RU2805476C2 - Ингибиторы tyk2 и их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы XII-c, фармацевтическим композициям и способам их применения для ингибирования TYK2 и лечения ТYK2-опосредованных расстройств. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для ингибирования TYK2 и лечения ТYK2-опосредованных расстройств, таких как аутоиммунное расстройство, воспалительное расстройство, пролиферативное расстройство, эндокринное расстройство, неврологическое расстройство или расстройство, связанное с трансплантацией. 4 н. и 41 з.п. ф-лы, 69 табл., 120 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам, пригодным для ингибирования нерецепторной тирозин-протеинкиназы 2 ("TYK2"), также известной как тирозинкиназа 2. В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций при лечении различных расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В последние годы поиск новых терапевтических агентов стал значительно облегчен благодаря лучшему пониманию структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который был предметом обширных исследований, является семейство протеинкиназ.

[0003] Протеинкиназы составляют большое семейство родственных по структуре ферментов, которые отвечают за регуляцию различных процессов передачи сигнала в клетке. Считается, что протеинкиназы произошли от общего родового гена благодаря сохранению их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат похожий каталитический домен из 250-300 аминокислот. Киназы могут быть разделены на семейства в зависимости от субстратов, которые они фосфорилируют (например, тирозин-протеинкиназы, серин/треонин-протеинкиназы, липидные киназы и т.д.).

[0004] В целом, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигнала путем воздействия на перенос фосфорила от нуклеозидтрифосфата к рецептору белка, который вовлечен в сигнальный путь. Эти процессы фосфорилирования выступают в качестве молекулярных выключателей, которые модулируют или регулируют биологическую функцию целевого белка. Указанные процессы фосфорилирования в конечном итоге запускаются в ответ на различные внеклеточные и другие раздражители. Примеры таких раздражителей включают стресс-сигналы из окружающей среды или химические стресс-сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое излучение, бактериальные эндотоксины и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-8 (IL-8) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α)) и факторы роста (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и фактор роста фибробластов (ФРФ)). Внеклеточный раздражитель может оказывать влияние на один или более клеточных ответов, связанных с клеточным ростом, миграцией, дифференцировкой, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.

[0005] Множество заболеваний связано с аномальными ответами клеток, запускаемыми в результате опосредованных киназами процессов. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, сохраняется потребность в нахождении ингибиторов протеинкиназ, подходящих для применения в качестве терапевтических агентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В настоящем изобретении было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов киназы TYK2.

[0007] Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются подходящими для применения для лечения множества заболеваний, расстройств или состояний, связанных с регуляцией сигнальных путей, в которых участвуют киназы TYK2. Такие заболевания, расстройства или состояния включают заболевания, расстройства или состояния, описанные в настоящем документе.

[0008] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, также являются подходящими для применения для исследования ферментов TYK2 в биологических и патологических явлениях; исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, имеющей место в тканях организма, и сравнительной оценки новых ингибиторов TYK2 или других регуляторов киназ, сигнальных путей и уровней цитокинов in vitro или in vivo.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ

1. Общее описание конкретных вариантов реализации настоящего изобретения:

[0009] Соединения согласно настоящему изобретению и их композиции являются подходящими для применения в качестве ингибиторов протеинкиназы TYK2.

[0010] Псевдокиназный связывающий карман TYK2 содержит множество сайтов гидратирования, каждый из которых занят одной молекулой воды. Каждая из этих молекул моды имеет свое значение показателя стабильности по отношению к карману. В контексте настоящего описания термин «показатель стабильности» относится к числовому значению, расчет которого включает значения энтальпии, энтропии и свободной энергии, относящиеся к каждой молекуле воды. Показатель стабильности позволяет количественно определить относительную стабильность молекул воды, которые занимают сайты гидратирования в связывающем кармане TYK2.

[0011] Молекулы воды, занимающие сайты гидратирования в связывающем кармане TYK2, имеющие показатель стабильности>2,5 ккал/моль (примерно 10,5 кДж/моль), называются «нестабильной водой».

[0012] Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что вытеснение или разрушение нестабильной молекулы воды (то есть молекулы воды, имеющей показатель стабильности >2,5 ккал/моль (примерно 10,5 кДж/моль)) или замещение стабильной воды (то есть молекулы воды, имеющей показатель стабильности <1 ккал/моль (примерно 4,2 кДж/моль)) ингибитором приводит к более сильному связыванию указанного ингибитора. Соответственно, ингибиторы, обладающие возможностью вытеснять одну или более нестабильных молекул воды (то есть тех нестабильных молекул воды, которые не вытесняются каким-либо известным ингибитором), будут более сильно связываться и, таким образом, будут являться более сильными ингибиторами по сравнению с ингибитором, который не вытесняет нестабильные молекулы воды.

[0013] Было неожиданно обнаружено, что предложенные соединения вытесняют или разрушают одну или более нестабильных молекул воды. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение вытесняет или разрушает по меньшей мере две нестабильных молекулы воды.

[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R³, R⁵, R⁶ и R⁷ является таким, как определено ниже и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.

[0016] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ТУК2-опосредованного заболевания, расстройства или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединения и определения:

[0017] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в целом описанные в настоящем документе, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящем описании. В контексте настоящего описания должны использоваться следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены согласно периодической таблице элементов, CAS-вариант, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок.

[0018] Термин «алифатический» или «алифатическая группа» в контексте настоящего описания означает прямоцепочечную (т.е. неразветвленную) или разветвленную замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным, или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также именуемый в настоящем описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), в которой или котором имеется одно место присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах реализации «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к моноциклическому С₃-С₆ углеводороду, который является полностью насыщенным, или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, в котором имеется одно место присоединения к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0019] В контексте настоящего описания термин «мостиковый бициклический» относится к любой бициклической кольцевой системе, то есть карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, содержащей по меньшей мере один мостик. Согласно определению Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC), «мостик» представляет собой неразветвленную цепь атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую две «головы мостика» (bridgeheads), где «голова мостика» представляет собой любой скелетный атом кольцевой системы, который связан с тремя или более скелетными атомами (за исключением водорода). В некоторых вариантах реализации мостиковая бициклическая группа содержит 7-12 кольцевых элементов и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в данной области техники и включают группы, указанные ниже, где каждая группа присоединена к остальной части молекулы по любому замещаемому атому углерода или азота. Если не указано иное, мостиковая бициклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, указанными для алифатических групп. Дополнительно или в качестве альтернативы любой замещаемый азот мостиковой бициклической группы является необязательно замещенным. Иллюстративные мостиковые бициклические группы включают:

[0020] Термин «низший алкил» относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе. Иллюстративные низшие алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0021] Термин «низший галогеналкил» относится к С_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.

[0022] Термин «гетероатом» означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0023] Термин «ненасыщенный» в контексте настоящего описания означает, что фрагмент содержит одну или более единиц ненасыщенности.

[0024] В контексте настоящего описания термин «двухвалентная C_1-8 (или С_1-6) насыщенная или ненасыщенная неразветвленная или разветвленная углеводородная цепь» относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются неразветвленными или разветвленными, как определено в настоящем описании.

[0025] Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(СН₂)_n, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода заменены на заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0026] Термин «алкенилен» относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменены на заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0027] Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

[0028] Термин «арил», применяемый отдельно или в составе большего фрагмента, такого как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых элементов, при этом по меньшей мере одно кольцо в указанной системе является ароматическим, и при этом каждое кольцо в указанной системе содержит от 3 до 7 кольцевых элементов. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «арил» относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается ими, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут содержать один или более заместителей. Также в объем термина «арил» в том значении, в каком он используется в настоящем описании, входит группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и тому подобное.

[0029] Термины «гетероарил» и «гетероар-», применяемые отдельно или в составе большего фрагмента, например «гетероаралкила» или «гетероаралкокси», относятся к группам, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 л-электронов, распределенных в циклической структуре; и содержащим помимо атомов углерода от одного до пяти гетероатомов. Термин «гетероатом» относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины «гетероарил» и «гетероар-» в контексте настоящего описания также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, при этом, если не указано иное, радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце или на одном из колец, с которым указанное гетероароматическое кольцо конденсировано.

Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 47/ хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Гетероарильная группа может быть моно или бициклической. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа» или «гетероароматический», все из которых включают кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, причем алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0030] В контексте настоящего описания термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал» и «гетероциклическое кольцо» используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является или насыщенным, или частично ненасыщенным и содержит помимо атомов углерода один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, определенных выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин «азот» включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы, или азота, указанный азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N- замещенном пирролидиниле).

[0031] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, который обеспечивает получение стабильной структуры, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» в настоящем описании используются взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил. Гетероциклильная группа может быть моно или бициклической. Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, причем алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0032] В контексте настоящего описания термин «частично ненасыщенный» относится к кольцевому фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Подразумевается, что термин «частично ненасыщенный» охватывает кольца, содержащие несколько центров ненасыщенности, но указанный термин не предназначен для включения арильных или гетероарильных фрагментов, определенных в настоящем описании.

[0033] Как описано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать «необязательно замещенные» фрагменты. В целом термин «замещенный», независимо от того, предшествует ему термин «необязательно» или нет, означает, что один или более атомов водорода указанного фрагмента заменены на подходящий заместитель. Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа может содержать подходящий заместитель в каждом замещаемом положении указанной группы, и когда более чем одно положение в любой конкретной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, указанный заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой комбинации, которые обеспечивают получение стабильных или химически осуществимых соединений. Термин «стабильный» в контексте настоящего описания относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий для обеспечения их получения, обнаружения и в некоторых вариантах реализации их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, раскрытых в настоящем описании.

[0034] Подходящие моновалентные заместители при замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; (CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4R^o; -O-(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен посредством R^o; -(СН₂)_0-4CH(СН₂)_0-4Ph, который может быть замещен посредством R^o; CH=CHPh, который может быть замещен посредством R^o; -(СН₂)_0-4О(СН₂)_0-4-пиридил, который может быть замещен посредством R^o; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)C(NR^o)N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o; -SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; -SiR^o ₃; -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)O-N(R^o)₂; или -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(R^o)₂, где каждый R^o может быть замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, С_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-4Ph, -СН₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, две независимые группы R^o, объединенные находящимся между ними атомом(-ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.

[0035] Подходящие моновалентные заместители при R^o (или кольце, образованном при объединении двух независимых групп R^o с находящимися между ними атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галогенR^•), -(СН₂)_0-2ОН, -(СН₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галогенR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, (CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, -C(O)SR^• -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)С(O)OR^• или SSR^•, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6 членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода в R^o включают =O и =S.

[0036] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующие заместители: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O- или -S(C(R^* ₂))_2-3S-, где каждая независимая группа R* выбрана из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними замещаемыми атомами углерода «необязательно замещенной» группы, включают -O(CR^* ₂)_2-3O-, где каждая независимая группа R^* выбрана из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0037] Подходящие заместители при алифатической группе R^* включают галоген, -R^•, -(галогенR^•), -ОН, -OR^•, -O(галогенR^•), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0038] Подходящим заместители при замещаемом атоме азота «необязательно замещенной» группы включают или ; где каждый независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный OPh или незамещенное 5 6 членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, две независимые группы , объединенные с находящимся между ними атомом(-ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0039] Подходящие заместители при алифатической группе независимо представляют собой галоген, -R^•, -(галогенR^•), -ОН, -OR^•, -O(галогенR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членный насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0040] В контексте настоящего описания термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.М. Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в источнике J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 119, включенном в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей представляют собой соли аминогруппы, полученные с применением неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с применением органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или другими способами, применяемыми в данной области техники, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидрой о дидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, и-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и тому подобное.

[0041] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4 алкила)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли в подходящих случаях включают соли, содержащие нетоксичные аммоний, четвертичные аммониевые катионы и катионы аминов, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0042] Также подразумевается, что, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы указанных структур, например R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, Z- и Е-изомеры по положению заместителей относительно двойной связи и конформационные Z- и Е- изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, также подразумевается, что, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно настоящему изобретению, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения подходят для применения, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических агентов согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации реакционноспособная группа R¹ предложенного соединения содержит один или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах реализации кольцо В предложенного соединения может быть замещено одним или более атомами дейтерия.

[0043] В контексте настоящего описания термин «ингибитор» определен как соединение, которые связывается с и/или ингибирует TYK2 с поддающейся измерению аффинностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор имеет значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) и/или константы связывания, составляющее менее чем примерно 50 мкМ, менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 500 нМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 10 нМ или менее чем примерно 1 нМ.

[0044] Соединение согласно настоящему изобретению может быть связано с обнаруживаемым фрагментом. Следует понимать, что такие соединения подходят для применения в качестве визуализирующих агентов. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что обнаруживаемый фрагмент может быть присоединен к предложенному соединению с помощью подходящего заместителя. В контексте настоящего описания термин «подходящий заместитель» относится к фрагменту, который способен ковалентно присоединяться к обнаруживаемому фрагменту. Такие фрагменты хорошо известны специалисту в данной области техники и включают группы, содержащие, например, карбоксилатный фрагмент, аминовый фрагмент, тиольный фрагмент или гидроксильный фрагмент и многие другие. Следует понимать, что такие фрагменты могут быть присоединены к предложенному соединению непосредственно или через связывающую группу, такую как двухвалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь. В некоторых вариантах реализации такие фрагменты могут быть присоединены с помощью клик-химии. В некоторых вариантах реализации такие фрагменты могут быть присоединены путем 1,3-циклоприсоединения азида к алкину, необязательно в присутствии медного катализатора. Способы применения клик-химии известны в данной области техники и включают способы, описанные в Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.

[0045] В контексте настоящего описания термин «обнаруживаемый фрагмент» используется взаимозаменяемо с термином «метка» и относится к любому фрагменту, поддающемуся обнаружению, например первичным меткам и вторичным меткам. Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, тритий, 32Р, 33Р, 35S или 14С), масс-спектрометрические метки (mass-tags) и флуоресцентные метки, представляют собой генерирующие сигналы репортерные группы, которые могут быть обнаружены без дополнительных модификаций. Обнаруживаемые фрагменты также включают люминесцентные и фосфоресцентные группы.

[0046] Термин «вторичная метка» в контексте настоящего описания относится к фрагментам, таким как биотин и различные белковые антигены, которые требуют присутствия второго промежуточного соединения для выработки обнаруживаемого сигнала. В случае биотина вторичное промежуточное соединение может включать конъюгаты стрептавидин-фермент. В случае меток-антигенов вторичные промежуточные соединения могут включать конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют как вторичные метки, поскольку они передают энергию другой группе в процессе безызлучательного флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), и вторая группа вырабатывает обнаруженный сигнал.

[0047] Термины «флуоресцентная метка», «флуоресцентный краситель» и «флуорофор» в контексте настоящего описания относятся к фрагментам, которые поглощают световую энергию на определенной длине волны возбуждения и излучают световую энергию на другой длине волны. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничиваются ими, красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R⁶G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Карбоксиродамин 6G, карбокси-Х-родамин (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Кумарин 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, Су5.5), дансил, дапоксил, диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеин, DM-NERF, эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine rhodamine В, Marina Blue, метоксикумарин, нафтофлуоресцеин, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, пирен, Родамин В, Родамин 6G, Родамин зеленый, Родамин красный, Rhodol Green, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфонфлуоресцеин, тетраметилродамин (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.

[0048] Термин «масс-спектрометрическая метка» в контексте настоящего описания относится к любому фрагменту, который поддается однозначному обнаружению благодаря своей массе с применением методов масс-спектрометрического (МС) обнаружения. Примеры масс-спектрометрических меток включают метки с высвобождением электрофоров (electrophore release tags), такие как N-[3-[4'-[(«-метокситетрафторбензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота, 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метилацетофенон и их производные. Синтез и ценность указанных масс-спектрометрических меток описаны в патентах США 4650750, 4709016, 53608191, 5516931, 5602273, 5604104, 5610020 и 5650270. Другие примеры масс-спектрометрических меток включают, но не ограничиваются ими, нуклеотиды, дидезоксинуклеотиды, олигонуклеотиды различной длины и с различным составом оснований, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимеры различной длины и с различным составом мономеров. Целый ряд органических молекул, как нейтральных, так и заряженных (биомолекул или синтетических соединений), с подходящим диапазоном масс (100-2000 дальтон) также может быть применен в качестве масс-спектрометрических меток.

[0049] Термины «поддающаяся измерению аффинность» и «измеримо ингибировать» в контексте настоящего описания означают поддающееся измерению изменение активности протеинкиназы TYK2 между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или его композицию и протеинкиназу TYK2, и эквивалентным образцом, содержащим протеинкиназу TYK2, при отсутствии указанного соединения или его композиции.

3. Описание иллюстративных вариантов реализации:

[0050] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R³ представляет собой -C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂ или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B.

R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A

R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B;

или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -NH₂, -NHR^7A или -NHC(O)R^7A;

or R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C;

L¹ представляет собой ковалентную связь или С_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена указанной цепи необязательно и независимо заменены на -C(R^5B)₂-, -CH(R^5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, или -S(O)₂-;

R^3A и R^7A каждый независимо представляет собой R^B, и каждый из них замещен q группами R^C;

R^5A и каждая группа R^5B каждый независимо представляют собой R^A или R^B, и каждый из них замещен г группами R^C;

каждая группа R^A независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

каждая группа R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждая группа R^C независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или -N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы;

где каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием; и

каждый m, n, р, q и г независимо составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0051] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R³ представляет собой -C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂; -C(O)OR; -C(O)NOR или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B;

R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A _;

R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B;

или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -NH₂, -NHR^7A или -NHC(O)R^7A;

или R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероар ильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C;

L¹ представляет собой ковалентную связь или С_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена указанной цепи необязательно и независимо заменены на -C(R^5B)₂-, -CH(R^5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^3A и R^7A каждый независимо представляет R^B, и каждый из них замещен q группами R^C;

R^5A и каждая группа R^5B каждый независимо представляет собой R^A или R^B и каждый из них замещен r группами R^C;

каждая группа R^A независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO², -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

каждая группа R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждая группа R^C независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или -N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы;

где каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием; и

каждый m, n, р, q и r независимо составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0052] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R³ представляет собой -C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂; -C(O)OR; -C(O)NHOR или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R³B;

R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A;

R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B;

или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -NH₂, -NHR^7A или -NHC(O)R^7A;

или R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C;

L¹ представляет собой ковалентную связь или C_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена указанной цепи необязательно и независимо заменены на -C(R⁵B)₂-, -CH(R⁵B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^3A и R^7A каждый независимо представляет собой R^B, и каждый из них замещен q группами R^C, где два заместителя R^C при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два заместителя R^C при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R^5A и каждая группа R^5B каждый независимо представляет собой R^A или R^B, и каждый из них замещен r группами R^C;

каждая группа R^A независимо представляет собой оксо, галоген, CN, -NO₂, OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

каждая группа RB независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждая группа R^C независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или -N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где два необязательных заместителя при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6 членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два необязательных заместителя при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7 членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы;

где каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием; и

каждый m, n, р, q и r независимо составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0053] Как в целом определено выше, R³ представляет собой -C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂; -C(O)OR; -C(O)NOR; -C(O)NHOR или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂ или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NH₂ или -C(O)NHR^3A. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NOR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)OR.

[0054] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)N(R^3A)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NHOR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B.

[0055] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NH₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой C(O)NHR^3A. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NHOR или -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NH₂, -C(O)NHR^3A, -C(O)NHOR или -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NH₂, -C(O)NHR^3A или -C(O)NHOR.

[0056] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из следующего:

[0057] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из следующего:

[0058] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из следующего:

[0059] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из следующего:

[0060] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0061] Как в целом определено выше, R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -L¹-R^5A.

[0062] В некоторых вариантах реализации R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R_C. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A.

[0063] В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из следующего:

[0064] В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из следующего:

[0065] В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0066] Как в целом определено выше, R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B, или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой водород.

[0067] В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой R^A. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой R^B. В некоторых вариантах реализации R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B.

[0068] В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой метил.

[0069] В некоторых вариантах реализации R⁶ выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0070] Как в целом определено выше, R⁷ представляет собой водород, галоген, -NH₂, - NHR^7A или -NHC(O)R^7A; или R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C. В некоторых вариантах реализации R⁷ представляет собой -NH₂ или -NHR^7A. В некоторых вариантах реализации R⁷ представляет собой -NHMe. В некоторых вариантах реализации R⁷ представляет собой - NHCD₃.

[0071] В некоторых вариантах реализации R⁷ водород. В некоторых вариантах реализации R⁷ галоген. В некоторых вариантах реализации R⁷ -NH₂. В некоторых вариантах реализации R⁷ -NHR^7A. В некоторых вариантах реализации R⁷ -NHC(O)R^7A. В некоторых вариантах реализации R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C.

[0072] В некоторых вариантах реализации R⁷ выбран из следующего:

[0073] В некоторых вариантах реализации R⁷ выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0074] Как в целом определено выше, L¹ представляет собой ковалентную связь или C_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена указанной цепи необязательно и независимо заменены на -C(R^5B)₂-, -CH(R^5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-,-S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)0, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-. В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой N(R)-. В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой -N(H)-.

[0075] В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой С_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена указанной цепи необязательно и независимо заменены на -C(R^5B)₂-, -CH(R^5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-.

[0076] В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой -N(R)- или ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации L¹ представляет собой -N(H)- или ковалентную связь.

[0077] В некоторых вариантах реализации L¹ выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0078] Как в целом определено выше, R^3A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, где два заместителя R^C при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два заместителя R^C при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой С_1-6 алифатическую группу, замещенную q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, замещенное q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой циклопропил или циклобутил; каждый из которых замещен q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой циклопропил, замещенный q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой циклобутил, замещенный q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что R^3A не представляет собой фенил.

[0079] В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, где два заместителя R^C при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два заместителя R^C при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0080] В некоторых вариантах реализации R^3A представляет собой C_1-6 алифатическую группу, замещенную q группами R^C, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, замещенное q группами R^C.

[0081] В некоторых вариантах реализации R^3A выбран из следующего:

[0082] В некоторых вариантах реализации R^3A выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0083] Как в целом определено выше, R^5A представляет собой R^A или R^B и замещен r группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^5A представляет собой фенил или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и замещен r группами R^C.

[0084] В некоторых вариантах реализации R^5A представляет собой R^A замещен r группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^5A представляет собой R^B замещен r группами R^C.

[0085] В некоторых вариантах реализации R^5A выбран из следующего:

[0086] В некоторых вариантах реализации R^5A выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0087] Как в целом определено выше, R^7A представляет собой R^B и замещен q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой С_1-6 алифатическую группу, замещенную q группами R^C. В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что R^7A не является ароматическим. В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что R^7A не представляет собой фенил.

[0088] В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой R^B и замещен q группами R^C.

[0089] В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R^7A представляет собой метил.

[0090] В некоторых вариантах реализации R^7A выбран из следующего:

[0091] В некоторых вариантах реализации R^7A выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0092] Как в целом определено выше, каждая группа R^A независимо представляет собой о кс о, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ или -N(R)S(O)₂R.

[0093] В некоторых вариантах реализации R^A представляет собой оксо, галоген, -CN, NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или - N(R)S(O)₂R.

[0094] В некоторых вариантах реализации R^A выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0095] Как в целом определено выше, каждая группа R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0096] В некоторых вариантах реализации R^B представляет собой С_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0097] В некоторых вариантах реализации R^B представляет собой метил.

[0098] В некоторых вариантах реализации R^B выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[0099] Как в целом определено выше, каждая группа R^C независимо представляет собой о кс о, галоген, -CN, -NO₂, -OR, SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или -N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где два необязательных заместителя при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два необязательных заместителя при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00100] В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой оксо, галоген, CN, NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или - N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где два необязательных заместителя при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два необязательных заместителя при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3- 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00101] В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой метил, этил, изопропил или н-бутил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой фенил.

[00102] В некоторых вариантах реализации R^C выбран из следующего:

[00103] В некоторых вариантах реализации R^C выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[00104] Как в целом определено выше, каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6 членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или: две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7 членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы.

[00105] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы.

[00106] В некоторых вариантах реализации R выбран из вариантов, изображенных в таблице 1 ниже.

[00107] Как в целом определено выше, каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием.

[00108] В некоторых вариантах реализации водород, связанный с углеродом, заменен дейтерием.

[00109] Как в целом определено выше, m равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации m равен 0. В некоторых вариантах реализации m равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации m равен 1. В некоторых вариантах реализации m равен 2. В некоторых вариантах реализации m равен 3. В некоторых вариантах реализации m равен 4.

[00110] В некоторых вариантах реализации m равен 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации m равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации m равен 1 или 3. В некоторых вариантах реализации m равен 2 или 3. В некоторых вариантах реализации m равен 2 или 4. В некоторых вариантах реализации m равен 1, 2 или 4. В некоторых вариантах реализации m равен 1, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации m равен 2, 3 или 4.

[00111] В некоторых вариантах реализации m выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00112] Как в целом определено выше, n равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 0. В некоторых вариантах реализации n равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 1. В некоторых вариантах реализации n равен 2. В некоторых вариантах реализации n равен 3. В некоторых вариантах реализации n равен 4.

[00113] В некоторых вариантах реализации n равен 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации n равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n равен 1 или 3. В некоторых вариантах реализации n равен 2 или 3. В некоторых вариантах реализации n равен 2 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 1, 2 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 1, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 2, 3 или 4.

[00114] В некоторых вариантах реализации n выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00115] Как в целом определено выше, р равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации р равен 0. В некоторых вариантах реализации р равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации р равен 1. В некоторых вариантах реализации р равен 2. В некоторых вариантах реализации р равен 3. В некоторых вариантах реализации р равен 4.

[00116] В некоторых вариантах реализации р равен 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации р равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации р равен 1 или 3. В некоторых вариантах реализации р равен 2 или 3. В некоторых вариантах реализации р равен 2 или 4. В некоторых вариантах реализации р равен 1, 2 или 4. В некоторых вариантах реализации р равен 1, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации р равен 2, 3 или 4.

[00117] В некоторых вариантах реализации р выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00118] Как в целом определено выше, q равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации q равен 0. В некоторых вариантах реализации q равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации q равен 1. В некоторых вариантах реализации q равен 2. В некоторых вариантах реализации q равен 3. В некоторых вариантах реализации q равен 4.

[00119] В некоторых вариантах реализации q равен 1, 2, или 3. В некоторых вариантах реализации q равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации q равен 1 или 3. В некоторых вариантах реализации q равен 2 или 3. В некоторых вариантах реализации q равен 2 или 4. В некоторых вариантах реализации q равен 1, 2 или 4. В некоторых вариантах реализации q равен 1, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации q равен 2, 3 или 4.

[00120] В некоторых вариантах реализации q выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00121] Как в целом определено выше, r равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 0. В некоторых вариантах реализации r равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 1. В некоторых вариантах реализации r равен 2. В некоторых вариантах реализации r равен 3. В некоторых вариантах реализации r равен 4.

[00122] В некоторых вариантах реализации r равен 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации r равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации r равен 1 или 3. В некоторых вариантах реализации r равен 2 или 3. В некоторых вариантах реализации r равен 2 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 1, 2 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 1, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 2, 3 или 4.

[00123] В некоторых вариантах реализации r выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00124] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', где R³ представляет собой -C(O)NH₂ или -C(O)NHR^3A, при этом получается соединение формулы II или III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R^3A, R⁵, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00125] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', где L¹ представляет собой -N(R)-, при этом получается соединение формулы IV:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R³, R^5A, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00126] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II или III, где L¹ представляет собой -N(R)-, при этом получается соединение формулы V или VI, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R, R^3A, R^5A, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00127] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы IV, где R^5A представляет собой фенил или пиридин-3-ил, каждый из которых замещен r группами R^C, при этом получается соединение формулы VII или VIII, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00128] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы VIII, где один из R^C при R^5A представляет собой оксо, при этом получается соединение формулы IX:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00129] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы IV, V, VI, VII, VIII или IX, где R представляет собой водород, при этом получается соединение формулы X, XI, XII, XIII, XIV, XV, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R^3A, R^5A, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем описании, как отдельно, так и в комбинации.

[00130] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV или XV, где R⁶ представляет собой водород, при этом получается соединение формулы I-а, II-а, III-а, IV-a, V-a, VIa, VIIa, VIII-а, IX-a, X-a XI-а, XII-a, XIII-a, XIV-а или XV-a, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R^3A, R⁵, R^5A и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем описании, как отдельно, так и в комбинации.

[00131] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-а, II-а, III-а, IV-a, V-a, VIa, VIIa, VIII-а, IX-a, X-a XI-а, XII-a, XIII-a, XIV-а или XV-a, где R⁷ представляет собой -NH₂ или -NHR^7A.

[00132] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-а, II-а, III-а, IV-a, V-a, VIa, VIIla, VIII-а, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-а или XV-a где R⁷ представляет собой -NHR^7A, при этом получается соединение формулы I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-е, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R^3A, R⁵, R^5A, R⁶ и R^7A является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем описании, как отдельно, так и в комбинации.

[00133] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b, IIb, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, где R^7A представляет собой R^B, замещенный q группами R^C, где R^7A не представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, где R^7A представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b, IIb, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, где R^7A представляет собой -CD₃.

[00134] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, где R^3A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что R^3A не представляет собой фенил.

[00135] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XH-b, XHI-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c или XV-c, где каждый из R^3A и R^7A представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что ни R^3A, ни R^7A не представляет собой фенил.

[00136] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы IV, где R^5A представляет собой пиридин-2-ил, замещенный r группами R^C, при этом получается соединение формулы XVI:

XVI

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R, R^C, R³, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем описании, как отдельно, так и в комбинации.

[00137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', где R⁵ представляет собой -L¹-R^5A, L¹ представляет собой ковалентную связь, и R^5A представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', где R⁵ представляет собой -L¹-R^5A, L¹ представляет собой ковалентную связь, и R^5A представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00138] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', где R⁵ представляет собой -L¹-R^5A, L¹ представляет собой ковалентную связь, и R^5A представляет собой индол-1-ил, индол-3-ил, 4-азаиндол-1-ил, 7- азаиндол-3-ил или 7-азаиндазол-3-ил, каждый R^5A замещен r группами R^C, при этом получается соединение формулы XVII, XVIII, XIX, XX или XXI, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R^C, R³, R⁶ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00139] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы XVII, XVIII, XIX, XX или XXI, где R⁶ представляет собой водород, при этом получается соединение формулы в XVII-a, XVIII-a, XIX-а, ХХ-а или XXI-a, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R^C, R³ и R⁷ является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00140] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы XVII-a, XVIII-a, XIX-а, ХХ-а или XXI-a, где R⁷ представляет собой -NHR^7A, при этом получается соединение формул XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b или XXI-b, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R^C, R³ и R^7A такой, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00141] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b или XXI-b, где R³ представляет собой -C(O)NHR^3A, при этом получается соединение формул XVII-c, XVIII-c, XIX-c, XX-с или XXI-c, соответственно:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из r, R^C, R³ и R^7A является таким, как определено выше и описано в вариантах реализации в настоящем документе, как отдельно, так и в комбинации.

[00142] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1 ниже.

[00143] В некоторых вариантах реализации в способе применяют соединение, представленное в таблице 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное в таблице 1 выше, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное в таблице 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем.

[00144] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "А". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "В". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "С". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "D". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "А" или "В". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "А", или "В", или "С". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', описанное выше, и это соединение обозначено в таблице 2 как "А", или "В", или "С", или "D".

[00145] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I', определенное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или I', определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду, для применения в качестве лекарственного средства.

[00146] Без ограничения какой-либо теорией полагают, что приближенность ингибирующего соединения или бокового фрагмента ингибирующего соединения к целевой воде, усиливает вытеснение или разрушение указанной водой ингибирующим соединением или боковым фрагментом ингибирующего соединения. В некоторых вариантах реализации молекула воды, вытесняемая или разрушаемая ингибирующим соединением или боковым фрагментом ингибирующего соединения, представляет собой нестабильную молекулу воды.

[00147] В некоторых вариантах реализации в способе применяют комплекс, содержащий TYK2 и ингибитор, где указанный ингибитор вытесняет или разрушает по меньшей мере одну молекулу нестабильной воды TYK2. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор вытесняет или разрушает по меньшей мере выбранные две молекулы нестабильной воды.

4. Общие способы обеспечения соединений согласно настоящему изобретению

[00148] Соединения согласно настоящему изобретению может быть, как правило, получено или выделено синтетическими и/или полусинтетическими способами, известными специалистам в данной области техники для аналогичных соединений и способами, подробно описанными в примерах в настоящем описании.

5. Применения, получение составов и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00149] В соответствии с другим вариантом реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению таково, что оно является эффективным для достижения поддающегося измерению ингибирования протеинкиназы TYK2 или ее мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах реализации количество соединения в композициях согласно изобретению таково, что оно является эффективным для поддающегося измерению ингибирования протеинкиназы TYK2 или ее мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах реализации композицию согласно настоящему изобретению готовят для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации композицию согласно настоящему изобретению готовят для перорального введения пациенту.

[00150] Термин «пациент» в настоящем документе означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.

[00151] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда» относится к нетоксичным носителю, адъюванту или среде, которые не нарушают фармакологической активности соединения, составы с которым готовят с их помощью. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или носители, которые могут быть применены в композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицериды смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин (wool fat).

[00152] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения согласно настоящему изобретению, которые при введении реципиенту способны обеспечивать либо непосредственно, либо опосредованно соединение согласно настоящему изобретению или его активный с точки зрения ингибирования метаболит или его остаток.

[00153] В настоящем документе термин «активный с точки зрения ингибирования метаболит или его остаток» означает, что метаболит или его остаток также является ингибитором протеинкиназы TYL2 или ее мутанта.

[00154] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляций, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин «парентеральный» в настоящем документе включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузию. Предпочтительно композиции применяются перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть применены, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жирные (fixed) масла.

[00155] Для данной цели может быть применено любое легкое (bland) жирное (fixed) oil, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные могут быть применены для получения инъекционных форм, примерами являются натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензий также могут содержать растворитель или диспергирующее вещество на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно применяют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Также для получения составов могут быть применены и другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween-ы, Span-ы и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно применяют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

[00156] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители обычно включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящими для применения разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Когда необходимы водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие агенты.

[00157] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре и жидким при температуре в прямой кишке, таким образом, оно будет таять в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00158] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены местно, особенно когда мишень для лечения включает области или органы, легко доступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи и нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для местного нанесения могут быть легко получены для каждой из этих областей или органов.

[00159] Местное нанесение для нижнего отдела желудочно-кишечного тракта может быть произведено с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или с помощью подходящего состава для клизмы. Также могут быть применены местно-трансдермальные пластыри.

[00160] Для местного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск на основании сложных эфиров цетилового спирта, цетеариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00161] Для офтальмологического применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, стерилизованном солевом растворе с отрегулированным рН или в виде растворов в изотоническом, стерилизованном солевом растворе с отрегулированным рН, с или без добавления консерванта, такого как бензилалкония хлорид. В качестве альтернативы, для офтальмологического применения фармацевтические приемлемые композиции могут быть получены в виде мази, такой как петролатум.

[00162] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области получения фармацевтических составов, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00163] Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению получают в виде составов для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без нее. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят с пищей.

[00164] Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое может быть объединено с переносящими веществами для получения композиции в единой лекарственной форме будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного пути введения. Предпочтительно предложенные композиции должны быть приготовлены таким образом, что пациенту, получающему дозу композиции, может быть введена доза соединения 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки.

[00165] Следует также понимать, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, мнение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количества соединения согласно настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00166] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, в целом являются подходящими для применения для ингибирования киназной активности одного или более ферментов. В некоторых вариантах реализации киназа, ингибируемая соединениями и с помощью способов согласно настоящему изобретению, представляет собой TYK2.

[00167] TYK2 представляет собой нерецепторную тирозинкиназу из семейства протеинкиназ Янус-киназы (JAKs). Семейство JAK состоит из четырех членов: TYK2, JAK1, JAK2 и JAK3. Белки JAK, в том числе TYK2, интегрированы с передачей сигнала от цитокинов. TYK2 ассоциируется с цитоплазматическим доменом цитокиновых рецепторов типа I и типа II, а также рецепторов интерферона типов I и III и активируется указанными рецепторами при связывании с цитокинами. Цитокины, вовлеченные в активацию TYK2, включают интерфероны (например, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε IFN-τ, IFN-ω и IFN-ζ (также известный как лимитин) и интерлейкины (например, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, FL-31, онкостатин М, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотрофин 1, кардиотрофиноподобный цитокин и LIF). Velasquez et al., "A protein kinase in the interferon α/β signaling pathway," Cell (1992) 70:313; Stahl et al., "Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components," Science (1994) 263:92; Finbloom et al., "IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jakl and the differential assembly of Statl and Stat3 complexes in human T cells and monocytes," J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., "Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12," J. Exp.Med. (1995) 181:399; Welham et al., "Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin," J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R," J. Immunol. (2002) 168:5699. Активированная TYK2 затем подвергает фосфорилированию другие сигнальные белки, такие как члены семейства STAT, включая STAT1, STAT2, STAT4 и STAT6.

[00168] Активацию TYK2 с помощью IL-23 связывают с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), болезнью Крона и язвенным колитом. Duerr et al., "A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene," Science (2006) 314:1461-1463. В качестве находящегося ниже по каскаду эффектора IL-23 TYK2 также участвует в псориазе, анкилозирующем спондилите и болезни Бехчета. Cho et al., "Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease," N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Cortes et al., "Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci," Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738; Remmers et al., "Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behcet’s disease," Nat. Genet. (2010) 42:698-702. Полногеномное исследование ассоциаций на 2622 субъектах с псориазом выявило ассоциации между предрасположенностью к данному заболеванию и TYK2. Strange et al., "A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1," Nat. Genet. (2010) 42:985-992. Нокаут или ингибирование тирфостина с помощью TYK2 существенно уменьшает вызванный IL-23 и IL-22 дерматит.Ishizaki et al., "Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation," Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062.

[00169] TYK2 также участвует в респираторных заболеваниях, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рак легкого и кистозный фиброз. Гиперплазия бокаловидных клеток (GCH) и гиперсекреция слизи опосредованы IL-13 индуцированной активацией TYK2, которая, в свою очередь, активирует STAT6. Zhang et al., "Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway," FASEB J. (2012) 26:1-11.

[00170] Снижение активности TYK2 приводит к защите суставов от коллагенового антитело-индуцированного артрита, модели человеческого ревматоидного артрита. Механически снижение активности Tyk2 снижало выработку Th/Th17-связанных цитокинов и матриксных металлопротеаз, а также других ключевых маркеров воспаления. Ishizaki et al., "Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice," Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582.

[00171] Нокаут TYK2 у мышей показал полную резистентность при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ, модель рассеянного склероза (PC) на животных) с отсутствием инфильтрации Т-клеток CD4 в спинной мозг по сравнению с контролями, что позволяет предположить, что TYK2 вносит существенный вклад в развитие опосредованного патогенными CD4 заболевания при PC. Oyamada et al., "Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis," J. Immunol. (2009) 183:7539-7546. Это подтверждает данные ранних исследований, в которых показана связь повышенной экспрессии TYK2 с предрасположенностью к МС.Ban et al., "Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor," Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313. Потеря функциональной мутации является результатом пониженного демиелинирования и повышенного ремиелинирования нейронов, дополнительно подтверждая роль ингибиторов TYK2 при лечении PC и других расстройств ЦНС, связанных с демиелинированием.

[00172] TYK2 является единственным переносчиком сигнала, общим для IL-12 и IL-23. Нокаут TYK2 снижал индуцируемую инъекцией метилированного BSA толщину подушечек лап, индуцированное имиквимодом псориазоподобное воспаление кожи и индуцированный декстрансульфатом натрия или 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой колит у мышей.

[00173] Исследования по поиску связей и ассоциаций для различных генов передачи сигналов IFN типа I с системной красной волчанкой (СКВ, аутоиммунное расстройство) показали сильную и значительную корреляцию между потерей функциональных мутаций TYK2 и снижением распространенности СКВ в семьях с такими представителями. Sigurdsson et al., "Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupus Erythematosus," Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537. Полногеномные исследования ассоциаций лиц с СКВ по сравнению с неизмененной когортой показали очень значительную корреляцию между локусом TYK2 и СКВ. Graham et al., "Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus," PLoS Genetics (2011) 7(10):el002341.

[00174] Было показано, что TYK2 играет важную роль в поддержании контроля над опухолью, а нокаут TYK2 у мышей показал скомпрометированный цитотоксический Т-клеточный ответ и ускоренное развитие опухоли. Однако эти эффекты были связаны с эффективным подавлением естественных киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоцитов, что позволяет предположить, что ингибиторы TYK2 были бы крайне подходящими для лечения аутоиммунных расстройств или отторжения трансплантата. Хотя другие члены семейства JAK, такие как JAK3, имеют сходные роли в иммунной системе, TYK2 была предложена в качестве превосходной мишени из-за ее участия в меньшем количестве и более тесно связанных сигнальных путях, что позволит обеспечить меньшее количество нецелевых эффектов. Simma et al. "Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance," Cancer Res. (2009) 69:203-211.

[00175] Однако, что парадоксально по отношению к снижению контроля над наблюдений опухоли, наблюдавшееся Simma с соавторами, исследования на Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе (T-ALL) свидетельствуют о том, что T-ALL сильно зависит от IL-10 из-за TYK2 через STAT1-опосредованную сигнальную трансдукцию, поддерживая выживание раковых клеток за счет активации антиапоптотического белка BCL2. Нокдаун TYK2, но не других членов семейства JAK, снижал рост клеток. К специфическим активирующим мутациям TYK2, способствующим выживанию раковых клеток, относятся мутации в домене FERM (G36D, S47N и R425H), домене JH2 (V731I) и киназном домене (E957D и R1027H). Однако было также установлено, что функция киназы TYK2 необходима для увеличения выживаемости раковых клеток, так как ферменты TYK2, содержащие мутации выключения киназ (M978Y или M978F) в дополнение к активирующей мутации (E957D) обеспечивают неспособность к трансформации. Sanda et al. "TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia," Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577.

[00176] Таким образом, селективное ингибирование TYK2 было предложено в качестве подходящей задачи для пациентов со связанными с IL-10 и/или BCL2 опухолями, такими как 70% случаев Т-клеточного лейкоза у взрослых. Fontan et al. "Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL," Cancer Disc. (2013) 3:494-496.

[00177] Также было показано, что TYK2-опосредованная передача сигнала STAT3 опосредует гибель нейронов, вызванную β-амилоидным (Аβ) пептидом. Пониженное фосфорилирование STAT3 с помощью TYK2 после введения Аβ приводит к снижению гибели нейронов, а в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера после их смерти наблюдалось повышенное фосфорилирование STAT3. Wan et al. "Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer's Disease," J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881.

[00178] Ингибирование сигнальных путей JAK-STAT также вовлечено в рост волос, и обратное изменение потери волос, связанной с алопецией (alopecia areata). Xing et al., "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition," Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049; Harel et al., "Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth," Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973.

[00179] Соответственно, соединения, которые ингибируют активность TYK2, являются предпочтительными, особенно те, которые обладают селективностью по отношению к JAK2. Такие соединения должны обеспечивать фармакологический ответ, который обеспечивает благоприятное лечение одного или более состояний, описанных в настоящем документе, без побочных эффектов, связанных с ингибированием JAK2.

[00180] Несмотря на то, что ингибиторы TYK2 известны в данной области техники, существует неудовлетворенная потребность в обеспечении новых ингибиторов, имеющих более эффективные или предпочтительные фармацевтически релевантные свойства. Например, необходимы соединения с повышенной активностью, селективностью по отношению к другим киназам JAK и свойствами ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция и/или токсичность). Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены ингибиторы TYK2, которые демонстрируют селективность по отношению к JAK2.

[00181] Активность соединения, применяемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора TYK2 или ее мутанта, может быть оценена in vitro, in vivo или на линии клеток. Исследования in vitro включают исследования, в которых определяют ингибирование либо фосфорилирующей активности и/или последующих функциональных обстоятельств, либо АТФазной активности активированной TYK2 или ее мутанта. Альтернативные исследования in vitro позволяют количественно определить способность ингибитора связываться с TYK2. Связывание ингибитора может быть измерено путем введения в ингибитор радиоактивной метки перед связыванием, выделения комплекса ингибитор/TYK2 и определения количества связанной радиоактивной метки. В качестве альтернативы, связывание ингибитора может быть определено путем эксперимента по конкурентному связыванию, в котором новые ингибиторы инкубируют с TYK2, связанной с известными радиолигандами. Иллюстративные исследования in vitro и in vivo, подходящие для применения при исследовании ингибитора TYK2, включают исследования, описанные и раскрытые, например, в источниках, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Подробные условия для анализа соединений, применяемых в настоящем изобретении в качестве ингибитора TYK2 или ее мутанта, представлены в разделе «Примеры» ниже.

[00182] В настоящем документе термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» относятся к обращению течения, облегчению, задержке возникновения или подавлению прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации лечение может быть произведено после развития одного или более симптомов. В других вариантах реализации лечение может быть произведено в отсутствие симптомов. Например, лечение может быть произведено индивидууму, у которого предполагается вышеуказанное, до возникновения симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других прогностических факторов). Лечение также может быть продолжено после разрешения симптомов, например, для предотвращения или задержки их возникновения.

[00183] Предложенные соединения являются ингибиторами TYK2 и, таким образом, являются подходящими для применения для лечения одного или более расстройств, связанных с активностью TYK2 или ее мутантов. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения TYK2-опосредованного расстройства, включающий стадию введения нуждающегося в этом пациента соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции.

[00184] В контексте настоящего описания термин «TYK2-опосредованные» расстройства, заболевания и/или состояния в контексте настоящего описания означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, для которого известно, что в нем участвует TYK2 или ее мутант. Соответственно, другой вариант реализации согласно настоящему изобретению относится к лечению или уменьшению тяжести одного или более заболеваний, для которого известно, что в нем участвует TYK2 или ее мутант. Такие TYK2-опосредованные расстройства включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные расстройства, воспалительные расстройства, пролиферативные расстройства, эндокринные расстройства, неврологические расстройства и расстройства, связанные с трансплантацией.

[00185] В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения одного или более расстройств, где указанные расстройства выбраны из аутоиммунных расстройств, воспалительных расстройств, пролиферативных расстройств, эндокринных расстройств, неврологических расстройств и расстройств, связанных с трансплантацией, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

[00186] В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство. В некоторых вариантах реализации расстройство выбрано из диабета 1 типа, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориаза, болезни Бехчета, POEMS-синдрома, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

[00187] В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой воспалительное расстройство. В некоторых вариантах реализации указанное воспалительное расстройство представляет собой ревматоидный артрит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, псориаз, гепатомегалию, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника.

[00188] В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой пролиферативное расстройство. В некоторых вариантах реализации указанное пролиферативное расстройство представляет собой гематологический рак. В некоторых вариантах реализации указанное пролиферативное расстройство представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах реализации лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз. В некоторых вариантах реализации указанный Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL). В некоторых вариантах реализации указанное пролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию, миелофиброз, эссенциальный или тромбоцитоз.

[00189] В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой эндокринное расстройство. В некоторых вариантах реализации указанное эндокринное расстройство представляет собой синдром поликистозных яичников, синдром Крузона или диабет 1 типа.

[00190] В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой неврологическое расстройство. В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

[00191] В некоторых вариантах реализации пролиферативное расстройство связано с один или более активирующих мутаций в TYK2. В некоторых вариантах реализации активирующая мутация в TYK2 представляет собой мутацию в домене FERM, домене JH2 или киназном домене. В некоторых вариантах реализации активирующая мутация в TYK2 выбрана из G36D, S47N, R425H, V731I, E957D и R1027H.

[00192] В некоторых вариантах реализации расстройство связано с трансплантацией. В некоторых вариантах реализации расстройство, связанное с трансплантацией, представляет собой отторжение трансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина».

[00193] В некоторых вариантах реализации расстройство связано с передачей сигнала интерферона типа I, IL-10, IL-12 или IL-23. В некоторых вариантах реализации расстройство связано с передачей сигнала интерферона типа I. В некоторых вариантах реализации расстройство связано с передачей сигнала IL-10. В некоторых вариантах реализации расстройство связано с передачей сигнала IL-12. В некоторых вариантах реализации расстройство связано с передачей сигнала IL-23.

[00194] Соединения согласно настоящему изобретению также являются подходящими для применения при лечении воспалительных или аллергический состояний кожи, например, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, алопеции (alopecia areata), мультиформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, красной волчанки, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, вульгарных угрей и других воспалительных или аллергический состояний кожи.

[00195] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения других заболеваний или состояний, таких как заболевания или состояния, имеющие воспалительную составляющую, например, лечения заболеваний и состояний глаз таких, как глазная аллергия, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и язвенный конъюнктивит, заболевания, влияющие на нос, в том числе аллергический ринит, и воспалительные заболевания, в которых участвуют аутоиммунные реакции или которые имеют аутоиммунную составляющую или этиологию, включая аутоиммунные гематологические расстройства (например, молитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию (pure red cell anemia) и идиопатическую тромбоцитопению), кожная красная волчанка, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродермия, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, миастения гравис, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическая стеаторея, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), синдром раздраженного кишечника, целиакия, периодонтит, болезнь гиалиновых мембран, заболевание почек, заболевание клубочков, алкогольное заболевание печени, рассеянный склероз, эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, рассеянный склерод, первичный билиарный цирроз, увеит (передний и задний), синдром Шегрена, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит, системный ювенильный идиопатический артрит, криопирин-ассоциированный периодический синдром, нефрит, васкулит, дивертикулез, интерстициальный цистит, гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без него, например, в том числе идиопатический нефротический синдром или нефропатия с минимальными изменениями), хроническое гранулематозное заболевание, эндометриоз, лептоспириозное заболевание почек, глаукома, заболевание сетчатки, старение, головная боль, боль, комплексный регионарный болевой синдром, гипертрофия сердца, истощение мышц, катаболические расстройства, ожирение, задержка роста плода, гиперхолестеринемия, заболевание сердца, хроническая сердечная недостаточность, мезотелиома, ангидротическая экодермальная дисплазия, болезнь Бехчета, пигментный дерматоз (incontinentia pigmenti), болезнь Педжета, панкреатит, синдром наследственной периодической лихорадки, астма (аллергическая и неаллергическая, слабая, умеренная, тяжелая, бронхитовая и вызванная физической нагрузкой), острое повреждение легкого, острый респираторный дистресс-синдром, эозинофилия, гиперчувствительности, анафилаксия, назальный синусит, глазная аллергия, заболевания, вызванные диоксидом кремния, ХОБЛ (уменьшение повреждений, воспаление дыхательных путей, бронхиальная гиперреактивность, ремоделирование или прогрессирование заболевания), легочное заболевание, кистозный фиброз, вызванное кислотой повреждение легких, легочная гипертензия, полинейропатия, катаракты, мышечное воспаление в сочетании с системным склерозом, миозит с тельцами включений, миастения гравис, тиреоидит, болезнь Аддисона, красный плоский лишай, диабет 1 типа или диабет 2 типа, аппендицит, атопический дерматит, астма, аллергия, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, хроническое отторжение трансплантата, колит, конъюнктивит, болезнь Крона, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброз, гастрит, гастроэнтерит, пурпура Шенлейна-Геноха, гепатит, гнойный гидраденит, иммуноглобулин А-нефропатия, интерстициальное заболевание легких, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония, полимиозит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, язвенный колит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.

[00196] В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание, которое можно лечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, выбрано из острой и хронической подагры, хронического подагрического артрита, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита (SJIA), ассоциированного с криопирином периодического синдрома (CAPS) и остеоартрита.

[00197] В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание, которое можно лечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, представляет собой опосредованное Th1 или Th17 заболевание. В некоторых вариантах реализации опосредованное Th17 заболевание выбрано из кожной красной волчанки, системной красной волчанки, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона или язвенный колит).

[00198] В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание, которое можно лечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, выбрано из синдрома Шегрена, аллергических расстройств, остеоартрита, состояний глаз, таких как глазная аллергия, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, и заболеваний, влияющих на нос, таких как аллергический ринит.

[00199] Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, соответствующего приведенным в настоящем документе определениям, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата, или сольвата для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного расстройства, воспалительного расстройства или пролиферативного расстройства или расстройства, обычно возникающего в связи с проведением трансплантации.

Комбинированная терапия

[00200] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения этого состояния, могут быть введены в комбинации с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению. В настоящем документе дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое лечат».

[00201] В некоторых вариантах реализации предложенную комбинацию или ее композицию вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом.

[00202] Примеры агентов, с которыми также могут быть получены комбинации согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения: лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как Aricept® и Excelon®; лекарственные средства для лечения ВИЧ, такие как ритонавир; лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; агенты для лечения рассеянного склероза (PC), такие как бета-интерферон (например, Avonex® и Rebif®), Copaxone® и митоксантрон; лекарственные средства для лечения астмы, такие как альбутерол и Singulair®; агенты для лечения шизофрении, такие как Зипрекса (Zyprexa®), Риспердал, Сероквель (Seroquel®) и галоперидол; противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, блокаторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1), азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и иммуносупрессорные агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолата мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и противопаркинсонические агенты; агенты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, такие как бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агенты для лечения заболеваний печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные агенты; агенты для лечения заболеваний крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные агенты и факторы роста; агенты, которые увеличивают или улучшают фармакокинетические параметры, такие как ингибиторы цитохрома Р450 (то есть ингибиторы метаболического распада) и ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол и ритонавир), и агенты для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.

[00203] В некоторых вариантах реализации комбинированные лекарственные средства согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с моноклональным антителом или лекарственным средством на основе миРНК.

[00204] Указанные дополнительные агенты могут быть введены отдельно от предложенной комбинированной терапии, в виде части схемы с многократным дозированием. В качестве альтернативы, эти агенты могут представлять собой часть единой лекарственной формы, будучи смешанными с соединением согласно настоящему изобретению в единую композицию. При введении в виде части схемы с многократным дозированием эти два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или в течение промежутка времени друг относительно друга, обычно в течение пяти часов друг относительно друга.

[00205] В настоящем документе термины «комбинация», «комбинированный» и родственные им термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, комбинация согласно настоящему изобретению может быть введена с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в единой лекарственной форме.

[00206] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в композициях, раскрытых в настоящем документе, будет составлять от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

[00207] В одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы I или I’ и один или более дополнительных терапевтических агентов. Указанный терапевтический агент может быть введен совместно с соединением формулы I или I’ или может быть введен до или после введения соединения формулы I или I’. Подходящие терапевтические агенты описаны с дополнительными подробностями ниже. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или I’ быть введено за период времени вплоть до 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов до введения терапевтического агента. В других вариантах реализации соединение формулы I или I’ может быть введено за период времени вплоть до 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов после введения терапевтического агента.

[00208] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния путем введения нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов. Такие дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой малые молекулы или рекомбинантные биологические агенты и включают, например, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, колхицин (Colcrys®), кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, пробенецид, аллопуринол, фебуксостат (Uloric®), сульфасалазин (Azulfidine®), противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин (Plaquenil®) и хлорохин (Aralen®), метотрексат (Rheumatrex®), соли золота, такие как ауротиоглюкоза (Solganal®), ауротиомалат (Myochrysine®) и ауранофин (Ridaura®), D-пеницилламин (Depen® или Cuprimine®), азатиоприн (Imuran®), циклофосфамид (Cytoxan®), хлорамбуцил (Leukeran®), циклоспорин (Sandimmune®), лефлуномид (Arava®) и «анти-ФНО»-агенты, такие как этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), голимумаб (Simponi®), цертолизумаб пэгол (Cimzia®) и адалимумаб (Humira®), «анти-ИЛ-1»-агенты, такие как анакинра (Kineret®) и рилонацепт (Arcalyst®), канакинумаб (Ilaris®), ингибиторы Янус-киназ (анти-Jak), такие как тофацитиниб, антитела, такие как ритуксимаб (Rituxan®), «анти-Т-клеточные» агенты, такие как абатацепт (Orencia®), «анти-ИЛ-6»-агенты, такие как тоцилизумаб (Actemra®), диклофенак, кортизон, гиалуроновая кислота (Synvisc® или Hyalgan®), моноклональные антитела, такие как танезумаб, антикоагулянты, такие как гепарин (Calcinparine® или Liquaemin®) и варфарин (Coumadin®), противодиарейные средства, такие как дифеноксилат (Lomotil®) и лоперамид (Imodium®), агенты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, алосетрон (Lotronex®), лубипростон (Amitiza®), слабительные средства, такие как гидроокись магния, полиэтиленгликоль (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® и Senokot®, антихолинергические средства или спазмолитические средства, такие как дицикломин (Bentyl®), Singulair®. агонисты бета2-адренергических рецепторов, такие как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левальбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), пирбутерола ацетат (Maxair®), тербуталина сульфат (Brethaire®), сальметерола ксинафоат (Serevent®) и формотерол (Foradil®), антихолинергические агенты, такие как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропий (Spiriva®), ингаляционные кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат (Beclovent®. Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®), и флунизолид (Aerobid®), Afviar®. Symbicort®. Dulera®. кромогликат натрия (Intal®), метилксантины, такие как теофиллин (Theo-Dur®. Theolair®. Slo-bid®. Uniphyl®. Theo-24®) и аминофиллин, антитела IgE, такие как омализумаб (Xolair®), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин (Retrovir®), абакавир (Ziagen®), абакавир/ламивудин (Epzicom®), абакавир/ламивудин/зидовудин (Trizivir®), диданозин (Videx®), эмтрицитабин (Emtriva®), ламивудин (Epivir®), ламивудин/зидовудин (Combivir®), ставудин (Zerit®) и зальцитабин (Hivid®), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как делавирдин (Rescriptor®), эфавиренз (Sustiva®), невирапин (Viramune®) и этравирин (Intelence®), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как тенофовир (Viread®), ингибиторы протеазы, такие как ампренавир (Agenerase®), атазанавир (Reyataz®), дарунавир (Prezista®), фосампренавир (Lexiva®), индинавир (Crixivan®), лопинавир и ритонавир (Kaletra®), нелфинавир (Viracept®), ритонавир (Norvir®), саквинавир (Fortovase® или Invirase®) и типранавир (Aptivus®), ингибиторы слияния, такие как энфувиртид (Fuzeon®) и маравирок (Selzentry®), ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress®), доксорубицин (Hydrodaunorabicin®), винкристин (Oncovin®), бортезомиб (Velcade®) и дексаметазон (Decadron®) в комбинации с леналидомидом (Revlimid®), или любую их комбинацию (комбинации).

[00209] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациента соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, сульфасалазина (Azulfidine®), противомалярийных средств, таких как гидроксихлорохин (Plaquenil®) и хлорохин (Aralen®), метотрексата (Rheumatrex®), солей золота, таких как ауротиоглюкоза (Solganal®), ауротиомалат (Myochrysine®) и ауранофин (Ridaura®), D-пеницилламина (Depen® или Cuprimine®), азатиоприна (Imuran®), циклофосфамида (Cytoxan®), хлорамбуцила (Leukeran®), циклоспорина (Sandimmune®), лефлуномида (Arava®) и «анти-ФНО»-агентов, таких как этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), голимумаб (Simponi®), цертолизумаб пэгол (Cimzia®) и адалимумаб (Humira®), «анти-ИЛ-1»-агентов, таких как анакинра (Kineret®) и рилонацепт (Arcalyst®), антител, таких как ритуксимаб (Rituxan®), «анти-Т-клеточных» агентов, такие как абатацепт (Orencia®) и «анти-ИЛ-6»-агентов, таких как тоцилизумаб (Actemra®).

[00210] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения остеоартрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, диклофенак, кортизона, гиалуроновой кислоты (Synvisc® или Hyalgan®) и моноклональных антител, таких как танезумаб.

[00211] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения кожной красной волчанки или системной красной волчанки, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, противомалярийных средств, таких как гидроксихлорохин (Plaquenil®) и хлорохин (Aralen®), циклофосфамида (Cytoxan®), метотрексата (Rheumatrex®), азатиоприна (Imuran®) и антикоагулянтов, таких как гепарин (Calcinparine® или Liquaemin®) и варфарин (Coumadin®).

[00212] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из месаламина (Asacol®) сульфасалазина (Azulfidine®), противодиарейных средств, таких как дифеноксилат (Lomotil®) и лоперамид (Imodium®), агентов, связывающих желчные кислоты, таких как холестирамин, алосетрон (Lotronex®), лубипростон (Amitiza®), слабительных средств, таких как гидроксид магния (Milk of Magnesia), полиэтиленгликоль (MiraLax®), Dulcolax®. Correctol® и Senokot® и антихолинергических средств или спазмолитических средств, таких как дицикломин (Bentyl®), лекарственных средств, блокирующих ФНО, стероидов и антибиотиков, таких как Флагил (Flagyl®) или ципрофлоксацин.

[00213] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из Singulair®, агонистов бета2-адренергических рецепторов, таких как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левальбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), пирбутерола ацетат (Maxair®), тербуталина сульфат (Brethaire®), сальметерола ксинафоат (Serevent®) и формотерол (Foradil®), антихолинергических агентов, такие как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропий (Spiriva®), ингаляционных кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, беклометазона дипропионат (Beclovent®. Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®), флунизолид (Aerobid®), Afviar®. Symbicort® и Dulera®, кромогликата натрия (Intal®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) и аминофиллин, и антител IgE, таких как омализумаб (Xolair®).

[00214] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ХОБЛ, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из агонистов бета2-адренергических рецепторов, таких как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левальбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), пирбутерола ацетат (Maxair®), тербуталина сульфат (Brethaire®), сальметерола ксинафоат (Serevent®) и формотерол (Foradil®), антихолинергических агентов, таких как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропий (Spiriva®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) и аминофиллин, ингаляционных кортикостероидов, такие как преднизон, преднизолон, беклометазона дипропионат (Beclovent®, Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®), флунизолид (Aerobid®), Afviar®, Symbicort® и Dulera®.

[00215] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения гематологического злокачественного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan®), циклофосфамида (Cytoxan®), доксорубицина (Hydrodaunorubicin®), винкристина (Oncovin®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора BTK, ингибитора JAK/pan-JAK (селективного/неселективного ингибитора Янус-киназ), ингибитора PI3K, ингибитора SYK и их комбинаций.

[00216] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения солидной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan®), циклофосфамида (Cytoxan®), доксорубицина (Hydrodaunorubicin®), винкристина (Oncovin®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора ВТК, ингибитора JAK/pan-JAK, ингибитора PI3K, ингибитора SYK и их комбинаций.

[00217] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения гематологического злокачественного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и ингибитора сигнального пути hedgehog (Hh). В некоторых вариантах реализации гематологическое злокачественное заболевание представляет собой DLBCL (Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), опубликовано онлайн 17 июля, полное содержание указанной статьи включено в настоящее описание посредством ссылки).

[00218] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan®), циклофосфамида (Cytoxan®), доксорубицина (Hydrodaunorubicin®), винкристина (Oncovin®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog и их комбинаций.

[00219] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения множественная миелома включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из бортезомиба (Velcade®), дексаметазона (Decadron®), ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора BTK, ингибитора JAK/pan-JAK, ингибитора TYK2, ингибитора PI3K, ингибитора SYK в комбинации с леналидомидом (Revlimid®).

[00220] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и ингибитора ВТК, причем указанное заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, артрита, системной красной волчанки (СКВ), васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ювенильного артрита, диабета, тяжелой псевдопаралитической миастении, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда (атрофической формы аутоиммунного тиреоидита), болезни Грейвса, аутоиммунного тиреоидита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, системного склероза, нейроборрелиоза Лайма, синдрома Гийена-Барре, острого диссеминированного энцефаломиелита, болезни Аддисона, синдрома опсоклонус-миоклонус, анкилозирующего спондилеза, антифосфолипидного синдрома, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гастрита, пернициозной анемии, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неврита зрительного нерва, склеродермии, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, височного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоза Вегенера, псориаза, универсальной алопеции, болезни Бехчета, хронической усталости, вегетативной дистонии, мембранозной гломерулонефропатии, эндометриоза, интерстициального цистита, обыкновенной пузырчатки, буллезной пузырчатки, нейромиотонии, склеродермии, вульводинии, гиперпролиферативного заболевания, отторжения трансплантированных органов или тканей, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известного как ВИЧ), диабета 1 типа, реакции «трансплантат против хозяина», трансплантации, трансфузии, анафилаксии, аллергий (например, аллергий на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, продукты питания, яды насекомых, шерсть животных, перхоть животных, пылевых клещей или каликс таракана), гиперчувствительности I типа, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита и атопического дерматита, астмы, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, пурпуры Геноха-Шенлейна, гепатита, гнойного гидраденита, IgA-нефропатии, интерстициальной болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита, В-клеточного пролиферативного расстройства, например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, хронической лимфоцитарной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы/макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы маргинальной зоны селезенки, множественной миеломы (также известной как плазмоклеточная миелома), неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмоцитомы, экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, крупно клеточной В-клеточной лимфомы средостения (тимуса), внутрисосудистой крупно клеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта или лимфоматоидного гранулематоза, рака молочной железы, рака предстательной железы или тучноклеточного рака (например, мастоцитомы, тучноклеточного лейкоза, тучноклеточной саркомы, системного мастоцитоза), рака костей, колоректального рака, рака поджелудочной железы, заболеваний костей и суставов, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезни Бехчета, синдрома Шегрена, системного склероза, остеопороза, рака костей, костных метастазов, тромбоэмболического нарушения (например, инфаркта миокарда, стенокардии, реокклюзии после ангиопластики, рестеноза после ангиопластики, реокклюзии после аортокоронарного шунтирования, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, инсульта, транзиторной ишемии, окклюзионного поражения периферических артерий, легочной эмболии, тромбоза глубоких вен), воспалительного заболевания органов таза, уретрита, солнечного ожога кожи, синусита, пневмонита, энцефалита, менингита, миокардита, нефрита, остеомиелита, миозита, гепатита, гастрита, энтерита, дерматита, гингивита, аппендицита, панкреатита, холецистита, агаммаглобулинемии, псориаза, аллергии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Шегрена, отторжения трансплантата ткани, сверхострого отторжения трансплантированных органов, астмы, аллергического ринита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аутоиммунной полигландулярной болезни (также известной как аутоимунный полигландулярный синдром), аутоиммунной алопеции, пернициозной анемии, гломерулонефрита, дерматомиозита, рассеянного склероза, склеродермии, васкулита, аутоиммунных гемолитических и тромбоцитопенических состояний, синдрома Гудпасчера, атеросклероза, болезни Аддисона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета, септического шока, кожной красной волчанки, системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, псориатического артрита, ювенильного артрита, остеоартрита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, макроглобулинемии Вальденстрема, тяжелой псевдопаралитической миастении, тиреоидита Хашимото, атопического дерматита, дегенеративного заболевания суставов, витилиго, аутоиммунного гипопитуитаризма, синдрома Гийена-Барре, болезни Бехчета, склеродермии, грибовидного микоза, острых воспалительных реакций (таких как острый респираторный дистресс-синдром и повреждение вследствие ишемии/реперфузии) и болезни Грейвса.

[00221] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и ингибитора PI3K, причем указанное заболевание выбрано из рака, нейродегенеративного расстройства, ангиогенного расстройства, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, воспалительного расстройства, гормонального заболевания, состояний, ассоциированных с трансплантацией органов, иммунодефицитных состояний, деструктивного поражения костей, пролиферативного расстройства, инфекционного заболевания, состояния, ассоциированного с гибелью клеток, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), заболевания печени, патологических иммунных состояний, сопровождающихся активацией Т-клеток, сердечно-сосудистого нарушения и расстройства ЦНС.

[00222] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и ингибитора PI3K, причем указанное заболевание выбрано из доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы или солидной опухоли головного мозга, почки (например, почечно-клеточной карциномы (ПКК)), печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухолей желудочно-кишечного тракта, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища, эндометрия, шейки матки, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, кожи, костей или щитовидной железы, саркомы, глиобластом, нейробластом, множественной миеломы или рака желудочно-кишечного тракта, в частности, рака толстой кишки или колоректальной аденомы, или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии предстательной железы, новообразования, новообразования эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфом (включая, например, неходжкинскую лимфому (НХЛ) и лимфому Ходжкина (также называемую болезнью Ходжкина)), карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, семиномы, меланомы или лейкоза, заболеваний, включающих синдром Каудена, болезнь Лермитта-Дудоса и синдром Баннайана-Зонана, или заболеваний, сопровождающихся аномальной активацией сигнального пути PI3K/PKB, астмы любого типа или генеза, включая как эндогенную (неаллергическую) астму, так и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму физического напряжения, профессиональную астму и астму, вызываемую бактериальной инфекцией, острого повреждения легких (ОПЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ)/острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), хронической обструктивной болезни легких или дыхательных путей (ХОБЛ или ХОБДП), включая связанные с ней хронический бронхит или одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности другой ингаляционной лекарственной терапии, бронхита любого типа или генеза, включающего, но не ограничивающегося ими, острый, арахидический, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит, пневмокониоза (воспалительного, как правило, профессионального заболевания легких, часто сопровождающегося обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемого повторным вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, синдрома Леффлера, формы эозинофильной пневмонии, заражения паразитами (в частности, многоклеточными) (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, нодозного полиартериита (включая синдром Чарга-Стросса), эозинофильной гранулемы и связанных с эозинофилией нарушений, поражающих дыхательные пути и вызываемых реакцией на лекарственные средства, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезной пузырчатки, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, конъюнктивита, сухого кератоконъюнктивита и весеннего конъюнктивита, заболеваний, поражающих нос, включая аллергический ринит, и воспалительного заболевания, в развитии которого участвуют аутоиммунные реакции или которое имеет аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродермию, гранулематоз Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, тяжелой псевдопаралитической миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона), эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического гиперчувствительного пневмонита, рассеянного склероза, первичного билиарного цирроза, увеита (переднего и заднего), сухого кератоконъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита, интерстициального фиброза легких, псориатического артрита и гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями), рестеноза, кардиомегалии, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и застойной сердечной недостаточности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона и церебральной ишемии и нейродегенеративного заболевания, вызванного травматическим повреждением, нейротоксическим действием глутамата и гипоксией.

[00223] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или I’ и ингибитора Bcl-2, причем указанное заболевание представляет собой воспалительное расстройство, аутоиммунное расстройство, пролиферативное расстройство, эндокринное расстройство, неврологическое расстройство или расстройство, связанное с проведенинем трансплантации. В некоторых вариантах реализации расстройство представляет собой пролиферативное расстройство, волчанку или волчаночный нефрит.В некоторых вариантах реализации пролиферативное расстройство представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, болезнь Ходжкина, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, миелодиспластический синдром, лимфому, гематологическое злокачественное заболевание или солидную опухоль.

[00224] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, связывающего домен псевдокиназы TYK2 (JH2), и соединения, связывающего домен киназы TYK2 (JH1). В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой аутоиммунное расстройство, воспалительное расстройство, пролиферативное расстройство, эндокринное расстройство, неврологическое расстройство или расстройство, связанное с транплантацией. В некоторых вариантах реализации соединение, связывающее JH2, представляет собой соединение формулы I или I’. Другие подходящие соединения, связывающие домен JH2, включают соединения, описанные в WO 2014074660 A1 WO 2014074661 А1, WO 2015089143 A1, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Подходящие соединения, связывающие домен JH1, включают соединения, описанные в WO 2015131080 A1, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00225] Соединения и композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению могут быть введены в любом количестве и с помощью любого пути введения, эффективных для лечения или уменьшения тяжести аутоиммунного расстройства, воспалительного расстройства, пролиферативного расстройства, эндокринного расстройства, неврологического расстройства или расстройства, связанного с проведением трансплантации. Точное необходимое количество будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозировки. В настоящем документе выражение «единичная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице агента, подходящего для нуждающегося в лечении пациента. Однако следует понимать, что суммарные суточные дозы соединений и композиций согласно настоящему изобретению будут определены лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского решения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и степень тяжести этого расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин «пациент» в настоящем документе означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

[00226] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (например, с помощью порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобное, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах, составляющих от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.

[00227] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[00228] Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут применяться, присутствуют вода, раствор Рингера, представленный в Фармакопее США (U.S.Р.), и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекционных препаратов применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00229] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

[00230] Для продления эффекта соединения согласно настоящему изобретению часто желательно замедлить всасывание соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно обеспечить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с малой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения, таким образом, зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченное всасывание вводимой парентерально формы соединения обеспечивают путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения количеств соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

[00231] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими впомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, размягчаются в прямой кишке или полости влагалища с высвобождением активного соединения.

[00232] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или веществами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые поли этиле нг ли коли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.

[00233] Твердые композиции аналогичного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные поли этиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они могут необязательно содержать матирующие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают исключительно или предпочтительно активный ингредиент(ы) в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры заключающих композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[00234] Активные соединения также могут находиться в форме микрокапсул с одним или более наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области получения фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как это принято в практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать матирующие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают исключительно или предпочтительно активный ингредиент(ы) в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры заключающих композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски.

[00235] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Состав для внутриглазного введения, ушные капли и глазные капли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители всасывания также могут применяться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00236] В соответствии с одним из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности протеинкиназы в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00237] В соответствии с другим вариантом реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности TYK2 или ее мутанта в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности TYK2 или ее мутанта в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00238] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ селективного ингибирования TYK2 по отношению к одной или более из JAK1, JAK2 и JAK3. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению обладает более чем 2-кратной селективностью раза по отношению к JAK1/2/3. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению обладает более чем 5-кратной селективностью по отношению к JAK1/2/3. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению обладает более чем 10-кратной селективностью по отношению к JAK1/2/3. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению обладает более чем 50-кратной селективностью по отношению к JAK1/2/3. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению обладает более чем 100-кратной селективностью по отношению к JAK1/2/3.

[00239] В настоящем документе термин «биологический образец» включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

[00240] Ингибирование активности TYK2 (или ее мутанта) в биологическом образце может быть применено для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические исследования.

[00241] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение.

[00242] В соответствии с другим вариантом реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности TYK2 или ее мутанта у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В соответствии с некоторыми вариантами реализации настоящее изобретение относится к способу обратимого или необратимого ингибирования активности одной или более TYK2 или ее мутанта у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения расстройства, опосредованного TYK2 или ее мутантом, у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой композиции. Такие расстройства подробно описаны в настоящем документе.

[00243] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения этого состояния, также могут присутствовать в композициях согласно настоящему изобретению. В настоящем документе дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое лечат».

[00244] Соединение согласно настоящему изобретению также может применяться для получения преимущества в комбинации с другими терапевтическими соединениями. В некоторых вариантах реализации другие терапевтические соединения представляют собой антипролиферативные соединения. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, обладающие активностью в отношении микротрубочек; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; антинеопластические антиметаболиты; соединения платины; соединения, нацеленные на/уменьшающие активность протеинкиназы или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасом; соединения, применяемые при лечении гематологических злокачественных заболеваний; соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 от Conforma Therapeutics; темозоломид (Темодал®); ингибиторы белка веретена деления кинезина, такие как SB715992 или SB743921 от GlaxoSmithKline, или пентамидин/хлорпромазин от CombinatoRx; ингибиторы MEK, такие как ARRY142886 от Array BioPharma, AZD6244 от AstraZeneca, PD181461 от Pfizer и лейковорин. В настоящем документе термин «ингибитор ароматазы» относится к соединению, которое ингибирует выработку эстрогенов, например превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Указанный термин включает, но не ограничивается ими, стероиды, в частности атаместан, экземестан и форместан и, в частности, нестероидные соединения, в частности аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан представлен на рынке под торговым названием Aromasin™. Форместан представлен на рынке под торговым названием Lentaron™. Фадрозол представлен на рынке под торговым названием Afema™. Анастрозол представлен на рынке под торговым названием Arimidex™. Летрозол представлен на рынке под торговыми названиями Femara™ или Femar™. Аминоглютетимид представлен на рынке под торговым названием Orimeten™. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, подходит, в частности, для лечения гормон-рецептор-положительных опухолей, таких как опухоли молочной железы.

[00245] В настоящем документе термин «антиэстроген» относится к соединению, которое противодействует эффекту эстрогенов на уровне рецепторов эстрогенов. Указанный термин включает, но не ограничивается ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен представлен на рынке под торговым названием Nolvadex™. Гидрохлорид ралоксифена представлен на рынке под торговым названием Evista™. Фулвестрант доступен для введения под торговым названием Faslodex™. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, является особенно подходящей для применения для лечения эстроген-рецептор-положительных опухолей, таких как опухоли молочной железы.

[00246] В настоящем документе термин «антиандроген» относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается им, бикалутамид (Casodex™). В настоящем документе термин «агонист гонадорелина» включает, но не ограничивается ими, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат. Гозерелин доступен для введения под торговым названием Zoladex™.

[00247] В настоящем документе термин «ингибитор топоизомеразы I» включает, но не ограничивается ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Иринотекан доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Camptosar™. Топотекан представлен на рынке под торговым названием Hycamptin™.

[00248] В настоящем документе термин «ингибитор топоизомеразы II» включает, но не ограничивается ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомный состав, такой как Caelyx™), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны, митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид представлен на рынке под торговым названием Etopophos™. Тенипозид представлен на рынке под торговым названием VM 26-Bristol. Доксорубицин представлен на рынке под торговым названием Acriblastin™ или Adriamycin™. Эпирубицин представлен на рынке под торговым названием Farmorabicin™. Идарубицин представлен на рынке под торговым названием Zavedos™. Митоксантрон представлен на рынке под торговым названием Novantron.

[00249] Термин «агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек» относится к соединениям, стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки, и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включающим, но не ограничивающимся ими, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластина сульфат, винкристин или винкристина сульфат и винорелбин дискодермолиды; колхицин и эпотилоны и их производные. Паклитаксел представлен на рынке под торговым названием Taxol™. Доцетаксел представлен на рынке под торговой названием Taxotere™. Винбластина сульфат представлен на рынке под торговым названием Vinblastin R.P™. Винкристина сульфат представлен на рынке под торговым названием Farmistin™.

[00250] В настоящем документе термин «алкилирующий агент» включает, но не ограничивается ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид представлен на рынке под торговым названием Cyclostin™. Ифосфамид представлен на рынке под торговым названием Holoxan™.

[00251] Термин «ингибиторы гистондеацетилазы» или «ингибиторы HDAC» относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают, но не ограничиваются перечисленным, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA).

[00252] Термин «антинеопластический антиметаболит» включает, но не ограничивается ими, 5-фторурацил или 5-ФУ, капецитабин, гемцитабин, соединения, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как как пеметрексед. Капецитабин представлен на рынке под торговым названием Xeloda™. Гемцитабин представлен на рынке под торговым названием Gemzar™.

[00253] В настоящем документе термин «соединение платины» включает, но не ограничивается ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Carboplat™. Оксалиплатин доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Элоксатин™.

[00254] В настоящем документе термин «соединения, нацеленные на/уменьшающие активность протеинкиназы или липидкиназы; или активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения», включает, но не ограничивается ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, такие как а) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность PDGFR, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор ТРФ, такие как производное Т-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора I инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность IGF-IR, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора I ИФР, или антитела, которые нацелены на внеклеточный домен рецептора I ИФР или его факторы роста; d) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства Trk-рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина В4; е) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства AxI-рецепторных тирозинкиназ; f) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность Ret-рецепторной тирозинкиназы; g) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Kit/SCFR, такие как иматиниб; h) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ C-kit, которые являются частью семейства PDGFR, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства рецепторных тирозинкиназ c-Kit, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор c-Kit, такие как иматиниб; i) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Ab1, продуктов слияния их генов (например, киназы BCR-Ab1) и мутантных вариантов, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-Ab1 и продуктов слияния их генов, такие как производное N-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 от ParkeDavis; или дасатиниб (BMS-354825); j) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназы С (PKC) и семейства серин/треонинкиназ Raf, представителей семейств MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, ВТК и ТЕС и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (CDK), включая производные стауроспорина, такие как мидостаурин; примеры других соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения; FTI; PD184352 или QAN697 (ингибитор P13K) или АТ7519 (ингибитор CDK); k) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая мезилат иматиниба (Gleevec™) или тирфостин, такой как Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; (+)-энантиомер Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 и адафостин, адамантиловый сложный эфир (4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); 1) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантных вариантов, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства рецепторов эпидермального фактора роста, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецепторов ЭФР, таких как рецептор ЭФР, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с ЭФР или лигандами, родственными ЭФР, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180.; трастузумаб (Herceptin™), цетуксимаб (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 или E7.6.3 и производные 7H-пирроло [2,3-с1]пиримидина; m) соединения, нацеленные на снижение или ингибирование активности рецептора c-Met, такие как соединения, которые нацелены, уменьшают или ингибируют активность c-Met, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met или антитела, которые нацелены внеклеточный домен c-Met или связывание с HGF, n) соединения, нацеленные, уменьшающие или ингибирующие киназную активность одного или нескольких членов семейства JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 и/или pan-JAK), включая, но не ограничиваясь этим PRT-062070, SB-1578, барицитиниб, пакритиниб, момелотиниб, VX-509, AZD-1480, TG-101348, тофацитиниб и руксолитиниб; о) соединения, нацеленные на снижение или ингибирование киназной активности киназы PI3 (PI3K), включая, но не ограничиваясь этим, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлизиб, пиктрелисиб, PF-4691502, BYL-719, дактолизиб, XL-147, XL-765 и иделализиб; и; и q) соединения, нацеленные, уменьшающие или ингибирующие сигнальные эффекты путей белка хэджхог (Hh) или сглаженного рецептора (SMO), включая, но не ограничиваясь этим, циклопамин, висмодегиб, итраконазол, эризмодегиб и IPI-926 (саридегиб).

[00255] В настоящем документе термин «ингибитор PI3K» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении одного или нескольких ферментов семейства фосфатидилинозитол-3-киназ, включающих, но не ограничивающихся ими, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K- С2γ, Vps34, р110-α, р110-β, р110-γ, р110-δ, р85-α, р85-β, р55-γ, р150, р101 и р87. Примеры ингибиторов PI3K, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, ATU-027, SF-1126, DS-7423, РВ1-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлисиб, пиктрелисиб, PF-4691502, BYL-719, дактолисиб, XL-147, XL-765 и иделалисиб.

[00256] В настоящем документе термин «ингибитор BTK» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы Брутона (ВТК), включающие, но не ограничивающиеся ими, AVL-292 и ибрутиниб.

[00257] В настоящем документе термин «ингибитор SYK» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы селезенки (SYK), включающие, но не ограничивающиеся ими, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 и фостаматиниб.

[00258] В настоящем документе термин «ингибитор Bcl-2» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении белка 2 В-клеточной лимфомы (Bcl-2), включающих, но не ограничивающихся ими, АВТ-199, АВТ-731, АВТ-737, апогоссипол, ингибиторы pan-Bcl-2 от Ascenta, куркумин (и его аналоги), двойные ингибиторы Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Генасенс (Genasense) (G3139), НА14-1 (и его аналоги; см. WO 2008118802), навитоклакс (и его аналоги, см. US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), обатоклакс (и его аналоги, см. WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), соединения серии TW (Университет Мичигана) и венетоклакс. В некоторых вариантах реализации ингибитор Bcl-2 представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых вариантах реализации ингибитор Bcl-2 представляет собой пептидомиметик.

[00259] Другие примеры соединений, ингибирующих ВТК, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO 2008039218 и WO 2011090760, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00260] Другие примеры соединений, ингибирующих SYK, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO 2003063794, WO 2005007623 и WO 2006078846, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00261] Другие примеры соединений, ингибирующих PI3K, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO 2004019973, WO 2004089925, WO 2007016176, US8138347, WO 2002088112, WO 2007084786, WO 2007129161, WO 2006122806, WO 2005113554 и WO 2007044729, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00262] Другие примеры соединений, ингибирующих JAK, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO 2009114512, WO 2008109943, WO 2007053452, WO 2000142246 и WO 2007070514, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00263] Другие антиангиогенные соединения включают соединения, активность которых опосредована другим механизмом, например, не связанным с ингибированием протеинкиназы или липидкиназы, например, талидомид (Thalomid™) и TNP-470.

[00264] Примеры ингибиторов протеасом, подходящих для применения в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), салиноспорамид А, карфилзомиб, ONX-0912, СЕР-18770 и MLN9708.

[00265] Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, такие как окадаевая кислота или ее производное.

[00266] Соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток, включают, но не ограничиваются ими, ретиноевую кислоту, α- или δ-токоферол или α-γ- или δ-токотриенол.

[00267] В настоящем документе термин «ингибитор циклооксигеназы» включает, но не ограничивается ими, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (Celebrex™), рофекоксиб (Vioxx™), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, такая как 5- метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб.

[00268] В настоящем документе термин «бисфосфонаты» включает, но не ограничивается ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты. Этридоновая кислота представлена на рынке под торговым названием Didronel™. Клодроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Bonefos™. Тилудроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Skelid™. Памидроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Aredia™. Алендроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Fosamax™. Ибандроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Bondranat™. Ризедроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Actonel™. Золедроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Zometa™. Термин «ингибиторы mTOR» относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, таким как сиролимус (Rapamune®), эверолимус (Certican™), CCI-779 и АВТ578.

[00269] В настоящем документе термин «ингибитор гепараназы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют деградацию сульфата гепарина. Термин включает, но не ограничивается им, PI-88. В настоящем документе термин «модификатор биологического ответа» относится к лимфокину или интерферонам.

[00270] В настоящем документе термин «ингибитор онкогенных изоформ Ras», таких как H-Ras, K-Ras или N-Ras, относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras; например, «ингибитор фарнезилтрансферазы», такой как L-744832, DK8G557 или R115777 (Zarnestra™). В настоящем документе термин «ингибитор теломеразы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такой как теломестатин.

[00271] В настоящем документе термин «ингибитор метионинаминопептидазы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, включают, но не ограничиваются ими, бенгамид или его производное.

[00272] В настоящем документе термин «ингибитор протеасомы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включают, но не ограничиваются ими, бортезомиб (Velcade™) и MLN 341.

[00273] В настоящем документе термин «ингибитор матриксной металлопротеиназы» (или «ингибитор ММР») включает, но не ограничивается ими, ингибиторы коллагена из класса пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор из класса пептидомиметиков батимастат и его аналоги, обладающие биодоступностью при пероральном введении, маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

[00274] В настоящем документе термин «соединения, используемые для лечения гематологических злокачественных заболеваний» включает, но не ограничивается ими, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, которые представляют собой соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-β-D-арабинофурансилцитозин (ara-с) и бисульфан; ингибиторы ALK, которые представляют собой соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность киназы анапластической лимфомы, и ингибиторы Bcl-2.

[00275] Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства рецепторных киназ Flt-3R, такие как РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248hMLN518.

[00276] В настоящем документе термин «ингибиторы HSP90» включает, но не ограничивается ими, соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие АТФазную активность, присущую HSP90; участвующие в деградации зависимых от HSP90 белков, нацеленные на них, уменьшающие их количество или ингибирующие их посредством убиквитинин-протеасомного пути. Соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие АТФазную активность, присущую HSP90, представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие родственные гелданамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC.

[00277] В настоящем документе термин «антипролиферативные антитела» включает, но не ограничивается ими, трастузумаб (Герцептин™), трастузумаб-DMl, эрбитукс, бевацизумаб (Avastin™), ритуксимаб (Rituxan®), антитело PR064553 (против CD40) и 2С4. Под антителами подразумевают интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, полученные по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагменты антител при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность.

[00278] Для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации со стандартными методами лечения лейкоза, в частности, в комбинации с методами лечения, используемыми для лечения ОМЛ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, подходящими для применения для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ОМЛ, связанного с внутренней тандемной дупликацией (ITD) и/или мутацией D835Y, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими ингибиторами FLT3. В некоторых вариантах реализации ингибиторы FLT3 выбраны из квизартиниба (АС220), производного стауроспорина (например, мидостаурина или лестауртиниба), сорафениба, тандутиниба, LY-2401401, LS-104, ЕВ-10, фамитиниба, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, федратиниба, тозасертиба и сунитиниба. В некоторых вариантах реализации ингибиторы FLT3 выбраны из квизартиниба, мидостаурина, лестауртиниба, сорафениба и сунитиниба..

[00279] Другие противолейкозные соединения включают, например, Ara-C, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозидное) производное дезоксицитидина. Также включены пуриновый аналог гипоксантина, 6- меркаптопурин (6-МР) и флударабина фосфат. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность гистондеацетилазы (HDAC), такие как бутират натрия и субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные ингибиторы HDAC включают MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в патенте США 6555065, включающие, но не ограничивающиеся ими, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, лактатную соль. В настоящем документе «антагонисты рецептора соматостатина» относятся к соединениям, которые нацелены на, воздействуют на или ингибируют рецептор соматостатина, такие как октреотид и SOM230. «Подходы, основанные на поражении опухолевой клетки» относятся к таким подходам, как ионизирующее излучение. Термин «ионизирующее излучение», упомянутый выше и далее, означает ионизирующее излучение, которое имеет место в виде либо электромагнитного излучения (такого как рентгеновские лучи и гамма-лучи), либо частиц (таких как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение предложено для, без ограничения, лучевой терапии и известно в данной области техники. См. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, в Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol.1, pp.248-275 (1993).

[00280] Также включены вещества, связывающие EDG, и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Термин «вещества, связывающие EDG» в настоящем документе относится к классу иммуносупрессоров, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720. Термин «ингибиторы рибонуклеотидредуктазы» относится к пиримидиновым или пуриновым нуклеозидным аналогам, включающим, но не ограничивающимся ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-С), 6-тиогуанин, 5- фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в частности, в комбинации с ara-С против ОЛЛ) и/или пентостатином. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы представляют собой, в частности, гидроксимочевину или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона.

[00281] Также включены, в частности, такие соединения, белки или моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), как 1-(4-хлоранилино)-4-(4- пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, сукцинат 1-(4- хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина; Angiostatin™; Endostatin™; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, такие как rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, такой как Макугон (Macugon); ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитело IgGI против VEGFR-2, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (Avastin™).

[00282] «Фотодинамическая терапия» в настоящем документе относится к терапии, в которой для лечения или предотвращения раковых заболеваний применяют некоторые химические вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями как Visudyne™ и порфимер натрия.

[00283] «Ангиостатические стероиды» в настоящем документе относятся к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11α-эпигидрокортизол, кортексолон, 17α- гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

[00284] Имплантаты, содержащие кортикостероиды, относятся к соединениям, таким как флуоцинолон и дексаметазон.

[00285] Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются ими, алкалоиды растений, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; шРНК или миРНК; или прочие соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.

[00286] Соединения согласно настоящему изобретению также подходят в качестве сопутствующих терапевтических соединений для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхолитические или антигистаминные лекарственные вещества, в частности, при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые ранее в настоящем документе, например, в качестве веществ, повышающих терапевтическую активность таких лекарственных средств или в качестве средства снижения требуемой дозировки или уменьшения потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение согласно настоящему изобретению может быть смешано с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции, или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Соответственно, настоящее изобретение включает комбинацию соединения согласно настоящему изобретению, описанного выше в настоящем документе, с противовоспалительным, бронхолитическим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, причем указанное соединение согласно настоящему изобретению и указанное лекарственное вещество находятся в одной и той же или разных фармацевтических композициях.

[00287] Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат; нестероидные агонисты глюкокортикоидных рецепторов; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ФДЭ4, такие как циломиласт (Ariflo® GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); агонисты A2a; антагонисты A2b и агонисты бета2-адренергических рецепторов, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол, фенотерол, прокатерол и, в частности, формотерол и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые соединения, в частности, ипратропия бромид, окситропия бромид, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi) и гликопирролат.

[00288] Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризина гидрохлорид, ацетаминофен, клемастина фумарат, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и фексофенадина гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин.

[00289] Другие подходящие комбинации соединений согласно настоящему изобретению с противовоспалительными лекарственными средствами представляют собой комбинации с антагонистами рецепторов хемокинов, например, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, в частности, антагонистами CCR-5, такими как антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D от Schering-Plough и антагонисты от Takeda, такие как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2Н-пиран-4-аминия хлорид (TAK-770).

[00290] Структура активных соединений, указанных под кодовыми номерами, непатентованными названиями или товарными знаками, может быть найдена актуальном издании стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, PMS World Publications).

[00291] Соединение согласно настоящему изобретению также может быть применено в комбинации известными терапевтическими процессами, например введением гормонов или облучением. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение применяют в качестве радиосенсибилизатора, в частности для лечения опухолей, которые проявляют плохую чувствительность к радиотерапии.

[00292] Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими соединениями, при этом возможная комбинированная терапия принимает форму фиксированных комбинаций, или введения соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других терапевтических соединений с чередованием или независимо друг от друга, или комбинированного введения фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений. Соединение согласно настоящему изобретению можно, помимо или в дополнение, вводить, в частности, для лечения опухолей в комбинации с химиотерапией, радиотерапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Длительная терапия также возможна, как и адъювантная терапия в контексте других стратегий лечения, как описано выше. Другими возможными способами лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже химиопрофилактическая терапия, например, у пациентов из группы риска.

[00293] Указанные дополнительные агенты могут быть введены отдельно от предложенной композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, в виде части схемы с многократным дозированием. В качестве альтернативы, эти агенты могут представлять собой часть единой лекарственной формы, будучи смешанными с соединением согласно настоящему изобретению в единую композицию. При введении в виде части схемы с многократным дозированием эти два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или в течение промежутка времени друг относительно друга, обычно в течение пяти часов друг относительно друга.

[00294] В настоящем документе термины «комбинация», «комбинированный» и родственные им термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, комбинация согласно настоящему изобретению может быть введена с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в единой лекарственной форме. Соответственно, в настоящем изобретении предложена единая единичная лекарственная форма, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

[00295] Количество как соединения согласно настоящему изобретению, так и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), которые можно комбинировать с материалами носителя для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного пути введения. Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению должны быть приготовлены таким образом, чтобы доза соединения согласно настоящему изобретению составляла от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сутки.

[00296] В тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, этот дополнительный терапевтический агент и соединение согласно настоящему изобретению могут действовать синергически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше, чем требуется при монотерапии, при которой используют только этот терапевтический агент. В таких композициях можно вводить дозу от 0,01 до 1000 мкг/кг массы тела/сутки дополнительного терапевтического агента.

[00297] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в композициях, раскрытых в настоящем документе, будет составлять от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

[00298] Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, были использованы для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после травмы). Однако для пациентов со стентами или другими имплантируемыми устройствами существует риск образования сгустков или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или смягчены путем предварительного покрытия устройства фармацевтически приемлемой композицией, содержащей ингибитор киназы. Имплантируемые устройства с соединением согласно настоящему изобретению являются другим вариантом реализации настоящего изобретения.

[00299] Далее настоящее изобретение будет дополнительно описано посредством неограничивающих вариантов реализации 1-32:

Вариант реализации 1:

Соединение формулы I':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R³ представляет собой -C(O)NH₂; -C(O)NHR^3A; -C(O)N(R^3A)₂; -C(O)OR; -C(O)NHOR или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено m группами R^3B;

R⁵ представляет собой водород или -L¹-R^5A;

R⁶ представляет собой водород, R^A или R^B;

или R⁵ и R⁶ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7- членного частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо замещено R^5A и n группами R^C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -NH₂, -NHR^7A или -NHC(O)R^7A;

или R⁶ и R⁷ объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7- членного частично ненасыщенного или гетероар ильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено р группами R^C;

L¹ представляют собой ковалентную связь или С_1-4 бивалентную насыщенную или ненасыщенную неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -C(R^5B)₂-, -CH(R^5B)-, -N(R), -N(R)C(O), -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R), -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^3A и R^7A каждый независимо представляет собой R^B, и каждый из них замещен q группами R^C, где два заместителя R^C при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два заместителя R^C заместители при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R^5A и каждая группа R^5B каждый независимо представляет собой R^A или R^B, и каждый из них замещен r группами R^C;

каждая группа R^A независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, - SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ или - N(R)S(O)₂R;

каждая группа R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6- членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждая группа R^C независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, - SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или - N(R)S(O)₂R, или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где два необязательных заместителя при одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного спироконденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или где два необязательных заместителя при соседних атомах углерода необязательно объединены с образованием 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с находящимися между ними атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома в дополнение к атому азота, независимо выбранному из азота, кислорода и серы;

где каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием; и

каждая группа m, n, р, q и r независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.

Вариант реализации 2:

Соединение согласно варианту реализации 1, имеющее одну из формул II или III:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 3:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1 или 2, имеющее формулу V или VI:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 4:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-3, имеющее формулу V-a или VI-a:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 5:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-4, где R⁷ представляет собой - NH₂ или -NHR^7A, или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 6:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-5, имеющее одну из формул V-c или VI-c:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 7:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-6, где каждый из R^3A и R^7A независимо представляет собой R^B и замещен q группами R^C, при условии, что ни R^3A, ни R^7A не представляет собой фенил.

Вариант реализации 8:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-7, где R^7A представляет собой С_1-6 алифатическую группу.

Вариант реализации 9:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-8, где R^7A представляет собой метил.

Вариант реализации 10:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-9, выбранное из вариантов, изображенных в таблице 1 описания, или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант реализации 11:

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

Вариант реализации 12:

Соединение по пп. 1-10 или фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант реализации 13:

Способ, необязательно in-vitro способ, ингибирования TYK2 в биологическом образце, включающий приведение указанного образца в контакт с соединением согласно любому из вариантов реализации 1-10, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по п. 11.

Вариант реализации 14:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения для лечения TYK2-опосредованного расстройства, заболевания или состояния у пациента, включающего введение указанному пациенту соединения согласно любому из вариантов реализации 1- 10 или фармацевтической композиции согласно варианту реализации 11.

Вариант реализации 15:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 14, причем указанное расстройство выбрано из аутоиммунного расстройства, воспалительного расстройства, пролиферативного расстройства, эндокринного расстройства, неврологического расстройства или расстройства, связанного с трансплантацией.

Вариант реализации 16:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения в соответствии с вариантом реализации 15, причем указанное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство.

Вариант реализации 17:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 16, причем указанное аутоиммунное расстройство выбрано из диабета 1 типа, анкилозирующего спондилита, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, рассеянного склероза, системного склероза, псориаза, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

Вариант реализации 18:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 15, причем указанное расстройство представляет собой воспалительное расстройство.

Вариант реализации 19:

Соединение по любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 18, причем указанное воспалительное расстройство выбрано из ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, псориаза, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

Вариант реализации 20:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 15, причем указанное расстройство представляет собой пролиферативное расстройство.

Вариант реализации 21:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 20, причем указанное пролиферативное расстройство представляет собой гематологический рак.

Вариант реализации 22:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 20, причем указанное пролиферативное расстройство представляет собой лейкоз.

Вариант реализации 23:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 22, причем указанный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз.

Вариант реализации 24:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 23, причем указанный Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL).

Вариант реализации 25:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 20, причем указанное пролиферативное расстройство связано с одной или более активирующими мутациями в TYK2.

Вариант реализации 26:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 15, причем указанное расстройство связано с трансплантацией.

Вариант реализации 27:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 26, причем указанное расстройство представляет собой отторжение трансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина».

Вариант реализации 28:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 15, причем указанное расстройство представляет собой эндокринное расстройство.

Вариант реализации 29:

Соединение по любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 28, причем указанное эндокринное расстройство представляет собой синдром поликистозных яичников, синдром Крузона или диабет 1 типа.

Вариант реализации 30:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 15, причем указанное расстройство представляет собой неврологическое расстройство.

Вариант реализации 31:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 30, причем указанное неврологическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

Вариант реализации 32:

Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10 или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 11 для применения согласно варианту реализации 14, причем указанное расстройство связано с передачей сигнала интерферона типа I, IL-10, IL-12 или IL-23.

ПРИМЕРЫ

[00300] Как показано в приведенных ниже примерах, в некоторых отдельных вариантах реализации соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Очевидно, что хотя в указанных общих способах представлен синтез отдельных соединений согласно настоящему изобретению, следующие общие способы, а также другие способы, известные среднему специалисту в данной области техники, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из указанных соединений, как описано в настоящем документе. Дополнительные соединения согласно настоящему изобретению были получены способами, по существу аналогичными тем, которые описаны в настоящем документе в разделе «Примеры», и способами, известными среднему специалисту в данной области техники.

Общая процедура А (кислотно-аминное сочетание):

[00301] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (4 г, 12,26 ммоль, 1,0 экв.) в N,N- диметилформамиде (40 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (9,32 г, 24,53 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси добавляли диизопропилэтиламин (6,40 мл, 36,78 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением циклопропанамина (0,699 г, 12,26 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1 (2,4 г, 53,69%). МС (ЭР): m/z 366,13 [М+Н]⁺.

Общая процедура В (аминирование по Бухвальду):

[00302] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,125 г, 0,342 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4- диоксане (5 мл) добавляли 1.1 (0,082 г, 0,410 ммоль, 1,2 экв.), карбонат натрия (0,072 г, 0,684 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,015 г, 0,017 ммоль, 0,05 экв.) и 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,019 г, 0,034 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,070 г, 38,6%). МС (ЭР): m/z 532,23 [М+Н]⁺.

Общая процедура С (снятие защиты ВОС):

[00303] Синтез соединения 1.2. Соединение 1 (0,070 г, 0,131 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (0,040 г, 70,17%). МС (ЭР): m/z 432,24 [М+Н]⁺

Получение ядра А: 7-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-хлорпиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоновая кислота.

[00304] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (50 г, 322,25 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (250 мл) добавляли диэтилмалонат (103,2 г, 644,51 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям этоксида натрия (75 мл, 21% этанольный раствор, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в воде, подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до рН~3-4. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, диэтиловым эфиром и хорошо сушили, в результате чего получали чистое 1.1 (43 г, 59,79%). МС (ЭР): m/z 224,2 [М+Н]⁺.

[00305] Синтез соединения 1.2. К смеси 1.1 (43 г, 192,6 ммоль, 1,0 экв.) в оксихлориде фосфора (191 г, 1251 ммоль, 6,5 экв.) добавляли диэтиланилин (43 г, 288,9 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который переносили в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (35 г, 69,85%). МС (ЭР): m/z 261 [М+Н]⁺.

[00306] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (35 г, 134,58 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (350 мл) добавляли карбонат калия (18,57 г, 134,58 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С затем метиламин (40% в воде) (10,95 мл, 141.3 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который переносили в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и хорошо сушили под вакуумом, в результате чего получали 1.3. (30 г, 87,53%). МС (ЭР): m/z 255,6 [М+Н]⁺.

[00307] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (30 г, 117,8 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4- диоксане (300 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (1,43, 11,78 ммоль, 0,1 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (51.36 г, 235,6 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4. (26 г, 62,21%). МС (ЭР): m/z 355 [М+Н]⁺.

[00308] Синтез ядра А. К суспензии 1.4 (20 г, 56,37 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (200 мл) добавляли оксид трибутилолова (67,19 г, 112,73 ммоль, 2,0) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и промывали гексаном. Водный слой отделяли и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты до рН~5-6 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое растирали гексаном, в результате чего получали чистое ядро А. (13,2 г, 71,67%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 12,63 (s, 1H), 8,63(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 9Н).

Получение ядра В: 5-хлор-7-(дибензиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3- карбоксамид

[00309] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (50 г, 462,5 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (400 мл) добавляли диэтилмалонат (141 мл, 925,06 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям этоксида натрия (21% в этаноле) (108 мл, 1387,5 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в воде, подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до рН~3-4. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, диэтиловым эфиром и хорошо сушили, в результате чего получали чистое 1.1 (50 г, 61,38%). МС (ЭР): m/z 171,14 [М+Н]⁺.

[00310] Синтез соединения 1.2. К смеси 1.1 (50 г, 283,87 ммоль, 1,0 экв.) в оксихлориде фосфора (163 мл, 1704,54 ммоль, 6,0 экв.) добавляли диэтиланилин (68,26 мл, 426,13 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который переносили в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (45 г, 74,42%). МС (ЭР): m/z 214,02 [М+Н]⁺.

[00311] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (10 г, 46,94 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (315 мл) добавляли карбонат калия (7,12 г, 51,63 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С затем дибензиламин (9,97 мл, 51,63 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который переносили в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и хорошо сушили под вакуумом, в результате чего получали 1.3. (11 г, 62,68%). МС (ЭР): m/z 374,84 [М+Н]⁺.

[00312] Синтез ядра В. К раствору 1.3 (11 г, 29,42 ммоль, 1,0 экв.) в смеси толуол:этанол:вода (160 мл, 1,0:0,5:0,25) добавляли трифенилфосфин (1,54, 5,88 ммоль, 0,2 экв.) при 0°С, затем ацетальдоксим (3,47 г, 58,84 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали ядро В. (4,3 г, 37,29%). МС (ЭР): m/z 392,86 [М+Н]⁺, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,48 (s, 1H), 7,44-7,28 (m, 10Н), 6,46 (s, 1H), 5,19 (s, 4Н).

Получение ядра С: Этил-5-хлор-7-(дибензиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3- карбоксилат.

[00313] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с экспериментальной процедурой [0002] синтеза ядра.

[00314] Синтез ядра С. К раствору 1 (1,0 г, 3,85 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (8 мл) добавляли карбонат калия (1,06 г, 7,7 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям дибензиламина (0,834 г, 4,23 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой затем диэтиловым эфиром и хорошо сушили, в результате чего получали чистое ядро С (1,0 г, 62%). МС (ЭР): m/z 421,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 8,47 (s, 1H), 7,39-7,35(m, 6Н), 7,30-7,26 (m, 4Н), 6,18 (s, 1H), 5,37 (s, 4Н), 4,47-4,42 (q, 2Н), 1,46-1,43 (t, 3Н).

Промежуточное соединение А: 3-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин-2(1Н)-он

[00315] Синтез соединения А.2. К раствору А (0,60 г, 2,86 ммоль, 1,0 экв.) в смеси этанол : ацетонитрил (1:1) (1 мл) добавляли А.1 (0,40 г, 2,86 ммоль, 1,0 экв.) ацетат меди (0,51 г, 2,86 ммоль, 1,0 экв.), молекулярное сито (0,40 г, 2,86 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,5 г, 5,72 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и продукт промывали метанолом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое А.2 (0,19 г, 29,94%). МС (ЭР): m/z 222,20 [М+Н]⁺.

[00316] Синтез промежуточного соединения А. К раствору А.2 (0,19 г, 0,85 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3 мл), добавляли палладий на древесном угле (0,04 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали Промежуточное соединение А (0,06 г, 36,13%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения B-i и В-ii: (S)-3-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3- ил)пиридин-2(1Н)-он (B-i) и (R)-3-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин- 2(1Н)-он (В-ii).

[00317] Синтез промежуточного соединения А. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента Промежуточного соединения А, в результате чего получали Промежуточное соединение А. (Выход: 36,13%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[00318] Синтез соединений B-i и B-ii. Изомеры Промежуточного соединения А (0,8 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,3% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистые 1а. фракцию-1 и 1b. фракцию-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую фракцию-1. (0,3 г). МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую фракцию-2. (0,3 г). МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺.

Пример 1: N-циклопропил-5-((3,5-диметилфенил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1).

[00319] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10 г, 64,45 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (300 мл) добавляли диэтилмалонат (20,65 г, 128,9 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям этоксида натрия (74,97 г, 21% этанольный раствор, 3,59 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в воде, подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до рН~3-4. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали чистое 1.1 (10 г, 69,52%). МС (ЭР): m/z 224,2 [М+Н]⁺.

[00320] Синтез соединения 1.2. К смеси 1.1 (3 г, 13,44 ммоль, 1,0 экв.) в оксихлориде фосфора (8,7 мл) добавляли диэтиланилин (3,37 г, 22,56 ммоль, 1,68 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли ледяной водой, нейтрализовали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (3,0 г, 85,82%). МС (ЭР): m/z 261 [М+Н]⁺.

[00321] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (3,0 г, 11,54 ммоль, 1,0 экв.) в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (4,2 мл, 23 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С, затем метиламин (6,9 мл, 13 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток. К этому остатку добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3. (2,9 г, 95,12%). МС (ЭР): m/z 310[М+Н]⁺.

[00322] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,9 г, 11,39 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4- диоксане (15 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (0,138 г, 1,139 ммоль, 0,1 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (4,79 г, 22,78, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой и полученный продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4. (2,9 г, 71,78%). МС (ЭР): m/z 355 [М+Н]⁺.

[00323] Синтез соединения 1.5. Смесь 1.4 (1,0 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) и 3,5- диметиланилина (2 мл) перемешивали при 80°С-85°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой и полученный продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.5. (1,0 г, 80,72%). МС (ЭР): m/z 440,5 [М+Н]⁺.

[00324] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,0 г, 2,28 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (15 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,957 г, 22,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли водный 1 н. раствор соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Полученный продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,6 (0,8 г, 85,45%). МС (ЭР): m/z 412 [М+Н]⁺.

[00325] Синтез соединения 1.7. К раствору 1,6 (0,110 г, 0,267 ммоль, 1,0 экв.) в N,N- диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1.2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,203 г, 0,535 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,801 ммоль, 3,0 экв.), а затем добавляли циклопропанамин (0,030 г, 0,535 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.7. (0,070 г, 58,12%). МС (ЭР): m/z 451,5 [М+Н]⁺.

[00326] Синтез соединения 1-1. Соединение 1.7 (0,070 г, 0,155 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь вливали в воду, подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1-1 (0,025 г, 45,92%). МС (ЭР): m/z 351,56 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,68%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,09%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,32 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,97-7,96 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,86-7,85 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,14 (8, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 5,50 (s, 1Н), 2,91 (s, 3Н), 2,77-2,74 (m, 1Н), 2,30 (s, 6Н), 0,72-0,67 (m, 2Н), 0,35 (m, 2Н).

Пример 2: 5-((3,5-диметилфенил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин- 3-карбоксамид (I-2).

[00327] Синтез соединения 1.7. К раствору 1,6 (0,150 г, 0,364 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,276 г, 0,728 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,195 мл, 1,092 ммоль, 3,0 экв.), а затем добавляли хлорид аммония (0,058 г, 1,092 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.7. (0,070 г, 46,78%). МС (ЭР): m/z 411,5 [М+Н]⁺.

[00328] Синтез соединения I-2. Соединение 1.7 (0,070 г, 0,170 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой, подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-2 (0,025 г, 94,47%). МС (ЭР): m/z 311,54 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,61%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,72%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,37 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,53 (s, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 6,66 (s, 1H), 5,51 (8, 1H), 2,91 (s, 3Н), 2,25 (s, 6Н).

[00329] Пример 3. Исследование связывания с доменом JH2 TYK2

[00330] Константы связывания с доменом JH2 соединений согласно настоящему изобретению определяли согласно следующему протоколу для исследования KINOMEscan® (DiscoveRx). Экспрессию белка слияния части длины TYK2 человека (домен JH2 псеводокиназа) (аминокислоты с G556 до D888 из референсной последовательности NP 003322.3) и ДНК-связывающего домена NFkB проводили во временно трансфицированных клетках HEK293. Из данных клеток HEK 293 получали экстракты в буфере для проведения экстракции M-PER (Pierce) в присутствии Protease Inhibitor Cocktail Complete (Roche) и Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II (Merck) по инструкциям производителя. В белок слияния TYK2 (домен JH2-псевдокиназа) вводили метку химерной двухцепочечной ДНК, содержащую сайт связывания NFkB (5'-GGGAATTCCC-3'), гибридизованный с ампликоном для считывания в формате количественной ПЦР, которую добавляли непосредственно к экспрессионному экстракту (конечная концентрация ДНК-метки в реакции связывания составляла 0,1 нМ).

[00331] Покрытые стрептавидином магнитные гранулы (Dynal М280) обрабатывали биотинилированным низкомолекулярным лигандом в течение 30 минут при комнатной температуре с получением аффинных смол для анализа связывания. Связанные с лигандом гранулы блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% БСА, 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания.

[00332] Реакцию связывания проводили путем объединения 16 мкл экстракта ДНК- меченной киназы, 3,8 мкл связанных с лигандом аффинных гранул и 0,18 мкл исследуемого соединения (PBS/0,05% Tween 20/10 мМ DTT/0,1% БСА/2 мкг/мл обработанной ультразвуком ДНК спермы лосося)]. Экстракты использовали непосредственно в анализах связывания без какой-либо стадии очистки фермента при ≥10000-кратном общем разведении исходного раствора (конечная концентрация ДНК- меченного фермента <0,1 нМ). В экстракты вводили ДНК-метку и разводили в реакционном растворе для связывания в двустадийном процессе. Первые экстракты разводили 1:100 в 1х связывающем буфере (ФСБ/0,05% Tween 20/10 мМ DTT/0,1% БСА/2 мкг/мл обработанной ультразвуком ДНК спермы лосося), содержащем 10 нМ ДНК-метки. Полученный разбавленный раствор оставляли уравновешиваться при комнатной температуре в течение 15 минут и затем последовательно разводили 1:100 в 1х связывающем буфере. Исследуемые соединения получали в виде 111× маточных растворов в 100% ДМСО. Kd определяли с использованием 11-точечного 3-кратного серийного разведения соединений с тремя контрольными точками ДМСО. Все соединения для определения Kd распределяли методом акустического переноса (неконтактного диспергирования) в 100% ДМСО. Далее соединения разводили непосредственно при проведении исследования с получением конечной концентрации в ДМСО 0,9%. Все реакции проводили в полипропиленовых 384-луночных планшетах. Конечный объем в каждой лунке составлял 0,02 мл. Анализируемые планшеты инкубировали при встряхивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем гранулы осаждали центрифугированием и промывали промывочным буфером (1× ФСБ, 0,05% Tween 20) для удаления вытесненной киназы и исследуемого соединения. Промытые гранулы повторно суспендировали в буфере для элюирования (1× ФСБ, 0,05% Tween 20, 0,5 мкМ небиотинилированного афинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре при перемешивании в течение 30 минут. Концентрацию киназы в элюатах определяли методом количественной ПЦР (кПЦР). Реакции кПЦР проводили путем добавления 2,5 мкл элюата киназы к 7,5 мкл мастер-микса для кПЦР, содержащего 0,15 мкМ праймеров и 0,15 мкМ зонда для получения ампликона. Протокол кПЦР составлял 10 минут «горячего старта» 95°С, затем 35 циклов при 95°С в течение 15 секунд, затем при 60°С в течение 1 минуты.

[00333] Исследуемые соединения получали в виде 111х маточных растворов в 100% ДМСО. K_d определяли с использованием 11-точечного 3-кратного серийного разведения соединений с тремя контрольными точками ДМСО. Все соединения для определения K_d распределяли методом акустического переноса (неконтактного диспергирования) в 100% ДМСО. Далее соединения разводили непосредственно при проведении исследования с получением конечной концентрации в ДМСО 0,9%. Константы K_d определяли с использованием наибольшей концентрации соединений 30000 нМ. Определение K_d проводили в двух повторностях.

[00334] Константы связывания (K_ds) рассчитывали с помощью стандартной кривой доза-ответ с использованием уравнения Хилла: .

[00335] Угловой коэффициент Хилла был установлен равным -1. Аппроксимацию проводили использованием нелинейного метода наименьших квадратов в соответствии с алгоритмом Левенберга-Марквардта (Levenberg, K., A method for solution of certain non- linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)).

[00336] Результаты исследования связывания с доменом JH2 Tyk2 представлены в таблице 2. Соединения, обозначенные "А", имели Kd менее 200 пМ; соединения, обозначенные "В", имели Kd от 200 пМ до 1 нМ; соединения, обозначенные "С", имели Kd от 1 нМ до 10 нМ; и соединения, обозначенные как "D", имели Kd более 10 нМ.

[00337] Пример 4. Исследование киназ Tyk2 и JAK2 с использованием радиоактивности

[00338] Пептидный субстрат, [KKSRGDYMTMQIG], (20 мкМ) получают в буфере для проведения реакции (20 мМ Hepes рН 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ Na₃PO₄, 2 мМ DTT, 1% ДМСО. Добавляют киназу TYK2 (Invitrogen), а затем соединения в ДМСО. Добавляют ЗЗРАТР для инициации реакции в АТФ при 10 мкМ. Киназную реакцию проводят при инкубировании в течение 120 мин при комнатной температуре, реакционные смеси наносят на ионообменную бумагу Р81 (Whatman, №3698-915) и затем интенсивно промывают в 0,75% фосфорной кислоте, после чего проводят подсчет радиоактивности. Для исследования киназы JAK2 (Invitrogen) использовали пептидный субстрат nonn[Glu:Tyr] (4:1), 0,2 мг/мл, реакцию проводили также, как и для TYK2.

[00339] В исследовании Tyk2 и JAK2 с использованием радиоактивности определяли процент ингибирования в домене киназы Tyk2 (JH1) и процент ингибирования в домене киназы JAK2 (JH1). Результаты исследования выражают в виде процента ингибирования при 10 мкМ.

[00340] Результаты исследования киназ Tyk2 и JAK2 с использованием радиоактивности представлены в таблице 3. Соединения, обозначенные "А", имели процент ингибирования при 10 мкМ менее 50; соединения, обозначенные "В", имели процент ингибирования при 10 мкМ от 50 до 70; соединения, обозначенные "С", имели процент ингибирования при 10 мкМ от 70 до 90; и соединения, обозначенные "D", имели процент ингибирования при 10 мкМ более 90.

[00341]

[00342] Пример 5. Исследование Tyk2 и JAK2 с использованием калипера

[00343] В калиперном устройстве применяется исследование изменения подвижности вне кристалла для обнаружения фосфорилированных пептидных субстратов исследования киназ с использованием микрофлюидной технологии. Исследования проводят при концентрации АТФ, эквивалентной Km АТФ, и с 1 мМ АТФ. Соединения серийно разводили в ДМСО и затем дополнительно разводили в буфере для исследования (25 мМ HEPES, рН 7,5, 0,01% Brij-35, 0,01% Тритона, 0,5 мМ EGTA). Сначала в лунки вносили 5 мкл разбавленного соединения, затем в лунки добавляли 10 мкл ферментной смеси, а после этого 10 мкл субстратной смеси (пептид и АТФ в 10 мМ MgCl₂) для запуска реакции. Реакционную смесь инкубировали при 28°С в течение 25 мин и затем добавляли 25 мкл стоп-буфера (100 мМ HEPES, 0,015% Brij-35, 50 мМ EDTA), после чего проводили считывание с помощью калипера. Использовали JAK2 в конечной концентрации 1 нМ и TYK2 в конечной концентрации 9,75 нМ, производитель Carna, субстраты представляли собой АТФ в концентрациях 20 и 16 мкМ, соответственно. В исследовании JAK2 использовали пептид 22, а для TYK2 использовали пептид 30 (калипер), каждый из пептидов использовали в концентрации 3 мкМ.

[00344] Пример 6. Индуцированное IL-12 фосфорилирование STAT4 (pSTAT4) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) человека

[00345] РВМС человека выделяют из лейкоцитарной пленки и хранят замороженными для проведения необходимых анализов. Клетки для анализа размораживали и ресуспендировали в полной среде, содержащей сыворотку, затем клетки разводили до концентрации 1,67хЕ6 клеток/мл, чтобы в 120 мкл на лунку содержалось 200000 клеток. В лунки вносили 15 мкл соединения или ДМСО в необходимых концентрациях и инкубировали в течение 1 ч при 37 С. Добавляли 15 мкл стимулирующего фактора (конечная концентрация IL-12 составляла 1,7 нг/мл) в течение 30 минут, после чего проводили анализ pSTAT4 и общего STAT4 с использованием клеточных лизатов, которые готовили и анализировали с помощью реагентов MSD согласно протоколу производителя. Конечная концентрация соединений в ДМСО при проведении исследования составляла 0,1%.

[00346] В исследовании индуцированного IL-12 оценивают ингибирование индуцированного IL-12 фосфорилирования STAT4, опосредованного Tyk2/JAK2 (гетеродимерный комплекс).

[00347] Результаты индуцированного IL-12 pSTAT4 в РВМС человека представлены в таблице 4. Соединения, обозначенные "А", имели IC₅₀ менее ОД мкМ; соединения, обозначенные "В", имели IC₅₀ от 0,1 до 0,5 мкМ; соединения, обозначенные "С", имели IC₅₀ от 0,5 до 1,0 мкМ; и соединения, обозначенные "D", имели IC₅₀ менее 1,0 мкМ.

[00348]

[00349] Пример 7. Индуцированное гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором фосфорилирование (ГМ-КСФ) в РВМС человека

[00350] Клетки получают для анализа согласно вышеуказанной процедуре и добавляют 15 мкл ГМ-КСФ (конечная концентрация 5 нг/мл) в течение 20 минут, после чего проводят анализ pSTAT5 и общего STAT5 с использованием клеточных лизатов, которые готовили и анализировали с помощью реагентов MSD в соответствии с протоколом производителя. Конечная концентрация соединения в ДМСО при проведении исследования составляла 0,1%.

[00351] Исследование индуцированного ГМ-КСФ pSTAT5 представляет собой исследование селективности в отношении JAK2 для клеток, которое позволяет оценить ингибирование индуцированного ГМ-КСФ фосфорилирования STAT5, опосредованное гомодимерным комплексом JAK2/JAK2.

[00352] Результаты исследования индуцированного ГМ-КСФ pSTAT5 представлены в таблице 5. Соединения, обозначенные "А", имели IC₅₀ >50 мкМ; Соединения, обозначенные "В", имели IC₅₀ >12,5, >20, >25 или >30 мкМ; соединения, обозначенные "С", имели результат IC₅₀ >2,5 или >10 мкМ; и соединения, обозначенные "D", имели IC₅₀ >0,3,>0,5 или >1,0 мкМ.

[00353]

[00354] Пример 8. Исследования индуцированного IL-12 IFNγ на мышах ex vivo

[00355] Мышам C57/BL6 давали однократную пероральную дозу носителя или различные дозы соединения в объеме 10 мл/кг. Через 30 минут - 1 час после введения животных умерщвляли, отбирали кровь из полой вены в пробирки для сбора крови с гепарином натрия и переворачивали несколько раз. Затем кровь помещали на покрытые антителами к CD3 планшеты и проводили стимуляцию 2 нг/мл IL-12 мыши в среде RPMI в течение 24 часов при 37°С в увлажненном инкубаторе с 5% СО₂. После окончания инкубации кровь центрифугировали при 260g в течение 5 минут и собирали супернатант. Концентрацию IFNγ в супернатанте определяли с помощью набора MSD для определения IFNγ мышей по инструкции производителя (Meso Scale Discovery). Во время сбора крови собирали плазму и проводили анализ содержания лекарства методом ЖХ-МС/МС.

[00356] Пример 9. Исследование пролиферации клеток при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе (T-ALL)

[00357] Линии клеток T-ALL KOPT-K1, HPB-ALL, DND-41, PEER и CCRF-CEM культивировали в среде RPMI-1640 с 10% фетальной бычьей сыворотки и пенициллином/стрептомицином. Клетки высевали в 96-луночные планшеты в трех повторностях по 1×104 клеток на лунку. Линии клеток T-ALL DU.528, LOUCY и SUP-Т13 культивировали в той же среде и высевали с плотностью 1,5×104 клеток на лунку. Клетки обрабатывали ДМСО или различными концентрациями каждого соединения согласно настоящему изобретению. Жизнеспособность клеток после 72 часов воздействия лекарства оценивали с помощью анализа CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega). Реагент CellTiter-Glo Реагент вносили в лунки и инкубировали в течение 10 минут. Далее измеряли люминесценцию с использованием считывателя люминесценции для 96-луночных планшетов. Жизнеспособность клеток рассчитывали, принимая образцы, обработанные ДМСО, за 100%. Значение IC₅₀ рассчитывали методом нелинейной регрессии с использованием программы GraphPad Prism.

Пример 10: N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-((2-морфолиноэтил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-388.

[00358] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-387, в результате чего получали 1. (Выход: 64,66%). МС (ЭР): m/z 426,15 [М+Н]⁺

[00359] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.1. (0,200 г, 39,19%), МС (ЭР): 483,19 [М+Н]⁺.

[00360] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2. (0,058 г, 24,54%), МС (ЭР): 571,27 [М+Н]⁺.

[00361] Синтез соединения I-388: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-388 (0,036 г, 75,28%), МС (ЭР): m/z 471,56 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,38%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,69%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1Н), 8,21 (s, 2Н), 7,89-7,88 (d, J=3,6 Гц 1H), 7,82-7,81 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,67 (s, 1Н), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,05(s, 1H), 4,87-4,71 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (s, 4H) 3,34 (s, 2H), 2,90-2,89 (d, J=4 Гц, 1H), 2,63-2,59 (t, J=13,2 Гц, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,20-1.10 (m, 1H), 0,76(bs, 1H).

Пример N-циклопропил-7-(циклопропиламино)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-336.

[00362] Синтез соединения 11. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра А, в результате чего получали 11.

[00363] Синтез соединения 11.2. К раствору 1 (5 г, 19,23 ммоль, 1,0 экв.) и 11.1 (1,21 г, 21.15 ммоль, 1,1 экв.) в этаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (2,92 г, 21.15 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 13% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (4 г, 74,12%). МС (ЭР): m/z 281,71 [М+Н]⁺.

[00364] Синтез соединения 11.3. К охлажденному раствору 11.2 (4 г, 14,25 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,66 г, 21,37 ммоль, 1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,173 г, 1,42 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 11% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3 (4,2 г, 77,44%). МС (ЭР): m/z 381,83 [М+Н]⁺.

[00365] Синтез соединения 11.5. К охлажденному раствору 11.3 (0,800 г, 2,10 ммоль, 1,0 экв.) и 11.4 (0,290 г, 2,31 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (8 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (5,2 мл, 5,26 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 18% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,500 г, 50,80%). МС (ЭР): m/z 469,51 [М+Н]⁺.

[00366] Синтез соединения 11.6. К раствору 11.5 (0,500 г, 1,07 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (20 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (0,449 г, 10,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 11.6 (0,400 г, 85,10%). МС (ЭР): m/z 441,46 [М+Н]⁺.

[00367] Синтез соединения 11,7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 11.7. (0,060 г, 55,11%). МС (ЭР): m/z 480,44 [М+Н]⁺.

[00368] Синтез соединения I-336. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-336 (0,025 г, 52,66%). МС (ЭР): m/z 380,39 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,13%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆), 400 МГЦ): 9,09 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,949-7,941 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,84 (т, 1Н), 6,23 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 1,56 (bs, 1Н), 1,24 (m, 1Н), 0,84-00,82 (m, 2Н), 0,72-0,69 (m, 4Н), 0,34-0,36 (m, 2Н).

Пример 12: 7-(циклопропиламино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-337.

[00369] Синтез соединения 12. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 1-336.

[00370] Синтез соединения 12.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2 (0,070 г, 61,97%), МС (ЭР): m/z 498,53 [М+Н]⁺

[00371] Синтез соединения I-337: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-337 (0,050 г, 89,42%), МС (ЭР): m/z 398,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,62%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆), 400 МГЦ): 9,07 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91-7,90 (d, J=4 Гц, 1H), 7,83-7,82 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,01-6,99 (t, J=8 Гц,1H), 6,28 (s, 1H), 4,87-4,69 (m, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 2,91-2,88 (m, 1Н), 2,60 (bs, 1Н), 1,26-1,10 (m, 2Н), 0,86-0,82 (m, 2Н), 0,79-0,68 (m, 2Н).

Пример 13: N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-((метил-d3)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-374.

[00372] Синтез соединения 13. Соединение синтезировали в соответствии с экспериментальной процедурой [0002] синтеза ядра (выход: 69,85%). МС (ЭР): m/z 261 [М+Н]⁺.

[00373] Синтез соединения 13.1. К раствору 13 (1,5 г, 5,76 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли метил-D3-амин (0,215 г, 6,33 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,873 г, 6,33 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 13.1. (1,5 г, выход: 100%). МС (ЭР): m/z 258,08 [М+Н]⁺.

[00374] Синтез соединения 13.2. К раствору 13.1 (1,5 г, 5,82 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (0,071 г, 0,58 ммоль, 0,1 экв.), затем ди-трет-бутилдикарбонат (2,53 г, 11,64 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали 13.2. (1,2 г, 57,62%). МС (ЭР): m/z 358,13 [М+Н]⁺.

[00375] Синтез соединения 13.3. К суспензии 13.2. (1,2 г, 3,35 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли оксид трибутилолова (3,99 г, 6,7 ммоль, 2,0) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и промывали гексаном. Водный слой отделяли и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты до рН~5-6 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое растирали гексаном, в результате чего получали чистое 13.3. (1 г, 90,42%). МС (ЭР): m/z 330,10 [М+Н]⁺.

[00376] Синтез соединения 13.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 13.5. (0,480 г, 40,92%), МС (ЭР): 387,14 [М+Н] ⁺.

[00377] Синтез соединения 13.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 13.7. (0,065 г, 52,99%), МС (ЭР): 475,23 [М+Н] ⁺.

[00378] Синтез соединения I-374: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-374 (0,028 г, 54,60%), МС (ЭР): m/z 375,30 [М+Н] ⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,13%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,12%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98,42%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆), 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,24-8,20 (t, J=1,6 Гц, 2Н), 7,91-7,89 (m, 2Н), 7,83-7,82 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,00-6,97 (m, 1Н), 5,94 (s, 1H), 4,87-4,72 (m, 1H), 2,90 (bs, 1H), 1,24-1,13 (m, 2Н), 1,05-1,04 (m, 2Н), 0,76-0,70 (m, 1H).

Пример 14: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-((метил-d3)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-375.

[00379] Синтез соединения 14. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-374, в результате чего получали 14. (Выход: 40,92%), МС (ЭР): m/z 387,14 [М+Н] ⁺.

[00380] Синтез соединения 14.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-366, в результате чего получали 14.1. (Выход: 79,98%), МС (ЭР): m/z 151.18 [М+Н] ⁺.

[00381] Синтез соединения 14.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 14.2. (0,070 г, 54,10%), МС (ЭР): 501,24 [М+Н] ⁺.

[00382] Синтез соединения I-375: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-375 (0,035 г, 62,50%), МС (ЭР): m/z 401,50 [М+Н] ⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,08%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,25%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 99,31%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,69 (s, 1H), 8,19 (s, 2Н), 7,92 (bs, 2H), 7,81-7,80 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,90 (bs, 1H), 1,19-1,12 (m, 1H), 1,24 (bs, 2H), 0,76-0,75 (m, 5H).

Пример 15: N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-((3-морфолинопропил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-377.

[00383] Синтез соединения 15. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 1-376, в результате чего получали 1. (Выход: 78,4%), МС (ЭР): m/z 588,44 [М+Н] ⁺.

[00384] Синтез соединения 15.2. К раствору 1 (0,150 г, 0,284 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,216 г, 0,569 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1.42 ммоль, 5,0 экв.) с последующим добавлением 1 (0,140 г, 0,569 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% дихлорметане в метаноле, в результате чего получали 1.2. (0,130 г, 93,2%). МС (ЭР): m/z 485,1 [М+Н] ⁺.

[00385] Синтез соединения I-377: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-377 (0,050 г, 55,56%), МС (ЭР): m/z 485,26 [М+Н] ⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,78%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,31%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆), 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,24-8,23 (m, 3Н), 7,90-7,89 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,83-7,82 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (m, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,87 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 2,92-2,90 (t, J=9,6 Гц, 1Н) 2,42-2,39 (d, J=12,8 Гц, 6Н), 1,86-1,83 (t, J=13,2 Гц, 2Н), 1,21-1,08 (m, 2Н), 0,87 (s, 1Н), 0,78 (s, 1H).

Пример 16: N-циклопропил-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-((3-морфолинопропил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-376.

[00386] Синтез соединения 16.: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры [0002] синтеза ядра, в результате чего получали 16. (35 г, 69,85%). МС (ЭР): m/z 261 [М+Н]⁺.

[00387] Синтез соединения 16.2. К раствору 16 (2,2 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.), в этаноле (25 мл) добавляли 16.2 (1,3 г, 9,30 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 16.2 (1,5 г, 48,21%). МС (ЭР): m/z 368,83 [М+Н] ⁺.

[00388] Синтез соединения 16.3. К раствору 16.2 (1,5 г, 4,08 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (49 мг, 40,8 ммоль, 0,1 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г, 8,15 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали 16,3 (1,5 г, 78,61%). МС (ЭР): m/z 468,9 [М+Н] ⁺.

[00389] Синтез соединения 16.5. К суспензии 16.3 (2 г, 4,21 ммоль, 1,0 экв.) и 1.4 (0,7 г, 5,55 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,5 мл, 8,52 ммоль, 2,0) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 50% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 16.5 (2 г, 84,42%), МС (ЭР): m/z 556,28 [М+Н] ⁺.

[00390] Синтез соединения 16.6. К суспензии 16.5 (2 г, 3,60 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (1,5 г, 36,01 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 16.6 (1,5 г, 78,4%). МС (ЭР): m/z 528,44 [M+H]⁺.

[00391] Синтез соединения 16.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 16.7. (0,480 г, 40,92%), МС (ЭР): 567,1 [М+H]^+\.

[00392] Синтез соединения I-376: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-376 (0,050 г, 60,73%), МС (ЭР): m/z 467,3 [М+H]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,21%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,89 (s, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,80-7,79 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 6H), 1,86-1,82 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 2H), 0,3 8-0,34 (m,2H).

Пример 17: N-циклопропил-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-((2-морфолиноэтил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-387.

[00393] Синтез соединения 17.2. К раствору 17 (2,2 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (22 мл) добавляли 17.1 (1,20 г, 9,30 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,28 г, 9,3 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 17.2 (1,8 г, выход: 60,14%). МС (ЭР): m/z 354,13 М+H]⁺.

[00394] Синтез соединения 17.3. К раствору 17.2 (1,8 г, 5,09 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (0,062 г, 0,50 ммоль, 0,1 экв.), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,66 г, 7,63, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали 17.3. (1,5 г, 64,95%). МС (ЭР): m/z 454,18 [М+H]⁺.

[00395] Синтез соединения 17.4. К раствору 17.3 (1,5 г, 3,31 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,39 г, 33,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 17.4 (0,910 г, 64,66%). МС (ЭР): m/z 426,15 [М+H]⁺.

[00396] Синтез соединения 17.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 17.5 (0,170 г, 34,60%), МС (ЭР): 465,20 [M+H]⁺.

[00397] Синтез соединения 17.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 17.6 (0,070 г, 45,30%), МС (ЭР): 553,28 [М+H]⁺.

[00398] Синтез соединения I-387: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-387 (0,034 г, 59,32%), МС (ЭР): m/z 453,51 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,67%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,85%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,93-7,92 (d, J=3,6 Гц 1Н), 7,79-7,78 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,59 (s, 4H), 3,34 (s, 2Н), 2,80-2,76 (s, 1H), 2,62-2,60 (d, J=6,S Гц, 2H), 2,59-2,46 (m, 4H), 0,73-0,68 (m, 2Н), 0,36 (bs, 2Н).

Пример 18: 7-амино-5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-954.

[00399] Синтез соединения 18. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 18. МС (ЭР): m/z 421,14 [М+H]⁺.

[00400] Синтез соединения 18.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19 (I-144), в результате чего получали 18.1. (Выход: 80,70%), МС (ЭР): m/z 206,29 [М+H]⁺.

[00401] Синтез соединения 18.2: К охлажденному раствору 18 (0,1 г, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) и 18,1. (0,047 г, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (0,5 мл, 0,46 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 18.2. (0,089 г, 63,53%). МС (ЭР): m/z 590,23 [М+H]⁺.

[00402] Синтез соединения 18.3. К раствору 18.2 (0,089 г, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол (2 мл, 1:1) добавляли гидроксид лития (0,036 г, 1,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 18.3. (0,079 г, 93,20%). МС (ЭР): m/z 562,20 [М+H]⁺.

[00403] Синтез соединения 18.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 18.5. (0,059 г, 67,79%), МС (ЭР): m/z 619,23 [М+H]⁺.

[00404] Синтез соединения I-954: Смесь 18.5 (0,059 г, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С, добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-954 (0,033 г, 78,93%), МС (ЭР): m/z 439,61 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,70%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,19%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,05 (bs, 1H), 8,51-8,50 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,08-8,03 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,74-7,70 (m, 3Н), 4,44-7,43 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6,43-6,39 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,00-2,97 (m, 1H), 1,26-1.18 (m, 1H).

Пример 19: 5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-144.

[00405] Синтез соединения 19,2. К раствору 19 (10 г, 57,47 ммоль, 1,0 экв.) в 1-метилпирролидин-2-оне (240 мл) добавляли 19.1 (7,34 г, 63,79 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением карбоната цезия (46,81 г, 143,67 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 19.2 (2,6 г, 16,81%). МС (ЭР): m/z 269,04 [М]⁺.

[00406] Синтез соединения 19.3. К раствору 19.2 (2,6 г, 9,66 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (26 мл) добавляли медный порошок (0,073 г, 1.15 ммоль, 0,12 экв.), L-аскорбиновую кислоту (0,34 г, 1,93 ммоль, 0,2 экв.), DL-пипеколиновую кислоту (0,37 г, 2,89 ммоль, 0,3 экв.) и азид натрия (2,26 г, 34,77 ммоль, 3,6 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием 55-60% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 19.3 (1,6 г, 80,70%). МС (ЭР): m/z 206,29 [М+H]⁺.

[00407] Синтез соединения 19.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 19.4. (Выход: 71,67%).

[00408] Синтез соединения 19.6. К раствору 19.4 (10 г, 30,61 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (15,12 г, 39,79 ммоль, 1,3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси добавляли 19.5 (7,5 г, 30,61 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (16 мл, 91,83 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 35% этилацетате в гексане, в результате чего получали 19.6 (6 г, 51,08%). МС (ЭР): m/z 384,8 [М+H]⁺.

[00409] Синтез соединения 19.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.7. (Выход: 42,78%). МС (ЭР): m/z 553,47 [М+H]⁺.

[00410] Синтез соединения I-144. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-144 (Выход: 91,05%). МС (ЭР): m/z 453,40 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,68%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 99,34%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,02 (s, 1H), 8,52-8,51 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,30-8,27 (m, 2H), 8,09-8,05 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,99-7,98 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,84-7,83 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,44-7,43 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,45-6,41 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,01-4,83 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,96-0,87 (m, 1H).

[00411] Кроме того, разработали измененный способ синтеза I-144, как описано ниже.

[00412] Измененный способ синтеза

ПОЛУЧЕНИЕ

Все реакции и процессы проводили в инертной атмосфере газообразного N₂, если не указано иное.

Синтез соединения 19.6

Таблица исходных веществ, растворителей и реагентов

Описание процесса

1. В реактор в защитной атмосфере азота вносили ДХМ (5,5 л, 10 об.), 19,4 (550 г, 1,0 экв.) и ТЭА (681 г, 4,0 экв.).

2. В реактор по каплям вносили Т3Р (750 г, 1,4 экв.) при 20-30°С.

3. Перемешивали в течение 20 минут при 20-30°С.

4. В реакционную смесь вносили соединение 19,5 (539 г, 1,3 экв.) при 20-30°С.

5. Перемешивали в течение 2 ч при 20-30°С в атмосфере азота.

6. Проводили анализ с помощью ион-парной хроматографии (IPC) (чистота 84%).

7. В реактор вносили 1,0 н. водный раствор K₂CO₃ (11 л, 20 об.) и доводили рН до значения 9~10 с помощью порошка K₂CO₃.

8. Перемешивали в течение 30 минут.

9. Проводили разделение, в органическую фазу вносили 1,0 н. водный раствор K₂CO₃ (4 л, 10 об.).

10. Перемешивали течение 30 минут.

11. Проводили разделение. Повторяли стадии 10-12 4 раза.

12. Промывали органический слой солевым раствором (1,4 л, 2,5 об.). Концентрировали органическую фазу при 40°С под вакуумом до 1 об., в остаток вносили ЭА (1,65 л, 3 об.), органическую фазу концентрировали при 50°С под вакуумом до 1 об.

13. В остаток вносили гептан (2,75 л, 5 об.), перемешивали в течение 30 минут, фильтровали.

14. Полученный осадок на фильтре собирали, сушили под вакуумом при 60°С до постоянного веса с получением 494 г соединения 19.6 с чистотой 99,27% и выходом после выделения 76,5%.

Синтез соединения 19.3

Описание процесса

1. В реактор в защитной атмосфере азота вносили ДМА (3,0 л, 20 об.), соль HCl соединения 19а (150 г, 1,0 экв.), соединение 19.1 (152,6 г, 1,3 экв.) и K₃PO₄ (780 г, 3,6 экв.).

2. Нагревали до 90~95°С.

3. Перемешивали в течение ночи при 90~95°С.

4. Проводили анализ с помощью IPC (ВЭЖХ показала, что соединение 19а составило 4,1%).

5. Охлаждали до 15~25°С.

6. В реактор вносили ДХМ (3,0 л, 20 об.) и воду (3,0 л, 20 об.) в течение 0,5 ч.

7. Фильтровали через слой целита (300 г, 2 масс./масс., 15 см шириной и заполненный до высоты 3-4 см), промывали слой целита с помощью ДХМ (1,5 л, 10 об.). При отсутствии операции со слоем целита в процессе экстракции возникала бы эмульсификация.

8. Проводили разделение, водную фазу подвергали экстракции с помощью ДХМ (3,0 л, 20 об.) три раза. (Примечание: потери соединения 19.3 в водной фазе составляли примерно 5%).

9. Органическую фазу объединяли, промывали солевым раствором (1,5 л, 10 об.) три раза. (Примечание: потери соединения 19.3 в солевом растворе составляли примерно 5%).

10. Органическую фазу концентрировали под вакуумом при 60°С до отсутствия фракционирования с получением неочищенного масла (аналитический выход 75%).

11. Остаток по каплям вносили в гептан (7,5 л, 50 об.) и перемешивали в течение 2 ч при 20~30°С.

12. Фильтровали, осадок на фильтре промывали гептаном (1,5 л, 10 об.).

13. В реактор вносили ЭА (0,3 л, 2 об.) и неочищенное твердое вещество (ВЭЖХ:92%), перемешивали в течение 2 ч, затем в смесь по каплям вносили гептан (1,2 л, 8 об.), перемешивали в течение 2 ч.

14. Фильтровали, осадок на фильтре собирали и сушили под вакуумом при 60°С до постоянного веса с получением 141,2 г соединения 19,3 с чистотой 97,41% и выходом после выделения 67,2%.

Синтез соединения 19.7

Описание процесса

1. В реактор в защитной атмосфере азота вносили DME (2,4 л, 10 об.), соединение 19.3 (240 г, 1,0 экв.), соединение 19.6 (514 г, 1,15 экв.) и Na₂CO₃ (272 г, 2,2 экв.).

2. Перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре путем продувания азотом ниже уровня жидкости.

3. В реактор в атмосфере азота вносили Pd₂(dba)₃ (78,4 г, 0,065 экв.) и Xantphos (88,8 г, 0,13 экв.).

4. Перемешивали в течение 30 минут путем продувания азотом ниже уровня жидкости.

5. Нагревали до 80-82°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота.

6. Проводили анализ с помощью IPC (чистота 90,0%).

7. Охлаждали до 15~25°С.

8. В реактор вносили ЭА (7,2 л, 30 об.) и воду (12 л, 50 об.), в реактор вносили реакционную смесь, перемешивали в течение 2 ч.

9. Фильтровали, остаток на фильтре промывали с помощью ЭА (1,2 л, 5 об.) и отделяли фильтрат.

10. Проводили разделение.

11. Водную фазу дважды подвергали экстракции с помощью ЭА (2,4 л, 10 об.). Органическую фазу объединяли, однократно промывали водой (1,2 л, 5 об.).

12. Органический слой концентрировали при 50°С под вакуумом до 6 об.

13. Остаток вносили в реактор, также в реактор по каплям вносили н-гептан (1,4 л, 6 об.).

14. Фильтровали, остаток на фильтре промывали с помощью смеси ЭА: н-гептан = 1:1 (0,5 л, 2 об.), остаток на фильтре переносили обратно в реактор.

15. В реактор вносили ЭА (1,9 л, 8 об.), нагревали до 77°С и перемешивали в течение 1 ч при 77°С.

16. Охлаждали до 15-25°С, в реактор по каплям вносили н-гептан (3,8 л, 12 об.), перемешивали в течение 2 ч.

17. Фильтровали, остаток на фильтре промывали смесью ЭА: н-гептан = 1:1 (0,5 л, 2 об.).

18. Остаток на фильтре собирали, сушили под вакуумом при 60°С до постоянного веса с получением 609 г соединения 19.7 с чистотой 96,23% и выходом после выделения 94,7% (остаток Pd: 10800 ppm).

19. В реактор вносили неочищенное соединение 19.7 и ацетон (14,4 л, 60 об.). Нагревали до 55°С и перемешивали с получением прозрачного раствора.

20. Полученный раствор концентрировали до 9 об., перемешивали в течение 2 ч при 15-25°С.

21. Фильтровали, остаток на фильтре промывали ацетоном (0,48 л, 2 об.).

22. Остаток на фильтре собирали и сушили под вакуумом при 60°С до постоянного веса с получением 550 г соединения 19.7 с чистотой 99,51% и выходом после выделения 78% (остаток Pd:2120 ppm).

23. Очищенное соединение 19.7 вносили в реактор и добавляли ТГФ (14,4 л, 60 об.). Проводили нагревание до 65°С с получением прозрачного раствора.

24. В реактор вносили активированный уголь (100 г, 0,42 масс./масс.), перемешивали в течение ночи при 65°С (остаток Pd: 512 ppm).

25. Охлаждали до 20-30°С, фильтровали.

26. Фильтрат переносили обратно в реактор, добавляли тиол-модифицированный силикагель (50 г, 0,21 масс./масс.). Нагревали до 65°С и перемешивали в течение ночи (остаток Pd: 62 ppm).

27. Охлаждали до 20-30°С, фильтровали.

28. Фильтрат концентрировали до 4 об., перемешивали в течение 2 часов при 20-30°С.

29. Фильтровали, остаток на фильтре собирали и сушили под вакуумом при 50°С до постоянного веса с получением 470 г соединения 19.7 с чистотой 99,56% и выходом после выделения 73% (остаток Pd: 13 ppm).

Синтез I-144

Описание процесса

1. В реактор в защитной атмосфере азота вносили ДХМ (4,7 л, 10 об.), соединение 19.7 (468 г, 1,0 экв.), ТФУ (940 мл, 2 об.).

2. Перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре.

3. Проводили анализ с помощью IPC (ВЭЖХ показала, что соединение 19.7 составляло 0,5%).

4. Фильтровали для удаления механических примесей.

5. Реакционную смесь по каплям вносили в 0,5 н. K₂CO₃ (23,5 л, 50 об./масс.).

6. Перемешивали в течение 2 ч.

7. Фильтровали, промывали мягкой водой (2,4 л, 5 об.) и ДХМ (940 мл, 2 об.).

8. Остаток на фильтре сушили, в результате чего получали неплотное твердое вещество (KF≈15%).

9. Полученное неочищенное вещество суспендировали в мягкой воде (4,7 л, 10 об.) в течение 3 ч.

10. Фильтровали, промывали мягкой водой (940 мл, 2 об.).

11. Остаток на фильтре собирали, сушили под вакуумом при 60°С до получения значения KF менее 0,5% с получением 350 г I-144 с чистотой 99,1% и выходе после выделения 91%. Остаток Pd составил 15 ppm.

АНАЛИТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Время перерыва: 1,5 мин

Время перерыва: 1,5 мин

Пример 20: 7-амино-N-циклопропил-5-((2-(трифторметокси)пиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-113).

[00413] Синтез соединения 20. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 20 (Выход: 62,0%). МС (ЭР): m/z 422,0 [M+H]⁺.

[00414] Синтез соединения 20.2. К охлажденному раствору 20 (0,380 г, 0,902 ммоль, 1 экв.) и 20.1 (0,144 г, 0,812 ммоль, 0,9 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1,80 мл, 1,80 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 17% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 20.2. (0,270 г, 53,16%). МС (ЭР): m/z 563,55 [М+H]⁺.

[00415] Синтез соединения 20.3. К раствору 20.2 (0,270 г, 0,497 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (8 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,208 г, 4,97 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 20.3 (0,210 г, 78,94%). МС (ЭР): m/z 535,50 [M+H]⁺.

[00416] Синтез соединения 20.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.4. (0,060 г, 78,87%). МС (ЭР): m/z 574,58 [М+H]⁺.

[00417] Синтез соединения I-113. Смесь 20.4 (0,060 г, 0,104 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-113 (0,025 г, 60,76%). МС (ЭР): m/z 394,47 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,64%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,18%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,25 (s, 1Н), 8,33-8,31 (d, J=8 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13-8,12 (d, J=4 Гц, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,65-7,64 (d, J=4 Гц, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 0,67-0,62 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H).

Пример 21: 7-амино-N-(оксетан-3-ил)-5-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-101).

[00418] Синтез соединения 21. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 21 (Выход: 62,0%). МС (ЭР): m/z 422,0 [М+H]⁺.

[00419] Синтез соединения 21.2. К охлажденному раствору 21 (0,300 г, 0,712 ммоль, 1 экв.), и 21.1 (0,123 г, 0,712 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1,43 мл, 1.42 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 21.2. (0,180 г, 45,30%). МС (ЭР): m/z 558,45 [М+H]⁺.

[00420] Синтез соединения 21.3. К раствору 21.2 (0,180 г, 0,322 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (0,135 г, 3,22 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 21.3 (0,165 г, 96,52%). МС (ЭР): m/z 530,40 [M+H]⁺.

[00421] Синтез соединения 21.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 21.5 (0,150 г, 82,34%). МС (ЭР): m/z 585,48 [М+H]⁺.

[00422] Синтез соединения 21.7. К раствору 21.5 (0,150 г, 0,256 ммоль, 1 экв.) и 21.6 (0,043 г, 0,513 ммоль, 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли карбонат калия (0,071 г, 0,513 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,0073 г, 0,038 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,0067 г, 0,076 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,8% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 21.7 (0,062 г, 41,04%). МС (ЭР): m/z 589,67 [М+H]⁺.

[00423] Синтез соединения I-101. Смесь 1.7 (0,062 г, 0,105 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-101 (0,027 г, 62,77%). МС (ЭР): m/z 409,39 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,18%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,11%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,50 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,42 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,77 (s, 1Н), 4,50 (s, 1Н), 4,38 (s, 1Н), 4,24 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,64 (m, 1Н), 3,47 (s, 1Н), 2,12-2,08 (m, 3H).

Пример 22: 7-амино-N-(оксетан-3-ил)-5-((2-(трифторметокси)пиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-103).

[00424] Синтез соединения 22. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 20 (I-113), в результате чего получали 22.

[00425] Синтез соединения 22.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 22.1. (0,055 г, 71,23%). МС (ЭР): m/z 590,58 [M+H]⁺.

[00426] Синтез соединения I-103: Смесь 22.1 (0,055 г, 0,093 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-103 (0,030 г, 78,76%), МС (ЭР): m/z 410,39 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,74%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,31%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,49-9,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,38-7,36 (t, J=4 Гц, 1Н), 7,02 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,37-4,35 (t, J=8 Гц, 1H), 4,17-4,16 (d, J=4 Гц, 2Н), 3,64-3,63 (d, J=4 Гц, 1H).

Пример 23: 7-амино-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((2-изопропоксипиридин-3-ил)амино)-6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-206).

[00427] Синтез соединения 23.2. Смесь 23 (20 г, 128,90 ммоль, 1,0 экв.) и 23.1 (22,45 г, 128,90 ммоль, 1,0 экв.) в трибутиламине (48 мл) перемешивали при 160°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Водный слой подкисляли с использованием 1М соляной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали, хорошо сушили, в результате чего получали чистое 23.2 (13,5 г, 44,15%). МС (ЭР): m/z 238,22 [М+H]⁺.

[00428] Синтез соединения 23.3. К охлажденной смеси 23,2 (13,5 г, 56,91 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диэтиланилина (13,67 мл, 85,36 ммоль, 1,5 экв.) добавляли фосфороксихлорид (135 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 24% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 23,3 (8 г, 51,28%). МС (ЭР): m/z 275,10 [М+H]⁺.

[00429] Синтез соединения 23.4. К раствору 23.3 (2 г, 7,30 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (40 мл) добавляли карбонат калия (1.10 г, 8,03 ммоль, 1,1 экв.). Продували аммиаком через реакционную смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, хорошо сушили, в результате чего получали чистое 23.4 (1,62 г, 87,18%). МС (ЭР): m/z 255,67 [М+H]⁺.

[00430] Синтез соединения 23.5. К раствору 23.4 (1,62 г, 6,36 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,076 г, 0,63 ммоль, 0,1 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (2,77 г, 12,72 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденное твердое вещество фильтровали, хорошо сушили, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 23.5 (1 г, 34,56%). МС (ЭР): m/z 455,91 [М+H]⁺.

[00431] Синтез соединения 23.6. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-72, в результате чего получали 23.6.

[00432] Синтез соединения 23.7. К охлажденному раствору 23.5 (0,700 г, 1,54 ммоль, 1,0 экв.) и 23.6 (0,281 г, 1,85 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (7 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (3,1 мл, 3,08 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 18% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 23.7 (0,690 г, 78,58%). МС (ЭР): m/z 571,65 [М+H]⁺.

[00433] Синтез соединения 23.8. К раствору 23.7 (0,690 г, 1,21 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (12 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,508 г, 12,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 23.8 (0,480 г, 73,16%). МС (ЭР): m/z 543,59 [М+H]⁺.

[00434] Синтез соединения 23.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 23.10. (0,104 г, 58,81%). МС (ЭР): m/z 600,66 [М+H]⁺.

[00435] Синтез соединения I-206: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-206 (0,065 г, 93,83%), МС (ЭР): m/z 400,50 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,61%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,17 (s, 1Н), 8,02-8,00 (d, J=8 Гц, 1H), 7,95-7,94 (d, J=4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69-7,68 (d, J=4 Гц, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,99-6,98 (t, J=4 Гц, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,27-1,25 (t, J=8 Гц, 6Н), 1,10-1,05 (m, 1H), 0,57-0,51 (m, 1H).

Пример 24: 7-амино-N-циклопропил-5-((2-изопропоксипиридин-3-ил)амино)-6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-207).

[00436] Синтез соединения 24. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 23, в результате чего получали 24.

[00437] Синтез соединения 24.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 24.2. (0,089 г, 51,89%). МС (ЭР): m/z 582,67 [М+H]⁺.

[00438] Синтез соединения I-207: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-207 (0,055 г, 94,24%), МС (ЭР): m/z 382,33 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,84%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,21%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,12 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,95-7,93 (d, J=8 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63-7,62 (d, J=4 Гц, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,23-1,22 (d, J=4 Гц, 6Н), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,19-0,15 (m, 2H).

Пример 25: 7-амино-N-циклобутил-5-((2-изопропоксипиридин-3-ил)амино)-6-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-208).

[00439] Синтез соединения 25. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 23, в результате чего получали 25.

[00440] Синтез соединения 25.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 25.2. (0,095 г, 54,08%). МС (ЭР): m/z 596,70 [М+H]⁺.

[00441] Синтез соединения I-208: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-208 (0,058 г, 91,96%), МС (ЭР): m/z 396,53 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,73%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,09 (s, 1H), 8,02-8,00 (d, J=8 Гц, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8 Гц, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,05-7,03 (t, J=8 Гц, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 2,16 (s, 5H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,24-1,22 (d, J=8 Гц, 6Н).

Пример 26: 5-((1-(5-(диметилкарбамоил)пиразин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-53).

[00442] Синтез соединения 26.1. К охлажденному раствору 26 (3 г, 18,92 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (8,65 г, 22,70 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь снова охлаждали, добавляли диизопропилэтиламин (7,32 мл, 56,76 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением диметиламина (0,851 г, 18,92 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 26.1 (2,5 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 186,61 [М+H]⁺.

[00443] Синтез соединения 26.3. К раствору 26.1 (3 г, 13,47 ммоль, 1,2 экв.) и 26.2 (0,989 г, 11,22 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат калия (3,71 г, 26,94 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,371 г, 2,69 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,474 г, 5,38 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 26,3 (1,2 г, 41,24%). МС (ЭР): m/z 260,27 [М+H]⁺.

[00444] Синтез соединения 26.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 26.4 (Выход: 62,0%). МС (ЭР): m/z 316,76 [М+H]⁺.

[00445] Синтез соединения 26.5. К раствору 26 (0,150 г, 0,478 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 26.1 (0,147 г, 0,570 ммоль, 1,2 экв.), карбонат цезия (0,359 г, 1,53 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,023 г, 0,023 ммоль, 0,05 экв.) и 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,027 г, 0,047 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 2% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 26.5 (0,090 г, 35,18%). МС (ЭР): m/z 539,57 [M+H]⁺.

[00446] Синтез соединения I-53. Смесь 26.5 (0,090 г, 0,167 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновой кислоты (2 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-53 (0,025 г, 33,36%). МС (ЭР): m/z 449,51 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,97%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,25%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,21 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,33-8,31 (t, J=8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, J=8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (bs, 1H), 6,51-6,50 (t, J=4 Гц,1Н), 6,24 (s, 1H), 3,08-3,05 (d, J=12 Гц, 6Н), 2,92-2,91 (d, J=4 Гц, 3Н).

Пример 27: N-циклопропил-5-((1-(5-(диметилкарбамоил)пиразин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-127).

[00447] Синтез соединения 27. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 27. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 326,74 [M+H]⁺.

[00448] Синтез соединения 27,1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза А, в результате чего получали 27.1 (Выход: 57,16%). МС (ЭР): m/z 366,82 [M+H]⁺.

Синтез соединения 27.2. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 26.

[00449] Синтез соединения 27.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 27.3. (Выход: 22,37%). МС (ЭР): m/z 589,63 [М+H]⁺.

[00450] Синтез соединения I-127. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-127 (Выход: 66,94%). МС (ЭР): m/z 489,51 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,60%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,23 (s, 1Н), 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1H), 7,97-7,96 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4 Гц, 1H), 7,70-7,68 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,56-6,52 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,09-3,06 (m, 6H), 2,92-2,86 (m, 4H), 1,35-1.33 (d, J=8 Гц, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,834-0,788 (m, 2H).

Пример 28: N-циклопропил-7-(метиламино)-5-((1-(5-метилтиазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-261).

[00451] Синтез соединения 28.2. К раствору 28 (1 г, 9,08 ммоль, 1 экв.) и 28.1 (1,94 г, 10,90 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (2,50 г, 18,16 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,345 г, 1,81 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,320 г, 3,63 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 28.2 (0,400 г, 21,25%). МС (ЭР): m/z 208,25 [М+H]⁺.

[00452] Синтез соединения 28.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 28.3 (выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+H]⁺.

[00453] Синтез соединения 28.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 28.4 (0,060 г, 40,90%), МС (ЭР): m/z 537,61 [М+H]⁺.

[00454] Синтез соединения I-261: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-261 (0,030 г, 61.47%), МС (ЭР): m/z 437,17 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,07%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,38%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,29 (s, 1H), 8,46-8,44 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,28-8,27 (d, J=4 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00-7,99 (d, J=4 Гц, 1H), 7,81-7,80 (d, J=4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,65-6,64 (t, J=4 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4 Гц, 3H), 2,86-2,85 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 0,80-0,78 (m, 2H), 0,51 (bs, 2H).

Пример 29: N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((1-(5-метилтиазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-676).

[00455] Синтез соединения 29. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 29 (Выход: 71,67%), МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺.

[00456] Синтез соединения 29.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 29.2. (0,640 г, 52,83%), МС (ЭР): m/z 396,14 [М+Н]⁺

[00457] Синтез соединения 29.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 28, в результате чего получали 29.3. (Выход: 21,25%), МС (ЭР): m/z 208,25 [М+Н]⁺

[00458] Синтез соединения 29,4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 29.4. (0,130 г, 72,65%), МС (ЭР): m/z 561,2 [М+Н]⁺

[00459] Синтез соединения 1-676: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-676 (0,100 г, 93,43%), МС (ЭР): m/z 467,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,88%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 47,58%,46,55%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,34 (s, 1H), 8,47-8,46 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,39-8,37 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02-8,00 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 6,68-6,64 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,29 (s, 1Н), 5,78 (bs, 1H), 4,25-4,20 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3,87-3,85 (d, J=8 Гц, 1Н), 2,93 (bs, 3Н), 2,07-2,01 (m, 2Н), 1,52-1.47 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 1,25-1,20 (m, 2Н).

Пример 30: N-(-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-814).

[00460] Синтез соединения 30. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 29, в результате чего получали 30. (Выход: 52,83%), МС (ЭР): m/z 396,14 [М+Н]⁺

[00461] Синтез соединения 30.1. К раствору 30 (1,0 г, 2,52 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли тетрафторборат триэтилоксония (0,957 г, 5,04 ммоль, 2,0 экв.) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (1,54 г, 7,56 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 30.1. (0,600 г, выход: 57,95%). МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00462] Синтез соединения 30.2. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента Промежуточного соединения B-i, в результате чего получали 30.2. МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺

[00463] Синтез соединения 30.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 30.3. (0,150 г, 86,65%), МС (ЭР): 568,28 [М+Н]⁺

[00464] Синтез соединения I-814: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-814 (0,120 г, 97,13%), МС (ЭР): m/z 468,51 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ:96,92%, хиральная ВЭЖХ: 49,46%, 49,90%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1Н), 8,26-8,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,21 (s, 1Н), 8,08-8,06 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,95-7,94 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,58-7,56 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,36-6,33 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1H), 4,90 (bs, 1Н), 4,35-4,30 (m, 1Н), 3,86 (bs, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,62-3,57 (t, J=10 Гц, 1H), 3,50-3,45 (t, J=10,4 Гц, 1Н), 3,36 (s, 1H), 3,21 (bs, 2Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,78 (bs, 2Н), 1,56-1,51 (m, 1Н), 1,43-1,35 (m, 2Н), 1,25 (bs, 2Н), 1,12-1,09 (m, 1Н).

Пример 31: N-((1R,2R)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-902),

N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-903).

[00465] Синтез соединений I-902 & I-903. Изомеры I-814 (0,12 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в МЕОН (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 468,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,58%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,28-8,26 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,96-7,94 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,58-7,56 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,36-6,33 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,50-3,45 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,21 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,17-1,97 (m, 4Н), 1,78-1,72 (m, 2Н), 1,56-1,49 (m, 1Н), 1,43-1,35 (m, 1Н).

[00466] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,026 г). МС (ЭР): m/z 468,23 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,27%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1Н), 8,26-8,24 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,06 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,95-7,94 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,57-7,56 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,36-6,33 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,50-3,45 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,16-1,97 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H).

Пример 32: N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-363).

[00467] Синтез соединения 32. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 32. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[00468] Синтез соединения 32.3. К охлажденному раствору 32. (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) и 32.2 (0,174 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 32.3 (0,630 г, 96,22%). МС (ЭР): m/z 442,48 [М+Н]⁺.

[00469] Синтез соединения 32,4. К раствору 32.3 (0,600 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,312 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 32.4 (0,400 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[00470] Синтез соединения 32.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 32.5. (0,160 г, 768,57%). МС (ЭР): m/z 484,53 [М+Н]⁺

[00471] Синтез соединения I-363. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-363 (0,105 г, 82,76%). МС (ЭР): m/z 384,41 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,67%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,98%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 49,64%+49,66%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,30-8,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05-8,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,94 (s, 2Н), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,36-5,34 (d, 1 J=7,2 Гц, 1H), 4,20-4,15 (t, J=8 Гц, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,02-1,90 (m, 2Н), 1,48-1,33 (m, 1H), 1,24 (bs, 1H), 1,13-1,03 (m, 2Н).

Пример 33: N-(2-гидрокси-2-метилциклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-911).

[00472] Синтез соединения 33.1. К охлажденному раствору 33 (5 г, 21,70 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ацетона (10 мл) и воды (5 мл) добавляли хлорид железа (III) (3,519 г, 21,70 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 33.1. (1,0 г, 53,54%). МС (ЭР): m/z 87,09 [М+Н]⁺.

[00473] Синтез соединения 33.2. К раствору 33.1 (1,0 г, 11,62 ммоль, 1,0 экв.), в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли дифениламин (3,93 г, 23,24 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 33.2 (1,2 г, 38,93%). МС (ЭР): m/z 266,36 [М+Н]⁺.

[00474] Синтез соединения 33.3. К раствору 33.2 (1,2 г, 4,52 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли метилмагний бромид (0,81 г, 6,78 ммоль, 1,5 экв.) в условиях азота при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 33.3. (0,8 г, 62,87%). МС (ЭР): m/z 282,40 [М+Н]⁺.

[00475] Синтез соединения 33.4. К раствору 33.3 (0,5 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (4 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,070 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 92% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 33.4. (0,111 г, 61,76%). МС (ЭР): m/z 102,15 [М+Н]⁺.

[00476] Синтез соединения 33.5. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 33.5 (Выход: 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[00477] Синтез соединения 33.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 33.6. (0,15 г, 62,47%), МС (ЭР): m/z 498,56 [М+Н]⁺

[00478] Синтез соединения 1-911: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-911 (0,11 г, 91,81%), МС (ЭР): m/z 398,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,66%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50%, 50%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,82 (s, 1H), 8,71-8,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (t, J=5,2 Гц, 1H), 6,09 (s, 1Н), 4,99 (s, 1Н), 4,32-4,27 (m, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 2,93-2,92 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,10-2,09 (m, 1Н), 1,86-1,76 (m, 2Н), 1,28-1,23 (m, 4Н).

Пример 34: N-((1S,2R)-2-гидрокси-2-метилциклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1015),

N-((1R,2S)-2-гидрокси-2-метилциклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1016).

[00479] Синтез соединений I-1015 & I-1016. Изомеры I-911 (0,09 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL OJ-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,021 г). МС (ЭР): m/z 398,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,34%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,14%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,16%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1H), 8,68-8,70 (d, J=8 Гц, 1H), 8,18 (s, 1Н), 7,97-7,99 (d, J=8 Гц, 1H), 7,90-7,92 (d, J=8 Гц, 1H), 7,84-7,85 (d, J=4 Гц, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,29-4,31 (d, J=8 Гц, 1H), 4,00 (s, 3Н), 2,92-2,93 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,09 (s, 1H), 1,76-1,86 (m, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,14-1,16 (t, J=8 Гц, 1Н).

[00480] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,023 г). МС (ЭР): m/z 398,25 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,44%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,70%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,97%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,63-8,65 (d, J=8 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02-8,04 (d, J=8 Гц, 1H), 7,82-7,83 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,01 (s, 1Н), 4,24-4,30 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 2,88-2,92 (m, 4Н), 2,08-2,09 (t, J=4 Гц, 1H), 1,73-1,84 (m, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,14-1,16 (t, J=8 Гц, 1Н).

Пример 35: 5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-863).

[00481] Синтез соединения 35. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 35. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00482] Синтез соединения 35.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19, в результате чего получали 35.1. (Выход: 80,70%), МС (ЭР): m/z 206,29 [М+Н]⁺

[00483] Синтез соединения 35.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 35.2. (0,150 г, 70,84%), МС (ЭР): 579,24 [М+Н]⁺

[00484] Синтез соединения I-863: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-863 (0,020 г, 60,46%), МС (ЭР): m/z 479,42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,97%, хиральная ВЭЖХ: 49,85%, 49,96%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,08 (s, 1H), 8,53-8,52 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,39-8,37 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,50-7,49 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,50-6,47 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,36-4,32 (t, J=8 Гц, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,23 (s, 3Н), 2,92 (s, 2Н), 2,18-2,06 (m, 2Н), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,25 (bs, 1Н).

Пример 36:

5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-((1R,2R)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-904),

5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-905).

[00485] Синтез соединения 36. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 35, в результате чего получали 36. (Выход: 70,84%). МС (ЭР): m/z 579,24 [М+Н]⁺.

[00486] Синтез соединений 36а и 36b. Изомеры 36 (0,100 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK IB 250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,041 г). МС (ЭР): m/z 579,50 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,043 г). МС (ЭР): m/z 579,50 [М+Н]⁺.

[00487] Синтез соединения I-904 и I-905: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a со снятой защитой (0,030 г) МС (ЭР): m/z 479,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,30%, хиральная ВЭЖХ: 98,50 ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,08 (s, 1Н), 8,53-8,52 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,39-8,37 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,09-8,06 (d, J=12 Гц, 1Н), 7,99-7,98 (d, J=4 Гц, 1H), 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,50-7,49 (d, J=4,2 Гц, 1H), 6,50-6,48 (t, J=8 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,36-4,34 (t, J=8 Гц, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,18-2,06 (m, 1Н), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1Н), 1,25 (s, 1H).

и FR-b со снятой защитой (0,030 г) МС (ЭР): m/z 479,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,61%, хиральная ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,08 (s, 1Н), 8,53-8,52 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,39-8,37 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 8,09-8,06 (d, J=12 Гц, 1Н), 7,99-7,98 (d, J=4 Гц, 1H), 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,50-7,49 (d, J=4,2 Гц, 1H), 6,50-6,48 (t, J=8 Гц, 1H), 6,22 (s, 1Н), 4,36-4,34 (t, J=8 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (m, 1Н), 3,22 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1Н), 1,44-1,37 (m, 1Н), 1,25 (s, 1H).

Пример 37: N-(2-гидрокси-2-метилциклобутил)-5-((1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1116).

[00488] Синтез соединения 37. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 37. МС (ЭР): m/z 355,11 [М+Н]⁺.

[00489] Синтез соединения 37.2. К охлажденному раствору 37 (1,0 г, 2,81 ммоль, 1,0 экв.) и 37.1 (0,512 г, 2,37 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране) (5,6 мл, 5,62 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 37.2. (0,820 г, 61,83%). МС (ЭР): m/z 471,23 [М+Н]⁺

[00490] Синтез соединения 37.3. К раствору 37.2 (0,820 г, 1,74 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол : тетрагидрофуран : вода (15 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (0,417 г, 17,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 37.3. (0,690 г, 89,48%). МС (ЭР): m/z 443,20 [М+Н]⁺

[00491] Синтез соединения 37.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 37.5. (0,188 г, 79,13%), МС (ЭР): m/z 526,27 [М+Н]⁺

[00492] Синтез соединения I-1116: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1116 (0,133 г, 87,39%), МС (ЭР): m/z 426,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,88%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,90%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,74%, 50,25%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,84 (s, 1H), 8,53-8,51 (d, J=6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1Н), 7,98 (bs, 1H), 7,88-7,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,43-7,41 (d, J=6 Гц, 1H), 6,44-6,41 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,23-5,16 (m, 1H), 5,09 (s, 1Н), 4,37-4,31 (s, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,10 (bs, 1H), 1,81-1,77 (t, J=6,4 Гц, 1H), 1,78 (bs, 2Н), 1,53 (bs, 2Н), 1,37-1,35 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,24 (bs, 1Н).

Пример 38: N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-683).

[00493] Синтез соединения 38.2. К раствору 38 (2 г, 18,18 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 38.1 (7,2 г, 45,45 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (7,5 г, 54,54 ммоль, 3,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,640 г, 7,27 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,692 г, 3,636 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 38.2 (2 г, выход: 58,82%). МС (ЭР): m/z 188,20 [М+Н]⁺.

[00494] Синтез соединения 38.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 38.3. 13,2 г, 71,67%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 12,63 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1Н), 3,31 (s, 3Н), 1,29 (s, 9Н).

[00495] Синтез соединения 38.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 38.4. (0,15 г, выход: 59,80%). МС (ЭР): m/z 412,88 [М+Н]⁺.

[00496] Синтез соединения 38,5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 38,5. (0,07 г, выход: 51,25%). МС (ЭР): m/z 563,63 [М+Н]⁺.

[00497] Синтез соединения I-683. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-683 (0,041 г, 88,65%). МС (ЭР): m/z 463,50 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,74%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,50%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,29-8,28 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06-8,03 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,96 (bs, 1H), 7,87-7,83 (t, J=9,2 Гц, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 6,50-6,46 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,71 (bs, 1Н), 3,28-3,27 (d, J=6 Гц, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,91 (s, 3Н), 0,84 (bs, 6H).

Пример 39: N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-816).

[00498] Синтез соединения 39. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 39. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00499] Синтез соединения 39,1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 38, в результате чего получали 39,1. (Выход: 58,82%), МС (ЭР): m/z 188,20 [М+Н]⁺

[00500] Синтез соединения 39,2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 39,2. (0,125 г, 60,93%), МС (ЭР): 561,25 [М+Н]⁺

[00501] Синтез соединения I-816: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-816 (0,105 г, 97,39%), МС (ЭР): m/z 461,40 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,84%, чистота по данным ВЭЖХ: 93,86%, хиральная ВЭЖХ: 47,78%, 51,75%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,06 (s, 1H), 8,66 (bs, 1H), 8,36-8,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 8,05-8,04 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,99-7,97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,88-7,86 (d, J=8 Гц, 1H), 7,64-7,62 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,57-7,54 (m, 1Н), 6,47-6,44 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,36-4,29 (m, 1Н), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,18-2,06 (m, 2Н), 1,56-1.49 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H).

Пример 40: N-((1R,2R)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-908),

N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-909).

[00502] Синтез соединений I-908 & I-909. Изомеры I-816 (0,105 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA_MEOH (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-а концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 461.42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,70%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,53%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,05 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 2Н), 8,23 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88-7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,63 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 6,48-6,45 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 3,76-3,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H).

[00503] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,026 г). МС (ЭР): m/z 461,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,64%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,06%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,21%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,66-8,65 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34-8,32 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1H), 8,15-8,12 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,08-8,04 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 6,48-6,45 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,76-3,71 (m, 2Н), 3,21 (s, 3Н), 2,92 (s, 3Н), 2,82-2,79 (m, 2Н), 2,17-2,06 (m, 2Н).

Пример 41: N-циклопропил-5-((6'-метил-2-оксо-2H-[1.3'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-765).

[00504] Синтез соединения 41.2. К раствору 41 (3,0 г, 17,44 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли 41.1 (2,30 г, 20,92 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (6,0 г, 43,6 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,384 г, 4,36 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,497 г, 2,61 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 41.2. (1,56 г, выход: 44,45%). МС (ЭР): m/z 202,09 [М+Н]⁺

[00505] Синтез соединения 41.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 41.3. (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺

[00506] Синтез соединения 41.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 41.4. (0,070 г, 48,26%), МС (ЭР): 531,24 [М+Н]⁺

[00507] Синтез соединения I-765: Смесь 41.4 (0,070 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и К полученной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-765 (0,040 г, 70,43%), МС (ЭР): m/z 431,43 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,00%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,38%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,01 (s, 1H), 8,59-8,59 (d, J=2 Гц, 1H), 8,26-8,25 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,90-7,89 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,88-7,86 (m, 1Н), 7,48-7,46 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,44-6,41 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,23 (s, 1H), 2,91-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,87 (s, 1H), 2,57 (s, 3Н), 0,84-0,79 (m, 2Н), 0,54 (bs, 2Н).

Пример 42: N-(2-метоксициклобутил)-5-((6'-метил-2-оксо-2Н-[1.3'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-843).

[00508] Синтез соединения 42. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 42. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00509] Синтез соединения 42,1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 41, в результате чего получали 42.1. (Выход: 44,45%), МС (ЭР): m/z 202,09 [М+Н]⁺

[00510] Синтез соединения 42.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 42.2. (0,150 г, 71.33%), МС (ЭР): 575,27 [М+Н]⁺

[00511] Синтез соединения I-843: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-843 (0,020 г, 69,20%), МС (ЭР): m/z 475,36 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,78%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,44%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 46,90%, 46,26%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,04 (bs, 1Н), 8,60 (bs, 1H), 8,38-8,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (bs, 1H), 7,90-7,88 (d, J=8 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 2Н), 6,44-6,41 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,26 (s, 1H), 4,37-4,33 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 3,76-3,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,23 (s, 3Н), 2,91 (bs, 3Н), 2,58 (bs, 3Н), 1,57-1,52 (t, J=9,6 Гц, 2Н), 1,45-1,40 (t, J=9,2 Гц, 1H), 1,25 (bs, 1Н).

Пример 43: N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-5-((6'-метил-2-оксо-2H-[1.3'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-973),

N-((1R,2R)-2-метоксициклобутил)-5-((6'-метил-2-оксо-2Н-[1.3'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-974).

[00512] Синтез соединения 43. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 42, в результате чего получали 43. (Выход: 67,75%), МС (ЭР): m/z 565,25 [М+Н]⁺.

Изомеры I-890 (0,09 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL OJ-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50) с получением чистой фракции-1 (43.1) и фракции-2 (43.2). FR-1 упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 43.1. (0,040 г). МС (ЭР): m/z 575,64 [М+Н]⁺. FR-2 упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 43.2. (0,038 г). МС (ЭР): m/z 575,64 [М+Н]⁺.

[00513] Синтез I-973 и I-974. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 43.1 со снятой защитой (0,025 г). МС (ЭР): m/z 475,66 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,05%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,89%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,35-8,32 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 3Н), 7,51-7,49 (m, 3Н), 6,45-6,43 (t, J=8 Гц, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,32-4,30 (t, J=8 Гц, 1H), 3,73-3,71 (d, J=8 Гц, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 2,93-2,91 (d, 3Н), 2,20 (s, 2Н), 2,14-2,05 (m, 1Н), 1,52-1,50 (t, J=8 Гц, 1Н), 1,38-1,35 (t, J=12 Гц, 1Н), 1,27-1,25 (d, J=8 Гц, 1Н); и 43.2 со снятой защитой (0,025 г). МС (ЭР): m/z 475,66 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,17%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 96,45%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,10 (s, 1Н), 8,35-8,33 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,06-8,00 (m, 3Н), 7,51-7,49 (m, 3Н), 6,45-6,43 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,21 (s, 1Н), 4,31-4,29 (t, J=8 Гц, 1H), 3,72-3,70 (d, J=8 Гц, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 2,93-2,91 (d, J=8 Гц, 3Н), 2,20 (s, 2Н), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,52-1,50 (t, J=8 Гц, 1H), 1,38-1,35 (t, J=12 Гц, 1Н), 1,27-1,25 (d, J=8 Гц, 1Н).

[00514] Пример 44: N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-((1-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-988).

[00515] Синтез соединения 44,2. К перемешиваемому раствору 44.1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 44 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере Ar, а затем диизопропилэтиламин (6,3 г, 48,71 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,1 г, 42,21 ммоль, 1,3 экв.) и затем 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,11 ммоль, 0,25 экв.) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 44.2 (4,3 г, 52,76%). МС (ЭР): m/z 252,42 [М+Н]⁺.

[00516] Синтез соединения 44.3. К перемешиваемому раствору 44.2 (1,5 г, 5,98 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли метанол (16,5 мл) и раствор моногидрата гидроксида лития (1,1 г, 25,71 ммоль, 4,5 экв.) в воде (22 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и рН остатка доводили до 3 путем медленного добавления 1 н. соляной кислоты при 0°С. Осадок собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали чистое соединение 44.3 (0,90 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 238,45 [М+Н]⁺.

[00517] Синтез соединения 44.4. Перемешиваемую смесь 44.3 (0,90 г, 3,80 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутанола (11 мл), дифенилфосфорилазида (1,5 г, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) и триэтиламина (540 мг, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 44.4 (0,70 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 309,45 [М+Н]⁺.

[00518] Синтез соединения 44.5. К перемешиваемому раствору 44.4 (0,70 г, 2,27 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (5 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 44.5 (0,40 г, 72,11%). МС (ЭР): m/z 209,32 [М+Н]⁺.

[00519] Синтез соединения 44.6. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19, в результате чего получали 44.6 (Выход: 51,08%). МС (ЭР): m/z 384,81 [М+Н]⁺

[00520] Синтез соединения 44.7. К дегазированной смеси 44.5 (0,077 г, 0,313 ммоль, 1,2 экв.) и 44.6 (0,100 г, 0,261 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли карбонат натрия (0,083 г, 0,783 ммоль, 3,0 экв.), 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,015 г, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,012 г, 0,013 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 2% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 44.7 (0,100 г, 69,90%). МС (ЭР): m/z 556,41 [М+Н]⁺.

[00521] Синтез соединения I-988. К перемешиваемому раствору 44.7 (0,100 г, 0,180 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (2 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток твердого вещества растирали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Осадок грязно-белого цвета собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали I-988 (0,040 г, 48,10%). МС (ЭР): m/z 456,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,70%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,84 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15-8,12 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,39-7,37 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,27-6,22 (m, 2Н), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,84-4,81 (m, 1H), 3,95 (bs, 1H), 2,99 (bs, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 3H), 1,31-1,16 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H).

Пример 45: 5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(спиро[3,3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-408).

[00522] Синтез соединения 45. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 45. (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00523] Синтез соединения 45.1. К 45 (0,150 г, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 45.1 (0,110 г, 100%). МС (ЭР): m/z 315,38 [М+Н]⁺

[00524] Синтез соединения I-408. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-408 (0,04 г, 27,8%). МС (ЭР): m/z 410,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,15%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,75%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,23-8,21 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 3Н), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,63 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,58-2,55 (m, 2Н), 1,89-1,84 (m, 2Н).

Пример 46: N-(2-цианопропан-2-ил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-476).

[00525] Синтез соединения 46. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 45, в результате чего получали 46. (Выход: 100%). МС (ЭР): m/z 315,38 [М+Н]⁺

[00526] Синтез соединения I-476. К раствору 46 (0,35 г, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли оксалилхлорид (0,279 г, 2,22 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С затем N,N-диметилформамид (каталитический). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 46.1 (0,280 г, 3,33 ммоль, 3,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл), триэтиламин (0,699 г, 5,55 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-476. (0,28 г, 7,0%), МС (ЭР): m/z 381,31 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 96,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,85%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,20 (s, 2Н), 7,97-7,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,89-7,88 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,01-6,97 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3Н), 2,91-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,58 (s, 6Н).

Пример 47: N-циклопропил-7-(метиламино)-5-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-432),

(R)-N-циклопропил-7-(метиламино)-5-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-463), и

(S)-N-циклопропил-7-(метиламино)-5-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-464).

[00527] Синтез соединения 47.1 К раствору 47 (0,2 г, 1,075 ммоль, 1,0 экв.), в сухом дихлорметане (5 мл) добавляли бут-3-ен-1-ол (0,077 г, 1,075 ммоль, 2,0 экв.), затем метансульфоновую кислоту (0,7 мл) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали 47.1 (0,25 г, 69,16%). МС (ЭР): m/z 337,20 [М+Н]⁺.

[00528] Синтез соединения 47.2. К раствору 47.1 (0,240 г, 0,711 ммоль, 1,0 экв.) в диметоксиэтане (10 мл) добавляли цинк (0,231 г, 3,5 ммоль, 5,0 экв.) и иодид натрия (1,58 г, 10,66 ммоль, 15 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции диэтилацетат. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали 47.2 (0,12 г, 57,86%). МС (ЭР): m/z 243,12 [М+Н]⁺.

[00529] Синтез соединения 47.3. Раствор 1 (0,125 г, 0,52 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли (2-Бифенил)дициклогексилфосфино(0) (0,009 г, 0,025 ммоль, 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,047 г, 0,052 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин, затем к реакционной смеси добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,10 мл, 0,104 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метаноле в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 47.3 (0,09 г, 97,81%). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+Н]⁺

[00530] Синтез соединения 47.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 47.4 (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺

[00531] Синтез соединения 47.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 47.5. (0,150 г, 26,34%) МС (ЭР): m/z 508,60 [М+Н]⁺

[00532] Синтез соединения I-432. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-432. (0,120 г, 99,06%). МС (ЭР): m/z 408,48 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,06%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,46%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,97 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05-8,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,76-7,72 (t, J=8 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,06-7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,34-4,32 (d, J=10 Гц, 1Н), 4,07-4,04 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,04-2,02 (d, J=11,26 Гц, 1H), 1,91-1,88 (d, J=12,8 Гц, 1H), 1,65-1,49 (m, 4Н),. 0,80-0,75 (m, 2Н). 0,56-0,55 (m, 2Н),

[00533] Синтез соединений I-463 & I-464. Изомеры I-432 (0,8 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле и изопропиловом спирте в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,026 г). МС (ЭР): m/z 408,48 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,89%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,97 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05-8,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,76-7,72 (t, J=8 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,06-7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,34-4,32 (d, J=10 Гц, 1H), 4,07-4,04 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,04-2,02 (d, J=11,26 Гц, 1Н), 1,91-1,88 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 1,65-1,49 (m, 4Н), 0,80-0,75 (m, 2Н). 0,56-0,55 (m, 2Н). FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,028 г). МС (ЭР): m/z 406,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,48%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,97 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05-8,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,76-7,72 (t, J=8 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,06-7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,34-4,32 (d, J=10 Гц, 1H), 4,07-4,04 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,04-2,02 (d, J=11,26 Гц, 1Н), 1,91-1,88 (d, J=12,8 Гц, 1H), 1,65-1,49 (m, 4Н), 0,80-0,75 (m, 2Н) 0,56-0,55 (m, 2Н).

Пример 48: N-(2-цианопропан-2-ил)-5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-492).

[00534] Синтез соединения 48. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 47, в результате чего получали 48. (Выход: 90,59%). МС (ЭР): m/z 341.1 [М+Н]⁺

[00535] Синтез соединения I-492. К раствору 48. (0,2 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли оксалилхлорид (0,149 г, 1,16 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С затем N,N-диметилформамид (каталитический). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 48.1 (0,097 г, 1,16 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл), триэтиламин (0,292 г, 2,9 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-492. (0,28 г, 11,72%), МС (ЭР): m/z 407,61 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 95,01%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,29%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17-8,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,97-7,93 (m, 2Н), 7,85 (s, 1H), 7,04-4,01 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,35-7,32 (bs, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,59 (s, 6Н), 0,79-0,74 (m, 2Н), 0,68 (bs, 2Н).

Пример 49: N-(2-гидроксициклобутил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-391),

N-((1S,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-399) и

N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-400).

[00536] Синтез соединения 49.1. К охлажденному раствору 49 (1 г, 6,31 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,505 г, 12,62 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением тетрадейтерометанола (0,250 г, 6,94 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 13% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 49.1 (0,900 г, 90,80%), МС (ЭР): m/z 158,14 [M+H]⁺.

[00537] Синтез соединения 49.2. К раствору 49.1 (0,900 г, 5,73 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,400 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 49.2 (0,650 г, 89,25%). МС (ЭР): m/z 128,16 [М+Н]⁺.

[00538] Синтез соединения 49.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 49.3 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 35 5,5 [М+Н]⁺.

[00539] Синтез соединения 49.4. К охлажденному раствору 49.3 (0,600 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.), и 49.2 (0,215 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (3,3 мл, 3,38 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 49.4. (0,59 г, 78,31%). МС (ЭР): m/z 446,40 [М+Н]⁺.

[00540] Синтез соединения 49.5. К раствору 49.4 (0,590 г, 1,32 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (8 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,554 г, 13,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 49.5 (0,380 г, 68,74%). МС (ЭР): m/z 418,44 [М+Н]⁺.

[00541] Синтез соединения 49.7. К раствору 49.5 (0,190 г, 0,455 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,345 г, 0,91 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,4 мл, 2,275 ммоль, 5,0 экв.) с последующим добавлением 49.6 (0,113 г, 0,910 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% дихлорметане в метаноле, в результате чего получали 49,7 (0,145 г, 65,48%). МС (ЭР): m/z 487,5 [М+Н]⁺.

[00542] Синтез соединения 1-391. К охлажденному раствору 49.7 (0,145 г, 0,298 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С по каплям добавляли соляную кислоту в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30-50 мин. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1-391 (0,100 г, 86,83%). МС (ЭР): m/z 387,23 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95%, хиральная ВЭЖХ: 47,49% и 48,37% ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1Н), 8,66-8,64 (d, J-8 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04-8,01 (d,.7-8,8 Гц, 1Н), 7,89-7,88 (d,.7-4,8 Гц, 1H), 7,83-7,82 (d,.7-3,6 Гц, 1H), 7,08-705 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,27-5,26 (d, J=4 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,29 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 1H).

[00543] Изомеры 1-391 (0,085 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK IC (250 мм*4-,6 мм, 5 мкм)) в 0,1% DEA в смеси IPA:ACN (50:50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b).

FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 387,2 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,12%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,61%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04-8,01 (d, J=-9,2 Гц, 1H), 7,89-7,88 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,83-7,82 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,08-705 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,26-5,25 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 1H).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,025 г). МС (ЭР): m/z 387,2 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,16%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,61%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1H), 8,68-8,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,90-7,89 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,84-7,83 (d, J=4 Гц, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,27-5,26 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 2,93-2,92 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 1H).

Пример 50: 5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-417).

[00544] Синтез соединения 50. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 49, в результате чего получали 50. (Выход: 68,74%). МС (ЭР): m/z 418,44 [М+Н]⁺

[00545] Синтез соединения 50.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 50.1. (0,148 г, 77,88%), МС (ЭР): 318,13 [М+Н]⁺

[00546] Синтез соединения 1-417: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1-417 (0,030 г, 32,97%), МС (ЭР): m/z 413,23 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,07%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,17%, 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1Н), 8,23-8,21 (d, J=4 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,51 (s, 2H) 4,24-4,18 (m, 1H), 2,92-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,51 (bs, 2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 1H).

Пример 51: N-(2-цианопропан-2-ил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-493).

[00547] Синтез соединения 51. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 50, в результате чего получали 51. (Выход: 77,88%). МС (ЭР): m/z 318,13 [М+Н]⁺

[00548] Синтез соединения 1-493. К раствору 51. (0,2 г, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли оксалилхлорид (0,162 г, 1,26 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С, затем N.N-диметилформамид (каталитический). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и 51.1 (0,158 г, 1,89 ммоль, 3,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл), триэтиламин (0,406 г, 3,15 ммоль, 5,0 экв.) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-493. (0,26 г, 10,76%), МС (ЭР): m/z 384,45 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,60%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,08%, 1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,98-7,97 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,91-7,90 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,60 (s, 6H).

Пример 52: N-(трет-бутокси)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-612).

[00549] Синтез соединения 52. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 52. (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00550] Синтез соединения 52,1. Соединение 1(0,200 г, 0,483 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (6 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 52.1 (0,140 г, 92,30%). МС (ЭР): m/z 315,12 [M+H]⁺

[00551] Синтез соединения 1-612. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1-612 (0,04 г, 37,67%). МС (ЭР): m/z 386,4 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,82%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,79 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,262-8,244 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,94-7,89 (d, J=18 Гц, 2H), 6,97 (s,1IH), 3,94 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Пример 53: N-(3-гидрокси-3-метилбугил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-420).

[00552] Синтез соединения 53.1. К охлажденному раствору 53 (2,0 г, 19,20 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли пиридин (3,03 г, 38,4 ммоль, 2,0 экв.) затем мезилхлорид (2,29 г, 20,16 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 53.1. (1,5 г, 42,86%), МС (ЭР): m/z 183,06 [М+Н]⁺.

[00553] Синтез соединения 53.2. К раствору 53.1 (1,5 г, 8,23 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (1,60 г, 24,69 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 53.2. (0,330 г, 31,04%), МС (ЭР): m/z 130,09 [М+Н]⁺.

[00554] Синтез соединения 53,3. К раствору 53.2 (0,330 г, 2,55 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли трифенилфосфин (1,0 г, 3,82 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 53.3. (0,2 г, 75,88%), МС (ЭР): m/z 104,10 [М+H]⁺.

[00555] Синтез соединения 53,4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 53.4. (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00556] Синтез соединения 53,5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 53.5. (0,065 г, 71,89%), МС (ЭР): 500,2 [М+Н]⁺

[00557] Синтез соединения 1-420: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-420 (0,027 г, 51,95%), МС (ЭР): m/z 400,22 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,47%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,82%, 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1Н), 8,32-8,30 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,69 (bs, 1Н), 7,06-7,03 (m, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 3,97 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 3H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,59-1,53 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).

Пример 54: N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-421).

[00558] Синтез соединения 54. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 49, в результате чего получали 54. (Выход: 68,74%). МС (ЭР): m/z 418,44 [M+H]⁺

[00559] Синтез соединения 54.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 53, в результате чего получали 54.1. (Выход: 75,78%). МС (ЭР): m/z 104,10 [М+Н]⁺

[00560] Синтез соединения 54.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 54.2. (0,058 г, 48,17%), МС (ЭР): 503,28 [М+Н]⁺

[00561] Синтез соединения 1-421: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-421 (0,029 г, 62,44%), МС (ЭР): m/z 403,42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,56%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1H), 8,32-8,30 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,70-7,67 (t, J=5,2 Гц, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,34 (s, 1H) 3,35 (bs, 2H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,57-1,53 (t, J=8 Гц, 2H), 1,13 (s, 6H).

Пример 55: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-215).

[00562] Синтез соединения 55.2. К охлажденному раствору 55.1 (0,224 г, 3,87 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,155 г, 3,87 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1 (0,500 г, 3,52 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 11% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 55.2 (0,400 г, 63,09%), МС (ЭР): m/z 181,16 [М+Н]⁺.

[00563] Синтез соединения 55.3. К раствору 55.2 (0,400 г, 2,22 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 55.3 (0,300 г, 89,97%). МС (ЭР): m/z 151.18 [М+Н]⁺.

[00564] Синтез соединения 55.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 55.4 (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺

[00565] Синтез соединения 55.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 55.5 (0,68 г, 51,87%), МС (ЭР): m/z 480,54 [М+Н]⁺

[00566] Синтез соединения 1-215: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-215 (0,035 г, 70,63%), МС (ЭР): m/z 380,24 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,07%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,22%, ¹H ЯМР (MEOD-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1Н), 8,20-8,18 (d, J=8 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=4 Гц, 1H), 7,92-7,91 (d, J=4 Гц, 1H), 7,78-7,77 (d, J=4 Гц, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,348-4,340 (m, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,78-2,77 (d, J=4 Гц, 1Н), 0,78-0,69 (m, 6H), 0,34 (bs, 2H).

Пример 56: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(3-гидроксициклопенгил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-461), 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-489) и 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-490).

[00567] Синтез соединения 56. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 56. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[00568] Синтез соединения 56.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 55, в результате чего получали 56.1

[00569] Синтез соединения 56.2. К охлажденному раствору 56. (3,0 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) и 56.1 (1,27 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (16,9 мл, 16,92 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 56.2 (2,45 г, 61,84%). МС (ЭР): m/z 469,5 [М+Н]⁺.

[00570] Синтез соединения 56.3. К раствору 56.2 (2,4 г, 5,12 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (80 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (2,150 г, 51.2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 п. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 56.3 (1,8 г, 79,78%). МС (ЭР): m/z 441,5 [М+Н]⁺.

[00571] Синтез соединения 1-461. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-461 (0,150 г, 97,60%), МС (ЭР): m/z 424,22 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,01%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 50,06%+49,93%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,72 (s, 1H), 8,21-8,19 (d, J-8 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,64-7,62 (d, J-8 Гц, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,56-4,55 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 4,14 (bs, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,89-1,88 (m, 2H), 1,46-1,44 (bs, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,79-0,76 (m, 4H).

[00572] Изомеры 1-461 (0,120 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK AD-H (250 мм* 4,6 мм, 5 мкм)) в 0,1% DEA в МЕОН в качестве сорастворителя (25%) со скоростью потока 3 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,040 г). МС (ЭР): m/z 424,38 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,88%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1H), 8,21-8,20 (d,.7-6,4 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,92-7,90 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,64-7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,57-4,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,47-1,45 (bs, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,24-1,13 (m, 1H), 0,80-0,69 (m, 4H).

[00573] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,045 г). МС (ЭР): m/z 424,33 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,03%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,83%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1H), 8,21-8,20 (d,.7-6,4 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,92-7,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,64-7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,57-4,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,47-1,45 (bs, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,80-0,69 (m, 4H).

Пример 57: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(3-гидрокси-3-метилбугил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-422).

[00574] Синтез соединения 57: Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 56, в результате чего получали 57.

[00575] Синтез соединения 57.1: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 57.1 (0,058 г, 48,60%). МС (ЭР): m/z 526,61 [M+H]⁺.

[00576] Синтез соединения 1-422: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-422 (0,029 г, 61,76%). МС (ЭР): m/z 426,60 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,34%, чистота по данным ВЭЖХ: 94,48%, 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 8,71 (s, 1Н), 8,31-8,30 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,93-7,91 (m,2H), 7,68-7,66 (t, 1Н), 7,07-7,04 (m, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 4,35 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,92-2,91 (d.J-4,0 Гц, 3Н), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,13 (s, 6H), 0,79-0,76 (m, 4H).

Пример 58: 3-(1-изопропил-1Н-1.2,3-триазол-4-ил)-N5-(2-метоксипиридин-3-ил)-N7-метилпиразоло[1,5-а]ниримидин-5,7-диамин (1-1008).

[00577] Синтез соединения 58.2. К раствору 58 (20,0 г, 240,96 ммоль, 1,0 экв.) 58.1 (38,5 г, 240,96 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (200 мл) добавляли металлический натрий (6,6 г, 289,15 ммоль, 1,2 экв.) и нагревали с обратным холодильником 80°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.2. (15,0 г, выход: 41,24%). МС (ЭР): m/z 152,04 [М+Н]⁺

[00578] Синтез соединения 58.3. К раствору 58.2 (15,0 г, 99,33 ммоль, 1,0 экв.) 58.2 (38,5 г, 240,96 ммоль, 1,0 экв.) в диметиламине (90 мл) добавляли фосфорилхлорид (18,23 г, 119,19 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.3. (11,0 г, выход: 58,95%). МС (ЭР): m/z 190,96 [М+Н]⁺.

[00579] Синтез соединения 58.4 К раствору 58.3 (5,0 г, 26,59 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (50 мл) добавляли N-Иод-сукцинимид (7,17 г, 31,90 ммоль, 1.2. экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 58.4. (3,7 г, выход: 44,32%). МС (ЭР): m/z 314,86 [М+Н]⁺.

[00580] Синтез соединения 58.5. К раствору 58.4 (3,7 г, 11,78 ммоль, 1,0 экв.) в изопропиловом спирте (50 мл) добавляли метиламин (0,438 г, 14,13 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.5. (2,8 г, выход: 77,00%). МС (ЭР): m/z 309,93 [M+H]⁺.

[00581] Синтез соединения 58.6. К раствору 58.5 (2,8 г, 9,07 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16,32 ммоль, 1,8 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,197 г, 0,90 ммоль, 0,1 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.6. (2,3 г, выход: 62,02%). МС (ЭР): m/z 409,98 [М+Н]⁺.

[00582] Синтез соединения 58.7. К раствору 58.6. (2,3 г, 5,62 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (0,394 г, 0,56 ммоль, 0,1 экв.), карбонат калия (1,5 г, 11,24 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением иодида тетрабутиламмония (0,207 г, 0,56 ммоль, 0,1 экв.) и иодида меди(1) (0,213 г, 1.12 ммоль, 0,2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.7. (1,7 г, выход: 79,70%), МС (ЭР): m/z 379,13 [М+Н]⁺

[00583] Синтез соединения 58.8. К раствору 58.7. (1,7 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (2,3 г, 8,96 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 50% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 58.8. (0,9 г, выход: 65,40%), МС (ЭР): m/z 307,09 [М+Н]⁺

[00584] Синтез соединения 58.10. К раствору 58.8 (1,0 г, 3,25 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (20 мл, 1:1) добавляли азид натрия (0,274 г, 4,22 ммоль, 1,3 экв.) и 58.9 (0,399 г, 3,25 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением сульфата меди(II) (0,039 г, 0,16 ммоль, 0,05 экв.) и аскорбата натрия (0,320 г, 1,62 ммоль, 0,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 3% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 58.10. (0,390 г, выход: 30,53%), МС (ЭР): m/z 392,16 [М+Н]⁺

[00585] Синтез соединения 58.12. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 58.12. (0,070 г, 28,60%), МС (ЭР): 480,24 [М+Н]⁺

[00586] Синтез соединения 1-1008: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-1008 (0,040 г, 72,22%), МС (ЭР): 380,44 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,04%, 1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90-8,88 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,68 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84-7,83 (d,.7-4,8 Гц, 1H), 7,76-7,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 2,94-2,93 (d, J-4,4 Гц, 3Н), 1,58-1,56 (d, J=6,8 Гц, 5Н), 1,22 (bs, 2H).

Пример 59: N5-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-3-(l-изопропил-1H-1.2,3-триазол-4-ил)-N7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диамин I-985).

[00587] Синтез соединения 59. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 58, в результате чего получали 59. (Выход: 30,53%). МС (ЭР): m/z 392,16 [М+Н]⁺

[00588] Синтез соединения 59.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 59.2. (0,085 г, выход: 34,67%). МС (ЭР): m/z 506,26 [М+Н]⁺

[00589] Синтез соединения 1-985: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-985 (0,040 г, 58,68%), МС (ЭР): m/z 406,30 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,69%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,37%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90-8,88 (d, J=8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86-7,85 (d.J=4,8 Гц, 1H), 7,76-7,75 (d, J-4,8 Гц, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 5,96 (s,1H), 4,92-4,85 (s, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,74 (bs, 1H), 1,57-1,56 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,24 (bs, 3Н).

Пример 60: N-этокси-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-409).

[00590] Синтез соединения 60. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 60. (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [M+H]⁺

[00591] Синтез соединения 1-409. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1-409 (0,04 г, 27,8%). МС (ЭР): m/z 358,49 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,72%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 10,30 (s, 1Н), 8,97 (s, 1H), 8,38-8,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91-3,86 (dd, J=6,8 Гц, 7,2 Гц, 2H), 2,91-2,90 (d,.7-4,8 Гц, 3H), 1,19-1,16 (t, 3H).

Пример 61: N-этокси-5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-798).

[00592] Синтез соединения 61. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 61 (Выход, 71,67%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 12,63 (s, 1Н), 8,63(s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

[00593] Синтез соединения 61.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 61.2 (0,1 г, 29,45%), МС (ЭР): m/z 370,4 [М+Н]⁺

[00594] Синтез соединения 61.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19, в результате чего получали 61.3 (Выход: 80,70%).

МС (ЭР): m/z 206,29 [М+Н]⁺.

[00595] Синтез соединения 61.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 61.4 (0,080 г, 54,93%), МС (ЭР): m/z 539,6 [М+Н]⁺

[00596] Синтез соединения 1-798: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-798 (0,040 г, 61.42%), МС (ЭР): m/z 439,2 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,23%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,23%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 10,42 (s, 1Н), 9,05 (s, 1Н), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,25 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,96-7,95 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,78-7,71(m, 1Н), 7,44-7,42 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,46 (t, 1Н), 6,21 (s, 1Н), 3,98-3,96 (q, 2H), 3,90-3,89 (d, 3H), 1,27-1,24 (t, 3H).

Пример 62: N-циклопропил-5-((1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-569).

[00597] Синтез соединения 62.2. К раствору 62 (0,2 г, 0,99 ммоль, 1 экв.) и 62.1 (0,149 г, 1.18 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (0,409 г, 2,97 ммоль, 3,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем нагревали при 85°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 62.2 (1,3 г, 52,85%). МС (ЭР): m/z 247,1 [М+Н]⁺

[00598] Синтез соединения 62.3. К 62.2 (1,3 г, 5,27 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 62,3. (0,9 г, 93,36%). МС (ЭР): m/z 183,1 [М+Н]⁺

[00599] Синтез соединения 62.5. К охлажденному раствору 62.4 (0,9 г, 5,83 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 62.3 (1,06 г, 5,83 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,44 г, 7,57 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,141 г, 1,16 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 62.5. (0,440 г, 26,69%). МС (ЭР): m/z 283,1 [М+Н]⁺.

[00600] Синтез соединения 62.6. К раствору 62.5 (0,340 г, 1,20 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (6 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,288 г, 12,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 62.6. (0,220 г, 68,09%). МС (ЭР): m/z 269,1 [M+H]⁺.

[00601] Синтез соединения 62.7. К раствору 62.6 (0,220 г, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,140 г, 1,39 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,291 г, 1,06 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 62.7. (0,220 г, 79,05%). МС (ЭР): m/z 340,2 [М+Н]⁺

[00602] Синтез соединения 62.8. К 62.7 (0,220 г, 0,64 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 62.8. (0,180 г, 97,91%). МС (ЭР): m/z 240,1 [М+Н]⁺

[00603] Синтез соединения 62.9. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 62.9. (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [M+H]⁺

[00604] Синтез соединения 62.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 62.10. (0,070 г, выход: 45,03%). МС (ЭР): m/z 569,3 [М+Н]⁺

[00605] Синтез соединения 1-569. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-569. (Выход: 0,038 г, 65,89%). МС (ЭР): m/z 469,35 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (bs, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=6 Гц, 1Н), 7,92 (bs, 1Н), 7,82 (bs, 1Н), 7,50 (bs, 1Н), 6,32 (bs, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 4,80 (bs, 1Н), 4,63 (bs, 1Н), 4,51 (bs, 1Н), 3,18 (bs, 1Н), 3,08-3,06 (d, J=10 Гц, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,73 (bs, 1Н), 1,96-1,94 (d, J=8 Гц, 2H), 1,79 (bs, 2H), 1,56 (bs, 1Н), 1,24 (bs, 2H), 0,79 (bs, 2H), 0,50 (bs, 2H).

Пример 63: 5-((1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1049).

[00606] Синтез соединения 63. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 63. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00607] Синтез соединения 63.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 62, в результате чего получали 63.1. (Выход: 97,91%), МС (ЭР): m/z 240,1 [M+H]⁺

[00608] Синтез соединения 63.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 63.2. (0,130 г, 57,98%), МС (ЭР): 613,32 [М+Н]⁺

[00609] Синтез соединения 1-1049: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-1049 (0,100, 91,95%), МС (ЭР): 513,72 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,03%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,13% 50,65%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,24-8,22 (d,.7-6,4 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07-8,05 (d, J=-9,2 Гц, 1H), 7,95-7,93 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (d,.7-6,8 Гц, 1H), 6,34-6,30 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,64-4,62 (t,.7-4,8 Гц, 1H), 4,52-4,50 (t,.7-4,8 Гц, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,08-3,05 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 2,92-2,91 (d,.7-4,4 Гц, 3Н), 2,74-2,71(t,.7-4,8 Гц, 1H), 2,67-2,65 (t,.7-4,8 Гц, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,77 (bs, 2H), 1,58-1.48 (m, 1H), 1.42-1,32 (m, 1H), 1,24 (bs, 1H), 1.12 (bs, 1H).

Пример 64: 5-((1-(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-1050).

[00610] Синтез соединения 64.2. К раствору 64. (5,0 г, 26,88 ммоль, 1 экв.) и 64.1 (5,6 г, 32,25 ммоль, 1,2 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,9 г, 53,76 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 64.2 (4,0 г, 64,14%). МС (ЭР): m/z 233,16 [М+Н]⁺

[00611] Синтез соединения 64.3. К 64.2 (4,0 г, 17,24 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (90 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 64.3. (2,4 г, 82,65%). МС (ЭР): m/z 169,09 [М+Н]⁺

[00612] Синтез соединения 64.5. К охлажденному раствору 64.3 (2,4 г, 14,26 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (45 мл) добавляли 64.4 (2,1 г, 14,26 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,8 г, 18,53 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,347 г, 2,85 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 64.5. (0,7 г, 18,33%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[00613] Синтез соединения 64.6. К раствору 64.5 (0,7 г, 2,60 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (15 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,624 г, 26,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 64.6. (0,5 г, 75,37%). МС (ЭР): m/z 255,11 [М+Н]⁺

[00614] Синтез соединения 64.7. К раствору 64.6 (0,5 г, 1,96 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,336 г, 3,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,698 г, 2,54 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 64.7. (0,4 г, 62,51%). МС (ЭР): m/z 326,18 [M+H]⁺.

[00615] Синтез соединения 64. S. К 64.7 (0,4 г, 1,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 64.8. (0,250 г, 77,70%). МС (ЭР): m/z 240,1 [М+Н]⁺

[00616] Синтез соединения 64.9. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 64.9. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00617] Синтез соединения 64.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 64.10. (0,126 г, 57,51%), МС (ЭР): 599,31 [М+Н]⁺

[00618] Синтез соединения 1-1050: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-1050 (0,095, 90,54%), МС (ЭР): 499,5 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,47%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 48,30% 51,69%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,94 (bs, 1H), 8,24-8,22 (d,.7-6,8 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (bs, 1H), 8,08-8,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,95-7,93 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,64-7,63 (d, J-6 Гц, 1H), 4,67-4,64 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,55-4,52 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,20 (s, 3Н), 3,15-3,12 (m, 1H), 3,12 (bs, 1H), 2,92-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 3Н), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 1H),1,55-1,50 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H), 1,24 (bs, 1H).

Пример 65: 5-(бензо[d]оксазол-4-иламино)-N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино) пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-1051).

[00619] Синтез соединения 65. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 65. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00620] Синтез соединения 65.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 65.2. (Выход: 0,130 г, 69,99%). МС (ЭР): m/z 508,23 [М+Н]⁺

[00621] Синтез соединения 1-1051: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-1051 (0,025 г, выход: 77,86%), МС (ЭР): m/z 408,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,16%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50%, 49%, ¹H ЯМР (ДМСО-(d₆, 400 МГЦ): 9,79 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,56-7,54 (d, J=8 Гц, 1H), 7,47-7,43 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,95-2,94 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1.48-1,44 (m, 1H), 1.11-1,06 (m, 1H).

Пример 66: 5-((1-((R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (1-1096).

[00622] Синтез соединения 66.2. К раствору 66 (5,0 г, 26,88 ммоль, 1 экв.) и 66.1 (5,6 г, 32,25 ммоль, 1,2 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,9 г, 53,76 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 66.2 (3,8 г, 60,94%). МС (ЭР): m/z 233,16 [М+Н]⁺.

[00623] Синтез соединения 66.3. К 66.2 (3,8 г, 16,35 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 66.3. (2,4 г, 97,12%). МС (ЭР): m/z 133,11 [М+Н]⁺

[00624] Синтез соединения 66.5. К охлажденному раствору 66.3 (1,7 г, 12,87 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (32 мл) добавляли 66.4 (1,98 г, 12,87 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,5 г, 16,73 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,314 г, 2,57 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 66.5. (0,610 г, 17,68%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[00625] Синтез соединения 66.6. К раствору 66.5 (0,610 г, 2,27 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,544 г, 22,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 66.6. (0,5 г, 86,49%). МС (ЭР): m/z 255,11 [М+Н]⁺.

[00626] Синтез соединения 66.7. К раствору 66.6 (0,5 г, 1,96 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,336 г, 3,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,698 г, 2,54 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 66,7. (0,390 г, 60,95%). МС (ЭР): m/z 326,18 [М+Н]⁺.

[00627] Синтез соединения 66.8. К 66.7 (0,390 г, 1,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 66.8. (0,320 г, 98,82%). МС (ЭР): m/z 226,61М+Н]⁺

[00628] Синтез соединения 66.9. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30, в результате чего получали 66.9. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[00629] Синтез соединения 66.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 66.10. (0,130 г, 59,33%), МС (ЭР): 599,31 [М+Н]⁺

[00630] Синтез соединения I-1096: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1096 (0,108 г, 99,76%), МС (ЭР): 499,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,50%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,07%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,40%, 50,60%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93 (s, 1H), 8,24-8,22 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,08-8,06 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,65-7,63 (d, J=6 Гц, 1H), 6,39-6,36 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,23 (s, 1H), 5,49 (bs, 1Н), 4,66-4,64 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,55-4,52 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,35-4,28 (m, 1Н), 3,73-3,67 (m, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,85 (bs, 1H), 2,76-2,70 (m, 2Н), 2,40-2,34 (m, 2Н),1,83-1,76 (m, 2Н), 1,55-1.42 (m, 2Н), 1,24 (bs, 1Н).

[00631] Пример 67: N-((1R,2R)-2-гидроксициклопропил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-653).

[00632] Синтез соединения 67.1. К раствору 1 (5 г, 26,455 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (85 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (13,2, 50,26 ммоль, 1,9 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ene (12,9 г, 85,97 ммоль, 1,9 экв.) при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 2 н. раствор серной кислоты и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали 67.1 (2 г, 24,94%). МС (ЭР): m/z 304,43 [М+Н]⁺.

[00633] Синтез соединения 67.2. К раствору 67.1 (2 г, 6,5 ммоль, 1,0 экв.) в бензоле (40 мл) добавляли диэтилцинк (112,3 мл, 98,73, 15 экв.) и ди-иодметан (26,36 г, 98,73 ммоль, 15 экв.) по каплям при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 2 н. раствор серной кислоты и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали 67.2 (1. г, 47,79%). МС (ЭР): m/z 318,36 [М+Н]⁺.

[00634] Синтез соединения 67.3. К раствору 67.2 (0,55 г, 1,757 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям гидрат гидразина (0,52 г, 10,50 ммоль, 6 экв.) в течение 5 мин в смеси дихлорметана (2,5 мл) и этанола (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал, в результате чего получали 67.3 (0,3. г, 92,42%). МС (ЭР): m/z 188,36 [М+Н]⁺.

[00635] Синтез соединения 67.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 67.4 (26 г, 62,21%). МС (ЭР): m/z 355 [М+Н]⁺.

[00636] Синтез соединения 67.5. К раствору 67.4 (0,1 г, 0,290 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1.3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (0,129 г, 0,377, 1,3 экв.) и карбонат натрия (0,076 г, 0,725 ммоль 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино) ферроцен] дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0) (0,028 г, 0,029 ммоль 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием элюирования в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 67.5 (0,083 г, 54,35%). МС (ЭР): m/z 527 [М+Н]⁺.

[00637] Синтез соединения 67.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 67.6 (0,220 г, 90,55%). МС (ЭР): m/z 421 [М+Н]⁺.

[00638] Синтез соединения 67.7. К охлажденному раствору 67.6 (1 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,200 г, 4,68 ммоль, 2 экв.) и перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением 2-иодпропана (1,3 г, 3,52 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 52% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 67.7 (0,85 г, 77,37%), МС (ЭР): m/z 469,60 [М+Н]⁺.

[00639] Синтез соединения 67.8. К раствору 67.7 (0,3 г, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,396 г, 9,58 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2.1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 67.8 (0,25 г, 83,64%). МС (ЭР): m/z 441,51 [М+Н]⁺.

[00640] Синтез соединения 67.9. Соединение 67.8 (0,2 г, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл). К охлажденной реакционной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 67.9 (0,12 г, 75,40%). МС (ЭР): m/z 351,38 [М+Н]⁺

[00641] Синтез соединения 67.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 67.10. (0,070 г, 39,33%), МС (ЭР): m/z 520,7 [М+Н]⁺.

[00642] Синтез соединения I-653. Соединение 2.0 (0,070 г, 0,134 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-653. (0,040 г, 73,25%). МС (ЭР): m/z 406,44 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,80%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,27%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (s, 1H), 8,65-8,63 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,42-8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (s, 1Н), 8,25-8,20 (m, 2Н), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,69 (s, 1Н), 5,23-5,20 (m, 1Н), 3,13-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,92-2,90 (m, 1H), 1,60-1,58 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,06-1,01(m, 1Н),), 0,85-0,80 (m, 2Н).

Пример 68: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-439).

[00643] Синтез соединения 68. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 68. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[00644] Синтез соединения 68.1. Соединение синтезировали как в процессе проведения эксперимена согласно примеру 67, в результате чего получали 68. (Выход: 92,42%). МС (ЭР): m/z 188,36 [М+Н]⁺

[00645] Синтез соединения 68.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 68.2. (0,340 г, 63,98%), МС (ЭР): 497,20 [М+Н]⁺

[00646] Синтез соединения 68.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 68.4. (0,159 г, 76,09%), МС (ЭР): 610,31 [М+Н]⁺

[00647] Синтез соединения I-439: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-439 (0,126 г, 96,99%), МС (ЭР): m/z 396,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,90%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,08%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 46,20%, 40,94% ¹Н ЯМР (EMCO-d₆, 400 МГЦ): 8,76 (s, 1H), 8,20-8,16 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,66-7,65 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,35-4,34 (d, J=6 Гц 1Н), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,91-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,75 (s, 1H), 2,69 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1,19-1.11 (m, 1H), 0,87-0,85 (m, 1H), 0,74-0,73 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 0,55 (bs, 1H).

Пример 69: N-((1R,2R)-2-гидроксициклопропил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-732) и N-((1S,2S)-2-гидроксициклопропил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-733).

[00648] Синтез соединений I-732 & I-733. Изомеры I-653 (Пример 67) (0,8 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле и изопропиловом спирте в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b).

FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a. (0,026 г). МС (ЭР): m/z 406,48 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,16%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,46%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 96,12%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (s, 1Н), 8,65-8,63 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,42-8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (s, 1Н), 8,25-8,20 (m, 2Н), 7,35-7,32 (m, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 5,71-5,70 (d, J=2 Гц, 1H), 5,23-5,20 (m, 2Н), 3,13-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,92-2,90 (d, J=3,6 Гц, 1H), 1,60-1,58 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,06-1,01 (m, 1H),), 0,85-0,80 (m, 1H).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,025 г). МС (ЭР): m/z 406,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,16%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,21%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 93,76%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (s, 1Н), 8,64-8,63 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,42-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1Н), 8,25-8,20 (m, 2Н), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,78 (s, 1Н), 5,71-5,70 (d, J=2 Гц, 1H), 5,23-5,20 (m, 1Н 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,90 (bs, 1H), 1,59-1,58 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,05-1,01 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H).

Пример 70: N-((1S,2S)-2-гидроксициклопропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-438).

[00649] Синтез соединения 70. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 70. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[00650] Синтез соединения 70.1. Соединение синтезировали как в процессе проведения эксперимента согласно примеру 67, в результате чего получали 70. (Выход: 92,42%). МС (ЭР): m/z 188,36 [М+Н]⁺

[00651] Синтез соединения 70.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 70.2. (0,340 г, 63,98%), МС (ЭР): 497,20 [М+Н]⁺

[00652] Синтез соединения 70.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 70.4. (0,162 г, 80,98%), МС (ЭР): 584,30 [М+Н]⁺

[00653] Синтез соединения I-438: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-438 (0,110 г, 97,55%), МС (ЭР): m/z 370,44 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,21%, чистота по данным ВЭЖХ: 90,76%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 47,52%, 42,26% ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93 (s, 1H), 8,21-8,19 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 2Н), 7,66-7,65 (d, J=4 Гц 1H), 7,08-7,03 (m, 2Н), 6,83-6,81 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,88 (s, 1H), 5,54-5,52 (m, 1H), 3,97 (s, 3Н), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,76-2,73 (m, 1H), 1,55 (bs, 1H).

Пример 71: N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-423).

[00654] Синтез соединения 71. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 71. (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00655] Синтез соединения 71.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 71.2. (0,150 г, 62,47%), МС (ЭР): 498,24 [М+Н]⁺

[00656] Синтез соединения I-423: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-423 (0,104 г, 86,80%), МС (ЭР): m/z 398,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,12%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,55%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: (48,18%, 48,70%) ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,25-8,24 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,65-7,64 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (m, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 4,91-4,90 (d, J=4 Гц, 1Н), 3,93 (s, 4Н), 3,76-3,73 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,34 (bs, 4H), 0,73 (bs, 1H).

Пример 72: (R)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-448) и (S)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-449).

[00657] Синтез соединений I-449 & I-449. Изомеры I-423 (Пример 71) (0,090 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 398,55 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1Н), 8,25-8,23 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91-7,90 (t, J=3,2 Гц, 2Н), 7,64-7,63 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (m, 1Н), 5,90 (s, J=1,6 Гц, 1Н), 4,90-4,89 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,92 (s, 4Н), 3,75-3,73 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 2Н), 1,52-1.48 (m, 1H), 1.47-1,43 (m, 2Н).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,025 г). МС (ЭР): m/z 396,6 [М-Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,76%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,66%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 96,99%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1Н), 8,24-8,23 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,91-7,90(d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,64-7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,00-6,97(m, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 4,90(s, 1Н), 3,92 (s, 4Н), 3,75(bs, 1Н), 2,91-2,90 (d, J=2,8 Гц, 3Н), 2,01-1,98 (m, 1Н), 1,74-1,70 (m, 2Н), 1,52-1.48 (m, 1H), 1.48-1,44 (m, 2Н).

Пример 73: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(2-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-424), 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-465), и 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-466).

[00658] Синтез соединения 73: Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 56, в результате чего получали 73. (Выход: 79,78%). МС (ЭР): m/z 441.18 [М+Н]⁺.

[00659] Синтез соединения 73.1: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 73.1 (0,147 г, 61,83%). МС (ЭР): m/z 524,59 [М+Н]⁺.

[00660] Синтез соединения I-424: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-424 (0,118 г, 99,25%). МС (ЭР): m/z 424,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,91%, Хиральная ВЭЖХ: 49,99% и 50,00% ¹Н ЯМР (HMCO-d₆, 400 МГЦ): 8,71 (s, 1H), 8,24-8,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,64-7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,91-4,90 (d, J=4,0, 1H), 4,35-4,34 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,75-3,74(m, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,0 Гц, 3Н), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,26-1,21(m, 2H), 0,80-0,73 (m, 4H).

[00661] Изомеры I-424 (0,118 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) в 0,1% DEA в 1РА:МеОН (50:50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,015 г). МС (ЭР): m/z 424,28 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,17%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,71 (s, 1Н), 8,23-8,21 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,94-7,90 (m, 1Н), 7,63-7,61 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (m, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 4,90-4,89 (d, J=4,0, 1H), 4,35-4,32 (m, 1Н), 3,95-3,90 (m, 1Н), 3,75-3,74(m, 1Н), 2,92-2,90 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 2,01-1,98 (m, 1Н), 1,73-1,59 (m, 2Н), 1,51-1,45 (m, 2Н), 1,27-1.18(m, 2Н), 0,80-0,72 (m, 4Н).

[00662] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,016 г). МС (ЭР): m/z 424,33 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,91%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,19%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ):): 8,70 (s, 1H), 8,23-8,21 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,94-7,90 (m, 1Н), 7,63-7,61 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (m, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 4,90-4,89 (d, J=4,0, 1H), 4,35-4,32 (т, 1Н), 3,95-3,91 (m, 1Н), 3,75-3,73 (m, 1Н), 2,92-2,90 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,73-1,59 (m, 2Н), 1,51-1,45 (m, 2Н), 1,27-1,20(m, 2Н), 0,80-0,72 (m, 4Н).

Пример 74: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-320).

[00663] Синтез соединения 74.1. К 74 (0,50 г, 2,67 ммоль, 1,0 экв.) добавляли соляную кислоту в диоксане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 74.1 (0,30 г, 90,91%). МС (ЭР): m/z 124,58 [М+Н]⁺.

[00664] Синтез соединения 74.2. Соединение синтезировали в соответствии с общей процедурой синтеза ядра, в результате чего получали 74.2.

[00665] Синтез соединения 74.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 74.3 (Выход: 26,02%). МС (ЭР): m/z 396,84 [М+Н]⁺.

[00666] Синтез соединения 74.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 55.

[00667] Синтез соединения 74.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 74.5 (0,05 г, 38,84%). МС (ЭР): m/z 510,57 [М+Н]+

[00668] Синтез соединения I-320. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-320 (0,02 г, 62,23%). МС (ЭР): m/z 410,45 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,11%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,18%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆,400 МГЦ): 8,75 (s, 1H), 8,30-8,28 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 3Н), 7,06-7,03 (m, 1Н), 5,87 (s, 1H), 5,10-5,09 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,41-4,34 (m, 2Н), 4,24-4,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,18-3,17 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 2,93-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,19-2,13(m, 2Н), 2,07-1,95 (m, 2Н), 0,81-0,75 (m, 3Н).

Пример 75: N-циклопропил-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоле[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-175).

[00669] Синтез соединения 75.2. К охлажденному раствору 75 (1 г, 6,31 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,505 г, 12,62 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением тетрадейтерометанола (0,250 г, 6,94 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 13% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 75.2 (0,900 г, 90,80%), МС (ЭР): m/z 158,14 [М+Н]⁺.

[00670] Синтез соединения 75.3. К раствору 75.2 (0,900 г, 5,73 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,220 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 75.3 (0,650 г, 89,25%). МС (ЭР): m/z 128,16 [М+Н]⁺.

[00671] Синтез соединения 75.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 27, в результате чего получали 75.4 (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺

[00672] Синтез соединения 75.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 75.5 (0,075 г, 60,10%), МС (ЭР): m/z 451,52 [М+Н]⁺

[00673] Синтез соединения I-175: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-175 (0,035 г, 59,78%), МС (ЭР): m/z 357,4 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,53%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93 (s, 1Н), 8,21-8,19 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,93-7,90 (m, 2Н), 7,80-7,79 (d, J=4 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,88 (s, 1Н), 2,91-2,89 (d, J=8 Гц, 3Н), 2,80-2,76 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 2Н), 0,37-0,35 (m, 2Н).

Пример 76: N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-321).

[00674] Синтез соединения 76. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 74.

[00675] Синтез соединения 76.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 75.

[00676] Синтез соединения 76.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 76.2. (0,06 г, 48,81%). МС (ЭР): m/z 487,55 [М+Н]⁺

[00677] Синтез соединения I-321. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-321 (0,02 г, 56,66%). МС (ЭР): m/z 387,43 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,02%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,27%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98,24%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,94 (s, 1H), 8,32-8,30 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,93-7,88 (m, 2Н), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,10(s, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,19-2,13(m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H).

Пример 77: N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-630).

[00678] Синтез соединения 77 Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 67. (0,12 г, 75,40%). МС (ЭР): m/z 351,38 [М+Н]⁺

[00679] Синтез соединения I-630: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-630 (0,035 г, 34,39%). МС (ЭР): m/z 420,49 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,67%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 98,60%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,80-8,79 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 8,42-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,37-8,35 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,25-8,23 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 2Н), 4,57-4,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,46-4,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,13-3,12 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,34-2,28 (m, 4Н), 1,60-1,59 (d, J=6,8 Гц, 6Н).

Пример 78: N-циклопропил-5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-960).

[00680] Синтез соединения 78. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 78. (Выход: 45%), МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺.

[00681] Синтез соединения 78.2. Перемешиваемый раствор 78 (3,5 г, 10,15 ммоль, 1,0 экв.) продували аргоном в течение 15 мин, К полученной смеси добавляли 78.1 (4,5 г, 13,19 ммоль, 1,3 экв.) и карбонат натрия (2,6 г, 25,37 ммоль, 2,5 экв.) в смеси 1,4-диоксан:вода (140 мл, 9:1) [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид (0,738 мг, 1,01 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 78.2. (3,1 г, 57,99%). МС (ЭР): m/z 527,24[М+Н]⁺

[00682] Синтез соединения 78.3. К 78.2 (3,1 г, 5,88 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (60 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 78.3. (2,1 г, 83,64%). МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺

[00683] Синтез соединения 78.4. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 78.3 (1,0 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.), к полученному раствору добавляли циклопропилбороновую кислоту (0,261 г, 3,04 ммоль, 1,3 экв.) и ацетат меди (1,0 г, 5,85 ммоль, 2,5 экв.) в дихлорметане (80 мл), 2,2'-бипиридин (0,182 мг, 1,17 ммоль, 0,5 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 50°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 78.4. (0,539 г, 49,27%). МС (ЭР): m/z 467,22 [М+Н]⁺

[00684] Синтез соединения 78.5. К раствору 78.4 (0,539 г, 1.15 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол (12 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,276 г, 11,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 и. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 78.5. (0,4 г, 78,96%). МС (ЭР): m/z 439,18 [М+Н]⁺.

[00685] Синтез соединения 78.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 78.7. (0,065 г, 59,68%), МС (ЭР): 478,23 [М+Н]⁺

[00686] Синтез соединения I-960. Смесь 78.2 (0,065 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-960 (0,040 г, 75,85%), МС (ЭР): m/z 388,34 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,01%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,65-8,63 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,44-8,43 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,32-8,31 (d, J=3,2 Гц 1H), 8,25-8,23 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,84-6,82 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,78 (s, 1Н), 3,81-3,78 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 3,11-3,09 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,94-2,93 (m, 1Н), 1,56 (bs, 1H), 1,24 (bs, 2Н), 0,88-0,86 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 0,62 (bs, 2Н).

Пример 79: N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-1048).

[00687] Синтез соединения 79. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 78, в результате чего получали 79. (Выход: 83,64%), МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺

[00688] Синтез соединения 79,2. К охлажденному раствору 79 (0,5 г, 1.17 ммоль, 1,0 экв.) и 79,1 (0,386 г, 2,34 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (15 мл) при 0°С добавляли карбонат цезия (0,9 г, 2,92 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 79.2. (0,150 г, 25,06%). МС (ЭР): m/z 511,24 [М+Н]⁺.

[00689] Синтез соединения 79.3. К раствору 79.2 (0,150 г, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:тетрагидрофуран (4 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,069 г, 2,9 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 79.3. (0,140 г, 98,76%). МС (ЭР): m/z 483,21 [М+Н]⁺

[00690] Синтез соединения 79.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 79.5. (0,135 г, 84,35%), МС (ЭР): 552,27 [М+Н]⁺

[00691] Синтез соединения I-1048: раствор 79.5 (0,035 г, 0,063 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-1048 (0,025 г, 85,38%), МС (ЭР): m/z 462,36 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,10%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,75%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 52,72%, 47,27%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,99-8,97 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,72 (s, 1Н), 8,56-8,54 (d, J=8 Гц, 1H), 8,38-8,37 (d, J=l,6 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,85-8,84 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,15-5,14 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,63-4,60 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,11-4,07 (m, 2Н), 3,66-3,61 (t, J=10,4 Гц, 2Н), 3,17-3,16 (t, J=4,8 Гц, 3Н), 2,33-2,25 (т, 4Н), 2,09 (bs, 3Н), 1,94-1,88 (m, 1H).

Пример 80: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-366).

[00692] Синтез соединения 80.2. К охлажденному раствору 80 (1 г, 7,04 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,323 г, 14,08 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением циклопропанола (0,530 г, 9,15 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 3-4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 80.2 (0,900 г, 70,98%), МС (ЭР): m/z 181,16 [М+Н]⁺.

[00693] Синтез соединения 80.3. К раствору 80.2 (0,900 г, 5,00 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,4 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 80.3 (0,600 г, 79,98%). МС (ЭР): m/z 151.18 [М+Н]⁺.

[00694] Синтез соединения 80.4 Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 80.4. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[00695] Синтез соединения 80.5. К охлажденному раствору 80.4 (0,600 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) и 80.3 (0,253 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (3,4 мл, 3,38 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 80.5 (0,480 г, 60,58%). МС (ЭР): m/z 469,51 [М+Н]⁺.

[00696] Синтез соединения 80.6. К раствору 80.5 (0,480 г, 1,02 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,428 г, 10,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 80.6 (0,300 г, 66,48%). МС (ЭР): m/z 441,46 [М+Н]⁺.

[00697] Синтез соединения 80.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 80.8. (0,127 г, 73,18%). МС (ЭР): m/z 510,17 [М+Н]⁺

[00698] Синтез соединения I-366. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-366 (0,095 г, 87,43%). МС (ЭР): m/z 410,45 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,41%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 49,33%+49,52%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,76 (s, 1Н), 8,29-8,27 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01-7,92 (m, 3Н), 7,07-7,04 (m, 1Н), 5,87 (s, 1H), 5,34-5,32 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,37-4,34 (m, 1Н), 4,21-4,41 (m, 1Н), 3,72-3,57 (m, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,01-1,90 (m, 2Н), 1,56-1,34 (m, 1H), 1.33 (s, 1Н), 1,10-1,05 (m, 1Н), 1,03-0,74 (m, 4Н).

Пример 81: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-392).

[00699] Синтез соединения 81. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 80, в результате чего получали 81. (Выход: 66,48%), МС (ЭР): m/z 441,46 [М+Н]⁺

[00700] Синтез соединения 81.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 81.2. (0,120 г, 69,15%), МС (ЭР): 510,24 [М+Н]⁺

[00701] Синтез соединения I-392: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-392 (0,090 г, 93,34%), МС (ЭР): m/z 410,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,85%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 59,62%, 50,37%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,68-8,66 (d, J=8 Гц, 1H), 8,57 (bs, 1Н), 8,18 (s, 1H), 8,02-8,00 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (bs, 1Н), 7,87-7,86 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,87 (s, 1Н), 4,55-4,51 (m, 1Н), 4,36 (bs, 1Н), 4,31(bs, 1H), 2,93 (s, 3Н), 2,14 (bs, 1H), 2,08-2,03 (m, 1Н), 2,02-1,93 (m, 1Н), 1,72 (bs, 1Н), 0,81 (bs, 4Н).

Пример 82: N-(2-гидроксициклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-390).

[00702] Синтез соединения 82. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 82. (Выход: 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[00703] Синтез соединения 82.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 82.2. (0,150 г, 64,28%), МС (ЭР): 554,27 [М+Н]⁺

[00704] Синтез соединения I-390: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-390 (0,110 г, 92,48%), МС (ЭР): m/z 384,40 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,00%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 48,85%, 50,78%, ¹НЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1H), 8,03-8,01 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,06 (s, 1Н), 5,26-5,26 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,36 (bs, 1H), 3,98 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,04-1,03 (d, J=6,4 Гц, 2Н).

Пример 83: N-(3,3-дифторциклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-338).

[00705] Синтез соединения 83. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 83. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[00706] Синтез соединения 83.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 83.2 (0,300 г, 47,15%), МС (ЭР): m/z 416,83 [М+Н]⁺

[00707] Синтез соединения 83.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 83.4 (0,050 г, 41,29%), МС (ЭР): m/z 504,51 [М+Н]⁺

[00708] Синтез соединения I-338: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-338 (0,025 г, 62,41%), МС (ЭР): m/z 404,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,60%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,57%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, J=4 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01-8,00 (d, J=4 Гц, 1H), 7,93 (m, 2Н), 7,02-7,00 (t, J=8 Гц, 1Н), 5,96 (s, 1H), 4,25 (bs, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 4H), 2,46 (m, 3H).

Пример 84: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(3,3-дифторциклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-339).

[00709] Синтез соединения 84. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 83.

[00710] Синтез соединения 84.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 55.

[00711] Синтез соединения 84.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 84.2 (0,052 г, 40,83%), МС (ЭР): m/z 530,55 [М+Н]⁺

[00712] Синтез соединения I-339: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-339 (0,025 г, 59,29%), МС (ЭР): m/z 430,21 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,66%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,54%, ¹Н ЯМР (HMCO-d₆, 400 МГЦ): 8,77 (s, 1Н), 8,30-8,28 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,99-7,98 (d, J=4 Гц, 2Н), 7,95-7,94 (t, J=4 Гц, 1H), 7,04-7,03 (t, J=4 Гц, 1Н), 5,85 (s, 1H), 4,359-4,351 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 4Н), 2,46 (m, 3Н), 0,78-0,73 (m, 4Н).

Пример 85: N-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-468).

[00713] Синтез соединения 85.1. К раствору 85 (2 г, 1,43 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (15 мл) добавляли карбонат калия (5,93 г, 4,29 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли бензилхлорформиат (2,93 г, 1,72 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали 85.1 (2,5 г, выход: 54,33%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[00714] Синтез соединения 85.2. К охлажденному раствору 85.1 (1 г, 4,22 ммоль, 1,0 экв.) и изопропоксид титана (IV) (0,36 г, 1,26 ммоль, 0,3 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям этил магния бромид (1М) в тетрагидрофуране (12,63 мл, 12,63 ммоль, 3,0 экв.) в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь переносили в 1 н. соляной кислоты. Полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 85.2 (0,4 г, выход: 40,34%). МС (ЭР): m/z 236,28 [М+Н]⁺

[00715] Синтез соединения 85.3. К раствору 85.2 (1 г, 4,25 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,33 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 85.3 (0,3 г, 69,78%). МС (ЭР): m/z 102,15 [М+Н]⁺.

[00716] Синтез соединения 85.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 85.4 (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00717] Синтез соединения 85.5. К 85.4 (0,150 г, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 85.5 (0,110 г, 100%). МС (ЭР): m/z 315,38 [М+Н]⁺

[00718] Синтез соединения I-468. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-468. (Выход: 0,04 г, 33,03%). МС (ЭР): m/z 398,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,00%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,25%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,31-8,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (s, 1Н), 7,93-7,84 (m, 2Н), 7,84-7,81 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,03-6,99 (m, 1Н), 5,92 (s, 1H), 5,22 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,47-3,42 (m, 2Н), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,63-1,56 (m, 2Н), 0,54-0,53 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 0,34-0,31 (m, 2Н).

Пример 86: 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-469).

[00719] Синтез соединения 86. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 56, в результате чего получали 86.

[00720] Синтез соединения 86.1. К 86 (0,2 г, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 86.1 (0,120 г, 77,65%). МС (ЭР): m/z 341,34 [М+Н]⁺.

[00721] Синтез соединения 86.2 Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 85, в результате чего получали 86.2.

[00722] Синтез соединения I-469. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-469. (Выход: 0,04 г, 33,03%). МС (ЭР): m/z 424,27 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,51%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,00%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,70 (s, 1H), 8,31-8,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92-7,91;d, J=4,4 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,05-7,02 (t, J=5,2 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,34 (s, LH), 3,45-3,43 (d, J=6,S Гц, 2H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 0,86-0,76 (m, 1H), 0,53 (s, 2H), 0,342 (s, 2H).

Пример 87: N-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-470).

[00723] Синтез соединения 87. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 87. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[00724] Синтез соединения 87,1. К охлажденному раствору 87 (1,0 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(метокси-d3)пиридин-3-амину (0,36 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (5,6 мл, 5,64 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 87.1 (0,9 г, 71,68%). МС (ЭР): m/z 446,49 [М+Н]⁺.

[00725] Синтез соединения 87.2. К раствору 87.1 (0,9 г, 2,02 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,848 г, 20,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 87.2 (0,6 г, 71.15%). МС (ЭР): m/z 418,44 [М+Н]⁺.

[00726] Синтез соединения 87.3. Соединение синтезировали в соответствии с общей процедурой С, в результате чего получали 87.3. (0,4 г, 87,70%). МС (ЭР): m/z 318,44 [М+Н]⁺.

[00727] Синтез соединения 87.4. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 85, в результате чего получали 87.4.

[00728] Синтез соединения I-470. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-470. (Выход: 0,04 г, 33,03%). МС (ЭР): m/z 401,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,37%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,38%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1H), 8,32-8,30 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91-7,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,83 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,92 (s, 3Н), 1,61 (s, 2Н), 0,53 (bs, 2Н), 0,33 (bs, 2Н).

Пример 88: 5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-418).

[00729] Синтез соединения 88.1. К охлажденному раствору 88 (1 г, 9,09 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли боран тетрагидрофуран (63 мл, 63,06 ммоль, 7,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции метанол медленно добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 88.1 (0,350 г, 33,77%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 М Гц): 3,80-3,70 (m, 2Н), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,02 (bs, 2Н), 2,68-2,56 (m, 2Н), 1,97-1,78 (m, 6Н).

[00730] Синтез соединения 88.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 88.3 (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺

[00731] Синтез соединения 88.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 88.4 (0,150 г, 60,76%), МС (ЭР): m/z 512,25 [М+Н]⁺

[00732] Синтез соединения I-418: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-418 (0,100 г, 82,89%), МС (ЭР): m/z 412,25 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,88%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,50%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 48,73% и 51,27%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,31-8,21 (d, J=8 Гц 1H), 8,15(s, 1Н), 7,92-7,89 (t, J=4 Гц, 2Н), 7,82-7,80 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,76-3,17 (m, 5Н), 2,92 (s, 3Н), 1,93-1,24 (m, 6Н).

Пример 89: 5-((2-(метокси-d3)пиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-419).

[00733] Синтез соединения 89. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 87, в результате чего получали 89. (Выход: 71,15%), МС (ЭР): m/z 418,44 [М+Н]⁺.

[00734] Синтез соединения 89.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 88, в результате чего получали 89.1 (Выход: 33,77%).

[00735] Синтез соединения 89.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 89.2 (0,150 г, 60,84%), МС (ЭР): m/z 515,27 [М+Н]⁺

[00736] Синтез соединения I-419: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-419 (0,100 г, 82,77%), МС (ЭР): m/z 415,60 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,27%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,58%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 48,72% и 51,28%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,31-8,29 (d, J=8 Гц 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,92-7,89 (t, J=4 Гц, 2Н), 7,82-7,79 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (m, 1Н), 5,92 (s, 1H), 3,76-3,17 (m, 5Н), 2,92 (s, 3Н), 1,93-1,24 (m, 6Н).

[00737] Пример 90: Синтез соединения где R³ представляет собой карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой амин.

[00738] Синтез 7-амино-5-((5-хлор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-82).

[00739] Синтез соединения 90. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 90. (Выход: 38,00%). МС (ЭР): m/z 391,86 [М+Н]⁺.

[00740] Синтез 90а. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-84), в результате чего получали 90а.

[00741] Синтез 90.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 90.2. (Выход: 33,00%). МС (ЭР): m/z 571,05 [М+Н]⁺

[00742] Синтез I-82. Смесь 90.1 (0,12 г, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при 60°С в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-82. (0,03 г, 36,56%). МС (ЭР): m/z 390,43 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,40%, хиральная ВЭЖХ: 49,31%,49,31%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,85 (s, 1H), 8,42-8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (bs, 2Н), 7,26-7,22 (d, 2Н), 5,99 (s, 1H), 5,51-5,48 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 3Н), 3,76-3,71 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H).

[00743] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 14 ниже. Соединения в таблице 14 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-82, где 90.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 14.

[00744]

[00745] Синтез (S)-7-амино-5-((2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-62).

[00746] Синтез соединения 90.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 90.2. (Выход: 62,0%). МС (ЭР): m/z 422,0 [М+Н]⁺.

[00747] Синтез соединения 90 с. Соединение синтезировали в соответствии с экспериментом для примера 103 (I-61), в результате чего получали 90с.

[00748] Синтез соединения 90.3. К раствору 90.2 (0,31 г, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 90с (0,18 г, 0,87 ммоль, 1,2 экв.), карбонат цезия (0,71 г, 2,19 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (0,066 г, 0,073 ммоль, 0,1 экв.) и 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,084 г, 0,14 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 90.3 (0,18 г, 41,30%). МС (ЭР): m/z 592,72 [М+Н]⁺.

[00749] Синтез соединения 90.4. К раствору 90.3 (0,18 г, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,12 г, 3,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 и. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 90.4 (0,12 г, 69,98%). МС (ЭР): m/z 564,66 [М+Н]⁺.

[00750] Синтез соединения 90.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 90.5 (Выход: 75,13%). МС (ЭР): m/z 563,68 [М+Н]⁺.

[00751] Синтез соединения I-62. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-62 (Выход: 106,26%). МС (ЭР): m/z 383,53 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,76%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,31%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,47(s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (s, 2Н), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,16-4,13 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,95-3,92 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,82-2,72 (m, 1Н), 2,24 (s, 3Н), 1,89 (bs, 1H), 1,70 (bs, 1H), 1,44-1,28 (m, 2Н), 1,10-1,08 (m, 1H).

[00752] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 15 ниже. Соединения в таблице 15 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-62, где 90с было заменено реагентом, указанным в таблице 15.

[00753]

[00754] Синтез 7-амино-5-((2-(4-фторфенил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-70).

[00755] Синтез соединения 90.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 90.2 (Выход: 62,00%). МС (ЭР): m/z 422,05 [М+Н]⁺.

[00756] Синтез соединения 90d. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-69), в результате чего получали 90d.

[00757] Синтез соединения 90.6. К раствору 90.2 (0,20 г, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) и 90d (0,09 г, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,9 мл, 0,94 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое 90.6 (0,17 г, 62,46%). МС (ЭР): m/z 590,63 [М+Н]⁺.

[00758] Синтез соединения 90.7. К раствору 90.6 (0,17 г, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,12 г, 2,9 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 и. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 70°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 90.7 (0,12 г, 72,60%). МС (ЭР): m/z 562,58 [М+Н]⁺.

[00759] Синтез соединения 90.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 90.8. (Выход: 74,51%). МС (ЭР): m/z 561,59 [М+Н]⁺.

[00760] Синтез соединения I-70. Смесь 90.8 (0,05 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1,5 мл) оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-70 (Выход: 81,88%). МС (ЭР): m/z 381,88 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,34%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,40%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,71 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12-8,11 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (t, J=15,2 Гц, 3Н), 7,70-7,66 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 2Н), 7,25-7,23 (d, J=8 Гц, 2Н), 6,38 (s, 1Н).

[00761] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 16 ниже. Соединения в таблице 16 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-70, где 90d было заменено реагентом, указанным в таблице 16.

[00762]

[00763] Синтез 7-амино-5-((2-(трифторметокси)пиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]-пиримидин-3-карбоксамида (I-102).

[00764] Синтез соединения 90.12. Соединение синтезировали в соответствии с примером 20 (I-113), в результате чего получали 90.12.

[00765] Синтез соединения 90.13. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.13. (0,059 г, 84,44%). МС (ЭР): m/z 534,32 [М+Н]⁺

[00766] Синтез соединения I-102. Смесь 90.13 (0,059 г, 0,110 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-102 (0,030 г, 76,79%), МС (ЭР): m/z 354,36 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,21%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,82%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,22 (s, 1H), 8,36-8,34 (d, J=8 Гц, 1H), 8,15 (S, 1H), 8,07-8,06 (d, J=4 Гц, 1H), 7,72 (s, 2Н), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (s, 1Н), 5,82 (s, 1Н).

[00767] Синтез промежуточного соединения 90а.

[00768] Синтез соединения 90b. К раствору 1 (0,800 г, 6,22 ммоль, 1,3 экв.) и 1.1 (0,527 г, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат калия (1,71 г, 12,44 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин, добавляли иодид меди (0,177 г, 0,933 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,164 г, 1,866 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 115°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 90b (0,460 г, 47,52%). МС (ЭР): m/z 203,22 [М+Н]⁺.

[00769] Синтез промежуточного соединения 90е

[00770] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2,0 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ацетат палладия (0,189 г, 0,846 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (4,11 г, 12,69 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением 1.1 (2,20 г, 25,38 ммоль, 3 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,1 г, 49,50%). МС (ЭР): m/z 243,60 [М+Н]⁺.

[00771] Синтез соединения 90е. К 1.2 (1,1 г, 4,43 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол : вода (10 мл, 2:1) и уксусную кислоту (2,7 г, 44,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали 70°С затем добавляли порциями железный порошок (2,48 г, 44,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 90е (0,60 г, 62,23%). МС (ЭР): m/z 213,68 [М+Н]⁺.

[00772] Синтез промежуточного соединения 90f.

[00773] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 4,23 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли ацетат палладия (0,095 г, 0,423 ммоль, 0,1 экв.), карбонат цезия (2,06 г, 6,33 ммоль, 1,5 экв.) и (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (0,394 г, 0,63 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона и добавляли 1.1 (1,2 г, 16,91 ммоль, 4,0 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,380 г, 39,64%). МС (ЭР): m/z 227,66 [М+Н]⁺.

[00774] Синтез соединения 90f. К 1.2 (0,380 г, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол : вода (1 мл, 2:1) и уксусную кислоту (1,008 г, 16,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°С, затем порциями добавляли железный порошок (0,564 г, 10,08 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 90f (0,250 г, 75,82%). МС (ЭР): m/z 197,68 [М+Н]⁺.

[00775] Пример 91: Синтез соединения, где R³ представляет собой N-(цис)-(2-гидроксициклобутил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород, и R⁷ представляет собой метиламин.

[00776] Синтез 5-((1-((1S,2S)-2-фторциклопропил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1090).

[00777] Синтез соединения 91. Соединение синтезировали в соответствии с I-654, в результате чего получали 91. (Выход: 50,51%), МС (ЭР): m/z 396,84 [М+Н]⁺.

[00778] Синтез соединения 91d. Соединение синтезировали в соответствии с примером 101 (I-1060), в результате чего получали 91d МС (ЭР): m/z 169,07 [М+Н]⁺.

[00779] Синтез соединения 91.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 91.1 (0,135 г, 67,53%). МС (ЭР): m/z 521,5 [М+Н]⁺.

[00780] Синтез соединения I-1090: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1090 (0,022 г, 77,58%), МС (ЭР): m/z 428,51 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,80%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 47,59%, 51.10%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,89 (s, 1Н), 8,51-8,50 (d, J=6 Гц, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,08-7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,83-6,81 (d, J=8 Гц, 1H), 6,35-6,34 (t, J=2 Гц, 1H), 6,28 (bs, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,34 (bs, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,33 (bs, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,55 (bs, 2H).

[00781] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 17 ниже. Соединения в таблице 17 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-1090, где 91d было заменено реагентом, указанным в таблице 17.

[00782]

[00783] Синтез 5-(5-фтор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1013).

[00784] Синтез соединения 91.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 91.3. (Выход: 45%) МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺.

[00785] Синтез соединения 91.4. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 91.3 (3,5 г, 1,16 ммоль, 1,0 экв.), 91а (0,696 г, 1,74 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (0,4 г, 2,9 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл). К раствору добавляли иодид меди(I) (0,043 г, 0,23 ммоль, 0,2 экв.) и Бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,077 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 91.4. (0,4 г, 63,31%). МС (ЭР): m/z 545,23 [М+Н]⁺.

[00786] Синтез соединения 91.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 91.5. (0,310 г, 94,96%), МС (ЭР): 445,17 [М+Н]⁺.

[00787] Синтез соединения 91.6. К раствору 91.5 (0,310 г, 0,69 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (3 мл), добавляли (0,033 г, 1,38 ммоль, 2 экв.) гидрид натрия при 0°С. К раствору добавляли изопропилиодид (0,053 мг, 0,89 ммоль, 1,3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 10% этилацетата в гексане, в результате чего получали 91.6. (0,262 г, выход: 77,21%). МС (ЭР): m/z 487,22 [М+Н]⁺

[00788] Синтез соединения 91.7. К раствору 91.6 (0,262 г, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол : тетрагидрофуран : вода (5 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,127 г, 5,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.7. (0,2 г, 81,01%). МС (ЭР): m/z 459,19 [М+Н]⁺

[00789] Синтез соединения 91.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.8. (0,130 г, 56,49%), МС (ЭР): 528,25 [М+Н]⁺

[00790] Синтез соединения I-1013: раствор 91.8 (0,030 г, 0,056 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-1013 (0,020 г, 80,40%), МС (ЭР): m/z 438,51 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,94%, чистота по данным ВЭЖХ: 94,13%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 47,78%, 47,89%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1Н), 8,73-8,72 (d, J=2,A Гц, 1Н), 8,66-8,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,28-8,27 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,73 (s, 1Н), 5,42 (bs, 1Н), 5,21-5,14 (m, 1Н), 4,59-4,56 (m, 1Н), 4,40 (bs, 1Н), 3,15-3,14 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,23-2,19 (m, 1Н), 2,12-2,09 (m, 2Н), 1,91-1,86 (m, 1Н), 1,60 (m, 6Н).

[00791] Синтез 5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-992).

[00792] Синтез соединения 91.10. Соединение синтезировали в соответствии с примером 78, в результате чего получали 91.10. (Выход: 78,96%). МС (ЭР): m/z 439,18 [М+Н]⁺.

[00793] Синтез соединения 91.11. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.11. (0,170 г, 73,43%), МС (ЭР): 508,24 [М+Н]⁺.

[00794] Синтез соединения I-992. Смесь 91.11 (0,170 г, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-992 (0,110 г, 78,67%), МС (ЭР): m/z 418,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,01%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,02-9,00 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,62 (bs, 1Н), 8,59 (bs, 1Н), 8,40-8,39 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,23-8,22 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 6,75 (s, 1H), 5,51-5,50 (d, J=4 Гц, 1H), 4,59-4,57 (m, 1H), 4,42 (bs, 1H), 3,78 (bs, 1H), 3,12-3,10 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,21-2,13 (m, 3H), 1,84 (bs, 1H), 1.33 (bs, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[00795] Синтез 5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1S,2R)-2-гидрокси циклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1080) и 5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1081).

[00796] Синтез соединений I-1080 & I-1081. Изомеры I-992 (0,090 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA МЕОН (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,030 г. МС (ЭР): m/z 418,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,96%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,81%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,02-9,00 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,63-8,60 (m, 2Н), 8,41-8,40 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,24-8,23 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 5,51-5,50 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,59-4,57 (m, 1Н), 4,42 (s, 1Н), 3,79-3,78 (m, 1Н), 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,33-2,04 (m, 4Н), 1,23-1,14 (m, 4Н).

[00797] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,030 г. МС (ЭР): m/z 418,20 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,03%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,50%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,50%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,02-9,00 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,63-8,59 (m, 2Н), 8,41-8,40 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,24-8,23 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 5,51-5,50 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,59 (s, 1Н), 4,42 (s, 1Н), 3,79-3,78 (m, 1Н), 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,33-2,04 (m, 4Н), 1,23-1,14 (m, 4Н).

[00798] Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-851).

[00799] Синтез соединения 91.12. Соединение синтезировали в соответствии с примером 67 (I-653), в результате чего получали 91.12. (Выход: 90,55%). МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺

[00800] Синтез соединения 91.14. К раствору 91.12 (1,5 г, 3,52 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 91.13 (1,14 г, 7,04 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (1,4 г, 10,56 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида тетрабутиламмония (0,129 г, 0,35 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 52% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 91.14. (0,9 г, выход: 46,30%), МС (ЭР): m/z 553,30 [М+Н]⁺.

[00801] Синтез соединения 91.15. К раствору 91.14 (0,9 г, 1,62 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (45 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,194 г, 8,1 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91.15. (0,7 г, выход: 81,94%). МС (ЭР): m/z 525,27 [М+Н]⁺.

[00802] Синтез соединения 91.16. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.16. (0,150 г, выход: 66,27%). МС (ЭР): m/z 594,33 [М+Н]⁺.

[00803] Синтез соединения I-851. Соединение 91.17 (0,030 г, 0,050 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (1 мл). К охлажденной реакционной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-851 (0,019 г, выход: 74,67%). МС (ЭР): m/z 504,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,98%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,07%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 97,12%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,99 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68-8,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26-8,25 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1Н), 5,57-5,56 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,61-4,57 (t, J=6 Гц, 1H), 4,50-4,44 (m, 3Н), 3,33 (s, 1H), 3,13-3,11 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,84-2,80 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,22 (bs, 3Н), 2,14 (s, 4Н), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,85 (bs, 1H), 1,40 (s, 1H), 1,24 (bs, 1H), 1,12-1,08 (t, J=7,2 Гц, 2H), 0,86 (bs, 1H).

[00804] Синтез N-((1S,2R)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-906) и N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пири!мидин-3-карбоксамида (1-907).

[00805] Синтез соединений 91.16а и 91.16b. Изомеры 91.16 (0,120 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в HEXIPA-МЕОН (50-50) в качестве сораств ори теля со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91.16а. (0,036 г). МС (ЭР): m/z 594,33 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91.16b. (0,056 г). МС (ЭР): m/z 594,33 [М+Н]⁺.

[00806] Синтез соединения I-906 и I-907. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a: (0,024 г) МС (ЭР): m/z 504,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,55%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,11%, хиральная ВЭЖХ: 97,57%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90-8,65 (m, 3Н), 8,43-8,42 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 8,08 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 5Н), 6,80-6,76 (d, 1H), 5,39 (s, 2Н), 5,35 (s, 1H), 4,99-4,97 (d,J=6,8 Гц, 1H), 4,51-4,48 (t, J=12,4 Гц, 3Н), 3,25 (s, 3Н), 3,13-3,11 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,39-2,05 (m, 6Н), 1,25-1.10 (m, 2Н), 0,89 (t, J=13,6 Гц, 1H) и FR-b: (0,038 г) МС (ЭР): m/z 504,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,51%, хиральная ВЭЖХ: 97,57%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ):): 8,90-8,65 (m, 3Н), 8,43-8,42 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 8,08 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 5Н), 6,80-6,76 (d, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 5,35 (s, 1Н), 4,99-4,97 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,51-4,48 (t, J=12,4 Гц, 3Н), 3,25 (s, 3Н), 3,13-3,11 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,39-2,05 (m, 6Н), 1,25-1.10 (m, 2Н), 0,89 (t, J=13,6 Гц, 1Н).

[00807] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 18 ниже. Соединения в таблице 18 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-851, где 91.13 было заменено реагентом, указаным в таблице 18.

[00809] Синтез N(2-гидроксициклобутил)-5-((1-((1R,4S)-4-метокси-4-метилциклогексил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-670), N-((1 S,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-((1-((1R,4S)-4-метокси-4-метилциклогексил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-722), N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-5-((1-((1R,4R)-4-метокси-4-метилциклогексил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-723).

[00810] Синтез соединения 91.18. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 91.18. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[00811] Синтез соединения 91.19. Соединение синтезировали в соответствии с I-361, в результате чего получали 91.19. (Выход: 41,31%). МС (ЭР): m/z 237,32 [M+H]⁺.

[00812] Синтез соединения 91.20. К охлажденному раствору 91.18 (1,04 г, 2,96 ммоль, 1,0 экв.) и 91.19 (0,7 г, 2,96 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (5,93 мл, 5,93 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0-5% метаноле в ДХМ, в результате чего получали чистое 91.20 (0,400 г, 24,60%). МС (ЭР): m/z 555,49 [М+Н]⁺.

[00813] Синтез соединения 91.21. К раствору 91.20 (0,300 г, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (8 мл, 3:3:2) добавляли гидроксид лития (0,228 г, 5,41 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 91.21 (0,150 г, 52,66%). МС (ЭР): m/z 527,25 [М+Н]⁺.

[00814] Синтез соединения 91.22. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.22 (0,120 г, 70,72%). МС (ЭР): m/z 596,31 [М+Н]⁺

[00815] Синтез соединения I-670. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-670 (0,100 г, 95,12%). МС (ЭР): m/z 496,37 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,69%, хиральная ВЭЖХ: 50,03% и 49,96% ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1H), 8,53-8,51 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,06-8,04 (d, J=8 Гц, 1H), 7,89-7,88 (d, J=4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=8 Гц, 1H), 6,42-6,38 (t, J=8 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,41-5,40 (d, J=4 Гц, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,93-2,92 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,34 (bs, 1H), 2,20 (bs, 1H), 2,13-1,75 (m, 7H), 1,60-1,55 (m, 3Н), 1,38 (s, 3H).

[00816] Изомеры I-670 (0,085 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL OJ-Н (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) в 0,1%DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b).

[00817] FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,032 г. МС (ЭР): m/z 496,26 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,74%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1H), 8,53-8,51 (d, J=8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06-8,04 (d, J=8 Гц, 1H), 7,89-7,88 (d, J=4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=8 Гц, 1H), 6,42-6,38 (t, J=8 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,41-5,40 (d, J=4 Гц, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,93-2,92 (d, J=4 Гц, 3H), 2,34 (bs, 1H), 2,20 (bs, 1H), 2,13-1,75 (m, 7H), 1,60-1,55 (m, 3H)1,38 (s, 3H).

[00818] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,032 г. МС (ЭР): m/z 496,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,34%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,89%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1H), 8,53-8,51 (d, J=8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06-8,04 (d, J=8 Гц, 1H), 7,89-7,88 (d, J=4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=8 Гц, 1H), 6,42-6,38 (t, J=8 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,41-5,40 (d, J=4 Гц, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,93-2,92 (d, J=4 Гц, 3H), 2,34 (bs, 1H), 2,20 (bs, 1H), 2,13-1,75 (m, 7H), 1,60-1,55 (m, 3H)1,38 (s, 3H).

[00819] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 19 ниже. Соединения в таблице 19 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения 1-670, где 91.19 было заменено реагентом, указанным в таблице 19

[00821] Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1R,2R)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1341).

[00822] Синтез соединения 91.22. Соединение синтезировали в соответствии с I-960, в результате чего получали 91.22. (Выход: 83,64%), МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺

[00823] Синтез соединения 91.24. К охлажденному раствору 91.22 (1,0 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли 91.23 (0,393 г, 4,68 ммоль, 2,0 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,040 г, 0,23 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10-12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 91.24. (0,6 г, 50,12%). МС (ЭР): m/z 511,24 [М+Н]⁺

[00824] Синтез соединения 91.25. К раствору 91.24 (0,6 г, 1,75 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (6 мл), добавляли метилиодид (0,273 г, 1,92 ммоль, 1,1 экв.). добавляли гидрид натрия (0,084 г, 3,5 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое дополнительно очищали с помощью перегонки, в результате чего получали чистое 91.25. (0,560 г, выход: 90,84%). МС (ЭР): m/z 425,26 [М+Н]⁺.

[00825] Синтез соединения 91.25а и 91.25b. Изомеры 91.25 (0,75 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK IB 250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в IPA:МЕОН (50:50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91.25а. (0,280 г). МС (ЭР): m/z 525,26 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91.25b. (0,290 г). МС (ЭР): m/z 525,26 [М+Н]⁺.

[00826] Синтез соединения 91.26а. К раствору 91.25а (0,280 г, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (6 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,127 г, 5,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91.26а. (0,220 г, 83,01%). МС (ЭР): m/z 497,23 [М+Н]⁺.

[00827] Синтез соединения 91.27а. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.27а. (0,160 г, 63,84%), МС (ЭР): 566,28 [М+Н]⁺.

[00828] Синтез соединения I-1341: К раствору 91.27а (0,040 г, 0,070 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-1341 (0,030 г, 89,21%), МС (ЭР): m/z 476,82 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,94%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,62%, 50,37%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,30-9,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1H), 8,61-8,59 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,44-8,42 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,07-8,06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,25-7,23 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 5,70-5,69 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 5,56-5,55 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,63-4,60 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 4,47-4,44 (m, 2H), 3,15 (s, 1Н), 3,09-3,08 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,28-2,21 (m, 3Н), 2,05-2,01 (m, 3Н), 1,82-1,76 (m, 3Н), 1.11-1,07 (t, J=6,8 Гц, 3Н).

[00829] Синтез N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1R,2R)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1247) и N-((1S,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1R,2R)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1246).

[00830] Синтез соединений 91.27aa и 91.27ab.: Изомеры 91.27а (0,120 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,045 г. МС (ЭР): m/z 566,28 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,045 г. МС (ЭР): m/z 566,28 [М+Н]⁺.

[00831] Синтез соединений I-1247 и I-1246. К раствору FR-a (0,045 г, 0,079 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 0,035 г, 92,52%, МС (ЭР): m/z 476,36 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,18%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,19%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 99,27%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,30-9,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61-8,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,43-8,42 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,04 (bs, 1Н), 7,24 (bs, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 5,70-5,69 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 5,55-5,54 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,63-4,61 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4,47-4,44 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,09-3,08 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,29-2,23 (m, 3Н), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,23 (bs, 2H), 0,86 (s, 1Н).

[00832] К раствору FR-b (0,045 г, 0,079 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 0,032 г, 92,52%, МС (ЭР): m/z 476,4 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,66%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,89%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98,01%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,30-9,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,61-8,59 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,43-8,42 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,06-8,04 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 5,76-5,67 (m, 1Н), 5,55-5,54 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,63-4,60 (m, 1Н), 4,49-4,43 (m, 2H), 3,15 (s, 3Н), 3,09-3,08 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,29-2,23 (m, 3Н), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,23 (bs, 2H), 0,85 (s, 1Н).

[00833] Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1S,2S)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1340).

[00834] Синтез соединения 91.26b. К раствору 91.25b (0,290 г, 0,55 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (6 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,132 г, 5,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91.26b. (0,220 г, 80,15%). МС (ЭР): m/z 497,23 [М+Н]⁺

[00835] Синтез соединения 91.27b. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 91.27b. (0,155, 61,85%), МС (ЭР): 566,28 [М+H]⁺

[00836] Синтез соединения I-1340. К раствору 91.27b (0,040 г, 0,070 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-1340 (0,030 г, 89,21%), МС (ЭР): m/z 476,77 [М+Н]⁺чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 48,69%, 48,24%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,31-9,29 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,72 (s.1H), 8,62-8,60 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,44-8,43 (d, J=6 Гц, 1H), 8,31 (s, 1Н), 8,07-8,06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,68 (s, 1Н), 5,74-5,68 (m, 1Н), 5,56-5,55 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,64-4,61 (m, 1Н), 4,50-4,44 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,16 (s, 3Н), 3,10-3,09 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,27-2,19 (m, 1Н), 1,86-1,81 (m, 4H), 1,24 (bs, 3H).

[00837] Синтез N-((1R,2S)-2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1S,2S)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1224) и N-((1S,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-(1-((1S,2S)-2-метоксициклопентил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1223).

[00838] Синтез соединения 91.27ba и 91.27bb. Изомеры 91.27b (0,115 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK ОХ-Н 0,1% DEA в HEX IPA-ACN (70-30) и 0,1% DEA в HEX IPA-ACN (70-30) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,043 г. МС (ЭР): m/z 566,28 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,043 г. МС (ЭР): m/z 566,28 [М+Н]⁺.

[00839] Синтез I-1224 и I-1223. К раствору FR-a (0,043 г, 0,076 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 0,031 г, 85,76%, МС (ЭР): m/z 476,77 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 99,55%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,31-9,29 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,63-8,60 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,44-8,42 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07-8,05 (d,.7-4,8 Гц, 1H), 7,27-7,23 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 5,56-5,55 (d, J=4 Гц, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,11-3,09 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,20-2,16 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,60-1,24 (bs, 3H).

[00840] Раствор FR-b (0,043 г, 0,076 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 0,031 г, 85,76%, МС (ЭР): m/z 476,77 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,31-9,29 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62-8,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,44-8,42 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07-8,05 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,27-7,23 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,72-5,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,56-5,55 (d, J=4 Гц, 1H), 4,63 (bs, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,11-3,09 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,20-2,16 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,60-1,24 (bs, 3H).

[00841] Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (-I-1257).

[00842] Синтез соединения 91.28. Соединение синтезировали в соответствии с I-1258, в результате чего получали 91.28. МС (ЭР): m/z 421,19 [М+Н]⁺

[00843] Синтез соединения 91.29. К раствору 91.28 (0,4 г, 0,956 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,219 г, 9,56 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91.29. (0,340 г, 91,08%). МС (ЭР): m/z 393,16 [М+Н]⁺

[00844] Синтез соединения I-1257. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-1257 (0,120 г, 88,72%), МС (ЭР): m/z 462,77 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,94%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,02%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 47,81%, 49,84%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,04-9,02 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,82-8,81 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,68-8,64 (t, J=7,6 Гц, 1H), 8,41-8,40 (d, J=4 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,27-8,26 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (m, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 4,97 (bs, 1Н), 4,60 (bs, 1Н), 4,44 (bs, 1Н), 4,04 (bs, 1Н), 3,98-3,95 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 3,75-3,72 (d, J=0,4 Гц, 1Н), 3,46 (s, 1Н), 3,15-3,014 (d, J=4 Гц, 4Н), 2,22 (bs, 4H), 1,86 (bs, 3H), 1,28-1,25 (m, 1Н). [00845] Синтез промежуточного соединения 91а.

[00846] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (0,7 г, 2,67 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (7 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,015 г, 0,13 ммоль, 0,05 экв.) и триэтиламин (0,809 г, 8,01 ммоль, 3 экв.). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,638 г, 2,93 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1. (0,650 г, выход: 67,19%). МС (ЭР): m/z 361,99 [М-Н]⁺

[00847] Синтез соединения 91а. К дегазированному раствору 1.1 (0,650 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолову (2,3 г, 7,16 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (39 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,196 г, 0,17 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 91 а. (0,5 г, выход: 69,81%). МС (ЭР): m/z 400,06 [М+Н]⁺[00848] Синтез промежуточного соединения 91b.

[00849] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (2,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1.1 (1,43 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,6 г, 16,86 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,315 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1.17 г, 9,07 ммоль, 0,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,5 г, 46,76%). МС (ЭР): m/z 248,07 [М+Н]⁺.

[00850] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,5 г, 6,06 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (1,45 г, 60,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С.Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (1,0 г, 70,68%). МС (ЭР): m/z 234,05 [М+H]⁺.

[00851] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1,0 г, 4,28 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,735 г, 7,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,52 г, 5,56 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,640 г, 49,04%). МС (ЭР): m/z 305,13 [М+Н]⁺.

[00852] Синтез соединения 91b. Охлажденный раствор 1.4 (0,640 г, 2,10 ммоль, 1 экв.) в диоксане (8 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 91b. (0,480 г, 97,80%). МС (ЭР): m/z 205,07 [М+HCl]⁺.

[00853] Синтез соединения 91с.

[00854] Синтез соединения 91с. К раствору 1. (1,0 г, 9,08 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (1,90 г, 10,89 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли карбонат калия (2,5 г, 18,16 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин, добавляли иодид меди (0,344 г, 1,81 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,319 г, 3,63 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91с. (0,6 г, 32,35%). МС (ЭР): m/z 205,07 [М+Н]⁺.

[00855] Синтез промежуточного соединения 91d.

[00856] Синтез соединения 1.1. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 1 (0,250 г, 1,39 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли Бис(пинаколато)диборон (0,457 г, 1,80 ммоль, 1,3 экв.) и Ацетат калия (0,340 г, 3,47 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл), [1.1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (0,095 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1. (0,163 г, 51,63%). МС (ЭР): m/z 227,13 [М+Н]⁺.

[00857] Синтез соединения 91d. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 1.1 (0,163 г, 0,72 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли 1.2 (0,136 г, 0,79 ммоль, 1,1 экв.) и карбонат натрия (0,228 г, 2,16 ммоль, 3,0 экв.) в смеси 1,4-диоксан:вода (4 мл, 3:1), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,041 мг, 0,036 ммоль, 0,05 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 91d (0,072 г, 51,95%). МС (ЭР): m/z 193,08 [М+Н]⁺.

[00858] Синтез промежуточного соединения 91е

[00859] Синтез соединения 91е. К раствору 1 (1,8 г, 18,18 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (3,7 г, 21,81 ммоль, 1,2 экв.) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли карбонат калия (5,0 г, 36,36 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 91е (0,8 г, 23,04%). МС (ЭР): m/z 192,11 [М+Н]⁺.

[00860] Синтез промежуточного соединения 91f.

[00861] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (4,0 г, 35,34 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (48 мл) добавляли 1.1 (6,5 г, 42,40 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (7,1 г, 45,94 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,86 г, 7,06 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (2,2 г, 24,97%). МС (ЭР): m/z 250,10 [M+H]⁺.

[00862] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,2 г, 8,83 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (36 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,883 г, 88,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (1,7 г, 81,88%). МС (ЭР): m/z 236,09 [М+H]⁺.

[00863] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1,7 г, 7,22 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли триэтиламин (1,2 г, 12,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (3,4 г, 9,38 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (1,0 г, 40,65%). МС (ЭР): m/z 341.15 [М+H]⁺.

[00864] Синтез соединения 91f.: К раствору 1.4 (1,0 г, 2,93 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (40 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,2 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 91f. (0,350 г, 57,76%). МС (ЭР): m/z 207,11 [М+Н]⁺.

[00865] Синтез промежуточного соединения 91h и 91g

[00866] Синтез соединений 91h и 91g. Изомеры 1 (1 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250Σ4,6 мм, 5 мкм) и 0,3% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой 91h фракции-1 и 91g фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91h. (0,3 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91g. (0,35 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%.

[00867] Синтез промежуточного соединения 91i.

[00868] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (6,3 мл) и этаноле (1.3 мл) добавляли 1.1 (0,63 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.), ацетат меди (0,81 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.), молекулярное сито (0,20 г) и триэтиламин (0,90 г, 8,96 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали в атмосфере кислорода. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилметанол дихлорметан в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,400 г, 37,94%). МС (ЭР): m/z 236,24 [M+H]⁺.

[00869] Синтез соединения 91i. К раствору 1.2 (0,40 г, 1,70 ммоль, 1,0 экв.) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 91i (0,142 г, 39,72%). МС (ЭР): m/z 208,28 [М+Н]+.

[00870] Синтез промежуточного соединения 91J и 91k

[00871] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (2 г, 9,09 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (18 мл) и воде (1,6 мл) добавляли карбонат натрия (4,2 г, 40,297 ммоль, 4,5 экв.) и 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1.3,2-диоксаборолан (2,49 г, 11,81 ммоль, 1,3 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,06 г, 0,909 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 7 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.1 (1,32 г, 82,40%). МС (ЭР): m/z 177,23 [М+H]⁺

[00872] Синтез соединения 1.2: К раствору 1.1 (1,3 г, 7,45 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,511 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.2 (0,8 г, 52,13%). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+H]⁺

[00873] Синтез соединений 91j и 91k. Изомеры 1.2 (0,8 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,360% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой 91j фракции-1 и чистой 91k фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91j. (0,36 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 91k. (0,36 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%.

[00874] Синтез промежуточного соединения 91l

[00875] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.3 (2,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (22 мл) добавляли 1.4 (1,3 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,6 г, 16,86 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,316 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1,5. (1,8 г, 57,03%). МС (ЭР): m/z 244,07 [M+H]⁺.

[00876] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,8 г, 7,40 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (1,7 г, 74,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6. (1,4 г, 82,54%). МС (ЭР): m/z 230,06 [М+Н]⁺.

[00877] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (1,4 г, 6,10 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (14 мл) добавляли триэтиламин (1,0 г, 10,37 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,1 г, 7,93 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7. (1,1 г, 59,96%). МС (ЭР): m/z 301,13 [М+H]⁺.

[00878] Синтез соединения 911. Охлажденный раствор 1.7 (1,1 г, 3,66 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 911. (0,750 г, 99,55%). МС (ЭР): m/z 201,08 [M+HCl]⁺.

[00879] Пример 92: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[00880] Синтез 5-((1-циклогексил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1112).

[00881] Синтез соединения 92. Соединение синтезировали в соответствии с 1-753, в результате чего получали 92. (Выход: 83,30%), МС (ЭР): m/z 412,13 [M+H]⁺[00882] Синтез соединения 92.1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 108 (1-305), в результате чего получали 92.1. (Выход: 96,92%), МС (ЭР): m/z 193,26 [M+H]⁺

[00883] Синтез соединения 92.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 92.2. (0,140 г, выход: 67,72%), МС (ЭР): 568,28 [М+Н]⁺

[00884] Синтез соединения I-1112. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1112 (0,025 г, 75,88%), МС (ЭР): m/z 468,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,61%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,38%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,50%, 50,49%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (bs, 1H), 8,43-8,41 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,85-7,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,40 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,35-6,32 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,58 (bs, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,73-3,70 (d, J=9,6 Гц, 2H), 3,47-3,43 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,76 (bs, 1H), 1,55 (bs, 1H), 1,34 (bs, 3Н), 1.12 (bs, 3H).

[00885] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 20 ниже. Соединения в таблице 20 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-1112, где I-305 было заменено реагентом, указанным в таблице 20.

[00887] Синтез N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-791).

[00888] Синтез соединения 92.3. Соединение синтезировали в соответствии с I-582, в результате чего получали 92.3 (Выход: 94,47%). МС (ЭР): m/z 512,44 [М+Н]⁺.

[00889] Синтез соединения 92.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А с использованием 92b, в результате чего получали 92.4 (0,150 г, 64,30%). МС (ЭР): m/z 597,29 [М+Н]⁺.

[00890] Синтез соединения I-791. Смесь 92.4 (0,150 г, 0,251 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-791 (0,100 г, 78,53%), МС (ЭР): m/z 507,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,61%, хиральная ВЭЖХ: 49,87% и 50,13%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92-8,90 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1H), 8,51-8,49 (d, J=8 Гц, 1H), 8,39-8,37 (t, J=4 Гц, 2H), 8,28-8,27 (d, J=4 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,72-5,71 (d, J=4 Гц, 1H), 4,61-4,53 (m, 3H), 4,32-4,31 (d, J=4 Гц, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 5H), 3,13-3,11 (d, J=8 Гц, 3H), 2,84-2,80 (t, J=8 Гц, 2H), 2,51 (m, 4H).

[00891] Синтез N-((3R,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-855) и N-((3S,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-856).

[00892] Синтез соединений I-855 & I-856. Изомеры I-791 (0,125 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA_HEX_IPA-ACN (70-30) с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,025 г. МС (ЭР): m/z 507,47 [М+Н]]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,45%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,11%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92-8,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52-8,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,73-5,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,57-4,43 (m, 3H), 4,33 (s, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,42-3,38 (m, 2Н), 3,13-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,84-2,81 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,24 (bs, 1H), 1,12-1,08 (m, 1H).

[00893] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,025 г. МС (ЭР): m/z 507,42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,83%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,72%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92-8,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52-8,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,39-8,35 (m, 2Н), 8,29-8,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,73-5,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,59-4,49 (m, 3Н), 4,32 (s, 1H), 4,06-4,00 (m, 2Н), 3,80-3,75 (m, 2Н), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,42-3,38 (m, 2Н), 3,13-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,84-2,81 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,25 (bs, 1H), 1,12-1,08 (m, 1H).

[00894] Синтез N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-764).

[00895] Синтез соединения 92.5. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 78 (I-960), в результате чего получали 92.5. (Выход: 83,64%), МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺.

[00896] Синтез соединения 92.6. К раствору 92.5 (0,2 г, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл), добавляли 2-иодпропан (0,173 г, 1,02 ммоль, 1,1 экв.). Добавляли гидрид натрия (0,044 г, 1,86 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое дополнительно очищали с помощью перегонки, в результате чего получали чистое 92.6. (0,182 г, выход: 82,83%). МС (ЭР): m/z 469,23 [M+H]⁺.

[00897] Синтез соединения 92.7. К раствору 92.6 (0,182 г, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (6 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,091 г, 3,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 92.7 (0,150 г, 87,67%). МС (ЭР): m/z 441,20 [M+H]⁺.

[00898] Синтез соединения 92.8. Раствор 92.7 (0,150 г, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 92.8. (0,120 г, 96,39%). МС (ЭР): m/z 351.15 [М+Н]⁺.

[00899] Синтез соединения I-764. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А с использованием 92b, в результате чего получали I-764 (0,110 г, 73,75%), МС (ЭР): m/z 436,32 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,22%, 49,75%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91-8,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,49-8,47 (d, J=8 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25-8,24 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,69-5,68 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,32 (bs, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,59-3,55 (t, J=8 Гц, 1Н), 3,13-3,12 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,58-1,56 (m, 6H), 1,27-1,24 (m, 1H).

[00900] Синтез N-((3S,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-841) и N-((3R,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-842).

[00901] Синтез соединений I-841 & I-842. Изомеры I-764 (0,125 г) разделяли с использованием колонки CHIRAL PAK AD-H (250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEAHEX IPA-ACN (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,025 г. МС (ЭР): m/z 436,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,29%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93-8,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51-8,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,39-8,37 (m, 2H), 8,26-8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,71-5,69 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,25-5,19 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,77-3,74 (dd, J=2,0 & 7,6 Гц, 1H), 3,60-3,56 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,15-3,13 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,59-1,57 (m, 6H).

[00902] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,026 г. МС (ЭР): m/z 436,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,52%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93-8,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,50-8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,39-8,37 (m, 2H), 8,27-8,26 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,71-5,70 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,25-5,18 (m, 1H), 4,658-4,53 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,77-3,74 (dd, J=2,0 & 7,6 Гц, 1Н), 3,60-3,56 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 3,15-3,13 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,60-1,57 (m, 6H).

[00903] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 20.1 ниже. Соединения в таблице 20.1 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-764, где 2-иодпропан был заменен реагентом, указанным в таблице 20.1.

[00905] Синтез N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-((6-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин-2-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-695).

[00906] Синтез соединения 92.9. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 92.9. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[00907] Синтез соединения 91k. Соединение синтезировали, как показано для синтеза промежуточного соединения 91k. МС (ЭР): m/z 179,1 [М+Н]⁺.

[0090S] Синтез соединения 92.10. К охлажденному раствору 92.9 (0,250 г, 0,70 ммоль, 1,0 экв.), и 91k (0,124 г, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (1,4 мл, 1,4 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 92,10 (0,206 г, 58,87%). МС (ЭР): m/z 497,25 [М+Н]⁺.

[00909] Синтез соединения 92.11. К раствору 92.10 (0,206 г, 0,41 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:вода (5 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,098 г, 4,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С.Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 92.11 (0,162 г, 83,35%). МС (ЭР): m/z 469,22 [М+Н]⁺.

[00910] Синтез соединения 92.12. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 92.12 (0,110 г, 57,46%), МС (ЭР): 554,27 [M+H]⁺.

[00911] Синтез соединения I-695. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-695 (0,085 г, 94,33%), МС (ЭР): m/z 454,51 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,44%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,04%, 49,43%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,79 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,71-7,67 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,96-6,95 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (bs, 1H), 5,53-5,52 (d, J=4 Гц, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,23-4,22 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,01-3,98 (m, 2Н), 3,96-3,89 (m, 2Н), 3,73-3,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,54-3,47 (m, 2Н), 2,95-2,94 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,01 (bs, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,68 (bs, 3H).

[00912] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 21 ниже. Соединения в таблице 21 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-695, где 91k было заменено реагентом, указанным в таблице 21.

[00914] Синтез N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-(1-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1251).

[00915] Синтез соединения 92.13. Соединение синтезировали в соответствии с I-1258, в результате чего получали 92.13. (Выход: 93,76%), МС (ЭР): 393,16 [М+Н]⁺

[00916] Синтез соединения I-1251. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-1251 (0,110 г, 60,26%), МС (ЭР): m/z 478,76 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,75%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,02%, 47,59%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,94-8,92 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,77 (s, 1H), 8,49-8,45 (t, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28-8,27 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,71-5,68 (m, 1H), 4,96 (bs, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,32 (bs, 1H), 4,05-3,97 (m, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,14-3,13 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 3,02 (s, 1H), 2,21 (bs, 2H), 1,86 (bs, 2H).

[00917] Синтез N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-7-(метиламино)-5-(1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1250).

[00918] Синтез соединения 92.14. Соединение синтезировали в соответствии с I-1258, в результате чего получали 92.14. (Выход: 91,76%), МС (ЭР): 393,16 [М+Н]⁺[00919] Синтез соединения I-1250. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-1250 (0,120 г, 65,74%), МС (ЭР): m/z 478,62 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,29%, 49,83%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93-8,91 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46-8,44 (t, J=7,6 Гц, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,27 (bs, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,31 (bs, 1H), 4,04-3,98 (m, 4H), 3,75-3,73 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,13-3,12 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,38 (bs, 1H), 1,85 (bs, 2H), 1,24 (bs, 1H).

[00920] Синтез промежуточного соединения 92а.

[00921] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (2,0 г, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли имидазол (1,5 г, 6,55 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Дополнительно добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,985 г, 1396 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции посредством дихлорметана. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали продукт 1.1 (1,2 г, 39,65%). МС (ЭР): m/z 230,44 [М+Н]⁺.

[00922] Синтез соединения 1.3.: К охлажденному раствору 1.2 (1,3 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1.1 (1,93 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2 г, 10,92 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,25 г, 2,1 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3 (0,9 г, 29,18%). МС (ЭР): m/z 366,55 [М+Н]⁺.

[00923] Синтез соединения 1.4: В охлажденный раствор 1.3 (0,9 г, 2,46 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.4 (0,6 г, 96,98%). МС (ЭР): m/z 252,28 [М+Н]⁺.

[00924] Синтез соединения 1.5: К охлажденному раствору 1.4 (0,6 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,19 г, 4,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли метилиодид (0,480 г, 3,45 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.5 (0,4 г, 63,14%). МС (ЭР): m/z 266,31 |М+Н]⁺.

[00925] Синтез соединения 1.6: К раствору 1.5 (0,85 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,3 г, 32,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,67 г, 83,22%). МС (ЭР): m/z 253,3 [М+Н]⁺.

[00926] Синтез соединения 1.7: К раствору 1.7 (0,670 г, 2,66 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,45 г, 4,53 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,95 г, 3,45 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,5 г, 58,16%). МС (ЭР): m/z 322,41 [М+Н]⁺.

[00927] Синтез соединения 92а: К охлажденному раствору 1.7 (0,5 г, 1,5 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 92а (0,34 г, 92,21%). МС (ЭР): m/z 259,75 [М+Н]⁺.

[00928] Синтез промежуточного соединения 92b.

[00929] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору N-бромсукцинимида (12,69 г, 71,34 ммоль, 1,0 экв.) в воде при 0°С по каплям добавляли 2,5-дигидрофуран (5,0 г, 71,34 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4,0% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1 (2,50 г, 20,99%). МС (ЭР): m/z 168,00 [М+Н]⁺.

[00930] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (2,50 г, 14,97 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (33,00 мл) добавляли карбонат калия (3,10 г, 22,45 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением 2-фенилацетилхлорида (2,31 г, 14,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,20 г, 51,54%), МС (ЭР): m/z 286,14 [М+Н]⁺.

[00931] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,20 г, 7,72 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (31,0 мл) добавляли азид натрия (2,50 г, 38,60 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,1 г, 57,66%), МС (ЭР): m/z 248,25 [М+Н]⁺.

[00932] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,500 г, 2,02 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуроне (19,0 мл), добавляли 1М раствора гидроксида натрия (26 мл), триметилфосфин (0,461 г, 6,06 ммоль, 3,0 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,32 г, 6,06 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,285 г, 69,34%), МС (ЭР): m/z 204,24 [М+Н]⁺.

[00933] Синтез соединения 92b. К 1.4 (0,285 г, 1,40 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту (2,8 мл) в 1,4-диоксане (3,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 92b (0,140 г, 96,81%). МС (ЭР): m/z 104,12 [М+Н]⁺.

[00934] Пример 93: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(транс)-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[00935] Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-852).

[00936] Синтез соединения 93. Соединение синтезировали в соответствии с 1-851, в результате чего получали 93. (Выход: 81,94%). МС (ЭР): m/z 525,27 [М+Н]⁺.

[00937] Синтез соединения 93.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 93.1. (320 г, выход: 70,69%). МС (ЭР): m/z 594,33 [М+Н]⁺.

[00938] Синтез соединения 1-852. Соединение 93.1 (0,160 г, 0,269 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл). К охлажденной реакционной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-852 (0,123 г, выход: 90,63%). МС (ЭР): m/z 504,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,16%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,78%, 49,22%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,77-8,75 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1H), 8,51-8,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,41-8,40 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,51-5,49 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,51-4,47 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,11-3,10 (d, J=4,S Гц, 3H), 2,83-2,80 (t, J=6,S Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H), 0,87 (bs, 1H).

[00939] Синтез N-((1S,2S)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-920) и N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-921).

[00940] Синтез соединений I-920 & I-921. Изомеры I-852 (0,123 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA МЕОН (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,030 г. МС (ЭР): m/z 504,82 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,19%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,72%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,77-8,75 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51-8,49 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,42-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1Н), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,51-5,49 (d, J=l,2 Гц, 1H), 4,51-4,48 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 4,33-4,29 (m, 1Н), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,12-3,10 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,84-2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,34-2,29 (m, 4Н), 2,13-2,10 (m, 6Н), 1,57-1,52 (m, 2Н), 1,38-1,28 (m, 3Н).

[00941] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,028 г. МС (ЭР): m/z 504,67 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,13%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,28%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,21%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,77-8,76 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51-8,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,42-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (m, 1Н), 6,70 (s, 1H), 5,51-5,49 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,51-4,48 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,12-3,10 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,84-2,81 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,35-2,31 (m, 4H), 2,14-2,10 (m, 6H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 3H).

[00942] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 22 ниже. Соединения в таблице 22 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения 1-1112, где 93 было заменено реагентом, указанным в таблице 22.

[00944] Синтез 5-(бензо[d]оксазол-4-иламино)-N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-756).

[00945] Синтез соединения 93.2. Соединение синтезировали в соответствии с примером 29 (I-676), в результате чего получали 93.2. (Выход: 52,83%), МС (ЭР): m/z 396,14 [М+Н]⁺.

[00946] Синтез соединения 93.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 93.3. (0,120 г, 64,17%), МС (ЭР): 494,21 [М+Н]⁺.

[00947] Синтез соединения I-756. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-756 (0,020 г, 83,63%), МС (ЭР): m/z 394,4 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,95%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,42%, хиральная ВЭЖХ: 44,46%, 51,41%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,78 (s, 1H), 8,80 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 8,12-8,10 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,05-8,03 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,99-7,98 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,36-5,35 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,20-4,16 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,67-3,63 (t, J=8 Гц, 1H), 2,95-2,94 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,46-1,41 (t, J=8,8 Гц, 1H), 1,24 (bs, 1H).

[00948] Синтез 5-(бензо[d]оксазол-4-иламино)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-858).

[00949] Синтез соединения 93.3. Соединение синтезировали, как указано выше, в результате чего получали 93.3. (Выход: 64,17%), МС (ЭР): m/z 494,21 [М+Н]⁺

[00950] Синтез соединения 93.3а и 93.3b. Изомеры 93.3 (0,090 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в IPA-ACN(70-30) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,037 г. МС (ЭР): m/z 494,21 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,040 г. МС (ЭР): m/z 494,21 [М+Н]⁺.

[00951] Синтез соединения I-858. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-858 (0,025 г, 78,41%), МС (ЭР): m/z 394,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,18%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,26%, хиральная ВЭЖХ: 98,43%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,79 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12-8,10 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,05-8,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,99-7,98 (d, J=4 Гц, 1H), 7,53-7,51 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,37 (bs, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 2,94-2,94 (d, J=3,2 Гц, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H), 1,24 (s, 1H).

[00952] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 23 ниже. Соединения в таблице 23 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-756, где бензо[d]оксазол-4-амин был заменено реагентом, указанным в таблице 23.

[00954] Синтез 5-((1-(2-циклопропоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (I-472).

[00955] Синтез соединения 93.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 93.4. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[00956] Синтез соединения 93.5. Соединение синтезировали в соответствии с I-453, в результате чего получали 93.5. (Выход: 82,45%). МС (ЭР): m/z 195,1 [М+Н]⁺.

[00957] Синтез соединения 93.6. К охлажденному раствору 93.4 (0,5 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) и 93.5 (0,273 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 93.6. (0,450 г, 62,30%). МС (ЭР): m/z 513,24 [М+Н]⁺.

[00958] Синтез соединения 93.7. К раствору 93.6 (0,450 г, 0,87 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,365 г, 8,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 93.7 (0,380 г, 89,33%). МС (ЭР): m/z 485,21 [М+Н]⁺.

[00959] Синтез соединения 93.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 93.8. (0,152 г, 70,01%), МС (ЭР): 554,27 [М+Н]⁺.

[00960] Синтез соединения I-472. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-472 (0,132 г, 96,38%), МС (ЭР): m/z 454,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,20%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,86%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 48,09%,47,56% ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,95 (s, 1Н), 8,26-8,24 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,04-8,02 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,94-7,93 (s, J=4,8 Гц, 1Н), 7,35-7,33 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,31-6,28 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,23 (s, 1Н), 5,45-5,43(d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,25-4,16 (m, 3Н), 3,87-3,83 (t, J=8 Гц, 1Н), 3,77-3,75 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,06-1,99 (m, 2Н), 1,51-1,46 (t, J=9,6 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (m, 2Н), 0,40 (bs, 3Н).

[00961] Синтез 5-((1-(2-циклопропоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-515) и 5-((1-(2-циклопропоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-514).

[00962] Синтез соединений I-513 и I-514. Изомеры I-472 (0,100 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК IB 250 мм * 4,6 мм, 5 мкм) в 0,1% диэтиламине в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b).

[00963] Фракцию-1 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,040 г. МС (ЭР): m/z 454,50 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 95,95%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,49%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 100%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, J=6 Гц, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,03-8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34-7,32 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,30-6,27 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,24-4,15 (m, 4Н), 3,85-3,83 (d, J=6 Гц, 1H), 3,77-3,74(t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,90-2,90 (d, J=2,S Гц, 3Н), 2,12-1,98 (m, 2Н), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,29-1,14 (m, 3Н), 0,41-0,40 (m, 2Н).

[00964] Фракцию-2 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,025 г. МС (ЭР): m/z 454,50 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,72%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 98,37%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,93 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-8,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,92-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,34-7,32 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,30-6,27 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1Н), 5,43-5,42 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,24-4,15 (m, 4Н), 3,86-3,80 (m, 1Н), 3,77-3,74 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,91-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,12-1,98 (m, 2Н), 1,53-1,43 (m, 1Н), 1,23-1.15 (m, 3Н), 0,41-0,40 (m, 2Н).

[00965] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 24 ниже. Соединения в таблице 24 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-472, где 93.5 было заменено реагентом, указанным в таблице 24.

[00966]

[00967] Синтез промежуточного соединения f 93а и 93b.

[00968] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с I-568, в результате чего получали 1. (Выход: 94,28%), МС (ЭР): m/z 223,1 [М+Н]⁺

[00969] Синтез соединения 93а и 93b. Изомеры 1 (0,855 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,233 г. МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,246 г. МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺.

[00970] Пример 94: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(транс)-(3-гидроксициклопентил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[00971] Синтез N-(3-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-702).

[00972] Синтез соединения 94. Соединение синтезировали в соответствии с примером 105 (I-701), в результате чего получали 94. (Выход: 59,79%), МС (ЭР): m/z 410,1 [М+Н]⁺.

[00973] Синтез соединения 94.1. Соединение синтезировали в соответствии с I-696, в результате чего получали 94.1. МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺.

[00974] Синтез соединения 94.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 94.2. (0,140 г, 67,39%), МС (ЭР): 568,28 [М+Н]⁺.

[00975] Синтез соединения I-702. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-702 (0,105 г, 91,06%), МС (ЭР): m/z 468,32 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,39%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,85%, 49,14%, ¹Н ЯМР (DMCO-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,30-8,28 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,68-7,66 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,49-6,46 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,26 (s, 1Н), 4,88 (bs, 1Н), 4,30-4,24 (m, 1Н), 4,16 (bs, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,41-3,36 (m, 4Н), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,72-1,64 (m, 6Н), 1.11-1,07 (t, J=6,8 Гц, 2Н).

[00976] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 25 ниже. Соединения в таблице 25 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-702, где 94.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 25.

[00977]

[00978] Пример 95: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(транс)-(3-гидроксициклогексил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[00979] Синтез N-(3-гидроксициклогексил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-704).

[00980] Синтез соединения 95. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 95. (Выход: 46,25%). МС (ЭР): m/z 424,17 [М+Н]⁺.

[00981] Синтез соединения 95.1. Соединение синтезировали в соответствии с I-696, в результате чего получали 95.1. МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺.

[00982] Синтез соединения 95.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 95.2. (0,130, 63,16%), МС (ЭР): 582,3 [М+Н]⁺.

[00983] Синтез соединения I-704. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-704 (0,110 г, 97,56%), МС (ЭР): m/z 482,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,83%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 52,32%, 47,67%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,54-7,52 (d, J=8 Гц, 2Н), 6,31-6,27 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,88 (bs, 1H), 4,55-4,54 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,24-4,21 (m, 1Н), 3,99 (bs, 1H), 3,85 (bs, 2Н), 3,60-3,55 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 3,49-6,44 (t, J=8 Гц, 1Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,88 (bs, 2Н), 1,77-1,71 (m, 4Н), 1,40-1,37 (d, J=12,4 Гц, 4Н), 1,24-1,19 (m, 2Н).

[00984] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 26 ниже. Соединения в таблице 26 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-702, где I-696 было заменено реагентом, указанным в таблице 26.

[00985]

[00986] Синтез N-(3-гидроксициклогексил)-7-(метиламино)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1359).

[00987] Синтез соединения 95.3. Соединение синтезировали в соответствии с I-1048 с использованием 95.4, в результате чего получали 95.3. (Выход: 98,76%). МС (ЭР): m/z 493,54 [М+Н]⁺.

[00988] Синтез соединения 95.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 95.5. (0,15 г, 62,64%), МС (ЭР): 590,70 [М+Н]⁺.

[00989] Синтез соединения I-1359. Раствор 95.5 (0,040 г, 0,067 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 95.5 (0,025 г, 75,28%), МС (ЭР): m/z 490,18 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,65%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,40%, 47,94%, 1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400М Гц): 8,84 (s, 1Н), 8,74-8,72 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,41-8,40 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,25-8,24 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (m, 1Н) 6,79 (s, 1Н), 5,12-5,06 (t, J=ll,6 Гц, 1Н), 4,58 (s, 1Н), 4,31 (s, 1H), 4,08-4,01 (m, 3Н), 3,65-3,59 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 3,11-3,10 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,21-2,18 (m, 3Н), 2,01-1,92 (m, 4Н), 1,77-1,74 (m, 2Н), 1,39-1,22 (m, 3Н).

[00990] Пример 96: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(циклопропил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[00991] Синтез 5-((1-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1009).

[00992] Синтез соединения 96. Соединение синтезировали в соответствии с примером 27 (I-127), в результате чего получали 96. (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺.

[00993] Синтез соединения 96.1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 108 (I-912), в результате чего получали 96.1. (Выход: 42,59%), МС (ЭР): m/z 247,15 [М+Н]⁺.

[00994] Синтез соединения 96.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 96.2. (0,092 г, 48,72%), МС (ЭР): 576,30 [М+Н]⁺.

[00995] Синтез соединения I-1009. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1009 (0,078 г, 98,68%), МС (ЭР): 476,32 [М+Н]⁺чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,34%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 46,67%, 51,35%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,37-8,36 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,28 (bs, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,86-7,85 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 7,81 (s, 1Н), 5,41 (bs, 1Н), 3,06 (s, 3Н), 2,88-2,86 (m, 3Н), 2,76-2,72 (m, 1Н), 2,57 (bs, 1Н), 1,97-1,85 (m, 4Н), 1,69 (bs, 1H), 1.42 (s, 1Н), 1,31 (s, 2Н), 1,29 (s, 1H), 0,94-0,91 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 2Н), 0,52 (bs, 2Н).

[00996] Синтез (S)-5-((1-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1347) и (R)-5-((1-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1346).

[00997] Синтез соединений I-1347 & I1346. Изомеры I-1009 (0,078 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK ОХ-Н_250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA_HEX_IPA-МЕОН (50-50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,028 г. МС (ЭР): m/z 476,41 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,91%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,11%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 96,31%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d,J=4,8 Гц, 1Н), 7,83-7,82 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,60 (bs, 1H), 6,32 (bs, 1H), 6,20 (s, 1Н), 4,95 (bs, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 4Н), 2,86-2,82 (m, 2Н), 2,73-2,67 (m, 3Н), 2,18 (bs, 1H), 1,82 (bs, 3Н), 1,65 (bs, 1H), 1,24 (s, 2Н), 0,80-0,76 (m, 2Н), 0,49 (bs, 2Н).

[00998] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,030 г. МС (ЭР): m/z 476,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 94,44%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,07%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 95,74%, ¹Н ЯМР (HMCO-de, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14-8,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d,J=4,8 Гц, 1H), 7,82-7,81 (d,J=4 Гц, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,39 (bs, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,21 (bs, 1Н), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 4Н), 2,86-2,84 (m, 3Н), 1,85 (bs, 4Н), 1.33-1,32 (m, 1H), 1,23 (bs, 3Н), 0,85 (bs, 1H), 0,79-0,77 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 0,49 (bs, 2Н).

[00999] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 27 ниже. Соединения в таблице 27 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения 1-1009, где соединение 96.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 27.

[0001] Синтез N-циклопропил-5-((1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-107).

[0002] Синтез соединения 96.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 96.3 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[0003] Синтез соединения 96.4. Соединение синтезировали в соответствии с 1-25, в результате чего получали 96.4.

[0004] Синтез соединения 96.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 96.5 (0,370 г, 50,24%). МС (ЭР): m/z 523,54 [М+Н]⁺.

[0005] Синтез соединения 96.6. К раствору 96.5 (0,370 г, 0,708 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (12 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,297 г, 7,08 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96.6 (0,260 г, 74,26%). МС (ЭР): m/z 495,48 [М+Н]⁺.

[0006] Синтез соединения 96.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 96.7 (0,100 г, 71,29%). МС (ЭР): m/z 534,56 [М+Н]⁺.

[0007] Синтез соединения I-107: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-107 (0,060 г, 73,86%), МС (ЭР): m/z 434,34 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,32%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1Н), 7,94-7,93 (d, J=4 Гц, 1H), 7,86-7,85 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (m, 2Н), 7,42-7,36 (m, 3Н), 6,41-6,39 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1H), 2,91-2,88 (m, 4Н), 0,82-0,80 (d, J=8 Гц, 2Н), 0,54 (bs, 2Н).

[0008] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 28 ниже. Соединения в таблице 28 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-825, где соединение 96.4 было заменено реагентом, указанным в таблице 28.

[0010] Синтез 5-((1-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-652).

[0011] Синтез соединения 96.9. К раствору 96.7 (1,0 г, 3,81 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 96.8 (0,545 г, 4,95 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,31 г, 9,52 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,083 г, 0,95 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,108 г, 0,57 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96.9. (0,450 г, выход: 40,49%). МС (ЭР): m/z 292.1 [М+Н]⁺.

[0012] Синтез соединения 93. Соединение синтезировали в соответствии с примером 27 (I-127) с использованием соединение 96.9, в результате чего получали 93. (Выход: 57,16%), МС (ЭР): m/z 366,82 [М+Н]⁺.

[0013] Синтез соединения 96.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 96.10. (0,240 г, выход: 70,72%). МС (ЭР): m/z 621.3 [М+Н]⁺

[0014] Синтез соединения 96.11. К раствору 96.10 (0,240 г, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (4 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,070 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 92% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96.11. (0,190 г, 78,91%). МС (ЭР): m/z 623,,3 [М+Н]⁺.

[0015] Синтез соединения 96.12. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 96.12. (0,160 г, выход: 93,09%). МС (ЭР): m/z 423.2 [М+Н]⁺

[0016] Синтез соединения I-652. К раствору 96.12 (0,160 г, 0,37 ммоль, 1 экв.) и акрилонитрила (0,022 г, 0,43 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,074 г, 0,74 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое I-652 (0,035 г, 19,43%). МС (ЭР): m/z 476,26 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,72%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,88 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,92-7,91 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,83-7,82 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,34, 6.30 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,08-3,05 (d, J=10,5 Гц, 2H), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 4H), 4,72-2,66 (m, 4H), 2,25-2,19 (t, J=11.2 Гц, 3H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H), 0,80-0,79 (d, J=5,6 Гц, 2H), 0,50 (bs, 2H).

[0017] Синтез N-циклопропил-7-(метиламино)-5-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-584).

[0018] Синтез соединения 96.13. Соединение синтезировали в соответствии с I-582 с использованием соединение 96.14, в результате чего получали 96.13 (Выход: 99,41%). МС (ЭР): m/z 427,51 [М+Н]⁺.

[0019] Синтез соединения 96.15. Гидрид натрия (0,225 г, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) по частям добавляли к раствору 96.13 (0,600 г, 1.4 ммоль, 1,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, добавляли 96.14 (0,780 г, 4,22 ммоль, 3,0 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 2-3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96.15 (0,420 г, 54,23%). МС (ЭР): m/z 538,51 [М+Н]⁺.

[0020] Синтез соединения 96.16. К раствору 96.15 (0,400 г, 0,744 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (20 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,315 г, 7,44 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали чистое 96.16 (370 мг, 97,37%). МС (ЭР): m/z 510,2 [М+Н]⁺.

[0021] Синтез соединения 96.17. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 96.17 (0,130 г, 67,01%). МС (ЭР): m/z 549 [М+Н]⁺.

[0022] Синтез соединения I-584. Смесь 96.17 (0,130 г, 0,236 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-584 (0,045 г, 41,67%), МС (ЭР): m/z 459,39 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,67-8,63 (m, 2Н), 8,41-8,40 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33-8,32 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,26 (bs, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,49-4,46 (t, J=13,6 Гц, 2Н), 3,10 (s, 3Н), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,79-2,76 (t, J=13,2 Гц, 2Н), 2,52-2,46 (m, 4Н), 1.48-1,46 (m, 4Н), 1,40-1,37 (m, 2Н), 0,89-0,85 (m, 2Н), 0,65-0,61 (m, 2Н).

[0023] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 29 ниже. Соединения в таблице 29 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-584, где соединение 96.14 было заменено реагентом, указанным в таблице 29.

[0025] Синтез 5-((5-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-133).

[0026] Синтез соединения 96.18. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 96.18. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[0027] Синтез соединения 96.19. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-35).

[0028] Синтез соединения 96.20. К раствору 96.18 (0,20 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) и 96.19 (0,11 г, 0,67 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,1 мл, 1,12 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое 96.20 (0,11 г, 39,75%). МС (ЭР): m/z 491,95 [М+Н]⁺

[0029] Синтез соединения 96.21. К раствору 96.20 (0,11 г, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,09 г, 2,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 70°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96.21 (0,06 г, 62,67%). МС (ЭР): m/z 463,89 [М+Н]⁺.

[0030] Синтез соединения 96.22. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 96.22 (Выход: 70,97%). МС (ЭР): m/z 402,86 [М+Н]⁺.

[0031] Синтез соединения I-133. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-133. (Выход: 52,36%). МС (ЭР): m/z 401,86 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,85%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,35%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,00 (s, 1H), 8,22-8,21 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,97-7,96 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,66-7,65 (m, 2Н), 6,28 (s, 1H), 4,04-3,99 (m, 2Н), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,79-2,78 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 3Н), 0,75-0,74 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 0,56 (bs, 2Н).

[0032] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 30 ниже. Соединения в таблице 30 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-133, где соединение 96.19 было заменено реагентом, указанным в таблице 30.

[0034] Синтез 5-(5-хлор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-циклопропил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-253).

[0035] Синтез соединения 96.23. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-272), в результате чего получали 96.23.

[0036] Синтез соединения 96.24. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 96.24 (0,063 г, 58,21%). МС (ЭР): m/z 515,03 [М+Н]⁺.

[0037] Синтез соединения I-253. Смесь 96.24 (0,063 г, 0,122 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновой кислоты (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-253 (0,025 г, 50,04%), МС (ЭР): m/z 424,50 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,47%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,00%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40-8,37 (d, J=12 Гц, 2Н), 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,15 (bs, 1Н), 3,11 (s, 3Н), 2,90 (bs, 1H), 1,57 (s, 6Н), 0,83 (bs, 2Н), 0,64 (bs, 2Н).

[0038] Синтез (R)-N-циклопропил-5-(1-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1367).

[0039] Синтез соединения 96.26. К раствору 96.25 (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,646 г, 6,40 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96.26 (0,8 г, 43,87%). МС (ЭР): m/z 342,13 [М+Н]⁺.

[0040] Синтез соединения 96.27. Соединение синтезировали в соответствии с I-960, в результате чего получали 96.27. (Выход: 83,64%), МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺

[0041] Синтез соединения 96.28. К раствору 96.27 (1,0 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.) и 96.26 (1,5 г, 4,68 ммоль, 2,0 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,52 г, 4,68 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96.28. (0,6 г, 42,96%). МС (ЭР): m/z 596,29 [М+Н]⁺.

[0042] Синтез соединения 96.29. К 96.28 (0,6 г, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96.29 (0,450 г, выход: 90,15%), МС (ЭР): m/z 596,24 [М+Н]⁺.

[0043] Синтез соединения 96.30. К раствору 96.29. (0,4 г, 0,80 ммоль, 1 экв.) и 2-фториодэтана (0,167 г, 0,96 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (0,220 г, 1,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96.30. (0,310 г, 70,91%). МС (ЭР): m/z 542,26 [М+Н]⁺

[0044] Синтез соединения 96.31. К раствору 96.30 (0,310 г, 0,57 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:вода (6 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,136 г, 5,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 96.31. (0,262 г, 89,63%). МС (ЭР): m/z 514,23 [М+Н]⁺.

[0045] Синтез соединения 96.32. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 96.32. (0,090 г, 64,34%), МС (ЭР): 553,28 [М+Н]⁺

[0046] Синтез 1-1367. К раствору 96.32 (0,090 г, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-1367 (0,058 г, 77,00%), МС (ЭР): m/z 463,61 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,14%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,39%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 96,89%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,70 (s, 1H), 8,65-8,63 (d, J=8 Гц, 1H), 8,41-8,40 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,31 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,28-8,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,55 (bs, 1Н), 4,68-4,65 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,56-4,53 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,11-3,10 (d, J=4,8 Гц, 4H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 4H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 1H), 0,87-0,83 (m, 2H), 0,59 (bs, 2H).

[0047] Синтез промежуточного соединения 96a

[0048] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (1,0 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли 1.1 (1,14 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (1,3 г, 8,42 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,157 г, 1,29 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,680 г, 33,45%). МС (ЭР): m/z 314,13 [М+Н]⁺.

[0049] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,680 г, 2,17 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,520 г, 21,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,490 г, 75,44%). МС (ЭР): m/z 300,12 [М+Н]⁺.

[0050] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3. (0,490 г, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,279 г, 2,77 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,582 г, 2,11 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,4 г, 65,96%). МС (ЭР): m/z 371,19 [М+Н]⁺.

[0051] Синтез промежуточного соединения 96а. К охлажденному раствору 1.4 (0,4 г, 1,07 ммоль, 1 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96а. (0,3 г, 90,56%). МС (ЭР): m/z 307,12 [М+HCl]⁺.

[0052] Синтез промежуточного соединения 96b

[0053] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (0,5 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1.1 (0,327 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,653 г, 4,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,078 г, 0,64 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,390 г, 50,67%). МС (ЭР): m/z 238,10 [М+Н]⁺.

[0054] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,390 г, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (5 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,393 г, 16,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,3 г, 81,76%). МС (ЭР): m/z 224,09 [М+Н]⁺.

[0055] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,3 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,229 г, 2,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,478 г, 1,74 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,275 г, 69,52%). МС (ЭР): m/z 295,16 [М+Н]⁺.

[0056] Синтез промежуточного соединения 96b. К охлажденному раствору 1.4 (0,275 г, 0,93 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96b. (0,2 г, 92,80%). МС (ЭР): m/z 231,09 [М+HCl]⁺.

[0057] Синтез промежуточного соединения 96с

[0058] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,5 г, 12,0 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (60 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (3,4 г, 25 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2. (2,0 г, 81,31%). МС (ЭР): m/z 247,18 [М+Н]⁺.

[0059] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.2 (2,0 г, 8,11 ммоль, 1 экв.) в диоксане (40 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.3. (1,5 г, 97,77%). МС (ЭР): m/z 183,10 [М+HCl]⁺.

[0060] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.4 (1,5 г, 9,73 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (18 мл) добавляли 1.3 (1,7 г, 9,73 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,9 г, 12,64 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,236 г, 1,94 ммоль, 0,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,878 г, 6,81 ммоль, 0,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.5. (0,6 г, 21,84%). МС (ЭР): m/z 283,14 [М+Н]⁺.

[0061] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,670 г, 2,37 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,568 г, 23,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6. (0,580 г, 91,09%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[0062] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,580 г, 2,16 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,370 г, 3,67 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,77 г, 2,80 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7. (0,470 г, 64,05%). МС (ЭР): m/z 340,20 [М+Н]⁺.

[0063] Синтез промежуточного соединения 96 с. К 1.7 (0,470 г, 1,38 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96 с. (Выход: 90,54%), МС (ЭР): m/z 240,15 [М+Н]⁺.

[0064] Синтез промежуточного соединения 96d.

[0065] Синтез промежуточного соединения 96d. К раствору 1 (1 г, 5,71 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,8 г, 8,57 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,57 г, 11.42 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,20 г, 2,28 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,216 г, 1,14 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96d (0,550 г, выход: 43,32%). МС (ЭР): m/z 223,10 [М+Н]⁺.

[0066] Синтез промежуточного соединения 96е

[0067] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,5 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1.1 (0,395 г, 3,56 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,652 г, 4,21 ммоль, 1,3 экв.) и молекулярное сито. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,320 г, 46,71%). МС (ЭР): m/z 212,07 [М+Н]⁺.

[0068] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,320 г, 1,51 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,362 г, 15,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,265 г, 88,70%). МС (ЭР): m/z 198,05 [М+Н]⁺.

[0069] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,265 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,230 г, 2,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,478 г, 1,74 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,160 г, 44,37%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[0070] Синтез промежуточного соединения 96е. К охлажденному раствору 1.4 (0,160 г, 0,59 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96е. (0,125 г, 98,33%). МС (ЭР): m/z 205,05 [М+HCl]⁺.

[0071] Синтез промежуточного соединения 96f

[0072] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,5 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли 1.1 (0,816 г, 3,56 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,652 г, 4,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,078 г, 0,64 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,360 г, 30,36%). МС (ЭР): m/z 366,21 [М+Н]⁺.

[0073] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,360 г, 0,98 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (6 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,235 г, 9,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,262 г, 75,68%). МС (ЭР): m/z 352,19 [М+Н]⁺.

[0074] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,262 г, 0,74 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,126 г, 1,25 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,264 г, 0,96 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,160 г, 50,79%). МС (ЭР): m/z 423,26[М+Н]⁺.

[0075] Синтез промежуточного соединения 96f. К 1.4 (0,160 г, 0,37 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96f. (0,100 г, выход: 95,13%), МС (ЭР): m/z 209,12 [М+Н]⁺.

[0076] Синтез промежуточного соединения 96g

[0077] Синтез соединения 1.2. К раствору соединения 1 (0,300 г, 1,89 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 1.1 (0,270 г, 1,89 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (0,782 г, 5,67 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и нагревали при 130°С в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,230 г, выход: 45,82%). МС (ЭР): m/z 266,11 [М+Н]⁺.

[0078] Синтез промежуточного соединения 96g. К раствору 1.2 (0,230 г, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,104 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 196g. (0,200 г, 98,04%). МС (ЭР): m/z 236,14 [М+Н]⁺.

[0079] Синтез промежуточного соединения 96h

[0080] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,8 г, 5,19 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.1 (0,451 г, 5,19 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,28 г, 6,747 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,158 г, 1,29 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,520 г, 44,88%). МС (ЭР): m/z 224,45 [М+Н]⁺.

[0081] Синтез соединения 1.3: К раствору 1.2 (0,520 г, 2,33 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,979 г, 23,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,410 г, 84,5%). МС (ЭР): m/z 210 [М+Н]⁺.

[0082] Синтез соединения 1.4: К раствору 1.3 (0,41 г, 1,96 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,333 г, 3,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,700 г, 2,54 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,230 г, 41,86%). МС (ЭР): m/z 281.3 [М+Н]⁺.

[0083] Синтез промежуточного соединения 96h: К охлажденному раствору 1.4 (0,230 г, 0,820 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96h (0,150 г, 84,38%). МС (ЭР): m/z 217,35 [М+Н]⁺.

[0084] Синтез промежуточного соединения 96i

[0085] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (2,0 г, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли имидазол (1,5 г, 6,55 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин Дополнительно добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,98 г, 1,96 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции посредством дихлорметана. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали продукт 1.1 (1,2 г, 39,65%). МС (ЭР): m/z 230,44 [М+Н]⁺.

[0086] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.2 (0,65 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,0 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,65 г, 8,43 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,2 г, 1,62 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3 (0,6 г, 38,92%). МС (ЭР): m/z 366,55 [М+Н]⁺.

[0087] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,6 г, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,69 г, 1,64 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,5 г, 86,66%). МС (ЭР): m/z 352,52 [М+Н]⁺.

[0088] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,50 г, 1.42 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,25 г, 2,41 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,51 г, 1,85 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,3 г, 49,90%). МС (ЭР): m/z 423,64 [М+Н]⁺.

[0089] Синтез промежуточного соединения 96i. К охлажденному раствору 1.5 (0,3 г, 0,709 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4М соляную кислоту в диоксане (3 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96i (0,12 г, 94,70%). МС (ЭР): m/z 209,26 [М+Н]⁺.

[0090] Синтез промежуточного соединения 96j

[0091] Синтез соединения 1.1А: Соединение синтезировали в соответствии с I-608, в результате чего получали 1.1А.

[0092] Синтез соединения 1.2: К охлажденному раствору 1 (2 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.1 (2,83 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (3,22 г, 16,88 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,39 г, 3,5 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,6 г, 34,94%). МС (ЭР): m/z 355,34 [М+Н]⁺.

[0093] Синтез соединения 1.3: Соединение 1.2 (1,6 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (4 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1.3 (1,6 г, 76,19%). МС (ЭР): m/z 290 [М+Н]⁺.

[0094] Синтез соединения 1.4: К охлажденному раствору 1.3 (1,6 г, 5,55 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли формальдегид (0,827 г, 27,58 ммоль, 5,0 экв.) и уксусную кислоту (1,9 г, 33 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин и добавляли цианоборогидрид натрия (1,02 г, 16,88 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.4 (0,8 г, 54,18%). МС (ЭР): m/z 269,34 [М+Н]⁺.

[0095] Синтез соединения 1.5: К раствору 1.4 (0,5 г, 1,86 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,78 г, 18,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 и. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,350 г, 73,86%). МС (ЭР): m/z 255,35 [М+Н]⁺.

[0096] Синтез соединения 1.6: К раствору 1.5 (0,350 г, 1.33 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,236 г, 2,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,475 г, 1,72 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,220 г, 49,12%). МС (ЭР): m/z 326,5 [М+Н]⁺.

[0097] Синтез промежуточного соединения 96j: К охлажденному раствору 1.6 (0,220 г, 0,670 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 и. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96j (0,150 г, 98,48%). МС (ЭР): m/z 226,35 [М+Н]⁺.

[0098] Синтез промежуточного соединения 96k

[0099] Синтез соединений 1.1А и 1.1В: К охлажденному раствору 1 (0,2 г, 0,92 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли ацетат аммония (0,499 г, 6,48 ммоль, 7,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли цианоборогидрид натрия (0,085 г, 1.3 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.1А (0,02 г, 19,91%) МС (ЭР): m/z 219,35 [М+Н]⁺ и 1.1В (0,02 г, 19,91%) МС (ЭР): m/z 219,35 [М+Н]⁺.

[00100] Синтез соединения 1.3: К охлажденному раствору 1.2 (2 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.1В (2,83 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (3,22 г, 16,88 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,39 г, 3,5 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3 (1,6 г, 34,94%). МС (ЭР): m/z 355,34 [М+Н]⁺.

[00101] Синтез соединения 1.4: Соединение 1.3 (1,6 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (4 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1.4 (1,6 г, 76,19%). МС (ЭР): m/z 290 [М+Н]⁺.

[00102] Синтез соединения 1.5: К охлажденному раствору 1.4 (1,6 г, 5,55 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли формальдегид (0,827 г, 27,58 ммоль, 5,0 экв.) и уксусную кислоту (1,9 г, 33 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли цианоборогидрид натрия (1,02 г, 16,88 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.5 (0,8 г, 54,18%). МС (ЭР): m/z 269,34 [М+Н]+.

[00103] Синтез соединения 1.6: К раствору 1.5 (0,5 г, 1,86 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,78 г, 18,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,350 г, 73,86%). МС (ЭР): m/z 255,35 [М+Н]⁺.

[00104] Синтез соединения 1.7: К раствору 1.6 (0,350 г, 1.33 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,236 г, 2,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,475 г, 1,72 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,220 г, 49,12%). МС (ЭР): m/z 326,5 [М+Н]⁺.

[00105] Синтез промежуточного соединения 96k: Охлажденный раствор 1.7 (0,220 г, 0,670 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96k (0,150 г, 98,48%). МС (ЭР): m/z 226,35 [М+Н]⁺.

[00106] Синтез промежуточного соединения 96l

[00107] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,5 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли 1.1 (0,536 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,807 г, 4,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,078 г, 0,64 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,420 г, 48,80%). МС (ЭР): m/z 266,1 [М+Н]⁺.

[00108] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,420 г, 1,58 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,379 г, 15,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,240 г, 60,33%). МС (ЭР): m/z 252,1 [М+Н]⁺.

[00109] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,240 г, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,162 г, 1,61 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,338 г, 1,23 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,2 г, 64,95%). МС (ЭР): m/z 323,1 [М+Н]⁺.

[00110] Синтез промежуточного соединения 96l. К 1.4 (0,2 г, 0,62 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 961. (0,140 г, 94,28%). МС (ЭР): m/z 223,1 [М+Н]⁺

[00111] Синтез промежуточного соединения 96m

[00112] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,6 г, 3,89 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 1. 1 (0,455 г, 3,89 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,968 г, 5,05 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,093 г, 0,77 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,450 г, 45,64%). МС (ЭР): m/z 254,1 [М+Н]⁺.

[00113] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,055 г, 2,30 ммоль, 1, 3 экв., 60% дисперсия) в N,N-диметилформамиде (5 мл) по каплям добавляли раствор 1.2 (0,450 г, 1,77 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 20 минут при тех же условиях и добавляли по каплям раствор метилиодида (0,301 г, 2,12 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 30% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.3. (0,340 г, 75,56%). МС (ЭР): m/z 254,1 [М+Н]⁺.

[00114] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,340 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,229 г, 2,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,478 г, 1,74 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,280 г, 64,30%). МС (ЭР): m/z 325,1 [М+Н]⁺.

[00115] Синтез промежуточного соединения 96m. К 1.4 (0,280 г, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96m. (0,190 г, 84,43%). МС (ЭР): m/z 261,1 [М+Н]⁺.

[00116] Синтез промежуточного соединения 96n

[00117] Синтез соединения 1.1. Пероксид водорода (30%) (60 мл) добавляли по каплям в концентрированную H₂SO₄ (120 мл). Раствор 1 (10 г, 76,92 ммоль, 1,0 экв.) в концентрированной H₂SO₄ (180 мл) добавляли по каплям при 0°С в первый раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и подщелачивали с помощью бикарбоната натрия. Полученные нерастворимые соли фильтровали и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1. (4,4 г, 35,76%), МС (ЭР): m/z 161,01 [М+Н]⁺.

[00118] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (4,4 г, 27,5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (95 мл) добавляли по каплям метоксид натрия (1,63 г, 30,25 ммоль, 1,1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 24% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,670 г, 14,16%), МС (ЭР): m/z 173,03 [М+Н]⁺.

[00119] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,670 г, 3,89 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 92% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,520 г, 93,98%). МС (ЭР): m/z 143,06 [М+Н]⁺.

[00120] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.4 (0,180 г, 1,16 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.3 (0,164 г, 1,16 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,288 г, 1,50 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,028 г, 0,23 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.5. (0,210 г, 64,62%). МС (ЭР): m/z 279,07 [М+Н]⁺.

[00121] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,210 г, 0,75 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,125 г, 3,0 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.6. (0,180 г, 90,26%). МС (ЭР): m/z 265,06 [М+Н]⁺.

[00122] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6. (0,180 г, 0,68 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (4 мл) добавляли триэтиламин (0,116 г, 1.15 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,242 г, 0,88 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7. (0,125 г, 54,72%). МС (ЭР): m/z 336,13 [М+Н]⁺.

[00123] Синтез промежуточного соединения 96n. К охлажденному раствору 1.7 (0,125 г, 0,37 ммоль, 1 экв.) в диоксане (1 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96n. (0,070 г, 79,84%). МС (ЭР): m/z 236,08 [М+Н]⁺.

[00124] Синтез промежуточного соединения 96о

[00125] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (12 г, 75,94 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (120 мл) добавляли метилиодид (54 г, 379 ммоль, 5 экв.) при комнатной температуре в плотно закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество отфильтровывали, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.1 (12 г, 91,31%). МС (ЭР): m/z 174,23 [М+Н]⁺

[00126] Синтез соединения 1.2: К раствору 1.1 (12 г, 69,36 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли борогидрид натрия (5,12 г, 138,64 ммоль, 2 экв.) при -0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали твердое вещество, которое дополнительно очищали с помощью перегонки, в результате чего получали чистое 1.2 (8,0 г, выход: 65,52%). МС (ЭР): m/z 177,23 [М+Н]⁺

[00127] Синтез соединения 1.4: К раствору 1.2 (8,0 г, 45,45 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли 1.3 (12,0 г, 113,62 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (18,8 г, 136,35 ммоль, 3,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (1,5 г, 18,18 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (1,7 г, 9,09 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.4 (4,45 г, выход: 47,71%). МС (ЭР): m/z 206,20 [М+Н]⁺.

[00128] Синтез соединения 1.5: К раствору 1.4 (2 г, 9,75 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,511 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1,5 (1,4 г, 69,32%). МС (ЭР): m/z 208 [М+Н]⁺

[00129] Синтез соединения 1.6: К раствору 1.5 (1,5 г, 7,23 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,4 г, 14,46 ммоль, 2 экв.) и уксусный ангидрид (3,6 г, 36,15 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.6. (0,8 г, выход: 51,16%). МС (ЭР): m/z 250,15 [М+Н]⁺.

[00130] Синтез соединения 1.7: К раствору 1.6 (0,1 г, 403 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл), добавляли N-Иод-сукцинимид (0,064 г, 0,48 ммоль, 1.2. экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.7. (0,02 г, выход: 17,18%). МС (ЭР): m/z 284,5 [М+Н]⁺.

[00131] Синтез промежуточного соединения 96о: К раствору 1.7 (031 г, 1,095 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (0,301 г, 2,18 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96о. (0,120 г, 45,44%). МС (ЭР): m/z 242,5 [М+Н]⁺

[00132] Синтез промежуточного соединения 96р

[00133] Синтез промежуточного соединения 96р. К раствору 1. (0,5 г, 2,8 ммоль, 1 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,797 г, 5,78 ммоль, 2,0 экв.) и 1-окса-8-азаспиро[4,5]декан гидрохлорид (0,772 г, 4,2 ммоль, 1,5 экв.), затем нагревали при 150°С в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96р (0,280 г, 41,53%). МС (ЭР): m/z 234,32 [М+Н]⁺.

[00134] Синтез промежуточного соединения 96q

[00135] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10,0 г, 119,04 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли бром (19,04 г, 119,04 ммоль, 1,0 экв.) при -78°С и добавляли триэтиламина (24,0 г, 238,08 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и продукт промывали метанолом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое 1.1. (4,5 г, 23,22%). МС (ЭР): m/z 162 [М-Н]⁺

[00136] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (2,0 г, 12,26 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 1.2 (1,88 г, 14,71 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (3,38 г, 24,52 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,107 г, 1,22 ммоль, 0,1 экв.) и иодида меди (0,465 г, 2,45 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.3. (1,3 г, выход: 22,40%). МС (ЭР): m/z 211,08 [М+Н]⁺

[00137] Синтез промежуточного соединения 96q. К раствору 1.3. (0,5 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,2 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96q (0,300 г, 59,43%). МС (ЭР): m/z 213,10 [М+Н]⁺

[00138] Синтез промежуточного соединения 96r

[00139] Синтез соединения 1.1: К охлажденному раствору 1. (20 г, 198,01 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли триэтиламин (60 г, 594,01 ммоль, 3 экв.) и Ди-Трет-бутилдикарбонат (64,74 г, 297,05 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и осажденный продукт фильтровали и хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (14,7 г, 36,94%). МС (ЭР): m/z 202,5 [М+Н]⁺.

[00140] Синтез соединения 1.2: К охлажденному раствору 1.1 (14,7 г, 73,13 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диэтилазокарбоксилат (19,4 г, 109,5 ммоль, 1,5 экв.), трифенилфосфин (28,7 г, 109 ммоль, 1,50 экв.) и в конце нитробензойную кислоту (18,31 г, 109 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (12 г, 46,89%). МС (ЭР): m/z 351,5 [М+Н]⁺.

[00141] Синтез соединения 1.3: К раствору 1.2 (12 г, 34,18 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (14,15 г, 102 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.3 (6,2 г, 89,94%). МС (ЭР): m/z 202,27 [М+Н]⁺.

[00142] Синтез соединения 1.4: К охлажденному раствору 1.3 (6 г, 29,85 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (2,3 г, 59,70 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли метилиодид (6,35 г, 44,77 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.4 (3,4 г, 51,27%). МС (ЭР): m/z 216,5 [М+Н]⁺.

[00143] Синтез соединения 1.5: К охлажденному раствору 1.4 (3,4 г, 15,84 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.5 (1,6 г, 66,82%). МС (ЭР): m/z 152,63 [М+Н]⁺.

[00144] Синтез соединения 1.7: К охлажденному раствору 1.6 (1 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.5 (0,98 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (1,59 г, 8,32 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,192 г, 1,6 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.7 (0,650 г, 39,87%). МС (ЭР): m/z 252,5 [М+Н]⁺.

[00145] Синтез соединения 1.8: К раствору 1.7 (0,650 г, 2,58 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1 г, 25,79 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.8 (0,4 г, 65,18%). МС (ЭР): m/z 238,23 [М+Н]⁺.

[00146] Синтез соединения 1.9: К раствору 1.8 (0,40 г, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,29 г, 2,86 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,6 г, 2,18 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.9 (0,190 г, 36,54%). МС (ЭР): m/z 309,38 [М+Н]⁺.

[00147] Синтез промежуточного соединения 96r: К охлажденному раствору 1.9 (0,190 г, 0,61 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96r (0,1 г, 77,93%). МС (ЭР): m/z 210 [М+Н]⁺.

[00148] Синтез промежуточного соединения 96s

[00149]

[00150] Синтез соединения 1.1 К раствору соединения 1 (10,0 г, 90,01 ммоль, 1,0 экв.) в гексаметилфосфорамиде (16,12 г, 90,01 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С по частям добавляли гидрид натрия (7,2 г, 180,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 20 мин с последующим добавлением 1,2-дибромэтана (25,36 г, 135,01 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии путем элюирования в гексане, в результате чего получали 1.1 (1,5 г, 12,15%) МС (ЭР): m/z 138,14. [М+Н]⁺.

[00151] Синтез соединения 1.2 Раствор соединения 1.2 (1,50 г, 13,50 ммоль, 1,0 экв.) в серной кислоте (1,5 мл) по каплям добавляли к смеси серной кислоты (9,0 мл) и азотной кислоты (1,50 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 60 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и перемешивали. Осажденный продукт фильтровали и хорошо сушили, в результате чего получали 1.2 (1.10 г, 59,41%) МС (ЭР): m/z 183,14. [М+Н]⁺.

[00152] Синтез промежуточного соединения 96s. К раствору 1.2 (1,10 г, 6,03 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,511 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96 (0,479 г, 52,13%). МС (ЭР): m/z 153,15 [М+Н]⁺.

[00153] Синтез промежуточного соединения 96t

[00154] Синтез соединения 1.1.. К раствору 1. (10 г, 63,29 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (400 мл) добавляли метилиодид (44,9 г, 316,45 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 15% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.1. (13 г, выход: 99,60%). МС (ЭР): m/z 172,98 [М+Н]⁺.

[00155] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (13 г, 43,33 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (200 мл) добавляли борогидрид натрия (2,404 г, 64,99 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (3,2 г, выход: 91,31%). МС (ЭР): m/z 177,00 [М+Н]⁺.

[00156] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.2 (1,5 г, 8,52 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 1.3 (0,721 г, 6,56 ммоль, 0,8 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,35 г, 17,04 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,149 г, 1,70 ммоль, 0,2 экв.) и иодида меди (0,323 г, 1,70 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.4. (0,9 г, выход: 51,46%). МС (ЭР): m/z 206,12 [М+Н]⁺.

[00157] Синтез промежуточного соединения 96t. К раствору 1.4. (0,9 г, 4,39 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,4 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96t (0,540 г, 51,46%). МС (ЭР): m/z 208,14 [М+Н]⁺.

[00158] Синтез промежуточного соединения 96u

[00159] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (3 г, 16,93 ммоль, 1,0 экв.) в серной кислоте (3 мл) добавляли азотную кислоту (2 мл) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденный продукт фильтровали, хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (1,2 г, 43,45%). МС (ЭР): m/z 164,50 [М+Н]⁺.

[00160] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,2 г, 7,36 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,12 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2 (0,75 г, 76,57,00%). МС (ЭР): m/z 135,14 [М+Н]⁺.

[00161] Синтез промежуточного соединения 96u. К раствору 1.3 (0,4 г, 1,025 ммоль, 1,0 экв.) в изопропиловом спирте (100 мл) добавляли карбонат натрия (0,217 г, 2,05 ммоль, 2,0 экв.) и 1.2 (0,136 г, 1,025 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96u (0,170 г, 30,66%). МС (ЭР): m/z 217,35 [М+Н]⁺.

[00162] Синтез промежуточного соединения 96v

[00163] Синтез соединения 1.1 К раствору соединения 1 (1,4 г, 9,52 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) порциями добавляли гидрид натрия при 0°С (0,274 г, 11.42 ммоль, 1,2 экв.) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 60 мин с последующим добавлением по каплям 3-(бромметил)тетрагидрофурана (1,70 г, 10,47 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и продукт элюировали в гексан, в результате чего получали чистое 1.1 (0,800 г, 36,34%) МС (ЭР): m/z 232 [М+Н]⁺.

[00164] Синтез промежуточного соединения 96v. К раствору 1.1 (0,800 г, 3,47 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,496 г, 4,51 ммоль, 1,3 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,19 г, 8,67 ммоль, 2,5 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,098 г, 0,520 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,076 г, 0,867 ммоль, 0,25 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96v (0,150 г, 16,65%). МС (ЭР): m/z 261,13 [М+Н]⁺.

[00165] Синтез промежуточного соединения 96w

[00166] Синтез соединения 1.2 К раствору 1 (0,6 г, 3,03 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,27 г, 3,03 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,19 г, 4,54 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (0,918 г, 4,54 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,7 г, 86,17%). МС (ЭР): m/z 269,11 [М+Н]⁺.

[00167] Синтез промежуточного соединения 96w. К раствору 1.2 (0,52 г, 1,94 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (26 мл) добавляли гексаметилдиолово (1,91 г, 5,82 ммоль, 3,0 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,224 г, 0,194 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 96w (0,35 г, 51,26%). МС (ЭР): m/z 353,03 [М+Н]⁺.

[00168] Синтез промежуточного соединения 96х

[00169] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.1. (Выход: 59,79%). МС (ЭР): m/z 186,61 [М+Н]⁺.

[00170] Синтез промежуточного соединения 96х. К раствору 1.1. (1,4 г, 7,54 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.2 (1,6 г, 11,31 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,0 г, 15,08 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,26 г, 3,01 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,28 г, 1,50 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96х (0,36 г, выход: 16,25%). МС (ЭР): m/z 294,71 [М+Н]⁺.

[00171] Синтез промежуточного соединения 96у

[00172] Синтез соединения 1.1: К охлажденному раствору 1 (2 г, 8,51 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (50 мл) добавляли бензиламин (1,3 г, 12,7 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по частям триацетоксиборогидрид натрия (5,4 г, 25,53 ммоль, и 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.1 (1,2 г, 43,24%). МС (ЭР): m/z 327,39 [М+Н]⁺.

[00173] Синтез соединения 1.2: К раствору 1.1 (1,2 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,511 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.1 (0,8 г, 92,10%). МС (ЭР): m/z 237 [М+Н]⁺.

[00174] Синтез соединения 1.4: К охлажденному раствору 1.3 (0,66 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.2 (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,104 г, 6,747 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,120 г, 1,05 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.4 (0,35 г, 22,21%). МС (ЭР): m/z 373,45 [М+Н]⁺.

[00175] Синтез соединения 1.5: К охлажденному раствору 1.4 (0,520 г, 1,39 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.5 (0,420 г, 99,95%). МС (ЭР): m/z 273,35 [М+Н]⁺.

[00176] Синтез соединения 1.6: К охлажденному раствору 1.5 (0,41 г, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавляли рагаформальдегид (0,27 г, 9,1 ммоль, 6,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по частям цианоборогидрид натрия (0,5 г, 9,1 ммоль, 6,0 экв.) и уксусную кислоту (0,54 г, 9,1 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.6 (0,3 г, 69,59%). МС (ЭР): m/z 287,5 [М+Н]⁺.

[00177] Синтез соединения 1.7: К раствору 1.6 (0,3 г, 1,01 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,432 г, 10,10 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,220 г, 77,1%). МС (ЭР): m/z 214,5 [М+Н]⁺.

[00178] Синтез соединения 1.8. К раствору 1.7 (0,220 г, 0,80 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,138 г, 1,36 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,286 г, 1,04 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.8 (0,160 г, 57,66%). МС (ЭР): m/z 344,34 [М+Н]⁺.

[00179] Синтез промежуточного соединения 96у: К охлажденному раствору 1.8 (0,160 г, 0,46 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96у (0,125 г, 95,21%). МС (ЭР): m/z 280 [М+Н]⁺.

[00180] Синтез промежуточного соединения 96z

[00181] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (3 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (2,4 г, 17,14 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (30 мл) добавляли ацетат меди (2,60 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (5,00 мл, 35, 7 ммоль, 2,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,380 г, 11,98%), МС (ЭР): m/z 222,20 [М+Н]⁺.

[00182] Синтез промежуточного соединения 96z. К раствору 1.1 (0,380 г, 1,71 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (4 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96z (0,120 г, 36,13%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[00183] Синтез промежуточного соединения 96aa

[00184] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере Ar, а затем диизопропилэтиламин (6,3 г, 48,71 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,1 г, 42,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,11 ммоль, 0,25 экв.) в атмосфере Ar и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 1,9% метанола в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (4,3 г, 52,76%). МС (ЭР): m/z 252,42 [М+Н]⁺.

[00185] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (4,0 г, 15,94 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (1,3 г, 31,88 ммоль, 2,0 экв, 60% дисперсия) небольшими порциями в течение 10 минут в атмосфере N₂ при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли по каплям метилиодид (2,9 г, 20,72 ммоль, 1,3 экв.) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (2,30 г, 54,50%). МС (ЭР): m/z 266,34 [М+Н]⁺.

[00186] Синтез соединения 1.4. К перемешиваемому раствору 1.3 (2,30 г, 8,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли метанол (24,5 мл) и раствор моногидрата гидроксида лития (1,5 г, 34,72 ммоль, 4,0 экв.) в воде (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и рН остатка доводили до 3 путем медленного добавления 1 н. HCl при 0°С. Осадок собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали чистое соединение 1.4 (1,9 г, 87,55%). МС (ЭР): m/z 252,45 [М+Н]⁺.

[00187] Синтез соединения 1.5. Перемешиваемую смесь 1.4 (1,90 г, 7,57 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутанола (20 мл), дифенилфосфорилазида (2,9 г, 10,60 ммоль, 1,4 экв.) и триэтиламина (1,07 г, 10,60 ммоль, 1,4 экв.) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (1,8 г, 74,07%). МС (ЭР): m/z 323,34 [М+Н]⁺.

[00188] Синтез промежуточного соединения 96аа. К перемешиваемому раствору 1.5 (1,8 г, 5,59 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (15 мл) по каплям при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток твердого вещества растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали гидрохлоридную соль 96аа (1,20 г, 82,75%). МС (ЭР): m/z 223,64 [М+Н]⁺.

[00189] Синтез промежуточного соединения 96bb

[00190] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (3,0 г, 19,46 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1.1 (2,5 г, 19,46 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (3,9 г, 25,29 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,475 г, 3,89 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (1,1 г, 21,30%). МС (ЭР): m/z 266,13 [М+Н]⁺.

[00191] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,1 г, 4,14 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (22 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,993 г, 41.4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,8 г, 76,79%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[00192] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,8 г, 3,18 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,545 г, 5,40 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,1 г, 4,13 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,550 г, 53,58%). МС (ЭР): m/z 323,19 [М+Н]⁺.

[00193] Синтез промежуточного соединения 96bb. К охлажденному раствору 1.4 (0,550 г, 1,70 ммоль, 1 экв.) в диоксане (12 мл) добавляли по каплям 4 н. соляную кислоту в диоксане (24 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96bb. (0,4 г, 98,89%). МС (ЭР): m/z 223,14 [М-HCl]⁺.

[00194] Синтез промежуточного соединения 96сс

[00195] Синтез промежуточного соединения 96сс. К раствору 1. (ОД 80 г, 1,24 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (0,264 г, 1.48 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли карбонат калия (0,342 г, 2,48 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,045 г, 0,24 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,043 г, 0,49 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96сс (0,050 г, 23,17%). МС (ЭР): m/z 243,04 [М+Н]⁺.

[00196] Синтез промежуточного соединения 96dd

[00197] Синтез промежуточного соединения 96dd. К раствору 1. (0,070 г, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,123 г, 0,69 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли карбонат калия (0,173 г, 1,26 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,022 г, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,022 г, 0,25 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96dd. (0,035 г, 26,45%). МС (ЭР): m/z 209,08 [М+Н]⁺.

[00198] Синтез промежуточного соединения 96ее и 96ff

[00199] Синтез соединения 1.1: К охлажденному раствору 1. (3 г, 29,7 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли триэтиламин (8,9 г, 89 ммоль, 3 экв.) и Ди-Трет-бутилдикарбонат (9,7 г, 44,5 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт осаждался. Соединение, представляющее собой твердое вещество, фильтровали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал в виде 1.1 (0,650 г, 39,87%). МС (ЭР): m/z 252,5 [М+Н]⁺.

[00200] Синтез соединения 1.2: К охлажденному раствору 1.1 (4 г, 19,9 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гидрид натрия (1,5 г, 39,8 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли метилиодид (4 г, 28,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (2,8 г, 65,44%). МС (ЭР): m/z 216,5 [М+Н]⁺.

[00201] Синтез соединения 1.3: К охлажденному раствору 1.2 (1,8 г, 8,33 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.3 (1,2 г, 94,98%). МС (ЭР): m/z 152,63 [М+Н]⁺.

[00202] Синтез соединения 1.5: К охлажденному раствору 1.4 (1 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.3 (0,98 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (1,59 г, 8,32 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,192 г, 1,6 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.5 (0,650 г, 39,87%). МС (ЭР): m/z 252,5 [М+Н]⁺.

[00203] Синтез соединения 1.6: К раствору 1,5 (0,650 г, 2,58 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1 г, 25,79 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,4 г, 65,18%). МС (ЭР): m/z 238,23 [М+Н]⁺.

[00204] Синтез соединения 1.7: К раствору 1.6 (0,40 г, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,29 г, 2,86 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,6 г, 2,18 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,190 г, 36,54%). МС (ЭР): m/z 309,38 [М+Н]⁺.

[00205] Синтез соединения 1.8: Охлажденный раствор 1.7 (0,190 г, 0,61 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.8 (0,1 г, 77,93%). МС (ЭР): m/z 210 [М+Н]⁺.

[00206] Синтез промежуточного соединения 96ff и 96ее: Изомеры 1.8 (0,1 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,360% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и чистой фракции-2. Фракцию-1 концентрировали при пониженном давлении при 30°С , в результате чего получали 0,04 г. МС (ЭР): m/z 210 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%. Фракцию-2 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,045 г. МС (ЭР): m/z 210 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%.

[00207] Синтез промежуточного соединения 96gg

[00208] Синтез промежуточного соединения 96gg. К раствору 1(1 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,8 г, 10,38 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 13,84 ммоль, 2, 0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,24 г, 2,76 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,26 г, 1,38 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96gg (0,27 г, выход: 16,35%). МС (ЭР): m/z 239,68 [М+Н]⁺.

[00209] Синтез промежуточного соединения 96hh

[00210] Синтез соединения 1.2. Раствор 1,0 (1 г, 6,14 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,45 г, 7,36 ммоль, 1,2 экв.) в N-N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (3,99 г, 12,28 ммоль, 2,0 экв.) и оставляли перемешиватьсяr при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш), элюируя чистое соединение в 40-80% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2. (0,580 г, 29,10%). МС (ЭР): m/z 325,07 [М+Н]⁺.

[00211] Синтез промежуточного соединения 96hh. Аргон продували в течение 10 мин через перемешиваемый раствор 1.2 (0,580 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (15 мл) с последующим добавлением гексаметилдиолова (0,583 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,205 г, 0,17 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали, в результате чего получали 96hh. (0,300 г, 41,09%), МС (ЭР): m/z 409,13 [М+Н]⁺.

[00212] Синтез промежуточного соединения 96ii

[00213] Синтез промежуточного соединения 96ii. К раствору 1 (1,0 г, 6,29 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (25 мл), добавляли 10% палладий на древесном угле (0,200 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96ii (0,8 г, 98%). МС (ЭР): m/z 130,11 [М+Н]⁺.

[00214] Синтез промежуточного соединения 96jj

[00215] Синтез соединения 1.2. Смесь 1.0 (1,0 г, 5,05 ммоль, 1,0 экв.), 1.1 (0,910 г, 6,06 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната цезия (3,3 г, 10,10 ммоль, 2,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (20 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 40-80% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,3 г, 83,34%). МС (ЭР): m/z 310,51 [М+Н]⁺.

[00216] Синтез соединения 1.3. Аргон продували в течение 10 мин через перемешиваемый раствор 1.2 (0,5 г, 1,6 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли гексабутилдиолово (0,530 г, 1,60 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (15 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,185 г, 0,16 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (0,710 г), МС (ЭР): m/z 395,63 [М+Н]⁺

[00217] Синтез промежуточного соединения 96kk

[00218] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2. (1,1 г, выход: 56,11%), МС (ЭР): m/z 208,07 [М+Н]⁺.

[00219] Синтез промежуточного соединения 96kk. К раствору 1.2 (1,1 г, 5,30 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (12 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,48 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 96kk. (0,620 г, 65,90%). МС (ЭР): m/z 178,09 [М+Н]⁺.

[00220] Синтез промежуточного соединения 96ll

[00221] Синтез соединения 1.2. Раствор 1.0 (1,0 г, 5,05 ммоль, 1,0 экв.), 1.1 (0,910 г, 6,06 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната цезия (3,3 г, 10,10 ммоль, 2,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (20 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш), элюируя чистое соединение в 40-80% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,600 г, 38,21%). МС (ЭР): m/z 312,51 [М+Н]⁺.

[00222] Синтез промежуточного соединения 96ll. Аргон продували в течение 10 мин через перемешиваемый раствор 1.2 (0,5 г, 1,6 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли гексабутилдиолово (0,530 г, 1,60 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (15 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,185 г, 0,16 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96ll (0,710 г), МС (ЭР): m/z 397,63 [М+Н]⁺.

[00223] Синтез промежуточного соединения 96mm

[00224] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (5 г, 43,10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлор метане (50 мл) добавляли триэтиламин (0,870 г, 86,2 ммоль, 5,0 экв.) затем по каплям мезилхлорид (0,982 г, 86,2 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое материал 1.1. (3,4 г, 40,66%), МС (ЭР): m/z 195,25 [М+Н]⁺.

[00225] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (3,4 г, 5,15 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли азид натрия (3,7 г, 56,7 ммоль, 11 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое материал 1.2. (2,3 г, 93,08%), МС (ЭР): m/z 141.11 [М+Н]⁺.

[00226] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (2,3 г, 16,29 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (45 мл) добавляли палладий на древесном угле (1,2 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.3 (1,7 г, 91,93%). МС (ЭР): m/z 116,18 [М+Н]⁺.

[00227] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.3 (0,373 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.4 (0,500 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,810 г, 4,22 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,079 г, 0,649 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.5 (0,240 г, 29,49%). МС (ЭР): m/z 252,28 [М+Н]⁺.

[00228] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,240 г, 0,956 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофурашвода (5 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,219 г, 9,56 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,210 г, 92,67%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[00229] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,210 г, 0,885 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,151 г, 1,50 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,316 г, 1.15 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,172 г, 63%). МС (ЭР): m/z 309,38 [М+Н]⁺.

[00230] Синтез промежуточного соединения 96mm. К охлажденному раствору 1.7 (0,172 г, 0,55 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96mm (0,110 г, 80,59%). МС (ЭР): m/z 208,72 [М-HCl]⁺.

[00231] Синтез промежуточного соединения 96nn

[00232] Синтез соединения 1.2. К раствору соединения 1 (0,500 г, 5,04 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 1.1 (0,878 г, 5,54 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (3,47 г, 25,2 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и нагревали при 130°С в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,2 г, выход: 18,82%). МС (ЭР): m/z 221,22 [М+Н]⁺.

[00233] Синтез промежуточного соединения 96nn. К раствору 1.2 (0,2 г, 0,90 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,104 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96 nn. (0,170 г, 98,33%). МС (ЭР): m/z 192,11 [М+Н]⁺.

[00234] Синтез промежуточного соединения 96оо

[00235] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (3 г, 17,55 ммоль, 1,0 экв.), в трет-бутаноле добавляли трет-бутоксид калия (4,9 г, 43,87 ммоль, 2,5 экв.), йодид триметилсульфоксония (9,6 г, 43, 87 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.1 (1,5 г, 42,96%). МС (ЭР): m/z 200,20 [М+Н]⁺.

[00236] Синтез соединения 1.2: Соединение 1.1 (1,5 г, 7,53 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (0,6 г, 80,40%). МС (ЭР): m/z 100,1 [М+Н]⁺.

[00237] Синтез соединения 1.4: К раствору 1.2 (1 г, 4,69 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли 1.3 (1,5 г, 5,6 ммоль, 1,2 экв.), карбонат цезия (3 г, 9,38 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли ацетат палладия(О) (0,052 г, 0,234 ммоль, 0,05 экв.) и 1,1'-ферроцендиил-бис(дифенилфосфин) (0,259,9 г, 0,469 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.4 (0,450, 15,31%). МС (ЭР): m/z 292,3 [М+Н]⁺.

[00238] Синтез соединения 1.5. Соединение 1.4 (0,45 г, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.5 (0,24 г, 81,26%). МС (ЭР): m/z 192,23 [М+Н]⁺.

[00239] Синтез промежуточного соединения 96рр

[00240] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (1 г, 6,33 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,1 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (0,75 г, 93,00%). МС (ЭР): m/z 129,11 [М+Н]⁺.

[00241] Синтез промежуточного соединения 96рр. К раствору 1.1 (1 г, 7,81 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.2 (1,88 г, 11,72 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 15,62 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,38 г, 3,125 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,19 г, 1,56 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 96рр (0,40 г, выход: 24,24%). МС (ЭР): m/z 208,20 [М+Н]⁺.

[00242] Синтез промежуточного соединения 96qq

[00243] Синтез промежуточного соединения 96qq. К раствору 1 (1 г, 7,81 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,8 г, 11,57 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,1 г, 15,62 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,274 г, 3,21 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,296 г, 1,56 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96qq (0,610 г, выход: 37,53%). МС (ЭР): m/z 209,08 М+Н]⁺.

[00244] Синтез промежуточного соединения 96rr.

[00245] Синтез промежуточного соединения 96rr. К раствору 1 (1 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,6 г, 10,38 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 13,84 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,24 г, 2,76 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,26 г, 1,38 ммоль, 0, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96rr (0,70 г, выход: 45,04%). МС (ЭР): m/z 225,65 [М+Н]⁺.

[00246] Синтез промежуточного соединения 96ss.

[00247] Синтез промежуточного соединения 96ss. К раствору 1 (0,8 г, 3,60 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 1.1 (0,599 г, 4,68 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,24 г, 9,0 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,079 г, 0,9 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,102 г, 0,54 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96ss (0,045 г, выход: 5,62%). МС (ЭР): m/z 223,10 [М+Н]⁺

[00248] Синтез промежуточного соединения 96tt.

[00249] Синтез промежуточного соединения 96tt. К раствору 1 (0,850 г, 5,50 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (1,03 г, 7,15 ммоль, 1,3 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,51 г, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,209 г, 1.1 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,193 г, 2,2 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96tt (0,121 г, 8,38%). МС (ЭР): m/z 263,70 [М+Н]⁺.

[00250] Синтез промежуточного соединения 96uu.

[00251] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (10,0 г, 80,64 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (1,595 г, 11,56 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (12,0 г, 66,66%). МС (ЭР): m/z 225,44 [М+Н]⁺.

[00252] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (10,0 г, 44,64 ммоль, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) добавляли трет-бутил лития (105 мл, 1,7 М в пентане, 178,57 ммоль, 4,0 экв.) при -70°С в атмосфере Ar по каплям в течение 20 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до -25°С в течение 40 минут, перемешивали в течение 10 минут и повторно охлаждали до -70°С. Добавляли по каплям раствор N-фторбензолсульфонамида (15,0 г, 47,61 ммоль, 1,06 экв.) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в течение 5 минут и смеси позволяли нагреться до -20°С в течение 40 минут. Реакцию гасили путем медленного добавления холодной воды и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (5,2 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 243,425 [М+Н]⁺.

[00253] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (5,0 г, 20,66 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли раствор триметилсилилиодида (4,6 г, 22,72 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с дихлорметаном (10 мл) и добавляли некоторое количество влажных кристаллов тиосульфата натрия. Смесь перемешивали пока коричневый цвет не исчез. Смесь фильтровали и остаток полученного твердого вещества перемешивали с помощью 20% метанола в дихлорметане, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (1,0 г, 34,42%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 11,56 (brs, 1H), 6,76-6,72 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,24-6,20 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,76(s, 2Н).

[00254] Синтез промежуточного соединения 96uu. К дегазированному раствору 1.3 (0,650 г, 5,08 ммоль, 1,0 экв.) и 1.4 (1.33 г, 7,62 ммоль, 1,5 экв.) в диметилформамиде (16 мл) добавляли ортофосфат калия (2,15 г, 10,15 ммоль, 2,0 экв.), иодид меди (I) (0,193 г, 1,02 ммоль, 0,2 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,180 г, 2,03 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8,5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96uu (0,100 г, 9,35%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,20-8,15 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,80-7,78 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,67-7,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,72-6,67 (t,J=8,4 Гц, 1H), 5,41 (s, 2Н).

[00255] Синтез промежуточного соединения 96vv.

[00256] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (4,0 г, 22,72 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (3,0 г, 27,26 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляли карбонат калия (6,2 г, 45,44 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,864 г, 4,54 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,799 г, 9,08 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2. (3,2 г, 48,34%). МС (ЭР): m/z 292,16 [М+Н]⁺.

[00257] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (3,2 г, 10,99 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (60 мл) добавляли палладий на древесном угле (1,5 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.3. (2,0 г, 62,07%). МС (ЭР): m/z 294,18 [М+Н]⁺.

[00258] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,0 г, 6,82 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл), добавляли триэтиламин (1,3 г, 13,64 ммоль, 2. экв.) и уксусный ангидрид (3,4 г, 34,1 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.4. (1,7 г, выход: 74,35%). МС (ЭР): m/z 336,19 [М+Н]⁺.

[00259] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (1,5 г, 4,47 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл), добавляли N-Иод-сукцинимид (1,2 г, 5,36 ммоль, 1.2. экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.5. (0,810 г, выход: 48,97%). МС (ЭР): m/z 370,15 [М+Н]⁺

[00260] Синтез соединения 1.6. К охлажденному раствору 1.5 (0,810 г, 2,19 ммоль, 1 экв.) в диоксане (12 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.6. (0,726 г, 98,42%). МС (ЭР): m/z 307,07 [М+HCl]⁺

[00261] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,726 г, 2,37 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл), добавляли формальдегид (0,142 г, 4,74 ммоль, 2,0 экв.) и муравьиную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 4% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.7. (0,510 г, выход: 75,80%). МС (ЭР): m/z 284,11 [М+Н]⁺

[00262] Синтез промежуточного соединения 96vv. К раствору 1.7 (0,510 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл), добавляли карбонат калия (0,494 г, 3,58 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96vv. (0,260 г, выход: 59,85%). МС (ЭР): m/z 242,10 [М+Н]⁺

[00263] Синтез промежуточного соединения 96ww.

[00264] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (10,0 г, 80,64 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ди-трет-бутил карбонат (1,595 г, 11,56 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (12,0 г, 66,66%). МС (ЭР): m/z 225,44 [М+Н]⁺.

[00265] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (10,0 г, 44,64 ммоль, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли трет-бутил лития (105 мл, 1,7 М в пентане, 178,57 ммоль, 4,0 экв.) при -70°С в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до -25°С в течение 40 минут, перемешивали в течение 10 минут и повторно охлаждали до -70°С. Добавляли по каплям раствор N-фторбензолсульфонамида (15,0 г, 47,61 ммоль, 1,06 экв.) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в течение 5 минут и смеси позволяли нагреться до -20°С в течение 40 минут. Реакцию гасили путем медленного добавления холодной воды и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (5,2 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 243,425 [М+Н]⁺.

[00266] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (5,0 г, 20,66 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли раствор триметилсилилиодида (4,6 г, 22,72 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли некоторое количество влажных кристаллов тиосульфата натрия. Смесь перемешивали, пока коричневый цвет не исчез. Смесь фильтровали и остаток твердого вещества промывали с помощью 30% этилацетата в гексане, хорошо сушили, в результате чего получали 1.3 (1,0 г, 34,42%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 11,56 (brs, 1Н), 6,76-6,72 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,24-6,20 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,76(s, 2Н).

[00267] Синтез соединения 1.5. К дегазированному раствору 1.4 (0,600 г, 4,68 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли 1.4 (0,680 г, 5,63 ммоль, 1,2 экв.), карбонат калия (1,6 г, 11,72 ммоль, 2,5 экв.), иодид меди (I) (0,178 г, 0,94 ммоль, 0,2 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,163 г, 1,84 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,250 г, 31,76%). МС (ЭР): m/z 169,14 [М+Н]⁺.

[00268] Синтез промежуточного соединения 96ww. Смесь 1.5 (0,250 г, 1,49 ммоль, 1,0 экв.) и палладий на древесном угле (0,150 г, 5% on С) в метаноле (5 мл) перемешивали в водороде при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом, в результате чего получали чистое 96ww. (0,220 г, 86,91%). МС (ЭР): m/z 171,14 [М+Н]⁺.

[00269] Синтез промежуточного соединения 96хх.

[00270] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (10 г, 55,24 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли порошок магния (8,48 г, 353,53 ммоль, 6,4 экв.) и иод (каталитический). К раствору добавляли по каплям 1.1 (44,2 г, 236,42 ммоль, 4,28 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40-50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2 (2,5 г, выход: 44,31%). МС (ЭР): m/z 103,07 [М+Н]⁺.

[00271] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,5 г, 24,50 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидроксид натрия (2,94 г, 73,5 ммоль, 3,0 экв.), затем п-толуолсульфонилхлорид (5,12 г, 26,95 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 10% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.3. (1,0 г, выход: 16%). МС (ЭР): m/z 257,08 [М+Н]⁺.

[00272] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.3 (1 г, 3,90 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.4 (0,546 г, 3,90 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат цезия (1,26 г, 3,90 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.5. (0,7 г, 80,02%). МС (ЭР): m/z 199,18 [М+Н]⁺.

[00273] Синтез промежуточного соединения 96хх. К раствору 1,5 (0,700 г, 3,12 ммоль, 1,0 экв.) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96хх. (0,5 г, 82,45%). МС (ЭР): m/z 195,1 [М+Н]⁺.

[00274] Синтез промежуточного соединения 96уу.

[00275] Синтез промежуточного соединения 96уу. К раствору 1 (1 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1. (1,3 г, 7,61 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 13,84 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,24 г, 2,76 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,26 г, 1,38 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96уу (0,61 г, выход: 36,48%). МС (ЭР): m/z 242,69 [М+Н]⁺.

[00276] Синтез промежуточного соединения 96zz.

[00277] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (0,300 г, 1,85 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (0,244 г, 2,22 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (0,510 г, 3,77 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,703 г, 3,77 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэти лен диамин (0,065 г, 0,74 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,090 г, 25,42%). МС (ЭР): m/z 192,19 [М+Н]⁺.

[00278] Синтез промежуточного соединения 96ааа.

[00279] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с I-89, в результате чего получали 1.

[00280] Синтез соединения 36ааа. К раствору 1 (0,600 г, 3,21 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,417 г, 2,89 ммоль, 0,9 экв.) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли карбонат калия (0,886 г, 6,42 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,091 г, 0,481 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,084 г, 0,962 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 36ааа (0,200 г, 24,87%). МС (ЭР): m/z 251,69 [М+Н]⁺.

[00281] Синтез промежуточного соединения 96bbb.

[00282] Синтез соединения 1.1. К раствору соединения 1 (1,0 г, 6,80 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,323 г, 8,092 ммоль, 1,19 экв.) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 60 мин с последующим добавлением по каплям 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (1,32 г, 7,41 ммоль, 1,09 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и продукт элюировали в гексан, в результате чего получали чистое 1.1 (0,630 г, 37,78%) МС (ЭР): m/z 246,12.[М+Н]⁺.

[00283] Синтез промежуточного соединения 96bbb. К раствору 1.1 (0,630 г, 2,57 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,367 г, 3,34 ммоль, 1,3 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (0,710 г, 5,14 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,097 г, 0,514 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,090 г, 1,02 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96bbb (0,260 г, 36,88,00%). МС (ЭР): m/z 275,32 [М+Н]⁺.

[00284] Синтез промежуточного соединения 96ссс.

[00285] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,7 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (0,625 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,131 г, 5,90 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,139 г, 1,135 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,450 г, 41,76%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[00286] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,45 г, 1,90 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,362 г, 15,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,36 г, 85,03%). МС (ЭР): m/z 224,23 [М+Н]⁺.

[00287] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,36 г, 1,61 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,277 г, 2,74 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,576 г, 2,093 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,320 г, 67,41%). МС (ЭР): m/z 295,35 [М+Н]⁺.

[00288] Синтез промежуточного соединения 96ссс. К охлажденному раствору 1.4 (0,320 г, 1,09 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96ссс.(0,24 г, 95,70%). МС (ЭР): m/z 231,69 [М+HCl]⁺.

[00289] Синтез промежуточного соединения 96ddd.

[00290] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,7 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (0,625 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,131 г, 5,90 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,139 г, 1,135 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,450 г, 41,76%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[00291] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,45 г, 1,90 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,362 г, 15,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,36 г, 85,03%). МС (ЭР): m/z 224,23 [М+Н]⁺.

[00292] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,36 г, 1,61 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,277 г, 2,74 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,576 г, 2,093 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,320 г, 67,41%). МС (ЭР): m/z 295,35 [М+Н]⁺.

[00293] Синтез промежуточного соединения 96ddd. К охлажденному раствору 1.4 (0,320 г, 1,09 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96ddd. (0,24 г, 95,70%). МС (ЭР): m/z 231,69 [М+HCl]⁺.

[00294] Синтез промежуточного соединения 96еее.

[00295] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (2,0 г, 11,35 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл), 1.1. (1,74 г, 13,62 ммоль, 1,2 экв.) добавляли. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (7,83 г, 56,75 ммоль, 5,0 экв.), N,N-диметилэтилен диамин а (0,249 г, 2,83 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,323 г, 1,70 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (1,5 г, выход: 59,15%). МС (ЭР): m/z 224,12 [М+Н]⁺.

[00296] Синтез промежуточного соединения 96еее. К раствору 1.2. (1,5 г, 6,71 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,6 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96еее. (1,2 г, 79,28%). МС (ЭР): m/z 226,12 [М+Н]⁺

[00297] Синтез промежуточного соединения 96fff.

[00298] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (6,3 мл) и этаноле (1.3 мл) добавляли 1.1 (0,63 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.), ацетат меди (0,81 г, 4,48 ммоль, 1,0 экв.), молекулярное сито (0,20 г) и триэтиламин (0,90 г, 8,96 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали в атмосфере кислорода. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилметанола дихлорметана в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,46 г, 43,63%). МС (ЭР): m/z 236,24 [М+Н]⁺.

[00299] Синтез промежуточного соединения 96fff. К раствору 1.2 (0,46 г, 1,96 ммоль, 1,0 экв.) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96fff (0,17 г, 41,94%). МС (ЭР): m/z 208,28 [М+Н]⁺.

[00300] Синтез промежуточного соединения 96ggg.

[00301] Синтез соединения 1.1. К раствору бис(триметилсилил)амида лития (21 мл, 1М в ТГФ) (2,5 г, 21 ммоль, 1,3 экв.) добавляли 1 (2,5 г, 26,21 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (18 мл) при -50°С. Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 15 мин. добавляли N,N-фенилбистрифторметан сульфонамид (5,79 г, 16,21 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) при -50°С. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -50°С и 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 3% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (1,3 г, 28%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГЦ): 5,71-5,00 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3,95-3,86 (m, 2Н), 2,63-2,58 (t, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,28-1,90 (m, 3Н), 1,85-1,74 (m, 1-3Н), 0,92 (s, 1H).

[00302] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,3 г, 0,453 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1.17 г, 0,462 ммоль, 1,02 экв.), ацетат калия (1,25 г, 1,27 ммоль, 2,8 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (0,231 г, 0,028 ммоль, 0,05 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в ацетонитриле и продукт подвергали экстракции гептаном. Органический слой объединяли и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2. (1,1 г, 91,69%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГЦ): 6,51 (s, 1H), 3,92-3,86 (m, 3Н), 2,44-2,43 (d, J=4 Гц, 1H), 2,40-2,38 (m, 3Н), 2,19-2,18 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 3Н), 1,78-1,70 (m, 4Н), 1,63-1,57 (m, 3Н), 1,31-1,26 (m, 12Н).

[00303] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,600 г, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (1,1 г, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (9 мл) и этаноле (1 мл) (9:1) добавляли триэтиламин (1,8 мл, 1,28 ммоль, 3,0 экв.) и ацетат меди (0,777 г, 0,42 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и продукт промывали метанолом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали 1.4. (0,300 г, 47,87%). МС (ЭР): m/z 278,5 [М+Н]⁺.

[00304] Синтез соединения 1.4b. Изомеры 1.4 (0,300 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALCEL OJ-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) в 0,1% диэтиламине в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и чистой фракции-2. Фракцию-2 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали 0,120 г. МС (ЭР): m/z 277,5 [М+Н]⁺

[00305] Синтез промежуточного соединения 96ggg. К раствору 1.4b (0,120 г, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,120 г) и реакционную смесь перемешивали под давлением водорода в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96ggg (0,035 г, 52,13%). МС (ЭР): m/z 249,5 [М+Н]⁺.

[00306] Синтез промежуточного соединения 96hhh.

[00307] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (4 г, 12,94 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гидрид натрия (1,04 г, 25,88 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением метилиодида (2,39 г, 16,82 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 3-4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (2,7 г, 64,57%), МС (ЭР): m/z 324,22 [М+Н]⁺.

[00308] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,7 г, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,8 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 1.2 (0,6 г, 78,78%). МС (ЭР): m/z 144,23 [М+Н]⁺.

[00309] Синтез соединения 1.4. К охлажденному раствору 1.2 (0,600 г, 4,19 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.3 (0,645 г, 4,19 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,838 г, 5,40 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,286 г, 1,04 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.4 (0,156 г, 13,33%). МС (ЭР): m/z 280,34 [М+Н]⁺.

[00310] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,156 г, 0,55 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,128 г, 5,58 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,138 г, 92,44%). МС (ЭР): m/z 268,33 [М+Н]⁺.

[00311] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,136 г, 0,51 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,885 г, 0,87 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,184 г, 0,67 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,130 г, 74,45%). МС (ЭР): m/z 337,43 [М+Н]⁺.

[00312] Синтез промежуточного соединения 96hhh. К охлажденному раствору 1.6 (0,130 г, 0,102 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 и. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96hhh (0,100 г, 41,31%). МС (ЭР): m/z 237,32 [М+Н]⁺.

[00313] Синтез промежуточного соединения 96iii.

[00314] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,900 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1.1 (1,07 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,140 г, 9,06 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,479 г, 1,74 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,172 г, 9,31%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[00315] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,172 г, 0,648 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,272 г, 6,48 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,150 г, 92,08%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[00316] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,150 г, 0,596 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,102 г, 1,01 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,212 г, 0,778 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,100 г, 51,96%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[00317] Синтез соединения 96iii. К охлажденному раствору 1.4 (0,100 г, 0,310 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (4 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96iii (0,070 г, 87,22%). МС (ЭР): m/z 223,41 [М-HCl]⁺.

[00318] Синтез промежуточного соединения 96jjj.

[00319] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,900 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1.1 (1,07 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,140 г, 9,06 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,479 г, 1,74 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,172 г, 9,31%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[00320] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,172 г, 0,648 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,272 г, 6,48 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,150 г, 92,08%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[00321] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,150 г, 0,596 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,102 г, 1,01 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,212 г, 0,778 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,100 г, 51,96%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[00322] Синтез соединения 96iii. К охлажденному раствору 1.4 (0,100 г, 0,310 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96iii (0,070 г, 87,22%). МС (ЭР): m/z 223,41 [М-HCl]⁺.

[00323] Синтез промежуточного соединения 96jjj.

[00324] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (0,860 г, 11,61 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрид натрия (0,464 г, 11,61 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1 (1,5 г, 10,56 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1 г, 48,29%), МС (ЭР): m/z 197,16 [М+Н]⁺.

[00325] Синтез соединения 96jjj. К раствору 1.2 (1 г, 5,10 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96jjj (0,700 г, 82,63%). МС (ЭР): m/z 167,18 [М+Н]⁺.

[00326] Синтез промежуточного соединения 96kkk.

[00327]

[00328] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 5,66 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,163 г, 11,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,427 г, 7,36 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,720 г, 64,14%), МС (ЭР): m/z 199,15 [М+Н]⁺.

[00329] Синтез соединения 96kkk. К раствору 1.2 (0,720 г, 3,63 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (8 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,180 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,8% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96kkk (0,580 г, 94,92%). МС (ЭР): m/z 169,17 [М+Н]⁺.

[00330] Синтез промежуточного соединения 96lll.

[00331] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-190).

[00332] Синтез соединения 96lll. К раствору 1 (0,400 г, 0,867 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (8 мл), добавляли гексабутилдиолово (0,528 г, 0,911 ммоль, 1,05 экв.), ацетат палладия (0,010 г, 0,043 ммоль, 0,05 экв.) и трифенилфосфин (0,002 г, 0,0069 ммоль, 0,008 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный 96lll (0,610 г). МС (ЭР): m/z 626,23 [М+Н]⁺. [неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии].

[00333] Синтез промежуточного соединения 96mmm.

[00334] Синтез соединения 96mmm. К раствору 1,0 (0,5 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 1.1 (1,79 г, 11,35 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,87 г, 13,62 ммоль, 3,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,160 г, 1,81 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,172 г, 0,90 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 96mmm (0,180 г, выход: 21,18%). МС (ЭР): m/z 188,20 [М+Н]⁺.

[00335] Синтез промежуточного соединения 96nnn.

[00336] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (4 г, 34,73 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (40 мл) добавляли имидазол (7 г, 104,19 ммоль, 3,0 экв.), трет-бутилдиметилсилилхлорид (7,8 г, 52,09 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1. (5,2 г, 65,26%). МС (ЭР): m/z 230,44 [М+Н]⁺.

[00337] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (5,2 г, 22,66 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.2 (3,4 г, 22,66 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорида (6,5 г, 33,99 моль, 1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,69 г, 5,66 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.3 (1,8 г, 21,73%). МС (ЭР): m/z 366,55 [М+Н]⁺.

[00338] Синтез соединения 1.4. К 1.3. (1,8 г, 4,92 ммоль, 1,0 экв.) добавляли соляную кислоту в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перемешивали с помощью диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали чистое 1.4 (1,2 г, 96,98%). МС (ЭР): m/z 252,28 [М+Н]⁺.

[00339] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4. (1,2 г, 4,78 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,10 г, 7,17 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С с последующим добавлением метилиодида (0,67 г, 4,78 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1,4% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.5. (0,78 г, 61,56%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[00340] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,78 г, 2,94 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (1,2 г, 29,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.6 (0,65 г, 87,99%). МС (ЭР): m/z: 252,28 [М+Н]⁺.

[00341] Синтез соединения 1.7. К раствору 1,6 (0,65 г, 2,59 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (1,1 г, 4,14 ммоль, 1,6 экв.), триметиламин (10 мл, 7,7 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.7 (0,38 г, 45,56%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[00342] Синтез соединения 96nnn. К 1,7 (0,38 г, 1,18 ммоль, 1,0 экв.) добавляли соляную кислоту в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перемешивали с помощью диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали чистое 96nnn (0,20 г, 76,34%). МС (ЭР): m/z 223,29 [М+Н]⁺.

[00343] Синтез промежуточного соединения 96ооо.

[00344] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (1 г, 6,32 ммоль, 1 экв.) в гексане (10 мл) добавляли карбонат серебра (3,50 г, 12,65 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением иодметан-d₃ (1,10 г, 7,59 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (0,470 г, 42,33%), МС (ЭР): m/z 176,13 [М+Н]⁺.

[00345] Синтез соединения 96ооо. К раствору 1.1 (0,470 г, 2,68 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (7 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,230 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 96ооо (0,280 г, 71,88%). МС (ЭР): m/z 146,15 [М+Н]⁺.

[00346] Синтез промежуточного соединения 96ррр.

[00347] Синтез соединения 96ррр. К раствору 1. (0,40 г, 2,94 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл), метилмагний хлорид (0,43 г, 5,88 ммоль, 2,0 экв.) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 96ррр. (0,12 г, выход: 26,84%). МС (ЭР): m/z 153,20 [М+Н]⁺.

[00348] Синтез промежуточного соединения 96qqq.

[00349] Синтез соединения 1.1. К 1 (2,0 г, 17,54 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь серой кислоты (10 мл) с добавлением азотной кислоты (1,35 мл, 21,04 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду. Осажденное соединение фильтровали и хорошо сушили, в результате чего получали 1.1. (1,2 г, 43,45%). МС (ЭР): m/z 164,04 [М+Н]⁺.

[00350] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,2 г, 7,35 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (45 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,6 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.2. (0,750 г, 76,57%). МС (ЭР): m/z 134,07 [М+Н]⁺.

[00351] Синтез соединения 96qqq. К раствору 1.2 (0,750 г, 5,63 ммоль, 1,0 экв.) и 1.3 (1,09 г, 5,06 ммоль, 0,9 экв.) в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли карбонат натрия (1,8 г, 16,89 ммоль, 3,0 экв.) и нагревали обратным холодильником в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и продукт промывали метанолом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали 96qqq. (0,100 г, 11,38%). МС (ЭР): m/z 188,1 [М+Н]⁺.

[00352] Синтез промежуточного соединения 96rrr.

[00353] Синтез соединения 1.1. К раствору 1.0 (5,0 г, 32,01 ммоль, 1,0 экв.) в метанольном аммиаке (65 мл) добавляли палладий на древесном угле (2,3 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.1 (2,5 г, 49,67%). МС (ЭР): m/z 158,21 [М+Н]⁺.

[00354] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,2 г, 7,63 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли метил 2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилат (1.17 г, 7,63 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорида (1,90 г, 9,91 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,233 г, 1,90 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (0,630 г, выход: 28,14%). МС (ЭР): m/z 294,32 [М+Н]⁺.

[00355] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,630 г, 2,15 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,451 г, 10,75 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (0,500 г, выход: 83,35%). МС (ЭР): m/z: 280,29 [М+Н]⁺.

[00356] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,500 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутиловом спирте добавляли дифенилфосфорилазид (0,640 г, 2,32 ммоль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,307 г, 2,148 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1,0% МеОН в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.4 (0,330 г, выход: 52,60%). МС (ЭР): m/z 351.42 [М+Н]⁺.

[00357] Синтез соединения 96rrr. К 1.4 (0,330 г, 0,941 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96rrr (0,038 г, 19,56%). МС (ЭР): m/z 207,25 [М+Н]⁺.

[00358] Синтез промежуточного соединения 96sss.

[00359] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,750 г, 5,24 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.1 (0,807 г, 5,24 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-Т'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,105 г, 6,81 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,159 г, 1,31 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,267 г, 18,25%). МС (ЭР): m/z 280,34 [М+Н]⁺.

[00360] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,267 г, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,396 г, 9,58 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,237 г, 93,47%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[00361] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,232 г, 0,87 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,150 г, 1.48 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,320 г, 1,13 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,180 г, 61,18%). МС (ЭР): m/z 337,43 [М+Н]⁺.

[00362] Синтез соединения 96sss. К охлажденному раствору 1.4 (0,180 г, 0,535 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96sss (0,140 г, 95,93%). МС (ЭР): m/z 213,11 [М+Н]⁺.

[00363] Синтез промежуточного соединения 96ttt.

[00364] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с I-552, в результате чего получали 1. (Выход: 76,57%), МС (ЭР): m/z 134,07 [М+Н]⁺

[00365] Синтез соединения 96ttt. Раствор 1 (0,250 г, 1,87 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1. (0,389 г, 1,68 ммоль, 0,9 экв.) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли карбонат натрия (0,594 г, 5,61 ммоль, 3,0 экв.) и нагревали обратным холодильником в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 96ttt. (0,120 г, 31,45%). МС (ЭР): m/z 204,1 [М+Н]⁺.

[00366] Синтез промежуточного соединения 96uuu.

[00367] Синтез соединения 96uuu. К раствору 1 (0,2 г, 1.156 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (1,6 мл) добавляли карбонат калия (0,638 г, 4,624 ммоль, 4 экв.) и (s)-3-метоксипирролидин гидрохлорид (0,316 г, 2,31 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 200°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 96uuu (0,12 г, 5,72,40%). МС (ЭР): m/z 194,35 [М+Н]⁺

[00368] Синтез промежуточного соединения 96vvv.

[00369] Синтез соединения 96vvv. Соединение синтезировали в соответствии с экспериментом 96uuu, в результате чего получали 96vvv (0,12 г, 53,72. %). МС (ЭР): m/z 194,35 [М+Н]⁺

[00370] Синтез промежуточного соединения 96www.

[00371] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2,5 г, 16,89 ммоль, 1,0 экв.) в N-Метил-2-пирролидоне (30 мл) добавляли 1.1 (1,8 г, 25,33 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2. (0,7 г, 22,44%). МС (ЭР): m/z 185,04 [М+Н]⁺.

[00372] Синтез соединения 96www. К раствору 1.2 (0,7 г, 3,80 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли (2-Бифенил)дициклогексилфосфин, 2-(Дициклогексилфосфино)бифенил (0,133 г, 0,38 ммоль, 0,1 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,173 г, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в тетрагидрофуране) (11.4 мл, 11.4 ммоль, 3,0 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 96www. (0,310 г, 49,49%). МС (ЭР): m/z 166,09 [М+Н]⁺.

[00373] Синтез промежуточного соединения 96ххх.

[00374] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 43,41 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (75 мл) добавляли имидазол (14,76 г, 217,05 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при в течение 30 мин с последующим добавлением трет-бутил(хлор)диметилсилилхлорида (9,76 г, 65,11 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (5 г, 50,20%), МС (ЭР): m/z 230,44 [М+Н]⁺.

[00375] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.1 (5 г, 21,79 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1.2 (3,36 г, 21,79 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (5,44 г, 28,32 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,655 г, 5,44 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3 (3,0 г, 37,66%). МС (ЭР): m/z 366,55 [М+Н]⁺.

[00376] Синтез соединения 1.4. Охлажденный раствор 1.3 (3,0 г, 8,21 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1 н. соляной кислоты (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.4 (1,90 г, 92,13%). МС (ЭР): m/z 178,16 [М+Н]⁺.

[00377] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (1,90 г, 7,56 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (38 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (3,33 г, 22,68 ммоль, 3,0 экв.). Газообразный Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1,5 (1,0 г, 49,85%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[00378] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,0 г, 3,77 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,58 г, 37,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,650 г, 68,63%). МС (ЭР): m/z 252,32 [М+Н]⁺.

[00379] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,650 г, 2,59 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,444 г, 4,40 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,925 г, 3,36 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,410 г, 49,16%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[00380] Синтез соединения 96ххх. К охлажденному раствору 1.7 (0,410 г, 8,21 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96ххх (0,270 г, 95, 51%). МС (ЭР): m/z 223,29 [М+Н]⁺.

[00381] Синтез промежуточного соединения 96ууу.

[00382] Синтез соединения 96yyy. К раствору 1 (1 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,3 г, 10,38 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 13,84 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,24 г, 2,76 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,26 г, 1,38 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96ууу (0,16 г, выход: 10,08%). МС (ЭР): m/z 231,66 [М+Н]⁺.

[00383] Синтез промежуточного соединения 96zzz

[00384] Синтез соединения 96zzz. К раствору 1. (1 г, 9,08 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (2,05 г, 10,90 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (2,50 г, 18,16 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,345 г, 1,81 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,320 г, 3,63 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96zzz (0,500 г, 25,35%). МС (ЭР): m/z 218,23 [М+Н]⁺.

[00385] Синтез промежуточного соединения 96аааа.

[00386] Синтез соединения 96аааа. К раствору 1. (0,160 г, 0,893 ммоль, 1,1 экв.) и 1.1 (0,09 г, 0,812 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли карбонат калия (0,220 г, 1,62 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,023 г, 0,121 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,015 г, 0,162 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96аааа (0,026 г, 15,30%). МС (ЭР): m/z 209,19 [М+Н]⁺.

[00387] Синтез промежуточного соединения 96bbbb.

[00388] Синтез соединения 1.1.: К раствору 1 (1 г, 1.33 ммоль, 1,0 экв.) в триметилортоформиате (3,6 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,06 г) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в микроволновой печи в течение 15 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (0,5 г, 46,95%). МС (ЭР): m/z 165,12 [М+Н]⁺.

[00389] Синтез соединения 96bbbb. К раствору 1.1 (0,5 г, 3,05 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,05 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 961)1)1)1) (0,3 г, 73,41,00%). МС (ЭР): m/z 135,14 [М+Н]⁺.

[00390] Синтез промежуточного соединения 96сссс

[00391] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (10 г, 42,21 ммоль, 1,0 экв.) в смеси 1,4-диоксан:вода (9:1, 100 мл) добавляли триметилбораксин (1,8 г, 14,35 ммоль, 0,34 экв.), карбонат цезия (13,7 г, 42,21 ммоль, 1,0 экв.) и тетракис (4,8 г, 4,22 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1. (2,6 г, выход: 35,80%). МС (ЭР): m/z 173,03 [М+Н]⁺.

[00392] Синтез соединения 96сссс. К раствору 1.1 (2 г, 14,53 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 1.2 (1,2 г, 11,62 ммоль, 0,8 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (4,0 г, 29,06 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (5,1 г, 58,12 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,55 г, 2,90 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96сссс (1 г, выход: 34,19%). МС (ЭР): m/z 202,23 [М+Н]⁺.

[00393] Синтез промежуточного соединения 96dddd.

[00394] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (1,0 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли 1.1 (0,726 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,3 г, 8,42 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,157 г, 1,29 ммоль, 0,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,584 г, 4,53 ммоль, 0,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,8 г, 49,67%). МС (ЭР): m/z 249,06 [М+Н]⁺.

[00395] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,8 г, 3,22 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,772 г, 32,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,6 г, 79,49%). МС (ЭР): m/z 235,05 [М+Н]⁺

[00396] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,6 г, 2,56 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,439 г, 4,35 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,913 г, 3,32 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,430 г, 54,97%). МС (ЭР): m/z 306,12 [М+Н]⁺.

[00397] Синтез соединения 96dddd. К охлажденному раствору 1.4 (0,430 г, 1,40 ммоль, 1 экв.) в диоксане (6 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96dddd. (0,3 г, 96,89%). МС (ЭР): m/z 206,07 [М+HCl]⁺.

[00398] Синтез промежуточного соединения 96ееее.

[00399] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (5 г, 27,32 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли ЗМ метилмагний иодид (18 мл, 54,64 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (2,5 г, 45,74%), МС (ЭР): m/z 201,04 [М+Н]⁺.

[00400] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (2,5 г, 12,50 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (16,5 мл, 125 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,5 г, 45,74%), МС (ЭР): m/z 201,04 [М+Н]⁺.

[00401] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4 (0,410 г, 45,83%), МС (ЭР): m/z 249,28 [М+Н]⁺.

[00402] Синтез соединения 96еее. К раствору 1.4 (0,410 г, 1,65 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,140 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96ееее (0,170 г, 65,09%). МС (ЭР): m/z 159,15 [М+Н]⁺.

[00403] Синтез промежуточного соединения 96ffff.

[00404] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (3,0 г, 25,21 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (30 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (4,7 г, 26,47 ммоль, 1,05 экв.) при 10°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (3,23 г, 66,00%). МС (ЭР): m/z 198,96 [М+2Н]⁺.

[00405] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.1 (3,0 г, 15,15 ммоль, 1,0 экв.), 1.2 (3,1 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) и трифенилфосфина (7,9 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) по каплям добавляли диизипропилазодикарбоксилат (6,1 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С в атмосфере Ar в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал. Остаток дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 24% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (3,0 г, 70,25%). МС (ЭР): m/z 283,21 [М+Н]⁺.

[00406] Синтез соединения 96ffff. К дегазированному раствору 1.3 (1,0 г, 3,54 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (4,6 г, 14,18 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,410 г, 0,35 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 6,0% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96ffff (0,840 г, 64,61%). МС (ЭР): m/z 368,25 [М+Н]⁺.

[00407] Синтез промежуточного соединения 96gggg.

[00408] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (3 г, 17,24 ммоль, 1,0 экв.) в N-метил-2-пирролидоне (60 мл) добавляли 1.1 (2,4 г, 21,55 ммоль, 1,25 экв.) и карбонат цезия (1,6 г, 51,72 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 40% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,71 г, выход: 15,30%). МС (ЭР): m/z 270,07 [М+Н]⁺.

[00409] Синтез соединения 96gggg. К раствору 1.2. (0,70 г, 2,60 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (9 мл) добавляли медный порошок (0,01 г, 0,31 ммоль, 0,12 экв.), L-аскорбиновую кислоту (0,09 г, 0,52 ммоль, 0,2 экв.) и азид натрия (0,33 г, 5,2 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 70% этилацетата в гексане, в результате чего получали 96ggg (0,23 г, выход: 43,09%). МС (ЭР): m/z 207,19 [М+Н]⁺.

[00410] Синтез промежуточного соединения 96hhhh.

[00411] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (3,0 г, 25,21 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (30 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (4,7 г, 26,47 ммоль, 1,05 экв.) при 10°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (3,23 г, 66,00%). МС (ЭР): m/z 198,96 [М+2Н]⁺.

[00412] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,796 г, 19,89 ммоль, 1,3 экв., 60% дисперсия) в N,N-диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляли раствор 1.1 (3,0 г, 15,30 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 20 минут при тех же условиях и добавляли по каплям раствор изопропилиодида (3,1 г, 18,36 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (2,46 г, 67,5%). МС (ЭР): m/z 240,41 [М+Н]⁺.

[00413] Синтез соединения 96hhhh. К дегазированному раствору 1.2 (0,200 г, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,05 г, 3,33 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,097 г, 0,08 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 5,0% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 96hhhh (0,260 г, 99,05%). МС (ЭР): m/z 325,44 [М+Н]⁺.

[00414] Синтез промежуточного соединения 96iiii.

[00415] Синтез соединения 96iiii. К раствору 1. (0,5 г, 2,80 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (0,54 г, 3,36 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли карбонат калия (0,772 г, 5,6 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,106 г, 0,56 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,098 г, 1.12 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96iiii. (0,3 г, 41,39%). МС (ЭР): m/z 259,08 [М+Н]⁺.

[00416] Синтез промежуточного соединения 96jjjj.

[00417] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (10 г, 67,11 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (7,17 г, 80,53 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (14 г, выход: 87,64%). МС (ЭР): m/z 239,1 [М+Н]⁺.

[00418] Синтез соединения 1.3. К раствору 1 (14 г, 58,73 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляли карбонилдиимидазол (14,28 г, 88,09 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.3. (11,2 г, выход: 86,54%). МС (ЭР): m/z 221.1 [М+Н]⁺.

[00419] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (11,2 г, 50,83 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (110 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (56 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и использовали на следующей стадии. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (16,62 г, 76,24 ммоль, 1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридин (1,23 г, 10,16 ммоль, 0,2 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали 1.4. (4,6 г, 39,29%), МС (ЭР): m/z 231.1 [М+Н]⁺

[00420] Синтез соединения 1.5. К 1.4 (1,4 г, 6,07 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (14 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1.5. (0,860 г, 84,89%). МС (ЭР): m/z 167,04 [М+Н]⁺.

[00421] Синтез соединения 1.7. К охлажденному раствору 1.5 (0,860 г, 5,15 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1,6. (0,793 г, 5,15 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,27 г, 6,69 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,156 г, 1,28 ммоль, 0,25 экв.) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.7. (0,650 г, 47,30%). МС (ЭР): m/z 267,08 [М+Н]⁺.

[00422] Синтез соединения 1.8. К раствору 1.7 (0,650 г, 2,44 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (6,5 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,0 г, 24,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.8. (0,532 г, 86,40%). МС (ЭР): m/z 253,06 [М+Н]⁺.

[00423] Синтез соединения 1.9. К раствору 1.8 (0,532 г, 2,10 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,360 г, 3,57 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,751 г, 2,73 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.9. (0,355 г, 52,05%). МС (ЭР): m/z 324,1 [М+Н]⁺.

[00424] Синтез соединения 96jjjj. К 1.9 (0,355 г, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96jjjj. (0,205 г, 83,64%). МС (ЭР): m/z 224,08 [М+Н]⁺.

[00425] Синтез промежуточного соединения 96kkkk.

[00426] Синтез соединения 1.1. К раствору 1.0 (0,250 г, 1,62 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли (1b1,58,6 г)-3-оксабицикло[3,1.0]гексан-6-амин гидрохлорид (0,218 г, 1,62 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,402 г, 2,10 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,049 г, 0,405 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1 (0,180 г, выход: 47,17%). МС (ЭР): m/z 236,24 [М+Н]⁺.

[00427] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (0,180 г, 0,765 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,160 г, 3,82 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2 (0,140 г, выход: 82,71%). МС (ЭР): m/z: 222,07 [М+Н]⁺.

[00428] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,140 г, 0,632 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутиловом спирте добавляли дифенилфосфорилазид (0,226 г, 0,821 ммоль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,108 г, 1,074 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1,0% МеОН в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.3 (0,150 г, выход: 81,08%). МС (ЭР): m/z 293,34 [М+Н]⁺.

[00429] Синтез соединения 96kkkk. К 1.3 (0,150 г, 0,513 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96kkkk (0,090 г, 76,70%). МС (ЭР): m/z 229,68 [М+Н]⁺

[00430] Синтез промежуточного соединения 96llll.

[00431] Синтез соединения 961111. К раствору 1 (0,5 г, 3,90 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 0,58 г, 4,68 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане добавляли карбонат калия (1,34 г, 9,75 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавляли N,N'-Диметилэтилендиамин (0,14 г, 1,56 ммоль, 0,4 экв.) с последующим добавлением иодида меди (I) (0,15 г, 0,79 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал. Несколько партий объединяли и дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 50% этилацетате в гексане, в результате чего получали 961111 (0,3 г, 4,76%). МС (ЭР): m/z 203,09 [М+Н]⁺.

[00432] Синтез промежуточного соединения 96mmmm.

[00433] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (3 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) в гексане (30 мл) добавляли 1.1 (3,89 мл, 38,96 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением карбоната серебра (6,40 г, 23,3 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,5 г, 39,28%), МС (ЭР): m/z 197,21 [М+Н]⁺.

[00434] Синтез соединения 96mmmm. К 1.2 (1,5 г, 7,65 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол : вода (30 мл, 4:1) и уксусную кислоту (4,41 мл, 76,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали 50°С в течение 30 мин, затем порциями добавляли железный порошок (3,38 г, 60,48 ммоль, 8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 16% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96mmmm (1 г, 78,69%). МС (ЭР): m/z 167,22 [М+Н]⁺.

[00435] Синтез промежуточного соединения 96nnnn.

[00436] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (3 г, 18,98 ммоль, 1 экв.) в гексане (50 мл) добавляли 1.1 (3,79 мл, 37,97 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением карбоната серебра (6,28 г, 22,27 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,2 г, 48,29%), МС (ЭР): m/z 197,16 [М+Н]⁺.

[00437] Синтез соединения 96nnnn. К 1.2 (2,2 г, 10,99 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол:вода (44 мл, 4:1), уксусную кислоту (6,34 мл, 109,9 ммоль, 10 экв.) и железный порошок (4,92 г, 87,92 ммоль, 8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96nnnn (1,3 г, 68,47%). МС (ЭР): m/z 173,61 [М+Н]⁺.

[00438] Синтез промежуточного соединения 96оооо.

[00439] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 5,79 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,166 г, 11,58 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0, 437 г, 7,53 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,750 г, 66,65%), МС (ЭР): m/z 195,19 [М+Н]⁺.

[00440] Синтез соединения 9боооо. К раствору 1.2 (0,750 г, 3,86 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (11 мл) добавляли железный порошок (1,08 г, 19,3 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96оооо (0,600 г, 94,61%). МС (ЭР): m/z 165,21 [М+Н]⁺.

[00441] Синтез промежуточного соединения 96рррр.

[00442] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,500 г, 3,84 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (9,6 мл, 9,6 ммоль, 2,5 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,546 г, 3,84 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,370 г, 38,19%), МС (ЭР): m/z 253,27 [М+Н]⁺.

[00443] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,370 г, 1.47 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,370 г, 92,02%). МС (ЭР): m/z 223,29 [М+Н]⁺.

[00444] Синтез промежуточного соединения 96qqqq.

[00445] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2 г, 17,24 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (12,5 мл, 12,58 ммоль, 0,73 экв.) с последующим добавлением 1.1 (2,4 г, 17,24 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 26% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,740 г, 18,04%), МС (ЭР): m/z 239,24 [М+Н]⁺.

[00446] Синтез соединения 96qqqq. К раствору 1.2 (0,740 г, 3,11 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (8 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 96qqqq (0,490 г, 75,75%). МС (ЭР): m/z 209,26 [М+Н]⁺.

[00447] Синтез промежуточного соединения 96rrrr.

[00448] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,500 г, 3,52 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (7 мл, 7,04 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,458 г, 4,57 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,200 г, 25,57%), МС (ЭР): m/z 223,24 [М+Н]⁺.

[00449] Синтез соединения 96rrrr. К раствору 1.2 (0,200 г, 0,899 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,050 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96rrrr (0,120 г, 69,36%). МС (ЭР): m/z 193,26 [М+Н]⁺.

[00450] Синтез промежуточного соединения 96ssss.

[00451] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (20 г, 238 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) по каплям добавляли бром (12,2 мл, 238 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли по каплям триэтиламин (66 мл, 476 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 5 ч. Дихлорметан удаляли путем выпаривания и добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью вакуумной перегонки (80°С, 0,02 мм ртутного столба), в результате чего получали чистое соединение 1.1 (15 г, 38,78%), ¹H ЯМР (400 М Гц, CDCl₃): 6,68 (s, 1H), 4,02-4,00 (t, J=4 Гц, 2Н), 2,45-2,42 (m, 2Н), 2,06-2,00 (m, 2Н).

[00452] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (8 г, 49,38 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (6,51 г, 59,25 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли К₂СО₃ (13,6 г, 98,76 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (1,4 г, 7,40 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (1,60 мл, 14,81 ммоль, 0,30 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (8 г, 84,81%). МС (ЭР): m/z 193,09 [М+Н]⁺.

[00453] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (8 г, 20,83 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли палладий на древесном угле (4 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.4 (4 г, 49,48%). МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺.

[00454] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.4 (2 г, 10,30 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (4,33 мл, 30,9 ммоль, 3,0 экв.) и уксусный ангидрид (1,55 мл, 16,49 ммоль, 1,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0-5% метаноле в ДХМ, в результате чего получали чистое 1.5 (2,3 г, 94,54%). МС (ЭР): m/z 237,12 [М+Н]⁺.

[00455] Синтез соединения 1.6. К охлажденному раствору 1.5 (2,3 г, 9,70 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли N-хлорсукцинамид (1,95 г, 14,55 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0-5% метаноле в ДХМ, в результате чего получали чистое 1.6 (0,7 г, 26,56%). МС (ЭР): m/z 271,08 [М+Н]⁺

[00456] Синтез соединения 96ssss. К раствору соединения 1.6 (0,7 г, 2,59 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли K₂CO₃ (3,57 г, 25,92 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции метанол упаривали и твердое вещество разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96ssss (0,4 г, 67,65%). МС (ЭР): m/z: 229,07 [М+Н]⁺.

[00457] Синтез промежуточного соединения 96tttt.

[00458] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (2,0 г, 55,86 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли имидазол (18 г, 277 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин Дополнительно добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (12,5 г, 83,79 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали продукт 1.1 (1,2 г, 19,46%). МС (ЭР): m/z 188,36 [М+Н]⁺.

[00459] Синтез соединения 1.2: К раствору 1.1 (2,0 г, 10 ммоль, 1,0 экв.), в ацетонитриле (30 мл) добавляли карбонат калия (2,9 г, 21,39 ммоль, 2 экв.) и 1.1,1-трифтор-2-иодэтан (3,3 г, 15 ммоль, 1,5 экв.)) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,2 г, 41,73%). МС (ЭР): m/z 270,38 [М+Н]⁺.

[00460] Синтез соединения 1.3: К охлажденному раствору 1.2 (1,2 г, 4,45 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (5,82 г, 22,3 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и осажденное твердое вещество фильтровали и хорошо сушили, в результате чего получали 1.3 (0,650 г, 156,12%). МС (ЭР): m/z 92,62 [М+Н]⁺.

[00461] Синтез соединения 1.4: К охлажденному раствору 1.3 (0,670 г, 4,13 ммоль, 1,0 экв.) и 2-фтор-3-нитропиридина (0,584 г, 4,13 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (4,13 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,500 г, 43,72%). МС (ЭР): m/z 278,2 [М+Н]⁺.

[00462] Синтез соединения 96tttt. К раствору 1.4 (0,500 г, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,2 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96tttt (0,4 г, 89,70%). МС (ЭР): m/z 248,22 [М+Н]⁺.

[00463] Синтез промежуточного соединения 96uuuu.

[00464] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2 г, 14,08 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (1.12 г, 28,16 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (1,61 г, 21,11 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 11% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,7 г, 60,94%), МС (ЭР): m/z 199,18 [М+Н]⁺.

[00465] Синтез соединения 96uuuu. К раствору 1.2 (1,7 г, 8,58 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,500 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96uuuu (1,3 г, 90,10%). МС (ЭР): m/z 169,20 [М+Н]⁺.

[00466] Синтез промежуточного соединения 96wwww.

[00467] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (0,500 г, 2,90 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,084 г, 5,80 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением тетрадейтерометанола (0,114 г, 3,19 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 13% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (0,400 г, 80,65%), МС (ЭР): m/z 171.17 [М+Н]⁺.

[00468] Синтез соединения 96wwww. К раствору 1.1 (0,400 г, 5,73 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 96wwww (0,300 г, 90,93%). МС (ЭР): m/z 142,19 [М+Н]⁺.

[00469] Синтез промежуточного соединения 96vvvv.

[00470] Синтез соединения 96vvvv. К раствору 1. (2 г, 12,42 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (1,64 г, 14,91 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (3,42 г, 24,84 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,354 г, 1,86 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,328 г, 3,72 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96vvvv (0,145 г, 6,14%). МС (ЭР): m/z 191.21 [М+Н]⁺.

[00471] Синтез промежуточного соединения 96хххх.

[00472] Синтез соединения 96хххх. К раствору 1. (1,6 г, 9,14 ммоль, 1,2 экв.) и 1.1 (0,838 г, 7,62 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (16 мл) добавляли карбонат калия (2,62 г, 19,09 ммоль, 2,5 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,217 г, 1,14 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,200 г, 2,28 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96хххх (0,200 г, 12,86%). МС (ЭР): m/z 205,23 [М+Н]⁺.

[00473] Синтез промежуточного соединения 96уууу.

[00474] Синтез соединения 96уууу. К раствору 1. (0,250 г, 1,28 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли 1.1. (0,169 г, 1,53 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,441 г, 3,2 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,028 г, 0,32 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,036 г, 0,19 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96уууу (0,060 г, выход: 26,41%). МС (ЭР): m/z 178,06 [М+Н]⁺.

[00475] Синтез промежуточного соединения 96zzzz

[00476] Синтез соединения 96zzzz. К раствору 1. (2 г, 18,16 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (4,19 г, 21,80 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (5,01 г, 36,32 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,689 г, 3,63 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,639 г, 7,26 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96zzzz (0,700 г, 17,42%). МС (ЭР): m/z 222,28 [М+Н]⁺.

[00477] Синтез промежуточного соединения 96ааааа.

[00478] Синтез соединения 96ааааа. К раствору 1 (1,0 г, 6,75 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 1.1 (0,891 г, 8,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,3 г, 16,87 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,148 г, 1,68 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,192 г, 1,01 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96ааааа. (0,230 г, выход: 19,21%). МС (ЭР): m/z 178,06 [М+Н]⁺

[00479] Синтез промежуточного соединения 96bbbbb.

[00480] Синтез соединения 96bbbbb. К раствору 1 (0,5 г, 2,84 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (28 мл) добавляли 1.1 (0,381 г, 3,40 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,979 г, 7,1 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,062 г, 0,71 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,079 г, 0,42 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96bbbbb (0,2 г, выход: 34,31%). МС (ЭР): m/z 206,09 [М+Н]⁺

[00481] Синтез промежуточного соединения 96ссссс.

[00482] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (0,98 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат цезия (0,5 г, 17,85 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,40 г, 28,28%). МС (ЭР): m/z 199,18 [М+Н]⁺.

[00483] Синтез соединения 96ссссс. К раствору 1.2 (0,40 г, 2,02 ммоль, 1,0 экв.) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 96ссссс (0,25 г, 73,64%). МС (ЭР): m/z 169,20 [М+Н]⁺.

[00484] Синтез промежуточного соединения 96еееее.

[00485] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (10 г, 104,02 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (92 мл) добавляли N-Бромсукцинимид (20,36 г, 114,22 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1 (3,5 г, 19,22%). МС (ЭР): m/z 173,98 [М+Н]⁺.

[00486] Синтез соединения 96еееее. К раствору 1.1 (1 г, 5,71 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (1,25 г, 11.42 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (1,57 г, 11.42 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,325 г, 1,71 ммоль, 0,3 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,150 г, 1,71 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 120°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96еееее (0,120 г, 10,28%). МС (ЭР): m/z 205,10 [М+Н]⁺.

[00487] Синтез промежуточного соединения 96fffff.

[00488]

[00489] Синтез соединения 96fffff. К раствору 1 (0,340 г, 2,09 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 1.1 (0,275 г, 2,50 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,720 г, 5,22 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,045 г, 0,52 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,059 г, 0,31 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96fffff (0,092 г, выход: 22,93%). МС (ЭР): m/z 192,07 [М+Н]⁺

[00490] Синтез промежуточного соединения 96ggggg.

[00491] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1,0 г, 9,00 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,39 г, 9,00 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,23 г, 11,7 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,275 г, 0,225 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,61 г, 27,42%). МС (ЭР): m/z 248,25 [М+Н]⁺.

[00492] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.2 (0,610 г, 2,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,19 г, 4,94 ммоль, 2,0 экв.) и метилиодид (0,42 г, 2,96 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3 (0,450 г, 69,81%). МС (ЭР): m/z 262,28 [М+Н]⁺.

[00493] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,45 г, 1,72 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,06 г, 17,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,362 г, 85,01%). МС (ЭР): m/z 248,25 [М+Н]⁺.

[00494] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,362 г, 1,46 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,251 г, 2,48 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,521 г, 1,9 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,17 г, 36,47%). МС (ЭР): m/z 319,38 [М+Н]⁺.

[00495] Синтез соединения 96ggggg. К охлажденному раствору 1.5 (0,17 г, 0,533 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96ggggg (0,082 г, 70,36%). МС (ЭР): m/z 219,26 [М+Н]⁺.

[00496] Синтез 96hhhhh.

[00497] Синтез соединения 96hhhhh. К раствору 1 (1 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,65 г, 23,31 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (3,21 г, 23,31 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 190°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 96hhhhh (0,400 г, выход: 31,50%). МС (ЭР): m/z 164,11 [М+Н]⁺

[00498] Синтез промежуточного соединения 96iiiii.

[00499] Синтез соединения 96iiiii. К раствору 1 (1,0 г, 5,78 ммоль, 1,0 экв.) и морфолина (1,5 г, 17,34 ммоль, 3,0 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат калия (1,595 г, 11,56 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 190°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 96iiiii (0,6 г, 57,92%). МС (ЭР): m/z 180,22 [М+Н]⁺.

[00500] Синтез промежуточного соединения 96jjjjj.

[00501] Синтез соединения 96jjjjj. К раствору 1. (1 г, 9,08 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,94 г, 11,80 ммоль, 1,3 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (3,75 г, 27,24 ммоль, 3,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,345 г, 1,81 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,320 г, 3,63 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 96jjjjj (0,820 г, 47,47%). МС (ЭР): m/z 191.21 [M+H]⁺.

[00502] Синтез промежуточного соединения 96kkkkk.

[00503] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (1 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-пропилбромид (1,3 г, 10,71 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,9 г, 21.42 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.1 (0,320 г, выход: 24,61%). МС (ЭР): m/z 183,07 [M+H]⁺.

[00504] Синтез соединения 96kkkkk. К раствору 1.1 (0,32 г, 1,75 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (7 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,16 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 96kkkkk (0,220 г, 82,29%). МС (ЭР): m/z 153,10 [M+H]⁺.

[00505] Синтез промежуточного соединения 96mmmmm

[00506] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (5,0 г, 20,55 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли триэтиламин (5,7 мл, 41.1 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота с последующим добавлением этилхлорформиата (2,56 г, 23,63 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, охлаждали до -10°С и по каплям добавляли NH₄OH (12,33 мл, 123,3 ммоль, 6 экв.), полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в холодную воду и фильтровали, промывали водой и сушили, в результате чего получали 1.1. (Выход: 3,50 г, 70,28%). МС (ЭР): m/z 243,3 [М+Н]⁺.

[00507] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (3,5 г, 14,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) по каплям добавляли триэтиламин (4,0 мл, 28,8 ммоль, 2,0 экв.) при -10°С в атмосфере азота, затем по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (2,2 мл, 15,84 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали в течение 3 ч при той же температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (2,8 г, 86,43%). МС (ЭР): m/z 225,34 [M+H]⁺.

[00508] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (2,8 г, 12,48 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (8,0 мл) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.3 (2,50 г, 84,15%). МС (ЭР): m/z 126,19 [М+Н]⁺.

[00509] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (2,3 г, 14,92 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (65 мл) добавляли 1.3 (1,85 г, 14,92 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (3,7 г, 19,39 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,455 г, 3,73 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.5 (Выход: 1,8 г, 42,63%). МС (ЭР): m/z 261,29 [М+Н]⁺.

[00510] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,8 г, 6,91 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (30 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,829 г, 34,55 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,6. (Выход: 1,1 г, 72,67%). МС (ЭР): m/z 247,29 [М+Н]⁺.

[00511] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (1,1 г, 4,47 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутиловом спирте (12 мл) добавляли ди-фенилфосфорилазид (1,59 г, 5,81 ммоль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,766 г, 7,59 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1,0% МеОН в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.7 (Выход: 0,7 г, 49,38%). МС (ЭР): m/z 318,39 [М+Н]+.

[00512] Синтез соединения 96mmmmm. К 1.7 (0,7 г, 2,20 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 96mmmmm (Выход: 0,39 г, 69,69%). МС (ЭР): m/z 254,73 [М+Н]+.

[00513] Синтез промежуточного соединения 96nnnnn.

[00514] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (2,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1.1 (1,6 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,6 г, 16,86 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,316 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (1,3 г, 44,88%). МС (ЭР): m/z 224,09 [M+H]⁺.

[00515] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,3 г, 5,82 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (15 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (1,39 г, 58,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (1,1 г, 90,29%). МС (ЭР): m/z 210,07 [М+Н]⁺.

[00516] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1,1 г, 5,25 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (14 мл) добавляли триэтиламин (0,9 г, 8,92 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,87 г, 6,82 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (1,1 г, 74,63%). МС (ЭР): m/z 281.15 [М+Н]⁺.

[00517] Синтез соединения 96nnnnn. К охлажденному раствору 1.4 (0,300 г, 1,07 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 96nnnnn. (0,220 г, 94,88%). МС (ЭР): m/z 181,09 [М+HCl]⁺.

[001001] Пример 97: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(циклобутил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[001002] Синтез N-циклобутил-5-((2-(метокси-d3)-5-метилпиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-260).

[001003] Синтез соединения 97. Соединение синтезировали в соответствии с I-122, в результате чего получали 97. (Выход: 60,21%), МС (ЭР): m/z 380,85 [M+H]⁺

[001004] Синтез соединения 97.1. Соединение синтезировали в соответствии с I-258, в результате чего получали 97.1.

[001005] Синтез соединения 97.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 97.2 (0,065 г, 50,95%), МС (ЭР): m/z 485,58 [M+H]⁺.

[001006] Синтез соединения I-260. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-260 (0,030 г, 58,17%), МС (ЭР): m/z 385,53 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,30%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,78%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93-7,91 (t, J=8 Гц, 2Н), 7,81 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 2,19-2,17 (d, J=8 Гц, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 2H), 1,63 (bs, 4H).

[001007] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 31 ниже. Соединения в таблице 31 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-260, где 97.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 31.

[001009] Синтез: 5-(5-хлор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-циклобутил-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-273).

[001010] Синтез соединения 97.3. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-272), в результате чего получали 97.3.

[001011] Синтез соединения 97.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 97.4 (0,075 г, 67,46%). МС (ЭР): m/z 529,26 [М+Н]⁺.

[001012] Синтез соединения I-273: Смесь 97.4 (0,075 г, 0,142 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-273 (0,035 г, 56,27%), МС (ЭР): m/z 438,22 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,04%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,36%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1H), 8,786-8,781 (d, J=7, Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=4 Гц, 1H), 8,23-8,21 (d, J=8 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,62-4,56 (m, 1H), 3,12-3,11 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,36-2,34 (m, 2H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60-1,58 (d, J=8 Гц, 6Н).

[001013] Синтез N-циклобутил-5-((6'-метил-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-130).

[001014] Синтез соединения 97.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 97.5. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[001015] Синтез соединения 97.6. К раствору 97.5 (0,30 г, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) и 97а (0,11 г, 0,92 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,7 мл, 1,78 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое 97.6 (0,31 г, 70,56%). МС (ЭР): m/z 520,56 [М+Н]+.

[001016] Синтез соединения 97.7. К раствору 97.6 (0,31 г, 0,59 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,24 г, 5,90 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 50°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 97.7 (0,24 г, 81,84%). МС (ЭР): m/z 492,51 [М+Н]⁺.

[001017] Синтез соединения 97.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 97.8 (Выход: 30,08%). МС (ЭР): m/z 545,62 [М+Н]⁺.

[001018] Синтез соединения I-130. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-130. (Выход: 41,35%). МС (ЭР): m/z 445,50 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,78%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,35%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,01 (s, 1Н), 8,38-8,36 (d, J=6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00-7,91 (m, 3H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,41-7,39 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,44-6,41 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,54-2,50 (m, 3H), 2,35-2,33 (d, J=8,4 Гц, 3H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H).

[001019] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 32 ниже. Соединения в таблице 32 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-130, где 97а было заменено реагентом, указанным в таблице 32.

[001021] Синтез промежуточного соединения 97а.

[001022] Синтез соединения 97а. К раствору 1. (2 г, 18,16 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1 (2,5 г, 19,97 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (5,0 г, 36,32 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,97 г, 5,44 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,51 г, 2,72 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 97а (Выход: 41,04%). МС (ЭР): m/z 201,23 [М+Н]⁺.

[001023] Синтез промежуточного соединения 97b.

[001024] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 7,04 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,570 мл, 14,08 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,930 г, 10,56 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,750 г, 50,70%), МС (ЭР): m/z 211,19 [М+Н]⁺.

[001025] Синтез соединения 97b. К раствору 1.2 (0,750 г, 3,57 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,250 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 97b (0,600 г, 93,31%). МС (ЭР): m/z 181,21 [М+Н]⁺.

[001026] Синтез промежуточного соединения 97с.

[001027] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-111), в результате чего получали 1.1.

[001028] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 7,04 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,563 г, 14,08 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,790 г, 7,74 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 9% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,800 г, 50,70%), МС (ЭР): m/z 225,22 [М+Н]⁺.

[001029] Синтез соединения 97 с. К раствору 1.2 (0800 г, 3,57 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,250 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 97 с (0,500 г, 72,15%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[001030] Синтез промежуточного соединения 97d.

[001031] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 103 (I-111), в результате чего получали 1.1.

[001032] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (0,711 г, 6,97 ммоль, 1.1 экв.) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли гидрид натрия (0,278 г, 6,97 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1 (0,900 г, 6,33 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,800 г, 56,33%), МС (ЭР): m/z 225,22 [М+Н]⁺.

[001033] Синтез соединения 97d. К раствору 1.2 (0,800 г, 3,57 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 97d (0,500 г, 72,15%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[001034] Синтез промежуточного соединения 97е.

[001035] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 7,04 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,310 г, 7,74 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,660 г, 9,15 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,900 г, 65,85%), МС (ЭР): m/z 195,19 [М+Н]⁺.

[001036] Синтез соединения 97е. К раствору 1.2 (0,900 г, 4,63 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,250 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 97е (0,600 г, 78,84%). МС (ЭР): m/z 165,21 [М+Н]⁺.

[001037] Синтез промежуточного соединения 97f.

[001038] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 7,04 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,570 мл, 14,08 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,934 г, 9,15 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1 г, 63,37%), МС (ЭР): m/z 224,22 [М+Н]⁺.

[001039] Синтез соединения 97f. К раствору 1.2 (1 г, 4,46 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,250 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 97f (0,800 г, 92,35%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[001040] Синтез промежуточного соединения 97g.

[001041] Синтез соединения 97g. К раствору 1. (0,700 г, 4,53 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,648 г, 5,89 ммоль, 1,3 экв.) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли карбонат калия (1,25 г, 9,06 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,172 г, 0,906 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,159 г, 1,81 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 97g (0,140 г, 13,55%). МС (ЭР): m/z 229,26 [М+Н]⁺.

[001042] Синтез промежуточного соединения 97h.

[001043] Синтез соединения 97h. К раствору 1. (1 г, 6,10 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,805 г, 7,32 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,68 г, 12,20 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,348 г, 1,83 ммоль, 0,3 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,161 г, 1,83 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 97h (0,900 г, 76,40%). МС (ЭР): m/z 194,22 [М+Н]⁺.

[001044] Синтез промежуточного соединения 97i.

[001045] Синтез соединения 97i. К раствору 1. (1,5 г, 8,57 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1 (1,0 г, 9,42 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,3 г, 17,14 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,45 г, 2,57 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,24 г, 1,28 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,90 г, выход: 51.42%). МС (ЭР): m/z 205,23 [М+Н]⁺.

[001046] Синтез промежуточного соединения 97j.

[001047] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (2,0 г, 11,59 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли метилмагний иодид (2,88 г, 17,39 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,4 г, 69,98%). МС (ЭР): m/z 173,61 [М+Н]⁺.

[001048] Синтез соединения 97j. К раствору 1.1 (1,4 г, 8,11 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,803 г, 7,30 ммоль, 0,9 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (2,24 г, 16,22 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,308 г, 1,62 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,286 г, 3,24 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 19% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 97j (0,600 г, 30,04%). МС (ЭР): m/z 247,27 [М+Н]⁺.

[001049] Синтез промежуточного соединения 97k.

[001050] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.1. (Выход: 96,22%). МС (ЭР): m/z 165,21 [М+Н]⁺.

[001051] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1 г, 6,09 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (30 мл) по каплям добавляли N-Бромсукцинимид (1,3 г, 7,30 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (0,41 г, выход: 27,83%). МС (ЭР): m/z 244,10 [М+Н]⁺.

[001052] Синтез соединения 97k. К раствору 1.2 (0,41 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1.3 (0,20 г, 1,85 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,23 г, 5,08 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,07 г, 0,67 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,06 г, 0,33 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 97k (0,15 г, выход: 32,50%). МС (ЭР): m/z 273,31 [М+Н]⁺.

[001053] Синтез промежуточного соединения 97l.

[001054] Синтез соединения 97l. К раствору 1. (1 г, 9,08 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1 (1,7 г, 9,98 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,5 г, 18,16 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,48 г, 2,72 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,24 г, 1,28 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 97l (0,35 г, выход: 19,06%). МС (ЭР): m/z 203,22 [М+Н]⁺.

[001055] Синтез промежуточного соединения 97m.

[001056] Синтез соединения 97m. К раствору 1. (2 г, 12,42 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1 (2,5 г, 13,66 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (3,4 г, 24,84 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,66 г, 3,72 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,35 г, 1,86 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 97m (0,80 г, выход: 33,86%). МС (ЭР): m/z 191.21 [М+Н]⁺.

[001057] Синтез промежуточного соединения 97n.

[001058] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (4,0 г, 25,47 ммоль, 1,0 экв.) и морфолина (3,32 г, 38,21 ммоль, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамид (40 мл) при 0°С добавляли N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (7,32 г, 38,21 ммоль, 1,5 экв.), 1-Гидроксибензотриазол гидрат (4,12 г, 30,56 ммоль, 1,2 экв.), затем N,N-диизопропилэтиламин (9,87 г, 76,41 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (2,5, 46,74%). МС (ЭР): m/z 211,06 [М+Н]⁺.

[001059] Синтез соединения 97n. К раствору 1.1 (1,0 г, 4,76 ммоль, 1,2 экв.) и 3-аминопиридин-2(1H)-она (0,44 г, 3,96 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане добавляли карбонат калия (1,36 г, 9,9 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. Добавляли N,N'-Диметилэтилендиамин (0,14 г, 1,58 ммоль, 0,4 экв.) с последующим добавлением иодида меди (I) (0,15 г, 0,79 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 4 ч, после завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 50% этилацетате в гексане, в результате чего получали 97n (0,5 г, 36,96%). МС (ЭР): m/z 285,13 [М+Н]⁺.

[001060] Синтез промежуточного соединения 97о.

[001061] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (2,0 г, 12,65 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,400 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (1,32 г, 81,45%). МС (ЭР): m/z 129,11 [М+Н]⁺.

[001062] Синтез соединения 97о. К раствору 1.1 (0,500 г, 3,90 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,487 г, 4,29 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли карбонат калия (1,076 г, 7,80 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,148 г, 0,780 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,137 г, 1,56 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 115°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 97о (0,380 г, 47,45%). МС (ЭР): m/z 206,19 [М+Н]⁺.

[001063] Пример 98: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(оксетан-3-ил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[001064] Синтез 5-((5-хлор-2-циклобутоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(оксетан-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-93).

[001065] Синтез соединения 98. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 98. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001066] Синтез соединения 98.1. Соединение синтезировали в соответствии с процедурой для промежуточного соединения 98а в разделе промежуточных соединений.

[001067] Синтез соединения 98,2. К охлажденному раствору 98 (0,300 г, 0,847 ммоль, 1,0 экв.), и 98,1 (0,168 г, 0,847 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1,7 мл, 1,69 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в охлажденную льдом воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 98.2. (0,260 г, 59,48%). МС (ЭР): m/z 517,98 [М+Н]⁺.

[001068] Синтез соединения 98,3. К раствору 98,2 (0,260 г, 0,502 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,210 г, 5,02 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 98.3 (0,180 г, 73,20%). МС (ЭР): m/z 489,93 [М+Н]⁺.

[001069] Синтез соединения 98.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 98.4. (0,090 г, 44,94%). МС (ЭР): m/z 545,01 [М+Н]⁺.

[001070] Синтез соединения I-93. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-93 (0,040 г, 54,47%). МС (ЭР): m/z 444,35 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,05%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,81 (s, 1Н), 8,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, J=8 Гц, 1H), 7,71-7,70 (d, J=4 Гц, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,80-4,79 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4Гц, 3H), 2,28-2,26 (t, J=8 Гц, 2H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 1H), 1,23 (s, 3H).

[001071] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 33 ниже. Соединения в таблице 33 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-93, где 98.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 33.

[001073] Синтез 5-((1-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(оксетан-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-89).

[001074] Синтез соединения 98.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 98.5 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001075] Синтез соединения 98.6. Соединение синтезировали в соответствии с процедурой для промежуточного соединения 98b в разделе промежуточных соединений.

[001076] Синтез соединения 98.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 98.7 (0,270 г, 59,73%). МС (ЭР): m/z 535,58 [М+Н]⁺.

[001077] Синтез соединения 98,8. К раствору 98.7 (0,270 г, 0,505 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,212 г, 5,05 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 98.8 (0,200 г, 78,18%). МС (ЭР): m/z 507,52 [М+Н]⁺.

[001078] Синтез соединения 98.9. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 98.9. (0,100 г, 45,10%). МС (ЭР): m/z 562,60 [М+Н]⁺.

[001079] Синтез соединения I-89. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-89 (0,035 г, 42,59%). МС (ЭР): m/z 462,56 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,34%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,27-9,25 (d, J=8 Гц 1H), 8,26 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,62-7,61 (d, J=4 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,39 (s, 1Н), 6,28 (s, 1H), 4,82 (s, 1Н), 4,39-4,37 (d, J=4 Гц, 1H), 4,27-4,20 (m, 2Н), 3,79 (s, 1H), 3,65 (s, 1Н), 2,90 (s, 3Н), 1,25 (s, 1Н), 1,12 (s, 2Н), 1,02 (s, 2Н).

[001080] Синтез промежуточного соединения 98а.

[001081] Синтез соединения 1.2. К охлажденной суспензии гидрида натрия (0,250 г, 10,36 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли 1.1 (0,679 г, 9,42 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли по каплям соединение 1 (2 г, 10,36 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,600 г, 27,85%), МС (ЭР): m/z 229,63 [М+Н]⁺.

[001082] Синтез соединения 98а. К 1.2 (0,600 г, 2,64 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол:вода (8 мл, 2:1) и уксусную кислоту (1,58 г, 26,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали 60°С, затем порциями добавляли железный порошок (1.18 г, 21,14 ммоль, 8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 98а (0,400 г, 76,73%). МС (ЭР): m/z 199,65 [М+Н]⁺.

[001083] Синтез промежуточного соединения 98b.

[001084] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (3 г, 20,41 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (2,10 г, 24,49 ммоль, 1,2 экв.) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли карбонат натрия (2,57 г, 24,49 ммоль, 1,2 экв.), ацетат меди (2,58 г, 14,28 ммоль, 0,7 экв.) и 2,2бипиридин (2,22 г, 14,28 ммоль, 0,7 экв.). Реакционную смесь дегазировали кислородом, затем нагревали при 70°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2 г, 52,39%). МС (ЭР): m/z 188,04 [М+Н]⁺.

[001085] Синтез соединения 98b. К раствору 1.2 (2 г, 10,69 ммоль, 1 экв.) и 1.3 (1,06 г, 9,62 ммоль, 0,9 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (2,95 г, 21,38 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,304 г, 1,60 ммоль, 0,15 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,281 г, 3,20 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 98b (1 г, 43,25%). МС (ЭР): m/z 211,24 [М+Н]⁺.

[001086] Пример 99: Синтез соединения где R³ представляет собой N-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)карбоксамид, R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой метиламин.

[001087] Синтез 5-((1-(2-фторциклопропил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1061).

[001088] Синтез соединения 99. Соединение синтезировали в соответствии с I-541, в результате чего получали 99. (Выход: 45,44%). МС (ЭР): m/z 410,87 [М+Н]⁺

[001089] Синтез соединения 99.1. Соединение синтезировали в соответствии с примером 101 (I-1060), в результате чего получали 99.1. МС (ЭР): m/z 169,05 [М+Н]⁺.

[001090] Синтез соединения 99.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 99.2 (0,150 г, 75,68%). МС (ЭР): m/z 541,58 [М+Н]⁺.

[001091] Синтез соединения I-1061. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1061 (0,025 г, 76,67%), МС (ЭР): m/z 442,45 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,57%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,05%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,80-7,77 (t, J=6 Гц, 1H), 7,16-7,15 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,37-6,33 (t, J=1,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,64-4,61 (t, J=6 Гц, 1H), 3,35 (s, 3Н), 3,30-3,28 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,56 (bs, 2Н), 1,22 (bs, 3Н), 0,43 (bs, 2Н).

[001092] Синтез 5-((1-((1S,2S)-2-фторциклопропил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиридимин-3-карбоксамида (I-1121) и 5-((1-((1R,2R)-2-фторциклопропил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1122).

[001093] Синтез соединения 99,2а и 99,2b. Изомеры 99.2 (0,110 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в HEX_IPA-МЕОН (50-50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 99.2а. (0,044 г). МС (ЭР): m/z 542,58 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 99.2b. (0,044 г). МС (ЭР): m/z 542,58 [М+Н]⁺.

[001094] Синтез соединений I-1121 и I-1122. Соединения синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 0,028 г: МС (ЭР): m/z 442,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,16%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,14%, хиральная ВЭЖХ: 97,46%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,22-8,21 (m, 2Н), 7,94-7,93 (d, J=4,S Гц, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,17-7,15 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,37-6,34 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1Н), 5,46-5,44 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,64-4,861 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1Н), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,30-3,29 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, ЗН), 1,74-1,67 (m, 1Н), 1,58-1,52 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 4Н) и 0,029g: МС (ЭР): m/z 442,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,60%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,06%, хиральная ВЭЖХ: 98,04%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,22-8,21 (m, 2Н), 7,94-7,93 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,17-7,15 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,37-6,34 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,25 (s, 1Н), 5,46-5,44 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,64-4,861 (m, 1Н), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1Н), 3,49-3,46 (m, 1Н), 3,30-3,29 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,76-1,67 (m, 1Н), 1,56-1,49 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 4Н).

[001095] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 34 ниже. Соединения в таблице 34 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-1061, где 99.1 было заменено реагентом, указанным в таблице 34.

[001097] Синтез N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-807).

[001098] Синтез соединения 99.3. Соединение синтезировали в соответствии с I-582, в результате чего получали 99.3 (Выход: 94,47%). МС (ЭР): m/z 512,44 [М+Н]⁺.

[001099] Синтез соединения 99.4. Смесь 99.3 (0,100 г, 0,1956 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции 10% MeOH:дихлорметан. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 99.4 (0,070 г, 84,97%). МС (ЭР): m/z 422,19 [М+Н]⁺.

[001100] Синтез I-807. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-807 (0,032 г, 38,18%). МС (ЭР): m/z 505,47 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,85%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,70 (s, 2Н), 8,38 (s, 2Н), 8,31-8,30 (d, J=4 Гц, 2Н), 7,35-7,33 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 4,71 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 4,51 (s, 2Н), 3,55-3,48 (m, 6Н), 3,39 (m, 1Н), 3,12-3,11 (d, J=A Гц, 3Н), 2,83 (s, 2Н), 2,52 (m, 4Н), 0,53-0,47 (m, 4Н).

[001101] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 35 ниже. Соединения в таблице 35 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-807, где 99.3 было заменено реагентом, указанным в таблице 35.

[001103] Синтез 5-((1-(2-циклопропоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-577).

[001104] Синтез соединения 99.5 Соединение синтезировали в соответствии с примером 109 (I-576). (0,3 г, 94,53%), МС (ЭР): m/z 385,5 [М+Н]⁺.

[001105] Синтез соединения I-577. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-577 (0,055 г, 44,22%). МС (ЭР): m/z 468,5 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,75%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,85 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1Н), 7,90-7,89 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,37-6,33 (t, J=6,S Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,15 (s, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 3,40-3,39 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,34-3,30 (d, J=13,6 Гц, 3Н), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3Н), 0,43-0,39 (m, 8Н).

[001106] Характеристические данные для других соединений, полученных вышеуказанными способами, представлены в таблице 36 ниже. Соединения в таблице 36 были получены способами, по существу аналогичными тем способам, которые были описаны для получения I-577, где 99.5 было заменено реагентом, указанным в таблице 36.

Пример 100: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидрокси-2-метилпропил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

100,1. Синтез N-(3-гидрокси-2-метилпропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-434)

[001108] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001109] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1. (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,174 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,630 г, 96,22%). МС (ЭР): m/z 442,48 [М+Н]⁺.

[001110] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,600 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,312 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.4 (0,400 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[001111] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.5. (0,165 г, 70,42%), МС (ЭР): 486,24 [М+Н]⁺.

[001112] Синтез соединения I-434. К 1.5. (0,165 г, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-434 (0,120 г, 91,62%). МС (ЭР): m/z 386,50 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,04%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,82%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 49,95%, 50,04%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1Н), 8,28-8,26 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,92-7,88 (m, 2Н), 7,83-7,80 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,07-7,00 (m, 1Н), 5,92 (s, 1H), 4,56-4,53 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,22-3,19 (m, 4Н), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,69-1,65 (m, 1H), 0,78-0,76 (d, J=4,8 Гц, 3Н).

[001113] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 37 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.2 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

[001114]

100.2. Синтез 5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-N-(3-гидрокси-2-метилпропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-593)

[001115] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1 (Выход: 71,67%).

[001116] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2 (1,2 г, 49,27%). МС (ЭР): m/z 398,8 [М+Н]⁺.

[001117] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4 (0,155 г, 60,47%). МС (ЭР): m/z 567,5 [М+Н]⁺.

[001118] Синтез соединения I-593: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-593 (0,122 г, 95,60%), МС (ЭР): m/z [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,31%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,37%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 48,31%+49,96%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,03 (s, 1H), 8,53-8,52 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,37-8,35 (d, J=6,8, 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,10-8,06 (t, J=8,8 Гц 1H), 7,98-7,96 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,83-7,82 (m, 1H), 7,75-7,73 (m,1H), 7,45-7,44 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,53-6,49 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,247 (s, 1H), 4,64-4,62 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,84-1,79 (m, 1H), 0,92-0,91 (m, 3H).

[001119] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 38 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

[001120]

1.3. Хиральное разделение N-(3-гидрокси-2-метилпропил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-434)

[001121] Изомеры I-434 (0,100 г), I-483 и I-484, разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали один чистый изомер (0,030 г). МС (ЭР): m/z 386,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,17%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,92 (s, 1H), 8,29-8,27 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 2Н), 7,84-7,81 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,04-7,01 (m, 1Н), 5,93 (s, 1Н), 4,58-4,55 (t, J=10,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3Н), 3,29-3,24 (m, 3Н), 3,15-3,10 (m, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,70-1,65 (m, 1Н), 0,78-0,77 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

[001122] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали другой чистый изомер (0,027 г). МС (ЭР): m/z 386,31 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,88%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,34%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 95,05%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,28-8,26 (d, J=6 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 2Н), 7,83-7,80 (t, J=6 Гц, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1Н), 4,55 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,69-1,64 (m, 1H), 0,78-0,77 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

[001123] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 39 ниже.

[001124]

[001125] Синтез соединения 100а. К раствору 1. (1,0 г, 9,08 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (1,7 г, 10,89 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (2,5 г, 18,16 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,345 г, 1,86 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,319 г, 3,632 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 100а (0,6 г, 34,74%). МС (ЭР): m/z 191.20 [М+Н]⁺.

[001126] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,9 г, 8,18 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл), 1.1 (2,0 г, 12,27 ммоль, 1,5 экв.) добавляли. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (2,26 г, 16,36 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,287 г, 3,27 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,31 г, 1,63 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,2 г, выход: 76,33%). МС (ЭР): m/z 193,22 [М+Н]⁺.

[001127] Синтез соединения 100b. К раствору 1.2 (1,2 г, 6,24 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,1 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 100b (0,96 г, 79,17%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺.

[001128] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (5 г, 43,85 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли бензиламин (6,56 г, 61,39 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.1. (2 г, 20,63%), МС (ЭР): m/z 222,14 [М+Н]⁺.

[001129] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1. (1,5 г, 6,78 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (75 мл) по каплям добавляли литийалюминийгидрид (1М в тетрагидрофуране) (20 мл, 20,34 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (1,2 г, выход: 98,76%). МС (ЭР): m/z 180,13 [М+Н]⁺.

[001130] Синтез соединения 100с. К раствору 1.2 (0,5 г, 2,78 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) палладий на древесном угле (0,25 г) добавляли. Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 100с. (0,3 г, 96,53%). МС (ЭР): m/z 90,01 [М+Н]⁺.

[001131] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.0 (Выход: 71,67%).

[001132] Синтез соединения 100d. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 100d (1,2 г, 49,27%). МС (ЭР): m/z 398,8 [М+Н]⁺.

Пример 101: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

101.1. Синтез N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-683).

[001133] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. 1. (13,2 г, 71,67%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 12,63 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,31 (s, 3Н), 1,29 (s, 9Н).

[001134] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,15 г, выход: 59,80%). МС (ЭР): m/z 412,88 [М+Н]⁺.

[001135] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,07 г, выход: 51,25%). МС (ЭР): m/z 563,63 [М+Н]⁺.

[001136] Синтез соединения I-683. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-683 (0,041 г, 88,65%). МС (ЭР): m/z 463,50 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,74%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,50%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,29-8,28 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06-8,03 (t, J=7,2, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,87-7,83 (t, J=9,2 Гц, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 6,50-6,46 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,71 (bs, 1Н), 3,28-3,27 (d, J=6 Гц, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,91 (s, 3Н), 0,84 (bs, 6H).

[001137] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 40 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

[001138]

101.2. Синтез N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-588).

[001139] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-653, в результате чего получали 1.

[001140] Синтез соединения I-588. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-588. (Выход: 32,18%). МС (ЭР): m/z 436,53 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,90%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,86%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,76 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,32-7,31 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,20 (s, 1Н), 6,75 (m, 2Н), 5,21 (s, 1Н), 4,73 (s, 1H), 3,18-3,12 (m, 4Н), 2,67 (s, 3Н), 1,58-1,57 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,88 (bs, 6Н).

101.3. Хиральное разделение I-571

[001141] Синтез соединений I-598 & I-599.: Изомеры I-571 (0,120 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле и изопропиловом спирте в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали один чистый изомер (0,040 г). МС (ЭР): m/z 470,55 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,45%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,5%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 99,08%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,85-7,82 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (d, J=6 Гц, 1Н), 6,38-6,35 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,23 (s, 1H), 4,87-4,84 (d, J=10 Гц, 1H), 4,69-4,66 (t, J=6 Гц, 1H), 3,49-3,43 (m, 2Н), 3,38-3,77 (m, 2Н), 3,25-3,24 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,10-3,09 (d, J=6 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,06-1.1.95 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,04-1,01 (m, 2Н), 0,82 (bs, 6Н).

[001142] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали другой чистый изомер (0,042 г). МС (ЭР): m/z 470,55 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,48%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 99,39%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19-8,177 (d,J=6,8 Гц, 1H), 7,94-7,93 (d, J=4 Гц, 1H), 7,86-7,83 (t, J=6 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,39-6,36 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,90-4,85 (t, J=10 Гц, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,60-3,55 (t, J=10 Гц, 1H), 3,49-3,44 (t, J=10,4 Гц, 2Н), 3,26-3,25 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,18 (s, 1H), 3,11-3,10 (d, J=5,2 Гц, 2H), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H) 1,04-1,01 (m, 2H), 0,83 (bs, 6H).

[001143] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 41 ниже.

[001144]

2,4. Синтез N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-818).

[001145] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.0 (Выход: 45,00%). МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001146] Синтез соединения 1.2. Аргон продували в течение 15 мин через перемешиваемый раствор 1.1 (2,3 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли 1.0 (3,0 г, 8,72 ммоль, 1,3 экв.) и карбонат натрия (1,78 г, 16,75 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,550 г, 0,67 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 20-25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,1 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 527,51 [М+Н]⁺.

[001147] Синтез соединения 1.3. Трифторуксусную кислоту (5,0 мл) добавляли к раствору 1.2 (2,1 г, 3,99 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3. (1,69 г, 99,41%). МС (ЭР): m/z 421,51 [М+Н]⁺.

[001148] Синтез соединения 1.5. Гидрид натрия (0,225 г, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) по частям добавляли к раствору 1.3 (0,600 г, 1.4 ммоль, 1,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, добавляли 1.4 (0,635 г, 4,22 ммоль, 1,2 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 2-2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (420 мг, 55,26%). МС (ЭР): m/z 540,51 [М+Н]⁺.

[001149] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,400 г, 0,744 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (20 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,315 г, 7,44 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали чистое 1.6 (0,360 г, 94,47%). МС (ЭР): m/z 512,2 [М+Н]⁺.

[001150] Синтез соединения 1.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.7. (0,065 г, 55,72%), МС (ЭР): 597,33 [М+Н]⁺.

[001151] Синтез соединения I-818: Смесь 1.7 (0,065 г, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-818 (0,040 г, 72,49%), МС (ЭР): m/z 507,36 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,81%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,08%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,90 (bs, 1H), 8,74-8,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 8,45-8,42 (t, J=3,6 Гц, 2Н), 8,35 (bs, 2Н), 7,40 (bs, 1H), 6,64 (s, 1Н), 4,77 (bs, 3Н), 4,11 (bs, 1H), 3,77 (bs, 3Н), 3,66 (bs, 3Н), 3,37 (bs, 4Н), 3,19 (s, 2Н), 3,12-3,11 (d, J=4 Гц, 3Н), 0,88 (s, 6Н).

К раствору 38 (2 г, 18,18 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 38.1 (7,2 г, 45,45 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (7,5 г, 54,54 ммоль, 3,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,640 г, 7,27 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,692 г, 3,636 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 101а (2 г, выход: 58,82%). МС (ЭР): m/z 188,20 [М+Н]⁺.

[001152] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (1 г, 6,33 ммоль, 1 экв.) в гексане (10 мл) добавляли карбонат серебра (3,50 г, 12,66 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением иодметана (0,988 г, 6,96 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (0,580 г, 53,27%), МС (ЭР): m/z 173,12 [М+Н]⁺.

[001153] Синтез соединения 101b. К раствору 1.1 (0,580 г, 3,37 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,150 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 101b (0,400 г, 83,51%). МС (ЭР): m/z 143,13 [М+Н]⁺.

[001154] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,500 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.), в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли ацетат меди (0,432 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.), 1.1 (0,864 г, 5,47 ммоль, 2,3 экв.) и пиридин (0,376 г, 4,76 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (0,140 г, 24,49%). МС (ЭР): m/z 241,06 [М+Н]⁺

[001155] Синтез соединения 101 с. К раствору 1.2 (0,140 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,080 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 101с. (0,080 г, 64,67%). МС (ЭР): m/z 231.10 [М+Н]⁺

Синтез соединения 1.2: К раствору 1 (1,0 г, 4,76 ммоль, 1,0 экв.), в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат меди (0,8 г, 4,76 ммоль, 1,0 экв.) к реакционной смеси добавляли 1.1 (0,6 г, 11,81 ммоль, 2,4 экв.) и триэтиламин (1.3 мл, 9,52 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (0,360 г, 34,98%). МС (ЭР): m/z 222,20 [М+Н]⁺.

[001156] Синтез соединения 101d. К раствору 1.2 (0,36 г, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли диоксид платины (0,2 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 101d (0,8 г, 52,13%). МС (ЭР): m/z 194,23 [М+Н]⁺.

[001157] Синтез соединения 1.1. К раствору 1.0 (2,0 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли цис-3-метоксициклогексан-1-амина гидрохлорид (2,15 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (3,23 г, 16,87 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,396 г, 3,24 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1 (1,70 г, выход: 49,38%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[001158] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (0,800 г, 3,02 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (20 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,633 г, 15,1 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (0,500 г, выход: 65,99%). МС (ЭР): m/z: 252,28 [М+Н]⁺.

[001159] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,500 г, 1,99 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутиловом спирте добавляли ди-фенилфосфорилазид (0,711 г, 2,58 ммоль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,342 г, 3,38 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1,0% МеОН в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.3 (0,408 г, выход: 63,60%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[001160] Синтез соединения 101е. К 1.3 (0,408 г, 1,27 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 101е (0,272 г, 96,69%). МС (ЭР): m/z 223,29 [М+Н]⁺

Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,5 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1.1 (0,395 г, 3,56 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,652 г, 4,21 ммоль, 1,3 экв.) и молекулярное сито. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,320 г, 46,71%). МС (ЭР): m/z 212,07 [М+Н]⁺.

[001161] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,320 г, 1,51 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (8 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,362 г, 15,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,265 г, 88,70%). МС (ЭР): m/z 198,05 [М+Н]+.

[001162] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,265 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,230 г, 2,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,478 г, 1,74 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,160 г, 44,37%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[001163] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.4 (0,160 г, 0,59 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.5. (0,125 г, 98,33%). МС (ЭР): m/z 205,05 [М+HCl]⁺.

[001164] Синтез соединений 101f и 101 г. Изомеры 1 (0,420 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 101f. (0,190 г). МС (ЭР): m/z 169,07 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 101 г. (0,180 г). МС (ЭР): m/z 169,07 [М+Н]⁺

Пример 102: Синтез соединений, содержащих N-(-2-метоксициклобутил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина 102,1. Синтез N-(-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-814).

[001165] Синтез соединения 30. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 1-676, в результате чего получали 30. (Выход: 52,83%), МС (ЭР): m/z 396,14 [М+Н]⁺

[001166] Синтез соединения 30.1. К раствору 30 (1,0 г, 2,52 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли тетрафторборат триэтилоксония (0,957 г, 5,04 ммоль, 2,0 экв.) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (1,54 г, 7,56 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 30.1. (0,600 г, выход: 57,95%). МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[001167] Синтез соединения 30.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 30.3. (0,150 г, 86,65%), МС (ЭР): 568,28 [М+Н]⁺

[001168] Синтез соединения I-814: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-814 (0,120 г, 97,13%), МС (ЭР): m/z 468,51 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,92%, хиральная ВЭЖХ: 49,46%, 49,90%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,26-8,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,06 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,95-7,94 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,58-7,56 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,36-6,33 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1H), 4,90 (bs, 1Н), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,86 (bs, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,62-3,57 (t, J=10 Гц, 1H), 3,50-3,45 (t, J=10,4 Гц, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,21 (bs, 2Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,78 (bs, 2Н), 1,56-1,51 (m, 1Н), 1,43-1,35 (m, 2Н), 1,25 (bs, 2Н), 1,12-1,09 (m, 1H).

[001169] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 42 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 30.2 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

102.2. Синтез N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-885).

[001171] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 67 в отношении I-653, в результате чего получали 1.0 (0,500 г, выход: 90,55%). МС (ЭР): m/z 427,48 [М+Н]⁺

[001172] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.0 (0,500 г, 1.17 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(2-хлорэтил)-4-метилпиперазин (0,380 г, 2,34 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (0,485 г, 3,57 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида тетрабутиламмония (0,043 г, 0,117 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 52% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,184 г, выход: 28,40%), МС (ЭР): m/z 553,68 [М+Н]⁺.

[001173] Синтез соединения 1.3: К раствору 1.2 (0,184 г, 0,332 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,069 г, 1,66 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,120 г, выход: 68,72%). МС (ЭР): m/z 525,63 [М+Н]⁺.

[001174] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.4. (0,140 г, 75,53%), МС (ЭР): 608,34 [М+Н]⁺.

[001175] Синтез соединения I-885: Соединение 1.4 (0,140 г, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (5 мл). К охлажденной реакционной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-885 (0,103 г, выход: 86,38%). МС (ЭР): m/z 518,72 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,18%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,58%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,57%, 47,97%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,77-8,76 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53-8,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,42-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,52-4,48 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,41-4,37 (t, J=8 Гц, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,12-3,10 (d, J=5,2 Гц, 3H), 2,85-2,82 (t, J=6A Гц, 2H), 1,34 (bs, 4H), 2,18 (s, 6H), 1,63-1,56 (m, 3H), 0,87-0,85 (m, 2H).

[001176] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 43 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.1 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

102,3. Синтез N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-(метилкарбамоил)фуран-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1111).

[001178] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 30 в отношении I-814, в результате чего получали 1. (Выход: 57,95%), МС (ЭР): m/z 410,16 [М+Н]⁺

[001179] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2. (0,190 г, выход: 60,54%). МС (ЭР): m/z 515,22 [М+Н]⁺

[001180] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,190 г, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триметиламин (0,047 г, 0,81 ммоль, 1,5 экв.), метиламин (0,025 г, 0,81 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,092 г, 0,72 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,3% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,150 г, 79,10%). МС (ЭР): m/z 514,24 [М+Н]⁺.

[001181] Синтез соединения I-1111: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1111 (0,120 г, 99,37%), МС (ЭР): m/z 414,25 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,66%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,93%, 49,84%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,36 (s, 1Н), 8,28-8,27 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,12-8,09 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,01-8,00 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,40 (bs, 1Н), 6,00 (bs, 1H), 4,33-4,29 (m, 1Н), 3,74-3,68 (m, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 2,94-2,93 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,79-2,78 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,12-2,05 (m, 2Н), 1,55-1,45 (m, 1Н), 1,24 (bs, 1Н).

102.4. Хиральное разделение N-(-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-814).

[001182] Изомеры I-814 (0,12 г), I-902 и I-903, разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA в МЕОН (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 468,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,58%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,28-8,26 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,06 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,58-7,56 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,36-6,33 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1Н), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,34-4,30 (т, 1Н), 3,88-3,83 (т, 2Н), 3,73-3,68 (т, 1H), 3,62-3,57 (m, 1Н), 3,50-3,45 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,17-1,97 (m, 4H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H).

[001183] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,026 г). МС (ЭР): m/z 468,23 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,27%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1H), 8,26-8,24 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,06 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,95-7,94 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,57-7,56 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,36-6,33 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,92-4,87 (m, 1Н), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,62-3,57 (т, 1H), 3,50-3,45 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,21 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,16-1,97 (m, 4Н), 1,81-1,72 (m, 2Н), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H).

[001184] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 44 ниже.

102,5. Синтез 5-(5-фтор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1S,2S)-2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1053)

[001186] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (0,7 г, 2,67 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (7 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (0,015 г, 0,13 ммоль, 0,05 экв.) и триэтиламин (0,809 г, 8,01 ммоль, 3 экв.). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,638 г, 2,93 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1. (0,650 г, выход: 67,19%). МС (ЭР): m/z 361,99 [M-H]⁺.

[001187] Синтез соединения 1.2. К дегазированному раствору 1.1 (0,650 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолову (2,3 г, 7,16 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (39 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,196 г, 0,17 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2. (0,5 г, выход: 69,81%). МС (ЭР): m/z 400,06 [М+H]⁺.

[001188] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.3. (Выход: 45%), МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺.

[001189] Синтез соединения 1.4. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 1.3 (3,5 г, 1,16 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли 1.2 (0,696 г, 1,74 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (0,4 г, 2,9 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл). Добавляли иодид меди(I) (0,043 г, 0,23 ммоль, 0,2 экв.) и дихлорид Бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,077 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.4. (0,4 г, 63,31%). МС (ЭР): m/z 545,23 [М+Н]⁺.

[001190] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1.5. (0,310 г, 94,96%), МС (ЭР): 445,17 [М+Н]⁺.

[001191] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,310 г, 0,69 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (0,033 г, 1,38 ммоль, 2 экв.) при 0°С. К этой смеси добавляли изопропиловый спирт (0,053 мг, 0,89 ммоль, 1,3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.6. (0,262 г, выход: 77,21%). МС (ЭР): m/z 487,22 [М+Н]⁺

[001192] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,262 г, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (5 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,127 г, 5,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.7. (0,2 г, 81,01%). МС (ЭР): m/z 459,19 [М+Н]⁺

[001193] Синтез соединения 1.8: Соединение синтезировали в соответствии с общей процедурой А, в результате чего получали 1.8 (0,13, 55,05%). МС (ЭР): m/z 542,19 [M+H]⁺.

[001194] Синтез соединения I-1053: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1053 (0,021 г, 83,97%), МС (ЭР): m/z 452,21 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,41%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,89%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,82%, 49,17%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,91 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 2H), 8,30-8,29 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,23 (s, 3Н), 3,13-3,12 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 2,19-2,17 (d, J=8 Гц, 1H), 2,08-2,06 (d, J=6,4 Гц, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,24 (s, 2H).

102,6. Синтез 5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-(2-метоксициклобутил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1067).

[001195] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 78 в отношении I-960, в результате чего получали 1. (Выход: 78,96%), МС (ЭР): m/z 439,18 [М+Н]⁺

[001196] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,145 г, 64,15%), МС (ЭР): 522,26 [М+Н]⁺

[001197] Синтез соединения I-1067: Раствор 1.2 (0,145 г, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-1067 (0,100 г, 83,37%), МС (ЭР): m/z 432,37 [М+Н]]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,35%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 50,23%, 49,46%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,78-8,76 (d, J=6 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52-8,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,45-8,44 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26-8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,24 (s, 3Н), 3,12-3,10 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 3H), 1,24 (bs, 3H).

[001198] Синтез соединения 30. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 29 в отношении I-676, в результате чего получали 30. (Выход: 52,83%), МС (ЭР): m/z 396,14 [М+Н]⁺

[001199] Синтез соединения 102а. К раствору 30 (1,0 г, 2,52 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл), добавляли тетрафторборат триэтилоксония (0,957 г, 5,04 ммоль, 2,0 экв.) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (1,54 г, 7,56 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 102а. (0,600 г, выход: 57,95%). МС (ЭР): m/z 410,16 [M+H]⁺

[001200] Синтез соединения 102b. К раствору 1. (2,0 г, 18,16 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (3,15 г, 19,97 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (90 мл) добавляли карбонат калия (5,0 г, 36,32 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,691 г, 3,63 ммоль, 0,2 экв.) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (0,639 г, 7,26 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 102b. (0,8 г, 23,53%). МС (ЭР): m/z 188,08 [М+Н]⁺.

[001201] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,5 г, 12,0 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (60 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (3,4 г, 25 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2. (1,7 г, 69,11%). МС (ЭР): m/z 247,18 [M+H]⁺.

[001202] Синтез соединения 1.3. Охлажденный раствор 1.2 (1,7 г, 6,90 ммоль, 1 экв.) в диоксане (35 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.3. (1,5 г, 95,19%). МС (ЭР): m/z 183,10 [М+HCl]⁺.

[001203] Синтез соединения 1.5. К охлажденному раствору 1.4 (1,5 г, 9,73 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (18 мл) добавляли 1.3 (1,7 г, 9,73 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,9 г, 12,64 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,236 г, 1,94 ммоль, 0,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,878 г, 6,81 ммоль, 0,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.5. (0,710 г, 25,84%). МС (ЭР): m/z 283,14 [М+Н]⁺.

[001204] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,710 г, 2,51 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,602 г, 25,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6. (0,455 г, 67,44%). МС (ЭР): m/z 269,13 [М+Н]⁺.

[001205] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,455 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,290 г, 2,87 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,604 г, 2,19 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7. (0,210 г, 36,48%). МС (ЭР): m/z 340.20 [М+Н]⁺.

[001206] Синтез соединения 102с. К 1.7 (0,210 г, 0,61 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 102с. (0,160 г, выход: 94,56%), МС (ЭР): m/z 240,15 [М+H]⁺.

[001207] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере Ar, а затем диизопропилэтиламин (6,3 г, 48,71 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,1 г, 42,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,11 ммоль, 0,25 экв.) в атмосфере Ar и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (4,3 г, 52,76%). МС (ЭР): m/z 252,42 [М+H]⁺.

[001208] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (1,5 г, 5,98 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли метанол (16,5 мл) и раствор моногидрата гидроксида лития (1,1 г, 25,71 ммоль, 4,5 экв.) в воде (22 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и рН остатка доводили до 3 путем медленного добавления 1 н. соляной кислоты при 0°С. Осадок собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали чистое соединение 1.3 (0,90 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 238,45 [М+Н]⁺.

[001209] Синтез соединения 1.4. Перемешиваемую смесь 1.3 (0,90 г, 3,80 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутанола (11 мл), дифенилфосфорилазида (1,5 г, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) и триэтиламина (540 мг, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,70 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 309,45 [М+Н]⁺.

[001210] Синтез соединения 102d. К перемешиваемому раствору 1.4 (0,70 г, 2,27 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (5 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток твердого вещества растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали гидрохлоридную соль 102d (0,40 г, 72,11%). МС (ЭР): m/z 209,32 [M+H]⁺.

[001211] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (1,0 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли 1.1 (0,619 г, 7,12 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,3 г, 8,42 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,157 г, 1,29 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,8 г, 55,23%). МС (ЭР): m/z 224,09 [M+H]⁺.

[001212] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,8 г, 3,58 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (12 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,859 г, 35,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С.Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,7 г, 93,37%). МС (ЭР): m/z 210,07 [М+Н]⁺.

[001213] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3. (0,7 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (7 мл) добавляли триэтиламин (0,572 г, 5,67 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,19 г, 4,34 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,6 г, 63,97%). МС (ЭР): m/z 281.15 [М+Н]⁺.

[001214] Синтез соединения 102е. Охлажденный раствор 1.4 (0,6 г, 1.42 ммоль, 1 экв.) в диоксане (12 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 102е. (0,480 г, 99,82%). МС (ЭР): m/z 181,09 [M+HCl]⁺.

[001215] Изомеры 102е (0,48 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,150 г). МС (ЭР): m/z 181,09 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b. (0,155 г). МС (ЭР): m/z 181,09 [М+Н]

[001216] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1,0 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 1.1 (0,982 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,30 г, 8,42 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,157 г, 1,29 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,4 г, 29,53%). МС (ЭР): m/z 252,12 [M+H]⁺.

[001217] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,4 г, 1,59 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (5 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,470 г, 3,18 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3. (0,150 г, 35,52%). МС (ЭР): m/z 266,13 [М+Н]⁺.

[001218] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,150 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (3 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,134 г, 5,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,123 г, 86,58%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001219] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,123 г, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,081 г, 0,81 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,171 г, 0,62 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,080 г, 50,69%). МС (ЭР): m/z 323,19 [M+H]⁺.

[001220] Синтез соединения 1.6. К охлажденному раствору 1.5. (0,080 г, 0,24 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.6. (0,060 г, 93,45%). МС (ЭР): m/z 259,12 [М+HCl]⁺.

[001221] Изомеры 102f (0,9 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a. (0,300 г). МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b. (0,280 г). МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺

Пример 103: Синтез соединений, содержащих аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

103,1. Синтез 5-((3,5-диметилфенил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-2).

[001222] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10 г, 64,45 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (300 мл) добавляли диэтилмалонат (20,65 г, 128,9 ммоль, 2,0 экв.), затем добавляли по каплям этоксид натрия (74,97 г, 21% этанольный раствор, 3,59 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в воде, подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до рН~3-4. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, диэтиловым эфиром и хорошо сушили, в результате чего получали чистое 1.1 (10 г, 69,52%). МС (ЭР): m/z 224,2 [M+H]⁺.

[001223] Синтез соединения 1.2. К смеси 1.1 (3 г, 13,44 ммоль, 1,0 экв.) в оксихлориде фосфора (8,7 мл) добавляли диэтиланилин (3,37 г, 22,56 ммоль, 1,68 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду, нейтрализовали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (3,0 г, 85,82%). МС (ЭР): m/z 261 [М+Н]⁺.

[001224] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (3,0 г, 11,54 ммоль, 1,0 экв.) в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (4,2 мл, 23 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С, затем метиламин (6,9 мл, 13 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3. (2,9 г, 95,12%). МС (ЭР): m/z 310 [M+H]⁺.

[001225] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,9 г, 11,39 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (0,138 г, 1,139 ммоль, 0,1 экв.) затем ди-трет-бутилдикарбонат (4,79 г, 22,78, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4. (2,9 г, 71,78%). MC (ЭР): m/z 355 [M+H]⁺.

[001226] Синтез соединения 1.5. Смесь 1.4 (1,0 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) и 3,5-диметиланилина (2 мл) перемешивали при 80°С-85°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.5. (1,0 г, 80,72%). МС (ЭР): m/z 440,5 [М+Н]⁺.

[001227] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,0 г, 2,28 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (15 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,957 г, 22,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.6 (0,8 г, 85,45%). МС (ЭР): m/z 412 [М+Н]⁺.

[001228] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.6 (0,150 г, 0,364 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,276 г, 0,728 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,195 мл, 1,092 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением хлорида аммония (0,058 г, 1,092 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.7. (0,070 г, 46,78%). МС (ЭР): m/z 411,5 [М+Н]⁺.

[001229] Синтез соединения 1-2. Соединение 1.7 (0,070 г, 0,170 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду, подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-2 (0,025 г, 94,47%). МС (ЭР): m/z 311,54 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,61%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,72%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,37 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,25 (s, 6H).

[001230] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 45 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 3,5-диметиланилину на стадии-5 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

103,2. Синтез 5-(5,7-диметил-1Н-индол-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-36).

[001232] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (10,0 г, 57,08 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям борантетрагидрофуран (114,0 мл, 114,16 ммоль, 2,0 экв.) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли 5% соляную кислоту. Реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (3,2 г, 39,61%). МС (ЭР): m/z 146,21 [M+H]⁺

[001233] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (3,2 г, 22,04 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:диметилформамид (40 мл, 9:1) добавляли N-бромсукцинамид (3,92 г, 22,04 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин с последующим добавлением триэтиламина (7,79 г, 77,14 ммоль, 3,5 экв.), 4-диметиламинопиридина (15 мг) и ди-трет-бутилдикарбоната (13,75 г, 66,12 ммоль, 3 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (3,2 г, 44,79%). МС (ЭР): m/z 325,22 [M+H]⁺.

[001234] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (3,2 г, 9,87 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (7,53 г, 29,61 ммоль, 3 экв.) и ацетат калия (2,90 г, 29,61 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорид дихлорметан (0,241 г, 0,295 ммоль, 0,03 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,2 г, 32,75%). МС (ЭР): m/z 372,28 [M+H]⁺.

[001235] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.4 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[001236] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,575 г, 1,62 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (5 мл) добавляли 1.3 (1,2 г, 3,23 ммоль, 2 экв.), карбонат калия (0,600 г, 4,86 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), дихлорид дихлорметан (0,039 г, 0,0486 ммоль, 0,03 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 21% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,320 г, 42,72%). МС (ЭР): m/z 464,54 [M+H]⁺.

[001237] Синтез соединения 1.6. К охлажденному раствору 1,5 (0,320 г, 0,690 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,243 г, 2,41 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,430 г, 2,07 ммоль, 3,0 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 3% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,200 г, 51,40%). МС (ЭР): m/z 564,66 [М+Н]⁺.

[001238] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.5 (0,200 г, 0,354 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,148 г, 3,54 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,110 г, 57,88%). МС (ЭР): m/z 536,60 [М+Н]⁺.

[001239] Синтез соединения 1.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.8. (0,070 г, 63,75%). МС (ЭР): m/z 535,62 [М+Н]⁺

[001240] Синтез соединения I-36. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-36 (0,030 г, 68,52%). МС (ЭР): m/z 335,27 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100,0%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,04%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 11,69 (s, 1Н), 8,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,10-3,09 (d, J=4 Гц, 3H), 2,34 (s, 6H).

103,3. Синтез 5-((1-(изоксазол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-43).

[001241] Синтез соединения 1.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1,6 (Выход: 45,0%). МС (ЭР): m/z 316,76 [M+H]⁺

[001242] Синтез соединения 1.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.7 (0,055 г, 31,71%). МС (ЭР): m/z 457,47 [М+Н]⁺

[001243] Синтез соединения I-43. Смесь 1.7 (0,055 г, 0,120 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (2 мл) оставляли перемешиваться при 70°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-43 (0,027 г, 61,17%). МС (ЭР): m/z 367,42 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,60%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,59%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,13 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, J=4 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95-7,94 (d, J=4 Гц, 1H), 7,60-7,59 (d, J=4 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,47-6,45 (t, J=8 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,92-2,90 (d, J=8 Гц, 3Н).

[001244] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 46 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.5 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

103,4. Синтез 5-(5-хлор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-272).

[001246] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.4 (Выход: 45,00%). МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001247] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4. (0,500 г, 1,45 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли палладий-тетракис(трифенилфосфин) (0,161 г, 0,14 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1.3 (0,800 г, 2,10 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и подвергали экстракции этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1,5 (0,400 г, 49,17%). МС (ЭР): m/z 562,64 [М+Н]⁺.

[001248] Синтез соединения 1.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали чистое 1.6 (0,320 г, 97,38%). МС (ЭР): m/z 461,92 [М+Н]⁺.

[001249] Синтез соединения 1.8. К охлажденному раствору 1.6 (0,320 г, 0,695 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (0,041 г, 1,04 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.7 (0,130 г, 0,764 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.8 (0,300 г, 85,51%), МС (ЭР): m/z 504,00 [М+Н]⁺.

[001250] Синтез соединения 1.9. К раствору 1.8 (0,300 г, 0,596 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,250 г, 5,96 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 и. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.9 (0,220 г, 77,66%). МС (ЭР): m/z 475,95 [М+Н]⁺.

[001251] Синтез соединения 1.10. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.10 (0,048 г, 48,10%). МС (ЭР): m/z [М+Н]⁺

[001252] Синтез соединения I-272: Смесь 1.10 (0,048 г, 0,101 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-272 (0,025 г, 64,31%), МС (ЭР): m/z 384,39 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,18%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,86%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1Н), 8,40-8,38 (d, J=8 Гц, 2Н), 8,26-8,25 (d, J=4 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,18-5,06 (m, 1Н), 3,13-3,12 (d, J=4 Гц, 3Н), 1,59-1,58 (d, J=4 Гц, 6Н).

103.5: Синтез 5-((5-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-287).

[001253] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.3 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001254] Синтез соединения 1.4. К охлажденному раствору 1.3 (1,0 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (0,604 г, 2, 82 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (5,6 мл, 5,64 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,630 г, 41,97%). МС (ЭР): m/z 533,66 [М+Н]⁺.

[001255] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,630 г, 2,82 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (7 мл) добавляли гидроксид палладия (0,300 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,0% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,240 г, 45,85%). МС (ЭР): m/z 443,48 [М+Н]⁺.

[001256] Синтез соединения 1.7. К раствору 1.5 (0,240 г, 0,542 ммоль, 1,0 экв.) и 1.6 (0,174 г, 1,08 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли карбонат калия (0,225 г, 1,62 ммоль, 3,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,021 г, 0,108 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,019 г, 0,216 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,130 г, 45,86%). МС (ЭР): m/z 523,57 [М+Н]⁺.

[001257] Синтез соединения 1.8. К раствору 1.7 (0,095 г, ОД 82 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (2 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (0,076 г, 1,82 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.8 (0,050 г, 55,62%). МС (ЭР): m/z495,51 [М+Н]⁺.

[001258] Синтез соединения 1.9. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.9. (0,035 г, 70,14%). МС (ЭР): m/z 494,53 [М+Н]⁺

[001259] Синтез соединения I-287. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-287 (0,020 г, 71,68%). МС (ЭР): m/z 394,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,13%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,08%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,11 (s, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,12-7,08 (m, 1Н), 6,84 (m, 1H), 5,42-5,37 (m, 1H), 3,89 (s, 3Н), 2,90 (bs, 3Н), 2,09 (s, 3Н).

103.6. Синтез 7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-796).

[001260] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.0 (Выход: 45,00%). МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001261] Синтез соединения 1.2. Аргон продували в течение 15 мин через перемешиваемый раствор 1.1 (2,3 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли 1,0 (3,0 г, 8,72 ммоль, 1,3 экв.) и карбонат натрия (1,78 г, 16,75 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) (0,550 г, 0,67 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 20-25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,1 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 527,51 [М+Н]⁺

[001262] Синтез соединения 1.3. Трифторуксусную кислоту (5,0 мл) добавляли к раствору 1.2 (2,1 г, 3,99 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3. (1,69 г, 99,41%). МС (ЭР): m/z 427,51 [М+Н]⁺

[001263] Синтез соединения 1.5. Гидрид натрия (0,225 г, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) по частям добавляли к раствору 1.3 (0,600 г, 1.4 ммоль, 1,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, 1.4 (0,635 г, 4,22 ммоль, 1,2 экв.) добавляли и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 2-2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (420 мг, 55,26%). МС (ЭР): m/z 540,51 [М+Н]⁺.

[001264] Синтез соединения 1.6.. К раствору 1.5 (0,400 г, 0,744 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (20 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,315 г, 7,44 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали чистое 1.6 (0,360 г, 94,47%). МС (ЭР): m/z 512,2 [М+Н]⁺.

[001265] Синтез соединения 1.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.7 (0,070 г, 70,13%). МС (ЭР): m/z 511,25 [М+Н]⁺

[001266] Синтез I-796. Смесь 1.7 (0,070 г, 0,1372 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) К полученной смеси добавляли и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции 10% МеОН:дихлорметан. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-796 (0,030 г, 52,04%), МС (ЭР): m/z 421,50 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,65%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,71 (s, 1Н), 8,64-8,62 (d, J=8 Гц, 1H), 8,39-8,37 (t, J=4 Гц, 2Н), 8,26 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,30-7,27 (m, 1Н), 6,66 (s, 1Н), 4,52-4,49 (t, J=4 Гц, 2Н), 3,55 (s, 4Н), 3,11 (s, 3Н), 2,83-2,80 (t, 4 Гц, 2Н), 2,52 (m, 4Н).

[001267] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 47 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.4 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

103.7. Синтез 7-(метиламино)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-39).

[001269] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2 г, 13,61 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (3,3 г, 16,33 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат калия (4,2 г, 30,62 ммоль, 2,25 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,258 г, 1,36 ммоль, 0,1 экв.) и 1,2-диаминоциклогексан (0,386 г, 2,72 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,8 г, 29,30%). МС (ЭР): m/z 224,07[М+Н]⁺.

[001270] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,8 г, 8,07 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (18 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (4,1 г, 16,14 ммоль, 2 экв.) и ацетат калия (2,38 г, 24,21 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,010 г, 0,160 ммоль, 0,02 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,073 г, 0,080 ммоль, 0,01 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 27% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1 г, 45,88%). МС (ЭР): m/z 271,14 [М+Н]⁺.

[001271] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.4 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001272] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли 1.3 (0,46 г, 1,69 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (0,600 г, 4,23 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,098 г, 0,141 ммоль, 0,1 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 23% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,300 г, 46,03%). МС (ЭР): m/z 463,51 [М+Н]⁺.

[001273] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,300 г, 0,648 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,272 г, 6,48 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.6 (0,200 г, 70,97%). МС (ЭР): m/z 435,46 [М+Н]⁺.

[001274] Синтез соединения 1.7. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.7. (0,085 г, 42,60%). МС (ЭР): m/z 434,41 [М+Н]⁺

[001275] Синтез соединения 1-39. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-39 (0,030 г, 45,89%). МС (ЭР): m/z 334,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,83%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,70 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,49-8,47 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,03-8,01 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,80 (s, 2Н), 7,60-7,58 (t, J=8 Гц, 2Н), 7,42-7,34 (m, 3Н), 6,90 (s, 1Н), 3,13-3,11 (d, J=8 Гц, 3Н).

[001276] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 48 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

103.8. Синтез 5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-222).

[001278] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (1 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли N-бромсукцинамид (1,65 г, 9,30 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 9% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,4 г, 83,94%). МС (ЭР): m/z 198,04 [М+Н]⁺.

[001279] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.1 (1,4 г, 7,11 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли гидрид натрия (0,446 г, 11,16 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.2 (1,45 г, 8,53 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,2 г, 70,63%), МС (ЭР): m/z 240,12 [М+Н]⁺.

[001280] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1,2 г, 5,02 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (15 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (3,81 г, 15,06 ммоль, 3 экв.), ацетат калия (1,23 г, 12,5 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,409 г, 0,502 ммоль, 0,1 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 10% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.4 (0,800 г, 55,70%). МС (ЭР): m/z 287,18 [М+Н]⁺.

[001281] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.5 (Выход: 62,0%). МС (ЭР): m/z 316,76 [М+Н]⁺

[001282] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,100 г, 0,317 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.4 (0,228 г, 0,793 ммоль, 2,5 экв.), карбонат натрия (0,084 г, 0,793 ммоль, 2,5 экв.) и [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,026 г, 0,031 ммоль, 0,1 экв.), дегазировали в течение 10 мин и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 16% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.6 (0,050 г, 35,92%). МС (ЭР): m/z 440,52 [М+Н]⁺.

[001283] Синтез соединения I-222. Смесь 1.6 (0,050 г, 0,113 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-222 (0,035 г, 88,06%). МС (ЭР): m/z:350,27 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,65%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,79 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,65-8,63 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,38-8,35 (d, J=12 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 5,20 (m, 1Н), 3,12 (s, 3Н), 1,89-1,57 (d, J=8 Гц, 6Н).

[001284] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 49 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

[001286] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,8 г, 5,71 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,58 г, 11.42 ммоль, 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (35 мл), добавляли ацетат меди (1,5 г, 8,57 ммоль, 1,5 экв.), пиридин (3,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 40 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали 1 н. соляной кислотой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (1 г, 23,94%). МС (ЭР): m/z 235 [М+Н]⁺.

[001287] Синтез соединения 103а. К смеси 1.2 (0,1 г, 0,427 ммоль, 1,0 экв.) и железа (0,11 г, 2,13 ммоль, 5,0 экв.) в метаноле (0,8 мл) добавляли воду (0,2 мл), уксусную кислоту (0,3 мл, 6,41 ммоль, 15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, разбавляли водой и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103а (0,4 г, 57,34%). МС (ЭР): m/z 205 [М+Н]⁺.

[001288] Синтез соединения 1.3. К раствору 1 (1 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (2,9 г, 14,28 ммоль, 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли ацетат меди (1,9 г, 10,71 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 40 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали 1 н. соляной кислотой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.3 (1 г, 21,39%). МС (ЭР): m/z 302 [М+Н]⁺.

[001289] Синтез соединения 103b. К раствору 1.3 (0,40 г, 1,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол (5 мл, 1:1) добавляли цинк (0,99 г, 15,3 ммоль, 10 экв.) и аммоний хлорид (0,81 г, 15,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103b (0,21 г, 50,70%). МС (ЭР): m/z 272 [М+Н]⁺.

[001290] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ацетонитрил:этанол (1.3 мл 2:1) добавляли 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1.3,2-диоксаборолан (0,29 г, 14,2 ммоль, 2,0 экв.) и ацетат меди (1,2 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.), затем триэтиламин (0,86 г, 8,56 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,570 г, 36,26%). МС (ЭР): m/z 221.

[001291] Синтез соединения 103 с. К раствору 1.2 (0,57 г, 4,07 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103с (0,150 г, 16,74%). МС (ЭР): m/z 193 [М+Н]⁺.

[001292] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 35,6 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавляли палладий на древесном угле (2,0 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (3,2 г, 81,43%). МС (ЭР): m/z 111.12 [М+Н]⁺.

[001293] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (3,2 г, 29,06 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (65 мл) добавляли карбонат натрия (6,1 г, 58,1 ммоль, 2,0 экв.) и бензилхлорформиат (6,2 г, 36,3 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 15% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (2,1 г, 29,59%). МС (ЭР): m/z 245 [М+Н]⁺.

[001294] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,1 г, 8,60 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл), добавляли 2-бромтиазол (2,1 г, 12,9 ммоль, 1,5 экв.), иодид меди (0,16 г, 0,86 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.3 (1,8 г, 63,95%). МС (ЭР): m/z 328 [М+Н]⁺.

[001295] Синтез соединения 103d. К раствору 1.3 (1,8 г, 7,37 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (1 мл) добавляли триметилсилилиодид (5,8 г, 29,4 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли диэтиламин (0,1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103d (0,60 г, 56,47%). МС (ЭР): m/z 194 [М+Н]⁺.

[001296] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 23,04 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (50 мл) добавляли хлорид меди (3,7 г, 27,64 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутилнитрит. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 100% гексана в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (3,8 г, 69,76%). МС (ЭР): m/z 237,45 [М+Н]⁺

[001297] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (3,8 г, 16,07 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) добавляли железный порошок (4,4 г, 80,35 ммоль, 5,0 экв.) и уксусную кислоту(5,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 12% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (3,0 г, 90,14%). МС (ЭР): m/z 207,47 [М+Н]⁺

[001298] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2. (3 г, 14,53 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли биспинаколатодиборон (4,4 г, 17,43 ммоль, 1,2 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,39 г, 0,43 ммоль, 0,03 экв.), трициклогексилфосфин (0,28 г, 1,01 ммоль, 0,07 экв.), ацетат калия (2,1 г, 21,79 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.3. (2,8 г, 76,01%). МС (ЭР): m/z 254,53[М+Н]⁺.

[001299] Синтез соединения 103е. К раствору 1.3. (2,8 г, 11,04 ммоль, 1,0 экв.), в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 2-бромтиазол (1,8 г, 11,04 ммоль, 1,0 экв.) палладий-тетракис(трифенилфосфин) (2,5 г, 2,20 ммоль, 0,2 экв.) и трехосновный фосфат калия (4,6 г, 22,08 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 12% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103е. (0,50 г, 21,49%). МС (ЭР): m/z 211,68[М+Н]⁺.

[001300] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 102е.

[001301] Синтез соединения 103f. К раствору 1. (2,0 г, 7,89 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 1.1 (1,2 г, 7,89 ммоль, 1,0 экв.), палладий-тетракис(трифенилфосфин) (1,8 г, 1,57 ммоль, 0,2 экв.) и трехосновный фосфат калия (3,3 г, 15,78 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона и нагревали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 12% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103f. (0,53 г, 32,35%). МС (ЭР): m/z 208,66[М+Н]⁺.

[001302] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2,0 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ацетат палладия (0,189 г, 0,846 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (4,11 г, 12,69 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением 1.1 (2,20 г, 25,38 ммоль, 3 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,1 г, 49,50%). МС (ЭР): m/z 243,60 [М+Н]⁺.

[001303] Синтез соединения 103 г. К 1.2 (1,1 г, 4,43 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол:вода (10 мл, 2:1) и уксусную кислоту (2,7 г, 44,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°С, затем железный порошок (2,48 г, 44,3 ммоль, 10 экв.) добавляли порциями. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103g (0,60 г, 62,23%). МС (ЭР): m/z 213,68 [М+Н]⁺.

[001304] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (4 г, 26,8 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10,4 мл) добавляли этоксид натрия (21%) (8,6 мл, 26,8 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали чистое 1.1 (3,2 г, 75,15%). МС (ЭР): m/z 159 [М+Н]⁺

[001305] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (15 г, 107,07 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли палладий на древесном угле (1,5 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (11 г, 93,30%). МС (ЭР): m/z 111 [М+Н]⁺.

[001306] Синтез соединения 103h. К раствору 1.3 (11 г, 99,89 ммоль, 1,0 экв.), в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (17 г, 1,9.8 ммоль, 1,1 экв.), карбонат калия (27 г, 199,78 ммоль, 2,0 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (35,1 г, 39,95 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°С температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 15% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103h (0,50 г, 2,16%). МС (ЭР): m/z 233 [М+Н]⁺

[001307] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 44,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 1,2-дихлорэтан (100 мл), 2,2бипиридин (6,8 г, 44,22 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (9,3 г, 88,44 ммоль, 2,0 экв.) и ацетат меди (8 г, 44,22 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (3 г, 44,30%). МС (ЭР): m/z 154,14 [М+Н]⁺.

[001308] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (3 г, 19,59 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (60 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,85 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2 (1,8 г, 74,16%). МС (ЭР): m/z 124,16 [М+Н]⁺.

[001309] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1 г, 8,12 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли метил-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилат (1,2 г, 8,12 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропилкарбодиимид (2,0 г, 10,55 моль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,19 г, 1,62 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и при пониженном давлении, в результате чего получали 1.4 (0,60 г, 28,50%). МС (ЭР): m/z 260,27 [М+Н]⁺.

[001310] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,60 г, 2,31 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,97 г, 23,1 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.5 (0,50 г, 1137,22%). МС (ЭР): m/z 246,24 [М+Н]⁺.

[001311] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,50 г, 26,32 ммоль, 1,0 экв.) добавляли дифенилфосфорилазид (9,4 г, 34,21 ммоль, 1,3 экв.), триметиламин (0,2 мл) в третичном бутаноле (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.6 (0,35 г, 4,20%). МС (ЭР): m/z 317,36 [М+Н]⁺.

[001312] Синтез соединения 103i. К раствору 1.6 (0,35 г, 0,94 ммоль, 1,0 экв.) добавляли гидроксид калия (0,10 г, 1,88 ммоль, 2,0 экв.) в этиленгликоле (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 103i (0,16 г, 78,03%). МС (ЭР): m/z 217,24 [М+Н]⁺.

[001313] Синтез соединения 103j. К раствору 1 (1 г, 8,06 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,56 г, 9,67 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли карбонат калия (4,82 г, 20,15 ммоль, 2,5 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,154 г, 0,806 ммоль, 0,1 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,141 г, 1,612 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103j (0,800 г, 48,63%). МС (ЭР): m/z 205,23 [М+Н]⁺.

[001314] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 4,61 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,420 г, 0,461 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (4,5 г, 13,83 ммоль, 3,0 экв.) и (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1.1'-бинафтил) (0,575 г, 0,922 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1.1 (0,430 г, 5,99 ммоль, 1,3 экв.) и дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,500 г, 52,36%). МС (ЭР): m/z 207,23[М+Н]⁺.

[001315] Синтез соединения 103k. К раствору 1.2 (0,500 г, 2,41 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (7 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103k (0,400 г, 93,53%). МС (ЭР): m/z 178,25 [М+Н]⁺.

[001316] Синтез соединения 1.2.. К раствору 1 (1 г, 4,61 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,422 г, 0,462 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (4,51 г, 13,86 ммоль, 3,0 экв.) и (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1.1'-бинафтил) (0,573 г, 0,924 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона и добавляли 1.1 (0,955 г, 6,91 ммоль, 1,5 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,430 г, 39,33%). МС (ЭР): m/z 238,26[М+Н]⁺.

[001317] Синтез соединения 103l. К раствору 1.2 (0,430 г, 1,81 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103l (0,380 г, 95,83%). МС (ЭР): m/z 208,28 [М+Н]⁺.

[001318] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (4,0 г, 1,81 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (60 мл) добавляли палладий на древесном угле (2,0 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (3,0 г, 93,11%). МС (ЭР): m/z 125,14 [М+Н]⁺.

[001319] Синтез соединения 103m. К раствору 1.1 (1 г, 8,06 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (1,56 г, 9,67 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (2,22 г, 16,12 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,306 г, 1,612 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,283 г, 3,22 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,8% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103m (0,800 г, 48,63%). МС (ЭР): m/z 205,23 [М+Н]⁺.

[001320] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (2,0 г, 11,46 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (4,47 г, 28,65 ммоль, 2,5 экв.). добавляли по каплям этилиодид (2,17 г, 17,19 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 20% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,2 г, 51,69%). МС (ЭР): m/z 203,59 [М+Н]⁺.

[001321] Синтез соединения 103n. К 1.2 (1,2 г, 5,92 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол:вода (9 мл, 2:1) и уксусную кислоту (3,55 г, 59,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали 60°С, затем добавляли порциями железный порошок (1,65 г, 29,6 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 23% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103n (0,700 г, 68,47%). МС (ЭР): m/z 173,61 [М+Н]⁺.

[001322] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (10,0 г, 57,08 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляли боран-тетрагидрофуран (114,0 мл, 114,16 ммоль, 2,0 экв.) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли 5% соляную кислоту. Реакционную смесь переносили в насыщенный бикарбонат натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (3,2 г, 39,61%). МС (ЭР): m/z 146,21 [М+Н]⁺

[001323] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (3,2 г, 22,04 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:диметилформамид (40 мл, 9:1) добавляли N-бромсукцинамид (3,92 г, 22,04 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин с последующим добавлением триэтиламина (7,79 г, 77,14 ммоль, 3,5 экв.), 4-диметиламинопиридина (15 мг), и ди-трет-бутилдикарбоната (13,75 г, 66,12 ммоль, 3 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (3,2 г, 44,79%). МС (ЭР): m/z 325,22 [М+Н]⁺.

[001324] Синтез соединения 103о. К раствору 1.2 (3,2 г, 9,87 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (7,53 г, 29,61 ммоль, 3 экв.) и ацетат калия (2,90 г, 29,61 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)дихлорид дихлорметан (0,241 г, 0,295 ммоль, 0,03 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103о (1,2 г, 32,75%). МС (ЭР): m/z 372,28 [М+Н]⁺.

[001325] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (3,0 г, 13,89 ммоль, 1,0 экв.) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли метилмагний иодид (2,0 г, 20,83 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. После завершения реакции реакционную смесь гасили 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната, объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (2,8 г, 93,31%). МС (ЭР): m/z 217,05 [М+Н]⁺.

[001326] Синтез соединения 103р. К раствору 1. (2,8 г, 12,96 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (1,28 г, 11,66 ммоль, 0,9 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (3,57 г, 25,92 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,492 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,456 г, 5,18 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 115°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 19% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103р (1,6 г, 50,34%). МС (ЭР): m/z 246,48 [М+Н]⁺.

[001327] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2 г, 13,61 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (3,3 г, 16,33 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат калия (4,2 г, 30,62 ммоль, 2,25 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,258 г, 1,36 ммоль, 0,1 экв.) и 1,2-диаминоциклогексан (0,386 г, 2,72 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (1,8 г, 29,30%). МС (ЭР): m/z 224,07[М+Н]⁺.

[001328] Синтез соединения 103q. К раствору 1.2 (1,8 г, 8,07 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (18 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (4,1 г, 16,14 ммоль, 2 экв.) и ацетат калия (2,38 г, 24,21 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,010 г, 0,160 ммоль, 0,02 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,073 г, 0,080 ммоль, 0,01 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 27% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 103q (1 г, 45,88%). МС (ЭР): m/z 271,14 [М+Н]⁺.

[001329] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (1,0 г, 5,73 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (1,98 г, 14,35 ммоль, 2,5 экв.). 1.1 (2,43 г, 8,59 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 9% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (0,450 г, 23,82%). МС (ЭР): m/z 330,74 [М+Н]⁺.

[001330] Синтез соединения 103r. К 1.2 (0,450 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь метанол:вода (4 мл, 2:1) и уксусную кислоту (0,816 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали 65°С, затем добавляли порциями железный порошок (0,380 г, 6,8 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 16% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103r (0,300 г, 73,33%). МС (ЭР): m/z 300,76 [М+Н]⁺.

[001331] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1.1 (1,09 г, 12,98 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,61 г, 16,87 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,395 г, 3,24 ммоль, 0,25 экв.) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,0 г, 35%). МС (ЭР): m/z 221.18 [М+Н]⁺.

[001332] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран: метанол: вода (40 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (0,953 г, 22,7 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,675 г, 72,09%). МС (ЭР): m/z 207,16 [М+Н]⁺.

[001333] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,675 г, 3,27 ммоль, 1 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,561 г, 5,56 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,16 г, 4,25 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,480 г, 52,87%). МС (ЭР): m/z 278,28 [М+Н]⁺.

[001334] Синтез соединения 103s. Раствор 1.4 (0,480 г, 1,73 ммоль, 1 экв.) в соляной кислоте в диоксане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 103s (0,250 г, 81,52%). МС (ЭР): m/z 178,16 [М+Н]⁺.

[001335] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 34,02 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (8,33 г, 40,42 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли карбонат калия (10,56 г, 76,54 ммоль, 2,25 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,646 г, 3,40 ммоль, 0,1 экв.) и 1,2-диаминоциклогексан (0,589 г, 6,80 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (3,2 г, 42,17%). МС (ЭР): m/z 224,07[М+Н]⁺.

[001336] Синтез соединения 103t. К раствору 1.2 (2,7 г, 8,07 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (3,7 г, 16,14 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (2,38 г, 24,21 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,116 г, 0,160 ммоль, 0,02 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,110 г, 0,080 ммоль, 0,01 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 27% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103t (1,2 г, 36,70%). МС (ЭР): m/z 271,14 [М+Н]⁺.

[001337] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (4 г, 25,39 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (4,11 г, 30,47 ммоль, 1,2 экв.), диизопропилэтиламин (5,25 мл, 101,56 ммоль, 4,0 экв.) и добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,28 г, 43,16 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С температуре в течение 15 мин Дополнительно добавляли 1.1 (2,17 г, 30,47 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2 (2,5 г, 46,74%). МС (ЭР): m/z 211,66 [М+Н]⁺.

[001338] Синтез соединения 103u. К раствору 1.2 (1 г, 4,75 ммоль, 1 экв.) и 1.3 (0,627 г, 5,70 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,31 г, 9,5 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,190 г, 0,95 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,167 г, 1,9 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103u (0,500 г, 37,05%). МС (ЭР): m/z 285,32 [М+Н]⁺.

[001339] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (3 г, 19,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1. 1 (1,92 г, 19,47 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С температуре в течение 3 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (3,92 г, 25,31 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,594 г, 4,86 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (1,7 г, 37,29%). МС (ЭР): m/z 235,21 [М+Н]⁺.

[001340] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,7 г, 7,26 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран: метанол: вода (68 мл, 2:1:1) добавляли гидроксид лития (1,52 г, 36,3 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,3 г, 81,34%). МС (ЭР): m/z 221.18 [М+Н]⁺.

[001341] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (1,3 г, 5,90 ммоль, 1 экв.) в трет-бутаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (1,01 г, 10,03 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,10 г, 7,67 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,400 г, 23,26%). МС (ЭР): m/z 292,31 [М+Н]⁺.

[001342] Синтез соединения 103v. Раствор 1.4 (0,400 г, 1,37 ммоль, 1 экв.) в соляной кислоте в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 103v (0,250 г, 95,23%). МС (ЭР): m/z 292,19 [М+Н]⁺.

[001343] Синтез соединения 103w. К раствору 1 (0,500 г, 2,89 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (0,295 г, 3,47 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли карбонат калия (0,797 г, 5,78 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,109 г, 0,578 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,101 г, 1.15 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103w (0,320 г, 62,49%). МС (ЭР): m/z 178,2 [М+Н]⁺.

[001344] Синтез соединения 103х. К раствору 1. (1 г, 5,68 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,25 г, 11.36 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (1,56 г, 11.36 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,324 г, 1,70 ммоль, 0,3 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,150 г, 1,70 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 115°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103х (0,800 г, 68,61%). МС (ЭР): m/z 206,19 [М+Н]⁺.

[001345] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (3 г, 18,92 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (8,65 г, 22,70 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь снова охлаждали, добавляли диизопропилэтиламин (7,32 мл, 56,76 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением диметиламина (0,851 г, 18,92 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.1 (2,5 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 186,61 [М+Н]⁺.

[001346] Синтез соединения 103у. К раствору 1.1 (3 г, 13,47 ммоль, 1,2 экв.) и 1.2 (0,989 г, 11,22 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат калия (3,71 г, 26,94 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,371 г, 2,69 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,474 г, 5,38 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103у (1,2 г, 41,24%). МС (ЭР): m/z 260,27 [М+Н]⁺.

[001347] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (10 г, 58,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (20 г, 116,26 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, фильтрат промывали с помощью 1 н. гидроксида натрия. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 27% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.1 (8 г, 73,19%). МС (ЭР): m/z 189,02 [М+Н]⁺.

[001348] Синтез соединения 1.2. К охлажденному 1.1 (8 г, 42,55 ммоль, 1,0 экв.) добавляли серную кислоту (11.33 мл, 212,77 ммоль, 5 экв.) и азотную кислоту (8,96 мл, 202,11 ммоль, 4,75 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин Дополнительно реакционную смесь нагревали 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду, продукт осаждался. Продукт фильтровали и хорошо сушили, в результате чего получали чистое 1.2 (5 г, 50,43%). МС (ЭР): m/z 234,02 [М+Н]⁺.

[001349] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (5 г, 21,46 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе (50 мл) добавляли трибромид фосфора (7,6 мл, 64,38 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяной 2 н. гидроксид натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.3 (3,2 г, 68,72%). МС (ЭР): m/z 218,02 [М+Н]⁺.

[001350] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.5 (1,2 г, 58,86%). МС (ЭР): m/z 11/1/11 [М+Н]⁺

[001351] Синтез соединения 103z. К раствору 1.5 (1,2 г, 1,81 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (17 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,300 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103z (0,550 г, 53,02%). МС (ЭР): m/z 192,03 [М+Н]⁺

[001352] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10 г, 86,82 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) добавляли имидазол (29,5 г, 434,1 ммоль, 5,0 экв.) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (19, 6 г, 130,23 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (7,2 г, 36,14%). МС (ЭР): m/z 230,44 [М+Н]⁺.

[001353] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (7,2 г, 31,38 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (40 мл) добавляли метил-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилат (4,8 г, 31,38 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч с последующим добавлением 1-этил-3-(3-диметиламинопропилкарбодиимида (6,5 г, 34,51 моль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,95 г, 7,84 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (2,7 г, 23,54%). МС (ЭР): m/z 366,55 [М+Н]⁺.

[001354] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,7 г, 7,39 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (3,1 г, 73,9 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (2,2 г, 84,73%). МС (ЭР): m/z 352,52 [М+Н]⁺.

[001355] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,2 г, 6,26 ммоль, 1,0 экв.) добавляли трет- бутанол (35 мл), дифенилфосфорилазид (2,7 г, 10,01 ммоль, 1,6 экв.), триметиламин (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.4 (1,27 г, 48,01%). МС (ЭР): m/z 423,64 [М+Н]⁺.

[001356] Синтез соединения 103аа. К раствору 1.4 (1,27 г, 3,00 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли 4М соляную кислоту в диоксане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 103аа (0,50 г, 69,35%). МС (ЭР): m/z 245,72 [М+Н]⁺.

[001357] Синтез соединения 1.1. К 1 (2 г, 26,8 ммоль, 1,0 экв.) добавляли соляную кислоту в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перемешивали с помощью диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали чистое 1.1 (1,2 г, 85,97%). МС (ЭР): m/z 88,12 [М+Н]⁺

[001358] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.3 (0,700, 56,71%). МС (ЭР): m/z 224,23 [М+Н]⁺

[001359] Синтез соединения 103bb. К раствору 1.3 (0,700 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103bb (0,380 г, 62,71%). МС (ЭР): m/z 194,25 [М+Н]⁺.

Синтез соединения 1.1.. К раствору 1 (1,5 г, 4,61 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли (8)-пиперидин-3-ол (0,69 г, 6,91 ммоль, 1,5 экв.), карбонат цезия (4,5 г, 13,83 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,42 г, 0,46 ммоль, 0,1 экв.) и 2-дифенилфосфинонафтил (0,57 г, 0,92 ммоль, 0,2 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (0,93 г, 85,07%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[001360] Синтез соединения 103сс. К раствору 1.1 (0,93 г, 3,92 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,20 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103сс (0,62 г, 76,31%). МС (ЭР): m/z 208,02 [М+Н]⁺.

[001361] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (2 г, 12,62 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (14 мл) добавляли триметилсилан диазометан (2,8 г, 25,24 ммоль, 2,0 экв.) и диэтиловый эфир (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Его дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.1 (1,5 г, 73,50%). МС (ЭР): m/z 173,57 [М+Н]⁺.

[001362] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (1,6 г, 9,27 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли метилмагний иодид (2,12 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в разбавленную соляную кислоту и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (0,60 г, 26,28%). МС (ЭР): m/z 173,5 [М+Н]⁺.

[001363] Синтез соединения 103dd. К раствору 1.2. (0,56 г, 3,24 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли карбонат калия (0,89 г, 6,48 ммоль, 2,0 экв.), иодид меди (0,18 г, 0,97 ммоль, 0,3 экв.), 3-аминопиридин-2(1Н)-он (0,71 г, 6,348 ммоль, 2,0 экв.) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (0,08 г, 0,97 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 103dd (0,28 г, 35,05%). МС (ЭР): m/z 247,27 [М+Н]⁺.

[001364] Синтез соединения 103ее. К раствору 1 (1 г, 5,78 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,75 г, 8,67 ммоль, 1,5 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,5 г, 11,56 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, добавляли иодид меди (0,10 г, 0,57 ммоль, 0,1 экв.) и N,N-диметилэтилендиамин (0,10 г, 1,15 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 70% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103ее (0,75 г, 72,42%). МС (ЭР): m/z 180,18 [М+Н]⁺.

[001365] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1,40 г, 9,08 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,49 г, 9,08, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (2,6 г, 13,62 моль, 1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,27 г, 2,27 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (0,62 г, 22,73%). МС (ЭР): m/z 301,31 [М+Н]⁺.

[001366] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2(0,62 г, 2,06 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,86 г, 20,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (0,35 г, 59,22%). МС (ЭР): m/z: 287,28 [М+Н]⁺.

[001367] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,35 г, 1,22 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (0,53 г, 1,95 ммоль, 1,6 экв.), триметиламин (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.4 (0,21 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 357,40 [М+Н]⁺.

[001368] Синтез соединения 103ff. К 1.4 (0,21 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) добавляли соляную кислоту в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перемешивали с помощью диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали чистое 103ff (0,11 г, 63,73%). МС (ЭР): m/z 294,74 [М+Н]⁺.

[001369] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10 г, 34,08 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (250 мл) добавляли морфолин (4,4 г, 51.12 ммоль, 1,5 экв.) и триацетоксигидроборат натрия (10,8 г, 51.12 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.1 (6,5 г, 52,32%). МС (ЭР): m/z 365,53 [М+Н]⁺.

[001370] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (6,5 г, 17,83 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (60 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,5 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2 (2,7 г, 82,17%). МС (ЭР): m/z 185,28 [М+Н]⁺.

[001371] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.2 (2,7 г, 14,65 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1.3 (2,2 г, 14,65 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (3,6 г, 19,04 моль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,44 г, 3,66 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.4 (1,2 г, 25,56%). МС (ЭР): m/z 321,39 [М+Н]⁺.

[001372] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (1,2 г, 3,75 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (1,5 г, 37,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.5 (0,81 г, 70,59%). МС (ЭР): m/z: 307,36 [М+Н]⁺.

[001373] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,81 г, 2,64 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (1,2 г, 4,48 ммоль, 1,7 экв.), триметиламин (0,26 г, 2,64 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.6 (0,41 г, 41,08%). МС (ЭР): m/z 378,49 [М+Н]⁺.

[001374] Синтез соединения 103gg. К раствору 1.6 (0,41 г, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (4 мл) добавляли 4М соляную кислоту в диоксане (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 103gg (0,14 г, 41,07%). МС (ЭР): m/z 314,83 [М+Н]⁺.

[001375] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору диоксида марганца (3,2 г, 374,65 ммоль, 3,6 экв.) в соляной кислоте (200 мл) при 0°С добавляли 1 (10 г, 104,07 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Снова добавляли диоксид марганца (1,8 г, 208,14 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаток растворяли в эфире и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (5 г, 28,43%). МС (ЭР): m/z 169,96 [М+Н]⁺.

[001376] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (5 г, 29,59 ммоль, 1,0 экв.) и 1.2 (3,7 г, 29,59 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (80 мл) добавляли уксусную кислоту (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали, хорошо сушили, в результате чего получали 1.3 (2,6 г, 33,91%). МС (ЭР): m/z 260,06 [М+Н]⁺.

[001377] Синтез соединения 103 hh. К раствору 1.3 (2,6 г, 10,04 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли гидрат гидразина (1,9 г, 100,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 20 мин в микроволновой печи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103 hh (0,50 г, 24,28%). МС (ЭР): m/z 206,19 [М+Н]⁺.

[001378] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 5,18 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,311 г, 7,77 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,502 г, 5,70 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 13% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,350 г, 27,61%), МС (ЭР): m/z 245,63 [М+Н]⁺.

[001379] Синтез соединения 103ii. К раствору 1.2 (0,350 г, 1,43 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,160 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 17% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103ii (0,165 г, 53,73%). МС (ЭР): m/z 215,05 [М+Н]⁺.

[001380] Синтез соединения 1.1. К охлажденной суспензии гидрида натрия (0,35 г, 14,78 ммоль, 1,05 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли изопропанол (2,1 г, 14,78 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с последующим добавлением 1 (2 г, 14,08 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь снова перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 70% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.1 (1,3 г, 50,70%). МС (ЭР): m/z 182,18 [М+Н]⁺.

[001381] Синтез соединения 103jj. К раствору 1.1 (1,3 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (60 мл) добавляли формиат аммония (2,2 г, 35,7 ммоль, 5,0 экв.) и гидроксид палладия (0,20 г). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103jj (1,05 г, 96,68%). МС (ЭР): m/z 153,20 [М+Н]⁺

[001382] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 0,43 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) добавляли гидразина гидрат (25,8 г, 0,51 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (4,5 г, 93,20%). МС (ЭР): m/z 113,13 [М+Н]⁺.

[001383] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (4,5 г, 40,13 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли по каплям бром (4,8 г, 60,19 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С.Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в насыщенный раствор бикарбоната, фильтровали и промывали водой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.2 (2,5 г, 56,57%). МС (ЭР): m/z 111,12 [М+Н]⁺.

[001384] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (2,5 г, 22,70 ммоль, 1,0 экв.) добавляли гидразина гидрат (2,6 г, 52,21 ммоль, 2,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 1.3 (0,60 г, 21,12%). МС (ЭР): m/z 125,13 [М+Н]⁺.

[001385] Синтез соединения 103kk. К раствору 1.3 (0,60 г, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в N-метил-2-пирролидоне (20 мл) добавляли 1.4 (0,92 г, 5,74 ммоль, 1,2 экв.), диметилацетамид (0,34 г, 2,39 ммоль, 0,5 экв.), иодид меди (0,91 г, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (1,3 г, 9,58 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали 103kk (0,50 г, 50,81%). МС (ЭР): m/z 206,22 [М+Н]⁺.

[001386] Синтез соединения 103ll. К раствору 1. (2 г, 16,11 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1.1 (3,1 г, 19,33 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (4,4 г, 32,22 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,42 г, 4,83 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,45 г, 2,41 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 103ll (Выход: 3,95%). МС (ЭР): m/z 205,23 [М+Н]⁺.

[001387] Синтез соединения 1.1. К 1. (1,5 г, 8,59 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям карбонат серебра (2,8 г, 10,30 ммоль, 1,2 экв.) и 2-иодпропан (1,7 мл, 17,78 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 2% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,1 г, 59,09%). МС (ЭР): m/z 217,62 [М+Н]⁺.

[001388] Синтез соединения 103mm. К раствору 1.1 (1,1 г, 5,08 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103mm (0,70 г, 73,86%). МС (ЭР): m/z 187,64 [М+Н]⁺.

[001389] Синтез соединения 1.2. К суспензии гидрида натрия (0,55 г, 23,32 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли 1.1 (1,5 г, 17,10 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с последующим добавлением 1 (3 г, 15,55 ммоль, 1,0 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь снова перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,75 г, 19,72%). МС (ЭР): m/z 245,66 [М+Н]⁺.

[001390] Синтез соединения 103nn. К раствору 1.2 (0,75 г, 3,07 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103nn (0,50 г, 75,98%). МС (ЭР): m/z 215,65 [М+Н]⁺.

[001391] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 103qq., в результате чего получали 1.1.

[001392] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (0,407 г, 3,99 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли гидрид натрия (0,159 г, 3,99 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1 (0,700 г, 3,63 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,550 г, 58,62%), МС (ЭР): m/z 259,66 [М+Н]⁺.

[001393] Синтез соединения 103оо. К раствору 1.2 (0,550 г, 2,13 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,200 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103оо (0,432 г, 88,84%). МС (ЭР): m/z 229,68 [М+Н]⁺.

[001394] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (1 г, 7,14 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (1,29 г, 8,57 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,97 г, 14,28 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,269 г, 1.42 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэти лен диамин (0,251 г, 2,85 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,650 г, 43,32%). МС (ЭР): m/z 211,19 [М+Н]⁺.

[001395] Синтез соединения 103pp. К раствору 1.2 (0,650 г, 3,09 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (7 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,100 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103pp (0,407 г, 73,03%). МС (ЭР): m/z 181,21 [М+Н]⁺.

[001396] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (5,0 г, 28,3 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (1,6 мл, 42,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в охлажденную льдом воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.2. (3,5 г, 69,21%). МС (ЭР): m/z 179,23 [М+Н]⁺.

[001397] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1.1 (3,5 г, 19,64 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли гидрид натрия (1,18 г, 29,46 ммоль, 1,5 экв.) затем метилиодид (1,84 мл, 29,46 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в охлажденную льдом воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное 1.2 (3,1 г, 82,11%), МС (ЭР): m/z 193,26 [М+Н]⁺.

[001398] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (3,1 г, 16,12 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли палладий на древесном угле (1,5 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3 (1,6 г, 97,16%). МС (ЭР): m/z 103,13 [М+Н]⁺.

[001399] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.3 (0,700 г, 6,85 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (16 мл) добавляли 1.4 (1.15 г, 6,85 ммоль, 1 экв.) и трифенилфосфин (2,15 г, 8,22 ммоль, 1,2 экв.). Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,66 г, 8,22 ммоль, 0,15 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 15% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,480 г, 27,88%). МС (ЭР): m/z 252,24 [М+Н]⁺.

[001400] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,480 г, 1,91 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли карбонат калия (0,527 г, 3,82 ммоль, 2 экв.) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.6 (0,190 г, 97,37%). МС (ЭР): m/z 103,13 [М+Н]⁺.

[001401] Синтез соединения 1.8. К охлажденному раствору 1.6 (0,166 г, 1,63 ммоль, 1,05 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрид натрия (0,042 г, 1,63 ммоль, 1,05 экв.) затем 1.7 (0,300 г, 1,55 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.8 (0,180 г, 44,77%), МС (ЭР): m/z 259,66 [М+Н]⁺.

[001402] Синтез соединения 103qq. К раствору 1.8 (0,180 г, 0,695 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,150 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103qq (0,100 г, 62,84%). МС (ЭР): m/z 229,68 [М+Н]⁺.

[001403] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (5 г, 16,26 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 1.1 (3,29 г, 17,89 ммоль, 1,1 экв.), карбонат цезия (13,21 г, 40,65 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,744 г, 0,813 ммоль, 0,05 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (0,480 г, 1,22 ммоль, 0,075 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 6% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (2,8 г, 47,72%). МС (ЭР): m/z 361,76. [М+Н]⁺.

[001404] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.2 (2,8 г, 7,76 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (28 мл) по каплям добавляли 2М соляную кислоту (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,4 г, 91,77%). МС (ЭР): m/z 197,56 [М+Н]⁺.

[001405] Синтез соединения 103rr. К раствору 1.3 (1,4 г, 7,12 ммоль, 1 экв.) и 1.4 (0,760 г, 13,47 ммоль, 1,5 экв.) в диметилформамиде (14 мл) добавляли карбонат калия (2,45 г, 17,8 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 103rr (0,720 г, 43,72%). МС (ЭР): m/z 232,22 [М+Н]⁺.

[001406] Синтез соединения 1.2a и 1.2b. К раствору 1 (15 г, 182,69 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (54,07 г, 365,38 ммоль, 2 экв.) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) добавляли карбонат натрия (50,422 г, 365,38 ммоль, 2 экв.), ацетат меди (33,25 г, 182,69 ммоль, 1 экв.) и 2,2-бипиридин (28,499 г, 182,69 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь дегазировали кислородом затем нагревали при 70°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали (1.2а+1.2b) (9,2 г, 41,22%). МС (ЭР): m/z 123,17 [М+Н]⁺.

[001407] Синтез соединения 1.3а и 1.3b. К охлажденному раствору (1.2а+1.2b) (9,2 г, 75,30 ммоль, 1,0 экв.), в ацетонитриле (92 мл) добавляли N-Бромсукцинимид (14,717 г, 82,83 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3а+1.3b (6 г, 39,63%). МС (ЭР): m/z 202,07 [М+Н]⁺.

[001408] Синтез соединения 103ss и 103tt. К раствору (1.3а+1.3b) (2 г, 9,95 ммоль, 1,0 экв.) и 1.4 (2,47 г, 19,89 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (2,74 г, 19,89 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,566 г, 2,98 ммоль, 0,3 экв.) и 1,2-диметилэти лен диамин (0,263 г, 2,98 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103ss (0,155 г, 6,38%). МС (ЭР): m/z 245,30 [М+Н]⁺ и 103tt (0,163 г, 6,71%). МС (ЭР): m/z 245,30 [М+Н]⁺.

[001409] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (2 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (3,0g,17,13 ммоль,1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (0,80 г, 29,48%). МС (ЭР): m/z 191.11 [М+Н]⁺.

[001410] Синтез соединения 103uu. К раствору 1.2 (0,80 г, 4,21 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,10 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 103uu (0,60 г, 89,04%). МС (ЭР): m/z 161.12 [М+Н]⁺.

[001411] Синтез соединения 1.2а и 1.2b. К раствору 1 (15 г, 182,69 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (54,07 г, 365,38 ммоль, 2 экв.) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) добавляли карбонат натрия (50,422 г, 365,38 ммоль, 2 экв.), ацетат меди (33,25 г, 182,69 ммоль, 1 экв.) и 2,2-бипиридин (28,499 г, 182,69 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь дегазировали кислородом затем нагревали при 70°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали (1.2а+1.2b) (9,2 г, 41,22%). МС (ЭР): m/z 123,17 [М+Н]⁺.

[001412] Синтез соединения 1.3а и 1.3b. К охлажденному раствору (1.2а+1.2b) (9,2 г, 75,30 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (92 мл) добавляли N-Бромсукцинимид (14,717 г, 82,83 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.3а+1.3b (6 г, 39,63%). МС (ЭР): m/z 202,07 [М+Н]⁺.

[001413] Синтез соединения 103vv и 103ww. К раствору (1.3а+1.3b) (3 г, 14,92 ммоль, 1,0 экв.) и 1.4 (2,63 г, 29,84 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (4,12 г, 29,84 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,850 г, 4,47 ммоль, 0,3 экв.) и 1,2-диметилэти лен диамин (0,393 г, 4,47 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103vv (0,200 г, 6,38%). МС (ЭР): m/z 265,71 [М+Н]⁺и 103ww (0,120 г, 3,04%). МС (ЭР): m/z 265,71 [М+Н]⁺.

[001414] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (10 г, 42,49 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли винилмагния бромид (16,69 г, 127,47 ммоль, 3,0 экв.) по каплям при -40°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 6% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (2,5 г, 25,65%). МС (ЭР): m/z 231,49 [М+Н]⁺.

[001415] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.1 (2,5 г, 10,85 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 1.2 (1,46 г, 11,39 ммоль, 1,05 экв.) и карбонат цезия (7,05 г, 21,7 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,178 г, 0,434 ммоль, 0,04 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,397 г, 0,434 ммоль, 0,04 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 11% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,6 г, 63,12%). МС (ЭР): m/z 234,70 [М+Н]⁺.

[001416] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3. (1,6 г, 6,86 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,250 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента в 20% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (1,2 г, 74,36%). МС (ЭР): m/z 236,71 [М+Н]⁺.

[001417] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (1,2 г, 5,09 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (7 мл) добавляли гидроксид калия (1,08 г, 20,36 ммоль, 4 экв.) и раствор иода (1,29 г, 5,09 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду, образовавшееся твердое вещество фильтровали, сушили при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.5 (1,1 г, 59,75%). МС (ЭР): m/z 362,61 [М+Н]⁺.

[001418] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (1,1 г, 3,04 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (15 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (0,037 г, 0,303 ммоль, 0,1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,80 г, 3,65 ммоль, 1,2 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 6% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 1.6 (1 г, 71,20%). МС (ЭР): m/z 462,72 [М+Н]⁺.

[001419] Синтез соединения 103хх. К раствору 1.6 (0,600 г, 1,30 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (15 мл), добавляли гидрид трибутилолова (0,580 г, 1,36 ммоль, 1,05 экв.), ацетат палладия (0,015 г, 0,065 ммоль, 0,05 экв.) и трифенилфосфин (0,003 г, 0,01 ммоль, 0,008 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное 103хх (0,860 г). МС (ЭР): m/z 626,23 [М+Н]⁺. [неочищенное соединение непосредственно использовали на следующей стадии].

[001420] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента 103рр., в результате чего получали 1.

[001421] Синтез соединения 103уу и 103zz. Изомеры 1 (0,407 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК IG 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a. (0,121 г). МС (ЭР): m/z 181,09 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97%. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b. (0,112 г). МС (ЭР): m/z 181,09 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98%,чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 96%.

[001422] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (1 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли N-бромсукцинамид (1,65 г, 9,30 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 9% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,4 г, 83,94%). МС (ЭР): m/z 198,04 [М+Н]⁺.

[001423] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.1 (1,4 г, 7,11 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли гидрид натрия (0,446 г, 11,16 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.2 (1,45 г, 8,53 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,2 г, 70,63%), МС (ЭР): m/z 240,12 [М+Н]⁺.

[001424] Синтез соединения 103ааа. К раствору 1.3 (1,2 г, 5,02 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (15 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (3,81 г, 15,06 ммоль, 3 экв.), ацетат калия (1,23 г, 12,5 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,409 г, 0,502 ммоль, 0,1 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103ааа (0,800 г, 55,70%). МС (ЭР): m/z 287,18 [М+Н]⁺.

[001425] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (3 г, 22,70 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли N-бромсукцинамид (4,44 г, 24,97 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 9% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,5 г, 31,31%). МС (ЭР): m/z 212,06 [М+Н]⁺.

[001426] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1.1 (1,5 г, 7,14 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (0,188 г, 7,85 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением 1.2 (1.33 г, 7,85 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 7% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (1,1 г, 61,14%), МС (ЭР): m/z 254,14 [М+Н]⁺.

[001427] Синтез соединения 103bbb. К раствору 1.3 (1,1 г, 4,35 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (12 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (3,30 г, 13,05 ммоль, 3 экв.), ацетат калия (1,06 г, 10,87 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,355 г, 0,435 ммоль, 0,1 экв.) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 11% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 103bbb (0,800 г, 61.33%). МС (ЭР): m/z 301,21 [М+Н]⁺.

[001428] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1 (5 г, 32,77 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли гидроксид калия (7,34 г, 131,08 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли иод (8,32 г, 32,77 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, хорошо сушили, в результате чего получали чистое 1.1 (4,3 г, 47,12%). МС (ЭР): m/z 279,48 [М+Н]⁺.

[001429] Синтез соединения 1.2. К раствору 1.1 (4,3 г, 15,44 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (43 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (0,188 г, 1,54 ммоль, 0,1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,70 г, 16,98 ммоль, 1,1 экв.) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное 1.2 (4 г, 68,42%). МС (ЭР): m/z 379,59 [М+Н]⁺. [неочищенное соединение непосредственно использовали на следующей стадии].

[001430] Синтез соединения 103ссс. К раствору 1.2. (4 г, 10,57 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (40 мл) добавляли палладий-тетракис(трифенилфосфин) (1,22 г, 1,06 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли гексаметилдиолово (5,18 г, 15,85 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0,2% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 103ссс (1,5 г, 34,17%). МС (ЭР): m/z 416,51 [М+Н]⁺.

[001431] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (5,0 г, 32,44 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл), добавляли бензилбромид (31,823 г, 97,32 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат цезия (8,32 г, 48,66 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и объединенный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 12% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (3,2 г, 40,38%). МС (ЭР): m/z 245,25 [М+Н]⁺.

[001432] Синтез соединения 103ddd. К раствору 1.1 (3,2 г, 13,10 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:вода (39 мл, 10:2) добавляли хлорид аммония (1,40 г, 26,2 ммоль, 2 экв.) и добавляли железный порошок (3,67 г, 65,5 ммоль, 5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,8% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 103ddd (1,65 г, 58,78%). МС (ЭР): m/z 215,27 [М+Н]⁺.

Пример 104: Синтез соединений, содержащих N-((1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3,1.0]гексан-6-ил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

104,1. Синтез N-((1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3,1.0]гексан-6-ил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а1пиримидин-3-карбоксамида (I-445)

[001433] Синтез соединения 32. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 32. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001434] Синтез соединения 32.3. К охлажденному раствору 32. (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.), и 32.2 (0,174 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 32,3 (0,630 г, 96,22%). МС (ЭР): m/z 442,48 [М+Н]⁺.

[001435] Синтез соединения 32.4. К раствору 32.3 (0,600 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,312 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 32.4 (0,400 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[001436] Синтез соединения 1.1. К 32.4 (0,400 г, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (2 мл, 4М) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1.1 (0,3 г, 98,89%), МС (ЭР): m/z 315,11[М+Н]⁺

[001437] Синтез соединения I-445:Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-445 (0,043 г, 42,72%), МС (ЭР): m/z 396,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,52%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,60%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 99,66%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,96 (s, 1Н), 8,23-8,21 (d, J=8 Гц 1H), 8,15(s, 1Н), 7,95-7,91 (q, J=4 Гц, 2Н), 7,85 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89-3,88 (d, J=4 Гц, 1H), 3,65-3,63 (d, J=8 Гц, 2Н), 2,94-2,97 (m, 3H),1,68 (s, 2Н), 1,24 (s, 2Н).

[001438] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 50 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 32.2 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

104,2. Синтез N-((1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3,1.0]гесксан-6-ил)-5-((5-хлор-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-741).

[001440] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001441] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,160 г, 42,73%), МС (ЭР): 408,14 [М+Н]⁺

[001442] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-711, в результате чего получали 1.3. (Выход: 67,65%), МС (ЭР): m/z 229,07 [М+Н]⁺.

[001443] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,120 г, 50,98%), МС (ЭР): 601,22 [М+Н]⁺

[001444] Синтез соединения I-741: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-741 (0,075 г, 75,02%), МС (ЭР): 500,47 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 95,14%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,06%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 47,41% 47,09%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,27 (bs, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,02-8,01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,64 (bs, 1H), 6,33 (s, 1Н), 4,86 (bs, 1Н), 3,90-3,88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,83 (bs, 2Н), 3,67-3,65 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,51-3,46 (t, J=10,4 Гц, 1Н), 3,18-3,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,76 (bs, 3H), 1,24 (bs, 3H).

104.3. Хиральное разделение соединения I-741

[001445] Синтез соединений I-799 и I-800. Изомеры I-741 (0,075 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK IB (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) в 0,1% DEA в ГЕКСАН_IPA:Метанол (50:50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b).

[001446] FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,021 г). МС (ЭР): m/z 500,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,58%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,29%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,04%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,06 (s, 1H), 8,26-8,27 (d, J=4 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, J=4 Гц, 1H), 7,72-7,71 (d, J=4 Гц, 1H), 7,64-7,63 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,88-4,84 (t, J=8 Гц, 1H), 3,90-3,81 (m, 4Н), 3,67-3,63 (t, J=16 Гц, 3H), 3,52-3,46 (t, J=12 Гц, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3H), 2,13-2,08 (m, 1Н), 1,97-1,91 (m, 3H), 1,77-1,70 (m, 2Н), 1,24 (bs, 1Н).

[001447] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,021 г). МС (ЭР): m/z 500,26 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,31%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,02%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,06 (s, 1Н), 8,26-8,27 (d, J=4 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,02-8,01 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (d, J=4 Гц, 1H), 7,64-7,63 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1Н), 4,88-4,84 (t, J=8 Гц, 1Н), 3,90-3,81 (m, 4Н), 3,67-3,63 (t, J=16 Гц, 3H), 3,52-3,46 (t, J=12 Гц, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 3H), 1,77-1,70 (m, 2Н), 1,24 (bs, 1H).

[001448] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,65 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,0 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,65 г, 8,43 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,2 г, 1,62 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,6 г, 39,35%). МС (ЭР): m/z 238,26 [М+Н]⁺.

[001449] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,6 г, 2,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (1,06 г, 25,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,5 г, 88,57%). МС (ЭР): m/z 224,23 [М+Н]⁺.

[001450] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,70 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,54 г, 5,33 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1.12 г, 5,33 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,6 г, 65,00%). МС (ЭР): m/z 295,35 [М+Н]⁺.

[001451] Синтез соединения 104а. Охлажденный раствор 1.4 (0,6 г, 2,04 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 104а (0,4 г, 85,06%). МС (ЭР): m/z 231.11 [М+Н]⁺.

[001452] Синтез соединения 104b и 104с. Изомеры 104а (0,4 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК IB 250 мм*4,6 мм, 5 мкм) в 0,1% диэтиламине в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 и чистой фракции-2. Фракцию-1 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую фракцию-1 (0,15 г). МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,84%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98%, фракцию-2 концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую фракцию-2 (0,14 г). МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,90%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 99%.

Пример 105: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидроксициклопентил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

105,1. Синтез 5-((2-циклопропоксипиридин-3-ил)амино)-N-(3-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-461)

[001453] Синтез соединения 56. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 56. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001454] Синтез соединения 56.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 55 в отношении I-215, в результате чего получали 56.1

[001455] Синтез соединения 56.2. К охлажденному раствору 56. (3,0 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) и 56.1 (1,27 г, 8,46 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (16,9 мл, 16,92 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 56.2 (2,45 г, 61,84%). МС (ЭР): m/z 469,5 [М+Н]⁺.

[001456] Синтез соединения 56.3. К раствору 56.2 (2,4 г, 5,12 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (80 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (2,150 г, 51.2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 56.3 (1,8 г, 79,78%). МС (ЭР): m/z 441,5 [М+Н]⁺.

[001457] Синтез соединения I-461. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-461 (0,150 г, 97,60%), МС (ЭР): m/z 424,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,01%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 50,06%+49,93%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,72 (s, 1Н), 8,21-8,19 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,95-7,90 (m, 2Н), 7,64-7,62 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,56-4,55 (s, 1Н), 4,40-4,32 (m, 2Н), 4,14 (bs, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 1Н), 1,89-1,88 (m, 2Н), 1,46-1,44 (bs, 1Н), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 1Н), 0,79-0,76 (m, 4Н).

[001458] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 51 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее соединению 56.1 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

105.2. Хиральнос разделение I-461

[001460] Синтез соединений I-489 и I-490. Изомеры I-461 (0,120 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм)) в 0,1% DEA в МЕОН в качестве сорастворителя (25%) со скоростью потока 3 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,040 г). МС (ЭР): m/z 424,38 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,88%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1H), 8,21-8,20 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,92-7.90 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,64-7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1Н), 5,85 (s, 1H), 4,57-4,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2Н), 1,47-1,45 (bs, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,24-1,13 (m, 1Н), 0,80-0,69 (m, 4Н).

[001461] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,045 г). МС (ЭР): m/z 424,33 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,33%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,03%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 97,83%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1Н), 8,21-8,20 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,95 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,92-7,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,64-7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,57-4,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2.91 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2Н), 1,47-1,45 (bs, 1H), 1,39-1,32 (m, 1Н), 1,21-1,13 (m, 1Н), 0,80-0,69 (m, 4Н).

[001462] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 52 ниже.

105.3. Синтез N-(3-гидроксициклопентил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-701).

[001464] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001465] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,6 г, 59,79%), МС (ЭР): m/z 410,1 [М+Н]⁺

[001466] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколами экспериментов, представленными для промежуточных соединений. МС (ЭР): m/z 195,11 [М+Н]⁺

[001467] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,140 г, 67,39%), МС (ЭР): m/z 568,28 [М+Н]⁺

[001468] Синтез соединения I-701: К 1.4 (0,140 г, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-701 (0,110 г, 95,40%). МС (ЭР): m/z 468,32 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,78%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,41%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 49,80%, 50,19%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,30-8,28 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,68-7,66 (d, J=8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (d, J=6,S Гц, 1H), 6,49-6,46 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,74-4,74 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,85-3,82 (m, 2Н), 3,60-3,55 (t,/=10,4 Гц, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 4Н), 1,76-1,62 (m, 5Н), 1,19-1,16 (d, J=7,2 Гц, 1H).

[001469] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 53 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее соединению 1.3 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

Пример 106: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидроксициклогексил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

106.1. Синтез N-(3-гидроксициклогексил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-459).

[001471] Синтез соединения 32. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 32. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001472] Синтез соединения 32.3. К охлажденному раствору 32. (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.), и 32.2 (0,174 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 32.3 (0,630 г, 96,22%). МС (ЭР): m/z 442,48 [М+Н]⁺.

[001473] Синтез соединения 32.4. К раствору 32.3 (0,600 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,312 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 32.4 (0,400 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[001474] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,210 г, выход: 56,70%). МС (ЭР): m/z 512,58 [М+Н]⁺.

[001475] Синтез соединения I-459: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-459 (0,154 г, выход: 91.18%). МС (ЭР): m/z 412,17 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,51%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,08%, хиральная ВЭЖХ: 50,01% и 48,68%. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,24-8,23 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,91 (m, 2Н), 7,59-7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,01-6,98 (m, 1Н), 5,90 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,90 (bs, 4Н), 2,92-2,90 (d, J=8,0 Гц, 3H), 1,76-1,52 (m, 4Н), 1,55-1,52 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 2Н), 1,08-1,00 (m, 2Н).

[001476] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 54 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 32.2 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

7.2. Хиральное разделение соединения I-459

[001478] Синтез I-496 и I-497. Изомеры I-459 (0,154 г) разделяли с использованием колонки (CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм)) в 0,1% DEA в МеОН со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b).

FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,034 г). МС (ЭР): m/z 412,30 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,45%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,04%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,83%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ: 8,89 (s, 1Н), 8,24-8,22 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,92-7,90 (m, 2Н), 7,58-7,55 (d, J=12 Гц, 1H), 7,00-6,91 (m, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 4,15-4,13 (m, 1Н), 3,95(s, 1H), 3,90-3,88 (m, 4Н), 2,91-2,90 (d, J=4,0 Гц, 3H), 1,76-1,52 (m, 4Н), 1,38-1,00 (m, 4Н).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,032 г). МС (ЭР): m/z 412,22 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,58%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,29%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,37%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,89 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,91 (m, 2Н), 7,58-7,55 (d, J=12 Гц, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,90 (s, 1H) 4,47 (s, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 4Н), 2,91-2,90 (d, J=8,0 Гц, 3H), 1,75-1,51 (m, 4Н), 1,38-1,23 (m, 4Н).

[001479] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 55 ниже.

106.3. Синтез 5-N-(3-гидроксициклогексил)-5-((1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-919).

[001481] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001482] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,3 г, 46,25%), МС (ЭР): 424,17 [М+Н]⁺

[001483] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,125 г, 65,46%), МС (ЭР): m/z 539,64 [М+Н]⁺

[001484] Синтез соединения I-919: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-919 (0,100 г, 98,22%). МС (ЭР): m/z 440,23 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,01%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,24%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 46,35%, 50,58%,¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГЦ): 8,96 (bs, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,15-8,14 (d, J=6,S Гц, 1H), 7,99 (bs, 1Н), 7,59-7,57 (d, J=7,6 Гц 1H), 7,47-7,46 (d, J=6,S 1H), 6,31-6,27 (t, J=14,4 Гц, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,91-2,90 (d, J=3,2 Гц, 3H), 1,89-1,86 (d, J=11.2 Гц, 2Н),1,59-1,56 (m, 2Н), 1,45 (m, 3H), 1,40-1,35 (d, J=18 Гц, 6Н), 1,22-1.15 (m, 2Н).

[001485] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 56 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

Пример 107. Синтез соединений, содержащих N-(2-гидроксициклобутил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

107.1. Синтез N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-363).

[001487] Синтез соединения 32. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 32. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001488] Синтез соединения 32.3. К охлажденному раствору 32. (0,500 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) и 32.2 (0,174 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 2,82 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 32.3 (0,630 г, 96,22%). МС (ЭР): m/z 442,48 [М+Н]⁺.

[001489] Синтез соединения 32.4. К раствору 32.3 (0,600 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,312 г, 13,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 32.4 (0,400 г, 71,18%). МС (ЭР): m/z 415,42 [М+Н]⁺.

[001490] Синтез соединения 32.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 32.5. (0,160 г, 768,57%). МС (ЭР): m/z 484,53 [М+Н]⁺

[001491] Синтез соединения I-363. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-363 (0,105 г, 82,76%). МС (ЭР): m/z 384,41 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,67%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,98%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 49,64%+49,66%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1Н), 8,30-8,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05-8,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,94 (s, 2Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,36-5,34 (d, 1 J=7,2 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (t, J=8 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,02-1,90 (m, 2Н), 1.48-1.33 (m, 1H), 1,24 (bs, 1H), 1,13-1,03 (m, 2Н).

[001492] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 57 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее соединению 32.2 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

107.2. Хиральное разделение I-363

[001494] Синтез соединений I-395 & I-396. Изомеры I-363 (0,105 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)_GRD-07, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,025 г). МС (ЭР): m/z 384,45 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,78%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,98 (s, 1Н), 8,30-8,28 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,04-8,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,94-7,94 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,36-5,34 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3H), 3,68-3,64 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,025 г). МС (ЭР): m/z 384,45 [M+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,67%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,79%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,97 (s, 1H), 8,30-8,28 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04-8,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,94-7,94 (d, J=3,2 Гц, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H) 3,97 (s, 3Н), 3,67-3,65 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,92 (s, 3Н), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,13-1,04 (m, 1H).

[001495] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 58 ниже.

107.3. Синтез N-((1R,2R)-2-гидроксициклобутил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида I-586.

[001497] Синтез соединения 1.4 Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.4 (26 г, 62,21%). МС (ЭР): m/z 355 [М+Н]⁺.

[00149S] Синтез соединения 1.5 К раствору 1.4 (0,1 г, 0,290 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1.3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (0,129 г, 0,377, 1,3 экв.) и карбонат натрия (0,076 г, 0,725 ммоль 2,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино) ферроцен] дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0) (0,028 г, 0,029 ммоль 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием элюирования в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5 (0,083 г, 54,35%). МС (ЭР): m/z 527 [М+Н]⁺.

[001499] Синтез соединения 1.6 Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1.6 (0,220 г, 90,55%). МС (ЭР): m/z 427 [М+H]⁺.

[001500] Синтез соединения 1.7 К охлажденному раствору 1.6 (1 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,200 г, 4,68 ммоль, 2 экв.) и перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением 2-иодпропана (1,3 г, 3,52 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 52% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.7 (0,85 г, 77,37%), МС (ЭР): m/z 469,60 [М+Н]⁺.

[001501] Синтез соединения 1.8 К раствору 1.7 (0,3 г, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (10 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,396 г, 9,58 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1,8 (0,25 г, 83,64%). МС (ЭР): m/z 441,51 [М+Н]⁺.

[001502] Синтез соединения 1.9 Соединение 1.8 (0,2 г, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл). К охлажденной реакционной смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.9 (0,12 г, 75,40%). МС (ЭР): m/z 351,38 [М+Н]⁺

[001503] Синтез соединения I-586. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-586. (Выход: 64,89%). МС (ЭР): m/z 420,49 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 96,49%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,15%, хиральная ВЭЖХ: 50,03%, 49,97%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1H), 8,79-8,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,52-8,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,42-8,41 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26-8,24 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,50-5,48 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,24-5,21 (m, 1H), 4,33-4,29 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,03-3,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,13-3,12 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,11-2,09 (d, J=5,2 Гц, 2H), 1,60-1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,37-1,32 (t, J=9,2 Гц, 1H), 1,25 (bs, 1H).

107.4. Синтез N-((1R.2R-2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-((1-(4-метилоксазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: I-658.

[001504] Синтез соединения 1: Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента синтеза ядра, в результате чего получали 1.

[001505] Синтез соединения 1.1: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.1. (0,2 г, 50,51%) МС (ЭР): m/z 396,84 [М+Н]⁺

[001506] Синтез соединения 1.2: Соединение синтезировали в соответствии с протоколами экспериментов для промежуточных соединений.

[001507] Синтез соединения 1.3.: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры B, в результате чего получали 1.1. (0,128 г, 65,73%) МС (ЭР): m/z 551,83 [М+Н]⁺.

[001508] Синтез соединения I-658: Соединение 1.3 (0,128 г, 0,233 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое: I-658: (0,09 г, 94%). МС (ЭР): m/z 451,83 [М+Н]⁺чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,78%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 49,79%, 49,91%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,98 (s, 1Н), 8,63-8,61 (t, J=6 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 3Н), 7,41-7,39 (m, 1Н), 6,53-6,49 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 5,47 (s, 1Н), 4,60-4,55 (m, 1Н), 4,36 (s, 1Н), 3,57 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,19-2,17 (d, J=0,8 Гц, 2Н), 2,02-1,93 (m, 2Н).

[001509] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 59 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее соединению 1.2 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

107.5. Синтез N-(2-гидроксициклобутил)-7-(метиламино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-792).

[001511] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.0 (Выход: 45,00%). МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001512] Синтез соединения 1.2. Аргон продували в течение 15 мин через перемешиваемый раствор 1.1 (2,3 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.), к этому раствору добавляли 1.0 (3,0 г, 8,72 ммоль, 1,3 экв.) и карбонат натрия (1,78 г, 16,75 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) (0,550 г, 0,67 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 20-25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (2,1 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 527,51 [М+Н]⁺

[001513] Синтез соединения 1.3. Трифторуксусную кислоту (5,0 мл) добавляли к раствору 1.2 (2,1 г, 3,99 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.3. (1,69 г, 99,41%). МС (ЭР): m/z 427,51 [М+Н]⁺

[001514] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.3 (0,600 г, 1.4 ммоль, 1,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (12 мл) по частям добавляли гидрид натрия (0,225 г, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, добавляли 1.4 (0,635 г, 4,22 ммоль, 1,2 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя чистое соединение в 2-2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (420 мг, 55,26%). МС (ЭР): m/z 540,51 [М+Н]⁺.

[001515] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,400 г, 0,744 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (20 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,315 г, 7,44 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С.Продукт фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали чистое 1.6 (0,360 г, 94,47%). МС (ЭР): m/z 512,2 [М+Н]⁺.

[001516] Синтез соединения 1.8. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.8. (0,170 г, 74,88%), МС (ЭР): 581,29 [М+Н]⁺

[001517] Синтез соединения 1-792: Смесь 1.8 (0,170 г, 0,292 ммоль, 1,0 экв.) в 1,0 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-792 (0,110 г, 76,59%), МС (ЭР): m/z 491,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,71%, хиральная ВЭЖХ: 47,82%, 46,59%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,77-8,76 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,51-8,49 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,41-8,41 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,28 (bs, 1Н), 7,34-7,30 (m, 1Н), 6,70 (m, 1Н), 5,51 (bs, 1Н), 4,53-4,49 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 4,33-4,27 (m, 1Н), 4,03-4,01(d, J=8 Гц, 1Н), 3,55 (bs, 4H), 3,13-3,11 (s, 3H), 2,85-2,81 (t, J=6,4 Гц, 3H), 2,11-2,09 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,59-1,49 (m, 2Н), 1,40-1,30 (m, 1Н), 1,12-1,08 (t, J=7,2 Гц, 1Н).

[001518] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные перечислены в таблице 60 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее соединению 1.4 на приведенной выше схеме, указано для каждого соединения.

[001520] Синтез соединения 80.2. К охлажденному раствору 80 (1 г, 7,04 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,323 г, 14,08 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением циклопропанола (0,530 г, 9,15 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 3-4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 80.2 (0,900 г, 70,98%), МС (ЭР): m/z 181,16 [M+H]⁺.

[001521] Синтез соединения 107а. К раствору 80.2 (0,900 г, 5,00 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,4 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с пентаном, в результате чего получали чистое 107а (0,600 г, 79,98%). МС (ЭР): m/z 151.18 [M+H]⁺.

[001522] Синтез соединения 1.1: К раствору 1 (2 г, 9,09 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (18 мл) и воде (1,6 мл) добавляли карбонат натрия (4,2 г, 40,297 ммоль, 4,5 экв.) и 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1.3,2-диоксаборолан (2,49 г, 11,81 ммоль, 1,3 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,06 г, 0,909 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 7 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.1 (1,32 г, 82,40%). МС (ЭР): m/z 177,23 [M+H]⁺

[001523] Синтез соединения 107b: К раствору 1.1 (1,3 г, 7,45 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,511 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 107b (0,8 г, 52,13%). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+Н]⁺

[001524] Синтез соединений 107с и 107d. Изомеры 107b (0,8 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL PAK AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и 0,360% диэтиламина в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой 107с фракции-1 и чистой 107d фракции-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 107с. (0,36 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+Н]]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 107d. (0,36 г). МС (ЭР): m/z 179,2 [М+H]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%.

[001525] Синтез соединений 107е и 107f. Изомеры 1 (0,855 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) и DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистые 1а. фракцию-1 и 1b. фракцию-2 (FR-b). FR-a упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 107е (0,233 г). МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺. FR-b упаривали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 107f. (0,246 г). МС (ЭР): m/z 223,14 [М+Н]⁺.

[001526] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколами экспериментов для промежуточных соединений. (Выход: 36,13%). МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺

[001527] Синтез соединения 1. 1. К раствору 1 (2,0 г, 10,30 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (45 мл) добавляли триэтиламин (2,28 г, 22,66 ммоль, 2,2 экв.) и уксусный ангидрид (1,15 г, 11,33 ммоль, 1,1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1. (1,8 г, 73,99%), МС (ЭР): m/z 237,12 [М+Н]⁺.

[001528] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1. (1,8 г, 7,59 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (18 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (2,01 г, 15,18 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2. (1,1 г, 53,34%). МС (ЭР): m/z 271,08 [М+2Н]⁺.

[001529] Синтез соединения 107g. К раствору 1.2. (1,1 г, 4,07 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (5,61 г, 40,07 ммоль, 10 экв.) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 107g. (0,4 г, 43,05%). МС (ЭР): m/z 229,07 [М+Н]⁺.

Пример 108: Синтез соединений, содержащих N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

108.1. Синтез 5-((1-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-106).

[001530] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.5 (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [M+H]⁺.

[001531] Синтез соединения 1.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.6 (0,270 г, 59,73%). МС (ЭР): m/z 535,58 [М+Н]⁺.

[001532] Синтез соединения 1. К раствору 1.6 (0,270 г, 0,505 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,212 г, 5,05 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1 (0,200 г, 78,18%). МС (ЭР): m/z 507,52 [М+Н]⁺.

[001533] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,050 г, 74,89%). МС (ЭР): m/z 564,59 [М+Н]⁺

[001534] Синтез соединения 1-106: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1-106 (0,035 г, 85,12%), МС (ЭР): m/z 464,40 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,40%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,16%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,48%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,00 (s, 1Н), 8,25 (S, 1H), 8,20-8,18 (d, J=8 Гц, IH), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,81-7,80 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,66-7,65 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,74 (s, 1Н), 6,37-6,36 (t, J=4 Гц, 1Н), 6,26 (s, 1Н), 4,81 (s, 1Н), 3,79 (s, 1Н), 3,00 (s, 1Н), 2,91-2,90 (d, J=4 Гц, 3Н), 1,23 (s, 2H), 1,09-1,07 (d, J=8 Гц, 2Н), 1,01-1,00 (d, J=4 Гц, 2Н).

[001535] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 61 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.4 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108.2._____Синтез_____N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)-5-((1-(2-метилпиримидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-124).

[001537] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,4 т, 7,3 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (24 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (5,59 г, 14,7 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (3,81 мл, 21,9 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением (1R,2S)-фторциклопропиламина тозилата (1,80 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4 (1,3 г, 46,42%). МС (ЭР): m/z 384,12 [М+Н]⁺.

[001538] Синтез соединения 1.5. К 1.4 (0,125 г, 0,326 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли 1.2 (0,079 г, 0,391 ммоль, 1,2 экв.), карбонат натрия (0,069 г, 0,652 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,014 г, 0,016 ммоль, 0,05 экв.)

и 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,018 г, 0,032 ммоль, 0,1 экв.), снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.5 (0,070 г, 39,10%). МС (ЭР): m/z 550,22 [М+Н]⁺.

[001539] Синтез соединения I-124. Соединение 1.5 (0,070 г, 0,129 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое I-124 (0,040 г, 70,17%). МС (ЭР): m/z 450,37 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,26%, ¹h ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,04 (s, 1Н), 8,92-8,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,83-7,82 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,77-7,75 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,47-6,44 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,98-4,82 (d, 1H), 3,00 (brs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,77-2,68 (m, 3Н), 1,27-1,22 (t, J=10,4 Гц, 2H).

[001540] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 62 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.2 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108.3. Синтез N-(1R,2S)-2-фторциклопропил)-5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-225).

[001542] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (2,4 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (24 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1.2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (5,59 г, 14,7 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (3,81 мл, 21,9 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением (1R,2S)-фторциклопропиламина тозилата (1,80 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4 (1,3 г, 46,42%). МС (ЭР): m/z 384,12 [М+Н]⁺.

[001543] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,100 г, 0,261 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.1 (0,187 г, 0,652 ммоль, 2,5 экв.), карбонат натрия (0,069 г, 0,652 ммоль, 2,5 экв.) и [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,021 г, 0,026 ммоль, 0,1 экв.), дегазировали в течение 10 мин и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 15% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.5 (0,054 г, 40,83%). МС (ЭР): m/z 508,57 [М+Н]⁺.

[001544] Синтез соединения I-225: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-225 (0,035 г, 80,74%), МС (ЭР): m/z 408,54 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,03%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,73 (s, 1Н), 8,68-8,66 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,40-8,39 (d, J=4 Гц, 1H), 8,36-8,35 (d, J=4 Гц, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,23-5,18 (m, 1Н), 5,05-4,89 (m, 1Н), 3,13 (s, 3Н), 3,10-3,09 (m, 1H), 1,59-1,57 (d, J=8 Гц, 6Н), 1,34-1,27 (m, 1H), 1,11-1,04 (m, 1H).

[001545] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 63 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.1 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108,4. Синтез 5-(5-хлор-1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-254).

[001547] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.4 (Выход: 45,00%). МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001548] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4. (0,500 г, 1,45 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли палладий-тетракис(трифенилфосфин) (0,161 г, 0,14 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона, затем добавляли 1.3 (0,800 г, 2,10 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.5 (0,400 г, 49,17%). МС (ЭР): m/z 562,64 [М+Н]⁺.

[001549] Синтез соединения 1.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали чистое 1.6 (0,320 г, 97,38%). МС (ЭР): m/z 461,92 [М+Н]⁺.

[001550] Синтез соединения 1.8. К охлажденному раствору 1.6 (0,320 г, 0,695 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (0,041 г, 1,04 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.7 (0,130 г, 0,764 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.8 (0,300 г, 85,51%), МС (ЭР): m/z 504,00 [М+Н]⁺.

[001551] Синтез соединения 1.9. К раствору 1.8 (0,300 г, 0,596 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (6 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,250 г, 5,96 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,4% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.9 (0,220 г, 77,66%). МС (ЭР): m/z 475,95 [М+Н]⁺.

[001552] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2 (0,063 г, 56,24%). МС (ЭР): m/z 533,02 [М+Н]⁺

[001553] Синтез соединения I-254: Смесь 1.2 (0,063 г, 0,122 ммоль, 1,0 экв.) и трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-254 (0,025 г, 47,78%), МС (ЭР): m/z 442,46 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,90%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,81 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,40-8,39 (d, J=4 Гц, 2Н), 8,31-8,30 (d, J=4 Гц, 1H), 8,27-8,26 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,76 (s, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,99-4,82 (m, 1H), 3,12-3,10 (d, J=8 Гц, 3Н), 3,02 (m, 1Н), 1,57-1,55 (d, J=8 Гц, 6Н), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 1H).

108.5. Синтез N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-(1,4-диохаспиро[4,5]decan-8-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-415)

[001554] Синтез соединения 1.0:- Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19 в отношении I-144.

[001555] Синтез соединения 1.1: Соединение синтезировали в соответствии с протоколами экспериментов для промежуточных соединений.

[001556] Синтез соединения 1.2:- Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза В, в результате чего получали 1.2 (Выход: 55,46%). МС (ЭР): m/z 554,24 [М+Н]⁺.

[001557] Синтез соединения 1.3:- Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза С, в результате чего получали 1.3 (Выход: 97,66%). МС (ЭР): m/z 454,48 [М+Н]^+.

[001558] Синтез соединения I-415:- К раствору 1.3 (0,080 г, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле добавляли этилен гликоль (0,021 г, 0,34 ммоль, 2,0 экв.), п-толуолсульфоновую кислоту (0,043 г, 0,25 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита (0,016 г). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали I-415 (0,050 г, выход: 56,97%), МС (ЭР): m/z 498,26 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,90%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,86 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,13-8,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,95-7,93 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,80-7,79 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,37-7,36 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,29-6,25 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,99-4,82 (m, 2Н), 3,95-3,89 (m, 4Н), 2,92-2,90 (d, J=4,8 Гц, 4Н), 1,89-1,70 (m, 8Н), 1,28-1,18 (m, 2Н), 0,91-0,82 (m, 2Н).

108.6. Хиральное разделение I-365

[001559] Синтез соединения I-427 & I-428. Изомеры I-365 (0,09 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) в DEA в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,04 г). МС (ЭР):): m/z 456,1 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС:100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 98,83%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,85 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,81-7,80 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,27-7,25 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,22-6,19 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 5,77 (s, 1H), 4,97-4,78 (m, 1H), 4,14-4,10 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 2Н), 3,67-3,61 (m, 1Н), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 4Н), 1,79 (bs, 1H), 1,61-1,58 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,46 (bs, 3Н), 1,28-1,18 (m, 2Н), 0,91-0,83 (m, 1Н).

FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,040 г). МС (ЭР):): m/z 456,32 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,43%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 95,91%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,85 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,82-7,81 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,27-7,26 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,22-6,19 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 5,77 (s, 1Н), 4,96-4,79 (m, 1Н), 4,14-4,10 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 3,91-3,84 (m, 2Н), 3,66-3,64 (m, 1Н), 3,35-3,24 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 4Н), 1,79 (bs, 1Н), 1,61-1,58 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,45 (bs, 3Н), 1,27-1,20 (m, 2Н), 0,90-0,83 (m, 1Н).

Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 64 ниже.

108.7. Синтез N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-450)

[001560] Синтез соединения 1.5. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19 в отношении I-144, в результате чего получали 1,5 (Выход: 51,08%). МС (ЭР): m/z 384,81 [М+Н]⁺

[001561] Синтез соединения 1.6. К дегазированному раствору 1.4 (0,240 г, 0,587 ммоль, 1,5 экв.) и 1.5 (0,150 г, 0,391 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляли Бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,027 г, 0,039 ммоль, 0,1 экв.) и иодид меди (I) (0,008 г, 0,039 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием 75% этилацетате в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.6 (0,140 г, 43,34%). МС (ЭР): m/z 551,25 [М+Н]⁺.

[001562] Синтез соединения I-450. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали чистое I-450 (0,060 г, 52,44%). МС (ЭР): m/z 451,35 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,84%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,46%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,03-9,00 (m, 1H), 8,94 (bs, 1Н), 8,64 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,63 (bs, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,93-4,77 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 2Н), 4,39-4,34 (m, 1H), 3,93-3,86 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 2,97 (bs, 1Н), 2,65-2,62 (m, 1Н), 2,27-2,16 (m, 2Н), 1,43-1,37 (m, 1Н), 1,30-1,21 (m, 1H).

[001563] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 65 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.4 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108,8. Синтез 5-(1-бутил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-478).

[001565] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 45%), МС (ЭР): m/z 345,10 [М+Н]⁺

[001566] Синтез соединения 1.2. Аргон продували в течение 15 минут через перемешиваемый раствор 1 (1,0 г, 2,90 ммоль, 1,0 экв.) к этому раствору добавляли 1.1 (1,29 г, 3,77 ммоль, 1,3 экв.) и ацетат калия (0,711 г, 7,25 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксан(45 мл) [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,212 мг, 0,29 ммоль, 0,1 экв.) и дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя чистое соединение в 20-25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2. (0,8 г, 52,29%). МС (ЭР): m/z 527,24 [М+Н]⁺

[001567] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1.3. (0,610 г, 94,15%). МС (ЭР): m/z 427,18 [М+Н]⁺.

[001568] Синтез соединения 1.4. К гидриду натрия (60% в минеральном масле) (0,134 мг, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) по частям добавляли раствор 1.3 (600 мг, 1,40 ммоль, 1,0 экв.) в N-N-диметилформамиде (12 мл) при 0°С и перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Добавляли Н-бутилбромид (0,230 мг, 1,68 ммоль, 1,2 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш), элюируя чистое соединение в 2-2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4. (520 мг, 75,33%). МС (ЭР): m/z 483,25 [М+Н]⁺.

[001569] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,520 г, 1,07 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (25 мл, 1:1:1) добавляли гидроксид лития (0,256 мг, 10,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали чистое 1,5. (0,450 мг, 91,88%). МС (ЭР): m/z 455,22 [М+Н]⁺.

[001570] Синтез соединения 1.6. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.6. (0,100 г, 59,23%), МС (ЭР): 512,2 [М+Н]⁺

[001571] Синтез соединения I-478. Смесь 1.6 (0,1 г, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-478 (0,035 г, 42,48%), МС (ЭР): m/z 422,33 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 99,35%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,67 (s, 2Н), 8,41 (s, 1Н), 8,34-8,33 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,29-8,28 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,07 (bs, 2Н), 6,72 (s, 1H), 5,06-4,86 (m, 1Н), 4,39-4,35 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,79 (bs, 1H), 3,11-3,05 (m, 3Н), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,37-1,29 (m, 3Н), 1,04-0,94 (m, 3Н).

[001572] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 66 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее н-бутилбромиду (стадия от 1.3 до 1.4) на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108.9. Синтез N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-551)

[001574] Синтез соединения 1.0. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.0. (Выход: 60,5%), МС (ЭР): m/z 317,75 [М+Н]⁺.

[001575] Синтез соединения 1.2 Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2 (74,14%), МС (ЭР): m/z 314,1 [М+Н]⁺

[001576] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,045 г, 28,88%), МС (ЭР): m/z 544,60 [М+Н]⁺

[001577] Синтез соединения I-551:- К раствору 1.4 (0,045 г, 0,077 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5,0 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,050 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали I-551 (0,025 г, выход: 71,35%). МС (ЭР): m/z 454,35 [М+Н]⁺. чистота по данным ЖХМС: 97,05%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,04%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98,62% ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,86 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12-8,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,41 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,29-6,25 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,20 (s, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,0 Гц, 3Н), 2,76-2,67 (m, 3Н), 1,27-1,19 (m, 2H), 0,89-0,87 (m, 2H).

[001578] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 67 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108.10. Синтез -((1-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-628).

[001580] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19 в отношении I-144., в результате чего получали 1. (Выход: 51,08%). МС (ЭР): m/z 384,81 [М+Н]⁺

[001581] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2. (0,190 г, 57,09%). МС (ЭР): m/z 639,3 [М+Н]⁺.

[001582] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,190 г, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (2 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,040 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 92% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,160 г, 83,95%). МС (ЭР): m/z 641.3 [М+Н]⁺

[001583] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1.4. (0,130 г, 90,91%). МС (ЭР): m/z 441.2 [М+Н]⁺.

[001584] Синтез соединения I-628 К раствору 1.4 (0,130 г, 0,29 ммоль, 1 экв.) и 1.5 (0,016 г, 0,31 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,058 г, 0,58 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое I-628 (0,110 г, 75,52%). МС (ЭР): m/z 494,32 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,45%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (HMCO-d₆, 400 МГЦ): 8,85 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1Н), 7,47-7,45 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,23 (s, 2Н), 4,96 (bs, 1Н), 4,80 (bs, 2Н), 3,04 (bs, 3Н), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,71-2,65 (m, 3Н), 2,20 (bs, 2Н), 1,92-1,90 (m, 2Н), 1,79 (bs, 2Н), 1,24 (bs, 1H), 0,89-0,83 (m, 1Н).

9,11. Синтез N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)-5-((2-(метилкарбамоил)фуран-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-888).

[001585] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19 в отношении I-144., в результате чего получали 1. (Выход: 51,08%). МС (ЭР): m/z 384,81 [М+Н]⁺

[001586] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.2. (0,150 г, 58,93%), МС (ЭР): 489,19 [М+Н]⁺

[001587] Синтез соединения 1.3. К охлажденному раствору 1 (0,150 г, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли метиламин (0,018 г, 0,6 ммоль, 2,0 экв.) затем триметилалюминий (0,064 г, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,096 г, 0,75 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3. (0,095 г, 63,46%). МС (ЭР): m/z 488,20 [М+Н]⁺.

[001588] Синтез соединения I-888: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-888 (0,060 г, 79,48%), МС (ЭР): m/z 388,89 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,58%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03-8,01 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,85-7,84 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,81-7,80 (d, J=l,6 Гц, 1Н), 7,30 (bs, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 2,94-2,93 (d, J=4,S Гц, 4Н), 2,79-2,78 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,24 (s, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H).

[001589] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 68 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.1 на указанной выше схеме, указано для каждого соединения.

108.12. Синтез 5-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-961).

[001591] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 78 в отношении I-960, в результате чего получали 1. (Выход: 78,96%), МС (ЭР): m/z 439,18 [М+Н]⁺

[001592] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,067 г, 59,28%), МС (ЭР): 496,22 [М+Н]⁺

[001593] Синтез соединения I-961: Смесь 1.2 (0,067 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в 1 н. раствор гидроксида натрия и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-961 (0,035 г, 63,85%), МС (ЭР): m/z 406,20 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,84%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,67-8,65 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,56 (s, 1Н), 8,42-8,42 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,33-8,32 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,28-8,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H), 4,90-4,86 (m, 1Н), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,34-1,25 (m, 2Н), 1,17-1,16 (d, J=5,6 Гц, 4Н).

[001594] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1,2 г, 9,29 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,43 г, 9,29 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,87 г, 12,07 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,843 г, 2,32 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,260 г, 10,55%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[001595] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,260 г, 0,98 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,412 г, 9,81 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,190 г, 77,16%). МС (ЭР): m/z 252,28 [М+Н]⁺.

[001596] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,190 г, 0,75 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,128 г, 1,27 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,268 г, 0,975 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,067 г, 27,48%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[001597] Синтез соединения 108а. Охлажденный раствор 1.4 (0,067 г, 0,207 ммоль, 1 экв.) в диоксане (3 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108а (0,037 г, 80,10%). МС (ЭР): m/z 223,29 [М-HCl]⁺.

[001598] Синтез соединения 108b. К раствору 1 (0,5 г, 3,90 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 0,58 г, 4,68 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане добавляли карбонат калия (1,34 г, 9,75 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавляли N,N'-Диметилэтилендиамин (0,14 г, 1,56 ммоль, 0,4 экв.) с последующим добавлением иодида меди (I) (015 г, 0,79 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 36 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал.

(Брали восемь аналогичых партий и объединяли неочищенный материал). Этот материал дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 50% этилацетате в гексане, в результате чего получали 108b (0,3 г, 4,76%). МС (ЭР): m/z 203,09 [М+Н]⁺.

[001599] Синтез соединения 1.2. К раствору 1. (2 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 1.1 (4,4 г, 21.42 ммоль, 1,5 экв.) затем ацетат меди (3,8 г, 21.42 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (10 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин в атмосфере кислорода и нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 100% этилацетата, в результате чего получали 1.2 (1,5 г, выход: 34,87%). МС (ЭР): m/z 302,30 [М+Н]⁺.

[001600] Синтез соединения 108 с. К раствору 1.2. (1,5 г, 4,98 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанол:вода (1:1) затем добавляли железный порошок (1,3 г, 24,9 ммоль, 5,0 экв.) и уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 15 мин.После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108с (1. г, выход: 74,03%). МС (ЭР): m/z 212,32 [М+Н]⁺.

[001601] Синтез соединения 1.1. К раствору 1. (5 г, 28,65 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (45 мл) добавляли палладий на древесном угле (1 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1 (1,2 г, 28,98%). МС (ЭР): m/z 145,56 [М+Н]⁺.

[001602] Синтез соединения 108d. К раствору 1.1. (0,40 г, 2,77 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли 1.2 (0,57 г, 3,32 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,76 г, 5,54 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,09 г, 0,83 ммоль, 0,3 экв.) и иодида меди (0,07 г, 0,41 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108d (Выход: 48,87%). МС (ЭР): m/z 236,66 [М+Н]^+.

[001603] Синтез соединения 108е. К раствору 1 (1 г, 5,78 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,814 г, 6,36 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (1,59 г, 11,56 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,218 г, 1,15 ммоль, 0, 2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,202 г, 2,30 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 115°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 108е (0,480 г, 37,71%). МС (ЭР): m/z 221,21 [М+Н]⁺.

[001604] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,500 г, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1.1 (0,673 г, 4,81 ммоль, 2,0 экв.), ацетат меди (0,655 г, 3,6 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и продукт промывали метанолом. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 25% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое, в результате чего получали чистое 1.2 (0,260 г, 49,14%). МС (ЭР): m/z 221,23 [М+Н]+

[001605] Синтез соединения 108f. К раствору 1.2 (0,260 г, 0,85 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (4 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,05 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 108f (0,220 г, 96,92%). МС (ЭР): m/z 193,26 [М+Н]⁺.

[001606] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (0,250 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (0,419 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ацетонитрил:этанол (2:1, 15 мл) добавляли ацетат меди (0,324 г, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,5 мл, 3,56 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 0,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,162 г, 27,56%), МС (ЭР): m/z 330,36 [М+Н]⁺.

[001607] Синтез соединения 108 г. К раствору 1.2 (0,162 г, 0,491 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,040 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 108g (0,072 г, 48,90%). МС (ЭР): m/z 300,37 [М+Н]⁺.

[001608] Синтез соединения 108h. К раствору 1 (1 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,6 г, 10,38 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,9 г, 13,84 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,24 г, 2,76 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,26 г, 1,38 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108h (0,40 г, выход: 25,74%). МС (ЭР): m/z 225,65 [М+Н]⁺.

[001609] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.1. (Выход: 60,09%). МС (ЭР): m/z 197,63 [М+Н]⁺.

[001610] Синтез соединения 108i. К раствору 1.1 (0,50 г, 2,54 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1.2 (0,27 г, 2,54 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (0,70 г, 5,08 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,08 г, 1,01 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,09 г, 0,50 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108i (0,26 г, выход: 37,83%). МС (ЭР): m/z 271,29 [М+Н]⁺.

[001611] Синтез соединения 1.2. К раствору 1 (10 г, 57,47 ммоль, 1,0 экв.) в 1-метилпирролидин-2-оне (240 мл) добавляли 1.1 (7,34 г, 63,79 ммоль, 1,1 экв.) с последующим добавлением карбоната цезия (46,81 г, 143,67 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 1.2 (2,6 г, 16,81%). МС (ЭР): m/z 269,04 [М]⁺.

[001612] Синтез соединения 108j. К раствору 1.2 (2,6 г, 9,66 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (26 мл) добавляли медный порошок (0,073 г, 1.15 ммоль, 0,12 экв.), L-аскорбиновую кислоту (0,34 г, 1,93 ммоль, 0,2 экв.), DL-Пипеколиновую кислоту (0,37 г, 2,89 ммоль, 0,3 экв.) и азид натрия (2,26 г, 34,77 ммоль, 3,6 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием 55-60% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали 108j (1,6 г, 80,70%). МС (ЭР): m/z 206,29 [М+Н]⁺.

[001613] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 5,79 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,166 г, 11,58 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,573 г, 7,53 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота.

Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 14% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,550 г, 44,73%), МС (ЭР): m/z 213,21 [М+Н]⁺.

[001614] Синтез соединения 108k. К раствору 1.2 (0,550 г, 2,59 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (6 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,130 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,420 г, 88,93%). МС (ЭР): m/z 183,22 [М+Н]⁺.

[001615] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1 г, 5,66 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,102 г, 7,08 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением 1.1 (0,360 г, 4,72 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,370 г, 36,26%), МС (ЭР): m/z 217,17 [М+Н]⁺.

[001616] Синтез соединения 108l. К раствору 1.2 (0,370 г, 1,71 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,120 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 28% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 108l (0,180 г, 56,48%). МС (ЭР): m/z 187,19 [М+Н]⁺.

[001617] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,900 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1.1 (1,07 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,140 г, 9,06 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,479 г, 1,74 ммоль, 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2 (0,172 г, 9,31%). МС (ЭР): m/z 266,31 [М+Н]⁺.

[001618] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,172 г, 0,648 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (10 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,272 г, 6,48 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,150 г, 92,08%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001619] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,150 г, 0,596 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,102 г, 1,01 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,212 г, 0,778 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,100 г, 51,96%). МС (ЭР): m/z 323,41 [М+Н]⁺.

[001620] Синтез соединения 108m. Охлажденный раствор 1.4 (0,100 г, 0,310 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108m (0,070 г, 87,22%). МС (ЭР): m/z 223,41 [М-HCl]⁺.

[001621] Синтез соединения 108n. К раствору 1 (1 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 1.1 (1,65 г, 23,31 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (3,21 г, 23,31 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 190°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108n (0,400 г, выход: 31,50%). МС (ЭР): m/z 164,11 [М+Н]⁺

[001622] Синтез соединения 108о. К раствору 1 (1 г, 5,71 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1.1 (1,8 г, 8,57 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,57 г, 11.42 ммоль, 2,0 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,20 г, 2,28 ммоль, 0,4 экв.) и иодида меди (0,216 г, 1,14 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108о (0,550 г, выход: 43,32%). МС (ЭР): m/z 223,10 [М+Н]⁺

[001623] Синтез соединения 1.2: К раствору 1 (0,5 г, 1,66 ммоль, 1,0 экв.) в смеси этанол:ацетонитрил (50 мл) добавляли ацетат меди (0,301 г, 1,66 ммоль, 1,0 экв.), 1.1 (0,23 г, 1,66 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,46 мл, 3,32 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (0,210 г, 40,38%). МС (ЭР): m/z 314,38 [М+Н]⁺

[001624] Синтез соединения 108p: К раствору 1.2 (0,210 г, 0,67 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле и добавляли уксусную кислоту (10 мл), железо (0,184 г, 3,35 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал и подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната. Продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 108p (0,110 г, 57,92%). МС (ЭР): m/z 284,38 [М+Н].⁺

[001625] Синтез соединения 108q. К раствору 1 (0,8 г, 3,60 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 1.1 (0,599 г, 4,68 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,24 г, 9,0 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,079 г, 0,9 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,102 г, 0,54 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108q (0,045 г, выход: 5,62%). МС (ЭР): m/z 223,10 [М+Н]⁺

[001626] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (3,0 г, 25,21 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (30 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (4,7 г, 26,47 ммоль, 1,05 экв.) при 10°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (3,23 г, 66%). МС (ЭР): m/z 198,96 [М+2Н]⁺.

[001627] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.1 (3,0 г, 15,15 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 1.2 (3,1 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) и трифенилфосфин (7,9 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (75 мл), затем по каплям добавляли диизипропилазодикарбоксилат (6,1 г, 30,30 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал. Остаток дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 24% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (3,0 г, 70,25%). МС (ЭР): m/z 283,21 [М+Н]⁺.

[001628] Синтез соединения 108r. К дегазированному раствору 1.3 (1,0 г, 3,54 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (4,6 г, 14,18 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,410 г, 0,35 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 6,0% этилацетата в гексане, в результате чего получали чистое 108r (0,840 г, 64,61%). МС (ЭР): m/z 368,25 [М+Н]⁺.

[001629] Синтез соединения 108s. К раствору 1 (0,8 г, 4,93 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляли 1.1 (0,650 г, 5,91 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната калия (1,70 г, 12,32 ммоль, 2,5 экв.), N,N-диметилэтилендиамина (0,108 г, 1,23 ммоль, 0,25 экв.) и иодида меди (0,139 г, 0,73 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 5% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 108s. (0,37 г, выход: 39,19%). МС (ЭР): m/z 192,07 [М+Н]⁺

[001630] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (5 г, 26,88 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (50 мл) добавляли акрилонитрил (7,1 г, 134,4 ммоль, 5,0 экв.) и триэтиламин (8,1 г, 80,64 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1.1. (4,6 г, 71,60%). МС (ЭР): m/z 240,17 [М+Н]

[001631] Синтез соединения 1.2. Охлажденный раствор 1.1 (4,6 г, 19,24 ммоль, 1 экв.) в диоксане (35 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 1.2. (4,6 г, 97,17%). МС (ЭР): m/z 140,11 [М+HCl]⁺

[001632] Синтез соединения 1.4. К охлажденному раствору 1.2 (4,6 г, 33,09 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (45 мл) добавляли 1.3 (5,0 г, 33,09 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (6,6 г, 43,09 ммоль, 1,3 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,807 г, 6,61 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.4. (0,945 г, 10,39%). МС (ЭР): m/z 276,1 [М+Н]⁺.

[001633] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,945 г, 3,43 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (14 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,823 г, 34,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,650 г, 72,48%). МС (ЭР): m/z 262,11 [М+Н]⁺

[001634] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,650 г, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (12 мл) добавляли триэтиламин (0,425 г, 4,21 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,886 г, 3,22 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1,6. (0,3 г, 36,28%). МС (ЭР): m/z 333,19 [М+Н]⁺

[001635] Синтез соединения 108t. К 1.6 (0,3 г, 0,90 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 108t. (0,180 г, выход: 85,86%), МС (ЭР): m/z 233,13 [М+Н]⁺.

[001636] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (3,0 г, 25,21 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (30 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (4,7 г, 26,47 ммоль, 1,05 экв.) при 10°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, хорошо сушили, в результате чего получали 1.1 (3,23 г, 66,00%). МС (ЭР): m/z 198,96 [М+2Н]⁺.

[001637] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,796 г, 19,89 ммоль, 1,3 экв., 60% дисперсия) в N,N-диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляли раствор 1.1 (3,0 г, 15,30 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 20 минут при тех же условиях и добавляли по каплям раствор изопропилиодида (3,1 г, 18,36 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 1.2 (2,46 г, 67,5%). МС (ЭР): m/z 240,41 [М+Н]⁺.

[001638] Синтез соединения 108u. К дегазированному раствору 1.2 (0,200 г, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,05 г, 3,33 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,097 г, 0,08 ммоль, ОД экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 5,0% этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получали чистое 108u (0,260 г, 99,05%). МС (ЭР): m/z 325,44 [М+Н]⁺.

[001639] Синтез соединения 1.1. К перемешиваемому раствору 1 (10,0 г, 80,64 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (1,595 г, 11,56 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь переносили в холодную воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.1 (12,0 г, 66,66%). МС (ЭР): m/z 225,44 [М+Н]⁺.

[001640] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (10,0 г, 44,64 ммоль, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли трет-бутил лития (105 мл, 1,7 М в пентане, 178,57 ммоль, 4,0 экв.) при -70°С в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до -25°С в течение 40 минут, перемешивали в течение 10 минут и повторно охлаждали до -70°С. Добавляли по каплям раствор N-фторбензолсульфонамида (15,0 г, 47,61 ммоль, 1,06 экв.) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в течение 5 минут и смеси позволяли нагреться до -20°С в течение 40 минут. Реакцию гасили путем медленного добавления холодной воды и полученный продукт подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 4% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (5,2 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 243,425 [М+Н]⁺.

[001641] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (5,0 г, 20,66 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли раствор триметилсилилиодида (4,6 г, 22,72 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли некоторое количество влажных кристаллов тиосульфата натрия. Смесь перемешивали, пока коричневый цвет не исчез. Смесь фильтровали и остаток твердого вещества промывали в 30% этилацетате в гексане, хорошо сушили, в результате чего получали 1.3 (1,0 г, 34,42%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 11,56 (brs, 1H), 6,76-6,72 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24-6,20 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,76(s, 2Н).

[001642] Синтез соединения 108v. К дегазированному раствору 1.3 (0,650 г, 5,08 ммоль, 1,0 экв.) и 1.4 (1.33 г, 7,62 ммоль, 1,5 экв.) в диметилформамиде (16 мл) добавляли ортофосфат калия (2,15 г, 10,15 ммоль, 2,0 экв.), иодид меди (I) (0,193 г, 1,02 ммоль, 0,2 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,180 г, 2,03 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 8,5% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 108v (0,100 г, 9,35%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,20-8,15 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,72-6,67 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 5,41 (s, 2Н).

[001643] Синтез соединения 108w. К раствору 1. (0,150 г, 1,36 ммоль, 1 экв.) и 1.1 (0,244 г, 1,36 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат калия (0,371 г, 2,72 ммоль, 2,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли иодид меди (0,051 г, 0,272 ммоль, 0,2 экв.) и 1,2-диметилэтилендиамин (0,048 г, 0,544 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлор метане, в результате чего получали чистое 108w (0,033 г, 11,64%). МС (ЭР): m/z 202,2 [М+Н]⁺.

[001644] Синтез соединения 1.2: К раствору 1. (10 г, 71.42 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ацетат меди (12,96 г, 71.42 ммоль, 1,0 экв.), 1.1 (15,92 г, 71.42 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (20 мл, 142 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.2 (9 г, 53,60%). МС (ЭР): m/z 236,24 [М+Н]⁺

[001645] Синтез соединения 1.3: К раствору 1.2 (9 г, 38,13 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (90 мл) добавляли железо (10,6 г, 190,1 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный материал и подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната. Продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром, в результате чего получали чистое 1.3 (6 г, 76,40%). МС (ЭР): m/z 206,38 [М+Н].⁺

[001646] Синтез соединения 1.4: К раствору 1.3 (6 г, 29,12 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,6 г). Водород продували через реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 1.4 (5 г, 82,52%). МС (ЭР): m/z 208 [М+Н]⁺

[001647] Синтез соединения 1.5: К раствору 1.4 (5 г, 24,15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл), добавляли триэтиламин (4,8 г, 48,30 ммоль, 2,0 экв.) и уксусный ангидрид (12,25 г, 120 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.5 (5,5 г, выход: 91,45%). МС (ЭР): m/z 250,5 [М+Н]⁺.

[001648] Синтез соединения 1.6: К раствору 1.5 (5,5 г, 22,08 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл), добавляли N-Иод-сукцинимид (5,9 г, 26,50 ммоль, 1.2. экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в ледяную воду и продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью 3% метанола в дихлорметане, в результате чего получали 1.6 (1,8 г, выход: 28,75%). МС (ЭР): m/z 284,5 [М+Н]⁺.

[001649] Синтез соединения 108x: К раствору 1.6 (1,8 г, 6,3 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (1,75 г, 12,7 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое 108x (0,8 г, 50,17%). МС (ЭР): m/z 242,5 [М+Н]⁺

[001650] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (2,0 г, 10,74 ммоль, 1 экв.) и 1-фтор-2-иодэтана (2,24 г, 12,89 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,164 г, 32,22 ммоль, 3,0 экв.) и дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем нагревали при 70°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,2% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.1 (1,7 г, 68,15%). МС (ЭР): m/z 233,30 [М+Н]⁺.

[001651] Синтез соединения 1.2. К 1.1 (1,2 г, 7,32 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1.2. (0,9 г, 93,04%). МС (ЭР): m/z 133,18 [М+Н]⁺

[001652] Синтез соединения 1.4. К охлажденному раствору 1.2 (0,9 г, 6,81 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1.3 (1,05 г, 6,81 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,44 г, 7,57 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,141 г, 1,16 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.4. (0,37 г, 20,25%). МС (ЭР): m/z 269,29 [М+Н]⁺.

[001653] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,370 г, 1,38 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (6 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,288 г, 12,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,31 г, 88,42%). МС (ЭР): m/z 255,26 [М+Н]⁺.

[001654] Синтез соединения 1.6. К раствору 1.5 (0,310 г, 1,22 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,210 г, 2,074 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,436 г, 1,586 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 85°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.6. (0,210 г, 52,93%). МС (ЭР): m/z 326,38 [М+Н]⁺.

[001655] Синтез соединения 108y. К 1.6 (0,210 г, 0,645 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 108y (0,10 г, 68,78%). МС (ЭР): m/z 226,27 [М+Н]⁺

[001656] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (55 мл) добавляли 1.1 (1,40 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,61 г, 16,86 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,316 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 49% этилацетате в гексане, в результате чего получали 1.2. (1,9 г, 59,94%). МС (ЭР): m/z 245,09 [М+Н]⁺.

[001657] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,9 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (90 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,745 г, 31,08 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.3. (1,5 г, 83,76%). МС (ЭР): m/z 231,07 [М+Н]⁺.

[001658] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3. (1,5 г, 6,51 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (30 мл) добавляли триэтиламин (1,1 г, 11,06 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,32 г, 8,46 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 40% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (1,1 г, 98,96%). МС (ЭР): m/z 287,14 [М+Н]⁺.

[001659] Синтез соединения 108z. К охлажденному раствору 1.4 (1,1 г, 3,84 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108z. (0,760 г, 98,31%). МС (ЭР): m/z 202,09 [М+Н]⁺.

[001660] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (1,0 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 1.1 (0,982 г, 6,48 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,30 г, 8,42 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,157 г, 1,29 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,4 г, 29,53%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001661] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,4 г, 1,59 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (5 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,470 г, 3,18 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.3. (0,150 г, 35,52%). МС (ЭР): m/z 266,13 [М+Н]⁺.

[001662] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,150 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (3 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,134 г, 5,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,123 г, 86,58%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001663] Синтез соединения 1.5. К раствору 1.4 (0,123 г, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,081 г, 0,81 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,171 г, 0,62 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.5. (0,080 г, 50,69%). МС (ЭР): m/z 323,19 [М+Н]⁺.

[001664] Синтез соединения 108aa. К охлажденному раствору .5. (0,080 г, 0,24 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108aa. (0,060 г, 93,45%). МС (ЭР): m/z 259,12 [М+HCl]⁺.

[001665] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (0,154 г, 0,99 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1.1 (0,114 г, 0,99 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,198 г, 1,28 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,023 г, 0,19 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,7 г, 53,67%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001666] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,4 г, 1,59 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (4 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,360 г, 15 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,3 г, 79,43%). МС (ЭР): m/z 238,10 [М+Н]⁺.

[001667] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,3 г, 1,26 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (9 мл) добавляли триэтиламин (0,216 г, 2,14 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (0,448 г, 1,63 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,160 г, 41,03%). МС (ЭР): m/z 309,18 [М+Н]⁺.

[001668] Синтез соединения 108bb. Охлажденный раствор 1.4 (0,160 г, 0,51 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108bb. (0,1 г, 92,55%). МС (ЭР): m/z 209,12 [М+HCl]⁺.

[001669] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1 (1,2 г, 8,09 ммоль, 1,0 экв.) и 1.1 (2,5 г, 8,09 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ацетонитрила (20 мл) и этанола (4 мл) добавляли ацетат меди(II) (1,3 г, 8,09 ммоль, 1,0 экв.), триэтиламин (1,63 г, 16,18 ммоль, 2,0 экв.) и порошкообразные молекулярные сита (0,500 г, 4) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении к полученному неочищенному продукту. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 10% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,700 г, 26,92%). МС (ЭР): m/z 3222,42 [М+Н]⁺.

[001670] Синтез соединения 1.3. Перемешиваемую смесь 1.2 (0,400 г, 1,24 ммоль, 1,0 экв.) и палладия на угле (0,200 г, 10% масс./масс., 50% влажность) в метаноле гидрировали под давлением в 1 атмосферу водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (0,300 г, 82,19%). МС (ЭР): m/z 294,34 [М+Н]⁺.

[001671] Синтез соединения 1.4. К перемешиваемому раствору 1.3 (0,300 г, 1,02 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (3 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток твердого вещества растирали пентаном, в результате чего получали гидрохлоридную соль 1.4 (0,230 г, 97,95%). МС (ЭР): m/z 194,44 [М+Н]⁺.

[001672] Синтез соединения 108cc. К перемешиваемой смеси 1.4 (0,180 г, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (3 мл) добавляли 1.5 (0,180 г, 0,93 ммоль, 5,0 экв.) затем триэтиламин (0,190 г, 1,87 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 108cc (0,090 г, 39,21%). МС (ЭР): m/z 247,34 [М+Н]⁺.

[001673] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1. (1,3 г, 8,43 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1.1 (0,969 г, 8,43 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,69 г, 10,95 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,204 г, 1,68 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (0,9 г, 42,46%). МС (ЭР): m/z 252,12 [М+Н]⁺.

[001674] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,9 г, 3,58 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран:вода (12 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,859 г, 35,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,710 г, 83,55%). МС (ЭР): m/z 238,10 [М+Н]⁺.

[001675] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,710 г, 2,99 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (0,513 г, 5,08 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,0 г, 3,88 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4. (0,4 г, 43,34%). МС (ЭР): m/z 309,18 [М+Н]⁺.

[001676] Синтез соединения 108dd. К охлажденному раствору 1.4 (0,4 г, 1,29 ммоль, 1 экв.) в диоксане (6 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108dd. (0,320 г, 97,66%). МС (ЭР): m/z 245,10 [М+HCl]⁺.

[001677] Синтез соединения 44.2. К перемешиваемому раствору 44.1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) в N, N-диметилформамиде (50 мл) добавляли одной порцией 44 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С в атмосфере Ar, а затем диизопропилэтиламин (6,3 г, 48,71 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,1 г, 42,21 ммоль, 1,3 экв.) и затем 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,11 ммоль, 0,25 экв.) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 44.2 (4,3 г, 52,76%). МС (ЭР): m/z 252,42 [М+Н]⁺.

[001678] Синтез соединения 44.3. К перемешиваемому раствору 44.2 (1,5 г, 5,98 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли метанол (16,5 мл) и раствор моногидрата гидроксида лития (1,1 г, 25,71 ммоль, 4,5 экв.) в воде (22 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и рН остатка доводили до 3 путем медленного добавления 1 н. соляной кислоты при 0°С. Осадок собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали чистое соединение 44.3 (0,90 г, 48,06%). МС (ЭР): m/z 238,45 [М+Н]⁺.

[001679] Синтез соединения 44.4. Перемешиваемую смесь 44.3 (0,90 г, 3,80 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутанола (11 мл), дифенилфосфорилазида (1,5 г, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) и триэтиламина (540 мг, 5,32 ммоль, 1,4 экв.) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот продукт дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 44.4 (0,70 г, 59,82%). МС (ЭР): m/z 309,45 [М+Н]⁺.

[001680] Синтез соединения 108ee. К перемешиваемому раствору 44.4 (0,70 г, 2,27 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (5 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 108ee (0,40 г, 72,11%). МС (ЭР): m/z 209,32 [М+Н]⁺.

[001681] Синтез соединения 1.2. К перемешиваемому раствору 1.1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли одной порцией 1 (5,0 г, 32,47 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С в атмосфере Ar, а затем диизопропилэтиламин (6,3 г, 48,71 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (8,1 г, 42,21 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,11 ммоль, 0,25 экв.) в атмосфере Ar и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,9% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (4,3 г, 52,76%). МС (ЭР): m/z 252,42 [М+Н]⁺.

[001682] Синтез соединения 1.3. К перемешиваемому раствору 1.2 (4,0 г, 15,94 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (40 мл) небольшими порциями добавляли гидрид натрия (1,3 г, 31,88 ммоль, 2,0 экв, 60% дисперсия) в течение 10 минут в атмосфере N₂ при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и по каплям медленно добавляли метилиодид (2,9 г, 20,72 ммоль, 1,3 экв.) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 30% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.3 (2,30 г, 54,50%). МС (ЭР): m/z 266,34 [М+Н]⁺.

[001683] Синтез соединения 1.4. К перемешиваемому раствору 1.3 (2,30 г, 8,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли метанол (24,5 мл) и раствор моногидрата гидроксида лития (1,5 г, 34,72 ммоль, 4,0 экв.) в воде (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН остатка доводили до 3 путем медленного добавления 1 н. HCl при 0°С. Осадок собирали путем фильтрации и сушили, в результате чего получали чистое соединение 1.4 (1,9 г, 87,55%). МС (ЭР): m/z 252,45 [М+Н]⁺.

[001684] Синтез соединения 1.5. Перемешиваемую смесь 1.4 (1,90 г, 7,57 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутанола (20 мл), дифенилфосфорилазида (2,9 г, 10,60 ммоль, 1,4 экв.) и триэтиламина (1,07 г, 10,60 ммоль, 1,4 экв.) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.5 (1,8 г, 74,07%). МС (ЭР): m/z 323,34 [М+Н]⁺.

[001685] Синтез соединения 108ff. К перемешиваемому раствору 1.5 (1,8 г, 5,59 ммоль) в дихлорметане (18 мл) по каплям добавляли 4 М HCl в диоксане (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток твердого вещества растирали диэтиловым эфиром, в результате чего получали гидрохлоридную соль 108ff (1,20 г, 82,75%). МС (ЭР): m/z 223,64 [М+Н]⁺.

[001686] Синтез соединения 1.2. К охлажденному раствору 1 (2,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1.1 (1.12 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли N-Этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,6 г, 16,86 ммоль, 1,3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,315 г, 2,59 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,7% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.2. (1,3 г, 44,88%). МС (ЭР): m/z 224,09 [М+Н]⁺.

[001687] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (1,3 г, 5,82 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (26 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (1,3 г, 58,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,1% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.3. (0,9 г, 73,87%). МС (ЭР): m/z 210,07 [М+Н]⁺.

[001688] Синтез соединения 1.4. К раствору 1.3 (0,9 г, 4,30 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутаноле (12 мл) добавляли триэтиламин (0,738 г, 7,31 ммоль, 1,7 экв.) и дифенилфосфорилазид (1,5 г, 5,59 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 22% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 1.4 (0,8 г, выход: 66,34%). МС (ЭР): m/z 281.15 [М+Н]⁺.

[001689] Синтез соединения 108gg. Охлажденный раствор 1.4 (0,8 г, 2,85 ммоль, 1 экв.) в диоксане (14 мл) по каплям добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое 108gg. (0,650 г, 97,05%). МС (ЭР): m/z 217,07 [М+HCl]⁺.

Пример 109: Синтез соединений, содержащих N-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

109,1. Синтез 5-((1-(2-циклопропоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)-N-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: (I-576).

[001690] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001691] Синтез соединения 1. 2. К охлажденному раствору 1. (0,6 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.), и 1.1 (0,329 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли при 0°С трет-бутоксид калия (3,38 мл, 3,38 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь переносили в насыщенный раствор бикарбоната и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 1,6% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.2 (0,550 г, 63,45%). МС (ЭР): m/z 513,57 [М+Н]⁺.

[001692] Синтез соединения 1.3. К раствору 1.2 (0,550 г, 1,07 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : вода (20 мл, 2:1) добавляли гидроксид лития (0,44 г, 10,7 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с гексаном, в результате чего получали чистое 1.3 (0,400 г, 76,94%). МС (ЭР): m/z 485,5 [М+Н]⁺.

[001693] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали 1.4 (0,3 г, 94,53%), МС (ЭР): m/z 385,5 [М+Н]⁺

[001694] Синтез соединения I-576.: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-576: (0,05 г, 32,06%). МС (ЭР): m/z 480,54 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,91 (s, 1Н), 8,20-8,16 (m, 2Н), 7,90-7,89(d, J=6 Гц, 2Н), 7,34-7,33 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,23-6,18 (m, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,52 (s, 2Н), 4,29-4,23 (m, 1Н), 4,1 (s, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 2,90-2,89 (d, J=3,6 Гц, 3Н), 2,65-2,63 (d, J=8 Гц, 3Н), 2,08-2,03 (t, J=9,6 Гц, 2Н), 0,40 (bs, 4Н).

[001695] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице 69 ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.1 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

109.2. Синтез 5-(1-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7-(метиламино)-N-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: (I-629).

[001697] Синтез соединения 1 Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 67 в отношении I-653. (0,12 г, 75,40%). МС (ЭР): m/z 351,38 [М+Н]⁺

[001698] Синтез соединения I-629.: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-629: (0,035 г, 32,38%). МС (ЭР): m/z 446,5 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 96,75%, ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,80 (s, 1Н), 8,76-8,74 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,37-35 (d, J=8 Гц, 2Н), 8,26 (s, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 5,22 (bs, 1Н), 4,71 (s, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,38-4,34 (m, 1Н), 3,13-3,12 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,74 (s, 2Н), 2,23-2,21 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 1,60-1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н).

Пример 110: N-гидрокси-5-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-7-(метиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (I-710).

[001699] Синтез соединения 1.0 Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 32, в результате чего получали 1.0 (Выход: 71,18%), МС (ЭР): m/z 315,42 [М+Н]⁺

[001700] Синтез соединения I-710. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали I-710 (0,04 г, 27,8%). МС (ЭР): m/z 330,2 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 97,99%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,28%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (bs, 1Н), 8,40 (bs, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,87 (s, 2Н), 7,01-6,98 (m, 1Н), 5,81 (s, 1Н), 3,96 (s, 4Н), 2,89 (s, 4Н).

Пример 111: 5-((3'-фтор-2-оксо-2Н-[1.2'-бипиридин]-3-ил)амино)-7-(метиламино) пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (I-893).

[001701] Синтез соединения 111. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 111. (Выход: 62,21%). МС (ЭР): m/z 355,5 [М+Н]⁺.

[001702] Синтез соединения 111.1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента примера 19, в результате чего получали 111.1. (Выход: 80,70%). МС (ЭР): m/z 206,29 [М+Н]⁺

[001703] Синтез соединения 111.2. К охлажденному раствору 111 (0,2 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) и 111.1 (0,114 г, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране) (1,1 мл, 1,12 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 25% этилацетате в гексане, в результате чего получали чистое 111.2. (0,136 г, 45,91%). МС (ЭР): m/z 526,22 [М+Н]⁺.

[001704] Синтез соединения 111.3. К раствору 111.2 (0,136 г, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофуран : метанол : вода (4 мл, 2:2:1) добавляли гидроксид лития (0,025 г, 2,5 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К полученному остатку добавляли воду и подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения рН до примерно 6-6,5 при 10°С. Продукт подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 111.3. (0,096 г, 74,87%). МС (ЭР): m/z 496,17 [М+Н]⁺

[001705] Синтез соединения I-893: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-893 (0,056 г, 73,11%), МС (ЭР): m/z 396,27 [М+Н]+, чистота по данным ЖХМС: 95,20%, чистота по данным ВЭЖХ: 92,78%, ¹Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГЦ): 11,89 (bs, 1Н), 9,20-9,19 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,99 (bs, 1Н), 8,51 (bs, 1Н), 8,25 (bs, 1Н), 8,06 (bs, 1Н), 7,85 (bs, 1Н), 7,73 (bs, 1Н), 7,35-7,34 (t, J=6 Гц, 1Н), 6,41 (bs, 1Н), 6,31 (bs, 1Н), 2,89 (bs, 3Н).

Пример 112: Синтез соединений, содержащих (2-метоксициклопропил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

112,1. Синтез N-(2-метоксициклопропил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1415).

[001706] Синтез соединения 1.1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1.1. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001707] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.3. (0,640 г, 52,83%), МС (ЭР): 396,14 [М+Н]⁺

[001708] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,140 г, 77,00%), МС (ЭР): 554,27 [М+Н]⁺

[001709] Синтез соединения I-1415: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1415 (0,028 г, 85,45%), МС (ЭР): 454,57 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 98,79%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,58%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 48,78%, 50,56%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17-8,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,67-7,66 (d, J=4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,3I-6,28 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 3,82 (bs, 2Н), 3,75-3,70 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,30 (s, 2Н), 3,17-3,16 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,06-1,96 (m, 2Н), 1,76-1,70 (m, 2Н), 1,23 (bs, 2Н).

[001710] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1а в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

112.2. Хиральное разделение

Синтез соединения I-1286 & I-1287. Изомеры I-1412 (0,12 г) разделяли с использованием колонки (CHIRAL РАК AD-H 250×4,6 мм, 5 мкм) 0,1% DEA_MEOH (70-30), в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,035 г). МС (ЭР): m/z 447,61 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,11%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,01%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,98 (s, 1H), 8,67-8,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,3I-8,29 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,97-7,96 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,87-7,85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,73-7,71 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,29 (s, 4H), 3,12-3,11 (m, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,4T4, 3H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,57-0,56 (m, 1H).

[001711] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,035 г). МС (ЭР): m/z 447,56 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,11%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 99,43%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,98 (s, 1H), 8,67-8,66 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,3I-8,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 1Н), 7,97-7,96 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,87-7,85 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,71 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,59-7,54 (m, 2Н), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,29 (s, 4Н), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,0 Гц, 3Н), 1,09-1,07 (m, 1H), 0,57-0,56 (m, 1Н).

[001712] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже.

Пример 113: Синтез соединений, содержащих N-(2-гидрокси-2-метилциклогексил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина.

113.1. Синтез I-1318

[001713] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001714] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,055 г, 41,05%), МС (ЭР): 438,19 [М+Н]⁺

[001715] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.3. (Выход: 82,29%), МС (ЭР): m/z 153,10 [М+Н]⁺

[001716] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,130 г, 68,55%), МС (ЭР): 554,30 [М+Н]⁺

[001717] Синтез соединения I-1318: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1318 (0,021 г, 85,45%), МС (ЭР): 454,41 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 48,38%, 51,62%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,82 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15-8,14 (d, J=6 Гц, 1H), 7,93-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,31-6,27 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,21 (s, 1H), 5,19-5,13 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,92 (bs, 1H), 2,91-2,90 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 1,88 (bs, 1H), 1,61 (bs, 3Н), 1,58 (bs, 1H), 1,44 (bs, 1H), 1,35-1,33 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,23 (s, 2Н), 1,01(s, 3Н).

[001718] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

113.2. Хиральное разделение.

[001719] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-1318, в результате чего получали 1. (Выход: 66,66%). МС (ЭР): m/z 554,58 [М+Н]⁺.

[001720] Синтез соединений 1а и 1b. Изомеры 1 (0,110 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL ОХ-Н (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA_HEX_IPA-CAN (70-30) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1a (0,040 г). МС (ЭР): 554,58 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1b (0,042 г). МС (ЭР): m/z 554,58 [М+Н]⁺.

[001721] Синтез соединения I-1276 и I-1277: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a (0,021 г) МС (ЭР): m/z 454,42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,09%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,22%, хиральная ВЭЖХ: 98,66%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,17-8,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,57-7,55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,32-6,30 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1H), 5,20-5,16 (m, 1Н), 4,77 (s, 1Н), 3,93 (s, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4 Гц, 3Н), 1,89 (s, 1H), 1,62-1,60 (d, J=8 Гц, 3Н), 1,45-1,42 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 1,36-1,34 (d, J=7,8 Гц, 9Н), 1,02 (s, 3Н).

И FR-b (0,024 г) МС (ЭР): m/z 454,42 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, хиральная ВЭЖХ: 99,75%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,83 (s, 1Н), 8,22 (s, 1H), 8,17-8,15 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,32-6,30 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1Н), 5,20-5,16 (m, 1H), 4,77 (s, 1Н), 3,93 (s, 1H), 2,92-2,91 (d, J=A Гц, 3Н), 1,89 (s, 1Н), 1,62-1,60 (d, J=8 Гц, 3Н), 1,45-1,42 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,36-1,34 (d, J=7,8 Гц, 9Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 114: Синтез соединений, содержащих N-(2-этоксициклобутил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

114,1. Синтез I-1294

[001722] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-705, в результате чего получали 1. (Выход: 45,44%), МС (ЭР): m/z 396,84 [М+Н]⁺

[001723] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (0,135 г, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,1 г, 0,68 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.1. (0,045 г, 31,13%). МС (ЭР): m/z 424,17 [М+Н]⁺

[001724] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.2. (Выход: 58,82%), МС (ЭР): m/z188,20 [М+Н]⁺

[001725] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.3. (0,125 г, 73,77%), МС (ЭР): 575,27 [М+Н]⁺

[001726] Синтез соединения I-1294: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1294 (0,020 г, 80,73%), МС (ЭР): 475,57 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,42%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,00%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,06 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,35-8,33 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,12-8,05 (m, 2Н), 7,98-7,97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,87-7,85 (d, J=% Гц, 1Н), 7,64-7,62 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 6,47-6,43 (t, J=1,2 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,54-3,47 (m, 2Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,56-1,49 (m, 2Н), 1,09-1,06 (t, J=6,8 Гц, 3Н).

114.2. Хиральное разделение

[001727] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-1294, в результате чего получали 1. (Выход: 73,77%), МС (ЭР): 575,27 [М+Н]⁺

[001728] Синтез соединения 1a и 1b. Изомеры 1 (0,1 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK ОХ-Н (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и DEA_HEX_IPA- ACN (70-30)_в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1a. (0,038 г). МС (ЭР): m/z 575,27 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1b. (0,037 г). МС (ЭР): m/z 575,27 [М+Н]⁺.

[001729] Синтез соединения I-1231 и I-1232: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a (0,024 г, выход: 76,48%), МС (ЭР): 475,61 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,28%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,04 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,34-8,32 (d, J=6 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 2Н), 7,97-7,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,86-7,84 (d, J=8 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,56-7,53 (m, 1Н), 6,46-6,42 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,35-4,31 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 3,82-3,77 (m, 1Н), 3,51-3,46 (m, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,16-2,05 (m, 2Н), 1,55-1,48 (m, 1Н), 1,40-1,34 (m, 1Н), 1,08-1,05 (t, J=6,8 Гц, 3Н).

И FR-b (0,037 г, выход: 78,55%), МС (ЭР): 475,66 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС:100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,00%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 98,91%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 9,05 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,34-8,32 (d, J=6 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 2Н), 7,98-7,97 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,86-7,84 (d, J=8 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 6,46-6,42 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,35-4,31 (t, J=1,6 Гц, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,13-2,07 (m, 2Н), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1Н),1,08-1,05 (t, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 115: Синтез соединений, содержащих N-(2-гидрокси-2-метилциклопентил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

115.1. Синтез I-1336

[001730] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-1048, в результате чего получали 1. (Выход: 98,76%), МС (ЭР): m/z 483,21 [М+Н]⁺

[001731] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,150 г, 62,43%), МС (ЭР): 580,30 [М+Н]⁺

[001732] Синтез соединения I-1336: К раствору 1.2 (0,040 г, 0,069 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (1 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,020 г). Через реакционную смесь продували водород в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью растирания с н-пентаном, в результате чего получали чистое I-1336 (0,025 г, выход: 74,01%). МС (ЭР): m/z 490,52 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,27%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,97%, 50,02%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,80 (s, 1H), 8,71-8,69 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,40 (s, 2Н), 7,29-7,28 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,02-8,00 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (m, 1Н), 6,79 (s, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,31-4,26 (m, 1Н), 4,09-4,07 (d, J=8 Гц, 1H), 3,65-3,60 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 3,13-3,12 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,77 (bs, 2Н), 1,68 (bs, 2Н), 1,64-1,58 (m, 1H), 1,24 (bs, 6Н), 1,03 (bs, 3Н).

[001733] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

115.2. Хиральное разделение

[001734] Синтез соединений I-1280 и I-1281. Изомеры I-1335 (0,110 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL OJ-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин, в результате чего получали чистую фракцию-1 (FR-a) и чистую фракцию-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-a (0,028 г). МС (ЭР): m/z 446,76 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,05%, чистота по данным ВЭЖХ: 97,26%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,68-8,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43-8,42 (d, J=4 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,29-8,27 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,02-8,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 1,29-1,26 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,95-2,89 (m, 1H), 1,24 (bs, 4H), 1,17-1,16 (d, J=5,2 Гц, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,06-1,04 (d, J=6,4 Гц, 1H).

[001735] FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистую FR-b (0,030 г). МС (ЭР): m/z 446,76 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,39%, чистота по данным ХИРАЛЬНОЙ ВЭЖХ: 98,83%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,68-8,66 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43-8,42 (d, J=4 Гц, 1H), 8,39 (s, 1Н), 8,29-8,27 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,02-8,00 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,3I-4,25 (m, 1H), 3,8I-3,76 (m, 1H), 3,12-3,11 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,76 (bs, 3Н), 1,59-1,54 (m, 2Н), 1,24 (bs, 2Н), 1,17-1,16 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 1,05-1,04 (d, J=6 Гц, 3Н).

[001736] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже.

115.3. Синтез N-(2-гидрокси-2-метилциклопентил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1254).

[001737] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001738] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,410 г, 98,80%),МС (ЭР): 424,17 [М+Н]⁺

[001739] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.3. (Выход: 36,13%), МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺

[001740] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,172 г, 83,56%), МС (ЭР): 582,30 [М+Н]⁺

[001741] Синтез соединения I-1254: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1254 (0,023 г, 69,45%), МС (ЭР): m/z 482,77 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,24%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 47,25%, 48,62%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14-8,13 (d, J=6 Гц, 1H), 7,94-7,93 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,54-7,52 (d, J=8 Гц, 1H), 7,48-7,47 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,27-6,23 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 2Н), 3,53-3,48 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,91-2,90 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,18 (bs, 1H), 1,97-1,94 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 1,67 (bs, 3Н), 1,60 (bs, 3Н), 1,44-1,39 (m, 1H), 1,05 (s, 3Н).

Пример 116: Синтез N-(3-метоксициклопентил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1334).

[001742] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-701, в результате чего получали 1. (Выход: 59,79%), МС (ЭР): m/z 410,1 [М+Н]⁺.

[001743] Синтез соединения 1.1. К охлажденному раствору 1. (0,3 г, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,216 г, 1,46 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали 1.1. (0,155 г, 49,96%). МС (ЭР): m/z 424,17 [М+Н]⁺

[001744] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.2. (Выход: 36,13%), МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺

[001745] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.3. (0,138 г, 67,05%), МС (ЭР): 582,30 [М+Н]⁺

[001746] Синтез соединения I-1334: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1334 (0,028 г, 89,00%), МС (ЭР): 482,41 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,29%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,87 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,92-791 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,66-7,64 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,29-6,25 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6,21 (s, 1Н), 4,35-4,29 (m, 1Н), 4,25 (bs, 1H), 4,11 (bs, 2Н), 3,86 (bs, 1Н), 3,54-3,48 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 3,18 (s, 3Н), 2,90-2,89 (d, J=4 Гц, 3Н), 2,11 (bs, 2Н), 1,97-1,95 (d, J=10 Гц, 2Н), 1,76-1,74 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 1,33 (s, 1Н), 1,23 (bs, 4Н).

Пример 117: Синтез соединений, содержащих N-(3-метоксициклогексил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина (I-1297).

[001747] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-703, в результате чего получали 1. (Выход: 46,25%), МС (ЭР): m/z 424,17 [М+Н]⁺

[001748] Синтез соединения 1.1. К раствору 1 (0,590 г, 1,39 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (6 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,411 г, 2,78 ммоль, 2,0 экв.) и ди-трет-бутилметилпиридин (0,854 г, 4,17 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в воду и продукт подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное вещество. Это вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии и соединение элюировали в 2,5% метаноле в дихлорметане, в результате чего получали чистое 1.1. (0,360 г, 59,06%). МС (ЭР): m/z 438,19 [М+Н]⁺

[001749] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.2. (Выход: 36,13%), МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺

[001750] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.3. (0,160 г, выход: 78,42%). МС (ЭР): m/z 596,32 [М+Н]⁺

[001751] Синтез соединения I-1297: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1297. (Выход: 0,024 г, 72,12%). МС (ЭР): m/z 496,67 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 95,04%, чистота по данным ВЭЖХ: 95,55%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,58-7,56 (d, J=8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,32-6,29 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,03-4,00 (d, J=12 Гц, 2Н), 3,58-3,49 (m, 3Н), 3,25 (s, 3Н), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,14 (bs, 1H), 2,00-1,93 (m, 4Н), 1,78 (bs, 3Н), 1,54 (bs, 2Н), 1,39-1,36 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 1,20 (bs, 2Н).

[001752] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.2 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

Пример 118: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидроксициклопентил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

118,1. Синтез соединения I-1358

[001753] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. (Выход: 71,67%). МС (ЭР): 327,7 [М+Н]⁺.

[001754] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,3 г, 47,83%), МС (ЭР): 410,87 [М+Н]⁺.

[001755] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с экспериментальной процедурой в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.3 (84%). МС (ЭР): m/z 153,2 [М+Н]⁺.

[001756] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза В, в результате чего получали 1.4 (Выход: 0,15 г, 62,64%). МС (ЭР): m/z 590,7 [М+Н]⁺.

[001757] Синтез соединения I-1358: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1358 (0,025 г, 75,28%), МС (ЭР): m/z 426,29 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,51%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 51,63%, 48,36%, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400М Гц): 8,87(s, 1H), 8,29-8,28 (d, J=6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1Н), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,71-7,69 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,44-7,43 (d, J=6 Гц, 1H), 6,51-6,48 (m, 1Н), 6,26 (s, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,31-4,27 (m, 1Н), 4,18 (s, 1H) 3,36 (s, 1Н), 2,91 (s, 3Н), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,02-2,01 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 3Н), 1,45-1,24 (m, 6Н).

[001758] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

118.2. Хиральное разделение

[001759] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-1358, в результате чего получали 1. (Выход: 62,64%), МС (ЭР): 590,7 [М+Н]⁺

[001760] Синтез соединений 1а и 1b.: Изомеры 1 (0,1 г) разделяли с использованием колонки CHIRALCEL OJ-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1а. (0,040 г). МС (ЭР): m/z 526,27 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1b. (0,040 г). МС (ЭР): m/z 526,27 [М+Н]⁺.

[001761] Синтез соединений I-1265 и I-1266: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a (0,029 г, 89,56%). МС (ЭР): m/z 426,82 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 98,96%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, хиральная ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,86 (s, 1H), 8,28-8,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,70-7,68 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,43-7,42 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,50-6,47 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,19-5,16 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,57 (s, 1Н), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,72-1,66 (m, 3Н), 1,36-1,34 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,23 (bs, 2Н), 1.11-1,07 (t, J=7,2 Гц, 1Н).

и FR-b (0,029 г, 89,56%). МС (ЭР): m/z 426,82 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 100%, хиральная ВЭЖХ: 95,39%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,86 (s, 1H), 8,28-8,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,70-7,68 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,42 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,50-6,47 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,19-5,16 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,66 (bs, 3Н), 1,36-1,34 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,23 (bs, 2Н), 1,11-1,07 (t, J=7,2 Гц, 1H).

[001762] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже.

Пример 119: Синтез соединений, содержащих N-(3-гидрокси-3-метилциклогексил)аминокарбонил в положении 3 пиразоло[1,5-а]пиримидина

119.1. Синтез I-1337

[001763] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001764] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,160 г, 95,50%), МС (ЭР): 438,19 [М+Н]⁺

[001765] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.3. (Выход: 82,29%), МС (ЭР): m/z 153,10 [М+Н]⁺

[001766] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей

процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,140 г, 73,82%), МС (ЭР): 554,30 [М+Н]⁺

[001767] Синтез соединения I-1337: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1337 (0,025 г, 76,30%), МС (ЭР): 454,77 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 99,23%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 49,44%, 50,55%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (bs, 1H), 7,57-7,55 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,28-6,27 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,52 (s, 3Н), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,89-1,86 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,74 (bs, 1H), 1,54 (bs, 2H), 1,37-1,35 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,22 (bs, 3H).

119.2. Хиральное разделение

[001768] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента I-1337, в результате чего получали 1. (Выход: 73,82%), МС (ЭР): 554,30 [М+Н]⁺

[001769] Синтез соединений 1а и 1b.: Изомеры 1 (0,1 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в метаноле в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1а. (0,040 г). МС (ЭР): m/z 554,30 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1b. (0,040 г). МС (ЭР): m/z 554,30 [М+Н]⁺.

[001770] Синтез соединений I-1242 и I-1243: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали FR-a (0,029 г, 88,50%), МС (ЭР): 454,66 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,93%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,90 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92-7,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,57-7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,28-6,27 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,92-2,91 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,52 (s, 3Н), 1,54 (bs, 2Н), 1,37-1,35 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,24 (bs, 2Н), 1,18 (s, 4Н).

И FR-b (0,029 г, 88,50%), МС (ЭР): 454,77 [М+Н]⁺ чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,88%, ХИРАЛЬНАЯ ВЭЖХ: 100%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,57-7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,47 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,27-6,23 (t, J=6,8 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,19-5,15 (m, 1Н), 4,24 (s, 1H), 4,15 (bs, 1H), 2,90-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 1,56 (bs, 2Н), 1,35-1,34 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,23 (bs, 2Н), 1,16 (s, 4Н).

Пример 120: Синтез N-(3-метокси-3-метилциклогексил)-7-(метиламино)-5-((2-оксо-I-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (I-1274).

[001771] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры синтеза ядра, в результате чего получали 1. МС (ЭР): m/z 327,08 [М+Н]⁺

[001772] Синтез соединения 1.2. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры А, в результате чего получали 1.2. (0,510 г, выход: 55,86%), МС (ЭР): 452,20 [М+Н]⁺

[001773] Синтез соединения 1.3. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1.3. (Выход: 36,13%), МС (ЭР): m/z 195,23 [М+Н]⁺

[001774] Синтез соединения 1.4. Соединение синтезировали с использованием общей процедуры В, в результате чего получали 1.4. (0,120 г, выход: 77,35%), МС (ЭР): 610,33 [М+Н]⁺

[001775] Синтез соединения I-1274: Соединение синтезировали с использованием общей процедуры С, в результате чего получали I-1274 (0,020 г, 79,76%), МС (ЭР): m/z 510,92 [М+Н]⁺, чистота по данным ЖХМС: 100%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,58%, чистота по данным хиральной ВЭЖХ: 47,20%, 49,45%, ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГЦ): 8,88 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,92-7,91 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,50 (d, J=6 Гц, 1H), 6,29-6,26 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,01-3,99 (m, 3Н), 3,54-3,48 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 2,91-2,89 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,55 (bs, 2Н), 1,23 (bs, 6Н), 1,14 (s, 5Н), 0,85-0,79 (m, 2Н).

[001776] Дополнительные соединения, полученные по существу тем же способом, и их характеристические данные описаны в таблице ниже. Промежуточное соединение, соответствующее 1.3 в указанной выше схеме, также указано для каждого соединения.

[001777] Синтез соединения 1. Соединение синтезировали в соответствии с протоколом эксперимента в отношении промежуточных соединений, в результате чего получали 1. (Выход: 94,88%), МС (ЭР): m/z 217,07 [М+Н]⁺

[001778] Синтез соединений 1a и 1b. Изомеры 1 (0,105 г) разделяли с использованием колонки CHIRALPAK AD-H (250 мм*4,6 мм, 5 мкм) и 0,1% DEA в IPA:МЕОН (50:50) в качестве сорастворителя со скоростью потока 4 мл/мин с получением чистой фракции-1 (FR-a) и чистой фракции-2 (FR-b). FR-a концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1а. (0,205 г). МС (ЭР): m/z 217,07 [М+Н]⁺. FR-b концентрировали при пониженном давлении при 30°С, в результате чего получали чистое 1b. (0,210 г). МС (ЭР): m/z 211,01 [М+Н]⁺

[001779] Несмотря на то, что авторы настоящего изобретения описали ряд вариантов реализации настоящего изобретения, очевидно, что приведенные основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов реализации, в которых используются соединения и способы согласно настоящему изобретению. Следовательно, следует понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены в качестве примеров.

Claims (85)

1. Соединение формулы XII-c:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R^3A представляет собой R^B, и замещен q группами R^c, при условии, что R^3A не является фенилом;

R^5A представляет собой R^B, и замещен г группами R^c;

R^7A выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алифатической группы;

каждая группа R независимо представляет собой C_1-6 алифатическую группу; фенил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-5-членное насыщенное карбоциклическое кольцо; 3-5-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждая группа R^C независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, или -N(R)S(O)₂R, или группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-5-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 3-5-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

где каждый водород, связанный с углеродом, может быть необязательно и независимо заменен дейтерием; и

q и r независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4.

2. Соединение по п. 1, где -N(R)R^5A представляет собой

3. Соединение по п. 1, где -N(R)R^5A представляет собой

4. Соединение по п. 1, где R^5A представляет собой фенил или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и замещен г группами R^C.

5. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу XV-c:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -C(O)NHR^3A.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где -C(O)NHR^3A представляет собой

7. Соединение по любому из пп. 1-5, где -C(O)NHR^3A выбрана из следующих:

8. Соединение по любому из пп. 1-5, где -C(O)NHR^3A представляет собой

9. Соединение по любому из пп. 1, 4 или 5, где R^C выбран из следующих:

10. Соединение по п. 1, где R^7A представляет собой C_1-6 алифатическую группу.

11. Соединение по п. 1, где R^7A представляет собой метил.

12. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 1 в виде свободного основания формулы:

19. Фармацевтическая композиция для ингибирования TYK2, содержащая эффективное количество соединения согласно любому из пп. 1-17, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

20. Фармацевтическая композиция для ингибирования TYK2, содержащая эффективное количество соединения по п. 18 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

21. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п. 19 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования TYK2.

22. Соединение по п. 18 или фармацевтическая композиция по п. 20 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования TYK2.

23. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 18, или фармацевтической композиции по п. 19 или 20, для ингибирования TYK2, для приготовления лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из аутоиммунного расстройства, воспалительного расстройства, пролиферативного расстройства, эндокринного расстройства, неврологического расстройства или расстройства, связанного с трансплантацией.

24. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство выбрано из псориаза, псориатического артрита, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

25. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство.

26. Применение для приготовления по п. 25, где указанное аутоиммунное расстройство выбрано из диабета 1 типа, анкилозирующего спондилита, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, рассеянного склероза, системного склероза, псориаза, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

27. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство представляет собой воспалительное расстройство.

28. Применение для приготовления по п. 27, где указанное воспалительное расстройство выбрано из ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, псориаза, болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

29. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство представляет собой пролиферативное расстройство.

30. Применение для приготовления по п. 29, где указанное пролиферативное расстройство представляет собой гематологический рак.

31. Применение для приготовления по п. 29, где указанное пролиферативное расстройство представляет собой лейкоз.

32. Применение для приготовления по п. 31, где указанный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз.

33. Применение для приготовления по п. 32, где указанный Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL).

34. Применение для приготовления по п. 29, где указанное пролиферативное расстройство связано с одной или более активирующих мутаций в TYK2.

35. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство связано с трансплантацией.

36. Применение для приготовления по п. 35, где указанное расстройство представляет собой отторжение трансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина».

37. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство представляет собой эндокринное расстройство.

38. Применение для приготовления по п. 37, где указанное эндокринное расстройство представляет собой синдром поликистозных яичников, синдром Крузона или диабет 1 типа.

39. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство представляет собой неврологическое расстройство.

40. Применение для приготовления по п. 39, где указанное неврологическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

41. Применение для приготовления по п. 23, где указанное расстройство связано с передачей сигнала интерферона типа I, IL-10, IL-12 или IL-23.

42. Соединение по п. 21, где применение для лечения псориаза, псориатического артрита, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника.

43. Соединение по п. 22, где применение для лечения псориаза, псориатического артрита, кожной красной волчанки, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника.

44. Соединение по п. 21, где применение для лечения псориаза или псориатического артрита.

45. Соединение по п. 22, где применение для лечения псориаза или псориатического артрита.