CN110300590A - Tyk2抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN110300590A CN201780073073.5A CN201780073073A CN110300590A CN 110300590 A CN110300590 A CN 110300590A CN 201780073073 A CN201780073073 A CN 201780073073A CN 110300590 A CN110300590 A CN 110300590A
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杰诺米·罗伯特·葛林伍德
席尔瓦纳·马赛尔·利特·德·莫拉代
卡格·E·玛斯
托马斯·H·麦克莱恩
萨扬·蒙达尔
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Lin Xu M Lakshmi Hakushi Co
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Abstract

本发明提供抑制TYK2的化合物、其组合物及使用所述化合物的方法，及TYK2介导的病症的治疗法。

Description

TYK2抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及适用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”；也称为酪氨酸激酶2)的化合物及方法。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地理解与疾病相关的酶及其它生物分子的结构，已对新颖治疗剂的探索提供了极大的帮助。作为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白质激酶家族。
蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的一大类结构上相关的酶。由于蛋白质激酶的结构及催化功能保守，故认为其是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶均含有类似的具250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化受质而分类成多个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白质激酶通过实现磷酰基由核苷三磷酸向涉及信号传导路径的蛋白质受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激及其它刺激作出反应，最终触发这些磷酸化事件。这类刺激的实例包含环境及化学应激信号(例如渗压休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素及H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α))及生长因子(例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)及成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控相关的一或多种细胞反应。
许多疾病与激酶介导事件所触发的异常细胞反应相关。这些疾病包含(但不限于)自身免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经疾病及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏及哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)及激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为TYK2激酶的抑制剂有效。
本发明化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调控相关的多种疾病、病症或病状。这类疾病、病症或病状包含本文所描述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学及病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；及比较评估新颖TYK2抑制剂或其它激酶调控因子、信号传导路径及体外或体内细胞因子水准。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物及其组合物适用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。
TYK2的假性激酶结合袋含有多个水合位点，其中的每一者均由单一水分子占据。这些水分子中的每一者均具有与其相关的稳定性等级。如本文所用，术语“稳定性评级”指代并入与各水分子相关的焓、熵及自由能值的数值计算。这种稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将稳定性等级＞2.5kcal/mol的占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，认为通过抑制剂取代或破坏不稳定水分子(即稳定性评级＞2.5kcal/mol的水分子)或置换稳定水(即稳定性评级＜1kcal/mol的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相比于不取代不稳定水分子的抑制剂，经设计以取代一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂取代的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，且因此为更强力抑制剂。
出人意料地发现提供的化合物取代或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，提供的化合物取代或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R1、R2及Cy1中的每一者均如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I′化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R1、R2及Cy1中的每一者均如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R1、R2及Cy1中的每一者均如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括式I、I′或X化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物及定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述，且通过本文所揭示的类别、子类及种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，Thomas Sorrell，大学科学书籍(UniversityScience Books，Sausalito)：1999及“马奇的高等有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)”，第5版，编者：Smith，M.B.及March，J.，约翰威利出版社(John Wiley &Sons)，纽约：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意味着完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环烃或双环烃(本文中还称作“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外指定，否则脂肪族基含有1到6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1到5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1到4个脂肪族碳原子。在再其它实施例中，脂肪族基含有1到3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1到2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)指代完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂肪族基包含(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”指代具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义，“桥键”为连接两个桥头的多个原子的非支链或一个原子或价键，其中“桥头”为键结到三个或超过三个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7到12个环成员及0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这类桥联双环基团已在所属领域中熟知且包含在下文中阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外指定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基阐述的取代基取代。另外或或者，桥联双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示范性桥连双环包含：
术语“低碳数烷基”指代C1-4直链或支链烷基。示范性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”指代经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意味着氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包含：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可经取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意味着具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”指代如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
术语“亚烷基”指代二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”指代二价烯基。经取代的亚烯基链为其中一或多个氢原子经取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
术语“卤素”意味着F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”指代具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”指代包含(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基及其类似基团的芳香族环系统，其可带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包含芳香族环稠合到一或多个非芳香族环中的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基及其类似基团。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”指代具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共享π电子；且除碳原子以外，另具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”指代氮、氧或硫，且包含氮或硫的任何氧化形式；及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。如本文所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包含杂芳基环稠合到一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环的基团，其中除非另外指定，否则基团或连接点处于杂芳基环上或杂芳基环所稠合的环中的一者上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一者包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”指代经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且指代稳定的5到7元单环或7到10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一到四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。举例来说，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子均可任选地经取代。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑啶基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮呯基、恶氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”及“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包含杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、烷基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”指代经杂环基取代的烷基，其中所述烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”指代包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不欲包含如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可含有“任选地经取代”部分。一般来说，术语“经取代的”无论之前有或无术语“任选地”均意味着指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为引起形成稳定或化学可行化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”指代化合物在经受允许其产生、检测及(在某些实施例中)其回收、纯化及用于本文所揭示的一或多种目的的条件时基本上不发生改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中各R○可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5到6元杂芳基环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与上文定义无关，两个独立出现的R○与其插入原子结合在一起以形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
R○(或由两个独立出现的R○与其插入原子结合在一起以形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的适合的二价取代基包含＝O及＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代”的基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合的取代基包含卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包含 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与上文定义无关，两个独立出现的与其插入原子结合在一起以形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指代在合理医学判断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应及其类似者且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中已为所熟知。举例来说，S.M.Berge等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似物。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似盐。其它药学上可接受的盐包含(适当时)无毒性铵、季铵及使用相对离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还打算包含所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构))形式；例如，对各不对称中心的R及S配置、Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构)混合物处于本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还打算包含仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包含氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换的具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分R1包括一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供的化合物的环B可经一或多个氘原子取代。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合到及/或抑制TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50及/或结合常量小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可系栓到可检测部分。应了解，这类化合物适用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接到所提供的化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”指代能够共价连接到可检测部分的部分。这类部分已为所属领域的一般技术人员所熟知且包含含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，这类部分可直接连接到所提供化合物或经由系栓基团，例如二价饱和或不饱和烃链连接。在一些实施例中，这类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，这类部分可经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包含Rostovtsev等人，应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41，2596-99及Sun等人，生物共轭化学期刊(BioconjugateChem.)，2006，17，52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记及二级标记)。例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签及荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号生成报导基团。可检测部分还包含发光及磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”指代需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，例如生物素及各种蛋白抗原。就生物素而言，二级中间体可包含抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记而言，二级中间体可包含抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”指代以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包含(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”指代任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量而特别检测到的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，例如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包含(但不限于)具有不同长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度及单体组成的寡肽、寡糖及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100道尔顿到2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性与带电的(生物分子或合成化合物))也可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”意味着在包括本发明化合物或其组合物及TYK2蛋白质激酶的样本与包括TYK2蛋白质激酶但不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的TYK2蛋白质激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施例的说明：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-OR或-ORD；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂肪族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一者均独立地为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂肪族基；苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；3到7元饱和或部分不饱和碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
RD为C1-4脂肪族基，其中一或多个氢经氘置换；
各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一者均独立地为0、1、2、3或4。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I′化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-OR或-ORD；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂肪族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一者均独立地为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)(NR)R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N(RD)S(O)2R、-N(R)S(O)2RD、-N(RD)S(O)2RD或-P(O)R2；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂肪族基；苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；3到7元饱和或部分不饱和碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
RD为C1-4脂肪族基，其中一或多个氢经氘置换；
各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一者均独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，X为N或C(R3)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为C(R3)。在一些实施例中，X为C(H)。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为卤素。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为氟。
如上文一般所定义，R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-OR或-ORD。在一些实施例中，R1为D。在一些实施例中，R1为R。在一些实施例中，R1为RD。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-NRRD。在一些实施例中，R1为-N(RD)2。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-ORD。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，R1为氢、甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为-CD3。在一些实施例中，R1为-OCH3。在一些实施例中，R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-OR或-ORD，其中R1不为氢。在一些实施例中，R1为-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R1为-CHF2。
如上文一般所定义，R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为RC。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R，其中R在此情况下为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2，其中Cy2为环丙基。在一些实施例中，R2为
如上文一般所定义，R3为H、卤素或C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为卤素或C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代。在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代。
如上文一般所定义，Cy1为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代。
在一些实施例中，Cy1为苯基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为吡啶基。在一些实施例中，Cy1为吡嗪基。在一些实施例中，Cy1为嘧啶基。在一些实施例中，Cy1为三嗪基。在一些实施例中，Cy1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy1为呋喃基、恶唑基、异恶唑基或恶二唑基，在一些实施例中，Cy1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy1为具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy1为3到7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自以下：
其中R、RC及q中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自前述段落中的基团及以下基团：
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自前述段落中的基团及以下基团：
如上文一般所定义，Cy2为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy2经p个R6实例取代。
在一些实施例中，Cy2为苯基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为吡啶基。在一些实施例中，Cy2为吡嗪基。在一些实施例中，Cy2为嘧啶基。在一些实施例中，Cy2为三嗪基。在一些实施例中，Cy2为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy2为呋喃基、恶唑基、异恶唑基或恶二唑基，在一些实施例中，Cy2为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy2为具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy2为3到7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy2为C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy2为环丙基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy2选自以下，其中的每一者均经p个R6实例取代：
在一些实施例中，Cy2选自前述段落中的基团或选自以下，其中的每一者均经p个R6实例取代：
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为-N(R)-。在一些实施例中，L1为-N(H)-。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′化合物，其中L1为-N(H)-，由此形成式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Cy1、R1及R2中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′化合物，其中X为N或C(R3)，由此分别形成式I-b或I-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、L1、R1、R2及R3中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中L1为N或C(R3)，由此分别形成式II-a或II-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、R1、R2及R3中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式II-a或II-b化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式III-a或III-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R5及n中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式III-a或III-b化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式IV-a或IV-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式IV-a或IV-b化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g或V-h化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式IV-a或IV-b化合物，其中邻位R5基团为-N(RD)S(O)2R、-N(R)S(O)2RD、-N(RD)S(O)2RD、-S(O)(NR)R或-P(O)R2，由此分别形成式V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q或V-r化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式V-a或V-b化合物，其中第二R5基团(R5b)处于NH连接点之间位，由此分别形成式VI-a或VI-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中R5为-C(O)NR2或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式II-a或II-b化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代基，由此分别形成式VII-a或VII-b吡啶酮化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′化合物，其中R1为-CHF2，由此形成式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R2及Cy1中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中L1为-NH-，由此形成式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、R2及Cy1中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
R1为-CH2F、-CHF2或-CF3；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂肪族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一者均独立地为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂肪族基；苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；3到7元饱和或部分不饱和碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
RD为C1-4脂肪族基，其中一或多个氢经氘置换；
各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一者均独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，X为N或C(R3)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为C(R3)。在一些实施例中，X为C(H)。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为卤素。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为氟。
如上文一般所定义，R1为-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R1为-CHF2。
如上文一般所定义，R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为RC。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R，其中R在此情况下为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2，其中Cy2为环丙基。在一些实施例中，R2为
如上文一般所定义，R3为H、卤素或C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为卤素或C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代。在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代。
如上文一般所定义，Cy1为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代。
在一些实施例中，Cy1为苯基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为吡啶基。在一些实施例中，Cy1为吡嗪基。在一些实施例中，Cy1为嘧啶基。在一些实施例中，Cy1为三嗪基。在一些实施例中，Cy1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy1为呋喃基、恶唑基、异恶唑基或恶二唑基，在一些实施例中，Cy1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy1为具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy1为3到7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy1为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自以下：
其中R、RC及q中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文一般所定义，Cy2为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy2经p个R6实例取代。
在一些实施例中，Cy2为苯基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为吡啶基。在一些实施例中，Cy2为吡嗪基。在一些实施例中，Cy2为嘧啶基。在一些实施例中，Cy2为三嗪基。在一些实施例中，Cy2为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy2为呋喃基、恶唑基、异恶唑基或恶二唑基，在一些实施例中，Cy2为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy2为具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy2为3到7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy2为C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy2为环丙基。在一些实施例中，Cy2为具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy2选自以下，其中的每一者均经p个R6实例取代：
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为-N(R)-。在一些实施例中，L1为-N(H)-。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，本发明提供一种式X化合物，其中L1为-N(H)-，由此形成式X-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Cy1、R1及R2中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式X化合物，其中X为N或C(R3)，由此分别形成式X-b或X-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、L1、R1、R2及R3中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式X-a化合物，其中X为N或C(R3)，由此分别形成式XI-a或XI-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、R1、R2及R3中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XI-a或XI-b化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式XII-a或XII-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R5及n中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-a或XII-b化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式XIII-a或XIII-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIII-a或XIII-b化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g或XIV-h化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIV-a或XIV-b化合物，其中第二R5基团(R5b)处于NH连接点之间位，由此分别形成式XV-a或XV-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XV-a或XV-b化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式XV-a或XV-b化合物，其中R5为-C(O)NR2或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式XV-a或XV-b化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式XI-a或XI-b化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代基，由此分别形成式XVI-a或XVI-b吡啶酮化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式X化合物，其中R1为-CHF2，由此形成式XVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R2及Cy1中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVII化合物，其中L1为-NH-，由此形成式XVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、R2及Cy1中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
本发明的示范性化合物阐述于下表1中。
表1.示范性化合物
在一些实施例中，本发明提供上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
4.提供本发明化合物的通用方法
本发明的化合物一般可通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在一些实施例中，根据流程1中所描绘的以下通用程序制备式I或I′化合物。
流程1.式I或I′化合物的合成
其中PG为适合的氮保护基，且X为如上文及本文实施例中所定义。
在一些实施例中，根据流程1-a中所描绘的以下通用程序制备式X化合物。
流程1-a.式X化合物的合成
其中PG为适合的氮保护基，且X、R1、R2、L1及Cy1如上文及本文实施例中单独及以组合形式所定义。
在其中L1为NH的一些实施例中，式Cy1-NH2中间物根据WO2014074660A1、WO2014074661A1及WO2015089143A1中所描述的方法来制备，其中的每一者的全文均以引用的方式并入本文中。
5.使用，调配及投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物的量为使得可有效地在生物样本中或在患者中可测量地抑制TYK2蛋白质激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量为使得可有效地在生物样本中或在患者中可测量地抑制TYK2蛋白质激酶或其突变体。在某些实施例中，调配本发明组合物以用于向需要所述组合物的患者投与。在一些实施例中，调配本发明组合物以用于向患者经口投与。
如本文所用，术语“患者”意味着动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”指代不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和蔬菜脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意味着在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意味着也为TYK2蛋白质激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用的术语“非经肠”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1，3-丁二醇中的溶液的形式。在可采用的可接受媒剂及溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等张氯化钠溶液。此外，无菌不易失性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可使用任何温和的不易失性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，包含(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包含乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，使活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。这类材料包含可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部投与，当治疗目标包含通过局部施用容易达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时尤其如此。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一者。
用于低位肠道的局部施用可以经直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式。用于本发明化合物的局部投与的载剂包含(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包含(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))、于等张pH值经调整的无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用而言，药学上可接受的组合物可以软膏(例如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来投与。这类组合物根据医药调配技术中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。这类调配物可与或不与食品一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食品一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可向接受这些组合物的患者投与0.01毫克/千克体重/天到100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的具体剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包含所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄速率、药物组合及治疗医师的判断及所治疗特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物及组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，本发明的化合物及方法所抑制的激酶为TYK2。
TYK2为蛋白质激酶的杰纳斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2及JAK3组成。包含TYK2的JAK蛋白与细胞因子信号传导成一体。TYK2与I型及II型细胞因子受体以及干扰素类型I及III受体的细胞质域缔合且在细胞因子结合后由那些受体活化。TYK2活化中牵涉的细胞因子包含干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ(也称为限制素)及白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心营养素1、心营养素样细胞因子及LIF)。Velasquez等人，“干扰素α/β信号传导路径中的蛋白激酶(A protein kinase in the interferon α/β signalingpathway)”，细胞(Cell)(1992)70：313；Stahl等人，“Jak-Tyk激酶通过CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组分的缔合与活化(Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components)”，科学(Science)(1994)263：92；Finbloom等人，“IL-10诱导Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化及Stat1和Stat3复合物在人类T细胞和单核细胞中的差异组装(IL-10induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and thedifferential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells andmonocytes)”，免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155：1079；Bacon等人，“白介素12(IL-12)诱导Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：IL-2和IL-12对Janus家族激酶的差异使用(Interleukin12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2：differential useof Janus family kinases by IL-2 and IL-12)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)(1995)181：399；Welham等人，“于淋巴造血细胞中的白介素-13信号转导：白介素-4和胰岛素的信号转导的相似性与差异性(Interleukin-13 signal transduction inlymphohemopoietic cells：similarities and differences in signal transductionwith interleukin-4 and insulin)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1995)270：12286；Parham等人，“异二聚体细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1和新颖细胞因子受体亚单位IL-23R组成(A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit，IL-23R)”，免疫学杂志(J.Immunol.)(2002)168：5699。经活化TYK2随后继续使其它信号传导蛋白质磷酸化，所述蛋白质为例如STAT家族，包含STAT1、STAT2、STAT4及STAT6。
IL-23活化的TYK2与发炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎相关。Duerr等人，“全基因组关联分析将IL23R鉴别为发炎性肠病基因(A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel DiseaseGene)”，科学(Science)(2006)314：1461-1463。作为IL-23的下游效应子，TYK2也在牛皮癣、僵直性脊椎炎及贝赛特氏病(disease)中发挥作用。Cho等人，“人类自身免疫疾病的基因组学和多因素性质(Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease)”，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365：1612-1623；Cortes等人，“通过免疫相关基因座的高密度基因分型鉴别多种僵直性脊椎炎风险变异(Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis throughhigh-density genotyping of immune-related loci)”，自然遗传(Nat.Genet.)(2013)45(7)：730-738；Remmers等人，“全基因组关联分析鉴别与贝赛特氏病相关的I类MHC、IL10和IL23R-IL12RB2区域中的变异(Genome-wide association study identifies variantsin the MHC class I，IL10，and IL23R-IL12RB2 regions associated withdisease)”，自然遗传(Nat.Genet.)(2010)42：698-702。患有牛皮癣的2,622名个体的全基因组关联研究鉴别疾病易感性与TYK2之间的关联。Strange等人，“全基因组关联分析鉴别新的牛皮癣易感基因座和HLA-C与ERAP1之间的相互作用(A genome-wide associationstudy identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction betweenHLA-C and ERAP1)”，自然遗传(Nat.Genet.)(2010)42：985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)抑制明显减少IL-23及IL-22诱发的皮肤炎。Ishizaki等人，“Tyk2为牛皮癣样皮肤炎症的治疗目标(Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)”，国际免疫学(Intl.Immunol.)(2013)，doi：10.1093/intimm/dxt062。
TYK2也在例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊肿性纤维化的呼吸道疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)及黏液分泌过多由IL-13诱发的TYK2活化介导，其反过来使STAT6活化。Zhang等人，“对接蛋白Gab2通过TYK2/STAT6路径调节粘蛋白表达和杯状细胞增生(Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6 pathway)”，FASEB杂志(FASEB J.)(2012)26：1-11。
降低的TYK2活性保护关节免受胶原蛋白抗体诱发的关节炎，其为一种人类类风湿性关节炎模型。在机理上，降低的Tyk2活性会降低Th1/Th17相关细胞因子及基质金属蛋白酶及炎症的其它关键标记的产生。Ishizaki等人，“小鼠中Tyk2缺乏保护关节免受抗II型胶原蛋白抗体诱发的关节炎的破坏(Tyk2 deficiency protects joints againstdestruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”，国际免疫学(Intl.Immunol.)(2011)23(9)：575-582。
与对照组相比，TYK2基因剔除小鼠展示实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，一种多发性硬化症(MS)动物模型)的完全抗性，脊髓中的CD4 T细胞无浸润，表明TYK2对MS中的病原性CD4介导的疾病进展而言至关重要。Oyamada等人，“酪氨酸激酶2在用于实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展的病原性CD4 T细胞反应中发挥重要作用(Tyrosine Kinase 2 PlaysCritical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development ofExperimental Autoimmune Encephalomyelitis)”，免疫学杂志(J.Immunol.)(2009)183：7539-7546。这证实早期研究将提高的TYK2表达与MS易感性相联系。Ban等人，“复制分析将TYK2鉴别为多发性硬化症易感因子(Replication analysis identifies TYK2 as amultiple sclerosis susceptibility factor)”，欧洲人类遗传学杂志(EurJ.Hum.Genet.)(2009)17：1309-1313。TYK2的功能突变丧失导致神经元的降低的脱髓鞘及提高的髓鞘再生，进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS及其它CNS脱髓鞘病症中的作用。
TYK2为IL-12与IL-23共享的唯一的信号传导信使。TYK2基因剔除减少小鼠中甲基化BSA注射诱发的脚掌厚度、咪喹莫特诱发的牛皮癣样皮肤炎症及硫酸葡聚糖钠或2，4，6-三硝基苯磺酸诱发的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与全身性红斑性狼疮症(SLE，一种自身免疫病症)的共同连接及关联研究展示TYK2突变功能丧失与具有感染成员的家庭中SLE的发病率降低之间的较强且显著的相关性。Sigurdsson等人，“酪氨酸激酶2和干扰素调节因子5基因的多形性与全身性红斑狼疮症相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and InterferonRegulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupus Erythematosus)”，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76：528-537。患有SLE的个体与未感染群体的全基因组关联研究展示TYK2基因座与SLE之间的非常显著的相关性。Graham等人，“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1和TYK2与全身性红斑性狼疮症的关联(Association of NCF2，IKZF1，IRF8，IFIH1，and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus)”，公共科学图书馆遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10)：e1002341。
TYK2已展示在维持肿瘤监督中发挥重要作用且TYK2基因剔除小鼠展示受损的细胞毒性T细胞反应及加速的肿瘤发展。然而，这些作用与自然杀伤细胞(NK)及细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制相关，表明TYK2抑制剂将非常适合于治疗自身免疫病症或移植排斥反应。虽然例如JAK3的其它JAK家庭成员在免疫系统中具有类似作用，但TYK2已表明为优良的靶标，因为其参与较少且较紧密相关的信号传导路径，产生较少的脱靶作用。Simma等人“酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监督中不可或缺的作用的鉴别(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated TumorSurveillance)”，癌症研究(Cancer Res.)(2009)69：203-211。
然而，与Simma等人观测到的降低的肿瘤监督矛盾的是，T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)中的研究指示T-ALL借助于TYK2借助于STAT1介导的信号转导高度依赖于IL-10以经由抗雕亡蛋白质BCL2的上调来维持癌细胞存活。TYK2(而非其它JAK家庭成员)的基因减弱会减少细胞生长。促进癌细胞存活的具体TYK2活化突变包含FERM结构域(G36D、S47N及R425H)、JH2结构域(V731I)及激酶结构域(E957D及R1027H)的那些突变。然而，还鉴别出TYK2的激酶功能对于提高的癌细胞存活率而言是必要的，因为除活化突变(E957D)以外还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)的TYK2酶导致转化失效。Sanda等人“T细胞急性成淋巴细胞性白血病中的TYK2-STAT1-BCL2路径依赖(TYK2-STAT1-BCL2 PathwayDependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”，癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3(5)：564-577。
因此，TYK2的选择性抑制已表明为患有IL-10及/或BCL2成瘾肿瘤的患者(例如70％的成人T细胞白血病病例)的适合的靶标。Fontan等人“发现什么形成了T-ALL中的STAT信号传导TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”，癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3：494-496。
TYK2介导的STAT3信号传导还展示介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在投与Aβ之后，STAT3的减少的TYK2磷酸化导致减少的神经元细胞死亡，且已在阿尔茨海默氏病患者的死后大脑中观测到提高的STAT3磷酸化。Wan等人“Tyk/STAT3信号传导介导β-淀粉状蛋白诱发的神经元细胞死亡：对阿尔茨海默氏病的影响(Tyk/STAT3 SignalingMediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death：Implications in Alzheimer′sDisease)”，神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20)：6873-6881。
JAK-STAT信号传导路径的抑制还牵涉在头发生长及逆转与斑秃相关的脱发中。Xing等人，“斑秃由细胞毒性T淋巴细胞驱动并被JAK抑制逆转(Alopecia areata isdriven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition)”，自然医学(Nat.Med.)(2014)20：1043-1049；Harel等人，“JAK-STAT信号传导的药理学抑制促进毛发生长(Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth)”，科学促进会杂志(Sci.Adv.)(2015)1(9)：e1500973。
因此，抑制TYK2活性的化合物为有利的，尤其对JAK2具有选择性的那些化合物。这类化合物应提供在无与JAK2抑制相关的副作用的情况下有利地治疗本文所描述的病状中的一或多者的药理学反应。
尽管TYK2抑制剂在所属领域中已知，仍持续需要提供具有更有效或有利的医药学上相关的特性的新颖抑制剂。举例来说，具有提高的活性、对其它JAK激酶(尤其JAK2)的选择性及ADMET(吸收、分布、代谢、排泄及/或毒性)特性的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供展示对JAK2的选择性的TYK2抑制剂。
可在体外、体内或细胞系中分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包含测定磷酸化活性及/或后续功能性结果或活化TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代的体外分析对抑制剂结合于TYK2的能力进行定量。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/TYK2复合物及测定放射性标记结合量来测量抑制剂结合。或者，可通过在与结合已知放射性配体的TYK2一起培育新颖抑制剂的情况下运行竞争实验来测定抑制剂结合。适用于分析TYK2抑制剂的代表性体外及体内分析包含本文所描述及所揭示的那些者，例如其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”及“治疗(treating)”指代逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体投与(例如根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为TYK2的抑制剂且因此适用于治疗一或多种与TYK2或其突变体活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗TYK2介导的病症的方法，其包括向有需要的患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，如本文所用的术语“TYK2介导的”病症、疾病及/或病状意味着已知TYK2或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其它有害的病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知TYK2或其突变体在其中发挥作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。这类TYK2介导的病症包含(但不限于)自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自：自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症，所述方法包括向有需要的患者投与包括有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物。
在一些实施例中，所述病症为自身免疫病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、贝赛特氏病、POEMS综合症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为发炎性病症。在一些实施例中，所述发炎性病症为类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症为血液癌症。在一些实施例中，所述增生性病症为白血病。在一些实施例中，所述白血病为T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症为真性红细胞增多症、骨髓纤维化、特发性的或血小板增多。
在一些实施例中，所述病症为内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症为多囊性卵巢综合症、克鲁宗综合症(Crouzon′s syndrome)或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症为神经病症。在一些实施例中，所述神经病症为阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一或多种活化突变相关。在一些实施例中，TYK2中的活化突变为FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的活化突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。
在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。
本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮及其它发炎性或过敏性皮肤病状。
本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病状，例如具有发炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛的疾病及病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；及牵涉自身免疫性反应或具有自身免疫性组分或病因的发炎性疾病，包含自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血及特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)、大肠急躁症、乳糜泻、牙周炎、透明膜疾病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave′s disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及后)、休格连氏综合症(Sjogren′s syndrome)、干眼症及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关的周期性综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(有或无肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视黄醛疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长延迟、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病、色素失调症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性及非过敏性，轻度、中度、重度，支气管及运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜酸性球增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减小、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症以及全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison′s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)及骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病为Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症及发炎性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自休格连氏综合症；过敏性病症；骨关节炎；眼睛的病状，例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；及影响鼻部的疾病，例如过敏性鼻炎。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗自身免疫病症、发炎性病症或增生性病症或通常与移植结合存在的病症的药剂。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂可与本发明化合物及组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与提供的组合，或其组合物。
也可与本发明的组合组合的药剂的实例包含(但不限于)：用于阿尔茨海默氏症的治疗，例如及用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson′s Disease)的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，例如β干扰素(例如及)、及米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇及用于治疗精神分裂症的药剂，例如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶；免疫调节及免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂及士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂及生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)及CYP3A4抑制剂(例如酮肯唑(ketokenozole)及利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单株抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
所述额外药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多剂量方案的一部分。或者，所述药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语指代同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。目前所揭示的组合物中额外治疗剂的量优选将占包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括式I、I′或X化合物及一或多种额外治疗剂。治疗剂可与式I、I′或X化合物一起投与，或可在投与式I、I′或X化合物之前或之后投与。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I、I′或X化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I、I′或X化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗发炎性疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种额外治疗剂来进行。这类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包含例如对乙酰氨基酚、非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)及塞内昔布(celecoxib)、秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇，例如泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、羟皮质酮(hydrocortisone)及其类似物、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)抗疟疾药，例如羟基氯奎(hydroxychloroquine)及氯奎甲氨喋呤金盐，例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金及金诺芬D-青霉胺(或)、硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特及“抗TNF”药剂，例如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)及阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”药剂，例如阿那白滞素(anakinra)及利纳西普(rilonacept)康纳单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)“抗T细胞”药剂，例如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”药剂，例如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(或)；单株抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，例如肝素(或)及华法林(warfarin)止泻药，例如苯乙哌啶及洛哌丁胺胆酸黏合剂，例如消胆胺、阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂(laxatives)，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇 及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，例如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，例如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸间羟叔丁肾上腺素(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)及福莫特罗(formoterol)抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)及噻托铵(tiotropium)吸入的皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(及)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)及氟尼缩松 色甘酸钠甲基黄嘌呤，例如茶碱 及胺茶碱；IgE抗体，例如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(abacavir/lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(abacavir/lamivudine/zidovudine)地达诺新(didanosine)安卓西他宾(emtricitabine)拉米夫定(lamivudine)拉米夫定/齐多夫定(lamivudine/zidovudine)司他夫定(stavudine)及扎西他滨(zalcitabine)非核苷类逆转录酶抑制剂，例如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevirapine)及依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，例如田诺弗(tenofovir)蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)咯匹那韦(lopinavir)及利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦(ritonavir)沙奎那韦(saquinavir)(或)及替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide)及马拉维若(maraviroc)集成酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)小红莓(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)及地塞米松(dexamethasone)以及来那度胺(lenalidomide)或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼龙、羟皮质酮及其类似物；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，例如羟基氯奎及氯奎甲氨喋呤金盐，例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金及金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特及“抗TNF”药剂；例如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗及阿达木单抗“抗IL-1”药剂，例如阿那白滞素及利纳西普抗体，例如利妥昔单抗“抗T细胞”药剂，例如阿巴西普及“抗IL-6”药剂，例如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(或)及单株抗体，例如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗全身性红斑性狼疮症的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼龙、羟皮质酮及其类似物；抗疟疾药，例如羟基氯奎及氯奎环磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤及抗凝血剂，例如肝素(或)及华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，例如苯乙哌啶及洛哌丁胺胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇 及及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，例如双环维林抗TNF治疗剂；类固醇；及抗生素，例如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，例如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗及福莫特罗抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵及噻托铵吸入性皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松( 及)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松及色甘酸钠甲基黄嘌呤，例如茶碱及胺茶碱；及IgE抗体，例如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，例如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗及福莫特罗抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵及噻托铵甲基黄嘌呤，例如茶碱 及胺茶碱；吸入皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松(及)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松及
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗物理肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液科恶性病为DLBCL(Ramirez等人“促成弥漫性大B细胞淋巴瘤中刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehogsignaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米及地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′sthyroiditis)、格雷夫氏病(Graves′disease)、自身免疫甲状腺炎、休格连氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森氏病(Addison′s disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合症、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylosis)、抗磷脂抗体综合症、再生不全性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合症(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合症(Reiter′s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温热自身免疫溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、牛皮癣、普秃、贝赛特氏病、慢性疲劳、从主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合症(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、昆虫毒物、动物头发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及异位性皮肤炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴球性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿、乳癌、前列腺癌或肥大细胞的癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨胳及关节的疾病(包含(但不限于)类风湿性关节炎)、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及莱特尔氏病(Reiter′s disease)、贝赛特氏病、休格连氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨胳癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕道术后再闭塞、主动脉冠状动脉绕道术后再狭窄、中风、暂时局部缺血、外周动脉闭塞病症、肺栓塞、深度静脉血栓)、发炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合症)、自身免疫性秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性及血小板减少性病状、古巴士德氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮肤炎、变性关节病、白斑病、自身免疫性垂体机能减退、格-巴二氏综合症、贝赛特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症及局部缺血/再灌注损伤)及格雷夫氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨胳病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症及CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自大脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨胳或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤或物理肿瘤、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或肠胃癌症，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈头的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺淋巴瘤(包含(例如)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳房癌、滤泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病；包含考登综合症(Cowdensyndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)及潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；PI3K/PKB途径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗、尤其其它吸入药物治疗所致的气道过度反应的恶化)；任何类型或成因的支气管炎，包含(但不限于)急性、二十烷酸、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(发炎性、一般职业性肺疾病，通常伴随慢性或急性气道阻塞，且通过重复吸入粉尘引起)，包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟草中毒及棉屑沉着病；吕氏综合症(Loffler′s syndrome)、嗜酸性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽肿及由药物反应引起的影响气道的嗜伊红细胞相关的病症、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、过敏血管炎、风疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松懈、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括过敏性鼻炎；及涉及自身免疫性反应或具有自身免疫性组分或病因的发炎性疾病，包括自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血及特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave′s disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及后)、干眼症及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎(有或无肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风及充血性心脏衰竭、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病及大脑缺血；及由创伤性损伤、麸氨酸神经毒性及低氧所导致的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I、I′或X化合物及Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为发炎性病症、自身免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，增生性病症为慢性淋巴球性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合症、淋巴瘤、血液赘瘤或物理肿瘤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与TYK2假性激酶(JH2)结构域结合性化合物及TYK2激酶(JH1)结构域结合性化合物。在一些实施例中，所述疾病为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合性化合物为式I、I′或X化合物其它适合的JH2结构域结合性化合物包含WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述的那些化合物，其中的每一者的全文均以引用的方式并入本文中。适合的JH1结构域结合性化合物包含WO2015131080A1中所描述的那些化合物，其全文以引用的方式并入本文中。
可使用治疗自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效投与量及任何有效投与途径，投与根据本发明方法的化合物及组合物。所需精确量将随各个体而变化，视个体的物种、年龄及一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式及其类似因素而定。优选按单位剂型调配本发明化合物以实现易于投与及剂量均一性。如本文所用的表述“单位剂型”指代适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在合理医疗诊断范围内来决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量将视多种因素而定，所述因素包含待治疗病症及病症严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别及膳食；投与时间、投与途径及所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；及如医学技术中熟知的因素。如本文所用，术语“患者”意味着动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类及其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可按以下剂量水准经口或非经肠投与以获得所要治疗效应：每天每千克个体体重约0.01mg到约50mg，且优选约1mg到约25mg，每天一或多次。
用于经口投与的液体剂型包含(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒剂及溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、U.S.P.及等张氯化钠溶液。此外，无菌不易失性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不易失性油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)用于制备可注射剂中。
可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不佳水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，溶解速率又可能视晶体大小及结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的化合物的延迟吸收。通过在例如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微囊封基质来制造可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为可通过将本发明化合物与适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备的栓剂；所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂及粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可与以下各者混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；及/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如十六醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可用作使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂的软及硬填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有包衣及壳层的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型，所述包衣及壳层例如肠溶衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂，且还可具有仅在或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。还可使用相似类型的固体组合物作为软及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物。
活性化合物还可与一或多种上述赋形剂一起呈微囊封形式。可制备具有包衣及壳层的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型，所述包衣及壳层例如肠溶衣、释放控制包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。如在一般实践中，这类剂型还可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂及其它制片助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，且还可具有仅在或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂及如可为所需的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。还预期眼科调配物、滴耳剂及滴眼剂处于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供受控化合物传递的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造这类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样本中的蛋白质激酶活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制TYK2或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制TYK2或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一实施例中，本发明提供一种相比于JAK1、JAK2及JAK3中的一或多者，选择性地抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于2倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于5倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于10倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于50倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于100倍的选择性。
如本文所用，术语“生物样本”包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样本中的TYK2(或其突变体)活性适用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包含(但不限于)输血、器官移植、生物样本存储及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制TYK2或其突变体在患者中的活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制TYK2或其突变体中的一或多者在患者中的活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者中TYK2或其突变体介导的病症的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。这类病症在本文中详细描述。
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂还可存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明化合物还可与其它治疗性化合物组合使用以处于有利地位。在一些实施例中，其它治疗性化合物为抗增生化合物。这类抗增生化合物包含(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；性腺释素(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驱动类纺锤体蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自ArrayBioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、及甲酰四氢叶酸。如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如基质雄烯二酮及睪固酮分别转化为雌酮及雌二醇的化合物。所述术语包含(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包括为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”涉及一种在雌激素受体水准上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包含(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。雷洛昔芬盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包括为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包含(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包含(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所用的术语“拓朴异构酶I抑制剂”包含(但不限于)拓朴替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓朴异构酶II抑制剂”包含(但不限于)蒽环霉素，例如小红莓(包含脂质调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(podophillotoxines etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol销售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管解稳定化化合物及微管聚合抑制剂，其包含(但不限于)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包含(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。这包含(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)及叶酸拮抗剂(例如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所用，术语“铂化合物”包含(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)及奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥沙利铂可以例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶及/或丝氨酸及/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或艾普瑞林B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)及突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)及Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族的成员及/或细胞周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957及金刚烷磷酸化抑制剂(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，金刚烷磷酸化抑制剂)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(呈均或杂二聚体的EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白或抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met细胞外结构域或结合于HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包含(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德斯布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导效应的化合物，包含(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包含(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包含(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德斯布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包含(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s Tyrosine Kinase)(BTK)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)AVL-292及依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包含(但不限于)对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包含(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥巴拉西(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及凡托克拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物及可通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2008039218及WO2011090760中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物及可通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物及可通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物及可通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含(但不限于)视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包含(但不限于)Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，例如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸，卢米罗可(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包含(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”指代靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包含(但不限于)PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”指代淋巴激素或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”指代靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指代靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”指代靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包含(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指代靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)及MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含(但不限于)胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰氨酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其具有口服生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液科恶性病的化合物”包含(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；及Bcl-2抑制剂。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包含(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；借助于泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；及HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生性抗体”包含(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)及2C4抗体。抗体意味着完整单株抗体、多株抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体及只要展现所需生物活性即可的抗体片段。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特定而言，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂及/或其它适用于治疗AML的药物，例如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)及PKC412组合投与。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗与ITD及/或D835Y突变相关的AML的方法，其包括与一或多种FLT3抑制剂一起投与本发明化合物。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如丁酸钠及辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA))活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示的化合物，包含(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂指代靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞破坏方法指代例如电离辐射的方法。上文及下文中所提及的术语“电离辐射”意味着以电磁射线(例如X射线及γ射线)或粒子(例如α粒子及β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)辐射疗法中提供且在所属领域中已知。参见Hellman，辐射治疗原理，癌症，肿瘤学原理和实践(Principles ofRadiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice of Oncology)，Devita等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包含EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”指代调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指代嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含(但不限于)氟达拉宾及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)及/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单株抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐、AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb及RHUFab，VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)及贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法指代使用某些被称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含通过例如VisudyneTM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)指代阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢皮质酮、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17-羟基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮质固酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物指代例如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包含(但不限于)植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还适用作共同治疗化合物用于与例如消炎剂、支气管扩张药物或抗组胺原料药的其它原料药组合，尤其用于治疗例如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为这类药物的治疗活性增强剂或作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它原料药以固定医药组合物形式混合或其可单独、于其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包含如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物及所述原料药的医药组成相同或不同。
适合的消炎药包含类固醇，特定而言糖皮质类固醇，例如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；及β-2肾上腺素受体促效剂，例如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺索、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)及尤其福莫特罗(formoterol)及其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特定而言异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包含盐酸西替利嗪(cetirizine)、对乙酰氨基酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药物的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，例如先灵-葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗剂(Takedaantagonist)，例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物及一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合及一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明化合物，尤其组合使用化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光疗法、手术干预或这些的组合，以用于肿瘤治疗。如上文所描述，还可能为长期疗法，在其它治疗策略的情形下作为辅助疗法。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如针对处于风险中的患者)。
所述额外药剂可与含本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，所述药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一段时间(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语指代同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以个别单位剂型同时或依次投与或以单一单位剂型共同投与。因此，本发明提供一种包括本发明化合物、额外治疗剂及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物及额外治疗剂(在那些如上文所描述包括额外治疗剂的组合物中)的量将视所治疗的宿主及特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂及本发明化合物可协同作用。因此，这类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与时的用量。目前所揭示的组合物中额外治疗剂的量优选将占包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％到100％的范围内。
本发明化合物或其医药组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置例如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用血管支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
实例
如以下实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法及所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物及这些化合物中的每一者的子类及种类。
通用程序A(第1布赫瓦尔德胺化(1st Buchwald Amination))：
合成化合物13.5.向含化合物13.4(0.500g，1.55mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(10mL)中添加2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(0.253g，1.24mmol，0.8当量)、Cs2CO3(1.52g，4.65mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.142g，0.155mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(Xantphos)(0.180g，0.31mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在110℃下搅拌5-6小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯1.2(0.160g，45.74％)。MS(ES)：m/z 490.9[M]+。
通用程序B(第2布赫瓦尔德胺化)：
合成化合物13.6.向含13.5(0.170g，0.347mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(3.5mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.089g，1.041mmol，3.0当量)、Cs2CO3(0.452g，1.388mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.040g，0.070mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在150℃下搅拌2-3小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯11.6(0.090g，48.16％)。MS(ES)：m/z539.5[M+H]+。
通用程序C(THP-脱除保护基)：
合成I-13.在0℃下向13.6(0.090g，0.167mmol，1.0当量)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过用乙醚/正戊烷混合物湿磨来对此进行纯化，获得纯I-13(0.050g，65.84％)。MS(ES)：m/z 455.54[M+H]+，LCMS纯度：100.00％，HPLC纯度：98.91％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，1H)，4.04(s，3H)，3.73-3.68(s，3H)，1.88(s，1H)，0.99-0.97(m，2H)，0.91-0.88(m，2H)。
实例1：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-1
合成化合物1.1.向含5，7-二氯-3H咪唑并[4，5-b]吡啶(3.5g，18.62mmol，1.0当量)的四氢呋喃(35mL)中添加3，4-二氢-2H-吡喃(4.69g，55.85mmol，3.0当量)，后接添加对甲苯磺酸(0.708g，3.72mmol，0.2当量)。在70℃下加热反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得1.1(1.8g，35.53％)。MS(ES)：m/z 273.2[M]+。
合成化合物1.2.向含1.1(0.5g，1.84mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(5mL)中添加2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(1.1a，0.338g，1.66mmol，0.9当量)、Cs2CO3(1.8g，5.53mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.169g，0.184mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.214g，0.369mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。随后在110℃下加热反应物6小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。[采用具有相同量的三个批次]。通过combi flash使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化经合并的粗物质，得到物质，通过逆相HPLC来对其进行纯化，获得纯1.2(0.7g，28.87％)。MS(ES)：m/z 440.9[M]+。
合成化合物1.3.向含1.2(0.090g，0.204mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.052g，0.613mmol，3.0当量)、Cs2CO3(0.267g，0.818mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.019g，0.020mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.024g，0.040mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌5小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯1.3(0.050g，50％)。MS(ES)：m/z 489.6[M]+。
合成I-1.在0℃下向1.3(0.050g，0.102mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-1(0.017g，41％)。MS(ES)：m/z 405.48[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.42％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.61(s，1H)，10.51(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34-8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.71(s，3H)，2.35-2.34(m，1H)，0.84-0.83(m，4H)。
实例2：合成N5-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-2
合成化合物2.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(0.034g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯2.1(0.080g，66.45％)。MS(ES)：m/z 530.6[M]+。
合成I-2.在0℃下向2.1(0.080g，0.151mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-2。(0.045g，66.8％)。MS(ES)：m/z 446.53[M+H]+，LCMS纯度：99.41％，HPLC纯度：99.31％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.12(s，1H)，10.27(s，1H)，8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.33(s，1H)，7.87-7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55-7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.09-7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.97(s，3H)，3.73(s，3H)，2.31(s，3H)。
实例3：合成N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-3
合成化合物3.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加2，6-二甲基嘧啶-4-胺(0.034g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯3.1(0.080g，66.83％)。MS(ES)：m/z 527.6[M]+。
合成I-3.在0℃下向3.1(0.080g，0.151mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用7％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-3。(0.050g，74.38％)。MS(ES)：m/z 443.5[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.6％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.51(s，1H)，9.68(s，1H)，9.47(s，1H)，8.64(s，1H)，7.80-7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.54-7.53(d，J＝7.6Hz，2H)，7.40-7.32(m，2H)，3.96(s，3H)，3.71(s，3H)，2.50(s，6H)。
实例4：合成N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(6-甲基哒嗪-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-4
合成化合物4.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加6-甲基哒嗪-3-胺(0.030g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯4.1(0.070g，60％)。MS(ES)：m/z 513.5[M]+。
合成I-4.在0℃下向4.1(0.070g，0.136mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用8％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-4。(0.035g，59.82％)。MS(ES)：m/z 429.43[M+H]+，LCMS纯度：95.39％，HPLC纯度：95.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.79(s，1H)，9.79(s，1H)，9.15(s，1H)，8.64(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02-7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82-7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38-7.34(t，1H)，6.58(s，1H)，3.96(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)
实例5：(2-((7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶-4-基)甲醇，I-5
合成化合物5.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(0.034g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用7％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯5.1(0.075g，62.5％)。MS(ES)：m/z528.5[M]+。
合成I-5.在0℃下向5.1(0.075g，0.136mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-5。(0.030g，47.6％)。MS(ES)：m/z 444.53[M+H]+，LCMS纯度：95％，HPLC纯度：98.42％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.72(s，1H)，9.87(s，1H)，9.03(s，1H)，8.64(s，1H)，8.31-8.30(d，J＝6.4Hz，1H)，7.84-7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.34(t，1H)，7.29(s，1H)，7.16-7.15(d，J＝6Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.63(s，2H)，3.96(s，3H)，3.72(s，3H)。
实例6：N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-6
合成化合物6.1.向5-溴-2-硝基吡啶(2.0g，9.85mmol，1.0当量)的溶液中添加含哌啶(1.674g，19.7mmol，2.0当量)及三乙胺(1.09g，10.83mmol，1.1当量)的二甲亚砜(20mL)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯6.1(1.1g，53.88％)。MS(ES)：m/z 208.23[M+H]+。
合成化合物6.2.向6.1(1.1g，5.31mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得6.2。(0.7g，74.40％)。MS(ES)：m/z178.25[M+H]+。
合成化合物6.3.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加6.1(0.048g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯6.3。(0.060g，45.5％)。MS(ES)：m/z 581.7[M]+。
合成I-6.在0℃下向6.3(0.060g，0.103mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用8％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-6。(0.030g，58.5％)。MS(ES)：m/z 497.65[M+H]+，LCMS纯度：98.2％，HPLC纯度：98％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.28(s，1H)，9.99(s，1H)，8.91(s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55-7.53(d，J＝6.8Hz，1H)，7.38-7.34(t，1H)，6.33(s，1H)，4.63(s，2H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)，3.30(bs，4H)，1.96(bs，4H)，1.60(bs，2H)。
实例7：合成N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-7
合成化合物7.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加5-(N-吗啉基)吡啶-2-胺(0.049g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯7.1。(0.058，43.79％)。MS(ES)：m/z583.7[M]+。
合成I-7.在0℃下向7.1(0.058g，0.099mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用8％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-7。(0.020g，40.3％)。MS(ES)：m/z 499.68[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.3％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.98(s，1H)，9.91(s，1H)，8.59(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.76(bs，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.34(bs，1H)，7.04(s，1H)，6.13(s，1H)，3.96(s，3H)，3.76(bs，4H)，3.73(s，3H)，3.11(bs，4H)。
实例8：合成N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-8
合成化合物8.1.向含化合物1.2(0.100g，0.227mmol，1.0当量)的DMAc(2mL)中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.026g，0.273mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.297g，0.911mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.022mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.026g，0.045mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯8.1(0.055，48.3％)。MS(ES)：m/z 501.5[M]+。
合成I-8.在0℃下向8.1(0.055g，0.109mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用8％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯I-8。(0.040g，87.2％)。MS(ES)：m/z 417.43[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.37％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.55(s，1H)，10.12(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.34(t，1H)，6.25(s，1H)，5.99(s，1H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)。
实例9：合成N-(2-环丙基-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-9
合成化合物9.1.向吡啶-2，3-二胺(5.0g，46.0mmol，1.0当量)及环丙烷甲酸(3.9g，46.0mmol，1.0当量)的混合物中添加聚磷酸(50mL，10V)。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且通过添加2N氢氧化钠将溶液的pH调节到6-7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯9.1(2.5g，34.28％)。MS(ES)：m/z 160.21[M+H]+。
合成化合物9.2.向9.1(3.0g，18.87mmol，1.0当量)于氯仿(42mL)中的溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(3.58g，20.75mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。浓缩水层，将残余物溶解于氯仿中，且添加氧氯化磷(16mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物转移到碎冰中，用氨水中和且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得9.2(1.0g，82.21％)。MS(ES)：m/z 194.56[M+H]+。
合成化合物9.3.在0℃下在15分钟内向含化合物9.2(0.400g，2.066mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(5mL)中添加间-氯过氧苯甲酸(0.392g，2.273mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过过滤来收集所形成的所得固体，且用乙酸乙酯洗涤，获得纯9.3(0.250g，57.7％)。MS(ES)：m/z 210.94[M]+。
合成化合物9.4.在50℃下向含化合物9.3(0.250g，1.190mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1.5mL)中添加甲磺酰氯(0.190g，2.273mmol，1.4当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却到0℃，且用10N氢氧化钠处理以将pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的1.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯9.4(0.120g，44.12％)。MS(ES)：m/z 229.28[M+H]+。
合成化合物9.5.向9.4(0.1g，43.8mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(0.075g，87.7mmol，2.0当量)，后接吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.016g，6.5mmol，0.1当量)，且搅拌。在70℃下加热反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯9.5(0.130g，51.14％)。MS(ES)：m/z 313.58[M+H]+。
合成化合物9.6.使用通用程序A由9.5及1.1a合成化合物9.6。(产率：27.10％)。MS(ES)：m/z 480.23[M+H]+。
合成化合物9.7.使用通用程序B由9.6及环丙烷甲酰胺合成9.7。(产率：50.85％)。MS(ES)：m/z 529.84[M+H]+。
合成I-9.使用通用程序C由9.7合成化合物I-9。(产率：42.47％)。MS(ES)：m/z445.63[M+H]+，LCMS纯度：95.03％，HPLC纯度：95.01％，1H NMR(MeOD，400MHz)：10.55(s，1H)，8.51(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69-7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.56(d，J＝4Hz，1H)，7.29-7.25(t，1H)，3.99(s，3H)，3.77(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)，1.85(m，1H)，1.20-1.16(m，4H)，0.97-0.94(m，4H)。
实例10：合成N-(2-(羟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-10
合成化合物10.1.在150℃下加热化合物4，6-二氯吡啶-2，3-二胺(0.190g，1.06mmol，1.0当量)及苯甲氧基乙酸(0.354g，2.13mmol，2.0当量)的混合物4小时。在反应完成之后，将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的6％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯10.1(0.170g，51.69％)。MS(ES)：m/z 309.51[M+H]+。
合成化合物10.2.向10.1(0.1g，0.325mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(0.109g，1.298mmol，4.0当量)，后接吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.008g，0.032mmol，0.1当量)，且搅拌。在95℃下加热反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在6％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯10.2(0.110g，86.41％)。MS(ES)：m/z 393.26[M+H]+。
合成化合物10.3.使用通用程序A由10.2及1.1a合成化合物。(产率：35.02％)。MS(ES)：m/z 561.89[M+H]+。
合成化合物10.4.使用通用程序B由10.3及环丙烷甲酰胺合成化合物10.4。(产率：22.26％)。MS(ES)：m/z 609.23[M+H]+。
合成化合物10.5.使用通用程序C由10.4合成化合物10.5。(产率：77.36％)。MS(ES)：m/z 525.56[M+H]+。
合成I-10.在氮气气氛下向10.5(0.035g，6.7mmol，1.0当量)于环己烯(1mL)及乙醇(5mL)的混合物中的溶液中添加10％Pd/C(0.06g)。使反应混合物回流持续18小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，经由硅藻土床过滤，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得粗产物。用5％CH2Cl2/戊烷湿磨粗产物，获得纯I-10(0.012g，41.40％)。MS(ES)：m/z435.48[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.44％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.51(s，1H)，7.70-7.69(d，J＝6.4Hz，2H)，7.63-7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.30(t，J＝8Hz，1H)，4.86-4.85(d，J＝4.4Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.72(s，3H)，2.17(s 1H)，1.01-0.98(m，2H)，0.93-0.90(m，3H)。
实例13：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-13
合成化合物13.1.在-5℃下向浓H2SO4(265mL)中分批添加4，6-二氯吡啶-2-胺(50g，306mmol，1.0当量)，且搅拌30分钟，后接逐滴添加硝酸(16.50mL)。使反应混合物在0℃下静置4天。在完成后，将反应混合物缓慢转移到碎冰中。添加饱和NaHCO3溶液到pH 8。过滤出所沉淀的固体，获得粗化合物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在8％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯1.1(30g，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.85(s，1H)，6.28(s，2H)。
合成化合物13.2.向13.1(17.5g，84.14mmol，1.0当量)于异丙醇(525mL)中的溶液中添加铁粉(23.6g，420mmol，5.0当量)，且搅拌。在10℃下向此混合物中逐滴添加6N HCl(70mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，添加饱和NaHCO3溶液到pH 8。经由硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得11.2(14g，93.47％)。MS(ES)：m/z 178[M+H]+。
合成化合物13.3.在90℃密封管中加热混合物13.2(10g，56.10mmol，1.0当量)及二氟乙酸(28mL)8小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，用饱和NaHCO3溶液中和，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯13.3(8.0g，59.83％)。MS(ES)：m/z 238.1[M+H]+。
合成化合物13.4.向13.3(8.0g，33.61mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(144mL)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(19.76g，235.3mmol，7.0当量)，后接吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.84g，3.3mmol，0.1当量)，且搅拌。在70℃下加热反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在2％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯13.4(8.0g，73.89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.41(s，1H)，7.30-7.01(m，1H)，5.98-5.96(m，1H)，4.28-4.25(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.82-1.57(m，3H)。
合成化合物13.5.使用通用程序A由13.4及1.1a合成化合物13.5。(产率：41.90％)。MS(ES)：m/z 476.91[M+H]+。
合成化合物13.6.使用通用程序B由13.5及环丙烷甲酰胺合成化合物13.6。(产率：46.78％)。MS(ES)：m/z 539.51[M+H]+。
合成I-13.使用通用程序C由13.6合成化合物I-13。(产率：72.42％)。MS(ES)：m/z455.54[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.91％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，1H)，4.04(s，3H)，3.73-3.68(s，3H)，1.88(s，1H)，0.99-0.97(m，2H)，0.91-0.88(m，2H)。
实例14：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-14
合成化合物14.1使用通用程序A由13.4及14.1a合成化合物14.1。(产率：21.87％)。MS(ES)：m/z 491.28[M+H]+。
合成化合物14.2.使用通用程序B由14.1合成化合物14.2。(产率：54.59％)。MS(ES)：m/z 540.89[M+H]+。
合成I-14.使用通用程序C由14.2合成化合物I-14(产率：59.24％)。MS(ES)：m/z456.32[M+H]+，LCMS纯度：96.13％，HPLC纯度96.29％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.77-7.75(d，J＝8Hz，3H)，7.36(t，1H)，7.01(t，1H)，4.48(s，3H)，3.80(s，3H)，1.86(s，1H)，1.27-1.24(t，1H)，0.99-0.88(m，4H)。
实例15：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-15
合成化合物15.1.使用通用程序A由13.4及(4-氨基-3-甲氧基苯基)(N-吗啉基)甲酮合成化合物15.1。(产率：20.98％)。MS(ES)：m/z 522.98[M+H]+。
合成化合物5.2.使用通用程序B由15.1合成化合物15.2。(产率：62.73％)。MS(ES)：m/z 571.23[M+H]+。
合成I-15.使用通用程序C由15.2合成化合物I-15(产率：78.19％)。MS(ES)：m/z487.48[M+H]+，LCMS纯度：97.63％，HPLC纯度100.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.50(s，1H)，10.59(s，1H)，8.14(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43-7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.13(t，1H)，7.05-7.03(d，J＝8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.60(S，8H)，1.97(S，1H)，0.84(s，1H)，0.75(s，4H)。
实例16：合成N-(7-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-16
合成化合物16.1.使用通用程序A由13.4及16.1a(由3-甲氧基-4-氨基苯甲酸及氮杂环丁烷制备)合成化合物16.1。(产率：20.58％)。MS(ES)：m/z 492.89[M+H]+。
合成化合物16.2.使用通用程序B由16.1及环丙烷甲酰胺合成化合物16.2。(产率：67.99％)。MS(ES)：m/z 541.53[M+H]+。
合成I-16.使用通用程序C由16.2合成化合物I-16。(产率：36.44％)。MS(ES)：m/z457.25[M+H]+，LCMS纯度：99.69％，HPLC纯度98.69％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.047(s，1H)，7.66-7.64(d，J＝8Hz 1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.97(t，1H)，4.51-4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，4.23-4.19(s，2H)，3.99(s，3H)，2.43-2.35(q，J＝8Hz，2H)，1.87(bs，1H)，0.98-0.98(m，4H)。
实例17：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-17
合成化合物17.1.使用通用程序B由21.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物17.1。(产率：34.23％)。MS(ES)：m/z 574.53[M+H]+。
合成I-17.使用通用程序C由17.1合成化合物I-17。(产率：58.59％)。MS(ES)：m/z490.30[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，10.06(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86-7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.44-7.32(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，4.45(s，3H)，3.70(S，3H)。
实例18：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-18
合成化合物18.1.向含化合物4-溴-2-甲氧基苯胺(1.0g，4.95mmol，1.2当量)及吡咯烷-2-酮(0.351g，4.12mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(15mL)中吹扫氩气持续15分钟。随后添加Cs2CO3(2.7g，8.24mmol，2.0当量)，通过氩气脱气5分钟。随后添加N，N-二甲基乙二胺(0.363g，4.12mmol，1.0当量)，其再次脱气5分钟。随后添加碘化铜(0.391g，2.06mmol，0.5当量)，后接氩气再吹扫5分钟。随后将反应混合物在120℃下搅拌24小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却到室温，且经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。在真空中浓缩经合并的滤液，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的1.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯18.1(0.5g，48.98％)。MS(ES)：m/z 207.49[M+H]+。
合成化合物18.2.使用通用程序A由18.1及13.4合成化合物。(产率：29.47％)。MS(ES)：m/z 492.57[M+H]+。
合成化合物18.3.使用通用程序B由18.2及环丙烷甲酰胺合成化合物18.3。(产率：65.72％)。MS(ES)：m/z 541.54[M+H]+。
合成I-18.使用通用程序C由18.3合成化合物I-18。(产率：72.88％)。MS(ES)：m/z457.25[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度100.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.48(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60-7.60(d，J＝2Hz 1H)，7.49(s，1H)，7.31-7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.04(m，2H)，3.88-3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.52(t，2H)，2.09-2.02(q，J＝7.6Hz，3H)，1.97(m，1H)，0.73-0.72(m，4H)。
实例I-19：合成N-(7-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-19
合成化合物19.1.使用通用程序A由3-氯-2-甲氧基苯胺及13.4合成化合物19.1。(产率：39.24％)。MS(ES)：m/z 444.25[M+H]+。
合成化合物19.2.使用通用程序由19.1及环丙烷甲酰胺合成化合物19.2。(产率：45.06％)。MS(ES)：m/z 492.58[M+H]+。
合成I-19.使用通用程序C由19.2合成化合物I-19。产率：60.31％)。MS(ES)：m/z408.27[M+H]+，LCMS纯度：98.89％，HPLC纯度：99.18％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.46(s，1H)，10.57(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35-7.07(m，4H)，3.69(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，0.74-0.72(m，4H)。
实例20：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-20
合成化合物20.1.使用通用程序A由13.4及3-氟-2-甲氧基苯胺合成化合物20.1。(产率：46.96％)。MS(ES)：m/z 427.85[M+H]+。
合成化合物20.2.使用通用程序B由20.1及环丙烷甲酰胺合成化合物20.2。(产率：57.71％)。MS(ES)：m/z 476.54[M+H]+。
合成化合物I-20.使用通用程序C由20.2合成化合物I-20。(产率：67.50％)。MS(ES)：m/z 392.23[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度99.82％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.47(s，1H)，10.55(s，1H)，8.42(s，1H)，7.59(s，1H)，7.19-7.06(m，4H)，3.79(s，3H)，1.98-1.97(d，J＝3.2Hz，1H)，0.74-0.72(m，4H)。
实例21：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-21
合成化合物21.1.使用通用程序A由13.4及14.1a合成化合物21.1。(产率：30.80％)。MS(ES)：m/z 491.25[M+H]+。
合成化合物21.2.使用通用程序B由21.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物21.2。(产率：50.99％)。MS(ES)：m/z 577.46[M+H]+。
合成I-21.使用通用程序C由21.2合成化合物I-21。(产率：13.01％)。MS(ES)：m/z494.41[M+H]+，LCMS纯度：99.68％HPLC纯度99.61％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.39(s，1H)，9.62(s，1H)，8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.69-7.64(t，J＝8Hz，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18-7.04(m，1H)，4.44(s，3H)，3.69(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)。
实例22：合成N5-(5-(氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-22
合成化合物22.1.向含化合物5-溴-2-硝基吡啶(2g，9.950mmol，1.0当量)的甲苯中添加氮杂环丁烷(1.9g，14.92mmol，1.5当量)及Cs2CO3(12.97g，39.80mmol，4当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后在反应混合物中添加乙酸钯(0.225g，0.99502mmol，0.1当量)及1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(1.92g，3.4825mmol，0.35当量)。反应混合物再次脱气5分钟。在微波中在110℃下加热反应混合物1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯22.1(1.5g，84.97％)。MS(ES)：m/z 180.18[M+H]+。
合成化合物22.2.向含化合物22.1(1.5g，8.379mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.7g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得22.2(1.0g，80.06％)。MS(ES)：m/z 150.20[M+H]+。
合成化合物22.3.使用通用程序B由21.1及22.2合成化合物22.3。(产率：48.79％)。MS(ES)：m/z 604.64[M+H]+。
合成I-22.使用通用程序C由22.3合成化合物I-22。(产率：51.64％)。MS(ES)：m/z520.31[M+H]+，LCMS纯度：97.01％HPLC纯度：95.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.28(s，1H)，7.82-7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62-7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49-7.48(d，J＝2.4Hz，1H)7.43-7.39(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09(t，1H)，7.10-7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.44(s，3H)，3.88-3.85(t，J＝7.2Hz，4H)，3.69(s，3H)，2.36-2.31(m，2H)。
实例23：合成1-(6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁-3-醇，I-23
合成化合物23.1.向5-溴-2-硝基吡啶(1.0g，4.9mmol，1.0当量)及氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.97g，8.8mmol，1.8当量)于DMAc(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.9g，14.77mmol，3.0当量)及四丁基碘化铵(2.73g，7.38mmol，1.5当量)。将反应混合物加热到120℃-140℃持续8小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯23.1(0.250g，26.00％)。MS(ES)：m/z196.52[M+H]+。
合成化合物23.2.向23.1(0.250g，1.77mmol，1.0当量)于乙醇(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续5小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得23.2(0.2g，94.21％)。MS(ES)：m/z 166.38[M+H]+。
合成化合物23.3.使用通用程序B由23.2及21.1合成化合物23.3。(产率：36.98％)。MS(ES)：m/z 620.49[M+H]+。
合成I-23.使用通用程序C由23.3合成化合物I-23。(产率：42.98％)。MS(ES)：m/z536.31[M+H]+，LCMS纯度：94.38％HPLC纯度：94.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：11.05(s，1H)，9.29(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝6.1Hz，1H)，7.62-7.60(d，J＝7.2Hz，1H)7.60(s，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.30(s，1H)，7.17-7.06(m，1H)，6.06(s，1H)，4.59(s，1H)，4.43(s，3H)，4.13-3.99(m，2H)，3.69(s，3H)，3.58-3.42(m，2H)。
实例24：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-24
合成化合物24.1.使用通用程序A由13.4及24.1a合成化合物24.1，获得24.1(产率：41.57％)。MS(ES)：m/z 489.92[M+H]+。
合成化合物24.2.使用通用程序B由5，6-二甲基吡啶-2-胺及24.1合成化合物24.2。(产率：44.24％)。MS(ES)：m/z 575.64[M+H]+。
合成化合物I-24.使用通用程序C由24.2合成化合物I-24。(产率：72.02％)。MS(ES)：m/z 492.31[M+H]+，LCMS纯度：100％HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.38(s，1H)，9.63(s，1H)，8.95(d，J＝8Hz，1H)，7.76-7.75(d，J＝2Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45-7.43(d，J＝8Hz，3H)，7.21-7.17(m，2H)，6.72-6.71(d，J＝2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)。
实例25：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-25
合成化合物25.1.使用通用程序B由24.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物25.1。(产率：41.06％)。MS(ES)：m/z 572.59[M+H]+。
合成化合物I-25.使用通用程序C由25.1合成化合物I-25。(产率：68.40％)。MS(ES)：m/z 488.25[M+H]+，LCMS纯度：99.41％HPLC纯度100.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.08(s，1H)，8.26-8.19(m，2H)，7.65-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.06(s，1H)，6.73-6.72(d，J＝2Hz，1H)3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.58(s，1H)。
实例26：合成2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N5-(6-甲基哒嗪-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-26
合成化合物26.1.使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及24.1合成化合物26.1。(产率：55.72％)。MS(ES)：m/z 562.60[M+H]+。
合成化合物I-26.使用通用程序C由26.1合成化合物I-26(产率：51.46％)。MS(ES)：m/z 478.36[M+H]+，LCMS纯度：99.18％HPLC纯度98.85％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.94(s，1H)，8.40-8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76-7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝6.8H，1H)，7.43-7.41(d，J＝8.8H，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.85(s，1H)，6.73-6.73(d，J＝2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.54(s，3H)。
实例27：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-27
合成化合物27.1.使用通用程序B由6-氨基吡嗪-2-甲腈及24.1合成化合物27.1。(产率：53.28％)。MS(ES)：m/z 573.58[M+H]+。
合成化合物I-27.使用通用程序C由27.1合成化合物I-27。(产率：45.08％)。MS(ES)：m/z 489.25[M+H]+，LCMS纯度98.74％HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.55(s，1H)，10.43(s，1H)，9.53(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76-7.67(dd，J＝2Hz，2H)7.45-7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.21(t，J＝8Hz，2H)，6.72-6.72(d，J＝4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)。
实例28：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-28
合成化合物28.1.使用通用程序A由2-甲氧基苯胺及14.1合成化合物28.1。(产率：31.52％)。MS(ES)：m/z 409.83[M+H]+。
合成化合物28.2.使用通用程序B由28.1及环丙烷甲酰胺合成化合物28.2。(产率：44.68％)。MS(ES)：m/z 458.48[M+H]+。
合成化合物I-28.使用通用程序C由28.2及环丙烷甲酰胺合成化合物I-28。(产率：99.56％)。MS(ES)：m/z 374.30[M+H]+，LCMS纯度100.00％HPLC纯度99.34％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.18-6.96(m，4H)，3.79(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，0.74(s，4H)。
实例29：合成N-(7-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-29
合成化合物29.1.使用通用程序A由3-氨基-2-甲氧基苯甲腈及13.4合成化合物29.1。(产率：20.79％)。MS(ES)：m/z 434.84[M+H]+。
合成化合物29.2.使用通用程序B由29.1及环丙烷甲酰胺合成化合物29.2。(产率：83.49％)。MS(ES)：m/z 483.49[M+H]+。
合成化合物I-29.使用通用程序C由29.2合成化合物I-29。(产率：60.85％)。MS(ES)：m/z 399.23[M+H]+，LCMS纯度100.00％，HPLC纯度100.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.47(s，1H)，10.55(s，1H)，8.75(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.45(s，1H)，7.30-7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.82(s，3H)，1.98-1.96(m，1H)，0.73(m，4H)。
实例30：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-30
合成化合物30.1.使用通用程序B由6-氨基吡嗪-2-甲腈及21.1合成化合物30.1。(产率：81.66％)。MS(ES)：m/z 575.56[M+H]+。
合成化合物I-30.使用通用程序C由30.1合成化合物I-30。(产率：50.21％)。MS(ES)：m/z 491.38[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.39％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.41(s，1H)，9.49(s，1H)，8.54(s，2H)，7.71-7.65(m，2H)，7.39-7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(s，1H)，4.43(s，3H)，3.69(s，3H)。
实例31：合成N5-(5-(氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-31
合成化合物31.1.向5-溴-2-硝基吡啶(2.0g，9.85mmol，1.0当量)于二甲亚砜(20mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(1.13g，19.70mmol，2.0当量)及三乙胺(1.09g，10.83mmol，1.1当量)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯31.1(1.2g，67.98％)。MS(ES)：m/z 180.18[M+H]+。
合成化合物31.2.向31.1(1.2g，6.70mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得31.2。(0.7g，75.06％)。MS(ES)：m/z150.20[M+H]+。
合成化合物31.3.使用通用程序B由31.2及24.1合成化合物31.3。(产率：51.71％)。MS(ES)：m/z 602.66[M+H]+。
合成化合物I-31.使用通用程序C由31.3合成化合物I-31。(产率：58.13％)。MS(ES)：m/z 518.46[M+H]+，LCMS纯度：99.44％，HPLC纯度：99.04％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.17(s，1H)，7.96(s，2H)，7.77-7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.43(s，2H)，7.21-7.17(t，J＝3.8Hz，2H)，6.89-6.85(m，2H)，6.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.77-3.74(t，J＝6.8Hz，4H)，3.59(s，3H)，2.29(s，2H)。
实例32：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-4-甲基吡啶甲腈，I-32
合成化合物32.1.向2，6-二氯-4-甲基吡啶(10g，18.58mmol，1.0当量)于N-甲基吡咯烷(20ml)中的溶液中添加二-异丙基乙胺(6.6ml，36.25mmol，2.0当量)及2，4-二-甲氧基苯甲胺(93.2ml，18.58mmol，1.0当量)。在150℃下加热反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯32.1(7g，38.79％)。MS(ES)：m/z 293.76[M+H]+。
合成化合物32.2.向含化合物32.1(7g，23.89mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(70mL)中添加氰化锌(5.59g，47.78mmol，2当量)。使反应混合物脱气30分钟。随后向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(4.13g，3.583mmol，0.15当量)，且再脱气5分钟。将反应混合物在160℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯32.2(3.5g，51.66％)。MS(ES)：m/z 284.83[M+H]+。
合成化合物32.3.向32.2化合物(0.4g，1.413mmol，1.0当量)中添加三氟乙酸(0.03mL，0.14mmol，0.1当量)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。在反应完成之后，通过使用NaHCO3溶液将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯32.3(0.2g，79.79％)。MS(ES)：m/z 134.15[M+H]+。
合成化合物32.4.使用通用程序B由32.3及21.1合成化合物32.4。(产率：48.79％)。MS(ES)：m/z 604.64[M+H]+。
合成I-32.使用通用程序C由32.4合成化合物I-32。(产率：41.50％)。MS(ES)：m/z504.43[M+H]+，LCMS纯度：100％HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.95(s，1H)，8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.69-7.66(t，J＝6Hz，2H)7.39-7.31(m，2H)，7.19(s，1H)，7.08(s，1H)，4.45(s，3H)，3.70(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例33：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-4-甲基吡啶甲腈，I-33
合成化合物33.1.使用通用程序B由24.1及32.2合成化合物33.1。(产率：53.43％)。MS(ES)：m/z 586.62[M+H]+。
合成I-33.使用通用程序C由33.1合成化合物I-33。(产率：58.39％)。MS(ES)：m/z502.43[M+H]+，LCMS纯度：100％HPLC纯度：96.90％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.85(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77-7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.27-7.17(m，3H)，7.09(s，1H)，6.73-6.73(d，J＝2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.59(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例34：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-34
合成化合物34.1.向1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯1(2.0g，8.62mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.79g，8.62mmol，1.当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.630g，0.862mmol，0.1当量)及2M磷酸钾水溶液(5.2ml)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的3％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯34.1(0.8g，39.80％)。MS(ES)：m/z 234.23[M+H]+。
合成化合物34.2.向含化合物34.1(0.800g，3.43mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.150g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得34.2(0.800g，96.82％)。MS(ES)：m/z204.25[M+H]+。
合成化合物34.3.使用通用程序A由13.4及34.2合成化合物34.3。(产率：55.35％)。MS(ES)：m/z 489.61[M+H]+。
合成化合物34.4.使用通用程序B由34.3及环丙烷甲酰胺合成化合物34.4。(产率：59.52％)。MS(ES)：m/z 489.48[M+H]+。
合成I-34.使用通用程序C由34.4合成化合物I-34。(产率：64.69％)。MS(ES)：m/z454.30[M+H]+，LCMS纯度99.64％HPLC纯度99.44％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.60(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42-7.41(d，J＝6.4Hz，1H)，7.24-7.13(m，2H)，3.88(s，3H)，3.55(s，3H)，3.15(s，1H)，1.97-1.94(t，J＝11.6Hz，1H)，0.74(bs，4H)。
实例35：N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-35
合成化合物35.1.使用通用程序A由所描绘的氨基苯甲酰胺及13.4合成化合物35.1。(产率：28.01％)。MS(ES)：m/z 506.49[M+H]+。
合成化合物35.2.使用通用程序B由35.1及环丙烷甲酰胺合成化合物35.2。(产率：66.35％)。MS(ES)：m/z 555.53[M+H]+。
合成I-35使用通用程序C由35.2合成化合物I-35。(产率：81.04％)。MS(ES)：m/z471.47[M+H]+，LCMS纯度：100％HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.61(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44-7.42(d，J＝8Hz，1H)7.26-7.17(m，2H)，3.87(s，3H)，3.49-3.48(d，J＝5.6Hz，4H)，2.02-1.99(m，1H)，1.88-1.83(m，4H)，0.78(s，4H)。
实例36：合成(6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮，I-36
合成化合物36.1.向含5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，12.45mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)中添加氰化锌(1.456g，12.45mmol，1.0当量)。随后在微波中在150℃下加热反应混合物15分钟。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得36.1。(产率：68.69％)。MS(ES)：m/z 188.13[M+H]+。
合成化合物36.2.向化合物36.1(1.6g，8.55mmol，1.0当量)及氢氧化钠(1.0g，25.65mmol，3.0当量)中添加水(30mL)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用HCl酸化水层，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得36.2。(产率：62.41％)。MS(ES)：m/z 207.12[M+H]+。
合成化合物36.3.在0℃下向36.2(0.5g，2.43mmol，1.0当量)及吡咯烷(0.19g，2.67mmol，1.1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经冷却溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐))(1.846g，4.86mmol，2.0当量)，后接N，N-二异丙基乙胺(0.94g，7.29mmol，3.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在3％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯36.3(0.39g，62.34％)。MS(ES)：m/z 260.23[M+H]+。
合成化合物36.4.使用通用程序B由36.3及21.1合成化合物。(产率：33.02％)。MS(ES)：m/z 714.28[M+H]+。
合成I-36.使用通用程序C由36.4合成化合物I-36。(产率：47.23％)。MS(ES)：m/z630.38[M+H]+，LCMS纯度94.45％，HPLC纯度94.64％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.13(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83-7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.68(d，，J＝8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.19(s，1H)，7.03(s，1H)，4.44(s，3H)，3.69(s，3H)，3.44-3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10-3.07(t，J＝6.4Hz，2H)，1.87-1.78(m，4H)。
实例37：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-37
合成化合物37.1.使用通用程序B由21.1及37.1(在二恶烷中用碘化铜由3-溴-6-氨基吡啶甲腈及吡咯烷酮制备)合成化合物37.1。(产率：54.82％)。MS(ES)：m/z 657.66[M+H]+。
合成I-37.使用通用程序C由37.1合成化合物I-37。(产率：52.13％)。MS(ES)：m/z573.22[M+H]+，LCMS纯度：99.71％HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.16(s，1H)，8.37-8.33(m，1H)，7.89-7.87(d，J＝9.2Hz，2H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.210(s，1H)，7.031(s，1H，)4.46(s，3H)，3.84-3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.091(s，4H)。
实例38：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈，I-38
合成化合物38.21.使用通用程序B由6-氨基-3-甲基吡嗪-2-甲腈及21.1合成化合物38.1。(产率：50.04％)。MS(ES)：m/z 589.58[M+H]+。
合成I-38.使用通用程序C由38.1合成化合物I-38。(产率：38.89％)。MS(ES)：m/z505.43[M+H]+，LCMS纯度：100％HPLC纯度：94.10％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.55(s，1H)，10.26(s，1H)，9.44(s，1H)，8.47(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，6.97(s，1H)，4.47(s，3H)，3.71(s，3H)，2.57(s，3H)。
实例39：(S)-6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-39
合成化合物39.1.使用通用程序B由21.1及39.1a(其自身使用通用程序B由3-甲氧基吡咯烷及3-溴-6-氨基吡啶甲腈制备)合成化合物39.1。(产率：39.70％)。MS(ES)：m/z673.70[M+H]+。
合成I-39.使用通用程序C由39.1合成化合物I-39。(产率：58.83％)。MS(ES)：m/z589.49[M+H]+，LCMS纯度：98.08％，HPLC纯度：99.07％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.5(s，1H)，9.67(s，1H)，8.37(s，1H)，7.91(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.46-7.38(m，3H)，7.25(s，1H)，7.11(s，1H)，4.48(s，3H)，3.75(s，4H)，3.61-3.49(m，3H)，3.29(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)。
实例40：合成3-(氮杂环丁-1-基)-6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-40
合成化合物40.1.使用通用程序B由21.1及40.2(使用通用程序B由3-溴-6-氨基吡啶甲腈及氮杂环丁烷制备)合成化合物40.1。(产率：62.47％)。MS(ES)：m/z 629.53[M+H]+。
合成I-40.使用通用程序C由40.1合成化合物I-40。(产率：68.82％)。MS(ES)：m/z545.55[M+H]+，LCMS纯度：99.57％HPLC纯度：99.07％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.78(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.44-7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，7.16-7.06(m，2H)，4.45(s，3H)，4.08(s，4H)3.72(s，3H)2.35(s，2H)。
实例41：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-41
合成化合物41.1.使用通用程序A由13.4及541.3合成化合物41.1。(产率：39.37％)。MS(ES)：m/z 504.94[M+H]+。
合成化合物41.2.使用通用程序B由41.1及环丙烷甲酰胺合成化合物41.2。(产率：59.28％)。MS(ES)：m/z 553.59[M+H]+。
合成I-41.使用通用程序C由41.2合成化合物I-41。(产率：45.37％)。MS(ES)：m/z469.42[M+H]+，LCMS纯度，95.30％，HPLC纯度：97.70％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.42(s，1H)，10.55(s，1H)，8.67(s，1H)，7.56-7.55(d，J＝7.5Hz 2H)，7.39-7.20(m，3H)3.66(s，3H)3.39(s，3H)，2.30(s，3H)，2.02-1.99(t，J＝6Hz 1H)，0.74-0.74(s，4H)。
实例42：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-异丙基吡啶甲腈，I-42
合成化合物42.1.向6-氨基-3-溴吡啶甲腈(0.250g，1.26mmol，1.0当量)及4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.53g，3.172mmol，2.5当量)于1，4-二恶烷(6mL)及水(1mL)的混合物中的溶液中添加磷酸钾(0.940g，4.44mmol，3.5当量)、乙酸钯(0.029g，0.126mmol，0.1当量)及三苯基膦(0.067g，0.253mmol，0.2当量)。使反应混合物脱气15分钟，且随后在100℃下加热2小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯42.1(0.110g，54.73％)。MS(ES)：m/z 160.24[M+H]+。
合成化合物42.2.在氮气气氛下向42.1(0.100g，6.2mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.040g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续16小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得42.2(0.075g，74.06％)。MS(ES)：m/z 162.37[M+H]+。
合成化合物42.3.使用通用程序B由6-氨基-3-异丙基吡啶甲腈及21.1合成化合物42.3。(产率：41.64％)。MS(ES)：m/z 616.58[M+H]+。
合成I-42.使用通用程序C由42.3合成化合物I-42。(产率：73.93％)。MS(ES)：m/z532.49[M+H]+，LCMS纯度：96.16％，HPLC纯度：96.88％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，9.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8.8Hz 1H)7.89-7.87(d，J＝9.2Hz1H)7.74-7.68(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，4.47(s，3H)3.73(s，3H)，3.18-3.15(t，J＝6.8Hz 1H)，1.27-1.25(d，J＝6.8Hz 6H)。
实例43：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-43
合成化合物43.1.使用通用程序A由13.4及N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物43.1。(产率：24.73％)。MS(ES)：m/z 486.79[M+H]+。
合成化合物43.2.使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及43.1合成化合物43.2。(产率：39.15％)。MS(ES)：m/z 559.61[M+H]+。
合成I-43.使用通用程序C由43.2合成化合物I-43。(产率：78.45％)。MS(ES)：m/z475.36[M+H]+，LCMS纯度：97.00％，HPLC纯度：96.41％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.52(s，1H)，10.04(s，1H)，8.35-8.33(d，J＝8.8Hz 1H)，8.09(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.11(s，1H)，3.35(s，3H)，3.20(s，3H)，2.52(s，3H)。
实例44：N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-44
合成化合物44.1.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及43.1合成化合物44.1。(产率：34.12％)。MS(ES)：m/z 569.60[M+H]+。
合成I-44.使用通用程序C由44.1合成化合物I-44。(产率：73.35％)。MS(ES)：m/z：485.36[M+H]+，LCMS纯度：99.02％，HPLC纯度：95.29％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.12(s，1H)，8.13(s，2H)，7.89-7.85(t，J＝7.6Hz 1H)，7.78-7.76(d，J＝7.6Hz 1H)，7.69-7.68(d，J＝7.2Hz 1H)，7.56-7.52(t，J＝7.2Hz 1H)，7.48-7.447(m，2H)，7.29(m，2H)，3.23(s，3H)，3.11(s，3H)。
实例45：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-45
合成化合物45.1.使用通用程序B由2，6-二甲基嘧啶-4-胺及43.1合成化合物45.1。(产率：38.18％)。MS(ES)：m/z 573.46[M+H]+。
合成I-45.使用通用程序C由45.1合成化合物。(产率：78.18％)。MS(ES)：m/z：489.41[M+H]+，LCMS纯度：99.40％，HPLC纯度：95.64％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.55(s，1H)，9.95(s，1H)，8.12(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.55-7.47(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.10(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例46：合成3-((3-氯丙基)氨基)-6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-46
合成I-46.使用通用程序C由40.4合成化合物I-46。(产率：48.61％)。MS(ES)：m/z：582.39[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度：98.78％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，9.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8.8Hz 1H)7.89-7.87(d，J＝9.2Hz1H)7.74-7.68(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，4.475(s，3H)，3.730(s，3H)，3.714(s，2H)3.334(s，2H)，2.016-1.983(t，J＝6.4Hz 2H)。
实例47：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(N-吗啉基)吡嗪-2-甲腈，I-47
合成化合物47.1.在微波照射下在180℃下加热6-氨基-3-溴吡嗪-2-甲腈(0.5g，2.51mmol，1.0当量)及吗啉(0.262g，3.01mmol，1.2当量)的混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯47.1(0.2g，产率：38.79％)。MS(ES)：m/z 206.22[M+H]+。
合成化合物47.2.使用通用程序B由21.1及47.1合成化合物47.2。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 660.66[M+H]+。
合成I-47.使用通用程序C由47.2合成化合物I-47。(产率：87.33％)。MS(ES)：m/z：576.46[M+H]+，LCMS纯度，99.22％，HPLC纯度：99.47％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.45(s，1H)，9.97(s，1H)，9.29(s，1H)，8.39(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.41-7.33(m，1H)，7.20(t，1H)，6.78(s，1H)，4.47(s，3H)，3.77(s，4H)，3.46(s，3H)，2.48(s，4H)。
实例48：合成(R)-6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈，I-48
合成化合物48.2.在0℃下向48.1(0.5g，2.5mmol，1.0当量)于N-甲基吡咯烷(2mL)及(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.41g，3.0mmol，1.2当量)中的混合物中添加二-异丙基乙胺(0.8mL，6.25mmol，2.5当量)。在微波中在180℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯48.2(0.140g，25.42％)。MS(ES)：m/z 220.25[M+H]+。
合成化合物48.3.按照实验方案I-14合成化合物48.3。
合成化合物48.4.使用通用程序B由48.2及48.3合成化合物48.4。(产率：50.28％)。MS(ES)：m/z 674.69[M+H]+。
合成I-48.使用通用程序C由48.4合成化合物I-48。(产率：57.96％)。MS(ES)：m/z：590.44[M+H]+，LCMS纯度：98.11％，HPLC纯度：99.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.22(s，1H)，9.70(s，1H)，9.19(s，1H)，8.30(s，1H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz 2H)，7.41-7.37(t，J＝15.6Hz 1H)，7.19(t，1H)，6.7(bs，1H)，4.47(s，3H)，4.10(bs，1H)，3.72(m，6H)，3.33(s，3H)3.28(s，3H)。
实例49：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶甲腈，I-49
合成化合物49.1.在0℃下向6-氨基-3-溴吡啶甲腈(2.0g，1.0mmol，1.0当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加三乙胺(7.3mL)。在反应混合物中吹扫二氧化碳30分钟，后接添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(0.82g，0.010mmol，0.1当量)。将反应混合物在130℃下搅拌24小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，获得49.1。(1.3g，72.65％)。MS(ES)：m/z 178.43[M+H]+。
合成化合物49.2.在0℃下在15分钟内向化合物49.1(1.3g，7.3mmol，1.0当量)于四氢呋喃(52mL)中的溶液中添加氯化甲基镁(7.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成之后，通过水使反应混合物淬灭，且用20％甲醇/二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用6％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯49.2(1.3g，34.61％)。MS(ES)：m/z 178.42[M+H]+。
合成化合物49.3.在0℃下向氢化钠于四氢呋喃中的溶液中添加化合物49.2。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。添加甲硫醚，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，通过水使反应混合物淬灭，且用10％甲醇/二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过在乙醚及戊烷中湿磨来对此进行进一步纯化，获得纯49.3(0.3g，92.67％)。MS(ES)：m/z 192.68[M+H]+。
合成化合物49.4.使用通用程序B由49.3及21.4合成化合物。(产率：45.62％)。MS(ES)：m/z 646.73[M+H]+。
合成I-49.使用通用程序C由49.1合成化合物I-49。(产率：63.99％)。MS(ES)：m/z：562.40[M+H]+，LCMS纯度，98.80％，HPLC纯度：98.44％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.05(s，1H)，8.49(s，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.68-7.65(t，J＝13.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.39-7.34(m，2H)，4.46(s，3H)，3.72(s，3H)，2.86(s，3H)，1.17(s，6H)。
实例50：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-50
合成化合物50.1.使用通用程序A由13.4及50.1合成化合物50.1。(产率：36.65％)。MS(ES)：m/z 572.04[M+H]+。
合成化合物50.2.使用通用程序B由50.1及环丙烷甲酰胺合成化合物50.2。(产率：65.34％)。MS(ES)：m/z 620.60[M+H]+。
合成I-50.使用通用程序C合成化合物I-50。(产率：58.11％)。MS(ES)：m/z：536.50[M+H]+，LCMS纯度，98.59％，HPLC纯度：96.72％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.42-7.39(d，J＝8.4Hz 1H)，7.04(t，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，4.43-4.41(t，J＝4.4Hz 1H)，4.22-4.18(d，J＝7.6Hz 2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.39(s，3H)，3.25(s，3H)，3.02(s，3H)，1.81(s，1H)，1.03-0.91(m，4H)。
实例51：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-51
合成化合物51.1.使用通用程序A由2-甲氧基-3-(3-甲基)-1，2，4-三唑-1-基苯胺及13.4合成化合物51.1。(产率：15.63％)。MS(ES)：m/z 490.91[M+H]+。
合成化合物51.2.使用通用程序B由51.1及环丙烷甲酰胺合成化合物51.2。(产率：90.97％)。MS(ES)：m/z 539.56[M+H]+。
合成I-51.使用通用程序C由51.2合成化合物I-51。(产率：65.84％)。MS(ES)：m/z：455.36[M+H]+，LCMS纯度：98.15％，HPLC纯度：97.35％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.86(s，1H)，7.85(s，2H)，7.67-7.65(d，J＝7.2Hz 1H)，7.49-7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(s，J＝8.4Hz 1H)，7.39-7.35(t，J＝8.4Hz 1H)，7.00(m，2H)，3.59(s，3H)，2.49(s，3H)，1.65-1.58(m，1H)，0.97-0.79(m，4H)。
实例53：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-(2，5-二甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-53
合成化合物53.1.在室温下向2-羟基-3-硝基苯甲醛(1g，5.9mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.8g，17.95mmol，3.0当量)。在5分钟之后，添加碘甲烷(0.45mL，7.18mmol，1.2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，得到粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯53.1(0.5g，46.13％)。MS(ES)：m/z 182.43[M+H]+。
合成化合物53.2.在室温下向含化合物53.1(0.5g，2.7mmol，1.0当量)的乙酸(10mL)中添加乙酸铵(0.12g，1.6mmol，0.5当量)及硝基乙烷(0.24g，3.31mmol，1.2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌15小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，得到粗物质。通过柱色谱使用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯53.2(0.25g，38.02％)。MS(ES)：m/z 239.53[M+H]+。
合成化合物53.3.在0℃下向含化合物53.2(0.15g，0.42mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5mL)中添加叠氮化钠(0.06g，0.21mmol，1.5当量)及对甲苯磺酸(0.06g，0.63mmol，0.5当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，得到粗物质。通过柱色谱使用1％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯53.3(0.25g，38.02％)。MS(ES)：m/z 239.53[M+H]+。
合成化合物53.4a.在0℃下向含化合物53.3(0.1g，0.42mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5mL)中添加碳酸钾(0.101g，0.80mmol，2当量)。随后添加碘甲烷(0.3g，0.55mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，得到粗物质。通过柱色谱使用1％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯53.4a(0.010g，38.02％)。MS(ES)：m/z 239.53[M+H]+。
合成化合物53.5.向含化合物53.4a(0.15g，0.6mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)中添加10％钯/碳(0.05g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得1.5(0.1g，75.82％)。MS(ES)：m/z 219.63[M+H]+。
合成化合物53.6.使用通用程序A由53.5及13.4合成化合物53.6(产率：21.66％)。。MS(ES)：m/z 504.94[M+H]+。
合成化合物53.7.使用通用程序B由53.6及环丙烷甲酰胺合成化合物53.7。(产率：45.60％)。MS(ES)：m/z 554.59[M+H]+。
合成I-53.使用通用程序C合成化合物I-53。(产率：58.98％)。MS(ES)：m/z：469.37[M+H]+，LCMS纯度：97.97％，HPLC纯度：95.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.86(s，1H)，7.85(s，2H)，7.67-7.65(d，J＝7.2Hz 1H)，7.49-7.47(d，J＝8.2Hz 1H)，6.81(s，J＝8.4Hz1H)，7.39-7.35(t，J＝8.4Hz 1H)，7.21(t，1H)，3.991(s，3H)，2.334(s，3H)，3.59(s，3H)，1.65-1.58(m，1H)，0.97-0.79(m，4H)。
实例54：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-54
合成化合物54.1.向1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(0.482g，1.68mmol，1.0当量)于乙酸(6mL)中的溶液中一次性添加铁粉(0.275g，5mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得54.1(0.35g，83.39％)。MS(ES)：m/z 204.18[M+H]+。
合成化合物54.2.在0℃下向含化合物54.1(6.35g，31.7mmol，1.0当量)的6N HCl(120mL)中添加亚硝酸钠(2.4g，34.9mmol，1.1当量)水溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后向反应混合物中添加含氯化锡(21.45g，95mmol，3.0当量)的浓HCl(31.75mL)，且在0℃下再搅拌2小时。在反应完成之后，过滤在反应混合物中所获得的固体，用浓HCl洗涤，且干燥，获得54.2(6.5g，95.28％)。MS(ES)：m/z 252.47[M+H]+。
合成化合物54.3.向含化合物54.2(1.5g，5.8mmol，1.0当量)的吡啶(15mL)中添加N-乙酰基乙酰胺(0.589g，5.8mmol，1.0当量)。在微波中在200℃下加热反应混合物5分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯54.3(1.2g，61.55％)。MS(ES)：m/z 283.43[M+H]+。
合成化合物54.4.向含化合物54.3(0.44g，1.56mmol，1.0当量)及二苯甲酮亚胺(0.37g，2.08mmol，1.33当量)的甲苯(5mL)中添加第三丁醇钠(0.22g，2.34mmol，1.5当量)、(2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘)(0.14g，0.23mmol，0.15当量)及Pd2(dba)3(0.1g，0.10mmol，0.07当量)。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯54.4(1.2g，83.3％)。MS(ES)：m/z 383.48[M+H]+。
合成化合物54.5.在0℃下在5分钟内向含化合物54.4(0.5g，1.44mmol，1.0当量)的四氢呋喃(5mL)中逐滴添加1N HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。随后用NaHCO3中和水层，且随后再次用乙酸乙酯萃取。合并这些有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得1.5(0.250g，87.62％)。MS(ES)：m/z 219.54[M+H]+。
合成化合物54.6.使用通用程序A由54.5及13.4合成化合物54.6。(产率：22.64％)。MS(ES)：m/z 420.58[M+H]+。
合成化合物54.7.使用通用程序B由54.6及环丙烷甲酰胺合成化合物54.7。(产率：59.69％)。MS(ES)：m/z 553.46[M+H]+。
合成I-54.使用通用程序C由54.7合成化合物I-54。(产率：65.53％)。MS(ES)：m/z：469.45[M+H]+，LCMS纯度，94.97％，HPLC纯度95.06％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.49(s，1H)，10.60(s，1H)，8.76(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.43(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05(s，1H)，0.80-0.78(t，J＝3.2Hz，4H)。
实例55：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-55
合成化合物55.1.向溴-2-甲氧基-3-硝基苯1(10g，43.1mmol，1.0当量)于乙酸(100mL)中的溶液中分批添加铁粉(12.03g，215.5mmol，5.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，在真空中浓缩，获得残余物，将其转移到水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得55.1(8g，91.87％)。MS(ES)：m/z 203.49[M+H]+。(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)乙酰胺
合成化合物55.2.在0℃下向化合物55.1(8g，39.6mmol，1.0当量)于水(80mL)中的悬浮液中添加亚硝酸钠(3.27g，47.5mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，后接在0℃下添加氯化锡(14.96g，79.6mmol，2.0当量)，且搅拌3小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得55.2(7g，81.45％)。MS(ES)：m/z 218.34[M+H]+。
合成化合物55.3向含化合物55.2(5g，23.04mmol，1.0当量)的乙酸(50mL)中添加(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)乙酰胺(2.62g，23.04mmol，1.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且使用饱和NaHCO3溶液来中和，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得55.3(1.9g，30.76％)。MS(ES)：m/z 269.17[M+H]+。
合成化合物55.4.向含化合物55.3(1.9g，7.08mmol，1.0当量)的甲苯(20mL)中添加二苯甲酮亚胺(1.53g，8.50mmol，1.2当量)及第三丁醇钠(1.35g，14.16mmol，2.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。添加Pd2(dba)3(1.2g，1.41mmol，0.2当量)及2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(2.2g，3.54mmol，0.5当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得55.4(0.8g，30.64％)。MS(ES)：m/z369.27[M+H]+。
合成化合物55.5.在0℃下向含55.4(0.8g，2.17mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)中逐滴添加1N HCl(5mL，10.08mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，在真空中浓缩反应混合物，获得残余物，将其转移到水中，且使用饱和NaHCO3溶液来中和，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得55.5(0.35g，78.93％)。MS(ES)：m/z 205.26[M+H]+。
合成化合物55.6.使用通用程序A由13.4及55.5合成化合物55.6。(产率：46.46％)。MS(ES)：m/z 406.52[M+H]+。
合成化合物55.7.使用通用程序B由55.6及环丙烷甲酰胺合成化合物55.7。(产率：60.28％)。MS(ES)：m/z 539.87[M+H]+。
合成I-55.使用通用程序C由55.7合成化合物I-55。(产率：69.13％)。MS(ES)：m/z：455.30[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.54(s，1H)，8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55-7.52(d，J＝10.8Hz，2H)，7.34-7.27(m，3H)，7.18(t，1H)，3.31(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98-1.90(m，1H)，0.73(bs，4H)。
实例56：合成2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-N5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-56
合成化合物74.5.使用通用程序B由69.3及21.4合成化合物74.5。(产率：43.65％)。MS(ES)：m/z 636.68[M+H]+。
合成I-74.使用通用程序C由74.5合成化合物I-74。(产率：70.92％)。MS(ES)：m/z：552.55[M+H]+，LCMS纯度94.96％，HPLC纯度94.40％，1H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：9.62(s，1H)，8.90(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，4.47(s，3H)，3.74(s，3H)，3.34(s，3H)，2.96(s，3H)，2.96-1.49(d，6H)。
实例58：合成N-(7-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-58
合成化合物58.1.向4-氯-2-(甲基硫基)苯胺(1g，5.78mmol，1当量)于乙酸(1.2mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(3.93g，0.115mmol，20.0当量)及钨酸钠二水合物(1.70g，5.78mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且过滤所沉淀的产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，且充分干燥，获得58.1。(0.500g，产率：42.22％)。MS(ES)：m/z 206.55[M+H]+
合成化合物58.2.使用通用程序A由13.4及58.1合成化合物58.2。(产率：36.28％)。MS(ES)：m/z 492.33[M+H]+。
合成化合物58.3.使用通用程序B由58.2及环丙烷甲酰胺合成化合物58.3。(产率：33.36％)。MS(ES)：m/z 540.98[M+H]+。
合成I-58.使用通用程序C由58.3合成化合物I-58。(产率：53.84％)。MS(ES)：m/z：456.27[M+H]+，LCMS纯度：97.96％，HPLC纯度：97.97％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.78(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.79(s，1H)，7.25(s，1H)，3.24(s，3H)，1.98(s，1H)0.79(s，4H)。
实例59：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-59
合成化合物59.1.使用通用程序A由13.4及N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物59.1。(产率：26.37％)。MS(ES)：m/z 486.52[M+H]+。
合成化合物59.2.使用通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及59.1合成化合物59.2。(产率：34.47％)。MS(ES)：m/z 573.64[M+H]+。
合成I-59.使用通用程序C由59-2合成化合物I-59。(产率：27.37％)。MS(ES)：m/z：489.36[M+H]+，LCMS纯度：99.20％，HPLC纯度：97.79％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.46(s，1H)，9.71(s，1H)，8.98(s，1H)，8.06(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.50-7.46(t，J＝8Hz1H)，7.37(s，1H)，7.29-7.25(m，1H)，3.22(s，3H)，3.11(s，3H)2.39-2.39(d，J＝6.4Hz 6H)。
实例60：合成N-(2-((5-((6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-60
合成化合物60.1.使用通用程序B由6-氨基-3-甲基吡啶甲腈及59.1合成化合物60.1。(产率：33.36％)。MS(ES)：m/z 583.24[M+H]+。
合成I-60.使用通用程序C由60.1合成化合物I-60。(产率：81.81％)。MS(ES)：m/z：499.38[M+H]+，LCMS纯度：97.00％，HPLC纯度：97.57％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.52(s，1H)，9.99(s，1H)，8.10(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，3.23(s，3H)，3.11(s，3H)，2.41(s，3H)。
实例61：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-61
合成化合物61.1.使用通用程序B由171.2及环丙烷甲酰胺合成化合物61.1。(产率：42.79％)。MS(ES)：m/z 589.64[M+H]+。
合成I-61.使用通用程序C由61.1合成化合物I-61。(产率：91.75％)MS(ES)：m/z：502.36[M+H]+，LCMS纯度，98.50％，HPLC纯度97.87％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.93(s，1H)，8.36-8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16-8.13(d，J＝8Hz 1H)，7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(s，1H)，7.27(t，1H)，6.83-6.83(s，1H)，3.92(s，3H)，3.26(s，3H)，1.96(s，1H)0.84(S，4H)。
实例62：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-62
合成化合物62.1.向含化合物62.1a(0.280g，0.866mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(5.6mL)中添加4-碘-1-甲基-1H-咪唑(0.151g，0.693mmol，0.8当量)、Cs2CO3(0.566g，1.73mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.079g，0.173mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.100g，0.173mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在110℃下搅拌2小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combiflash使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯62.1(0.110g，47.50％)。MS(ES)：m/z 220.48[M]+。
合成化合物62.2.使用通用程序A由62.1及13.4合成化合物62.2。(产率：30.16％)。MS(ES)：m/z 505.43[M+H]+。
合成化合物62.3.在10℃下向化合物62.2(0.130g，0.257mmol，1.0当量)的CH2Cl2(3mL)中逐滴添加间-氯过氧苯甲酸(0.088g，0.514mmol，2.0当量)。随后使反应混合物达到室温，且搅拌30分钟。在反应完成之后，倾倒反应混合物，通过NaHCO3使其淬灭，且随后用乙酸乙酯萃取。合并经合并的滤液且在真空中浓缩，得到粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的27％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯62.3(0.1g，72.34％)。MS(ES)：m/z 537.57[M+H]+。
合成化合物62.4.使用通用程序B由62.3及环丙烷甲酰胺合成化合物62.4。(产率：35.76％)。MS(ES)：m/z 586.21[M+H]+。
合成I-62.使用通用程序C由62.4合成化合物I-62。(产率：74.85％)。MS(ES)：m/z：502.41[M+H]+，LCMS纯度，98.75％，HPLC纯度96.64％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.66(s，1H)，10.72(s，1H)，8.69(s，1H)，8.31-8.3(d，J＝2Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.78-7.74(t，J＝4.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，3.71(s，3H)，3.21(s，3H)，1.99(s，1H)，0.78(s，4H)。
实例63：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-63
合成化合物63.1.在0℃下向2，4-二氟-1-硝基苯(5.0g，31.43mmol，1.0当量)于吡啶(5mL)及MeOH(10mL)的混合物中的溶液中添加硫代甲醇钠(2.2g，31.43mmol，1.0当量)，且搅拌反应混合物15分钟。在完成后，将反应混合物转移到HCl水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩有机层，获得粗产物。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯63.1(4.0g，产率：67.99％)。MS(ES)：m/z 188.19[M+H]+。
合成化合物63.2.向63.1(4.0g，21.37mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.9g，42.74mmol，2.0当量)，后接3-甲基-1H-吡唑(2.11g，25.64mmol，1.2当量)。将反应混合物在140℃下搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩有机层，获得粗产物。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯63.2(2.0g，产率：37.54％)。MS(ES)：m/z 250.29[M+H]+。
合成化合物63.3.向63.2(2.0g，8.02mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得63.3(1.5g，85.25％)。MS(ES)：m/z220.31[M+H]+。
合成化合物63.4.使用通用程序A由63.3及13.4合成化合物63.4。(产率：34.74％)。MS(ES)：m/z：505.98[M+H]+。
合成化合物63.5.在0℃下向63.4(0.08g，0.158mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加间-氯过苯甲酸(0.054g，0.316mmol，2.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到NaHCO3水溶液中，且用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩有机层，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯63.5(0.07g，产率：82.29％).MS(ES)：m/z 537.98[M+H]+.
合成化合物63.6.使用通用程序A由63.5及环丙烷甲酰胺合成化合物63.6。(产率：39.30％)。MS(ES)：m/z：586.63[M+H]+。
合成I-63.使用通用程序C由63.6合成化合物I-63。(产率：38.92％)。MS(ES)：m/z：502.36[M+H]+，LCMS纯度，96.02％，HPLC纯度93.38％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.75(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，6.41(s，1H)，3.29(s，3H)，2.32(s，3H)，1.26(s，1H)，0.80(s，4H)。
实例64：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-64
合成化合物64.1.向Cs2CO3(70g，0.215mmol，1.9当量)于乙腈(500mL)中的悬浮液中添加N-甲基甲烷磺酰胺(13.62g，0.125mmol，1.1当量)，且冷却到0℃。随后在15分钟内在反应混合物中逐滴添加化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(25g，113.64mmol，1当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液，获得64.1。(27g，76.86％)。MS(ES)：m/z 310.13[M+H]+。
合成化合物64.2.向64.1(27g，87.34mmol，1当量)于MeOH(27mL)中的溶液中添加氯化铵(50mL)及锌粉(28.39g，43.68mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯64.2。(16g，65.62％)。MS(ES)：m/z 280.15[M+H]+
合成化合物64.3.向64.2(7g，25.08mmol，1.0当量)于甲苯(60mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼(9.55g，37.63mmol，1.5当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(2.89g，2.50mmol，0.1当量)、乙酸钾(8.11g，82.79mmol，3.3当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌3小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯64.3(3.5g，42.79％)。MS(ES)：m/z 327.22[M+H]+。
合成化合物64.4.向64.3(0.400g，1.23mmol，1.0当量)的溶液中添加含4-碘-1-甲基-1H-咪唑(0.306g，1.47mmol，1.2当量)的MeOH(4mL)及二甲氧基甲烷(1mL)的混合物。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0.141g，0.122mmol，0.1当量)、氟化铯(0.610g，4.04mmol，3.3当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在150℃下再搅拌5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯64.4(0.200g，58.18％)。MS(ES)：m/z 281.35[M+H]+。
合成化合物64.5.使用通用程序A由64.4及13.4合成化合物64.5(产率：37.94％)。MS(ES)：m/z 567.02[M+H]+。
合成化合物64.6.使用通用程序B由64.5及环丙烷甲酰胺合成化合物64.6。(产率：48.34％)。MS(ES)：m/z 615.67[M+H]+。
合成I-64.使用通用程序C由64-6合成化合物I-64。(产率：68.96％)。MS(ES)：m/z：531.44[M+H]+，LCMS纯度，99.64％，HPLC纯度99.59％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.54(s，1H)，10.61(s，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79-7.74(d，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.58-7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，1H)，3.73(s，3H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，2.02-2.01(m，J＝4.8Hz，1H)0.77-0.76(d，J＝7.2Hz，4H)。
实例65：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-65
合成化合物65.1.向N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1.0g，3.23mmol，1.0当量)中添加含1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，4.85mmol，1.5当量)的二恶烷(6mL)及水(4mL)的混合物。用氩气气氛使反应混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.12g，0.16mmol，0.05当量)及碳酸钾(0.89g，6.46mmol，2.0当量)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯65.1(0.8g，79.69％)。MS(ES)：m/z 311.33[M+H]+。
合成化合物65.2.向含化合物65.1(0.3g，9.66mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.056g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得65.2(0.22g，81.18％)。MS(ES)：m/z281.35[M+H]+。
合成化合物65.3.使用通用程序B由65.2及13.4合成化合物65.3，获得1.3。(产率：34.02％)。MS(ES)：m/z 567.06[M+H]+。
合成化合物65.4.使用通用程序B由65.3及环丙烷甲酰胺合成化合物65.4。(产率：60.59％)。MS(ES)：m/z 603.66[M+H]+。
合成I-65.使用通用程序C由65.4合成化合物I-65。(产率：75.31％)。MS(ES)：m/z：531.49[M+H]+，LCMS纯度：99.75％，HPLC纯度：99.36％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.61(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(s，2H)，7.65-7.626(d，J＝8Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，2.01-1.99(m，1H)，0.76(s，4H)。
实例80：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲腈，I-80
合成化合物80.1.使用通用程序B由6-氨基-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲腈及21.1合成化合物80.1。(产率：61.49％)。MS(ES)：m/z 647.66[M+H]+。
合成I-80.使用通用程序C由80.1合成化合物I-80。(产率：49.67％)。MS(ES)：m/z：563.47[M+H]+，LCMS纯度：99.59％，HPLC纯度96.08％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.54(s，1H)，10.41(s，1H)，9.53(s，1H)，8.52(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.24-7.12(m，1H)，6.92(s，1H)，4.48(s，3H)，3.72(s，3H)，3.17(s，3H)，1.55(s，6H)。
实例85：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-85
合成化合物85.1.在0℃下向含2，4-二氟-1-硝基苯(2g，12.5mmol，1.0当量)的吡啶(20mL)中添加甲基硫化钠(0.779g，12.5mmol，1当量)及MeOH(1ml)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯85.1(1.5g，63.74％)。MS(ES)：m/z 188.19[M+H]+。
合成化合物85.2.向含化合物85.1(2g，19.5mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.175g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得85.2(1.1g，87.32％)。MS(ES)：m/z 158.21[M+H]+。
合成化合物85.3.向含化合物85.2(1.1g，2.83mmol，1.0当量)的乙酸(10mL)中逐份添加钨酸钠(1g，1.05mmol，1.005当量)。使反应混合物在室温下搅拌5分钟。随后，在室温下逐滴添加30％过氧化氢溶液(18mL)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％-13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯85.3(0.410g，30.97％)。MS(ES)：m/z 190.20[M+H]+。
合成化合物85.4.使用通用程序A由85.3及13.4合成化合物85.4。(产率：23.91％)。MS(ES)：m/z 475.88[M+H]+。
合成化合物85.5.使用通用程序B由85.4及环丙烷甲酰胺合成化合物85.5。(产率：49.13％)。MS(ES)：m/z 524.53[M+H]+。
合成I-85.使用通用程序C由85.5合成化合物I-85。(产率：47.66％)。MS(ES)：m/z440.55[M+H]+，LCMS纯度：98.57％，HPLC纯度：98.64％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.56(s，1H)，10.66(s，1H)，8.54(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(s，2H)，3.23(s，3H)，2.03-2.00(t，J＝11.2Hz，1H)，1.95-1.92(m，1H)，0.77(bs，4H)。
实例87：N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-87
合成化合物87.1.使用通用程序B由6-(三氟甲基)吡啶-2-胺及43.1合成化合物87.1。(产率：47.67％)。MS(ES)：m/z 612.43[M+H]+。
合成I-87.使用通用程序C由87.1合成化合物I-87。(产率：86.96％)。MS(ES)：m/z：528.31[M+H]+，LCMS纯度：99.56％，HPLC纯度：99.86％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.07(s，1H)，8.23-8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.93-7.89(t，J＝8Hz，1H)，7.70-7.66(t，J＝9.2Hz，2H)，7.46-7.42(t，1H)，7.36-7.34(d，1H)，7.31-7.26(m，3H)，3.21(s，3H)，3.10(s，3H)。
实例89：合成N-(7-((4-(氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-89
合成化合物89.1.使用通用程序A由13.4及89.1a(由129.1及氮杂环丁烷制备)合成化合物89.1。(产率：26.96％)。MS(ES)：m/z 542.68[M+H]+。
合成化合物89.2.使用通用程序B由89.1及环丙烷甲酰胺合成化合物89.2。(产率：65.14％)。MS(ES)：m/z 590.26[M+H]+。
合成I-89.使用通用程序C由89.2合成化合物I-89。(产率：65.71％)。MS(ES)：m/z：506.43[M+H]+，LCMS纯度：95.17％，HPLC纯度：95.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.41(s，1H)，10.49(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.21(s，1H)，6.60(s，1H)，6.50-6.48(m，1H)，3.89-3.85(t，J＝7.2Hz，4H)，3.125(s，3H)，3.03(s，3H)，2.35-2.31(t，J＝3.6Hz，2H)，1.99(s，1H)，0.75(s，4H)。
实例93：合成N-(5-氯-2-((2-(二氟甲基)-5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-93
合成化合物93.1.使用通用程序A由13.4及N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物93.1。(产率：23.20％)。MS(ES)：m/z 521.46[M+H]+。
合成化合物93.2.使用通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及93.1合成化合物93.2。(产率：11.18％)。MS(ES)：m/z 608.45[M+H]+。
合成I-93.使用通用程序C由93.2合成化合物I-93。(产率：64.49％)。MS(ES)：m/z：523.21[M+H]+，LCMS纯度：95.68％，HPLC纯度：99.55％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.47(s，1H)，9.69(s，1H)，8.99(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71-7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.25(s，1H)，3.23(s，3H)，3.12(s，3H)，2.396-2.373(d，J＝9.2Hz，6H)。
实例94：合成N-(5-氯-2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-94
合成化合物94.1.使用通用程序A由13.4及N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物94.1。(产率：48.11％)。MS(ES)：m/z 521.71[M+H]+。
合成化合物94.2.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及94.1合成化合物94.2。(产率：24.27％)。MS(ES)：m/z 604.57[M+H]+。
合成I-94.使用通用程序C由94.2合成化合物I-94。(产率：58.10％)。MS(ES)：m/z：519.21[M+H]+，LCMS纯度：96.44％，HPLC纯度：95.53％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.12(s，1H)，8.16(s，1H)，8.13-8.12(d，J＝8.4Hz 1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.76-7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49-7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.23(s，1H)，3.24(s，3H)，3.13(s，3H)。
实例95：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-95
合成化合物95.1.使用通用程序A由13.4及95.1a(由135.2及三甲基环硼氧烷的Pd偶合制备)制备化合物95.1。(产率：24.26％)。MS(ES)：m/z 500.21[M+H]+。
合成化合物95.2.使用通用程序B由95.1及环丙烷甲酰胺合成化合物95.2。(产率：25.75％)。MS(ES)：m/z 549.56[M+H]+。
合成I-95.使用通用程序C由95.2合成化合物I-95。(产率：54.51％)。MS(ES)：m/z：465.32[M+H]+，LCMS纯度，99.07％，HPLC纯度99.11％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，10.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(t，1H)，7.27-7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，3.18(s，3H)，3.07(s，3H)，2.37(s，3H)，2.02-2.00(m，1H)，0.77(s，4H)。
实例96：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(甲氧基甲基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-96
合成化合物96.1.使用通用程序A由13.4及96.1a(通过135.2及Bu3SnCH2OMe的施蒂勒偶合(Stille coupling)，后接氢化来制备)合成化合物96.1。(产率：25.35％)。MS(ES)：m/z 530.99[M+H]+。
合成化合物96.2.使用通用程序B由96.1及环丙烷甲酰胺合成化合物96.2。(产率：46.63％)。MS(ES)：m/z 579.64[M+H]+。
合成I-96.使用通用程序C由96.2合成化合物I-96。(产率：52.24％)。MS(ES)：m/z：495.26[M+H]+，LCMS纯度，99.12％，HPLC纯度99.76％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.64(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.39-7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(t，1H)，4.45(s，2H)，3.40(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07(s，3H)，2.01(m，1H)，0.86(bs，4H)。
实例97：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-97
合成化合物97.1.使用通用程序A由13.4及95.1a合成化合物97.1。(产率：30.51％)。MS(ES)：m/z 500.8[M+H]+。
合成化合物97.2.使用通用程序B由97.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物97.2。(产率：35.51％)。MS(ES)：m/z 587.6[M+H]+。
合成I-97.使用通用程序C由97.2合成化合物I-97。(产率：60.70％)。MS(ES)：m/z：503.36[M+H]+，LCMS纯度：99.47％，HPLC纯度：99.55％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.42(s，1H)，9.81(s，1H)，8.45(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.19(d，1H)，7.16(t，1H)，3.17(s，3H)，3.10(s，3H)，2.42-2.41(d，J＝4Hz，6H)，2.34(s，3H)。
实例98：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-98
合成化合物98.1.在-5℃下向浓H2SO4(265mL)中分批添加4，6-二氯吡啶-2-胺(50g，306mmol，1.0当量)，且搅拌30分钟，后接逐滴添加硝酸(16.50mL)。使反应混合物在0℃下静置4天。在完成后，将反应混合物缓慢转移到碎冰中。添加饱和NaHCO3溶液到pH 8。过滤出所沉淀的固体，获得粗化合物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在8％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯98.1(30g，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.85(s，1H)，6.28(s，2H)。
合成化合物98.2.向98.1(17.5g，84.14mmol，1.0当量)于异丙醇(525mL)中的溶液中添加铁粉(23.6g，420mmol，5.0当量)，且搅拌。在10℃下向此混合物中逐滴添加6N HCl(70mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，添加饱和NaHCO3溶液到pH 8。经由硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得98.2(14g，93.47％)。MS(ES)：m/z 178[M+H]+。
合成化合物98.3.向98.2(10g，56.10mmol，1.0当量)及乙酸(3.7g，61.71mmol，1.1当量)的混合物中添加伊通氏试剂(Eaton′s Reagent)(4.5mL，4.5v)，且在100℃下加热4小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，用饱和NaHCO3溶液中和，且过滤所沉淀的产物，充分干燥，获得98.3(8.0g，70.49％)。MS(ES)：m/z 203.2[M+H]+。
合成化合物98.4.向1.3(8.0g，39.61mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(144mL)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(23.2g，277.3mmol，7.0当量)，后接吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.99g，3.96mmol，0.1当量)，且搅拌。在70℃下加热反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，得到纯98.4(8.0g，70.60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.30(s，1H)，5.89-5.85(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.82(s，3H)，2.40-2.31(m，1H)，2.12-2.10(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.85-1.66(m，3H)。
合成化合物98.5.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺合成化合物98.5。(产率：26.96％)。MS(ES)：m/z 455.23[M+H]+。
合成化合物98.6.使用通用程序B由98.5及环丙烷甲酰胺合成化合物98.6。(产率：62.33％)。MS(ES)：m/z 504.58[M+H]+。
合成I-98.使用通用程序C由98.6合成化合物I-98(产率：74.04％)。MS(ES)：m/z420.48[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.15％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.88(s，1H)，7.75(m，1H)，7.71-7.68(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.35-7.31(t，J＝8Hz，1H)，4.49(s，3H)，3.82(s，3H)，2.60(s，3H)，1.87(s 1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.90-0.86(s，2H)。
实例100：合成N-7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-2-甲基-N5-(6-甲基哒嗪-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-100
合成化合物100.1.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺合成化合物100.1。(产率：26.96％)。MS(ES)：m/z 455.23[M+H]+。
合成化合物100.2.使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及100.1合成化合物100.2。(产率：60.36％)。MS(ES)：m/z 527.54[M+H]+。
合成I-100.使用通用程序C由100.2合成化合物I-100。(产率：49.29％)。MS(ES)：m/z 444.37[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.35％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.20(s，1H).7.75-7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.55-7.52(d，1H)，7.39-7.35(t，J＝8.4Hz，1H)6.92(s1H)，4.49(s 3H)，3.80(s，3H)，2.62-2.57(d，J＝8.4Hz，6H)。
实例101：合成N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-2-甲基-N5-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-101
合成化合物101.1.使用通用程序B由5-甲基吡啶-2-胺及98.5合成化合物101.1。(产率：60.47％)。MS(ES)：m/z 527.61[M+H]+。
合成I-101.使用通用程序C由101.1合成化合物I-101。(产率：44.20％)。MS(ES)：m/z 443.68[M+H]+，LCMS纯度：96.63％，HPLC纯度：100.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.65(s，1H).8.18(s，1H)，7.95-7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.88-7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.22(d，J＝8.4Hz，1H)7.13-7.11(m，1H)4.47(s，3H)，3.74(s，3H)，3.57(s，1H)，2.69(s，3H)，2.334(s，3H)。
实例103：合成N-(7-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-103
合成化合物103.1.使用通用程序A由3-氯-2-甲氧基苯胺及98.4合成化合物103.1。(产率：21.08％)。MS(ES)：m/z 408.89[M+H]+。
合成化合物103.2.使用通用程序B由103.1及环丙烷甲酰胺合成化合物103.2。(产率：67.49％)。MS(ES)：m/z 456.25[M+H]+。
合成I-103.使用通用程序C由103.2合成化合物I-103。(产率：46.89％)。MS(ES)：m/z 372.32[M+H]+，LCMS纯度：100.00％，HPLC纯度98.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.36(s，1H)，10.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.67(s，1H)，7.37-7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，3.74(s，3H)，2.47(s，3H)，1.99-1.97(d，J＝8.4Hz，1H)，0.75-0.73(d，J＝6.4Hz，4H)。
实例104：合成N-(7-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-104
合成化合物104.1.使用通用程序A由3-氟-2-甲氧基苯胺及98.4合成化合物104.1。(产率：23.43％)。MS(ES)：m/z 391.84[M+H]+。
合成化合物104.2.使用通用程序B由104.1及环丙烷甲酰胺合成化合物104.2。(产率：47.24％)。MS(ES)：m/z 440.49[M+H]+。
合成I-104.使用通用程序C由104.2合成化合物I-104。(产率：58.20032593MS(ES)：m/z 356.36[M+H]+，LCMS纯度：99.83％，HPLC纯度：98.65％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.34(s，1H)10.53-10.53(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22-7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.06(q，J＝8.4Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，3.82(s，3H)，2.48(s，3H)，1.95-1.94(m，1H)，0.73-0.71(m，4H)。
实例105：合成N-(7-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-105
合成化合物105.1.使用通用程序A由3-氨基-2-甲氧基苯甲腈及98.4合成化合物105.1。(产率：21.58％)。MS(ES)：m/z 398.86[M+H]+。
合成化合物105.2.使用通用程序B由105.1及环丙烷甲酰胺合成化合物105.2。(产率：81.66％)。MS(ES)：m/z 447.51[M+H]+。
合成化合物I-105.使用通用程序C由105.2合成化合物I-105。(产率：56.01％)。MS(ES)：m/z 363.28[M+H]+，LCMS纯度：97.78％，HPLC纯度：97.09％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.40(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62-7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.41(m，2H)，7.27-7.23(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.44(s，3H)，1.97-1.93(m，1H)，0.72(s，4H)。
实例106：合成N-(7-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-106
合成化合物106.1.使用通用程序A由2-甲氧基苯胺及98.4合成化合物106.1。(产率：22.06％)。MS(ES)：m/z 373.85[M+H]+。
合成化合物106.2.使用通用程序B由106.1及环丙烷甲酰胺合成化合物106.2。(产率：56.92％)。MS(ES)：m/z 422.50[M+H]+。
合成化合物I-106.使用通用程序C由106.2合成化合物I-106。(产率：43.90％)。MS(ES)：m/z 338.28[M+H]+，LCMS纯度：99.35％，HPLC纯度：99.21％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.25(s，1H)，10.53(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38-7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.12(d，J＝3.2Hz，2H)，6.99-6.97(m，1H)，3.82(s，3H)，2.53(s，3H)，1.94(s，1H)，0.74(s，4H)。
实例107：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-107
合成化合物107.1使用通用程序A由98.4及34.2合成化合物107.1。(产率：14.37％)。MS(ES)：m/z 453.62[M+H]+。
合成化合物107.2.使用通用程序B由107.1及环丙烷甲酰胺合成化合物107.2。(产率：60.20％)。MS(ES)：m/z 502.72[M+H]+。
合成I-107.使用通用程序C由107.2合成化合物I-107。(产率：64.08％)。MS(ES)：m/z 418.44[M+H]+，LCMS纯度96.42％HPLC纯度99.75％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.33(s，1H)，10.41(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.32-7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.10(t，1H)，3.88(s，3H)，3.56(s，3H)，3.32(s，3H)，1.97-1.89(m，1H)，0.72(bs，4H)。
实例108：合成(6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮，I-108
合成化合物108.1.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺合成化合物108.1。(产率：37.59％)。MS(ES)：m/z 455.62[M+H]+。
合成化合物108.2.使用通用程序B由108.1及108.1a(由相对应羧酸及吡咯烷制备)合成化合物108.2。(产率：32.22％)。MS(ES)：m/z 678.81[M+H]+。
合成I-108.使用通用程序C由108.2合成化合物I-108。(产率：85.63％)。MS(ES)：m/z 594.52[M+H]+，LCMS纯度94.54％HPLC纯度94.49％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.45(s，1H)，9.99(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.79-7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.59(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31-7.20(m，2H)，4.45(s，3H)，3.72(s，3H)，3.44-3.40(t，J＝6Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.11-3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.78(m，4H)。
实例109：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-109
合成化合物109.1.使用通用程序B由98.5及37.1合成化合物109.1。(产率：43.98％)。MS(ES)：m/z 621.57[M+H]+。
合成I-109.使用通用程序C由109.1合成化合物I-109。(产率：89.97％)。MS(ES)：m/z 537.50[M+H]+，LCMS纯度99.64％HPLC纯度：99.16％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.86(s，1H).10.07(s，1H).8.17-8.11(m，2H).7.85-7.82(d，J＝9.2Hz.1H).7.73-7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.62-7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.45(s，3H)，3.81-3.78(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.72(s，3H)，2.48(s，3H)，2.17-2.07(m，2H)。
实例110：合成N-(7-((2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-110
合成化合物110.1.使用通用程序A由98.4及(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮合成化合物110.1。(产率：30.44％)。MS(ES)：m/z 470.53[M+H]+。
合成化合物110.2.使用通用程序B由110.1及环丙烷甲酰胺合成化合物110.2。(产率：60.41％)MS(ES)：m/z 519.64[M+H]+。
合成I-110.使用通用程序C由110.2合成化合物I-110。(产率：71.62％)。MS(ES)：m/z 435.37[M+H]+，LCMS纯度100％HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.38(s，1H)，10.48(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45-7.44(d，J＝7.2Hz，1H)7.24(s，1H)，7.19-7.17(d，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.51-3.48(t，J＝6Hz，4H)，2.48(s，3H)，1.86-1.85(d，J＝4Hz，4H)，1.99(s，1H)，0.79-0.75(m，4H)。
实例111：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈，I-111
合成化合物111.1.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺合成化合物111.1。(产率：32.90％)。MS(ES)：m/z 455.29[M+H]+。
合成化合物111.2.使用通用程序B由6-氨基-3-甲基吡嗪-2-甲腈及111.1合成化合物111.2。(产率：41.16％)。MS(ES)：m/z 553.64[M+H]+。
合成I-111.使用通用程序C由111.2合成化合物I-111。(产率：65.53％)。MS(ES)：m/z 469.42[M+H]+，LCMS纯度93.31％HPLC纯度95.22％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.44(s，1H)，10.15(s，1H)，9.28(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79-7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，4.47(s，3H)，3.73(s，3H)，2.56(s，3H)，2.51(s，3H)。
实例112：合成(S)-6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-112
合成化合物112.1使用通用程序B由98.5及112.1a(由相对应溴吡啶及甲氧基吡咯烷的缩合制备)合成化合物112.1。(产率：41.15％)。MS(ES)：m/z 637.72[M+H]+。
合成I-112.使用通用程序C由112.1合成化合物I-112(产率：80.02％)。MS(ES)：m/z 553.55[M+H]+，LCMS纯度：99.67％HPLC纯度：99.02％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.30(s，1H)，9.39(s，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.58-7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.42-7.33(m，3H)，4.47(s，3H)，4.09(s，1H)，3.76(s，3H)，3.57-3.46(m，3H)，3.28(s，3H)，2.46(s，4H)，2.08-1.99(s，2H)。
实例113：合成3-(氮杂环丁-1-基)-6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-113
合成化合物113.1.使用通用程序B由111.1及40.3合成化合物。(产率：53.93％)。MS(ES)：m/z 593.42[M+H]+。
合成I-113.使用通用程序C由113.1合成化合物I-113。(产率：48.22％)。MS(ES)：m/z 509.48[M+H]+，LCMS纯度，99.37％，HPLC纯度：97.42％，1H NMR(DMSO，400MHz)：7.76-7.74(d，J＝7.6Hz 1H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz 1H)，7.49(m，1H)，7.46-7.42(t，1H)，7.18-7.15(d，J＝7.6Hz 1H)，6.90(s，1H)，4.45(s，3H)，4.11-4.07(t，J＝7.2Hz 3H)，3.71(s，3H)，2.671(s，4H)，2.36-2.32(t，J＝8Hz 2H)。
实例114：合成N-(7-((3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-114
合成化合物114.1.使用通用程序A由98.4及541.3合成化合物114.1。(产率：37.31％)。MS(ES)：m/z 468.51[M+H]+。
合成化合物114.2.使用通用程序B由114.1及环丙烷甲酰胺合成化合物114.1。(产率：86.05％)。MS(ES)：m/z 517.42[M+H]+。
合成I-114.使用通用程序C由114.2合成化合物I-114。(产率：88.02％)。MS(ES)：m/z 433.34[M+H]+，LCMS纯度，99.18％，HPLC纯度：98.32％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.43(s，1H)，8.239(s，1H)，7.56-7.54(d，J＝7.6Hz 3H)，7.30-7.19(m，2H)，3.67(s，3H)，3.35(s，6H)，2.34(s，3H)，2.00-1.92(m，1H)，0.68-0.64(m，4H)。
实例115：合成3-异丙基-6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-115
合成化合物115.1.使用通用程序B由6-氨基-3-异丙基吡啶甲腈及111.1合成化合物115.1。(产率：43.16％)。MS(ES)：m/z 580.46[M+H]+。
合成I-115.使用通用程序C由115.1合成化合物I-115。(产率：74.44％)。MS(ES)：m/z 496.46[M+H]+，LCMS纯度：97.94％，HPLC纯度：98.18％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.41(s，1H)，9.81(s，1H)，8.07-8.04(s，J＝8.8Hz 1H)，7.95(s，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.61-7.59(d，J＝7.6Hz 1H)，7.42-7.34(m，2H)，4.47(s，3H)，3.34(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18(s，3H)，1.25(s，6H)。
实例116：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(N-吗啉基)吡嗪-2-甲腈，I-116
合成化合物116.1.使用通用程序B通过111.1及47.1合成化合物116.1。(产率：47.41％)。MS(ES)：m/z 624.68[M+H]+。
合成I-116.使用通用程序C由116.1合成化合物I-116。(产率：80.02％)。MS(ES)：m/z 540.50[M+H]+，LCMS纯度：98.06％，HPLC纯度：97.35％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.86(s，1H)，9.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73-7.72(s，J＝6.8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.36(t，J＝8Hz，2H)，7.03(s，1H)，4.48(s，3H)，3.77(s，7H)，3.46(s，4H)，2.48(s，3H)。
实例117：合成(R)-6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈，I-117
合成化合物117.2.在0℃下向含117.1化合物(0.5g，2.5mmol，1.0当量)的N-甲基吡咯烷(1mL)中添加化合物(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐1.1(0.41g，3.0mmol，1.2当量)，后接逐滴添加二-异丙基乙基胺(1.0mL，6.2mmol，2.5当量)。在微波中在180℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯117.2(0.140g，25.42％)。MS(ES)：m/z 220.25[M+H]+。
合成化合物117.3.按照I-111实验方案合成化合物117.3。
合成化合物117.4.使用通用程序B由117.2及117.3合成化合物117.4。(产率：45.37％)。MS(ES)：m/z 638.71[M+H]+。
合成I-117.使用通用程序C由117.4合成化合物I-117。(产率：70.89％)。MS(ES)：m/z 554.45[M+H]+，LCMS纯度：97.24％，HPLC纯度：97.40％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.35(s，1H)，9.57(s，1H)，9.06(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝8Hz 1H)，7.61-7.59(d，J＝8Hz 1H)，7.39-7.35(t，1H)，7.00(s，1H)，4.47(s，3H)，4.09(bs，1H)，3.68-3.61(m，2H)，3.31(s，4H)，3.28(s，3H)，2.46(s，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.29-1.23(m，1H)，0.88-0.84(t，1H)。
实例118：合成N-甲基-N-(2-((2-甲基-5-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺，I-118
合成化合物118.1.使用通用程序A由98.4及N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物118.1。(产率：50.88％)。MS(ES)：m/z 450.95[M+H]+。
合成化合物118.2.使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及118.1合成化合物118.2。(产率：11.41％)。MS(ES)：m/z 523.63[M+H]+。
合成化合物I-118.使用通用程序C由118.2合成化合物I-118。(产率：78.51％)。MS(ES)：m/z：439.32[M+H]+，LCMS纯度：93.91％，HPLC纯度：96.25％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.75(s，1H)，8.27-8.25(d，J＝9.2Hz 1H)，7.86(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.22-7.18(t，J＝7.2Hz 1H)，7.14(s，1H)，3.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.13(s，3H)，2.45(s，3H)。
实例120：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-120
合成化合物120.1.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及118.1合成化合物120.1。(产率：57.45％)。MS(ES)：m/z 533.86[M+H]+。
合成I-120.使用通用程序C由120.1合成化合物I-120。(产率：87.32％)。MS(ES)：m/z：449.41[M+H]+，LCMS纯度，96.00％，HPLC纯度：95.57％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.95(s，1H)，8.02-7.99(d，J＝8.8Hz 1H)，7.93(s，1H)，7.85-7.81(d，J＝7.2Hz 1H)，7.76-7.74(d，J＝8Hz 1H)，7.67-7.65(d，J＝7.2Hz 1H)，7.54-7.50(t，J＝7.2Hz 1H)，7.43-7.42(d，J＝6.8Hz 2H)，7.23-7.19(t，J＝8Hz 1H)，3.35(s，3H)，3.22(s，3H)3.13(s，3H)。
实例121：合成6-((7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶甲腈，I-121
合成化合物121.1.使用通用程序B由111.1及69.3合成化合物121.1。(产率：26.11％)。MS(ES)：m/z 610.70[M+H]+。
合成I-121.使用通用程序C由121.1合成化合物I-121。(产率：71.08％)。MS(ES)：m/z：526.49[M+H]+，LCMS纯度：99.72％，HPLC纯度：97.52％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.93(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81-7.79(d，J＝8.8Hz 1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.64-7.62(d，J＝8.8Hz 1H)，7.58(s，1H)，7.37-7.33(t，J＝7.6Hz 1H)，4.46(s，3H)，3.74(s，3H)，2.88(s，3H)，2.48(s，3H)1.24(s，6H)。
实例122：合成N-(7-((4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-122
合成化合物122.1.使用通用程序A由98.4及50.1合成化合物122.1。(产率：35.56％)。MS(ES)：m/z 536.06[M+H]+。
合成化合物122.2使用通用程序B由122.1及环丙烷甲酰胺合成化合物122.2。(产率：62.44％)。MS(ES)：m/z 584.71[M+H]+。
合成I-122.使用通用程序C由122.2合成化合物I-122。(产率：53.17％)。MS(ES)：m/z：500.41[M+H]+，LCMS纯度，97.61％，HPLC纯度：98.53％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.42-7.39(d，J＝8.4Hz 1H)，7.18(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，4.41-4.40(m，1H)，4.21-4.17(t，J＝7.6Hz 2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.39(s，3H)，3.23(s，3H)，3.01(s，3H)，2.64(s，3H)，1.81-1.78(t，J＝4.4Hz 1H)，0.99-0.91(m，4H)。
实例123：合成N-(2-((5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-123
合成化合物123.1.使用通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及123.1合成化合物123.1。(产率：24.58％)。MS(ES)：m/z 537.66[M+H]+。
合成化合物I-123.使用通用程序C由123.1合成化合物I-123。(产率：83.71％)，MS(ES)：m/z：453.30[M+H]+，LCMS纯度：99.46％，HPLC纯度：98.39％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.48(s，1H)，8.86(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.68-7.65(d，J＝10Hz，1H)，7.46-7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.21-7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.12(s，3H)，2.45(s，3H)2.37(s，6H)。
实例124：合成N-(2-((5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-124
合成化合物124.1.使用通用程序B由2，6-二甲基嘧啶-4-胺及118.1合成化合物124.1。(产率：66.24％)。MS(ES)：m/z 537.66[M+H]+。
合成化合物I-124.使用通用程序C由124.1合成化合物I-124。(产率：60.04)，MS(ES).m/z：453.54[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.66％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.39(s，1H)，9.74(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.66-7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.22-7.20(t，J＝8Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.11(s，3H)，2.46(s，3H)2.40(s，3H)2.29(s，3H)。
实例125：合成N-(2-((5-((6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-125
合成化合物125.1.使用获得1.2的通用程序B由6-氨基-3-甲基吡啶甲腈及118.1合成化合物125.1(产率：61.73％)，MS(ES)：m/z 547.65[M+H]+。
合成I-125.使用通用程序C由125.1合成化合物I-125。(产率：63.03％)，MS(ES)：m/z：463.30[M+H]+，LCMS纯度：95.86％，HPLC纯度：93.98％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.08(s，1H)，9.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80-7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.51(t，J＝7.6Hz 1H)，7.32(m，2H)，3.22(s，3H)，3.08(s，3H)，2.67(s，3H)2.39(s，3H)。
实例126：合成N-(7-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-126
合成化合物126.1.使用通用程序A由4-氯-2-(甲基硫基)苯胺及98.4合成化合物126.1。(产率：17.41％)。MS(ES)：m/z 424.36[M+H]+。
合成化合物126.2.在0℃下向126.1(0.170g，4.01mmol，1当量)于CH2Cl2(5mL)中的经冷却溶液中分批添加间氯过苯甲酸(0.076g，4.41mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯126.2(0.100g，54.69％)。MS(ES)：m/z 456.35[M+H]+。
合成化合物126.3.使用通用程序B由126.2及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：45.17％)。MS(ES)：m/z 505.00[M+H]+。
合成化合物I-126.使用通用程序C由126.3合成化合物I-126。(产率：60.02％)。MS(ES)：m/z：420.35[M+H]+，LCMS纯度：98.82％，HPLC纯度：99.01％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.53(s，1H)，10.62(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86-7.74(m，3H)，3.35(s，3H)，2.52(s，3H)，2.01-1.99(m，1H)，0.79(s，4H)。
实例127：合成N-甲基-N-(2-((2-甲基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺，I-127
合成化合物127.1.使用通用程序B由6-(三氟甲基)吡啶-2-胺及118.1合成化合物127.1。(产率：54.72％)。MS(ES)：m/z 576.61[M+H]+。
合成化合物I-127.使用通用程序C由127.1合成化合物I-127。(产率：41.83％)，MS(ES)：m/z：492.43[M+H]+，LCMS纯度：99.59％，HPLC纯度：99.22％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.41(s，1H)，9.89(s，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，3.35(s，3H)，3.22(s，3H)，2.48(s，3H)。
实例128：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-128
合成化合物128.1.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基-3-(4-甲基)-1，2，4-三唑-1-基苯胺合成化合物128.1。(产率：32.99％)。MS(ES)：m/z 454.93[M+H]+。
合成化合物128.2.使用通用程序B由128.1及环丙烷甲酰胺合成化合物128.2。(产率：49027％)。MS(ES)：m/z 503.58[M+H]+。
合成I-128.使用通用程序C由128.2合成化合物I-128。(产率：55.05％)。MS(ES)：m/z：419.34[M+H]+，LCMS纯度：94.68％，HPLC纯度：95.18％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.45(s，1H)，8.79(s，1H)，8.23(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45-7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29-7.26(t，J＝8Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H)，1.98(s，1H)0.75(bs，4H)。
实例129：合成N-(7-((4-(氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-129
合成化合物129.1.向129.1(由3-氟-6-硝基苯胺及甲磺酰氯，后接碘甲烷制备)(5.0g，20.14mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.98g，24.57mmol，1.22当量)，后接添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.88g，24.57mmol，1.22当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在完成后，将反应混合物转移到10％磷酸钠溶液(90mL)中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的35％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得129.1。(3.4g，59.16％)。MS(ES)：m/z 286.32[M+H]+。
合成化合物129.2.向129.1(2.0g，7.01mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.8g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得129.2。(1.5g，83.84％)。MS(ES)：m/z 256.34[M+H]+。
合成化合物129.3.使用通用程序A由98.4及129.2合成化合物129.3。(产率：19.43％)。MS(ES)：m/z 506.47[M+H]+。
合成化合物129.4.使用通用程序B由129.3及环丙烷甲酰胺合成化合物129.4。(产率：37.25％)。MS(ES)：m/z 554.28[M+H]+。
合成I-129.使用通用程序C由129.4合成化合物I-129。(产率：60.16％)。MS(ES)：m/z：470.47[M+H]+，LCMS纯度，94.35％，HPLC纯度93.66％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.33(s，1H)，10.36(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.29-7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.49-6.47(m，1H)，3.88-3.81(m，4H)，3.14(s，3H)，3.07(s，3H)，2.34-2.29(m，3H)，1.92(m，2H)，1.24(s，1H)，0.73(bs，4H)。
实例130：合成N-(5-氯-2-((5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-130
合成化合物130.1.使用通用程序A由98.4及N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺合成化合物130.1。(产率：33.76％)。MS(ES)：m/z 485.40[M+H]+。
合成化合物130.2.使用通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及130.1合成化合物130.2。(产率：16.96％)。MS(ES)：m/z 572.10[M+H]+。
合成化合物I-130.使用通用程序C由130.2合成化合物I-130。(产率：73.30％)。MS(ES)：m/z：487.25[M+H]+，LCMS纯度：93.34％，HPLC纯度：99.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.49(s，1H)，8.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-.48(m，1H)，7.29(s，1H)，3.23(s，3H)，3.15(s，3H)，2.46(s，3H)，2.38-2.37(d，J＝3.6Hz，6H)。
实例131：合成N-(2-甲基-7-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-131
合成化合物131.1.使用通用程序A由98.4及95.1合成化合物131.1。(产率：34.64％)。MS(ES)：m/z 464.51[M+H]+。
合成化合物131.2.使用通用程序B由131.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：71.20％)。MS(ES)：m/z 513.26[M+H]+。
合成I-131.使用通用程序C由131.2合成化合物I-131。(产率：77.05％)。MS(ES)：m/z：429.29[M+H]+，LCMS纯度，96.15％，HPLC纯度95.55％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.35(s，1H)，10.42(s，1H)，7.74-7.71(d，J＝12Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.25-7.23(d，J＝8Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.09(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)，2.00(s，1H)，0.76(s，4H)。
实例132：合成N-(2-((5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-132
合成化合物132.1.使用通用程序B由131.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：61.79％)。MS(ES)：m/z 551.89[M+H]+。
合成I-132.使用通用程序C由132.1合成化合物I-132。(产率：75.11％)。MS(ES)：m/z：467.35[M+H]+，LCMS纯度，96.56％，HPLC纯度95.24％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.30(s，1H)，9.45(s，1H)，8.86(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59-7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.27-7.25(m，2H)，3.19(s，3H)，3.11(s，3H)，2.47(s，3H)，2.37(s，6H)，2.36(s，3H)。
实例133：合成N-(7-((3-(2，5-二甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-133
合成化合物133.1.使用通用程序A由98.4及66.5合成化合物133.1。(产率：18.66％)。MS(ES)：m/z 468.71[M+H]+。
合成化合物133.2.使用通用程序B由133.1及环丙烷甲酰胺合成化合物133.2。(产率：62.28％)。MS(ES)：m/z 517.46[M+H]+。
合成I-133.使用通用程序C由133.2合成化合物I-133。(产率：58.64％)。MS(ES)：m/z：433.37[M+H]+，LCMS纯度，97.76％，HPLC纯度98.61％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.56(s，1H)，10.66(s，1H)，8.26(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60-7.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.26-7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.47(m，1H)，0.78(s，4H)。
实例134：合成N-(5-氯-2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-134
合成化合物134.1.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及130-1合成化合物134.1。(产率：25.63％)。MS(ES)：m/z 568.07[M+H]+。
合成化合物I-134.使用通用程序C由134.1合成化合物I-134。(产率：66.54％)，MS(ES)：m/z：483.26[M+H]+，LCMS纯度：97.21％，HPLC纯度：96.63％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.77(s，1H)，9.96(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99-7.95(t，J＝18Hz，2H)，7.85(m，2H)，7.75-7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，3.24(s，3H)，3.15(s，3H)，2.49(s，3H)。
实例135：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-135
合成化合物135.1.向135.1a(由3-溴-6-硝基苯胺及甲磺酰氯，后接碘甲烷制备)(1.0g，3.23mmol，1.0当量)及4-甲基-1H-吡唑(0.4g，4.85mmol，1.5当量)于二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.06g，9.69mmol，3.0当量)。使反应混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，获得沉淀，对其进行过滤，且用水洗涤，获得粗产物。通过柱色谱使用100％CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯135.1(0.7g，69.73％)。MS(ES)：m/z 311.25[M+H]+。
合成化合物135.2.向化合物135.1(0.7g，2.25mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的混合物中添加10％钯/碳(0.1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得纯135.2(0.58g，91.72％)。MS(ES)：m/z 281.43[M+H]+。
合成化合物135.3.使用通用程序A由13.4及135.2合成化合物135.3。(产率：36.79％)。MS(ES)：m/z 567.82[M+H]+。
合成化合物135.4.使用通用程序B由135.3及环丙烷甲酰胺合成化合物135.4。(产率：51.80％)。MS(ES)：m/z 615.48[M+H]+。
合成I-135.使用通用程序C由135.4合成化合物I-135(产率：51.49％)。MS(ES)：m/z：531.40[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.54(s，1H)，10.63(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05-8.04(d，J＝2Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，7.38(s，1H)，3.26(s，3H)，3.12(s，3H)，2.14(s，3H)，2.02-2.01(m，1H)，0.78(bs，4H)。
实例136：合成N5-(5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)-2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-136
合成化合物136.1.向含化合物5-溴-2-硝基吡啶(1.0g，49.0mmol，1.0当量)及3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(0.841g，54mmol，1.1当量)的二甲亚砜(10mL)中添加碘化四丁铵(0.246g，73mmol，1.5当量)及碳酸钾(0.984g，98mmol，2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过用己烷湿磨来对此进行纯化，获得纯136.1(1.2g，87.84％)。MS(ES)：m/z 278.32[M+H]+。
合成化合物136.2.向含化合物136.1(1.2g，37mmol，1.0当量)的MeOH(120mL)中添加10％Pd/C(0.3g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得136.2(1g，93.43％)。MS(ES)：m/z248.34[M+H]+。
合成化合物136.3.使用通用程序A由13.4及2-甲氧基苯胺合成化合物136.3。(产率：37.65％)。MS(ES)：m/z 409.83[M+H]+。
合成化合物136.4.使用通用程序A由136.2及136.3合成化合物136.4。(产率：39.58％)。MS(ES)：m/z 620.72[M+H]+。
合成I-136.使用通用程序C由136.4合成化合物I-136。(产率：61.71％)。MS(ES)：m/z：536.36[M+H]+，LCMS纯度：97.99％，HPLC纯度：96.67％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.51(d，J＝6.4Hz，1H)，7.39(bs，2H)，7.14(bs，3H)，7.05-7.03(d，J＝8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.59-3.57(t，J＝5.2Hz，4H)，3.08(s，4H)，1.645-1.69(t，J＝5.2Hz，4H)，1.48-1.45(t，J＝5.2Hz，4H)。
实例137：合成5-((5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，I-137
合成化合物137.1.使用通用程序A由98.4及2-甲氧基苯胺合成化合物137.1。(产率：33.03％)。MS(ES)：m/z 373.85[M+H]+。
合成化合物137.2.使用通用程序B由137.1及136.2合成化合物137.2。(产率：56.21％)。MS(ES)：m/z 584.74[M+H]+。
合成I-137.使用通用程序C由137.2合成化合物I-137(产率：59.86％)。MS(ES)：m/z：500.46[M+H]+，LCMS纯度：97.89％，HPLC纯度：97.37％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.27(s，1H)，8.0(s，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.07-7.03(t，J＝7.2Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.74-3.71(t，J＝4.8Hz，3H)，3.16(s，4H)，2.60(s，4H)，1.76(s，4H)，1.59(s，4H)。
实例138：合成N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-N5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-138
合成化合物138.1.使用通用程序B由5-(2-甲氧基丙-2-基)-6-甲基吡嗪-2-胺及98.5合成化合物138.1。(产率：38.26％)。MS(ES)：m/z 600.70[M+H]+。
合成I-138.使用通用程序C由138.1合成化合物I-138。(产率：80.22％)。MS(ES)：m/z：516.46[M+H]+，LCMS纯度95.18％，HPLC纯度95.14％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.77(s，1H)，8.99(s，1H)，8.37(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，4.46(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34(s，3H)，2.95(s，3H)，2.33(s，3H)，1.489(s，6H)。
实例139：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-139
合成化合物139.1.向Cs2CO3(2.8g，0.008mmol，1.9当量)于乙腈(28mL)中的悬浮液中添加N-甲基甲烷磺酰胺(0.5g，0.004mmol，1.1当量)，且冷却到0℃。随后在15分钟内在反应混合物中逐滴添加化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，0.004mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液，获得139.1。(0.8g，56.93％)。MS(ES)：m/z 310.12[M+H]+。
合成化合物139.2.向化合物139.1(1.0g，3.23mmol，1.0当量)及3-甲基-1H-吡唑(0.4g，4.85mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.06g，9.69mmol，3.0当量)。使反应混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，获得沉淀，对其进行过滤，且用水洗涤，获得粗产物。通过柱色谱使用100％CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯139.2(0.7g，69.73％)。MS(ES)：m/z 311.25[M+H]+。
合成化合物139.3.向化合物139.2(0.7g，2.25mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的混合物中添加10％钯/碳(0.1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得纯139.3(0.58g，91.72％)。MS(ES)：m/z 281.43[M+H]+。
合成化合物139.4.使用通用程序A由139.3及13.4合成化合物139.4。(产率：23.77％)。MS(ES)：m/z 567.48[M+H]+。
合成化合物139.5.使用通用程序B由139.4及环丙烷甲酰胺合成化合物139.5。(产率：42.97％)。MS(ES)：m/z 615.47[M+H]+。
合成I-139.使用通用程序C由139.5合成化合物I-139。(产率：51.72％)。MS(ES)：m/z：531.26[M+H]+，LCMS纯度，95.07％，HPLC纯度91.48％，1H NMR(CDCl3，400MHz)：13.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89-7.87(d，J＝6.4Hz，3H)，7.66-7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(t，1H)，6.32(s，2H)，3.38(s，3H)，3.10(s，3H)，2.43(s，3H)，2.13(s，1H)，1.13(bs，2H)，0.95(bs，2H)。
实例140：合成3-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，I-140
合成化合物140.1.向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.2g，5.68mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续30分钟。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得140.1(0.8g，77.70％)。MS(ES)：m/z 182.43[M+H]+。
合成化合物140.2.使用通用程序A由140.1及13.4合成化合物140.2。(产率：37.95％)。MS(ES)：m/z 467.38[M+H]+。
合成化合物140.3.使用通用程序B由140.2及环丙烷甲酰胺合成化合物140.3。(产率：51.87％)。MS(ES)：m/z 516.49[M+H]+。
合成化合物140.4.向含化合物140.3(0.070g，0.135mmol，1.0当量)的MeOH(0.8mL)中添加氢氧化钠(0.027g，0.67mmol，5.0当量)水溶液(0.2mL)。在反应完成之后，浓缩反应混合物，且随后转移到冷水中。通过使用1N HCl将溶液的pH调节到6-7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得140.4(0.031g，52.21％)。MS(ES)：m/z 502.36[M+H]+。
合成I-140.使用通用程序C由140.4合成化合物I-140。(产率：93.87％)。MS(ES)：m/z：418.34[M+H]+，LCMS纯度，95.16％，HPLC纯度97.43％，1H NMR(CDCl3，400MHz)：10.66(s，1H)，8.45(s，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.38(s，1H)，7.27-7.23(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.01-1.98(t，J＝5.2Hz，1H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例141：合成3-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，I-141
合成化合物141.1.使用通用程序A由11.4及140.1合成化合物141.1。(产率：46.49％)。MS(ES)：m/z 431.28[M+H]+。
合成化合物141.2.使用通用程序B由141.1及环丙烷甲酰胺合成化合物141.2。(产率：77.02％)。MS(ES)：m/z 480.56[M+H]+。
合成化合物141.3.向含化合物141.2(0.130g，0.27mmol，1.0当量)的MeOH(1.6mL)中添加氢氧化钠(0.055g，1.35mmol，5.0当量)水溶液(0.4mL)。在反应完成之后，浓缩反应混合物，且随后转移到冷水中。通过使用1N HCl将溶液的pH调节到6-7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得141.3(0.070g，53.22％)。MS(ES)：m/z 466.27[M+H]+。
合成I-141.使用通用程序C由141.3合成化合物I-141。(产率：88.49％)。MS(ES)：m/z：382.33[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.11(s，1H)，10.80(s，1H)，8.56(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59-7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.24(t，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.70(s，3H)，1.99(s，1H)，0.79(bs，4H)。
实例142：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-142
合成化合物142.1.向4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(15g，79.97mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(150mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼(30.56g，12.03mmol，1.5当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加Pd2(dba)3(7.3g，8.02mmol，0.1当量)、乙酸钾(2.6g，26.47mmol，3.3当量)、三环己基膦(4.5g，16.04mmol，0.2当量)，且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在85℃下再搅拌3小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯142.1(12g，53.77％)。MS(ES)：m/z 280.10[M+H]+。
合成化合物142.2.向142.1(12g，43.00mmol，1.0当量)于二甲氧基乙烷(90mL)及水(30mL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1-甲基-1H-咪唑(8.31g，51.59mmol，1.2当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(4.96g，4.30mmol，0.1当量)、碳酸钾(19.6g，0.141mmol，3.3当量)，且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在150℃下再搅拌5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯142.2(2g，19.94％)。MS(ES)：m/z 234.23[M+H]+。
合成化合物142.3.向142.2(2g，8.58mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得142.3(0.750g，43.03％)。MS(ES)：m/z204.25[M+H]+。
合成化合物142.4.使用通用程序A由13.4及142.3合成化合物142.4(产率：21.96％)。MS(ES)：m/z 489.92[M+H]+。
合成化合物142.5.使用通用程序B由142.4及环丙烷甲酰胺合成化合物142.5。(产率：45.48％)。MS(ES)：m/z 538.57[M+H]+。
合成I-142.使用通用程序C由142.5合成化合物I-142。(产率：11.86％)。MS(ES)：m/z：454.4[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.52(s，1H)，10.61(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.50-7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23-7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.15(d，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.77(s，3H)，2.03(s，1H)，0.78(s，4H)。
实例143：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-143
合成化合物143.1.使用通用程序A由142.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物143.1(产率：42.77％)。MS(ES)：m/z 572.69[M+H]+。
合成I-143.使用通用程序C由143.1合成化合物I-143。(产率：58.63％)。MS(ES)：m/z：488.36[M+H]+，LCMS纯度：99.21％，HPLC纯度：98.76％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.13(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89-7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.24-7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23(t，1H)，7.14(s，1H)，3.96(s，3H)，3.76(s，3H)。
实例144：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-144
合成化合物144.1.使用获得1.4的通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及142.4合成化合物。(产率：63.70％)。MS(ES)：m/z 576.62[M+H]+。
合成化合物I-144.使用通用程序C由144.1合成化合物I-144。(产率：39.04％)。MS(ES)：m/z：492.36[M+H]+，LCMS纯度：96.07％，HPLC纯度：99.05％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.41(s，1H)，9.68(s，1H)，8.97(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74-7.71(d，J＝12Hz，1H)，7.62-7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.34(t，J＝10.8Hz，2H)，7.23-7.10(m，3H)，3.94(s，3H)，3.73(s，3H)，3.73(s，3H)，2.37(s，3H)。
实例145：合成N-(2-甲基-7-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-145
合成化合物145.1.使用通用程序A由98.4及135.2合成化合物145.1。(产率：26.45％)。MS(ES)：m/z 531.38[M+H]+。
合成化合物145.2.使用通用程序B由145.1及环丙烷甲酰胺合成化合物145.1。(产率：48.85％)。MS(ES)：m/z 579.43[M+H]+。
合成化合物I-145.使用通用程序C由145.2合成化合物I-145。(产率：58.50％)。MS(ES)：m/z：495.36[M+H]+，LCMS纯度，98.27％，HPLC纯度95.07％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.47(s，1H)，8.36(s，1H)，8.02-8.01(d，J＝2Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60(s，1H)，3.26(s，3H)，3.15(s，3H)，2.49(s，3H)，2.09(s，3H)，1.98(s，1H)，0.76-0.69(m，4H)。
实例146：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-146
合成化合物146.2.向化合物146.1(7g，38.6mmol，1.0当量)于乙酸(70mL)中的溶液中添加硝基乙烷(3.4g，46.4mmol，1.2当量)及乙酸铵(4.4g，58.3mmol，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得纯146.2(5g，54.32％)。MS(ES)：m/z 239.56[M+H]+。
合成化合物146.3.向化合物146.2(5g，21.08mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加叠氮化钠(4.09g，63.02mmol，3.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯146.3(4.3g，87.46％)。MS(ES)：m/z 235.48[M+H]+。
合成化合物146.4a.向化合物146.3(4.3g，18.3mmol，1.0当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.07g，36.7mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。随后，逐滴添加碘甲烷(3.1g，22.0mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯146.4a(0.5g，10.97％)以及纯146.4b及纯146.4c。MS(ES)：m/z 249.71[M+H]+。
合成化合物146.5.向化合物146.4a(0.130g，0.05mmol，1.0当量)于甲醇中的溶液中添加10％钯/木炭(0.04g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续18小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得粗物质。通过柱色谱使用2.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯146.5(0.110g，96.24％)。MS(ES)：m/z 219.54[M+H]+。
合成化合物146.6.使用通用程序A由146.5及13.4合成化合物146.6。(产率：35.44％)。MS(ES)：m/z 504.21[M+H]+。
合成化合物146.7.使用通用程序B由146.6及环丙烷甲酰胺合成化合物146.7。(产率：55.73％)。MS(ES)：m/z 553.48[M+H]+。
合成化合物I-146.使用通用程序C由146.7合成化合物I-146。(产率：53.62％)。MS(ES)：m/z：469.37[M+H]+，LCMS纯度，100.00％，HPLC纯度98.46％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.83(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.47(s，3H)，2.01(s，1H)，0.76-0.76(m，4H)。
实例147：N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-147
合成化合物147.1使用通用程序A由13.4及212.1合成化合物。(产率：17.79％)。MS(ES)：m/z 567.84[M+H]+。
合成化合物147.2.使用通用程序B由147.1及环丙烷甲酰胺合成化合物147.2。(产率：47.88％)。MS(ES)：m/z 615.48[M+H]+。
合成I-147.使用通用程序C合成化合物I-147。(产率：66.84％)。MS(ES)：m/z：531.31[M+H]+，LCMS纯度，94.81％，HPLC纯度95.06％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.59(s，1H)，10.67(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(s，1H)，7.78-7.68(m，4H)，7.58-7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，1H)，3.77(s，3H)，3.27(s，3H)，3.13(s，3H)，2.00(s，1H)，0.79-0.78(d，J＝5.6Hz，4H)。
实例148：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-148
合成化合物148.1.使用通用程序B由145.1及环丙烷甲酰胺合成化合物148.1。(产率：42.79％)。MS(ES)：m/z 589.64[M+H]+。
合成I-148.使用通用程序C由148.1合成化合物I-148。(产率：91.75％)。MS(ES)：m/z：502.36[M+H]+，LCMS纯度，98.50％，HPLC纯度97.87％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.93(s，1H)，8.36-8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16-8.13(d，J＝8Hz 1H)，7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(s，1H)，7.27(t，1H)，6.83-6.83(s，1H)，3.92(s，3H)，3.26(s，3H)，1.96(s，1H)0.84(S，4H)。
实例149：合成N-(7-((3-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-149
合成化合物149.1.使用通用程序A由11.4及54.5合成化合物149.1。(产率：23.99％)。MS(ES)：m/z 468.52[M+H]+。
合成化合物149.2.使用通用程序B由149.1及环丙烷甲酰胺合成化合物149.2。(产率：78.00％)。MS(ES)：m/z 517.43[M+H]+。
合成149.使用通用程序C由149.2合成化合物I-149。(产率：69.36％)。MS(ES)：m/z：433.42[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度98.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.32(s，1H)，10.40(s，1H)，8.21(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.16-7.14(d，J＝8Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.46(s，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，1.98-1.95(t，J＝5.6Hz，1H)0.74-0.73(d，J＝5.6Hz，4H)。
实例150：合成N-(7-((4-(甲氧基甲基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-150
合成化合物150.1.使用通用程序A由98.4及96.3合成化合物150.1(产率：30.81％)。MS(ES)：m/z 495.01[M+H]+。
合成化合物150.2.使用通用程序B由150.1及环丙烷甲酰胺合成化合物150.2。(产率：16.69％)。MS(ES)：m/z 543.66[M+H]+。
合成I-150.使用通用程序C由150.2合成化合物I-150。(产率：69.93％)。MS(ES)：m/z：459.46[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.52％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.34(s，1H)，10.44(s，1H)，7.84-7.80(d，J＝15.6Hz，2H)，7.57-7.55(d，J＝15.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，4.43(s，3H)，3.19(s，3H)，3.09(s，3H)，2.55(s，2H)，2.47(s，3H)，1.96(s，1H)，0.85(s，4H)。
实例151：合成N-(7-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-151
合成化合物151.1.使用通用程序A由98.4及142.3合成化合物151.1。(产率：31.59％)。MS(ES)：m/z 553.94[M+H]+。
合成化合物151.2.使用通用程序B由151.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：13.55％)。MS(ES)：m/z 502.59[M+H]+。
合成I-151.使用通用程序由151.2合成化合物I-151(产率：72.09％)。MS(ES)：m/z：418.3[M+H]+，LCMS纯度，95.14％，HPLC纯度96.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.37(s，1H)，10.50-10.45(d，J＝18Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)，3.35(s，3H)，2.00(s，1H)0.78-0.75(d，J＝9.6Hz，4H)。
实例152：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-152
合成化合物152.1.使用通用程序A由98.4及142.3合成化合物152.1。(产率：33.65％)。MS(ES)：m/z 453.59[M+H]+。
合成化合物152.2.使用通用程序B由5，6-二甲基吡嗪-2-胺及152.1合成化合物152.2。(产率：33.57％)。MS(ES)：m/z 540.25[M+H]+。
合成I-152.使用通用程序C由152.2合成化合物I-152。(产率：74.04％)。MS(ES)：m/z：456.4[M+H]+，LCMS纯度，100.00％，HPLC纯度96.54％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.29(s，1H)，9.47(s，1H)，8.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，2H)，7.46-7.31(m，1H)，7.18(s，1H)，7.11-7.06(t，J＝8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72(s，3H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.36-2.36(d，J＝3.6Hz，3H)。
实例153：合成N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-153
合成化合物153.1.用氩气使153.1a(通过硝基还原及tetrakis Pd催化的B2pin2硼化由135.1a制备)(1g，3.07mmol，1.0当量)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.74g，4.60mmol，1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.177g，1.53mmol，0.05当量)及碳酸钾(1.27g，9.2mmol，3.0当量)于二甲氧基乙烷(25mL)及水(09mL)的混合物中的混合物脱气30分钟。在微波下在135℃下再照射反应混合物1小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯153.1(0.500g，58.18％)。MS(ES)：m/z 281.35[M+H]+。
合成化合物153.2.使用通用程序A由153.1及98.4合成化合物153.2。(产率：45.84％)。MS(ES)：m/z 531.04[M+H]+。
合成化合物153.3.使用通用程序B由153.2及环丙烷甲酰胺合成化合物153.3。(产率：50.73％)。MS(ES)：m/z 579.69[M+H]+。
合成化合物I-153.使用通用程序C由153.3合成化合物I-153。(产率：37.38％)。MS(ES)：m/z：495.53[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.14％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.39(s，1H)，10.49(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.75(d，J＝6Hz，2H)，7.68-7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.53(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.76(s，3H)，3.30(s，3H)，3.19(s，3H)，2.56(s，3H)，2.00(s，1H)，0.77-0.76(d，J＝7.6Hz，4H)。
实例154：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-154
合成化合物154.1使用通用程序B由153.2及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物154.1。(产率：48.88％)。MS(ES)：m/z 653.73[M+H]+。
合成I-154.使用通用程序C由154.1合成化合物I-154。(产率：46.29％)。MS(ES)：m/z：569.4[M+H]+，LCMS纯度，98.65％，HPLC纯度98.39％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.48(s，1H)，9.74(s，1H)，8.97(s，1H)，8.14(s，1H)，7.82-7.77(t，J＝10Hz，3H)，7.60-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(t，1H)，3.78(s，3H)，3.28(s，3H)，3.11(s，3H)，2.39(s，6H)。
实例155：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((3-(1，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-155
合成化合物155.1.向含化合物66.4c(0.180g，7.2mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.072g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得1.2(0.130g，82.14％)。MS(ES)：m/z219.26[M+H]+。
合成化合物155.2.使用通用程序A由155.1及13.4合成化合物155.2。(产率：31.65％)。MS(ES)：m/z 504.94[M+H]+。
合成化合物155.3.使用通用程序B由155.2及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：51.12％)。MS(ES)：m/z 540.57[M+H]+。
合成I-155.使用通用程序C由155.3合成化合物I-155。(产率：61.25％)。MS(ES)：m/z：469.35[M+H]+，LCMS纯度：99.12％，HPLC纯度：97.52％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.50(s，1H)，10.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.09(t，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.47(s，3H)，2.01(s，1H)，0.76-0.74(d，J＝7.6Hz，4H)。
实例156：合成N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-156
合成化合物156.1.使用通用程序A由98.4及64.4合成化合物156.1。(产率：38.08％)。MS(ES)：m/z 531.48[M+H]+。
合成化合物156.2.使用通用程序B由156.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：44.52％)MS(ES)：m/z 579.67[M+H]+。
合成I-156.使用通用程序C由156.2合成化合物I-156。(产率：43.46％)。MS(ES)：m/z：495.4[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.46％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，10.51(s，1H)，8.27-8.25(d，J＝8.4Hz 1H)，7.81(s，2H)，7.68-7.60(m，4H)，3.71(s，3H)，3.22(s，3H)，3.12(s，3H)，2.47(s，3H)，1.25(s，1H)，0.85(bs，4H)。
实例157：合成N-(7-((3-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-157
合成化合物157.1.使用通用程序A由157.1a(通过66.4b氢化制备)及98.4合成化合物157.1。(产率：34.44％)。MS(ES)：m/z 468.68[M+H]+。
合成化合物157.2.使用通用程序B由157.1及环丙烷甲酰胺合成化合物157.2。(产率：54.73％)。MS(ES)：m/z 517.25[M+H]+。
合成I-157.使用通用程序C合成化合物I-157。(产率：53.55％)。MS(ES)：m/z：433.39[M+H]+，LCMS纯度，99.15％，HPLC纯度99.20％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.55(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.2-7.19(m，2H)，4.12(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)1.96(s，1H)，0.76(s，4H)。
实例158：合成N-(7-((3-(1，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-158
合成化合物158.1.向含化合物66.4c(0.700g，28.2mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.280g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得158.1(0.470g，76.37％)。MS(ES)：m/z219.26[M+H]+。
合成化合物158.2.使用通用程序A由158.1及98.4合成化合物158.2。(产率：22.90％)。MS(ES)：m/z 467.97[M+H]+。
合成化合物158.3.使用通用程序B由158.2及环丙烷甲酰胺合成化合物158.3。(产率：48.89％)。MS(ES)：m/z 517.61[M+H]+。
合成I-158.使用通用程序C由158.3合成化合物I-158。(产率：60.85％)。MS(ES)：m/z：433.42[M+H]+，LCMS纯度：100.00％，HPLC纯度：97.85％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.66(s，1H)，8.26(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60-7.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝6.4Hz，2H)，7.26-7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)2.62(s，3H)，2.47(s，3H)2.02(s，1H)，0.78(bs，4H)。
实例159：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-159
合成化合物159.1.使用通用程序A由2-(甲基硫基)苯胺及13.4合成化合物159.1。(产率：102％)。MS(ES)：m/z 425.89[M+H]+。
合成化合物159.2.在0℃下向159.1(0.1g，0.235mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(0.08g，0.470mmol，2.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到NaHCO3水溶液中，且用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩有机层，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯159.2(0.09g，产率：83.70％).MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物159.3.使用通用程序B由159.2及环丙烷甲酰胺合成化合物159.3。(产率：40.17％)。MS(ES)：m/z 506.54[M+H]+。
合成I-159.使用通用程序C由159.3合成化合物I-159。(产率：74.98％)。MS(ES)：m/z：422.32[M+H]+，LCMS纯度，97.70％，HPLC纯度97.90％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.75(s，1H)，8.79(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95-7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.79(d，J＝3.2Hz，2H)，7.39(m，1H)，3.21(s，3H)2.07-2.01(s，1H)，0.793(s，3H)。
实例160：合成6-((7-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-160
合成化合物160.1.使用通用程序B由142.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物160.1。(产率：28.75％)。MS(ES)：m/z 536.61[M+H]+。
合成化合物I-160.使用通用程序C由160.1合成化合物I-160。(产率：94.21％)。MS(ES)：m/z 452.5[M+H]+，LCMS纯度：97.45％，HPLC纯度：97.96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.57(s，1H)，11.23(s，1H)，10.51(s，1H)，10.07(s，1H)，8.23-8.14(m，2H)，7.82-7.80(t，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.59(d，J＝11.2Hz，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，3.87(s，3H)，3.23(s，3H)，2.43(s，3H)。
实例161：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-161
合成化合物161.1.在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(25.0g，126mmol，1.0当量)于CH2Cl2中的溶液中添加二甲基甲酰胺(0.463g，6.3mmol，0.05当量)，后接逐滴添加乙二酰氯(32.20g，253mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成之后，在真空中浓缩乙二酰氯及CH2Cl2，获得粗产物。随后将反应混合物直接用于下一步骤中。161.1(27g，98.76％)。MS(ES)：m/z 216.59[M+H]+。
合成化合物161.2.在0℃下向含化合物161.1(27g，125mmol，1.0当量)的甲苯(560ml)中添加乙酰亚胺乙酯盐酸盐(17.02g，137mmol，1.1当量)及三乙胺(31.6g，313mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗物质161.2(28g，4.21％)。MS(ES)：m/z 267.25[M+H]+。
合成化合物161.3.向含粗物质161.2(28.0g，105mmol，1.0当量)的四氯化碳(560ml)中添加甲基肼(5.32g，115mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯161.3(5.5g，21.07％)。MS(ES)：m/z 249.24[M+H]+。
合成化合物161.4.向含化合物161.3(5.5g，22mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(1.0g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得161.4(4.5g，93.06％)。MS(ES)：m/z 219.26[M+H]+。
合成化合物161.5.使用通用程序A由161.4及13.4合成化合物161.5。(产率：13.21％)。MS(ES)：m/z 504.94[M+H]+。
合成化合物161.6.使用通用程序B由161.5及环丙烷甲酰胺合成化合物161.6。(产率：47.77％)。MS(ES)：m/z 553.59[M+H]+。
合成I-161.使用通用程序C由161.6合成化合物I-161。(产率：55.76％)。MS(ES)：m/z：469.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.23％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.55(s，1H)，10.64(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46s，1H)，7.41-7.39(d，J＝8Hz，2H)，3.93(s，6H)，2.30(s，3H)2.03-2.01(d，J＝11.2Hz，1H)，0.79(bs，4H)。
实例162：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-162
合成化合物162.1.按照实验方案I-55合成化合物162.1
合成化合物162.2.使用通用程序A由98.4及162.1合成化合物162.2。(产率：30.37％)。MS(ES)：m/z 370.81[M+H]+。
合成化合物162.3.使用通用程序B由162.2及环丙烷甲酰胺合成化合物162.3。(产率：32.11％)。MS(ES)：m/z 503.58[M+H]+。
合成I-162.使用通用程序C由162.3合成化合物I-162。(产率：65.06％)。MS(ES)：m/z：419.34[M+H]+，LCMS纯度，96.98％，HPLC纯度97.27％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.33(s，1H)，10.42(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.48(s，3H)2.32(s，3H)，1.10-1.97(t，J＝11.2Hz，1H)，0.76(s，4H)。
实例163：合成N-(7-((4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-163
合成化合物163.1.使用通用程序A由98.4及161.4合成化合物163.1。(产率：16.32％)。MS(ES)：m/z 468.51[M+H]+。
合成化合物163.2.使用通用程序B由163.1及环丙烷甲酰胺合成化合物163.2。(产率：45.29％)。MS(ES)：m/z 517.52[M+H]+。
合成I-163.使用通用程序C由163.2合成化合物I-163。(产率：79.63％)。MS(ES)：m/z：433.4[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.42(s，1H)，10.50(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(s，1H)，7.59-7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.36(m，2H)，3.97(s，6H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(bs，1H)，0.81-0.76(m，4H)。
实例164：N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-164
合成化合物164.1.向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25g，125mmol，1.0当量)于乙腈(500mL)中的溶液中添加N-甲基甲烷磺酰胺(15g，13.8mmol，1.1当量)及Cs2CO3(81.2g，250mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移到水中，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得164.1(25g，69.08％)。MS(ES)：m/z 289.47[M+H]+。
合成化合物164.2.在0℃下向含化合物164.1(25.0g，126mmol，1.0当量)的CH2Cl2(500mL)中添加催化量二甲基甲酰胺(0.463g，6.3mmol，0.05当量)，后接逐滴添加乙二酰氯(32.20g，253mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成之后，在真空中浓缩乙二酰氯及CH2Cl2，获得粗产物164.2(25g，98.49％)。MS(ES)：m/z 293.64[M+H]+。将此粗化合物直接用于下一步骤中。
合成化合物164.3.在0℃下向含化合物164.2(25g，85mmol，1.0当量)的甲苯(500ml)中添加乙酰亚胺乙酯盐酸盐(8.19g，94.2mmol，1.1当量)及三乙胺(21.4g，212.3mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗物质164.3(25g，85.24％)。MS(ES)：m/z 344.28[M+H]+。
合成化合物164.4.向含粗化合物164.3(25.0g，72.8mmol，1.0当量)的四氯化碳(500ml)中添加甲基肼(3.6g，81.01mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯164.4(6g，25.33％)。MS(ES)：m/z 326.53[M+H]+。
合成化合物164.5.向含化合物164.4(6g，18.2mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(1.0g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得164.5(4.2g，77.11％)。MS(ES)：m/z 296.58[M+H]+。
合成化合物164.6.使用通用程序A由164.5及13.4合成化合物164.6。(产率：20.84％)。MS(ES)：m/z 582.04[M+H]+。
合成化合物164.7使用通用程序B由164.6及环丙烷甲酰胺合成化合物164.7。(产率：12.38％)。MS(ES)：m/z 630.69[M+H]+。
合成I-164.使用通用程序C由164.7合成化合物I-164(产率：56.66％)。MS(ES)：m/z：546.36[M+H]+，LCMS纯度，95.41％，HPLC纯度95.52％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.62(s，1H)，10.70(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.25(t，1H)，3.95(s，3H)，3.27(s，3H)，3.14(s，3H)，2.29(s，3H)，2.04(m，1H)，0.79(s，4H)。
实例165：合成N-(7-((4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-165
合成化合物165.1.使用通用程序A由98.4及164.4合成化合物165.1。(产率：17.88％)。MS(ES)：m/z 546.06[M+H]+。
合成化合物165.2使用通用程序B由165.1及环丙烷甲酰胺合成化合物165.2。(产率：29.21％)。MS(ES)：m/z 594.71[M+H]+。
合成I-165.使用通用程序C由165.2合成化合物I-165。(产率：77.67％)。MS(ES)：m/z：510.53[M+H]+，LCMS纯度，98.65％，HPLC纯度95.05％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.60(s，1H)，10.58(s，1H)，8.61-8.59(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.77(s，2H)，7.69-7.65(m，1H)，4.00(s，3H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，2.49(s，3H)，2.27(s，3H)，1.30(s，1H)，0.86(bs，4H)。
实例166：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-N-甲基-甲烷磺酰胺，I-166
合成化合物166.1.按照I-164中实验方案合成化合物166.1。
合成化合物162.1.使用通用程序B由166.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物166.2。(产率：60.91％)。MS(ES)：m/z 668.74[M+H]+。
合成I-166.使用通用程序C由166.2合成化合物I-166。(产率：84.99％)。MS(ES)：m/z：584.49[M+H]+，LCMS纯度，98.17％，HPLC纯度95.87％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.52(s，1H)，9.78(s，1H)，9.01(s，1H)，8.24(s，1H)，7.99-7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.52(s，1H)，7.23(t，1H)，3.96(s，3H)，3.29(s，3H)，3.17(s，3H)，2.39(s，6H)，2.30(s，3H)。
实例167：合成2-(二氟甲基)-N7-(3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N5-(4-氟-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-167
合成化合物167.1.向含化合物5-溴-4-氟吡啶-2-胺(1.0g，5.23mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(25mL)中添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.29g，10.47mmol，2.0当量)、Cs2CO3(6.84g，20.94mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.047g，0.52mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.605g，1.047mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在110℃下搅拌3小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯167.1(0.145g，14.05％)。MS(ES)：m/z 198.15[M+H]+。
合成化合物167.2.使用通用程序B由167.1及542.1合成化合物167.2。(产率：45.49％)。MS(ES)：m/z 665.73[M+H]+。
合成I-167.使用通用程序C由167.2合成化合物I-167。(产率：79.51％)。MS(ES)：m/z：581.4[M+H]+，LCMS纯度，98.59％，HPLC纯度97.07％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.45(s，1H)，9.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.44-7.38(t，J＝13.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，3.66(s，1H)，3.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.24(s，4H)。
实例168：合成N7-(3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N5-(4-氟-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-168
合成化合物168.1.使用通用程序B由167.1及542.1合成化合物186.1。(产率：40.32％)。MS(ES)：m/z 629.71[M+H]+。
合成I-168.使用通用程序C由168.1合成化合物I-168。(产率：45.80％)。MS(ES)：m/z：545.46[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.77％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.35(s，1H)，9.37(s，1H)，8.07-8.04(d，J＝15.2Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.60-7.567(d，J＝12.4Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.09(s，1H)，3.94(s，6H)，3.24(s，3H)，3.18-3.16(d，J＝5.2Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，1.24(s，4H)。
实例169：N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-169
合成化合物169.1.用氩气使2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑(1.0g，5.71mmol，1.0当量)及N-(2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(2.04g，6.28mmol，1.1当量)于1，4-二恶烷(10mL)中的混合物脱气10分钟，后接添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.208g，0.28mmol，0.05当量)及碳酸钾(0.236g，1.71mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯169.1(0.4g，23.78％)。MS(ES)：m/z 296.37[M+H]+。
合成化合物169.2.使用通用程序A由169.1及13.4合成化合物169.2。(产率：39.33％)。MS(ES)：m/z 581.05[M+H]+。
合成化合物169.3.使用通用程序B由169.2及环丙烷甲酰胺合成化合物169.3。(产率：53.57％)。MS(ES)：m/z 629.70[M+H]+。
合成I-169.使用通用程序C由169.3合成化合物I-169。(产率：44.90％)。MS(ES)：m/z：545.41[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.56(s，1H)，10.68(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.69-7.65(t，2H)，7.40(s，1H)，3.64(s，3H)，3.26(s，3H)，3.12(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02-1.99(m，1H)，0.78(m，4H)。
实例170：N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(N-甲基甲基-磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-170
合成化合物170.1.按照I-169中实验程序由98.4及169.1合成化合物170.1。
合成化合物170.2.使用通用程序A由170.1及环丙烷甲酰胺合成化合物170.2。(产率：35.17％)。MS(ES)：m/z 545.07[M+H]+。
合成I-170.使用通用程序C由170.1合成化合物I-170(产率：56.39％)。MS(ES)：m/z：509.41[M+H]+，LCMS纯度，98.88％，HPLC纯度95.13％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，10.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69-7.65(m，2H)，6.79(s，1H)，3.64(s，3H)，3.25(s，3H)，3.15(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99(s，1H)，0.76(m，4H)。
实例171：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-171
合成化合物171.1.向153.3(1.0g，3.06mmol，1.0当量)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.48g，3.06mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷及水的混合物中的溶液中添加碳酸钾(0.84g，6.13mmol，2.0当量)及[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.24g，0.306mmol，0.1当量)。使反应混合物脱气15分钟，且随后在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯171.1(0.450g，26.18％)。MS(ES)：m/z 281.43[M+H]+。
合成化合物171.2.使用通用程序A由171.1及13.4合成化合物171.2。(产率：37.15％)。MS(ES)：m/z 567.16[M+H]+。
合成化合物171.3.使用通用程序B由171.2及环丙烷甲酰胺合成化合物171.3。(产率：36.83％)。MS(ES)：m/z 615.46[M+H]+。
合成I-171.使用通用程序C由171.3合成化合物I-171。(产率：96.55％)。MS(ES)：m/z：531.49[M+H]+，LCMS纯度：97.88％，HPLC纯度：97.24％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.54(s，1H)，10.64(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87-7.77(m，3H)，7.61-7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，1H)，6.81-6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.25(s，3H)，3.10(s，3H)，1.99(s，1H)，0.77(bs，4H)。
实例172：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-172
合成化合物172.1.在90℃下加热4，6-二氯吡啶-2，3-二胺(0.500g，2.81mmol，1当量)及三氟乙酸(3.5mL)的混合物16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯172.1。(0.350g，48.67％)，MS(ES)：m/z 257.01[M+H]+。
合成化合物172.2.向172.1(0.350g，1.37mmol，1当量)于四氢呋喃(6.3mL)中的溶液中添加二氢吡喃(0.80g，9.5mmol，7当量)及吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.034g，0.13mmol，0.1当量)。在70℃下加热反应混合物16小时。在反应完成之后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯172.2.(0.350g，43.01％)，MS(ES)：m/z 341.13[M+H]+。
合成化合物172.3.使用获得1.4的通用程序A由172.2及14.1a合成化合物172.3。(产率：17.14％)。MS(ES)：m/z 509.89[M+H]+。
合成化合物172.4.使用通用程序B由172.3及环丙烷甲酰胺合成化合物172.4。(产率：60.13％)。MS(ES)：m/z 558.54[M+H]+。
合成I-172.使用通用程序C由172.4合成化合物I-172。(产率：58.55％)。MS(ES)：m/z：474.42[M+H]+，LCMS纯度，98.68％，HPLC纯度99.12％，1H NMR(DMSO，400MHz)：14.02(s，1H)，10.61(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38-7.34(t，J＝8Hz，2H)，4.47(s，3H)，3.65(s，3H)，1.57(s，1H)，0.85(s，4H)。
实例173：合成N-(5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-((5-((5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-173
合成化合物173.1.按照I-164中实验方案合成化合物173.1。
合成化合物173.2.使用通用程序B由173.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物173.2。(产率：47.45％)。MS(ES)：m/z 632.76[M+H]+。
合成I-173.使用通用程序C由173.2合成化合物I-173。(产率：58.73％)。MS(ES)：m/z：548.42[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.74％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，9.70(s，1H)，8.52-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85-7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.27(s，3H)，3.21(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H)。
实例174：N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(N-甲基-甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-174
合成化合物174.1.使用通用程序A由98.4及171.1合成化合物174.1。(产率：33.66％)。MS(ES)：m/z 531.62[M+H]+。
合成化合物174.2.使用通用程序B由174.1及环丙烷甲酰胺合成化合物174.2。(产率：29.44％)。MS(ES)：m/z 579.84[M+H]+。
合成I-174.使用通用程序C由174.2合成化合物I-174。(产率：78.01％)。MS(ES)：m/z：495.36[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.36(s，1H)，10.46(s，1H)，7.96-7.96(d，J＝2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.61-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.24(s，3H)，3.13(s，3H)，2.47(s，3H)，1.99-1.97(m，1H)，0.77-0.73(m，4H)。
实例175：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-甲酰胺，I-175
合成化合物175.1.向化合物2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑(1g，3.0mmol，1.0当量)及N-(2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基甲烷-磺酰胺(0.8g，4.5mmol，1.5当量)于二恶烷(0.8mL)及水(0.2mL)的混合物中的混合物中添加碳酸钾(1.2g，0.91mmol，3.0当量)。使反应混合物脱气15分钟，且随后在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用8％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得175.1(0.4g，23.78％)。MS(ES)：m/z 295.47[M+H]+。
合成化合物175.2.使用通用程序A由175.1及13.4合成化合物175.2。(产率：42.94％)。MS(ES)：m/z 581.05[M+H]+。
合成化合物175.3.使用通用程序B由175.2及环丙烷甲酰胺合成化合物175.3。(产率：51.16％)。MS(ES)：m/z 629.70[M+H]+。
合成I-175.使用通用程序C由175.3合成化合物I-175。(产率：56.78％)。MS(ES)：m/z：545.50[M+H]+，LCMS纯度：98.64％，HPLC纯度：97.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.71(s，1H)，10.80(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(s，2H)，7.53(s，1H)，7.27(t，1H)，3.89(s，3H)，3.24(s，3H)，3.20(s，3H)，2.34(s，3H)，2.06(s，1H)，0.87-0.80(m，4H)。
实例176：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(N-甲基甲基-磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-甲酰胺，I-176
合成化合物176.1.使用通用程序A由175.1及98.4合成化合物176.1。(产率：41.62％)。MS(ES)：m/z 545.07[M+H]+。
合成化合物176.2.使用通用程序B由176.1及环丙烷甲酰胺合成化合物176.2。(产率：48.65％)。MS(ES)：m/z 593.72[M+H]+。
合成I-176.使用通用程序C由176.2合成化合物I-176。(产率：54.97％)。MS(ES)：m/z：509.53[M+H]+，LCMS纯度：96.80％，HPLC纯度：98.76％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.43(s，1H)，10.53(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(s，1H)，7.707(s，2H)，7.09(s，1H)，3.78(s，3H)，3.31(s，3H)，3.27(s，3H)，3.17(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00(s，1H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例177：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-177
合成化合物177.1.使用通用程序A由2-(甲基硫基)苯胺及98.4合成化合物177.1。(产率：8.95％)。MS(ES)：m/z 389.91[M+H]+。
合成化合物177.2.在0℃下向177.1(0.11g，0.282mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(0.097g，0.564mmol，2.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到NaHCO3水溶液中，且用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩有机层，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯177.2(0.09g，产率：75.60％)。MS(ES)：m/z 421.91[M+H]+。
合成化合物177.3.使用通用程序B由177.2及环丙烷甲酰胺合成化合物177.3。(产率：59.76％)。MS(ES)：m/z 470.56[M+H]+。
合成I-177.使用通用程序C由177.3合成化合物I-177。(产率：44.79％)。MS(ES)：m/z：386.33[M+H]+，LCMS纯度，97.71％，HPLC纯度93.60％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，10.61(s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93-7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.30(s，1H)，3.15(s，3H)，2.47(s，3H)，2.00(s，1H)，0.76(s，4H)。
实例178：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-178
合成化合物178.1.使用获得1.2的通用程序A由13.4及195.3合成化合物178.1。(产率：25.07％)。MS(ES)：m/z 514.94[M+H]+。
合成化合物178.2.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及178.1合成化合物178.2。(产率：31.01％)。MS(ES)：m/z 597.61[M+H]+。
合成化合物178.3.使178.2(0.072g，1.2mmol，1当量)于CH2Cl2中的溶液在0℃下冷却。向反应混合物中逐滴添加DAST(0.019g，1.2mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯178.3(0.042，56.26％)。MS(ES)：m/z 619.61[M+H]+。
合成化合物I-178.使用通用程序C由178.3合成化合物I-178。(产率：82.67％)。MS(ES)：m/z：535.30[M+H]+，LCMS纯度：96.21％，HPLC纯度：98.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.63(s，1H)，10.18(s，1H)，8.28(s，1H)，8.18-8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.890-7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.25(s，1H)，7.07(s，1H)，3.27(s，3H)3.16(s，3H)。
实例179：合成3-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，I-179
合成化合物179.1.在0℃下向环丙烷磺酰氯(1.0g，7.11mmol，1.0当量)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加甲胺(四氢呋喃中的2M溶液)(10.7mL，21.4mmol，3.0当量)。在5分钟之后，逐滴添加三乙胺(1.4mL，10.7mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得179.1(0.9g，93.6％)。MS(ES)：m/z 136.48[M+H]+。
合成化合物179.2.向含化合物179.1(0.9g，6.38mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)中添加Cs2CO3(3.1g，9.57mmol，1.5当量)。在10分钟之后，添加d1-氟-2-硝基苯(1.3g，9.57mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得179.2(1.2g，73.41％)。MS(ES)：m/z 257.72[M+H]+。
合成化合物179.3.向含化合物179.2(1.2g，4.68mmol，1.0当量)的MeOH(15mL)中添加10％Pd/C(0.3g)。使氢气吹扫到反应混合物中持续30分钟。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得179.3(0.9g，84.94％)。MS(ES)：m/z 227.91[M+H]+。
合成化合物179.4.使用通用程序A由179.3及13.4合成化合物179.4。(产率：27.85％)。MS(ES)：m/z 512.46[M+H]+。
合成化合物179.5.使用通用程序B由179.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物179.5。(产率：44.42％)。MS(ES)：m/z 595.48[M+H]+。
合成I-179.使用通用程序C由179.5合成化合物I-179。(产率：53.76％)。MS(ES)：m/z：511.31[M+H]+，LCMS纯度，96.15％，HPLC纯度94.37％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.56(s，1H)，10.14(s，1H)，8.14-8.11(m，2H)，7.90-7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，3.26(s，3H)，2.88(s，1H)，1.08-1.06(d，2H)0.91(s，2H)。
实例180：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺，I-180
合成化合物180.1.使用通用程序A由98.4及180.1合成化合物180.1。(产率：32.09％)。MS(ES)：m/z 476.99[M+H]+。
合成化合物180.2.使用通用程序A由180.1及环丙烷甲酰胺合成化合物180.2。(产率：32.09％)。MS(ES)：m/z 476.99[M+H]+。
合成I-180.使用通用程序C由180.2合成化合物I-180。(产率：78.48％)。MS(ES)：m/z：475.25[M+H]+，LCMS纯度：97.69％，HPLC纯度：97.32％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.41(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝8.4Hz 1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.71-7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.43-7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.89(s，1H)，2.476(s，3H)，1.12-1.09(t，J＝6.8Hz，2H)0.93(bs，2H)。
实例181：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺，I-181.
合成化合物181.1使用通用程序A由98.4及190.2合成化合物181.1。(产率：16.93％)。MS(ES)：m/z 464.53[M+H]+。
合成化合物181.2.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及181.1合成化合物181.2。(产率：50.15％)。MS(ES)：m/z 547.28[M+H]+。
合成I-181.使用通用程序C由182.2合成化合物I-182。(产率：99.02％)。MS(ES)：m/z：463.30[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度：98.31％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.83(s，1H)，10.02(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86-7.82(t，1H)，7.73-7.71(d，J＝7.6HZ，1H)，7.66-7.64(d，J＝7.6HZ，1H)，7.54-7.50(t，1H)，7.45-7.43(d，1H)，7.36(s，1H)，7.26-7.22(t，1H)，3.40-3.38(m，2H)，3.29(s，3H)，2.51(s，3H)，1.30-1.26(t，3H)。
实例182：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-182
合成化合物182.1.使用通用程序A由13.4及232.3合成化合物182.1。(产率：54.87％)。MS(ES)：m/z 571.38[M+H]+。
合成化合物182.2.使用通用程序B由182.1及环丙烷甲酰胺合成化合物182.2。(产率：29.32％)。MS(ES)：m/z 619.51[M+H]+。
合成I-182.使用通用程序C由182.2合成化合物I-182。(产率：49.60％)。MS(ES)：m/z：535.50[M+H]+，LCMS纯度，99.71％，HPLC纯度99.39％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.54(s，1H)，10.63(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60-7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.25(t，1H)，4.00-3.97(d，J＝10.8Hz，2H)，3.49-3.48(d，J＝3.6Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.08(s，3H)，2.84(m，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.78-1.73(m，4H)，0.78-0.77(d，J＝6Hz，4H)。
实例183：合成N-(7-((4-环丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-183
合成化合物183.1.使用通用程序A由13.4及183.1a合成化合物183.1。(产率：14.62％)。MS(ES)：m/z 527.00[M+H]+
合成化合物183.2.使用通用程序B由183.1及环丙烷甲酰胺合成化合物183.2。(产率：51.49％)。MS(ES)：m/z 575.65[M+H]+。
合成I-183.使用通用程序C由183.2合成化合物I-183(产率：78.10％)。MS(ES)：m/z：491.30[M+H]+，LCMS纯度：95.14％，HPLC纯度：95.31％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.50(s，1H)，10.59(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(s，1H)，7.46-7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，2H)，7.23(t，1H)，3.17(m，3H)，3.05(s，3H)，2.00-1.98(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00-0.98(m，2H)，0.77-0.75(d，J＝4.8Hz，4H)，0.67-0.66(d，J＝5.6Hz，2H)。
实例184：合成N-(7-((4-环丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-184
合成化合物184.1.使用通用程序A由183.1a及98.4合成化合物184.1。(产率：21.58％)。MS(ES)：m/z 491.02[M+H]+。
合成化合物184.2.使用通用程序B由184.1及环丙烷甲酰胺合成化合物184.2。(产率：53.75％)。MS(ES)：m/z 539.67[M+H]+。
合成化合物I-184.使用通用程序C由184.2合成化合物I-184。(产率：72.92％)，MS(ES)：m/z：455.40[M+H]+，LCMS纯度：95.98％，HPLC纯度：95.02％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.32(s，1H)，10.42(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44-7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.13-7.11(m，1H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.47(s，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.07-0.95(m，2H)，0.75-0.75(d，J＝8.4Hz，6H)。
实例185：合成N7-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-2-(二氟甲基)-N5-(6-甲基哒嗪-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-185
合成化合物185.1.使用通用程序B由58.2及6-甲基哒嗪-3-胺合成化合物185.1。(产率：35.39％)。MS(ES)：m/z 565.01[M+H]+。
合成I-185.使用通用程序C由185.1合成化合物I-185。(产率：79.09％)。MS(ES)：m/z：480.20[M+H]+，LCMS纯度：96.41％，HPLC纯度：98.01％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.81(s，1H)，10.99(s，1H)，9.02(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8Hz 1H)，7.97-7.96(d，J＝2Hz，2H)，7.91-7.81(m，2H)，7.28(s，1H)，6.98(s，1H)，3.35(s，3H)，2.59(s，3H)。
实例186：合成6-((7-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-186
合成化合物186.3.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及126.2合成化合物186.3。(产率：24.18％)。MS(ES)：m/z 539.02[M+H]+。
合成化合物I-186.使用通用程序C由186.3合成化合物I-186。(产率：74.08％)。MS(ES)：m/z：454.36[M+H]+，LCMS纯度：97.59％，HPLC纯度：97.61％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.05(s，1H)，8.77(s，1H)，7.96-7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87-7.85(t，J＝3.6Hz，3H)，7.64(s，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.13-7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.30(s，3H)2.48(s，3H)。
实例187：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-187
合成化合物187.1.向1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1g，9.0mmol，1.0当量)于异丙醇(20mL)中的溶液中添加异戊腈(1.58g，13.50mmol，1.5当量)及二碘甲烷(4.21g，15.7mmol，1.75当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物转移到10％HCl溶液中，且用己烷洗涤。通过氢氧化钠溶液中和水层，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在4％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯187.1(0.750g，37.55％)。MS(ES)：m/z 223.03[M+H]+。
合成化合物187.2.向187.1(0.750g，3.38mmol，1.5当量)于1，4-二恶烷(12mL)及水(3mL)中的溶液中添加N-(2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(0.740g，2.25mmol，1当量)及碳酸钾(1.4g，10.10mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加[1，1′-双二苯基膦基二茂铁]二氯化钯(II)(0.074g，1.013mmol，0.03当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯187.2(0.500g，75.42％)。MS(ES)：m/z 295.37[M+H]+。
合成化合物187.3.使用通用程序A由187.2及13.4合成化合物187.3(产率：28.88％)。MS(ES)：m/z 581.05[M+H]+。
合成化合物187.4.使用通用程序B由187.3及环丙烷甲酰胺合成化合物187.4。(产率：46.13％)。MS(ES)：m/z 629.70[M+H]+。
合成I-187.使用通用程序C由187.4合成化合物I-187。(产率：53.28％)。MS(ES)：m/z：545.40[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.78％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.67(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94-7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.59-7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.13(t，1H)，7.26(t，1H)，6.60(s，1H)，3.79(s，3H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00-1.99(d，J＝6Hz，1H)，0.78-0.76(bs，4H)。
实例188：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-188
合成化合物188.1.向4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.0g，4.55mmol，1.0当量)于甲苯(12mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加环丙基硼酸(0.51g，5.91mmol，1.3当量)及碳酸钾(1.25g，9.1mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且添加乙酸钯(0.102g，0.455mmol，0.1当量)及三环己基膦(0.255g，0.91mmol，0.2当量)。使反应混合物再次脱气10分钟，且在80℃下搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得188.1。(0.81g，98.36％)。MS(ES)：m/z 182.17[M+H]+。
合成化合物188.2.向188.1(0.81g，4.47mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(0.313g，4.47mmol，1.0当量)。将反应混合物在150℃下搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得199.2。(0.78g，83.37％)。MS(ES)：m/z 210.26[M+H]+。
合成化合物188.3.向188.2(0.78g，3.73mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.060g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得188.3(0.63g，94.28％)。MS(ES)：m/z 180.28[M+H]+。
合成化合物188.4.在0℃下向含化合物188.3(0.63g，3.51mmol，1.00当量)的CH2Cl2(6mL)中分批添加间氯过氧苯甲酸(2.119g，12.28mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。随后用NaHCO3洗涤有机层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得188.4(0.65g，87.55％)。MS(ES)：m/z 212.28[M+H]+。
合成化合物188.5.使用通用程序A由188.4及98.4合成化合物188.5。(产率：28.42％)。MS(ES)：m/z 461.553[M+H]+。
合成化合物188.6.使用通用程序B由188.5及环丙烷甲酰胺合成化合物188.6。(产率：39.39％)。MS(ES)：m/z 510.29[M+H]+。
合成I-188.使用通用程序C由188.6合成化合物I-188(产率：93.15％)。MS(ES)：m/z：426.29[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.05％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.67(s，1H)，10.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，7.62-7.60(t，J＝3.6Hz，2H)，7.46-7.44(t，J＝2Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.16(s，3H)，2.10-2.06(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.02-1.00(d，J＝7.2Hz，2H)，0.748(s，6H)。
实例189：合成N7-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-N5-(6-甲基哒嗪-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-189
合成化合物189.1.使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及126.2合成化合物。(产率：22.18％)。MS(ES)：m/z 528.48[M+H]+。
合成I-189.使用通用程序C由189.1合成化合物I-189。(产率：79.03％)。MS(ES)：m/z：444.36[M+H]+，LCMS纯度：97.04％，HPLC纯度：98.11％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.63(s，1H)，9.68(s，1H)，9.87(s，1H)，8.64(s，1H)，8.19-8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.44-7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.29(s，3H)，2.46(s，3H)，2.45(s，3H)。
实例190：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺，I-190
合成化合物190.1.在0℃下向N-甲基-2-硝基苯胺(0.5g，3.28mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(0.33g，8.2mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后逐滴添加乙烷磺酰氯(0.84g，6.57mmol，2.0当量)。使反应混合物在110℃下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯190.1(0.7g，87.21％)。MS(ES)：m/z 245.16[M+H]+。
合成化合物190.2.向190.1(0.7g，2.86mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.180g)。在反应混合物中吹扫氢气持续2小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，用MeOH洗涤且在真空中浓缩，获得190.2(0.52g，84.68％)。MS(ES)：m/z 215.43[M+H]+。
合成化合物190.3.使用通用程序A由13.4及190.2合成化合物190.3。(产率：10.71％)。MS(ES)：m/z 500.23[M+H]+。
合成化合物190.4.使用通用程序B由190.3及6-氨基吡啶甲腈合成化合物190.4。(产率：38.90％)。MS(ES)：m/z 583.43[M+H]+。
合成I-190.使用通用程序C由190.4合成化合物I-190。(产率：89.37％)。MS(ES)：m/z：499.43[M+H]+，LCMS纯度，100％，HPLC纯度99.74％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.14(s，1H)，8.09-8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝5.6Hz，2H)，7.92-7.88(t，J＝2Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.17-7.04(m，2H)，3.31-3.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.31-1.25(s，3H)。
实例191：合成6-((7-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-191
合成化合物191.1.使用通用程序B由58.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物。(产率：23.43％)。MS(ES)：m/z 490.89[M+H]+。
合成I-191.使用通用程序C由化合物191.1合成化合物I-191。(产率：79.09％)，MS(ES)：m/z 490.33[M+H]+，LCMS纯度：99.82％，HPLC纯度：99.66％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.23(s，1H)，8.92(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97-7.88(m，4H)，7.64(s，1H)，7.51-7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，1H)，3.32(s，3H)。
实例192：合成(1R，2R)-N-(7-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-192
合成化合物192.1.使用通用程序B由(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺及126.2合成化合物192.1。(产率：11.84％)。MS(ES)：m/z 522.38[M+H]+。
合成I-192.使用通用程序C由192.1合成化合物I-192。(产率：62.74％)。MS(ES)：m/z：438.30[M+H]+，LCMS纯度：95.90％，HPLC纯度：97.33％，手性HPLC纯度：94％，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.59(s，1H)，10.80(s，1H)，8.61(s，1H)，7.91-7.73(d，J＝8.8Hz，4H)，4.95-4.78(m，1H)，3.28(s，3H)，2.49(s，3H)，1.52-1.46(m，1H)，1.25-1.20(m，2H)。
实例193：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-193
合成化合物193.1.使用通用程序A由98.4及187.2合成化合物193.1。(产率：29.87％)。MS(ES)：m/z 545.07[M+H]+。
合成化合物193.2使用通用程序B由193.1及环丙烷甲酰胺合成化合物193.2。(产率：43.96％)。MS(ES)：m/z 593.72[M+H]+。
合成化合物I-193.使用通用程序C由193.2合成化合物I-193。(产率：46.27％)。MS(ES)：m/z：509.41[M+H]+，LCMS纯度：99.73％，HPLC纯度：99.26％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.54(s，1H)，8.32-8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79-7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.77(s，3H)，3.22(s，3H)，3.12(s，3H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.57(m，1H)，0.89-0.82(m，4H)。
实例194：合成N-(7-((4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-194
合成化合物194.1.使用通用程序A由98.4及197.1合成化合物194.1。(产率：25.67％)。MS(ES)：m/z 545.07[M+H]+。
合成化合物194.2.使用通用程序B由194.1及环丙烷甲酰胺合成化合物194.1。(产率：52.67％)。MS(ES)：m/z 593.72[M+H]+。
合成化合物I-194.使用通用程序C由194.2合成化合物I-194(产率：41.62％)。MS(ES)：m/z：509.53[M+H]+，LCMS纯度，100.00％，HPLC纯度96.25％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.47(s，1H)，10.53(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.48-7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，3.80(s，3H)，3.22(s，3H)，3.13(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.10(m，1H)，0.85-0.82(m，4H)。
实例195：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-195
合成化合物195.1.使用通用程序A由98.4及195.3合成化合物195.1。(产率：28.26％)。MS(ES)：m/z 478.54[M+H]+。
合成化合物195.2.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及195.1合成化合物。(产率：31.26％)。MS(ES)：m/z 561.43[M+H]+。
合成化合物195.3.向含化合物195.2的CH2Cl2中添加三氯化二甲基氨基硫。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。通过NaHCO3使反应混合物淬灭，且随后添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得195.3(0.073g，54.04％)。MS(ES)：m/z 583.49[M+H]+。
合成I-195.使用通用程序C由195.3合成化合物I-195。(产率：35.06％)。MS(ES)：m/z：499.36[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.33％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.47(s，1H)，9.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04-8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.82(m，3H)，7.72-7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45-7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.19(s，3H)，2.52(s，3H)。
实例196：合成N-(2-甲基-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-196
合成化合物196.1.使用通用程序A由98.4及196.1a合成化合物196.1。(产率：31.21％)。MS(ES)：m/z 535.67[M+H]+。
合成化合物196.2.使用通用程序B由196.1及环丙烷甲酰胺合成化合物196.2。(产率：29.65％)。MS(ES)：m/z 583.42[M+H]+。
合成I-196.使用通用程序C由196.2合成化合物I-196。(产率：63.75％)。MS(ES)：m/z：499.51[M+H]+，LCMS纯度，98.12％，HPLC纯度98.20％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.34(s，1H)，10.45(s，1H)，7.78(s，2H)，7.56-7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝12.4Hz，1H)，7.33-7.31(m，1H)，3.99-3.96(d，J＝10.8Hz，2H)，3.502-3.45(m，2H)，3.20(s，3H)，3.09(s，3H)，2.86-2.78(m，1H)，2.48(s，3H)，1.99-1.97(m，1H)，1.78-1.69(m，4H)，0.76(s，4H)。
实例197：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-197
合成化合物197.1.通过氩气使153.3(1g，3.07mmol，1.0当量)、4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑(0.650g，3.68mmol，1.2当量)于1，4-二恶烷(20mL)及水(5mL)的混合物中的溶液脱气30分钟。向反应混合物中添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(0.224g，3.067mmol，0.1当量)、碳酸钾(1.39g，0.010mmol，3.3当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯197.1(0.500g，55.41％)。MS(ES)：m/z295.37[M+H]+。
合成化合物197.2.使用通用程序A由197.1及13.4合成化合物197.2。(产率：24.44％)。MS(ES)：m/z 581.05[M+H]+。
合成化合物197.3.使用通用程序B由197.2及环丙烷甲酰胺合成化合物197.3。(产率：40.26％)。MS(ES)：m/z 629.70[M+H]+。
合成化合物I-197.使用通用程序C由197.3合成化合物I-197(产率：62.53％)。MS(ES)：m/z：545.50[M+H]+，LCMS纯度：95.52％，HPLC纯度：99.04％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.54(s，1H)，10.62(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(t，1H)，3.81(3H)，3.23(s，3H)，3.12(s，3H)，2.35(s，3H)，2.09(s，1H)，0.77-0.76(m，4H)。
实例198：合成N N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-198
合成化合物198.1.用氩气使153.3(1.0g，3.06mmol，1.0当量)及4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.580g，0.366mmol，1.1当量)于1，4-二恶烷(10mL)中的混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.450g，2.28mmol，1.1当量)及碳酸钾(0.620g，1.98mmol，3当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯198.1(0.520g，57.63％)。MS(ES)：m/z 295.37[M+H]+。
合成化合物198.2.使用通用程序A由198.1及13.4合成化合物198.2。(产率：25.78％)。MS(ES)：m/z 581.05[M+H]+。
合成化合物198.3.使用通用程序B由198.2及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：34.87％)。MS(ES)：m/z 629.70[M+H]+。
合成I-198.使用通用程序由198.3合成化合物I-198(产率：84.18％)。MS(ES)：m/z：545.60[M+H]+，LCMS纯度：99.00％，HPLC纯度：99.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.61(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(s，2H)，7.62-7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.46(dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.23(t，1H)，3.81(s，3H)，3.24(s，3H)，3.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.03-2.00(m，1H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例199：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-199
合成化合物199.1.使用通用程序A由98.4及198.1合成化合物199.1。(产率：24.24％)。MS(ES)：m/z 545.1[M+H]+。
合成化合物199.2.使用通用程序B由198.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：42.62％)。MS(ES)：m/z 593.7[M+H]+。
合成I-199.使用通用程序C由199.2合成化合物I-199。(产率：71.7％)。MS(ES)：m/z：509.46[M+H]+，LCMS纯度：98.97％，HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.24(s，1H)，10.45(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，2H)，7.65(s，1H)，7.59-7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，1.98(s，1H)，0.75-0.73(m，4H)。
实例200：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(甲基-d3)甲烷磺酰胺，I-200
合成化合物200.1.在0℃下向2-硝基苯胺(1.0g，7.24mmol，1.0当量)于吡啶(2.5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.65g，14.48mmol，2.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌20小时。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中，形成沉淀。将沉淀进一步溶解于四氢呋喃(2mL)及1N氢氧化钠(3mL)的混合物中，且在室温下搅拌2小时。将反应混合物转移到2N HCl中达到pH 7，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯200.1(1.0g，产率：63.88％)。MS(ES)：m/z 217.21[M+H]+。
合成化合物200.2.在0℃下向200.1(1.0g，4.63mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.22g，9.26mmol，2.0当量)，且搅拌反应混合物10分钟。在0℃下向反应混合物中逐滴添加碘甲烷-d3(1.0g，6.94mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中，形成固体，过滤固体且在真空中浓缩，获得纯200.2(0.61g，产率：56.54％)。MS(ES)：m/z 234.26[M+H]+。
合成化合物200.3.向200.2(0.61g，2.62mmol，1.0当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.3g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得200.3(0.45g，84.65％)。MS(ES)：m/z 204.27[M+H]+。
合成化合物200.4.使用通用程序A由200.3及13.4合成化合物200.4。(产率：20.79％).MS(ES)：m/z 489.95[M+H]+。
合成化合物200.5.使用通用程序B由2，6-二甲基嘧啶-4-胺及200.4合成化合物200.5。(产率：46.72％)。MS(ES)：m/z 576.65[M+H]+。
合成I-200.使用通用程序C由200.5合成化合物I-200。(产率：57.49％)。MS(ES)：m/z：492.46[M+H]+，LCMS纯度：98.37％，HPLC纯度99.02％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.79-7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，3.06(s，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)。
实例201：合成N-(2-((5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(甲基-d3)甲烷磺酰胺，I-201
合成化合物201.1.使用通用程序A由98.4及200.3合成化合物201.1。(产率：20.19％)。MS(ES)：m/z 453.97[M+H]+。
合成化合物201.2.使用通用程序B由201.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物201.2。(产率：43.83％)。MS(ES)：m/z 540.67[M+H]+。
合成化合物I-201.使用通用程序C由201.2合成化合物I-201。(产率：63.01％)。MS(ES)：m/z：456.5[M+H]+，LCMS纯度：98.03％，HPLC纯度98.11％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.46(s，1H)，9.74(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73-7.71(s，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，3.11(s，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.29(s，3H)。
实例202：合成N-(5-(二氟甲基)-2-((2-(二氟甲基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-202
合成化合物202.1.使用通用程序A由13.4及195.3合成化合物202.1。(产率：14.33％)。MS(ES)：m/z 514.94[M+H]+。
合成化合物202.2.使用通用程序B由1-甲基-1H-吡唑-3-胺及202.1合成化合物202.2。(产率：55.90％)。MS(ES)：m/z 575.61[M+H]+。
合成化合物I-202.通过用DAST处理后接通用程序C由202.2合成化合物I-202。(产率：22.42％)。MS(ES)：m/z：513.46[M-H]+，LCMS纯度：99.68％，HPLC纯度：99.47％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.22(s，1H)，9.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.31-6.93(m，3H)，6.44(s，1H)，3.74(s，3H)，3.26(s，3H)，3.16(s，3H)。
实例203：合成(N-(7-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-203
合成化合物203.1.向4-环丙基-2-(甲基硫基)苯胺(0.700g，3.90mmol，1当量)于乙酸(0.7mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(2.65g，78.09mmol，20.0当量)及钨酸钠二水合物(1.3g，3.90mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且过滤所沉淀的产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，且充分干燥，获得203.1。(0.570g，产率：69.10％)。MS(ES)：m/z 212.28[M+H]+
合成化合物203.2.使用通用程序A由13.4及203.1合成化合物203.2。(产率：20.47％)。MS(ES)：m/z 497.96[M+H]+。
合成化合物203.3.使用通用程序B由203.2及环丙烷甲酰胺合成化合物203.3。(产率：34.16％)。MS(ES)：m/z 546.61[M+H]+。
合成I-203使用通用程序C由203.3合成化合物I-203。(产率：65.68％)。MS(ES)：m/z：462.56[M+H]+，LCMS纯度：99.13％，HPLC纯度：99.88％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.65(s，1H)，10.73(s，1H)，8.65(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66-7.64(d，J＝10.4Hz，2H)，7.50-7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)，1.04-1.02(m，2H)，0.79-0.78(m，6H)。
实例204：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲腈，I-204
合成化合物204.1.使用通用程序B由98.5及121.3合成化合物204.1。(产率：59.59％)。MS(ES)：m/z 611.68[M+H]+。
合成化合物I-204.使用通用程序C由204.1合成化合物I-204。(产率：59.44％)。MS(ES)：m/z：527.74[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度98.93％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，10.29(s，1H)，9.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.43-7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.19-7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(s，3H)，3.75(s，3H)，3.75(s，3H)，2.50(s，3H)，1.55(s，6H)。
实例205：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-205
合成化合物205.1.使用通用程序B由58.2及(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物205.1。(产率：26.42％)。MS(ES)：m/z 558.61[M+H]+。
合成化合物I-205使用通用程序C由205.1合成化合物I-205。(产率：58.88％)。MS(ES)：m/z：474.52[M+H]+，LCMS纯度：96.00％，HPLC纯度95.08％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.72(s，1H)，10.83(s，1H)，8.79(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.25(t，1H)，7.08-7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.01-4.84(s，1H)，3.30(s，3H)，2.23(s，1H)，1.20-1.16(t，J＝7.2Hz，2H)。
实例206：合成2-(二氟甲基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-206
合成化合物206.1.使用通用程序A由13.4及1.1a合成化合物206.1。(产率：37.26％)。MS(ES)：m/z 490.91[M+H]+。
合成化合物206.2.使用通用程序B由206.1及1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺合成化合物206.2。(产率：27.49％)。MS(ES)：m/z 619.57[M+H]+。
合成化合物I-206.使用通用程序C由206.2合成化合物I-206。(产率：58.85％)。MS(ES)：m/z：535.65[M+H]+，LCMS纯度：98.09％，HPLC纯度：97.47％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.31(s，1H)，9.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63-7.61(dd，J＝1.6Hz，J＝8Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.16(t，1H)，6.56(s，1H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)。
实例207：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-207
合成化合物207.1.向化合物1(4.0g，13mmol，1.0当量)中添加含1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.98g，14.3mmol，1.1当量)的二恶烷(32mL)及水(8mL)的混合物。用氩气使反应混合物脱气10分钟。随后添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.12g，2.60mmol，0.2当量)及碳酸钾(5.39g，39.2mmol，3.0当量)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯207.1(1.2g，29.88％)。MS(ES)：m/z 311.33[M+H]+。
合成化合物207.2.向含化合物207.1(1.2g，3.85mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.224g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得207.2(0.800g，73.80％)。MS(ES)：m/z281.35[M+H]+。
合成化合物207.3.使用通用程序A由207.2及13.4合成化合物207.3。(产率：34.67％)。MS(ES)：m/z 567.02[M+H]+。
合成化合物207.4.使用通用程序B由207.3及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物207.4。(产率：2045％)。MS(ES)：m/z 633.66[M+H]+。
合成I-207.使用通用程序C由207.4合成化合物I-207。(产率：54.06％)。MS(ES)：m/z：549.65[M+H]+，LCMS纯度：97.57％，HPLC纯度97.83％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.58(s，1H)，10.80(s，1H)，8.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86-7.85(d，J＝0.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.62(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.26(t，1H)，4.94-4.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.24(s，3H)，3.18(s，3H)，2.62(s，1H)，1.51(m，2H)。
实例208：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-208
合成化合物208.1.使用通用程序A由98.4及153.1合成化合物208.1。(产率：38.99％)。MS(ES)：m/z 531.28[M+H]+。
合成化合物208.2.使用通用程序B由208.1及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物。(产率：27.98％)。MS(ES)：m/z 597.43[M+H]+。
合成I-208.使用通用程序C由208.2合成化合物I-208。(产率：73.91％)。MS(ES)：m/z：513.59[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度98.46％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H)，10.68(s，1H)，8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.67-7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.99-4.94(m，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，3H)，3.15(s，3H)，2.49(s，3H)，1.50-1.44(m，1H)，1.25-1.11(m，2H)。
实例209：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-209
合成化合物209.1.使用通用程序A由65.2及98.4合成化合物209.1。(产率：31.41％)。MS(ES)：m/z 531.76[M+H]+。
合成化合物209.2.使用通用程序B由209.1及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物209.2。(产率：12.75％)。MS(ES)：m/z 597.76[M+H]+。
合成I-209.使用通用程序C由209.2合成化合物I-209。(产率：42.33％)。MS(ES)：m/z：513.46[M+H]+，LCMS纯度：95.70％，HPLC纯度：95.02％，手性HPLC：(69％，29％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.36(s，1H)，10.49(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83-7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97-4.794(m，1H)，3.88(s，3H)，3.23(s，3H)，3.12(s，3H)，2.48(s，3H)，1.60-1.54(m，1H)，1.22-1.11(m，2H)。
实例210：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-210
合成化合物210.1.使用通用方法A由13.4及371.1合成化合物210.1。(产率：19.98％)。MS(ES)：m/z 505.98[M+H]+。
合成化合物210.2.在0℃下向含化合物210.1(0.230g，0.4mmol，1.0当量)的CH2Cl2(5mL)中分批添加间氯过苯甲酸(0.23g，1.3mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，使用NaHCO3溶液使反应混合物碱化，转移到水中，且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯210.2(0.190g，77.69％)。MS(ES)：m/z 537.98[M+H]+。
合成化合物210.3.使用通用程序B由210.2及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物210.3。(产率：21.07％)。MS(ES)：m/z：603.03[M+H]+。
合成I-210.使用通用程序C由210.3合成化合物I-210。(产率：77.46％)。MS(ES)：m/z：520.41[M+H]+，LCMS纯度：95.99％，HPLC纯度：95.30％，手性HPLC：(15％，85％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，2H)，7.07(t，1H)，6.81-6.80(d，J＝2Hz，1H)，4.95-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.24(s，3H)，1.50-1.45(m，1H)，1.37-1.18(m，2H)。
实例211：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-211
合成化合物211.1.使用通用程序A由98.4及371.1合成化合物211.1。(产率：28.06％)。MS(ES)：m/z 470[M+H]+。
合成化合物211.2.在0℃下向含化合物211.1(0.3g，6.38mmol，1.0当量)的CH2Cl2(5mL)中分批添加间氯过苯甲酸(0.33g，1.92mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，使用NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节到7，转移到水中，且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯211.2(0.200g，62.41％)。MS(ES)：m/z 502.00[M+H]+。
合成化合物211.3.使用通用程序B由211.2及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物211.3。(产率：37.51％)。MS(ES)：m/z 568.64[M+H]+。
合成I-211.使用通用程序C由211.3合成化合物I-211。(产率：82.87％)。MS(ES)：m/z：484.52[M+H]+，LCMS纯度：98.34％，HPLC纯度95.21％，手性HPLC：(73％，27％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.60(s，1H)，10.66(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14-8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.80-7.79(d，J＝2Hz，2H)，6.815-6.81(d，J＝2Hz，1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.92(s，3H)，3.36(s，3H)，3.17(s，3H)，1.65-1.51(m，1H)，1.36-1.11(m，2H)。
实例212：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-212
合成化合物212.1.向153.3(2.5g，0.76mmol，1.0当量)及5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.5g，0.92mmol，1.2当量)于1，2-二甲氧基乙烷(20mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钠(2.4g，2.3mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.9g，0.07mmol，0.1当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在115℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2来对此进行纯化，获得纯212.1(1.3g，60.50％)。MS(ES)：m/z281.57[M+H]+。
合成化合物212.2.使用通用程序A由212.1及13.4合成化合物212.2。(产率：48.06％)。MS(ES)：m/z 567.83[M+H]+。
合成化合物212.3.使用通用程序B由212.2及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物212.3。(产率：33.23％)。MS(ES)：m/z 633.43[M+H]+。
合成I-212.使用通用程序C由212.3合成化合物I-212。(产率：64.70％)。MS(ES)：m/z：549.5[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度96.86％，手性HPLC：(48％，52％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.52(s，1H)，7.87(s，2H)，7.7-7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.28(t，J＝8Hz，1H)，7.24(t，1H)，4.76(s，1H)，4.05(s，3H)，3.73(s，3H)，3.39(s，3H)，1.60-1.49(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)。
实例213：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-213
合成化合物213.1.使用通用程序B由1.1a及13.4合成化合物213.1。(产率：31.27％)。MS(ES)：m/z 490.23[M+H]+。
合成化合物213.2.使用通用程序B由(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺及213.1合成化合物213.2。(产率：17.61％)。MS(ES)：m/z 557.42[M+H]+。
合成I-213.使用通用程序C由213.2合成化合物I-213。(产率：88.35％)。MS(ES)：m/z：473.5[M+H]+，LCMS纯度：99.56％，HPLC纯度：99.17％，手性HPLC纯度：76.44％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.52(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.63(t，J＝1.2Hz，1H)，7.35-7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.01(t，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.05(s，3H)，3.74(s，3H)，1.88-1.78(m，1H)，1.22-1.19(m，2H)。
实例214：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-214
合成化合物214.1.添加2-(甲基硫基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.8g，1.05mmol，1.0当量)及5-溴-1-甲基-1H-咪唑1.1(2.5g，1.58mmol，1.5当量)于二恶烷(24mL)及水(6mL)的混合物中的混合物。用氩气气氛使反应混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.250g，0.31mmol，0.03当量)及碳酸钾(4.37g，3.16mmol，3当量)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯214.1(1.5g，90.69％)。MS(ES)：m/z 220.31[M+H]+。
合成化合物214.2.向含化合物214.1(1.5g，6.30mmol，1.0当量)的乙酸(15mL)中分批添加钨酸钠(2g，6.30mmol，1当量)。使反应混合物在室温下搅拌5分钟。随后，在室温下逐滴添加30％过氧化氢溶液(18mL)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％-13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯214.2(1.2g，69.81％)。MS(ES)：m/z 252.30[M+H]+。
合成化合物214.3.使用通用程序A由13.4及214.2合成化合物214.3。(产率：46.53％)。MS(ES)：m/z 505.46[M+H]+。
合成化合物1.4.使用通用程序B由214.3及环丙烷甲酰胺合成化合物214.4。(产率：73.35％)。MS(ES)：m/z 586.64[M+H]+。
合成I-214.使用通用程序C由214.4合成化合物I-214。(产率：72.98％)。MS(ES)：m/z：502.41[M+H]+，LCMS纯度：96.66％，HPLC纯度99.09％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.11-8.09(t，J＝7.2Hz，2H)，7.98-7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88-7.85(dd，J＝2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，6.97(s，1H)，3.83(s，3H)，3.20(s，3H)，1.92-1.90(t，1H)，0.99-0.98(d，J＝4Hz，2H)，0.93-0.91(d，J＝8Hz，2H)。
实例215：合成N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-215
合成化合物215.1.使用通用程序A由98.4及214.1合成化合物215.1。(产率：33.69％)。MS(ES)：m/z 470[M+H]+。
合成化合物215.2.在0℃下向含化合物1215.1(0.610g，13mmol，1.0当量)的CH2Cl2(7mL)中分批添加间氯过苯甲酸(0.67g，39mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且使用饱和NaHCO3溶液来中和，且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯215.2(0.280g，42.97％)。MS(ES)：m/z 502.00[M+H]+。
合成化合物215.3.使用通用程序B由215.2及环丙烷甲酰胺合成化合物215.3。(产率：41.78％)。MS(ES)：m/z 550.65[M+H]+。
合成I-215.使用通用程序C由215.3合成化合物I-215。(产率：70.84％)。MS(ES)：m/z：466.57[M+H]+，LCMS纯度：98.35％，HPLC纯度：97.93％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.01(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，2H)，7.77(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，3.94(s，3H)，3.21(s，3H)，2.69(s，3H)，2.00-1.98(d，J＝7.6Hz，1H)，0.93-0.88(bs，4H)。
实例216：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-216
合成化合物216.1.使用通用程序A由13.4及338.2合成化合物216.1。(产率：35.86％)。MS(ES)：m/z 520.01[M+H]+。
合成化合物216.2.向216.1(0.130g，250.48mmol，1当量)于CH2Cl2(2mL)中的经冷却溶液中分批添加间氯过苯甲酸(0.151g，8.766mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/MeOH中使化合物洗脱，获得纯216.2(0.069g，49.99％)。MS(ES)：m/z552.01[M+H]+。
合成化合物216.3.使用通用程序B由216.2及环丙烷甲酰胺合成化合物216.3。(产率：75.86％)。MS(ES)：m/z 516.54[M+H]+。
合成化合物I-216.使用通用程序C由216.3合成化合物I-216。(产率：67.21％)。MS(ES)：m/z：516.54[M+H]+，LCMS纯度：100.00％，HPLC纯度99.51％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.77(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，8.09-8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.79(s，1H)，6.61(s，1H)，3.81(s，3H)，3.25(s，3H)，2.37(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，0.87(bs，4H)。
实例217：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-217
合成化合物217.1.使用通用程序A由98.4及338.2合成化合物217.1。(产率：21.03％)。MS(ES)：m/z 484.03[M+H]+。
合成化合物217.2.向217.1(0.113g，233.94mmol，1当量)于CH2Cl2(2mL)中的经冷却溶液中分批添加间氯过苯甲酸(0.140g，8.19mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/MeOH中使化合物洗脱，获得纯217.2.(0.090g，74.70％)。MS(ES)：m/z516.03[M+H]+。
合成化合物217.3.使用通用程序B由217.2及环丙烷甲酰胺合成化合物217.3。(产率：60.91％)。MS(ES)：m/z 564.68[M+H]+。
合成化合物I-217.使用通用程序C由217.3合成化合物I-217。(产率：48.98％)。MS(ES)：m/z：480.57[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度99.34％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.59(s，1H)，10.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.37-8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08-8.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60-7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.80(s，1H)，3.24(s，3H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，0.79-0.77(d，J＝6.8Hz，4H)。
实例218/219：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-218及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-219
合成化合物I-218及I-219.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm×4.6mm，5u))及流动速率为4mL/min的含0.1％TFA的HEX∶IPA(80∶20)来分离出I-369(0.100g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-218(0.018g)。MS(ES)：m/z：535.65[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度100％，手性HPLC：100％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.74(s，1H)，7.68-7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝10.4Hz，1H)4.16-4.13-(d，J＝10.8Hz，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.30(s，3H)，3.05(s，3H)，1.99(m，1H)，1.87-1.63(m，6H)，0.96-0.89(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-219(0.017g)。MS(ES)：m/z：535.65[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度95.10％，手性HPLC：98.28％，1HNMR(MeOD，400MHz)：7.68-7.61(m，3H)，7.62(s，1H)，7.00(t，1H)，4.46-4.44(d，J＝10Hz，1H)，4.16-4.13(d，J＝11.2Hz，1H)3.72-3.67(m，1H)，3.30(s，3H)，3.05(s，3H)，2.06(m，1H)，1.97-1.66(m，6H)，1.05-0.91(m，4H)。
实例220：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-220
合成化合物220.1.在0℃下向含化合物3-氟-4-硝基苯酚(5g，31.8mmol，1.0当量)的CH2Cl2(50mL)中添加三乙胺(6.5mL，47.7mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。随后，逐滴添加三氟甲烷磺酸(6.3mL，31.8mmol，1.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得220.1(0.35g，83.39％)。MS(ES)：m/z 204.18[M+H]+。
合成化合物220.2.向含化合物220.1(3.0g，10.3mmol，1.0当量)及环丙基硼酸(1.29g，12.93mmol，1.25当量)的甲苯(30mL)中添加Cs2CO3(5.0g，15.45mmol，1.5当量)。用氩气使反应混合物脱气5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.67g，0.824mmol，0.08当量)，且用氩气使反应混合物再次脱气10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得220.2(1.1g，54.32％)。MS(ES)：m/z 196.54[M+H]+。
合成化合物220.3.向含化合物220.2(1.3g，6.66mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)中添加甲硫醇钠(1.0g，14.66mmol，2.2当量)水溶液。将反应混合物在15℃-20℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯220.3(1.2g，80.69％)。MS(ES)：m/z 224.38[M+H]+。
合成化合物220.4.向220.3(1.2g，1.74mmol，1.0当量)于MeOH(35mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.42g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续12小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得220.4(0.8g，77.01％)。MS(ES)：m/z 194.25[M+H]+。
合成化合物220.5.使用通用程序A由220.4及13.4合成化合物220.5。(产率：34.98％)。MS(ES)：m/z 479.83[M+H]+。
合成化合物220.6.在0℃下向含化合物220.5(0.5g，1.44mmol，1.0当量)的CH2Cl2(5mL)中逐滴添加间氯过氧苯甲酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。随后用NaHCO3洗涤有机层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得220.6(0.3g，73.23％)。MS(ES)：m/z 511.26[M+H]+。
合成化合物220.7.使用通用程序B由220.6及环丙烷甲酰胺合成化合物220.7。(产率：32.26％)。MS(ES)：m/z 560.49[M+H]+。
合成I-220.使用通用程序C由220.7合成化合物I-220。(产率：57.73％)。MS(ES)：m/z：476.35[M+H]+，LCMS纯度：98.93％，HPLC纯度98.53％，1H NMR(DMSO+TFA，400MHz)：7.19(s，2H)，6.95-6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.84-6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.22(t，1H)，3.11(s，1H)，2.92(m，1H)，2.29(s，3H)1.63(bs，2H)，1.44-1.34(m，2H)，1.13(bs，1H)，0.97(s，2H)，0.31-0.20(m，4H)。
实例221：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-221
合成化合物221.1.使用通用程序A由98.4及220.4合成化合物221.1。(产率：33.45％)。MS(ES)：m/z 444.52[M+H]+。
合成化合物221.2.在0℃下向含化合物221.1(0.22g，0.5mmol，1.00当量)的CH2Cl2(4mL)中分批添加间氯过氧苯甲酸(0.4g，1.75mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。随后用NaHCO3洗涤有机层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得221.2(0.170g，60.82％)。MS(ES)：m/z 476.53[M+H]+。
合成化合物221.3.使用通用程序B由221.2及环丙烷甲酰胺合成化合物221.3。(产率：48.38％)。MS(ES)：m/z 524.86[M+H]+。
合成化合物I-221.使用通用程序C由221.3合成化合物I-221。(产率：64.04％)。MS(ES)：m/z：440.40[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度99.01％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.86-7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.63(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.09(s，3H)，2.61(s，3H)，2.47-2.4(m，2H)2.26-2.09(m，3H)，1.98-1.85(m，2H)，0.97-0.95(m，4H)。
实例222：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-222
合成化合物222.1.使二异丙基胺(38.7g，0.30mmol，2.4当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液冷却到-78℃，后接添加正丁基锂(19.21g，0.30mmol，2.4当量)且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。在相同温度下向反应混合物中添加氢化三丁基锡(87.03g，0.30mmol，2.4当量)，且随后维持0℃且搅拌30分钟。使反应混合物冷却到-78℃，添加氯(甲氧基)甲烷(10g，0.125mmol，1.0当量)，且使反应混合物升温到室温。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到盐水中，且用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且用己烷作为洗脱剂使化合物洗脱，获得222.1。(7.0g，16.82％)。MS(ES)：m/z 336.12[M+H]+。
合成化合物222.2.向222.1(3.7g，14.92mmol，1.0当量)于N-甲基吡咯烷(35mL)中的溶液中添加(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(5.0g，14.92mmol，1当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。四(三苯基膦)钯(0)(1.72g，1.49mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在60℃下搅拌20小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯222.2(2.1g，66.00％)。MS(ES)：m/z 214.25[M+H]+。
合成化合物222.3.向222.2(2.1g，9.85mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得222.3.(1.1g，60.95％)。MS(ES)：m/z184.27[M+H]+。
合成化合物222.4.使用通用程序A由222.3及13.4合成化合物222.4。(产率：23.45％)。MS(ES)：m/z 469.95[M+H]+。
合成化合物222.5.使222.4(0.240g，5.11mmol，1当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液在0℃下冷却，且向反应混合物中缓慢添加间氯过苯甲酸(0.097g，5.62mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯222.5(0.160g，62.41％)。MS(ES)：m/z 501.95[M+H]+。
合成化合物222.6.使用通用程序B由122.5及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：45.57％)。MS(ES)：m/z 550.59[M+H]+。
合成化合物I-222.使用通用程序C由222.6合成化合物I-222。(产率：59.04％)。MS(ES)：m/z：466.35[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.55％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.05(s，1H)，8.01-8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(t，1H)，4.56(s，2H)，3.47(s，3H)，3.12(s，3H)，1.90(s，1H)，0.98-0.89(s，4H)。
实例223：合成N-(7-((4-(甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-223
合成化合物223.1.使用通用程序A由4-(甲氧基甲基)-2-(甲基硫基)苯胺及98.4合成化合物223.1。(产率：38.00％)。MS(ES)：m/z 432.97[M+H]+。
合成化合物223.2.使223.1(0.240g，5.54mmol，1当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液在0℃下冷却，且向反应混合物中缓慢添加间氯过苯甲酸(0.104g，6.09mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯223.1(0.140g，56.68％)。MS(ES)：m/z 465.97[M+H]+。
合成化合物223.3.使用通用程序B由223.2及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：48.50％)。MS(ES)：m/z 514.61[M+H]+。
合成化合物I-223.使用通用程序C由223.3合成化合物I-223。(产率：55.81％)。MS(ES)：m/z：430.55[M+H]+，LCMS纯度：95.61％，HPLC纯度97.09％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.46(s，3H)，3.38(s，3H)，3.12(s，3H)，1.87(s，1H)，0.96-0.88(m，4H)。
实例224/225：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-224及(1R，2R)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-225
合成化合物I-224及I-225.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA∶ACN(50∶50)作为共溶剂来分离出I-211(0.052g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-224(0.024g)。MS(ES)：m/z：484.30[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.57％，手性HPLC纯度：(100％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.81(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38-8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15-8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.82-7.81(d，J＝2Hz，2H)，7.73-7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-6.84(d，J＝2Hz，1H)，5.0-4.84(m，1H)，3.93(s，3H)，3.27(s，3H)，2.63(s，3H)，2.20(s，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.19-1.12(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-225(0.004g)MS(ES)：m/z：484.41[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：(97％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.43-8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.13-8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.68-7.67(d，J＝4Hz，1H)，6.73-6.72(d，J＝4Hz，1H)，4.77(m，1H)，3.99(s，3H)，3.17(s，3H)，2.60(s，3H)，2.09(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.19-1.16(m，1H)。
实例226：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-226
合成化合物226.1.使用通用程序A由232.3及98.4合成化合物226.1。(产率：19.45％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物226.2.使用通用程序B由226.1及环丙烷甲酰胺合成化合物226.2。(产率：82.09％)MS(ES)：m/z 554.68[M+H]+。
合成I-226.使用通用程序C由226.2合成化合物I-226(产率：75.99％)。MS(ES)：m/z：470.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，10.58(s，1H)，8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.19-3.17(m，6H)，2.93-2.87(m，1H)，2.01-1.98(t，J＝11.6Hz，1H)，1.78-1.63(m，4H)，0.77-0.76(d，J＝4.8Hz，4H)。
实例227/228：合成(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-227及(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-228
合成化合物I-227及I-228.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-378(0.087g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-227(0.025g)。MS(ES)：m/z：502.40[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.61％，手性HPLC纯度：(100.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.37-8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.05-8.02(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，1H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H)，2.81-2.76(m，1H)，2.59(s，3H)，2.10-2.01(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-228(0.025g)。MS(ES)：m/z：502.31[M+H]+，LCMS纯度：100.00％，HPLC纯度：100.00％，手性HPLC纯度：(98.04％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.37-8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.05-8.03(dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78(m，1H)，7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.59(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)。
实例229：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(二氟甲基)甲烷磺酰胺，I-229
合成化合物229.1.向含化合物2-硝基苯胺(5g，36.12mmol，1.0当量)的吡啶(50mL)中逐滴添加甲磺酰氯(4.95g，43.43mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯229.1(2g，25.55％)。MS(ES)：m/z 217.26[M+H]+。
合成化合物229.2.向含化合物229.1(2g，9.2mmol，1.0当量)的MeOH(30mL)中添加10％钯/碳(0.7g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得229.2(1.7g，54.3％)。MS(ES)：m/z187.36[M+H]+。
合成化合物229.3.使用通用程序A由229.2及13.4合成化合物229.3。(产率：49.33％)。MS(ES)：m/z 472.51[M+H]+。
合成化合物229.4.使用通用程序B由229.3及6-氨基烟碱腈合成化合物229.4。(产率：51.06％)。MS(ES)：m/z 555.72[M+H]+。
合成化合物229.5.在0℃下向含化合物229.4(0.3g，0.54mmol，1.0当量)及二氟碘甲烷(0.192g，1.08mmol，2.0当量)的二甲基甲酰胺(1mL)中添加Cs2CO3(0.351g，1.08mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得229.5(0.057g，52.29％)。MS(ES)：m/z 605.26[M+H]+。
合成化合物I-229.使用通用程序C由229.5合成化合物I-229。(产率：63.75％)。MS(ES)：m/z：521.36[M+H]+，LCMS纯度：96.56％，HPLC纯度：96.47％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.60(s，1H)，10.14(s，1H)，8.16-8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.60-7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.46(s，2H)，7.36-7.22(m，1H)，7.22(t，1H)，3.34(s，3H)。
实例230/231：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-230及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-231
合成化合物I-230及I-231.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1％DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-385(0.100g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-230(0.030g)。MS(ES)：m/z：567.56[M+H]+，LCMS纯度：99.66％，HPLC纯度：97.78％，手性HPLC纯度：(100％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝6.8Hz，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.14-6.87(t，1H)，3.97(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(s，3H)，2.82-2.80(d，J＝8.4Hz，1H).2.10-2.06(m，1H)，1.85-1.83(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-231(0.030g)。MS(ES)：m/z：567.56[M+H]+，LCMS纯度：98.73％，HPLC纯度：95.06％，手性HPLC纯度：(98.28％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.074(s，1H)，7.940(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.14-6.87(t，1H)，3.98(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(s，3H)，2.82-2.80(d，J＝10.0Hz，1H).2.10-2.06(m，1H)，1.86-1.83(m，1H)。
实例232：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-232
合成化合物232.1.向4-溴-2-(甲基硫基)苯胺(3g，13.75mmol，1.0当量)的溶液中添加含2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.33g，20.63mmol，1.5当量)的四氢呋喃(60mL)及水(10mL)的混合物。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加1，1′-双(二苯基磷烷基)二茂铁(1g，1.375mmol，0.1当量)、碳酸钾(22.8mL)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在70℃下再搅拌3小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯232.1(1.4g，45.99％)。MS(ES)：m/z 222.32[M+H]+。
合成化合物232.2.向232.1(1.4g，6.33mmol，1.0当量)于乙醇(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.70g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得232.2(0.600g，42.47％)。MS(ES)：m/z 224.33[M+H]+。
合成化合物232.3.向232.2(0.600g，2.69mmol，1当量)于乙酸(130mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(0.663g，0.195mmol，7.26当量)及钨酸钠二水合物(0.711g，0.003mmol，0.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且过滤所沉淀的产物，用25％乙酸乙酯/己烷洗涤，且充分干燥，获得232.3。(0.520g，产率：75.81％)。MS(ES)：m/z 256.33[M+H]+。
合成化合物232.4.使用通用程序A由13.4及232.3合成化合物232.4(产率：19.85％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物232.5.使用通用程序B由232.4及环丙烷甲酰胺合成化合物232.5。(产率：62.56％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成I-232.使用通用程序C由232.5合成化合物I-232。(产率：48.21％)。MS(ES)：m/z：506.48[M+H]+，LCMS纯度：95.17％，HPLC纯度97.06％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.78(s，1H)，10.76(s，1H)，8.72(s，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.26(t，1H)，4.00-3.97(d，J＝10.4Hz，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.22(s，3H)，2.96-2.90(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.66(m，4H)，0.80-0.79(d，J＝6Hz，4H)。
实例233/234：合成(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-233及(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-234
合成化合物I-233及I-234.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-376(0.070g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-233(0.026g)。MS(ES)：m/z：531.54[M+H]+，LCMS纯度：99.63％，HPLC纯度98.52％，手性HPLC纯度：(100.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，2H)，3.97(s，3H)，3.37(s，3H)，3.08(s，3H)，2.59(s，3H)，2.09-2.05(m，1H)，1.84-1.81(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-234(0.030g)。MS(ES)：m/z：531.54[M+H]+，LCMS纯度：98.07％，HPLC纯度97.04％，手性HPLC：(100.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，2H)，3.97(s，3H)，3.39(s，3H)，3.08(s，3H)，2.64(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，1.96-1.81(m，2H)。
实例235/236：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-235及(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-236
合成化合物I-235及I-236.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm×4.6mm，5u)及3mL/min的0.1％DEA IPA∶ACN(50∶50)流动速率来分离出I-207(0.065g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-235(0.027g)。MS(ES)：m/z：549.47[M+H]+，LCMS纯度：97.70％，HPLC纯度99.33％，手性HPLC：(100％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：10.60(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85-7.81(d，J＝13.6Hz，2H)，7.66-7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，1H)，4.98-4.81(m，1H)，3.90(s，3H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，1.89(s，1H)，1.69-1.56(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-236(0.010g)。MS(ES)：m/z：549.55[M+H]+，LCMS纯度：99.26％，HPLC纯度98.53％，手性HPLC：(100％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.66(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86-7.83(d，J＝11.2Hz，2H)，7.67-7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.10(t，1H)，4.98-4.83(m，1H)，3.90(s，3H)，3.25(s，3H)，3.11(s，3H)，2.27(s，1H)，1.25(s，1H)，1.13(s，1H)。
实例237/238：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-237及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-238
合成化合物I-237及I-238.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-386(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-237(0.026g)。MS(ES)：m/z：538.35[M+H]+，LCMS纯度：98.01％，HPLC纯度98.60％，手性HPLC：(98.62％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.76(s，1H)，10.99(s，1H)，8.84(s，1H)，8.36-8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.17-8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.83-7.81(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.14(t，1H)，7.27(t，1H)，6.84-6.84(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.21(s，3H)，3.03-3.00(m，1H)，2.02-1.99(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-238(0.027g)。MS(ES)：m/z：538.35[M+H]+，LCMS纯度：98.34％，HPLC纯度97.31％，手性HPLC：(98.45％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：11.01(s，1H)，8.85(s，1H)，8.36-8.36(d，J＝1.6Hz，2H)，8.17-8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.84-7.81(t，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.15(t，1H)，7.27(t，1H)，6.85-6.84(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.27(s，3H)，3.04-3.01(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)。
实例239/240：合成(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-239及(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-240
合成化合物I-239及I-240.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-377(0.080g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-239(0.025g)。MS(ES)：m/z：502.31[M+H]+，LCMS纯度：94.90％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：(96％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.59(s，1H)，10.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33-8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.14-8.11(dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.81-7.80(t，J＝4.8Hz，2H)，6.82-6.82(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.25(s，3H)，3.02-2.94(m，1H)，2.51(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-240(0.026g)MS(ES)：m/z：502.36[M+H]+，LCMS纯度：99.65％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：(99.25％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.59(s，1H)，10.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33-8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.14-8.11(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.81-7.80(t，J＝4.8Hz，2H)，6.82-6.82(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.25(s，3H)，3.00-2.97(m，1H)，2.51(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)。
实例241：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-241
合成化合物241.1.使用通用程序A由98.4及246.1合成化合物241.1。(产率：34.35％)。MS(ES)：m/z 516.48[M+H]+。
合成化合物241.2使用通用程序B由241.1及环丙烷甲酰胺合成化合物241.2。(产率：75.38％)。MS(ES)：m/z 564.13[M+H]+。
合成I-241.使用通用程序C由241.2合成化合物I-241(产率：67.17％)。MS(ES)：m/z：480.40[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度98.78％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.51(s，1H)，10.60(s，1H)，8.61(s，1H)，8.21-8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.82-7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，3.86(s，3H)，3.24(s，3H)，2.52(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，1H)，0.78-0.63(m，4H)。
实例242：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-242
合成化合物242.1.通过氩气使2-碘苯胺(1.5g，6.85mmol，1.0当量)、二甲基膦氧化物(0.590g，7.53mmol，1.1当量)、磷酸钾(1.6g，7.53mmol，1.1当量)于二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物脱气20分钟。向反应混合物中添加氧杂蒽膦(0.397g，0.685mmol，0.1当量)、乙酸钯(II)(0.153g，0.685mmol，0.1当量)，且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在150℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用10％MeOH/CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯242.1(0.700g，60.42％)。MS(ES)：m/z 170.16[M+H]+。
合成化合物242.2.使用通用程序A由242.1及13.4合成化合物242.2。(产率：22.26％)。MS(ES)：m/z 455.84[M+H]+。
合成化合物242.3.使用通用程序B由242.2及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：41.06％)。MS(ES)：m/z 504.49[M+H]+。
合成化合物I-242.使用通用程序C由242.3合成化合物I-242。(产率：48.02％)。MS(ES)：m/z：420.32[M+H]+，LCMS纯度：96.81％，HPLC纯度：99.44％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.54(s，1H)，10.67(s，1H)，10.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67-7.56(m，3H)，7.35(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，2.03-2.02(m，1H)，1.81(s，6H)，0.87(s，4H)。
实例243：合成N-(7-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-243
合成化合物243.1.使用通用程序A由98.4及242.2合成化合物243.1。(产率：39.04％)。MS(ES)：m/z 519.86[M+H]+。
合成化合物243.2.使用通用程序B由242.1及环丙烷甲酰胺合成化合物243.2。(产率：36.73％)。MS(ES)：m/z 568.51[M+H]+。
合成化合物I-243.使用通用程序由243.2合成化合物I-243(产率：56.51％)。MS(ES)：m/z：384.33[M+H]+，LCMS纯度：98.05％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.54(s，1H)，10.64(s，1H)，10.56(s，1H)，8.62-8.59(m，1H)，7.53(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.94(s，1H)，2.47(s，3H)，2.37-2.35(m，1H)，1.80(s，6H)，0.84(s，4H)。
实例244/245：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-244及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-245
合成化合物I-244及I-245.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm×4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA IPA∶ACN(50∶50)流动速率来分离出I-381(0.100g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-244(0.026g)。MS(ES)：m/z：538.55[M+H]+，LCMS纯度：97.48％，HPLC纯度：96.33％，手性HPLC：(100％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.40-8.39(d，J＝2Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.89-7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，6.99(t，1H)，3.83(s，3H)，3.15(s，3H)，2.84-2.82(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-245(0.027g)。MS(ES)：m/z：538.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.60％，手性HPLC：(99.00％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.40(s，1H)，8.10-8.08(m，2H)，7.89-7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(s，1H)，7.00(t，1H)，3.83(s，3H)，3.15(s，3H)，2.84-2.82(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)。
实例246：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-246
合成化合物246.1.向246.1a(1.0g，3.36mmol，1.0当量)及3-溴-1，4-二甲基-1H-吡唑(0.58g，3.36mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(8.0mL)及水(2.0mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(1.24g，9.02mmol，2.5当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.29g，0.33mmol，0.1当量)，且再次吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得246.1(0.6g，39.35％)。MS(ES)：m/z 266.38[M+H]+。
合成化合物246.2.使用通用程序A由246.1及13.4合成化合物246.2。(产率：13.64％)。MS(ES)：m/z 552.76[M+H]+。
合成化合物246.3.使用通用程序使用通用程序B由246.2及环丙烷甲酰胺合成化合物246.3。(产率：45.94％)。MS(ES)：m/z 600.28[M+H]+。
合成I-246.使用通用程序C由246.3合成化合物I-246。(产率：74.77％)。MS(ES)：m/z：516.54[M+H]+，LCMS纯度：93.73％，HPLC纯度93.67％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.70(s，1H)，10.77(s，1H)，8.79(s，1H)，8.24-8.24(d，J＝2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02-8.01(d，J＝2Hz，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.27(t，1H)，3.87(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-2.00(m，1H)，0.80(bs，4H)。
实例247/248：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-247及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-248
合成化合物I-247及I-248使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm×4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA IPA∶ACN(50∶50)流动速率来分离出I-401(0.070g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-247(0.026g)。MS(ES)：m/z：506.53[M+H]+，LCMS纯度：99.54％，HPLC纯度99.58％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.39-7.13(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝10.8Hz，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.21(s，3H)，2.04-2.02(d，J＝10.8Hz，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.50-1.44(m，1H)，1.44-1.25(m，1H)，0.85(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-248(0.025g)。MS(ES)：m/z：506.36[M+H]+，LCMS纯度：95.53％，HPLC纯度95.13％，手性HPLC：99.67％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.75(s，1H)，8.72(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.38-7.12(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.21(s，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.50-1.48(m，1H)，0.79(bs，4H)。
实例249：合成N-(2-((5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(二氟甲基)甲烷磺酰胺，I-249
合成化合物249.1.使用通用程序A由98.4及229.2合成化合物249.1。(产率：32.82％)。MS(ES)：m/z 436.93[M+H]+。
合成化合物249.2.使用通用程序B由249.1及6-氨基烟碱腈合成化合物249.2。(产率：56.04％)。MS(ES)：m/z 519.60[M+H]+。
合成化合物249.3.在0℃下向249.2(0.300g，578.48mmol，1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.226g，6.95mmol，1.2当量)。在相同温度下向反应混合物中逐滴添加二氟碘甲烷(0.123g，578.40mmol，1.2当量)于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的1％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得249.3(0.070g，21.28％)。MS(ES)：m/z 569.60[M+H]+。
合成化合物I-249.使用通用程序C由249.3合成化合物I-249。(产率：16.43％)。MS(ES)：m/z：485.41[M+H]+，LCMS纯度：99.95％，HPLC纯度：99.73％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.45(s，1H)，9.96(s，1H)，8.04-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.69-7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.26-7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.47(s，3H)。
实例250：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-250
合成化合物250.1.使用通用程序A由381.2及98.4合成化合物250.1。(产率：38.08％)。MS(ES)：m/z 502.34[M+H]+。
合成化合物250.2.使用通用程序B由250.1及环丙烷甲酰胺合成化合物250.2。(产率：56.97％)。MS(ES)：m/z 550.48[M+H]+。
合成化合物250.3.向250.2(0.250g，0.45mmol，1.0当量)于MeOH(3.0mL)中的溶液中添加5M NaOH(0.091g，2.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中。使用稀HCl将溶液的pH调节到中性，获得固体沉淀，用水对其进行洗涤，且充分干燥，获得250.3。(0.150g，68.48％)。MS(ES)：m/z 482.57[M+H]+。
合成化合物250.4.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.023g，0.22mmol，1.1当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.125g，0.33mmol，1.5当量)。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加二-异丙基乙胺(0.070g，0.55mmol，2.5当量)及化合物250.3(0.1g，0.2mmol，1.0当量)。使反应混合物在50℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯250.4(0.062g，75.14％)。MS(ES)：m/z：568.97[M+H]+。
合成化合物I-250.使用通用程序C由250.4合成化合物I-250。(产率：66.27％)。MS(ES)：m/z：484.30[M+H]+，LCMS纯度：97.81％，HPLC纯度：95.20％，手性HPLC纯度：97.26％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.38-8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.06-8.03(dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.79-7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，4.79-4.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.15(s，3H)，2.59(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.21-1.14(m，1H)。
实例251：合成(1R，2R)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-251
合成化合物251.1.在0℃下向(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.023g，0.22mmol，1.1当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.125g，0.33mmol，1.5当量)。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加二-异丙基乙胺(0.070g，0.55mmol，2.5当量)及250.3(0.1g，0.2mmol，1.0当量)。使反应混合物在50℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用22％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯251.1(0.058g，44.12％)。MS(ES)：m/z：568.54[M+H]+。
合成化合物I-251.使用通用程序C由251.1合成化合物I-251。(产率：80.96％)。MS(ES)：m/z：484.35[M+H]+，LCMS纯度：98.90％，HPLC纯度：98.14％，手性HPLC纯度：(96.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.37-8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-8.03(dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，4.78-4.74(m，1H)，3.82(s，3H)，3.15(s，3H)，2.59(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.21-1.14(m，1H)。
实例252/253：(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-253及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-254
合成化合物I-253及I-254使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm×4.6mm，5u))及3mL/min的含0.1％DEA的MeOH流动速率来由I-391分离出I-391(0.070g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-252(0.025g)。MS(ES)：m/z：506.36[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度98.39％，手性HPLC：(100％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：10.75(s，1H)，8.71(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.38-7.11(t，1H)，3.89-3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.46-3.39(m，2H)，3.21(s，3H)，2.91-2.87(m，1H)，2.05-1.97(m，3H)，1.79-1.67(m，3H)，0.79-0.775(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-253(0.025g)。MS(ES)：m/z：506.31[M+H]+，LCMS纯度：97.60％，HPLC纯度94.89％，手性HPLC：(96.26％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.62(s，1H)，10.75(s，1H)，8.71(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.38-7.12(t，1H)，3.89-3.86(d，J＝10.8Hz，2H)，3.51-3.39(m，2H)，3.18(s，3H)，2.94-2.89(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.80-1.77(m，1H)，1.76-1.67(m，2H)，0.79-0.77(m，4H)。
实例254/255：合成(R)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-254及(S)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-255
合成化合物I-254及I-255.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm×4.6mm，5u))及4mL/min的含0.1％DEA的MeOH流动速率来分离出I-390(0.082g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-254(0.022g)。MS(ES)：m/z：470.52[M+H]+，LCMS纯度：96.87％，HPLC纯度97.50％，手性HPLC：(96.22％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.51(s，1H)，10.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88-3.86(d，J＝10.8Hz，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.19(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.48(s，3H)，1.99-1.98(m，J＝5.6Hz，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.67(s，2H)，0.77-0.76(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-255(0.020g)。MS(ES)：m/z：470.52[M+H]+，LCMS纯度：96.93％，HPLC纯度95.32％，手性HPLC：(97.30％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，10.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，3.88-3.86(d，J＝10.8Hz，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.21(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.48(s，3H)，1.99-1.98(m，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.67(s，2H)，0.77-0.76(m，4H)。
实例256/257：合成(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-256及(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-257
合成化合物I-256及I-257.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm×4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA MeOH流动速率来分离出I-324(0.080g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-256(0.024g)。MS(ES)：m/z：506.41[M+H]+，LCMS纯度：98.84％，HPLC纯度98.98％，手性HPLC：98.00％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.55(s，1H)，10.80(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74-7.67(q，J＝8.4Hz，2H)，4.43-4.41(d，J＝10.4Hz，1H)，4.08-4.05(d，J＝11.6Hz，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.19(s，3H)，2.98-2.96(m，1H)，2.49(s，3H)，1.99-1.87(m，4H)，1.67-1.41(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-257(0.011g)。MS(ES)：m/z：506.46[M+H]+，LCMS纯度：94.51％，HPLC纯度94.31％，手性HPLC：99.54％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H)，10.81(s，1H)，8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74-7.67(q，J＝8Hz，2H)，4.43-4.41(d，J＝10.8Hz，1H)，4.08-4.05(d，J＝11.2Hz，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.19(s，3H)，2.98-2.95(m，1H)，2.49(s，3H)，1.99-1.88(m，4H)，1.65-1.64(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)。
实例258：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-258
合成化合物258.1.在0℃下向含化合物2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯(3.0g，0.014mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(60mL)中逐滴添加甲硫醇钠(1.81g，0.025mmol，1.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。在反应完成之后，过滤在反应混合物中所获得的固体，且在真空下干燥，获得258.1(3.0g，88.15％)，MS(ES)：m/z 238.45[M+H]+。
合成化合物258.2.向含化合物258.1(3.0g，0.012mmol，1.0当量)的MeOH(4mL)及水(1.1mL)的混合物中添加乙酸(11.0g，0.18mmol，15.0当量)。使反应混合物在50℃-60℃下搅拌1小时。在1小时之后，逐份添加铁粉(4.96g，0.088mmol，7.0当量)。进一步使反应混合物在90℃下搅拌2小时。在反应完成之后，用MeOH稀释反应混合物，且经由硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗物质。通过柱色谱使用15％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯258.2(2.1g，80.13％)。MS(ES)：m/z 208.43[M+H]+。
合成化合物258.3.向含化合物258.2(2.1g，4.83mmol，1.0当量)的乙酸(21mL)中逐份添加钨酸钠(1.49g，5.07mmol，1.005当量)。使反应混合物在室温下搅拌5分钟。随后，在室温下逐滴添加30％过氧化氢溶液(18mL)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％-13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯258.3(1.2g，49.5％)。MS(ES)：m/z 240.16[M+H]+。
合成化合物258.4.使用通用程序A由258.3及13.4合成化合物258.4。(产率：18.23％)。MS(ES)：m/z 525.47[M+H]+。
合成化合物258.5使用通用程序B由258.4及环丙烷甲酰胺合成化合物258.5。(产率：76.26％)。MS(ES)：m/z 574.28[M+H]+。
合成I-258.使用通用程序C由258.5合成化合物I-258。(产率：82.03％)。MS(ES)：m/z：490.38[M+H]+，LCMS纯度：96.08％，HPLC纯度：96.51％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.81(s，1H)，10.89(s，1H)，9.12(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，2H)，7.95-7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，1H)，3.37(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，0.82(s，4H)。
实例259：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-259
合成化合物259.1.使用通用程序A由98.4及258.3合成化合物259.1。(产率：19.57％)。MS(ES)：m/z 489.51[M+H]+。
合成化合物259.2.使用通用程序B由259.1及环丙烷甲酰胺合成化合物259.2。(产率：83.37％)。MS(ES)：m/z 538.47[M+H]+。
合成化合物I-259.使用通用程序C由259.2合成化合物I-259。(产率：75.44％)。MS(ES)：m/z：454.41[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.62(s，1H)，10.71(s，1H)，8.97(s，1H)，8.12-8.06(m，3H)，7.90-7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.52(s，3H)，2.02-2.00(d，J＝6.8Hz，1H)，0.80-0.79(m，4H)。
实例260：(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-260
合成化合物260.1.使用通用程序A由214.2及98.4合成化合物260.1。(产率：25.7％)。MS(ES)：m/z 502.34[M+H]+。
合成化合物260.2.使用通用程序B由260.1及环丙烷甲酰胺合成化合物260.2。(产率：63.8％)。MS(ES)：m/z 550.28[M+H]+。
合成化合物260.3.向含化合物260.2(0.175g，0.31mmol，1.0当量)的MeOH(2mL)中添加5M NaOH(0.06g，1.5mmol，5.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌36小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物且转移到水中。随后，使用稀HCl溶液将溶液的pH调节到中性，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得260.3(0.120g，78.26％)。MS(ES)：m/z 550.28[M+H]+。
合成化合物260.4.向含化合物(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸1.6(0.060.0g，12mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.094g，24mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后，添加二-异丙基乙胺(0.8ml，3.0mmol，2.5当量)及化合物260.3(0.012g，12mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯260.4(0.043g，60.80％)。MS(ES)：m/z 568.64[M+H]+。
合成I-260.使用通用程序C由260.4合成化合物I-260(产率：70.98％)。MS(ES)：m/z：484.4[M+H]+，LCMS纯度：97.64％，HPLC纯度：97.18％，手性HPLC纯度：(99.17％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.64(s，1H)，8.74(s，1H)，8.03(s，1H)，7.93-7.89(m，3H)，7.84-7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.18(s，1H)，4.50-4.99(d，J＝4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.29(s，3H)，2.49(s，3H)，2.21(s，1H)，1.63-1.58(m，1H)1.18-1.11(m，1H)。
实例261：合成(1R，2R)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-261
合成化合物261.2.向含化合物261.1(0.060g，12mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.094g，24mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后，添加二-异丙基乙胺(0.8ml，3.0mmol，2.5当量)及化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.012g，12mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯261.2(0.043g，60.80％)。MS(ES)：m/z 568.64[M+H]+。
合成I-261.使用通用程序C由261.2合成化合物I-261。(产率：70.98％)。MS(ES)：m/z：484.4[M+H]+，LCMS纯度：98.39％，HPLC纯度：98.65％，手性HPLC纯度：(99.67％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：10.63(s，1H)，8.70(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92-7.82(m，4H)，7.76(s，1H)，7.17(s，1H)，5.00-4.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.29(s，3H)，2.49(s，3H)，2.20(s，1H)，1.63-1.57(m，1H)1.18-1.09(m，1H)。
实例262：合成(1S，2S)-N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-262
合成化合物262.1.使用通用程序A由98.4及246.1合成化合物262.1。(产率：20.84％)。MS(ES)：m/z：516.29[M+H]+。
合成化合物262.2.使用通用程序B由262.1及环丙烷甲酰胺合成化合物262.2。(产率：73.10％)。MS(ES)：m/z：564.43[M+H]+。
合成化合物262.3.向含化合物262.2(0.35g，0.62mmol，1.0当量)的MeOH(2mL)中逐滴添加5M NaOH溶液(1.5mL，3.10mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得262.3(0.21g，68.24％)。MS(ES)：m/z 500.16[M+H]+。
合成化合物262.4.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.024g，0.21mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.115g，0.25mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物1.5(0.075g，0.15mmol，1.0当量)及二-异丙基乙胺(0.059g，0.45mmol，3.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，获得沉淀，对其进行过滤，且充分干燥，获得纯262.4(0.075g，72.71％)。MS(ES)：m/z 582.47[M+H]+。
合成I-262.使用通用程序C合成化合物I-262。(产率：77.94％)。MS(ES)：m/z：498.41[M+H]+，LCMS纯度：97.28％，HPLC纯度97.94％，手性HPLC纯度：(98.05％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.54(s，1H)，10.65(s，1H)，8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03-8.00(dd，J＝2.8Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.83-7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，5.01-4.99(m，1H)，3.86(s，3H)，3.24(s，3H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)，1.66-1.61(m，1H)1.60-1.25(m，2H)。
实例263：(1R，2R)-N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-263
合成化合物263.1.在0℃下向262.3(0.024g，0.21mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.115g，0.25mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.075g，0.15mmol，1.0当量)及二-异丙基乙胺(0.059g，0.45mmol，3.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，获得沉淀，在真空下对其进行过滤，用水洗涤且充分干燥，获得纯263.1(0.075g，72.71％)。MS(ES)：m/z 582.47[M+H]+。
合成I-263.使用通用程序C由263.1合成化合物I-263。(产率：75.95％)。MS(ES)：m/z：498.41[M+H]+，LCMS纯度：99.04％，HPLC纯度99.14％，手性HPLC：(98.25％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.54(s，1H)，10.65(s，1H)，8.63(s，1H)，8.22-8.22(d，J＝2Hz，1H)，8.02-8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83-7.81(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，5.00-4.82(d，1H)，3.86(s，3H)，3.25(s，3H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，1.65-1.59(m，1H)1.16-1.11(m，2H)。
实例264：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-264
合成化合物264.1.在0℃下向含化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(3.0g，13.64mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中逐滴添加甲硫醇钠(1.72g，24.55mmol，1.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。在反应完成之后，过滤在反应混合物中所获得的固体，且在真空下干燥，获得264.1(3.0g，88.68％)，MS(ES)：m/z 249.09[M+H]+。
合成化合物264.2.向含化合物264.1(3.0g，12.09mmol，1.0当量)的MeOH(4mL)及水(1.1mL)的混合物中添加乙酸(10.88g，181.35mmol，15.0当量)。使反应混合物在50℃-60℃下搅拌1小时。在1小时之后，逐份添加铁粉(4.62g，84.1mmol，7.0当量)。进一步使反应混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，用MeOH稀释反应混合物，且经由硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗物质。通过柱色谱使用15％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯264.2(2.1g，79.62％)。MS(ES)：m/z 219.11[M+H]+。
合成化合物264.3.向含化合物264.2(2.1g，9.63mmol，1.0当量)的乙酸(21mL)中分批添加钨酸钠(2.84g，9.65mmol，1.005当量)。使反应混合物在室温下搅拌5分钟。随后，在室温下逐滴添加30％过氧化氢溶液(18mL)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％-13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯264.3(1.2g，49.83％)。MS(ES)：m/z 251.11[M+H]+。
合成化合物264.4.向含化合物264.3(1g，4.0mmol，1.0当量)及4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.79g，10.1mmol，1.5当量)的四氢呋喃(10mL)中添加碳酸钾(1.1g，8.0mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(0.29g，0.4mmol，0.1当量)，且再次吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得264.4(0.8g，67.33％)。MS(ES)：m/z 298.18[M+H]+。
合成化合物264.5.向含化合物264.4(5.0g，16mmol，1.0当量)及4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(2.74g，14mmol，0.84当量)的1，4-二恶烷(40mL)中添加碳酸钾(6.96g，48mmol，3.0当量)。使氩气吹扫通过反应物持续10-15分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)]与CH2Cl2的复合物(0.41g，0.48mmol，0.03当量)。将反应混合物在100℃-110℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得264.5(1.5g，33.6％)。MS(ES)：m/z266.37[M+H]+。
合成化合物264.6.使用通用程序A由264.5及13.4合成化合物264.6。(产率：26.16％)。MS(ES)：m/z 552.48[M+H]+。
合成化合物264.7.使用通用程序B由264.6及环丙烷甲酰胺合成化合物264.7。(产率：42.88％)。MS(ES)：m/z 600.28[M+H]+。
合成I-264.使用通用程序C由267.4合成化合物I-264。(产率：51.93％)。MS(ES)：m/z：516.46[M+H]+，LCMS纯度：99.65％，HPLC纯度99.04％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.77(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.27(t，1H)，3.82(s，3H)，3.26(s，3H)，2.43(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.80-0.78(m，4H)。
实例265：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-265
合成化合物265.1.使用通用程序A由491.1及98.4合成化合物265.1。(产率：20.61％)。MS(ES)：m/z 516.23[M+H]+。
合成化合物265.2使用通用程序B由265.1及环丙烷甲酰胺合成化合物265.2。(产率：63.96％)。MS(ES)：m/z 564.27[M+H]+。
合成I-265.使用通用程序C由265.2合成化合物(产率：67.17％)。MS(ES)：m/z：480.40[M+H]+，LCMS纯度：98.65％，HPLC纯度95.45％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.501(s，1H)，10.59(s，1H)，8.59(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，2H)，7.69(s，1H)，3.82(s，3H)，2.62(s，3H)，3.24(s，3H)，2.43(s，3H)，2.01-2.00(m，1H)，0.78(bs，4H)。
实例266/267：合成(1S，2S)-2-氟-N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-266及(1R，2R)-2-氟-N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-267
合成化合物266.1.使用通用程序B由98.4及1.1a合成化合物266.1。
合成化合物266.2.使用获得1.2的通用程序B由266.1及环丙烷甲酰胺合成化合物266.2。(产率：78.28％)。MS(ES)：m/z 503.58[M+H]+。
合成化合物266.2.向266.1(0.130g，2.5mmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加5M氢氧化钠(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌36小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯266.2.(0.080g，71.18％)。MS(ES)：m/z 435.50[M+H]+。
合成化合物266.3.在0℃下向266.2(0.040g，9.2mmol，1.0当量)及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.014g，1.38mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的经冷却溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))(0.070g，1.84mmol，2.0当量)N，N-二异丙基乙胺(0.036g，2.76mmol，3.0当量)，且在50℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空压力中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯266.3。(0.036g，75.12％)。MS(ES)：m/z 521.57[M+H]+。
合成化合物I-266.使用通用程序C由266.3合成化合物I-266。(产率：82.83％)。MS(ES)：m/z：437.47[M+H]+，LCMS纯度：96.03％，HPLC纯度93.50％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.39(s，1H)，10.57(s，1H)，8.57(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.27-7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，4.97-4.80(m，1H)，4.01(s，3H)，3.73(s，3H)，2.52(s，3H)，2.19(s，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.12-1.09(m，1H)。
合成化合物267.1.向266.2(0.040g，9.2mmol，1.0当量)的溶液中添加含(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.014g，1.38mmol，1.5当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，且在0℃下冷却。添加HATU((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))(0.070g，1.84mmol，2.0当量)及N，N-二异丙基乙胺(0.036g，2.76mmol，3.0当量)，且在50℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空到压力中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯267.1。(0.028g，58.43％)。MS(ES)：m/z 521.57[M+H]+。
合成化合物I-267.使用通用程序C由267.1合成化合物I-267。(产率：93.73％)。MS(ES)：m/z：437.60[M+H]+，LCMS纯度：98.74％，HPLC纯度97.53％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.49(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.27-7.23(t，J＝8Hz，1H)，6.18-6.17(d，J＝5.2Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.97(s，3H)，3.73(s，3H)，2.52(s，3H)，1.63-1.57(m，1H)，1.47-1.31(m，1H)，1.25(s，1H)。
实例268：合成(1S，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-268
合成化合物268.1.使用通用程序A由98.4及65.2合成化合物268.1。(产率：21.59％)。MS(ES)：m/z 531.18[M+H]+。
合成化合物268.2.使用通用程序A由268.1及环丙烷甲酰胺合成化合物268.2。(产率：51.52％)。MS(ES)：m/z 579.61[M+H]+。
合成化合物268.3.向含化合物268.2(0.225g，3.89mmol，1.0当量)的MeOH中添加5M氢氧化钠(3ml)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在完成后，浓缩反应混合物。使用NaHCO3溶液使反应混合物pH调节到中性，且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯268.3(0.120g，60.44％)。MS(ES)：m/z 511.62[M+H]+。
合成化合物268.4.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.060g，0.11mmol，1.0当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，向其中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.066g，0.17mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物268.3(0.036g，0.35mmol，3.0当量)及二-异丙基乙胺(0.037g，0.29mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯268.4(0.038g，54.29％)。MS(ES)：m/z 596.68[M+H]+。
合成I-268.使用通用程序C由268.4合成化合物I-268。(产率：70.46％)。MS(ES)：m/z：513.51[M+H]+，LCMS纯度：96.10％，HPLC纯度：96.21％，手性HPLC纯度：(100.00％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，2H)，4.76-4.72(m，1H)，3.97(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(s，3H)，2.59(s，3H)，2.15(s，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.19-1.13(m，1H)。
实例269：合成(1R，2R)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-269
合成化合物269.1.在0℃下向含化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.060g，0.11mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.062g，0.16mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加二异丙基乙胺(0.035g，0.27mmol，2.5当量)及化合物268.1(0.014g，0.14mmol，1.2当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯1.2(0.035g，49.92％)。MS(ES)：m/z 597.68[M+H]+。
合成I-269.使用通用程序C由269.1合成化合物I-269。(产率：76.50％)。MS(ES)：m/z：513.51[M+H]+，LCMS纯度：96.10％，HPLC纯度：96.21％，手性HPLC纯度：(100％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，2H)，4.76-4.72(m，1H)，3.97(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(s，3H)，2.59(s，3H)，2.15(s，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.19-1.13(m，1H)。
实例270/271：(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-270及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-271
合成化合物I-270及I-271.使用管柱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为3mL/min的含0.1％NH3的MeOH∶ACN(30∶70)作为共溶剂来分离出I-380(0.105g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-270(0.023g)。MS(ES)：m/z 567.50[M+H]+，LCMS纯度：99.35％，HPLC纯度：98.85％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.71(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.13(s，1H)，7.05(t，1H)，3.76(s，2H)，3.27(s，3H)，3.16(s，3H)，3.00(s，1H)，3.09(s，1H)，2.52(s，3H)，2.01-1.88(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-271(0.027g)。MS(ES)：m/z 567.50[M+H]+，LCMS纯度：99.00％，HPLC纯度：99.13％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.71(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.716-7.695(m，1H)，7.579-7.558(d，J＝，1H)，7.15(t，1H)，3.81(s，2H)，3.20(s，3H)，3.16(s，3H)，2.11(s，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.88(s，1H)，1.25(s，2H)。
实例272：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-272
合成化合物272.1.使用通用程序A由188.4及13.4合成化合物272.1。(产率：17.29％)。MS(ES)：m/z 497.52[M+H]+。
合成化合物272.2.使用通用程序B由272.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物272.2。(产率：66.51％)。MS(ES)：m/z 623.47[M+H]+。
合成化合物I-272.使用通用程序C由272.2合成化合物I-272(产率：80.93％)。MS(ES)：m/z 539.50[M+H]+，LCMS纯度：99.34％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.67(s，1H)，9.99(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.4，1H)，7.65(s，1H)，7.42-7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.21(s，3H)，2.12-2.06(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)。
实例273：合成I-273
合成化合物273.1.使用通用程序A由98.4及188.4合成化合物273.1。(产率：17.29％)。MS(ES)：m/z 497.52[M+H]+。
合成化合物273.2.使用通用程序B由273.1及环丙烷甲酰胺合成化合物273.2。(产率：65.48％)。MS(ES)：m/z 587.43[M+H]+。
合成化合物I-273.使用通用程序C由273.2合成化合物I-273。(产率：39.69％)。MS(ES)：m/z 503.41[M+H]+，LCMS纯度：99.70％，HPLC纯度：98.45％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.46(s，1H)，9.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.85(t，J＝1.2Hz，1H)，7.74-7.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.26-7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.33(s，3H)，2.07(s，1H)，1.04-1.02(d，J＝8.4Hz，2H)，0.73-0.72(d，J＝4.0Hz，2H)。
实例274/275：合成(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-274及(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-27
合成化合物I-274及I-275.使用管柱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为3mL/min的含0.1％NH3的MeOH∶ACN(30∶70)作为共溶剂来分离出I-384(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-274(0.020g)。MS(ES)：m/z 531.6[M+H]+，LCMS纯度：97.57％，HPLC纯度：99.85％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.74(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.758-7.745(d，J＝5.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.567-7.549(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，3H)，3.14(s，3H)，2.99-2.96(m，2H)，2.00(s，3H)，1.69(s，1H)，0.87(s，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-275(0.023g)。MS(ES)：m/z 529.31[M+H]+，LCMS纯度：98.87％，HPLC纯度：98.06％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.67-7.65(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.14(s，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，3H)，3.14(s，3H)，2.04-1.96(m，3H)，1.65(s，1H)，1.25-1.21(m，2H)，1.10-1.08(s，1H)。
实例276：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-276
合成化合物276.1.在0℃下向含化合物3-氨基-6-氯吡啶甲腈(3g，1.96mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(30mL)中添加化合物1-溴-2-甲氧基乙烷(3.24g，2.35mmol，1.2当量)。随后，向其中添加氢化钠(0.940g，3.92mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且伴随通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯276.1(1.8g，43.54％)。MS(ES)：m/z212.65[M+H]+。
合成化合物276.2.使用通用程序B由276.1及(2，4-二甲氧基苯基)甲胺合成化合物276.2。(产率：20.60％)。MS(ES)：m/z 343.40[M+H]+。
合成化合物276.3使用通用程序C由276.2合成化合物276.3。(产率：57.64％)。MS(ES)：m/z：179.20[M+H]+。
合成化合物276.4.使用通用程序B由276.3及118.1合成化合物。(产率：30.76％)。MS(ES)：m/z 606.72[M+H]+。
合成I-276.使用通用程序C由276.4合成化合物I-276(产率：59.94％)。MS(ES)：m/z 522.56[M+H]+，LCMS纯度：99.52％，HPLC纯度：99.55％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.25(s，1H)，9.31(s，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.65-7.63(d，1H)，7.53-7.50(d，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.19-7.15(d，1H)，5.72(s，1H)，3.50(s，3H)，3.29(s，3H)，3.22(s，3H)，3.13(s，3H)，2.45(s，3H)。
实例277：合成N-(2-((5-((6-氰基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-277
合成化合物277.1.使用通用程序B由338.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物277.1。(产率：10.44％)。MS(ES)：m/z 634.68[M+H]+。
合成I-277.使用通用程序C由277.1合成化合物I-277。(产率：69.18％)。MS(ES)：m/z 550.70[M+H]+，LCMS纯度：98.88％，HPLC纯度：98.11％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.76(s，1H)，10.19(s，1H)，8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.97-7.87(m，2H)，7.6(s，1H)，7.49-7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.81(s，3H)，3.27(s，3H)，2.32(s，3H)，1.24(s，1H)。
实例278/279：合成(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-278及(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-279
合成化合物I-278及I-279.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-323(0.075g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-278(0.022g)。MS(ES)：m/z 506.56[M+H]+，LCMS纯度：99.54％，HPLC纯度：99.14％，手性HPLC纯度：97.07％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.57(s，1H)，10.82(s，1H)，8.57(s，1H)，7.94-7.88(d，J＝27.2Hz，2H)，7.75-7.68(m，2H)，4.44-4.41(d，J＝10.4Hz，1H)，4.08-4.05(d，J＝10.8Hz，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.19(s，3H)，2.95(s，1H)，1.98(s，2H)，1.90(s，3H)，1.58(s，2H)，1.24(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-279(0.020g)。MS(ES)：m/z 506.68[M+H]+，LCMS纯度：94.45％，HPLC纯度：95.96％，手性HPLC：98.15％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.65(s，1H)，10.82(s，1H)，8.57(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.72-7.70(m，2H)，4.44-4.41(d，J＝10.4Hz，1H)，4.08-4.05(d，J＝10.8Hz，1H)，3.57(s，1H)，3.19(s，3H)，2.00-1.86(m，6H)，1.64-1.58(m，2H)，1.24(bs，4H)。
实例280/281：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-280及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-281
合成化合物I-280及I-281.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm×4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA IPA流动速率来分离出I-326(0.075g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-280(0.022g)。MS(ES)：m/z 542.75[M+H]+，LCMS纯度：98.84％，HPLC纯度：99.52％，手性HPLC：97.65％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.78(s，1H)，10.97(s，1H)，8.76(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.26(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝7.2Hz，1H)，3.61-3.54(s，1H)，3.21(s，3H)，1.99(bs，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.58(s，2H)，1.50-1.44(m，1H)，1.24(s，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-281(0.022g)。MS(ES)：m/z 542.75[M+H]+，LCMS纯度：95.09％，HPLC纯度：94.35％，手性HPLC：97.58％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.78(s，1H)，10.97(s，1H)，8.76(s，1H)，7.98-7.91(s，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.26(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09-4.06(d，1H)，3.58(s，1H)，3.21(s，3H)，1.98(bs，2H)，1.92-1.90(m，2H)，1.58(s，2H)，1.24(s，3H)。
实例282：合成(1S，2S)-N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-282
合成化合物282.1.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.30g，0.27mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(0.138g，0.36mmol，2.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后，添加二异丙基乙胺(0.0070g，0.54mmol，3.0当量)及化合物339.3(0.090g，0.18mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯283.1(0.030g，28.43％)。MS(ES)：m/z 585.47[M+H]+。
合成化合物I-282.使用通用程序C由282.1合成化合物I-282。(产率：83.95％)。MS(ES)：m/z 501.56[M+H]+，LCMS纯度：97.65％，HPLC纯度：94.34％，手性HPLC：95.66％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.60(s，1H)，10.71(s，1H)，8.83(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(s，2H)，7.82(s，1H)，4.99(s，1H)，4.82(s，1H)，4.15(s，2H)，3.28(s，3H)，2.20(s，1H)，2.09(s，1H)，1.65-1.59(d，J＝2.32Hz，2H)，1.30(s，6H)，1.14(s，1H)。
实例283：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-283
合成化合物283.1.将3-(甲基硫基)-4-硝基苯甲酸(5g，23.45mmol，1当量)、1，1′-羰基二咪唑(5.70g，3.520mmol，1.5当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在室温下向反应混合物中添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.51g，28.16mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌30分钟。在完成后，将反应混合物转移到乙酸乙酯中，且用0.2M HCl洗涤。用饱和碳酸氢盐溶液再次洗涤有机层。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的10％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得283.1(3.2g，47.99％)。MS(ES)：m/z 285.33[M+H]+。
合成化合物283.2.在0℃下向283.1(3g，10.55mmol，1当量)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺酸(6.08g，63.38mmol，6当量)。在40℃下加热反应混合物18小时。在完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过用乙醚湿磨来对此进行纯化，获得283.2(2.3g，81.85％)。MS(ES)：m/z 267.32[M+H]+。
合成化合物283.3.向283.2(2.3g，8.64mmol，1当量)于乙酸(24mL)中的溶液中分批添加锌粉(2.82g，43.23mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过用乙醚湿磨来对此进行纯化，获得283.3(1.9g，93.09％)。MS(ES)：m/z 237.33[M+H]+。
合成化合物283.4.向283.3(1.9g，8.04mmol，1当量)于乙酸(19mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(5.47g，0.1610mmol，20.0当量)及脱水钨酸钠(2.35g，8.04mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且过滤所沉淀的产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，且充分干燥，获得283.4(1.2g，产率：55.63％)。MS(ES)：m/z 269.33[M+H]+。
合成化合物283.5.使用通用程序A由283.4及13.4合成化合物283.5。(产率：19.94％)。MS(ES)：m/z 555.01[M+H]+。
合成化合物283.6.使用通用程序B由283.5及环丙烷甲酰胺合成化合物283.6。(产率：45.96％)。MS(ES)：m/z 603.66[M+H]+。
合成化合物I-283.使用通用程序C由286.3合成化合物I-283(产率：61.99％)。MS(ES)：m/z 519.51[M+H]+，LCMS纯度：94.75％，HPLC纯度：95.96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.76(s，1H)，10.85(s，1H)，8.98(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12-8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.30(s，3H)，2.05(s，2H)，1.47(s，6H)，0.82(bs，4H)。
实例284：合成N-(7-((4-(5，5-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-284
合成化合物284.1.使用通用程序A由98.4及283.4合成化合物284.1。(产率：25.78％)。MS(ES)：m/z 519.03[M+H]+。
合成化合物284.2.使用通用程序B由284.1及环丙烷甲酰胺合成化合物284.2。(产率：45.71％)。MS(ES)：m/z 567.68[M+H]+。
合成化合物I-284.使用通用程序C由284.2合成化合物I-284。(产率：50.33％)。MS(ES)：m/z 482.61[M-H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.35％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.58(s，1H)，10.67(s，1H)，8.83(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.82-7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.27(s，3H)，2.49(s，3H)，2.01-2.00(m，1H)，1.46(s，6H)，0.79-0.77(s，4H)。
实例285：合成N-(7-((4-环丙基-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-285
合成化合物285.1.向1-溴-4-硝基苯(5.0g，24.75mmol，1.0当量)及环丙基硼酸(3.19g，37.12mmol，1.5当量)于甲苯(40mL)及水(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.24g，74.25mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。向此溶液中添加乙酸钯(0.56g，2.475mmol，0.1当量)及三环己基膦(1.39g，4.95mmol，0.2当量)，在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在100℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯285.1(3.0g，74.28％)。MS(ES)：m/z 164.18[M+H]+。
合成化合物285.2.向285.1(2.5g，15.32mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(5mL)，后接铁粉(3.0g)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯285.2(2.0g，98.01％)。MS(ES)：m/z 134.19[M+H]+。
合成化合物285.3.在0℃下向285.2(1.4g，10.51mmol，1.0当量)于乙腈(20mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(2.43g，13.66mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯285.3(1.8g，80.74％)。MS(ES)：m/z 213.09[M+H]+。
合成化合物285.4.向285.3(1.3g，6.13mmol，1.0当量)及二甲基膦氧化物(0.526g，6.74mmol，1.1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液中添加磷酸钾(2.6g，12.26mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加乙酸钯(0.13g，0.613mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.71g，1.226mmol，0.2当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在100℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％MeOH/CH2Cl2来对此进行纯化，获得纯285.4(0.56g，43.67％)。MS(ES)：m/z 210.23[M+H]+。
合成化合物285.5.使用通用程序A由285.4及13.4合成化合物285.5。(产率：18.60％)。MS(ES)：m/z 495.91[M+H]+。
合成化合物285.6.使用通用程序B由285.5及环丙烷甲酰胺合成化合物285.6。(产率：74.50％)。MS(ES)：m/z 544.56[M+H]+。
合成I-285.使用通用程序C由285.6合成化合物I-285。(产率：56.53％)。MS(ES)：m/z 460.71[M+H]+，LCMS纯度：98.61％，HPLC纯度：97.50％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.49(s，1H)，10.62(s，1H)，9.92(s，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.265-7.244(d，J＝8.4Hz，1H)，2.01-1.94(s，3H)，1.782-1.698(d，J＝3.6Hz，6H)，0.98-0.94(d，J＝18.8Hz，2H)，0.76-0.73(m，6H)。
实例286：合成N-(7-((4-环丙基-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-286
合成化合物286.1.使用通用程序A由285.4及98.4合成化合物286.1。(产率：18.24％)。MS(ES)：m/z 459.93[M+H]+。
合成化合物286.2.使用通用程序B由286.1及环丙烷甲酰胺合成化合物286.2。(产率：76.85％)。MS(ES)：m/z 508.57[M+H]+。
合成I-286.使用通用程序C由286.2合成化合物I-286。(产率：50.77％)。MS(ES)：m/z 424.60[M+H]+，LCMS纯度：96.17％，HPLC纯度：97.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.31(s，1H)，10.44(s，1H)，9.59(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，2.45(s，3H)，1.980-1.969(m，2H)，1.734-1.663(d，J＝28.4Hz，6H)，0.968-0.952(d，J＝6.4Hz，2H)，0.889-0.855(t，J＝13.6Hz，1H)，0.74(s，4H)。
实例287：合成N-(7-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-287
合成化合物287.1向含化合物246.1a(4g，15.9mmol，1.0当量)及化合物1.2(3.69g，17.5mmol，1.1当量)的四氢呋喃(32mL)中添加碳酸钠(4.3g，31.8mmol，2.0当量)。使反应混合物脱气5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.16g，1.59mmol，0.1当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得287.1(2.0g，15.49％)。MS(ES)：m/z 238.46[M+H]+。
合成化合物287.2.向含化合物287.1(0.28g，1.18mmol，1.0当量)的二氯乙烷(8mL)中添加环丙基硼酸(0.2g，2.36mmol，2.0当量)、乙酸铜(0.21g，1.18mmol，1.0当量)、2，2′-联吡啶(0.18g，1.18mmol，1.0当量)。在室温下使氧气吹扫通过反应混合物持续10-15分钟。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液，获得287.2(0.114g，34.83％)。MS(ES)：m/z 278.43[M+H]+。
合成化合物287.3.使用通用程序A由287.2及13.4合成化合物287.3。(产率：13.14％)。MS(ES)：m/z 564.45[M+H]+。
合成化合物287.4.使用通用程序B由287.3及环丙烷甲酰胺合成化合物287.4。(产率：64.43％)。MS(ES)：m/z 612.57[M+H]+。
合成化合物I-287.使用通用程序C由287.4合成化合物I-287。(产率：92.76％)。MS(ES)：m/z 528.56[M+H]+，LCMS纯度：99.24％，HPLC纯度：99.41％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.77(s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(s，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.88(s，1H)，7.82-7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.38(s，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.25(s，3H)，2.04(s，1H)，1.11(s，2H)，1.02-1.00(d，J＝5.6Hz，2H)，0.79(s，4H)。
实例288：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-288
合成化合物281.1.在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(3.0g，13.64mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中逐滴添加甲硫醇钠(1.72g，24.55mmol，1.8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。在反应完成之后，过滤在反应混合物中所获得的固体，且在真空下干燥，获得288.1(3.0g，88.68％)，MS(ES)：m/z 249.09[M+H]+。
合成化合物288.2.向含化合物288.1(3.0g，12.09mmol，1.0当量)的MeOH(4mL)及水(1.1mL)的混合物中添加乙酸(10.88g，181.35mmol，15.0当量)。使反应混合物在50℃-60℃下搅拌1小时。在1小时之后，逐份添加铁粉(4.62g，84.1mmol，7.0当量)。进一步使反应混合物在90℃下搅拌2小时。在反应完成之后，用MeOH稀释反应混合物，且经由硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗物质。通过柱色谱使用15％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯288.2(2.1g，79.62％)。MS(ES)：m/z 219.11[M+H]+。
合成化合物288.3.向含化合物288.2(2.1g，9.63mmol，1.0当量)的乙酸(21mL)中分批添加钨酸钠(2.84g，9.65mmol，1.005当量)。使反应混合物在室温下搅拌5分钟。随后，在室温下逐滴添加30％过氧化氢溶液(18mL)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将溶液的pH调节到7，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％-13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯288.3(1.2g，49.83％)。MS(ES)：m/z 251.11[M+H]+。
合成化合物288.4.向含化合物288.3(1g，4.0mmol，1.0当量)及4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.79g，10.1mmol，1.5当量)的四氢呋喃(10mL)中添加碳酸钾(1.1g，8.0mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(0.29g，0.4mmol，0.1当量)，且再次吹扫5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得288.4(0.8g，67.33％)。MS(ES)：m/z 298.18[M+H]+。
合成化合物288.5.向含化合物1(2g，6.7mmol，1.0当量)及化合物1.5(1.79g，10.1mmol，1.5当量)的1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中添加碳酸钠(1.41g，13.4mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.54g，0.67mmol，0.1当量)，且再次吹扫5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得288.5(0.9g，66.45％)。MS(ES)：m/z 269.46[M+H]+。
合成化合物288.6.使用通用程序A由13.4及288.5合成化合物288.6。(产率：23.65％)。MS(ES)：m/z 555.38[M+H]+。
合成化合物288.7.使用通用程序B由288.6及环丙烷甲酰胺合成化合物288.7。(产率：46.72％)。MS(ES)：m/z 603.37[M+H]+。
合成I-288.使用通用程序C由288.7合成化合物I-288。(产率：56.24％)。MS(ES)：m/z 519.56[M+H]+，LCMS纯度：99.24％，HPLC纯度：99.41％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.76(s，1H)，10.85(s，1H)，8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24-8.21(d，2H)，7.90-7.88(d，J＝8.4Hz 1H)，7.41(s，1H)，7.15(t，1H)，3.32(s，3H)，2.47(s，3H)，2.06(bs，1H)，0.82(bs，4H)。
实例289：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-289
合成化合物289.1.使用通用程序A由98.4及288.5合成化合物289.1。(产率：26.12％)。MS(ES)：m/z 519.47[M+H]+。
合成化合物289.2.使用通用程序B由289.1及环丙烷甲酰胺合成化合物289.2。(产率：54.08％)。MS(ES)：m/z 567.28[M+H]+。
合成化合物I-289.使用通用程序C由289.2合成化合物I-289。(产率：68.50％)。MS(ES)：m/z 483.62[M+H]+，LCMS纯度：98.31％，HPLC纯度：98.61％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.12(s，1H)，10.75(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19-8.17(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，3.30(s，3H)，2.57(s，3H)，2.45(s，4H)，2.01-1.96(m，1H)，0.79(s，4H)。
实例290：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-290
合成化合物290.1.使用通用程序A由338.3及13.4合成化合物290.1。(产率：17.89％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物290.2.使用通用程序B由290.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物290.2。(产率：56.37％)。MS(ES)：m/z 677.67[M+H]+。
合成I-290.使用通用程序C由290.2合成化合物I-290。(产率：88.82％)。MS(ES)：m/z 593.54[M+H]+，LCMS纯度：97.21％，HPLC纯度：95.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.67(s，1H)，10.18(s，1H)，8.88(s，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.06-8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.55(s，1H)，7.34-7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.81(s，3H)，3.27(s，3H)，2.33(s，3H)，1.24-1.17(m，1H)。
实例291/292：合成(S)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-291及(R)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-292
合成化合物I-291及I-292.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA∶ACN(50∶50)作为共溶剂来分离出I-388(0.094g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-291(0.027g)。MS(ES)：m/z 456.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.83％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.46(s，1H)，10.57(s，1H)，8.52(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77-7.65(m，3H)，4.00-3.95(m，2H)，3.18(s，3H)，3.14(s，3H)，2.36-2.34(m，1H)，1.99-0.89(m，2H)，1.24(s，2H)，1.71(s，1H)，0.71(s，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-292(0.025g)。MS(ES)：m/z 456.61[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：98.23％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.46(s，1H)，10.57(s，1H)，8.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.27-7.65(m，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.84-3.78(m，1H)，3.61-3.58(m，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.31(s，2H)，3.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.40-2.34(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。
实例293/294：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-293及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-294
合成化合物I-293及I-294.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为3mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-337(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-293(0.028g)。MS(ES)：m/z 542.56[M+H]+，LCMS纯度：94.64％，HPLC纯度：96.67％，手性HPLC：98.13％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.77(s，1H)，10.94(s，1H)，7.97(s，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.26(t，2.4Hz，1H)，3.98-3.96(d，J＝8.4Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.21(s，3H)，2.93-2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，1.99-1.97(d，J＝7.2Hz，3H)，1.76-1.68(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-294(0.024g)。MS(ES)：m/z 542.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.88％，手性HPLC：98.55％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.71(s，1H)，10.96(s，1H)，7.96(s，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.26(t，4.2Hz，1H)，3.98-3.96(d，J＝8.0Hz，3H)，3.48-3.42(t，J＝2.2Hz，3H)，3.21(s，3H)，2.99-2.89(m，4H)，1.99-1.97(m，3H)。
实例295：合成N-(2-((5-((6-氰基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-295
合成化合物295.1.在0℃下向200.1(1.0g，4.63mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.22g，9.26mmol，2.0当量)，且搅拌反应混合物10分钟。在0℃下向反应混合物中逐滴添加碘甲烷(0.97g，6.94mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中，过滤所沉淀的固体，且充分干燥，获得纯295.1(0.7g，产率：65.74％)。MS(ES)：m/z 231.26[M+H]+。
合成化合物295.2.向295.1(0.7g，3.04mmol，1.0当量)于MeOH(7mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.3g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得295.2(0.5g，82.12％)。MS(ES)：m/z201.47[M+H]+。
合成化合物295.3.使用通用程序A由295.2及13.4合成化合物295.3(产率：30.54％)。MS(ES)：m/z 486.92[M+H]+。
合成化合物295.4.使用通用程序A由295.3及276.3合成化合物295.4。(产率：34.71％)。MS(ES)：m/z 642.70[M+H]+。
合成化合物I-295.使用通用程序C由295.4合成化合物I-295。(产率：52.31％)。MS(ES)：m/z 558.62[M+H]+，LCMS纯度：94.67％，HPLC纯度：98.43％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.40(s，1H)，9.53(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92-7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.26-7.20(s，1H)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，3.29(s，3H)，3.18(s，3H)，3.15(s，3H)，1.35-1.24(m，1H)。
实例296：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-296
合成化合物296.1.添加含化合物2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(10g，51.0mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺二甲基缩醛(75mL)。将反应混合物在95℃下搅拌24小时。随后，添加乙醇(100mL)且冷却到0℃。随后，添加水合肼(28.57g，510.0mmol，10当量)及乙酸(50mL)，且使反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移到水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得296.1(8g，71.27％)。MS(ES)：m/z 221.55[M+H]+。
合成化合物296.2.在0℃下向含化合物296.1(8g，36.36mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(80mL)中添加碳酸钾(15.05g，109.09mmol，3.0当量)及碘甲烷(7.69g，54.54mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯296.2(3.0g，35.25％)，MS(ES)：m/z 235.84[M+H]+。及区位异构体296.2a
合成化合物296.3.向含化合物296.2(3g，12.8mmol，1.0当量)的MeOH(30mL)中添加10％Pd/C(1.5g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续24小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，用MeOH洗涤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯296.3(2.5g，95.57％)。MS(ES)：m/z 205.84[M+H]+。
合成化合物296.4.使用通用程序A由13.4及296.3合成化合物296.4。(产率：27.79％)。MS(ES)：m/z 490.58[M+H]+。
合成化合物296.5.使用通用程序B由296.4及环丙烷甲酰胺合成化合物296.5。(产率：42.23％)。MS(ES)：m/z 539.67[M+H]+。
合成化合物296.6.向含化合物296.5(0.130g，0.24mmol，1.0当量)的乙醇、水及四氢呋喃的混合物(80mL)中添加氢氧化钾(0.1g，0.72mmol，3.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯296.6(0.050g，44.03％)。MS(ES)：m/z 471.57[M+H]+。
合成化合物296.7.在0℃下向含化合物296.6(0.013g，0.13mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐)(0.060g，0.15mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物1.9(0.050g，0.10mmol，1.0当量)及二异丙基乙胺(0.034g，0.26mmol，2.5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯296.7(0.045g，76.08％)。MS(ES)：m/z 557.84[M+H]+。
合成化合物I-296.使用通用程序C由296.7合成化合物I-296。(产率：20.94％)。MS(ES)：m/z 473.72[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.22％，手性HPLC：98.13％，1H NMR(MeOD，400MHz)：12.72(s，1H)，8.52(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.6(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.01(t，1H)，4.05(s，3H)，3.74(s，3H)，2.09(s，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.22-1.17(m，2H)。
实例297/298：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-297及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-298
合成化合物I-297及I-298.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-333(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-297(0.023g)。MS(ES)：m/z 406.37[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.78％，手性HPLC：98.35％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.54(s，1H)，9.08(s，1H)，7.83-7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.17(s，1H).5.77(s，1H)，2.68(s，3H)，1.99-1.90(m，1H)，0.73(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-298(0.030g)。MS(ES)：m/z 406.37[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.69％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.51(s，1H)，9.06(s，1H)，7.81-7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.13(s，1H)，2.74(s，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.24(s，1H)，0.73(bs，4H)。
实例299：N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-299
合成化合物299.1.按照I-288合成化合物299.1。
合成化合物299.2.向含化合物3-碘-1，5-二甲基-1H-吡唑(1.0g，4.5mmol，1.0当量)的二恶烷(8mL)及水(2mL)的混合物中添加化合物299.1(1.47g，4.95mmol，1.1当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.65g，0.9mmol，0.2当量)及碳酸钾(1.86g，13.5mmol，3当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯299.2(0.700g，58.58％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物299.3.使用通用程序A由98.4及299.2合成化合物299.3。(产率：26.79％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物299.4.使用通用程序B由299.3及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物299.4。(产率：43.29％)。MS(ES)：m/z 641.69[M+H]+。
合成化合物I-299.使用通用程序C由299.4合成化合物I-299。(产率：65.78％)。MS(ES)：m/z 557.80[M+H]+，LCMS纯度：97.08％，HPLC纯度：95.96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.51(s，1H)，9.98(s，1H)，8.73(s，1H)，8.27(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03-8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.54(s，1H)，7.28-7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.81(s，3H)，3.25(s，3H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例300：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-300
合成化合物300.1.使用通用程序A由299.3及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物300.1。(产率：56.16％)。MS(ES)：m/z 638.71[M+H]+。
合成化合物I-300.使用通用程序C合成化合物I-300。(产率：67.34％)。MS(ES)：m/z 554.55[M+H]+，LCMS纯度：95.28％，HPLC纯度：96.18％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.57(s，1H)，9.81(s，1H)，9.00(s，1H)，8.82(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝10Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.23(s，1H)，6.59(s，1H)，3.81(s，3H)，3.27(s，3H)，2.40-2.38(d，J＝6Hz，6H)，2.32(s，3H)。
实例301：合成(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-301
合成化合物301.2.使用通用程序A由381.2及13.4合成化合物301.2。(产率：39.99％)。MS(ES)：m/z 537.42[M+H]+。
合成化合物301.3.使用通用程序B由301.2及苯甲胺合成化合物301.3。(产率：20.68％)。MS(ES)：m/z 608.57[M+H]+。
合成化合物301.4.向301.3(0.2g，0.34mmol，1.0当量)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加乙酸钯(0.15g，0.68mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得301.4(0.1g，67.09％)。MS(ES)：m/z 518.37[M+H]+。
合成化合物301.5.在0℃下向含化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸1.7(0.014g，1.32mmol，1.2当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1.0mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐)(0.062g，1.65mmol，1.5当量)。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加二-异丙基乙胺(0.035g，2.71mmol，2.5当量)及化合物301.4(0.60g，1.13mmol，1.0当量)。使反应混合物在50℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯301.5(0.040g，57.16％)。MS(ES)：m/z：604.38[M+H]+。
合成化合物I-301.使用通用程序C由301.5合成化合物I-301。(产率：36.31％)。MS(ES)：m/z 520.51[M+H]+，LCMS纯度：95.59％，HPLC纯度：95.45％，手性HPLC：97.04％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.81(s，1H)，8.75(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.81-7.74(m，3H)，7.28(s，1H)，5.01-4.84(d，J＝68Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.24(s，3H)，2.24(s，1H)，1.64-1.59(m，1H)，1.15(bs，1H)。
实例302：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-302
合成化合物302.1.使用通用程序A由491.1及13.4合成化合物302.1。(产率：30.40％)。MS(ES)：m/z 552.13[M+H]+。
合成化合物302.2.使用通用程序B由302.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物302.2。(产率：60.20％)。MS(ES)：m/z 634.53[M+H]+。
合成I-302.使用通用程序C由303.2合成化合物I-302(产率：70.47％)。MS(ES)：m/z 550.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.66(s，1H)，10.23(s，1H)，8.93(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.91-7.86(m，3H)，7.73(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50-7.49(d，J＝11.2Hz，1H)，7.263(s，1H)，3.83(s，3H)，3.28(s，3H)，2.44(s，3H)。
实例303：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-甲基吡啶甲腈，I-303
合成化合物303.1.使用通用程序A由299.2及13.4合成化合物303.1。(产率：38.52％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物303.2.使用通用程序B由303.1及6-氨基-3-甲基吡啶甲腈合成化合物303.3。(产率：59.55％)。MS(ES)：m/z 648.71[M+H]+。
合成I-303.使用通用程序C由303.2合成化合物I-303(产率：73.88％)。MS(ES)：m/z 564.81[M+H]+，LCMS纯度：95.72％，HPLC纯度：96.18％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.64(s，1H)，10.09(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(s，1H)，8.15-8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07-8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97-7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.24(s，1H)，6.53(s，1H)，3.81(s，3H)，3.26(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例304：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-304
合成化合物304.1.使用通用程序A由13.4及305.1合成化合物304.1。(产率：19.37％)。MS(ES)：m/z 555.03[M+H]+。
合成化合物304.2.使用通用程序B由304.1及环丙烷甲酰胺合成化合物304.2。(产率：61.29％)。MS(ES)：m/z 603.68[M+H]+。
合成I-304.使用通用程序C由304.2合成化合物I-304。(产率：43.58％)。MS(ES)：m/z 519.74[M+H]+，LCMS纯度：95.27％，HPLC纯度：94.12％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.76(s，1H)，10.85(s，1H)，8.96(s，1H)，8.40-8.40(d，J＝2Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.89-7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(s，1H)，3.23(s，3H)，2.51(s，3H)，2.07-2.05(m，1H)，0.82(s，4H)。
实例I-305：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-305
合成化合物305.1.向含化合物288.5(2g，11.23mmol，1.0当量)及化合物1(5g，16.85mmol，1.5当量)的1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中添加碳酸钠(2.38g，22.46mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.819g，1.12mmol，0.1当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得1.2(1.1g，36.49％)。MS(ES)：m/z 269.35[M+H]+。
合成化合物305.2.使用通用程序A由98.4及305.1合成化合物305.2。(产率：17.27％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物305.3.使用通用程序B由305.2及环丙烷甲酰胺合成化合物305.3。(产率：54.85％)。MS(ES)：m/z 567.70[M+H]+。
合成I-305.使用通用程序C由305.3合成化合物I-305。(产率：58.72％)。MS(ES)：m/z 483.45[M+H]+，LCMS纯度：95.71％，HPLC纯度：95.47％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，10.66(s，1H)，8.79(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.85-7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，3.30(s，3H)，2.51(s，6H)，2.01(bs，1H).0.79-0.77(m，4H)。
实例306/307：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-306及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-307
合成化合物I-306及I-307.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-329(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-306(0.025g)。MS(ES)：m/z 528.89[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.26％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.74(s，1H)，10.97(s，1H)，8.77(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，4.92-4.89(t，J＝14.4Hz，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.21(s，3H)，3.17-3.16(d，J＝5.2Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.42-2.34(s，2H)，2.09-1.96(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-307(0.025g)。MS(ES)：m/z 528.61[M+H]+，LCMS纯度：98.87％，HPLC纯度：99.23％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.74(s，1H)，10.97(s，1H)，8.77(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，4.92-4.89(t，J＝14.4Hz，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.21(s，3H)，3.17-3.16(d，J＝5.2Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.42-2.34(s，2H)，2.08-1.95(m，4H)。
实例308/309：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-308及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-309
合成化合物I-308及I-309.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-331(0.1g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-308(0.027g)。MS(ES)：m/z 552.77[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.83％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.74(s，1H)，10.96(s，1H)，8.77(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.81(m，2H)，7.71(s，1H)，7.26(s，1H)，3.87-3.77(t，3H)，3.26(s，3H)，3.02-2.99(s，1H)，2.43(s，3H)，2.20-1.92(m，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-309(0.027g)。MS(ES)：m/z 552.667[M+H]+，LCMS纯度：97.11％，HPLC纯度：96.67％，手性HPLC：98.27％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.74(s，1H)，10.96(s，1H)，8.79(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.71(s，1H)，7.27(s，1H)，3.82(s，3H)，3.26(s，3H)，3.03-2.99(s，1H)，2.43(s，3H)，2.02-1.96(m，2H)。
实例310/311：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-310或(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-311
合成化合物I-310及I-311.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-360(0.080g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-310(0.028g)。MS(ES)：m/z 542.55[M+H]+，LCMS纯度：98.03％，HPLC纯度：98.00％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝10.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.01-3.98(s，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.10(s，3H)，3.06-2.97(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.11-2.06(s，2H)，1.89-1.79(m，4H)，0.92-0.90(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-311(0.028g)。MS(ES)：m/z 542.55[M+H]+，LCMS纯度：99.47％，HPLC纯度：99.51％，手性HPLC纯度：97.43％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝，1H)，4.01-3.98(s，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.10(s，3H)，3.06-2.97(m，1H)，2.82-2.80(m，1H)，2.11-2.06(s，2H)，1.89-1.79(m，4H)，0.92-0.90(m，4H)。
实例312：合成N-(7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-312
合成化合物312.1.使用通用程序A由465.2及98.4合成化合物312.1。(产率：28.66％)。MS(ES)：m/z 533.07[M+H]+。
合成化合物312.2.使用通用程序B由312.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：33.93％)。MS(ES)：m/z 581.72[M+H]+。
合成I-312.使用通用程序C由312.2合成化合物I-312(产率：58.47％)。MS(ES)：m/z 497.46[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.49％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.56(s，1H)，10.66(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(s，2H)，7.84-7.83(m，1H)，3.30(s，3H)，2.52(s，3H)，2.42-2.35(d，6H)，2.02(s，1H)，0.80(bs，4H)。
实例313/314：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-313及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-314
合成化合物I-313及I-314.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA及乙腈(50∶50)作为共溶剂来分离出I-338(0.1g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-313(0.022g)。MS(ES)：m/z 552.85[M+H]+，LCMS纯度：98.69％，HPLC纯度：96.87％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.79(s，1H)，10.81(s，1H)，8.64(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82-7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(t，1H)，6.59(s，1H)，3.80(s，2H)，3.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.02-1.96(s，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-314(0.009g)。MS(ES)：m/z 552.80[M+H]+，LCMS纯度：97.21％，HPLC纯度：99.41％，手性HPLC纯度：96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.98(s，1H)，8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.-7.785(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，1H)，7.13(s，1H)，6.61(s，1H)，4.05(s，3H)，3.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00(s，2H)。
实例315：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-315
合成化合物315.1.使用通用程序B由406.2及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物315.1。(产率：43.2％)。MS(ES)：m/z 638.43[M+H]+。
合成I-315.使用通用程序C由315.1合成化合物I-315。(产率：80.64％)。MS(ES)：m/z 554.52[M+H]+，LCMS纯度：98.31％，HPLC纯度：95.14％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.58(s，1H)，9.83(s，1H)，8.99(s，1H)，8.87(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.62-7.61(d，J＝5.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，3.87(s，3H)，3.27(s，3H)，2.40(s，6H)，2.26(s，3H)。
实例316/317：：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-316及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-317
合成化合物I-316及I-317.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-327(0.105g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-316(0.025g)。MS(ES)：m/z 528.79[M+H]+，LCMS纯度：99.65％，HPLC纯度：99.63％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.65(s，1H)，11.10(s，1H)，8.71(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝30Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.63-7.60(d，J＝10.4Hz，1H)，4.89-4.85(t，J＝14.4Hz，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.23(s，3H)，2.10-2.01(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.35-1.28(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-317(0.024g)。MS(ES)：m/z 528.79[M+H]+，LCMS纯度：99.69％，HPLC纯度：99.72％，手性HPLC：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，11.12(s，1H)，8.72(s，1H)，8.19-8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.63-7.60(d，J＝10.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.89-4.85(t，J＝14.4Hz，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.85-3.51(m，1H)，3.23(s，3H)，3.18-3.17(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.19-2.01(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.70-1.68(m，1H)。
实例318/319：合成(S)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-318及(R)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-319
合成化合物I-318及I-319.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1％DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-358(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-318(0.030g)。MS(ES)：m/z 512.64[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.71(s，1H)，10.94(s，1H)，8.74(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76-7.67(m，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.21(s，3H)，3.02-2.99(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.07-1.98(s，3H)，1.89-.182(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-319(0.030g)。MS(ES)：m/z512.64[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.59％，手性HPLC纯度：99.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.94(s，1H)，8.69(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.25(s，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.21(s，3H)，3.02(s，1H)，2.36-2.32(m，2H)，2.20-2.13(s，2H)，2.07-1.98(m，3H)，1.89-1.84(m，1H)。
实例320：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-320
合成化合物320.1.向1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(5g，21.55mmol，1当量)于MeOH(25mL)中的溶液中添加铁(6.03g，107.7mmol，5当量)及乙酸(25mL)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物，且用MeOH洗涤，且在真空中浓缩。将粗物质转移到饱和碳酸氢盐溶液中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯320.1(4g，91.87％)。MS(ES)：m/z 203.05[M+H]+。
合成化合物320.2.向320.1(4g，19.80mmol，1当量)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(25.14g，98.98mmol，5当量)及乙酸钾(5.82g，59.40mmol，3当量。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加[1，1′-双二苯基膦基二茂铁]二氯化钯(II)(0.434g，5.09mmol，0.03当量)，且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯320.2(2.7g，54.75％)。MS(ES)：m/z 250.12[M+H]+。
合成化合物320.3.向320.2(2.7g，10.84mmol，1当量)于1，4-二恶烷(20mL)及水(4mL)中的溶液中添加2-溴-4-甲基噻唑(2.89g，16.26mmol，1.5当量)及磷酸钾(6.9g，32.53mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.212g，3.25mmol，0.03当量)，且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯320.3(0.6g，27.37％)。MS(ES)：m/z 203.26[M+H]+。
合成化合物320.4.使用通用程序A由320.3及13.4合成化合物320.4(产率：22.28％)。MS(ES)：m/z 506.97[M+H]+。
合成化合物320.5.使用通用程序B由320.4及环丙烷甲酰胺合成化合物320.5。(产率：43.44％)。MS(ES)：m/z 555.62[M+H]+。
合成I-320.使用通用程序C由320.4合成化合物I-320。(产率：70.73％)。MS(ES)：m/z 471.17[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.93％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.46(s，1H)，10.52(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.34(m，3H)，7.27-7.21(m，1H)，7.06(t，1H)，3.73(s，3H)，2.47(s，3H)，2.00-1.97(t，J＝11.2Hz，1H)，0.71(bs，4H)。
实例321：合成N-(7-((2-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-321
合成化合物321.1.使用获得1.2的通用程序A由320.3及98.4合成化合物321.1。(产率：20.88％)。MS(ES)：m/z 470.99[M+H]+。
合成化合物321.2.使用通用程序B由321.1及环丙烷甲酰胺合成化合物321.2。(产率：54.37％)。MS(ES)：m/z 519.64[M+H]+。
合成化合物I-321.使用通用程序C由321.2合成化合物I-321。(产率：58.02％)。MS(ES)：m/z 435.44[M+H]+，LCMS纯度：98.97％，HPLC纯度：98.54％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.80(s，1H)，8.81(s，1H)，8.08-8.08(d，J＝0.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.34-7.30(m，1H)，3.76(s，3H)，2.70(s，3H)，2.47(s，3H)，1.99-1.96(t，J＝10.8Hz，1H)，0.77(bs，4H)。
实例322：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-322
合成化合物322.1.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.018g，0.173mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))(0.066g，0.173mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加N，N-二异丙基乙胺(0.044g，3.48mmol，3.0当量)及化合物301.4(0.060g，0.115mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空到压力中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯322.1(0.042g，60.02％)。MS(ES)：m/z 604.62[M+H]+。
合成化合物I-322.使用通用程序C由322.1合成化合物I-322。(产率：74.69％)。MS(ES)：m/z 520.64[M+H]+，LCMS纯度：95.17％，HPLC纯度：96.43％，手性HPLC纯度：98.45％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.80(s，1H)，8.74(s，1H)，8.33(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.80-7.73(m，3H)，7.27(t，1H)，3.72(s，3H)，3.24(s，3H)，2.24(s，2H)，1.66-1.60(d，J＝23.2Hz，1H)，1.25(s，1H)。
实例323：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-323
合成化合物323.1.按照I-325合成化合物323.1
合成化合物323.2.使用通用程序A由98.4及323.1合成化合物323.2。(产率：38.89％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物323.3.使用通用程序B由323.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物。(产率：47.11％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成I-323.使用通用程序C由323.3合成化合物I-323(产率：79.53％)。MS(ES)：m/z：506.41[M+H]+，LCMS纯度：98.61％，HPLC纯度97.83％，手性HPLC：(52.00％，48.00％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.55(s，1H)，10.80(s，1H)，8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，4.43-4.41(d，J＝10.8Hz，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.59(s，3H)，3.19(s，3H)，2.98-2.95(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.24-1.16(m，1H)。
实例324：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-324
合成化合物324.1.按照I-325合成化合物324.1。
合成化合物324.2.使用通用程序A由98.4及324.1合成化合物324.2。(产率：33.71％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+.
合成化合物324.3.使用通用程序B由324.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物324.3。(产率：47.11％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成I-324.使用通用程序C由324.3合成化合物I-324。(产率：95.43％)。MS(ES)：m/z：506.36[M-H]+，LCMS纯度：97.08％，HPLC纯度95.29％，手性HPLC：(52.00％，48.00％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.82(s，1H)，8.58(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，4.44-4.41(d，J＝10.4Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.6Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.60-3.57(d，J＝11.2Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.50(s，3H)，2.10-1.84(m，4H)，1.66-1.58(m，2H)。
实例325：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-325
合成化合物325.1.按照I-391合成化合物325.1。
合成化合物325.2/325/3.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-325.1(1.2g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯化合物325.2(0.3g，25.0％)。MS(ES)：m/z：256.40[M+H]+
合成化合物325.4.使用通用程序A由13.4及325.2合成化合物325.4。(产率：31.46％)。MS(ES)：m/z 542.16[M+H]+。
合成化合物325.5.使用通用程序B由325.4及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物325.5。(产率：47.56％)。MS(ES)：m/z 626.48[M+H]+。
合成I-325.使用通用程序C由325.5合成化合物I-325。(产率：63.02％)。MS(ES)：m/z：542.50[M+H]+，LCMS纯度：95.56％，HPLC纯度96.96％，手性HPLC：(45.00％，44.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.05-8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.77-7.76(m，2H)，7.12-6.86(t，1H)，4.51-4.48(d，J＝11.6Hz，1H)，4.17-4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.38(s，1H)，3.11(s，3H)，2.84-2.79(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)，1.62-1.59(m，1H)。
实例326：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-326
合成化合物326.1.按照I-325合成化合物326.1。
合成化合物326.2.使用通用程序A由13.4及326.1合成化合物326.2。(产率：28.73％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物326.3.使用通用程序B由326.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物326.3。(产率：67.94％)。MS(ES)：m/z 626.64[M+H]+。
合成I-326.使用通用程序C由326.3合成化合物I-326(产率：89.28％)。MS(ES)：m/z：542.65[M+H]+，LCMS纯度：97.70％，HPLC纯度96.81％，手性HPLC：(50.00％，48.44％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.74(s，1H)，10.97(s，1H)，8.77(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.26(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝10.4Hz，1H)，4.08-4.05(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.57(m，1H)，3.21(s，3H)，2.09-1.81(m，4H)，1.80-1.60(m，3H)，1.58-1.35(m，1H)1.24(s，1H)。
实例327：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-327
合成化合物327.1.使用通用程序A由13.4及473.1合成化合物327.1。(产率：24.66％)。MS(ES)：m/z 527.98[M+H]+。
合成化合物327.2.使用通用程序B由327.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物。(产率：58.47％)。MS(ES)：m/z 612.61[M+H]+。
合成化合物I-327.使用通用程序C由327.2合成化合物I-327。(产率：91.54％)。MS(ES)：m/z 528.51[M+H]+，LCMS纯度：98.62％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：48.19％及51.80％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(m，2H)，7.78-7.72(m，2H)，4.93-4.90(t，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.22(s，3H)，3.02-3.00(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.02-1.96(m，4H)，1.76-1.69(m，1H)。
实例328：合成N-(7-((2-(N，S-二甲基磺酰亚氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-328
合成化合物328.1.向含化合物1-氟-2-硝基苯1(10g，70.9mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(100mL)中添加甲硫醇钠(5.95g，85.1mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得328.1(10g，83.39％)。MS(ES)：m/z170.53[M+H]+。
合成化合物328.2.向含化合物328.1(10g，59.17mmol，1.0当量)的乙腈(100mL)中添加过碘酸(5.65g，29.5mmol，0.5当量)及氯化铁(4.77g，29.5mmol，0.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成之后，浓缩乙腈，且将反应混合物转移到水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得328.2(9g，82.22％)。MS(ES)：m/z 186.96[M+H]+。
合成化合物328.3.向含化合物328.2(5g，27.02mmol，1.0当量)的氯仿(50mL)中添加叠氮化钠(3.51g，54.04mmol，2.0当量)及浓硝酸(0.52g，54.0mmol，0.2当量)。将反应混合物在45℃下搅拌36小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯328.3(3g，55.50％)。MS(ES)：m/z 201.49[M+H]+。
合成化合物328.4.向化合物328.3(3g，13.9mmol，1.0当量)于水(30mL)中的悬浮液中添加甲醛(0.5g，16.6mmol，1.2当量)及甲酸(0.32g，6.9mmol，0.5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌44小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得328.4。MS(ES)：m/z 215.43[M+H]+。
合成化合物328.5.向含化合物328.4(2g，93.02mmol，1.0当量)的MeOH(20mL)中添加氢氧化钯(0.49g，4.6mmol，0.5当量)及甲酸铵(1.17g，18.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌36小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯328.5(0.8g，40.53％)。MS(ES)：m/z 185.16[M+H]+。
合成化合物328.6.使用通用程序A由328.5及98.4合成化合物328.6。(产率：42.20％)。MS(ES)：m/z 434.96[M+H]+。
合成化合物328.7.使用通用程序B由328.6及环丙烷甲酰胺合成化合物328.7。(产率：44.96％)。MS(ES)：m/z 483.60[M+H]+。
合成I-328.使用通用程序C由328.7合成化合物I-328。(产率：54.50％)。MS(ES)：m/z 399.49[M+H]+，LCMS纯度：99.24％，HPLC纯度：97.26％，手性HPLC：49.38％及50.10％1H NMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，10.53(s，1H)，9.64(s，1H)，8.06(s，1H)，7.880-7.861(d，J＝29.6Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，3.06(s，3H)，2.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.02-1.98(s，1H)，0.81-0.62(m，4H)。
实例329：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-329
合成化合物329.1.向288.3(10g，45.85mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加2，3-二氢吡喃(16g，229.24mmol，5当量)及碳酸钾(19g，137.61mmol，3当量)、三苯基膦(2.4g，9.17mmol，0.2当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加乙酸钯(II)(1g，4.58mmol，0.1当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌15小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯329.1(5.5g，50.13％)。MS(ES)：m/z 240.29[M+H]+。
合成化合物329.2.向329.1(5g，20.90mmol，1.0当量)于MeOH(90mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.400g)、三乙胺(6.3g，62.76mmol，3当量)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得329.2(3g，59.50％)。MS(ES)：m/z 242.31[M+H]+。
合成化合物329.3.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)及流动速率为4mL/min的含0.1％DEA的IPA作为共溶剂来分离出329.2(0.9g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯329.3(0.30g，33.25％)。MS(ES)：m/z 242.32[M+H]+。
合成化合物329.4.使用通用程序A由329.3及13.4合成化合物329.4。(产率：24.30％)。MS(ES)：m/z 527.98[M+H]+。
合成化合物329.5.使用通用程序B由329.4及二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物329.5。(产率：68.68％)。MS(ES)：m/z 612.61[M+H]+。
合成化合物I-329.使用通用程序C由329.5合成化合物I-329。(产率：89.80％)。MS(ES)：m/z 528.61[M+H]+，LCMS纯度：98.87％，HPLC纯度：99.23％，手性HPLC纯度：50.15％及49.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.74(s，1H)，10.97(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74-7.72(m，2H)，4.90(s，1H)，4.0.2(s，1H)，4.01(s，1H)，3.21(s，3H)，3.17-3.16(d，J＝5.2Hz，3H)，2.42-2.34(m，2H)，2.01-1.95(m，4H)。
实例330：合成N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-330
合成化合物330.1.按照I-332中实验部分合成化合物330.1
合成化合物330.2.使用通用程序A由98.4及330.1合成化合物330.2。(产率：24.26％)。MS(ES)：m/z 520.06[M+H]+。
合成化合物330.3.使用通用程序B由330.2及环丙烷甲酰胺合成化合物330.3。(产率：60.26％)。MS(ES)：m/z 568.71[M+H]+。
合成I-330.使用通用程序C由330.3合成化合物I-330。(产率：89.06％)。MS(ES)：m/z 483.61[M-H]+，LCMS纯度：97.64％，HPLC纯度：96.78％，手性HPLC：49.32％，49.14％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.11(s，1H)，10.70(s，1H)，8.53(s，1H)，7.91(s，2H)，7.68(s，2H)，5.0(s，1H)，3.20(s，3H)，2.59(s，3H)，2.41(s，1H)，2.0(s，1H)，1.85(s，3H)，1.349-1.311(d，J＝15.2Hz，6H)，0.80(bs，4H)。
实例331：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-331
合成化合物331.1.向含化合物4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(1.5g，5.05mmol，1.0当量)的二恶烷(12mL)及水(3mL)的混合物中添加化合物2-(甲磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.97g，5.5mmol，1.1当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟。随后向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.82g，1.0mmol，0.2当量)及碳酸钾(2.09g，15.1mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯331.1(0.7g，39.20％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物331.2.使用通用程序A由331.1及13.4合成化合物331.2。(产率：24.08％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物331.3.使用通用程序B由331.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物331.3。(产率：60.68％)。MS(ES)：m/z 636.64[M+H]+。
合成I-331.使用通用程序C由331.3合成化合物I-331。(产率：90.56％)。MS(ES)：m/z 552.50[M+H]+，LCMS纯度：97.73％，HPLC纯度：97.27％，手性HPLC：47.95％及49.65％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.98(s，1H)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.72(m，3H)，3.82(s，3H)，3.26(s，3H)，3.18-3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.92-1.77(m，2H)，1.31(s，1H).
实例332：合成(S)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-332
合成化合物332.1.向含化合物丙酮(25g，431mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中添加3-溴丙-1-烯(77.5g，646mmol，1.5当量)及锌粉(14.0g，215mmol，0.5当量)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得332.1(15g，34.79％)。MS(ES)：m/z 101.37[M+H]+。
合成化合物332.2.向含化合物332.1(15g，148mmol，1.0当量)的CH2Cl2(150mL)中添加喹啉(19.1g，148mmol，1.0当量)，后接逐滴添加溴溶液(9mL，148mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯332.2(10g，37.29％)。MS(ES)：m/z 180.27[M+H]+。
合成化合物332.3.向含化合物332.2(10g，55.5mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(100mL)中添加氢氧化钾(6.25g，1.11mmol，2.0当量)。在反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得332.3(3g，5.73％)。MS(ES)：m/z 99.26[M+H]+。
合成化合物332.4.向含化合物332.3(3g，30.6mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中添加4-溴-2-(甲磺酰基)苯胺(7.65g，30.61mmol，1.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气15分钟。随后添加碳酸钾(12.6g，91.83mmol，3.0当量)、乙酸钯(1.37g，6.12mmol，0.2当量)及三苯基膦(4g，15.3mmol，0.5当量)。用氩气使反应混合物再次脱气5分钟，且在110℃下搅拌15小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得332.4(1g，12.24％)。MS(ES)：m/z267.43[M+H]+。
合成化合物332.5.向含化合物332.4(1g，3.74mmol，1.0当量)的MeOH(20mL)中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续5小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得332.5(0.450g，54.49％)。MS(ES)：m/z 689.89[M+H]+。
合成化合物332.6.使用通用程序A由13.4及332.5合成化合物332.6。(产率：23.57％)。MS(ES)：m/z 556.34[M+H]+。
合成化合物332.7.使用通用程序B由332.6及环丙烷甲酰胺合成化合物332.7。(产率：70.13％)。MS(ES)：m/z 604.59[M+H]+。
合成I-332.使用通用程序C由332.7合成化合物I-332。(产率：98.31％)。MS(ES)：m/z 520.61[M+H]+，LCMS纯度：98.77％，HPLC纯度：98.34％，手性HPLC：49.57％，50.52％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.72(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.401-7.136(t，J＝106Hz，1H)，5.03-5.00(m，1H)，3.20(s，3H)，2.43-2.40(m，1H)，2.03(m，1H)，1.84(m，3H)，1.347-1.247(d，J＝40Hz，6H)，0.79(bs，4H)。
实例333：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-333
合成化合物333.1.向含化合物2-氟硝基苯(5g，3.54mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(50ml)及水(10mL)的混合物中添加硫代甲醇钠(3.72g，5.31mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩有机层，获得333.1。(4.2g，70.05％)。MS(ES)：m/z 170.20[M+H]+。
合成化合物333.2.在0℃下向含化合物333.1(4.2g，35.9mmol，1.0当量)的CH2Cl2(50ml)中分批添加间氯过苯甲酸(9.30g，53.9mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且通过NaHCO3来碱化，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯333.2(3.6g，79.83％)。MS(ES)：m/z186.20[M+H]+。
合成化合物333.3.向含化合物333.2(3.67g，1.97mmol，1当量)的乙酸乙酯中添加氯化锡(II)水合物(4.4g，2.16mmol，1.1当量)。使反应混合物在80℃下回流。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，获得333.3(2.1g，68.27％)。MS(ES)：m/z 156.22[M+H]+。
合成化合物333.4.使用通用程序A由333.3及13.4合成化合物333.4。(产率：40.19％)。MS(ES)：m/z 441.89[M+H]+。
合成化合物333.5.使用通用程序B由333.4及环丙烷甲酰胺合成化合物333.5。(产率：65.50％)。MS(ES)：m/z 490.54[M+H]+。
合成I-333.使用通用程序C由333.5合成化合物I-333(产率：95.59％)。MS(ES)：m/z 406.47[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.56％，手性HPLC：49.28％及50.71％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.50(s，1H)，10.57(s，1H)，9.16(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63-7.60(d，J＝13.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.07(s，1H)，2.73(s，3H)，2.00-1.97(t，1H)，0.74-0.72(bs，4H)。
实例334：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-334
合成化合物334.1.使用通用程序A由98.4及389.4合成化合物334.1。(产率：22.93％)。MS(ES)：m/z 492.38[M+H]+。
合成化合物334.2.使用通用程序B由334.1及环丙烷甲酰胺合成化合物334.2。(产率：84.49％)。MS(ES)：m/z 540.28[M+H]+。
合成I-334.使用通用程序C由334.2合成化合物I-334。(产率：91.13％)。MS(ES)：m/z 456.71[M+H]+，LCMS纯度：99.19％，HPLC纯度：98.48％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.72(s，1H)，10.63(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，4.91-4.87(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.88-3.82(s，1H)，3.2(s，6H)，2.51-2.33(m，1H)，2.02-1.95(s，3H)，1.75-1.68(m，1H)，0.78-0.76(s，4H)。
实例335：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-335
合成化合物335.1.由389.4且使用通用程序A合成化合物335.1。(产率：22.89％)。MS(ES)：m/z 527.34[M+H]+。
合成化合物335.2.使用通用程序B由335.1及环丙烷甲酰胺合成化合物335.2。(产率：68.66％)。MS(ES)：m/z 576.48[M+H]+。
合成化合物I.335.使用通用程序C由335.2合成化合物I-335。(产率：78.08％)。MS(ES)：m/z 492.51[M+H]+，LCMS纯度：95.59％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：43.54％及51.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.68(s，1H)，10.74(s，1H)，8.72(s，1H)，8.05(m，1H)，7.87(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.24(s，1H)，4.92-4.89(t，J＝14.4Hz，1H)，4.048-4.029(d，J＝7.6Hz，1H)，3.86-3.84(d，J＝7.2Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.68(s，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.02-1.97(m，3H)，1.74-1.71(m，1H)，0.79(s，3H)。
实例336：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-336
合成化合物336.1.使用通用程序A由98.4及333.3合成化合物336.1。(产率：21.98％)。MS(ES)：m/z 405.91[M+H]+。
合成化合物336.2.使用通用程序B由336.1合成化合物336.2。(产率：67.47％)。MS(ES)：m/z 454.56[M+H]+。
合成I-336.使用通用程序C由336.2合成化合物I-336(产率：94.44％)。MS(ES)：m/z 370.43[M+H]+，LCMS纯度：98.14％，HPLC纯度：99.74％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.33(s，1H)，10.40(s，1H)，8.88(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.56(t，J＝14.4Hz，1H)，7.46-7.40(m，3H)，2.74(s，3H)，2.47(s，3H)，1.97-1.94(t，1H)，0.72(bs，4H)。
实例337：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-337
合成化合物337.1.使用通用程序A由13.4及232.2合成化合物337.1。(产率：26.74％)。MS(ES)：m/z 542.75[M+H]+。
合成化合物337.2.使用通用程序B由337.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物337.2。(产率：57.65％)。MS(ES)：m/z 626.84[M+H]+。
合成化合物I-337.使用通用程序C由337.2合成化合物I-337。(产率：51.93％)。MS(ES)：m/z：542.65[M+H]+，LCMS纯度：99.65％，HPLC纯度：99.04％，手性HPLC纯度：50.39％，49.60％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.77(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(，1H)，7.27(t，1H)，3.82(s，3H)，3.26(s，3H)，2.43(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.80-0.78(m，4H)。
实例338：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-338
合成化合物338.1.在室温下向含化合物1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(4g，3.6mmol，1.0当量)的异丙醇(20mL)中添加亚硝酸第三丁酯(5.56g，5.4mmol，1.5当量)及二-碘甲烷(5.1mL，6.3mmol，1.75当量)。将反应混合物在55℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用10N NaOH将溶液的pH调节到8-10，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯338.1(3.0g，37.55％)。MS(ES)：m/z 223.32[M+H]+。
合成化合物338.2.向含化合物338.1(2g，9.0mmol，1.0当量)及2-(甲基硫基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.78g，5.9mmol，0.6当量)的二恶烷(20mL)中添加碳酸钾(3.72g，27mmol，3.0当量)。使反应混合物脱气5分钟，且随后添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.22mL，0.27mmol，0.03当量)。使反应混合物再次脱气5分钟，且在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯338.2(1.0g，47.58％)。MS(ES)：m/z 234.48[M+H]+。
合成化合物338.3.向338.2(0.18g，0.78mmol，1.0当量)于乙酸(2mL)中的溶液中添加钨酸钠(0.257g，0.78mmol，1.0当量)及过氧化氢(1.83mL，15.6mmol，20当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将pH调节为约7，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯338.3(1.0g，77.31％)。MS(ES)：m/z 266.75[M+H]+。
合成化合物338.4.使用通用程序A由338.3及13.4合成化合物338.4。(产率：18.45％)。MS(ES)：m/z 552.68[M+H]+。
合成化合物338.5.使用通用程序B由338.4及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物338.5。(产率：56.35％)。MS(ES)：m/z 636.43[M+H]+。
合成I-338.使用通用程序C由338.5合成化合物I-338。(产率：93.7％)。MS(ES)：m/z 552.55[M+H]+，LCMS纯度：98.87％，HPLC纯度：98.51％，手性HPLC：(47.72％，48.74％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03-8.011(d，J＝10.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81-7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.56(s，1H)，3.79(s，3H)，3.22(s，3H)，2.98-2.93(m，1H)，2.30(s，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.23(s，1H)。
实例339：合成(1R，2R)-N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-339
合成化合物339.1.使用通用程序A由98.4及428.3合成化合物339.1。(产率：34.04％)。MS(ES)：m/z 519.46[M+H]+。
合成化合物339.2.使用通用程序B由339.1及环丙烷甲酰胺合成化合物339.2。(产率：71.54％)。MS(ES)：m/z 567.12[M+H]+。
合成化合物339.3.向含化合物339.2(0.260g，0.45mmol，1.0当量)的MeOH(3.0mL)中添加5M NaOH溶液(4.0mL)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得339.3(0.180g，77.03％)。MS(ES)：m/z 499.51[M+H]+。
合成化合物339.4.在0℃下向(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.30g，0.27mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(0.138g，0.36mmol，2.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后，添加二异丙基乙胺(0.07g，0.54mmol，3.0当量)及化合物339.3(0.090g，0.18mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯339.4(0.030g，28.43％)。MS(ES)：m/z 585.47[M+H]+。
合成化合物I-339.使用通用程序C合成化合物I-339。(产率：69.02％)。MS(ES)：m/z 501.51[M+H]+，LCMS纯度：95.19％，HPLC纯度：95.18％，手性HPLC：97.40％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.73(s，1H)，8.84(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(s，2H)，7.81(s，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.84-4.81(m，1H)，4.16(s，3H)，3.29(s，3H)，2.21(s，2H)，1.67-1.60(d，J＝2.72Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.17-1.08(m，1H)。
实例340：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-340
合成化合物340.1.使用通用程序A由98.1及329.3合成化合物340.1。(产率：31％)。MS(ES)：m/z 494.02[M+H]+。
合成化合物340.2.使用通用程序B由340.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物340.2。(产率：49.59％)。MS(ES)：m/z 576.63[M+H]+。
合成I-340.使用通用程序C由340.2合成化合物I-340(产率：95.82％)。MS(ES)：m/z 492.41[M+H]+，LCMS纯度：97.41％，HPLC纯度：96.62％，手性HPLC纯度：43.43％及44.28％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.56(s，1H)，10.81(s，1H)，8.58(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，4.91-4.88(t，J＝8.4Hz，1H)，4.12-4.09(m，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.20-3.17(m，3H)，2.97(s，1H)，2.52(s，3H)，2.41-2.35(m，1H)，2.00-1.97(t，3H)，1.76-1.67(s，1H)。
实例346：合成(N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-346
合成化合物346.1.使用通用程序A由98.4及351.5合成化合物346.1。(产率：30.24％)。MS(ES)：m/z 535.09[M+H]+。
合成化合物346.2.使用通用程序B由346.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物346.2。(产率：29.72％)。MS(ES)：m/z 619.72[M+H]+。
合成I-346.使用通用程序C由346.2合成化合物I-346(产率：72.33％)。MS(ES)：m/z 534.51[M+H]+，LCMS纯度：98.58％，HPLC纯度：98.19％，手性HPLC纯度：49.31％及49.75％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.83(s，1H)，11.06(s，1H)，9.01(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，3.30(s，3H)，3.03-3.01(s，1H)，2.50(s，2H)，2.03-2.00(m，3H)，1.14(s，6H)。
实例348：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-348
合成化合物348.1.使用通用程序A由329.3a及98.4合成化合物348.1。(产率：26.11％)。MS(ES)：m/z 492.00[M+H]+。
合成化合物348.2.使用通用程序B由348.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物348.2。(产率：62.72％)。MS(ES)：m/z 576.63[M+H]+。
合成I-348.使用通用程序C由348.2合成化合物I-348。(产率：79.64％)。MS(ES)：m/z 492.51[M+H]+，LCMS纯度：97.64％，HPLC纯度：95.32％，CHIRAL HPLC纯度：47.49％&48.21％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.56(s，1H)，10.81(s，1H)，8.88(s，1H)，7.948-7.858(d，J＝36Hz，2H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.11-4.02(m，2H)，3.20(s，4H)，2.96(s，1H)，2.37(s，2H)，1.98(s，4H)，1.73-1.71(s，1H)。
实例351：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-351
合成化合物351.1.在0℃下向3-氟-4-硝基苯甲酸(20g，108.04mmol，1.0当量)于N-N-二甲基甲酰胺(200mL)及水(50mL)的混合物中的溶液中逐滴添加硫代甲醇钠水溶液(16.64g，23.78mmol，2.2当量)。将反应物在15℃-20℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯1.1(18g，78.14％)。MS(ES)：m/z 214.21[M+H]+。
合成化合物351.2.在0℃下向351.1(5g，23.45mmol，1当量)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加乙二酰氯(14.78g，117.3mmol，5当量)及N-N-二甲基甲酰胺(催化量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。在0℃下向粗物质中添加1.2(3.14g，35.18mmol，1.5当量)及三乙胺(7.11g，70.42mmol，3当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯351.2.(4g，59.99％)。MS(ES)：m/z 285.33[M+H]+。
合成化合物351.3.在0℃下向351.2(4g，17.59mmol，1当量)于CH2Cl2(100mL)中的经冷却溶液中缓慢分批添加间氯过苯甲酸(10.59g，61.61mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/MeOH中使化合物洗脱，获得纯351.3(3.5g，62.92％)。MS(ES)：m/z317.33[M+H]+
合成化合物351.4.向351.3(2.5g，7.90mmol，1.0当量)于甲苯(25mL)中的溶液中添加劳森试剂(lawessons reagent)(6.39g，15.82mmol，2当量)，且使反应混合物回流18小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯351.4(1.2g，48.30％)。MS(ES)：m/z 315.37[M+H]+。
合成化合物351.5.向351.4(1.2g，3.82mmol，1当量)于乙酸(1.2mL)中的溶液中分批添加锌粉(1.26g，19.10mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯351.5(0.320g，29.48％)，MS(ES)：m/z 285.39[M+H]+。
合成化合物351.6.使用通用程序A由13.4及351.5合成化合物351.6。(产率：21.31％)。MS(ES)：m/z 571.07[M+H]+。
合成化合物351.7.使用通用程序B由2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺及351.6合成化合物351.7。(产率：36.28％)。MS(ES)：m/z 655.70[M+H]+。
合成化合物I-351.使用通用程序C由351.7合成化合物I-351。(产率：76.50％)。MS(ES)：m/z 571.50[M+H]+，LCMS纯度：98.30％，HPLC纯度：98.09％，手性HPLC：43.33％，55.95％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.85(s，1H)，11.08(s，1H)，9.021(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，8.042-8.022(d，J＝8Hz，1H)，7.886-7.864(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(t，1H)，3.31(s，3H)，3.02(s，1H)，2.03(s，2H)，1.422(s，6H)。
实例358：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-358
合成化合物358.1.向含化合物220.4(6.6g，34.19mmol，1.0当量)的乙酸(66mL)中添加过氧化氢(79mL，684mmol，20当量)。随后，在15分钟内逐份添加钨酸钠(11.28g，34.19mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用7％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯358.1(1.8g，23.40％)。MS(ES)：m/z 226.83[M+H]+。
合成化合物358.2使用通用程序A由358.1及13.4合成化合物358.2。(产率：34.67％)。MS(ES)：m/z 511.48[M+H]+。
合成化合物358.3.使用通用程序B由358.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物358.3。(产率：64.34％)。MS(ES)：m/z 596.26[M+H]+。
合成I-358.使用通用程序C由358.3合成化合物I-358。(产率：77.63％)。MS(ES)：m/z 512.46[M+H]+，LCMS纯度：98.90％，HPLC纯度：97.93％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.73(s，1H)，10.97(s，1H)，8.72(s，1H)，7.96(s，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.72(s，1H)，4.12(s，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.21(s，3H)，3.17(s，2H)，3.029-3.00(m，1H)，2.83-2.32(m，2H)，2.18-2.11(m，2H)，1.89-1.82(m，1H)。
实例359：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-359
合成化合物359.1.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，流动速率为4mL/min的含0.1％DEA的IPA作为共溶剂来分离出I-391.2(0.9g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯359.1(0.3g)。MS(ES)：m/z：256.37[M+H]+。
合成化合物359.2.使用通用程序A由13.4及359.1合成化合物359.2。(产率：25.07％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物359.3.使用通用程序B由359.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物359.3。(产率：64.85％)。MS(ES)：m/z 626.64[M+H]+。
合成化合物I-359.使用通用程序C由359.3合成化合物I-359。(产率：77.02％)。MS(ES)：m/z 542.60[M+H]+，LCMS纯度：97.76％，HPLC纯度：95.32％，手性HPLC：48.92％及50.81％，1H NMR(MeOD，400MHz)：13.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.69(d，J＝10.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.01-3.99(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.11(s，3H)，3.01-2.94(m，1H)，2.86-2.81(m，1H)，2.12-2.07(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)。
实例360：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-360
合成化合物360.1.使用通用程序A由13.4及391.2合成化合物360.1。(产率：31.76％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物360.2.使用通用程序B由360.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物360.2。(产率：59.45％)。MS(ES)：m/z 626.64[M+H]+。
合成I-360.使用通用程序C由360.2合成化合物I-360(产率：94.53％)。MS(ES)：m/z 542.55[M+H]+，LCMS纯度：94.72％，HPLC纯度：97.11％，手性HPLC：49.17，50.17％，1HNMR(DMSO，400MHz)：8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.70(m，3H)，6.98(s，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.11(s，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)，2.12-2.07(m，2H)，1.90-1.80(s，4H)，1.29-1.25(s，2H)，0.93(bs，1H)。
实例361：合成N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-361
合成化合物361.1.使用通用程序A由98.4及358.1合成化合物361.1。(产率：30.12％)。MS(ES)：m/z 476.58[M+H]+。
合成化合物361.2.使用通用程序B由361.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物361.2。(产率：63.66％)。MS(ES)：m/z 560.46[M+H]+。
合成I-361.使用通用程序C由361.2合成化合物I-361(产率：94.15％)。MS(ES)：m/z 476.67[M+H]+，LCMS纯度：95.16％，HPLC纯度：99.53％，手性HPLC纯度：49.33％及49.60％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.65(s，1H)，10.81(s，1H)，8.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.55(m，1H)，7.43(m，3H)，3.78-3.58(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.17(s，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.19-2.01(m，3H)，1.83-1.80(m，1H)。
实例363：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-363
合成化合物363.1.使用通用程序A由98.4及449.2合成化合物363.1。(产率：21.51％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物363.2.使用通用程序B由363.1及2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺合成化合物363.2。(产率：43.52％)。MS(ES)：m/z 592.73[M+H]+。
合成I-363.使用通用程序C由363.2合成化合物I-363。(产率：83.27％)。MS(ES)：m/z 508.51[M+H]+，LCMS纯度：99.91％，HPLC纯度：99.67％，手性HPLC：48.08％，51.68％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，10.42(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，3.85(s，3H)，3.25(s，3H)，2.49(s，3H)，2.24(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.14-1.13(m，6H)，0.97(s，1H)，0.78-0.76(d，J＝4.8Hz，1H)。
实例364：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-364
合成化合物364.1.使用通用程序A由13.4及449.2合成化合物364.1。(产率：25.72％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物364.2.使用通用程序B由364.1及2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺合成化合物364.2。(产率：51.87％)。MS(ES)：m/z 628.71[M+H]+。
合成I-364.使用通用程序C由364.2合成化合物I-364(产率：75.50％)。MS(ES)：m/z 544.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.54％，手性HPLC：49.49％，50.50％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.67(s，1H)，10.61(s，1H)，8.81(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04-8.01(dd，J＝1.0Hz，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.13(t，J＝1.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.27(s，3H)，2.24(s，3H)，1.94-1.91(t，J＝1.2Hz，1H)，1.15-1.13(d，6H)，0.981(s，1H)，0.80-0.77(m，1H)。
实例365：合成2-(二氟甲基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-365
合成化合物365.1.使用通用程序A由397.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物365.1。(产率：53.56％)。MS(ES)：m/z 667.67[M+H]+。
合成化合物I-365.使用通用程序C由365.1合成化合物I-365(产率：82.36％)。MS(ES)：m/z 583.76[M+H]+，LCMS纯度：98.82％，HPLC纯度：96.18％，手性HPLC纯度：(49.3％，49％)，H NMR(DMSO，400MHz)：10.15(s，1H)，8.81(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.83-7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.32-7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.21(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.68-1.67(m，2H)，1.58(s，2H)，1.48-1.42(m，2H)，1.22(s，2H)。
实例366：合成2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-366
合成化合物366.1由13.4及387.2且使用通用程序A合成化合物366.1。(产率：20.10％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物366.2.使用通用程序B由366.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物366.2。(产率：64.64％)。MS(ES)：m/z 628.71[M+H]+。
合成I-366.使用通用程序C由366.2合成化合物I-366。(产率：76.98％)。MS(ES)：m/z 544.56[M+H]+，LCMS纯度：95.30％，HPLC纯度：97.01％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.66(s，1H)，10.03(s，1H)，8.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，4.47-4.45(d，J＝10.8Hz，1H)，4.10-4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.23(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，1.92-1.89(d，J＝11.2Hz，2H)，1.70-1.67(m，1H)，1.59(s，2H)，1.48-1.40(m，2H)。
实例367：合成N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-367
合成化合物367.1.使用通用程序A由98.4及387.2合成化合物。(产率：21.10％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物367.2.使用通用程序B由367.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物。(产率：52.83％)。MS(ES)：m/z 592.73[M+H]+。
合成I-367.使用通用程序C由367.2合成化合物I-367。(产率：89.67％)。MS(ES)：m/z 508.61[M+H]+，LCMS纯度：97.46％，HPLC纯度：98.98％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.51(s，1H)，9.83(s，1H)，8.65(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.71-7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(s，1H)，4.45-4.43(d，J＝10.8Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.18-3.17(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.91-1.88(d，J＝10.4Hz，2H)，1.59(s，2H)，1.48-1.40(m，2H)。
实例I-368：合成2-氟-N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-368
合成化合物368.1.使用通用程序A由98.4及1.1a合成化合物368.1。(产率：31.49％)。MS(ES)：m/z 454.16[M+H]+。
合成化合物368.2.使用通用程序B由368.1及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物368.2。(产率：19.62％)。MS(ES)：m/z 521.38[M+H]+。
合成I-368.使用通用程序C由368.2合成化合物I-368。(产率：66.26％)。MS(ES)：m/z：437.65[M+H]+，LCMS纯度：98.02％，HPLC纯度：98.09％，手性HPLC纯度：(69％，28％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.12(s，1H)，10.49(s，1H)，8.58(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，4.97-4.78(m，1H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)，2.50(s，3H)，2.18(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)。
实例369：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-369
合成化合物369.1.向4-溴-2-氟-1-硝基苯(3g，13.64mmol，1当量)于1，4-二恶烷(24mL)及水(6mL)中的溶液中添加2-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.74g，27.27mmol，2当量)及碳酸钾(5.64g，40.90mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加[1，1′-双二苯基膦基二茂铁]二氯化钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.333g，4.09mmol，0.03当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯369.1(2.4g，78.85％)。MS(ES)：m/z 223.20[M+H]+。
合成化合物369.2.在室温下向369.1(2.4g，10.75mmol，1当量)于乙腈(70mL)中的溶液中添加Cs2CO3(10.54g，32.43mmol，3当量)(20mL)、N-甲基甲烷磺酰胺(1.3g，11.83mmol，1.1当量)。将反应混合物搅拌16小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且在真空中浓缩。将粗物质转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯369.2(产率：59.55％)。MS(ES)：m/z 313.34[M+H]+。
合成化合物369.3.向369.2(2g，6.40mmol，1.0当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯/木炭(0.140g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得369.3(0.600g，42.47％)。MS(ES)：m/z 224.33[M+H]+。
合成化合物369.4.使用通用程序A由369.3及13.4合成化合物369.4(产率：42.95％)。MS(ES)：m/z 571.05[M+H]+。
合成化合物369.5.使用通用程序B由369.4及环丙烷甲酰胺合成化合物369.5。(产率：35.16％)。MS(ES)：m/z 619.70[M+H]+。
合成I-369.使用通用程序C由369.5合成化合物I-369。(产率：79.82％)。MS(ES)：m/z：535.45[M+H]+，LCMS纯度：99.15％，HPLC纯度：95.20％，手性HPLC：(52：48)，1HNMR(MeOD，400MHz)：7.71(s，1H)，7.65-7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.53(d，J＝8Hz，1H)7.10(t，1H)，6.77(s，1H)，4.51-4.49(d，J＝10Hz，1H)，4.18-4.15(d，J＝11.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.04(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.81-1.57(m，4H)，1.11-1.09(m，2H)，1.02-1.00(m，4H)。
实例370：合成(1R，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-370
合成I-370.使用通用程序C由212.3a合成化合物I-370。(产率：65.62％)。MS(ES)：m/z：549.40[M+H]+，LCMS纯度：98.62％，HPLC纯度96.37％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.52(s，1H)，7.87(s，2H)，7.71-7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.28(t，J＝8Hz，1H)，7.02(t，1H)，4.76(s，1H)，4.05(s，3H)，3.73(s，3H)，3.39(s，3H)，1.60-1.45(m，1H)，1.40-1.23(m，2H)。
实例371：合成(1R，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-371
合成化合物371.1.向含化合物62.3(2.2g，8.3mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(18mL)及水(4mL)的混合物中添加3-碘-1-甲基-1H-吡唑(2.07g，9.9mmol，1.2当量)及Cs2CO3(8.09g，24.9mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.35g，1.6mmol，0.2当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得371.1(1g，54.96％)。MS(ES)：m/z 220.61[M+H]+。
合成化合物371.2.使用通用程序A由371.1及13.4合成化合物371.2。(产率：19.98％)。MS(ES)：m/z 505.48[M+H]+。
合成化合物371.3.在0℃下向含化合物371.2(0.23g，0.45mmol，1.00当量)的CH2Cl2(4mL)中分批添加间氯过氧苯甲酸(0.27g，1.59mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。随后用NaHCO3洗涤有机层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得371.3(0.190g，77.62％)。MS(ES)：m/z 537.42[M+H]+。
合成化合物371.4.使用通用程序B由371.3及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物371.4。(产率：25.75％)。MS(ES)：m/z 604.18[M+H]+。
合成I-371.使用通用程序C由371.4合成化合物I-371(产率：84.04％)。MS(ES)：m/z：520.46[M+H]+，LCMS纯度：95.15％，HPLC纯度：98.76％，手性HPLC：(72％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.72(s，1H)，10.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.17-8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.24(s，1H)，6.84-6.79(m，1H)，5.01-4.83(m，1H)，3.98(s，3H)，3.35(s，3H)，1.66-1.59(s，1H)，1.25-1.12(m，2H)。
实例372：合成(1R，2S)-2-氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-372
合成化合物372.1.使用通用程序B由209.1及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物372.1。(产率：15.75％)。MS(ES)：m/z 597.76[M+H]+。
合成I-372.使用通用程序C由372.1合成化合物I-372。(产率：42.33％)。MS(ES)：m/z：513.41[M+H]+，LCMS纯度：95.15％，HPLC纯度：92.15％，手性HPLC纯度：(23％，67％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.41(s，1H)，10.63(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝9.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.61-7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，4.91-4.76(m，1H)，3.88(s，3H)，3.22(s，3H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)，1.47-1.42(m，1H)1.2-1.15(m，2H)。
实例373：合成(1R，2S)-2-氟-N-(7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-373
合成化合物373.1.使用通用程序B由368.1及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物373.1。(产率：14.53％)。MS(ES)：m/z：521.73[M+H]+。
合成I-373.使用通用程序C由373.1合成化合物I-373。(产率：71.56％)。MS(ES)：m/z：437.65[M+H]+，LCMS纯度：98.49％，HPLC纯度：96.40％，手性HPLC纯度：(26％，74％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.50(s，1H)，10.64(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49-7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24-7.20(t，1H)，3.96(s，3H)，3.68(s，3H)，2.52(s，3H)，1.48-1.41(m，2H)，1.24-1.18(m，1H)1.21(t，1H)。
实例I-374：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-374
合成I-374.使用通用程序C由374.1合成化合物I-374。(产率：82.46％)。MS(ES)：m/z：473.5[M+H]+，LCMS纯度：99.31％，HPLC纯度：97.95％，手性HPLC纯度：75.53％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.52(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71-7.6(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.15(t，J＝8Hz，1H)，7.01(t，1H)，4.76(s，1H)，4.05(s，3H)，3.73(s，3H)，1.60-1.51(m，1H)，1.48-1.27(m，2H)。
实例375：合成N-(2-甲基-7-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-375
合成化合物375.1.使用通用程序A由98.4及369.3合成化合物375.1。(产率：32.29％)。MS(ES)：m/z 535.07[M+H]+。
合成化合物375.2.使用通用程序B由375.1及环丙烷甲酰胺合成化合物375.2。(产率：34.37％)。MS(ES)：m/z 583.72[M+H]+。
合成化合物I-375.使用通用程序C由375.2合成化合物I-375。(产率：68.17％)。MS(ES)：m/z：499.46[M+H]+，LCMS纯度：99.54％，HPLC纯度：99.27％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.63(s，1H)，7.60-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，4.47-4.45(d，J＝9.6Hz，1H)，4.16-4.14(d，J＝11.2Hz，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.30(s，3H)，3.04(s，3H)，2.66(s，3H)，2.01-2.01(m，2H)，1.83-1.59(m，6H)，1.00-0.92(m，4H)。
实例376：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-376
合成化合物376.1.使用通用程序A由98.4及65.2合成化合物376.1。(产率：17.63％)。MS(ES)：m/z 531.04[M+H]+。
合成化合物376.2.使用通用程序B由376.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物376.2。(产率：11.73％)。MS(ES)：m/z 615.67[M+H]+。
合成I-376.使用通用程序C由376.2合成化合物I-376。(产率：42.16％)。MS(ES)：m/z：531.40[M+H]+，LCMS纯度：98.50％，HPLC纯度：95.06％，手性HPLC：(49％，38％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.22-8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.69(s，3H)，3.07(s，3H)，2.58(s，3H)，2.19(s，1H)，1.43(s，2H)。
实例377：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-377
合成化合物377.1.使用通用程序A由98.4及371.1合成化合物377.1。(产率：38.72％)。MS(ES)：m/z 470.00[M+H]+。
合成化合物377.2.在0℃下向含化合物377.1(0.265g，5.63mmol，1.0当量)的CH2Cl2(5ml)中分批添加间氯过苯甲酸(0.29g，1.69mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，使用NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节到中性，且随后使用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯377.2(0.200g，70.65％)。MS(ES)：m/z 502.00[M+H]+。
合成化合物377.3.使用通用程序B由377.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物377.3。(产率：32.51％)。MS(ES)：m/z 586.63[M+H]+。
合成I-377.使用通用程序C合成化合物377.3。(产率：19.97％)。MS(ES)：m/z：502.36[M+H]+，LCMS纯度：99.35％，HPLC纯度99.28％，手性HPLC：(50％，50％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.47-8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.16-8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.69(m，2H)，6.76-6.75(d，J＝2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.19(s，3H)，2.83(s，3H)，2.10-2.07(m，1H)，1.32-1.31(m，2H)。
实例378：合成N-(7-((4-(1l2-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-378
合成化合物578.1.使用通用程序A由250.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物378.1。(产率：62.74％)。MS(ES)：m/z 586.63[M+H]+。
合成I-378，使用通用程序C由378.1合成化合物。(产率：95.21％)。MS(ES)：m/z：502.5[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.02％，手性HPLC：(49％，48％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.38-8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.06-8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.8(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，3.82(s，3H)，3.15(s，3H)，2.60(s，3H)，2.07-2.04(m，1H)，1.37-1.27(m，2H)。
实例379：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-379
合成化合物379.1.使用通用程序B由2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺及379.1a(以类似于382.2的方式制备)合成化合物。(产率：38.87％)。MS(ES)：m/z 622.61[M+H]+。
合成化合物I-379.使用通用程序C由379.1合成化合物I-379。(产率：96.38％)。MS(ES)：m/z：538.55[M+H]+，LCMS纯度：98.37％，HPLC纯度：98.50％，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.17(s，1H)，8.11-8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.01-7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.89(s，1H)，7.22(s，1H)，7.00(t，1H)，3.84(s，3H)，3.20(s，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.32-1.25(m，2H)。
实例380：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-380
合成化合物380.1.使用通用程序A由13.4及153.4合成化合物380.1。(产率：10.67％)。MS(ES)：m/z 567.84[M+H]+。
合成化合物380.2使用通用程序B由380.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物380.2。(产率：43.50％)。MS(ES)：m/z 651.48[M+H]+。
合成I-380.使用通用程序C由380.2合成化合物I-380。(产率：63.80％)。MS(ES)：m/z：567.51[M+H]+，LCMS纯度：98.88％，HPLC纯度：94.90％，手性HPLC：(50％，50％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.67(s，1H)，10.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79-7.76(d，J＝1.2Hz，2H)，7.71-7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60-7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，1H)，7.17(s，1H)，3.77(s，3H)，3.27(s，3H)，3.13(s，3H)，2.00(s，1H)，1.2(s，2H)。
实例381：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-381
合成化合物381.1.向含化合物62.1a(6g，22.64mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(50mL)及水(10mL)的混合物中添加4-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.0g，24.9mmol，1.1当量)及碳酸钾(9.3g，67.9mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.6g，4.5mmol，0.2当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得381.1(3.2g，64.49％)。MS(ES)：m/z 220.48[M+H]+。
合成化合物381.2.向含化合物381.1(3g，13.6mmol，1.0当量)的乙酸(8mL)中添加钨酸钠(4.01g，13.6mmol，1.0当量)及过氧化氢(9.24mL，272mmol，20当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将pH调节为约7，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯381.2(1.3g，37.82％)。MS(ES)：m/z 252.76[M+H]+。
合成化合物381.3.使用通用程序B由13.4及381.2合成化合物381.3。(产率：24.85％)。MS(ES)：m/z 537.46[M+H]+。
合成化合物381.4.使用通用程序B由381.3及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物381.4。(产率：29.70％)。MS(ES)：m/z 622.61[M+H]+。
合成I-381.使用通用程序C由381.4合成化合物I-381。(产率：77.80％)。MS(ES)：m/z：538.40[M+H]+，LCMS纯度：99.25％，HPLC纯度：95.35％，手性HPLC：(52％，48％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：8.40-8.39(d，J＝2Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.88-7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，6.99(t，1H)，3.82(s，3H)，3.15(s，3H)，2.84(bs，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)。
实例382：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-382
合成化合物382.1.使用通用程序A由98.4及214.1合成化合物382.1。(产率：33.56％)。MS(ES)：m/z 470.28[M+H]+。
合成化合物382.2.在0℃下向含化合物382.1(0.61g，1.28mmol，1.0当量)的CH2Cl2(1mL)中添加间氯过氧苯甲酸(0.770g，4.48mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯382.2(0.28g，42.97％)。MS(ES)：m/z 502.37[M+H]+。
合成化合物382.3.使用通用程序B由382.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物382.3。(产率：38.21％)。MS(ES)：m/z 586.17[M+H]+。
合成I-382.使用通用程序C由382.3合成化合物I-382。(产率：81.92％)。MS(ES)：m/z：502.4[M+H]+，LCMS纯度：98.70％，HPLC纯度99.70％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.61(s，1H)，10.86(s，1H)，8.78(s，1H)，8.03-7.78(m，5H)，7.19(s，1H)，3.75(s，3H)，3.29(s，3H)，2.98(s，3H)，2.00-1.98(m，1H)，1.15-1.24(m，2H)。
实例383：合成5-甲氧基-2-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，I-383
合成化合物383.1.使用通用程序A由98.4及371.1合成化合物383.1。(产率：38.72％)。MS(ES)：m/z 470.00[M+H]+。
合成化合物383.2.在0℃下向含化合物383.1(0.265g，0.563mmol，1.0当量)的CH2Cl2(5mL)中分批添加间氯过苯甲酸(0.29g，1.69mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，使用NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节到中性，且随后使用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯383.2(0.200g，70.65％)。MS(ES)：m/z 502.00[M+H]+。
合成化合物383.3.向含化合物383.2(0.100g，0.199mmol，1.0当量)的MeOH(5mL)中添加Cs2CO3(0.064g，0.199mmol，1.0当量)，且在60℃下加热1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得383.3(产率：80.71％)。MS(ES)：m/z 497.6[M+H]+。
合成化合物I-383.使用通用程序C由383.3合成化合物I-383。(产率：36.43％)。MS(ES)：m/z：413.29[M+H]+，LCMS纯度：95.50％，HPLC纯度95.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.60(s，1H)，8.60(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10-8.07(dd，1H)，7.81-7.78(m，2H)，6.75-6.74(d，J＝1.6Hz Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.22(s，3H)，2.44(s，3H)。
实例384：合成2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-384
合成化合物384.1.使用通用程序A由98.4及153.4合成化合物384.1。(产率：30.85％)。MS(ES)：m/z 531.24[M+H]+。
合成化合物384.2.使用通用程序B由384.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物384.2。(产率：41.39％)。MS(ES)：m/z 615.48[M+H]+。
合成I-384.使用通用程序C合成化合物I-384。(产率：86.89％)。MS(ES)：m/z：531.7[M+H]+，LCMS纯度：96.94％，HPLC纯度：95.06％，手性HPLC：(51.62％，48.37％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，10.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.55(d，1H)，7.14(s，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，3H)，3.15(s，3H)，2.52(s，3H)，1.97(bs，2H)。
实例385：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-385
合成化合物385.1.使用通用程序A由13.4及65.2合成化合物385.1。(产率：32.34％)。MS(ES)：m/z 567.02[M+H]+。
合成化合物385.2.使用通用程序B由385.1及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物385.2。(产率：65.84％)。MS(ES)：m/z 651.28[M+H]+。
合成I-385.使用通用程序C由385.3合成化合物I-385(产率：76.57％)。MS(ES)：m/z：567.32[M+H]+，LCMS纯度：98.88％，HPLC纯度：96.13％，手性HPLC纯度：(54％，46％)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.60(s，1H)，10.85(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(t，1H)，3.90(s，3H)，3.25(s，3H)，3.10(s，3H)，3.02-2.99(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)。
实例386：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-386
合成化合物386.1.向含化合物371.1(2.25g，1.02mmol，1.0当量)的乙酸(4mL)中添加钨酸钠(2.9g，1.02mmol，1.0当量)及过氧化氢(2.5mL，20.4mmol，20当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用饱和NaHCO3将pH调节为约7，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯386.1(1.4g，44.24％)。MS(ES)：m/z 252.30[M+H]+
合成化合物386.2.使用通用程序A由386.1及13.4合成化合物386.2。(产率：23.87％)。MS(ES)：m/z 537.98[M+H]+。
合成化合物386.3.使用通用程序B由386.2及2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺合成化合物386.3。(产率：44.92％)。MS(ES)：m/z 622.61[M+H]+。
合成I-386.使用通用程序C由386.3合成化合物I-386。(产率：84.51％)。MS(ES)：m/z：538.35[M+H]+，LCMS纯度：95.97％，HPLC纯度：98.34％，手性HPLC：(50％，50％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.77(s，1H)，11.01(s，1H)，8.85(s，1H)，8.37-8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17-8.15(d，1H)，8.06(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.28(t，1H)，6.85-6.84(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.27(s，3H)，3.04-3.01(m，1H)，2.02-2.00(m，2H)。
实例387：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-387
合成化合物387.1向4-溴-2-(甲磺酰基)-1-硝基苯(3.5g，12.50mmol，1.0当量)及2-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.63g，12.50mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(8mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(3.45g，25mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。随后添加四(三苯基膦)钯(0)(1.44g，1.25mmol，0.1当量)，在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用9％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯387.1(3.2g，90.39％)。MS(ES)：m/z 284.30[M+H]+。
合成化合物387.2.向387.1(3.2g，11.30mmol，1.0当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.5g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得387.2(1.7g，58.94％)。MS(ES)：m/z 256.33[M+H]+。
合成化合物387.3.使用通用程序A由387.2及98.4合成化合物387.3。(产率：31.60％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物387.4.使用通用程序B由387.3及环丙烷甲酰胺合成化合物387.4。(产率：60.20％)。MS(ES)：m/z 554.68[M+H]+。
合成I-387.使用通用程序C由387.4合成化合物I-387。(产率：85.76)。MS(ES)：m/z：470.42[M+H]+，LCMS纯度：98.71％，HPLC纯度99.06％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.48(s，1H)，10.58(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86-7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，4.42-4.40(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07-4.04(d，J＝11.2Hz，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.18(s，3H)，2.48(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.90-1.87(d，J＝11.2Hz，2H)，1.67-1.41(m，4H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例388：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-388.
合成化合物388.1.使用通用程序A由98.4及389.4合成化合物388.1。(产率：17.00％)。MS(ES)：m/z 492.00[M+H]+。
合成化合物388.2.使用通用程序B由388.1及环丙烷甲酰胺合成化合物388.2。(产率：60.83％)。MS(ES)：m/z 540.65[M+H]+。
合成I-388.使用通用程序C由388.2合成化合物I-388。(产率：95.18％)。MS(ES)：m/z：456.51[M+H]+，LCMS纯度：97.19％，HPLC纯度：99.26％，手性HPLC：(49.00％，51.00％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H)，10.67(s，1H)，8.48(s，1H)，7.94(s，1H)，7.77-7.77(d，J＝2Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，4.05-4.03(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.84-3.78(q，J＝7.6Hz，1H)，3.62-3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，3.53-3.46(q，J＝7.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.47(s，3H)，2.42-2.32(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，0.77-0.67(m，4H)。
实例389：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-389.
合成化合物389.1.在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(20g，90.9mmol，1.0当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(200mL)的溶液中添加甲基磺酸钠(23.1g，272.7mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得389.1(15g，66.51％)。MS(ES)：m/z249.35[M+H]+。
合成化合物389.2.在0℃下向含化合物389.1(15g，60.48mmol，1.0当量)的CH2Cl2(150mL)中添加间氯过氧苯甲酸(36.41g，211.69mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯389.2(13g，76.77％)。MS(ES)：m/z 281.13[M+H]+。
合成化合物389.3.向含化合物389.2(5g，17.85mmol，1.0当量)的CH2Cl2(50mL)中添加呋喃-3-基(l4-羟基)硼烷(1.86g，19.63mmol，1.1当量)、二异丙基乙胺(5.7g，44.6mmol，2.5当量)及N-甲基吡咯烷(3.03g，35.7mmol，2.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(2.9g，3.5mmol，0.2当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯389.3(2.2g，48.52％)。MS(ES)：m/z 268.19[M+H]+。
合成化合物389.4.向含化合物389.3(2.2g，8.23mmol，1.0当量)的MeOH(30mL)中添加10％Pd/C(0.65g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续3-4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得389.4(1.1g，55.38％)。MS(ES)：m/z 242.57[M+H]+。
合成化合物389.5.使用通用程序A由389.4及13.4合成化合物389.5。(产率：19.16％)。MS(ES)：m/z 530.48[M+H]+。
合成化合物389.6.使用通用程序B由389.5及环丙烷甲酰胺合成化合物389.6。(产率：45.995％)。MS(ES)：m/z 576.18[M+H]+。
合成I-389.使用通用程序C由389.6合成化合物I-389。(产率：94.81％)。MS(ES)：m/z：492.36[M+H]+，LCMS纯度：98.62％，HPLC纯度97.73％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.74(s，1H)，8.70(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.37-7.12(t，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.22(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)，0.80(bs，4H)。
实例390：N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-390
合成化合物390.1.使用通用程序A由387.2及98.4合成化合物。(产率：28.31％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物390.2.使用通用程序B由390.1及环丙烷甲酰胺合成化合物。(产率：84.70％)。MS(ES)：m/z 554.68[M+H]+。
合成I-390.使用通用程序C由390.2合成化合物I-390。(产率：83.45％)。MS(ES)：m/z：470.52[M+H]+，LCMS纯度：96.82％，HPLC纯度94.00％，手性HPLC：(46.00％，52.00％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.48(s，1H)，10.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，3.89-3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.19(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.48(s，3H)，1.99-1.97(m，2H)，1.79-1.72(m，3H)，0.77-0.76(d，J＝4.4Hz，4H)。
实例391：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-391.
合成化合物391.1.向4-溴-2-(甲磺酰基)-1-硝基苯(1.0g，3.57mmol，1.0当量)及2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.75g，3.57mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(8mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(0.98g，7.14mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.412g，0.357mmol，0.1当量)，再次使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。在100℃下搅拌反应物1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯391.1(0.71g，70.20％)。MS(ES)：m/z 284.30[M+H]+。
合成化合物391.2.向391.1(0.71g，2.51mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.4g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得391.2(0.53g，82.82％)。MS(ES)：m/z 256.33[M+H]+。
合成化合物391.3.使用通用程序A由391.2及13.4合成化合物391.3。(产率：24.92％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物391.4.使用通用程序B由391.3及环丙烷甲酰胺合成化合物391.4。(产率：76.46％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成I-391.使用通用程序C由391.4合成化合物I-391。(产率：84.83％)。MS(ES)：m/z：506.36[M+H]+，LCMS纯度：97.02％，HPLC纯度96.33％，手性HPLC：(49.65％，50.34％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.39-7.12(t，1H)，3.89-3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.46-3.45(d，J＝5.2Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)，1.73(s，2H)，0.79-0.78(d，J＝6Hz，4H)。
实例397：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-397.
合成化合物397.1.使用通用程序A由387.2及13.4合成化合物397.1。(产率：23.60％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物397.2.使用通用程序B由397.2及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：51.71％)。MS(ES)：m/z 628.71[M+H]+。
合成I-397.使用通用程序C由397.2合成化合物I-397。(产率：97.19％)。MS(ES)：m/z 544.60[M+H]+，LCMS纯度：95.85％，HPLC纯度：97.37％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.56(s，1H)，9.80(s，1H)，8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.23(s，1H)，4.47-4.45(d，J＝10.4Hz，1H)，4.10-4.07(d，J＝11.6Hz，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.22(s，3H)，2.40(s，2H)，2.37(s，3H)，1.92-1.89(d，J＝10.8Hz，2H)，1.65(s，1H)，1.59-41(m，2H)，1.24(s，2H)。
实例398：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-398.
合成化合物398.1.使用通用程序A由98.4及387.2合成化合物398.1。(产率：28.99％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物398.2.使用通用程序B由398.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物398.2。(产率：60.96％)。MS(ES)：m/z 592.73[M+H]+。
合成I-398.使用通用程序C由398.2合成化合物I-398(产率：45.49％)。MS(ES)：m/z 508.61[M+H]+，LCMS纯度：97.45％，HPLC纯度：97.96％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.41(s，1H)，9.57(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.70-7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.45-4.42(d，J＝11.2Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.46(s，4H)，2.38-2.37(d，J＝4Hz，6H)，1.91-1.88(d，J＝11.6Hz，2H)，1.67(s，1H)，1.59(s，2H)，0.86(bs，1H)。
实例400：合成N-(7-((4-(1-甲氧基乙基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-400.
合成化合物400.1.使用通用程序A由402.3及98.4合成化合物400.1。(产率：22.19％)。MS(ES)：m/z 479.99[M+H]+。
合成化合物400.2.使用通用程序B由400.1及环丙烷甲酰胺合成化合物400.2。(产率：80.31％)。MS(ES)：m/z 528.64[M+H]+。
合成I-400.使用通用程序C由400.2合成化合物I-400。(产率：93.10％)。MS(ES)：m/z：444.42[M+H]+，LCMS纯度：95.22％，HPLC纯度：100％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，4.47-4.45(d，J＝6.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.13(s，3H)，2.59(s，3H)，1.88(s，1H)，1.47(s，3H)，0.97-0.89(m，4H)。
实例401：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-401.
合成化合物401.1.使用通用程序B由13.4及387.2合成化合物401.1。(产率：12.98％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物401.2.使用通用程序B由401.1及环丙烷甲酰胺合成化合物401.2。(产率：45.87％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成I-401.使用通用程序C由401.2合成化合物I-401。(产率：95.43％)。MS(ES)：m/z：506.31[M+H]+，LCMS纯度：97.06％，HPLC纯度97.03％，手性HPLC：(50.00％，48.00％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.69(s，1H)，10.77(s，1H)，8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，8.07(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.40-7.14(t，1H)，4.46-4.43(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.6Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.21(s，3H)，2.04(s，1H)，1.92-1.90(d，J＝10.0Hz，2H)，1.68-1.45(m，4H)，0.80(s，4H)。
实例402：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲氧基乙基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-402.
合成化合物402.1.向含化合物4-溴-2-(甲磺酰基)-1-硝基苯(5g，17.8mmol，1.0当量)的甲苯(150mL)混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.74g，21.42mmol，1.2当量)及双(三苯基膦)氯化钯(1.25g，1.78mmol，0.1当量)。将反应混合物在95℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得402.1(3.5g，80.61％)。MS(ES)：m/z 244.64[M+H]+。
合成化合物402.2.向含化合物402.1(2.8g，11.52mmol，1.0当量)的乙醇(60mL)中添加硼氢化钠(1.75g，46.09mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到水中且用乙酸乙酯萃取，获得粗产物。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2来对此进行纯化，获得纯402.2(2.2g，77.93％)。MS(ES)：m/z246.84[M+H]+。
合成化合物402.3.在0℃下向含化合物402.2(2.2g，10.23mmol，1.0当量)的四氢呋喃(50mL)中添加氢化钠(0.49g，20.46mmol，2.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟。随后，添加碘代甲烷(4.35g，30.69mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得402.3(1.1g，47.29％)。MS(ES)：m/z 260.58[M+H]+。
合成化合物402.4.使用通用程序A由402.3及13.4合成化合物402.4。(产率：16.54％)。MS(ES)：m/z 515.42[M+H]+。
合成化合物402.5.使用通用程序B由402.4及环丙烷甲酰胺合成化合物402.5。(产率：49.20％)。MS(ES)：m/z 564.38[M+H]+。
合成化合物I-402.使用通用程序C由402.5合成化合物I-402。(产率：75.56％)。MS(ES)：m/z：480.47[M+H]+，LCMS纯度：97.68％，HPLC纯度：95.08％，手性HPLC：(48.00％，50.00％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：8.06(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89-7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-6.86(t，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.31(s，3H)，3.13(s，3H)，1.90-1.90(d，J＝4Hz，1H)，1.43(s，3H)，0.98-0.90(m，4H)。
实例403：合成3-((3-氯丙基)氨基)-6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-403.
合成I-403.使用通用程序C由403.1(使用通用程序B由98.5及40.3制备)合成化合物I-403。(产率：58.88％)。MS(ES)：m/z：545.26[M+H]+，LCMS纯度，97.61％，HPLC纯度：96.86％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.40(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝8.8Hz 1H)，7.780-7.76(d，J＝7.6Hz 2H)，7.61-7.59(d，J＝7.6Hz 1H)，7.42-7.346(m，2H)，7.28(s，1H)，6.02(s，1H)，4.47(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34(s，3H)3.73(s，2H)，3.17(s，2H)，2.02-1.99(t，J＝6.4Hz2H)。
实例404：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-404.
合成化合物404.1.使用通用程序A由13.4及214.2合成化合物。(产率：35.57％)。MS(ES)：m/z 537.25[M+H]+。
合成化合物404.2.使用通用程序A由404.1及苯甲胺合成化合物。(产率：67.44％)。MS(ES)：m/z 608.43[M+H]+。
合成化合物404.3.向含化合物404.2(0.29g，0.47mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)中添加氢氧化钯(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物24小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得404.3(0.16g，64.78％)。MS(ES)：m/z 518.43[M+H]+。
合成化合物404.4.在0℃下向含化合物(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.048g，0.46mmol，3.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.235g，0.61mmol，4.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物404.3(0.080g，0.15mmol，1.0当量)及二异丙基乙胺(0.099g，0.77mmol，5.0当量)。在50℃下搅拌反应混合物1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中以获得沉淀物，将沉淀物过滤且充分干燥，获得纯404.4(0.04g，42.87％)。MS(ES)：m/z 604.47[M+H]+。
合成I-404.使用通用程序C由404.4合成化合物I-404(产率：74.69％)。MS(ES)：m/z 520.74[M+H]+，LCMS纯度：95.76％，HPLC纯度：97.66％，手性HPLC纯度：99.69％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.85(s，1H)，8.93(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.87(m，3H)，7.77(m，1H)，7.21(t，1H)，3.76(s，3H)，3.30(s，3H)，2.25(s，1H)，1.654-1.594(d，J＝2.4，2H)，1.20-1.12(m，2H)。
实例405：合成(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-405.
合成化合物405.1.在0℃下向含化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.019g，0.18mmol，1.2当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.087g，0.23mmol，1.5当量)。在30分钟之后，添加二异丙基乙胺(0.049g，0.45mmol，3.0当量)及404.3(0.080g，0.15mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯405.1(0.040g，42.87％)。MS(ES)：m/z 604.62[M+H]+。
合成I-405.使用通用程序C由405.1合成化合物I-405(产率：87.14％)。MS(ES)：m/z 520.59[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.20％，手性HPLC纯度：99.39％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97-7.88(m，3H)，7.87(s，1H)，7.28-7.14(m，2H)，5.02(s，1H)，3.76(s，3H)，3.31(s，3H)，2.24(s，1H)，1.24-1.08(m，2H)。
实例406：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-406.
合成化合物406.1.向288.4(1.76g，10.1mmol，1.5当量)、3-溴-1，4-二甲基-1H-吡唑(2g，6.73mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(40mL)及水(10mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(2.8g，20.2mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.27g，0.33mmol，0.05当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得406.1(0.98g，32.32％)。MS(ES)：m/z 266.47[M+H]+。
合成化合物406.2.使用通用程序A由406.1及13.4合成化合物406.2。(产率：32.10％)。MS(ES)：m/z 552.43[M+H]+。
合成化合物406.3.向含化合物406.2(0.180g，0.347mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(3.5mL)中添加N-苯甲胺(0.053g，0.49mmol，1.5当量)、碳酸钾(0.135g，0.98mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.030g，0.032mmol，0.1当量)及氧杂蒽膦(0.038g，0.065mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在150℃下搅拌反应物2-3小时。在完成后，使反应混合物冷却到室温，转移到水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过combi flash使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯406.2(0.130g，64.01％)。MS(ES)：m/z622.57[M+H]+。
合成化合物406.4.向406.3(0.120g，0.19mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加氢氧化钯(0.180g，0.28mmol，1.5当量)。使氢气吹扫通过反应混合物持续24小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。浓缩滤液，获得406.4(0.075g，73.10％)。MS(ES)：m/z 532.18[M+H]+。
合成化合物406.5.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.022g，0.221mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加1(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.107g，0.28mmol，2.0当量)。在0℃下使反应混合物搅拌15分钟。随后，添加二异丙基乙胺(0.055g，0.43mmol，3.0当量)及406.4(0.075g，0.14mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯406.5(0.045g，48.41％)。MS(ES)：m/z 618.45[M+H]+。
合成化合物I-406.使用通用程序C由406.5合成化合物I-406。(产率：69.46％)。MS(ES)：m/z 534.74[M+H]+，LCMS纯度：99.52％，HPLC纯度：97.26％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.72(s，1H)，10.82(s，1H)，8.81(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.85-7.83(d，J＝1.0，1H)，7.62(s，1H)，7.28(t，4.2Hz，1H)，5.01-4.83(d，J＝7.0，1H)3.86(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，3H)，1.66-1.59(d，J＝2.68，1H)，1.22-1.13(d，J＝3.84，2H)。
实例407：合成(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-407.
合成化合物407.1.在0℃下向406.4(0.018g，0.18mmol，1.2当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.114g，0.34mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸1(0.080g，0.15mmol，1.0当量)及二异丙基乙胺(0.05g，0.45mmol，3.0当量)。在50℃下搅拌反应混合物1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中以获得沉淀物，将沉淀物过滤且充分干燥，获得407.1(0.055g，59.17％)。MS(ES)：m/z 618.45[M+H]+。
合成I-407.使用通用程序C由406.1合成化合物I-407。(产率：63.15％)。MS(ES)：m/z 534.50[M+H]+，LCMS纯度：96.75％，HPLC纯度：96.85％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.73(s，1H)，10.83(s，1H)，8.81(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05-8.03(d，J＝8.4，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.0，1H)，7.28(s，1H)，5.00(s，1H)，4.83(s，1H)，3.85(s，3H)，3.22(s，3H)，2.16(s，3H)，1.65-1.60(d，J＝3.6Hz，1H)，1.18-1.12(m，2H)。
实例408：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(二甲基磷酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-408.
合成化合物408.1.在10℃下向含化合物3-碘硝基苯(20g，90.9mmol，1.0当量)的冰乙酸(96mL)中逐滴添加浓硝酸(6.3g，99.9mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到水中且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％CH2Cl2/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯408.1(11g，45.66％)。MS(ES)：m/z 266.35[M+H]+。
合成化合物408.2.向含化合物408.1(11g，46.8mmol，1.0当量)的MeOH(88mL)及水(22mL)的混合物中添加乙酸(42.12g，702.1mmol，15当量)。在40℃下搅拌反应混合物30分钟。随后，铁粉(18.34g，327.6mmol，7当量)分数份添加且在90℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯408.2(7.0g，71.75％)。MS(ES)：m/z 236.54[M+H]+。
合成化合物408.3.向含化合物408.2(5g，21.2mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(50mL)中添加磷酸钾(4.96g，23.4mmol，1.1当量)及二甲基氧化膦。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加乙酸钯(0.47g，0.21mmol，0.1当量)及4氧杂蒽膦(1.29g，2.12mmol，0.1当量)且再次脱气10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得粗物质。通过柱色谱使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯408.3(3g，76.16％)。MS(ES)：m/z 186.54[M+H]+。
合成化合物408.4.在0℃下向含化合物408.4(1.6g，8.64mmol，1.0当量)的CH2Cl2(16mL)中添加三乙胺(40mL，20.6mmol，3.2当量)。随后，逐滴添加三氟甲磺酰氯(2.0mL，6.17mmol，1.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯408.4(0.9g，32.83％)。MS(ES)：m/z 318.43[M+H]+。
合成化合物408.5.向化合物408.4(0.75g，3.02mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(6mL)及水(1.5mL)的混合物中添加2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.95g，4.5mmol，1.5当量)及碳酸钾(1.25g，9.07mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.24g，0.30mmol，0.1当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯408.5(0.75g，67.40％)。MS(ES)：m/z 252.34[M+H]+。
合成化合物408.6.向含化合物408.5(0.7g，2.7mmol，1.0当量)的MeOH中添加10％Pd/C(0.1g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续48小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得408.6(0.35g，69.44％)。MS(ES)：m/z 254.28[M+H]+。
合成化合物408.7.使用通用程序B由408.6及13.4合成化合物408.7。(产率：42.69％)。MS(ES)：m/z 539.47[M+H]+。
合成化合物408.8.使用通用程序B由408.7及环丙烷甲酰胺合成化合物408.8。(产率：51.98％)。MS(ES)：m/z 588.61[M+H]+。
合成I-408.使用通用程序C由408.8合成化合物I-408/(产率：65.91％)。MS(ES)：m/z 504.61[M+H]+，LCMS纯度：98.39％，HPLC纯度：97.69％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，10.64(s，1H)，10.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.21(s，1H)，3.98-3.95(d，J＝19.6Hz，2H)，3.47-3.43(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，2.03-0.99(m，1H)，1.75-1.72(m，10H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例409：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-2-(二氟甲基)-N5-(5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮呯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-409.
合成化合物409.1.在0℃下，向含化合物3-硝基-1H-吡唑1(10g，88.4mmol，1.0当量)的四氢呋喃(100mL)中添加氢化钠(6.3g，265.3mmol，3.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(17.6g，106.0mmol，1.2当量)。使反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯409.1(9g，41.82％)。MS(ES)：m/z 244.43[M+H]+。
合成化合物409.2.在-78℃下向二异丙胺(8.7mL，61.2mmol，1.5当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(38.3mL，57.5mmol，1.4当量)。反应混合物在室温下持续30分钟且随后再次冷却到-78℃。在-78℃下逐滴添加化合物409.1(10g，41.2mmol，1.0当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。随后，在-78℃下逐滴添加含碘(12.5g，49.8mmol，1.2当量)的四氢呋喃(30mL)且在室温下搅拌反应混合物24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冰冷的硫代硫酸钠溶液中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯409.2(6.1g，40.20％)。MS(ES)：m/z 370.53[M+H]+。
合成化合物409.3向含化合物409.2(6.1g，16.52mmol，1.0当量)的四氢呋喃(60mL)及水(12mL)的混合物中添加化合物乙烯基三氟硼酸钾(3.98g，29.73mmol，1.8当量)及碳酸钾(6.8g，49.56mmol，3.0当量)。通过氩气吹扫反应混合物15分钟。随后，添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.67g，0.82mmol，0.05当量)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯409.3(3.9g，87.64％)。MS(ES)：m/z 270.68[M+H]+。
合成化合物409.4.在室温下搅拌化合物409.3(3.9g，14.5mmol，1.0当量)于三氟乙酸(39mL)中的溶液30分钟。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到饱和NaHCO3水溶液中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得409.4(2.0g，99.30％)。MS(ES)：m/z 140.53[M+H]+。
合成化合物409.5.向含化合物1.5(0.9g，6.47mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(9mL)中添加化合物5-溴戊-1-烯(1.06g，7.12mmol，1.1当量)及碳酸钾(2.68g，19.42mmol，3.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯409.5(0.6g，44.75％)。MS(ES)：m/z 208.73[M+H]+。
合成化合物409.6.向含化合物409.5(0.6g，2.89mmol，1.0当量)的CH2Cl2(6mL)中添加格拉布氏第二代催化剂(Grubb′s second generation catalyst)(0.17g，0.28mmol，0.1当量)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩且通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，获得纯409.6(0.45g，86.74％)。MS(ES)：m/z 180.46[M+H]+。
合成化合物409.7.向含化合物409.6(0.4g，2.23mmol，1.0当量)的MeOH(5mL)中添加10％Pd/C(0.2g)。使氢气吹扫通过反应物持续6小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，用MeOH洗涤且在真空中浓缩，获得409.7(0.3g，88.87％)。MS(ES)：m/z152.84[M+H]+。
合成化合物409.8.使用通用程序A由13.4及9.5合成化合物409.8。(产率：21.20％)。MS(ES)：m/z 497.96[M+H]+。
合成化合物409.9.使用通用程序B由409.8及409.7合成化合物409.9。(产率：45.25％)。MS(ES)：m/z 612.84[M+H]+。
合成I-409.使用通用程序C由409.9合成化合物I-409。产率：62.43％)。MS(ES)：m/z 528.66[M+H]+，LCMS纯度：99.01％，HPLC纯度：97.71％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.30(s，1H)，9.07(s，1H)，8.52(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，6.24(s，1H)，4.10(s，1H)，3.19(s，3H)，2.69(s，2H)，2.13-2.06(m，1H)，1.79(s，2H)，1.66-1.60(d，J＝22.8Hz，4H)，1.10-1.01(d，J＝34Hz，2H)，0.76-0.72(d，J＝15.4Hz，2H)。
实例410：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-N5-(5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮呯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-410.
合成化合物410.1.使用通用程序B由188.5及409.7合成化合物410.1。(产率：36.70％)。MS(ES)：m/z 576.73[M+H]+。
合成化合物I-410.使用通用程序C由410.1合成化合物I-410。(产率：61.75％)。MS(ES)：m/z 492.61[M+H]+，LCMS纯度：96.87％，HPLC纯度：98.82％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.17(s，1H)，8.75(s，1H)，8.37(s，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.16(s，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.17(s，3H)，2.68(s，2H)，2.43(s，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.79(s，2H)，1.66-1.60(d，4H)，1.04-1.01(d，2H)，0.73-0.72(d，2H)。
实例411/412：(S)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-411及(R)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-412.
合成化合物I-411及I-412.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/IPA∶ACN(50∶50)流动速率分离出I-361(0.105g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-411(0.028g)。MS(ES)：m/z 476.62[M+H]+，LCMS纯度：99.73％，HPLC纯度：99.40％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.55(s，1H)，10.80(s，1H)，8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72-7.64(m，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.19(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，2.49(s，3H)，2.37-2.31(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.04-1.97(m，3H)，1.88-1.84(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-412(0.022g)。MS(ES)：m/z 476.45[M+H]+，LCMS纯度：99.07％，HPLC纯度：96.82％，手性HPLC纯度：98.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.53(s，1H)，10.78(s，1H)，8.51(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71-7.63(m，3H)，3.64-3.60(s，1H)，3.18(s，3H)，2.98-2.95(dd，J＝10.8Hz，1H)，2.504(s，3H)，2.37-2.30(m，2H)，2.18-2.16(m，2H)，2.03-1.96(m，3H)，1.87-1.83(m，1H)。
实例413：合成(1R，2R)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-413.
合成化合物413.1.使用通用程序B由221.2及环丙烷甲酰胺合成化合物413.1。(产率：75.59％)。MS(ES)：m/z 524.16[M+H]+。
合成化合物413.2.在室温下向含化合物413.1(0.350g，0.66mmol，1.0当量)的MeOH(5mL)中逐滴添加5N NaOH溶液(0.67mL，3.33mmol，5.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中。通过使用稀HCl将溶液的pH调节到6-7。过滤沉淀固体，用水洗涤，充分干燥，获得纯413.2(0.28g，84.69％)。MS(ES)：m/z456.18[M+H]+。
合成化合物413.3.在0℃下向含化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸1.4(0.024g，0.23mmol，1.5当量)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.14g，0.38mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物413.2(0.070g，0.15mmol，1.0当量)及二异丙基乙胺(0.09mL，0.53mmol，3.5当量)。在50℃下搅拌反应混合物1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，得到固体沉淀物。在真空下对其进行进一步过滤且用水洗涤，得到纯413.3(产率：60.98％)。MS(ES)：m/z 541.46[M+H]+。
合成I-413.使用通用程序C由413.3合成化合物I-413(产率：55.11％)。MS(ES)：m/z 458.50[M+H]+，LCMS纯度：95.64％，HPLC纯度：97.25％，手性HPLC纯度：97％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，10.61(s，1H)，8.49(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.18(s，3H)，2.48(s，3H)，2.37-2.33(m，2H)，2.19-2.09(m，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.88-1.83(m，1H)，1.57-1.54(d，J＝1.8Hz，1H)，1.20-1.14(m，1H)。
实例414：合成(1S，2S)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-414.
合成化合物414.1.在0℃下向(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.024g，0.23mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.14g，0.38mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，添加化合物413.2(0.070g，0.15mmol，1.0当量)及二异丙基乙胺(0.09mL，0.53mmol，3.5当量)。在50℃下搅拌反应混合物1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，得到固体沉淀物。在真空下对其进行进一步过滤且用水洗涤，得到纯414.1(产率：65.19％)。MS(ES)：m/z 541.46[M+H]+。
合成I-414.使用通用程序C由414.1合成化合物I-414(产率：47.74％)。MS(ES)：m/z 458.50[M+H]+，LCMS纯度：99.46％，HPLC纯度：97.72％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.50(s，1H)，10.61(s，1H)，8.48(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71-7.64(m，3H)，4.11(s，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.18-3.17(s，4H)，2.36-2.30(m，3H)，2.18-2.08(m，3H)，2.03-1.94(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.62-1.55(d，1H)，1.16-1.15(m，1H)。
实例415：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-415.
合成化合物415.1.在0℃下向4，5-二甲基噻唑(5g，44.23mmol，1.0当量)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加溴溶液(3.5mL，221.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，使用硫代硫酸钠溶液使反应混合物淬灭，转移到水中且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得415.1(2.0g，23.57％)。MS(ES)：m/z 193.58[M+H]+。
合成化合物415.2.向化合物415.1(2g，8.3mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中添加化合物246.1a(2.97g，10.2mmol，1.2当量)及碳酸钾(3.4g，24.9mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加四(三苯基膦)钯(0)(1.9g，1.6mmol，0.2当量)且再次脱气5分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用13％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯415.2(1.0g，34.01％)。MS(ES)：m/z 283.47[M+H]+。
合成化合物415.3.使用通用程序A由415.2及13.4合成化合物415.3。(产率：47.14％)。MS(ES)：m/z 193.25[M+H]+。
合成化合物415.4.使用通用程序B由415.3及环丙烷甲酰胺合成化合物415.4。(产率：55.72％)。MS(ES)：m/z 617.57[M+H]+。
合成I-415.使用通用程序C由415.4合成化合物I-415。(产率：67.55％)。MS(ES)：m/z 533.69[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.80(s，1H)，8.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.24(s，1H)，3.31(s，3H)，2.42-2.35(d，J＝27.2Hz，6H)，2.05-2.03(t，1H)，0.81(s，4H)。
实例416：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-416.
合成化合物416.1.使用通用程序A由188.4及13.4合成化合物416.1。(产率：21.20％)。MS(ES)：m/z 497.96[M+H]+。
合成化合物416.2.使用通用程序B由416.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物416.2。(产率：41.86％)。MS(ES)：m/z 584.43[M+H]+。
合成I-416.使用通用程序C由416.2合成化合物I-416。(产率：49.50％)。MS(ES)：m/z 500.63[M+H]+，LCMS纯度：96.02％，HPLC纯度：96.07％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.61(s，1H)，9.98(s，1H)，8.72(s，1H)，7.77-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.22(t，J＝2.4Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11-2.09(t，J＝9.6Hz，1H)，1.05-1.03(d，J＝6.4Hz，2H)，0.75-0.74(m，2H)。
实例417：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-417.
合成化合物417.1.使用通用程序A由13.4及188.4合成化合物417.1。(产率：42.42％)。MS(ES)：m/z 461.98[M+H]+。
合成化合物417.2.使用通用程序B由417.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：38.32％)。MS(ES)：m/z 584.66[M+H]+。
合成I-417.使用通用程序C由417.2合成化合物I-471。(产率：56.26％)。MS(ES)：m/z 500.63[M+H]+，LCMS纯度：99.13％，HPLC纯度：99.62％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.72(s，1H)，8.95(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.48-7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，3.19(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.12-1.08(s，2H)，1.05(s，1H)，1.03-1.02(d，J＝0.6Hz，2H)。
实例418：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-418.
合成化合物418.1.向含化合物4-溴-2-(甲磺酰基)苯胺(1.0g，4.01mmol，1.0当量)的二恶烷(10mL)中添加化合物4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.990g，4.01mmol，1.0当量)。用氩气气氛使反应混合物脱气10分钟。随后，向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.249g，0.40mmol，0.1当量)及碳酸钾(0.480g，8.02mmol，2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的3％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯418.1(0.900g，89.57％)。MS(ES)：m/z 252.30[M+H]+。
合成化合物418.2使用通用程序A由418.1及13.4合成化合物418.2。(产率：13.37％)。MS(ES)：m/z 537.98[M+H]+。
合成化合物418.3.使用通用程序B由418.2及环丙烷甲酰胺合成化合物418.3。(产率：59.60％)。MS(ES)：m/z 586.63[M+H]+。
合成I-418.使用通用程序C由418.3合成化合物I-418。(产率：71.86％)。MS(ES)：m/z 502.58[M+H]+，LCMS纯度：95.83％，HPLC纯度：97.21％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.72(s，1H)，8.75(s，1H)，8.10-8.01(m，3H)，7.82-7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(t，1H)，6.97(s，1H)，6.26(s，1H)，3.26(s，3H)，2.39(s，3H)，2.04(s，1H)，0.79(bs，4H)。
实例419：合成N-(2-甲基-7-((4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-419.
合成化合物419.1.按照I-388合成化合物419.1。
合成化合物419.2.向含化合物419.1(1g，4mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(10mL)中添加4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.1(0.915g，4.4mmol，1.1当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加碳酸钾(1.65g，12.0mmol，3.0当量)及(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.65g，0.8mmol，0.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯419.2(0.9g，89.57％)。MS(ES)：m/z 252.07[M+H]+。
合成化合物419.3.使用通用程序A由419.2及98.4合成化合物419.3。(产率：21.69％)。MS(ES)：m/z 502.00[M+H]+。
合成化合物419.4.使用通用程序B由418.3及环丙烷甲酰胺合成化合物419.4。(产率：42.73％)。MS(ES)：m/z 550.65[M+H]+。
合成I-419.使用通用程序C由418.4合成化合物I-419。(产率：70.84％)。MS(ES)：m/z 466.50[M+H]+，LCMS纯度：98.69％，HPLC纯度：97.38％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.55(s，1H)，10.61(s，1H)，8.62(s，1H)，8.09-7.99(m，3H)，7.78-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.25(s，1H)，3.25(s，3H)，2.51(s，3H)，2.38(s，3H)，2.01-1.99(t，J＝5.2Hz，1H)，0.78(bs，4H)。
实例420：N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-420.
合成化合物420.1.在-78℃下向2，3-二甲基呋喃(1.0g，10.40mmol，1.0当量)于二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中添加正丁基锂(5mL，12.48mmol，1.2当量)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。反应混合物在-78℃下再次冷却且添加硼酸三甲酯(1.3g，12.48mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在完成后，将反应混合物转移到碳酸钾水溶液中且搅拌1小时。在真空中浓缩溶剂，获得粗物质420.1(1.0g，68.69％)。MS(ES)：m/z140.95[M+H]+。
合成化合物420.2.向4-溴-2-(甲磺酰基)苯胺(1.49g，7.15mmol，1.2当量)及420.1(1.0g，5.95mmol，1.0当量)于二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.25g，11.9mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(0.417g，0.595mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯420.2(0.410g，25.95％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物420.3.使用通用程序A由420.2及13.4合成化合物420.3。(产率：31.30％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物420.4.使用通用程序B由420.3及环丙烷甲酰胺合成化合物420.4。(产率：56.55％)。MS(ES)：m/z 600.65[M+H]+。
合成I-420.使用通用程序C由420.4合成化合物I-420。(产率：58.16％)。MS(ES)：m/z 516.51[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.12％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.78(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，1H)，6.89(s，1H)，3.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.02(m，1H)1.98(s，3H)，0.80-0.78(d，4H)。
实例421：合成N-(7-((4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-421.
合成化合物421.1.使用通用程序A由98.4及420.2合成化合物421.1。(产率：42.66％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物421.2.使用通用程序B由421.1及环丙烷甲酰胺合成化合物421.2。(产率：54.96％)。MS(ES)：m/z 564.67[M+H]+。
合成I-421.使用通用程序C由421.2合成化合物I-421。(产率：51.42％)。MS(ES)：m/z 480.20[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.12％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.51(s，1H)，10.61(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04-7.95(dd，J＝38.4Hz，2H)，7.78-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.24(s，3H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98(s，3H)，0.78(bs，4H)。
实例422/423：合成(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-422及(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-423.
合成化合物I-422及I-423.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/MeOH作为共溶剂分离出I-340(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-422(0.027g)。MS(ES)：m/z 492.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.58(s，1H)，10.82(s，1H)，8.58(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，4.91-4.87(t，J＝14.4Hz，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.20(s，3H)，2.498(s，3H)，2.39-2.35(m，2H)，2.00-1.97(t，J＝12Hz，4H二)，1.75-1.66(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-423(0.025g)。MS(ES)：m/z 492.61[M+H]+，LCMS纯度：99.39％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：95.57％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.59(s，1H)，10.82(s，1H)，8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.68(q，2H)，4.91-4.87(t，J＝14.4Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.46(s，3H)，3.20(s，3H)，3.01-2.96(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.02-1.95(m，3H)，1.73-1.66(m，1H)，1.24(s，1H)。
实例424及425：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-424及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-425.
合成化合物I-424及I-425.使用管柱(CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA/IPA∶MEOH(50∶50)流动速率分离出I-335(0.070g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-424(0.025g)。MS(ES)：m/z 492.83[M+H]+，LCMS纯度：97.85％，HPLC纯度：96.92％，手性HPLC：98.65％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.75(s，1H)，8.70(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77-7.69(q，2H)，7.24(t，1H)，4.92-4.88(t，J＝14.4Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.09(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.05-1.97(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，0.79-0.78(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-425(0.020g)。MS(ES)：m/z 492.83[M+H]+，LCMS纯度：99.34％，HPLC纯度：99.48％，手性HPLC：99.41％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.66(s，1H)，10.73(s，1H)，8.69(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77-7.70(q，2H)，4.92-4.89(t，J＝14.4Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.21(s，3H)，2.40-2.34(m，1H)，2.03-1.96(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，1.25(s，1H)，0.79-0.78(m，4H)。
实例426/427：合成(S)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-426及(R)-2，2-二氟-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺.
合成化合物I-426及I-427.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/MEOH流动速率分离出I-348(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-426(0.027g)。MS(ES)：m/z 492.51[M+H]+，LCMS纯度：97.97％，HPLC纯度：99.32％，手性HPLC：99.41％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.57(s，1H)，10.81(s，1H)，8.58(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.68(q，2H)，4.91-4.87(t，J＝14.4Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18-3.17(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.49(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.00-1.97(t，J＝14Hz，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-427(0.026g)。MS(ES)：m/z 492.56[M+H]+，LCMS纯度：99.47％，HPLC纯度：99.44％，手性HPLC：99.47％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.57(s，1H)，10.83(s，1H)，8.58(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.68(q，2H)，4.91-4.87(t，J＝14.4Hz，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18-3.17(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.49(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.00-1.96(t，J＝14Hz，4H)。
实例428：合成(1S，2S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-428.
合成化合物428.1.在0℃下，向351.2(2g，7.03mmol，1.0当量)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(1.7g，16.83mmol，2.39当量)及甲磺酰氯(1.73g，15.21mmol，2.16当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。向此粗物质中添加1M氢氧化钠(1.45g，35.21mmol，5当量)及乙醇(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得中间物428.1(1.6g，85.41％)。MS(ES)：m/z 267.32[M+H]+。
合成化合物428.2.向428.1(1.6g，6.01mmol，1当量)于乙酸(1.7mL)中的溶液中逐份添加锌粉(1.98g，30.07mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯428.2(1.4g，98.60％)。MS(ES)：m/z 237.33[M+H]+。
合成化合物428.3.向428.2(1.4g，5.92mmol，1当量)于乙酸(1.6mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(4.03g，0.118mmol，20.0当量)及钨酸钠二水合物(1.95g，5.92mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且过滤所沉淀的产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，且充分干燥，获得428.3(0.700g，产率：44.04％)。MS(ES)：m/z 269.33[M+H]+
合成化合物428.4.使用通用程序A由428.3及13.4合成化合物428.4，获得1.5。(产率：31.01％)。MS(ES)：m/z 55.01[M+H]+。
合成化合物428.5.使用通用程序B由428.4及苯甲胺合成化合物。(产率：60.97％)。MS(ES)：m/z 625.71[M+H]+。
合成化合物428.6.在室温下向428.5(0.220g，352.13mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加氢氧化钯/碳。在60℃下搅拌反应混合物30分钟。在完成后，在硅藻土床上过滤反应混合物，用MeOH洗涤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯1.7。(0.100g，53.12％)。MS(ES)：m/z 535.58[M+H]+。
合成化合物428.7.向428.6及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.018g，1.82mmol，1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液且在0℃下冷却。添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))(0.092g，2.43mmol，2.0当量)及N，N-二异丙基乙胺(0.047g，3.65mmol，3.0当量)且在50℃下搅拌反应混合物36小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空压力中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯428.7。(0.040g，53.00％)。MS(ES)：m/z 621.65[M+H]+。
合成化合物I-428.使用通用程序C由428.7合成化合物I-428。(产率：66.64％)。MS(ES)：m/z 537.60[M+H]+，LCMS纯度：95.75％，HPLC纯度：96.95％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.79(s，1H)，10.90(s，1H)，9.00(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.85(s，1H)，4.17(s，2H)，3.30(s，3H)，2.25(s，1H)，1.62-1.61(d，J＝3.6Hz，1H)，1.32(s，6H)，1.16(s，1H)。
实例429：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-429.
合成化合物429.1.在室温下向3-碘苯酚(25g，113.63mmol，1.0当量)于乙酸(50mL)中的溶液中添加浓硝酸(5mL，113.63mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化且在4％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯429.1(12g，39.85％)。MS(ES)：m/z 266.01[M+H]+。
合成化合物429.2.向429.1(12g，113.63mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)及水(10mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(10mL)。在50℃下搅拌反应混合物1小时。随后逐份添加铁粉(7.49g，136mmol，1.2当量)到反应混合物中且在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯429.2(9g，84.57％)。MS(ES)：m/z 234.58[M+H]+。
合成化合物429.3.向429.2(9g，38.29mmol，1.0当量)(0.787g于N，N-二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液中添加二甲基氧化膦(4.0g，38.29mmol，1.0当量)。用氩气使反应混合物脱气30分钟。随后，添加乙酸钯(II)(0.230g，3.15mmol，0.1当量)及磷酸钾(1.5g，4.7mmol，1.5当量)且用氩气使反应混合物再次脱气30分钟。另外，在80℃下搅拌反应混合物5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在3.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯429.3(5.2g，70.52％)。MS(ES)：m/z 186.51[M+H]+。
合成化合物429.4.在0℃下向429.3(5.2g，28.08mmol，1.0当量)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三乙胺(5.7g，56.21mmol，2当量)。随后，在0℃下逐滴添加三氟甲磺酰氯(5.14g，34.28mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在4％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯429.4(1.6g，17.96％)。MS(ES)：m/z 318.22[M+H]+。
合成化合物429.5.向429.4(1g，3.15mmol，1.0当量)于甲苯(12mL)及水(3mL)的混合物中的溶液中添加1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.787g，3.78mmol，1.2当量)。用氩气使反应混合物脱气30分钟。随后，将[1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.230g，3.15mmol，0.1当量)、Cs2CO3(1.5g，4.7mmol，1.5当量)添加到反应混合物中且用氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在150℃下搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯429.5(0.400g，50.91％)。MS(ES)：m/z 250.25[M+H]+。
合成化合物429.6使用通用程序A由13.4及429.5合成化合物429.6。(产率：27.96％)。MS(ES)：m/z 535.93[M+H]+。
合成化合物429.7.使用通用程序B由429.6及环丙烷甲酰胺合成化合物429.7。(产率：53.47％)。MS(ES)：m/z 584.58[M+H]+。
合成I-429.使用通用程序C由429.7合成化合物I-429。(产率：58.42％)。MS(ES)：m/z 500.78[M+H]+，LCMS纯度：99.10％，HPLC纯度：98.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.56(s，1H)，10.68(s，1H)，10.15(s，1H)，8.063(s，1H)，7.79-7.94(d，J＝10.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，6.80(s，1H)，3.84(s，3H)，1.922(s，3H)，1.810(s，3H)，1.776-1.773(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)。
实例430：合成N-(7-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-430.
合成化合物430.1.使用通用程序A由429.5及98.4合成化合物430.1。(产率：28.18％)。MS(ES)：m/z 499.95[M+H]+。
合成化合物430.2.使用通用程序B由430.1合成化合物430.2。(产率：48.38％)。MS(ES)：m/z 548.60[M+H]+。
合成化合物I-430.使用通用程序C由430.2合成化合物I-430。(产率：78.77％)。MS(ES)：m/z 464.72[M+H]+，LCMS纯度：99.23％，HPLC纯度：97.95％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.52(s，1H)，9.79(s，1H)，7.92(bs，3H)，7.76(s，1H)，7.60(s，1H)，6.78(s，1H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H)，1.98(s，1H)，1.81-1.77(d，J＝13.6Hz，6H)，0.77(bs，4H)。
实例431：合成N-(7-((2-(二甲基磷酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-431.
合成化合物431.1.使用通用程序A由94.8及408.6合成化合物431.1。(产率：27.09％)。MS(ES)：m/z 503.98[M+H]+。
合成化合物431.2.使用通用程序B由431.1合成化合物431.2。(产率：63.83％)。MS(ES)：m/z 552.63[M+H]+。
合成化合物I-431.使用通用程序C由431.2合成化合物I-431(产率：84.28％)。MS(ES)：m/z 468.77[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.40％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.49(s，1H)，9.71(s，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.43(m，3H)，3.99-3.96(d，J＝10.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.82-2.79(t，J＝13.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.00-1.97(t，1H)，1.76-1.72(d，9H)，0.76(bs，4H)。
实例432：合成(1R，2R)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-432.
合成化合物432.1.使用通用程序B由358.2及苯甲胺合成化合物。(0.250g，62.75％)。MS(ES)：m/z 582.68[M+H]+。
合成化合物432.2.向含化合物432.1(0.250g，2.66mmol，1.0当量)的MeOH(5mL)中添加氢氧化钯(0.037g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得432.2(0.150g，71.00％)。MS(ES)：m/z 492.56[M+H]+。
合成化合物432.2.在0℃下向含化合物(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸1.3(0.075g，0.152mmol，1.0当量)的N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.079g，0.228mmol，1.5当量)。在30分钟之后，添加二异丙基乙胺(0.5g，0.38mmol，2.5当量)及化合物432.2(0.048g，0.45mmol，3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯1.5(0.050g，56.73％)。MS(ES)：m/z 578.62[M+H]+。
合成化合物I-432.使用通用程序C由432.3合成化合物I-432。(产率：70.23％)。MS(ES)：m/z 494.56[M+H]+，LCMS纯度：98.91％，HPLC纯度：98.07％，手性HPLC：98.93％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.02(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.40-7.13(t，1H)，7.26(t，1H)，5.00-4.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.21(s，3H)，2.38-2.32(s，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.15-1.11(m，1H)。
实例433：合成(1S，2S)-N-(7-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-433.
合成化合物433.1.在0℃下向含(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.047g，0.458mmol，3当量)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.23g，0.61mmol，4当量)。使反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后，添加二异丙基乙胺(0.098g，0.76mmol，5当量)及化合物432.2(0.075g，0.152mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯433.1(0.050g，56.73％)。MS(ES)：m/z 578.62[M+H]+。
合成I-433.使用通用程序C由433.1合成化合物I-433。(产率：69.02％)。MS(ES)：m/z 494.61[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.92％，手性HPLC：99.71％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.69(s，1H)，10.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.02(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.13(s，1H)，5.00-4.83(d，J＝7.6Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.18(s，3H)，2.38-2.33(s，2H)，2.32-2.14(m，3H)，2.11-2.10(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.63(m，1H)。
实例434：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-434.
合成化合物434.1.使用通用程序A由98.4及188.4合成化合物434.1。(产率：42.42％)。MS(ES)：m/z 461.98[M+H]+。
合成化合物434.2.使用通用程序B由334.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物434.2。(产率：31.56％)。MS(ES)：m/z 548.68[M+H]+。
合成I-434.使用通用程序C由334.2合成化合物I-434。(产率：53.56％)。MS(ES)：m/z 464.62[M+H]+，LCMS纯度：98.32％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.12(s，1H)，11.29(s，1H)，8.66(s，1H)，7.68-7.65(m，3H)，7.50-7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.56-2.55(d，J＝2.8Hz，6H)，2.52-2.48(d，J＝1.2Hz，4H)，2.14-2.10(m，1H)，1.12-1.04(m，2H)，0.77-0.75(d，J＝0.84Hz，2H)。
实例435：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-435.
合成化合物435.1.使用通用程序A由98.4及188.4合成化合物435.1。(产率：27.22％)。MS(ES)：m/z 461.98[M+H]+。
合成化合物435.2.使用通用程序B由435.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物435.2。(产率：29.46％)。MS(ES)：m/z 548.68[M+H]+。
合成化合物I-435.使用通用程序C由435.2合成化合物I-435。(产率：62.45％)。MS(ES)：m/z 464.50[M+H]+，LCMS纯度：98.83％，HPLC纯度：98.41％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.15(s，1H)，9.70(s，1H)，8.78(s，1H)，8.52(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.47-7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，3.18(s，3H)，2.53(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13-2.07(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)。
实例436：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-435.
合成化合物436.1.使用通用程序A由13.4及188.4合成化合物436.1。(产率：27.22％)。MS(ES)：m/z 461.98[M+H]+。
合成化合物436.2.使用通用程序B由435.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物436.2。(产率：27.62％)。MS(ES)：m/z 600.66[M+H]+。
合成化合物I-436.使用通用程序C由436.2合成化合物I-436。(产率：66.88％)。MS(ES)：m/z 516.66[M+H]+，LCMS纯度：99.45％，HPLC纯度：99.18％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.35(s，1H)，9.28(s，1H)，8.56(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.50-7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06(s，1H)，4.77(s，2H)，4.08-4.06(t，J＝1.0Hz，2H)，3.97-3.96(d，J＝4.8Hz，2H)，3.33(s，1H)，3.20(s，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.08-1.01(m，2H)，0.75-0.74(m，2H)。
实例437：合成N7-(4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-437.
合成化合物437.1.使用通用程序A由98.4及188.4合成化合物437.1。(产率：27.22％)。MS(ES)：m/z 461.98[M+H]+。
合成化合物437.2.使用通用程序B由437.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物437.2。(产率：47.71％)。MS(ES)：m/z 564.68[M+H]+。
合成化合物I-437.使用通用程序C由437.2合成化合物I-437。(产率：50.37％)。MS(ES)：m/z 480.65[M+H]+，LCMS纯度：99.05％，HPLC纯度：98.05％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.41(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.32(s，1H)，4.75(s，2H)，4.06(s，2H)，3.96(s，2H)，3.18(s，3H)，2.41(s，3H)，2.09-2.07(t，J＝0.92Hz，1H)，1.03-1.02(d，J＝6.8Hz，2H)，0.74-0.73(d，J＝4.8Hz，2H)。
实例438/439：(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-438及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-439.
合成化合物I-438及I-439.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/IPA流动速率分离出I-359(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-438(0.025g)。MS(ES)：m/z 542.80[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.70(d，J＝10.4Hz，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.11(s，3H)，3.02-2.96(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，1.93-1.810(m，4H)，1.35(s，3H)，0.99-0.97(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-439(0.025g)。MS(ES)：m/z 542.80[M+H]+，LCMS纯度：96.13％，HPLC纯度：94.16％，手性HPLC：98.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.11(s，3H)，3.02-2.98(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，1.90-1.807(m，4H)，1.31(s，3H)，0.99-0.94(m，1H)。
实例440：合成(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-440.
合成化合物440.1.在0℃下向(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.023g，0.22mmol，1.2当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.10g，0.28mmol，1.5当量)。在30分钟之后，添加二异丙基乙胺(0.061g，0.47mmol，2.5当量)及化合物296.4(0.090g，0.19mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯1.2(0.050g，46.96％)。MS(ES)：m/z 557.55[M+H]+。
合成化合物I-440.使用通用程序C合成化合物I-440。(产率：65.97％)。MS(ES)：m/z 473.50[M+H]+，LCMS纯度：94.50％，HPLC纯度：99.59％，手性HPLC：98.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.12(s，1H)，8.52(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15(s，1H)，7.02(s，1H)，6.85(s，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.05(s，3H)，3.74(s，3H)，2.09(s，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.26-1.20(m，1H)。
实例441：合成(S)-N-(2-甲基-7-((2-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-441.
合成化合物441.1.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/IPA作为共溶剂分离出化合物333.3(0.9g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯441.1(0.250g，27.78％)。MS(ES)：m/z：156.49[M+H]+。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯441.1a(0.250g，27.78％)。MS(ES)：m/z：156.49[M+H]+。
合成化合物441.2.使用通用程序A由441.1及98.4合成化合物441.2。(产率：42.40％)。MS(ES)：m/z 405.91[M+H]+。
合成化合物441.3.使用通用程序B由441.2及环丙烷甲酰胺合成化合物441.3。(产率：33.92％)。MS(ES)：m/z 454.56[M+H]+。
合成化合物I-441.使用通用程序C由441.3合成化合物I-441(产率：53.85％)。MS(ES)：m/z 370.44[M+H]+，LCMS纯度：97.60％，HPLC纯度：95.05％，手性HPLC：98.60％，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.32(s，1H)，10.39(s，1H)，8.86(s，1H)，7.77-7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.39(m，3H)，2.73(s，3H)，2.46(s，3H)，1.95-1.92(m，1H)，0.72-0.70(m，4H)。
实例442：合成(R)-N-(2-甲基-7-((2-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-442.
合成化合物442.1.使用通用程序A由98.4及441.1a合成化合物442.1。(产率：35.31％)。MS(ES)：m/z 405.91[M+H]+。
合成化合物442.2.使用通用程序B由442.1及环丙烷甲酰胺合成化合物442.2。(产率：45.48％)。MS(ES)：m/z 454.56[M+H]+。
合成化合物I-442.使用通用程序C由442.2合成化合物I-442(产率：56.19％)。MS(ES)：m/z 370.53[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.39％，手性HPLC：97.27％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.32(s，1H)，10.40(s，1H)，8.87(s，1H)，7.77-7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.39(m，3H)，2.73(s，3H)，2.46(s，3H)，1.95-1.92(m，1H)，1.40-1.34(m，2H)，1.23-1.22(m，1H)，0.71-0.70(m，1H)。
实例443：合成N-(7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-443.
合成化合物443.1.使用通用程序A由85.3及98.4合成化合物443.1。(产率：42.20％)。MS(ES)：m/z 439.90[M+H]+。
合成化合物443.2.使用通用程序B由443.1及环丙烷甲酰胺合成化合物443.2。(产率：54.80％)。MS(ES)：m/z 488.31[M+H]+。
合成化合物I-443.使用通用程序C由443.2合成化合物I-443。(产率：60.43％)。MS(ES)：m/z 404.54[M+H]+，LCMS纯度：98.63％，HPLC纯度：98.15％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，10.57(s，1H)，8.41(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(m，2H)，3.24(s，3H)，2.48(s，3H)，2.00-1.98(t，J＝8Hz，1H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例444：合成N-(7-((4-环丁基-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-444.
合成化合物444.1.以2-溴-4-环丁基-苯胺为起始物质，与环丙基类似物285.4类似地合成化合物444.1。
合成化合物444.2.使用通用程序A由444.1及13.4合成化合物444.2。(产率：23.62％)。MS(ES)：m/z 509.43[M+H]+。
合成化合物444.3.使用通用程序B由444.2及环丙烷甲酰胺合成化合物444.3。(产率：48.90％)。MS(ES)：m/z 558.62[M+H]+。
合成I-444.使用通用程序C由444.3合成化合物I-444。(产率：47.11％)。MS(ES)：m/z 474.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.87％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.51(s，1H)，10.64(s，1H)，9.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.48(s，2H)，3.58-3.53(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.75-1.72(d，J＝1.32Hz，6H)，1.12-1.09(t，J＝1.4Hz，1H)，0.78-0.77(m，2H)。
实例445：合成N-(7-((4-环丁基-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-445.
合成化合物445.1.使用通用程序A由98.4及444.1合成化合物445.1。(产率：26.33％)。MS(ES)：m/z 473.95[M+H]+。
合成化合物445.2.使用通用程序B由445.1及环丙烷甲酰胺合成化合物445.2。(产率：46.90％)。MS(ES)：m/z 522.60[M+H]+。
合成I-445.使用通用程序C由445.2合成化合物I-445。(产率：60.41％)。MS(ES)：m/z 438.52[M+H]+，LCMS纯度：97.11％，HPLC纯度：96.19％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.33(s，1H)，10.46(s，1H)，9.65(s，1H)，7.84(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，3.56-3.52(m，1H)，2.46(s，3H)，2.31-2.27(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.75-1.71(d，J＝13.6Hz，6H)，0.76(bs，4H)。
实例446：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-446.
合成化合物446.1.向含化合物288-4(2.0g，6.73mmol，1.0当量)的二恶烷(20mL)中添加4-溴-1，3，5-三甲基-1H-吡唑(1.91g，10.10mmol，1.5当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟。随后，向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.984g，1.34mmol，0.2当量)及碳酸钾(2.78g，20.19mmol，3当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯446.1(0.950g，50.53％)。MS(ES)：m/z 280.36[M+H]+。
合成化合物446.2.使用通用程序A由13.4及446.1合成化合物446.2。(产率：36.73％)。MS(ES)：m/z 566.04[M+H]+。
合成化合物446.3.使用通用程序B由446.2及环丙烷甲酰胺合成化合物446.3。(产率：23.02％)。MS(ES)：m/z 614.68[M+H]+。
合成I-446.使用通用程序C由446.3合成化合物I-446。(产率：80.23％)。MS(ES)：m/z 530.65[M+H]+，LCMS纯度：99.42％，HPLC纯度：98.86％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.78(s，1H)，8.80(s，1H)，8.11(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70-7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，1H)，3.73(s，3H)，3.27(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.0(m，1H)，0.78(bs，4H)。
实例447：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-447.
合成化合物447.1.使用通用程序A由98.4及446.1合成化合物447.1。(产率：34.70％)。MS(ES)：m/z 530.06[M+H]+。
合成化合物447.2.使用通用程序B由447.1及环丙烷甲酰胺合成化合物447.2。(产率：54.95％)。MS(ES)：m/z 578.70[M+H]+。
合成I-447.使用通用程序C由447.2合成化合物I-447(产率：81.93％)。MS(ES)：m/z 494.66[M+H]+，LCMS纯度：95.29％，HPLC纯度：95.86％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.58(s，1H)，10.62(s，1H)，8.66-8.60(m，1H)，8.01(s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.72(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，3.73(s，3H)，3.25(s，3H)，2.50(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02-1.99(t，J＝12Hz，1H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例448：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺-d3，I-448.
合成化合物448.1.向1-氟-2-硝基苯1(5g，35.4mmol，1.0当量)于乙腈(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(23.04g，70.92mmol，2.0当量)及N-甲基磺酰胺(4.64g，42.5mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到水中且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯448.1(2g，24.51％)。MS(ES)：m/z 231.51[M+H]+。
合成化合物448.2.向含化合物448.1(2g，8.6mmol，1.0当量)的MeOH(16mL)及水(4mL)的混合物中添加冰乙酸(11mL，130.4mmol，15当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。随后，将反应混合物冷却到室温且将铁粉(3.37g，60.4mmol，7当量)分数份添加。随后在90℃下搅拌反应混合物2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯448.2(1g，57.49％)。MS(ES)：m/z201.37[M+H]+。
合成化合物448.3.使用通用程序A由448.2及13.4合成化合物448.3。(产率：19.78％)。MS(ES)：m/z 486.35[M+H]+。
合成化合物448.4.使用通用程序B由448.3及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物448.4。(产率：67.18％)。MS(ES)：m/z 573.46[M+H]+。
合成化合物448.5.向含化合物448.4(0.077g，0.13mmol，1.0当量)的氘化MeOH(2mL)中添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.002g，0.01mmol，0.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到氧化氘中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得448.5(0.058g，60.73％)。MS(ES)：m/z 576.27[M+H]+。
合成I-448.使用通用程序C由448.5合成化合物I-448。(产率：60.58MS(ES)：m/z492.46[M+H]+，LCMS纯度：96.74％，HPLC纯度：97.44％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.77-7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.49(t，J＝17.6Hz，1H)，7.34-7.30(t，J＝15.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，6.99(t，1H)，6.85(s，1H)，3.33(s，3H)，2.50(s，2H)，2.41(s，3H)，1.35(s，3H)。
实例449：合成N7-(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-449.
合成化合物449.1在0℃下向含化合物1，4-二甲基-1H-吡唑(5.0g，5.20mmol，1.0当量)的乙腈(50mL)中逐滴添加N-溴丁二酰亚胺(13.0g，7.89mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得449.1(2.5g，27.46％)。MS(ES)：m/z 176.53[M+H]+。
合成化合物449.2.向449.1(2.94g，0.99mmol，1.0当量)及化合物1.2(2.5g，1.48mmol，1.5当量)于1，4-二恶烷(50mL)及水(10mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(4.1g，2.9mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(0.40g，0.049mmol，0.05当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯449.2(2.3g，60.69％)。MS(ES)：m/z266.49[M+H]+。
合成化合物449.3使用通用程序A由449.2及98.4合成化合物449.3。(产率：26.15％)。MS(ES)：m/z 516.37[M+H]+。
合成化合物449.4.使用通用程序B由449.3及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物449.4。(产率：13.91％)。MS(ES)：m/z 602.34[M+H]+。
合成I-449.使用通用程序C由449.4合成化合物。(产率：53.65％)。MS(ES)：m/z518.61[M+H]+，LCMS纯度：99.13％，HPLC纯度：97.84％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.43(s，1H)，9.61(s，1H)，8.87(s，1H)，8.72(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.61(m，2H)，3.87(s，3H)，3.25(s，3H)，2.48(s，3H)，2.40-2.38(d，J＝5.2Hz，6H)，2.25(s，3H)。
实例450：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-450.
合成化合物450.1.向含288.4(2.0g，1.05mmol，1.0当量)的二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中添加化合物2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑(1.75g，1.58mmol，1.5当量)。用氩气气氛使反应混合物脱气10分钟。随后，向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.250g，0.31mmol，0.03当量)及碳酸钾(1.5g，3.16mmol，3当量)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的3％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯450.1(1.3g，42.88％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物450.2.使用通用程序A由450.1及13.4合成化合物450.2。(产率：28.89％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物450.3.使用通用程序B由450.2及环丙烷甲酰胺合成化合物450.3。(产率：36.75％)。MS(ES)：m/z 600.66[M+H]+。
合成I-450.使用通用程序C由450.3合成化合物I-450(产率：72.70％)。MS(ES)：m/z 516.46[M+H]+，LCMS纯度：99.87％，HPLC纯度：98.89％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.82(s，1H)，8.95(s，1H)，8.23-8.23(d，J＝1.6Hz，2H)，8.09-8.06(d，J＝10.4Hz，1H)，7.89-7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30(s，4H)，2.17(s，3H)，2.07-2.04(s，1H)，0.81(bs，4H)。
实例451：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-451.
合成化合物451.1用氩气使288.4(2.g，1.05mmol，1.0当量)及2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑(1.75g，1.58mmol，1.5当量)于二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中的混合物脱气10分钟。随后，向其中添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.250g，0.31mmol，0.03当量)及碳酸盐(1.5g，3.16mmol，3当量)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的3％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯451.1(1.4g，78.40％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物451.2.使用通用程序A由451.1及13.4合成化合物451.2。(产率：19.26％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物451.3.使用通用程序B由451.2合成化合物。(产率：55.13％)。MS(ES)：m/z 600.66[M+H]+。
合成I-451.使用通用程序C由451.3合成化合物I-451。(产率：77.54％)。MS(ES)：m/z 516.54[M+H]+，LCMS纯度：96.41％，HPLC纯度：95.67％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.73(s，1H)，10.80(s，1H)，8.92(s，1H)，8.17(s，2H)，8.04-8.02(m，1H)，7.27(t，1H)，6.82(s，2H)，3.67(s，3H)，3.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05(s，1H)，0.81(bs，4H)。
实例452/453：合成(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-452及(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-453.
合成化合物I-452及I-453.使用管柱(CHIRALPAK IC(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/MEOH流动速率分离出I-369(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-452(0.032g)。MS(ES)：m/z 492.46[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.79(s，1H)，10.74(s，1H)，8.71(s，1H)，8.04(s，2H)，7.81(m，1H)，7.75-7.68(m，2H)，4.05-4.01(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.20(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)，0.79-0.77(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-453(0.034g)。MS(ES)：m/z 492.46[M+H]+，LCMS纯度：99.24％，HPLC纯度：99.55％，手性HPLC：99.77％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.67(s，1H)，10.74(s，1H)，8.71(s，1H)，8.04(s，2H)，7.81(s，1H)，7.53-7.69(m，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.84-3.78(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.20(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.05-1.91(m，2H)，0.79-0.77(m，4H)。
实例454/455：(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲氧基乙基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-454及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-甲氧基乙基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-455.
合成I-454及I-455.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/IPA∶ACN(50∶50)流动速率分离出I-402(0.075g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-454(0.023g)。MS(ES)：m/z480.41[M+H]+，LCMS纯度：98.94％，HPLC纯度：98.40％，手性HPLC纯度：99％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.67(s，1H)，10.72(s，1H)，8.72(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，4.43-4.42(m，1H)，3.22-3.19(d，J＝9.2Hz，6H)，2.03(m，1H)，1.39-1.38(d，J＝9.2Hz，3H)，1.23(s，1H)，0.78(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-455(0.028g)。MS(ES)：m/z 480.46[M+H]+，LCMS纯度：98.12％，HPLC纯度：97.17％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.65(s，1H)，10.71(s，1H)，8.70(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，4.46-4.4(m，1H)，3.23-3.20(d，J＝9.2Hz，6H)，2.04(m，1H)，1.40-1.39(d，J＝9.2Hz，3H)，1.25(s，1H)，0.79(bs，4H)。
实例456：合成N-(2-((5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺-d3，I-456.
合成化合物456.1.使用通用程序A由448.2及98.4合成化合物456.1。(产率：45.79％)。MS(ES)：m/z 450.86[M+H]+。
合成化合物456.2.使用通用程序B由456.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物456.2。(产率：58.23％)。MS(ES)：m/z 537.28[M+H]+。
合成化合物456.3.向含化合物456.2(0.12g，0.2mmol，1.0当量)的氘化MeOH(2mL)中添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.03g，0.02mmol，0.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到氧化氘中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得456.3(0.120g，99.44％)。MS(ES)：m/z 540.27[M+H]+。
合成I-456.使用通用程序C由456.3合成化合物I-456。(产率：49.36％)。MS(ES)：m/z 456.66[M+H]+，LCMS纯度：97.82％，HPLC纯度：96.35％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.76(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.23-7.19(t，J＝14.8Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)。
实例457：合成N-(2-((2-(二氟甲基)-5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(甲基-d3)甲烷磺酰胺-d3，I-457.
合成化合物457.1.向含化合物2-硝基苯胺(4.0g，28.9mmol，1.0当量)的吡啶(10mL)中添加甲磺酰氯(2.7mL，34.6mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中以获得沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤且充分干燥，获得457.1(5.6g，89.44％)。MS(ES)：m/z 217.54[M+H]+。
合成化合物457.2.在0℃下向含化合物457.1(1.0g，4.6mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中添加氢化钠(0.37g，9.2mmol，2.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟且添加碘甲烷-d3(1.0g，6.9mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过使用乙醚湿磨对此进行纯化，获得纯457.2(0.75g，69.52％)。MS(ES)：m/z 234.16[M+H]+。
合成化合物457.3.向含化合物457.2(0.72g，3.09mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)中添加10％Pd/C(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续1小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得粗物质。通过使用乙醚湿磨对此进行纯化，获得纯457.3(0.525g，83.67％)。MS(ES)：m/z 234.16[M+H]+。
合成化合物457.4.使用通用程序A由457.3及13.4合成化合物457.4。(产率：34.26％)。MS(ES)：m/z 489.53[M+H]+。
合成化合物457.5使用通用程序B由457.4及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物457.5。(产率：52.58％)。MS(ES)：m/z 576.43[M+H]+。
合成化合物457.6.向含化合物457.5(0.12g，0.2mmol，1.0当量)的氘化MeOH(2mL)中添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.03g，0.02mmol，0.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到氧化氘中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得457.6(0.095g，84.26％)。MS(ES)：m/z 579.81[M+H]+。
合成I-457.使用通用程序C由457.7合成化合物I-457。(产率：54.60％)。MS(ES)：m/z 495.76[M+H]+，LCMS纯度：95.65％，HPLC纯度：95.35％，1H NMR(MeOD，400MHz)：7.77-7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.49(t，J＝15.2Hz，1H)，7.34-7.30(t，J＝15.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.99(t，1H)，6.85(s，1H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)。
实例458：合成N-(2-((5-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-(甲基-d3)甲烷磺酰胺-d3，I-458.
合成化合物458.1.使用通用程序A由457.3及98.4合成化合物458.1。(产率：42.96％)。MS(ES)：m/z 453.67[M+H]+。
合成化合物458.2.使用通用程序B由458.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物458.2。(产率：59.25％)。MS(ES)：m/z 540.16[M+H]+。
合成化合物458.3.向含化合物458.2(0.14g，0.2mmol，1.0当量)的氘化MeOH(2mL)中添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.03g，0.02mmol，0.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到氧化氘中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得458.3(0.130g，89.16％)。MS(ES)：m/z 543.67[M+H]+。
合成I-458.使用通用程序C由458.3合成化合物I-458。(产率：32.28％)。MS(ES)：m/z 459.66[M+H]+，LCMS纯度：99.66％，HPLC纯度：99.34％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.71(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.20-7.16(t，J＝15.2Hz，1H)，2.45-2.39(d，J＝24.8Hz，6H)，2.28(s，3H)。
实例459/460：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-459及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-460.
合成化合物I-459及I-460.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/IPA∶ACN(50∶50)流动速率分离出I-364(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-459(0.025g)。MS(ES)：m/z 544.61[M+H]+，LCMS纯度：98.73％，HPLC纯度：98.65％，手性HPLC：95.15％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.71(s，1H)，10.57(s，1H)，8.77(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.23(t，1H)，3.86(s，3H)，3.26(s，3H)，2.24(s，3H)，1.93-1.90(t，J＝13.2Hz，1H)，1.14-1.13(d，6H)，1.05-1.04(m，1H)，0.98-0.96(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-460(0.025g)。MS(ES)：m/z544.70[M+H]+，LCMS纯度：99.63％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：99.50％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.36(s，1H)，10.58(s，1H)，8.77(s，1H)，8.23(s，1H)，8.09(s，2H)，8.03-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.24(t，1H)，3.86(s，3H)，3.26(s，3H)，2.24(s，3H)，1.92(s，1H)，1.14-1.13(d，J＝23.2Hz，6H)，0.97(s，1H)。
实例461：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-461.
合成化合物461.1.使用通用程序A由450.1及98.4合成化合物461.1。(产率：22.22％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物461.2.使用通用程序B由461.1及环丙烷甲酰胺合成化合物461.2。(产率：36.55％)。MS(ES)：m/z 564.68[M+H]+。
合成化合物I-461.使用通用程序C由461.2合成化合物I-461(产率：51.42％)。MS(ES)：m/z 480.82[M+H]+，LCMS纯度：96.21％，HPLC纯度：95.74％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.55(s，1H)，10.65(s，1H)，8.80(s，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.86-7.84(d，J＝，1H)，7.07(s，1H)，3.78(s，3H)，3.28(s，3H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02-2.0(s，2H)，0.79(bs，4H)。
实例462：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-462.
合成化合物462.1.用氩气使2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑(1.0g，5.71mmol，1.0当量)及246.1a(1.86g，6.28mmol，1.1当量)于1，4-二恶烷(10mL)中的混合物脱气10分钟，后为添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.208g，0.28mmol，0.05当量)及碳酸钾(0.236g，1.71mmol，3.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯462.1(0.4g，23.78％)。MS(ES)：m/z 266.48[M+H]+。
合成化合物462.2.使用通用程序A由462.1及98.4合成化合物462.2。(产率：23.34％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物462.3.使用通用程序B由462.2及环丙烷甲酰胺合成化合物462.3。(产率：59.39％)。MS(ES)：m/z 564.68[M+H]+。
合成化合物I-462.使用通用程序C由462.3合成化合物I-462(产率：79.57％)。MS(ES)：m/z 480.51[M+H]+，LCMS纯度：96.69％，HPLC纯度：96.81％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.53(s，1H)，10.62(s，1H)，8.74(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.65(s，3H)，3.26(s，3H)，3.17-3.16(d，J＝5.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.24(s，3H)，0.77(bs，4H)。
实例463：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-463.
合成化合物463.1.使用通用程序A由13.4及288.5合成化合物463.1。(产率：19.62％)。MS(ES)：m/z 555.67[M+H]+
合成化合物463.2.使用通用程序B由463.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：41.24％)。MS(ES)：m/z 641.43[M+H]+。
合成I-463.使用通用程序C由463.2合成化合物I-463(产率：55.70％)。MS(ES)：m/z 557.47[M+H]+，LCMS纯度：99.59％，HPLC纯度：97.30％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.85(s，1H)，9.02(s，2H)，8.44(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24(t，3.2Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.17(s，1H)，2.46(s，3H)，2.39(s，6H)。
实例464：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-464.
合成化合物464.1.使用通用程序A由98.4及288.1合成化合物464.1。(产率：36.82％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物464.2.使用通用程序B由464.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：42.83％)。MS(ES)：m/z 605.75[M+H]+。
合成I-464.使用通用程序C由464.2合成化合物I-464。(产率：60.01％)。MS(ES)：m/z 521.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.64％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.48(s，1H)，9.64(s，1H)，8.91-8.88(m，2H)，8.41(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，3.31(s，3H)，2.47-2.45(d，J＝5.2Hz，6H)，2.38(s，6H)。
实例465：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-465.
合成化合物465.1.按照288.2合成化合物465.1。
合成化合物465.2.向含化合物465.1(3g，10.1mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(30mL)中添加2-溴-4，5-二甲基噻唑(2.3g，12.1mmol，1.2当量)。使用氩气使反应混合物脱气20分钟。随后，添加碳酸钾(4.18g，30.3mmol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(5.8g，5.05mmol，0.5当量)且脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，获得粗物质。通过柱色谱使用13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯465.2(2g，70.16％)。MS(ES)：m/z 283.38[M+H]+。
合成化合物465.3.使用通用程序A由465.2及13.4合成化合物465.3。(产率：18.89％)。MS(ES)：m/z 569.53[M+H]+。
合成化合物465.4使用通用程序B由465.3及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物465.4。(产率：47.72％)。MS(ES)：m/z 655.38[M+H]+。
合成I-465.使用通用程序C由465.4合成化合物I-465(产率：62.59％)。MS(ES)：m/z 571.8[M+H]+，LCMS纯度：97.30％，HPLC纯度：98.79％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，9.63(s，1H)，8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14-8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.94(d，J＝4.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.06(t，1H)，3.91-3.96(d，J＝9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41-2.35(t，9H)。
实例466：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-466.
合成化合物466.2.使用通用程序A由98.4及466.1合成化合物466.2。(产率：17.21％)。MS(ES)：m/z 533.07[M+H]+。
合成化合物466.3.使用通用程序B由466.25，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物466.3。(产率：44.71％)。MS(ES)：m/z 619.78[M+H]+。
合成I-466.使用通用程序C合成化合物。(产率：66.77％)。MS(ES)：m/z 535.60[M+H]+，LCMS纯度：95.77％，HPLC纯度：98.35％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，9.64(s，1H)，8.91(s，1H)，8.85(s，1H)，8.37(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，3.46(s，6H)，2.68(s，6H)，2.39-2.34(m，6H)。
实例467：合成2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-467.
合成化合物467.1.使用通用程序A由13.4及288.1合成化合物467.1。(产率：21.90％)。MS(ES)：m/z 555.03[M+H]+。
合成化合物467.2.使用通用程序B由467.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物467.2。(产率：41.90％)。MS(ES)：m/z 641.73[M+H]+。
合成I-467.使用通用程序C由467.2合成化合物I-467(产率：60.30％)。MS(ES)：m/z 557.60[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.57％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.73(s，1H)，10.10(s，1H)，9.06(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02-7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(t，1H)，3.34(s，3H)，2.46-2.44(d，6H)，2.33(s，3H)。
实例468：合成N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-468.
合成化合物468.1.使用通用程序A由98.4及288.1合成化合物468.1。(产率：25.30％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物468.2.使用通用程序B由468.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物468.2。(产率：41.40％)。MS(ES)：m/z 605.75[M+H]+。
合成I-468.使用通用程序C由468.2合成化合物I-468(产率：56.08％)。MS(ES)：m/z 521.54[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.11％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，9.90(s，1H)，8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，8.21-8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，3.32(s，3H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)。
实例469：合成2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-469.
合成化合物469.2.使用通用程序B由469.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物469.2。(产率：53.79％)。MS(ES)：m/z 655.76[M+H]+。
合成I-469.使用通用程序C由469.2合成化合物。(产率：83.28％)。MS(ES)：m/z571.61[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.71％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.57(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.77(s，1H)，7.33(s，1H)，7.08-7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(t，1H)，6.81(s，1H)，3.29(s，3H)，2.40(s，6H)，2.34-2.30(d，6H)。
实例470：合成N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-470.
合成化合物470.2.使用通用程序B由470.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物470.2。(产率：47.29％)。MS(ES)：m/z 619.78[M+H]+。
合成I-470.使用通用程序C由470.2合成化合物I-470。(产率：67.34％)。MS(ES)：m/z 535.8[M+H]+，LCMS纯度：95.88％，HPLC纯度：97.62％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.62(s，1H)，8.88(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.93(s，1H)，7.53-7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.83-6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.51-2.50(m，6H)，2.45(s，3H)，2.41-2.35(d，6H)。
实例471：合成(1R，2R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-471.
合成化合物471.1.在0℃下向428.6(0.120g，2.24mmol，1.0当量)及(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.070g，673.42mmol，3当量)于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))(0.341g，8.98mmol，4.0当量)及N，N-二异丙基乙胺(0.144g，0.001mmol，5.0当量)。在50℃下搅拌反应混合物36小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空压力中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯1(0.060g，43.07％)。MS(ES)：m/z 621.65[M+H]+。
合成化合物I-471.使用通用程序C由471.1合成化合物I-471。(产率：50.13％)。MS(ES)：m/z 537.75[M+H]+，LCMS纯度：95.53％，HPLC纯度：95.18％，手性HPLC：96.51％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.88(s，1H)，8.99(s，1H)，8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，8.132-8.112(d，J＝8Hz，1H)，7.869-7.848(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.011-4.836(d，J＝70Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.29(s，3H)，2.33(s，1H)，2.24(s，1H)，1.662-1.612(d，J＝20Hz，1H)，1.31(s，6H)，1.15(m，1H)。
实例472：合成(S)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-472.
合成化合物472.1.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)及在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/IPA作为共溶剂分离出化合物389.4(0.9g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯472.1(0.270g，30.00％)。MS(ES)：m/z 242.32[M+H]+。
合成化合物472.2.使用通用程序A由472.1及98.4合成化合物472.2。(产率：32.38％)。MS(ES)：m/z 492.37[M+H]+。
合成化合物472.3.使用通用程序B由472.2及环丙烷甲酰胺合成化合物472.3。(产率：60.66％)。MS(ES)：m/z 540.28[M+H]+。
合成化合物I-472.使用通用程序C由472.3合成化合物I-472。(产率：71.08％)。MS(ES)：m/z 456.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.25％，手性HPLC纯度：99％，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，10.59(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71-7.66(t，J＝8Hz，2H)，4.90-4.87(t，J＝8Hz，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.87-3.82(m，2H)，3.19(s，3H)，2.41-2.33(m，2H)，2.00-1.96(m，3H)，1.77-1.66(m，2H)，0.77(bs，4H)。
实例473：合成(R)-N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-473.
合成化合物473.1.使用管柱(CHIRAL CEL OX-H 250×4.6mm，5μM)及在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/IPA作为共溶剂分离出化合物389.4(0.9g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯473.1(0.290g，32.22％)。MS(ES)：m/z 242.32[M+H]+。
合成化合物473.2.使用通用程序A由473.1及98.4合成化合物473.2。(产率：23.84％)。MS(ES)：m/z 492.00[M+H]+。
合成化合物473.3.使用通用程序B由473.2及环丙烷甲酰胺合成化合物473.3。(产率：54.59％)。MS(ES)：m/z 540.65[M+H]+。
合成I-473.使用通用程序C合成化合物I-473。(产率：72.51％)。MS(ES)：m/z456.70[M+H]+，LCMS纯度：99.06％，HPLC纯度：98.50％，手性HPLC纯度：99.0％，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.57(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.89-4.86(d，J＝14.4Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.18(s，3H)，2.48(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.01-1.94(m，3H)，1.74-1.65(m，1H)，0.77-0.75(s，4H)。
实例474/475：合成(R)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-474及(S)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-475.
合成化合物I-474及I-475.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm×4.6mm，5u)及4mL/min的(0.1％DEA/HEX_IPA∶ACN(70∶30)流动速率分离出I-398(0.110g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-474(0.035g)。MS(ES)：m/z 508.71[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.82％，手性HPLC：98.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.56(s，1H)，8.86(s，1H)，8.59(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.70-7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，3.19(s，3H)，2.45(s，4H)，2.37-2.36(d，J＝4.0Hz，6H)，1.90-1.87(d，J＝10.8Hz，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.58(s，2H)，1.48-1.46(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-475(0.030g)。MS(ES)：m/z 508.76[M+H]+，LCMS纯度：99.36％，HPLC纯度：98.84％，手性HPLC：95.89％，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.42(s，1H)，9.58(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.70-7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.45-4.42(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.6Hz，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.20(s，3H)，2.46(s，3H)，2.38-2.37(d，J＝4.0Hz，6H)，1.91-1.86(d，J＝18.8Hz，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.59(s，2H)，1.46-1.40(m，1H)。
实例476：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-476.
合成化合物476.1.向含化合物264.4(2g，11.23mmol，1.0当量)及2-溴-4-甲基噻唑(5g，16.85mmol，1.5当量)的1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中添加碳酸钠(2.38g，22.46mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.819g，1.12mmol，0.1当量)且再次吹扫5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得476.1(1.1g，36.49％)。MS(ES)：m/z269.35[M+H]+。
合成化合物476.2.使用通用程序A由476.1及13.4合成化合物476.2。(产率：25.13％)。MS(ES)：m/z 555.03[M+H]+。
合成化合物476.3.使用通用程序B由476.2及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物476.3。(产率：42.18％)。MS(ES)：m/z 657.81[M+H]+。
合成I-476.使用通用程序C合成化合物I-476。(产率：64.99％)。MS(ES)：m/z573.66[M+H]+，LCMS纯度：97.69％，HPLC纯度：95.09％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.51(s，1H)，9.58(s，1H)，9.00(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.21(s，2H)，6.30(s，1H)，4.78(s，2H)，4.08-4.01(d，J＝2.9Hz，4H)，3.34(s，3H)，2.47(s，3H)。
实例477：合成N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-477.
合成化合物477.1使用通用程序A由98.4及288.1合成化合物477.1。(产率：23.15％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物477.2.使用通用程序B由477.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物477.2。(产率：41.03％)。MS(ES)：m/z 621.75[M+H]+。
合成I-477.使用通用程序C由477.2合成化合物I-477(产率：49.01％)。MS(ES)：m/z 537.75[M+H]+，LCMS纯度：95.88％，HPLC纯度：95.63％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.41(s，1H)，9.14(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19-8.16(d，J＝1.08Hz，1H)，7.89-7.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.16(s，2H)，6.26(s，1H)，4.76(s，2H)，4.06-3.96(d，J＝3.88Hz，4H)，3.31(s，3H)，2.43(s，3H)，2.44(s，2H)。
实例478/479：合成(R)-N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-478及(S)-N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，I-479.
合成化合物I-478及I-479.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的(0.1％DEA/IPA∶MEOH(50∶50)流动速率分离出I-363(0.0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-478(0.025g)。MS(ES)：m/z 508.68[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：98.78％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，10.43(s，1H)，8.62(s，1H)，8.30(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00-7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，3.85(s，3H)，3.25(s，3H)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.1(s，6H)，1.09-1.06(t，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-479(0.024g)。MS(ES)：m/z 508.76[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.43％，手性HPLC：99.00％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.48(s，1H)，10.42(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03-7.98(d，2H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，3.85(s，3H)，3.25(s，3H)，2.49(s，3H)，2.24(s，3H)，1.90-1.87(m，1H)，1.14(s，6H)，0.98-0.96(t，2H)。
实例480：合成2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-480.
合成化合物480.1.使用通用程序B由465.3及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物480.1。(产率：38.11％)。MS(ES)：m/z 671.75[M+H]+。
合成I-480.使用通用程序C由480.1合成化合物I-480(产率：71.14％)。MS(ES)：m/z 587.6[M+H]+，LCMS纯度：95.88％，HPLC纯度：97.62％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.42(s，1H)，9.37(s，1H)，8.87(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14-8.11(d，J＝10.4Hz，1H)，7.93-7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H)，6.36(s，1H)，4.77(s，2H)，4.08(s，3H)，3.96(s，3H)，3.31(s，3H)，2.41-2.39(t，2H)，2.35-2.33(t，2H)。
实例481：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-481.
合成化合物481.1.在-78℃下向2-甲基噻唑(3.0g，30.2mmol，1.0当量)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(13.5mL，13.33mmol，1.1当量)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。随后，添加碘甲烷(4.8g，33.3mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得481.1(2.1g，58.40％)。MS(ES)：m/z 114.52[M+H]+。
合成化合物481.2.向含化合物481.1(2.93g，11.9mmol，1.0当量)的CH2Cl2(23mL)中添加含溴溶液的二氯甲烷(2.3g，14.3mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到亚硫酸钠溶液中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得纯481.2(1.6g，47.88％)。MS(ES)：m/z193.62[M+H]+。
合成化合物481.3.向含化合物481.2(1.27g，0.65mmol，1.3当量)及264.4(1.5g，0.50mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(25mL)及水(4mL)的混合物中添加碳酸钾(2.1g，15.1mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.20g，0.25mmol，0.05当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯481.3(1.6g，47.88％)。MS(ES)：m/z 193.62[M+H]+。
合成化合物481.4.使用通用程序A由481.3及13.4合成化合物481.4。(产率：33.14％)。MS(ES)：m/z 569.42[M+H]+。
合成化合物481.5.使用通用程序B由481.4及环丙烷甲酰胺合成化合物481.5。(产率：46.06％)。MS(ES)：m/z 617.28[M+H]+。
合成I-481.使用通用程序C由481.5合成化合物I-481。(产率：61.76％)。MS(ES)：m/z 533.46[M+H]+，LCMS纯度：97.17％，HPLC纯度：95.40％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.60(s，1H)，10.72(s，1H)，8.80(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.87-7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(t，1H)，3.27(s，3H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，1.35-1.18(m，1H)，0.84(s，4H)。
实例I-482/I-483：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-482及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-483.
解析化合物I-482及I-483.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H(250mm*4.6mm，5u))及4mL/min的0.1％DEA/IPA∶ACN(50∶50)流动速率分离出I-351(0.120g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-482(0.025g)。MS(ES)：m/z 571.66[M+H]+，LCMS纯度：96.50％，HPLC纯度：95.82％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.83(s，1H)，11.07(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.14(s，1H)，8.038-8.016(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.27(s，1H)，3.31(s，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.42(s，6H)，1.24(s，3H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-483(0.025g)。MS(ES)：m/z 571.67[M+H]+，LCMS纯度：97.72％，HPLC纯度：97.05％，手性HPLC：97.97％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.83(s，1H)，11.07(s，1H)，9.01(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.038-8.020(d，J＝4.0Hz，1H)，7.884-7.863(d，J＝8.4，1H)，7.28(s，1H)，3.31(s，3H)，3.04-3.02(m，1H)，2.49(s，2H)，2.044-2.008(s，2H)，1.42(s，6H)。
实例484/485：合成(R)-N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-484及
(S)-N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-485.
合成化合物I-484及I-485.使用管柱(CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μM)，在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/MeOH作为共溶剂分离出I-346(0.110g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-484(0.032g)。MS(ES)：m/z 535.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.93％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.65(s，1H)，10.89(s，1H)，8.86(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01-7.98(d，J＝10.4Hz，1H)，7.83-7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.19-3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.41(s，6H)，0.89-0.86(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-485(0.030g)。MS(ES)：m/z 535.55[M+H]+，LCMS纯度：97.89％，HPLC纯度：96.33％，手性HPLC纯度：98.59％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.64(s，1H)，10.88(s，1H)，8.85(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83-781(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.19-3.17(m，1H)，2.97(s，2H)，2.01(s，2H)，1.41(s，6H)，0.89-0.86(m，4H)。
实例486/487：合成(R)-2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-486及(S)-2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-487.
合成化合物I-486及I-487.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA/MEOH流动速率分离出I-397(0.085g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-486(0.012g)。MS(ES)：m/z 544.51[M+H]+，LCMS纯度：99.73％，HPLC纯度：99.44％，手性HPLC：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：9.78(s，1H)，8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，7.911-7.851(d，J＝2.4Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.50(s，1H)，7.22(t，1H)，4.45(s，1H)，4.09(s，1H)，3.22(s，3H)，2.38(s，4H)，1.89(s，2H)，1.58(s，3H)，1.24(s，3H)，0.86(s，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-487(0.015g)。MS(ES)：m/z 544.56[M+H]+，LCMS纯度：95.25％，HPLC纯度：94.09％，手性HPLC：99.73％，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.57(s，1H)，9.79(s，1H)，8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.50(s，1H)，7.22(t，1H)，4.07(s，1H)，3.58(s，1H)，3.22(s，3H)，2.38(s，4H)，1.90(s，2H)，1.59(s，3H)，1.24(s，3H)，0.86(s，1H)。
实例488：合成N-(7-((4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-488.
合成化合物488.1.使用通用程序A由98.4及481.3合成化合物488.1。(产率：34.66％)。MS(ES)：m/z 533.07[M+H]+。
合成化合物488.2.使用通用程序B由488.1及环丙烷甲酰胺合成化合物488.2。(产率：20.54％)。MS(ES)：m/z 581.72[M+H]+。
合成I-488.使用通用程序C由488.2合成化合物I-488(产率：71.96％)。MS(ES)：m/z 497.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.52％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，10.61(s，1H)，8.69(s，1H)，8.23-8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.07-8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，2.51(s，3H)，2.01(s，1H)，0.77(bs，4H)。
实例489：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-异丙基吡啶甲腈，I-489.
合成化合物489.1.使用通用程序A由13.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物489.1。(产率：21.25％)。MS(ES)：m/z 457.7[M+H]+。
合成化合物489.3.使用通用程序B由489.1及489.2合成化合物489.3。(产率：51.06％)。MS(ES)：m/z 582.66[M+H]+。
合成I-489.使用通用程序C由489.3合成化合物I-489。(产率：44.96％)。MS(ES)：m/z 498.46[M+H]+，LCMS纯度：98.63％，HPLC纯度：98.53％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.64(s，1H)，10.11(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.84(m，4H)，7.63(s，1H)，7.39-7.36(t，J＝14.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.23(s，3H)，2.56(s，1H)，1.28-1.26(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例490：合成3-异丙基-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-490.
合成化合物490.1.使用通用程序B由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物490.1。(产率：57.85％)。MS(ES)：m/z 546.66[M+H]+。
合成化合物490.2使用通用方法B由490.1及575.3合成化合物490.2。
合成I-490.使用通用程序C由化合物490.2合成化合物I-490。(产率：70.94％)。MS(ES)：m/z 462.45[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.85％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.50(s，1H)，9.89(s，1H)，8.75(s，1H)，7.97-7.81(m，5H)，7.59(s，1H)，7.34-7.30(t，J＝1.52Hz，1H)，3.21(s，1H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H)，1.27-1.25(d，J＝0.68Hz，6H)。
实例491：合成2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-491.
合成化合物491.2.使用通用程序A由331.1及13.4合成化合物491.2。(产率：26.16％)。MS(ES)：m/z 552.48[M+H]+。
合成化合物491.3.使用通用程序B由491.2及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物491.3。(产率：25.05％)。MS(ES)：m/z 654.76[M+H]+。
合成I-491.使用通用程序C由491.3合成化合物I-491。3(产率：57.38％)。MS(ES)：m/z 570.47[M+H]+，LCMS纯度：97.15％，HPLC纯度：96.86％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.37(s，1H)，9.32(s，1H)，8.72(s，1H)，7.92-7.69(m，3H)，7.69(s，1H)，7.22-7.18(d，J＝1.52Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.77(s，2H)，4.07-3.97(d，J＝3.76Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.27(s，3H)，2.44(s，3H)。
实例492：合成N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-492.
合成化合物492.1.使用通用程序A由98.4及331.1合成化合物492.1。(产率：23.34％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物492.2.使用通用程序B由492.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物492.2。(产率：37.72％)。MS(ES)：m/z 618.73[M+H]+。
合成I-492.使用通用程序C由492.2合成化合物I-492。(产率：63.97％)。MS(ES)：m/z 534.51[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.26(s，1H)，9.31(s，1H)，8.62(s，1H)，7.90-7.82(m，3H)，7.70(s，1H)，6.97(s，1H)，6.17(s，1H)，4.76(s，2H)，4.08-3.98(d，J＝4.0Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.27(s，3H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)。
实例493：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H[-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-493.
合成化合物493.1.使用通用程序A由13.4及331.1合成化合物493.1。(产率：18.10％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物493.2.使用通用程序B由491.2及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物493.2。(产率：37.23％)。MS(ES)：m/z 577.67[M+H]+。
合成I-493.使用通用程序C由493.2合成化合物I-493(产率：62.81％)。MS(ES)：m/z 593.47[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.65(s，1H)，10.17(s，1H)，8.84(s，1H)，8.22-8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.89(m，3H)，7.78-7.76(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.25(s，1H)，3.83(s，3H)，3.28(s，3H)，2.45(s，3H)。
实例494：合成(R)-2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-494.
合成化合物494.2.使用通用程序A由13.4及494.1合成化合物494.2。(产率：42.14％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物494.3.使用通用程序B由494.2及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物494.3。(产率：28.17％)。MS(ES)：m/z 628.71[M+H]+。
合成I-494.使用通用程序C由494.3合成化合物I-494(产率：56.33％)。MS(ES)：m/z 544.56[M+H]+，LCMS纯度：98.29％，HPLC纯度：97.51％，手性HPLC：98.9％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.65(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.621-7.572(d，3H)，5.77(s，1H)，3.22(m，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，1.92-1.89(d，J＝11.2Hz，2H)，1.59(s，6H)。
实例495：合成2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-495.
合成化合物495.1.使用通用程序A由13.4及513.1合成化合物495.1。(产率：17.44％)。MS(ES)：m/z 555.03[M+H]+。
合成化合物495.2.使用通用程序B由495.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物495.2。(产率：48.34％)。MS(ES)：m/z 657.76[M+H]+。
合成I-495.使用通用程序C由495.2合成化合物I-495。(产率：47.96％)。MS(ES)：m/z 573.51[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.50(s，1H)，9.48(s，1H)，8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.22-8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.21(t，1H)，6.32(s，1H)，4.78(s，2H)，4.08(bs，2H)，4.00(bs，2H)，3.34(s，3H)，2.53(s，3H)。
实例496：合成N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-496.
合成化合物496.1.使用通用程序A由98.4及513.1合成化合物496.1。(产率：34.52％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物496.2使用通用程序B由6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺及496.1合成化合物496.2。(产率：50.07％)。MS(ES)：m/z 621.75[M+H]+。
合成I-496.使用通用程序C由496.2合成化合物I-496。(产率：70.69％)。MS(ES)：m/z 537.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.11％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.29(s，2H)，9.54(s，1H)，8.76(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，6.99(s，1H)，4.78(s，2H)，4.08-4.06(d，J＝5.2Hz，4H)，3.33(s，3H)，2.57(s，3H)，2.51(s，3H)。
实例497：合成2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-497.
合成化合物497.1.使用通用程序A由98.4及491.2合成化合物497.1。(产率：17.92％)。MS(ES)：m/z 516.94[M+H]+。
合成化合物497.2.使用通用程序B由497.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物497.2。(产率：47.39％)。MS(ES)：m/z 598.32[M+H]+。
合成I497.使用通用程序C由497.2合成化合物I-497。(产率：57.13％)。MS(ES)：m/z 514.64[M+H]+，LCMS纯度：98.46％，HPLC纯度：97.59％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，10.01(s，1H)，8.74(s，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44-7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.25(s，3H)，2.42(s，6H)。
实例498/499：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-498及(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-499.
合成化合物I-498及I-499.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，在4mL/min的流动速率下的0.1％DEA/IPA作为共溶剂分离出I-332(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-498(0.032g)。MS(ES)：m/z 520.56[M+H]+，LCMS纯度：96.48％，HPLC纯度：96.69％，手性HPLC：100％，1HNMR(DMSO，400MHz)：10.69(s，1H)，8.65(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(m，1H)，7.76-7.68(s，2H)，7.20(s，1H)，5.03-5.01(t，J＝7.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.40(s，1H)，2.03(s，2H)，1.88-1.81(s，2H)，1.3-1.310(d，6H)，1.25(s，1H)，0.78(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-499(0.027g)MS(ES)：m/z 520.59[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.12％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.60(s，1H)，10.73(s，1H)，8.69(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.25(s，1H)，3.20(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.88-1.77(m，3H)，1.35-1.31(d，6H)，0.80(bs，4H)。
实例500：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4-(甲氧基甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-500.
合成化合物500.1.向溴化铜(II)(19.19g，8.61mmol，2当量)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加含2-氧代丁酸甲酯(5g，4.30mmol，1当量)的氯仿(50mL)。将反应混合物在75℃下搅拌1小时。在反应完成之后，反应混合物经由硅藻土床过滤，用氯仿洗涤且充分干燥，获得粗产物。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯500.1。(6g，71.45％)。MS(ES)：m/z 196.01[M+H]+。
合成化合物500.2.向含化合物500.1(6g，30.77mmol，1.0当量)的二恶烷(5ml)中添加硫脲(3.51g，46.15mmol，1.5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯500.2(4.2g，79.27％)。MS(ES)：m/z 173.20[M+H]+。
合成化合物500.3.在0℃下向含化合物1.2(3.7g，2.07mmol，1当量)的乙腈(40mL)中添加亚硝酸第三丁酯(4.2g，4.15mmol，2当量)及溴化铜(II)(9.26g，4.15mmol，2当量)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得500.3.(3.2g，67.03％)。MS(ES)：m/z 237.08[M+H]+。
合成化合物500.4.在0℃下向含化合物500.3(3.2g，5.63mmol，1.0当量)的乙醇(5ml)中添加硼氢化钠(0.319g，8.44mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2.5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯500.4(1.8g，63.82％)。MS(ES)：m/z 209.07[M+H]+。
合成化合物500.5.在0℃下向含化合物500.4(1.8g，3.09mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5ml)中添加氢化钠(0.285g，4.06mmol，1.5当量)。随后，添加碘代甲烷(1.2g，3.68mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的2％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯500.5(1.1g，57.25％)。MS(ES)：m/z 223.10[M+H]+。
合成化合物500.6.向含化合物500.5(1.1g，6.10mmol，1.0当量)的甲苯(9mL)及乙醇(3mL)的混合物中添加2-(甲磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.988g，6.42mmol，1.1当量)。用氩气气氛使反应混合物脱气10分钟。随后，向其中添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.208g，0.28mmol，0.05当量)及碳酸钠(1.93g，18.3mmol，3当量)。将反应混合物在95℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物转移到冷水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在作为洗脱剂的5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯500.6(0.800g，51.70％)。MS(ES)：m/z 313.40[M+H]+。
合成化合物500.7.使用通用程序A由500.6及13.4合成化合物500.7。(产率：28.73％)。MS(ES)：m/z 598.08[M+H]+。
合成化合物500.8.使用通用程序B由500.7及环丙烷甲酰胺合成化合物500.8。(产率：37.83％)。MS(ES)：m/z 647.13[M+H]+。
合成I-500.使用通用程序C由500.8合成化合物I-500。(产率：63.86％)。MS(ES)：m/z 563.61[M+H]+，LCMS纯度：97.50％，HPLC纯度：96.76％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.53(s，1H)，10.83(s，1H)，8.96(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.89-7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.51(s，2H)，3.34-3.32(d，J＝6.8Hz，6H)，2.51(s，3H)，2.06(s，1H)，0.81(bs，4H)。
实例501：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-501.
合成化合物501.1.在0℃下向3-溴-1H-吡唑(2g，13.6mmol，1.0当量)于N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.81g，34.5mmol，2.5当量)，后接添加1-溴-3-甲氧基丙烷(2.51g，16.4mmol，1.2当量)及碘化钾(0.22g，1.36mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得501.1(2.1g，70.44％)。MS(ES)：m/z220.35[M+H]+.
合成化合物501.2.向含化合物501.1(1g，4.5mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(10mL)中添加化合物2-(甲磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.49g，5.0mmol，1.1当量)及磷酸钾(1.03g，13.5mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加四(三苯基膦)钯(0)(1.03g，0.92mmol，0.2当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得501.2(0.8g，56.65％)。MS(ES)：m/z 310.54[M+H]+。
合成化合物501.3.使用通用程序A由501.2及13.4合成化合物501.3。(产率：39.37％)。MS(ES)：m/z 596.87[M+H]+。
合成化合物501.4.使用通用程序B由501.3及环丙烷甲酰胺合成化合物501.4。(产率：64.71％)。MS(ES)：m/z 644.23[M+H]+。
合成I-501.使用通用程序C由501.4合成化合物I-501。(产率：69.02％)。MS(ES)：m/z 560.75[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.56％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.68(s，1H)，10.77(s，1H)，8.80(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.84-7.81(d，J＝12.0Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.25-4.21(t，J＝14.0Hz，2H)，3.26(s，6H)，2.08-2.03(m，3H)，1.24(s，3H)，0.80(bs，4H)。
实例502：合成N-(7-((4-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-502.
合成化合物502.3使用通用程序A由502.2及98.4合成化合物502.3。(产率：29.78％)。MS(ES)：m/z 560.08[M+H]+。
合成化合物502.3.使用通用程序B由502.2及环丙烷甲酰胺合成化合物503.3。(产率：59.80％)。MS(ES)：m/z 608.73[M+H]+。
合成I-502.使用通用程序C由503.3合成化合物。(产率：85.71％)。MS(ES)：m/z522.76[M-H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.62％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.56(s，1H)，10.59(s，1H)，8.62(s，1H)，8.32(s，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，6.80(s，1H)，4.24-4.21(t，J＝14.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.25-3.24(d，J＝7.6Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.08-2.00(m，3H)，0.79-0.76(m，4H)。
实例503：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-503.
合成化合物503.1.使用通用程序A合成化合物。(产率：22.14％)。MS(ES)：m/z519.05[M+H]+。
合成化合物503.2.使用通用程序B由503.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物503.2。(产率：51.74％)。MS(ES)：m/z 601.72[M+H]+。
合成I-503.使用通用程序C由503.2合成化合物I-503。(产率：67.83％)。MS(ES)：m/z 517.51[M+H]+，LCMS纯度：98.92％，HPLC纯度：98.10％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.41(s，1H)，7.94-7.90(t，2H)，7.65-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，3.01(s，3H)，2.68(s，3H)，2.38(s，3H)。
实例504：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-504.
合成化合物504.1.使用通用程序A由98.4及288.1合成化合物504.1。(产率：26.51％)。MS(ES)：m/z 519.05[M+H]+。
合成化合物504.2使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及504.1合成化合物504.2。(产率：48.87％)。MS(ES)：m/z 600.72[M+H]+。
合成I-504.使用通用程序C由504.2合成化合物I-504。(产率：51.30％)。MS(ES)：m/z 517.59[M+H]+，LCMS纯度：99.06％，HPLC纯度：97.25％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.55(s，1H)，10.06(s，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07-8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87-7.83(t，J＝1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.46-7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，3.32(s，3H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)。
实例505：合成(S)-2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-505.
合成化合物505.2.使用通用程序A由13.4及505.1合成化合物505.2。(产率：29.50％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物505.3.使用通用程序B由505.2及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物505.3。(产率：57.46％)。MS(ES)：m/z 628.71[M+H]+。
合成I-505.使用通用程序C由505.3合成化合物。(产率：80.83％)。MS(ES)：m/z544.60[M+H]+，LCMS纯度：99.77％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.65(s，1H)，10.01(s，1H)，8.81(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.73-7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.55(d，J＝24.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.76(s，2H)，4.46-4.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09-4.06(d，J＝11.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.31(S，3H)，1.91-1.88(d，J＝10.8Hz，2H)，1.68-1.67(m，1H)，1.58(s，2H)，1.45-1.42(m，1H)。
实例506：合成6-((7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-506.
合成化合物506.2.使用通用程序A由98.4及506.1合成化合物506.2。(产率：21.51％)。MS(ES)：m/z 533.07[M+H]+。
合成化合物506.3.使用通用程序B由506.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物506.3。(产率：36.06％)。MS(ES)：m/z 615.74[M+H]+。
合成I-506.使用通用程序C由506.3合成化合物I-506(产率：57.93％)。MS(ES)：m/z 531.6[M+H]+，LCMS纯度：95.91％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.55(s，1H)，10.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87-7.85(t，J＝16.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.46-7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.24(s，3H)。
实例507：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-507.
合成化合物507.1.使用通用程序A由13.4及415.2合成化合物507.1。(产率：37.81％)。MS(ES)：m/z 569.05[M+H]+。
合成化合物507.2.使用通用程序B由507.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物507.2。(产率：45.12％)。MS(ES)：m/z 667.61[M+H]+。
合成I-507.使用通用程序C由507.2合成化合物I-507。(产率：55.56％)。MS(ES)：m/z 567.52[M+H]+，LCMS纯度：99.69％，HPLC纯度：99.49％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.70(s，1H)，10.24(s，1H)，9.07(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22-8.19(d，J＝1.04Hz，1H)，8.08-8.03(d，J＝2.28Hz，2H)，7.91-7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.50-7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.27(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例508：合成N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-508.
合成化合物508.1.使用通用程序A由338.3及13.4合成化合物508.1。(产率：36.49％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物508.2.使用通用程序B由508.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物508.2。(产率：52.10％)。MS(ES)：m/z 602.73[M+H]+。
合成I-508.使用通用程序C由508.2合成化合物I-508。(产率：58.13％)。MS(ES)：m/z 518.66[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.28(s，1H)，10.34(s，1H)，8.78(s，1H)，8.71(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.76(s，3H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35-2.32(d，J＝1.24Hz，6H)。
实例509：合成N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-509.
合成化合物509.1.使用通用程序A由98.4及299.2合成化合物509.1。(产率：21.12％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物509.2.使用通用程序B由509.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物509.2。(产率：53.59％)。MS(ES)：m/z 602.73[M+H]+。
合成I-509.使用通用程序C由509.2合成化合物I-509。(产率：56.51％)。MS(ES)：m/z 518.59[M+H]+，LCMS纯度：99.81％，HPLC纯度：99.51％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，9.76(s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05-8.03(d，J＝1.0Hz，1H)，7.90-7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53-7.49(d，J＝1.6Hz，2H)，6.55(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(s，3H)，2.46-2.41(d，J＝2.3Hz，6H)，2.32-2.31(d，J＝2.3Hz，6H)。
实例510：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-510.
合成化合物510.1.向1，4-二甲基-1H-吡唑(5.0g，5.2mmol，1.0当量)于乙腈(50mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(13.0g，7.8mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得纯510.1(2.6g，27.46％)。MS(ES)：m/z176.43[M+H]+。
合成化合物510.2.向含化合物510.1(2.6g，1.4mmol，1.5当量)及化合物264.4(2.9g，0.99mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(60mL)及水(10mL)的混合物中添加碳酸钾(4.1g，2.9mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.40g，0.04mmol，0.05当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯510.2(2.3g，58.35％)。MS(ES)：m/z 266.35[M+H]+。
合成化合物510.3.使用通用程序A由510.2及13.4合成化合物510.3。(产率：23.39％)。MS(ES)：m/z 552.37[M+H]+。
合成化合物510.4.使用通用程序B由510.3及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物510.4。(产率：38.88％)。MS(ES)：m/z 639.47[M+H]+。
合成I-510.使用通用程序C由510.4合成化合物I-510。(产率：64.00％)。MS(ES)：m/z 554.62[M+H]+，LCMS纯度：99.61％，HPLC纯度：97.8％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.60(s，1H)，10.05(s，1H)，8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06-7.96(dd，J＝4.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.25(t，1H)，3.87(s，3H)，3.28(s，3H)，2.44(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)。
实例511：合成N7-(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-511.
合成化合物511.2.使用通用程序A由98.4及511.1合成化合物511.2。(产率：21.11％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物511.3.使用通用程序B由511.2及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物511.3。(产率：45.05％)。MS(ES)：m/z 602.73[M+H]+。
合成I-511.使用通用程序C由511.3合成化合物I-511(产率：69.75％)。MS(ES)：m/z 517.86[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.20％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，9.86(s，1H)，8.76(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.95(dd，2H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44(s，1H)，3.86(s，3H)，3.25(s，3H)，2.43(s，6H)，2.31-2.24(d，6H)。
实例512：合成N-(7-((4-(4-(甲氧基甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-512.
合成化合物512.7.使用通用程序A由500.6及98.4合成化合物512.7。(产率：27.79％)。MS(ES)：m/z 563.10[M+H]+。
合成化合物512.8.使用通用程序B由512.7及环丙烷甲酰胺合成化合物512.8。(产率：46.02％)。MS(ES)：m/z 611.75[M+H]+。
合成I-512.使用通用程序C由512.8合成化合物I-512(产率：57.99％)。MS(ES)：m/z 527.51[M+H]+，LCMS纯度：96.98％，HPLC纯度：95.23％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.55(s，1H)，10.64(s，1H)，8.79(s，1H)，8.37(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.846-7.824(d，J＝8.8Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.31(s，6H)，3.29(s，1H)，2.04-1.99(d，J＝18.8Hz，6H)，0.78(bs，4H)。
实例513：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-513.
合成化合物513.1.向264.4(2g，11.23mmol，1.0当量)及2-溴-5-甲基噻唑(5g，16.85mmol，1.5当量)于1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钠(2.38g，22.46mmol，2.0当量)。使氩气吹扫通过反应混合物持续5分钟。随后，添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.819g，1.12mmol，0.1当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行纯化，获得513.1(1.1g，36.49％)。MS(ES)：m/z269.35[M+H]+。
合成化合物513.2.使用通用程序A由513.1及13.4合成化合物513.2。(产率：17.44％)。MS(ES)：m/z 555.03[M+H]+。
合成化合物513.3.使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及513.2合成化合物513.3。(产率：48.34％)。MS(ES)：m/z 637.70[M+H]+。
合成I-513.使用通用程序C由513.3合成化合物I-513。(产率：69.13％)。MS(ES)：m/z 553.50[M+H]+，LCMS纯度：99.24％，HPLC纯度：98.60％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.74(s，1H)，10.26(s，1H)，9.09(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27-8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.91-7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，3.32(s，3H)，2.52(s，3H)，1.99(s，1H)。
实例514：合成N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-514.
合成化合物514.3使用通用程序B由514.1及514.2合成化合物514.3。(产率：50.70％)。MS(ES)：m/z 548.64[M+H]+。
合成I-514.使用通用程序C由514.3合成化合物I-514。(产率：49.66％)。MS(ES)：m/z 534.64[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.74％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.24(s，1H)，9.01(s，1H)，8.57(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05-8.03(d，J＝10.0Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.56(s，1H)，6.26(s，1H)，4.77(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，3.24(s，3H)，2.43(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例515：合成(R)-2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-515.
合成化合物515.2.使用通用程序A由13.4及325.2合成化合物515.2。(产率：19.97％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物515.4.使用通用程序B由515.2及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物515.4。(产率：42.02％)。MS(ES)：m/z 644.71[M+H]+。
合成I-515.使用通用程序C由515.4合成化合物I-515。(产率：48.10％)。MS(ES)：m/z 560.57[M+H]+，LCMS纯度：97.67％，HPLC纯度：94.05％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.36(s，1H)，9.28(s，1H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83-781(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.71(s，2H)，4.07(s，2H)，3.96(s，2H)，3.62(s，1H)，3.21(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.66-1.64(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)，1.25(s，2H)。
实例516：合成(S)-2-(二氟甲基)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-516.
合成化合物516.2.使用通用程序A由13.4及516.1合成化合物516.2。(产率：18.50％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物516.4.使用通用程序B由516.2及516.3合成化合物516.4。(产率：34.30％)。MS(ES)：m/z 644.71[M+H]+。
合成I-516.使用通用程序C由516.4合成化合物I-516。(产率：66.14％)。MS(ES)：m/z 560.62[M+H]+，LCMS纯度：95.79％，HPLC纯度：96.65％，手性HPLC纯度：99％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.36(s，1H)，9.29(s，1H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84-7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.12(d，J＝16.8Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.77(s，2H)，4.46-4.43(d，J＝11.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.98(s，2H)，3.21(s，3H)，1.92-1.89(d，J＝10.8Hz，2H)，1.623(s，2H)，1.50-1.41(m，2H)，0.89-0.83(m，1H)。
实例517/518：合成(R)-2-(二氟甲基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-517及(S)-2-(二氟甲基)-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-518.
合成化合物I-517及I-518.使用管柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，在4mL/min的流动速率下的0.1DEA/IPA作为共溶剂分离出I-365(0.080g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-517(0.020g)。MS(ES)：m/z 583.61[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.46％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.64(s，1H)，10.15(s，1H)，8.81(s，1H)，8.25-8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.84-7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，4.48-4.45(d，J＝11.2Hz，1H)，4.10-4.08(d，J＝10.4Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.22(s，3H)，1.92-1.89(d，J＝11.6Hz，2H)，1.69(s，1H)，1.59(s，2H)，1.49-1.44(s，2H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-518(0.025g)。MS(ES)：m/z 583.61[M+H]+，LCMS纯度：99.0％，HPLC纯度：97.0％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.64(s，1H)，10.15(s，1H)，8.81(s，1H)，8.25-8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，4.10-4.08(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.22(s，3H)，1.92-1.90(d，J＝10.8Hz，2H)，1.69(s，1H)，1.59(s，2H)，1.43(s，1H)，1.25(s，2H)。
实例519：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-519.
合成化合物519.1.使用通用程序A由13.4及299.2合成化合物519.1。(产率：35.08％)。MS(ES)：m/z 552.01[M+H]+。
合成化合物519.2.使用通用程序B由2，6-二甲基嘧啶-4-胺及519.1合成化合物519.2。(产率：48.96％)。MS(ES)：m/z 638.71[M+H]+。
合成I-519.使用通用程序C由519.2合成化合物I-519。(产率：59.29％)。MS(ES)：m/z 554.70[M+H]+，LCMS纯度：98.02％，HPLC纯度：96.97％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.74(s，1H)，10.41(s，1H)，8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11-8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.26(s，1H)，6.59(s，1H)，3.81(s，3H)，3.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)。
实例536：合成N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-536.
合成化合物536.1.使用通用程序A由98.4及601.4合成化合物536.1(产率：35.79％)。MS(ES)：m/z 534.08[M+H]+。
合成化合物536.2.使用通用程序B由536.1及环丙烷甲酰胺合成化合物536.2。(产率：68.73％)。MS(ES)：m/z 582.73[M+H]+。
合成I-536.使用通用程序C由536.2合成化合物I-536(产率：77.94％)。MS(ES)：m/z：498.68[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.44％，手性HPLC：(51％，49％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36-4.33(d，J＝10.8Hz，1H)，3.58-3.55(d，J＝11.6Hz，2H)，3.2(s，3H)，2.49(s，3H)，2.00(s，2H)，1.80(s，1H)，1.58(s，2H)，1.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例537：合成N-(7-((4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-537.
合成化合物537.1.在室温下向5-甲基-1H-吡唑1(5g，60.90mmol，1.0当量)于2，2-联吡啶(50mL)中的溶液中添加环丙基三氟-l4-硼烷钾盐1.1(9g，60.90mmol，1当量)、乙酸铜(22g，0.121mmol，2当量)。在70℃下加热反应混合物18小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯537.1(3.2g，43.01％)。MS(ES)：m/z 123.17[M+H]+。
合成化合物537.2.在0℃下向537.1(3.2g，26.19mmol，1.0当量)于乙腈(32mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(5.1g，28.85mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。在完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得537.2(1.6g，30.38％)。MS(ES)：m/z 202.07[M+H]+。
合成化合物537.3.使用通用方法A由537.2及288.4合成化合物537.3。
合成化合物537.4.向537.3(1.6g，7.96mmol，1当量)于1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加13.4(2.36g，7.96mmol，1.0当量)及磷酸钾(5g，23.88mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双二苯膦基二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2复合物(1.94g，2.38mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯537.4(0.200g，23.00％)。MS(ES)：m/z 292.37[M+H]+。
合成化合物537.5.使用通用程序B由537.4及环丙烷甲酰胺合成化合物537.5。(产率：53.80％)。MS(ES)：m/z 626.70[M+H]+。
合成I-537.使用通用程序C由537.5合成化合物I-537。(产率：66.02％)。MS(ES)：m/z：542.70[M+H]+，LCMS纯度：98.48％，HPLC纯度：99.51％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.75(s，1H)，8.78(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，2H)，7.66(s，1H)，7.19(t，1H)，3.60-3.57(m，1H)，3.26(s，3H)，2.50(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，1.09-1.05(m，4H)，0.80-0.79(m，4H)。
实例538：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-538.
合成化合物538.1.向3-溴-2-甲氧基苯胺(2g，9.90mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(70mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(5g，19.80mmol，2当量)、乙酸钾(2.4g，24.75mmol，2.5当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2复合物(0.242g，2.97mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在8％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯538.1(1.3g，52.72％)。MS(ES)：m/z 250.12[M+H]+。
合成化合物538.2.向5-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑1.2(1g，6.17mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加538.1(1.7g，6.79mmol，1.1当量)、磷酸钾(2.6g，12.34mmol，2.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.602g，0.925mmol，0.15当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在40％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯538.2(0.400g，31.73％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]+。
合成化合物538.3.使用通用程序A由538.2及13.4合成化合物538.3(产率：39.45％)。MS(ES)：m/z 490.91[M+H]+。
合成化合物538.4.使用通用程序B由538.3及6-氨基吡啶甲腈合成化合物538.4。(产率：42.78％)。MS(ES)：m/z 573.58[M+H]+。
合成I-538.使用通用程序C由538.4合成化合物I-538(产率：58.61％)。MS(ES)：m/z：489.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.51(s，1H)，10.08(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.89-7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.28(m，4H)，7.12(t，1H)，3.77(s，3H)，3.44(s，3H)。
实例539：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-539.
合成化合物539.1.使用通用程序A由98.4及538.3合成化合物539.1(产率：39.40％)。MS(ES)：m/z 454.93[M+H]+。
合成化合物539.2.使用通用程序B由539.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物539.2。(产率：53.58％)。MS(ES)：m/z 573.60[M+H]+。
合成I-539.使用通用程序C由539.2合成化合物I-539。(产率：54.61％)。MS(ES)：m/z：453.50[M+H]+，LCMS纯度：97.91％，HPLC纯度：95.60％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.93(s，1H)，8.08(s，2H)，7.85-7.77(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.22-7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.46(s，3H)，2.51(s，3H)。
实例540：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-540.
合成化合物540.1.使用通用程序A由98.1及574.1合成化合物540.1。(产率：34.67％)。MS(ES)：m/z 454.93[M+H]+。
合成化合物540.2.使用通用程序A由540.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物540.2。(产率：46.14％)。MS(ES)：m/z 537.60[M+H]+。
合成化合物I-540.使用通用程序C由540.2合成化合物I-540。(产率：55.34％)。MS(ES)：m/z 453.48[M+H]+.LCMS纯度：99.59％，HPLC纯度：97.57％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.42(s，1H)，9.91(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83-7.79(t，1H)，7.62-7.58(t，2H)，7.41-7.39(d，1H)，7.33-7.29(t，1H)，7.25(s，1H)，4.24(s，3H)，3.65(s，3H)，2.50(s，3H)。
实例541：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-541.
合成化合物541.1.在95℃下加热2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺1(7g，35.68mmol，1当量)于DMAc二甲基缩醛(50mL)中的溶液，获得澄清溶液。在减压下浓缩反应混合物。在0℃下向残余物中添加乙醇(140mL)，后接添加乙酸(40mL)及氢化肼(17.8g，0.357mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中以获得固体沉淀物，将固体沉淀物过滤，用水洗涤且充分干燥，获得541.1.(5g，59.82％)。MS(ES)：m/z235.22[M+H]+。
合成化合物541.2.在0℃下向541.1(5g，21.35mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.8g，63.82mmol，3当量)。随后在0℃下，将含碘代甲烷(3.94g，27.77mmol，1.3当量)的二甲基甲酰胺(10mL)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌14小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯541.2(0.620g，11.70％)。MS(ES)：m/z 249.24[M+H]+。
合成化合物541.3.向541.2(0.620g，2.50mmol，1.0当量)于乙醇(25mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.200g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得541.3(0.520g，95.39％)。MS(ES)：m/z 219.26[M+H]+。
合成化合物541.4.使用通用程序A由541.3及13.4合成化合物541.4。(产率：29.50％)。MS(ES)：m/z 504.94[M+H]+。
合成化合物541.5.使用通用程序B由541.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物。(产率：50.11％)。MS(ES)：m/z 587.61[M+H]+。
合成化合物I-541.使用通用程序C由541.5合成化合物I-541：98.69％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.50(s，1H)，10.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.84(t，J＝16.0Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，1H)，3.68(s，3H)，3.44(s，3H)，2.30(s，3H)。
实例542：合成6-((7-((3-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-542.
合成化合物542.1.使用通用程序A由541.3及98.4合成化合物542.1。(产率：23.52％)。MS(ES)：m/z 468.96[M+H]+。
合成化合物542.2.使用通用程序B由542.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物542.2。(产率：50.99％)。MS(ES)：m/z 551.63[M+H]+。
合成化合物I-542.使用通用程序C由542.2合成化合物I-542。(产率：59.03％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：467.67[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.61％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.78(s，1H)，9.95(s，1H)，9.88(s，1H)，8.11-8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.46(s，3H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)。
实例543：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-543.
合成化合物543.1.使用通用程序A由98.4及320.3合成化合物543.1。(产率：22.98％)。MS(ES)：m/z 470.99[M+H]+。
合成化合物543.2.使用通用程序B由543.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物543.2。(产率：68.03％)。MS(ES)：m/z 553.66[M+H]+。
合成I-543.使用通用程序C由543.2合成化合物I-543。(产率：66.35％)。MS(ES)：m/z：469.57[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.72％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.88(s，1H)，8.20-8.15(t，J＝8.8Hz，2H)，8.01-7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.35-7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.78(s，3H)，2.50(s，3H)，2.48(s，3H)。
实例544：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-544.
合成化合物544.1.向288.3(10g，45.85mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加2，3-二氢呋喃1.1(16g，229.24mmol，5当量)、碳酸钾(19g，137.61mmol，3当量)及三苯基膦(2.4g，9.17mmol，0.2当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将乙酸钯(II)(1g，4.58mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌15小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯544.1(5.5g，50.13％)。MS(ES)：m/z240.29[M+H]+。
合成化合物544.2.向544.1(5g，20.90mmol，1.0当量)于MeOH(90mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.400g)、三乙胺(6.3g，62.76mmol，3当量)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得544.2(3g，59.50％)。MS(ES)：m/z 242.31[M+H]+。
合成化合物544.3.使用通用程序A由544.2及98.4合成化合物544.3。(产率：40.80％)。MS(ES)：m/z 492.00[M+H]+。
合成化合物544.4.使用通用程序B由544.3及6-氨基吡啶甲腈合成化合物544.4。(产率：39.13％)。MS(ES)：m/z 574.67[M+H]+。
合成化合物I-544.使用通用程序C由544.4合成化合物。(产率：80.56％)。MS(ES)：m/z：490.45[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.48％，手性HPLC纯度：49.52％及50.54％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，9.95(s，1H)，8.64(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.75-7.75(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.92-4.88(t，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.38(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)。
实例545：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-545.
合成化合物545.1.使用通用程序A由545.1a及13.4合成化合物545.1。(产率：29.06％)。MS(ES)：m/z 555.10[M+H]+。
合成化合物545.2.使用通用程序B由545.1及环丙烷甲酰胺合成化合物545.2。(产率：61.29％)。MS(ES)：m/z 603.6[M+H]+.
合成化合物I-545.使用通用程序C由545.2合成化合物I-545。(产率：72.64％)。MS(ES)：m/z 519.6[M+H]+，LCMS纯度：98.29％，HPLC纯度：98.46％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.70(s，1H)，10.78(s，1H)，8.87(s，1H)，8.50(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15-8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86-7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，1H)，3.26(s，3H)，2.75(s，3H)，2.09(s，1H)，0.80(s，4H)。
实例546：合成2-(二氟甲基)-N5-(6-乙炔基吡啶-2-基)-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-546.
合成化合物546.1.在室温下向6-溴吡啶-2-胺(10g，57.80mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(1.2g，1.73mmol，0.03当量)、碘化铜(0.550g，2.89mmol，0.05当量)。用氩气吹扫反应混合物持续30-40分钟。在0℃下将三乙胺(20mL)逐滴添加到反应混合物中。在5分钟之后，在0℃下将乙炔基三甲基硅烷(6.75g，68.72mmol，1.18当量)逐滴添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，经由氧化铝床过滤反应混合物，且用四氢呋喃洗涤。在真空中浓缩滤液，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％MeOH/CH2Cl2中使化合物洗脱，获得纯546.1(10g，90.91％)。MS(ES)：m/z 191.32[M+H]+。
合成化合物546.2.向546.1(2.2g，11.56mmol，1当量)于含20％氢氧化钾的MeOH(230mL)中的溶液中添加水(500mL)。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过用戊烷湿磨来对此进行纯化，获得纯546.2(1g，73.33％)。MS(ES)：m/z 119.14[M+H]+。
合成化合物546.3.使用通用程序A由546.2及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物546.3。(产率：11.99％)。MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物546.4.使用通用程序B由546.3及546.2合成化合物546.4。(产率31.81％)。MS(ES)：m/z 539.57[M+H]+。
合成化合物I-546.使用通用程序C由546.4合成化合物I-546。(产率：67.16％)。MS(ES)：m/z：455.61[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.67(s，1H)，10.03(s，1H)，8.95(s，1H)，7.97-7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.73-7.69(t，J＝12.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11-7.08(t，1H)，4.34(s，1H)，3.23(s，3H)。
实例547：合成N5-(6-乙炔基吡啶-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-547.
合成化合物547.1.使用通用程序A由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物547.1。(产率：23.79％)。MS(ES)：m/z 421.91[M+H]+。
合成化合物547.2.使用通用程序B由547.1及546.2合成化合物547.2，获得1.4。(产率：31.11％)。MS(ES)：m/z 503.59[M+H]+。
合成化合物I-547.使用通用程序C由547.2合成化合物I-547。(产率：64.67％)。MS(ES)：m/z：419.62[M+H]+，LCMS纯度：99.12％，HPLC纯度：98.60％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.42(s，1H)，10.13(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.63(s，1H)，7.48(s，1H)，7.10(s，1H)，4.33(s，1H)，3.22(s，3H)，2.63(s，3H)，1.11-1.07(m，1H)。
实例548/549：合成(S)-N-(7-((2-(N，S-二甲基磺酰亚胺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-548及N-(7-((2-(N，S-二甲基磺酰亚胺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-549.
合成化合物I-548及I-549.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出I-328(0.105g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-548(0.025g)。MS(ES)：m/z：399.62[M+H]+，LCMS纯度：98.93％，HPLC纯度：99.67％，手性HPLC纯度：99.51％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.45(s，1H)，10.56(s，1H)，9.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.22(s，1H)，3.10(s，3H)，2.68(s，3H)，2.48(s，3H)，2.00(s，1H)，0.81-0.76(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-549(0.028g)。MS(ES)：m/z：399.57[M+H]+，LCMS纯度：99.16％，HPLC纯度：98.90％，手性HPLC纯度：99.78％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.44(s，1H)，10.56(s，1H)，9.68(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，3.10(s，3H)，2.68(s，3H)，2.48(s，3H)，2.01(s，1H)，0.89-0.76(m，4H)。
实例550/551：合成(S)-N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-550及(R)-N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-551.
合成化合物I-550及I-551.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min流动速率的0.1％DEA/MeOH分离出I-536(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-550(0.030g)。MS(ES)：m/z：498.63[M+H]+，LCMS纯度：99.49％，HPLC纯度97.16％，手性HPLC：(100％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.57(s，1H)，8.54(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(s，2H)，4.35-4.33(d，J＝8.8Hz，1H)，3.58-3.55(d，J＝11.2Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.51(s，3H)，2.00(s，2H)，1.80(s，1H)，1.58(s，2H)，1.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.77-0.76(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-551(0.035g)。MS(ES)：m/z：498.63[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度99.91％，手性HPLC：(100％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.59(s，1H)，10.55(s，1H)，8.54(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(s，2H)，4.35-4.33(d，J＝8.8Hz，1H)，3.58-3.55(d，J＝12Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.48(s，3H)，1.99(s，2H)，1.77(s，1H)，1.58(s，2H)，1.08(s，3H)，0.87(s，3H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例552：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-552.
合成化合物552.1.在室温下向2，4-二氟-1-硝基苯(5g，31.43mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加吡啶(6.2g，78.6mmol，2.5当量)。在0℃下将含硫代甲醇钠(8.3g，34.59mmol，1.1当量)的MeOH(10mL)溶液逐滴添加到反应混合物中。在0℃下搅拌反应物15分钟。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中以获得沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤且充分干燥，获得552.1(5g，84.99％)。MS(ES)：m/z 188.19[M+H]+。
合成化合物552.2.向552.1(2g，10.68mmol，1.0当量)于MeOH(90mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.5g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得552.2(0.8g，47.63％)。MS(ES)：m/z 158.21[M+H]+。
合成化合物552.3.使用通用程序A由552.2及13.4合成化合物552.3。(产率：36.37％)。MS(ES)：m/z 443.89[M+H]+。
合成化合物552.4.使552.3(0.200g，451.51mmol，1当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液达到室温。在0℃下将间氯过苯甲酸(0.271g，1.58mmol，3.5当量)缓慢添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯552.4(0.140g，65.28％)。MS(ES)：m/z 475.88[M+H]+。
合成化合物552.5.使用通用程序B由552.4及6-氨基吡啶甲腈合成化合物552.5。(产率：33.46％)。MS(ES)：m/z 558.55[M+H]+。
合成I-552.使用通用程序C由552.5合成化合物I-552。(产率：57.81％)。MS(ES)：m/z：474.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.70％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.62(s，1H)，10.14(s，1H)，8.72(s，1H)，8.12-8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.77-7.69(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.22(t，1H)，3.29(s，3H)。
实例553：合成6-((7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-553.
合成化合物553.1.使用通用程序A由98.4及552.1合成化合物553.1。(产率：38.68％)。MS(ES)：m/z 407.90[M+H]+。
合成化合物553.2.使553.1(0.220g，540.67mmol，1当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液达到室温。在0℃下将间氯过苯甲酸(0.325g，1.89mmol，3.5当量)缓慢添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/MeOH中使化合物洗脱，获得纯553.2.(0.170g，71.64％)。MS(ES)：m/z 439.90[M+H]+。
合成化合物553.3.使用通用程序B由553.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物553.3。(产率：29.70％)。MS(ES)：m/z 522.57[M+H]+。
合成I-553.使用通用程序C由553.3合成化合物I-553。(产率：51.67％)。[M+H]+.MS(ES)：m/z：438.44[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.91％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.45(s，1H)，9.98(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.50(s，1H)，7.43-7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.48(s，3H)。
实例554：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-554.
合成化合物554.1.向4-溴-2-甲氧基苯胺1(3g，14.85mmol，1当量)于二恶烷(30mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(5.65g，22.27mmol，1.5当量)及碳酸钾(6.14g，44.55mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.363g，4.45mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯554.1(2.1g，56.77％)。MS(ES)：m/z 250.12[M+H]+。
合成化合物554.2.向554.1(1g，4.01mmol，1当量)于二恶烷(20mL)及水(3mL)中的溶液中添加3-溴-1，4-二甲基-1H-吡唑(1.4g，8.03mmol，2当量)及碳酸钾(1.7g，12.0mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.327g，4.01mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯554.2(0.500g，57.33％)。MS(ES)：m/z 218.27[M+H]+。
合成化合物554.3.使用通用程序A由554.2及13.4合成化合物554.3。(产率：51.24％)。MS(ES)：m/z 503.95[M+H]+。
合成化合物554.4.使用通用程序B由554.3及环丙烷甲酰胺合成化合物554.4。(产率：31.00％)。MS(ES)：m/z 552.60[M+H]+。
合成化合物I-554.使用通用程序C由554.4合成化合物I-554。(产率：78.08％)。MS(ES)：m/z：468.55[M+H]+，LCMS纯度：96.05％，HPLC纯度：97.00％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.54(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，2H)，7.27-7.22(m，2H)，3.79(s，6H)，2.23(s，3H)，2.00(bs，1H)，0.78-0.75(m，4H)。
实例555：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-555.
合成化合物555.1.使用通用程序A由98.4及554.2合成化合物555.1。(产率：51.47％)。MS(ES)：m/z 567.97[M+H]+。
合成化合物555.2.使用通用程序B由555.1及环丙烷甲酰胺合成化合物555.2。(产率：53.52％)。MS(ES)：m/z 516.62[M+H]+。
合成化合物I-555.使用通用程序C由555.2合成化合物I-555。(产率：91.92％)。MS(ES)：m/z：432.54[M+H]+，LCMS纯度：98.69％，HPLC纯度：97.02％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.37(s，1H)，10.42(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.25-7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，0.85(s，1H)，0.78-0.74(m，4H)。
实例556：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-556.
合成化合物556.1.向3-氟-2-甲氧基苯胺(5g，35.42mmol，1.0当量)于乙酸(40mL)中的溶液中逐滴添加含溴(4.5g，28.33mmol，0.8当量)的乙酸(20mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在反应完成之后，将沉淀固体滤出且用乙酸洗涤。将粗物质悬浮于水中且用氢氧化钾溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯556.1(2.9g，37.20％)。MS(ES)：m/z 221.04[M+H]+。
合成化合物556.2.向556.1(2.9g，13.18mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(90mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)1.2(3.65g，14.37mmol，1.09当量)及乙酸钾(3.87g，39.54mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2复合物(0.537g，6.59mmol，0.05当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在8％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯556.2(0.600g，17.04％)。MS(ES)：m/z 268.11[M+H]+。
合成化合物556.3.向556.2(0.600g，2.25mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(12mL)及水(1.2mL)中的溶液中添加3-溴-1，4-二甲基-1H-吡唑(0.433g，2.47mmol，1.1当量)、Cs2CO3(1.5g，4.50mmol，2.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2复合物(0.275g，3.37mmol，0.15当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌6小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在40％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯556.3(0.250g，47.31％)。MS(ES)：m/z 236.26[M+H]+。
合成化合物556.4.使用通用程序A由13.4及556.3合成化合物556.4(产率：37.10％)。MS(ES)：m/z 521.94[M+H]+。
合成化合物556.5.使用通用程序B由556.4及环丙烷甲酰胺合成化合物556.5.(产率：51.83％)。MS(ES)：m/z 570.659[M+H]+。
合成I-556.使用通用程序C由556.5合成化合物I-556(产率：55.21％)。MS(ES)：m/z：486.62[M+H]+，LCMS纯度：98.97％，HPLC纯度：95.08％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.48(s，1H)，10.58(s，1H)，8.44(s，1H)，7.70(s，1H)，7.58(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.17(t，1H)，3.85(s，6H)，2.01(s，4H)，1.23(s，1H)，0.77-0.74(bs，4H)。
实例557：合成N-(7-((4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-557.
合成化合物557.1.使用通用程序A由98.4及556.3合成化合物557.1(产率：35.40％)。MS(ES)：m/z 485.96[M+H]+。
合成化合物557.2.使用通用程序B由557.1及环丙烷甲酰胺合成化合物557.2。(产率：51.50％)。MS(ES)：m/z 534.61[M+H]+。
合成化合物I-557.使用通用程序C由557.2合成化合物I-557。(产率：62.85％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：450.61[M+H]+，LCMS纯度：96.91％，HPLC纯度：95.08％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.54(s，1H)，10.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.25-7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.12(s，1H)，3.85(s，6H)，2.01(s，6H)，1.11-1.0(m，1H)，0.73(m，4H)。
实例558：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-558.
合成化合物558.1.向2-溴-噻唑(0.600g，3.66mmol，1当量)于1，4-二恶烷(6mL)及水(4mL)中的溶液中添加320.2(1.8g，7.32mmol，2当量)及磷酸钾(2.32g，10.97mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.071g，1.09mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯558.1(0.400g，53.01％)。MS(ES)：m/z 207.26[M+H]+。
合成化合物558.2.使用通用程序A由558.1及13.4合成化合物558.2.(产率：58.93％)。MS(ES)：m/z 492.94[M+H]+。
合成化合物558.3.使用通用程序B由558.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物558.3。(产率：35.67％)。MS(ES)：m/z 575.61[M+H]+。
合成化合物I-558.使用通用程序C由558.3合成化合物I-558。(产率：62.48％)。MS(ES)：m/z：491.53[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.50(s，1H)，10.03(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37-8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16-8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01-8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.55-7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.20(t，1H)，6.81(s，1H)，3.77(s，3H)。
实例559：合成N-(7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-559.
合成化合物559.1.使用通用程序A由98.4及582.1合成化合物559.1。(产率：34.66％)。MS(ES)：m/z 485.02[M+H]+。
合成化合物559.2.使用通用程序B由559.1及环丙烷甲酰胺合成化合物559.2。(产率：36.35％)。MS(ES)：m/z 533.66[M+H]+。
合成化合物I-559.使用通用程序C由559.2合成化合物I-559。(产率：61.82％)。MS(ES)：m/z：449.55[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.47(s，1H)，10.47(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48-7.46(s，1H)，7.42-7.39(s，1H)，3.95(s，3H)，2.67(s，1H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，0.83-0.74(bs，4H)。
实例560：合成N-(2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(1，4，5-三甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-560.
合成化合物560.1.向4-溴-2-(甲磺酰基)-1-硝基苯(1g，3.57mmol，1当量)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼(0.997g，3.92mmol，1.1当量)及乙酸钾(1.05g，10.71mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.116g，1.42mmol，0.04当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯560.1(0.520g，44.52％)。MS(ES)：m/z 328.16[M+H]+。
合成化合物560.2.向3-碘-1，5-二甲基-1H-吡唑(2g，9.01mmol，1当量)于二恶烷(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加560.1(2.95g，9.01mmol，1当量)及碳酸钾(3.73g，27.02mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.367g，4.5mmol，0.05当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯560.2(1.3g，48.87％)。MS(ES)：m/z 296.31[M+H]+。
合成化合物560.3.在0℃下向560.2(1.3g，4.40mmol，1.0当量)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加溴(0.846g，5.28mmol，1.2当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中且用NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得560.3(1.1g，66.78％)。MS(ES)：m/z 375.24[M+H]+。
合成化合物560.4.向560.3(1.1g，2.94mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加三甲基环硼氧烷(0.735g，5.9mmol，2当量)及碳酸钾(2g，14.70mmol，5当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(0.107g，1.47mmol，0.05当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯560.4(0.550g，60.49％)。MS(ES)：m/z 310.34[M+H]+。
合成化合物560.5.向560.4(5g，20.90mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.200g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得560.5(0.200g，40.27％)。MS(ES)：m/z 280.36[M+H]+。
合成化合物560.6.使用通用程序A由560.5及98.4合成化合物560.6。(产率：27.04％)。MS(ES)：m/z 530.06[M+H]+。
合成化合物560.7.使用通用程序B由560.6及环丙烷甲酰胺合成化合物560.7。(产率：73.26％)。MS(ES)：m/z 578.70[M+H]+。
合成化合物I-560.使用通用程序C由506.7合成化合物I-560。(产率：73.15％)。MS(ES)：m/z：494.61[M+H]+，LCMS纯度：98.56％，HPLC纯度：98.43％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.50(s，1H)，10.58(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.79(s，1H)，3.79(s，3H)，3.23(s，3H)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，2.00(s，1H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例561：合成N-(7-((4-(3，5-二甲基呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-561.
合成化合物561.1.在室温下向1，2，3-三溴丙烷(25g，89.04mmol，1.0当量)于二甲亚砜(120mL)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(46.56g，356.14mmol，4当量)、碳酸钾(24.64g，178.5mmol，2当量)。在80℃下加热反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯561.1(11g，73.45％)。MS(ES)：m/z 169.19[M+H]+。
合成化合物561.2.在室温下向561.1(11g，65.40mmol，1.0当量)于乙醇(100mL)及水(40mL)中的溶液中添加氢氧化钠(7.85g，196.4mmol，3当量)。在80℃下加热反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，转移到水中。使用10％HCl将溶液的pH调节到中性以获得沉淀物，将沉淀物过滤且充分干燥，获得561.2(6.2g，67.65％)。MS(ES)：m/z141.14[M+H]+。
合成化合物561.3.在室温下向561.2(6.2g，44.24mmol，1.0当量)于四氯化碳(100mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(11.75g，66.42mmol，1.5当量)、偶氮二异丁腈(0.363g，2.2mmol，0.05当量)。在90℃下加热反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯561.3(2.2g，22.70％)。MS(ES)：m/z 220.03[M+H]+。
合成化合物561.4.向561.3(2.2g，10.04mmol，1当量)于1，4-二恶烷(32mL)及水(8mL)中的溶液中添加288(4.48g，15.07mmol，1.5当量)及碳酸钾(3.97g，30.13mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双二苯膦基二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2复合物(0.246g，3.0mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯1.6(1g，32.19％)。MS(ES)：m/z 310.34[M+H]+。
合成化合物561.5.在室温下向561.4(0.700g，2.26mmol，1.0当量)于喹啉(2mL)中的溶液中添加铜粉(0.140g，2.22mmol，1当量)。在260℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱使用纯CH2Cl2作为洗脱剂来对此进行纯化，获得纯561.5(0.350g，58.29％)。MS(ES)：m/z 266.33[M+H]+。
合成化合物561.6.由98.4且使用通用程序A合成化合物561.6(产率：22.08％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物561.7.使用通用程序B由561.6及环丙烷甲酰胺合成化合物561.7。(产率：48.12％)。MS(ES)：m/z 564.67[M+H]+。
合成I-561.使用通用程序C由561.7合成化合物I-561。(产率：73.46％)。MS(ES)：m/z：480.55[M+H]+，LCMS纯度：97.19％，HPLC纯度：98.32％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.211(s，1H)，10.73(s，1H)，8.60(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.74-7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.26(s，3H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.02-1.99(m，1H)，0.80-0.78(m，4H)。
实例562：合成N-(7-((4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-562.
合成化合物562.1.由98.4且使用通用程序A合成化合物562.1(产率：29.90％)。MS(ES)：m/z 542.07[M+H]+。
合成化合物562.2.使用通用程序B由562.1及环丙烷甲酰胺合成化合物562.2。(产率：54.22％)。MS(ES)：m/z 590.72[M+H]+。
合成I-562.使用通用程序C由562.2合成化合物I-562。(产率：62.80％)。MS(ES)：m/z：506.73[M+H]+，LCMS纯度：99.44％，HPLC纯度：96.73％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.58(s，1H)，8.60(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，7.67(s，1H)，3.59(s，1H)，3.34(s，3H)，2.52(s，6H)，2.02(s，1H)，1.09-1.07(m，4H)，0.79(m，4H)。
实例563：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-563.
合成化合物563.1.使用通用程序A由13.4及351.4合成化合物563.1(产率：21.19％)。MS(ES)：m/z 571.07[M+H]+。
合成化合物563.2.使用通用程序B由563.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物。(产率：52.08％)。MS(ES)：m/z 657.77[M+H]+。
合成化合物I-563.使用通用程序C由563.2合成化合物I-563。(产率：49.70％)。[M+H]+.MS(ES)：m/z：573.66[M+H]+，LCMS纯度：95.70％，HPLC纯度：95.00％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.75(s，1H)，10.02(s，1H)，9.04(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.66(m，2H)，7.19(t，1H)，3.34(s，2H)，3.32(s，3H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)，1.42(s，6H)。
实例564：合成N7-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-564.
合成化合物564.1.使用通用程序A由98.4及351.4合成化合物564.1。(产率：25.45％)。MS(ES)：m/z 535.09[M+H]+。
合成化合物564.2.使用通用程序由564.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物564.2。(产率：44.45％)。MS(ES)：m/z 621.79[M+H]+。
合成化合物I-564.使用通用程序C由564.2合成化合物I-564。(产率：70.90％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：537.67[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.32％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.59(s，1H)，9.90(s，1H)，8.95(s，1H)，8.27(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.69(s，1H)，7.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.31(s，3H)，3.19(s，1H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.32(s，3H)，1.42(s，6H)。
实例565：合成2-(二氟甲基)-N7-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-565.
合成化合物565.1.使用通用程序A由13.4及351.4合成化合物565.1(产率：21.19％)。MS(ES)：m/z 571.07[M+H]+。
合成化合物565.2.使用通用程序B由565.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物565.2。(产率：53.82％)。MS(ES)：m/z 657.77[M+H]+。
合成化合物I-565.使用通用程序C由565.2合成化合物I-565。(产率：51.80％)。[M+H]+.MS(ES)：m/z：573.56[M+H]+，LCMS纯度：99.33％，HPLC纯度：95.78％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.65(s，1H)，9.87(s，1H)，9.03(s，2H)，8.29(s，1H)，8.04-7.95(d，J＝5.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.23(t，1H)，3.35(s，2H)，3.31(s，3H)，2.33(s，6H)，1.38(s，6H)。
实例566：合成N7-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-566.
合成化合物566.1.使用通用程序A由98.4及351.4合成化合物566.1。(产率：25.45％)。MS(ES)：m/z 535.09[M+H]+。
合成化合物566.2.使用通用程序B由566.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物566.2。(产率：30.11％)。MS(ES)：m/z 621.79[M+H]+。
合成化合物I-566.使用通用程序C由566.2合成化合物I-566。(产率：66.10％)。MS(ES)：m/z：537.60[M+H]+，LCMS纯度：99.82％，HPLC纯度：96.46％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，9.64(s，1H)，8.92-8.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.98(s，2H)，7.57(s，1H)，3.30(s，6H)，2.46(s，2H)，2.38(s，6H)，1.41(s，6H)。
实例567：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-567.
合成化合物567.1.使用通用程序A由13.4及351.4合成化合物567.1(产率：21.19％)。MS(ES)：m/z 571.07[M+H]+。
合成化合物567.2.使用通用程序B由567.1及环丙烷甲酰胺合成化合物567.2。(产率：64.50％)。MS(ES)：m/z 619.72[M+H]+。
合成I-567.使用通用程序C由567.2合成化合物I-567(产率：53.05％)。[M+H]+.MS(ES)：m/z：535.46[M+H]+，LCMS纯度：95.77％，HPLC纯度：96.36％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.76(s，1H)，10.84(s，1H)，8.97(s，1H)，8.25(s，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.26(t，1H)，3.52(s，2H)，3.29(s，3H)，2.05(s，1H)，1.41(s，6H)，0.81(bs，4H)。
实例568：合成N-(7-((4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-568.
合成化合物368.1.使用通用程序A由98.4及351.4合成化合物368.1。(产率：25.45％)。MS(ES)：m/z 535.09[M+H]+。
合成化合物368.2使用通用程序B由368.1及环丙烷甲酰胺合成化合物368.2。(产率：45.83％)。MS(ES)：m/z 583.74[M+H]+。
合成化合物I-368.使用通用程序C由368.2合成化合物I-368。(产率：74.02％)。MS(ES)：m/z：499.56[M+H]+，LCMS纯度：98.15％，HPLC纯度：98.32％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，10.66(s，1H)，8.82(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98-7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.17(s，2H)，2.48(s，3H)，2.00(s，1H)，1.40(s，6H)，0.78(bs，4H)。
实例569/570：合成(R)-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-569及(S)-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-570.
合成化合物I-569及I-570.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％D EA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出I-544(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-569(0.025g)。MS(ES)：m/z：490.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.26％，手性HPLC纯度：100％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.48(s，1H)，10.16(s，1H)，8.64(m，1H)，7.96-7.77(m，5H)，7.48-7.44(m，2H)，4.95-4.91(t，J＝15.8Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.22(s，3H)，2.61(s，3H)，2.42-2.32(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-570(0.027g)。MS(ES)：m/z 490.56[M+H]+，LCMS纯度：98.76％，HPLC纯度：97.57％，手性HPLC：(95.96％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：12.49(s，1H)，9.96(s，1H)，8.66(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.58(s，1H)，7.43-7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，4.92-4.89(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.22(s，3H)，2.48(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)。
实例571：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-571.
合成化合物571.1.使用通用程序A由13.4及616.7合成化合物571.1，获得2.0。(产率：30.49％)。MS(ES)：m/z 577.99[M+H]+。
合成化合物571.2.使用通用程序B由571.1及环丙烷甲酰胺合成化合物571.2。(产率：77.29％)。MS(ES)：m/z 626.64[M+H]+。
合成化合物I-571.使用通用程序C由571.2合成化合物I-571。(产率：97.09％)。MS(ES)：m/z：542.55[M+H]+，LCMS纯度：97.91％，HPLC纯度：96.91％，手性HPLC纯度：49.80％及48.78％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.26(t，1H)，4.72-4.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.23(s，3H)，2.28(s，2H)，2.20-2.19(d，1H)，2.06-2.03(t，1H)，1.81-1.75(m，1H)，0.79(bs，4H)。
实例572：合成N-(7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-572.
合成化合物572.1.使用通用程序A由98.4及616.7合成化合物572.1。(产率：30.63％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物572.2.使用通用程序B由572.1及环丙烷甲酰胺合成化合物572.2。(产率：73.13％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成化合物I-572.使用通用程序C由572.2合成化合物I-572。(产率：97.20％)。MS(ES)：m/z：506.66[M+H]+，LCMS纯度：98.02％，HPLC纯度：96.81％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，10.58(s，1H)，8.58(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77-7.69(m，2H)，4.69-4.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.20(s，3H)，3.17(s，2H)，2.49(s，3H)，2.30-2.14(m，4H)，0.76(bs，4H)。
实例573：合成6-((7-((2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-573.
合成化合物573.1.使用通用程序A由98.4及558.1合成化合物573.1。(产率：31.38％)。MS(ES)：m/z 456.96[M+H]+。
合成化合物573.2.使用通用程序B由573.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物573.2。(产率：55.02％)。MS(ES)：m/z 539.63[M+H]+。
合成化合物I-573.使用通用程序由573.2合成化合物I-573(产率：63.81％)。MS(ES)：m/z：455.57[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.75％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.50(s，1H)，9.88(s，1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.87-7.80(m，2H)，7.61-7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.02(s，1H)，3.78(s，3H)，2.47(s，3H)。
实例574：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-574.
合成化合物574.1.向4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三唑(0.500g，3.09mmol，1当量)于1，4-二恶烷(6mL)及水(4mL)中的溶液中添加320.1(0.845g，3.40mmol，1.5当量)及磷酸钾(1.97g，9.31mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-Pd2(dba)3(0.085g，9.31mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯574.1(0.300g，47.59％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]+。
合成化合物574.2.使用通用程序A由574.1及13.4合成化合物574.2。(产率：35.07％)。MS(ES)：m/z 490.91[M+H]+。
合成化合物574.3.使用通用程序B由574.2及6-氨基吡啶甲腈合成化合物574.2。(产率：53.48％)。MS(ES)：m/z 573.58[M+H]+。
合成化合物I-574.使用通用程序C由574.3合成化合物I-574。(产率：70.33％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：489.45[M+H]+，LCMS纯度：99.59％，HPLC纯度：98.21％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.51(s，1H)，10.06(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88-7.84(t，J＝12.4Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝，1H)，7.55-7.53(d，J＝，1H)，7.45-7.43(d，J＝，1H)，7.34-7.30(t，J＝，1H)，7.22(s，1H)，7.08(s，1H)，4.24(s，3H)，3.65(s，3H)。
实例575：合成3-异丙基-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-575.
合成化合物575.1.在室温下向6-氨基吡啶甲腈(3g，25.18mmol，1.0当量)于乙腈(30mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(9g，50.42mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯575.1(2.1g，42.11％)。MS(ES)：m/z 199.02[M+H]+。
合成化合物575.2.向575.1(2.1g，10.60mmol，1当量)于甲苯(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加异丙烯基硼酸(1.12g，12.72mmol，1.2当量)、碳酸钾(4.4g，31.81mmol，3当量)、三苯基膦(0.214g，2.12mmol，0.2当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将乙酸钯(II)(0.237g，1.06mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯575.2(1.35g，79.97％)。MS(ES)：m/z160.19[M+H]+。
合成化合物575.3.向575.2(1.35g，8.48mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得575.3(1.1g，80.46％)。MS(ES)：m/z 162.21[M+H]+。
合成化合物575.4.使用通用程序B由575.3及544.3合成化合物575.4，获得2.1。(产率：65.72％)。MS(ES)：m/z 616.75[M+H]+。
合成化合物I-575.使用通用程序C由575.4合成化合物I-575。(产率：92.66％)。MS(ES)：m/z：532.60[M+H]+，LCMS纯度：98.17％，HPLC纯度：96.25％，手性HPLC纯度：41.56％及58.18％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.45(s，1H)，9.87(s，1H)，8.69(s，1H)，7.93-7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86-7.84(d，J＝12.8Hz，2H)，7.79-7.71(m，1H)，7.63(s，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.21(s，3H)，2.48(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.27-1.17(m，6H)。
实例576：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-576.
合成化合物576.1.向556.2(1g，3.74mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加3-碘-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.914g，4.12mmol，1.1当量)、Cs2CO3(2.43g，74.90mmol，2.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2复合物(0.458g，0.561mmol，0.15当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌5小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在40％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯576.1(0.440g，49.96％)。MS(ES)：m/z 236.26[M+H]+。
合成化合物576.2.使用通用程序A由576.1及13.4合成化合物576.2，获得1.4。(产率：37.73％)。MS(ES)：m/z 521.94[M+H]+。
合成化合物576.3.使用通用程序B由576.2及环丙烷甲酰胺合成化合物576.3。(产率：49.95％)。MS(ES)：m/z 574.62[M+H]+。
合成化合物I-576.使用通用程序C由576.3合成化合物I-576(产率：71.61％)。MS(ES)：m/z：486.57[M+H]+，LCMS纯度：99.32％，HPLC纯度：98.84％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.25(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.39-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，1H)，6.80(s，1H)，6.40(s，1H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H)，2.31(s，3H)，1.98(s，1H)，0.79-0.72(m，4H)。
实例577：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-577.
合成化合物577.1.使用通用程序A由98.4及576.1合成化合物577.1。(产率：26.82％)。MS(ES)：m/z 485.96[M+H]+。
合成化合物577.2.使用通用程序B由577.1及环丙烷甲酰胺合成化合物577.2。(产率：41.81％)。MS(ES)：m/z 534.61[M+H]+。
合成化合物I-577.使用通用程序C由577.2合成化合物I-577。(产率：69.68％)。MS(ES)：m/z：450.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.77％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.35(s，1H)，10.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.53(t，J＝11.8Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝6.8Hz，1H)，6.41-6.40(d，J＝4.0Hz，1H)，3.85-3.78(d，6H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.97(s，1H)，0.75(bs，4H)。
实例578：合成2-(二氟甲基)-N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-578.
合成化合物578.1.使用通用程序A由13.4及481.3合成化合物578.1。(产率：15.47％)。MS(ES)：m/z 569.05[M+H]+。
合成化合物578.2.使用通用程序由578.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物578.2(产率：52.05％)。MS(ES)：m/z 655.76[M+H]+。
合成化合物I-578.使用通用程序C由578.2合成化合物I-578(产率：71.71％)。MS(ES)：m/z：571.70[M+H]+，LCMS纯度：98.32％，HPLC纯度：96.28％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.69(s，1H)，10.08(s，1H)，9.00(s，1H)，8.28(s，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.58(s，1H)，7.26(s，1H)，3.30(s，3H)，2.67(s，3H)，2.60(s，3H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)。
实例579：合成N5-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-N7-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-579.
合成化合物579.1.使用通用程序A由98.4及481.3合成化合物579.1。(产率：13.45％)。MS(ES)：m/z 533.07[M+H]+。
合成化合物579.2.使用通用程序由579.1及2，6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物579.2。(产率：42.99％)。MS(ES)：m/z 619.78[M+H]+。
合成I-579.使用通用程序C合成化合物。(产率：63.13％)。MS(ES)：m/z：535.66[M+H]+，LCMS纯度：99.42％，HPLC纯度：97.47％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.53(s，1H)，9.87(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，3.27(s，3H)，2.65(s，3H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)。
实例580：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-580.
合成化合物580.1.使用通用程序A由13.4及481.3合成化合物580.1。(产率：15.47％)。MS(ES)：m/z 569.05[M+H]+。
合成化合物580.2.使用通用程序B由580.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物580.1。(产率：57.84％)。MS(ES)：m/z 655.76[M+H]+。
合成I-580.使用通用程序C由580.2合成化合物I-580。(产率：57.37％)。MS(ES)：m/z：571.66[M+H]+，LCMS纯度：96.00％，HPLC纯度：95.99％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.59(s，1H)，9.84(s，1H)，9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.63(s，1H)，7.24(t，1H)，3.29(s，3H)，2.66(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40(s，6H)。
实例581：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-581.
合成化合物581.1.使用通用程序A由481.3及98.4合成化合物581.1。(产率：27.62％)。MS(ES)：m/z 519.43[M+H]+。
合成化合物581.2.使用通用程序B由581.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物581.2。(产率：54.80％)。MS(ES)：m/z 619.57[M+H]+。
合成I-581.使用通用程序C由581.2合成化合物I-581。(产率：61.08％)。MS(ES)：m/z：535.65[M+H]+，LCMS纯度，98.28％，HPLC纯度98.05％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.47(s，1H)，9.61(s，1H)，8.82(s，1H)，8.79(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.62(t，1H)，3.27(s，3H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，2.47(m，3H)，2.37(s，6H)。
实例582：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-582.
合成化合物582.1.向320.2(1g，4.21mmol，1当量)于二恶烷(20mL)及水(3mL)中的溶液中添加2-溴-4，5-二甲基噻唑1.1(1.62g，8.43mmol，2当量)及碳酸钾(1.7g，12.04mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.327g，4.01mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌12小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯582.1(0.580g，58.73％)。MS(ES)：m/z 235.32[M+H]+。
合成化合物582.2.使用通用程序A由582.1及13.4合成化合物582.2。(产率：28.84％)。MS(ES)：m/z 521.00[M+H]+。
合成化合物582.3.使用通用程序B由582.2及环丙烷甲酰胺合成化合物582.3。(产率：47.42％)。MS(ES)：m/z 569.64[M+H]+。
合成化合物I-582.使用通用程序C由582.3合成化合物I-582(产率：67.06％)。MS(ES)：m/z：485.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.88％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.52(s，1H)，10.61(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.22(t，1H)，3.91(s，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.02(s，1H)，0.77(bs，4H)。
实例583：合成6-((7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-583.
合成化合物583.1.向1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(5g，45.04mmol，1.0当量)于异丙醇(50mL)中的溶液中添加二碘甲烷(12.02g，45.04mmol，1.0当量)及亚硝酸异丁酯(1.55g，22.5mmol，0.5当量)。将反应混合物在55℃下搅拌6小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用25％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯1.1(3.1g，31.04％)。MS(ES)：m/z 223.05[M+H]+。
合成化合物583.2.向含化合物583.1(0.5g，2.25mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(0.8mL)及水(0.2mL)的混合物中添加化合物264.4(0.73g，2.47mmol，1.1当量)及碳酸钾(0.93g，6.7mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.36g，0.4mmol，0.2当量)且再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷来对此进行纯化，获得纯583.2(0.310g，51.88％)。MS(ES)：m/z 266.53[M+H]+。
合成化合物583.3.使用通用程序A由582.2及98.4合成化合物583.3。(产率：21.60％)。MS(ES)：m/z 516.23[M+H]+。
合成化合物583.4.使用通用程序B由583.3及6-氨基吡啶甲腈合成化合物583.4。(产率：46.40％)。MS(ES)：m/z 598.24[M+H]+。
合成I-583.使用通用程序C由583.4合成化合物I-583。(产率：59.85％)。MS(ES)：m/z：514.64[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.58(s，1H)，10.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12-8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01-7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.81(t，J＝16.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43-7.42(d，J＝6.9Hz，1H)，6.49(s，1H)，2.30(s，3H)，2.48(s，3H)，3.24(s，3H)，3.79(s，3H)。
实例584：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5-(3-甲氧基丙基)噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-584.
合成化合物584.1.在0℃下向戊烷-1，5-二醇(20g，192.03mmol，1.0当量)于四氢呋喃(600mL)中的溶液中添加氢化钠(5.5g，230.6mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。随后将碘代甲烷(27.30g，192.03mmol，1.0当量)添加到反应混合物中且在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物584.1(6.2g，27.32％)。MS(ES)：m/z 119.18[M+H]+。
合成化合物584.2.在-60℃下向乙二酰氯(8g，63.05mmol，1.2当量)于CH2Cl2(60mL)中的溶液中逐滴添加二甲基亚砜(12.3g，157.62mmol，3.0当量)。随后将584.1(6.2g，52.46mmol，1.0当量)于CH2Cl2(60mL)中的溶液添加到反应混合物中。在-60℃下搅拌反应混合物30分钟。在-60℃下添加三乙胺(26.58g，262.71mmol，5.0当量)且在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用CH2Cl2萃取。有机层用1M HCl溶液及碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物584.2(3g，49.23％)。MS(ES)：m/z 117.16[M+H]+。
合成化合物584.3.在0℃下向584.2(3g，25.83mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中逐滴添加含溴(4.1g，25.83mmol，1.0当量)的1，4-二恶烷(25mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将硫脲(3.7g，51.72mmol，2.0当量)、乙醇(25mL)添加到反应混合物中且在室温下搅拌反应混合物18小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩以获得残余物，将残余物溶解于CH2Cl2中且用1M HCl溶液萃取。通过使用30％氢氧化铵溶液使水层为碱性且用CH2Cl2再次萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯584.3(1.7g，38.22％)。MS(ES)：m/z 173.25[M+H]+。
合成化合物584.4.在0℃下在氮气环境下，向溴化铜(2.6g，11.8mmol，1.2当量)于乙腈(20mL)中的溶液中添加亚硝酸第三丁酯(1.5g，14.8mmol，1.5当量)。将含化合物584.3(1.7g，9.87mmol，1.0当量)的乙腈(20mL)逐滴添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到1M HCl溶液中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯584.4(1.4g，60.07％)。MS(ES)：m/z 237.13[M+H]+。
合成化合物584.5.使用通用程序A由584.4及288.4合成化合物584.5。
合成化合物584.6.向584.5(1.4g，5.93mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(20mL)及水(1.8mL)中的溶液中添加288.4(5.28g，17.79mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将(1，1′-双[二苯膦基]二茂铁)二氯化钯(II)(0.433g，5.93mmol，0.1当量)、碳酸钾(2.5g，17.79mmol，3.0当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯584.6(0.410g，21.18％)。MS(ES)：m/z 327.43[M+H]+。
合成化合物584.7使用通用程序B由584.6及环丙烷甲酰胺合成化合物584.7。(产率：57.22％)。MS(ES)：m/z 661.76[M+H]+。
合成I-584.使用通用程序C由584.7合成化合物I-584。(产率：65.48％)。MS(ES)：m/z：577.66[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.17％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.75(s，1H)，10.83(s，1H)，8.97(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(s，2H)，7.90-7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.27(t，1H)，3.39(s，2H)，3.27(s，6H)，2.96-2.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06(s，1H)，1.92-1.88(t，J＝6.8Hz，2H)，0.82(s，4H)。
实例585：合成N7-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-585.
合成化合物585.1.使用通用程序A由98.4及264.5合成化合物585.1。(产率：19.84％)。MS(ES)：m/z 516.03[M+H]+。
合成化合物585.2使用通用程序由585.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物585.2。(产率：44.21％)。MS(ES)：m/z 641.69[M+H]+。
合成化合物I-585.使用通用程序C由585.2合成化合物I-585。(产率：69.07％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：557.67[M+H]+，LCMS纯度：97.28％，HPLC纯度：97.58％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.53(s，1H)，9.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，3H)，7.74-7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.27-7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.26(s，3H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)。
实例586：合成(R)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-586.
合成化合物586.1.在10℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.5g，13.64mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中逐滴添加硫代甲醇钠水溶液。在20℃下搅拌反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中且搅拌2小时。随后过滤反应混合物，且用水洗涤。在真空中浓缩滤液，获得586.1(3g，88.68％)。MS(ES)：m/z 249.09[M+H]+。
合成化合物586.2.向586.1(3g，13.75mmol，1.0当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.33g，20.63mmol，1.5当量)于四氢呋喃(60mL)及水(10mL)的混合物中的溶液中。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将1，1′-双(二苯基磷烷基)二茂铁(1g，1.375mmol，0.1当量)、碳酸钾(5g，36.29mmol，3当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在60℃下再搅拌3小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯586.2(1.4g，45.99％)。MS(ES)：m/z 224.33[M+H]+。
合成化合物586.3.向586.2(1.4g，6.33mmol，1.0当量)于乙醇(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.110g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续24小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得586.3(0.600g，42.47％)。MS(ES)：m/z 224.33[M+H]+。
合成化合物586.4.向586.3(0.600g，2.69mmol，1当量)于乙酸(130mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(0.663g，0.195mmol，7.26当量)及钨酸钠二水合物(0.711g，0.003mmol，0.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中且过滤沉淀产物，用25％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得586.4。(0.520g，产率：75.81％)。MS(ES)：m/z 256.33[M+H]+。
合成化合物586.5及586.5a使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出586.4(0.900g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯586.5(0.240g)。MS(ES)：m/z：256.33[M+H]+。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯586.5a(0.270g)。MS(ES)：m/z：256.43[M+H]+。
合成化合物586.6.使用通用程序A由586.5及98.4合成化合物586.6(产率：25.18％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物586.7.使用通用程序B由586.6及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物586.7。(产率：45.01％)。MS(ES)：m/z 608.73[M+H]+。
合成化合物I-586.使用通用程序C由586.7合成化合物I-586。(产率：71.42％)。MS(ES)：m/z：524.66[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.58％，手性HPLC：(99.46％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.27(s，1H)，9.02(s，1H)，8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81-7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.24(s，1H)，4.76(s，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.07(s，2H)，3.95(s，2H)，3.84-3.77(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.20(s，3H)，2.43(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.69-1.59(m，3H)，1.49-1.42(m，2H)。
实例587：合成(R)-N5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-587.
合成化合物587.1.使用通用程序A由98.4及586.5a合成化合物587.1(产率：23.61％)。MS(ES)：m/z 506.03[M+H]+。
合成化合物587.2.使用通用程序B由587.1及6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-胺合成化合物587.2。(产率：58.17％)。MS(ES)：m/z 608.73[M+H]+。
合成化合物I-587.使用通用程序C由587.2合成化合物I-587。(产率：46.43％)。MS(ES)：m/z：524.69[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：(99.54％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.25(s，1H)，9.01(s，1H)，8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.09(s，1H)，6.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.44-4.42(m，1H)，4.06(s，3H)，3.95(s，2H)，3.58(s，1H)，3.20(s，3H)，2.43(s，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.80(s，2H)，1.47-1.44(m，2H)，1.25(s，1H)，0.87(s，1H)。
实例588：合成N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-588.
合成588.1在室温下向320.2(10g，33.65mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液中添加过碘酸钠(22.9g，67.34mmol，2当量)、乙酸铵(5.18g，67.34mmol，2当量)及水(50mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用丙酮洗涤。在真空中浓缩滤液，获得残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得588.1(4.2g，58.04％)。MS(ES)：m/z 216.03[M+H]+。
合成化合物588.2.在室温下向588.1(0.750g，3.49mmol，1当量)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加磷酸钾(0.756g，3.49mmol，1当量)、三苯基膦(0.091g，3.49mmol，0.1当量)。在氩气气氛下将乙酰基丙酮酸镍(II)(0.089g，3.49mmol，0.1当量)、过氧化二叔丁基(0.611g，4.18mmol，1.2当量)添加到反应混合物中。在120℃下加热反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯588.2(0.280g，31.20％)。MS(ES)：m/z 258.30[M+H]+。
合成化合物588.3.使用通用程序A由588.2及13.4合成化合物588.3。(产率：23.73％)。MS(ES)：m/z 543.98[M+H]+。
合成化合物588.4.使用通用程序B由588.3及环丙烷甲酰胺合成化合物588.4。(产率：51.24％)。MS(ES)：m/z 592.63[M+H]+。
合成化合物I-588.使用通用程序C由588.4合成化合物I-588。(产率：80.71％)。MS(ES)：m/z：508.51[M+H]+，LCMS纯度：97.29％，HPLC纯度：95.60％，手性HPLC：(50％，50％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.70(s，1H)，10.78(s，1H)，8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，2H)，7.27(t，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.96-3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.83-3.78(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.23(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.81-0.79(m，4H)。
实例589：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-589.
合成化合物589.1.向4-溴-2-甲氧基苯胺(10g，49.49mmol，1当量)于二恶烷(100mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(18.78g，74.25mmol，1.5当量)及碳酸钾(20.49g，14.85mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.21g，1.48mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯589.1(8.7g，70.56％)。MS(ES)：m/z 250.12[M+H]+。
合成化合物589.2.向589.1(2g，8.03mmol，1当量)于二恶烷(40mL)及水(6mL)中的溶液中添加3-碘-1，5-二甲基-1H-吡唑(3.57g，16.06mmol，2当量)及碳酸钾(7.8g，24.09mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.655g，0.803mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯589.2(0.800g，45.86％)。MS(ES)：m/z 218.27[M+H]+。
合成化合物589.3.使用通用程序A由589.2及13.4合成化合物589.3。(产率：16.01％)。MS(ES)：m/z 503.95[M+H]+。
合成化合物589.4.使用通用程序B由589.3及环丙烷甲酰胺合成化合物589.4。(产率：59.27％)。MS(ES)：m/z 552.60[M+H]+。
合成化合物I-589.使用通用程序C由589.4合成化合物I-589。(产率：72.61％)。MS(ES)：m/z：468.62[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.50％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.46(s，1H)，10.54(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21(s，1H)，6.54(s，1H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，2.30(s，3H)，2.00(s，1H)，0.76(bs，4H)。
实例590：合成N-(7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-590.
合成化合物590.1.使用通用程序A由98.4及589.2合成化合物590.1。(产率：18.38％)。MS(ES)：m/z 467.97[M+H]+。
合成化合物590.2.使用通用程序B由590.1及环丙烷甲酰胺合成化合物590.2。(产率：67.92％)。MS(ES)：m/z 516.62[M+H]+。
合成化合物I-590.使用通用程序C合成化合物I-590。(产率：69.04％)。MS(ES)：m/z：432.62[M+H]+，LCMS纯度：97.71％，HPLC纯度：98.66％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.36(s，1H)，10.43(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，6.52(s，1H)，3.91(s，3H)，3.77(s，3H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，1.98(s，1H)，0.76(bs，4H)。
实例591：合成(R)-N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)环丙烷甲酰胺，I-591.
合成化合物591.1.使用通用程序A由98.4及332.5合成化合物591.1(产率：26.46％)。MS(ES)：m/z 520.06[M+H]+。
合成化合物591.2.使用通用程序B由591.1及环丙烷甲酰胺合成化合物591.2。(产率：53.33％)。MS(ES)：m/z 568.71[M+H]+。
合成I-591.使用通用程序C由591.2合成化合物I-591。(产率：67.08％)。MS(ES)：m/z：484.45[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.24％，手性HPLC：(97.32％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.41(s，1H)，10.73(s，1H)，8.53(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.02-4.99(t，J＝7.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.60(s，3H)，2.41-2.39(m，2H)，1.99(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.33(s，3H)，1.30(s，3H)，0.78-0.76(m，4H)。
实例I-592：合成(S)-N-(7-((4-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺.
合成化合物592.1.使用通用程序A由98.4及332.5合成化合物592.1(产率：21.44％)。MS(ES)：m/z 520.06[M+H]+。
合成化合物592.2.使用通用程序B由592.1及环丙烷甲酰胺合成化合物592.2。(产率：56.60％)。MS(ES)：m/z 568.71[M+H]+。
合成I-592.使用通用程序C由592.2合成化合物I-592。(产率：68.63％)。MS(ES)：m/z：484.66[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.73％，手性HPLC：(100％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.52(s，1H)，10.58(s，1H)，8.50(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，5.00-4.97(t，J＝8Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.49(s，3H)，2.41-2.36(m，2H)，1.99-1.98(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.33(s，3H)，1.29(s，3H)，0.77-0.75(m，4H)。
实例593/594：合成(R)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-593及
(S)-N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-594.
合成化合物I-593及I-594.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％D EA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出I-571(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-593(0.035g)。MS(ES)：m/z：542.52[M+H]+，MS(ES)：m/z：542.65[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.59％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.67(s，1H)，10.74(s，1H)，8.74(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.25(t，1H)，4.72-4.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.22(s，3H)，2.24(s，2H)，2.19(s，1H)，2.05-2.02(t，1H)，1.81-1.77(s，1H)，0.80(bs，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-594(0.035g)。MS(ES)：m/z：542.52[M+H]+MS(ES)：m/z：542.65[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.65(s，1H)，10.74(s，1H)，8.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.24(t，1H)，4.09(s，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.19(s，3H)，2.24(s，2H)，2.16(s，2H)，2.05-2.02(t，1H)，1.81-1.77(s，1H)，0.79(bs，4H)。
实例595/596：合成(R)-3-异丙基-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-595及(S)-3-异丙基-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-596.
合成化合物I-595及I-596.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出I-575(0.100g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-595(0.025g)。MS(ES)：m/z 532.69[M+H]+，LCMS纯度：99.53％，HPLC纯度：98.96％，手性HPLC：(100％)，1HNMR(MeOD，400MHz)：12.46(s，1H)，9.89(s，1H)，8.70(s，1H)，7.94-7.91(d，J＝9.2Hz，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.79-7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，4.92-4.89(t，J＝6.8Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.88-3.82(s，1H)，3.215(s，3H)，2.481(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.77-1.73(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-596(0.027g)。MS(ES)：m/z 532.56[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.94％，手性HPLC：(98.12％)，1H NMR(MeOD，400MHz)：12.46(s，1H)，9.89(s，1H)，8.70(s，1H)，7.94-7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.79-7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，4.92-4.89(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.88-3.85(s，1H)，3.21(s，3H)，2.48(s，3H)，2.38-2.34(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.78-1.73(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。
实例597：合成N5-(6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-3-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-597.
合成化合物597.1.在50℃下加热环戊酮(1g，11.89mmol，1当量)于乙醛酸单水合物(10mL)中的溶液5小时。随后在0℃下冷却反应混合物。在0℃下将水合肼(0.893g，17.83mmol，1.5当量)添加到反应混合物中。在50℃下加热反应混合物5小时。在完成后，过滤反应混合物，且用乙醚洗涤。在真空中浓缩滤液，获得粗产物。用丙酮使粗物质再结晶，获得纯597.1。(产率：61.78％)。MS(ES)：m/z 137.15[M+H]+。
合成化合物597.2.在100℃下加热597.1(1.5g，11.02mmol，1当量)于磷酰氯(15mL)中的溶液2小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗产物。将粗物质转移到饱和碳酸氢盐溶液中且用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯597.2。(产率：52.84％)。MS(ES)：m/z 155.60[M+H]+。
合成化合物597.3.使用通用程序A由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物597.3。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物597.4.使用通用程序B由597.3及苯甲胺合成化合物597.4。(产率：53.08％)。MS(ES)：m/z 492.61[M+H]+。
合成化合物597.5.向597.4(0.310g，630.58mmol，1.0当量)于MeOH(2mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯/炭(0.050g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续36小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得597.5(0.150g，59.25％)。MS(ES)：m/z 402.49[M+H]+。
合成化合物597.6.使用通用程序B由597.2及597.5合成化合物597.6。(产率：24.72％)。MS(ES)：m/z 520.62[M+H]+。
合成化合物I-597.使用通用程序C由597.6合成化合物I-597。(产率：62.14％)。MS(ES)：m/z：436.62[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.39％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.47(s，1H)，9.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.14(s，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.73-7.70(t，J＝12.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32-7.29(t，J＝12.0Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.99-2.90(m，4H)，2.46(s，3H)，2.09-2.05(t，J＝12.2Hz，2H)。
实例598：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-598.
合成化合物598.1.使用通用程序A由13.4及598.1a合成化合物598.1(产率：13.56％)。MS(ES)：m/z 491.90[M+H]+。
合成化合物598.2.使用通用程序B由598.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物598.2。(产率：52.46％)。MS(ES)：m/z 574.56[M+H]+。
合成I-598.使用通用程序C由598.2合成化合物I-598。(产率：67.84％)。MS(ES)：m/z：490.45[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.540(s，1H)，10.08(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.22(s，1H)，7.11(t，1H)，3.73(s，3H)，2.71(s，3H)。
实例599：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-599.
合成化合物599.1.使用通用程序A由13.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物599.1。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物599.2.使用通用程序B由599.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物599.2。(产率：39.21％)。MS(ES)：m/z 583.55[M+H]+。
合成化合物I-599.使用通用程序C由599.2合成化合物I-599。(产率：74.80％)。MS(ES)：m/z：499.58[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.66(s，1H)，10.17(s，1H)，8.90(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96-7.88(m，3H)，7.78-7.74(t，J＝16.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，3.23(s，3H)。
实例600：合成2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-600.
合成化合物600.1.使用通用程序A由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物600.1。(产率：46.65％)。MS(ES)：m/z 421.91[M+H]+。
合成化合物600.2.使用通用程序B由600.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物600.2。(产率：41.21％)。MS(ES)：m/z 547.57[M+H]+。
合成化合物I-600.使用通用程序C由600.2合成化合物I-600。(产率：54.80％)。MS(ES)：m/z：463.35[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.33％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，9.99(s，1H)，8.73(s，1H)，8.09-8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.85(m，3H)，7.74-7.71(t，1H)，7.56(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，3.21(s，3H)，2.51(s，3H)。
实例601：合成N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-601.
合成化合物601.1.向3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮1(15g，105.52mmol，1.0当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加氢硼化钠(12g，316.9mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物48小时。随后将苯(100mL)及对甲苯磺酸(2g，10.56mmol，0.1当量)添加到反应混合物中，且在室温下搅拌反应混合物24小时。在反应完成之后，将乙醚添加到反应混合物中且用水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物601.1(13g，96.12％)。MS(ES)：m/z 129.17[M+H]+。
合成化合物601.2.在-78℃下向601.1(5g，39.06mmol，1.0当量)、六甲基磷酰胺(8.75g，48.82mmol，1.25当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基钾。随后，将1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺1.2(17.4g，48.82mmol，1.25当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液添加到反应混合物中。在-78℃下搅拌反应混合物2小时且使其达到0℃并在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物转移到氢氧化钠水溶液中且用水稀释并用乙醚萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物601.2(5g，49.25％)。MS(ES)：m/z 261.23[M+H]+。
合成化合物601.3.向601.2(4.35g，16.72mmol，1.0当量)于1，4-二恶烷(50mL)中的溶液中添加4，4，5，5-四甲基-2-(3-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6g，16.72mmol，1.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将Pd2(dba)3(3g，3.34mmol，0.2当量)、碳酸钾(6.9g，50.19mmol，3.0当量)、三环己基膦(0.936g，3.34mmol，0.2当量)添加到反应混合物中且通过氩气再次脱气20分钟。将反应混合物在90℃下再搅拌30分钟。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯601.3(2.5g，48.03％)。MS(ES)：m/z 312.35[M+H]+。
合成化合物601.4.向601.3(2.5g，8.038mmol，1.0当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.3g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得601.4(0.600g，26.37％)。MS(ES)：m/z 384.39[M+H]+。
合成化合物601.5.使用通用程序A由98.4及601.4合成化合物601.5(产率：31.31％)。MS(ES)：m/z 534.08[M+H]+。
合成化合物601.6.使用通用程序B由601.5及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物。(产率：74.54％)。MS(ES)：m/z 620.79[M+H]+。
合成化合物I-601.使用通用程序C由601.6合成化合物I-601。(产率：97.90％)，MS(ES)：m/z：536.90[M+H]+，LCMS纯度：95.30％，HPLC纯度92.74％，手性HPLC：(49％，48％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.51(s，1H)，9.57(s，1H)，8.86(s，1H)，8.57(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.37-4.34(d，J＝10.8Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.35(s，2H)，1.79-1.77(m，1H)，1.62(s，2H)，1.08(s，3H)，0.86(s，3H)。
实例602：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-602.
合成化合物602.1.使用通用程序A由13.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物602.1。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物602.2.使用通用程序B由602.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物602.2。(产率：31.05％)。MS(ES)：m/z 540.56[M+H]+。
合成化合物I-602.使用通用程序C由602.2合成化合物I-602。(产率：53.85％)。MS(ES)：m/z：456.51[M+H]+，LCMS纯度：99.07％，HPLC纯度：98.90％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.66(s，1H)，10.14(s，1H)，8.87(s，1H)，8.15-8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89-7.81(m，2H)，7.57(s，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.18(s，1H)，3.22(s，3H)。
实例603：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-603.
合成化合物603.1.使用通用程序A由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物603.1，获得1.2。(产率：37.17％)。MS(ES)：m/z 421.91[M+H]+。
合成化合物603.2.使用通用程序B由603.1及6-氨基吡啶甲腈合成化合物603.2。(产率：27.86％)。MS(ES)：m/z 504.58[M+H]+。
合成化合物I-603.使用通用程序C由603.2合成化合物I-603。(产率：60.03％)。MS(ES)：m/z：420.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.60％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.46(s，1H)，10.00(s，1H)，8.75(s，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.85-7.80(m，2H)，7.59(s，1H)，7.44-7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(t，1H)，3.22(s，3H)，2.48(s，3H)。
实例604：合成N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-604.
合成化合物604.1.使用通用程序A由98.4及588.2合成化合物604.1。(产率：26.20％)。MS(ES)：m/z 508.00[M+H]+。
合成化合物604.2.使用通用程序B由604.1及环丙烷甲酰胺合成化合物604.2。(产率：80.72％)。MS(ES)：m/z 556.65[M+H]+。
合成化合物I-604.使用通用程序C由604.2合成化合物I-604。(产率：97.35％)。MS(ES)：m/z：472.67[M+H]+，LCMS纯度：98.23％，HPLC纯度：96.84％，手性HPLC：(50.77％，49.23％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.51(s，1H)，10.59(s，1H)，8.60(s，1H)，7.91(s，2H)，7.72(s，2H)，4.69-4.66(m，1H)，4.12(s，2H)，3.94-3.81(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.75(s，3H)，2.51(s，3H)，1.99(s，1H)，0.67-0.63(bs，4H)。
实例605：合成2-(二氟甲基)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-605.
合成化合物605.1.使用通用程序A由13.4及601.4合成化合物605.1(产率：24.48％)。MS(ES)：m/z 570.06[M+H]+。
合成化合物605.2.使用通用程序B由605.1及5，6-二甲基吡嗪-2-胺合成化合物605.2。(产率：69.42％)。MS(ES)：m/z 656.77[M+H]+。
合成I-605.使用通用程序C合成化合物I-605。(产率：90.82％)。[M+H]+MS(ES)：m/z 572.71[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：(45.56％，54.44％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.55(s，1H)，9.78(s，1H)，8.98(s，1H)，8.75(s，1H)，7.92-7.92(d，J＝1.6Hz 1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.22(t，1H)，4.39-4.36(d，J＝10.4Hz，1H)，3.59-3.56(d，J＝11.2Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，1.81-1.81(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.08(s，3H)，0.87(s，3H)。
实例606：合成N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-2-甲基-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-606.
合成化合物606.1使用通用程序A由98.4及574.1合成化合物606.1。(产率：35.07％)。MS(ES)：m/z 454.91[M+H]+。
合成化合物606.2.使用通用程序B由606.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物606.2。(产率：53.48％)。MS(ES)：m/z 580.5[M+H]+。
合成化合物I-606.使用通用程序C由606.2合成化合物I-606。(产率：70.33％)。[M+H]+MS(ES)：m/z：496.58[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.38％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.86(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88-7.84(t，J＝12.4Hz，1H)，7.63-7.61(d，1H)，7.57-7.55(d，1H)，7.27-7.22(m，3H)，4.24(s，3H)，3.65(s，3H)，2.49(s，3H)。
实例607：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-乙氧基吡啶甲腈，I-607.
合成化合物607.1.使用通用程序A由608.3及13.4合成化合物607.1。(产率：54.27％)。MS(ES)：m/z 475.88[M+H]+。
合成化合物607.2.使用通用程序B由607.1及6-氨基-3-乙氧基吡啶甲腈合成化合物607.2。(产率：28.94％)。MS(ES)：m/z 602.61[M+H]+。
合成化合物I-607.使用通用程序C由607.2合成化合物I-607。(产率：66.05％)。MS(ES)：m/z：518.46[M+H]+，LCMS纯度：99.04％，HPLC纯度：99.13％，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.57(s，1H)，9.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.35(s，1H)，7.22(t，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.29(s，3H)，1.39-1.19(m，3H)。
实例608：合成3-乙氧基-6-((7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-608.
合成化合物608.1.在室温下向2，4-二氟-1-硝基苯1(10g，62.86mmol，1.0当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加吡啶(12.4g，157.2mmol，2.5当量)。在0℃下将含硫代甲醇钠(16.70g，69.18mmol，1.1当量)的MeOH(10mL)溶液逐滴添加到反应混合物中。在0℃下搅拌反应物15分钟。在完成后，将反应混合物转移到冰冷水中以获得沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤且充分干燥，获得608.1(6g，50.99％)。MS(ES)：m/z 188.19[M+H]+。
合成化合物608.2.在0℃下向608.1(6g，32.05mmol，1当量)于乙酸(6mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(45mL)及钨酸钠二水合物(7.4g，22.45mmol，0.7当量)。在65℃下搅拌反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中且过滤沉淀产物，用水洗涤并充分干燥，获得1.2。(5g，产率：71.17％)。MS(ES)：m/z 220.19[M+H]+。
合成化合物608.3.向608.2(5g，22.81mmol，1.0当量)于MeOH(200mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，获得608.3(3.8g，88.04％)。MS(ES)：m/z 190.20[M+H]+。
合成化合物608.4.使用通用程序A由608.3及98.4合成化合物608.4。(产率：7.82％)。MS(ES)：m/z 439.90[M+H]+。
合成化合物608.5.使用通用程序B由608.4及6-氨基-3-乙氧基吡啶甲腈合成化合物608.5。(产率：45.26％)。MS(ES)：m/z 566.62[M+H]+.
合成I-608.使用通用程序C由608.5合成化合物I-608。(产率：67.13％)。MS(ES)：m/z：482.51[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.27％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.43(s，1H)，9.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.03-8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77-7.69(m，3H)，7.40(s，1H)，4.24-4.19(m，2H)，3.27(s，3H)，2.47(s，3H)，1.38-1.35(m，3H)。
实例609/610：合成(R)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-609及(S)-N5-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-N7-(4-(5，5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-610.
合成化合物I-609及I-610.使用管柱(CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA HEX∶IPA(50∶50)流动速率分离出I-601(0.095g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-609(0.025g)。MS(ES)：m/z 536.70[M+H]+，LCMS纯度：98.44％，HPLC纯度：99.78％，手性HPLC：(99.26％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.40(s，1H)，9.56(s，1H)，8.87(s，1H)，8.591(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.73-7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，4.37-4.34(d，J＝10.8Hz，1H)，3.58-3.55(d，J＝11.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，1.77(s，2H)，1.67-1.63(m，3H)，1.08(s，3H)，0.87(s，3H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-610(0.050g)。MS(ES)：m/z 536.70[M+H]+，LCMS纯度：98.07％，HPLC纯度：99.25％，手性HPLC：(95.29％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：12.45(s，1H)，9.57(s，1H)，8.87(s，1H)，8.58(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.73-7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，4.37-4.35(d，J＝9.2Hz，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.20(s，3H)，2.46(s，3H)，2.36(s，6H)，1.80-1.77(m，2H)，1.65-1.58(m，3H)，1.08(s，3H)，0.87(s，3H)。
实例611/612：合成(R)-N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-611及(S)-N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺I-612.
合成化合物I-611及I-612.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出I-604(0.080g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-611(0.013g)。MS(ES)：m/z：472.57[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.02％，手性HPLC：(100％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.49(s，1H)，10.59(s，1H)，8.61(s，1H)，8.00(s，1H)，7.74-7.70(m，3H)，4.70-4.68(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.20(s，3H)，2.49(s，3H)，2.06(s，1H)，0.91-0.88(s，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-612(0.012g)。MS(ES)：m/z：472.57[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.61％，手性HPLC：(95.84％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：10.59(s，1H)，8.61(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76-7.68(m，3H)，4.70-4.68(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16-4.14(m，2H)，3.92(s，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.20(s，3H)，2.49(s，3H)，2.06(s，1H)，0.91-0.87(s，4H)。
实例613/614：合成(R)-N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-613及(S)-N-(7-((4-(1，4-二恶烷-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-614.
合成化合物I-613及I-614.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的DEA_HEX_IPA-MEOH-DCM(40-40-20)流动速率分离出I-588(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯I-613(0.025g)。MS(ES)：m/z：508.66[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.70％，手性HPLC：(100％)，1HNMR(DMSO，400MHz)：13.68(s，1H)，10.76(s，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.25(t，1H)，4.71-4.69(m，1H)，3.94(s，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.21(s，3H)，2.04-2.02(m，1H)，0.810-0.78(m，4H)。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯I-614(0.027g)。MS(ES)：m/z：508.66[M+H]+，LCMS纯度：99.45％，HPLC纯度：98.84％，手性HPLC：(98.32％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.69(s，1H)，10.77(s，1H)，8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，2H)，7.26(t，1H)，4.72-4.70(m，1H)，3.93(s，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.66-3.60(m，1H)，3.39(s，1H)，3.28(s，3H)，2.05-2.03(m，1H)，0.81-0.79(m，4H)。
实例615：合成(R)-N-(7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-615.
合成化合物615.1及615.1a.使用管柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)及4mL/min的0.1％DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)流动速率分离出616.7(0.293g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在真空中于30℃下浓缩FR-a，得到纯615.1(0.110g)。MS(ES)：m/z：292.31[M+H]+。在真空中于30℃下浓缩FR-b，得到纯615.1a(0.107g)。MS(ES)：m/z：292.31[M+H]+。
合成化合物615.2.使用通用程序A由615.1及98.4合成化合物615.2。(产率：37.51％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物615.3.使用通用程序B由615.2及环丙烷甲酰胺合成化合物615.3。(产率：79.99％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成化合物I-615.使用通用程序C由615.3合成化合物I-615。(产率：80.62％)。MS(ES)：m/z：506.73[M+H]+，LCMS纯度：97.00％，HPLC纯度：96.34％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.49(s，1H)，10.58。
实例616：合成(S)-N-(7-((4-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-616.
合成化合物616.1.在0℃下向4-溴-2-(甲磺酰基)苯胺1(1g，4.00mmol，1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.350g，14.0mmol，3.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟。在0℃下将苯甲基溴(2g，12.4mmol，3当量)逐滴添加到反应混合物中持续小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯616.1。(0.500g，29.06％)。MS(ES)：m/z 431.36[M+H]+。
合成化合物616.2.向616.1(1g，2.23mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.3g，23.25mmol，10当量)及DCM[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.79g，4.6mmol，2当量)。通过氩气使反应混合物脱气20分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯616.2(0.900g，94.58％)。MS(ES)：m/z 410.50[M+H]+。
合成化合物616.3.在室温下向616.2(4g，9.77mmol，1当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加异丙醇钛(1.4g，4.9mmol，0.5当量)。在30分钟之后，在室温下将溴化乙基镁(2.67g，19.55mmol，2当量)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到616.3(3.5g，87.92％)。MS(ES)：m/z 408.53[M+H]+。
合成化合物616.4.向616.3(0.800g，1.96mmol，1.0当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.541g，3.9mmol，2.0当量)、啡啉(0.070g，0.39mmol，0.2当量)及碘化铜(0.037g，0.196mmol，0.1当量)。将2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.58g，7.84mmol，4当量)于乙腈(2mL)中的溶液添加到反应混合物中且在80℃下加热反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到粗物质。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯616.4(0.540g，51.94％)。MS(ES)：m/z 530.60[M+H]+。
合成化合物616.5在室温下向616.4(0.540g，1.02mmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.076g，2.04mmol，2当量)。随后在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得616.5(0.480g，96.16％)。MS(ES)：m/z 490.58[M+H]+。
合成化合物616.6.在室温下向616.5(0.510g，1.04mmol，1当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.020g，0.104mmol，0.1当量)。随后在120℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯616.6(0.462g，94.05％)。MS(ES)：m/z 472.56[M+H]+。
合成化合物616.7.向616.6(0.462g，979.72mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得616.7(0.250g，87.59％)。MS(ES)：m/z 292.31[M+H]+。通过手性HPLC将616.7解析成其对映异构体。
合成化合物616.8.使用通用程序A由(S)-616.7及98.4合成化合物616.8。(产率：35.10％)。MS(ES)：m/z 542.01[M+H]+。
合成化合物616.9.使用通用程序B由616.8及环丙烷甲酰胺合成化合物616.9。(产率：77.54％)。MS(ES)：m/z 590.66[M+H]+。
合成化合物I-616.使用通用程序C由616.9合成化合物I-616。(产率：87.48％)。MS(ES)：m/z：506.51[M+H]+，LCMS纯度：96.29％，HPLC纯度：96.21％，手性HPLC纯度：98.21％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.54(s，1H)，10.60(s，1H)，8.57(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(s，2H)，4.70-4.67(d，J＝10.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.94-3.78(m，2H)，3.21-3.18(d，J＝10.6Hz，4H)，2.28(s，1H)，2.10(s，1H)，1.25(s，2H)，0.76(bs，4H)。
实例617：合成N5-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)-2-(二氟甲基)-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-617.
合成化合物617.1.在0℃下向2-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶1(3g，19.53mmol，1当量)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中逐份添加间氯过苯甲酸(11.75g，68.35mmol，3.5当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯617.1(3g，90.57％)。MS(ES)：m/z 170.61[M+H]+。
合成化合物617.2.在100℃下加热617.1(3g，19.53mmol，1当量)于乙酸酐(30mL)中的溶液4小时。在反应完成之后，在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物。将粗物质转移到饱和NaHCO3溶液中且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯617.2(3g，80.14％)。MS(ES)：m/z 212.65[M+H]+。
合成化合物617.3.在室温下向617.2(3g，14.17mmol，1当量)于MeOH(24mL)及水(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.86g，49.76mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到水中且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在40％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯617.3(2.2g，91.51％)。MS(ES)：m/z 170.61[M+H]+。
合成化合物617.4.在0℃下向617.3(2.2g，12.97mmol，1当量)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加戴斯马丁(Dess martin)高碘烷(8.28g，19.52mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯617.4(1.8g，82.80％)。MS(ES)：m/z168.59[M+H]+。
合成化合物617.5.在0℃下向617.4(0.850g，5.07mmol，1当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(4.1g，25.44mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移到饱和NaHCO3溶液中，且用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯617.5(0.410g，42.64％)。MS(ES)：m/z 190.59[M+H]+。
合成化合物617.9.使用通用程序B由617.5及617.8合成化合物617.9。(产率：27.05％)。MS(ES)：m/z 591.60[M+H]+。
合成化合物I-617.使用通用程序C由617.9合成化合物I-617(产率：61.08％)。MS(ES)：m/z：507.71[M+H]+，LCMS纯度：98.09％，HPLC纯度：96.08％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(s，1H)，9.49(s，1H)，8.61(s，1H)，8.22-8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.86(d，J＝4.2Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.32(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.79(t，1H)，3.21(s，3H)，2.90(s，2H)，2.58(s，2H)。
实例618：合成N5-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-618.
合成化合物618.4.使用通用程序B由618.3及617.5合成化合物618.4。(产率：34.75％)。MS(ES)：m/z 555.62[M+H]+。
合成化合物I-618.使用通用程序C由618.4合成化合物I-618。(产率：49.12％)。MS(ES)：m/z：471.62[M+H]+，LCMS纯度：95.44％，HPLC纯度：97.64％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.35(s，1H)，9.79(s，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.73-7.65(m，3H)，7.32-7.25(m，2H)，3.21(s，3H)，2.90(s，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.45(s，3H)。
实例619：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲腈，I-619.
合成化合物619.1.在0℃下向2-溴吡啶-3-醇(20g，114.94mmol，1当量)于浓H2SO4(70mL)中的溶液中添加浓硝酸(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯619.1(2.1g，8.34％)。MS(ES)：m/z 219.99[M+H]+。
合成化合物619.2.在室温下向619.1(2.1g，9.59mmol，1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.7g，19.26mmol，2当量)。随后在10分钟之后，在室温下将2-溴乙基甲基醚(2g，14.44mmol，1.5当量)添加到反应混合物中。随后在80℃下加热反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得619.2(0.630g，23.71％)。MS(ES)：m/z 278.07[M+H]+。
合成化合物619.3.向619.2(0.630g，2.27mmol，1当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氰化锌(0.532g，4.54mmol，2当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.525g，0.454mmol，0.2当量)。通过氩气使反应混合物脱气20分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌3小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯619.3(0.420g，82.76％)。MS(ES)：m/z 224.19[M+H]+。
合成化合物619.4.向619.3(0.420g，1.88mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.120g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得619.4(0.210g，57.76％)。MS(ES)：m/z 194.21[M+H]+。
合成化合物619.5.使用通用程序B由619.4及13.4合成化合物619.5。(产率：40.95％)。MS(ES)：m/z 614.64[M+H]+。
合成化合物I-619.使用通用程序C由619.5合成化合物I-619。(产率：63.21％)。MS(ES)：m/z：530.69[M+H]+，LCMS纯度：96.37％，HPLC纯度：91.51％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.60(s，1H)，9.96(s，1H)，8.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.15-7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92-7.81(d，J＝4.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.23(s，1H)，4.32(m，2H)，3.70(m，2H)，3.29(s，3H)，3.23(s，3H)。
实例I-620：合成3-(2-甲氧基乙氧基)-6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)吡啶甲腈，I-620.
合成化合物620.1.使用通用程序B由603.1及619.4合成化合物620.1。(产率：47.36％)。MS(ES)：m/z 578.66[M+H]+。
合成化合物I-620.使用通用程序C由620.1合成化合物I-620。(产率：84.63％)。MS(ES)：m/z 494.54[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.85％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.73(s，1H)，8.07-8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82-7.76(m，2H)，7.44(s，1H)，7.29(t，1H)，4.29(s，2H)，3.69(m，2H)，3.21(s，3H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)。
实例621：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲腈，I-621.
合成化合物621.1.使用通用程序A由13.4及608.3合成化合物621.1。(产率：54.27％)。MS(ES)：m/z 475.88[M+H]+。
合成化合物621.2.使用通用程序B由621.1及619.4合成化合物621.2。(产率：41.35％)。MS(ES)：m/z 632.63[M+H]+。
合成化合物I-621.使用通用程序C由621.2合成化合物I-621。(产率：73.41％)。MS(ES)：m/z：548.52[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.57(s，1H)，9.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝10.0Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.82-7.79(d，J＝11.4Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.34(s，1H)，7.21(t，1H)，4.31-4.29(t，J＝12.0Hz，2H)，3.71-3.69(t，J＝10.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.28(s，3H)。
实例622：合成6-((7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲腈，I-622.
合成化合物622.1.使用通用程序A由98.4及608.3合成化合物622.1。(产率：54.27％)。MS(ES)：m/z 439.90[M+H]+。
合成化合物622.2.使用通用程序B由622.1及619.4合成化合物622.2。(产率：51.58％)。MS(ES)：m/z 596.65[M+H]+。
合成化合物I-622.使用通用程序C由622.2合成化合物I-622。(产率：86.50％)。MS(ES)：m/z：512.64[M+H]+，LCMS纯度：97.46％，HPLC纯度：99.26％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.43(s，1H)，9.71(s，1H)，8.52(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.79-7.76(d，J＝12.2Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.39(s，1H)，4.30-4.27(t，J＝12.0Hz，2H)，3.70-3.68(t，J＝10.2Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)。
实例623：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶甲腈，I-623.
合成化合物623.1.在0℃下向2-溴吡啶-3-醇1(20g，114.94mmol，1当量)于浓H2SO4(70mL)中的溶液中添加浓硝酸(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯623.1。(2.1g，8.34％)。MS(ES)：m/z 219.99[M+H]+。
合成化合物623.2.在室温下向623.1(2.7g，12.33mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加4-溴四氢-2H-吡喃1.2(4.07g，24.65mmol，2当量)、碳酸钾(3.4g，24.65mmol，2当量)。随后在12℃下加热反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯623.2(0.730g，19.53％)。MS(ES)：m/z 304.11[M+H]+。
合成化合物623.3.在室温下向623.2(0.730g，2.41mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加氰化锌(0.563g，4.8mmol，2当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(0.278g，2.4mmol，0.1当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯623.3(0.330g，54.98％)。MS(ES)：m/z 250.23[M+H]+。
合成化合物623.4.向623.3(0.330g，1.32mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.150g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得623.4(0.230g，79.23％)。MS(ES)：m/z 220.24[M+H]+。
合成化合物623.5.使用通用程序A由13.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物623.5。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 457.89[M+H]+。
合成化合物623.6.使用通用程序B由623.4及623.5合成化合物623.6。(产率：30.95％)。MS(ES)：m/z 640.68[M+H]+。
合成化合物I-623.使用通用程序C由623.6合成化合物I-623。(产率：59.78％)。MS(ES)：m/z：556.75[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.62％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.52(s，1H)，9.95(s，1H)，8.64(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.75-7.75(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.92-4.88(t，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.38(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)。
实例624：合成6-((2-甲基-7-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶甲腈，I-624.
合成化合物624.1.使用通用程序A由98.4及2-(甲磺酰基)苯胺合成化合物624.1。(产率：44.65％)。MS(ES)：m/z 421.91[M+H]+。
合成化合物624.2.使用通用程序B由624.1及623.4合成化合物。(产率：49.39％)。MS(ES)：m/z 604.70[M+H]+。
合成化合物I-624.使用通用程序C由624.2合成化合物I-624。(产率：82.02％)。MS(ES)：m/z：520.64[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.45(s，1H)，9.78(s，1H)，8.75(s，1H)，8.01-7.80(m，5H)，7.54(s，1H)，7.33-7.29(t，J＝15.8Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.21(s，3H)，2.47(s，3H)，1.99-1.97(s，2H)，1.69-1.61(m，2H)。
实例625：合成6-((2-(二氟甲基)-7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶甲腈，I-625.
合成化合物625.1.使用通用程序A由13.4及608.3合成化合物625.1。(产率：54.27％)。MS(ES)：m/z 475.88[M+H]+。
合成化合物625.2.使用通用程序B由625.1及623.4合成化合物625.2。(产率：39.11％)。MS(ES)：m/z 658.67[M+H]+。
合成化合物I-625.使用通用程序C由625.2合成化合物I-625。(产率：70.56％)。MS(ES)：m/z：574.42[M+H]+，LCMS纯度：98.92％，HPLC纯度：98.15％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.57(s，1H)，9.95(s，1H)，8.71(s，1H)，8.09-8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.77-7.69(m，2H)，7.41(s，1H)，7.22(t，1H)，4.76-4.72(m，1H)，3.90-4.01(m，2H)，3.54-3.85(m，2H)，3.29(s，3H)，2.0-1.92(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)。
实例626：合成6-((7-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶甲腈，I-626.
合成化合物626.1.使用通用程序A由98.4及608.3合成化合物626.1。(产率：54.27％)。MS(ES)：m/z 439.90[M+H]+。
合成化合物626.2.使用通用程序B由626.1及623.4合成化合物626.2。(产率：58.83％)。MS(ES)：m/z 622.69[M+H]+。
合成化合物I-626.使用通用程序C由626.2合成化合物I-626。(产率：82.11％)。MS(ES)：m/z：538.75[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.20％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.42(s，1H)，9.75(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.85-7.82(d，J＝12.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.45(s，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.26(s，3H)，2.47(s，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)。
实例627：合成N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-2-甲基-N5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-627.
合成化合物627.1.使用通用程序由628.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物627.1。(产率：39.16％)。MS(ES)：m/z 580.59[M+H]+。
合成化合物I-627.使用通用程序C由527.1合成化合物I-627。(产率：64.34％)。[M+H]+.MS(ES)：m/z：496.43[M+H]+，LCMS纯度：98.67％，HPLC纯度：98.50％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.50(s，1H)，9.91(s，1H)，8.15-8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.90-7.86(t，J＝12.0Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.22-7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.39(s，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.89-0.85(m，1H)。
实例628：合成N5-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)-N7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-628.
合成化合物628.1.使用通用程序A由98.4及538.3合成化合物628.1。(产率：35.12％)。MS(ES)：m/z 454.93[M+H]+。
合成化合物628.2.使用通用程序B由628.1及苯甲胺合成化合物628.2。(产率：51.27％)。MS(ES)：m/z 525.63[M+H]+。
合成化合物628.3.向628.2(0.160g，304.98mmol，1.0当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯/炭(0.020g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物持续36小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得628.3(0.075g，70.19％)。MS(ES)：m/z 351.39[M+H]+。
合成化合物628.4.使用通用程序B由628.3及2-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶合成化合物。(产率：41.34％)。MS(ES)：m/z 588.64[M+H]+。
合成化合物I-628.使用通用程序C由628.4合成化合物I-628。(产率：56.11％)。MS(ES)：m/z：504.63[M+H]+，LCMS纯度：96.96％，HPLC纯度：95.01％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.43(s，1H)，9.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.82-7.70(m，2H)，7.52(s，1H)，7.32-7.28(t，J＝15.8Hz，1H)，7.17-7.16(m，1H)，3.77(s，3H)，3.45(s，3H)，2.91(s，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.47(s，3H)。
实例629：合成N5-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基)-N7-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-629.
合成化合物629.1.使用通用程序A由98.4及574.1合成化合物629.1(产率：42.03％)。MS(ES)：m/z 454.93[M+H]+。
合成化合物629.2使用通用程序B由629.1及苯甲胺合成化合物629.2(产率：54.08％)。MS(ES)：m/z 525.63[M+H]+。
合成化合物629.3.向629.2(0.200g，381.22mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯/炭(0.200)。使氢气吹扫通过反应混合物持续24小时。在完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，获得629.3(0.100g，60.37％)。MS(ES)：m/z 435.50[M+H]+。
合成化合物629.4.使用通用程序B由629.3及2-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶合成化合物629.4(产率：34.01％)。MS(ES)：m/z 588.64[M+H]+。
合成化合物I-629.使用通用程序C合成化合物I-629。(产率：65.96％)。MS(ES)：m/z：504.71[M+H]+，LCMS纯度：95.28％，HPLC纯度：98.85％，1H NMR(DMSO，400MHz)：12.37(s，1H)，9.75(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，2H)，7.70-7.55(m，4H)，7.24(s，1H)，4.25(s，3H)，3.68(s，3H)，2.91(s，2H)，2.61(s，2H)，2.51(s，3H)。
实例630：合成N5-(6-乙炔基吡啶-2-基)-N7-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5，7-二胺，I-630.
合成化合物630.1.使用通用程序B由608.4及6-乙炔基吡啶-2-胺合成化合物630.1。(产率：33.72％)。MS(ES)：m/z 521.58[M+H]+。
合成化合物I-630.使用通用程序C合成化合物I-630。(产率：71.56％)。MS(ES)：m/z：437.50[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，1H NMR(DMSO，400MHz)：9.67(s，1H)，8.53(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.82-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.63(m，4H)，7.43(s，1H)，7.02-7.00(s，1H)，4.28(s，1H)，3.27(s，3H)，2.47(s，3H)。
实例631：合成N-(2-(二氟甲基)-7-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N，S-二甲基磺酰亚胺酰基)苯基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，I-631.
合成化合物631.1.在室温下向(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷1(5g，20.15mmol，1.0当量)于乙腈(24mL)中的溶液中添加过碘酸(4.85g，21.27mmol，1.06当量)及无水氯化铁(0.065g，4.03mmol，0.02当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物转移到硫代硫酸钠溶液中且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得631.1(4.8g，90.18％)。MS(ES)：m/z 265.09[M+H]+。
合成化合物631.2.在室温下向631.1(20g，75.73mmol，1当量)于伊通氏试剂(300mL)中的溶液中添加叠氮化钠(9.8g，151.5mmol，2当量)。在50℃下加热反应混合物45分钟。在完成后，将反应混合物转移到水中且使用NaHCO3溶液将溶液的pH调节到7且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得631.2。(15g，70.97％)。MS(ES)：m/z 280.11[M+H]+。
合成化合物631.3.向631.2(3.2g，11.47mmol，1当量)于甲酸(126mL)中的溶液中添加甲醛(25.6mL)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物转移到水中且使用NaHCO3溶液将溶液的pH调节到7且随后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得631.3。(1.2g，35.71％)。MS(ES)：m/z 294.14[M+H]+。
合成化合物631.4.在0℃下向631.3(1.2g，4.09mmol，1.0当量)于乙醇(12.5mL)及水(7.5mL)中的溶液中逐滴添加乙酸(1.8mL)，且在0℃下将铁粉(1.14g，20.47mmol，5当量)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物转移到水中且使用NaHCO3溶液将溶液的pH调节到7并过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩有机层以获得粗物质，使用NaHCO3溶液将溶液的pH调节到7，得到631.4(0.620g，57.55％)。MS(ES)：m/z 264.15[M+H]+。
合成化合物631.5.向631.4(0.620g，2.36mmol，1当量)于1，4-二恶烷(12mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(0.898g，3.53mmol，1.5当量)及乙酸钾(0.693g，7.07mmol，3当量)。用氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双二苯膦基二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2复合物(0.058g，7.07mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯631.5(0.300g，41.05％)。MS(ES)：m/z 311.22[M+H]+。
合成化合物631.6.向1.5(1g，3.22mmol，1当量)于1，4-二恶烷(7.2mL)及水(2.8mL)中的溶液中添加4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.780g，4.83mmol，1.5当量)及碳酸钾(1.27g，9.67mmol，3当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将[1，1′-双二苯膦基二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2复合物(0.080g，9.67mmol，0.03当量)添加到反应混合物中且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌4小时。在完成后，将反应混合物转移到水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来对此进行纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯631.6(0.530g，59.06％)。MS(ES)：m/z 279.37[M+H]+。
合成化合物631.7.使用通用程序A由631.6及13.4合成化合物631.7。(产率：16.16％)。MS(ES)：m/z 565.05[M+H]+。
合成化合物631.8.使用通用程序B由631.7及环丙烷甲酰胺合成化合物631.8。(产率：78.56％)。MS(ES)：m/z 613.70[M+H]+。
合成化合物I-631.使用通用程序C由631.8合成化合物I-631。(产率：95.09％)。MS(ES)：m/z：529.64[M+H]+，LCMS纯度：98.56％，HPLC纯度：97.14％，手性HPLC：(50％，50％)，1H NMR(DMSO，400MHz)：13.68(s，1H)，10.78(s，1H)，9.86(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86-7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.69(s，1H)，7.26(t，1H)，3.82(s，3H)，3.23(s，3H)，2.75(s，3H)，2.47(s，3H)，2.10(s，1H)，0.81-0.79(m，4H)。
实例632.TYK2 JH2结构域结合分析
本发明化合物针对JH2结构域的结合常量通过用于分析(DiscoveRx)的以下方案来测定。在瞬时转染的HEK293细胞中表达人类TYK2(JH2结构域-假性激酶)的部分长度构筑体(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556到D888)及NFkB的DNA结合域的融合蛋白质。按制造商说明，从这些HEK 293细胞在M-PER提取缓冲液(Pierce)中在完全蛋白酶抑制剂混合液(Roche)及第II组磷酸酶抑制剂混合液(Merck)存在下制备提取物。TYK2(JH2结构域-假性激酶)融合蛋白质经含有与用于qPCR读取的扩增子融合的NFkB结合位点(5′-GGGAATTCCC-3′)的嵌合双链DNA标签标记，所述标签直接加成到表达提取物上(DNA标签在结合反应中的最终浓度为0.1nM)。
在室温下用生物素化小分子配体处理经抗生蛋白链菌素涂布的磁性珠粒(DynalM280)持续30分钟，以生成用于结合分析的亲和树脂。用过量生物素阻断经配位的珠粒，且用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体及减少非特异性结合。
结合反应通过组合16μl DNA标记的激酶提取物、3.8μl经配位的亲和珠粒及0.18μl测试化合物(PBS/0.05％Tween 20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经音波处理的鲑鱼精子DNA)]来组装。在结合分析中以≥10,000倍整体储备液稀释直接使用提取物而不经任何酶纯化步骤(最终DNA标记的酶浓度＜0.1nM)。提取物负载有DNA标签，且在二步法中稀释到结合反应中。第一提取物在含有10nM DNA标签的1×结合缓冲液(PBS/0.05％Tween 20/10mMDTT/0.1％BSA/2μg/ml经音波处理的鲑鱼精子DNA)中1∶100稀释。在室温下使此稀释平衡15分钟，且随后在1×结合缓冲液中1∶100稀释。测试化合物制备为100％DMSO中的111×储备液。使用具有三个DMSO对照点的11点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声波转移(非接触分配)而分布在100％DMSO中。随后将化合物直接稀释到分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔培养盘中进行。各自最终体积为0.02mL。将分析物在室温下在摇晃情况下培育1小时。随后使珠粒集结且用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20)洗涤以去除经取代激酶及测试化合物。将经洗涤的基础再悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20，0.5μM非生物素化亲和配体)中，且在室温下在摇晃情况下培育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR来测量。qPCR反应通过将2.5μL激酶洗脱液添加到7.5μL含有0.15μM扩增子引子及0.15μM扩增子探针的qPCR主混合物中来组装。qPCR方案由以下组成：在95℃下10分钟热起始，后接35个循环的95℃持续15秒，60℃持续1分钟。
测试化合物制备为100％DMSO中的111×储备液。使用具有三个DMSO对照点的11点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声波转移(非接触分配)而分布在100％DMSO中。随后将化合物直接稀释到分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用化合物最高浓度＝30,000nM来测定Kd。Kd测量一式两份进行。
用标准剂量-反应曲线使用希尔等式来计算结合常量(Kd)：
希尔斜率设定成-1。用雷文柏格-马括特算法(Levenberg-Marquardt algorithm)使用非线性最小平方拟合来拟合曲线(Levenberg，K.，用于求解某些非线性最小平方问题的方法(A method for the solution of certain non-linear problems in leastsquares)，Q应用数学(Q.Appl.Math.)2，164-168(1944))。
Tyk2 JH2结构域结合分析的结果呈现于表2中。活性标示为“A”的化合物的Kd＜100pM；活性标示为“B”的化合物的Kd大于100pM但≤500pM；活性标示为“C”的化合物的Kd大于500pM但＜1nM；活性标示为“D”的化合物的Kd大于1nM但≤10nM；且活性标示为“E”的化合物的Kd大于10nM。
表2.Tyk2 JH2结构域结合分析的结果
实例633.Tyk2及JAK2放射性激酶分析
在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3PO4、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽受质[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(Invitrogen)激酶，后接含化合物的DMSO。以10μM添加33PATP以起始ATP中的反应。将激酶反应物在室温下培育120分钟且将反应物点样在P81离子交换纸(Whatman #3698-915)上，且随后在0.75％磷酸中充分洗涤，随后读取放射性计数。对于JAK2(Invitrogen)激酶分析，在与TYK2相同进行的反应中使用肽受质聚[Glu∶Tyr](4∶1)0.2mg/ml。
实例634.Tyk2及JAK2测径规分析
测径规机采用芯片外迁移率变动分析，使用微流体技术来检测来自激酶分析的磷酸化肽受质。所述分析在与ATP Km相等的ATP浓度下且在1mM ATP下进行。化合物在DMSO中连续稀释，随后在分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％Triton、0.5mMEGTA)中进一步稀释。首先向各孔中添加5μl经稀释化合物，随后向各孔中添加10μl酶混合物，后接10μL受质混合物(10mM MgCl2中的肽及ATP)以起始反应。在28℃下培育反应物25分钟，且随后添加25μl停止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mM EDTA)，后接使用测径规读取。1nM最终浓度的JAK2及9.75nM的TYK2来自Carna，且所用受质分别为20及16μM的ATP。JAK2分析使用肽22且TYK2使用肽30(Caliper)，各3μM。
实例635.人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
从白细胞层分离人类PBMC，且按需要冷冻存储以用于分析。将分析用细胞解冻且再悬浮于含有血清的完全培养基中，随后将稀释细胞到1.67E6个细胞/毫升，以使得每孔120μl为200,000个细胞。向各孔中添加15μl所要浓度的化合物或DMSO，且在37℃下培育1小时。在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT4及总STAT4之前30分钟添加15μl刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
实例636.人类PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5
制备细胞以用于如上文程序中的分析，且在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT5及总STAT5之前20分钟添加15μl GM-CSF(最终浓度5ng/mL)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
实例637.离体小鼠IL-12诱导的IFNγ研究
给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。在给药之后30分钟到1小时，对动物实施安乐死且将血液经腔静脉收集到肝素钠血液收集管中且倒转若干次。随后将血液涂铺于经抗CD3涂布的培养盘上且在37℃下，在具有5％CO2的含湿气培育箱中用2ng/ml含小鼠IL-12的RPMI培养基刺激24小时。在培育结束时，在260g下离心血液5分钟以收集清液层。根据制造商说明(Meso Scale Discovery)使用小鼠IFNγMSD套组测定清液层中的IFNγ浓度。在收集血液时，收集血浆以用于通过LC-MS/MS分析药物含量。
实例638.T-ALL细胞增殖分析
在具有10％胎牛血清及青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的RPMI-1640培养基中培养T-ALL细胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER及CCRF-CEM。以每孔1×104个细胞将细胞一式三份地涂铺于96孔培养盘中。在相同培养基中培养T-ALL细胞系DU.528、LOUCY及SUP-T13且以每孔1.5×104个细胞的密度涂铺。细胞用DMSO或不同浓度的各本发明化合物处理。通过CellTiter-Glo发光细胞活力分析(Promega)评定72小时暴露于药物的细胞活力。向孔中添加CellTiter-Glo试剂且培育10分钟。随后使用96孔培养盘发光读取器测量发光。通过使用经DMSO处理的样本作为100％来计算细胞活力。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归计算IC50值。
尽管吾人已描述多个本发明实施例，但显而易见，可改变吾等基础实例以提供利用本发明的化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附权利要求书而非以实例方式表示的特定实施例来界定。

Claims (31)

1.一种式I′化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-OR或-ORD；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂肪族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一者均独立地为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；或3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)(NR)R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N(RD)S(O)2R、-N(R)S(O)2RD、-N(RD)S(O)2RD或-P(O)R2；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂肪族基；苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；3到7元饱和或部分不饱和碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7到12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
RD为C1-4脂肪族基，其中一或多个氢经氘置换；
各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环及具有1到4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0到3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；且
m、n、p及q中的每一者均独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-a：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-b或I-c：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II-a或II-b：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III-a或III-b：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q或V-r：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Cy2选自以下：
其中的每一者均经p个R6实例取代。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-N(H)Cy2或-N(H)C(O)Cy2。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R2为
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R3为H。
11.一种医药组合物，其包括根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
12.一种抑制生物样本中的TYK2的方法，其包括使该样本与根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
13.一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求11所述的医药组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述病症选自自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症为自身免疫病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述自身免疫病症选自1型糖尿病、僵直性脊椎炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症为发炎性病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述发炎性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症为增生性病症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症为血液癌症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症为白血病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述白血病为T细胞白血病。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病T-ALL。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2中的一或多个活化突变相关。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症与移植相关。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
27.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症为内分泌病症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述内分泌病症为多囊性卵巢综合症、克鲁宗综合症或1型糖尿病。
29.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症为神经病症。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述神经病症为阿尔茨海默氏病。
31.根据权利要求13所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
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