CN1277822C

CN1277822C - 喹唑啉衍生物,含该化合物的药物组合物,其用途及其制备方法

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Publication number: CN1277822C
Application number: CNB018208665A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·希梅尔斯巴赫; 埃尔克·兰科普夫; 斯蒂芬·布莱克; 伯吉特·琼; 埃尔克·鲍姆; 弗莱维奥·索尔卡
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Blyngju G John Fama Two Cos
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2006-10-04
Anticipated expiration: 2021-12-12
Also published as: HUP0301852A3; AR040524A1; HK1060571A1; HUP0301852A2; JP2004516283A; DE50114874D1; LTPA2014005I1; BRPI0116266B8; ES2326617T9; HUS1400005I1; PL361798A1; KR20030071787A; CY1109290T1; CZ302721B6; ATE430136T1; JP3827641B2; EP1345910A1; CZ20031930A3; NZ526918A; TWI295992B

Abstract

本发明是关于通式(1)的喹唑啉衍生物，其中，R_a，R_b及R_c的定义如权利要求1所定义，其互变异构体，立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，所述化合物是有有价值药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病及肺与呼吸道疾病上的用途，及其制备方法。

Description

喹唑啉衍生物，含该化合物的药物组合物，其用途及其制备方法

本发明是关于以下通式的喹唑啉衍生物

其互变异构体，立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的具有有价值的药理性质的，特别是对因酪氨酸激酶引起的信号转导有抑制效果的生理上可接受的盐，其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病及肺与呼吸道疾病上的用途，及其制备方法。

在上述通式I中

R_a是苄基，1-苯基乙基或3-氯-4-氟苯基，

R_b是二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，N-甲基-N-环丙基氨基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，双-(2-甲氧基乙基)-氨基，吗啉基，N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基， N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基或N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基-甲基)-氨基，及

R_c是环丙基甲氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，四氢呋喃-3-基-氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-3-基-甲氧基，四氢吡喃-4-基-氧基或四氢吡喃-4-基-甲氧基，

下列化合物除外：

(1)3-[(氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(3)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(4)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(5)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，

(6)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(7)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，

(8)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(9)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(10)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，

(11)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(12)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，

(13)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(14)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(15)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(16)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(17)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

(18)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，

(19)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢吡喃-4-基)氧基]-喹唑啉，

(20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，及

(21)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉。

上述通式I的优选化合物是这样的化合物，其中

R_a，R_b及R_c的定义如上所述，但下列化合物除外

(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(21)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(22)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(23)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(24)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(25)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(S)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(26)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(R)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(27)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(28)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(R)-N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(29)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(S)-N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(30)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)-喹唑啉，

(31)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢吡喃-4-基-氧基)-喹唑啉，

(32)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-喹唑啉及

(33)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

其互变异构体，立体异构体及其盐。

通式I特佳的化合物是这样的化合物，其中

R_a是1-苯基乙基或3-氯-4-氟苯基，

R_b是二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，N-甲基-N-环丙基氨基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，双-(2-甲氧基乙基)-氨基，吗啉基，N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-4-基)-氨基，或N-甲基-N-(四氢呋喃-4-基-甲基)-氨基，及

R_c是环丙基甲氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，四氢呋喃-3-基-氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-3-基-甲氧基，四氢吡喃-4-基-氧基，或四氢吡喃-4-基-甲氧基，

下列化合物除外

(13)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(二乙氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(14)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(二甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(19)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7[(四氢吡喃-4-基)氧基]-喹唑啉，

(20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(21)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(22)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(23)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(24)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(S)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(25)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[(R)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(26)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(27)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)-喹唑啉，

(28)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢吡喃-3-基-氧基)-喹唑啉，

(29)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-喹唑啉，

(30)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(31)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(32)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉及

(33)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((S)-N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

其互变异构体，立体异构体及其盐。

特佳的通式I化合物可列举如下：

(a)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉，

(b)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，

(c)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基乙基)-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(d)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-乙基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(e)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(f)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(g)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(h)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-[N-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(i)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，

(j)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，

(k)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-4-基氧基]-喹唑啉，

(l)(k)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

(m)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]-喹唑啉，

(o)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]-喹唑啉，

(p)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(q)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

(r)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

(s)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉及

(t)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

其互变异构体，立体异构体及其盐。

通式I化合物可以下法制备，例如

a)以如下通式化合物与通式(III)化合物反应

式(II)中

R_a及R_c的定义如上述，

式(III)中

R_b的定义如上述，而

Z₁是指离去基如卤素原子，例如氯或溴原子，或羟基。

视需要此反应是在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二烷中进行，视需要，在有无机或有机碱的存在下及视需要，在有脱水剂的存在下，于-50至150℃温度间，优选是在-20至80℃温度间进行。

在其中Z₁为离去基的通式III化合物时，视需要反应在溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二烷中进行，较方便的是在有叔有机碱如三乙基胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存下，在有N-乙基-二异丙基胺(Hunig base)的存在下，这些有机碱也可同时作为溶剂，或在有无机碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，于-50至150℃温度间，优选是在-20至80℃温度间适当进行。

在其中Z₁为羟基的通式III化合物时，反应优选在有脱水剂的存在下进行，例如在有异丁基氯甲酸酯，亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，六甲基二硅烷基胺，N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N′-二环己基碳二亚胺/N-羟基丁二酰胺，1-羟基-苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下进行，适宜地在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，二烷，甲苯，氯苯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙二醇二乙醚或环丁砜(sulpholane)内进行，并视需要在有反应加速剂如4-二甲基氨基吡啶的存在下在-50至150℃温度间，优选在-20至80℃温度间进行。

b)以如下通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应

式(IV)中

R_a及R_c的定义如上述及

Z₂是离去基，如卤素原子，经取代的羟基或磺酰基氧基如氯或溴原子，甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，

H-R_b (V)，

式(V)中R_b的定义如前述。

反应较宜在溶剂如异丙醇，丁醇，四氢呋喃，二烷，甲苯，氯苯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷，乙二醇单甲基醚，乙二醇二乙基醚或环丁砜或其混合物内进行，视需要，在有无机或叔有机碱的存在下进行，如碳酸钠或氢氧化钾，叔有机碱，例如三乙基胺或N-乙基-二异丙基胺(Hunigbase)，这些有机碱也可同时用作溶剂，及视需要，在有反应加速剂如碱金属卤化物的存在下，在-20至150℃，优选在-10至100℃温度间进行。但这反应也可不用溶剂或在过量通式V化合物中进行。

于上述反应中，连结到通式II或IV的喹唑啉上的仲氨基在反应中可用习用的保护基保护，这些保护基在反应结束后裂解除去。保护基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基，苄基氧基羰基，苄基，甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。

所用任何保护基，视需要，其后可裂解除去，例如于水性溶剂，如水，异丙醇/水，醋酸/水，四氢呋喃/水或二烷/水内，在有酸如三氟醋酸，盐酸或硫酸的存在下或在有碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，或在质子惰性存在下，例如在有碘三甲基硅烷的存在下，于0至120℃温度间，优选是10至100℃温度间进行裂解。

但苄基，甲氧基苄基或苄基氧基羰基的裂解是，例如，加氢分解，例如，用氢在有催化剂如钯/碳的存在下于适宜的溶剂如甲醇，乙醇，醋酸乙酯或冰醋酸内，视需要再加入酸如盐酸，于0至100℃温度间，优选是20至60℃的环境温度下，在1至7巴氢压，优选是3至5巴氢压，进行氢分解。但2，4-二甲氧基苄基优选是在三氟醋酸内在有茴香醚存在下进行裂解。

叔-丁基或叔-丁基氧基羰基优选是以酸如三氟醋酸或盐酸处理或以碘三甲基硅烷处理而裂解，视需要使用溶剂如二氯甲烷，二烷，甲醇或二乙醚。

三氟乙酰基优选是以酸如盐酸处理而裂解，视需要在有溶剂如醋酸存在下于50至120℃温度间处理，或以氢氧化钠溶液处理，视需要，在有溶剂如四氢呋喃的存在下在0至50℃温度间处理。

而且，所得通式I化合物可解析成为其对映体及/或非对映异构体，如前所述。因此，可将顺/反混合物解析成为其顺及反的异构物，而有至少一个旋光碳原子的化合物可分离成为其对映体。

因此，例如，所制得的顺/反混合物可以色层分析解析成其顺式及反式异构物，所得外消旋的通式I化合物可以已知方法(参考Allinger N.L.and ElielE.L.在“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971)分离成为其旋光对映体，有至少2个不对称碳原子的通式I化合物，基于以其物理-化学性质的不同，用已知方法，例如色层分析及/或分馏结晶而解析成为其非对映异构物，以及，如果这些化合物是以外消旋形式制得，则如前所述可进一步解析成为其对映体。

对映体优选是以手性相通过柱分离或由旋光溶剂重结晶而分离，或是与一种与外消旋化合物的盐或衍生物形成酯或酰胺的旋光性物质反应，特别是与其酸及其旋光性衍生物或醇反应，并分离所得的盐或衍生物的非对映异构体混合物，例如基于其溶解度不同而分离，同时，通过适宜的制剂的作用，可由纯的非对映异构体盐或衍生物放出游离对映体。一般用的旋光性酸是，例如，D-及L-形的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸，二-o-甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎尼酸。旋光性醇可以是，例如，(+)-或(-)-

醇及优选在酰胺内的旋光性酰基，例如，(+)-或(-)- 氧基羰基。

此外，所得式I化合物可转化成其盐，特别是用有机或无机酸转化成生理上可接受的药物用盐。为此目的所用的酸包括，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，磷酸，富马酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。

用作起始物质的通式II至V化合物是文献上已知的或是可用文献上的方法制得的。

例如，通式II化合物可通过在4位上有相应取代的7-氟-6-硝基化合物与相应的醇盐反应，再还原成硝基化合物而制得，或

通式III的化合物可通过，例如，以适宜的溴巴豆酸衍生物与文献上已知的通式V的胺之一反应，或

通式IV的起始化合物可用适宜的巴豆酸衍生物酰化通式II化合物而制得。

如上所述，本发明通式I化合物及其生理上可接受的盐具有有价值的药理学性质，特别是对于因上皮生长因子受体(EGF-R)所引起的信号转导有抑制效果，同时这效果可通过，例如，抑制配位体键合，受体二聚化或酪氨酸激酶本身而达到。也可以阻断信号转导至位于更下面的成分。

这种新颖化合物的生物性质是研究如下：

人EGF-受体激酶的抑制是用细胞质酪氨酸激酶域(蛋氨酸664至丙氨酸1186，基于发表在Nature 309(1984)，418的顺序)测定。作此测定时，用杆状病毒表达系统于Sf9昆虫细胞作为GST融合蛋白而表达蛋白质。

酶的活性是在一系列稀释液中，在有或没有试验化合物的存在下进行测定。用SIGMA生产的聚合物pEY(4∶1)作为基质。加入生物素化的pEY(bio-pEY)作为示踪物基质。每100微升的反应溶液含有10微升在50％DMSO内的抑制剂，20微升基质溶液(200mM HEPES pH7.4，50mM醋酸镁，2.5毫克/毫升聚(EY)，5微克/毫升bio-pEY)及20微升酶制备。通过加入50微升的在10mM氯化镁中的100μM ATP而开始酶反应。调整酶制剂的稀释度以使bio-pEY内加入的磷酸盐为时间和酶量的线性函数。酶制剂是稀释在20mM HEPES pH7.4，1mM EDTA，130mM食盐，0.05％ Triton X-100，1mM DTT及10％甘油醇中。

酶的测试是在环境温度下进行30分钟，通过加入50微升停止溶液(250mM EDTA在20mM HEPES内，pH7.4)而结束测试。将100μl置于有链霉抗生素涂覆的微滴定盘上，用环境温度下培养60分钟。然后用200微升洗液(50mM Tris，0.05％吐温20)洗盘。加入100微升HRPO-标记的抗-PY抗体(PY20H抗-PTyr：HRP，由Transduction Laboratories生产，250毫微克/毫升)后再培养60分钟。然后以200微升洗液将微滴定盘洗三次。将样品与100微升TMB-过氧化物酶溶液(A∶B＝1∶1，Kirkegaard Perry Laboratories)混合。10分钟后停止反应。于OD_450nm以ELISA读数器测定其消光。所有数据点都测定三次。

使用用于有可变的Hill间距(Hill pitch)的S形曲线(sigmoidal curve)(Graph Pad Prism Version 3.0)的分析程序通过重覆计算而对照数据。所有重覆数据显示相关系数大于0.9，曲线的上值及下值显示有至少伸展有5倍。抑制EGF-受体激酶50％活性的活性物质的浓度(IC₅₀)即由此曲线导出。

以下为所得结果：

化合物(实例号)	对EGF-受体激酶的抑制，IC₅₀[nM]
化合物(实例号)	对EGF-受体激酶的抑制，IC₅₀[nM]	1	0.7
1(2)	0.6	1	0.7
1(2)	0.6	1(3)	4.0
1(5)	3.0	1(3)	4.0
1(5)	3.0	1(10)	0.5
1(22)	1.0	1(10)	0.5
1(22)	1.0	1(32)	0.3
1(33)	0.5	1(32)	0.3
1(33)	0.5	1(34)	0.4

因此，本发明通式I化合物通过酪氨酸激酶抑制信号转导，如人EGF-受体的实例所表明，所以可用于治疗由酪氨酸激酶的机能亢进所致的病理生理情况。这些情况是良性或恶性肿瘤，特别是源自上皮及神经上皮的肿瘤，血管内皮细胞的转移及异常增生(新血管生成)。

本发明化合物也可用于预防及治疗伴有因酪氨酸激酶刺激所引起的粘液增加或改变的呼吸道或肺的疾病，例如，呼吸道炎症疾病，如慢性气管炎，慢性阻塞性气管炎，气喘，支气管扩张，过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎，囊性纤维化，α1-抗胰蛋白酶缺乏，或咳嗽，肺气肿，肺纤维化及反应过度的呼吸道(hyperreactive airways)。

这些化合物也适于治疗与酪氨酸激酶的活性紊乱有关的胃肠道及胆管及胆囊疾病，如见于慢性炎症变化者，如胆囊炎，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，以及胃肠道的溃疡，或有分泌增加的胃肠道疾病，如胃粘膜巨肥厚症，分泌性腺瘤及蛋白质缺失综合症。

此外，通式I化合物及其生理上可接受的盐可用于治疗其他因酪氨酸激酶功能异常所引起的疾病，如上皮超增生(牛皮癣)，发炎过程，免疫系统疾病，造血细胞过度增生等。

由于其生物学性质，本发明化合物可单独使用或与其他药理活性化合物结合使用，用于例如肿瘤治疗可单独治疗或与其他抗肿瘤剂结合使用，例如与拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼亚乙苷)，有丝分裂抑制剂(例如长春花碱)，与核酸相互作用的化合物(例如顺铂，环磷酰胺，阿霉素)，激素拮抗剂(例如三苯氧胺)，代谢过程抑制剂(例如5-FU等)，细胞因子(例如干扰素)，抗体等结合使用。用于治疗呼吸道疾病时，这些化合物可单独使用或与其他呼吸道用治疗剂结合使用，如与具有分泌分解(secretolytic)、支气管扩张及/或抗发炎活性的物质合用。用于治疗胃肠道区疾病时，这些化合物可单独使用或与对运动和分泌有影响的物质结合使用。这些组合物可同时给药或相继给药。

这些化合物可单独或与其他活性物质组合而以静脉内，皮下，肌肉内，腹腔内或鼻内的途径给药，以吸入或经皮或口服给药，而其气溶胶制剂特别适于吸入用。

作医药使用时，本发明化合物一般是用于温血脊椎动物，特别是人，其剂量是0.01-100毫克/公斤体重，优选是0.1-15毫克公斤。给药时，这些化合物可与一种或多种习用惰性载剂及/或稀释剂配制，例如以玉米淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，硬脂基醇，羧甲基纤维素，或脂肪物质如硬脂肪或其适宜的混合物，调配成药物制剂，如片或包衣片，胶囊，粉剂，悬浮液，溶液，喷雾剂或栓剂。

下述实例用以说明本发明而非限制本发明。

起始化合物的制备：

实施例I

3-甲基氨基-四氢呋喃

将3.43克氢化锂铝分批加入50毫升四氢呋喃中，同时以冰浴冷却。然后滴加5.00克3-[(苄基氧基羰基)氨基]-四氢呋喃在20毫升四氢呋喃内的溶液，同时温度维持低于10℃。10分钟后除去冷却浴，将反应混合物回流约三小时。之后，小心滴加3.7毫升水，3.7毫升15％的氢氧化钠溶液及另外3毫升水在反应混合物内，同时以冰浴冷却。然后加少量四氢呋喃，将混合物再搅拌15分钟。吸滤沉淀的氢氧化铝浆料，用总量150毫升四氢呋喃洗涤。将滤液以回旋蒸发器蒸发。剩无色油体，可不必纯化而直接使用。

质谱(ESI⁺)：m/z＝102[M+H]⁺

R_f值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

实施例II

3-[(苄基氧基羰基)氨基]-四氢呋喃

将12.36毫升四氢呋喃-3-羧酸及在500毫升二烷中的27.84毫升二苯基磷酰氮与41.91克苄基醇及35.81毫升三乙基胺混合。将该反应混合物加热至100℃约七小时。冷却至环境温度后，将反应混合物以回旋蒸发器蒸发。将残余物溶于500毫升二氯甲烷内，用100毫升1N的氢氧化钠溶液洗二次。有机相于硫酸镁上干燥，蒸发。粗制产物以硅胶柱作色层分析，用环己烷/醋酸乙酯(3∶1至1∶2)作洗脱剂。

产额：15.60克(55％理论值)

质谱(ESI^-)：m/z＝220[M-H]^-

R_f值：0.78(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

实施例III

6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

将12.80克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，200毫升乙醇，100毫升水及17.20毫升冰醋酸的混合物加热至回流温度。然后分批加总量7.00克的铁粉。将该反应混合物回流约四小时，然后冷至室温过夜。之后，将反应混合物以回旋蒸发器蒸发。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9∶1)内，与20毫升浓氨溶液混合，用硅胶膜过滤，用大量二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗涤，将合并的滤液蒸发。残余物以二乙醚搅拌并吸滤。

产额：8.59克(73％理论值)

质谱(ESI^-)：m/z＝373，375[M-H]^-

R_f值：0.27(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

以类似于实施例III的方法制得以下化合物：

(1)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝373，375[M-H]^-

R_f值：0.27(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(2)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(四氢呋喃-4-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝387，389[M-H]^-

R_f值：0.20(硅胶，醋酸乙酯)

(3)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝387，389[M-H]^-

R_f值：0.55(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(4)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝387，389[M-H]^-

R_f值：0.40(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

实施例IV

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

将13.80克叔-丁醇钾分批加入10.80克(R)-3-羟基-四氢呋喃在100毫升N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中，同时用冰浴冷却。将反应混合物搅拌约一小时，然后分批加入10.40克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟-喹唑啉。然后除去冰浴，将深红色反应混合物于环境温度下搅拌二小时。之后，将反应混合物倒入500毫升水中，用2N盐酸中和。吸滤生成的黄色沉淀物，于70℃循环空气干燥器中干燥。

产额：12.80克

熔点：244℃

质谱(ESI^-)：m/z＝403，405[M-H]^-

以类似于实施例IV的方法制得以下混合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝403，405[M-H]^-

R_f值：0.45(硅胶，醋酸乙酯)

(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-(四氢呋喃-4-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝417，419[M-H]^-

R_f值：0.42(硅胶，醋酸乙酯)

(3)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝417，419[M-H]^-

R_f值：0.47(硅胶，醋酸乙酯)

(4)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝417，419[M-H]^-

R_f值：0.41(硅胶，醋酸乙酯)

(5)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝433，435[M+H]⁺

R_f值：0.79(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(6)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝419，421[M+H]⁺

R_f值：0.44(硅胶，醋酸乙酯)

(7)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝419，421[M+H]⁺

R_f值：0.44(硅胶，醋酸乙酯)

实施例V

(R)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-胺

将21.10克(R)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-甲基-胺(实施例VI的粗制产物)溶于200毫升甲醇内，在有4.00克钯/碳(10％Pd)的存在下于环境温度下氢化至结束吸收氢。结束后，滤除催化剂，滤液用回转蒸发器蒸发。得稀黄色油体，直接使用而不必再纯化。

产额：8.60克(73％理论值)

质谱(ESI⁺)：m/z＝116[M+H]⁺

以类似于实施例V的方法制得以下化合物：

(1)(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-胺

质谱(ESI⁺)：m/z＝116[M+H]⁺

(2)N-[(四氢呋喃-4-基)甲基]-N-甲基-胺

质谱(ESI⁺)：m/z＝130[M+H]⁺

实施例VI

(R)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-甲基-胺

将24.60克(R)-N-四氢呋喃-2-羧酸-N-苄基-N-甲基-酰胺在90毫升四氢呋喃内的溶液滴加到150毫升四氢呋喃内的17.00克氢化锂铝内。将反应混合物回流二小时。结束后，于冰浴内冷至0℃，与20毫升水及10毫升15N的氢氧化钠溶液混合，再搅拌20分钟。然后通过一层硫酸镁过滤，用总量约500毫升的四氢呋喃洗涤。将滤液真空蒸发，得黄色油体，直接用于下一反应而不必纯化。

产额：21.10克(92％理论值)

质谱(ESI⁺)：m/z＝206[M+H]⁺

以类似于实施例VI的方法制得以下化合物：

(1)(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-甲基-胺

R_f值：0.20(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(2)N-[(四氢呋喃-4-基)甲基]-N-苄基-N-甲基-胺

质谱(ESI⁺)：m/z＝220[M+H]⁺

实施例VII

(R)-四氢呋喃-2-羧酸-N-苄基-N-甲基-酰胺

将25.30克N-苄基-N-甲基-胺加入20.00毫升(R)-四氢呋喃-2-羧酸在200毫升四氢呋喃中的溶液中。然后分批加入总量67.10克O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐，同时用冰浴冷却，然后将此反应混合物于环境温度下拌约48小时。吸滤生成的沉淀，将滤液蒸发，与水混合，再过滤。所得滤液用碳酸氢钾溶液以呈碱性，以醋酸乙酯萃取。合并的醋酸乙酯萃取液用水及饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸镁上干燥并蒸发。得黄色油体，用于下一反应而不必纯化。

产出：24.60克(54％理论值)

质谱(ESI⁺)：m/z＝220[M+H]⁺

R_f值：0.62(硅胶，醋酸乙酯)

以类似于实施例VII的方法制得以下化合物：

(1)(S)-四氢呋喃-2-羧酸-N-苄基-N-甲基-酰胺

质谱(ESI⁺)：m/z＝242[M+Na]⁺

R_f值：0.62(硅胶，醋酸乙酯)

(2)四氢吡喃-4-羧酸-N-苄基-N-甲基-酰胺

(这酰胺的偶合是以1，1′-羰基二咪唑在四氢呋喃内进行)

质谱(ESI⁺)：m/z＝256[M+Na]⁺

R_f值：0.45(硅胶，醋酸乙酯)

实施例VIII

6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基-喹唑啉

将22.80克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基-喹唑啉在300毫升四氢呋喃中，在有3.50克二氧化铂的存在下于环境温度下氢化至已吸收计算量的氢。滤除催化剂，将滤液用回转蒸发器蒸发至干。残余物用二乙醚搅拌，吸滤，用二乙醚洗，于环境温度下干燥。

产额：19.95克(93％理论值)

质谱(ESI⁺)：m/z＝403，405[M+H]⁺

熔点：221℃

以类似于实施例VIII的方法制得以下化合物：

(1)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝389，391[M+H]⁺

R_f值：0.11(硅胶，醋酸乙酯)

(2)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝389，391[M+H]⁺

R_f值：0.33(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

最终化合物的制备：

实施例1

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

将4.70毫升草酰氯滴加入4.50克溴巴豆酸在60毫升二氯甲烷内的溶液中。然后加一滴N，N-二甲基甲酰胺。约30分钟后停止冒气，反应混合物用回转蒸发器蒸发。将粗制溴巴豆酸氯化物溶于30毫升二氯甲烷内，同时用冰浴冷却，滴加到7.00克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及10.20毫升Hunig碱在150毫升四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在冰浴冷却下搅拌约1.5小时，然后在环境温度下再搅拌二小时。然后加入5.20克N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基胺，并将此反应混合物于环境温度下搅拌过夜。结束后，用二氯甲烷烯释，用水彻底洗涤。将有机相于硫酸镁上干燥并蒸发。粗制产物于硅胶柱上进行色层纯化，用醋酸乙酯洗脱，再用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)作洗脱剂。

产额：5.07克(51％理论值)

质谱(ESI^-)：m/z＝512，514[M-H]^-

R_f值：0.25(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

以类似于实施例1的方法制得以下化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丁基氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝468，470[M-H]^-

R_f值：0.09(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝482，484[M-H]^-

R_f值：0.11(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝532[M-H]^-

R_f值：0.40(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝502[M-H]^-

R_f值：0.20(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(5)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(4N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝488[M-H]^-

R_f值：0.25(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(6)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝514[M-H]^-

R_f值：0.15(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(7)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝500[M-H]^-

R_f值：0.18(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(8)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝538，540[M-H]^-

R_f值：0.27(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝486，488[M+H]⁺

(10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝486，488[M+H]⁺

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)

(11)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)

(12)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

R_f值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)

(13)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)

(14)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝528，530[M+H]⁺

R_f值：0.31(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(15)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝446[M+H]⁺

R_f值：0.11(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(16)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基]-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝588，590[M+H]⁺

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(17)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝542，544[M+H]⁺

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(18)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝528，530[M+H]⁺

R_f值：0.25(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(19)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{(R)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝540，542[M+H]⁺

熔点：149-153℃

(20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝540，542[M+H]⁺

R_f值：0.29(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(21)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝560[M+H]⁺

R_f值：0.17(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(22)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝508，510[M-H]^-

熔点：140℃

(23)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝496，498[M+H]⁺

R_f值：0.42(硅胶，醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(24)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(四氢呋喃-4-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝554，556[M+H]⁺

熔点：141℃

(25)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-[(4-{N-[(四氢呋喃-4-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝530[M+H]⁺

R_f值：0.32(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.5)

(26)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{(R)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝554，556[M+H]⁺

熔点：117-121℃

(27)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝554，556[M+H]⁺

R_f值：0.32(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.5)

(28)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝514，516[M+H]⁺

R_f值：0.19(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.05)

(29)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝554，556[M-H]^-

熔点：174℃

(30)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基)-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝602，604[M+H]⁺

熔点：100-102℃

(31)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

熔点：110-112℃

(32)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

R_f值：0.23(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

(33)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-乙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝500，502[M+H]⁺

熔点：154-157℃

(34)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝514，516[M+H]⁺

R_f值：0.34(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)

(35)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝528，530[M+H]⁺

熔点：184-185℃

(36)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝512，514[M+H]⁺

R_f值：0.53(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.5)

(37)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-乙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[((S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝512，514[M-H]^-

R_f值：0.15(硅胶，醋酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)

(38)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[((S)-(四氢呋喃-2-基)氧基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝526，528[M-H]^-

R_f值：0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(39)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[((S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝528，530[M+H]⁺

R_f值：0.31(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

以类似上述实施例及其他已知方法也可制得以下化合物：

(1)4-苄基氨基-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(四氢吡喃-4-基)甲基]-N-甲基-氨基}-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

(3)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基}-7-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-喹唑啉

(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-[(4-(N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-N-甲基-氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，

(5)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

(6)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)氨基]-1-氧-2-丁烯-1-基}氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

(7)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

实施例2

含75毫克活性物质的包衣片

1个核含：

活性物质 75.0毫克

磷酸钙 93.0毫克

玉米淀粉 35.5毫克

聚乙烯吡咯烷酮 10.0毫克

羟基丙基甲基纤维素 15.0毫克

硬脂酸镁 1.5毫克

230.0毫克

制备：

将活性物质与磷酸钙，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素，及一半量的规定硬脂酸镁混合。于制片机中制出13毫米直径的毛坯(blanks)，用适宜的机器将该毛坯擦过筛目1.5毫米的筛，并与其余的硬脂酸镁混合。将这些颗粒于制片机上压制成所需形状的片。

片核重：230毫克

模型：9毫米，凸状

将片核用主要含有羟基丙基甲基纤维素构成的膜包覆。最后将涂覆膜的片用蜂蜡抛光。

包衣片重：245毫克

实施例3

含100毫克活性物质的片剂

组成：

1片含：

活性物质 100.0毫克

乳糖 80.0毫克

玉米淀粉 34.0毫克

聚乙烯吡咯烷酮 4.0毫克

硬脂酸镁 2.0毫克

220.0毫克

制备方法：

将活性物质，乳糖及淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液均匀润湿。在将湿组合物过筛(2.0毫米筛目)并在架形干燥器在50℃下干燥后，再过筛(1.5毫米筛目)，加入滑润剂。将完工后的混合物压制成片。

片重：220毫克

直径：10毫米，双面，两面都有刻印，一面刻有凹槽。

实施例4

含150毫克活性物质的片剂

组成：

1片含：

活性物质 150.0毫克

粉状乳糖 89.0毫克

玉米淀粉 40.0毫克

胶体硅 10.0毫克

聚乙烯吡咯烷酮 10.0毫克

硬脂酸镁 1.0毫克

300.0毫克

制备：

将活性物质，与乳糖、玉米淀粉、二氧化硅混合，用20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，用网目1.5毫米的筛过筛。将颗粒于45℃干燥，再通过相同的筛，与指定量的硬脂酸镁混合。将混合物压制成片。

片重：300毫克

模型：10毫米，扁平。

实施例5

含150毫克活性物质的硬明胶胶囊

1胶囊含：

活性成分 150.0毫克

玉米淀粉(干) 约180.0毫克

乳糖(粉) 约87.0毫克

硬脂酸镁 3.0毫克

约420.0毫克

制备：

将活性物质与赋形剂混合，用网眼0.75毫米的筛过筛，以适宜的设备混合均匀。将最终的混合物装入1号硬明胶胶囊内。

胶囊内装有：约320毫克

胶囊壳：1号硬明胶胶囊

实施例6

含150毫克活性物质的栓剂

1个栓剂含：

活性物质 150.0毫克

聚乙二醇1500 550.0毫克

聚乙二醇6000 460.0毫克

聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0毫克

2000.0毫克

制备：

待栓剂料熔化后将活性物质均匀分布在其中，再将熔化物倒入冷模型内。

实施例7

含50毫克活性物质的悬浮液

100毫升悬浮液含：

活性物质 1.00克

羧甲基纤维素-Na盐 0.10克

对-羟基苯甲酸甲基酯 0.05克

对-羧基苯甲酸丙基酯 0.01克

葡萄糖 10.00克

甘油 5.00克

70％山梨糖醇溶液 20.00克

调味剂 0.30克

蒸馏水加至100毫升

制备：

将蒸馏水加热至70℃。将甲基及丙基对-羟基苯甲酸酯与甘油及羧甲基纤维素钠盐在搅拌下溶于其中。将该溶液冷至环境温度，搅拌下加入活性物质，使均匀分散在其中。待加糖，山梨糖醇溶液及调味剂并溶解后，在搅拌下排除其内的空气。

5毫升悬浮液含50毫克活性物质。

实施例8

含10毫克活性物质的安瓿

组成：

活性物质 10.0毫克

0.01N盐酸适量

二次蒸馏水加至2.0毫升

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl内，用一般的盐调制至等渗，灭菌过滤，装入2毫升安瓿内。

实施例9

含50毫克活性物质的安瓿

组成：

活性物质 50.0毫克

0.01N盐酸适量

二次蒸馏水加至10.0毫升

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl内，用一般的盐调制至等渗，灭菌过滤，装入10毫升安瓿内。

实施例10

含5毫克活性物质的供粉末吸入用的胶囊

1胶囊含：

活性物质 5.0毫克

吸入用乳糖 15.0毫克

20.0毫克

制备：

将活性物质与吸入用乳糖混合。将此混合物用胶囊机装入胶囊内(空胶囊重约50毫克)。

胶囊重： 70.0毫克

胶囊大小： 3

实施例11

含2.5毫克活性物质的手持喷雾器用的吸入溶液

1次喷雾剂含：

活性物质 2.500毫克

氯苄烷铵 0.001毫克

1N盐酸，适量

乙醇/水(50/50) 加至15.000毫克

制备：

将活性物质及氯苄烷铵溶于乙醇/水(50/50)内。溶液pH用1N盐酸调节。将所得溶液过滤，并装入手持喷雾器用的适宜的容器内(筒)。

容器含量： 4.5克

Claims

1.以下通式的喹唑啉衍生物

其中

R_a是1-苯基乙基或3-氯-4-氟苯基，

R_b是二甲基氨基，及

R_c是四氢呋喃-3-基-氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-3-基-甲氧基，四氢吡喃-4-基-氧基或四氢吡喃-4-基-甲氧基，

其互变异构体、立体异构体及其盐。

2.根据权利要求1的通式I化合物，其中

R_a是3-氯-4-氟苯基，

R_b是二甲基氨基，及

R_c是四氢呋喃-3-基-氧基，或四氢吡喃-4-基-氧基，

其互变异构体、立体异构体及其盐。

3.根据权利要求1的通式I的以下化合物：

(a)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，

(b)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，

(c)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-喹唑啉，

(d)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

(e)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]-喹唑啉，

(f)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，

其互变异构体、立体异构体及其盐。

4.根据权利要求1至3中至少一项的化合物与无机或有机酸所形成的生理上可接受的盐。

5.药物组合物，它含有权利要求1至3中至少一项的化合物或权利要求4的生理上可接受的盐，任选还含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

6.根据权利要求1至4中至少一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物适于治疗良性或恶性肿瘤，适于预防及治疗呼吸道及肺部的疾病，及适于治疗胃肠道及胆管及胆囊的疾病。

7.制备权利要求1至3的化合物的方法，其特征在于，

a)以下通式(II)化合物与通式(III)化合物反应

式(II)中

R_a及R_c的定义如权利要求1中所述，

式(III)中

R_b的定义如权利要求1中所述，及

Z₁是离去基或羟基，或

b)以下通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应

式(IV)中

R_a及R_c的定义如权利要求1中所述，及

Z₂是离去基，

H-R_b (V)，

式(V)中，R_b的定义如权利要求1中所述，并

如有需要，再裂解去除上述反应中所用的任何保护基，及/或

如有需要，将制得的通式I化合物解析成为其立体异构物，及/或

将制得的通式I化合物转化成为其盐，特别是转化成供医药用的其生理上可接受的盐。