素调节因子5基因的多态性与系统性红斑狼疮相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase2and Interferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic LupisErythematosus)”,美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537。患有SLE的个体与未受影响人群的全基因组关联研究示出TYK2基因座与SLE之间的高度显著相关性。格雷厄姆(Graham)等人,“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1和TYK2与系统性红斑狼疮的关联(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2 with Systemic LupusErythematosus)”,公共科学图书馆：遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。
TYK2已被示出在维持肿瘤监测中起着重要作用，并且TYK2敲除小鼠示出细胞毒性T细胞响应受损并且肿瘤发展加速。然而，这些效应与高效抑制自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞有关，这表明TYK2抑制剂非常适合于治疗自身免疫性病症或移植排斥。虽然其它JAK家族成员如JAK3在免疫体系中具有类似的作用，但TYK2被认为是优越的靶标，因为其参与得更少并且信号传导途径更密切相关，从而导致更少的脱靶效应。希马(Simma)等人,“对酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监测中不可或缺的作用的鉴定(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)”,癌症研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。
然而，与希马等人观察到的肿瘤监测的减少矛盾的是，对T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)的研究指示，T-ALL通过STAT1介导的信号转导借助于TYK2高度依赖于IL-10，以通过上调抗凋亡蛋白BCL2来维持癌细胞存活。对TYK2而不是其它JAK家族成员的敲低减少了细胞生长。促进癌细胞存活的TYK2特异性激活突变包含FERM结构域(G36D、S47N和R425H)、JH2结构域(V731I)和激酶结构域(E957D和R1027H)的激活突变。然而，还鉴定了TYK2的激酶功能是提高癌细胞存活所需的，因为除了激活突变(E957D)之外还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)特征的TYK2酶导致了转化失败。桑达(Sanda)等人,“T细胞急性成淋巴细胞性白血病中的TYK2-STAT1-BCL2途径依赖性(TYK2-STAT1-BCL2 PathwayDependence inT-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”,癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。
因此，TYK2的选择性抑制被认为是患有IL-10和/或BCL2成瘾肿瘤的患者如成人T细胞白血病病例中的70％的合适靶标。丰坦(Fontan)等人,“发现是什么产生了T-ALL中的STAT信号传导TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”,癌症发现(2013)3:494-496。
TYK2介导的STAT3信号传导还被示出为介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在施用Aβ后，STAT3的TYK2磷酸化的减少导致神经元细胞死亡减少，并且已在阿尔茨海默氏病患者的死后大脑中观察到增加的STAT3磷酸化。万(Wan)等人,“Tyk/STAT3信号传导介导β-淀粉状蛋白诱导的神经元细胞死亡：涉及阿尔茨海默氏病(Tyk/STAT3Signaling Mediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications inAlzheimer's Disease)”,神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。
JAK-STAT信号传导途径的抑制还与毛发生长以及与斑秃相关的脱发逆转有关。邢(Xing)等人,“斑秃由细胞毒性T淋巴细胞驱动并通过JAK抑制进行逆转(Alopecia areatais driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition)”,自然医学(Nat.Med.)(2014)20:1043-1049；哈尔(Harel)等人,“JAK-STAT信号传导的药理学抑制促进毛发生长(Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hairgrowth)”,科学进展(Sci.Adv.)(2015)1(9):e1500973。
因此，抑制TYK2活性的化合物是有益的，尤其是对JAK2具有选择性的化合物。此类化合物应提供有利地治疗本文所述病状中的一或多种病状而没有与JAK2抑制相关的副作用的药理学响应。
尽管TYK2抑制剂在本领域是已知的，但仍持续需要提供具有更有效或有利的药物相关性质的新颖抑制剂。例如，具有增加的活性、对其它JAK激酶(尤其是JAK2)的选择性和ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性)性质的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供了对JAK2示出选择性的TYK2抑制剂。
可以在体外、体内或细胞系中测定在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外测定包含确定对磷酸化活性和/或后续功能性结果或激活的TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的测定。交替的体外测定对抑制剂与TYK2结合的能力进行定量。可以通过在结合前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/TYK2复合物并确定所结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。可替代地，可以通过运行新的抑制剂与同已知放射性配体结合的TYK2一起温育的竞争实验来确定抑制剂结合。可用于测定TYK2抑制剂的代表性体外和体内测定包含例如其中的每一个通过全文引用的方式并入本文的文献中所描述和所公开的测定。用于测定在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细情况在下文的实例中阐述。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在产生一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供化合物是TYK2的抑制剂并且因此可用于治疗一或多种与TYK2或其突变体的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗TYK2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所使用的，术语“TYK2介导的”病症、疾病和/或病状如本文所使用的意指已知TYK2或其突变体发挥作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一或多种已知TYK2或其突变体发挥作用的疾病或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包含但不限于自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症和与移植相关的病症。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症和与移植相关的病症，所述方法包括向有需要的患者施用包括有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施例中，所述病症是自身免疫性病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
在一些实施例中，所述病症是炎症性病症。在一些实施例中，所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
在一些实施例中，所述病症是增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症是血液系统癌症。在一些实施例中，所述增生性病症是白血病。在一些实施例中，所述白血病是T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症是真性红细胞增多症、骨髓纤维化、特发性或血小板增多。
在一些实施例中，所述病症是内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症是神经系统病症。在一些实施例中，所述神经性病症是阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一或多个激活突变相关。在一些实施例中，TYK2中的激活突变是FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的激活突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。
在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的所述病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病状，例如银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它皮肤炎症性或过敏性病状。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病状，如具有炎症组分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病和病状，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；以及涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的炎症性疾病，包含自身免疫性血液系统病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病、格雷弗氏病(Grave's disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、系统性幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或纯矿物变化肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂局部疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的哮喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减轻、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺脏损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、与系统性硬化结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病是Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化和炎症性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自舍格伦氏综合征、过敏性病症、骨关节炎、眼部病状如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎以及影响鼻部的疾病如过敏性鼻炎。
此外，本发明提供了根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备用于治疗自身免疫性病症、炎症性病症或增生性病症或通常与移植结合发生的病症的药剂。
组合疗法
根据待治疗的特定病状或疾病，通常为了治疗所述病症而施用的另外的治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外的治疗剂被称为“适合于治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供组合或其组合物与另一种治疗剂组合施用。
还可以与本发明的组合结合的药剂的实例包含但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗剂，如
Figure BDA0003090904800002161
和
Figure BDA0003090904800002162
用于HIV的治疗剂，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗剂，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β干扰素(例如，
Figure BDA0003090904800002163
和
Figure BDA0003090904800002164
)、
Figure BDA0003090904800002165
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗剂，如沙丁胺醇和
Figure BDA0003090904800002166
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和他汀类药物(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药代动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与所提供组合疗法分开施用。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的与本发明的化合物一起混合在单个组合物中的一部分。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、顺序地或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
如本文所使用的，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或顺序施用治疗剂。例如，可以将本发明的组合与另一种治疗剂同时施用或者以单独的单位剂型按顺序施用或者以单个单位剂型一起施用。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量的范围将为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％。
在一个实施例中，本发明提供了一种包括式I化合物和一或多种另外的治疗剂的组合物。治疗剂可以与式I化合物一起施用或可以在施用式I化合物之前或之后施用。下文进一步详细地描述了适合的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。在其它实施例中，可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用式I化合物和一或多种另外的治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。此类另外的治疗剂可以是小分子或重组生物药剂并且包含例如对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003090904800002171
和塞来昔布)、秋水仙碱
Figure BDA0003090904800002172
皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、丙磺舒、别嘌呤醇、非布索坦
Figure BDA0003090904800002173
柳氮磺吡啶
Figure BDA0003090904800002174
抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA0003090904800002175
和氯喹
Figure BDA0003090904800002176
甲氨蝶呤
Figure BDA0003090904800002177
)、金盐(如硫代葡萄糖金
Figure BDA0003090904800002178
硫代苹果酸金
Figure BDA0003090904800002179
和金诺芬
Figure BDA00030909048000021710
)、D-青霉胺
Figure BDA00030909048000021711
或
Figure BDA00030909048000021712
硫唑嘌呤
Figure BDA00030909048000021713
环磷酰胺
Figure BDA00030909048000021714
苯丁酸氮芥
Figure BDA00030909048000021715
环孢菌素
Figure BDA00030909048000021716
来氟米特
Figure BDA00030909048000021717
和“抗TNF”药剂(如依那西普
Figure BDA00030909048000021718
英夫利昔单抗
Figure BDA00030909048000021719
戈利木单抗
Figure BDA00030909048000021720
赛妥珠单抗聚乙二醇
Figure BDA00030909048000021721
和阿达木单抗
Figure BDA00030909048000021722
)、“抗IL-1”药剂(如阿那白滞素
Figure BDA0003090904800002181
和利纳西普
Figure BDA0003090904800002182
)、卡那单抗
Figure BDA0003090904800002183
抗Jak抑制剂(如托法替尼)、抗体(如利妥昔单抗
Figure BDA0003090904800002184
)、“抗T细胞”药剂(如阿巴西普
Figure BDA0003090904800002185
)、“抗IL-6”药剂(如托珠单抗
Figure BDA0003090904800002186
)、双氯芬酸、可的松、透明质酸
Figure BDA0003090904800002187
或
Figure BDA0003090904800002188
单克隆抗体(如他尼珠)、抗凝剂(如肝素)
Figure BDA0003090904800002189
或
Figure BDA00030909048000021810
和华法林
Figure BDA00030909048000021811
止泻药(如地芬诺酯
Figure BDA00030909048000021812
和洛哌丁胺
Figure BDA00030909048000021813
)、胆汁酸结合剂(如消胆胺)、阿洛司琼
Figure BDA00030909048000021814
鲁比前列酮
Figure BDA00030909048000021815
泻药(如镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00030909048000021816
和
Figure BDA00030909048000021817
抗胆碱能药或抗痉挛药(如双环胺
Figure BDA00030909048000021818
β-2激动剂(如沙丁胺醇
Figure BDA00030909048000021819
左旋沙丁胺醇
Figure BDA00030909048000021820
奥西那林
Figure BDA00030909048000021821
醋酸吡布特罗
Figure BDA00030909048000021822
硫酸特布他林
Figure BDA00030909048000021823
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00030909048000021824
和福莫特罗
Figure BDA00030909048000021825
)、抗胆碱能药(如异丙托溴铵
Figure BDA00030909048000021826
和噻托溴铵
Figure BDA00030909048000021827
)、吸入性皮质类固醇(如二丙酸倍氯米松
Figure BDA00030909048000021828
和
Figure BDA00030909048000021829
曲安奈德
Figure BDA00030909048000021834
莫米松
Figure BDA00030909048000021835
布地奈德
Figure BDA00030909048000021830
和氟尼缩松
Figure BDA00030909048000021833
色甘酸钠
Figure BDA00030909048000021831
)、甲基黄嘌呤(如茶碱
Figure BDA00030909048000021832
和氨茶碱)、IgE抗体(如奥马珠单抗
Figure BDA00030909048000021836
)、核苷逆转录酶抑制剂(如齐多夫定
Figure BDA00030909048000021837
阿巴卡韦
Figure BDA00030909048000021838
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA00030909048000021865
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00030909048000021839
地达诺新
Figure BDA00030909048000021840
恩曲他滨
Figure BDA00030909048000021862
拉米夫定
Figure BDA00030909048000021864
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00030909048000021841
司他夫定
Figure BDA00030909048000021842
和扎西他滨
Figure BDA00030909048000021863
)、非核苷类逆转录酶抑制剂(如地拉夫定
Figure BDA00030909048000021843
依法韦仑
Figure BDA00030909048000021860
奈韦拉平
Figure BDA00030909048000021861
和依曲韦林
Figure BDA00030909048000021844
)、核苷酸逆转录酶抑制剂(如替诺福韦
Figure BDA00030909048000021858
)、蛋白酶抑制剂(如氨普那韦
Figure BDA00030909048000021845
阿扎那韦
Figure BDA00030909048000021852
达鲁那韦
Figure BDA00030909048000021853
膦沙那韦
Figure BDA00030909048000021859
茚地那韦
Figure BDA00030909048000021846
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA00030909048000021854
奈非那韦
Figure BDA00030909048000021855
利托那韦
Figure BDA00030909048000021847
沙奎那韦
Figure BDA00030909048000021850
或
Figure BDA00030909048000021851
和替拉那韦
Figure BDA00030909048000021856
)、进入抑制剂(如恩夫韦肽
Figure BDA00030909048000021848
和马拉韦罗
Figure BDA00030909048000021849
)、整合酶抑制剂(如雷特格韦
Figure BDA00030909048000021857
阿霉素
Figure BDA00030909048000021870
长春新碱
Figure BDA00030909048000021867
硼替佐米
Figure BDA00030909048000021866
和与来那度胺
Figure BDA00030909048000021869
组合的地塞米松
Figure BDA00030909048000021868
)或其任何一或多种组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00030909048000021871
和塞来昔布)、皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、柳氮磺吡啶
Figure BDA00030909048000021872
抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA00030909048000021875
和氯喹
Figure BDA00030909048000021874
甲氨蝶呤
Figure BDA00030909048000021873
)、金盐(如硫代葡萄糖金
Figure BDA0003090904800002191
硫代苹果酸金
Figure BDA00030909048000021915
和金诺芬
Figure BDA00030909048000021916
)、D-青霉胺
Figure BDA0003090904800002192
或
Figure BDA0003090904800002193
硫唑嘌呤
Figure BDA00030909048000021914
环磷酰胺
Figure BDA00030909048000021917
苯丁酸氮芥
Figure BDA0003090904800002194
环孢菌素
Figure BDA00030909048000021912
来氟米特
Figure BDA00030909048000021913
和“抗TNF”药剂(如依那西普
Figure BDA0003090904800002195
英夫利昔单抗
Figure BDA00030909048000021911
戈利木单抗
Figure BDA00030909048000021918
赛妥珠单抗聚乙二醇
Figure BDA0003090904800002196
和阿达木单抗
Figure BDA00030909048000021910
)、“抗IL-1”药剂(如阿那白滞素
Figure BDA00030909048000021919
和利纳西普
Figure BDA0003090904800002197
)、抗体(如利妥昔单抗
Figure BDA0003090904800002198
)、“抗T细胞”药剂(如阿巴西普
Figure BDA00030909048000021920
)以及“抗IL-6”药剂(如托珠单抗
Figure BDA0003090904800002199
)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00030909048000021921
和塞来昔布)、双氯芬酸、可的松、透明质酸
Figure BDA00030909048000021922
或
Figure BDA00030909048000021923
以及单克隆抗体(如他尼珠)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00030909048000021931
和塞来昔布)、皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA00030909048000021924
和氯喹
Figure BDA00030909048000021925
环磷酰胺
Figure BDA00030909048000021932
甲氨蝶呤
Figure BDA00030909048000021929
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00030909048000021926
和抗凝剂(如肝素)
Figure BDA00030909048000021927
或
Figure BDA00030909048000021928
和华法林
Figure BDA00030909048000021930
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：氨水杨酸
Figure BDA00030909048000021935
柳氮磺吡啶
Figure BDA00030909048000021941
止泻药(如地芬诺酯
Figure BDA00030909048000021933
和洛哌丁胺
Figure BDA00030909048000021934
)、胆汁酸结合剂(如消胆胺)、阿洛司琼
Figure BDA00030909048000021940
鲁比前列酮
Figure BDA00030909048000021936
泻药(如镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00030909048000021938
和
Figure BDA00030909048000021939
以及抗胆碱能药或抗痉挛药(如双环胺
Figure BDA00030909048000021937
)、抗TNF疗法、类固醇和抗生素(如甲硝哒唑或环丙沙星)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：
Figure BDA00030909048000021942
β-2激动剂(如沙丁胺醇
Figure BDA00030909048000021948
左旋沙丁胺醇
Figure BDA00030909048000021943
奥西那林
Figure BDA00030909048000021953
醋酸吡布特罗
Figure BDA00030909048000021945
硫酸特布他林
Figure BDA00030909048000021944
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00030909048000021952
和福莫特罗
Figure BDA00030909048000021946
)、抗胆碱能药(如异丙托溴铵
Figure BDA00030909048000021947
和噻托溴铵
Figure BDA00030909048000021951
)、吸入性皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松
Figure BDA00030909048000021949
和
Figure BDA00030909048000021950
曲安奈德
Figure BDA0003090904800002201
莫米松
Figure BDA0003090904800002206
布地奈德
Figure BDA0003090904800002205
和氟尼缩松
Figure BDA0003090904800002202
和
Figure BDA0003090904800002203
色甘酸钠
Figure BDA0003090904800002204
)、甲基黄嘌呤(如茶碱
Figure BDA0003090904800002207
和氨茶碱)以及IgE抗体(如奥马珠单抗
Figure BDA0003090904800002208
)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇
Figure BDA0003090904800002209
左旋沙丁胺醇
Figure BDA00030909048000022010
奥西那林
Figure BDA00030909048000022011
醋酸吡布特罗
Figure BDA00030909048000022018
硫酸特布他林
Figure BDA00030909048000022015
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00030909048000022012
和福莫特罗
Figure BDA00030909048000022017
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BDA00030909048000022014
和噻托溴铵
Figure BDA00030909048000022013
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BDA00030909048000022016
和胺茶碱；吸入皮质类固醇，如强的松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松
Figure BDA00030909048000022022
和
Figure BDA00030909048000022023
曲安奈德
Figure BDA00030909048000022019
莫米松
Figure BDA00030909048000022021
布地奈德
Figure BDA00030909048000022024
氟尼缩松
Figure BDA00030909048000022025
和
Figure BDA00030909048000022020
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00030909048000022026
环磷酰胺
Figure BDA00030909048000022027
阿霉素
Figure BDA00030909048000022028
长春新碱
Figure BDA00030909048000022033
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00030909048000022032
环磷酰胺
Figure BDA00030909048000022029
阿霉素
Figure BDA00030909048000022030
长春新碱
Figure BDA00030909048000022031
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和刺猬(Hh)信号传导途径抑制剂。在一些实施例中，血液系统恶性肿瘤是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义促进在弥漫性大B细胞淋巴瘤中激活刺猬信号传导的致病因素(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，所述文献于7月17日在线发布并通过全文引用的方式并入本文)。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物和选自以下的一或多种另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA0003090904800002211
环磷酰胺
Figure BDA0003090904800002215
多柔比星
Figure BDA0003090904800002216
长春新碱
Figure BDA0003090904800002212
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一个实施例中,本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和选自以下的一或多种另外的治疗剂与来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0003090904800002213
的组合：硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA0003090904800002217
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA0003090904800002214
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、史迪尔氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格里夫氏病(Graves'disease)、自身免疫性甲状腺炎、舍格伦氏综合征、多发性硬化、系统性硬化、神经莱姆病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、银屑病、普秃、贝赛特氏病、慢性疲劳、自主神经紊乱、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、过度增生性疾病、移植器官或组织排斥、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑缘炎、毛细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺部感染、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/沃登斯通巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、系统性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨和关节疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、银屑病关节炎和瑞特氏病)、贝赛特氏病、干燥综合征、系统性硬化、骨质疏松症、骨癌、骨转移、血栓栓塞性病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路术后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路术后再狭窄、中风、短暂性缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、银屑病、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、舍格伦氏综合征、组织移植物排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少症、肺出血肾炎综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、沃登斯通巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮肤炎、退行性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退、格林-巴利综合征、贝赛特氏病、硬皮病、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格里夫氏病。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退行性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷性病症、破坏性骨病症、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞激活的病理免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑、肾(例如，肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌或实体瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(还称为霍奇金病或霍奇金病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳突癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病，疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、埃尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和版纳扬-佐纳综合征(Bannayan-Zonanasyndrome)、或PI3K/PKB途径异常激活的疾病、任何类型或起源的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，特别是其它药物吸入性治疗引起的气道高敏性恶化、任何类型或起源的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎、任何类型或起源的尘肺病(炎性(通常是职业性)肺疾病，经常伴有气道阻塞，无论是慢性的还是急性的，并且由反复吸入灰尘引起)，包含例如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、洛弗勒综合征(Loffler's syndrome)、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺性曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘尔-斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病状、银屑病、接触性皮炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疹、后天性大疱性表皮松解、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、影响鼻部的疾病(包含过敏性鼻炎)以及涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的炎症性疾病，包含自身免疫血液系统病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍贫血和特发性血小板减少症)、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格内肉芽肿(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌眼科疾病、格里夫氏病、结节病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜和后葡萄膜)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征)，例如包含特发性肾病综合征或纯矿物变化肾病、再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风和充血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和缺氧引起的神经退行性疾病。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病是炎症性病症、自身免疫性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症是增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，所述增生性病症是慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、血液系统赘瘤或实体瘤。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括包括向有需要的患者施用TYK2假激酶(JH2)结构域结合化合物和TYK2激酶(JH1)结构域结合化合物。在一些实施例中，所述疾病是自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合化合物是式I化合物。其它合适的JH2结构域结合化合物包含WO 2014/074660A1、WO 2014/074661A1、WO2015/089143A1中描述的化合物，所述文献中的每一个的全部内容通过引用并入本文。合适的JH1结构域结合化合物包含WO 2015/131080A1中描述的化合物，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
根据本发明的方法，可以使用有效治疗以下或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物：自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。需要的精确量将因受试者根据受试者的种类、年龄和总体状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用方式等而有所不同。本发明的化合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。如本文所使用的，表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。如本文所使用的，术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的感染的严重程度口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物可以以约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选地约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平每天一或多次口服或肠胃外施用，以获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香剂。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸如油酸来制备可注射物。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘结剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被设想为处于本发明的范围内。另外，本发明设想了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了超过JAK1、JAK2和JAK3中的一或多种选择性地抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多2倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多5倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多10倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多50倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多100倍以上。
如本文所使用的术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物或其萃取物中获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
抑制生物样品中的TYK2(或其突变体)活性可用于本领域的技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制患者的TYK2中的一或多种或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的由TYK2或其突变体介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
根据待治疗的特定病状或疾病，本发明的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病状而施用的另外的治疗剂。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外的治疗剂被称为“适合于治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物还可以与其它治疗性化合物组合使用以产生优势。在一些实施例中，其它治疗性化合物是抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二磷酸盐；生物响应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向Flt-3、降低或抑制其活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福玛医药公司(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
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驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921、或来自康拜那托雷克斯公司(CombinatoRx)的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药公司(ArrayBioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞公司(Pfizer)的PD181461以及甲酰四氢叶酸。如本文所使用的，术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，以及特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡啶吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法倔唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合物尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雌激素”涉及拮抗雌激素受体水平的雌激素的作用的化合物。术语包含但不限于它莫西芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。它莫西芬以商标名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商标名EvistaTM销售。氟维司群以商标名FaslodexTM销售。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质并且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。戈舍瑞林以商标名ZoladexTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于：拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可以例如按照例如以商标CamptosarTM销售的形式施用。拓扑替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如阿霉素(包含脂质体调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌——米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)、以及波多菲洛毒素(podophillotoxine)——依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包含但不限于：紫杉烷(taxane)，如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多西他赛以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所使用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所使用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以以例如以商标CarboplatTM销售的形式施用。奥沙利铂可以以例如以商标EloxatinTM销售的形式施用。
如本文所使用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或另外的抗血管生成化合物”包含但不限于：蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成员；和/或周期素依赖性激酶(CDK)家族成员的活性的化合物，如米哚妥林(midostaurin)；另外的化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族、降低或抑制其活性的化合物，如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF相关配体结合、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物、或靶向c-Met的细胞外结构域或结合到HGF的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫美罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)以及鲁索替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西(buparlisib)、皮克特尼西(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达托尼西(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾代拉尼西；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)途径的信号传导作用的化合物，包含但不限于环杷明、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所使用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可在本发明中使用的PI3K抑制剂的实例包含但不限于：ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西、皮克特尼西、PF-4691502、BYL-719、达托尼西、XL-147、XL-765和艾代拉尼西。
如本文所使用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所使用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、埃克塞尔(Excellair)、PRT-062607和福坦替尼(fostamatinib)。
如本文所使用的术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药公司(NovartisPharmaceuticals))、奥利默森钠(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO 2008/118802)、纳威托克斯(navitoclax)(和其类似物，参见美国专利第7,390,799号)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴托克斯(obatoclax)(和其类似物，参见WO 2004/106328)、S-001(誉衡药业(GloriaPharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克斯(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是拟肽。
BTK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2008/039218和WO 2011/090760中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
SYK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2003/063794、WO 2005/007623和WO 2006/078846中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
PI3K抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO2004019973、WO 2004/089925、WO 2007/016176、美国专利第8,138,347号、WO 2002/088112、WO 2007/084786、WO 2007/129161、WO 2006/122806、WO 2005/113554和WO 2007/044729中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
JAK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2009/114512、WO 2008/109943、WO 2007/053452、WO 2000/142246和WO2007/070514中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
另外的抗血管生成化合物包含针对其活性具有另一种机制例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米(bortezomib)、双硫仑(disulfiram)、表焙儿茶素-3-没食子酸盐(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所使用的术语环氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文所使用的术语“二膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0003090904800002331
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所使用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。术语包含但不限于PI-88。如本文所使用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所使用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向Ras、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如，“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素。
如本文所使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于班格酰胺(bengamide)或其衍生物。
如本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于：胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其可口服生物利用类似物马马司他(marimastat)(BB-2516)、普马司他(prinomastat)(AG3340)、马他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用的术语“用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine，ara-c)和硫亚砜(bisulfan)；ALK抑制剂，其是靶向、减少或抑制间变型淋巴瘤激酶和Bcl-2抑制剂的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所使用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所使用的术语“抗增殖抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003090904800002341
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其表现出期望的生物活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或可用于治疗AML的如道诺霉素、亚德里亚霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼(Carboplatinum)和PKC412等其它药物组合施用。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，所述方法包括将本发明的化合物与一或多种FLT3抑制剂一起施用。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包含例如嘧啶类似物Ara-C，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特异性HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(原名为FR901228)、曲古抑菌素A和美国专利第6,552,065号中公开的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所使用的，生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230。肿瘤细胞损伤方法指的是如电离辐射等方法。上文和下文所提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)产生的电离辐射。电离辐射在辐射疗法中提供，但不限于此，并且是本领域已知的。参见赫尔曼(Hellman),放射疗法的原则(Principles of Radiation Therapy),癌症：肿瘤学原理与实践(Cancer,inPrinciples and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包含EDG粘结剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所使用的术语“EDG粘结剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于：氟达拉滨(fludarabine)和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是针对ALL与ara-C组合使用)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还具体地包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如玛库刚(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、血管增生核酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
如本文所使用的光动力疗法是指使用被称为光敏化合物的某些化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物进行的治疗。
如本文所使用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松和地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于：植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或其它化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物还可用作共同治疗化合物，以用于与如消炎药、支气管扩张药物或抗组胺药物等其它药物组合使用，尤其用于治疗如上文所提及的阻塞性或炎症性气道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增效剂或作为减少此类药物的所需给药或潜在副作用的方法。本发明的化合物可以与其它药物以固定药物组合物的形式混合或者其可以在其它药物之前、同时或之后单独施用。因此，本发明包含如上文描述的本发明的化合物与消炎药、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳药物的组合，本发明的所述化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
合适的消炎药包含类固醇，特别是糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003090904800002371
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿公司(BykGulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜耳公司(Bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药公司(Asta Medica))、CDC-801(新基公司(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基公司)、VM554/UM565(弗纳利斯公司(Vernalis))、T-440(塔纳贝公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业公司(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；以及β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)以及尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西公司(Chiesi))以及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺药物包含盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与消炎药的其它可用组合是与例如以下趋化因子受体的拮抗剂的组合：CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅公司(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D和武田公司(Takeda)拮抗剂，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)。
通过代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的实际版本或数据库，例如国际专利(Patents International)(例如，IMS世界出版物(IMS World Publications))。
本发明的化合物还可以与已知的治疗方法，例如施用激素或放射物组合使用。在某些实施例中，所提供化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可以单独施用或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式或本发明的化合物与一或多种其它治疗化合物的施用交错或彼此独立给予或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合施用。除此之外或另外，本发明的化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术介入或这些的组合组合地施用以特别用于肿瘤疗法。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助疗法一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开施用。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的与本发明的化合物一起混合在单个组合物中的一部分。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、顺序地或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
如本文所使用的，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或顺序施用治疗剂。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂同时施用或者以单独的单位剂型顺序地施用或者以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，所述剂型包括本发明的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的主体和特定施用方式而有所不同。优选地，本发明的组合物应当被调配成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天剂量的本发明化合物。
在包括另外的治疗剂的那些组合物中，所述另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同发挥作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用剂量介于0.01-1,000μg/kg体重/天之间的另外的治疗剂。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量的范围将为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％。
本发明的化合物或其药物组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会有凝块形成或血小板激活的风险。这些不期望的效果可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆装置来进行防止或减轻。涂覆有本发明的化合物的可植入装置是本发明的另一个实施例。
现在通过非限制性实施例1到31进一步描述本发明。
实施例1：
一种式I化合物：
Figure BDA0003090904800002391
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-L1-R1A；
L1是共价键或C1-6二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy-；
Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1A是任选地经取代的C1-6脂肪族；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元单环杂环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6-10元桥连杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-10元杂芳基单环或双环；
R2是-C(O)NH2；-C(O)NHR2A；-C(O)N(R2A)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代；
R2A是任选地经取代的3-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-6元杂环；
R2B是任选地经取代的C1-C6脂肪族；
R3是-NHR3A；
R3A是Me；
每个R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环：
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；并且
m是0、1、或2。
实施例2：
根据实施例1所述的化合物，其具有式II或IV：
Figure BDA0003090904800002401
或其药学上可接受的盐。
实施例3：
根据实施例1或2所述的化合物，其具有式III或V：
Figure BDA0003090904800002402
或其药学上可接受的盐。
实施例4：
根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其具有式VI：
Figure BDA0003090904800002403
或其药学上可接受的盐。
实施例5：
根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其具有式VII：
Figure BDA0003090904800002411
或其药学上可接受的盐。
实施例6：
根据实施例1到5中任一项所述的化合物，其具有式VIII：
Figure BDA0003090904800002412
或其药学上可接受的盐。
实施例7：
根据实施例1到6中任一项所述的化合物，其中R1A选自：
Figure BDA0003090904800002413
Figure BDA0003090904800002421
实施例8：
根据实施例1到4、6和7中任一项所述的化合物，其中R2A选自：
Figure BDA0003090904800002422
实施例9：
根据实施例1到8中任一项所述的化合物，其选自表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例10：
一种药物组合物，其包括根据实施例1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
实施例11：
根据实施例1到9中任一项所述的化合物或根据实施例10所述的药物组合物，其用于制造用于治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的药剂。
实施例12：
一种抑制生物样品中的TYK2的方法，所述方法包括使所述样品与根据实施例1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例10所述的药物组合物接触。
实施例13：
一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的方法，所述方法包括向所述患者施用根据实施例1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例10所述的药物组合物。
实施例14：
根据实施例13所述的方法，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。
实施例15：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症是自身免疫性病症。
实施例16：
根据实施例15所述的方法，其中所述自身免疫性病症选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、系统性硬化、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
实施例17：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症是炎症性病症。
实施例18：
根据实施例17所述的方法，其中所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
实施例19：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症是增生性病症。
实施例20：
根据实施例19所述的方法，其中所述增生性病症是血液系统癌症。
实施例21：
根据实施例19所述的方法，其中所述增生性病症是白血病。
实施例22：
根据实施例21所述的方法，其中所述白血病是T细胞白血病。
实施例23：
根据实施例22所述的方法，其中所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。
实施例24：
根据实施例20所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2中的一或多个激活突变相关。
实施例25：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症与移植相关。
实施例26：
根据实施例25所述的方法，其中所述病症是移植排斥或移植物抗宿主
病。
实施例27：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症是内分泌病症。
实施例28：
根据实施例27所述的方法，其中所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征或1型糖尿病。
实施例29：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症是神经系统病症。
实施例30：
根据实施例29所述的方法，其中所述神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
实施例31：
根据实施例14所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
例证
如在下文的实例中描绘的，在某些示范性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应理解的是，尽管一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每种化合物的子类和种类。
核A的制备：7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
Figure BDA0003090904800002451
步骤1——Int-1.1的合成：向Int-1(50g，322.25mmol，1.0当量)的乙醇(250mL)溶液中添加丙二酸二乙酯(103.2g，644.51mmol，2.0当量)，然后逐滴添加乙醇钠(75mL，21％乙醇溶液，3.0当量)。在回流下将反应混合物加热搅拌20小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，以获得溶于水的残余物、用浓盐酸酸化至pH约3-4。过滤沉淀的固体、用水、二乙醚洗涤并充分干燥，以获得纯Int-1.1(43g，产率：59.79％；MS(ES)：m/z 224.2[M+H]+)。
步骤2——Int-1.2的合成：向Int-1.1(43g，192.6mmol，1.0当量)的三氯氧磷(191g，1251mmol，6.5当量)混合物中添加二乙苯胺(43g，288.9mmol，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩至一定压力，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯Int 1.2(35g，产率：69.85％；MS(ES)：m/z 261[M+H]+)。
步骤3——Int-1.3的合成：在0℃下向Int-1.2(35g，134.58mmol，1.0当量)的乙醇(350mL)溶液中添加碳酸钾(18.57g，134.58mmol，1.0当量)，然后添加甲胺(40％水溶液)(10.95mL，141.3mmol，1.05当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体、用水洗涤并在真空下充分干燥，以获得Int-1.3(30g，产率：87.53％；MS(ES)：m/z 255.6[M+H]+)。
步骤4——Int-1.4的合成：向Int-1.3(30g，117.8mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(300mL)溶液中添加N,N-二甲氨基吡啶(1.43g，11.78mmol，0.1当量)，然后添加二碳酸二叔丁酯(51.36g，235.6mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得Int-1.4(26g；62.21％；MS(ES)：m/z355[M+H]+)。
步骤5——核A的合成：向Int-1.4(20g，56.37mmol，1.0当量)的甲苯(200mL)悬浮液中添加三丁基氧化锡(67.19g，112.73mmol，2.0当量)，并将反应混合物在120℃下加热12小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物溶解在饱和的碳酸氢钠溶液中并用己烷洗涤。分离水层并用1N盐酸酸化至pH约5-6并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得固体，将所述固体用己烷研磨，以获得纯核A(13.2g，产率：71.67％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):12.63(s,1H),8.63(s,1H),7.55(s,1H),3.31(s,3H),1.29(s,9H))。
核B的制备：7-(苄基(甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003090904800002461
Figure BDA0003090904800002471
步骤1——Int-2.1的合成：向Int-2(50g，462.5mmol，1.0当量)的甲醇(400mL)溶液添加丙二酸二乙酯(141mL，925.06mmol，2.0当量)，然后逐滴添加乙醇钠(21％乙醇溶液；108mL，1387.5mmol，3.0当量)。在回流下将反应混合物加热搅拌10小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，以获得溶于水的残余物、用浓盐酸酸化至pH约3-4。过滤沉淀的固体、用水、二乙醚洗涤并充分干燥，以获得纯Int-2.1(50g，产率：61.38％；MS(ES)：m/z 177.14[M+H]+)。
步骤2——Int-2.2的合成：向Int-2.1(50g，283.87mmol，1.0当量)和三氯氧磷(163mL，1704.54mmol，6.0当量)的混合物中添加二乙苯胺(68.26mL，426.13mmol，1.5当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩至一定压力，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯Int-2.2(45g，产率：74.42％；MS(ES)：m/z 214.02[M+H]+)。
步骤3——Int-2.3的合成：在0℃下向Int-2.2(10g，46.94mmol，1.0当量)的乙醇(315mL)溶液中添加碳酸钾(7.12g，51.63mmol，1.1当量)，然后添加苄胺(5.64mL，51.63mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体、用水洗涤并在真空下充分干燥，以获得Int 2.3(10g，产率：71.54％；MS(ES)：m/z 298.75[M+H]+)。
步骤4——核B的合成：在0℃下向Int-2.3(10g，33.59mmol，1.0当量)在甲苯:乙醇:水(160mL，1.0:0.5:0.25)混合物中的溶液中添加三苯基膦(1.76g，6.72mmol，0.2当量)，然后添加乙醛肟(3.96g，67.18mmol，2.0当量)，并将反应混合物在110℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得核B(4.7g，产率：44.32％；MS(ES)：m/z 315.76[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.44(s,1H),7.52-7.50(d,J＝8Hz,1H),7.44(s,1H),7.38-7.29(m,5H),6.50(s,1H),5.41(s,2H),3.23(s,3H))。
核C的制备：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-甲酸
Figure BDA0003090904800002481
步骤1——化合物Int-3.2的合成：向Int-3(50g，322.58mmol，1.0当量)的乙醇(250mL)溶液中添加Int-3.1(104.5g，645.16mmol，2.0当量)，然后逐滴添加乙醇钠(75mL，21％乙醇溶液，3.0当量)。在回流下将反应混合物加热搅拌20小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，以获得溶于水的残余物、用浓盐酸酸化至pH约3-4。过滤沉淀的固体、用水、二乙醚洗涤并充分干燥，以获得纯Int-3.1(43g，产率：52.70％；MS(ES)：m/z 254.07[M+H]+)。
步骤2——化合物Int-3.3的合成：向Int-3.2(43g，169.29mmol，1.0当量)和三氯氧磷(168.3g，1100.38mmol，6.5当量)的混合物中添加二乙苯胺(75.7g，507.87mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩至一定压力，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯Int-3.2(35g，产率：71.05％；MS(ES)：m/z 291.00[M+H]+)。
步骤3——化合物Int-3.5的合成：向Int-3.3(20g，68.96mmol，1.0当量)的异丙醇(200mL)溶液中添加Int-3.4(4.2g，68.96mmol，1.0当量)和三乙胺(13.9g，137.92mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，以获得粗材料，将所述粗材料通过柱色谱法纯化，并将化合物在3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯Int-3.5(10.0g，产率：46.09％；MS(ES)：m/z 315.08[M+H]+)。
步骤4——化合物Int-3.6的合成：在-78℃下向Int-3.5(10.0g，31.84mmol，1.0当量)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中逐滴添加三溴化硼(39.8g，159.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在10％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯Int-3.6(6.0g，产率：62.80％；MS(ES)：m/z 302.06[M+H]+)。
步骤5——化合物Int-3.7的合成：在0℃下向Int-3.6(6.0g，16.62mmol，1.0当量)的二氯甲烷(80mL)溶液中添加三苯基膦(13.06g，49.86mmol，3.0当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(10.07g，49.86mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得Int-3.7(3.9g，产率：83.60％；MS(ES)：m/z 283.06[M+H]+)。
步骤6——化合物Int-3.8的合成：在0℃下向Int-3.7(3.9g，13.82mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中添加4-甲氧基苄基氯(2.3g，15.20mmol，1.1当量)和碳酸铯(8.9g，27.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯Int-3.8(3.0g，产率：53.98％；MS(ES)：m/z 403.11[M+H]+)。
步骤7——核C的合成：向Int-3.8(3.0g，7.46mmol，1.0当量)的甲苯(30mL)悬浮液中添加三丁基氧化锡(8.8g，14.92mmol，2.0当量)，并将反应混合物回流12小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得残余物，将所述残余物溶解在饱和的碳酸氢钠溶液中并用己烷洗涤。分离水层并用1N盐酸酸化至pH约5-6并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得固体，将所述固体用己烷研磨，以获得纯核C(1.9g，产率：68.79％)MS(ES)：m/z 375.08[M+H]+。
核D的制备：7-(苄基(甲基)氨基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003090904800002501
化合物Int-4的合成：使用核A合成的一般程序合成化合物，以获得Int-4。(产率：45％)MS(ES)：m/z 345.10[M+H]+。
化合物Int-4.2的合成：使氩气吹扫通过1(3.5g，10.15mmol，1.0当量)、Int-4.1(4.5g，13.19mmol，1.3当量)和碳酸钠(2.6g，25.37mmol，2.5当量)在1,4二氧六环:水(140mL，9:1)中的搅拌溶液15分钟，向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.738mg，1.01mmol，0.1当量)，并进一步吹扫10分钟。将反应在110℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得Int-4.2。(3.1g，57.99％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+
化合物核D的合成：向Int-4.2(3.1g，5.88mmol，1.0当量)添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(60mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得核D。(2.1g，83.64％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
一般程序A(酸-胺偶联)：
Figure BDA0003090904800002511
Int-5的合成：向核A(4g，12.26mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(9.32g，24.53mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(6.40mL，36.78mmol，3.0当量)，然后添加环丙烷胺(0.699g，12.26mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得Int-5(2.4g，产率：53.69％；MS(ES)：m/z 366.13[M+H]+)。
一般程序B(布赫瓦尔德胺化(Buchwald Amination))
Figure BDA0003090904800002512
Int-6.2的合成：向Int-5(0.125g，0.342mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中添加Int-6.1(0.082g，0.410mmol，1.2当量)、碳酸钠(0.072g，0.684mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.015g，0.017mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.019g，0.034mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯Int-6.2(0.070g，产率:38.6％；MS(ES)：m/z 532.23[M+H]+)。
一般程序C(BOC脱保护)
Figure BDA0003090904800002521
Int-7.1的合成：将Int-6.2(0.070g，0.131mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得纯Int-7.1(0.040g，产率：70.17％；MS(ES)：m/z 432.24[M+H]+)。
中间体A的制备：3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003090904800002522
化合物Int-8.2的合成：在氮气下向Int-8(3g，14.28mmol，1.0当量)和Int-8.1(2.4g，17.14mmol，1.2当量)的二氧六环(30mL)溶液中添加乙酸铜(2.60g，14.28mmol，1.0当量)和三乙胺(5.00mL，35.7mmol，2.5当量)。将反应在80℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在10％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯Int-8.2(0.380g，11.98％)MS(ES)：m/z 222.20[M+H]+。
中间体A的合成：向Int-8.1(0.380g，1.71mmol，1.0当量)的甲醇(4ml)溶液中添加炭负载钯(0.100g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.4％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯中间体A(0.120g，36.13％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]+。
实例1：N-环丙基-5-((1-(3-羟基-3-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1)。
Figure BDA0003090904800002531
方案1：
Figure BDA0003090904800002532
步骤1——化合物1.2的合成：向1(0.260g，1.68mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)冷却溶液中添加1.1(0.217g，1.68mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.338g，2.18mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.040g，0.33mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得1.2。(0.154g，产率：34.41％；MS(ES)：m/z 266.13[M+H]+)。
步骤2——化合物1.3的合成：向1.2(0.140g，0.52mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(4mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.124g，0.52mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯1.3(0.130g，产率：89.13％；MS(ES)：m/z 252.12[M+H]+)。
步骤3——化合物1.4的合成：在氮气下向1.3(0.130g，0.51mmol，1.0当量)的叔丁醇(3mL)溶液中添加三乙胺(0.087g，0.86mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.182g，0.66mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯1.4(0.210g，产率：95.93％；MS(ES)：m/z 323.19[M+H]+)。
步骤4——化合物1.5的合成：向1.4(0.210g，0.65mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯1.5(0.170g，产率：97.90％；MS(ES)：m/z223.14[M+H]+)。
步骤5——化合物1.6的合成：使用用于制备核A的程序合成化合物，以获得1.6(产率：57.16％；MS(ES)：m/z 366.82[M+H]+)。
步骤6——化合物1.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得1.7(0.130g，产率：61.58％；MS(ES)：552.29[M+H]+)。
步骤7——化合物I-1的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-1(0.025g，产率：87.27％；MS(ES)：452.42[M+H]+；LCMS纯度：96.18％；HPLC纯度：96.68％；手性HPLC：47.64％、48.76％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.12-8.10(d,J＝8Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.83(d,J＝4Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝6.4Hz,1H),7.40(s,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.92(bs,1H),4.69(bs,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.78(bs,3H),1.67(bs,2H),1.45-1.48(m,2H),1.24(bs,4H),0.80-0.79(d,J＝5.6Hz,2H),0.51(bs,2H))。
实例2：N-环丙基-5-((1-((1S,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-2)和N-环丙基-5-((1-((1R,3S)-3-羟基-3-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-3)。
Figure BDA0003090904800002551
方案2：
Figure BDA0003090904800002552
步骤1——化合物2的合成：按照I-1(实例1)的实验方案合成化合物，以获得2(产率：61.58％；MS(ES)：m/z 552.29[M+H]+)。
步骤2——化合物2.1和2.2的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出2(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯2.1(0.040g；MS(ES)：m/z 552.29[M+H]+)。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯2.2(0.042g；MS(ES)：m/z 552.29[M+H]+。
步骤3——化合物I-2的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-2(0.032g，产率：97.74％；MS(ES)：m/z 452.2[M+H]+；LCMS纯度：99.00％；HPLC纯度：99.58％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.18(s,1H),8.10-8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.91-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82-7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.67(s,1H),2.89-2.88(d,J＝4.4Hz,3H),2.86-2.82(m,1H),1.76(bs,2H),1.59(bs,2H),1.46-1.40(m,2H),1.23(s,6H),0.78-0.77(d,J＝5.2Hz,2H),0.49(bs,2H))。
步骤4——化合物I-3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-3(0.032g，产率：93.08％；MS(ES)：m/z 452.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.97％；手性HPLC纯度：98.25％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.18(s,1H),8.10-8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.90-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82-7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.67(s,1H),2.89-2.88(d,J＝4.4Hz,3H),2.86-2.82(m,1H),1.76(bs,2H),1.59(bs,2H),1.46-1.40(m,2H),1.22(s,6H),0.78-0.77(d,J＝5.2Hz,2H),0.49(bs,2H))。
实例3：N-环丙基-5-((1-((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-4)。
Figure BDA0003090904800002561
方案3：
Figure BDA0003090904800002571
步骤1——化合物3.2的合成：向3(5.0g，32.44mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)冷却溶液中添加3.1(3.99g，32.44mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下进一步搅拌15分钟，添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g，42.17mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.790g，6.48mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得3.2(3.35g，产率：46.26％；MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+)。
步骤2——化合物3.3的合成：在0℃下向3.2(3.35g，15.02mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)冷却溶液中分批添加氢化钠(1.44g，6.08mmol，4.0当量)并搅拌30分钟，然后逐滴添加甲基碘(2.7g，19.52mmol，1.3当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗产物，将所述粗产物用柱色谱法纯化，从而在2-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱纯化合物，以获得纯3.3(2.85g，产率：80.04％；MS(ES)：m/z 238.10[M+H]+)。
步骤3——化合物3.4的合成：向3.3(2.85g，12.02mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(30mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(2.88g，120.2mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯3.4(2.4g，产率：89.50％；MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+)。
步骤4——化合物3.5的合成：在氮气下向3.4(2.4g，10.76mmol，1.0当量)的叔丁醇(25mL)溶液中添加三乙胺(1.84g，18.29mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.84g，13.98mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯3.5(2.0g，产率：63.20％；MS(ES)：m/z 295.16[M+H]+)。
步骤5——化合物3.6的合成：向3.5(2.0g，6.80mmol，1当量)的二氧六环(20mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(22mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯3.6(1.4g，产率：89.32％；MS(ES)：m/z195.11[M+H]+)。
步骤6——化合物3.7的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得3.7(产率：57.16％；MS(ES)：m/z 366.82[M+H]+)。
步骤7——化合物3.8的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得3.8(0.085g，产率：59.39％；MS(ES)：m/z 524.26[M+H]+)。
步骤7——化合物I-4的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-4(0.060g，产率：87.28％；MS(ES)：m/z 424.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.28％；手性HPLC：96.77％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.14-8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝4Hz,1H),7.83(bs,1H),7.54-7.53(d,J＝6.8Hz,1H),6.37-6.33(t,J＝7.6Hz,1H),6.20(s,1H),4.07(bs,1H),3.21(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.51(bs,4H),1.24(bs,2H),0.80-0.78(d,J＝6.8Hz,2H),0.50(bs,2H))。
实例4：N-环丙基-5-((1-((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-5)。
Figure BDA0003090904800002591
方案4：
Figure BDA0003090904800002592
步骤1——化合物5.2的合成：向4(5.0g，32.44mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)冷却溶液中添加4.1(3.99g，32.44mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g，42.17mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.790g，6.48mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得4.2(3.35g，产率：46.26％；MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+)。
步骤2——化合物4.3的合成：向4.2(2.85g，12.02mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(30mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(2.88g，120.2mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯4.3(2.4g，产率：89.50％；MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+)。
步骤3——化合物4.4的合成：在氮气下向4.3(2.4g，10.76mmol，1.0当量)的叔丁醇(25mL)溶液中添加三乙胺(1.84g，18.29mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.84g，13.98mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯4.4(2.0g，产率：63.20％；MS(ES)：m/z 295.16[M+H]+)。
步骤4——化合物4.5的合成：向4.4(2.0g，6.80mmol，1当量)的二氧六环(20mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(22mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯4.5。(1.4g，产率：89.32％)；MS(ES)：m/z195.11[M+H]+)。
步骤5——化合物4.6的合成：利用一般程序A从核A合成化合物，以获得4.6(产率：57.16％；MS(ES)：m/z 366.82[M+H]+)。
步骤6——化合物4.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得4.7(0.061g，产率：35.52％；MS(ES)：524.26[M+H]+)。
步骤7——化合物I-5的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-5(0.038g，产率：77.02％；MS(ES)：m/z 424.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.91(s,1H),8.20(s,1H),8.14-8.12(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(bs,1H),7.83(bs,1H),7.49-7.47(d,J＝6Hz,1H),6.35-6.33(t,J＝6.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.73-4.69(m,1H),3.79(bs,1H),3.21(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,3H),2.14-2.12(d,J＝7.6Hz,2H),0.89-0.79(d,J＝5.6Hz,2H),0.50(bs,2H))。
实例5：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-5-((1-(3-羟基-3-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-6)。
Figure BDA0003090904800002611
方案5：
Figure BDA0003090904800002612
步骤1——化合物5的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得5(产率：51.08％；MS(ES)：m/z 384.81[M+H]+)。
步骤2——化合物5.1的合成：按照I-1(实例1)的实验方案合成化合物，以获得5.1(产率：97.90％；MS(ES)：m/z 223.14[M+H]+)。
步骤3——化合物5.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得5.2(0.130g，产率：62.56％；MS(ES)：570.28[M+H]+)。
步骤4——化合物I-6的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-6(0.034g，产率：83.19％；MS(ES)：m/z 470.87[M+H]+；LCMS纯度：96.10％；HPLC纯度：94.95％；手性HPLC：46.44％、47.34％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(s,1H),8.23(s,1H),8.11-8.10(d,J＝8Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.81-7.79(d,J＝4.4Hz,1H),7.42-7.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.29-6.25(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.80(bs,2H),4.68(bs,1H),2.98(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.76(bs,2H),1.65(bs,1H),1.47(bs,3H),1.24(bs,5H),0.85-0.84(d,J＝6.4Hz,2H))。
实例6：5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-7)。
Figure BDA0003090904800002621
方案6：
Figure BDA0003090904800002622
步骤1——化合物6.2的合成：向6(1.0g，6.48mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)冷却溶液中添加6.1(0.803g，6.48mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.30g，8.42mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.158g，1.29mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得6.2(0.7g，产率：47.90％；MS(ES)：m/z 226.08[M+H]+)。
步骤2——化合物6.3的合成：向6.2(0.7g，3.11mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(10mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.746g，31.1mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯6.3(0.610g，产率：92.93％；MS(ES)：m/z 212.07[M+H]+)。
步骤3——化合物6.4的合成：在氮气下向6.3(0.610g，2.89mmol，1.0当量)的叔丁醇(8mL)溶液中添加三乙胺(0.496g，4.91mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.0g，3.75mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯6.4(0.480g，产率：58.86％；MS(ES)：m/z 283.14[M+H]+)。
步骤4——化合物6.5的合成：向6.4(0.480g，1.70mmol，1当量)的二氧六环(6mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(8mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯6.5(0.310g，产率：98.46％；MS(ES)：m/z183.09[M+H]+)。
步骤5——化合物6.6的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得6.6(产率：51.08％；MS(ES)：m/z 384.81[M+H]+)。
步骤6——化合物6.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得6.7(0.054g，产率：39.14％；MS(ES)：m/z 530.23[M+H]+)。
步骤7——化合物I-7的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-7(0.038g，产率：86.78％；MS(ES)：m/z 430.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.21％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.23(s,1H),8.15-8.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.80-7.79(d,J＝4Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.44-5.38(m,2H),4.97(bs,1H),4.80(bs,1H),2.98(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.72-2.67(m,3H),1.27-1.16(m,1H),0.83(bs,1H))。
实例7：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-5-((1-((1r,3R)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-8)。
Figure BDA0003090904800002641
方案7：
Figure BDA0003090904800002642
步骤1——化合物7的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得8(产率：51.08％；MS(ES)：m/z 384.81[M+H]+)。
步骤2——化合物7.1的合成：按照I-4(实例3)的实验方案合成化合物，以获得8.1(产率：89.32％；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物7.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得7.2(0.085g，产率：60.24％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤4——化合物I-8的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-8(0.060g，产率：86.60％；MS(ES)：m/z 442.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.41％；手性HPLC：96.29％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.24(s,1H),8.15-8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.81(bs,1H),7.50-7.49(d,J＝6Hz,1H),6.32-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.31-5.27(m,1H),4.97(bs,1H),4.06(bs,1H),3.23(s,3H),2.99(s,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.51(bs,4H),1.12-1.09(t,J＝7.2Hz,1H),0.86(bs,1H))。
实例8：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-5-((1-((1s,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-9)。
Figure BDA0003090904800002651
方案8：
Figure BDA0003090904800002652
步骤1——化合物8的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得8(产率：51.08％；MS(ES)：m/z 384.81[M+H]+)。
步骤2——化合物8.1的合成：按照I-5(实例4)的实验方案合成化合物，以获得8.1(产率：89.32％；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物8.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得8.2(0.054g，产率：31.89％；MS(ES)：542.25[M+H]+)。
步骤4——化合物I-9的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-9(0.036g，产率：81.79％；MS(ES)：m/z 442.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.24(s,1H),8.14-8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(bs,1H),7.81(bs,1H),7.49-7.45(d,J＝6Hz,1H),6.35-6.30(t,J＝6.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.71(bs,1H),3.80(bs,1H),3.20(s,3H),3.00(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.68(bs,3H),2.13-2.11(d,J＝7.6Hz,3H),1.24(bs,1H))。
实例9：5-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1S,2R)-2-氟环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-10)。
Figure BDA0003090904800002661
方案9：
Figure BDA0003090904800002662
步骤1——化合物9.2的合成：向9(10g，57.47mmol，1.0当量)的1-甲基吡咯烷-2-酮(240mL)溶液中添加9.1(7.34g，63.79mmol，1.1当量)，然后添加碳酸铯(46.81g，143.67mmol，2.5当量)。将反应混合物在110℃下加热15小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到冷水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法将此粗材料进一步纯化，以获得19.2(2.6g，产率:16.81％；MS(ES)：m/z269.04[M]+)。
步骤2——化合物9.3的合成：向9.2(2.6g，9.66mmol，1.0当量)的乙醇(26mL)溶液中添加铜粉(0.073g，1.15mmol，0.12当量)、L-抗坏血酸(0.34g，1.93mmol，0.2当量)、DL-吡哌酸(0.37g，2.89mmol，0.3当量)和叠氮化钠(2.26g，34.77mmol，3.6当量)。将反应混合物在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到冷水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用55％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法将此粗材料进一步纯化，以获得9.3(1.6g，产率：80.70％；MS(ES)：m/z 206.29[M+H]+)。
步骤3——化合物9.4的合成：使用用于制备核A的程序合成化合物，以获得9.4(MS(ES)：m/z 355.11[M+H]+)。
步骤4——化合物9.2的合成：在0℃下向9.4(0.2g，0.56mmol，1.0当量)和9.3(0.114g，0.67mmol，1.2当量)的四氢呋喃(4mL)冷却溶液中添加叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液；1.12mL，1.12mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯9.5(0.120g，产率：42.11％；MS(ES)：m/z 524.20[M+H]+)。
步骤6——化合物9.6的合成：向9.5(0.120g，0.22mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.055g，2.3mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。向此残余物中添加水，然后添加盐酸以将pH调节为约1-2、在10℃下搅拌1小时并用饱和的碳酸氢钠中和。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯9.6(0.065g，产率：72.56％；MS(ES)：m/z 396.12[M+H]+)。
步骤7——化合物I-10的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得I-10(0.032g，27.96％；MS(ES)：m/z 453.37[M+H]+；LCMS纯度：95.20％；HPLC纯度：95.01％；手性HPLC：96.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.02(s,1H),8.53-8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.30-8.28(d,J＝8Hz,1H),8.27(s,1H),8.10-8.05(d,J＝9.2Hz 1H),7.99-7.98(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.83(d,J＝4.4Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.45-6.41(t,J＝6.8Hz,1H),6.26(s,1H),4.83-4.81(m,1H),3.18-3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.03-3.01(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.30-1.21(m,1H))。
实例10：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-11)。
Figure BDA0003090904800002681
方案10：
Figure BDA0003090904800002682
步骤1——化合物10的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得10(产率：50.51％；MS(ES)：m/z 396.84[M+H]+)。
步骤2——化合物10.1的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得10.1(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤2——化合物10.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得10.2(0.145g，产率：70.65％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-11的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-11(0.028g，产率：85.87％；MS(ES)：m/z 442.27[M+H]+；LCMS纯度：97.66％；HPLC纯度：97.71％；手性HPLC：48.80％、49.46％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.54-8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.05-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.43-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(s,1H),5.44-5.37(m,2H),4.58-4.55(m,2H),4.35(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83-2.79(m,1H),2.73-2.68(m,3H),2.19(bs,1H),2.07-2.02(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.65(bs,1H))。
实例11：5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-12)和5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-13)
Figure BDA0003090904800002691
方案11：
Figure BDA0003090904800002692
步骤1——化合物11.2的合成：向11(0.5g，3.24mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)冷却溶液中添加11.1(0.395g，3.56mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.652g，4.21mmol，1.3当量)和分子筛。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得11.2(0.320g，产率：46.71％；MS(ES)：m/z 212.07[M+H]+)。
步骤2——化合物11.3的合成：向11.2(0.320g，1.51mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.362g，15.1mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯11.3(0.265g，产率：88.70％；MS(ES)：m/z 198.05[M+H]+)。
步骤3——化合物11.4的合成：在氮气下向11.3(0.265g，1.34mmol，1.0当量)的叔丁醇(6mL)溶液中添加三乙胺(0.230g，2.27mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.478g，1.74mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯11.4(0.160g，产率：44.37％；MS(ES)：m/z 269.13[M+H]+)。
步骤4——化合物11.5的合成：向11.4(0.160g，0.59mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯11.5(0.125g，产率：98.33％；MS(ES)：m/z 205.05[M+HCl]+)。
步骤5——化合物11.6的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得11.6(产率：50.51％；MS(ES)：m/z 396.84[M+H]+)。
步骤6——化合物11.7的合成：根据一般方法B合成化合物，以获得11.7(0.135g，产率：67.53％；MS(ES)：m/z 527.5[M+H]+)。
步骤7——化合物11.7a和11.7b的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出11.7(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯11.7a(0.040g；MS(ES)：m/z 527.5[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯11.7b(0.045g；MS(ES)：m/z 527.5[M+H]+)。
步骤8——化合物I-12的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-12(0.027g，产率：83.31％；MS(ES)：m/z 428.18[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：96.10％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.87(s,1H),8.51-8.50(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),8.03-8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.89-7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.14-7.12(d,J＝5.6Hz,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(bs,1H),5.40-5.39(d,J＝4Hz,1H),4.57-4.54(m,1H),4.34(bs,1H),3.89-3.81(m,1H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.50(s,3H),1.23(bs,4H))。
步骤9——化合物I-13的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-13(0.032g，87.77％；MS(ES)：m/z 428.18[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.81％；手性HPLC纯度：99.25％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(s,1H),8.51-8.50(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),8.03-8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.89-7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.13-7.11(d,J＝5.6Hz,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(bs,1H),5.40-5.39(d,J＝4Hz,1H),4.57-4.54(m,1H),4.34(bs,1H),3.89-3.81(m,1H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.50(s,3H),1.24(bs,4H))。
实例12：N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-14)和N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-15)。
Figure BDA0003090904800002711
方案12：
Figure BDA0003090904800002721
步骤1——化合物12的合成：使用用于制备核B的程序合成化合物，以获得12。
步骤2——化合物12.2的合成：使氩气吹扫通过12(3.5g，10.15mmol，1.0当量)、12.1(4.5g，13.19mmol，1.3当量)和碳酸钠(2.6g，25.37mmol，2.5当量)在1,4二氧六环:水(140mL，9:1)中的搅拌溶液15分钟，向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.738mg，1.01mmol，0.1当量)并进一步吹扫10分钟。将反应在110℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得12.2(3.1g，产率：57.99％；MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
步骤3——化合物12.3的合成：向12.2(3.1g，5.88mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(60mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得12.3(2.1g，产率：83.64％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤4——化合物12.5的合成：向12.3(2.0g，4.68mmol，1当量)和12.4(0.915g，5.61mmol，1.2当量)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中添加碳酸钾(1.29g，9.36mmol，2.0当量)并用氩气脱气15分钟。添加碘化亚铜(0.178g，0.93mmol，0.2当量)和1,2-二甲基乙二胺(0.165g，1.87mmol，0.4当量)，并将反应混合物再次用氩气脱气5分钟，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.2％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯12.5(1.0g，产率：41.93％；MS(ES)：m/z 509.23[M+H]+)。
步骤5——化合物12.6的合成：向12.5(1.0g，1.96mmol，1.0当量)的甲醇(12mL)溶液中添加炭负载钯(0.4g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用戊烷通过研磨进一步纯化，以获得纯12.6(0.610g，产率：73.78％；MS(ES)：m/z 421.19[M+H]+)。
步骤6——化合物12.6a和12.6b的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-CAN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出12.6(0.610g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯12.6a(0.190g；MS(ES)：m/z 421.19[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯12.6b(0.180g；MS(ES)：m/z 421.19[M+H]+)。
步骤7——化合物12.7的合成：向12.6a(0.4g，0.956mmol，1.0当量)的甲醇:水(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.219g，9.56mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯12.7(0.350g，产率：93.76％；MS(ES)：m/z 393.16[M+H]+)。
步骤8——化合物12.9的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得12.9(0.125g，产率：70.86％；MS(ES)：m/z 462.61[M+H]+；LCMS纯度：97.36％；HPLC纯度：97.32％；手性HPLC：48.06％、48.35％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.04-9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.82-8.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.68-8.64(t,J＝7.6Hz,1H),8.41-8.40(d,J＝4Hz,1H),8.37(s,1H),7.27-7.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.75(s,1H),5.78(s,1H),5.53(bs,1H),4.97(bs,1H),4.60(bs,1H),4.44(bs,1H),4.04(bs,1H),3.98(bs,1H),3.75-3.72(m,1H),3.52(s,1H),3.15-3.14(d,J＝4.4Hz,3H),2.22(bs,3H),1.86(bs,3H),1.28-1.25(m,1H))。
步骤9：化合物I-14和I-15的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出12.9(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-14(0.035g；MS(ES)：m/z 462.57[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.32％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.03-9.01(d,J＝8Hz,1H),8.81(s,1H),8.67-8.65(d,J＝8Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.27-8.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),6.74(s,1H),5.54-5.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(bs,1H),4.60(bs,1H),4.44(bs,1H),4.05-4.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.95(d,J＝12Hz,1H),3.74-3.69(t,J＝10.4Hz,1H),3.53-3.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.14-3.13(d,J＝4Hz,3H),2.34(bs,3H),2.06-2.02(m,2H),1.86(bs,3H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-15(0.035g；MS(ES)：m/z 462.66[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.87％；手性HPLC纯度：93.05％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.04-9.03(d,J＝8Hz,1H),8.80(s,1H),8.65-8.63(d,J＝8Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.27-8.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),6.74(s,1H),5.53-5.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(bs,1H),4.60(bs,1H),4.44(bs,1H),4.05-4.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.95(d,J＝12Hz,1H),3.74-3.69(t,J＝10.4Hz,1H),3.53-3.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.14-3.13(d,J＝4Hz,3H),2.34(bs,3H),2.06-2.02(m,2H),1.86(bs,3H))。
实例13：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-16)和5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-17)。
Figure BDA0003090904800002751
方案13：
Figure BDA0003090904800002752
步骤1——化合物13的合成：按照I-11(实例10)的实验方案合成化合物，以获得13(产率：70.65％；MS(ES)：542.25[M+H]+)。
步骤2——化合物13a和13b的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出13(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯13a(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯13b(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-16的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-16(0.030g，87.63％；MS(ES)：m/z 442.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.05％；手性HPLC纯度：97.29％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.87(s,1H),8.55-8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.06-8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.43-6.41(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.45-5.37(m,2H),5.31(bs,1H),4.59-4.58(m,1H),4.36(bs,1H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,3H),2.34(bs,1H),2.21(bs,1H),2.01-1.96(m,2H),1.74(bs,1H))。
步骤4——化合物I-17的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-17(0.030g，产率：87.63％；MS(ES)：m/z 442.56[M+H]+；LCMS纯度：98.00％；HPLC纯度：98.07％；手性HPLC纯度：98.29％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.87(s,1H),8.55-8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.06-8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.44-6.41(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.45-5.39(m,2H),5.29(bs,1H),4.60-4.56(m,1H),4.36(bs,1H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,3H),2.34(bs,1H),2.21(bs,1H),2.01-1.96(m,2H),1.74(bs,1H))。
实例14：5-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-18)和5-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-19)。
Figure BDA0003090904800002761
方案14：
Figure BDA0003090904800002771
步骤1——化合物14的合成：使用核B合成的一般程序合成化合物，以获得14(产率：45％；MS(ES)：m/z 345.10[M+H]+)。
步骤2——化合物14.2的合成：使氩气吹扫通过14(3.5g，1.16mmol，1.0当量)、14.1(0.696g，1.74mmol，1.5当量)和碳酸钾(0.4g，2.9mmol，2.5当量)在1,4-二氧六环(8mL)中的搅拌溶液15分钟。向其中添加碘化亚铜(I)(0.043g，0.23mmol，0.2当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.077mg，0.11mmol，0.1当量)并进一步吹扫10分钟。将反应在110℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得14.2(0.4g，产率：63.31％；MS(ES)：m/z 545.23[M+H]+)。
步骤3——化合物14.3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得14.3(0.310g，产率：94.96％；MS(ES)：445.17[M+H]+)。
步骤4——化合物14.5的合成：在0℃下向14.3(0.350g，0.78mmol，1.0当量)和14.4(0.153g，0.93mmol，1.2当量)的乙腈(10mL)冷却溶液中添加碳酸铯(0.635g，1.95mmol，2.5当量)。将反应在70℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯14.5(0.3g，产率：72.07％；MS(ES)：m/z 529.23[M+H]+)。
步骤5——化合物14.6的合成：向14.5(0.3g，0.56mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.134g，5.6mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯14.6(0.250g，产率：88.00％；MS(ES)：m/z 501.20[M+H]+)。
步骤6——化合物14.8的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得14.8(0.150g，产率：52.72％；MS(ES)：570.26[M+H]+)。
步骤5——化合物14.8a和14.8b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出14.8(0.120g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯14.8a(0.032g；MS(ES)：m/z 570.26[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯14.8b(0.033g；MS(ES)：m/z 570.26[M+H]+)。
步骤6——化合物I-18的合成：将14.8a(0.032g，0.056mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-18(0.021g，产率：77.96％；MS(ES)：m/z 480.51[M+H]+；LCMS纯度：99.20％；HPLC纯度：97.20％；手性HPLC：99.08％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.37-8.36(d,J＝6.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(bs,1H),6.82(s,1H),5.44(bs,1H),5.05-5.02(m,1H),4.38-4.34(t,J＝8.4Hz,1H),4.08-4.06(m,4H),3.64-3.58(t,J＝11.6Hz,3H),3.11-3.10(d,J＝3.6Hz,4H),2.11-2.07(m,3H),1.53-1.49(m,1H),1.43-1.38(m,1H))。
步骤7——化合物I-19的合成：将14.8b(0.033g，0.056mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-19(0.021g，产率：75.60％；MS(ES)：m/z 480.51[M+H]+；LCMS纯度：93.46％；HPLC纯度：96.00％；手性HPLC：95.92％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.99(s,1H),8.53-8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.39-8.1H 37(d,J＝6.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.29(bs,1H),6.83(s,1H),5.45(bs,1H),5.06(bs,1H),4.39-4.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.09-4.07(m,4H),3.65-3.59(t,J＝11.6Hz,3H),3.12-3.11(d,J＝3.6Hz,4H),2.18(bs,3H),2.10(bs,1H),1.52-1.42(m,1H))。
实例15：N-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-20)和N-((1R,2R)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-21)
Figure BDA0003090904800002791
方案15：
Figure BDA0003090904800002801
步骤1——化合物15.2的合成：向15(0.5g，3.24mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)冷却溶液中添加15.1(0.327g，3.24mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.653g，4.21mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.078g，0.64mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得15.2(0.390g，产率：50.67％；MS(ES)：m/z 238.10[M+H]+)。
步骤2——化合物15.3的合成：向15.2(0.390g，1.64mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(5mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.393g，16.4mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得15.3。(0.3g，产率：81.76％；MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+)。
步骤3——化合物15.4的合成：在氮气下向15.3(0.3g，1.34mmol，1.0当量)的叔丁醇(5mL)溶液中添加三乙胺(0.229g，2.27mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.478g，1.74mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯15.4(0.275g，产率：69.52％；MS(ES)：m/z 295.16[M+H]+)。
步骤4——化合物15.5的合成：向15.4(0.275g，0.93mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯15.5(0.2g，92.80％；MS(ES)：m/z231.09[M+HCl]+)。
步骤5——化合物15.6的合成：以类似于I-11(实例10)的方式利用15.5从核A合成化合物。
步骤6——化合物I-20和I-21的合成：使用手性PAK IC-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出15.6(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-20(0.026g；MS(ES)：m/z 454.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.26-8.24(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.03-8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.37(t,J＝6.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.44(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.69-1.62(m,2H),1.24(bs,6H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-21(0.030g；MS(ES)：m/z 454.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.26-8.24(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝6.8Hz,1H),6.41-6.38(t,J＝6.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.44(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.69-1.62(m,2H),1.23(bs,6H))。
实例16：N-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-22)和N-((1R,2R)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-23)
Figure BDA0003090904800002821
方案16：
Figure BDA0003090904800002822
步骤1——化合物16的合成：按照I-20(实例15)的实验方案合成化合物。
步骤2——化合物I-22和I-23的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出16(0.095g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-22(0.028g；MS(ES)：m/z 454.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.77％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.26-8.24(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.03-8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.37(t,J＝6.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.44(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.69-1.62(m,2H),1.24(bs,6H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-23(0.032g；MS(ES)：m/z 454.2[M+H]+；LCMS纯度：99.00％；HPLC纯度：96.20％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ)8.95(s,1H),8.25-8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.03-8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.37(t,J＝6.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.44(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.69-1.62(m,2H),1.23s(bs,6H))。
实例17：5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-24)。
Figure BDA0003090904800002831
方案17：
Figure BDA0003090904800002832
步骤1——化合物17.2的合成：向17(0.250g，1.62mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中添加17.1(0.218g，1.62mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.402g，2.10mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.049g，0.405mmol，0.25当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至17.2(0.180g，产率:47.17％；MS(ES)：m/z236.24[M+H]+)。
步骤2——化合物17.3的合成：向17.2(0.180g，0.765mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，1:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.160g，3.82mmol，5.0当量)。将反应在70℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得17.3(0.140g，产率：82.71％；MS(ES)：m/z222.07[M+H]+)。
步骤3——化合物17.4的合成：向17.3(0.140g，0.632mmol，1.0当量)的叔丁醇溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.226g，0.821mmol，1.3当量)、三乙胺(0.108g，1.074mmol，1.7当量)。将反应在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.0％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至17.4(0.150g，产率:81.08％；MS(ES)：m/z 293.34[M+H]+)。
步骤4——化合物17.5的合成：向17.4(0.150g，0.513mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(7mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用二乙醚研磨，以获得17.5(0.090g，产率：76.70％；MS(ES)：m/z 229.68[M+H]+)。
步骤5——化合物17.6的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得17(产率：56.13％；MS(ES)：m/z 396.14[M+H]+)。
步骤6——化合物17.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得17.7(0.119g，产率：56.93％；MS(ES)：m/z 552.25[M+H]+)。
步骤7——化合物I-24的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-24(0.017g，产率：69.23％；MS(ES)：m/z 452.52[M+H]+；LCMS纯度：98.79％；HPLC纯度：99.36％；手性HPLC：49.51％、49.74％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.22(s,1H),8.15-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝6Hz,1H),7.28-7.27(d,J＝6.8Hz,1H),6.26-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),6.10(s,1H),3.98(s,2H),3.74-3.72(d,J＝8Hz,2H),3.24(bs,3H),3.14(bs,1H),3.08-3.04(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.27(bs,2H).2.22(bs,2H),1.08-1.03(m,1H))。
实例18：5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-25)和5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-26)
Figure BDA0003090904800002851
方案18：
Figure BDA0003090904800002852
化合物I-25和I-26的合成：使用手性PAK OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA的甲醇溶液分离出I-24(实例17)(0.070g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-25(0.025g；MS(ES)：m/z 452.87[M+H]+；LCMS纯度：96.75％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC纯度：95.02％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(bs,1H),8.22(s,1H),8.13-8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.71(d,J＝6Hz,1H),7.29-7.27(d,J＝6.8Hz,1H),6.27-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),6.13(s,1H),3.99(s,2H),3.73-3.71(d,J＝8Hz,2H),3.32(bs,1H),3.23(s,3H),3.11(bs,1H),3.06-3.03(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.24(bs,2H),2.22(bs,2H),1.08-1.03(m,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-26(0.025g；MS(ES)：m/z 452.87[M+H]+；LCMS纯度：97.55％；HPLC纯度：96.10％；手性HPLC纯度：99.65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(bs,1H),8.22(s,1H),8.14-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝6Hz,1H),7.29-7.27(d,J＝6.8Hz,1H),6.26-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),6.16(s,1H),3.99(s,2H),3.74-3.72(d,J＝8Hz,2H),3.32(bs,1H),3.24(s,3H),3.12(bs,1H),3.06-3.03(m,1H),2.84-2.82(d,J＝8.4Hz,3H),2.25(bs,2H),2.22(bs,2H),1.07-1.05(m,1H))。
实例19：N-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-27)和N-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-28)。
Figure BDA0003090904800002861
方案19：
Figure BDA0003090904800002862
步骤1——化合物19.2的合成：在氮气下向19(3 g，14.28 mmol，1.0当量)和19.1(2.4g，17.14mmol，1.2当量)的二氧六环(30mL)溶液中添加乙酸铜(2.60g，14.28mmol，1.0当量)和三乙胺(5.00mL，35.7mmol，2.5当量)。将反应在80℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在10％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯19.2(0.380g，产率：11.98％；MS(ES)：m/z 222.20[M+H]+)。
步骤2——化合物19.3的合成：向19.2(0.380g，1.71mmol，1.0当量)的甲醇(4ml)溶液中添加炭负载钯(0.100g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.4％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯19.3(0.120g，产率：36.13％；MS(ES)：m/z 195.23[M+H]+)。
步骤3——化合物19.4的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得19.4。
步骤4——化合物19.5的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得19.5(产率：64.35％；MS(ES)：m/z 554.27[M+H]+)。
步骤5——化合物19.5a和19.5b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出19.5(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯19.5a(0.045g；MS(ES)：m/z 554.27[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯19.5b(0.050g；MS(ES)：m/z 554.27[M+H]+)。
步骤5——化合物I-27的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-27(0.030g，产率：81.38％；MS(ES)：m/z 454.86[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.87％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83(s,1H),8.21(bs,1H),8.16-8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.31-6.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.03(bs,1H),4.02(bs,2H),3.53-3.47(t,J＝11.6Hz,2H),3.24(s,3H),3.07-3.06(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.97-1.91(m,2H),1.76(bs,2H),1.23(s,2H),1.08-1.02(m,1H))。
步骤6——化合物I-28的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-28(0.030g，产率：73.25％；MS(ES)：m/z 454.86[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.96％；手性HPLC纯度：96.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.82(s,1H),8.21(bs,1H),8.16-8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.91-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝6.4Hz,1H),6.31-6.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.03(bs,1H),4.02(bs,2H),3.53-3.47(t,J＝11.6Hz,2H),3.24(s,3H),3.07-3.06(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.97-1.91(m,2H),1.76(bs,2H),1.23(s,2H),1.08-1.02(m,1H))。
实例20：5-((1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-29)和5-((1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-30)。
Figure BDA0003090904800002881
方案20：
Figure BDA0003090904800002882
步骤1——化合物20.1的合成：向20(1g，7.14mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加2-丙基溴(1.3g，10.71mmol，1.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(2.9g，21.42mmol，3.0当量)。将反应混合物在100℃下加热10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得20.1(0.320g，产率：24.61％；MS(ES)：m/z 183.07[M+H]+)。
步骤2——化合物20.2的合成：向20.1(0.32g，1.75mmol，1.0当量)的乙醇(7ml)溶液中添加炭负载钯(0.16g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨来进一步纯化，以获得纯20.2(0.220g，产率：82.29％；MS(ES)：m/z153.10[M+H]+)。
步骤3——化合物20.3的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得20.3。
步骤4——化合物20.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得20.4(产率：72.22％；MS(ES)：m/z 512.26[M+H]+)。
步骤5——化合物20.4a和20.4b的合成：用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出20.4(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯20.4a(0.045g；MS(ES)：m/z 512.26[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯20.4b(0.040g；MS(ES)：m/z 512.26[M+H]+)。
步骤6——化合物I-29的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-29(0.030g，产率：82.89％；MS(ES)：m/z 412.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.51％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.23(bs,1H),8.17-8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.70-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.33-6.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.22-5.15(m,1H),3.26(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),1.37-1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.10-1.04(m,1H),0.53(bs,2H))。
步骤7——化合物I-30的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-30(0.028g，87.03％；MS(ES)：m/z 412.42[M+H]+；LCMS纯度：97.73％；HPLC纯度：98.62％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.23(bs,1H),8.16-8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.33-6.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.21-5.15(m,1H),3.26(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.36-1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.09-1.04(m,1H),0.52(bs,2H))。
实例21：5-((1-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-31)和5-((1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-32)。
Figure BDA0003090904800002901
方案21：
Figure BDA0003090904800002911
步骤1——化合物21.1的合成：在0℃下向21(4g，34.73mmol，1.0当量)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加咪唑(7g，104.19mmol，3.0当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.8g，52.09mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至21.1(5.2g，产率:65.26％；MS(ES)：m/z 230.44[M+H]+)。
步骤2——化合物21.3的合成：向21.1(5.2g，22.66mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中添加21.2(3.4g，22.66mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g，33.99mol，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(0.69g，5.66mmol，0.25当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至21.3(1.8g，产率:21.73％；MS(ES)：m/z 366.55[M+H]+)。
步骤3——化合物21.4的合成：向21.3(1.8g，4.92mmol，1.0当量)中添加盐酸的1,4-二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨并过滤，以获得纯21.4(1.2g，产率：96.98％；MS(ES)：m/z 252.28[M+H]+)。
步骤4——化合物21.5的合成：在0℃下向21.4(1.2g，4.78mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加氢化钠(0.10g，7.17mmol，1.5当量)，然后添加甲基碘(0.67g，4.78mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至21.5(0.78g，产率:61.56％；MS(ES)：m/z 266.31[M+H]+)。
步骤5——化合物21.6的合成：向21.5(0.78g，2.94mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，1:1:1)溶液中添加氢氧化锂(1.2g，29.4mmol，10当量)。将反应在70℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得21.6(0.65g，产率：87.99％；MS(ES)：m/z:252.28[M+H]+)。
步骤6——化合物21.7的合成：向21.6(0.65g，2.59mmol，1.0当量)的叔丁醇(6mL)溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.1g，4.14mmol，1.6当量)、三甲胺(10mL，7.7mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下加热18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化至21.7(0.38g，产率:45.56％；MS(ES)：m/z 323.41[M+H]+)。
步骤7——化合物21.8的合成：向21.7(0.38g，1.18mmol，1.0当量)中添加盐酸的1,4-二氧六环溶液(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨并过滤，以获得纯21.8(0.20g，产率：76.34％；MS(ES)：m/z 223.29[M+H]+)。
步骤8——化合物21.9的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得21.9。
步骤9——化合物21.10的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得21.10。
步骤10——化合物21.11的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得21.11。
步骤11——化合物I-31和I-32的合成：使用手性PAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的HEX_IPA-MEOH溶液(50-50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出21.11(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-31(0.031g；MS(ES)：m/z 482.92[M+H]+；LCMS纯度：99.74％；HPLC纯度：97.51％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.81(s,1H),8.22(s,1H),8.15-8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.39(d,J＝6Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.79(bs,1H),3.27(s,3H),3.24(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.16(bs,2H),1.80(bs,3H),1.76(bs,3H),1.23(bs,3H),1.09-1.02(m,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-32(0.030g；MS(ES)：m/z 482.92[M+H]+；LCMS纯度：99.49％；HPLC纯度：97.02％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.82(s,1H),8.22(s,1H),8.14-8.12(d,J＝6.4Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.39(d,J＝6Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.79(bs,1H),3.27(s,3H),3.24(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.16(bs,2H),1.80(bs,3H),1.76(bs,3H),1.24(bs,3H),1.08-1.02(m,1H))。
实例22：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-33)。
Figure BDA0003090904800002931
方案22：
Figure BDA0003090904800002941
步骤1——化合物22.2的合成：向22(2.0g，12.97mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(22mL)冷却溶液中添加22.1(1.3g，12.97mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.6g，16.86mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.316g，2.59mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得22.2(1.8g，产率：57.03％；MS(ES)：m/z 244.07[M+H]+)。
步骤2——化合物22.3的合成：向22.2(1.8g，7.40mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(20mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(1.7g，74.5mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯22.3(1.4g，产率：82.54％；MS(ES)：m/z 230.06[M+H]+)。
步骤3——化合物22.4的合成：在氮气下向22.3(1.4g，6.10mmol，1.0当量)的叔丁醇(14mL)溶液中添加三乙胺(1.0g，10.37mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.1g，7.93mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯22.4(1.1g，产率：59.96％；MS(ES)：m/z 301.13[M+H]+)。
步骤4——化合物22.5的合成：向22.4(1.1g，3.66mmol，1当量)的二氧六环(10mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯22.5(0.750g，产率：99.55％；MS(ES)：m/z201.08[M+HCl]+)。
步骤5——化合物22.6的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得22.6(产率：56.13％；MS(ES)：m/z 396.14[M+H]+)。
步骤6——化合物22.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得22.7(0.150g，产率：71.74％；MS(ES)：560.24[M+H]+)。
步骤7——化合物I-33的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-33(0.025g，产率：76.12％；MS(ES)：461.01[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.87％；手性HPLC：49.24％、50.75％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93(s,1H),8.23-8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.94-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.92(bs,1H),3.22(bs,3H),3.15-3.08(m,4H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.24(bs,2H),1.08-1.06(d,J＝8Hz,2H))。
实例23：N-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-5-((6'-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-34)和N-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-5-((6'-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-35)。
Figure BDA0003090904800002961
方案23：
Figure BDA0003090904800002962
步骤1——化合物23.2的合成：向23(3.0g，17.44mmol，1当量)的1,4-二氧六环(150mL)溶液中添加23.1(2.30g，20.92mmol，1.2当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(6.0g，43.6mmol，2.5当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.384g，4.36mmol，0.25当量)和碘化亚铜(0.497g，2.61mmol，0.15当量)。将反应混合物在115℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得23.2(1.56g，产率：44.45％；MS(ES)：m/z 202.09[M+H]+)。
步骤2——化合物23.3的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得23.3。
步骤3——化合物23.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得23.4。
步骤4——化合物23.5的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得23.5。
步骤5——化合物I-34和I-35的合成：用手性PAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的HEX_IPA-MEOH(50-50)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出23.5(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-34(0.032g；MS(ES)：m/z 461.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.23％；手性HPLC纯度：98.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95(s,1H),8.58-8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.30-8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.88-7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝6Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.37(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.28(s,3H),3.10-3.07(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(s,3H),2.50(s,3H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-35(0.032g；MS(ES)：m/z 461.20[M+H]+；LCMS纯度：99.49％；HPLC纯度：98.10％；手性HPLC纯度：98.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94(s,1H),8.58-8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.30-8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.87-7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.70-7.68(d,J＝6Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.37(d,J＝6.8Hz,1H),6.39-6.35(t,J＝7.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.28(s,3H),3.10-3.07(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.57(s,3H),2.50(s,3H))。
实例24：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-36)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-37)。
Figure BDA0003090904800002981
方案24：
Figure BDA0003090904800002982
步骤1——化合物24的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得24。
步骤2——化合物24.1的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得24.1。
步骤3——化合物24.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得24.2(产率：66.69％；MS(ES)：574.25[M+H]+)。
步骤4——化合物24.2a和24.2b的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出24.2(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯24.2a(0.040g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯24.2b(0.040g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-36的合成：向24.2a(0.040g，0.27mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(2mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-36(0.029g，产率：87.83％；MS(ES)：m/z 475.01[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.36％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94(s,1H),8.33-8.32(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(bs,1H),7.71-7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.52(bs,1H),6.27(bs,1H),4.92(bs,1H),4.76(bs,1H),4.29(bs,1H),4.18(bs,1H),3.24(bs,3H),2.91(s,3H),2.26(bs,2H),2.03(bs,1H),1.68(bs,3H),1.25(bs,1H))。
步骤4——化合物I-37的合成：向24.2b(0.040g，0.27mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(2mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-37(0.032g，产率：96.92％；MS(ES)：m/z 474.91[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95.37％；手性HPLC纯度：98.53％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94(s,1H),8.33-8.32(d,J＝6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(bs,1H),7.71-7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.53(bs,1H),6.28(bs,1H),4.92(bs,1H),4.76(bs,1H),4.29(bs,1H),4.18(bs,1H),3.59(bs,3H),2.81-2.78(d,J＝10Hz,3H),2.27(bs,2H),2.04(bs,1H),1.68(bs,3H),1.25(bs,1H))。
实例25：5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-38)。
Figure BDA0003090904800002991
方案25：
Figure BDA0003090904800003001
步骤1——化合物25的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得25(产率：47.83％；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤2——化合物25.1的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得25.1(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤3——化合物25.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得25.2(0.145g，产率：71.31％；MS(ES)：556.26[M+H]+)。
步骤4——化合物I-38的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-38(0.027g，产率：94.10％；MS(ES)：m/z 456.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95.68％；手性HPLC：48.95％、51.04％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.19(bs,2H),7.91(bs,1H),7.65-7.63(d,J＝8Hz,1H),7.48(bs,1H),7.40(bs,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.45-5.30(m,2H),4.62(bs,1H),4.48-4.46(d,J＝6.4Hz,1H),4.23(bs,1H),3.58(s,2H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.17(bs,2H),1.96(bs,3H),1.25(bs,2H))。
实例26：5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((顺式-1,3)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-39)。
Figure BDA0003090904800003002
方案26：
Figure BDA0003090904800003011
步骤1——化合物26的合成：使用用于制备核A的程序合成化合物，以获得26(产率：47.83％；MS(ES)：m/z 410.87[M+H]+)。
步骤2——化合物26.2的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得26.2(0.3g，47.83％；MS(ES)：m/z 410.87[M+H]+)。
步骤3——化合物26.3的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得26.3(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤4——化合物26.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得26.2(0.145g，71.31％；MS(ES)：m/z 556.26[M+H]+)。
步骤5——化合物I-39的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-39(0.027g，94.10％；MS(ES)：m/z 456.21[M+H]+；LCMS纯度：96.00％；HPLC纯度：96.07％；手性HPLC：49.39％、49.62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(s,1H),8.30-8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.90-7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.70-7.68(d,J＝8Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝6.8Hz,1H),6.51-6.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.43-5.47(m,1H),5.30(bs,1H),4.75-4.74(d,J＝3.2Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),4.17(bs,1H),3.11(s,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(bs,4H),2.26-2.22(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.72(bs,3H))。
实例27：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-40)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-41)。
Figure BDA0003090904800003021
方案27：
Figure BDA0003090904800003022
步骤1——化合物27的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得27(MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。
步骤2——化合物27.1的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得27.1。
步骤3——化合物27.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得27.2(产率：64.31％)。
步骤3——化合物27.2a和27.2b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出27.2(0.109g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯27.2a(0.045g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯27.2b(0.042g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-40的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-40(0.034g，产率：91.53％；MS(ES)：m/z 474.47[M+H]+；LCMS纯度：98.28％；HPLC纯度：96.37；手性HPLC：98.91％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93(s,1H),8.21-8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.29-6.25(t,J＝6.8Hz,1H),6.22(s,1H),4.90(bs,1H),4.60(bs,1H),4.48-4.42(m,1H),4.22(bs,1H),3.56(s,1H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.17-2.11(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.36-1.33(m,1H),1.23(bs,3H))。
步骤4——化合物I-41的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-41(0.032g，产率：92.30％；MS(ES)：m/z 474.87[M+H]+；LCMS纯度：98.74％；HPLC纯度：96.22％；手性HPLC：97.23％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93(s,1H),8.21-8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.29-6.25(t,J＝6.8Hz,1H),6.22(s,1H),4.90(bs,1H),4.60-4.59(d,J＝6Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.22(bs,1H),3.56(s,1H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.18-2.11(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.23(bs,3H))。
实例28：5-((1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-42)和5-((1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-43)。
Figure BDA0003090904800003031
方案28：
Figure BDA0003090904800003041
步骤1——化合物28的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得28。
步骤2——化合物28.1的合成：基本上与I-12(实例11)的实验方案相同地合成化合物，以获得28.1。
步骤3——化合物28.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得28.2。
步骤4——化合物28.2的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得28.3。
步骤5——化合物I-42和I-43的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出28.3(0.095g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-42(0.027g；MS(ES)：m/z 442.47[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：99.17％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.29-8.27(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.44-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(s,1H),5.09(bs,1H),4.93(bs,1H),4.74-4.65(t,J＝2Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.16(bs,1H),3.91-3.85(m,1H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.21(m,1H),2.03(bs,1H),1.35(s,2H),1.24(bs,3H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-43(0.028g；MS(ES)：m/z 442.47[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：98.62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93(s,1H),8.28-8.26(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.44-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(s,1H),5.09(bs,1H),4.93(bs,1H),4.74-4.65(t,J＝2Hz,1H),4.30-4.27(m,1H),4.16(bs,1H),3.91-3.85(m,1H),2.92-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.21(m,1H),2.03(bs,1H),1.35(s,2H),1.23(bs,3H))。
实例29：5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-44)和5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-45)
Figure BDA0003090904800003051
方案29：
Figure BDA0003090904800003052
步骤1——化合物29的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得29。
步骤2——化合物29.1的合成：按照I-12(实例11)的实验方案合成化合物，以获得29.1。
步骤3——化合物29.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得29.2。
步骤4——化合物29.3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得28.3。
步骤5——化合物I-44和I-45的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出化合物29.3(0.095g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-44(0.027g；MS(ES)：m/z 442.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.77％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93(s,1H),8.29-8.27(d,J＝6.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝8Hz,1H),7.18-7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.44-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(s,1H),4.75(bs,1H),4.26(bs,1H),4.16(bs,1H),3.87-3.84(m,1H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.27-2.23(m,1H),2.03-2.01(m,1H),1.69(bs,3H),1.63(bs,3H),1.56(bs,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-45(0.027g；MS(ES)：m/z 442.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.20％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95(s,1H),8.28-8.26(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝8Hz,1H),7.18-7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.44-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.75(bs,1H),4.26(bs,1H),4.16(bs,1H),3.87-3.84(m,1H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.27-2.23(m,1H),2.03-2.01(m,1H),1.69(bs,3H),1.63(bs,3H),1.56(bs,1H))。
实例30：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-46)
Figure BDA0003090904800003061
方案30：
Figure BDA0003090904800003071
步骤1——化合物30的合成：使用用于制备核A的程序合成化合物，以获得30(产率：71.67％；MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+)。
步骤2——化合物30.2的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得30.2(0.640g，产率：52.83％；MS(ES)：m/z 396.14[M+H]+)。
步骤3——化合物30.3的合成：向30.2(1.0g，2.52mmol，1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.957g，5.04mmol，2.0当量)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.54g，7.56mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得30.3(0.600g，产率：57.95％；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤4——化合物30.4的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得30.4(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤5——化合物30.5的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得30.5(0.150g，产率：73.77％；MS(ES)：556.26[M+H]+)。
步骤6——化合物I-46的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-46(0.025g，产率：76.24％；MS(ES)：456.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.90％；手性HPLC：51.21％、48.45％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.26-8.24(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.09-8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.95(bs,1H),7.51-7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.35-6.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.45-5.40(m,2H),5.31(m,1H),4.30(bs,1H),3.71(bs,1H),3.21(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,1H).2.68(bs,2H),2.14-2.08(m,2H),1.53(bs,1H),1.37-1.35(m,1H))。
实例31：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-47)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-48)
Figure BDA0003090904800003081
方案31：
Figure BDA0003090904800003091
步骤1——化合物31的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得31(产率：57.95％；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤2——化合物31.1的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得31.1。
步骤3——化合物31.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得32.2(0.140g，产率：66.69％；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。
步骤4——化合物31.2a和31.2b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出31.2(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯31.2a(0.042g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯31.2b(0.040g；MS(ES)：m/z 574.25[M+H]+)。
步骤5——化合物I-47的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-47(0.032g，产率：92.30％；MS(ES)：474.82[M+H]+；LCMS纯度：95.02％；HPLC纯度：95.78％；手性HPLC：96.02％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.99(s,1H),8.27-8.26(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.37-6.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.92(bs,1H),4.33-4.29(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.20(s,4H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.05(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.37-1.32(m,2H),1.23(bs,2H))。
步骤6——化合物I-48的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-48(0.034 g，产率：99.94％；MS(ES)：m/z 474.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.73％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.27-8.26(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.37-6.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.92(bs,1H),4.33-4.29(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.20(s,4H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.05(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.37-1.32(m,2H),1.23(bs,2H))。
实例32：5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-49)和5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-50)
Figure BDA0003090904800003101
方案32：
Figure BDA0003090904800003111
步骤1——化合物32的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得32。
步骤2——化合物32.1的合成：按照I-12(实例11)的实验方案合成化合物，以获得32.1。
步骤3——化合物32.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得32.2(产率：73.16％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤2——化合物32.2a和32.2b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出32.2(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯32.2a(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯32.2b(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-49的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-49(0.030g，产率：87.63％；MS(ES)：m/z 442.5[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.06％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.25-8.23(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.23-7.21(d,J＝6.4Hz,1H),6.28-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.10(bs,1H),4.96(bs,1H),4.34-4.28(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.20(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.24(bs,3H))。
步骤4——化合物I-50的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-50(0.030g，87.63％；MS(ES)：m/z 442.5[M+H]+；LCMS纯度：99.00％；HPLC纯度：99.15％；手性HPLC纯度：98.70％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.24-8.22(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.23-7.21(d,J＝6.4Hz,1H),6.28-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.11(bs,1H),4.96(bs,1H),4.34-4.28(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.20(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.23(bs,3H))。
实例33：N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-5-((1-((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-51)
Figure BDA0003090904800003121
方案33：
Figure BDA0003090904800003122
步骤1——化合物33的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得33(产率：57.95％；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤2——化合物33.1的合成：按照I-4(实例3)的实验方案合成化合物，以获得33.1(产率：89.32％)；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物33.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得33.2(0.145g，69.80％；MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+)。
步骤4——化合物I-51的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-51(0.025g，75.88％；MS(ES)：m/z 468.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.20％；手性HPLC：50.19％、49.09％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95(s,1H),8.25-8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.09-8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(bs,1H),7.56-7.54(d,J＝6.8Hz,1H),6.35-6.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.30-5.28(m,1H),4.33(bs,1H),4.07(bs,1H),3.71-3.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.21(s,6H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.06(m,3H),1.66(bs,1H),1.40-1.35(m,1H),1.24(bs,2H),1.12-1.10(m,1H))。
实例34：5-((1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-52)和5-((1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-53)。
Figure BDA0003090904800003131
方案34：
Figure BDA0003090904800003141
步骤1——化合物34的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得34。
步骤2——化合物34.1的合成：按照I-42(实例28)的实验方案合成化合物，以获得34.1(MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物34.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得34.2(产率：70.63％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤4——化合物34.2a和34.2b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出34.2(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯34.2a(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯34.2b(0.045g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤5——化合物I-52的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-52(0.032g，93.47％；MS(ES)：m/z 442.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.24-8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.22-7.21(d,J＝6.4Hz,1H),6.29-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.93(bs,1H),4.34-4.28(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.21(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.38-1.33(t,J＝9.6Hz,1H))。
步骤6——化合物I-53的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-53(0.033g，产率：89.96％；MS(ES)：m/z 442.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.24-8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.07-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.23-7.21(d,J＝6.4Hz,1H),6.28-6.25(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.93(bs,1H),4.34-4.28(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.21(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.38-1.33(t,J＝9.6Hz,1H))。
实例35：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-54)和N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-55)。
Figure BDA0003090904800003151
方案35：
Figure BDA0003090904800003161
步骤1——化合物35的合成：使用核B合成的一般程序合成化合物，以获得35(26g，产率：62.21％；MS(ES)：m/z 355[M+H]+)。
步骤2——化合物35.2的合成：向35(0.1g，0.290mmol，1.0当量)的二氧六环(5mL)溶液中添加35.1(0.129g，0.377mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.076g，0.725mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加与二氯甲烷(0.028g，0.029mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得35.2(0.083g，产率:54.35％；MS(ES)：m/z 527[M+H]+)。
步骤3——化合物35.3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得35.3(0.220g，产率：90.55％；MS(ES)：m/z 427[M+H]+)。
步骤4——化合物35.5的合成：向35.3(0.500g，1.17mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加35.2(2.0当量)、碳酸钾(0.485g，3.57mmol，3.0当量)，然后添加四丁基碘化铵(0.043g，0.117mmol，0.1当量)。将反应在110℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在52％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯35.5。
步骤5——化合物35.6的合成：向35.5(1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(5.0当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得35.6。
步骤6——化合物35.8的合成：按照一般方法A合成化合物，以获得35.8。
步骤7——化合物35.9的合成：将化合物35.8溶解在二氯甲烷中。将三氟甲磺酸添加到冷却的反应混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得纯35.9(MS(ES)：m/z 505.27[M+H]+；LCMS纯度：97.48％；HPLC纯度：96.18％；手性HPLC：48.61％、49.47％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.53-8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.30-8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),6.70(s,1H),4.53-4.50(t,J＝6.8Hz,2H),4.43-4.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.87-3.82(m,1H),3.55(bs,4H),3.24(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.85-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.50(m,3H),1.24(bs,3H),0.87-0.84(m,2H))。
步骤8——化合物I-54和I-55的合成：使用手性PAK OX-H柱(250x 4.6mm，5μm)和0.1％HEX_IPA_MEOH(50-50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出35.9(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-54(0.030g；MS(ES)：m/z 506.02[M+H]+；LCMS纯度：95.19％；HPLC纯度：95.05％；手性HPLC纯度：96.64％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.53-8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.30-8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),6.70(s,1H),4.53-4.50(t,J＝6.8Hz,2H),4.43-4.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.55(bs,4H),3.24(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.85-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.48(m,3H),1.24(bs,3H),0.87-0.84(m,2H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-55(0.030g；MS(ES)：m/z 505.51[M+H]+；LCMS纯度：99.17％；HPLC纯度：97.79％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.53-8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.30-8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.70(s,1H),4.53-4.50(t,J＝6.8Hz,2H),4.43-4.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.55(bs,4H),3.24(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.85-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.48(m,3H),1.24(bs,3H),0.87-0.84(m,2H))。
实例36：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-56)和5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-57)。
Figure BDA0003090904800003181
方案36：
Figure BDA0003090904800003191
步骤1——化合物36的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得36。(产率：73.77％；MS(ES)：m/z 556.26[M+H]+)。
步骤2——化合物36a和36b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出36(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯36a(0.048g；MS(ES)：m/z 556.26[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯36b(0.045g；MS(ES)：m/z 556.26[M+H]+)。
步骤3——化合物I-56的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-56(0.025g，产率：63.53％；MS(ES)：m/z 456.5[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.06％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.26-8.24(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.09-8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.36-6.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.45-5.36(m,1H),5.31(bs,1H),4.36-4.30(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,1H),2.74-2.69(m,3H),2.16-2.03(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.40-1.30(m,1H))。
步骤4——化合物I-57的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-57(0.028g，产率：75.90％；MS(ES)：m/z 456.5[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.00％；手性HPLC纯度：98.70％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.25-8.23(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.08-8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.36-6.33(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.45-5.36(m,1H),5.31(bs,1H),4.36-4.30(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.84(bs,1H),2.74-2.69(m,3H),2.16-2.03(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.40-1.30(m,1H))。
实例37：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-58)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-59)。
Figure BDA0003090904800003201
方案37：
Figure BDA0003090904800003202
步骤1——化合物37的合成：使用核A合成的一般程序合成化合物，以获得37(产率：71.67％；MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+)。
步骤2——化合物37.2的合成：按照一般方法A合成化合物，以获得37.2。(2.1g，83.30％；MS(ES)：412.13[M+H]+)。
步骤3——化合物37.3的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得37.3。
步骤4——化合物37.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得37.4(产率：67.74％；MS(ES)：576.23[M+H]+)。
步骤4——化合物37.4a和37.4b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出37.4(0.102g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯37.4a(0.041g；MS(ES)：m/z 576.23[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯37.4b(0.044g；MS(ES)：m/z 576.23[M+H]+)。
步骤3——化合物I-58的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-58(0.025g，产率：76.89％；MS(ES)：476.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.55％；手性HPLC：99.17％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.48-8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.59(bs,1H),4.94-4.89(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.21(bs,1H),4.02-3.99(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.23-3.18(m,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.10(s,1H),1.24(s,1H))。
步骤4——化合物I-59的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-59(0.026g，产率：71.53％；MS(ES)：476.46[M+H]+；LCMS纯度：98.30％；HPLC纯度：97.54％；手性HPLC：97.62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.48-8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.40-6.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.59(bs,1H),4.94-4.89(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.21(bs,1H),4.02-3.99(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.23-3.18(m,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.10(s,1H),1.24(s,1H))。
实例38：N-((3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)-5-(1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-60)和N-((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)-5-(1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-61)。
Figure BDA0003090904800003221
方案38：
Figure BDA0003090904800003222
步骤1——化合物38的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得38。
步骤2——化合物38.1的合成：向38(0.4g，0.956mmol，1.0当量)的甲醇:水(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.219g，9.56mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯38.1(0.340g，产率：91.08％；MS(ES)：m/z393.16[M+H]+)。
步骤3——化合物38.3的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得38.3(0.120g，产率：88.72％；MS(ES)：m/z 462.77[M+H]+；LCMS纯度：98.94％；HPLC纯度：98.02％；手性HPLC：47.81％、49.84％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.04-9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.82-8.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.68-8.64(t,J＝7.6Hz,1H),8.41-8.40(d,J＝4Hz,1H),8.37(s,1H),8.27-8.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.75(s,1H),4.97(bs,1H),4.60(bs,1H),4.44(bs,1H),4.04(bs,1H),3.98-3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.75-3.72(d,J＝10.4Hz,1H),3.46(s,1H),3.15-3.014(d,J＝4.4Hz,4H),2.22(bs,4H),1.86(bs,3H),1.28-1.25(m,1H))。
步骤4——化合物I-60和I-61的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA的甲醇溶液分离出38.3(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-60(0.035g；MS(ES)：m/z 477.53[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.77％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94-8.92(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.49-8.47(t,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.29-8.28(d,J＝4Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.74(s,1H),5.72-5.71(d,J＝4.4Hz,1H),5.71-5.68(m,1H),4.96(bs,1H),4.59-4.55(m,1H),4.33(bs,1H),4.06-3.98(m,3H),3.76-3.69(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.15-3.13(d,J＝4.4Hz,3H),3.02(s,1H),2.21(bs,1H),1.86(bs,3H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-61(0.034g；MS(ES)：m/z 478.66[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95.20％；手性HPLC纯度：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95-8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.48-8.46(t,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.29-8.28(d,J＝4Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.74(s,1H),5.72-5.71(d,J＝4.4Hz,1H),5.71-5.68(m,1H),4.96(bs,1H),4.59-4.55(m,1H),4.33(bs,1H),4.06-3.98(m,3H),3.76-3.69(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.15-3.13(d,J＝4.4Hz,3H),3.02(s,1H),2.21(bs,1H),1.86(bs,3H))。
实例39：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-62)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-63)。
Figure BDA0003090904800003231
方案39：
Figure BDA0003090904800003241
步骤1——化合物39的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得39。
步骤1——化合物39.1的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得39.1。
步骤1——化合物39.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得39.2(产率：75.02％；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤2——化合物39.2a和39.2b的合成：使用CHIRALPAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出39.2(0.116g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯39.2a(0.041g；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯39.2b(0.039g；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤3——化合物I-62的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-62(0.027g，79.38％；MS(ES)：488.87[M+H]+；LCMS纯度：95.10％；HPLC纯度：98.23％；手性HPLC纯度：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.24-8.22(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.44(d,J＝6.8Hz,1H),6.33-6.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.90(bs,1H),4.55(bs,1H),4.24(bs,1H),3.98(bs,1H),3.25-3.21(m,3H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.88(bs,2H),1.75(bs,1H),1.57(bs,1H),1.45-1.42(d,J＝12.8Hz,3H),1.24(bs,2H))。
步骤4——化合物I-63的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-63(0.026g，产率：82.36％；MS(ES)：m/z 488.87[M+H]+；LCMS纯度：95.04％；HPLC纯度：96.29％；手性HPLC纯度：95.33％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95(s,1H),8.24-8.22(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.44(d,J＝6.8Hz,2H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.92-4.89(m,1H),4.56-4.55(d,J＝3.2Hz,1H),4.24(bs,1H),3.98(bs,1H),3.25-3.21(m,3H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.88(bs,2H),1.75(bs,1H),1.57(bs,1H),1.45-1.42(d,J＝12.8Hz,2H),1.24(bs,2H))。
实例40：N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-7-(甲氨基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-64)和N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-7-(甲氨基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-65)。
Figure BDA0003090904800003251
方案40：
Figure BDA0003090904800003261
步骤1——化合物40的合成：使用核B合成的一般程序合成化合物，以获得40(26g，产率：62.21％；MS(ES)：m/z 355[M+H]+)。
步骤2——化合物40.2的合成：向40(0.1g，0.290mmol，1.0当量)的二氧六环(5mL)溶液中添加40.1(0.129g，0.377mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.076g，0.725mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加与二氯甲烷(0.028g，0.029mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得40.2(0.083g，产率:54.35％；MS(ES)：m/z 527[M+H]+)。
步骤3——化合物40.3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得40.3(0.220g，产率：90.55％；MS(ES)：m/z 427[M+H]+)。
步骤4——化合物40.5的合成：在0℃下向40.3(0.5g，1.17mmol，1.0当量)和40.4(0.386g，2.34mmol，1.2当量)的乙腈(15mL)冷却溶液中添加碳酸铯(0.9g，2.92mmol，2.5当量)。将反应在70℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯40.5(0.150g，产率：25.06％；MS(ES)：m/z 511.24[M+H]+)。
步骤5——化合物40.6的合成：向40.5(0.150g，0.29mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃(4mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.069g，2.9mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯40.6(0.140g，产率：98.76％；MS(ES)：m/z 483.21[M+H]+)。
步骤6——化合物40.8的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得40.8(0.15g，产率：62.64％；MS(ES)：590.70[M+H]+)。
步骤7——化合物40.9的合成：将40.8(0.040g，0.067mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得40.9(0.025g，产率：75.28％；MS(ES)：m/z 490.18[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.65％；手性HPLC：50.40％、47.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.84(s,1H),8.74-8.72(d,J＝6.8Hz,1H),8.41-8.40(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.25-8.24(d,J＝4.8Hz,1H),8.04-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H)6.79(s,1H),5.12-5.06(t,J＝11.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.31(s,1H),4.08-4.01(m,3H),3.65-3.59(t,J＝11.6Hz,2H),3.11-3.10(d,J＝4.4Hz,3H),2.21-2.18(m,3H),2.01-1.92(m,4H),1.77-1.74(m,2H),1.39-1.22(m,3H))。
步骤8——化合物I-64和I-65的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出40.9(0.095g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-64(0.030g；MS(ES)：m/z 490.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.27％；手性HPLC纯度：99.39％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.82(s,1H),8.73-8.72(d,J＝6.8Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.23-8.22(d,J＝4.8Hz,1H),8.02-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H)6.78(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.56(bs,1H),4.31(bs,1H),4.07-4.01(m,3H),3.64-3.58(t,J＝11.6Hz,2H),3.10-3.09(d,J＝4.4Hz,3H),2.85-2.80(m,1H),2.24-2.16(m,2H),1.76(bs,1H),1.58(bs,5H),1.22(bs,1H),1.14-1.11(t,J＝7.2Hz,2H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-65(0.030g；MS(ES)：m/z 490.82[M+H]+；LCMS纯度：99.29％；HPLC纯度：98.90％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.82(s,1H),8.74-8.72(d,J＝6.8Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.23-8.22(d,J＝4.8Hz,1H),8.02-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H)6.78(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.55(bs,1H),4.30(bs,1H),4.07-4.00(m,3H),3.64-3.58(t,J＝11.6Hz,2H),3.10-3.09(d,J＝4.4Hz,3H),2.85-2.80(m,1H),2.24-2.16(m,2H),1.76(bs,1H),1.58(bs,5H),1.22(bs,1H),1.14-1.11(t,J＝7.2Hz,2H))。
实例41：5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-66)。
Figure BDA0003090904800003281
方案41：
Figure BDA0003090904800003291
步骤1——化合物41的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得41。(产率：51.57％；MS(ES)：m/z 424.17[M+H]+)。
步骤2——化合物41.1的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得41.1(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤3——化合物41.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得41.2。(0.135g，产率：66.97％；MS(ES)：m/z 570.28[M+H]+)。
步骤4——化合物I-66的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-66(0.028g，产率：84.93％；MS(ES)：470.23[M+H]+；LCMS纯度：96.00％；HPLC纯度：97.52％；手性HPLC：49.07％、48.34％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝6Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.45-5.37(m,1H),5.31(bs,1H),4.38-4.32(m,1H),3.88(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.68(m,4H).2.12(bs,2H),1.99-1.95(m,1H),1.65(bs,2H),1.45-1.38(m,1H))。
实例42：N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-67)和N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-68)。
Figure BDA0003090904800003301
方案42：
Figure BDA0003090904800003302
步骤1——化合物42.2的合成：向42(2g，18.18mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中添加42.1(7.2g，45.45mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(7.5g，54.54mmol，3.0当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.640g，7.27mmol，0.4当量)和碘化亚铜(0.692g，3.636mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用3％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得38.2(2g，产率：58.82％；MS(ES)：m/z 188.20[M+H]+)。
步骤2——化合物42.3的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得42.3。
步骤3——化合物42.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得(产率：69.83％；MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+)。
步骤4——化合物42.4a和42.4b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出42(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯42.4a(0.039g；MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯42.4b(0.044g；MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+)。
步骤5——化合物I-67的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-67(0.030g，产率：93.15％；MS(ES)：m/z 475.56[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.90％；手性HPLC纯度：99.34％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.66-8.65(d,J＝4Hz,1H),8.31-8.29(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.08-8.04(t,J＝6.8Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),6.41-6.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.40-4.34(m,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.17-2.09(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.49-1.44(m,1H))。
步骤6——化合物I-68的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-68(0.032g，产率：88.07％；MS(ES)：m/z 475.61[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.78％；手性HPLC纯度：96.73％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.66-8.65(d,J＝4Hz,1H),8.30-8.29(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.08-8.04(t,J＝6.8Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),6.41-6.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.40-4.34(m,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.17-2.09(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.49-1.42(m,1H))。
实例43：5-((1-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-69)和5-((1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-70)。
Figure BDA0003090904800003321
方案43：
Figure BDA0003090904800003322
步骤1——化合物43的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得43。
步骤2——化合物43.1的合成：按照I-31(实例21)的实验方案合成化合物。
步骤3——化合物43.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得43.2。
步骤4——化合物43.2的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得43.3。
步骤5——化合物I-69和I-70的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％HEX_IPA-ACN(70-30)分离出43.3(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-69(0.032g；MS(ES)：m/z 510.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.40％；手性HPLC纯度：99.65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.27-6.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.78(bs,1H),4.37-4.31(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(bs,4H),2.11-2.06(m,1H),1.80(bs,2H),1.77(bs,2H),1.44-1.39(m,3H),1.04-1.03(m,3H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-70(0.035g；MS(ES)：m/z 510.51[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.21％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.27-6.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.79(bs,1H),4.37-4.31(m,1H),3.86(bs,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(bs,4H),2.11-2.06(m,1H),1.80(bs,2H),1.77(bs,2H),1.44-1.39(m,3H),1.04-1.03(m,3H))。
实例44：N-((反式-1,3)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-71)
Figure BDA0003090904800003331
方案44：
Figure BDA0003090904800003341
步骤1——化合物44.2的合成：向44(0.250g，1.28mmol，1当量)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中添加44.1(0.169g，1.53mmol，1.2当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(0.441g，3.2mmol，2.5当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.028g，0.32mmol，0.25当量)和碘化亚铜(0.036g，0.19mmol，0.15当量)。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得44.2(0.060g，产率：26.41％；MS(ES)：m/z 178.06[M+H]+)。
步骤2——化合物44.3的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得44.3(产率：51.57％；MS(ES)：m/z 424.17[M+H]+)。
步骤3——化合物44.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得44.4(0.155g，产率：77.58％；MS(ES)：m/z 565.25[M+H]+)。
步骤4——化合物I-71的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-71(0.028g，产率：85.09％；MS(ES)：m/z 465.61[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.45％；手性HPLC：48.39％、51.61％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.06(s,1H),8.34(s,1H),8.29-8.27(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),7.98-7.97(d,J＝4.8Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,2H),6.41-6.38(t,J＝6.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.09(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.22(bs,2H))。
实例45：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-72)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-73)。
Figure BDA0003090904800003351
方案45：
Figure BDA0003090904800003352
步骤1——化合物45的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得45。
步骤2——化合物45.1的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得45.1。
步骤3——化合物45.2的合成：按照一般方法A合成化合物，以获得45.2(产率：72.14％；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤2——化合物45.2a和45.2b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出45.2(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯45.2a(0.041g；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯45.2b(0.042g；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤3——化合物I-72的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-72(0.031g，产率：91.14％；MS(ES)：m/z 488.22[M+H]+；LCMS纯度：98.00％；HPLC纯度：99.04％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.95(s,1H),8.23-8.21(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.76(s,1H),4.90(bs,1H),4.37-4.32(m,1H),3.87(bs,1H),3.28(s,1H),3.19(s,4H),2.90-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.10(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.64(bs,2H),1.55-1.51(m,1H),1.23(bs,1H))。
步骤4——化合物I-73的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-73(0.030g，产率：86.10％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+；LCMS纯度：99.00％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：98.06％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.23-8.21(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.76(s,1H),4.90(bs,1H),4.37-4.32(m,1H),3.87(bs,1H),3.28(s,1H),3.19(s,4H),2.90-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.10(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.64(bs,2H),1.55-1.51(m,1H),1.24(bs,1H))。
实例46：5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-74)和5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-75)
Figure BDA0003090904800003371
方案46：
Figure BDA0003090904800003372
步骤1——化合物46的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得46。
步骤2——化合物46.1的合成：按照I-24(实例17)的实验方案合成化合物，以获得46.1
步骤3——化合物46.2的合成：按照一般程序B合成化合物，以获得46.2(产率：72.64％；MS(ES)：580.28[M+H]+)。
步骤4——化合物46.2a和46.2b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出46.2(0.109g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯46.2a(0.043 g；MS(ES)：m/z 580.28[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯46.2b(0.039 g；MS(ES)：m/z 580.28[M+H]+)。
步骤5——化合物I-74的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-74(0.028 g，产率：78.71％；MS(ES)：m/z 480.92[M+H]+；LCMS纯度：98.89％；HPLC纯度：98.60％；手性HPLC：99.09％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.30(d,J＝6.4Hz,1H),6.21-6.19(t,J＝6.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.37-4.31(m,1H),3.98(bs,2H),3.86(bs,1H),3.74-3.72(d,J＝8Hz,2H),3.23(s,3H),3.14(s,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(bs,2H),2.14-2.11(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.63(bs,1H),1.56-1.51(m,1H),1.35(bs,1H))。
步骤6——化合物I-75的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-75(0.026 g，产率：80.59％；MS(ES)：480.87[M+H]+；LCMS纯度：97.88％；HPLC纯度：96.33％；手性HPLC：98.99％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),7.92-7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.30(d,J＝6.4Hz,1H),6.21-6.19(t,J＝6.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.37-4.31(m,1H),3.98(bs,2H),3.86(bs,1H),3.74-3.72(d,J＝8Hz,2H),3.18(s,3H),3.14(s,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(bs,2H),2.14-2.11(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.63(bs,1H),1.56-1.51(m,1H),1.23(bs,1H))。
实例47：5-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-76)和5-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-77)。
Figure BDA0003090904800003381
方案47：
Figure BDA0003090904800003391
步骤1——化合物47.2的合成：向47(3g，17.24mmol，1.0当量)的N-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)溶液中添加47.1(2.4g，21.55mmol，1.2当量)和碳酸铯(1.6g，51.72mmol，3.0当量。)。将反应混合物在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用40％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得47.2(0.71g，产率：15.30％；MS(ES)：m/z 270.07[M+H]+)。
步骤2——化合物47.3的合成：向47.2(0.70g，2.60mmol，1.0当量)的乙醇(9mL)溶液中添加铜粉(0.01g，0.31mmol，0.12当量)、L-抗坏血酸(0.09g，0.52mmol，0.2当量)和叠氮化钠(0.33g，5.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下加热20小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用70％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得47.3(0.23 g，产率：43.09％；MS(ES)：m/z 207.19[M+H]+)。
步骤3——化合物47.4的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得47.4。
步骤4——化合物47.5的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得47.5。
步骤5——化合物47.6的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得47.6。
步骤2——化合物I-76和I-77的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250 mm x 4.6 mm，5μm)、0.1％DEA的甲醇溶液分离出47.6(0.090 g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-76(0.030 g；MS(ES)：m/z 493.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.02(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.32-8.30(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),8.08-8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.45-7.44(d,J＝5.6Hz,1H),6.43-6.39(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.38-4.32(m,1H),3.87(bs,1H),3.18(s,3H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.10(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.46-1.40(m,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-77(0.030 g；MS(ES)：m/z 493.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.02(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.32-8.30(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),8.08-8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.45-7.44(d,J＝5.6Hz,1H),6.43-6.39(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.38-4.32(m,1H),3.88(bs,1H),3.18(s,3H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.10(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.48-1.40(m,1H))。
实例48：5-((1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-78)和5-((1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-79)。
Figure BDA0003090904800003401
方案48：
Figure BDA0003090904800003411
步骤1——化合物48.2的合成：向48(0.7g，4.54mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)冷却溶液中添加48.1(0.625g，4.54mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌6分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.131g，5.90mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.139g，1.135mmol，0.25当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得48.2(0.450g，产率：41.76％；MS(ES)：m/z 238.26[M+H]+)。
步骤2——化合物48.3的合成：向48.2(0.45g，1.90mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.362g，15.1mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯48.3(0.36g，产率：85.03％；MS(ES)：m/z 224.23[M+H]+)。
步骤3——化合物48.4的合成：在氮气下向48.3(0.36g，1.61mmol，1.0当量)的叔丁醇(6mL)溶液中添加三乙胺(0.277g，2.74mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.576g，2.093mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯48.4(0.320g，产率：67.41％；MS(ES)：m/z 295.35[M+H]+)。
步骤4——化合物48.5的合成：向48.4(0.320g，1.09mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯48.5(0.24g，产率：95.70％；MS(ES)：m/z 231.69[M+HCl]+)。
步骤5——化合物48.6的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得48.6。
步骤1——化合物48.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得48.7(产率：68.02％；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤2——化合物48.7a和48.7b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出48.7(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯48.7a(0.037g；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯48.7b(0.040g；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤3——化合物I-78的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-78(0.028g，产率：91.41％；MS(ES)：m/z 482.92[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.30％；手性HPLC纯度：98.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84(bs,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),7.88-7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.40(d,J＝6Hz,1H),6.21-6.19(d,J＝4.4Hz,1H),6.17(bs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.86(bs,1H),4.37-4.32(m,1H),4.20(bs,1H),3.86(bs,1H),3.18(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.10-2.02(m,3H),1.97-1.93(m,2H),1.86(bs,2H),1.63-1.57(m,3H),1.22(bs,2H))。
步骤4——化合物I-79的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-79(0.028g，产率：84.55％；MS(ES)：m/z 482.92[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.04％；手性HPLC纯度：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84(bs,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),7.88-7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.40(d,J＝6Hz,1H),6.21-6.19(d,J＝4.4Hz,1H),6.17(bs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.86(bs,1H),4.37-4.32(m,1H),4.19(bs,1H),3.86(bs,1H),3.18(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.10-2.02(m,3H),1.97-1.93(m,2H),1.86(bs,2H),1.63-1.57(m,3H),1.22(bs,2H))。
实例49：5-((1-((1s,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-80)。
Figure BDA0003090904800003431
方案49：
Figure BDA0003090904800003432
步骤1——化合物49的合成：利用一般程序A从核A合成化合物，以获得49(产率：51.57％；MS(ES)：m/z 424.17[M+H]+)。
步骤2——化合物49.1的合成：按照I-5(实例4)的实验方案合成化合物，以获得49.1(产率：89.32％；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物49.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得49.2(0.161g，产率：78.22％；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤4——化合物I-80的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-80(0.021g，产率：63.41％；MS(ES)：m/z 482.46[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：96.40％；手性HPLC：47.00％、52.99％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.19(s,1H),8.18(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.75-4.66(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.88(bs,1H),3.80-3.77(m,1H),3.20(s,6H),2.91-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,2H),2.13-2.02(m,4H),1.99-1.95(m,1H),1.58-1.52(m,2H),1.24(bs,1H))。
实例50：5-((1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-81)和5-((1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-82)。
Figure BDA0003090904800003441
方案50：
Figure BDA0003090904800003442
步骤1——化合物50的合成：利用一般方法A和B从核A合成化合物，以获得50(产率：72.19％；MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+)。
步骤2——化合物50a和50b的合成：使用CHIRALCEL OX-H(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的HEX_IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出50(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯50a(0.040g；MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯50b(0.042g；MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+)。
步骤3——化合物I-81的合成：向50a(0.040g，0.070mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-81(0.030g，产率：91.06％；MS(ES)：m/z 468.23[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.65％；手性HPLC纯度：99.17％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85(s,1H),8.20(bs,1H),8.18(bs,1H),7.90-7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6.4Hz,1H),6.27-6.23(d,J＝6.8Hz,1H),6.21(s,1H),5.19-5.15(m,2H),4.53(bs,1H),4.39-4.34(m,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.13-2.04(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.69-1.61(m,3H),1.59-1.54(m,1H))。
步骤4——化合物I-82的合成：向50b(0.042g，0.074mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-82(0.031g，产率：89.62％；MS(ES)：m/z 468.23[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：96.81％；手性HPLC纯度：96.56％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85(s,1H),8.20(bs,1H),8.18(bs,1H),7.90-7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6.4Hz,1H),6.27-6.23(d,J＝6.8Hz,1H),6.21(s,1H),5.19-5.15(m,2H),4.53(bs,1H),4.39-4.34(m,1H),3.90(bs,1H),3.21s(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.13-2.04(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.69-1.61(m,3H),1.59-1.54(m,1H))。
实例51：N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-83)和N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-84)。
Figure BDA0003090904800003461
方案51：
Figure BDA0003090904800003462
步骤1——化合物51的合成：按照I-71(实例44)的实验方案合成化合物，以获得51(产率：77.58％；MS(ES)：m/z 565.25[M+H]+)。
步骤2——化合物51a和51b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出51(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯51a(0.045g；MS(ES)：m/z 565.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯51b(0.043g；MS(ES)：m/z 565.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-83的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-83(0.030g，产率：81.04％；MS(ES)：m/z 465.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.05(s,1H),8.33(s,1H),8.29-8.27(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),7.97-7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,2H),6.41-6.38(t,J＝6.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.86(bs,1H),3.17(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.09(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.23(bs,2H))。
步骤4——化合物I-84的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-84(0.030g，产率：84.81％；MS(ES)：m/z 465.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.82％；手性HPLC纯度：97.72％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.07(s,1H),8.35(s,1H),8.30-8.29(d,J＝6Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(bs,1H),7.67-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(bs,2H),6.43-6.40(t,J＝6.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.87(bs,1H),3.19(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.09(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.23(bs,2H))。
实例52：5-((1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-85)和5-((1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-86)。
Figure BDA0003090904800003471
方案52：
Figure BDA0003090904800003472
步骤1——化合物52的合成：按照I-81/82(实例50)的实验方案合成化合物，以获得52。
步骤2——化合物I-85和I-86的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA甲醇分离出52(0.098g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-85(0.030g；MS(ES)：m/z 468.91[M+H]+；LCMS纯度：98.69％；HPLC纯度：97.10％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.58(s,1H),8.17(bs,1H),8.15(bs,1H),7.59-7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝7.2Hz,1H),6.25-6.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.19(bs,2H),4.53(bs,1H),4.36(bs,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.13(bs,3H),1.99(bs,1H),1.61-1.54(m,3H),1.42(bs,2H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-86(0.030g；MS(ES)：m/z 468.64[M+H]+；LCMS纯度：98.35％；HPLC纯度：95.04％；手性HPLC纯度：97.47％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.58(s,1H),8.17(bs,1H),8.15(bs,1H),7.59-7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝7.2Hz,1H),6.25-6.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.10(s,1H),4.89(bs,2H),4.58(bs,1H),4.36(bs,1H),3.86(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.13(bs,3H),1.99(bs,1H),1.49-1.44(m,3H),1.42(bs,2H))。
实例53：5-((1-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-87)和5-((1-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-88)。
Figure BDA0003090904800003481
方案53：
Figure BDA0003090904800003482
步骤1——化合物53的合成：利用一般方法A和B从核A合成化合物，以获得53(产率：65.59％；MS(ES)：582.30[M+H]+)。
步骤2——化合物53a和53b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出53(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯53a(0.035g；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯53b(0.037g；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤3——化合物I-87的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-87(0.025g，产率：86.28％；MS(ES)：m/z 482.51[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.72％；手性HPLC纯度：98.50％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.22-6.21(t,J＝7.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.98-4.95(m,1H),4.88-4.87(d,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.33(m,1H),4.21-4.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.11(m,3H),2.01-1.99(m,2H),1.90(bs,2H),1.63(bs,2H),1.57(bs,2H),1.24(bs,1H))。
步骤4——化合物I-88的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-88(0.025g，产率：81.62％；MS(ES)：m/z 482.42[M+H]+；LCMS纯度：99.36％；HPLC纯度：97.83％；手性HPLC纯度：94.76％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.22-6.21(t,J＝7.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.88-4.87(d,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.33(m,1H),4.21-4.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.11(m,3H),2.01-1.99(m,2H),1.90(bs,2H),1.63(bs,2H),1.57(bs,2H),1.24(bs,1H))。
实例54：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(3-羟基-3-甲基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-89)。
Figure BDA0003090904800003491
方案54：
Figure BDA0003090904800003501
步骤1——化合物54的合成：使用核A合成的一般程序合成化合物，以获得54(产率：71.67％；MS(ES)：m/z 327.7[M+H]+)。
步骤2——化合物54.2的合成：使用一般方法A合成化合物，以获得54.2(产率：47.83％；MS(ES)：m/z 424.17[M+H]+)。
步骤3——化合物54.3的合成：按照I-33(实例22)的实验方案合成化合物，以获得54.3。
步骤3——化合物54.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得54.4(0.140g，产率：67.33％；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤5——化合物I-89的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-89(0.025g，产率：86.10％；MS(ES)：m/z 488.87[M+H]+；LCMS纯度：98.22％；HPLC纯度：96.44％；手性HPLC：50.85％、48.99％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.24-8.23(d,J＝6Hz,1H),8.19(s,1H),7.93-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6Hz,1H),6.28-6.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.91(bs,1H),4.54(bs,1H),4.44(s,1H),3.22(bs,1H),3.20(bs,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.26(bs,1H),2.08-2.06(m,1H),1.73(bs,1H),1.66(bs,1H),1.42-1.36(m,2H),1.25(bs,3H))。
实例55：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-90)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-91)。
Figure BDA0003090904800003511
方案55：
Figure BDA0003090904800003512
步骤1——化合物55的合成：按照I-89(实例54)的实验方案合成化合物，以获得55(产率：66.37％；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤2——化合物55a和55b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出55(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯55a(0.043g)。
MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯55b(0.041g；MS(ES)：m/z 588.27[M+H]+)。
步骤3——化合物I-90的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-90(0.030g，产率：84.10％；MS(ES)：m/z 489.07[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.28％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.22(s,1H),8.19-8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.53-7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝5.6Hz,1H),6.29-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.19(bs,4H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.18(m,1H),1.68(bs,5H),1.43-1.39(m,1H),1.05(s,3H))。
步骤4——化合物I-91的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-91(0.031g，产率：91.14％；MS(ES)：m/z 489.07[M+H]+；LCMS纯度：97.70％；HPLC纯度：98.14％；手性HPLC纯度：95.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.22(s,1H),8.18-8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.53-7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝5.6Hz,1H),6.29-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.19(bs,4H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.18(m,1H),1.68(bs,5H),1.43-1.39(m,1H),1.05(s,3H))。
实例56：5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-92)和5-((1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-93)。
Figure BDA0003090904800003521
方案56：
Figure BDA0003090904800003522
步骤1——化合物56的合成：利用一般方法A和B从核A合成化合物，以获得56(产率：72.79％；MS(ES)：m/z 602.29[M+H]+)。
步骤2——化合物56a和56b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的IPA:MEOH溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出56(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯56a(0.042g)。MS(ES)：m/z 602.29[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯56b(0.042g；MS(ES)：m/z 602.29[M+H]+)。
步骤3——化合物I-92的合成：向56a(0.040g，0.070mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-92(0.031g，产率：88.54％；MS(ES)：m/z 502.92[M+H]+；LCMS纯度：95.42％；HPLC纯度：95.19％；手性HPLC纯度：96.95％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.24-8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.94-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.25(s,1H),4.26(s,1H),4.17-4.12(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,1H),2.52(s,3H),1.97(bs,1H),1.76(bs,1H),1.66(bs,1H),1.57-1.50(m,3H),1.24(bs,3H),1.18(bs,5H),1.05-1.02(m,1H))。
步骤4——化合物I-93的合成：向56b(0.040g，0.070mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨，以获得I-93(0.031g，产率：88.54％；MS(ES)：m/z 502.92[M+H]+；LCMS纯度：96.00％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC纯度：97.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96(s,1H),8.24-8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.94-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝7.2Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.25(s,1H),4.26(s,1H),4.17-4.12(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,1H),2.52(s,3H),1.97(bs,1H),1.76(bs,1H),1.66(bs,1H),1.57-1.50(m,3H),1.24(bs,3H),1.18(bs,5H),1.06-1.03(m,1H))。
实例57：N-((1R,3R)-3-甲氧基-3-甲基环己基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-94)和N-((1S,3S)-3-甲氧基-3-甲基环己基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-95)。
Figure BDA0003090904800003541
方案57：
Figure BDA0003090904800003542
步骤1——化合物57.2的合成：向57(0.60g，2.86mmol，1.0当量)的乙醇:乙腈溶液(1:1，1mL)溶液中添加57.1(0.40g，2.86mmol，1.0当量)乙酸铜(0.51g，2.86mmol，1.0当量)、分子筛(0.40g，2.86mmol，1.0当量)和三甲胺(0.05g，5.72mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，以获得纯57.2。(0.19g，产率：29.94％；MS(ES)m/z 220.20[M+H]+)。
步骤2——化合物57.3的合成：向57.2(0.19g，0.85mmol，1.0当量)的甲醇(3mL)溶液中添加Pd/C(0.04g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得57.3(0.06g，产率：36.13％；MS(ES)：m/z 195.23[M+H]+)。
使用手性PAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.3％二乙胺的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出57.3(0.8g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-b)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下蒸发，以得到纯级分-1(0.3g；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下蒸发，以得到纯级分-2。(0.3g；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物57.4的合成：使用用于制备核A的程序合成化合物，以获得57.4(MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+)。
步骤4——化合物57.6的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得57.6(0.510g，产率：55.86％；MS(ES)：m/z 452.20[M+H]+)。
步骤5——化合物的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得57.7(产率：65.40％；MS(ES)：m/z 610.33[M+H]+)。
步骤6——化合物57.7a和57.7b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的IPA:MEOH溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出56(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯57a(0.041g；MS(ES)：m/z 610.33[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯57b(0.041g；MS(ES)：m/z 610.33[M+H]+)。
步骤7——化合物I-94的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-94(0.030g，产率：87.55％；MS(ES)：510.22[M+H]+；LCMS纯度：95.60％；HPLC纯度：95.16％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.56-7.54(d,J＝7.2Hz,2H),6.29-6.25(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.87(bs,1H),3.99(bs,1H),3.84(bs,2H),3.60-3.55(t,J＝9.2Hz,1H),3.13(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),1.75(bs,3H),1.54(bs,2H),1.23(bs,5H),1.14(bs,6H))。
步骤4——化合物I-95的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-95(0.030g，产率：87.55％；MS(ES)：510.32[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：96.45％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝7.2Hz,2H),6.30-6.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.91-4.86(m,1H),3.99(bs,1H),3.85(bs,2H),3.61-3.56(t,J＝9.2Hz,1H),3.14(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.76(bs,3H),1.55(bs,2H),1.23(bs,5H),1.15(bs,6H))。
实例58：5-((1-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-96)和5-((1-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-97)。
Figure BDA0003090904800003561
方案58：
Figure BDA0003090904800003562
步骤1——化合物58的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得58(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物58.1的合成：向58(0.590g，1.39mmol，1.0当量)的二氯甲烷(6mL)溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.411g，2.78mmol，2.0当量)和二叔丁基4-甲基吡啶(0.854g，4.17mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯58.1(0.360g，产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤3——化合物58.3的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得58.3(0.140g，产率：70.27％；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤4——化合物58.4的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得58.4(0.030g，产率：90.59％；MS(ES)：m/z 482.41[M+H]+；LCMS纯度：98.09％；HPLC纯度：98.11％；手性HPLC：41.28％、49.65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.59-7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.50.7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(bs,2H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.62(bs,1H),4.93-4.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(bs,1H),4.07(bs,1H),3.57(bs,1H),3.24(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.11(d,J＝7.2Hz,3H),1.77(bs,3H),1.59(bs,3H),0.85(bs,1H))。
步骤5——化合物I-96和I-97的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出58.4(0.102g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-96(0.035g；MS(ES)：m/z 482.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.59％；手性HPLC纯度：97.02％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.91(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.52-7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.34-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.65-5.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.95-5.90(m,1H),4.37(bs,1H),4.10(bs,1H),3.59(bs,1H),2.26(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.13(d,J＝7.2Hz,3H),1.90(bs,1H),1.79(bs,1H),1.63(bs,3H),1.24(bs,2H),1.04(bs,1H),0.89-0.85(t,J＝7.2Hz,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-97(0.036g；MS(ES)：m/z 482.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：97.70％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.52-7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.34-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.65-5.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.95-5.90(m,1H),4.37(bs,1H),4.10(bs,1H),3.59(bs,1H),2.26(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.13(d,J＝7.2Hz,3H),1.90(bs,1H),1.79(bs,1H),1.63(bs,3H),1.23(bs,2H),1.04(bs,1H),0.89-0.85(t,J＝7.2Hz,1H))。
实例59：5-((1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-98)。
Figure BDA0003090904800003581
方案59：
Figure BDA0003090904800003582
步骤1——化合物59的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得59(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物59.1的合成：向59(0.590g，1.39mmol，1.0当量)的二氯甲烷(6mL)溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.411g，2.78mmol，2.0当量)和二叔丁基4-甲基吡啶(0.854g，4.17mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯59.1(0.360g，产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤3——化合物59.3的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得59.3(0.155g，产率：77.80％；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤4——化合物I-98的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-98(0.125g，产率：97.41％；MS(ES)：m/z 482.41[M+H]+；LCMS纯度：99.14％；HPLC纯度：98.55％；手性HPLC：51.03％、48.97％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.22-8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.21-5.20(d,J＝4Hz,2H),4.54(bs,1H),4.01(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,2H),1.13-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
实例60：5-((1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-99)和5-((1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-100)。
Figure BDA0003090904800003591
方案60：
Figure BDA0003090904800003592
步骤1——化合物I-98的合成：按照I-98(实例59)的实验方案合成化合物。
步骤2——化合物I-99和I-100的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出I-98(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-99(0.030 g；MS(ES)：m/z 482.4[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：98.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.22-8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.21-5.20(d,J＝4Hz,2H),4.54(bs,1H),4.01(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,2H),1.13-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-100(0.030 g；MS(ES)：m/z 482.4[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：99.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.87(s,1H),8.22-8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.21-5.20(d,J＝4Hz,2H),4.54(bs,1H),4.01(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,2H),1.13-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
实例61：N-((反式-1,3)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)-5-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-101)。
Figure BDA0003090904800003601
方案61：
Figure BDA0003090904800003611
步骤1——化合物61的合成：按照I-96/97(实例58)的实验方案合成化合物，以获得61(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物61.1的合成：按照I-71(实例44)的实验方案合成化合物，以获得61.1(产率：26.41％；MS(ES)：m/z 178.06[M+H]+)。
步骤3——化合物61.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得61.2(0.145g，产率：73.16％；MS(ES)：m/z 579.26[M+H]+)。
步骤4——化合物I-102的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-101(0.028g，产率：84.65％；MS(ES)：m/z 479.46[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.51％；手性HPLC：50.12％、49.88％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.05(bs,1H),8.33(s,1H),8.28(bs,1H),8.20-8.19(d,J＝4Hz,1H),7.98(bs,1H),7.56(bs,1H),7.48(bs,2H),6.43-6.41(t,J＝4.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.06(bs,2H),3.56(bs,1H),3.23(s,3H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.09(bs,1H),1.89(bs,1H),1.77(bs,1H),1.58(bs,2H),1.38-1.36(d,J＝10Hz,2H))。
实例62：5-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-(甲氧基-d3)环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-102)。
Figure BDA0003090904800003621
方案62：
Figure BDA0003090904800003622
步骤1——化合物62的合成：使用核A合成的一般程序合成化合物，以获得62(产率：71.67％；MS(ES)：m/z 327.7[M+H]+)。
步骤2——化合物62.2的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得62.2(产率：47.83％；MS(ES)：m/z 413.17[M+H]+)。
步骤3——化合物62.3的合成：使用I-24(实例17)的程序合成化合物。
步骤3——化合物62.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得62.4(0.173g，产率：83.74％；MS(ES)：m/z 569.29[M+H]+)。
步骤4——化合物I-102的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-102(0.021g，产率：63.72％；MS(ES)：m/z 469.82[M+H]+；LCMS纯度：95.16％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC：49.50％、47.12％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.98(s,1H),8.23(bs,1H),8.20(s,1H),8.08-8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.95-7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.34-7.33(d,J＝6.4Hz,1H),6.28-6.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.34-4.29(m,1H),3.99(bs,2H),3.75-3.73(d,J＝8.4Hz,2H),3.68(bs,1H),3.16(bs,1H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.29(bs,2H),2.11-2.05(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.39-1.34(m,1H))。
实例63：5-((1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-103)。
Figure BDA0003090904800003631
方案63：
Figure BDA0003090904800003632
步骤1——化合物63的合成：按照I-96/97(实例58)的实验方案合成化合物，以获得63(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物63.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得63.2(0.145g，产率：72.78％；MS(ES)：m/z 582.30[M+H]+)。
步骤3——化合物I-103的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-103(0.115g，产率：95.80％；MS(ES)：m/z 482.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.86％；手性HPLC：49.29％、50.57％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.22-8.19(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.30-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.20(bs,2H),4.54(bs,1H),4.09(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.92-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,2H),1.13-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
实例64：5-((1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,3R)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-104)和5-((1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,3S)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-105)。
Figure BDA0003090904800003641
方案61：
Figure BDA0003090904800003642
步骤1——化合物I-103的合成：化合物I-103如实例60中所描述的进行合成。
步骤2——化合物I-104和I-105的合成：使用手性PAK OX-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)、0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离出I-103(实例60)(0.097g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-104(0.025g；MS(ES)：m/z 482.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.56％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.22-8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.29-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.11(bs,1H),3.60(bs,1H),4.09(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,3H),1.12-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-105(0.032g；MS(ES)：m/z 482.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.60％；手性HPLC纯度：97.70％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.22-8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.90-7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.29-6.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.11(bs,1H),3.60(bs,1H),4.09(bs,1H),3.60(bs,1H),3.26(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.93(bs,1H),1.56(bs,2H),1.37(bs,2H),1.25(s,3H),1.12-1.09(t,J＝7.2Hz,1H))。
实例65：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-106)。
Figure BDA0003090904800003651
方案65：
Figure BDA0003090904800003652
步骤1——化合物65的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得65(产率：52.83％；MS(ES)：m/z 396.8[M+H]+)。
步骤2——化合物65.1的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得65.1(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤3——化合物65.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得65.2(0.122g，产率：68.22％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤4——化合物I-106的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-106(0.020g，产率：70.10％；MS(ES)：m/z 442.47[M+H]+；LCMS纯度：96.66％；HPLC纯度：95.03％；手性HPLC：50.18％、48.90％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.26-8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝6.4Hz,1H),6.38-6.35(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.38(m,2H),5.31(bs,1H),4.25-4.21(m,1H),3.87-3.83(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,1H),2.71-2.69(m,3H),2.04-2.02(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.24(bs,1H))。
实例66：5-((1-((1r,3S)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-107)和5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-108)。
Figure BDA0003090904800003661
方案66：
Figure BDA0003090904800003671
步骤1——化合物66的合成：按照I-106(实例65)的实验方案合成化合物，以获得66(产率：68.22％；MS(ES)：542.25[M+H]+)。
步骤2——化合物66a和66b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出66(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯66a(0.042g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯66b(0.038g；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤3——化合物I-107的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-107(0.030g，产率：87.63％；MS(ES)：m/z 442.47[M+H]+；LCMS纯度：96.66％；HPLC纯度：95.03％；手性HPLC：50.18％、48.90％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.26-8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝6.4Hz,1H),6.38-6.35(t,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.46-5.38(m,2H),5.31(bs,1H),4.25-4.21(m,1H),3.87-3.83(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,1H),2.71-2.69(m,3H),2.04-2.02(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.24(bs,1H))。
步骤4——化合物I-108的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-108(0.030g，产率：87.63％；MS(ES)：m/z 442.87[M+H]+；LCMS纯度：97.66％；HPLC纯度：97.71％；手性HPLC：48.80％、49.46％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92(s,1H),8.54-8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.05-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6Hz,1H),6.43-6.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(s,1H),5.44-5.37(m,2H),5.30(bs,1H),4.25-4.21(m,1H),3.87-3.83(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(bs,1H),2.71-2.69(m,3H),2.04-2.02(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.24(bs,1H))。
实例67：5-((1-((1r,3R)-3-氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-109)。
Figure BDA0003090904800003681
方案67：
Figure BDA0003090904800003682
步骤1——化合物67的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得67(产率：56.13％；MS(ES)：m/z 396.14[M+H]+)。
步骤2——化合物67.1的合成：按照I-7(实例6)的实验方案合成化合物，以获得67.1(产率：98.46％；MS(ES)：m/z 183.09[M+H]+)。
步骤3——化合物67.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得67.2(0.140g，产率：68.22％；MS(ES)：m/z 542.25[M+H]+)。
步骤4——化合物I-109的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-109(0.140g，产率：98.14％；MS(ES)：m/z 442.20[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.86％；手性HPLC：48.12％、47.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(s,1H),8.22-8.19(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.91-7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.32-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.44-5.40(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.25(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.73-2.67(m,3H),1.08-1.03(m,2H),0.54-0.50(m,1H))。
实例68：5-((1-((1r,3R)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-110)
Figure BDA0003090904800003691
方案68：
Figure BDA0003090904800003692
步骤1——化合物68的合成：按照I-96/97(实例58)的实验方案合成化合物，以获得68(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物68.1的合成：按照I-4的实验方案合成化合物，以获得68.1(产率：89.32％；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物68.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得68.2(0.145g，产率：71.06％；MS(ES)：m/z 596.32[M+H]+)。
步骤4——化合物I-110的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-110(0.025g，产率：75.13％；MS(ES)：m/z 496.46[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.66％；手性HPLC：59.88％、38.77％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.90-7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.58-7.56(d,J＝8Hz,1H),7.52-7.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.31-6.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.08-4.05(m,3H),3.56(bs,2H),3.19(s,6H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.09(bs,1H),1.80(bs,1H),1.76(bs,2H),1.62(bs,1H),1.53(bs,1H),1.26(bs,3H),1.23(bs,2H))。
实例69：N-((顺式-1,2)-2-羟基环丁基)-5-(1-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-111)。
Figure BDA0003090904800003701
方案69：
Figure BDA0003090904800003711
步骤1——化合物69.1的合成：在0℃下向69(2.0g，11.35mmol，1.0当量)的甲醇(20mL)溶液中添加硼氢化钠(0.472g，12.48mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得69.1(1.65g，产率：81.57％；MS(ES)：m/z 179.10[M+H]+)。
步骤2——化合物69.3的合成：在0℃下向69.1(1.65g，9.26mmol，1.0当量)和69.2(3.0g，18.52mmol，2.0当量)的四氢呋喃(80mL)溶液中添加三苯基膦(7.2g，27.78mmol，3.0当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g，27.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得69.3(1.0g，产率：33.21％；MS(ES)：m/z 328.11[M+H]+)。
步骤3——化合物69.4的合成：向69.3(0.122g，0.37mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化钠(0.029g，0.74mmol，2.0当量)。将反应在45℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯69.4(0.065g，产率：97.85％；MS(ES)：m/z 179.10[M+H]+)。
步骤4——化合物69.5的合成：在0℃下向69.4(0.065g，0.36mmol，1.0当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加4-甲苯磺酰氯(0.205g，1.08mmol，3.0当量)和4-二甲氨基吡啶(0.010g，0.072mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得69.5(0.060g，产率：49.49％；MS(ES)：m/z 333.11[M+H]+)。
步骤5——化合物69.6的合成：使用核B合成的一般程序合成化合物，以获得69.6。
步骤6——化合物69.8的合成：向69.6(0.1g，0.290mmol，1.0当量)的二氧六环(5mL)溶液中添加69.7(0.129g，0.377mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.076g，0.725mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加与二氯甲烷(0.028g，0.029mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得35.2(0.083g，产率:54.35％；
MS(ES)：m/z 527[M+H]+)。
步骤7——化合物69.9的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得69.9(0.220g，产率：90.55％；MS(ES)：m/z 427[M+H]+)。
步骤8——化合物69.10的合成：向69.9(1.5g，3.52mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加69.5(2.9g，8.8mmol，2.5当量)和碳酸铯(9.1g，28.16mmol，8.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得69.10(1.1g，产率：53.31％；MS(ES)：m/z 587.27[M+H]+)。
步骤9——化合物69.11的合成：向69.10(1.1g，1.87mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(22mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.224g，9.35mmol，5.0当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯69.11(0.9g，产率：85.93％；MS(ES)：m/z 559.24[M+H]+)。
步骤10——化合物69.13的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得69.13(0.185g，产率：54.88％；MS(ES)：m/z 628.30[M+H]+)。
步骤11——化合物I-111的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-111(0.030g，产率：70.14％；MS(ES)：m/z 448.77[M+H]+；LCMS纯度：96.99％；HPLC纯度：98.32％；手性HPLC：50.53％、48.72％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.04-9.02(d,J＝7.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.59-8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,2H),8.22-8.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.83(s,1H),5.48-5.47(d,J＝4Hz,1H),5.44-5.43(d,J＝6Hz,1H),4.97-4.88(m,1H),4.60(bs,1H),4.41(bs,1H),4.16-4.11(m,1H),3.77(bs,1H),3.14-3.12(d,J＝5.2Hz,3H),2.86(bs,2H),2.32(bs,1H),2.10-2.04(m,2H),1.86(bs,2H))。
实例70：N-((反式-1,3)-3-甲氧基环戊基)-7-(甲氨基)-5-((1-(4-甲基唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-112)。
Figure BDA0003090904800003731
方案70：
Figure BDA0003090904800003741
步骤1——化合物70.2的合成：向70(0.8g，4.93mmol，1当量)的1,4-二氧六环(45mL)溶液中添加70.1(0.650g，5.91mmol，1.2当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(1.70g，12.32mmol，2.5当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.108g，1.23mmol，0.25当量)和碘化亚铜(0.139g，0.73mmol，0.15当量)。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得70.2(0.37g，产率：39.19％；MS(ES)：m/z 192.07[M+H]+)。
步骤2——化合物70.3的合成：利用一般方法A从核A合成化合物，以获得70.3(产率：51.57％；MS(ES)：m/z 424.17[M+H]+)。
步骤3——化合物70.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得70.2(0.140g，产率：68.37％)。
MS(ES)：m/z 579.26[M+H]+
步骤4——化合物I-112的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-112(0.028g，产率：84.65％；MS(ES)：m/z 479.51[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95.60％；手性HPLC：50.53％、48.72％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.04(s,1H),8.44(s,1H),8.32-8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.98-7.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.38(d,J＝6.8Hz,1H),6.41-6.37(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.39-4.33(m,1H),3.89(bs,1H),3.20(s,3H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.12(m,1H),2.07(s,3H),1.99(bs,1H),1.62-1.55(m,2H),1.25(bs,2H))。
实例71：5-((1-((1s,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,3)-3-甲氧基环己基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(I-113)。
Figure BDA0003090904800003751
方案71：
Figure BDA0003090904800003752
步骤1——化合物71的合成：按照I-96/97(实例58)的实验方案合成化合物，以获得71(产率：59.06％；MS(ES)：m/z 438.19[M+H]+)。
步骤2——化合物71.1的合成：按照I-5(实例4)的实验方案合成化合物，以获得71.1(产率：89.32％；MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+)。
步骤3——化合物71.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得71.2(0.130g，产率：63.71％；MS(ES)：m/z 596.32[M+H]+)。
步骤4——化合物I-113的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-113(0.020g，产率：80.13％；MS(ES)：m/z 496.56[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.32％；手性HPLC：47.14％、50.87％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.92-7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.34-6.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.72-4.69(m,1H),4.10(bs,1H),3.82-3.79(t,J＝6.8Hz,1H),3.58(bs,1H),3.21(s,5H),2.91-2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.81(bs,2H),2.14-2.11(m,3H),7.90(bs,1H),1.78(bs,1H),1.57(bs,1H),1.39-1.33(m,2H),1.24(bs,3H))。
实例72：5-((1-((1S,3R)-3-氰基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-114)。
Figure BDA0003090904800003761
方案72：
Figure BDA0003090904800003771
步骤1——化合物72.2的合成：向72(1.0g，6.48mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)冷却溶液中添加72.1(0.803g，6.48mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.3g，8.42mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.158g，1.29mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得72.2(0.810g，40.96％；MS(ES)：m/z 261.12[M+H]+)。
步骤2——化合物72.3的合成：向72.2(0.810g，3.11mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(16mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.746g，31.1mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯72.3(0.650g，产率：84.82％；MS(ES)：m/z 247.10[M+H]+)。
步骤3——化合物72.4的合成：在氮气下向72.3(0.650g，2.64mmol，1.0当量)的叔丁醇(7mL)溶液中添加三乙胺(0.453g，4.48mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.943g，3.43mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯72.4(0.5g，产率：59.69％；MS(ES)：m/z 318.18[M+H]+)。
步骤4——化合物72.5的合成：向72.4(0.5g，1.57mmol，1当量)的二氧六环(10mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯72.5(0.350g，产率：87.56％；MS(ES)：m/z254.10[M+HCl]+)。
步骤5——化合物72.5a和72.5b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm x 4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出72.5(0.250g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯72.5a(0.090g；MS(ES)：m/z 254.10[M+H]+)。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯72.5b(0.090g；MS(ES)：m/z 254.10[M+H]+)。
步骤6——化合物72.6的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得72.6(产率：57.95％；
MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤7——化合物72.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得72.7(0.130g，产率：60.14％；MS(ES)：591.30[M+H]+)。
步骤8——化合物I-114的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-114(0.050g，产率：51.87％；MS(ES)：m/z 491.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.27％；手性HPLC：48.54％、47.99％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.22(s,1H),8.20-8.19(d,J＝4Hz,1H),8.06-8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝6.8Hz,1H),6.35-6.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.20(bs,1H),4.82(bs,1H),4.32-4.28(t,J＝8Hz,1H),3.71-3.65(m,1H),3.19(s,3H),3.06(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-2.04(m,4H),1.88(bs,1H),1.67(bs,2H),1.49(bs,3H),1.35-1.30(m,1H),0.87-0.83(t,J＝6.8Hz,1H))。
实例73：5-((1-((1R,3S)-3-氰基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(I-115)。
Figure BDA0003090904800003791
方案73：
Figure BDA0003090904800003792
步骤1——化合物73的合成：按照I-46(实例30)的实验方案合成化合物，以获得73(产率：57.95％；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+)。
步骤2——化合物73.1的合成：按照I-114(实例72)的实验方案合成化合物，以获得73.1(MS(ES)：m/z 254.10[M+H]+)。
步骤3——化合物73.2的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得73.2(0.120g，产率：54.88％；MS(ES)：m/z 591.30[M+H]+)。
步骤4——化合物I-115的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-115(0.028g，产率：75.65％；MS(ES)：m/z 491.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.37％；手性HPLC：50.39％、47.73％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.22(s,1H),8.20-8.19(d,J＝4.4Hz,1H),8.06-8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝6.8Hz,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.82(bs,1H),4.32-4.28(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.19(s,3H),3.06(bs,1H),2.90-2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-2.04(m,4H),1.88(bs,1H),1.72(bs,3H),1.40-1.33(m,3H),1.18-1.17(m,1H))。
实施例74：3-((3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1-((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮(I-116)和3-((3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1-((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮(I-117)
Figure BDA0003090904800003801
方案74：
Figure BDA0003090904800003802
Figure BDA0003090904800003811
步骤1——化合物74.2的合成：向74(3.0g，19.46mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)冷却溶液中添加74.1(2.5g，19.46mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.9g，25.29mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.475g，3.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得74.2(1.1g，产率：21.30％；MS(ES)：m/z 266.13[M+H]+)。
步骤2——化合物74.3的合成：向74.2(1.1g，4.14mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(22mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.993g，41.4mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯74.3(0.8g，产率：76.79％；MS(ES)：m/z 252.12[M+H]+)。
步骤3——化合物74.4的合成：在氮气下向74.3(0.8g，3.18mmol，1.0当量)的叔丁醇(20mL)溶液中添加三乙胺(0.545g，5.40mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.1g，4.13mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.4(0.550g，产率：53.58％；MS(ES)：m/z 323.19[M+H]+)。
步骤4——化合物74.5的合成：向74.4(0.550g，1.70mmol，1当量)的二氧六环(12mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(24mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯74.5(0.4g，产率：98.89％；MS(ES)：m/z 223.14[M-HCl]+)。
步骤5——化合物74.8的合成：向74.6(20.0g，240.96mmol，1.0当量)和74.7(38.5g，240.96mmol，1.0当量)的乙醇(200mL)溶液中添加金属钠(6.6g，289.15mmol，1.2当量)并在80℃下回流5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.8(15.0g，产率：41.24％；MS(ES)：m/z 152.04[M+H]+)。
步骤6——化合物74.9的合成：向74.8(15.0g，99.33mmol，1.0当量)的二甲胺(90mL)溶液中添加磷酰氯(18.23g，119.19mmol，1.2当量)并在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.9(11.0g，产率：58.95％；MS(ES)：m/z 190.96[M+H]+)。
步骤7——化合物74.10的合成：在0℃下向74.9(5.0g，26.59mmol，1.0当量)的乙腈(50mL)溶液中添加N-碘代-琥珀酰亚胺(7.17g，31.90mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用20％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得74.10(3.7g，产率：44.32％；MS(ES)：m/z314.86[M+H]+)。
步骤8——化合物74.11的合成：向74.10(3.7g，11.78mmol，1.0当量)的异丙醇(50mL)溶液中添加甲胺(0.438g，14.13mmol，1.2当量)并在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.11(2.8g，产率：77.00％；MS(ES)：m/z 309.93[M+H]+)。
步骤9——化合物74.12的合成：向74.11(2.8g，9.07mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.5g，16.32mmol，1.8当量)和4-二甲氨基吡啶(0.197g，0.90mmol，0.1当量)、在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.16(2.3g，产率：62.02％；MS(ES)：m/z 409.98[M+H]+)。
步骤10——化合物74.13的合成：在室温下向74.12(2.3g，5.62mmol，1.0当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.394g，0.56mmol，0.1当量)、碳酸钾(1.5g，11.24mmol，2.0当量)，然后添加碘化四丁基铵(0.207g，0.56mmol，0.1当量)和碘化亚铜(I)(0.213g，1.12mmol，0.2当量)。将反应在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.13(1.7g，产率：79.70％；MS(ES)：m/z 379.13[M+H]+)。
步骤11——化合物74.14的合成：在室温下向74.13(1.7g，4.48mmol，1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加四正丁基氟化铵(2.3g，8.96mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在50％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯74.14(0.9g，产率：65.40％；MS(ES)：m/z 307.09[M+H]+)。
步骤12——化合物74.16的合成：在室温下向74.14(1.0g，3.25mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(20mL，1:1)溶液中添加叠氮化钠(0.274g，4.22mmol，1.3当量)和74.15(0.399g，3.25mmol，1.0当量)，然后添加硫酸铜(II)(0.039g，0.16mmol，0.05当量)和抗坏血酸钠(0.320g，1.62mmol，0.5当量)。将反应在75℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯74.16(0.390g，产率：30.53％；MS(ES)：m/z 392.16[M+H]+)。
步骤13——化合物74.17的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得74.17(产率：48.00％；MS(ES)：m/z 580.30[M+H]+)。
步骤14——化合物74.17a和74.17b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm x4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出74.17(0.105g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯74.17a(0.044g；MS(ES)：m/z 580.30[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯74.17b(0.044g；MS(ES)：m/z 580.30[M+H]+)。
步骤15——化合物I-116的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得(0.032g，产率：87.91％；MS(ES)：m/z 480.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.69-8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.37-7.35(d,J＝7.2Hz,2H),6.31-6.27(t,J＝7.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.17(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.83(bs,2H),3.79-3.72(m,3H),3.26(s,3H),1.98(bs,2H),1.84(bs,1H),1.62-1.61(d,J＝6.4Hz,6H))。
步骤16——化合物I-117的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-117(0.032g，产率：87.91％；MS(ES)：m/z 480.2[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.00％；手性HPLC纯度：99.10％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.68-8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.37-7.35(d,J＝7.2Hz,2H),6.31-6.27(t,J＝7.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.17(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.83(bs,2H),3.79-3.72(m,3H),3.26(s,3H),1.98(bs,2H),1.84(bs,1H),1.61-1.60(d,J＝6.4Hz,6H)
实例75：N-环丙基-5-((1-(3-甲氧基-3-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-122)
Figure BDA0003090904800003851
方案75：
Figure BDA0003090904800003852
步骤1——化合物75.2的合成：向75(0.358g，2.32mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)冷却溶液中添加75.1(0.331g，3.24mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.579g，3.01mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.056g，0.46mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得75.2(0.280g，产率：43.15％；MS(ES)：m/z 280.15[M+H]+)。
步骤2——化合物75.3的合成：向75.2(0.280g，1.0mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(5mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.240g，10.0mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯75.3(0.22g，产率：83.10％)。MS(ES)：m/z 266.13[M+H]+。
步骤3——化合物75.4的合成：在氮气下向75.3(0.221g，0.83mmol，1.0当量)的叔丁醇(3mL)溶液中添加三乙胺(0.142g，1.41mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.296g，1.07mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯1.4。(0.2g，产率：71.37％；MS(ES)：m/z 337.21[M+H]+)。
步骤4——化合物75.5的合成：向75.4(0.2g，0.59mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯75.5(0.160g，产率：98.67％；MS(ES)：m/z273.13[M+HCl]+)。
步骤5——化合物75.6的合成：使用一般程序A从核A合成化合物，以获得75.6(产率：57.16％；MS(ES)：m/z 366.82[M+H]+)。
步骤6——化合物1.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得75.7(0.140g，产率：60.36％；MS(ES)：m/z 566.30[M+H]+)。
步骤7——化合物I-122的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-122(0.025g，产率：86.79％；MS(ES)：m/z 466.47[M+H]+；LCMS纯度：95.73％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC：51.26％、48.60％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.89(s,1H),8.18(s,1H),8.10-8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.91-7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.82-7.81(d,J＝3.6Hz 1H),7.50-7.48(d,J＝6.4Hz,1H),6.33-6.29(t,J＝6.8Hz,1H),6.16(s,1H),3.14(s,3H),2.89-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.86-2.84(m,1H),1.76-1.67(m,4H),1.50(bs,1H),1.26(bs,3H),1.23(m,2H),1.10-1.07(t,J＝6.8Hz,1H),0.85(bs,1H),0.80-0.77(m,2H),0.48(bs,2H))。
实例76：N-((反式-1,2)-2-氟环丁基)-5-((1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-148)
Figure BDA0003090904800003871
方案76：
Figure BDA0003090904800003881
步骤1——化合物76.2的合成：向76(0.5g，3.24mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)冷却溶液中添加76.1(0.395g，3.56mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.652g，4.21mmol，1.3当量)和分子筛。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得76.2(0.320g，46.71％；MS(ES)：m/z 212.07[M+H]+)。
步骤2——化合物76.3的合成：向76.2(0.320g，1.51mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.362g，15.1mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯76.3(0.265g，88.70％；MS(ES)：m/z 198.05[M+H]+)。
步骤3——化合物76.4的合成：在氮气下向76.3(0.265g，1.34mmol，1.0当量)的叔丁醇(6mL)溶液中添加三乙胺(0.230g，2.27mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.478g，1.74mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯76.4(0.160g，44.37％；MS(ES)：m/z 269.13[M+H]+)。
步骤4——化合物76.5的合成：向76.4(0.160g，0.59mmol，1当量)的二氧六环(4mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得76.5(0.125g，98.33％；MS(ES)：m/z205.05[M+HCl]+)。
步骤5——化合物76.5a和76.5b的合成：使用柱(手性PAK AD-H，250x 4.6mm，5μm)和0.3％二乙胺的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出76.5(0.8g)的异构体，以得到纯76.5a级分-1(FR-a)和76.5b级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下蒸发，以得到纯76.5a(0.07g)。MS(ES)：m/z 205.05[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下蒸发，以得到纯76.5b(0.07g；MS(ES)：m/z 205.05[M+H]+)。
步骤6——化合物76.6的合成：使用一般程序A从核A合成化合物，以获得76.6(产率：56.86％；MS(ES)：m/z 398.14[M+H]+)。
步骤7——化合物76.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得76.7(0.050g，53.66％；MS(ES)：m/z 530.55[M+H]+)。
步骤8——化合物I-148的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-148(0.025g，61.66％；MS(ES)：m/z 430.55[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.71％；手性HPLC：49.58％、50.19％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97(s,1H),8.23-8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.18(d,J＝5.6Hz,1H),6.26-6.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.22(s,1H),5.08-4.77(m,2H),4.54-4.46(m,1H),3.90-3.82(m,1H),2.91-2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.18-2.13(m,2H),1.89-1.69(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.36-1.31(m,1H))。
实例77：7-氨基-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-245)
Figure BDA0003090904800003901
方案77：
Figure BDA0003090904800003902
步骤——化合物77的合成：使用核合成的一般程序合成化合物，以获得77。(产率：62.00％；MS(ES)：m/z 421.9[M+H]+)。
步骤2——化合物77.2的合成：在0℃下向77(0.5g，1.19mmol，1.0当量)和77.1(0.267g，1.42mmol，1.2当量)的四氢呋喃(5mL)冷却溶液中添加叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液；2.38mL，2.38mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯77.2(0.482g，产率：70.98％)。MS(ES)：m/z 572.24[M+H]+)。
步骤3——化合物77.3的合成：向77.2(0.482g，0.84mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(6mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.201g，8.4mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯77.3(0.370g，产率：80.73％；MS(ES)：m/z 544.21[M+H]+)。
步骤4——化合物77.5的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得77.5(0.250g，产率：58.60％；MS(ES)：m/z 627.28[M+H]+)。
步骤5——化合物I-245的合成：将77.5(0.060g，0.095mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-245(0.025g，产率：58.49％；MS(ES)：m/z 447.62[M+H]+；LCMS纯度：98.97％；HPLC纯度：96.75％；手性HPLC：49.95％、50.02％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.09(s,1H),8.65(bs,1H),8.28-8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.14-8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝6.8Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(bs,1H),7.65-7.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.57-7.54(d,J＝5.6Hz,1H),6.47-6.44(t,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),4.35-4.31(m,1H),3.21(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.56(s,1H),1.25(s,2H))。
实例78：N-((S)-2,2-二氟环丁基)-5-((1-((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-333)
Figure BDA0003090904800003911
方案78：
Figure BDA0003090904800003921
步骤1——化合物78.2的合成：向78(5.0g，32.44mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)冷却溶液中添加78.1(3.7g，32.44mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.0g，42.17mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.989g，8.11mmol，0.25当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得78.2(3.0g，产率：36.51％；MS(ES)：m/z 254.10[M+H]+)。
步骤2——化合物78.3的合成：在0℃下向氢化钠(0.568g，23.7mmol，2当量)的二甲基甲酰胺(4mL)悬浮液中添加78.2(3.0g，11.85mmol，1.0当量)并搅拌15分钟，然后添加甲基碘(1.8g，13.03mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物、用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料(1.5g)。将此粗材料(1.5g，5.61mmol，1.0当量)溶于四氢呋喃:水(15mL，2:1)中，并添加氢氧化锂(0.561g，56.1mmol，10当量)。将反应混合物在一定温度下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯78.3(1.2g，产率：80.00％；MS(ES)：m/z254.10[M+H]+)。
步骤3——化合物78.4的合成：在氮气下向78.3(1.2g，4.74mmol，1.0当量)的叔丁醇(15mL)溶液中添加三乙胺(0.813g，8.05mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.6g，6.16mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯78.4(1.1g，产率：71.57％；MS(ES)：m/z 325.17[M+H]+)。
步骤4——化合物78.5的合成：向78.4(1.1g，3.39mmol，1当量)的二氧六环(11mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二氧六环溶液(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯78.5(0.9g，产率：80.59％；MS(ES)：m/z225.12[M+H]+)。
步骤5——化合物78.5a和78.5b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出78.5(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯78.5a(0.280g；MS(ES)：m/z 225.12[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯78.5b(0.280g；MS(ES)：m/z 225.12[M+H]+)。
步骤6——化合物78.6的合成：使用一般程序A从核A合成化合物，以获得78.6(产率：67.72％；MS(ES)：m/z 406.12[M+H]+)。
步骤7——化合物78.7的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得78.7(0.140g，产率：68.89％；MS(ES)：m/z 604.27[M+H]+)。
步骤8——化合物I-333的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-333(0.025g，产率：74.93％；MS(ES)：m/z 504.61[M+H]+；LCMS纯度：95.00％；HPLC纯度：98.98％；手性HPLC：47.20％、49.19％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.92-8.91(d,J＝3.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),7.97-7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.31-6.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.14(bs,1H),5.08-5.02(m,1H),4.14(bs,1H),4.02(bs,1H),3.63-3.57(t,J＝12Hz,1H),3.46(s,2H),3.15(bs,3H),2.93-2.91(d,J＝4.8Hz,3H),1.56(bs,2H),1.24(bs,4H))。
实例79：5-((6'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-474)
Figure BDA0003090904800003941
方案79：
Figure BDA0003090904800003942
步骤1——化合物79.1的合成：向79(1.0g，7.81mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加碳酸氢钠(2.6g，31.24mmol，4.0当量)。将苄基溴(2.9g，17.18mmol，2.2当量)添加到反应混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯79.1(0.650g，产率：27.00％；MS(ES)：m/z309.14[M+H]+)。
步骤2——化合物79.3的合成：向79.1(0.2g，0.64mmol，1.0当量)和79.2(0.121g，0.76mmol，1.2当量)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中添加碳酸钾(0.176g，1.28mmol，2.0当量)并用氩气脱气15分钟。添加碘化亚铜(0.024g，0.12mmol，0.2当量)和1,2-二甲基乙二胺(0.022g，0.25mmol，0.4当量)，并将反应混合物再次用氩气脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.2％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯79.3(0.162g，产率：64.80％；MS(ES)：m/z 386.16[M+H]+)。
步骤3——化合物79.4的合成：将79.3(0.162g，0.42mmol，1.0当量)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得79.4(0.070g，产率：81.17％；MS(ES)：m/z 206.07[M+H]+)。
步骤4——化合物79.5的合成：使用一般程序A从核A合成化合物，以获得79.5(产率：51.08％；MS(ES)：m/z 384.81[M+H]+)。
步骤5——化合物79.6的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得79.6(0.040g，产率：39.69％)MS(ES)：m/z 553.21[M+H]+。
步骤6——化合物I-474的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得I-474(0.027g，产率：82.44％)MS(ES)：m/z 453.32[M+H]+；LCMS纯度：98.02％；HPLC纯度：96.56％；手性HPLC：97.82％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.21(s,1H),8.48-8.44(t,J＝8.4Hz,1H),8.26-8.25(d,J＝3.2Hz,1H),8.18(bs,1H),7.94-7.90(m,2H),7.82-7.81(d,J＝4.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),5.78(s,1H),4.86(bs,1H),2.88-2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.19-2.15(t,J＝8Hz,1H),1.91-1.87(m,1H),1.17-1.08(m,1H))。
实例80：N-环丙基-7-(甲氨基)-5-(8-(甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-478)
Figure BDA0003090904800003961
方案80：
Figure BDA0003090904800003962
步骤1——化合物80.2的合成：向80(5.0g，25.38mmol，1.0当量)的甲苯(120mL)溶液中添加80.1(3.6g，30.45mmol，1.2当量)、碳酸铯(12.4g，38.07mmol，1.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.1g，1.26mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.4g，2.53mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下加热4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯80.2(4.3g，产率：71.41％；MS(ES)：m/z 238.13[M+H]+)。
步骤2——化合物80.3的合成：在0℃下向80.2(4.3g，18.14mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(43mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.2g，18.14mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在5％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯80.3(2.05g，35.78％；MS(ES)：m/z 317.04[M+H]+)。
步骤3——化合物80.4的合成：在-78℃下向80.3(1.0g，3.16mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加正丁基锂(3.16mL，4.74mmol，1.5当量)并搅拌15分钟。添加硼酸三异丙酯(1.1g，6.32mmol，2.0当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯80.4。(0.810g，91.11％；MS(ES)：m/z 282.14[M+H]+)。
步骤4——化合物80.5的合成：使用一般程序A从核A合成化合物，以获得80.5。(产率：57.16％；MS(ES)：m/z 366.82[M+H]+)。
步骤5——化合物80.6的合成：使氩气吹扫通过80.5(0.2g，0.54mmol，1.0当量)、80.4(0.197g，0.70mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.143g，1.35mmol，2.5当量)在1,4-二氧六环:水(10mL，9:1)中的搅拌混合物15分钟。向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.039g，0.054mmol，0.1当量)并进一步吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得80.6(0.1g，32.28％；MS(ES)：m/z 567.28[M+H]+)。
步骤6——化合物I-478的合成：将80.6(0.052g，0.091mmol，1.0当量)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-478(0.025g，72.37％；MS(ES)：m/z 377.72[M+H]+；LCMS纯度：95.00％；HPLC纯度：97.78％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90(s,1H),8.44-8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.09-8.08(d,J＝4Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.08(bs,1H),6.90-6.89(m,1H),6.65(s,1H),6.25-6.23(d,J＝8Hz,1H),3.51(s,1H),3.11-3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.96-2.95(d,J＝4.8Hz,3H),0.77-0.75(d,J＝5.2Hz,2H),0.53(bs,2H))。
实例81：N-((顺式-1,2)-2-羟基环丁基)-5-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-492)
Figure BDA0003090904800003981
方案81：
Figure BDA0003090904800003991
步骤1——化合物81.1的合成：向81(2.0g，7.29mmol，1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加N,N-二甲氨基吡啶(0.088g，0.72mmol，0.1当量)，然后添加二碳酸二叔丁酯(3.1g，14.58mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得81.1(1.7g，产率：62.26％；MS(ES)：m/z 375.02[M+H]+)。
步骤2——化合物81.2的合成：向81.1(1.5g，4.01mmol，1.0当量)和六甲基二锡(5.2g，16.04mmol，4.0当量)在甲苯(70mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.463g，0.40mmol，0.1当量)，并将反应混合物在N2下在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温、使用5.0％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法纯化，以获得纯81.2(1.62g，产率：98.30％；MS(ES)：m/z 412.08[M+H]+)。
步骤3——化合物81.3的合成：使用核B合成的一般程序合成化合物，以获得81.3(产率：45％；MS(ES)：m/z 345.10[M+H]+)。
步骤4——化合物81.4的合成：向81.2(1.7g，4.11mmol，2.9当量)和81.3(0.5g，1.42mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(25mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.164g，0.142mmol，0.1当量)，并将反应混合物在110℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。使用65％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯81.4(0.730g，产率：31.71％；MS(ES)：m/z 557.25[M+H]+)。
步骤5——化合物81.5的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得81.5。(0.510g，产率：85.18％；MS(ES)：m/z 457.19[M+H]+)。
步骤6——化合物81.6的合成：向81.5(0.510g，1.11mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加异丙基溴(0.341g，2.77mmol，2.5当量)和碳酸铯(1.0g，3.33mmol，3.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得81.6(0.460g，产率：82.58％；MS(ES)：m/z 499.24[M+H]+)。
步骤7——化合物81.7的合成：向81.6(0.460g，0.92mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.110g，4.6mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯81.7(0.380g，产率：87.53％；MS(ES)：m/z 471.21[M+H]+)。
步骤8——化合物81.9的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得81.9(0.290g，产率：66.54％；MS(ES)：m/z 540.27[M+H]+)。
步骤9——化合物I-492的合成：将81.9(0.050g，0.092mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-492(0.023g，产率：55.22％；MS(ES)：m/z 450.46[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.59％；手性HPLC：49.84％、50.16％；1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):8.90-8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.65-8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.56(bs,1H),8.34(bs,1H),8.19-8.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.73-7.71(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(bs,1H),5.51-5.50(d,J＝3.6Hz,1H),5.08-5.05(m,1H),4.60-4.57(m,1H),4.43(bs,1H),3.96(s,3H),3.13-3.11(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.06(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.58-1.57(d,J＝6Hz,6H))。
实例82：N-环丙基-5-(7-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-818)
Figure BDA0003090904800004011
方案82：
Figure BDA0003090904800004021
化合物82的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得82(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
化合物82.2的合成：向82(2.0g，4.69mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液和82.1(0.703g，7.03mmol，1.5当量)中添加对甲苯磺酸(0.089g，0.46mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌36小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得82.2(1.1g，产率：44.54％；MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
化合物82.2a和82.2b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的_HEX_IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出82.2(1.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯82.2a(0.420g；MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯82.2b(0.430g；MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
化合物82.3的合成：向82.2a(0.420g，0.79mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(8mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.094g，3.95mmol，5.0当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯82.3(0.360g，产率：90.54％；MS(ES)：m/z 499.20[M+H]+)。
化合物82.5的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得82.5(0.060g，产率：69.55％；MS(ES)：m/z 538.25[M+H]+)。
化合物I-818的合成：将82.5(0.060g，0.11mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-818(0.035g，产率：70.08％；MS(ES)：m/z 448.77[M+H]+；LCMS纯度：99.17％；HPLC纯度：97.99％；手性HPLC：99.57％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84-8.82(d,J＝7.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.47-8.45(d,J＝6Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.10-8.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.34-5.32(d,J＝5.6Hz,2H),4.60(bs,1H),4.06-4.03(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.61-3.52(t,J＝11.6Hz,1H),3.09-3.08(d,J＝4.4Hz,3H),2.90(bs,1H),2.10(bs,1H),1.76(bs,1H),0.88-0.87(d,J＝6.4Hz,2H),0.63(bs,2H))。
实例83：N-((反式-1,2)-2-氟环丁基)-5-(7-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-826)
Figure BDA0003090904800004031
方案83：
Figure BDA0003090904800004041
步骤1——化合物83的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得83(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤2——化合物83.2的合成：向83(2.0g，4.69mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液和83.1(0.604g，7.03mmol，1.5当量)中添加对甲苯磺酸(0.089g，0.46mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌36小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得83.2(0.910g，产率：37.86％；MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+)。
步骤3——化合物83.2a和83.2b的合成：使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的_HEX_IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出83.2(0.910g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯83.2a(0.330g；MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯83.2b(0.320g；MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+)。
步骤4——化合物83.3的合成：向83.2a(0.650g，1.26mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(12mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.151g，6.3mmol，5.0当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯83.3(0.550g，产率：89.51％；MS(ES)：m/z 485.19[M+H]+)。
步骤5——化合物83.5的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得83.5(0.160g，产率：73.60％；MS(ES)：m/z 556.24[M+H]+)。
步骤6——化合物I-826的合成：将83.5(0.040g，0.072mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-826(0.020g，产率：59.68％；MS(ES)：m/z 466.72[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：49.43％、49.11％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94-8.92(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.59-8.57(d,J＝8Hz,1H),8.32(s,1H),8.19-8.17(d,J＝6.4Hz,1H),8.12-8.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.29-7.25(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.99-5.98(d,J＝4.4Hz,1H),5.89(bs,1H),4.93(bs,1H),4.68(bs,1H),4.61-4.53(m,1H),4.37-4.24(m,3H),3.72-3.69(m,1H),3.09-3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.22(bs,2H),1.90-1.81(m,1H),1.50-1.43(m,1H))。
实例84：5-(7-((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((顺式-1,2)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-939)
Figure BDA0003090904800004051
方案84：
Figure BDA0003090904800004061
步骤1——化合物84的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得84(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤2——化合物84.2的合成：向1(3.0g，7.04mmol，1.0当量)的甲苯(35mL)溶液中添加84.1(1.05g，10.56mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(0.121g，0.70mmol，0.1当量)。将反应混合物在120℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得84.2(1.3g，产率：35.09％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
步骤3——化合物84.3的合成：在-30℃下向84.2(1.3g，2.47mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(1.62mL，12.35mmol，5.0当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后将反应混合物加热至0℃并在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在0.8％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得84.3(0.450g，产率：34.48％；MS(ES)：m/z 529.23[M+H]+)。
步骤4——化合物84.3a和84.3b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出84.3(0.3g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯84.3a(0.093g；MS(ES)：m/z 529.23[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯84.3b(0.100g；MS(ES)：m/z 529.23[M+H]+)。
步骤5——化合物84.4的合成：向84.3a(0.093g，0.17mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.020g，0.85mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯84.4(0.060g，产率：68.13％；MS(ES)：m/z 501.20[M+H]+)。
步骤6——化合物84.6的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得84.6(0.045g，产率：65.90％)。MS(ES)：m/z 570.26[M+H]+)。
步骤7——化合物I-939的合成：将84.6(0.045g，0.079mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-939(0.025g，产率：66.00％；MS(ES)：m/z 480.31[M+H]+；LCMS纯度：98.00％；HPLC纯度：96.72％；手性HPLC：47.44％、49.20％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.32-9.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.61-8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.27-8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.08-8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.24-7.20(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.55(bs,1H),5.35(bs,1H),4.59(bs,1H),4.38(bs,2H),3.90(bs,2H),3.82-3.77(t,J＝11.2Hz,1H),3.10-3.08(t,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.03(m,4H),1.82(bs,1H),1.24(bs,1H),1.04-1.02(d,J＝6Hz,1H))。
实例85：5-(1-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((顺式-1,2)-2-羟基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-592)
Figure BDA0003090904800004081
方案85：
Figure BDA0003090904800004082
步骤1——化合物85.1的合成：向化合物85(2.0g，16.66mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三乙胺(3.3g，33.32mmol，2.0当量)。10分钟后，在室温下将4-甲苯磺酰氯(3.4g，18.32mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.203g，1.66mmol，0.1当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得85.1(2.4g，产率：52.55％；MS(ES)：m/z 275.07M+H]+)。
步骤2——化合物85.1a和85.1b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出85.1(0.6g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯85.1a(0.240g；MS(ES)：m/z 275.07[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯85.1b(0.252g；MS(ES)：m/z 275.07[M+H]+)。
步骤3——化合物85.2的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得85.2(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤4——化合物85.3的合成：向85.2(0.150g，0.35mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加85.1a(0.239g，0.87mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.341g，1.05mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得85.3(0.074g，产率：39.80％；MS(ES)：m/z 529.23[M+H]+)。
步骤5——化合物85.4的合成：向85.3(0.074g，0.14mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.016g，0.7mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯85.4(0.060g，产率：85.63％；MS(ES)：m/z 501.20[M+H]+)。
步骤6——化合物85.6的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得85.6(0.042g，产率：61.51％)。MS(ES)：m/z 570.26[M+H]+)。
步骤7——化合物I-592的合成：将85.6(0.042g，0.073mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-592(0.018g，产率：50.91％；MS(ES)：m/z 480.52[M+H]+；LCMS纯度：98.21％；HPLC纯度：98.46％；手性HPLC：45.33％、46.62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.09-9.08(d,J＝6Hz,1H),9.01(bs,1H),8.63(bs,1H),8.40-8.39(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(bs,1H),8.29-8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),6.77(s,1H),5.54-5.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.61(bs,1H),4.44(bs,2H),4.15(bs,1H),3.67-3.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.14-3.13(d,J＝4.4Hz,3H),2.13-2.08(m,1H),1.86(bs,1H),1.56(bs,1H),1.24(bs,3H),0.90-0.87(m,3H))。
实例86：N-((顺式-1,2)-2-羟基环丁基)-5-(7-((3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-868)
Figure BDA0003090904800004101
方案86：
Figure BDA0003090904800004111
步骤1——化合物86的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得86(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤2——化合物86.2的合成：向86(1.37g，3.21mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加86.1(0.481g，4.81mmol，1.5当量)和碳酸铯(3.1g，9.63mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得86.2(1.05g，产率：62.07％；MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
步骤3——化合物86.3的合成：在0℃下向86.2(1.05g，1.99mmol，1.0当量)的四氢呋喃(12mL)溶液中添加氢化钠(60％；0.095g，3.98mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.310g，2.18mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用乙酸乙酯萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在0.6％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得86.3(1.0g，产率：92.77％；MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+)。
步骤4——化合物86.3a和86.3b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出86.3(1.0g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯86.3a(0.410g)。MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯86.3b(0.400g；MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+)。
步骤5——化合物86.4的合成：向86.3b(0.410g，0.75mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.090g，3.75mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯86.4(0.340g，产率：87.47％；MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+)。
步骤6——化合物86.6的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得86.6。(0.150g，产率：77.75％；MS(ES)：m/z 582.28[M+H]+)。
步骤7——化合物I-868的合成：将86.2(0.050g，0.086mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-868(0.025g，产率：59.17％；MS(ES)：m/z 492.44[M+H]+；LCMS纯度：97.09％；HPLC纯度：94.95％；手性HPLC：50.67％、47.66％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.31-9.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.71(bs,1H),8.61-8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.49-8.48(d,J＝6Hz,1H),8.31(s,1H),8.07-8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.57-5.56(d,J＝4Hz,1H),5.46(bs,1H),4.63(bs,1H),4.44(bs,2H),3.97(bs,3H),3.52-3.45(t,J＝12.4Hz,1H),3.10-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.22(bs,1H),2.15-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.84(bs,1H),1.56(bs,1H),1.24(bs,2H),0.90-0.87(m,1H))。
实例87：5-(1-((3S,4S)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-624)
Figure BDA0003090904800004131
方案87：
Figure BDA0003090904800004132
步骤1——化合物87.1的合成：将87(2.3g，26.74mmol，1.0当量)和三乙胺三氟化氢(6.4g)的混合物在120℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用二乙醚进一步研磨，以获得纯87.1(1.0g，产率：35.28％；MS(ES)：m/z 107.05[M+H]+)。
步骤2——化合物87.2的合成：向化合物87.1(1.0g，9.43mmol，1.0当量)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加三乙胺(1.9g，18.86mmol，2.0当量)。10分钟后，在室温下将4-甲苯磺酰氯(1.9g，10.37mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.115g，0.94mmol，0.1当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得87.2(1.1g，产率：44.84％；MS(ES)：m/z 261.06[M+H]+)。
步骤3——化合物87.3的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得87.3(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤4——化合物87.4的合成：向87.3(1.1g，2.58mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加87.2(1.0g，3.87mmol，1.5当量)和碳酸铯(2.5g，7.74mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得87.4(0.710g，产率：53.50％；MS(ES)：m/z 515.22[M+H]+)。
步骤5——化合物87.5的合成：将87.4(1.4g，2.72mmol，1.0当量)的二氯甲烷(18mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(7mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得87.5(1.0g，产率：86.60％；MS(ES)：m/z 425.17[M+H]+)。
步骤6——化合物87.5a和87.5b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出87.5(1.0g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯87.5a(0.280g；MS(ES)：m/z 425.17[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯87.5b(0.280g；MS(ES)：m/z 425.17[M+H]+)。
步骤7——化合物87.6的合成：向87.5a(0.280g，0.66mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.079g，3.3mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯87.6(0.240g，产率：91.78％；MS(ES)：m/z 397.14[M+H]+)。
步骤8——化合物I-624的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得I-624(0.110g，产率：75.77％；MS(ES)：m/z 480.72[M+H]+；LCMS纯度：97.34％；HPLC纯度：98.01％；手性HPLC：51.85％、48.15％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84-8.82(d,J＝8Hz,1H),8.79(s,1H),8.53-8.50(dd,J＝4Hz&8.8Hz,1H),8.47-8.46(d,J＝4Hz,1H),8.39(s,1H),8.30-8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.37(t,J＝4.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.87-5.77(m,1H),5.59-5.45(m,1H),4.51-4.36(m,3H),4.32-4.19(m,2H),3.86-3.80(m,1H),3.25-3.23(m,3H),3.13-3.12(d,J＝4.8Hz,3H),2.22-2.13(m,2H),1.60-1.48(m,2H))。
实例88：5-(1-((3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-639)
Figure BDA0003090904800004151
方案88：
Figure BDA0003090904800004161
步骤1——化合物88.1的合成：向化合物88(2.0g，9.75mmol，1.0当量)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加三乙胺(1.9g，19.5mmol，2.0当量)。10分钟后，在室温下将，4-甲苯磺酰氯(2.0g，10.72mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.118g，0.97mmol，0.1当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得88.1(3.5g，产率：99.93％；MS(ES)：m/z 360.12[M+H]+)。
步骤2——化合物88.2的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得88.2。(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤3——化合物88.3的合成：向88.2(2g，4.69mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加88.1(2.5g，7.03mmol，1.5当量)和碳酸铯(4.5g，14.07mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得88.3(0.710g，产率：24.67％；MS(ES)：m/z 614.28[M+H]+)。
步骤4——化合物88.4的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得88.4(0.488g，产率：98.85％；MS(ES)：m/z 514.23[M+H]+)。
步骤5——化合物88.5的合成：在室温下向化合物88.4(0.548g，1.06mmol，1.0当量)的甲醇(8mL)溶液中添加多聚甲醛(0.159g，5.3mmol，5.0当量)。将三乙胺(0.321g，3.18mmol，3.0当量)和无水氯化锌(0.015g，0.10mmol，0.1当量)添加到反应混合物中并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后将氰基硼氢化钠(0.2g，3.18mmol，3.0当量)分批添加到反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.0％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得88.5。(0.460g，产率：81.71％；MS(ES)：m/z528.25[M+H]+)。
步骤6——化合物88.5a和88.5b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出88.5(0.460g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯87.5a(0.180g；MS(ES)：m/z 528.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯88.5b(0.180g；MS(ES)：m/z 528.25[M+H]+)。
步骤7——化合物88.6的合成：向88.5b(0.180g，0.34mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.040g，1.7mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯88.6(0.160g，产率：93.88％；MS(ES)：m/z 500.2[M+H]+)。
步骤8——化合物87.8的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得88.8(0.140g，产率：75.02％；MS(ES)：m/z 583.29[M+H]+)。
步骤9——化合物I-639的合成：将88.8(0.040g，0.068mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-639(0.021g，产率：62.11％；MS(ES)：m/z 493.44[M+H]+；LCMS纯度：97.79％；HPLC纯度：96.41％；手性HPLC：49.52％；49.10％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.80-8.78(d,J＝8Hz,1H),8.70(s,1H),8.52-8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.46-8.45(d,J＝3.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.34-8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.74(s,1H),5.51-5.49(m,1H),4.42-4.38(t,J＝8.4Hz,1H),3.82(bs,1H),3.24(s,3H),3.14-3.12(d,J＝4.8Hz,3H),2.43(bs,3H),2.21-2.12(m,2H),1.55(bs,4H),1.24(bs,2H),0.90-0.87(m,1H))。
实例89：N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-5-(7-((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-892)
Figure BDA0003090904800004181
方案89：
Figure BDA0003090904800004191
步骤1——化合物89的合成：按照I-818(实例82)的实验方案合成化合物，以获得89(MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+)。
步骤2——化合物89.1的合成：在0℃下向化合物89(1.5g，2.85mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加氢化钠(0.137g，5.7mmol，2当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.445g，3.13mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得89.1(1.1g，产率：71.43％；MS(ES)：m/z 541.62[M+H]+)。
步骤3——化合物89.1a和89.1b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出89.1(1.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯89.1a(0.400g；MS(ES)：m/z 541.62[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯88.1b(0.404g；MS(ES)：m/z 541.62[M+H]+)。
步骤4——化合物89.2的合成：向89.1a(0.4g，0.739mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(8mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.085g，3.695mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯89.2(0.355g，产率：93.61％)。MS(ES)：m/z 513.57[M+H]+)。
步骤5——化合物89.4的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得89.4。(0.050g，产率：86.04％；MS(ES)：m/z 596.70[M+H]+)
步骤6——化合物I-892的合成：将89.4(0.050g，0.084mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-892(0.025g，产率：58.91％；MS(ES)：m/z 506.35[M+H]+；LCMS纯度：98.04％；HPLC纯度：97.69％；手性HPLC：48.89％、47.68％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97-8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.57-8.52(m,2H),8.34(s,1H),8.14-8.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.69(s,1H),5.47(bs,1H),4.49-4.39(m,2H),4.09-4.01(m,3H),3.88-3.82(m,1H),3.67-3.61(t,J＝12Hz,1H),3.26(s,3H),3.15(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.42-2.35(m,2H),2.27-2.15(m,2H),1.67-1.56(m,2H))。
实例90：N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-5-(1-((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-665)
Figure BDA0003090904800004201
方案90：
Figure BDA0003090904800004211
步骤1——化合物90.1的合成：向90(5.0g，50.0mmol，1.0当量)的乙腈(80mL)溶液中添加苯甲醇(54.0g，500mmol，10当量)，然后添加高氯酸锂(26.5g，250mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得90.1(3.0g，产率：28.84％；MS(ES)：m/z 209.11[M+H]+)。
步骤2——化合物90.2的合成：在0℃下向90.1(3.0g，14.42mmol，1.0当量)的四氢呋喃(35mL)溶液中添加氢化钠(0.692g，28.84mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。逐滴添加甲基碘(8.1g，57.68mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过蒸馏进一步纯化，以获得纯90.2(2.7g，产率：84.32％；MS(ES)：m/z 223.13[M+H]+)。
步骤3——化合物90.3的合成：向90.2(2.7g，12.16mmol，1.0当量)的甲醇(40ml)溶液中添加炭负载钯(10％；1.6g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨来进一步纯化，以获得纯90.3(1.5g，产率：93.44％；MS(ES)：m/z 133.08[M+H]+)。
步骤4——化合物904的合成：在0℃下向90.3(1.5g，11.36mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三乙胺(2.2g，22.72mmol，2.0当量)。在相同温度下将4-甲苯磺酰氯(2.3g，12.49mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中并在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得90.4(2.1g，产率：64.62％；MS(ES)：m/z 287.09[M+H]+)。
步骤5——化合物90.5的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得90.5(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤6——化合物90.6的合成：向90.5(1.0g，2.34mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加90.4(1.3g，4.68mmol，2.0当量)和碳酸铯(2.2g，7.02mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得90.6(0.850g，产率：67.05％；MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+)。
步骤7——化合物90.6a和90.6b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出90.6(0.850g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯90.6a(0.380g；MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯89.6b(0.380g；MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+)。
步骤8——化合物90.7的合成：向90.6b(0.380g，0.70mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.084g，3.5mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯90.7(0.337g，产率：93.54％；MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+)。
步骤9——化合物90.9的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得90.9。(0.150g，产率：77.75％；MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+)。
步骤10——化合物I-665的合成：将90.9(0.050g，0.084mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-665(0.025g，产率：59.17％；MS(ES)：m/z 506.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：96.21％；手性HPLC：49.67％、48.14％；1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):8.80-8.78(d,J＝7.6Hz,1H),8.76(bs,1H),8.53(bs,1H),8.41-8.40(d,J＝4Hz,1H),8.36(bs,1H),8.24-8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),6.85(s,1H),5.22(bs,1H),4.42-4.38(t,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.06(bs,1H),3.84-3.80(m,2H),3.71-3.66(t,J＝10.8Hz,1H),3.56(bs,2H),3.22(s,3H),3.12-3.11(d,J＝4.4Hz,3H),3.06(bs,3H),2.16-2.12(m,2H),1.78(bs,1H),1.59-1.49(m,2H))。
实例91：5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((顺式-3,4)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-708)
Figure BDA0003090904800004231
方案91：
Figure BDA0003090904800004241
步骤1——化合物91.1的合成：在-70℃下在氩气下在20分钟内向91(20.0g，105.26mmol，1.0当量)在干燥四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(127mL，2.5M己烷溶液，315.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在40分钟内加热至-25℃、在室温下搅拌1小时。反应完成后，通过缓慢添加冷水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在4％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯91.1(4.5g，产率：21.64％；MS(ES)：m/z 199.04[M+H]+)。
步骤2——化合物91.3的合成：向91.1(4.5g，22.72mmol，1.0当量)的二甲苯(2.2mL)溶液中添加氟化钠(0.095g，2.27mmol，0.1当量)并加热至120℃。1小时后，将91.2(26.8mL，136.32mmol，6.0当量)逐滴添加到反应混合物中，并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得91.3(1.92g，产率：34.07％；MS(ES)：m/z 248.03[M+H]+)。
步骤3——化合物91.4的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得91.4(产率：83.64％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤4——化合物91.5的合成：向91.4(1.0g，2.34mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加91.3(0.754g，3.04mmol，1.5当量)和碳酸铯(2.2g，7.02mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得90.5(0.5g，产率：42.43％；MS(ES)：m/z 503.20[M+H]+)。
步骤5——化合物91.5a和91.5b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出91.5(0.5g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯91.5a(0.160g；MS(ES)：m/z 503.20[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯91.5b(0.140g；MS(ES)：m/z 503.20[M+H]+)。
步骤6——化合物91.6的合成：向91.5a(0.350g，0.69mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.165g，6.9mmol，10当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯91.6(0.310g，产率：93.81％；MS(ES)：m/z 475.16[M+H]+)。
步骤7——化合物91.8的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得91.8(0.140g，产率：76.59％；MS(ES)：m/z 560.22[M+H]+)。
步骤8——化合物I-708的合成：将91.8(0.035g，0.062mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-708(0.021g，产率：71.52％；MS(ES)：m/z 470.61[M+H]+；LCMS纯度：98.47％；HPLC纯度：96.61％；手性HPLC：50.51％、49.48％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.99-8.95(t,J＝7.6Hz,1H),8.67(bs,1H),8.43-8.41(d,J＝10.4Hz,2H),8.40(bs,1H),8.31(bs,1H),7.34(bs,1H),6.76(s,1H),5.77(s,1H),5.69(bs,1H),4.31(bs,1H),3.77-3.74(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.12-3.11(d,J＝4.8Hz,3H),1.56(bs,1H),1.24(bs,3H),0.87(bs,1H))。
实例92：5-(1-((1S,2R)-2-氟环戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((顺式-3,4)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-721)
Figure BDA0003090904800004261
方案92：
Figure BDA0003090904800004271
步骤1——化合物92.1的合成：将92(2.0g，23.80mmol，1.0当量)和三乙胺三氟化氢(5.0g)的混合物在120℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用二乙醚进一步研磨，以获得纯92.1(1.2g，产率：48.47％；MS(ES)：m/z 105.07[M+H]+)。
步骤2——化合物92.2的合成：向化合物92.1(1.2g，11.53mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三乙胺(2.3g，23.06mmol，2.0当量)。10分钟后，在室温下将4-甲苯磺酰氯(2.4g，12.68mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.140g，1.15mmol，0.1当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得92.2(0.9g，产率：30.23％；MS(ES)：m/z 259.08[M+H]+)。
步骤3——化合物92.3的合成：按照I-14/15(实例12)的实验方案合成化合物，以获得92.3(产率：83.54％；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+)。
步骤4——化合物92.4的合成：向92.3(0.5g，1.17mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加92.2(1.5g，5.85mmol，5.0当量)和碳酸铯(1.9g，5.85mmol，5.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得92.4(0.410g，产率：68.22％；MS(ES)：m/z 513.24[M+H]+)。
步骤5——化合物92.4a和92.4b的合成：使用CHIRALCEL OX-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA-ACN(70-30)溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出92.4(0.410g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯92.4a(0.170g；MS(ES)：m/z 513.24[M+H]+)。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯92.4b(0.170g；MS(ES)：m/z 513.24[M+H]+)。
步骤6——化合物92.5的合成：向92.4a(0.170g，0.33mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.039g，1.65mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯92.5(0.147g，产率：91.48％；MS(ES)：m/z 485.21[M+H]+)。
步骤7——化合物92.7的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得91.7(0.140g，产率：81.01％)MS(ES)：570.26[M+H]+。
步骤8——化合物I-721的合成：将92.7(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-721(0.023g，产率：68.31％；MS(ES)：m/z 480.34[M+H]+；LCMS纯度：96.69％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC：49.15％、49.75％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.01-8.95(m,1H),8.77(s,1H),8.39(s,1H),8.22(bs,1H),7.74-7.70(m,2H),7.31-7.28(m,1H),6.81-6.80(d,J＝4Hz,1H),5.62-5.61(d,J＝4.4Hz,1H),5.16(bs,1H),4.61-4.56(m,1H),4.30(bs,1H),4.04-3.98(m,3H),3.61-3.55(m,1H),3.14-3.13(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.04(m,1H),1.86(bs,1H),1.56(bs,1H),1.24(bs,3H),0.90-0.87(m,1H))。
实例93：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(I-751)
Figure BDA0003090904800004291
方案93：
Figure BDA0003090904800004292
步骤1——化合物93的合成：使用用于制备核C的程序合成化合物(1.9g，产率：68.79％)MS(ES)：m/z 375.08[M+H]+。
步骤2——化合物93.2的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得93.2(0.2g，产率：57.86％；MS(ES)：m/z 432.12[M+H]+)。
步骤3——化合物93.4的合成：使用一般程序B合成化合物，以获得92.4(0.070g，产率：51.27％)MS(ES)：m/z 590.25[M+H]+。
步骤4——化合物I-751的合成：将93.4(0.070g，0.11mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-751(0.032g，产率：57.41％；MS(ES)：m/z 471.16[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：96.74％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.41(s,1H),8.37(s,1H),8.18-8.26(s,1H),8.18-8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.00(bs,2H),4.84(bs,1H),4.30(bs,1H),3.99(bs,2H),3.65(bs,3H),3.52-3.46(d,J＝11.6Hz,3H),3.02(bs,1H),1.76(bs,1H),1.27-1.21(m,2H),0.85(bs,1H))。
实例94：5-((1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(I-759)
Figure BDA0003090904800004301
方案94：
Figure BDA0003090904800004311
步骤1——化合物94的合成：使用用于制备核C的程序合成化合物，以获得94(产率：53.98％；MS(ES)：m/z 403.11[M+H]+)。
步骤2——化合物94.2的合成：在0℃下向94(1.0g，2.48mmol，1.0当量)和94.1(0.453g，2.98mmol，1.2当量)的四氢呋喃(15mL)冷却溶液中添加叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液；4.9mL，4.96mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯94.2(0.682g，产率：52.98％；MS(ES)：m/z 553.21[M+H]+)。
步骤3——化合物94.3的合成：向94.2(0.682g，1.32mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(8mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.317g，13.2mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯94.3(0.480g，产率：74.41％；MS(ES)：m/z 553.21[M+H]+)。
步骤4——化合物94.5的合成：向94.3(0.2g，0.407mmol，1.0当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加丙基膦酸酐(0.235g，0.814mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加三乙胺(0.112g，1.11mmol，3.0当量)，然后添加94.4(0.067g，0.489mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得94.5(0.168g，产率：71.83％；MS(ES)：m/z 553.21[M+H]+)。
步骤5——化合物I-759的合成：将94.5(0.050g，0.086mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-759(0.023g，产率：58.19％；MS(ES)：m/z 454.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95％；手性HPLC：49.55％、49.45％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.42(s,1H),8.37(s,1H),8.29-8.28(d,J＝6.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.97-7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.38-6.35(t,J＝7.2Hz,1H),5.16-5.13(m,1H),4.35-4.31(m,3H),3.76-3.70(m,3H),3.21(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.45-1.41(m,1H),1.36-1.34(d,J＝6.4Hz,6H))。
实例95：N-(2,2-二氟环丁基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(I-771)
Figure BDA0003090904800004321
方案95：
Figure BDA0003090904800004331
步骤1——化合物95的合成：使用用于制备核C的程序合成化合物，以获得95(产率：83.60％；MS(ES)：m/z 553.21[M+H]+)。
步骤2——化合物95.1的合成：在0℃下向95(2.0g，7.09mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中添加苄基溴(1.3g，7.79mmol，1.1当量)和碳酸铯(4.6g，14.18mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯95.1(1.42g，产率：53.84％；MS(ES)：m/z 373.10[M+H]+)。
步骤3——化合物95.3的合成：使氩气吹扫通过95.1(1.0g，2.68mmol，1.0当量)、95.2(1.1g，3.48mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.710g，6.7mmol，2.5当量)在1,4二氧六环:水(20mL，9:1)中的搅拌溶液15分钟，向其中添加与二氯甲烷(0.218mg，0.26mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)并进一步吹扫10分钟。将反应在110℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得95.3(0.562g，产率：37.78％；MS(ES)：m/z 555.23[M+H]+)。
步骤4——化合物95.4的合成：向化合物95.3(0.562g，1.01mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(10mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨以获得95.4(0.460g，产率：99.88％；MS(ES)：m/z 455.18[M+H]+)。
步骤5——化合物95.5的合成：向95.4(0.481g，1.05mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇(8mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.126g，5.25mmol，5.0当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯95.5(0.410g，产率：90.85％；MS(ES)：m/z 427.15[M+H]+)。
步骤6——化合物95.7的合成：向95.5(0.205g，0.48mmol，1.0当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加丙基膦酸酐(0.305g，0.96mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加三乙胺(1.5g，15.66mmol，3.0当量)，然后添加95.6(0.082g，0.57mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得95.7(0.149g，产率：60.12％；MS(ES)：m/z 516.19[M+H]+)。
步骤7——化合物95.9的合成：向95.7(0.149g，0.28mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中添加95.8(0.128g，0.7mmol，2.5当量)和碳酸铯(0.4g，1.4mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得95.9(0.155g，产率：93.82％；MS(ES)：m/z 572.22[M+H]+)。
步骤8——化合物I-771的合成：向95.9(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的甲醇(2mL)溶液中添加碳负载氢氧化钯(20％，0.02g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨来进一步纯化，以获得纯I-771(0.019g，产率：56.39％；MS(ES)：m/z 482.67[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.50％；手性HPLC：50.35％、49.64％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.91(bs,1H),8.82-8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.43(s,2H),8.41-8.40(d,J＝4.4Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.09-6.05(t,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.11(m,3H),5.09-5.05(m,3H),4.42(bs,2H),3.75(bs,2H),3.59(bs,2H),1.71-1.66(m,1H))。
实例96：N-(2,2-二氟环丁基)-5-(1-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(I-775)
Figure BDA0003090904800004351
方案96：
Figure BDA0003090904800004361
步骤1——化合物96的合成：使用用于制备核C的程序合成化合物96，以获得96(产率：53.98％；MS(ES)：m/z 403.11[M+H]+)。
步骤2——化合物96.2的合成：使氩气吹扫通过96(4.5g，11.19mmol，1.0当量)、96.1(5.0g，14.54mmol，1.3当量)和碳酸钠(2.9g，27.97mmol，2.5当量)在1,4二氧六环:水(60mL，9:1)中的搅拌混合物15分钟。向其中添加与二氯甲烷(0.913g，1.11mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)并进一步吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得95.2(3.5g，产率：53.59％；MS(ES)：m/z 585.24[M+H]+)。
步骤3——化合物96.3的合成：向96.2(3.5g，5.99mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(30mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌残余物、用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨以获得96.3(2.8g，产率：96.53％；MS(ES)：m/z 485.19[M+H]+)。
步骤4——化合物96.5的合成：向96.3(1.2g，2.47mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中添加96.4(2.0g，6.17mmol，2.5当量)和碳酸铯(4.0g，12.35mmol，5.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得96.5(0.9g，产率：56.36％；MS(ES)：m/z 645.28[M+H]+)。
步骤5——化合物96.6的合成：向96.5(0.9g，1.39mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(12mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.166g，6.95mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯95.6(0.805g，产率：93.51％；MS(ES)：m/z 617.25[M+H]+)。
步骤6——化合物96.8的合成：向96.6(0.250g，0.40mmol，1.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加丙基膦酸酐(0.174g，0.8mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加三乙胺(0.12g，1.2mmol，3.0当量)，然后添加96.7(0.051g，0.48mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得96.8(0.208g，产率：72.70％；MS(ES)：m/z 706.29[M+H]+)。
步骤7——化合物I-775的合成：在0℃下向96.8(0.070g，0.099mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-775(0.021g，产率：42.73％；MS(ES)：m/z 496.82[M+H]+；LCMS纯度：98.54％；HPLC纯度：97.70％；手性HPLC：48.07％、49.32％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.88(bs,1H),8.78-8.76(d,J＝8Hz,1H),8.58(bs,1H),8.46(bs,1H),8.42-8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.82-6.80(d,J＝6.4Hz 1H),5.60-5.56(t,J＝6.8Hz,1H),4.53(bs,1H),4.42(bs,1H),4.09(bs,1H),3.74(bs,2H),3.17-3.16(d,J＝4Hz,1H),2.80(bs,2H),1.71-1.66(t,J＝10.4Hz 1H),1.54(bs,4H),1.22(bs,2H))。
实例97：N-((顺式-3,4)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-5-(8-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-786)
Figure BDA0003090904800004381
方案97：
Figure BDA0003090904800004382
步骤1——化合物97.1的合成：向97(10.0g，53.19mmol，1.0当量)的乙醇(100mL)溶液中添加碳酸氢钠(4.9g，58.50mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后向反应混合物中缓慢添加氯乙醛(4.13mL，58.50mmol，1.1当量)并在室温下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物转移到稀释的氢氧化钠中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯97.1(5.4g，产率：47.88％；MS(ES)：m/z 212.9[M+H]+)。
步骤2——化合物97.2的合成：使用核A合成的一般程序合成化合物，以获得97.2(产率：45％；MS(ES)：m/z 345.10[M+H]+)。
步骤3——化合物97.3的合成：向97.1(3.0g，14.15mmol，1.0当量)和97.2(4.8g，14.15mmol，1.0当量)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中添加六甲基二锡(5.5g，16.98mmol，1.2当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.817g，0.70mmol，0.05eq)，并将反应混合物在N2下在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯97.3(0.970g，产率：25.25％；MS(ES)：m/z 442.19[M+H]+)。
步骤4——化合物97.4的合成：向化合物97.3(0.4g，0.90mmol，1.0当量)的乙腈(5ml)溶液中添加亚硝酸叔丁酯(0.101g，0.99mmol，1.1当量)和溴化铜(II)(0.402g，1.8mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯97.4(0.143g，产率：31.23％；MS(ES)：m/z 506.09[M+H]+)。
步骤5——化合物97.6的合成：使氩气吹扫通过97.4(0.143g，0.28mmol，1.0当量)、97.5(0.061g，0.36mmol，1.3当量)和磷酸三钾(0.148g，0.7mmol，2.5当量)在1,4二氧六环:水(10mL，9:1)中的搅拌混合物15分钟，向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol，0.1当量)并进一步吹扫10分钟。将反应在100℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯97.6(0.070g，产率：53.03％；MS(ES)：m/z 467.2[M+H]+)。
步骤6——化合物97.7的合成：向97.6(0.070g，0.15mmol，1.0当量)的甲醇:水(4mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.036g，1.5mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯97.7(0.052g，产率：79.04％；MS(ES)：m/z 439.18[M+H]+)。
步骤7——化合物97.9的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得97.9(0.042g，67.64％；MS(ES)：m/z 524.24[M+H]+)。
步骤8——化合物I-786的合成：向97.9(0.042g，0.080mmol，1.0当量)的甲醇(2mL)溶液中添加碳负载氢氧化钯(20％，0.025g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨来进一步纯化，以获得纯I-786(0.030g，产率：85.88％；MS(ES)：m/z 436.2[M+H]+；LCMS纯度：97.25％；HPLC纯度：97.15％；手性HPLC：49.91％、50.09％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.24-8.22(d,J＝8Hz,1H),7.65(s,1H),7.59-7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.07(d,J＝6.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.36-5.34(m,1H),4.00-3.93(m,3H),2.90-2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.36-1.34(d,J＝6Hz,6H),1.24(bs,2H),1.08-1.04(t,J＝11.2Hz,1H),0.90-0.87(m,1H))。
实例98：5-(1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((反式-1,2)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-792)
Figure BDA0003090904800004401
方案98：
Figure BDA0003090904800004411
步骤1——化合物98.2的合成：向98(0.5g，2.11mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中添加98.1(0.429g，3.16mmol，1.5当量)、碳酸铯(2.4g，7.38mmol，3.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.193g，0.21mmol，0.1当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.243g，0.42mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用18％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combiflash将此粗材料进一步纯化，以获得纯98.2(0.460g，产率：85.43％；MS(ES)：m/z 255.12[M+H]+)。
步骤2——化合物98.3的合成：向98.2(0.460g，1.80mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加碘化亚铜(I)(0.008g，0.045mmol，0.025当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.063g，0.09mmol，0.05当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加四丁基碘化铵(1.3g，3.6mmol，2.0当量)、三乙胺(4mL)和乙炔基三甲基硅烷(0.352g，3.6mmol，2.0当量)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用12％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯98.3(0.277g，产率：56.39％；MS(ES)：m/z 273.14[M+H]+)。
步骤3——化合物98.4的合成：在0℃下向98.3(0.277g，1.01mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)和水(0.36mL，20.2mmol，20.0当量)溶液中逐滴添加四丁基氟化铵溶液(1M四氢呋喃溶液)(0.316g，1.21mmol，1.2当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用14％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯98.4(0.2g，产率：98.23％；MS(ES)：m/z201.09[M+H]+)。
步骤4——化合物98.5的合成：向98.4(0.2g，1.00mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中添加碘化亚铜(I)(0.190g，1.00mmol，1.0当量)，并将反应混合物在140℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冷水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用18％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯98.5(0.180g，产率：90.00％；MS(ES)：m/z 201.10[M+H]+)。
步骤5——化合物98.6的合成：向98.5(0.180g，0.9mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.240g，1.35mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得98.6(0.123g，产率：49.02％；MS(ES)：m/z 280.0[M+H]+)。
步骤6——化合物98.7的合成：使用核合成的一般程序合成化合物，以获得98.7(产率：45％；MS(ES)：m/z 345.10[M+H]+)。
步骤7——化合物98.8的合成：向98.7(1.0g，2.90mmol，1.0当量)和六甲基二锡(3.7g，11.6mmol，4.0当量)在甲苯(50mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.334g，0.29mmol，0.1当量)，并将反应混合物在N2下在110℃下加热1小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗残余物，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法将所述粗残余物纯化，以获得纯98.8(0.3g，产率：21.86％；MS(ES)：m/z 474.11[M+H]+)。
步骤8——化合物98.9的合成：向98.8(0.2g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中添加98.6(0.117g，0.42mmol，1.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol，0.05当量)和噻吩-2-甲酸铜(I)(0.008g，0.042mmol，0.1当量)，并在110℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯98.9(0.050g，产率：23.26％；MS(ES)：m/z509.23[M+H]+)。
步骤9——化合物98.10的合成：向98.9(0.070g，0.13mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.031g，1.3mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得纯98.10(0.064g，产率：96.77％；MS(ES)：m/z 481.19[M+H]+)。
步骤10——化合物98.12的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得98.12(0.042g，产率：85.25％；MS(ES)：m/z 564.27[M+H]+)。
步骤11——化合物I-792的合成：将98.12(0.025g，0.044mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-792(0.015g，产率：71.42％；MS(ES)：m/z 474.51[M+H]+；LCMS纯度：99.45％；HPLC纯度：98.97％；手性HPLC：49.16％、49.72％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.78-8.76(d,J＝8Hz,1H),8.65(s,1H),8.51-8.48(d,J＝9.2Hz,1H),8.46-8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.28-7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),6.78(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.13(bs,2H),3.84-3.82(d,J＝8.4Hz,3H),3.51(s,1H),3.23(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-2.13(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.24(bs,2H))。
实施例99：5-(1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-793)和5-(1-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-794)
Figure BDA0003090904800004441
方案99：
Figure BDA0003090904800004442
步骤1——化合物I-793和I-794的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5μm)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出I-792(0.075g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯I-793(0.025g；MS(ES)：m/z 473.7[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.44％；手性HPLC纯度：96.65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.49-8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.45-8.44(d,J＝4Hz,1H),8.37(s,1H),7.27-7.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),6.77(s,1H),4.14-4.12(m,2H),3.83-3.81(d,J＝8Hz,2H),3.50(s,2H),3.22(s,3H),3.10-3.09(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-2.12(m,3H),1.58-1.47(m,2H),1.23(bs,2H))。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯I-794(0.027g；MS(ES)：m/z 473.51[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.86％；手性HPLC纯度：97.20％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.50-8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.45-8.44(d,J＝4Hz,1H),8.37(s,1H),7.27-7.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),6.77(s,1H),4.14-4.12(m,2H),3.83-3.81(d,J＝8Hz,2H),3.50(s,2H),3.22(s,3H),3.10-3.09(d,J＝4.4Hz,3H),2.19-2.12(m,3H),1.58-1.47(m,2H),1.23(bs,2H))。
实例100：5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-920)
Figure BDA0003090904800004451
方案100：
Figure BDA0003090904800004452
化合物100的合成：按照核D的实验方案合成化合物100，以获得100。(产率：83.64％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物100.1的合成：向100(0.3g，0.70mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(6mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.294g，7.0mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得100.1。(0.240g，产率：85.63％)。MS(ES)：m/z 399.15[M+H]+
化合物100.3的合成：使用一般程序A合成化合物100.3，以获得100.3。(0.175g，产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物100.5的合成：向100.3(0.175g，0.36mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加100.4(0.119g，0.72mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.351g，1.08mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.8％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得100.5。(0.150g，产率：72.84％)。MS(ES)：m/z 567.2[M+H]+
化合物I-920的合成：将100.5(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-920(0.025g，产率：74.32％)。MS(ES)：m/z 477.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.34％；手性HPLC：48.72％、48.75％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.78-8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.55-8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(s,2H),8.29-8.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.69(s,1H),5.35(s,2H),4.43-4.39(m,1H),3.24(s,6H),3.10-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.90(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.56(bs,3H)。
实例101：N-(2-甲氧基环丁基)-5-(1-((1s,3S)-3-甲氧基环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-925)
Figure BDA0003090904800004471
方案101：
Figure BDA0003090904800004481
化合物101.1的合成：将1(4.0g，22.72mmol，1.0当量)的甲醇(40mL)溶液冷却至0℃，并分批添加硼氢化钠(0.949g，24.99mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯101.1。(2.78g，产率：68.71％)MS(ES)：m/z 178.23[M+H]+
化合物101.3的合成：向101.1(2.78g，15.61mmol，1.0当量)和101.2(3.1g，18.73mmol，1.2当量)的四氢呋喃(30mL)冷却溶液中添加三苯基膦(8.1g，31.22mmol，2.0当量)，并将反应混合物搅拌5分钟。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(6.1mL，31.22mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，添加1N氢氧化钠溶液并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用6％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得101.3。(2.8g，产率：54.84％)MS(ES)：m/z 328.11[M+H]+
化合物101.4的合成：向101.3(2.8g，8.56mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(4mL，2:1)溶液中添加氢氧化钠(1.7g，42.8mmol，5.0当量)。将反应在45℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯101.4。(1.1g，产率：72.15％)。MS(ES)：m/z 178.23[M+H]+
化合物101.5的合成：向化合物101.4(1.1g，6.1mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三乙胺(1.2g，12.2mmol，2.0当量)。10分钟后，在室温下将4-甲苯磺酰氯(1.2g，6.71mmol，1.1当量)分批添加到反应混合物中，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.074g，0.61mmol，0.1当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在12％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得101.5。(1.6g，产率：77.99％)。MS(ES)：m/z 333.1[M+H]+
化合物101.6的合成：按照核D的实验方案合成化合物，以获得101.6。(产率：83.64％)MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物101.7的合成：向101.6(0.5g，1.17mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加101.5(0.776g，2.34mmol，2.0当量)和碳酸铯(1.14g，3.51mmol，3.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得101.7。(0.295g，产率：42.89％)。MS(ES)：m/z 587.2[M+H]+
化合物101.8的合成：将化合物101.7(0.295g，0.50mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(8mL)中，并将三氟乙酸(0.5mL)添加到反应混合物中。将反应在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得纯101.8。(0.195g，产率：78.10％)。MS(ES)：m/z 497.2[M+H]+
化合物101.9的合成：在0℃下向101.8(0.195g，0.39mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加氢化钠(0.02g，0.78mmol，2当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.060g，0.42mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.9％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得101.9。(0.180g，产率：89.77％)。MS(ES)：m/z 511.24[M+H]+
化合物101.10的合成：向101.9(0.180g，0.35mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.147g，3.5mmol，10当量)。将反应在50℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得101.10。(0.148g，产率：87.00％)。MS(ES)：m/z 483.2[M+H]+
化合物101.11的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得101.11。(0.145g，产率：83.57％)MS(ES)：m/z 566.2[M+H]+
化合物I-925的合成：将101.11(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-925(0.025g，产率：74.34％)。MS(ES)：m/z 476.66[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.34％；手性HPLC：48.71％、49.43％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94(bs,1H),8.80-8.78(d,J＝7.6Hz,1H),8.53-8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.41(bs,1H),8.38(bs,1H),8.27(bs,1H),7.33-7.29(m,1H),6.91(bs,1H),5.10-5.06(m,1H),4.43-4.39(t,J＝8Hz,1H),3.93-3.89(m,1H),3.83(bs,1H),3.28(bs,3H),3.24(bs,3H),3.14-3.13(t,J＝4Hz,3H),2.92(bs,2H),2.21-2.13(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.25(bs,2H)。
实例102：5-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-928)
Figure BDA0003090904800004511
方案102：
Figure BDA0003090904800004512
化合物102的合成：按照I-920的实验方案合成化合物102，以获得102。(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物102.2的合成：向102(0.175g，0.64mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加102.1(0.249g，1.28mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.624g，1.92mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得102.2。(0.270g，产率：70.41％)。MS(ES)：m/z 596.2[M+H]+
化合物102.3的合成：将化合物102.2(0.270g，0.45mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将三氟乙酸(2mL)添加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得纯102.3。(0.190g，产率：77.69％)。MS(ES)：m/z 540.23[M+H]+
化合物102.4的合成：使用一般程序A合成化合物102.4，以获得102.4。(0.140g，产率：68.71％)。MS(ES)：m/z 579.28[M+H]+
化合物I-928的合成：将102.4(0.040g，0.069mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-928(0.023g，产率：68.11％)。MS(ES)：m/z 489.34[M+H]+；LCMS纯度：99.16％；HPLC纯度：98.36％；手性HPLC：49.56％、48.30％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.76-8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.52-8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.39-8.38(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.30-8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.69(s,1H),5.05(s,2H),4.41-4.37(t,J＝8Hz,1H),4.34-4.30(t,J＝7.6Hz,2H),3.95-3.91(t,J＝7.6Hz,2H),3.85-3.80(m,2H),3.22(s,3H),3.09-3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.34-2.26(m,2H),2.19-2.11(m,2H),1.58-1.49(m,1H)。
实例103：N-(2-甲氧基环丁基)-5-(1-((1s,3R)-3-(甲氧基)环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-932)
Figure BDA0003090904800004531
方案103：
Figure BDA0003090904800004541
化合物103.1的合成：在0℃下向103(15.0g，102.73mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中添加氢化钠(4.9g，205.46mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(16.0g，113.0mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在10％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得103.1。(8.7g，产率：52.92％)。MS(ES)：m/z 161.1[M+H]+
化合物103.2的合成：向103.1(8.7g，54.37mmol，1.0当量)的二乙醚(170mL)溶液中添加水(10mL)。然后添加对甲苯磺酸(1.0g，5.43mmol，0.1当量)并在室温下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中添加硫酸钠以去除水，然后在减压下浓缩乙醚层并用二乙醚研磨，以获得103.2。(5.9g，产率：95.19％)。MS(ES)：m/z 115.0[M+H]+
化合物103.3的合成：在-78℃下向103.2(5.9g，51.75mmol，1.0当量)的四氢呋喃(70mL)溶液中逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1M四氢呋喃溶液)(77.6mL，77.62mmol，1.5当量)并在相同温度下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到氢氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得103.3。(3.1g，产率：51.63％)。MS(ES)：m/z 117.0[M+H]+
化合物103.5的合成：在0℃下向103.3(3.1g，26.72mmol，1.0当量)的四氢呋喃(40mL)冷却溶液中添加103.4(5.3g，32.06mmol，1.2当量)和三苯基膦(14.0g，53.44mmol，2.0当量)并搅拌5分钟。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(10.5mL，53.44mmol，2.0当量)并在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，添加1N氢氧化钠溶液并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用6％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得103.5。(1.9g，产率：26.84％)MS(ES)：m/z 266.1[M+H]+
化合物103.6的合成：向103.5(1.9g，7.16mmol，1.0当量)的甲醇:水(26mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(1.5g，35.8mmol，5.0当量)。将反应在45℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯103.6。(0.460g，产率：55.29％)。MS(ES)：m/z 117.0[M+H]+
化合物103.7的合成：在0℃下向化合物103.6(0.460g，3.96mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(1.19g，11.88mmol，3.0当量)和4-二甲氨基吡啶(0.096g，0.79mmol，0.2当量)。然后在室温下将4-甲苯磺酰氯(1.13g，5.94mmol，1.5当量)分批添加到反应混合物中，并将反应混合物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在5％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得103.7。(0.610g，产率：56.98％)。MS(ES)：m/z 271.1[M+H]+
化合物103.8的合成：按照核D的实验方案合成化合物103.8，以获得103.8。(产率：83.64％)MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物103.9的合成：向103.8(0.3g，0.70mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加103.7(0.226g，0.84mmol，1.2当量)和碳酸铯(0.455g，1.4mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得103.9。(0.190g，产率：51.49％)。MS(ES)：m/z 525.2[M+H]+
化合物103.10的合成：向103.9(0.190g，0.36mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(8mL，2:2；1)溶液中添加氢氧化锂(0.075g，1.8mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌20小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯103.10。(0.160g，产率：88.97％)。MS(ES)：m/z 497.2[M+H]+
化合物103.11的合成：使用一般程序A合成化合物103.11，以获得103.11。(0.140g，产率：74.95％)MS(ES)：m/z 580.3[M+H]+
化合物I-932的合成：将103.11(0.040g，0.069mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-932(0.021g，产率：62.16％)。MS(ES)：m/z 490.42[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.93％；手性HPLC：49.86％、50.13％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.81(bs,1H),8.76-8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.52-8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.28-8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),6.81(s,1H),5.31-5.27(t,J＝8Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),3.80(bs,1H),3.50-3.49(d,J＝6Hz,2H),3.30(s,3H),3.22(s,3H),3.13-3.12(d,J＝4.8Hz,3H),2.37-2.32(s,2H),2.19-2.11(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.56(bs,2H),1.24(bs,1H)。
实例104：5-(7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧乙基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-967)
Figure BDA0003090904800004571
方案104：
Figure BDA0003090904800004572
化合物104的合成：按照I-920的实验方案合成化合物104，以获得104。(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物104.1的合成：向1(0.5g，1.03mmol，1.0当量)的甲苯(15mL)溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(0.401g，2.06mmol，2.0当量)和乙酸钠(0.253g，3.09mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得104.1。(0.360g，产率：58.20％)。MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+
化合物104.2的合成：将化合物104.1(0.360g，0.60mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将三氟乙酸(1mL)添加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.8％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得104.2。(0.310g，产率：95.07％)。MS(ES)：m/z 540.23[M+H]+
化合物104.3的合成：使用一般程序A合成化合物104.3，以获得104.3。(0.130g，产率：78.21％)。MS(ES)：m/z 579.28[M+H]+
化合物I-967的合成：将104.3(0.040g，0.069mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-967(0.032g，产率：94.76％)。MS(ES)：m/z 489.39[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.22％；手性HPLC：50.27％、48.81％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97-8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.59-8.57(d,J＝9.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.23-8.22(d,J＝6Hz,1H),8.13-8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.67(s,1H),5.47(s,2H),4.44-4.38(m,2H),3.98-3.94(t,J＝7.6Hz,1H),3.87-3.82(m,1H),3.25(s,3H),3.10-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.39-2.31(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.12-1.08(m,2H)。
实例105：N-(2-羟基-2-(三氟甲基)环丁基)-7-(甲氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-968)
Figure BDA0003090904800004591
方案105：
Figure BDA0003090904800004592
化合物105.1的合成：在0℃下向105(20g，86.95mmol，1.0当量)的甲醇(200mL)溶液中逐滴添加二苄胺(20.55g，104.34mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，过滤沉淀的固体、用水洗涤、然后用二乙醚洗涤并充分干燥，以获得纯105.1。(14.0g，产率：60.79％)。MS(ES)：m/z 266.1[M+H]+
化合物105.1a和105.1b的合成：将105.1(14g，52.83mmol，1.0当量)的四氢呋喃(200mL)溶液冷却至0℃，并且添加氟化铯(0.8g，5.28mmol，0.1当量)和三甲基(三氟甲基)硅烷(11.2g，79.24mmol，1.5当量)并在室温下搅拌3小时。向其中逐滴添加105.3(溶解在四氢呋喃中)(0.151g，0.79mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得105.1a和105.1b的混合物。(7.3g，产率：33.95％)。MS(ES)：m/z 408.1[M+H]+
化合物105.2a和105.2b的合成：将105.1a和105.1b(6.8g，16.70mmol，1.0当量)在四氢呋喃(2mL)中的混合物冷却至0℃，并添加四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)(16.7mL，16.70mmol，1.0当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在5％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，分别以获得105.2a和105.2b(产率：26.86％)。MS(ES)：m/z 336.15[M+H]+
化合物105.3的合成：向碳负载氢氧化钯(20％)的甲醇(12mL)悬浮液和四氢呋喃(8mL)中添加105.2b(0.6g，1.79mmol，1.0当量)，并将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液以获得粗材料，将所述粗材料在4.0M盐酸的二氧六环溶液中搅拌5分钟并在减压下浓缩，以获得纯105.3。(0.2g，产率：58.35％)。MS(ES)：m/z 192.04[M+H]+
化合物105.4的合成：根据核合成的实验方案合成化合物105.4，以获得105.4。(产率：71.67％)MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+
化合物105.5的合成：向105.4(0.2g，0.61mmol，1.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加丙三乙胺(0.308g，3.05mmol，5.0当量)、丙基膦酸酐(0.290g，0.91mmol，1.5当量)并在室温下搅拌5分钟。向其中逐滴添加105.3(溶解在四氢呋喃中)(0.151g，0.79mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在35％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得105.5。(0.2g，产率：70.44％)。MS(ES)：m/z 464.1[M+H]+
化合物105.6的合成：按照中间体A的实验方案合成化合物105.6，以获得105.6。(产率：36.13％)MS(ES)：m/z 195.23[M+H]+
化合物105.7的合成：使用一般程序B合成化合物105.7，以获得105.7。(0.090g，产率：67.16％)。MS(ES)：m/z 622.2[M+H]+
化合物I-968的合成：使用一般程序C合成化合物I-968，以获得I-968(0.017g，产率：67.55％)。MS(ES)：m/z 522.65[M+H]+；LCMS纯度：98.48％；HPLC纯度：98.71％；手性HPLC：52.01％、44.68％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86(s,1H),8.23(s,1H),8.16-8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.94-7.93(d,J＝6Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.71(s,1H),5.77(s,1H),4.90-4.85(m,1H),4.03(bs,3H),3.52-3.48(d,J＝10.8Hz,3H),2.93-2.92(d,J＝4.4Hz,3H),2.34-2.27(m,3H),1.98(bs,1H),1.78(bs,1H),1.57(s,1H),1.24(bs,2H)。
实例106：5-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-979)
Figure BDA0003090904800004611
方案106：
Figure BDA0003090904800004621
化合物106的合成：按照I-920的实验方案合成化合物106，以获得106。(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物106.1的合成：向106(0.3g，0.62mmol，1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.223g，3.1mmol，5.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.047g，0.24mmol，3.0当量)。将反应混合物在95℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.8％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得106.1。(0.140g，产率：40.59％)。MS(ES)：m/z 554.28[M+H]+
化合物I-979的合成：将106.1(0.040g，0.054mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-979(0.013g，产率：51.76％)。MS(ES)：m/z 464.63[M+H]+；LCMS纯度：95.0％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：47.51％、48.64％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.97-8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.58-8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.26-8.25(d,J＝6Hz,1H),8.11-8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.67(s,1H),4.80(s,2H),4.45-4.39(m,1H),3.82(bs,1H),3.25(s,3H),3.10-3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.26-2.15(m,2H),1.56(bs,1H),1.23(bs,2H),1.14(s,6H)。
实例107：N-(2-羟基环丁基)-5-(7-((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-980)
Figure BDA0003090904800004631
方案107：
Figure BDA0003090904800004641
化合物107的合成：按照核D的实验方案合成化合物107，以获得107。(产率：83.54％)MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物107.2的合成：向107.1(2.2g，5.16mmol，1.0当量)的甲苯(25mL)溶液中添加107.1(0.650g，7.74mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(0.088g，0.51mmol，0.1当量)。将反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得107.2。(1.37g，产率：51.81％)。MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+
化合物107.3的合成：在0℃下向化合物107.2(1.37g，2.67mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加氢化钠(0.128g，5.34mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.417g，2.93mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.0％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得107.3。(1.1g，产率：78.72％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+
化合物107.3a和107.3b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出107.3(1.1g)的异构体，以获得纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯107.3a(0.400g)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯107.3b(0.404g)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+
化合物107.4的合成：向107.3a(0.5g，0.95mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(8mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.4g，9.5mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得107.4。(0.370g，产率：78.16％)。MS(ES)：m/z 499.2[M+H]+
化合物107.5的合成：使用一般程序A合成化合物107.5，以获得107.5。(0.160g，产率：70.26％)。MS(ES)：m/z 568.2[M+H]+
化合物I-980的合成：将107.5(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-980(0.025g，产率：74.30％)。MS(ES)：m/z 478.63[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.52％；手性HPLC：46.01％、53.10％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.98-8.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.55-8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.26-8.24(d,J＝6.4Hz,1H),8.14-8.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.31(t,J＝6.8Hz,1H),6.70(s,1H),5.53-5.52(d,J＝7.2Hz,1H),4.42-4.26(m,3H),4.02-3.96(m,1H),3.80(bs,1H),3.45(s,3H),3.10-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.06(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.35-1.30(d,J＝9.6Hz,2H),1.24(bs,1H)。
实例108：N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(7-(3-吗啉代丙基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-981)
Figure BDA0003090904800004661
方案108：
Figure BDA0003090904800004662
化合物108的合成：按照核D的实验方案合成化合物108，以获得108。(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物108.2的合成：向108(0.2g，0.41mmol，1.0当量)的甲苯(3mL)溶液中添加108.1(0.236g，0.82mmol，2.0当量)和乙酸钠(0.1g，1.23mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.8％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得108.2。(0.160g，产率：63.29％)。MS(ES)：m/z 609.3[M+H]++
化合物I-981的合成：将108.2(0.040g，0.065mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-981(0.025g，产率：73.36％)。MS(ES)：m/z 519.44[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：49.72％、50.06％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94-8.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.59-8.57(d,J＝9.2Hz,1H),8.36-8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.11-8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.25(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),4.83-4.80(t,J＝6.4Hz,2H),4.42-4.38(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.52(bs,4H),3.24(s,3H),3.10-3.09(d,J＝4.4Hz,3H),2.36-2.31(m,2H),2.21-2.14(m,4H),1.60-1.50(m,3H),1.24(bs,3H)。
实例109：N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-985)
Figure BDA0003090904800004671
方案109：
Figure BDA0003090904800004681
化合物109的合成：按照核D的实验方案合成化合物109，以获得109。(产率：83.54％)MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物109.1的合成：向109(2.0g，4.69mmol，1.0当量)的甲苯(25mL)溶液中添加3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷(0.703g，7.03mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(0.080g，0.46mmol，0.1当量)。将反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得109.1。(1.4g，产率：56.69％)。MS(ES)：m/z527.2[M+H]+
化合物109.2的合成：将109.1(1.4g，2.66mmol，1.0当量)的四氢呋喃(28mL)溶液冷却至0℃持续15分钟。将氢化钠(60％)(0.076g，3.19mmol，1.2当量)分批添加到反应混合物中并搅拌20-25分钟。将咪唑(0.025g，0.37mmol，0.14当量)添加到反应混合物中并搅拌15分钟。将二硫化碳(0.323g，4.25mmol，1.6当量)添加到反应混合物中并搅拌15-20分钟。将甲基碘(0.491g，3.45mmol，1.3当量)逐滴添加到反应混合物中并搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得109.2。(1.43g，产率：87.21％)。MS(ES)：m/z617.20[M+H]+
化合物109.3的合成：向109.2(1.43g，2.32mmol，1.0当量)的甲苯(20mL)溶液中逐滴添加三丁基氢化锡(2.5mL，9.28mmol，4.0当量)并搅拌15-20分钟。添加偶氮二异丁腈(0.1mL，0.69mmol，0.3当量)并在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得109.3。(0.590g，产率：49.84％)。MS(ES)：m/z 511.2[M+H]+
化合物109.4的合成：向109.3(0.590g，1.15mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(25mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.241g，5.75mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得109.4。(0.480g，产率：86.09％)。MS(ES)：m/z 483.2[M+H]+
化合物109.5的合成：使用一般程序A合成化合物109.5，以获得109.5。(0.160g，产率：62.04％)。MS(ES)：m/z 566.2[M+H]+
化合物I-985的合成：将109.5(0.040g，0.070mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-985(0.031g，产率：92.19％)。MS(ES)：m/z 476.71[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.82％；手性HPLC：48.77％、49.66％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.96-8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.57-8.51(m,2H),8.32(s,1H),8.12-8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.32-7.28(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.16(bs,1H),4.42-4.38(t,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.84-3.81(m,2H),3.66-3.61(t,J＝9.6Hz,1H),3.25(s,3H),3.11-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.22-2.13(m,3H),1.86(bs,2H),1.62-1.51(m,2H),1.24(bs,2H)。
实例110：N-(2-羟基环丁基)-5-(7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-992)
Figure BDA0003090904800004701
方案110：
Figure BDA0003090904800004702
化合物110.1的合成：向110(14.2g，68.26mmol，1.0当量)的甲苯(200mL)溶液中添加三乙胺(17.2g，170.65mmol，2.5当量)和乙炔基三甲基硅烷(7.3g，75.08mmol，1.1当量)。将反应混合物脱气15小时。然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.79g，6.82mmol，0.1当量)和碘化亚铜(I)(1.3g，6.82mmol，0.1当量)。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土床过滤并用水洗涤。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得110.1。(7.2g，产率：46.82％)。MS(ES)：m/z225.05[M+H]+
化合物110.2的合成：向110.1(7.2g，32.0mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中添加叔丁醇钾(5.3g，48.0mmol，1.5当量)。添加甲胺(2M四氢呋喃溶液)(3.2mL，6.4mmol，0.2当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯110.2。(2.5g，产率：51.04％)。MS(ES)：m/z 153.01[M+H]+
化合物110.3的合成：向110.2(2.5g，16.33mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)冷却溶液中添加碳酸铯(15.9g，48.99mmol，3.0当量)。添加异丙基碘(3.26mL，32.66mmol，2.0当量)并在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用1.5％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得110.3。(0.540g，产率：16.95％)。MS(ES)：m/z 195.06[M+H]+
化合物110.4的合成：向110.3(0.440g，2.25mmol，1.0当量)的甲醇(6ml)溶液中添加炭负载钯(0.229g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨来进一步纯化，以获得纯110.4。(0.360g，产率：99.30％)。MS(ES)：m/z 161.10[M+H]+
化合物110.5的合成：向110.4(0.360g，2.23mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)冷却溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.551g，2.45mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用36％乙酸乙酯的己烷溶液进一步纯化，以获得110.5。(0.334g，产率：52.09％)。MS(ES)：m/z 286.9[M+H]+
化合物110.6的合成：按照I-792的实验方案合成化合物110.6，以获得110.6(产率：21.86％)。MS(ES)：m/z 474.11[M+H]+
化合物110.7的合成：向110.6(0.334g，0.70mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中添加110.5(0.2g，0.70mmol，1.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.040g，0.035mmol，0.05当量)和噻吩-2-甲酸铜(I)(0.020g，0.07mmol，0.1当量)并在80℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得纯110.7。(0.250g，产率：75.43％)。MS(ES)：m/z 469.2[M+H]+
化合物110.8的合成：向110.7(0.380g，0.81mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(8mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.170g，4.05mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得110.8。(0.310g，产率：86.76％)。MS(ES)：m/z 441.1[M+H]+
化合物110.9的合成：使用一般程序A合成化合物110.9，以获得110.9。(0.140g，产率：78.10％)。MS(ES)：m/z 510.25[M+H]+
化合物I-992的合成：将110.9(0.030g，0.078mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-992(0.028g，产率：85.00％)。MS(ES)：m/z 421.15[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.35％；手性HPLC：49.24％、50.02％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.15(s,1H),9.07-9.05(d,J＝5.6Hz,1H),8.83-8.82(d,J＝5.6Hz,1H),8.67-8.65(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.35-8.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.68-5.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.42-5.39(m,1H),4.57(bs,1H),4.48(bs,1H),3.16-3.15(d,J＝4.4Hz,3H),2.19-2.14(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.89(bs,1H),1.67-1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(bs,1H)。
实例111：N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(7-((S)-四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-994)
Figure BDA0003090904800004731
方案111：
Figure BDA0003090904800004732
化合物111的合成：按照核D的实验方案合成化合物111，以获得111。(产率：83.64％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+
化合物111.1的合成：向111(1.5g，3.52mmol，1.0当量)的甲苯(20mL)溶液中添加3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(1.5g，17.6mmol，5.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.267g，1.40mmol，0.4当量)。将反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得111.1。(1.5g，产率：83.20％)。MS(ES)：m/z512.2[M+H]+
化合物111.2的合成：在0℃下向化合物111.1(1.5g，2.92mmol，1.0当量)的干燥四氢呋喃(30mL)溶液中添加氢化钠(60％)(0.084g，3.50mmol，1.2当量)。15分钟后，添加咪唑(0.027g，0.40mmol，0.14当量)并在室温下搅拌2小时。添加二硫化碳(0.355g，4.67mmol，1.6当量)，并在15分钟后添加甲基碘(0.539g，3.79mmol，1.3当量)并在室温下搅拌20分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用1.9％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得111.2。(1.5g，产率：85.04％)。MS(ES)：m/z 602.18[M+H]+
化合物111.3的合成：将化合物111.2(1.5g，2.49mmol，1.0当量)的干燥甲苯(25mL)溶液在氩气气氛下在80℃下搅拌。向反应混合物中逐滴添加三丁基氢化锡(2.6mL，9.96mmol，4.0当量)。30分钟后，向反应混合物中添加偶氮二异丁腈(0.11mL，0.74mmol，0.3当量)并在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料用2.2％甲醇的二氯甲烷溶液进一步纯化，以获得111.3。(0.480g，产率：38.34％)。MS(ES)：m/z 496.2[M+H]+
化合物111.3a和111.3b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出111.3(0.480g)的异构体，以获得纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯111.3a(0.180g)。MS(ES)：m/z 496.2[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯111.3b(0.185g)。MS(ES)：m/z 496.2[M+H]+
化合物111.4的合成：向111.3a(0.180g，0.36mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.075g，1.8mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得111.4。(0.155g，产率：91.27％)。MS(ES)：m/z 468.1[M+H]+
化合物111.5的合成：使用一般程序A合成化合物111.5，以获得111.5。(0.140g，产率：76.71％)。MS(ES)：m/z 552.27[M+H]+
化合物I-994的合成：将111.5(0.040g，0.072mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-994(0.016g，产率：47.81％)。MS(ES)：m/z 462.71[M+H]+；LCMS纯度：98.84％；HPLC纯度：95.0％；手性HPLC：47.22％、48.43％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.00(s,1H),8.71(s,1H),8.56-8.8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(bs,1H),8.29(s,1H),8.15(bs,1H),7.35(s,1H),6.71(s,1H),4.42-4.38(t,J＝8.8Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),3.93-3.83(m,2H),3.25(s,3H),3.11-3.10(d,J＝4.4Hz,3H),2.22-2.12(m,2H),1.61-1.49(m,2H),1.25(bs,2H),0.87(bs,2H)。
实例112：7-氨基-N-(2-甲氧基环丁基)-5-(7-((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-998)
Figure BDA0003090904800004751
方案112：
Figure BDA0003090904800004761
化合物112.1的合成：在0℃下向112(100g，507.61mmol，1.0当量)的四氢呋喃(1000mL)溶液中添加N,N-二甲氨基吡啶(6.1g，50.76mmol，0.1当量)，然后添加二碳酸二叔丁酯(165.9g，761.41mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在0-10％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱，以获得112.1。(120g，产率：79.57％)。MS(ES)：m/z 298.01[M+H]+。
化合物112.3的合成：向112.1(10g，33.67mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中添加112.2(9.3g，37.03mmol，1.1当量)和乙酸钾(5.0g，51.51mmol，1.53当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.54g，1.68mmol，0.05当量)和三环己基膦(1.13g，4.04mmol，0.12当量)，再次脱气5分钟。将反应在110℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯112.3。(10.0g，产率：86.33％)。MS(ES)：m/z 344.1[M+H]+
化合物112.4的合成：使用核合成的一般程序合成化合物112.4，以获得112.4。(产率：62.00％)。MS(ES)：m/z 421.9[M+H]+
化合物112.5的合成：使氩气吹扫通过112.4(2.0g，4.76mmol，1.0当量)、112.3(2.12g，6.18mmol，1.3当量)的搅拌溶液15分钟。添加碳酸钾(1.6g，11.9mmol，2.5当量)的1,4二氧六环(10mL)溶液、与二氯甲烷(0.388g，0.47mmol，0.1当量)复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)并进一步吹扫10分钟。将反应在110℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在0.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得112.5。(1.2g，产率：41.90％)。MS(ES)：m/z 602.26[M+H]+
化合物112.6的合成：将化合物112.5(1.2g，1.99mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将三氟乙酸(1.7mL)添加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得纯112.6。(0.9g，89.94％)。MS(ES)：m/z 502.21[M+H]+
化合物112.7的合成：向112.6(0.9g，1.79mmol，1.0当量)的甲苯(15mL)溶液中添加3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(0.769g，8.95mmol，5.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.136g，0.71mmol，0.4当量)。将反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得112.7。(0.730g，产率：69.25％)。MS(ES)：m/z 588.25[M+H]+
化合物112.8的合成：在0℃下向112.7(0.730g，1.24mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加氢化钠(0.059g，2.48mmol，2当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.193g，1.36mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.4％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得112.8。(0.640g，产率：85.63％)。MS(ES)：m/z 602.26[M+H]+
化合物112.8a和112.8b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出112.8(0.640g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯112.8a(0.255g)。MS(ES)：m/z 602.26[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯112.8b(0.260g)。MS(ES)：m/z 602.26[M+H]+
化合物112.9的合成：向112.8a(0.255g，0.42mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.088g，2.1mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得112.9。(0.180g，产率：74.03％)。MS(ES)：m/z 574.23[M+H]+
化合物112.10的合成：使用一般程序A合成化合物112.10，以获得2.0。(0.140g，产率：67.95％)。MS(ES)：m/z 657.3[M+H]+
化合物I-998的合成：将112.10(0.140g，0.21mmol，1.0当量)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-998(0.021g，产率：20.66％)。MS(ES)：m/z 478.49[M+H]+；LCMS纯度：96.50％；HPLC纯度：97.60％；手性HPLC：49.82％、49.14％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.94-8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.58-8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(bs,1H),8.34(bs,1H),8.28-8.26(d,J＝6Hz1H),7.92(bs,1H),7.35(s,1H),6.68(s,1H),6.06(s,1H),4.39-4.28(m,4H),3.83(bs,3H),3.44(m,3H),3.25(s,3H),2.23-2.09(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.24(bs,1H)。
实例113：N-(2-甲氧基环丁基)-5-(1-((R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1016)
Figure BDA0003090904800004791
方案113：
Figure BDA0003090904800004792
化合物113.2的合成：向113(6.0g，25.42mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(200mL)溶液中添加113.1(2.8g，25.42mmol，1.0当量)、碳酸铯(20.6g，63.55mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.1g，1.27mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.4g，2.54mmol，0.1当量)并再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯113.2。(4.2g，产率：61.39％)。MS(ES)：m/z 270.1[M+H]+
化合物113.3的合成：向113.2(4.2g，15.55mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中添加三乙胺(5.6g，38.87mmol，2.5当量)和乙炔基三甲基硅烷(3.0g，31.1mmol，2.0当量)。将反应混合物脱气15小时。然后添加四丁基碘化铵(11.4g，31.1mmol，2.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.545g，0.77mmol，0.05当量)和碘化亚铜(I)(0.074g，0.38mmol，0.025当量)。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土床过滤并用水洗涤。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯113.3。(1.7g，产率：38.04％)。MS(ES)：m/z288.1[M+H]+
化合物113.4的合成：向113.3(1.7g，5.92mmol，1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(7.2mL)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯113.4。(0.763g，产率：59.93％)。MS(ES)：m/z 215.1[M+H]+
化合物113.5的合成：向113.4(0.763g，3.54mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加碘化亚铜(I)(0.674g，3.54mmol，1.0当量)。将反应混合物在150℃下加热48小时。完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中并过滤以去除碘化亚铜(I)并用二氯甲烷萃取。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯113.5。(0.327g，产率：42.86％)。MS(ES)：m/z 216.1[M+H]+
化合物113.6的合成：向113.5(0.310g，1.43mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)冷却溶液中分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.353g，1.57mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.0％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯113.6。(0.310g，产率：63.10％)。MS(ES)：m/z 342.01[M+H]+
化合物113.7的合成：按照I-792的实验方案合成化合物113.7，以获得113.7。(产率：21.86％)。MS(ES)：m/z 474.11[M+H]+
化合物113.8的合成：向113.7(0.310g，0.65mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中添加113.6(0.221g，0.65mmol，1.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.037g，0.032mmol，0.05当量)和噻吩-2-甲酸铜(I)(0.012g，0.065mmol，0.1当量)并在80℃下搅拌5小时。完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得113.8。(0.270g，产率：78.71％)。MS(ES)：m/z 524.2[M+H]+
化合物113.8a和113.8b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出113.8(0.270g)的异构体，以获得纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯113.8a(0.120g)。MS(ES)：m/z 524.2[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯113.8b(0.120g)。MS(ES)：m/z 524.2[M+H]+
化合物113.9的合成：向113.8a(0.120g，0.22mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(10mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.046g，1.1mmol，5.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得113.9。(0.092g，产率：81.01％)。MS(ES)：m/z 496.2[M+H]+
化合物113.10的合成：使用一般程序A合成化合物113.10，以获得113.10。(0.052g，产率：48.40％)。MS(ES)：m/z 579.2[M+H]+
化合物I-1016的合成：将113.10(0.052g，0.089mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1016(0.033g，产率：75.17％)。MS(ES)：m/z 489.73[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.47％；手性HPLC：48.84％、47.60％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.79-8.77(d,J＝8Hz,1H),8.75(s,1H),8.49-8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.43-8.42(d,J＝4Hz,1H),8.37(d,J＝6Hz,1H),8.31-8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),6.77(s,1H),5.71(bs,1H),4.39(bs,1H),3.83-3.79(t,J＝7.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.23(s,3H),3.11-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.85(s,3H),2.13-2.11(m,2H),1.55(bs,2H),1.22(bs,3H)。
实例114：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-5-(1-(5-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1018)
Figure BDA0003090904800004821
方案114：
Figure BDA0003090904800004831
化合物114.1的合成：向114(2g，15.15mmol，1.0当量)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.9％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯114.1。(1.46g，产率：65.99％)。MS(ES)：m/z 147.06[M+H]+
化合物114.2的合成：向114.1(1.46g，10.0mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)冷却溶液中添加三乙胺(2.8mL，20.0mmol，2.0当量)和4-二甲氨基吡啶(0.244g，2.0mmol，0.2当量)并搅拌15分钟。添加4-甲苯磺酰氯(2.8g，15mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用22％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯114.2。(1.2g，产率：40.00％)。MS(ES)：m/z 301.07[M+H]+
化合物114.3的合成：按照I-920的实验方案合成化合物114.3，以获得114.3(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物114.3a和114.3b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出114.3(0.990g)的异构体，以获得纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯114.3a(0.380g)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯114.3b(0.390g)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物114.4的合成：向114.3a(0.381g，0.79mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中添加114.2(0.474g，1.58mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.770g，2.37mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得114.4。(0.220g，产率：45.73％)。MS(ES)：m/z 610.2[M+H]+
化合物114.5的合成：将114.4(0.220g，0.36mmol，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液冷却至0℃，并分批添加硼氢化钠(0.016g，0.43mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得114.5。(0.160g，产率：76.23％)。MS(ES)：m/z 582.2[M+H]+
化合物114.6的合成：在0℃下向114.5(0.160g，0.27mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加氢化钠(50％)(0.013g，0.54mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。逐滴添加甲基碘(0.026mL，0.40mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.9％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得114.6。(0.130g，产率：79.34％)。MS(ES)：m/z 596.2[M+H]+
化合物I-1018的合成：将114.6(0.040g，0.067mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1018(0.027g，产率：79.53％)。MS(ES)：m/z 506.47[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.74％；手性HPLC：98.23％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.77-8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.52-8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.42-8.41(d,J＝4Hz,1H),8.37(d,1H),8.31-8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.72(s,1H),5.62(bs,1H),4.40-4.36(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.82(bs,1H),3.58-3.57(d,J＝4.4Hz,2H),3.22(bs,3H),3.12-3.11(d,J＝4.4Hz,3H),2.19-2.06(m,4H),1.55-1.47(m,3H),1.22(bs,2H),0.83(bs,1H)。
实例115：N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-5-(1-(5-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1019)
Figure BDA0003090904800004851
方案115：
Figure BDA0003090904800004861
化合物115的合成：按照I-920的实验方案合成化合物115，以获得115。MS(ES)：m/z482.23[M+H]+
化合物115.1的合成：按照I-1018的实验方案合成化合物115.1，以获得115.1(产率：40％)MS(ES)：m/z 301.07[M+H]+
化合物115.2的合成：向115(0.390g，0.81mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中添加115.1(0.486g，1.62mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.790g，2.43mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得115.2。(0.2g，产率：40.51％)。MS(ES)：m/z 610.2[M+H]+
化合物115.3的合成：将115.2(0.2g，0.32mmol，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液冷却至0℃，并将硼氢化钠(0.014g，0.38mmol，1.2当量)分批添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.7％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得115.3。(0.150g，产率：78.61％)。MS(ES)：m/z 582.2[M+H]+
化合物115.4的合成：在0℃下向115.3(0.150g，0.25mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加氢化钠(50％)(0.012g，0.5mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。逐滴添加甲基碘(0.024mL，0.37mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中、搅拌并用二乙醚萃取。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.9％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得115.4。(0.128g，产率：83.32％)。MS(ES)：m/z 596.2[M+H]+
化合物I-1019的合成：将115.4(0.040g，0.067mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1019(0.028g，产率：82.48％)。MS(ES)：m/z 506.47[M+H]+；LCMS纯度：98.92％；HPLC纯度：99.26％；手性HPLC：99.77％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.78-8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.52-8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.42-8.41(d,J＝4Hz,1H),8.37(d,1H),8.31-8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),6.72(s,1H),5.63(bs,1H),4.41-4.37(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.82(bs,1H),3.58-3.57(d,J＝4.4Hz,2H),3.23(bs,3H),3.12-3.11(d,J＝4.4Hz,3H),2.18-2.09(m,4H),1.55-1.47(m,3H),1.22(bs,2H),0.84(bs,1H)。
实例116：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-5-(7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1020)和N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-5-(7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1021)
Figure BDA0003090904800004881
方案116：
Figure BDA0003090904800004882
化合物116.1的合成：向116(4.0g，33.61mmol，1.0当量)的丙酮(50mL)溶液中添加碳酸钾(1.9g，134.44mmol，4.0当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(7.0g，50.41mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，过滤反应混合物并用丙酮洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在7.0％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得116.1。(1.9g，产率：27.96％)。MS(ES)：m/z 141.1[M+H]+
化合物116.2的合成：将过氧化氢脲(3.7g，40.41mmol，3.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃。将溶解在二氯甲烷(10mL)中的三氟乙酸酐(5.6g，26.94mmol，2.0当量)添加到反应混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将116.1(1.9g，13.47mmol，1.0当量)和三氟乙酸(2.3g，20.20mmol，1.5当量)的二氯甲烷(10mL)冷却溶液逐滴添加到反应混合物中并在0℃下搅拌20分钟。完成后，将反应混合物转移到碳酸钾和碳酸钠的混合物的水溶液中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得116.2。(0.880g，产率：41.60％)。MS(ES)：m/z157.1[M+H]+
化合物116.3的合成：按照I-920的实验方案合成化合物116.3，以获得116.3。(产率：60.33％)。MS(ES)：m/z 482.23[M+H]+
化合物116.4的合成：向116.3(0.880g，1.82mmol，1.0当量)的甲苯(15mL)溶液中添加116.2(0.857g，5.46mmol，3.0当量)和对甲苯磺酸(0.138g，0.72mmol，0.4当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得116.4。(0.419g，产率：35.90％)。MS(ES)：m/z 638.3[M+H]+
化合物116.5的合成：将116.4(0.419g，0.65mmol，1.0当量)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至0℃持续15分钟。在氩气气氛下将氢化钠(60％)(0.018g，0.78mmol，1.2当量)分批添加到反应混合物中并搅拌20-25分钟。将咪唑(0.006g，0.091mmol，0.14当量)添加到反应混合物中并搅拌1小时。将二硫化碳(0.079g，1.04mmol，1.6当量)添加到反应混合物中并搅拌15-20分钟。将甲基碘(0.119g，0.84mmol，1.3当量)逐滴添加到反应混合物中并搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得116.5。(0.440g，产率：92.02％)。MS(ES)：m/z 728.2[M+H]+
化合物116.6的合成：将116.5(0.440g，0.60mmol，1.0当量)的甲苯(10mL)溶液在氩气气氛下在80℃下搅拌。将三丁基氢化锡(0.64mL，2.4mmol，4.0当量)逐滴添加到反应混合物中并搅拌15-20分钟。将偶氮二异丁腈(0.029g，0.18mmol，0.3当量)添加到反应混合物中并在80℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.9％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得116.6。(0.170g，产率：45.22％)。MS(ES)：m/z 623.3[M+H]+
化合物116.6a和116.6b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的甲醇溶液作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出116.6(0.170g)的异构体，以得到级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯116.6a(0.080g)。MS(ES)：m/z 623.3[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯116.6b(0.080g)。MS(ES)：m/z 623.3[M+H]+
化合物I-1020的合成：将116.6a(0.080g，0.12mmol，1.0当量)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1020(0.046g，产率：67.23％)。MS(ES)：m/z 533.30[M+H]+；LCMS纯度：99.55％；HPLC纯度：99.20％；手性HPLC：99.33％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93-8.92(d,J＝6.8Hz,1H),8.65(bs,2H),8.56-8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.12-8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(bs,1H),6.67(s,1H),5.64(bs,1H),4.40-4.36(m,1H),3.81(bs,1H),3.48(bs,2H),3.23(s,3H),3.09-3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(bs,2H),2.20-2.09(m,4H),1.80(bs,2H),1.72(bs,2H),1.58-1.47(m,3H),1.23(bs,4H)。
化合物I-1021的合成：将116.6b(0.080g，0.12mmol，1.0当量)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液和产物中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1021(0.047g，产率：68.69％)。MS(ES)：m/z 533.30[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.52％；手性HPLC：98.09％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.93-8.92(d,J＝6.8Hz,1H),8.65(bs,2H),8.56-8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.12-8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(bs,1H),6.67(s,1H),5.65(bs,1H),4.40-4.36(m,1H),3.83(bs,1H),3.49(bs,2H),3.23(s,3H),3.09-3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(bs,2H),2.20-2.11(m,4H),1.80(bs,2H),1.72(bs,2H),1.58-1.47(m,3H),1.23(bs,4H)。
实例117：N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲氨基)-5-(1-((R)-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1026)
Figure BDA0003090904800004911
方案117：
Figure BDA0003090904800004912
化合物117.2的合成：将117(15.0g，148.51mmol，1.0当量)和117.1(12mL，148.51mmol，1.0当量)的悬浮液在170℃下搅拌2小时。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用乙醇研磨来进一步纯化，以获得117.2。(18.3g，产率：57.87％)。MS(ES)：m/z 213.10[M+H]+
化合物117.3的合成：在室温下向117.2(18.3g，85.91mmol，1.0当量)的叔丁醇(30mL)溶液中添加三乙胺(18.5mL，128.86mmol，1.5当量)。在0℃下向其中逐滴添加二苯基磷酰基叠氮化物(20.3mL，94.50mmol，1.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌36小时。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得117.3。(8.1g，产率：33.19％)。MS(ES)：m/z284.17[M+H]+
化合物117.4的合成：向117.3(8.1g，28.52mmol，1.0当量)中添加4M盐酸的1,4二氧六环溶液(30mL)并在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨以获得117.4。(4.7g，产率：89.56％)。MS(ES)：m/z 184.1[M+H]+
化合物117.6的合成：向117.5(10.0g，42.37mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(300mL)溶液中添加117.4(7.7g，42.37mmol，1.0当量)、碳酸铯(34.4g，105.92mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.9g，2.11mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.4g，4.23mmol，0.1当量)并脱气5分钟。将反应在110℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温、转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combiflash将此粗材料进一步纯化，以获得纯117.6。(5.2g，产率：36.21％)。MS(ES)：m/z 341.2[M+H]+
化合物117.7的合成：向117.6(5.2g，15.29mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中添加三乙胺(3.8g，38.22mmol，2.5当量)和乙炔基三甲基硅烷(3.0g，30.58mmol，2.0当量)。将反应混合物脱气15小时。然后添加四丁基碘化铵(11.2g，30.58mmol，2.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.536g，0.76mmol，0.05当量)和碘化亚铜(I)(0.072g，0.38mmol，0.025当量)。将反应混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土床过滤并用水洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯117.7。(3.1g，产率：56.73％)。MS(ES)：m/z 357.1[M+H]+
化合物117.8的合成：向117.7(3.1g，8.68mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液中添加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(13mL)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯117.8。(1.4g，产率：56.59％)。MS(ES)：m/z 286.1[M+H]+
化合物117.9的合成：向117.8(1.4g，4.91mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加碘化亚铜(I)(0.935g，4.91mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至140℃持续48小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中并过滤以去除碘化亚铜(I)并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯117.9。(1.0g，产率：71.43％)。MS(ES)：m/z 285.1[M+H]+
化合物117.10的合成：向117.9(1.0g，3.50mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)冷溶液中分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.866g，3.85mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用2.0％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯117.10。(1.1g，产率：76.33％)。MS(ES)：m/z 411.04[M+H]+
化合物117.11的合成：按照I-792的实验方案合成化合物117.11，以获得117.11。(产率：21.86％)。MS(ES)：m/z 474.11[M+H]+
化合物117.12的合成：向117.10(1.1g，2.67mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中添加117.11(1.2g，2.67mmol，1.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.154g，0.13mmol，0.05当量)和噻吩-2-甲酸铜(I)(0.050g，0.26mmol，0.1当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得117.12。(0.520g，产率：32.75％)。MS(ES)：m/z594.2[M+H]+
化合物117.12a和117.12b的合成：使用CHIRALCEL OJ-H柱(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA的IPA:ACN溶液(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出117.12(0.520g)的异构体，以获得纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯117.12a(0.230g)。MS(ES)：m/z 594.2[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯117.12b(0.235g)。MS(ES)：m/z 594.2[M+H]+
化合物117.13的合成：向117.12a(0.110g，0.18mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(10mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.075g，1.8mmol，10当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用盐水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱，以获得117.13。(0.055g，产率：52.48％)。MS(ES)：m/z 566.2[M+H]+
化合物117.14的合成：使用一般程序A合成化合物117.14，以获得117.14。(0.045g，产率：71.33％)。MS(ES)：m/z 648.2[M+H]+
化合物I-1026的合成：将117.14(0.045g，0.069mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层、用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用二乙醚研磨来进一步纯化，以获得I-1026(0.015g，产率：38.71％)。MS(ES)：m/z 559.90[M+H]+；LCMS纯度：96.42％；HPLC纯度：96.98％；手性HPLC：47.18％、47.00％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.79-8.77(d,J＝8Hz,1H),8.54(bs,1H),8.41(bs,1H),8.34(bs,1H),7.94(bs,2H),7.36-7.33(m,1H),6.67(s,1H),5.68(bs,1H),4.40(bs,1H),3.88(bs,2H),3.69-3.65(m,2H),3.26(s,3H),3.14(bs,3H),3.11-3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.11(m,2H),1.77(bs,2H),1.65(bs,2H),1.56(bs,2H),1.27(bs,3H)。
实例118：示范性化合物的1H NMR、质谱和色谱数据
下表2中提供了使用类似的合成方法和途径制备的另外的示范性化合物的1HNMR、MS和色谱数据。
表2：示范性化合物的1H NMR、质谱和色谱数据
Figure BDA0003090904800004941
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Figure BDA0003090904800005841
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Figure BDA0003090904800006441
实例119：TYK2 JH2结构域结合测定
本发明的化合物针对JH2结构域的结合常数通过
Figure BDA0003090904800006442
测定(DiscoveRx公司)的以下方案确定。在瞬时转染的HEK293细胞中表达人TYK2(JH2结构域-假激酶)的部分长度构建体(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556到D888)和NFkB的DNA结合结构域的融合蛋白。根据制造商的说明，在完全蛋白酶抑制剂混合物(罗氏公司(Roche))和磷酸酶抑制剂混合物组II(默克公司(Merck))存在的情况下，在M-PER提取缓冲液(皮尔斯公司(Pierce))中从这些HEK 293细胞中制备提取物。将TYK2(JH2结构域-假激酶)融合蛋白用嵌合双链DNA标签标记，所述标签含有与用于qPCR读数的扩增子融合的NFkB结合位点(5'-GGGAATTCCC-3')，所述扩增子直接添加到表达提取物中(结合反应中DNA标签的最终浓度为0.1nM)。
在室温下将链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M280)用生物素化的小分子配体处理30分钟，以产生亲和树脂结合测定。将配体化珠用过量的生物素封闭并用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯公司)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性结合。
通过组合16μl带DNA标签的激酶提取物、3.8μl配体化亲和珠和0.18μl测试化合物(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经超声处理的鲑鱼精子DNA)来组装结合反应。以≥10,000倍的总储备物稀释度将提取物直接用于结合测定中而无需任何酶纯化步骤(最终带DNA标签的酶浓度<0.1nM)。提取物负载有DNA标签并在两步法中稀释到结合反应中。首先在含有10nM DNA标签的1x结合缓冲液(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经超声处理的鲑鱼精子DNA)中将提取物以1:100稀释。使此稀释液在室温下平衡15分钟并且然后在1x结合缓冲液中以1:100稀释。在100％DMSO中将测试化合物制备为111x储备物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。通过声传递(非接触式分配)将用于Kd测量的所有化合物分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应都在聚丙烯384孔板中执行。每一者的最终体积均为0.02mL。在室温下将测定物振荡培育1小时。然后使珠沉淀并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤，以去除被替换的激酶和测试化合物。将经洗涤的珠重新悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中并在室温下振荡培育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。通过将2.5μL的激酶洗脱液添加到含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的7.5μL qPCR主混合物中来组装qPCR反应。qPCR方案由95℃下的10分钟热启动、然后95℃下15秒、60℃下1分钟的35个循环组成。
在100％DMSO中将测试化合物制备为111x储备物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。通过声传递(非接触式分配)将用于Kd测量的所有化合物分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用30,000nM的化合物最高浓度确定Kd。一式两份地执行Kd测量。
使用希尔方程(Hill equation)通过标准剂量-响应曲线计算结合常数(Kds)：
Figure BDA0003090904800006451
Figure BDA0003090904800006452
将希尔斜率设置为-1。使用非线性最小二乘拟合和列文伯格-马夸尔特算法(Levenberg-Marquardt algorithm)对曲线进行拟合(列文伯格,K.,用于对最小平方中的某些非线性问题进行求解的方法(A method for the solution of certain non-linearproblems in least squares),应用数学季刊(Q.Appl.Math.)2,164-168(1944))。
Tyk2 JH2结构域结合测定的结果在表3中呈现。表示为“A”的化合物的Kd小于200pM；表示为“B”的化合物的Kd介于200pM与1nM之间；表示为“C”的化合物的Kd介于1nM与10nM之间；并且表示为“D”的化合物的Kd大于10nM。
表3：TYK2 JH2结构域结合测定的结果
Figure BDA0003090904800006461
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Figure BDA0003090904800006531
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Figure BDA0003090904800006551
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Figure BDA0003090904800006661
Figure BDA0003090904800006671
实例120：TYK2和JAK2放射性激酶测定
在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3PO4、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽底物[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(英杰公司(Invitrogen))激酶，然后添加DMSO中的化合物。添加33PATP以在10μM的ATP中引发反应。将激酶反应在室温下温育120分钟，并将反应点样在P81离子交换纸(沃特曼公司(Whatman)#3698-915)上并且然后在0.75％磷酸中充分洗涤，之后读取放射性计数。对于JAK2(英杰公司)激酶测定，在与TYK2相同进行的反应中使用0.2mg/mL肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)。
TYK2和JAK2放射性激酶测定的结果在表4中呈现。表示为“A”的化合物在10μM下的抑制百分比小于50；表示为“B”的化合物在10μM下的抑制百分比介于50与70之间；表示为“C”的化合物在10μM下的抑制百分比介于70与90之间；并且表示为“D”的化合物在10μM下的抑制百分比大于90。
表4：TYK2和JAK2放射性激酶测定的结果
Figure BDA0003090904800006672
Figure BDA0003090904800006681
实例121：Tyk2和JAK2卡尺测定
卡尺机使用微流体技术采用片外迁移率变动测定来检测来自激酶测定的磷酸化肽底物。在相当于ATP Km的ATP浓度下和1mM ATP下进行测定。将化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％Triton、0.5mM EGTA)中进一步稀释。首先将5μL经稀释的化合物添加到孔中，然后将10ul酶混合物添加到孔中，随后添加10μL底物混合物(10mM MgCl2中的肽和ATP)以开始反应。将反应在28℃下温育25分钟，并且然后添加25ul终止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mM EDTA)，随后用卡尺进行读取。最终浓度为1nM的JAK2和9.75nM的TYK2来自卡纳公司(Carna)，并且所用底物分别为20和16μM的ATP。JAK2测定使用肽22，并且TYK2使用肽30(凯利普公司(Caliper))，各自为3μM。
实例122：人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
将人PBMC从血沉棕黄层中分离并根据需要冷冻储存以供测定。将用于测定的细胞解冻并重新悬浮于含有血清的完全培养基中，然后将细胞稀释至1.67×106个细胞/毫升，使得每孔120μL有200,000个细胞。将15μL化合物或DMSO以期望的浓度添加到孔中并在37℃下温育1小时。在使用按照制造商方案通过MSD试剂制备和分析的细胞裂解物的pSTAT4和总STAT4分析前30分钟，添加15μL刺激物(最终浓度为1.7ng/mL的IL-12)。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
IL-12诱导的pSTAT4测定评估了由TYK2/JAK2(异二聚体复合物)介导的对IL-12诱导的STAT4磷酸化的抑制。
人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4测定的结果在表5中呈现。表示为“A”的化合物的IC50小于0.1μM；表示为“B”的化合物的IC50介于0.1与0.5μM之间；表示为“C”的化合物的IC50介于0.5与1.0μM之间；表示为“D”的所有化合物的IC50大于1.0μM。
表5：人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4抑制作用的结果
Figure BDA0003090904800006691
Figure BDA0003090904800006701
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Figure BDA0003090904800006761
Figure BDA0003090904800006771
实例123：人PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5
如上述程序制备细胞以供分析，并且在使用按照制造商方案通过MSD试剂制备和分析的细胞裂解物的pSTAT5和总STAT5分析前20分钟，添加15μl的GM-CSF(最终浓度为5ng/mL)。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
实例124：小鼠IL-12诱导的离体IFNγ研究
给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。给药后30分钟到1小时，对动物实施安乐死，并通过腔静脉将血液收集到肝素钠血液收集管中并倒转若干次。然后将血液铺板在抗CD3包被的板上并在37℃下在具有5％CO2的湿润温育器中用RPMI培养基中的2ng/ml小鼠IL-12刺激24小时。温育结束时，将血液以260g离心5分钟以收集上清液。根据制造商的说明(中尺度发现公司(Meso Scale Discovery))用小鼠IFNγMSD试剂盒确定上清液中的IFNγ浓度。在收集血液时，收集血浆以通过LC-MS/MS进行药物水平分析。
实例125：T-ALL细胞增殖测定
将T-ALL细胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER和CCRF-CEM在具有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中培养。将细胞以每孔1×104个细胞一式三份地铺板在96孔板中。将T-ALL细胞系DU.528、LOUCY和SUP-T13在相同的培养基中培养并以每孔1.5×104个细胞的密度铺板。用DMSO或不同浓度的本发明的每种化合物来处理细胞。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定(普洛麦格公司(Promega))评估暴露于药物72小时的细胞活力。将CellTiter-Glo试剂添加到孔中并温育10分钟。随后使用96孔板发光读取器测量发光。通过使用经DMSO处理的样品作为100％来计算细胞活力。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归来计算IC50值。
尽管描述了本发明的许多实施例，但显而易见的是，可以改变基本实例以便提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应理解，本发明的范围应由所附权利要求而不是由已通过举例表示的具体实施例限定。

Claims (31)

1.一种式I'化合物，
Figure FDA0003090904790000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-L1-R1A；
L1是共价键；或C1-6二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链中的一或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R)2-；-N(R)-；-N(R)C(O)-；-C(O)N(R)-；-N(R)S(O)2-；-S(O)2N(R)-；-O-；-C(O)-；-OC(O)-；-C(O)O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；或-Cy-；
Cy是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的二价3-7元饱和或部分不饱和碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1A是氧代基；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；任选地经取代的C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳基环；任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R2是-C(O)OH、-C(O)NH2；-C(O)NHR2A；-C(O)N(R2A)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，
其中所述杂芳基环被m个R2B实例取代；
R2A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
其中R2A被n个R2C实例取代，
其中同一个碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个R2C取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R2B是氧代基；卤素；-CN；-NO2；-R；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；或-N(R)S(O)2R；
每个R2C实例独立地是氧代基；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R3是氢；卤素；-NH2；-NHR3A；或-NHC(O)R3A；
R3A是C1-6脂肪族基团；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环
其中R3A被p个R3B实例取代，
其中同一个碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个R3B取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R3B实例独立地是氧代基；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-S(O)NR2；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)C(NR)NR2；-N(R)S(O)2NR2；-N(R)S(O)2R；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，
其中同一个碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环；或者
其中相邻碳上的两个任选取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R4是R或-OR，
或者R1和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R1A取代；
或者R3和R4与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环；
每个R独立地是氢；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者
同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环；
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；
m是0、1或2；
n是0、1或2；并且
p是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II或IV：
Figure FDA0003090904790000041
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式III或V：
Figure FDA0003090904790000042
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其具有式VI：
Figure FDA0003090904790000043
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其具有式VII：
Figure FDA0003090904790000044
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其具有式VIII：
Figure FDA0003090904790000051
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中R1A选自：
Figure FDA0003090904790000052
Figure FDA0003090904790000061
Figure FDA0003090904790000071
以及
Figure FDA0003090904790000072
8.根据权利要求1到4、6和7中任一权利要求所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FDA0003090904790000073
Figure FDA0003090904790000081
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其选自表1或本说明书中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，其用于制造用于治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的药剂。
12.一种抑制生物样品中的TYK2的方法，所述方法包括使所述样品与根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的药物组合物接触。
13.一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是自身免疫性病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述自身免疫性病症选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、系统性硬化、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是炎症性病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是增生性病症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症是血液系统癌症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症是白血病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述白血病是T细胞白血病。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病T-ALL。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2中的一或多个激活突变相关。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症与移植相关。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
27.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是内分泌病症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征或1型糖尿病。
29.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是神经系统病症。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
31.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
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