CN1856496A - 抑制hiv复制的嘌呤衍生物 - Google Patents
抑制hiv复制的嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1856496A CN1856496A CNA2004800278401A CN200480027840A CN1856496A CN 1856496 A CN1856496 A CN 1856496A CN A2004800278401 A CNA2004800278401 A CN A2004800278401A CN 200480027840 A CN200480027840 A CN 200480027840A CN 1856496 A CN1856496 A CN 1856496A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- aminocarboxyl
- compound
- cyano group
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Abstract
本发明涉及式(I)化合物用于制备预防或治疗HIV感染的药物的用途,其中式(I)化合物是式(I)化合物,其N-氧化物,药学上可接受的盐,四级胺或立体异构体,其中A和B各自代表式(a)或(b)基团且其中-C-D-代表式-N=CH-NR17-(c-1)二价基团;或-NR17-CH=NH-(c-2);条件是当A代表式(a)基团时那么B代表式(b)基团,且当A代表式(b)基团时那么B代表式(a)基团。
Description
本发明涉及具有抑制HIV(人类免疫缺陷病毒)复制性质的嘌呤衍生物。本发明还涉及它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的应用。
WO 98/05335描述了2,6,9-三取代嘌呤衍生物用作细胞周期蛋白依赖激酶2-和IκB-α抑制剂。
WO 01/09134描述了嘌呤衍生物用作酪氨酸蛋白激酶SYK抑制剂。
本发明化合物在结构、药理学活性和药理学效能方面不同于现有技术的化合物。
出乎意料地,已发现本发明化合物改善了抑制HIV复制的能力,包括改善了抑制变异株即已对现有药物耐药的变异株(耐药或多药耐药性HIV株)的能力。
本发明涉及式(I)化合物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的应用,其中式(I)化合物为下式化合物:
其N-氧化物,其药学上可接受的盐,四级胺或立体异构体,其中A和B各自代表下式基团:
其中
环E代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
环F代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
R1代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,或被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
X1代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,-S(=O)p-,-X2-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X2-,或-C1-4烷二基-X2-C1-4烷二基-;
X2代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-;
m代表1、2、3或4的整数;
R3代表氰基,氨基羰基,氨基,卤素,NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;
R3a代表卤素,氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-O-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7;
X3代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-,-X4a-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X4b-,-C1-4烷二基-X4a-C1-4烷二基-,或-C(=N-OR8)-C1-4烷二基-;
X4a代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
X4b代表-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
各R4独立代表羟基,卤素,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链炔基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基氧基,羧基,甲酰基,氰基,硝基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,多卤代C1-6烷基硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,NHC(=O)R6,C(=NH)R6或R7;
R4a代表卤素,氰基,NR9R10,羟基或-C(=O)R6;
R5代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R6代表C1-6烷基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基;
R7代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基,羟基C1-6烷基,氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷二基-的取代基取代;
R7a代表代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)的取代基取代;
R8代表氢,任选被芳基取代的C1-4烷基,或芳基;
R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选并各自被一个或两个各自独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6或R7的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11代表氰基,任选被C1-4烷基氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基,C1-4烷基羰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12代表氢或C1-4烷基;
R13和R14各自独立代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
R15代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
-C-D-代表下式二价基团:
-N=CH-NR17- (c-1),或者
-NR17-CH=N- (c-2);
R17代表氢,任选被羟基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基;
p代表1或2的整数;
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C2-6烷基氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7取代的苯基;
条件是当A代表式(a)基团时,那么B代表式(b)基团且当A代表式(b)基团时,那么B代表式(a)基团。
本发明还涉及如上定义的式(I)化合物,条件是当R2代表氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基时,那么R3代表氰基,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,被一个或多个各自独立选自R3b的取代基取代的C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;R3b代表氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7。
由此,本发明还涉及下式化合物:
其N-氧化物、其药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体,其中A和B分别代表下式基团:
其中
环E代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
环F代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
R1代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
X1代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,-S(=O)p-,-X2-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X2-,或-C1-4烷二基-X2-C1-4烷二基-;
X2代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-;
m代表1,2,3或4的整数;
R3代表氰基,氨基羰基,氨基,卤素,NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;
R3a代表卤素,氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-O-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7;
X3代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-,-X4a-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X4b-,-C1-4烷二基-X4a-C1-4烷二基-,或-C(=N-OR8)-C1-4烷二基-;
X4a代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
X4b代表-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-或-S (=O)p-;
各R4独立代表羟基,卤素,任选被一个或多个独立选自R4a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个独立选自R4a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个独立选自R4a的取代基取代的C2-6链炔基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基氧基,羧基,甲酰基,氰基,硝基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,多卤代C1-6烷基硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,NHC(=O)R6,C(=NH)R6或R7;
R4a代表卤素,氰基,NR9R10,羟基或-C(=O)R6;
R5代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R6代表C1-6烷基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基;
R7代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基,羟基C1-6烷基,氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷二基-的取代基取代;
R7a代表代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基,C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)的取代基取代;
R8代表氢,任选被芳基取代的C1-4烷基,或芳基;
R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选并各自被一个或两个各自独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6或R7的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11代表氰基,任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基,C1-4烷基羰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12代表氢或C1-4烷基;
R13和R14各自独立代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
R15代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
-C-D-代表二价基团或下式:
-N=CH-NR17- (c-1),或
-NR17-CH=N- (c-2);
R17代表氢,任选被羟基、氨基、氨基羰基或芳基取代的C1-6烷基;
p代表1或2的整数;
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7取代的苯基;
条件是当A代表式(a)基团时,那么B代表式(b)基团且当A代表式(b)基团时,那么B代表式(a)基团;以及
条件是当R2代表氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,那么R3代表氰基,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,被一个或多个各自独立选自R3b的取代基取代的C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;R3b代表氰基、羟基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7。
如本文此前或此后所述,C1-4烷基作为基团或基团的部分定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团,比如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基;C1-6烷基作为基团或基团的部分定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团,比如C1-4烷基所定义的基团、戊基、己基、2-甲基丁基等等;C2-6烷基作为基团或基团的部分定义为具有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团,比如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等等;C1-4烷二基定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团,比如亚甲基、1,2-乙二基或1,2-乙撑基、1,3-丙二基或1,3-丙撑基、1,4-丁二基或1,4-丁撑基等等;C3-7环烷基通常是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;C2-6链烯基定义为具有2至6个碳原子的含有双键的直链或支链烃基团,比如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等;C2-6链炔基定义为具有2至6个碳原子的含有三键的直链或支链烃基团,比如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等;单环、双环或三环饱和碳环代表包含1、2或3个环的环系,所述环系仅包含碳原子且仅包含单键;单环、双环或三环部分饱和碳环代表包含1、2或3个环的环系,所述环系仅包含碳原子且包含至少一个双键,条件是该环系不是芳香环系;单环、双环或三环饱和碳环代表包含1、2或3个环的芳香环系,所述环系仅包含碳原子;术语芳香为本领域技术人员公知并定义为4n+2个电子的环状共轭体系,即具有6、10、14个π电子等(休克尔规则);单环、双环或三环饱和杂环代表包含1、2或3个环的环系且包含至少一个选自O、N或S的杂原子,所述环系仅包含单键;单环、双环或三环部分饱和杂环代表包含1、2或3个环的环系且包含至少一个选自O、N或S的杂原子和至少一个双键,条件是该环系不是芳香环系;单环、双环或三环芳杂环代表包含1、2或3个环的芳香环系且包含至少一个选自O、N或S的杂原子。
单环、双环或三环饱和碳环的具体例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4.2.0]辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等等。
单环、双环或三环部分饱和碳环的具体例子是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[4.2.0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘、1,2,3,4-四氢萘基、1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氢-蒽基等等。
单环、双环或三环芳环的具体例子是苯基、萘基、蒽基。
单环、双环或三环饱和杂环的具体例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢唑基、异噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等等。
单环、双环或三环部分饱和杂环的具体例子是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧戊烷(benzodioxolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二烯(benzodioxinyl)、二氢吲哚基等等。
单环、双环或三环芳香杂环的具体例子是氮杂环二丁烯基(azetyl)、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、氧茚基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、苯并噻吩基、异苯并噻吩基(isobenzothienyl)、中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并恶二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异唑并三嗪基、异噻唑并-三嗪基、吡唑并三嗪基、唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基,吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基等等。
如前所用,术语(=O)与碳原子相连时形成羰基,与硫原子相连时形成亚砜,两个所述术语与硫原子相连时形成砜。
术语卤素通常是氟、氯、溴和碘。如此前和此后所用,多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基作为基团或基团的部分定义为单-或多卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基,例如单-或多卤代的甲基,特别是被一个或多个氟原子取代的甲基,例如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基等等。当在多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义范围内多于一个卤原子与烷基相连时,它们可以相同或不同。
在R7或R7a定义中的术语杂环意在包括所有可能的杂环异构体形式,例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果没有特别指定,在R7或R7a定义中的碳环或杂环可以通过任一适当的碳或杂原子与式(I)分子的其余部分相连。因此,例如,当杂环是咪唑基时,其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等等,或者当碳环是萘基时,其可以是1-萘基、2-萘基等等。
当任一变量(例如R7、X2)在任一要素中出现多于一次时,各定义是独立的。
从取代基划入环系的直线表示该键可以连接于任一适宜的环原子。
为了治疗应用,式(I)化合物的盐中的补偿离子是药学上可接受的。但是,也发现可以使用非药学上可接受的酸和碱盐,例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐,无论药学上是否可以接受均包括在本发明的范围内。
如上所述的药学上可接受的加成盐意在包括药学活性非毒性酸加成盐形式,其是式(I)化合物可形成的形式。后者可通过使用适当的酸处理碱形式而获得,适当的酸比如无机酸,例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等等,硫酸,硝酸,磷酸等等;或有机酸,例如乙酸,丙酸,羟基乙酸,2-羟基丙酸,2-氧代丙酸,草酸,丙二酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,苹果酸,酒石酸,2-羟基-1,2,3-丙三酸,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸,4-甲基苯磺酸,环己氨基磺酸,2-羟基苯甲酸,4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。反之,盐形式可以通过使用碱处理转化为游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)化合物可通过经适当的有机或无机碱处理而转化为它们的治疗活性非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐,碱金属或碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等,有机碱盐如一级、二基和三级脂肪族和芳香胺形成的盐比如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、hydrabamine盐,以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。反之,盐形式可以经酸处理而转化为游离酸形式。
术语加成盐还包括式(I)化合物可形成的水合物和溶剂合物形式。这样的形式例如水合物乙醇合物等等。
如此前所用的术语“四级胺”定义为通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物如碘甲烷或碘苄反应而使得式(I)化合物可形成的四级铵盐。还可使用其它具有良好离去基团的反应物,比如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。四级胺含有带正电荷的氮。药学上可接受的补偿离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。通过使用离子交换树脂可引入所选择的补偿离子。
本化合物的N-氧化物形式意在包括式(I)化合物,其中一个或若干三级氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
将理解为这些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、四级胺和立体化学异构体形式可包含一个或多个手性中心并存在立体异构体形式。
如前所用的术语“立体异构体形式”定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、四级胺或生理学上的功能衍生物可具有的所有可能的立体异构体形式。除非另有提及或说明,化合物的化学命名表示所有可能的立体异构体形式的混合物,所述混合物包含所有基本分子结构以及式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物或四级胺的各单独异构体形式的非对映体和基本上游离的对映体,即混有低于10%,更优选低于5%,特别是低于2%以及最优选低于1%的其它异构体。因此,当式(I)化合物例如指定为(E)时,意指该化合物基本上不含(Z)异构体。特别地,立体中心可以是R-或S-构型;二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺-或反-构型。含有双键的化合物可以在所述双键处具有E(反式)或Z(顺式)-立体化学。术语顺、反、R、S、E或Z为本领域技术人员公知。显然,式(I)化合物的立体异构体形式意在包含在本发明范围内。
此前或此后所用的取代基在任何时候各自独立地选自大量的定义例如R9和R10,所有可能的组合意指化学上可能的且导致化学上稳定的分子。一些式(I)化合物还可以以其互变异构体形式存在。尽管上式中没有明确说明,但这些形式意在包括在本发明范围内。例如,本发明包括如下化合物
此后任何时候所用的术语“式(I)化合物”或其任何亚组比如式(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)或(I-D)化合物,意在也包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的四级胺以及它们的立体异构体。特别有意义的是那些立体纯的式(I)化合物。
本发明第一种有意义的实施方案是下式的式(I)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第二种有意义的实施方案是下式的式(I-A)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第三种有意义的实施方案是下式的式(I-A)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第四种有意义的实施方案是下式的式(I)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第五种有意义的实施方案是下式的式(I-B)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第六种有意义的实施方案是下式的式(I-B)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D以及m如上定义。
本发明第七种有意义的实施方案是下式的式(I)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中A和B如上定义且其中R17a代表任选被羟基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基。
本发明第八种有意义的实施方案是下式的式(I)化合物:
其N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺或立体异构体,其中A和B如上定义且R17a代表任选被羟基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基。
本发明第九种有意义的实施方案是其中环E代表苯基的式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)或(I-D)化合物。
本发明第十种有意义的实施方案是其中环F代表苯基的式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)或(I-D)化合物。
本发明第十一种有意义的实施方案是其中环E和环F代表苯基的式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)或(I-D)化合物。
本发明第十二种有意义的实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任何亚组,其中
R3代表氰基,氨基羰基,氨基,卤素,NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,或-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;
R3a代表卤素,氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-O-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,或-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基;
各R4独立代表羟基,卤素,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链炔基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基氧基,羧基,甲酰基,氰基,硝基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,多卤代C1-6烷基硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,NHC(=O)R6,或C(=NH)R6;
R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选且各自独立被一个或两个各自独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代CI-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、或-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6的取代基取代,或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基或氨基羰基取代的苯基;
本发明第十三种有意义的实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任何亚组,其中
环E代表苯基;
环F代表苯基;
R1代表氢或C1-6烷基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基;特别是氰基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基;更特别地,R2代表氰基或氨基羰基,更特别地,R2代表氰基;
X1代表-NR5-,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-,特别地,X1代表-NR5-,-O-或-S-;
m代表1,2或3的整数;特别是2;
R3代表氰基,氨基羰基,氨基,卤素,NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基;特别地,R3代表氰基,氨基羰基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基;
R3a代表卤素,氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-O-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,或-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基;特别地,R3a代表氰基或氨基羰基;
各R4独立代表羟基,卤素,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链炔基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基氧基,羧基,甲酰基,氰基,硝基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,多卤代C1-6烷基硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6或-C(=NH)R6,特别地,R4代表卤素,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,氰基,氨基,多卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷基氧基;
R4a代表卤素,氰基,NR9R10,羟基或-C(=O)R6;
R5代表氢或C1-6烷基;
R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,或单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,其中前述各C1-6烷基可任选并各自独立被一个或两个各自独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6或-C(=O)R6的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);特别地,R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基或C1-6烷基氧基;芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基或氨基羰基取代的苯基;
本发明第十四种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中,存在取代基的任何时候,m是1、2或3,特别是2。
本发明第十五种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R1是氢或C1-6烷基,特别是氢。
本发明第十六种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中X1代表-NR5-,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,或-S(=O)p-;特别地,X1代表-NR5-,-O-,或-S-;同时R5代表氢或C1-6烷基。
本发明笫十七种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中m是2且R3代表氰基,任选被氰基取代的C1-6烷基,任选被氰基或-C(=O)-NR9R10取代的C2-6链烯基。
本发明第十八种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,被氰基、氨基羰基或者单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或者单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,或被氰基、氨基羰基或者单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基。
本发明第十九种有意义的实施方案是如上定义的式(I)化合物,其中R2代表氰基或氨基羰基,特别是氰基。
本发明第二十种有意义的实施方案是式(I′)化合物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的应用,其中式(I′)化合物是下式化合物
N-氧化物,其药学上可接受的盐,四级胺或立体异构体,其中
-a1=a2-C(R2)=a3-a4=代表下式二价基团
-CH=CH-C(R2)=CH-CH= (a-1),
-N=CH-C(R2)=CH-CH= (a-2),
-CH=N-C(R2)=CH-CH= (a-3),
-N=CH-C(R2)=N-CH= (a-4),
-N=CH-C(R2)=CH-N= (a-5),
-CH=N-C(R2)=N-CH= (a-6),或
-N=N-C(R2)=CH-CH= (a-7);
b1=b2-b3=b4-代表下式二价基团
-CH=CH-CH=CH- (b-1),
-N=CH-CH=CH- (b-2),
-N=CH-N=CH- (b-3),
-N=CH-CH=N- (b-4),或
-N=N-CH=CH- (b-5);
-C-D-代表下式二价基团
-N=CH-NR17- (c-1),或
-NR17-CH=N- (c-2);
m代表1,2,3的整数且当-b1=b2-b3=b4-是(b-1)时,那么m还可以是4;
R1代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
X1代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,-S(=O)p-,-X2-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X2-,或-C1-4烷二基-X2-C1-4烷二基-;
X2代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-;
R3代表NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,氰基,卤素,C1-6烷基,多卤代C1-6烷基,被一个或多个独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,被羟基和另一个选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;
X3是-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-,-X4a-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X4b-,-C1-4烷二基-X4a-C1-4烷二基-,或-C(=N-OR8)-C1-4烷二基-;
X4a是-NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;以及
X4b是-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
各R4独立代表卤素,羟基,C1-6烷基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,羟基C1-6烷基,氨基C1-6烷基,氰基,硝基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基,甲酰基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或R7;
R5是氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R6是C1-4烷基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基;
R7代表单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环,单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷二基-的取代基取代;
R7a代表代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)的取代基取代;
R8是氢,任选被芳基取代的C1-4烷基,或芳基;
R9和R10各自独立是氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选并各自独立被一个或两个独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6或R7的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11代表氰基,被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基,C1-4烷基羰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12代表氢或C1-4烷基;
R13和R14独立代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
R15代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
R17代表氢,C1-6烷基,或被芳基取代的C1-6烷基;
p代表1或2的整数;
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7取代的苯基。
本发明第二十一种有意义的实施方案是如前定义的式(I′)化合物,条件是当R2代表氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基时,那么R3代表-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,氰基,被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,被羟基和另一个选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7。
本发明第二十二种有意义的实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R3是R7,NHR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,氰基取代的C1-6烷基,氰基取代两次的C1-6烷基,NR9R10取代的C1-6烷基,羟基和氰基取代的C1-6烷基,羟基和R7取代的C1-6烷基,氰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,R7取代的C2-6链烯基,氰基取代的C2-6链烯基,氰基取代两次的C2-6链烯基,氰基和R7取代的C2-6链烯基,氰基和-C(=O)-C1-6烷基取代的C2-6链烯基,氰基和卤素取代的C2-6链烯基,-C(=O)-NR9R10取代的C2-6链烯基,卤素取代的C2-6链烯基,卤素取代两次的C2-6链烯基或NR9R10取代的C2-6链烯基;
本发明第二十三种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R3是氰基,氨基羰基,任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基氧基,任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第二十四种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R3代表氰基,C1-6烷基,氰基取代的C1-6烷基,任选被氰基取代的C1-6烷基氧基,任选被氰基或-C(=O)-NR9R10取代的C2-6链烯基
本发明第二十五种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中m是2且各R4独立代表卤素,C1-6烷基或C1-6烷基氧基。
本发明第二十六种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R17代表氢。
本发明第二十七种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中R17代表C1-6烷基或被羟基、氰基或芳基取代的C1-6烷基。
本发明第二十八种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中环F是2,4,6-三取代的苯基。
本发明第二十九种实施方案是如前定义的式(I)化合物或其任一亚组,其中应用如下定义:
环E代表苯基;
环F代表苯基;
m是2;
R1代表氢氢;
R2代表氰基,氨基羰基或C1-6烷基,特别是氰基或C1-6烷基,更特别是氰基;
R3代表氰基,C1-6烷基,氰基取代的C1-6烷基,任选被氰基取代的C1-6烷氧基,被氰基或-C(=O)-NR9R10取代C2-6链烯基;
各R4独立代表卤素,C1-6烷基或C1-6烷基氧基;
X1代表-NR5-或-O-;
R5代表氢;
R9和R10各自独立是氢或C1-6烷基,或R9和R10一起可形成式-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)的二价基团;
R17是氢,任选被羟基、氰基、氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基;
芳基是被C1-6烷基氧基取代的苯基。
本发明笫二十九种实施方案是如前定义的式(I-A)或(I-B)化合物,其中应用如下定义:
R1是氢;
R2是氰基或氨基羰基,特别是氰基;
R3是被氰基取代的C2-6链烯基,任选选被氰基取代的C1-6烷基氧基,氰基,任选被氰基取代的C1-6烷基;
R4是C1-6烷基,卤素,C1-6烷基氧基;
X1是NH或O;
环E是苯基;
环F是苯基;
m是2。
优选的式(I)化合物是化合物13、26、19、54、55、45、46、72、64、53、62、52、48、50、63、49、34、2、6、31、32、73、70和47(参见表1、2、3和4),它们的N-氧化物,药学上可接受的加成盐,四级胺及其立体异构体。
通常,其中R17代表任选被芳基取代的C1-6烷基、所述R17由R17b代表以及所述化合物由式(I-a)或(I-b)代表的式(I)化合物可以通过其中W1代表适当的离去基团比如卤素(如氯等)的式(II-a)或(II-b)中间体与式(III)中间体反应制备,该反应在适宜的催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等)、适宜的配基(例如(+)和(-)2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-二萘基的混合物)、适宜的碱(例如Cs2CO3或Na3PO4)以及适宜的溶剂(例如甲苯或二氧六环)存在下进行。
式(I-a)或(I-b)化合物还可以通过其中W1代表适宜的离去基团比如卤素(如氯等)的式(II′-a)或(II′-b)中间体与式(III′)中间体反应制备,该反应在适宜的催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等)、适宜的配基(例如(+)和(-)2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-二萘基的混合物)、适宜的碱(例如Cs2CO3或Na3PO4)以及适宜的溶剂(例如甲苯或二氧六环)存在下进行。
还可根据本领域已知的基团转化反应通过式(I)化合物的相互转化而制备式(I)化合物。
根据本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可通过式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物例如包括过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾),适当的有机过氧化物可包含过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯代过氧苯甲酸)、过氧烷酸(如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(如叔丁基过氧化氢)。适宜的溶剂例如是水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)以及这些溶剂的混合物。
例如,其中R3包含氰基的式(I)化合物通过与HCOOH在适宜的酸(比如氢氯酸)存在下反应可转化为其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物。其中R3包含氰基的式(I)化合物还可通过与叠氮钠在氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺存在下反应进一步转化为其中R3包含四唑基的式(I)化合物。
其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物在适宜的脱水剂存在下可转化为其中R3包含氰基的式(I)化合物。可根据本领域技术人员公知的方法进行该脱水反应,比如公开于″Comprehensive OrganicTransformations.A guide to functional group preparations″by RichardC.Larock,John Wiley & Sons,Inc,1999,p 1983-1985”中的方法,其在此引入作为参考。所述参考文献中列出大量不同的适宜试剂,例如SOCl2、HOSO2NH2、CISO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSOxCl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、聚磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷(dioxaphospholane)、2,2,2-三氯-2,2-二氢-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCI、(CF3CO)2O、Cl3CN=CCl2、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、NaCl.AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAIH4,等等。所述文献中列出的所有试剂在此引入作为参考。
其中R3代表任选取代的C2-6链烯基的式(I)化合物可经还原转化为其中R3代表任选取代的C1-6烷基的式(I)化合物,其在适宜的还原剂例如H2存在下,在适宜的催化剂例如钯碳存在下以及在适宜的溶剂例如醇如甲醇存在下进行。
其中R3代表CH(OH)-R16的式(I)化合物可通过与Jones′s试剂反应而转化为其中R3代表C(=O)-R16的式(I)化合物,其在适宜溶剂例如2-丙酮中进行。
其中R3代表C(=O)-CH2-R16a,其中R16a代表氰基、氨基羰基和单-二(C1-4烷基)氨基羰基的式(I)化合物通过与POCl3反应可转化为其中R3代表C(Cl)=CH-R16a的式(I)化合物。
其中R3代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其各环系被甲酰基取代的式(I)化合物通过与NH2OR8反应可转化为其中R3代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其各环系被CH(=N-O-R8)取代的式(I)化合物,其在适宜的碱例如氢氧化钠和适宜的溶剂例如醇如乙醇等存在下。其中R3代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中各环系被CH(=N-O-R8)取代的式(I)化合物通过与碳二亚胺反应可转化为其中R3代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其各环系被氰基取代的式(I)化合物,其在适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下进行。
其中R4代表硝基硝基的式(I)化合物可以转化为其中R4是氨基的式(I)化合物,其在适宜的还原剂例如H2存在下,在适宜的催化剂例如Raney镍存在下,在适宜的溶剂例如醇比如甲醇中进行。
其中R1是氢的式(I)化合物通过与适宜的烷基化试剂例如碘代-C1-6烷基反应可转化为其中R1是C1-6烷基的式(I)化合物,其在适宜的碱例如氢氧化钠和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下进行。
式(I-a)或(I-b)化合物可通过与适宜的酸例如三氟乙酸反应而转化为其中R代表氢的式(I)化合物,所述化合物由式(I-c)和(I-d)表示。
式(I-c)化合物通过与其中W2代表适宜的离去基团例如溴、碘等的式R17c-W2中间体反应可转化为其中R17代表任选被氰基或C1-4烷基氧基羰基取代的C1-6烷基的式(I)化合物,所述R17由式R17c表示且所述化合物由式(I-e)表示,该反应在适宜的碱例如K2CO3和适宜的溶剂例如乙腈存在下进行。
其中R17c代表任选被C1-4烷基氧基羰基取代的C1-6烷基的式(I-e)化合物,所述化合物由式(I-e-1)表示,通过与NH3反应可转化为其中R17代表氨基羰基C1-6烷基的式(I)化合物,所述化合物由式(I-f)表示,该反应在适宜的溶剂比如四氢呋喃或醇如甲醇存在下进行。式(I-e-1)化合物还可通过与NaBH4反应而转化为其中R17代表羟基C1-6烷基的化合物,所述化合物由式(I-g)表示,该反应在适宜的溶剂比如四氢呋喃或醇如乙醇存在下进行。
式(I-f)化合物可通过与POCl3反应而转化为其中R17代表氰基C1-6烷基的式(I)化合物,所述化合物由式(I-h)表示,该反应在适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下进行。
本发明的一些式(I)化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体异构体可通过应用本领域已知的方法获得。例如,可通过物理方法比如选择性结晶或层析技术如逆流分配、液相色谱等方法分离非对映体。首先将消旋混合物与适宜的拆分试剂例如手性酸转化为非对映盐或化合物的混合物,然后物理分离(比如选择性结晶或层析技术如液相色谱等方法)所述非对映盐或化合物的混合物,最后将所分离非对映盐或化合物转化为相应的对映体。还可由适当中间体和起始原料的纯立体异构体获得纯立体异构体,条件是其间的反应均是立体选择性的。
分离式(I)化合物和中间体的对映体的可替换的方式包括液相色谱,特别是使用手性固定相的液相色谱。
一些中间体和起始原料是已知化合物且可购得或根据本领域已知方法制备,或者一些式(I)化合物或所述中间体可根据WO 99/50250、WO 00/27825和WO 03/016306中描述的方法制备。
式(II-a)或(II-b)中间体可通过使其中W1如上定义的式(IV-a)或(IV-b)中间体与式(III′)中间体反应而制备,该反应在适宜的溶剂例如醇如2-丁醇、醇与水混合物如EtOH与水、或四氢呋喃存在下,任选在适宜的碱例如K2CO3、叔丁氧基钾、三甲基吡啶存在下进行。
在POCl3存在下,其中R3代表氨基羰基取代的C2-6链烯基的式(II-a)或(II-b)可转化为R3代表氰基取代的C2-6链烯基的式(II-a)或(II-b)。
其中B代表式(b)基团且X1代表NR5的式(II-a)和(II-b)中间体,所述中间体由式(II-a-1)和(II-b-1)代表,可通过式(IV-a)或(IV-b)中间体与式(V)中间体反应而制备,该反应在适宜的溶剂比如四氢呋喃、叔戊醇或1,2-二甲氧基乙烷和适宜的碱例如K2CO3存在下进行。
其中A代表式(a)基团、其中R1代表氢的式(II′-a)和(II′-b)中间体,所述中间体由式(II′-a-1)和(II′-b-1)代表,可通过其中W1a代表适宜的离去基团(例如卤素如碘、氯等等)的式(VI-a)或(VI-b)中间体与式(VI′)中间体反应而制备,该反应在适宜的催化剂例如Pd(OAc)2、适宜的配基例如(+)和(-)2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-二萘基的混合物、适宜的碱例如Cs2CO3以及适宜的溶剂例如甲苯或二氧六环存在下进行。
式(IV-a)和(IV-b)中间体可通过其中W1如上定义的式(VII)中间体与其中W3代表适宜的离去基团(例如卤素如氯、碘等)的式(VIII)中间体反应而制备,该反应在适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和适宜的碱例如K2CO3存在下进行。
式(VI-a)和(VI-b)中间体可通过式(IX)中间体与式(VIII)中间体反应而制备,该反应在适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和适宜的碱例如K2CO3存在下进行。
式(V)中间体可以通过式(X)中间体与三氟乙酸酐反应而制备,该反应在适宜的溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷存在下进行。
其中A或B独立代表式(b)基团、其中R3代表取代的C2-6链烯基的式(III)或(III′)中间体,所述R3由C2-6链烯基-R3a表示且所述中间体由式(XI)表示,可通过其中W4代表适宜的离去基团(例如卤素如溴等)的式(XII)中间体与式(XIII)中间体反应而制备,该反应在适宜的催化剂例如Pd(OAc)2、适宜的配基例如三(2-甲基苯基)膦、适宜的碱例如N,N-二甲基乙胺以及适宜的溶剂例如MeCN存在下进行。
其中R3a代表-C(=O)-NH2的式(XI)中间体可通过与POCl3反应而转化为其中R3a代表CN的式(XI)化合物,任选在二氯甲烷存在下。
其中R3代表C2-6链烯基-CN的式(XI)中间体可通过与H2反应而转化为其中R3代表C2-6烷基-CN的式(XI)中间体,该反应在适宜的催化剂例如钯碳存在下和适宜的溶剂例如醇如乙醇存在下进行。
其中R3代表卤素的式(XI)中间体可通过与正丁基乙烯基醚反应而转化为其中R3代表-C(=O)-CH3的式(XI)中间体,该反应在适宜的催化剂例如Pd(OAc)2、适宜的配基例如1,3-二(二苯基膦)丙烷、适宜的碱例如K2CO3以及适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺禾H2O存在下进行。
其中R3代表C(=O)H或C(=O)-CH3的式(XI)中间体可通过与氰甲基膦酸二乙酯反应而分别转化为其中R3代表CH=CH-CN或C(CH3)=CH-CN的式(XI)中间体,该反应在适宜的醇化物例如甲醇钠和适宜的溶剂例如醇如甲醇存在下进行。
其中W4代表溴的式(XII)中间体,所述中间体由式(XII-a)表示,可通过式(XIV)中间体与BR2反应而制备,该反应在适宜的酸例如乙酸和适宜的溶剂比如醇如甲醇存在下进行。
其中A或B分别代表式(b)基团、其中X1代表NH的式(III)或(III′)中间体,所述中间体由式(XV)表示,可通过还原式(XV′)中间体而制备,该反应在适宜的还原剂例如Fe存在下、在NH4Cl和适宜的溶剂例如醇/水混合物如MeOH/H2O(1∶2)存在下进行。
其中R3代表取代的C1-6烷基氧基的式(XV′)中间体,所述R3由R3a-C1-6烷基氧基表示且所述中间体由式(XV′-a)表示,可通过与其中W5代表适宜的离去基团(例如卤素如氯等)的式(XVII)中间体反应而制备,该反应在适宜的碱比如NaI、K2CO3和适宜的溶剂例如丙酮存在下进行。
式(XVI)中间体可通过式(XVIII)中间体与NaNO3在适宜的溶剂例如MeSO3H存在下反应而制备。
其中A或B分别代表式(b)基团、其中X1代表O的式(III)或(III′)中间体,所述中间体由式(XIX)表示,可通过使其中P代表适宜的保护基例如-Si(CH3)2C(CH3)3或Chapter 7 of′Protective Groups inOrganic Synthesis′by T Greene and P.Wuyts(John Wiley & SonsInc.,1991)中所述的那些保护基脱保护而制备,该反应在4-甲基苯磺酸和适宜的溶剂例如醇如甲醇存在下进行。
其中R3分别代表CH=CH-CN或C(CH3)=CH-CN的式(XX)中间体可分别通过式(XXI-a)或(XXI-b)中间体与氰基甲基膦酸二乙酯反应而制备,该反应在适宜的醇化物例如甲醇钠和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下进行。
式(XXI-a)或(XXI-b)中间体分别可通过式(XXII)中间体与其中W6代表适宜的离去基团(例如卤素如氯等)且P如上定义的式(XXIII)中间体反应而制备,该反应在适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和适宜的碱例如二异丙基乙胺存在下进行。
本领域技术人员将理解在如上所述方法中中间体化合物的功能基需要被保护基团保护。
需要保护的功能基包括羟基、氨基禾羧基。适宜的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适宜的氨基保护基包括叔丁基氧基羰基或苄基氧基羰基。适宜的羧基保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
功能基的保护和脱保护可在反应步骤之前或之后发生。
保护基的应用详细描述于′Protective Groups in OrganicChemistry′,edited by J W F McOmie,Plenum Press(1973),and′Protective Groups in Organic Synthesis′2 edition,T W Greene & PG M Wutz,Wiley Interscience(1991)中。
式(I)化合物或其任一亚组显示了抗逆转录性质(逆转录酶抑制性质),特别是抗人类免疫缺陷病毒(HIV),其是人体内获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因学药物。HIV病毒优选感染人T-4细胞并破坏这些细胞或改变它们的功能,特别是免疫系统的协调。结果,受感染患者的T-4细胞不断减少,且其功能异常。由此,免疫防御系统无法抵抗感染和癌变且HIV感染的患者通常死于偶然的感染比如肺炎或癌症。其它与HIV感染相关的病情包括thrombocytopaenia、Kaposi′s瘤以及特征在于进行性脱髓鞘脑病、导致痴呆以及发音困难、共济失调和定向障碍等症状的中枢神经系统感染。HIV感染还与外周神经病、进行性全身淋巴结病(PGL)和AIDS-相关综合征(ARC)相关。
本化合物还显示了抵抗耐药的或多药耐药的HIV株的活性,特别是耐药的或多药耐药的HIV-1株;更特别地本发明化合物显示了抵抗HIV株特别是HIV-1株的活性,其已从一种或多种本领域已知非核苷类逆转录酶抑制剂获得了耐药性。本领域已知非核苷类逆转录酶抑制剂是不同于本发明化合物的那些非核苷类逆转录酶抑制剂且特别是商业供应的非核苷类逆转录酶抑制剂。本发明化合物还对于人α-1酸糖蛋白具有很少或没有结合亲和力;人α-1酸糖蛋白不影响或仅微弱影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于它们的抗逆转录病毒性质,特别是它们的抗HIV性质,尤其是它们的抗-HIV-1性质,式(I)化合物或其任一亚组、它们的N-氧化物、其药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体适用于治疗感染HIV的个体以及用于预防这些感染。通常,本发明化合物可适用于治疗病毒感染的温血哺乳动物,该病毒的存在由逆转录酶介导或依赖于该酶。可使用本发明化合物预防或治疗的病情,尤其是与HIV和其它病原性逆转录病毒相关的病情,包括AIDS、AIDS-相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病例如HIV介导的痴呆和多发性硬化病。
本发明化合物或其任一亚组因此可用作抵抗上述病情的药物。所述作为药物的应用或治疗方法包括给予感染HIV的受试者有效量的化合物以抵抗与HIV相关的病情和其它病原性逆转录病毒特别是HIV-1。特别地,式(I)化合物或其任一亚组、它们的N-氧化物、其药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
考虑到式(I)化合物或其任一亚组的实用性,提供了治疗患病毒感染特别是HIV感染的温血哺乳动物包括人的方法或提供了预防温血哺乳动物包括人患病毒感染特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予温血哺乳动物包括人(特别是口服给药)有效量的式(I)化合物或其任一亚组、它们的N-氧化物、其药学上可接受的加成盐、四级胺或立体异构体。
本发明还提供了用于治疗病毒感染的组合物,包含药学有效量的式(I)化合物或其任一亚组、它们的N-氧化物、其药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体,以及药学上可接受的载体或稀释剂。
为了给药目的,本发明化合物或其任一亚组可配制成各种药物形式。视所引用的组合物情况而定,所有组合物通常用于全身给药。为了制备本发明的药物组合物,将有效量的具体化合物任选加成盐形式作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合,取决于所希望的给药剂型其载体可以采取各种形式。合意地,这些药物组合物在单一剂型中,特别适于口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药。例如,在制备该组合物的口服剂型时,可以使用任何常见的药物媒介,在口服液体制剂比如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下,例如水、乙二醇、油类、醇等等,或在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下,使用固体载体比如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于给药方便,片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型,无论在哪种情况下显然应用固体药物载体。对于肠胃外组合物,载体通常将包含无菌水(至少占大部分),尽管还可包括其它成分例如帮助溶解的成分。例如,可以制备可注射溶液,其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射悬浮液,无论在哪种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等等。还包括固态制剂其被设计为在使用之前不久转化为液态制剂。在适于经皮给药的组合物中,载体任选包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂,任选与较少份量的任何性质的适宜添加剂相组合,其添加剂对皮肤没有明显的有害作用。所述的添加剂可以促进皮肤给药和/或可以是有益制备所需的组合物。这些组合物可以以多种方式给药,例如作为透皮贴片、作为spot-on、作为软膏剂。
本发明化合物还可通过吸入或吹入给药,采用本领域用于经该方式给药时所采用的方法和制剂。因此,通常本发明化合物可以以溶液、悬浮液或干粉的形式给予肺。所开发的用于经口腔或鼻的吸入或吹入释放溶液、悬浮液或干粉的任何系统适于给予本化合物。
为了提高式(I)化合物或其任一亚组的溶解度,在组合物中可以包括合适的成分如环糊精。适当的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚以及混合酯,其中环糊精葡萄糖酐单元的一个或多个羟基被C1-6烷基(特别是甲基、乙基或异丙基)取代,如随机甲基化的β-CD;被羟基C1-6烷基(特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基)取代;被羧基C1-6烷基(特别是羧甲基或羧乙基)取代;被C1-6烷基羰基(特别是乙酰基)取代。尤其引人注目作为配位剂和/或增溶剂的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD,且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基被不同基团例如羟基-丙基和羟乙基等醚化的环糊精衍生物。
平均分子取代度(M.S.)用作每摩尔葡萄糖酐中烷氧单元的平均数目的度量。平均取代度(D.S.)是指每一葡萄糖酐单元被取代的羟基的平均数目。可通过各种分析手段比如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外波谱(IR)测定M.S.和D.S.值。取决于所用的手段,对于一个给定的环糊精衍生物可得到稍微不同的值。优选地,经质谱测量,M.S.在0.125至10范围内且D.S.在0.125至3范围内。
其它适于口服或直肠给药的组合物包含由固体分散物组成的颗粒,其包含式(I)化合物或其任一亚组以及一种或多种适当的药学上可接受的水溶性聚合物。
此后所用的术语“固体分散物”定义了固态(与液态或气态相反)体系,包含至少两种组分,即式(I)化合物或其任一亚组以及水溶性聚合物,其中一种组分或多或少均匀地遍及另一组分或另一些组分(当包括其它药学上可接受的配制制剂时,其通常为本领域所知,比如增塑剂、防腐剂等等)。当所述的组分分散物体系在化学上或物理上全部是均匀的或同质的或组成了热动力学上所定义的一相时,这样的固体分散物被称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系,因为其中各组分易于被它们所施用的有机体生物利用。该优势的可能的解释为下面的方便性:当与液体媒介比如胃肠液体接触时所述固体溶液可形成液体溶液。溶解的方便性至少部分有助于这样的事实:各组分从固体溶液溶解所需的能量低于各组分从结晶状或微晶状固相溶解所需的能量。
术语“固体分散物”还包括与固体溶液相比并非完全同质的分散物。这样的分散物在化学上和物理上不是完全均匀的或包含不止一相。例如,术语“固体分散物”还涉及含有域或小区域的体系,其中无定形、微晶状或结晶状式(I)化合物或其任一亚组,或无定型、微晶状或结晶状水溶性聚合物或两者近乎均匀地分散于另一包含水溶性聚合物或式(I)化合物或其任一亚组或包含式(I)化合物或其任一亚组和水溶性聚合物的固体溶液中。所述域是固体分散物中具有一些特殊物理特征的区域,其尺寸小,丙均匀且随机地分布于整个固态分散体中。
有的制备固态分散体的各种技术包括熔融-挤出、喷雾-干燥和溶解-蒸发。
溶解—蒸发法包括以下步骤:
a)将式(1)化合物或其任一亚组和水溶性聚合物溶解于适当溶剂中,任选在高温下进行;
b)加热a)步骤所得的溶液,任选在真空下进行,直到溶剂被蒸发。也可以把溶液倒在一个大表面上,以形成一个薄膜,并使溶剂由此蒸发。
在喷雾—干燥技术中,也可把两种组分溶解于一种合适的溶剂中,然后将所得溶液从喷雾干燥器的喷嘴中喷出,然后在高温下使溶剂从所得小液滴中蒸发。
优选的制备固态分散体的技术为熔融挤压方法,包括以下步骤:
a)将式(1)化合物或其任一亚组和适当水溶性聚合物混合,
b)任选将添加剂与所得混合物混合,
c)加热并混合所得混合物直到得到同质的熔融体,
d)将所得熔融体从一个或多个喷嘴中挤出;和
e)冷却熔融体直到其凝固。
术语“熔融(melt)”和“熔化(melting)”应当广义地理解。这些术语不仅指从固态转变为液态,而且可以指转变为玻璃态或橡胶态,且其中有可能混合物中的一种组分近乎均衡地嵌在另一组分中。在特定情况下,一种组分将熔融而另一中(些)组分将溶解于熔融体中,从而形成溶液,其在冷却时可以形成具有有利溶解特性的固体溶液。
制备上述的固态分散体后,可任选对所得产品进行碾磨并过筛。
固态分散体产品可以被碾磨或研磨成粒径小于600μm、优选小于400μm、最优选小于125μm粒径的颗粒。
然后可以把如上制得的颗粒通过常规的技术配制成药物剂型例如片剂和胶囊剂。
应当理解的是本领域技术人员能够优化上述固态分散体制备技术的参数,例如最合适的溶剂、工作温度、所使用的装置种类、喷雾-干燥速率、熔融—挤压机的吞吐速率。
颗粒中的水溶性聚合物是当在20℃以2%(W/Y)浓度溶于水溶液中时具有1至5000mPa.S、更优选1至700mPa.S、最优选1至100mPa.S表现粘度的聚合物。例如,合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二-、寡和多糖例如海藻糖、藻酸或其碱金属盐和铵盐、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄芪胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔树胶和黄原树胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、异丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、聚烷撑氧、以及环氧乙烷和环氧丙烷共聚物。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
如WO 97/18839中所公开,在上述颗粒的制备中,一种或多种环糊精也可以用作为水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代的和取代的环糊精,更具体地为α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
可用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731中描述的聚醚。进一步取代的环糊精有其中一个或多个环糊精羟基上的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基,或者C1-6烷氧基羧基C1-6烷基取代的醚或这些醚的混合物。特别地这种取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基上的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基CH烷基取代或更特别地被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚,特别有用的是β-环糊精醚,作为实例如Drugs of theFuture,Vol.9,No.8,p.577-578 by M.Nogradi(1984)中公开的二甲基-β-环糊精和聚醚如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是取代度约为O.125至3例如约0.3至2的甲醚。这种羟丙基环糊精可以例如由β-环糊精和环氧丙烷相互反应形成,并可以具有MS值约为0.25至10,例如约0.3至3。
另一种类型的取代环糊精为硫代丁基环糊精。
式(I)化合物或其任一亚组相对于水溶性聚合物的比例可以在大范围内变化。例如可以采用1/100至100/1的比例。有益的式(I)化合物或其任一亚组对环糊精的比例在约1/10至10/1的范围内。更有益的比例在约1/5至5/1的范围内。
更适合将式(I)化合物或其任一亚组配制成纳米微粒剂型,其在表面上吸附了足以使有效平均粒度维持在小于1000纳米的量的表面改性剂。有用的表面改性剂被认为是能物理地粘附在式(I)化合物或其任一亚组的表面但不会化学地键合在所述化合物上的那些表面改性剂。
优选地,合适的表面改性剂可选自已知的有机和无机药用赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚体、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和离子性表面活性剂。
另一有益的配制式(I)化合物或其任一亚组的方式涉及一种药物组合物,按照该方法,把式式(I)化合物或其任一亚组掺入于亲水聚合物,并将该混合物作为覆膜涂布在许多小球上,从而获得一种能够方便生产且适用于制备口服药物剂型的组合物。
所述小球包括中心的圆形或球形核、亲水聚合物与式(I)化合物或其任一亚组形成的覆膜以及任选一层密封涂层。
适合作为小球核的材料有很多种,只要所述的材料为药学上可接受的且具有合适的尺寸和硬度。这种材料的实例有聚合物、无机物、有机物和糖类及其衍生物。
将上述药用组合物配制成单位剂型以便于给药和统一剂量是特别有益的。此处所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理的分离单元,每个单元含有经过计算能够产生预期治疗效果的预定计量的与所需的制剂载体相结合的活性成分。这种单元剂型的实例有片剂(色括带刻痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、威化饼、栓剂、注射液或混悬剂等,及其分离的倍数包装。
治疗HIV感染的技术人员可以根据此处提供的测试结果确定有效日用量。通常认为有效日用量为从0.01mg/kg至50mg/kg体重,更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以合适地将所需剂量以两个、三个、四个或更多分剂量在一天内于合适的时间间隔给药。所述分剂量可以被配制成单位剂型,例如每个单位剂型含有1至1000mg,特别是5至200mg活性成分。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物或其任一亚组、治疗的具体状况、治疗状况的严重程度、具体患者的年龄、体重和整体身体状况以及个体可能正在接受的其它药物治疗,这些都是本领域技术人员所熟知的。此外,显然所述有效日用量可以根据治疗客体的反应和/或根据对奉发明化合物进行开药的医师的评估进行减少或增加。因此上述有效日用量仅仅是指导性的,而不是任何程度地限制本发明的范围或应用。
本式(I)化合物或其任一亚组可以单独或联合其它治疗剂例如抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或用于治疗病毒感染的疫苗。它们也可以单独或者联合其它预防药物用于预防病毒感染,本化合物可以用于疫苗和持续保护个体免受病毒感染的方法中。本化合物可以以与疫苗中逆转录酶抑制剂的常规应用相同的方式,单独地或者与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒药一起应用于这种疫苗。因此,本化合物可以与常规用于疫苗的药学上可接受的辅剂联用,并给予预防有效剂量以持续保护个体免受HIV感染。
抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物或其任一亚组联用也可以用作为药物。因此,本发明也涉及一种含有(a)一种式(I)化合物或其任一亚组,和(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产品,作为一种复方制剂用于同时的、分开的或相继的抗HIV治疗的用途。不同的药物可以与药学上可接受的载体一起结合在单个的制剂中。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是已知的抗逆转录病毒化合物例如舒拉明、喷他咪、胸腺喷、粟精胺、右旋糖酐(葡聚糖硫酸酯)、磷甲酸钠(磷甲酸三钠);核苷逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷,AZT)、地丹诺辛(2′3′-二脱氧肌苷;ddI),扎西他宾(脱氧胞苷,ddC)或拉米夫定(2′-3′-二脱氧-3′-thiacytidine,3TC)、斯塔夫定(2′3′=二脱氢=3′=脱氧胸苷,d4T)、阿波卡韦等;非核苷逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平(11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2′3′-e][1,4]二氮杂-6-酮)、依非韦仑、地拉夫定、TMC-120、TMC-125等;膦酸酯逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等;TIBO(四氢-咪唑并[4,5,1-jk)[1,4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)类化合物例如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4,5,1-k)[1,4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮;α-APA(α-苯胺基苯基乙酰氨)类化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2,6-二氯苯-乙酰胺等;反—激活蛋白抑制剂例如TAT-抑制剂,如RO-5-3335,或REV抑制剂等。蛋白酶抑制剂例如印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、那非那韦、安泼那韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等;融合抑制剂例如T-20、T-1249等;CXCR4受体拮抗剂例如AMD-3100等;病毒整合酶抑制剂;类核苷酸逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等;核糖核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲等。
通过将本发明化合物与其它针对病毒生命周期中不同事件的抗病毒药一起给药,可以增强这些化合物的治疗效果。如上所述的联合治疗在抑制HIV复制中发挥了协同作用,因为组合物的各组分作用于HIV复制的不同位点。与单疗给药的药物相比,需要达到预期的治疗或预防效果时,这种联合使用可以减小给定的常规抗逆转录病毒药的剂量。这种联合应用可以减小或消除传统单个抗逆转录病毒治疗产生的副作用,而不会影响药物的抗病毒活性。这种联合使用减小了对单个药物产生抵抗力的可能性,同时使伴随的毒性降到最低。这些联合使用还可以增大传统药物的效能,而不会增加伴随的毒性。
本发明化合物也可以与免疫调节剂联合给药,这些调节剂例如左旋四咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、蛋氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等;抗生素例如喷他脒羟乙磺酸盐等;胆碱能药物例如他克林、雷斯替明、杜尼匹次、加兰他敏等;NMDA通道阻断剂,例如预防或对抗感染和与HIV感染相关的疾病或疾病症状如AIDS以及ARC例如痴呆的美金刚。一种式(I)化合物或其任一亚组也可以与另一种式(I)化合物或其任一亚组联合。
虽然本发明聚焦于本化合物用于预防或治疗HIV感染的用途,但本化合物也可以用作为其它病毒的抑制剂,取决于作用于其生命周期中必经事件中的类似反转录蛋白。
以下实施例将对本发明进行详细说明。
实验部分
此后,“DMF”定义为N,N-二甲基甲酰胺,“DME”定义为1,2-二甲氧乙烷,“THF”定义为四氢呋喃,“BINAP”定义为(+)或(-)[1,1′-联二萘]-2,2′-二基二[二苯基膦],“TFA”定义为三氟乙酸,“TFAA”定义为三氟乙酸酐,“DCE”定义为1,2-二氯乙烷且“DIPEA”定义为二异丙基乙胺。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
将2-甲氧基-6-甲基苯胺(12.12g)溶解于100ml的MeOH和10ml的HOAc中。降温至0℃。小心地控温下加入14.12g溴的50ml MeOH溶液。添加完成后,蒸发溶剂并将残留物溶解于300ml的乙醚和100ml的2M NaOH中。分离各层。干燥醚层(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。得到:18.68g的中间体1(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺)(98%)。
b)中间体2的制备
将0.1当量的Pd(OAc)2(1.23g)、0.3当量的三(2-甲基苯基)膦(5.0g)、1.5当量的Et3N(8.31g)、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(中间体1)(11.83g)和2-丙酰胺(1.5当量,5.84g)注入150ml的MeCN中并向该悬浮液中吹N2至少20分钟。然后在氮气氛下严格地设置冷却器。该反应于70℃加热过夜。允许该反应混合物冷却至20℃并使用700ml的CH2Cl2稀释,使用饱和NaHCO3(2×100ml)水溶液洗涤并使用盐水和Na2SO4干燥。残留物在iPR2O中研磨,过滤并风干。得到:11.65g的中间体2(99%)。
c)中间体3的制备
于20℃将中间体2(11.65g)溶解于50ml的POCl3中。于20℃搅拌该反应混合物并用TLC监测。将该反应混合物逐滴加入500ml二异丙基醚中。过滤沉淀,将残留物加入350ml的EtOAc和250ml的NaHCO3(饱和的)中。分离各层。水层经150ml的EtOAc洗涤一次。干燥合并的EtOAc-层(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。得到:9.55g的中间体3(85%)。
实施例A2
中间体4的制备
将0.1当量(335mg)的Pd(OAc)2、0.2当量(908mg)的三(2-甲基苯基)膦、1.5当量(3.11ml)的Et3N、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯酚(3.00g)和N,N-二甲基-2-丙酰胺(1.5当量,2.31ml)注入100ml的MeCN中并向该悬浮液中吹N2至少20分钟。然后在氮气氛下严格地设置冷却器。该反应于70℃加热过夜。允许该反应混合物冷却至20℃并使用500ml的CH2Cl2稀释,使用饱和NaHCO3(2×100ml)水溶液洗涤并使用盐水和Na2SO4干燥。残留物在iPR2O中研磨并过滤。得到:2.26g的中间体4(69%)。
实施例A3
a)中间体6的制备
于20℃将中间体5
(根据A1b制备)(6.81g)溶解于26ml的POCl3中。于20℃搅拌该反应混合物并用TLC监测。将该反应混合物逐滴加入500ml二异丙基醚中。过滤沉淀,将残留物加入250ml的EtOAc和150ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经100ml的EtOAc洗涤一次。干燥合并的EtOAc-层(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。得到:5.37g的中间体6(87%)。
b)中间体7的制备
于P=P0使用0.05当量(0.88g)的5%Pd/C在200ml的EtOH中氢化1.40克中间体6.4小时后,过滤Pb/C并蒸发滤液,使用50ml的EtOAc以及使用50ml的CH2Cl2带除溶剂。得到:1.35g的中间体7(93%)。
实施例A4
中间体8的制备
于0℃将中间体3(3.81g)悬浮于100ml的1,2-二甲氧基乙烷(DME)中并剧烈搅拌。于0℃逐滴加入TFAA(2.0当量,8.48g)的DME溶液。于0℃剧烈搅拌30分钟后,于20℃剧烈搅拌该反应混合物并用TLC监测。加入400ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)猝灭该反应。向猝灭的反应混合物中加入EtOAc(200ml)。分离各层。水层经EtOAc(100ml)洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。得到:5.77g中间体8(98%)。
实施例A5
a)中间体9的制备
将3,5-二甲基苯酚(50g)溶解于200ml的MeSO3H中并冷却至0℃。于0℃,分次加入1当量(34.8g)的NaNO3。18小时后,剧烈搅拌下将该反应混合物倾入至4升冰水中。轻倒出水。残留物溶解于400ml的EtOAc中。该EtOAc萃取物经饱和水溶液NaHCO3(2×200ml)洗涤,使用盐水和Na2SO4干燥,使用EtOAc和正庚烷(4∶1)的混合物在硅胶上纯化。得到:7.86g中间体9(11%).
b)中间体10的制备
将中间体9(1.40g)溶解于丙酮中。随后,加入K2CO3(2.0当量,2.31g)和NaI(0.1当量,126mg)随后加入ClCH2CN(1.5当量,0.95g)。反应完全后(GC),过滤并浓缩反应混合物。残留物溶解于100ml的EtOAc中。该EtOAc萃取物经饱和水溶液NaHCO3(2×200ml)洗涤,使用盐水和Na2SO4干燥。得到:1.91g中间体10(99%)。
c)中间体11的制备
将5当量(1.30g)的NH4Cl溶解于20ml的H2O中并加入3当量(0.81g)的Fe。将中间体10(1.00g)溶解于40ml的MeOH中。将该溶液加入到水溶液中。于50℃搅拌该反应并通过TLC监测。趁热过滤反应混合物。将滤液倾入至200ml的EtOAc中。该EtOAc萃取物经饱和水溶液NaHCO3(2×200ml)洗涤,使用盐水和Na2SO4干燥。得到:0.92g中间体11(100%)。
实施例A6-1
中间体12
将4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(2.00g)和DIPEA(2.0当量,2.84g)溶解于25ml的DMF中。逐滴加入氯化(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(1.1当量,1.82g)的10ml DMF溶液。18小时后,将该反应混合物倾入150ml水中,对后使用乙醚(2×100ml)萃取。有机层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。得到:2.91g中间体12(97%)。
b)中间体13和14的制备
将NaOMe(2.0当量,0.73g)悬浮于20ml的THF中。逐滴加入如中间体12(2.00g)的10ml THF溶液。搅拌15分钟后,逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯(1.0当量,1.20g)溶液。搅拌18小时后,加入0.5M HCl直至pH低于1从而猝灭该反应。所猝灭的反应混合物经150ml的EtOAc萃取。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物溶解于乙醚中。加入庚烷(50ml),主产物从反应液中(反式异构体,中间体13)沉淀。母液包含顺式-和反式-异构体。得到:0.58g中间体13(27%)。
c)中间体15的制备
将中间体13(580mg)溶解于15ml的MeOH中。加入对甲苯磺酸(0.05当量,20mg)。于60℃40小时后,完全脱保护。将反应混合物倾入50ml水中并使用150ml EtOAc萃取。分离各层。水层经50mlEtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。得到:0.33g中间体15(89%)。
实施例A6-2
a)中间体41的制备
将4-溴-2,6-二甲基苯胺(4.0克)、正丁基乙烯基醚(3.0当量,6.0克)、K2CO3(1.2当量,3.32克)、Pd(OAc)2(0.03当量,135mg)和1,3-二(二苯基膦)丙烷(0.66当量,0.54克)溶解于25mL的DMF和3mL的H2O中并向该悬浮液中吹入N2至少20分钟。
于80℃下24小时后,加入相同量的钯和1,3-二(二苯基膦)丙烷。随后,该反应混合物保持80℃16小时。将该反应混合物溶解于150mlEt2O中并加入1N HCl。搅拌1小时后,使用2N NaOH碱化酸水层。分离各层,水层经50ml Et2O洗涤一次。合并的Et2O-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。得到:2.72g中间体41。
b)中间体42和43的制备
将NaOMe(3.0当量,0.33g)溶解于20ml的MeOH中。搅拌15分钟后,逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯(1.5当量,0.53g)。于20℃搅拌3天后,逐滴加入另一份氰基甲基膦酸二乙酯(1.5当量,0.53g)。于20℃搅拌4天后,逐滴加入另一份氰基甲基膦酸二乙酯(1.5当量,0.53g),随后加入NaOMe(1.5当量,0.17g)。总共经7天后,浓缩该反应混合物。将残留物溶解于150ml的EtOAc和100ml的NaHCO3水溶液(饱和的)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速色谱法使用正庚烷/EtOAc 4∶1分离得到中间体42和0.24g(65%)中间体43(E)。
实施例A7-1
中间体33和40的制备
将2,6-二氯嘌呤(5.0克)、碘甲烷(1.1当量,1.81mL)和K2CO3(1.2当量,4.39克)溶解于200mL的MeCN中。于20℃搅拌70小时后,蒸除MeCN。通过柱色谱法使用CH2Cl2/MeOH(90/10)分离两种异构体。得到:3.55g(66%)的中间体33和1.61g(30%)的中间体40。
实施例A7-2
中间体16和17的制备
将2,6-氯-1H-嘌呤(18.32g)和氯化对甲氧基苄(1.0当量,15.72g)与K2CO3(1.0当量,15g)在100ml的DMF中混合。剧烈搅拌该反应混合物并使用TLC监测。除去溶剂并将残留物溶解于500ml的EtOAc和0.1M NaOH(100ml)中。分离各层。EtOAc-层经0.1M NaOH(2×100ml)洗涤、干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物经柱色谱法纯化,使用正庚烷/EtOAc(1/1)作为洗脱剂。最初的馏段得到14.39g的中间体16,第二馏段得到8.54g的中间体17。
实施例A8
a)中间体18的制备
将中间体8(根据A4制备)(2.32g)和中间体16(根据A7-2制备)(1.0当量,2.52g)与K2CO3(3.0当量,3.38g)在50ml的DMF中混合。于80℃剧烈搅拌该反应混合物并使用TLC监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于300ml的EtOAc和100ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水-层经100ml的EtOAc洗涤一次,随后使用150ml的CH2Cl2洗涤两次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。合并的CH2Cl2层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并与EtOAc-洗涤物的残留物合并。残留物通过与100ml乙醇研磨而纯化。得到:2.69g的中间体18(72%)。
b)中间体20的制备
(1.0当量;5.81g)(根据A4制备)和中间体16(根据A7制备)(1.0当量,2.52g).)与K2CO3(3.0当量;3.38g))在100ml的THF中混合。于80℃剧烈搅拌该反应混合物并用TLC和LC/MS监测。将反应混合物溶解于400ml的EtOAc和100ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水-层经100ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过与100ml乙醇研磨而纯化。得到:0.24g的中间体20(54%)。
c)中间体22的制备
(1.0当量;290mg)(根据A4制备)和中间体16(根据A7制备)(1.0当量,2.52g).)与K2CO3(3.0当量;3.38g))在15ml的叔戊基-OH中混合。于80℃剧烈搅拌该反应混合物并用TLC和LC/MS监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于200ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水-层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到0.10g的中间体22(20%)。
实施例A9
a)中间体23的制备
将中间体16(根据A7制备)(50mg)和中间体7(根据A3b制备)(5当量,144mg)溶解于EtOH和水(3∶1,4ml)中。于80℃搅拌该反应混合物并使用TLC和LC/MS监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于100ml的EtOAc和50ml的水中。分离各层。水-层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经1M HCl(2×50ml)、50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)洗涤、干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过制备TLC纯化,使用正庚烷/EtOAc(1/1)作为洗脱剂。得到:0.04g中间体23(49%)。
b)中间体24的制备
将中间体17(根据A7-2制备)(150mg)和4-乙氧基-2,6-二甲基苄胺(5当量,241mg)溶解于EtOH和水(3∶1,8ml)中。于80℃搅拌该反应混合物并使用TLC和LC/MS监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于150ml的EtOAc和50ml的水中。分离各层。水-层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经1M HCl(2×50ml)、50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)洗涤、干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到:0.15g中间体24(63%)。
实施例A10
ua)中间体26的制备
于20℃将中间体25
(根据A2制备)(113mg)悬浮于10ml的THF中并立即加入搅拌过的KOtBu(1.0当量,60mg)。于20℃搅拌30分钟后,逐滴加入中间体17(根据A7-2制备)(1.0当量,150mg)的10ml THF溶液。于20℃搅拌该反应混合物并通过TLC和LC/MS监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于15ml CH2Cl2和5ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。CH2Cl2-层经干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到:0.14g中间体26(46%)。
b)中间体28的制备
于20℃将中间体27
(根据A2制备)(84.5mg)悬浮于10ml的THF中并立即加入搅拌过的KOtBu(1.0当量,36.3mg)。于20℃搅拌30分钟后,逐滴加入中间体16(根据A7-2制备)(1.0当量,100mg)的10ml THF溶液。于20℃搅拌该反应混合物并通过TLC和LC/MS监测。将反应混合物溶解于100ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过与异丙醚研磨、过滤并风干。得到:0.17g中间体28(96%)。
c)中间体29的制备
使4-羟基-3,5-二甲基氰苯(143mg)和中间体16(根据A7-2制备)(1.0当量,300mg)与K2CO3(3.0当量,402mg)在10ml的2-BuOH中混合。于100℃搅拌反应混合物并通过TLC和LC/MS监测。除去有机溶剂并将残留物溶解于100ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过与10ml乙醇研磨而纯化。得到:0.26g中间体29(64%)。
实施例A11
中间体31的制备
于20℃将中间体30
(100mg)(根据A10a制备)溶解于3ml的POCl3中。于20℃搅拌反应混合物并通过TLC监测。将该反应混合物逐滴加入到200ml异丙醚中。滤出沉淀并溶解于200ml的EtOAc和200ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4)、过滤并浓缩。得到:0.08g中间体31(87%)。
实施例A12
中间体32的制备
将中间体16(根据A7-2制备)(3.09克)、4-氰基苯胺(1.3当量,1.54克)和三甲基吡啶(2.3当量,3.03ml)溶解于EtOH和水(3∶1,150ml)中。于85℃搅拌反应混合物并通过TLC和LC/MS监测。150小时后,冷却该反应至环境温度并滤出固体。得到:1.84g中间体32(47%)。
实施例A13
a.中间体34和35的制备
将2-氨基-6-氯嘌呤(5.88克)、碘甲烷(1.0当量,2.39mL)和K2CO3(1.0当量,4.88克)溶解于100ml的DMF中。过滤固体物并蒸发DMF。残留物经柱层析,使用CH2Cl2/MeOH(95/5)。得到:2.77克(43%)的中间体34和一个混合流段。这一混合流段经快速柱层析,使用CH2Cl2/MeOH(95/5),缓慢升至9/1.得到:0.39克(6%)的中间体34和0.60g(9%)的中间体35。中间体34总收率:3.16g(49%),中间体35总收率:0.60g(9%)。
b.中间体36的制备
中间体34(根据A13.a制备)(370mg)、4-碘代氰苯(1.3当量,600mg)、Pd(OAc)2(0.15当量,68mg)和BINAP(0.3当量,380mg)与Cs2CO3(1.4当量,920mg)在35ml的二氧六环中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。在封闭的反应管中于95℃剧烈搅拌该反应混合物48小时并使用TLC和LC/MS监测。然后蒸发二氧六环,残留物经柱色谱法纯化,使用CH2Cl2/MeOH 99/5。得到151mg的中间体36(26%)。
实施例A14
a.中间体37和38的制备
将2-氨基-6-氯嘌呤(5.47克)、对甲氧基氯苄(1.0当量,5.05克)和K2CO3(1.1当量,4.90克)溶解于75ml的DMF中。于20℃搅拌20小时后,过滤固体物并蒸发DMF。使用EtOAc研磨而分离两种异构体。得到:6.73克(72%)中间体37和0.48克(5%)中间体38。
b.中间体39的制备
中间体37(根据A14.a制备)(1.86克)、4-溴代氰苯(1.3当量,1.52克)、Pd(OAc)2(0.03当量,43mg)和BINAP(0.06当量,240mg)与Cs2CO3(1.4当量,2.93克)在370ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌该反应混合物80小时并使用TLC和LC/MS监测。然后蒸发甲苯,并经柱色谱法纯化,使用CH2Cl2/MeOH(97.5/2.5)。得到:0.67克中间体39(27%)。
B.终产物的制备
实施例B1
a)化合物1的制备
中间体26(根据A10a制备)(117mg)、4-氰基苯胺(1.5当量,48mg)、Pd(OAc)2(0.06当量,6.1mg)和BINAP(0.12当量,34mg)与Cs2CO3(1.2当量,107mg)在20ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌并使用TLC和LC/MS监测。将该反应混合物溶解于150ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到:0.11g化合物1(82%)。
b)化合物2的制备
将中间体18(根据A8a制备)(2.69g)、4-氰基苯胺(1.5当量,1.03g)、Pd(OAc)2(0.05当量,66mg)和BINAP(0.10当量,363mg)与Cs2CO3(1.2当量,2.47g)在75ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌并使用TLC和LC/MS监测。过滤反应混合物。残留物经25ml的甲苯洗涤一次并溶解于300ml的EtOAc和100ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。EtOAc-层经干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将残留物溶解于50ml的CH2Cl2/MeOH(25∶1),随后加入500ml二异丙醚。过滤沉淀并风干。得到:2.05g的化合物2(65%)。
c)化合物3的制备
将中间体20(根据A8b制备)(242mg)、4-氰基苯胺(1.5当量;96mg)、Pd2(dba)3(0.03当量;15mg)和BINAP(0.06当量;20mg)与Cs2CO3(1.2当量,212mg)在20ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌并使用TLC和LC/MS监测。将反应混合物溶解于150ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到:0.13g的化合物3(46%)。
d)化合物4的制备
将中间体31(根据A11制备)(80mg)、4-氰基苯胺(1.5当量;32mg)Pd2(dba)3(0.07当量;12mg)和BINAP(0.14当量;16mg)与Cs2CO3(1.2当量)在20ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌并使用TLC和LC/MS监测。将反应混合物溶解于150ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化,使用正庚烷/MeOCH2CH2OMe(2/3)作为洗脱剂。得到:0.08g的化合物4(84%)。
e)化合物73的制备
将中间体32(根据A12制备)(150mg)、中间体6(根据A3.a制备)(1.5当量,99mg)、Pd(OAc)2(0.07当量,6mg)和BINAP(0.14当量,33mg)与Cs2CO3(1.2当量,150mg)在20ml的甲苯中混合,向该悬浮液中吹N2至少20分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于80℃剧烈搅拌并使用TLC和LC/MS监测。将反应混合物溶解于150ml的EtOAc和50ml的NaHCO3(饱和的)(水溶液)中。分离各层。水层经50ml的EtOAc洗涤一次。合并的EtOAc-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(95/5)作为洗脱剂。得到:0.12g的化合物73(59%)。
f)化合物57的制备
将中间体36(40mg)(根据A13.b制备)、中间体43(1.3当量,34mg)(根据A6-1.b制备)、Pd(OAc)2(0.20当量,6.3mg)和BINAP(0.40当量,35mg)与Cs2CO3(1.3当量,60mg)在25ml的二氧六环中混合,向该悬浮液中吹氩气至少40分钟。该反应混合物在封闭的反应管中于95℃剧烈搅拌。20小时后,浓缩该反应混合物。残留物经快速层析,使用CH2Cl2/MeOH 99∶1.得到:23mg的化合物57(38%)。
实施例B2
a)化合物5的制备
将化合物1(100mg)溶解于2ml的TFA中。该反应混合物于40℃搅拌并使用TLC和LC/MS监测。反应混合物经150ml的CH2Cl2稀释并逐滴加入浓K2CO3水溶液(200ml),持续检测pH。再加入CH2Cl2(100ml)以溶解所有物质。分离各层。CH2Cl2-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩至约5ml。过滤沉淀的固体并使用5ml CH2Cl2洗涤一次。得到:0.01g的化合物5。
b).化合物6的制备
将化合物2(1.79g)溶解于8ml的TFA中。该反应混合物于60℃搅拌并使用TLC和LC/MS监测。反应混合物被滴加入2M NaOH水溶液(200ml),持续检测pH。加入EtOAc(800ml)以溶解所有物质。分离各层。EtOAc层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩。残余物用CH2Cl2/MeOH(95/5)作为洗脱液,通过柱层析纯化。用500ml异丙醚研磨,滤出沉淀并空气干燥。得到:0.71g化合物6(51%)。
c).化合物70的制备
将按照B1.e制备的化合物73(108mg)溶解于2ml的TFA中。该反应混合物于60℃搅拌并使用TLC和LC/MS监测。反应混合物经150ml的CH2Cl2稀释并逐滴加入浓K2CO3水溶液(200ml),持续检测pH。再加入CH2Cl2(100ml)以溶解所有物质。分离各层。CH2Cl2-层经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩至约5ml,用CH2Cl2/MeOH(95/5)作为洗脱液通过制备性TCL纯化。得到:0.034g化合物70(44%)。
实施例B3
a)化合物49的制备
将化合物6(根据B2.b制备)(30mg)溶解于20ml的MeCN中,加入碘代异丙烷(1.0当量,12mg)和K2CO3(3当量,29mg)。于20℃搅拌17天。然后蒸发MeCN,残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱剂。得到:12mg的化合物49(34%)。
b)化合物60的制备
将化合物6(根据B2.b制备)(30mg)溶解于20ml的MeCN中,并加入碘代乙腈(1.0当量)和K2CO3(3当量,29mg)。于20℃搅拌17天。蒸发MeCN,残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱剂。得到:化合物60(52%)。
c)化合物48的制备
将化合物6(根据B2.b制备)(30mg)溶解于20ml的MeCN中,并加入碘乙烷(1.0当量)和K2CO3(3当量,29mg)。于20℃搅拌17天。蒸发MeCN,残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱剂。得到:化合物48(67%)。
实施例B4
a)化合物75的制备
将最终的化合物6(根据B2.b制备)(214mg)溶解于60ml的MeCN中,并加入2-溴代乙酸甲酯(1.0当量,48微升)和K2CO3(3当量,210mg)。于20℃搅拌100小时。蒸发MeCN,残留物经快速色谱法纯化,使用CH2Cl2/MeOH:99/1至96/4作为梯度洗脱剂。得到:139mg的化合物75(56%)。
b化合物50的制备
将化合物75(根据B4a制备)(50mg)溶解于10ml的THF和50ml的EtOH中并最初加入以及每半小时加入三份0.20克的NaBH4。于0℃搅拌2小时。反应混合物经EtOAc稀释并使用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩,残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为洗脱剂。得到:15mg的化合物50(32%)。
实施例B5
a.化合物51的制备
将化合物75(根据B4a制备)(15mg)溶解于2ml的THF中并加入NH3的7NmeOH溶液(1ml)。于20℃搅拌100小时。蒸发溶剂,残留物在异丙醚中搅拌,过滤。得到15mg的化合物51(99%)。
b.化合物52的制备
将化合物51(根据B5.a制备)(27mg)溶解于2ml的THF中并加入POCl3(4ml)。于50℃搅拌120小时。反应混合物经异丙醚稀释,在烧瓶底部形成油状物。轻轻倒出异丙醚并使用2N NaOH和EtOAc搅拌油状物。EtOAc部分经干燥(NaCl(饱和的)和Na2SO4),过滤并浓缩,残留物经制备TLC纯化,使用CH2Cl2/MeOH(95/5)作为洗脱剂。得到:15mg的化合物52(60%)。
表1至4列出了式(I)化合物,其根据上述实施例之一制备。
表1:
化合物号 | 实施例号 | R2 | R3 | R4a | R4b | X1 | 理化数据 |
7 | B1c | CN | CH3 | CH3 | CH3 | O | |
8 | B1b | CN | CH3 | CH3 | CH3 | NH | |
9 | B1c | CN | C(CH3)3 | CH3 | CH3 | NH | |
10 | B1c | CN | OCH3 | OCH3 | OCH3 | NH |
表2:
表3:
化合物号 | 实施例号 | R2 | R3 | R4a | R4b | R17 | X1 | 理化数据 |
22 | B2b | CH3 | CH3 | CH3 | CH3 | H | NH | |
23 | B2b | CN | CH3 | CH3 | CH3 | H | O |
表4:
C.分析数据
表5列出了式(I)化合物的1H NMR数据。除非另有说明,所有的波谱在DMSO-d6中测得(300MHz)。位移值(δ)单位为ppm,相对于TMS。在括号之间,表示了H的数目、峰型和以Hz为单位的偶合常数。使用如下缩写:s:单峰,bs:宽单峰,ds:双单峰,d:二重峰,dd:双二重峰,t:三重峰,dt:双三重峰,q:四重峰,dq:双四重峰,h:七重峰,m:多重峰。
表5
化合物号 | NMR数据 |
67 | δ=13.23(1,bs),8.23(1,s),7.61(2,d,9),7.60(2,s),7.50(1,d,15),7.40(2,d,9),7.23(1,d,15),2.95 & 3.20(6,ds),2.11(6,s) |
54 | δ=12.70(1,bs),9.46(2,bs),7.98(1,s),7.79(1,bs),7.50-7.75(4,m),7.39(2,d,9),6.59(1,d,17),2.24(3,s) |
55 | δ=12.74(1,bs),9.77(1,bs),9.51(1,bs),7.99(1,bs),7.95(2,s),7.60-7.80(3,m),7.42(2,d,9),6.72(1,d,17) |
45 | δ=9.53(1,bs),9.13(1,bs),7.95(1,s),7.66(2,d,8),7.31(2,d,8),6.97(2,s),3.69(3,s),2.33(3,s),2.10(6,s) |
44 | δ=9.41(1,bs),8.44(1,bs),8.12(1,bs),7.69(1,d,17),7.50-7.60(4,m),7.28(2,d,9),6.51(1,d,17),4.10(3,s),2.21(6,s) |
70 | δ=12.55(1,bs),9.99(1,bs),8.44(1,bs),8.00(2,bs),7.90(1,bs,7.62(1,d,17),7.44(2,s),7.44(2,bs),6.41(1,d,17),2.18(6,s) |
73 | δ=10.06(1,bs),8.60(1,bs),8.03(1,s),7.89(2,bs),7.64(1,d,17),7.47(2,s),7.40(2,bs),7.23(2,d,9),6.89(2,d,9),6.44(1,d,17),5.15(2,bs),3.73(3,s),2.16(6,s) |
47 | δ=9.58(1,bs),9.37(1,bs),7.97(1,s),7.60-7.70(3,m),7.48(2,s),7.33(2,d,9),6.47(1,d,17),3.70(3,s),2.17(6,s) |
53 | δ=12.65(1,bs),9.46(1,bs),9.24(1,bs),7.96(1,bs),7.60-7.80(3,m),7.52(1,s),7.30-7.48(3,m),6.69(1,d,17),3.77(3,s) |
46 | δ=9.61(1,bs),9.51(1,bs),7.99(1,s),7.69(2,s),7.64(2,d,8),7.38(2,d,8),3.70(3,s),2.20(6,s) |
化合物号 | NMR数据 |
63 | δ=12.61(1,bs),9.41(1,bs),8.93(1,bs),7.94(1,s),7.70(2,d,8),7.30-7.50(3,m),7.05(2,s),3.70(3,s),2.20(6,s) |
43 | δ=9.49(1,bs),9.04(1,bs),8.08(1,s),7.70(2,d,8),735-7.50(3,m),7.31(2,d,9),7.05(1,s),7.04(1,s),6.92(2,d,9),5.25(2,s),3.71(3,s),3.70(3,s),2.20(6,s) |
62 | δ=12.64(1,bs),9.41(1,bs),9.25(1,bs),7.97(1,s),7.69(2,d,8),7.30-7.45(3,m),7.28(2,s),2.19(9,m) |
42 | δ=9.49(1,bs),9.35(1,bs),8.10(1,s),7.69(2,d,8),7.30-7.45(5,m),7.27(2,s),6.92(2,d,9),5.25(2,s),3.72(3,s),2.18(9,s) |
71 | δ=10.00(1,bs),7.80-8.50(4,m),7.20-7.40(4,m),6.95(2,s),6.88(2,d,8),5.15(2,bs),3.73(3,s),2.32(3,s),2.10(6,s) |
61 | δ=12.66(1,bs),9.43(1,bs),9.27(1,bs),7.96(1,s),7.70(2,d,8),7.50(2,s)7.39(2,d,8),7.27(1,s),2.19(6,s),2.17(3,s) |
41 | δ=9.50(1,bs),9.36(1,bs),8.10(1,s),7.70(2,d,8),7.49(2,s)7.40(2,d,8),7.33(2,d,9),7.27(1,s),6.92(2,d,9),5.25(2,s),3.72(3,s),2.18(6,s),2.16(3,s) |
69 | δ=12.60(1,bs),10.04(1,bs),8.59(1,bs),8.01(2,d,8),7.93(1,s),7.62(2,s)7.52(2,d,8),2.20(6,s) |
72 | δ=10.11(1,bs),8.75(1,bs),8.05(1,s),7.89(2,d,8),7.66(2,s)7.45(2,d,8),7.22(2,d,9),6.89(2,d,9),5.15(2,s),3.73(3,s),2.18(6,s) |
64 | δ=9.58(1,bs),9.34(1,bs),7.97(1,s),7.65(2,d,8),7.43(1,s),7.33(2,d,8),7.29(2,s)3.70(3,s),2.18(9,s) |
51 | δ=9.53(1,bs),9.08(1,bs),7.92(1,s),7.60-7.70(4,m),7.00-7.40(5,m);6.57(1,d,17),4.75(2,s)3.73(3,s),2.20(3,s) |
52 | δ=9.66(1,bs),9.26(1,bs),8.05(1,s),7.60-7.75(3,m),7.00-7.40(4,m),6.58(1,d,17),5.36(2,s)3.72(3,s),2.19(3,s) |
50 | δ=9.53(1,bs),9.06(1,bs),7.94(1,s),7.60-7.75(3,m),7.25-7.40(3,m),7.22(1,s),6.57(1,d,16),5.01(1,t,5),4.14(2,t,5),3.70-3.80(5,m),2.19(3,s) |
化合物号 | NMR数据 |
48 | δ=9.54(1,bs),9.06(1,bs),8.02(1,s),7.60-7.75(3,m),7.25-7.40(3,m),7.21(1,s),6.57(1,d,17),4.13(2,q,7),3.72(3,s),2.18(3,s),1.43(3,t,7) |
49 | δ=9.49(1,bs),9.05(1,bs),8.10(1,s),7.60-7.75(3,m),7.25-7.40(3,m),7.21(1,s),6.56(1,d,17),4.67(1,h,7),3.72(3,s),2.19(3,s),1.55(6,d,7) |
56 | δ=12.66(1,bs),9.41(1,bs),9.26(1,bs),7.96(1,bs),7.71(2,d,8),7.46(2,s),7.38(2,d,8),6.14(1,s),2.46(3,s),2.20(6,s) |
40 | δ=9.48(1,bs),9.35(1,bs),8.11(1,bs),7.71(2,d,8),7.45(2,s),7.39(2,d,8),7.34(2,d,9),6.92(2,d,9),6.14(1,s),5.25(2,s),3.71(3,s),2.46(3,s),2.18(6,s) |
58 | δ=12.65(1,bs),9.42(1,bs),9.26(1,bs),7.96(1,bs),7.67(2,d,8),7.42(2,s),7.35(2,d,8),6.03(1,s),2.90(2,q,8),2.20(6,s),1.12(3,t,8) |
57 | δ=9.56(1,bs),9.34(1,bs),7.97(1,bs),7.67(2,d,8),7.47(2,s),7.33(2,d,8),6.15(1,s),3.70(3,s),2.47(3,s),2.19(6,s) |
59 | δ=9.59(1,bs),9.34(1,bs),7.97(1,bs),7.64(2,d,8),7.43(2,s),7.31(2,d,8),6.03(1,s),3.70(3,s),2.91(2,q,8),2.19(6,s),1.12(3,t,8) |
65 | δ=12.64(1,bs),9.43(1,bs),9.20(1,bs),7.96(1,bs),7.67(2,d,8),7.36(2,d,8),7.10(2,s),2.37(3,s),2.19(6,s),1.89(3,s) |
66 | δ=9.59(1,bs),9.28(1,bs),7.97(1,bs),7.64(2,d,8),7.32(2,d,8),7.11(2,s),3.70(3,s),2.38(3,s),2.18(6,s),1.88(3,s) |
68 | δ=9.22(2,bs),7.92(1,s),7.45-7.70(9,m),7.01(1,d,16),3.69(3,s),2.18(6,s) |
60 | δ=9.67(1,bs),9.52(1,bs),8.08(1,bs),7.67(2,d,8),7.44(2,s),7.33(2,d,8),6.04(1,s),5.37(2,s),2.91(2,q,8),2.20(6,s),1.12(3,t,8) |
化合物号 | NMR数据 |
1 | δ=9.81(H,bs),8.66(H,s),7.57(2H,d,8),7.54(2H,s),7.437.50(H,m),7.36(2H,d,8),7.20(2H,d,8),7.16(H,d,16),6.90(2H,d,8),5.57(2H,s),3.71(3H,s),3.57 & 3.45(2H,dq,7),3.15 & 2.93(3H,ds),1.89(6H,s),1.17 & 1.07(3H,dt,7) |
2 | δ=9.50(H,bs),9.07(H,bs),8.08(H,bs),7.70(2H,d,9),7.65(H,d,17),7.40(2H,d,9),7.31(2H,d,8),7.30(H,s),7.20(H,s),6.91(2H,d,8),6.55(H,d,17),5.25(2H,s),3.71(6H,s),2.18(3H,s) |
3 | δ=9.52(H,bs),9.40(H,bs),8.12(H,bs),7.60-7.80 3H,m),7.48(2H,s),730-7.43(4H,m),6.93(2H,d,8),6.47(H,d,17),5.26(2H,s),3.71(3H,s),2.17(6H,s) |
4 | (CDCl3)δ=8.08(H,s),7.51(2H,d,9),7.39(H,d,17),7.35(2H,d,9),7.24(2H,s),7.20(H,bs),7.14(2H,d,9),6.87(2H,d,9),5.89(H,d,17),5.51(2H,s),3.79(3H,s),1.97(6H,s) |
5 | δ=13.15(H,bs),9.86(H,s),8.23(H,s),7.59(2H,s),7.58(2H,d,8),7.41-7.53H,m),7.37(2H,d,8),7.18(H,d,15),3.59 & 3.42(2H,dq,7),3.16 & 2.93(3H,ds),2.11(6H,s),1.18 & 1.08(3H,dt,7) |
6 | δ=12.61(H,bs),9.42(H,bs),8.95(H,bs),7.95(H,bs),7.71(2H,d,9),7.65(H,d,17),7.39(2H,d,9),7.30(H,s),7.21(H,s),6.55(H,d,17),3.73(3H,s),2.19(3H,s) |
7 | (CDCl3)δ=7.79(1,s),7.35-7.50(4,m),7.31(2,d,9),7.17(1,bs),6.97(2,s),6.91(2,d,9),5.27(2,s),3.81(3,s),2.38(3,s),2.13(6,s). |
8 | δ=9.47(1,bs),9.17(1,bs),8.10(1,bs),7.72(2,d,8),730-7.45(4,m),6.90-7.00(4,m),5.25(2,s),3.72(3,s),2.31(3,s),2.10(6,s) |
9 | (CDCl3)δ=7.59(1,bs),7.52(2,d,8),7.35(2,d,8),7.27(2,d,9),7.16(2,s),7.03(1,bs),6.93(1,bs),6.88(2,d,9),5.21(2,s),3.79(3,s),2.25(6,s),1.38(9,s) |
10 | (CDCl3)δ=7.55-7.65(3,m),7.42(2,d,8),7.26(2,d,9),7.08(1,bs),6.89(2,d,9),6.81(1,bs),6.25(2,s),5.21(2,s),3.89(3,s),3.80(3,s),3.76(6,s) |
化合物号 | NMR数据 |
11 | (CDCl3)δ=7.83(1,s),7.45-7.55(6,m),7.32(2,d,9),7.10(1,bs),6.92(2,d,9),5.30(2,s),3.81(3,s),2.20(6,s) |
12 | (CDCl3)δ=7.50-7.65(3,m),7.40-7.50(4,m),7.20-7.35(3,m),7.06(1,bs),6.94(2,d,9),5.25(2,s),3.81(3,s),2.29(6,s) |
13 | (CDCl3)δ=8.19(1,bs),7.82(1,s),7.54(2,d,8),7.41(2,d,8),7.20-7.30(3,m),7.04(2,s),6.88(2,d,9),5.21(2,s),3.79(3,s),2.97(2,t,6),2.69(2,t,6),2.16(6,s) |
14 | δ=9.59(1,bs),9.54(1,bs),8.12(1,bs),7.60-7.80(5,m),7.30-7.45(4,m),6.92(2,d,9),6.59(1,d,17),5.26(2,s),3.71(3,s),2.23(3,s) |
15 | (CDCl3)δ=7.68(1,d,15),7.64(1,s),7.56(2,d,8),7.39(2,d,8),7.35(2,s),7.31(2,d,9),7.08(2,bs),6.85-6.95(3,m),5.24(2,s),3.81(3,s),3.22(3,s),3.10(3,s),2.28(6,s) |
16 | (CDCl3)δ=7.81(1,s),7.74(1,d,17),7.40-7.50(4,m),7.27-7.35(4,m),7.16(1,bs),6.92(2,d,9),6.85(1,d,17),5.28(2,s),3.81(3,s),3.76(8,bs),2.18(6,s) |
17 | δ=9.58(1,bs),7.95(2,d,8),7.40-7.65(6,m),7.29(1,d,17),7.12(2,d,9),6.96(2,d,9),5.28(1,s),5.02(2,s),3.79(3,s),3.50-3.78(8,m),2.31(6,s) |
18 | δ=9.44(1,bs),8.36(1,s),7.88(1,bs),7.53(2,d,8),7.28(2,d,8),7.11(2,d,9),6.92(2,d,9),6.74(2,s),5.70(2,s),4.06(2,q,7),3.71(3,s),1.89(6,s),1.36(3,t,7) |
19 | (CDCl3)δ=7.99(1,bs),7.54(2,d,8),7.45(1,d,17),7.30-7.40(4,m),7.13(1,bs),6.87(2,d,9),6.78(2,s),5.94(1,d,17),5.50(2,s),3.80(3,s),3.77(6,s) |
20 | δ=9.83(1,bs),8.68(1,s),7.61(2,d,8),7.51(1,bs),7.35-7.50(5,m),7.21(2,d,9),7.11(1,bs),6.91(2,d,9),6.62(1,d,17),5.58(2,s),3.71(3,s),1.89(6,s) |
21 | (CDCl3)δ=8.07(1,s),7.68(1,d,17),7.46(2,d,8),7.30-7.36(4,m),7.24(1,bs),7.16(2,d,9),6.85-6.95(3,m),5.52(2,s),3.80(3,s),3.23(3,s),3.10(3,s),1.98(6,s) |
化合物号 | NMR数据 |
23 | δ=9.85(1,bs),8.20(1,bs),7.62(2,d,8),7.42(2,d,8),7.03(2,s),2.34(3,s),2.04(6,s) |
24 | δ=12.64(1,bs),9.39(1,bs),9.07(1,bs),7.96(1,bs),7.72(2,d,8),7.38(2,d,8),6.98(2,s),2.31(3,s),2.12(6,s) |
25 | δ=12.65(1,bs),9.43(1,bs),9.04(1,bs),8.03(1,s),7.73(2,d,8),7.39(2,d,8),6.77(2,s),3.79(3,s),2.14(6,s) |
26 | δ=12.50(1,bs),9.39(1,be),8.37(1,bs),7.93(1,bs),7.76(2,d,8),7.43(2,d,8),6.38(2,s),3.86(3,s),3.69(6,s) |
27 | δ=12.64(1,bs),9.42(1,bs),9.09(1,bs),7.97(1,bs),7.69(2,d,8),7.35(2,d,8),7.18(2,s),2.15(6,s),1.34(9,s) |
28 | δ=13.24(1,bs),9.90(1,bs),8.27(1,s),7.80(2,s),7.60(2,d,8),7.48(2,d,8),2.14(6,s) |
29 | δ=12.73(1,bs),9.47(2,bs),8.01(1,s),7.65-7.75(4,m),7.44(2,d,8),2.21(6,s) |
30 | δ=12.73(1,bs),9.41(1,bs),9.02(1,bs),8.03(1,bs),7.69(2,d,8),7.36(2,d,8),6.73(2,s),4.06(2,q,7),2.12(6,s),1.36(3,t,7) |
31 | δ=12.61(1,bs),9.40(1,bs),9.06(1,bs),7.95(1,bs),7.69(2,d,8),7.39(2,d,8),6.90(2,s),5.20(2,s),2.16(6,s) |
32 | δ=12.65(1,bs),9.42(1,bs),9.12(1,bs),7.97(1,s),7.71(2,d,8),7.41(2,d,8),7.10(2,s),2.88(4,s),2.15(6,s) |
33 | δ=13.21(1,bs),9.88(1,bs),8.25(1,s),7.70(1,d,17),7.60(2,d,9),7.56(2,s),7.42(2,d,9),6.49(1,d,17),2.11(6,s) |
34 | δ=12.66(1,bs),9.42(1,bs),9.28(1,bs),7.96(1,s),7.60-7.75(3,m),7.47(2,s),7.37(2,d,9),6.46(1,d,17),2.18(6,s) |
35 | δ=13.15(1,bs),9.88(1,bs),8.24(1,bs),7.71(1,d,17),7.62(2,d,8),7.45(2,d,8),7.23(2,s),6.66(1,d,17),3.75(6,s) |
化合物号 | NMR数据 |
36 | δ=13.10(1,bs),9.84(1,bs),8.22(1,s),7.30-7.80(8,m),7.12(1,bs),6.65(1,d,17),2.11(6,s) |
37 | δ=12.64(1,bs),9.41(1,bs),9.23(1,bs),7.96(1,s),7.69(2,d,8),7.51(2,s),7.46(1,d,15),7.35(2,d,8),7.20(1,d,15),3.19(3,s),2.95(3,s),2.19(6,s) |
38 | δ=12.64(1,bs),9.42(1,bs),9.23(1,bs),7.96(1,bs),7.67(2,d,8),7.40-7.60(3,m),7.34(2,d,8),7.26(1,d,15),3.50-3.78(8,m),2.18(6,s) |
39 | δ=13.19(1,bs),9.89(1,bs),8.25(1,s),7.45-7.65(5,m),7.39(2,d,9),7.29(1,d,17),3.60-3.80(8,m),2.11(6,s) |
D.药理学实施例
迅速、敏感和自动化测试方法用于抗IIIV药物的体外评价。
方法A
HIV-1(野生型IIIB)转化的T4-细胞系即MT-4用作靶细胞系,先前显示(Koyanagi等,Int.J.Cancer,36,445-451,1985)MT-4对HIV感染是高度敏感的并且允许HIV感染。抑制HIV诱导的致细胞病变效应用作终点。通过就地还原3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT),以分光光度法评价HIV和模拟品感染的细胞的成活力。50%细胞毒浓度(CC50以μM表示)定义为其减少模拟品感染的对照样品的吸收50%的化合物浓度。通过以下公式计算在HIV感染的细胞中由化合物达到的百分比保护率:
其中(ODT)HIV为采用在HIV感染的细胞中给定浓度的受试化合物测量的光密度;(ODc)HIV为对于对照的、未处理的HIV感染的细胞测量的光密度;(ODc)MOCK为对于对照的、未处理的模拟品感染的细胞测量的光密度;所有光密度值在540nm下测定。按照以上公式达到50%保护率的剂量定义为50%有效浓度(EC50以μM表示)。CC50对EC50的比率定义为选择性指数(SI)。
方法B
HIV-1(野生型IIIB)转化的T4-细胞系即MT-4用作靶细胞系,先前显示(Koyanagi等,Int.J.Cancer,36,445-451,1985)MT-4对HIV感染是高度敏感的并且允许HIV感染。在这些细胞中,装配了GFP(和HIV-特异性启动子),荧光法测量正在进行的HIV感染。在相同细胞中,但在体质性促进子下装配了GFP,测量细胞毒性。通过两种上述细胞系产生的荧光GFP信号评价感染HIV的细胞的感染(或其抑制)和模拟-感染细胞的荧光。
50%有效浓度(EC50以μM表示)定义为使得感染HIV的细胞降低50%的化合物浓度。50%细胞毒浓度(CC50以μM表示)定义为其减少模拟品感染的对照样品的吸收50%的化合物浓度。CC50对EC50的比率定义为选择性指数(SI)。
式(I)化合物显示了可有效地抑制HIV-1。具体的EC50、CC50和SI值列于下表6中。
表6列出了式(I)化合物的pEC50(-logEC50)、pCC50(-logCC50)和pSI(pCC50-pEC50)值。例如,一个化合物的EC50值为10-9M,即pEC50=9;CC50值为10-5M,即pCC50=5;SI为10-5M/10-9M=10.000,即pSI为5-9=-4。
表6
化合物号 | pEC50(M) | pCC50 | pSI | 方法 |
25 | 8.5 | <4.5 | <-4 | A |
23 | 8.2 | <4.6 | <-3.6 | A |
28 | 9.0 | <4.6 | <-4.4 | A |
24 | 8.4 | 4.3 | -4.1 | A |
21 | 8.4 | 4.8 | -3.6 | B |
4 | 8.4 | 5.0 | -3.4 | B |
化合物号 | pEC50(M) | pCC50 | pSI | 方法 |
20 | 8.4 | 5.2 | -3.2 | B |
33 | 8.5 | 5.0 | -3.5 | B |
13 | 8.2 | 5.2 | -3.1 | B |
32 | 8.3 | 4.8 | -3.5 | B |
26 | 9.3 | 5.0 | -4.3 | B |
19 | 9.2 | <4.6 | <-4.6 | B |
3 | 8.5 | 5.9 | -2.6 | B |
34 | 8.5 | 4.8 | -3.7 | B |
35 | 8.4 | 4.9 | -3.5 | B |
29 | 8.7 | 4.9 | -3.8 | B |
37 | 8.1 | 5.4 | -2.7 | B |
30 | 8.8 | 4.8 | -4.0 | B |
1 | 8.4 | <4.6 | <-3.8 | B |
2 | 9.0 | 5.3 | -3.7 | B |
5 | 8.5 | 5.3 | -3.2 | B |
6 | 9.0 | 6.1 | -2.9 | B |
31 | 9.3 | <4.6 | <-4.7 | B |
14 | 8.3 | 5.5 | -2.8 | B |
54 | 8.7 | 5.5 | 3.2 | B |
55 | 8.6 | 5.6 | 3.0 | B |
45 | 9.2 | <4.6 | >4.6 | B |
46 | 9.4 | <4.6 | >4.8 | B |
72 | 8.5 | <4.6 | >3.9 | B |
64 | 9.3 | <4.6 | >4.7 | B |
53 | 8.7 | 6.1 | 2.6 | B |
42 | 8.0 | <4.6 | >3.4 | B |
62 | 8.6 | <4.6 | >4.0 | B |
43 | 8.0 | <4.6 | >3.4 | B |
52 | 9.3 | 5.7 | 3.6 | B |
48 | 9.2 | <4.6 | >4.6 | B |
50 | 9.2 | 5.8 | 3.4 | B |
63 | 8.4 | 5.1 | 3.3 | B |
49 | 9.0 | 5.5 | 3.5 | B |
44 | 8.0 | 4.7 | 3.3 | B |
化合物号 | pEC50(M) | pCC50 | pSI | 方法 |
57 | 9.0 | <4.6 | >4.4 | B |
59 | 8.5 | <4.6 | >3.9 | B |
56 | 8.4 | <4.6 | >3.8 | B |
58 | 8.3 | 5.1 | 3.2 | B |
65 | 8.1 | 5.0 | 3.1 | B |
60 | 8.6 | 5.0 | 3.6 | B |
68 | 8.0 | <4.6 | >3.4 | B |
73 | 8.3 | <4.6 | >3.7 | B |
Claims (20)
1.式(I)化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体在制备预防或治疗HIV感染的药物中的应用,所述式(I)化合物为下式化合物:
其中A和B各自代表下式基团:
其中
环E代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
环F代表苯基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基;
R1代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,或被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
X1代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N,-O-,-C(-O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,-S(=O)p-,-X2-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X2-,或-C1-4烷二基-X2-C1-4烷二基-;
X2代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-;
m代表1,2,3或4的整数;
R3代表氰基,氨基羰基,氨基,卤素,NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;
R3a代表卤素,氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-O-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7;
X3代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-,-X4a-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X4b-,-C1-4烷二基-X4a-C1-4烷二基-,或-C(=N-OR8)-C1-4烷二基-;
X4a代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
X4b代表-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
各R4独立代表羟基,卤素,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R4a的取代基取代的C2-6链炔基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基氧基,羧基,甲酰基,氰基,硝基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,多卤代C1-6烷基硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,NHC(=O)R6,C(=NH)R6或R7;
R4a代表卤素,氰基,NR9R10,羟基或-C(=O)R6;
R5代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R6代表C1-6烷基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基;
R7代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基,羟基C1-6烷基,氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷二基-的取代基取代;
R7a代表代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)的取代基取代;
R8代表氢,任选被芳基取代的C1-4烷基,或芳基;
R9和R10各自独立代表氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选并各自被一个或两个各自独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6或R7的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11代表氰基,任选被C1-4烷基氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基,C1-4烷基羰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12代表氢或C1-4烷基;
R13和R14各自独立代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
R15代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
-C-D-代表下式二价基团:
-N=CH-NR17- (c-1),或者
-NR17-CH=N- (c-2);
R17代表氢,任选被羟基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基;
p代表1或2的整数;
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7取代的苯基;
条件是当A代表式(a)基团时,那么B代表式(b)基团,且当A代表式(b)基团时,那么B代表式(a)基团。
2.如权利要求1的式(I)化合物,条件是当R2代表氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基时,那么R3代表氰基,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,被一个或多个各自独立选自R3b的取代基取代的C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自R3a的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;R3b代表氰基,羟基,NR9R10,-C(=O)-NR9R10,-C(=O)-C1-6烷基,-C(=O)-多卤代C1-6烷基,-C(=O)-O-多卤代C1-6烷基或R7。
3.根据权利要求2的化合物,其中所述化合物是下式化合物:
或其N-氧化物、药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D和m如权利要求1定义。
6.根据权利要求5化合物,其中所述式(I-B)化合物是具有下式结构的化合物:
或其N-氧化物、药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体,其中R1、R2、R3、R4、环E、环F、C、D和m如权利要求1定义。
7.根据权利要求2至6任一项的化合物,其中环E是苯基。
8.根据权利要求2至7任一项的化合物,其中环F是苯基。
9.根据权利要求2的化合物,其中所述化合物是具有下式结构的化合物:
或其N-氧化物、药学上可接受的盐、四级胺或立体异构体,其中
-a1=a2-C(R2)=a3-a4=代表下式二价基团
-CH=CH-C(R2)=CH-CH= (a-1),
-N=CH-C(R2)=CH-CH= (a-2),
-CH=N-C(R2)=CH-CH= (a-3),
-N=CH-C(R2)=N-CH= (a-4),
-N=CH-C(R2)=CH-N= (a-5),
-CH=N-C(R2)=N-CH= (a-6),或
-N=N-C(R2)=CH-CH= (a-7);
b1=b2-b3=b4-代表下式二价基团
-CH=CH-CH=CH- (b-1),
-N=CH-CH=CH- (b-2),
-N=CH-N=CH- (b-3),
-N=CH-CH=N- (b-4),或
-N=N-CH=CH- (b-5);
-C-D-代表下式二价基团
-N=CH-NR17- (c-1),或
-NR17-CH=N- (c-2);
m代表1,2,3的整数且当-b1=b2-b3=b4-是(b-1)时,那么m还可以是4;
R1代表氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,或被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
X1代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N,-O-,-C(=O)-,-C1-4烷二基-,-CHOH-,-S-,-S(=O)p-,-X2-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X2-,或-C1-4烷二基-X2-C1-4烷二基-;
X2代表-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-或-S(=O)p-;
R3代表NHR13,NR13R14,-C(=O)-NHR13,-C(=O)-NR13R14,-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,氰基,卤素,C1-6烷基,多卤代C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,被羟基和另一个选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7;
X3是-NR5-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-,-X4a-C1-4烷二基-,-C1-4烷二基-X4b-,-C1-4烷二基-X4a-C1-4烷二基-,或-C(=N-OR8)-C1-4烷二基-;
X4a是-NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;以及
X4b是-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-S-或-S(=O)p-;
各R4独立代表卤素,羟基,C1-6烷基,C3-7环烷基,C1-6烷基氧基,羟基C1-6烷基,氨基C1-6烷基,氰基,硝基,多卤代C1-6烷基,多卤代C1-6烷基氧基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基羰基,甲酰基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或R7;
R5是氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,任选被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基,或被-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基;
R6是C1-4烷基,氨基,单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基;
R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环,单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷二基-的取代基取代;
R7a是代表单环、双环或三环饱和碳环,单环、双环或三环部分饱和碳环,单环、双环或三环芳香碳环,单环、双环或三环饱和杂环,单环、双环或三环部分饱和杂环,单环、双环或三环芳杂环,其中所述碳环或杂环环系各自可,只要可能,任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)的取代基取代;
R8是氢,任选被芳基取代的C1-4烷基,或芳基;
R9和R10各自独立是氢,羟基,C1-6烷基,C1-6烷基氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基氧基羰基,氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基,单-或二(C1-6烷基)氨基羰基,-CH(=NR11)或R7,其中前述各C1-6烷基可任选并各自独立被一个或两个独立选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷基氧基、多卤代C1-4烷基硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6或R7的取代基取代;或者
R9和R10可以一起形成下式的二价或三价取代基:
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (d-2),
-CH2-CH2-O-CH2-CH2 (d-3),
-CH2-CH2-S-CH2-CH2 (d-4),
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2 (d-5),
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6),或
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11代表氰基,被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基,C1-4烷基羰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12代表氢或C1-4烷基;
R13和R14独立代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基;
R15代表被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16代表任选被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
R17代表氢,C1-6烷基,或被芳基取代的C1-6烷基;
p代表1或2的整数;
芳基代表苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7取代的苯基;
条件是当R2代表氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基时,那么R3代表-C(=O)-R15,-CH=N-NH-C(=O)-R16,氰基,被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,被羟基和另一个选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基,被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基氧基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基,任选被一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链炔基,-C(=N-O-R8)-C1-4烷基,R7或-X3-R7。
10.根据权利要求2至9任一项的化合物,其中R2代表氰基,氨基羰基,单-或二(C1-4烷基)氨基羰基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基,被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链烯基,或被氰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C2-6链炔基。
11.根据权利要求2至10任一项的化合物,其中R2代表氰基或氨基羰基。
12.根据权利要求2至11任一项的化合物,其中R3是氰基,氨基羰基,任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基,任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基氧基,任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
13.根据权利要求2至9任一项的化合物,其中m是2;R1代表氢;R2代表氰基,氨基羰基或C1-6烷基;R3代表氰基,C1-6烷基,被氰基取代的C1-6烷基,任选被氰基取代的C1-6烷基氧基,被氰基或-C(=O)-NR9R10取代的C2-6链烯基;各R4独立代表卤素,C1-6烷基或C1-6烷基氧基;X1代表-NR5-或-O-;R5代表氢;R9和R10各自独立是氢或C1-6烷基,或R9和R10可以一起形成式-CH2-CH2-O-CH2-CH2(d-3)的二价基团;R17是氢,任选被羟基、氰基、氨基羰基、C1-4烷基氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基,芳基是被C1-6烷基氧基取代的苯基。
15.根据权利要求2至14任一项的化合物用作药物。
16.一种药物组合物,包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求2至14任一项的化合物。
17.一种如权利要求16的药物组合物的制备方法,其特征在于治疗有效量的如权利要求2至14任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
18.一种如权利要求2的化合物的制备方法,其特征在于
a)在适宜催化剂、适宜配基、适宜碱和适宜溶剂存在下,使式(II-a)或(II-b)中间体与式(III)中间体反应,
W1代表适宜的离去基团,R17b代表任选被芳基取代的C1-6烷基,以及A和B如权利要求2定义;
b)在适宜催化剂、适宜配基、适宜碱和适宜溶剂存在下,使式(II′-a)或(II′-b)中间体与式(III′)中间体反应,
W1代表适宜的离去基团,R17b代表任选被芳基取代的C1-6烷基,以及A和B如权利要求2定义;
c)通过与适宜的酸反应将式(I-a)或(I-b)化合物转化为式(I-c)或(I-d)化合物,
R17b代表任选被芳基取代的C1-6烷基,以及A和B如权利要求2定义;
d)在适宜的碱和适宜的溶剂存在下,通过与式R17e-W2中间体反应而将式(I-c)化合物转化为式(I-e)化合物,
W2代表适宜的离去基团,R17c代表任选被氰基或C1-4烷基氧基羰基取代的C1-6烷基,以及A和B如权利要求2定义;
e)在适宜的溶剂存在下,通过与NH3反应而将式(I-e-1)化合物转化为式(I-f)化合物
A和B如权利要求2定义;
f)在适宜的溶剂存在下,通过与NaBH4反应而将式(I-e-1)化合物转化为式(I-g)化合物
A和B如权利要求2定义;
g)在适宜溶剂存在下,通过与POCl3反应而将式(I-f)化合物转化为式(I-h)化合物,
A和B如权利要求2定义;
或者,如果需要,根据本领域已知的转换方式进一步将式(I)化合物相互转化;或者进一步地,如果需要,通过使用酸处理将式(I)化合物转化为治疗活性的非毒性酸加成盐,或者相反地,通过使用碱处理将酸加成盐转化为游离碱;或者,如果需要,制备其立体异构体,N-氧化物或四级胺。
19.一种产品,其包含(a)如权利要求1至14任一项的化合物,以及(b)另一种抗病毒化合物,作为联合制剂同时、单独或相继用于治疗HIV感染。
20.一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的(a)如权利要求1至14任一项的化合物和(b)另一种抗病毒化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP0350659 | 2003-09-25 | ||
EPPCT/EP03/50659 | 2003-09-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1856496A true CN1856496A (zh) | 2006-11-01 |
CN100475815C CN100475815C (zh) | 2009-04-08 |
Family
ID=34354400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004800278401A Expired - Fee Related CN100475815C (zh) | 2003-09-25 | 2004-09-21 | 抑制hiv复制的嘌呤衍生物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8026245B2 (zh) |
EP (1) | EP1668011B1 (zh) |
JP (1) | JP5506751B2 (zh) |
KR (1) | KR20060121878A (zh) |
CN (1) | CN100475815C (zh) |
AP (1) | AP2006003517A0 (zh) |
AT (1) | ATE500254T1 (zh) |
AU (1) | AU2004274185B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0414791A (zh) |
CA (1) | CA2535313C (zh) |
DE (1) | DE602004031641D1 (zh) |
EA (1) | EA009734B1 (zh) |
ES (1) | ES2361835T3 (zh) |
IL (1) | IL174467A0 (zh) |
MX (1) | MXPA06002069A (zh) |
NO (1) | NO20061788L (zh) |
TW (1) | TW200518758A (zh) |
WO (1) | WO2005028479A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200602440B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110300590A (zh) * | 2016-10-21 | 2019-10-01 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂及其用途 |
CN110526873A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-12-03 | 复旦大学 | 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN114805369A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-07-29 | 自贡市第四人民医院(自贡市急救中心) | 一种2,6-二取代嘌呤类化合物及制备方法及应用 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
ATE451104T1 (de) | 2002-07-29 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen |
CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
JP2007526339A (ja) * | 2004-03-02 | 2007-09-13 | ニューロジェン・コーポレーション | アリール置換プリン類縁体 |
WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
CN101083987B (zh) | 2004-08-25 | 2011-01-26 | 阿迪亚生命科学公司 | 作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺 |
AR051026A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
JP4958786B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
JP4958785B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
CA2580844A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
EP1799664A1 (en) | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
JP2008534609A (ja) | 2005-03-30 | 2008-08-28 | コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション | Hsp90阻害剤としてのアルキニルピロロピリミジンおよび関連類似体 |
WO2006122003A2 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Ardea Biosciences, Inc. | Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv |
AU2006261527B2 (en) * | 2005-05-16 | 2012-11-22 | Prometic Pharma Smt Limited | Purine derivatives and their use for treatment of autoimmune diseases |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
KR101312225B1 (ko) | 2005-06-08 | 2013-09-26 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Jak 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
CA2668997C (en) | 2006-11-09 | 2012-10-09 | Ardea Biosciences, Inc. | 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors |
WO2008094992A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
ES2513390T3 (es) | 2007-11-27 | 2014-10-27 | Ardea Biosciences, Inc. | Nuevos compuestos y composiciones, y métodos de uso |
CA2709176C (en) | 2007-12-14 | 2013-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Reverse transcriptase inhibitors |
AU2009274023A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CN102131807B (zh) | 2008-07-23 | 2013-11-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
MX2011001319A (es) | 2008-08-06 | 2011-04-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de aminopiridina cinasa. |
CN102459259A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶类 |
WO2011058025A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-7 substituted purine and pyrazolopyrimidine compounds, compositions and methods of use |
CN102869664A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 |
WO2011094288A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors |
EP2528917B1 (en) | 2010-01-27 | 2016-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases |
WO2011103457A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
CN103570688B (zh) * | 2012-07-19 | 2016-06-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 2,5-二氨甲基吡嗪类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 |
US10016439B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused imidazole compounds |
ES2910366T3 (es) | 2014-12-18 | 2022-05-12 | Corteva Agriscience Llc | Compuesto de oxima y herbicida |
WO2020084142A1 (en) * | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Minakem | Process for the preparation of rilpivirine |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
HUP9900730A3 (en) | 1995-11-23 | 2001-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
US5866702A (en) * | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
TR200002760T2 (tr) | 1998-03-27 | 2000-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV engelleyici pirimidin türevleri |
CN1214013C (zh) | 1998-11-10 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv复制的嘧啶类 |
WO2000037471A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Neurogen Corporation | 2-amino-9-alkylpurines: gaba brain receptor ligands |
CZ27399A3 (cs) * | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
GB9918035D0 (en) * | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
JO3429B1 (ar) * | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6897307B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-05-24 | Novartis Ag | Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives |
JP2007502776A (ja) * | 2003-08-15 | 2007-02-15 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Rtk阻害剤としての6−置換アニリノプリン類 |
WO2006122003A2 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Ardea Biosciences, Inc. | Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv |
-
2004
- 2004-09-21 EP EP04766834A patent/EP1668011B1/en active Active
- 2004-09-21 AT AT04766834T patent/ATE500254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 BR BRPI0414791-0A patent/BRPI0414791A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-21 ES ES04766834T patent/ES2361835T3/es active Active
- 2004-09-21 US US10/573,364 patent/US8026245B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 AP AP2006003517A patent/AP2006003517A0/xx unknown
- 2004-09-21 KR KR1020067005328A patent/KR20060121878A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-09-21 DE DE602004031641T patent/DE602004031641D1/de active Active
- 2004-09-21 AU AU2004274185A patent/AU2004274185B2/en not_active Ceased
- 2004-09-21 MX MXPA06002069A patent/MXPA06002069A/es active IP Right Grant
- 2004-09-21 CN CNB2004800278401A patent/CN100475815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 EA EA200600648A patent/EA009734B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 WO PCT/EP2004/052262 patent/WO2005028479A2/en active Application Filing
- 2004-09-21 CA CA2535313A patent/CA2535313C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-24 TW TW093128936A patent/TW200518758A/zh unknown
-
2006
- 2006-03-21 IL IL174467A patent/IL174467A0/en active IP Right Grant
- 2006-03-24 ZA ZA200602440A patent/ZA200602440B/en unknown
- 2006-04-24 NO NO20061788A patent/NO20061788L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-08-01 JP JP2011168572A patent/JP5506751B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110300590A (zh) * | 2016-10-21 | 2019-10-01 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂及其用途 |
CN110526873A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-12-03 | 复旦大学 | 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN110526873B (zh) * | 2019-08-15 | 2022-09-16 | 复旦大学 | 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN114805369A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-07-29 | 自贡市第四人民医院(自贡市急救中心) | 一种2,6-二取代嘌呤类化合物及制备方法及应用 |
CN114805369B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-05-16 | 自贡市第四人民医院(自贡市急救中心) | 一种2,6-二取代嘌呤类化合物及制备方法及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005028479A2 (en) | 2005-03-31 |
ES2361835T3 (es) | 2011-06-22 |
EA009734B1 (ru) | 2008-02-28 |
US8026245B2 (en) | 2011-09-27 |
ZA200602440B (en) | 2007-09-26 |
DE602004031641D1 (de) | 2011-04-14 |
CA2535313C (en) | 2012-07-17 |
EA200600648A1 (ru) | 2006-08-25 |
AU2004274185A1 (en) | 2005-03-31 |
NO20061788L (no) | 2006-04-24 |
WO2005028479A3 (en) | 2005-06-16 |
CN100475815C (zh) | 2009-04-08 |
AP2006003517A0 (en) | 2006-02-28 |
AU2004274185B2 (en) | 2009-12-10 |
MXPA06002069A (es) | 2006-05-19 |
US20060293330A1 (en) | 2006-12-28 |
KR20060121878A (ko) | 2006-11-29 |
JP2012006945A (ja) | 2012-01-12 |
IL174467A0 (en) | 2006-08-01 |
ATE500254T1 (de) | 2011-03-15 |
JP2007506707A (ja) | 2007-03-22 |
TW200518758A (en) | 2005-06-16 |
BRPI0414791A (pt) | 2006-11-21 |
EP1668011B1 (en) | 2011-03-02 |
JP4825672B2 (ja) | 2011-11-30 |
JP5506751B2 (ja) | 2014-05-28 |
EP1668011A2 (en) | 2006-06-14 |
CA2535313A1 (en) | 2005-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1856496A (zh) | 抑制hiv复制的嘌呤衍生物 | |
CN1294135C (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶 | |
CN1541215A (zh) | 抑制hiv的嘧啶衍生物 | |
CN1747941A (zh) | 抑制hiv的1,2,4-三嗪 | |
CN101031558A (zh) | 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶 | |
CN1751030A (zh) | 抑制hiv复制的嘧啶和三嗪 | |
CN1277822C (zh) | 喹唑啉衍生物,含该化合物的药物组合物,其用途及其制备方法 | |
CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN101048410A (zh) | 抑制hiv的双环嘧啶衍生物 | |
CN100345830C (zh) | 稠合杂芳基衍生物 | |
CN1198825C (zh) | 8-苯基-6,9-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮衍生物 | |
CN101035773A (zh) | 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 | |
CN1582277A (zh) | 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物 | |
CN101031550A (zh) | 抑制hiv的5-羰-或杂环取代的嘧啶类 | |
CN1582285A (zh) | 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物 | |
CN1378537A (zh) | 嘧啶衍生物 | |
CN1422268A (zh) | 5-烷基吡啶并[2,3-d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN1703405A (zh) | 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物 | |
CN1856480A (zh) | p38激酶抑制剂 | |
CN1659147A (zh) | 哒嗪衍生物 | |
CN1422273A (zh) | 1,5-二取代-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶二酮化合物和其在治疗CSBP/p38激酶介导的疾病中的用途 | |
CN1246856A (zh) | 芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药 | |
CN1871240A (zh) | 吡咯并嘧啶酮衍生物 | |
CN1291094A (zh) | 作为mcp-1抑制剂的双环吡咯类衍生物 | |
CN1360582A (zh) | 喹唑啉衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1098149 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1098149 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090408 Termination date: 20210921 |