PL214798B1

PL214798B1 - Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL214798B1
Application number: PL361798A
Authority: PL
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Stefan Blech; Birgit Jung; Elke Baum; Flavio Solca
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2013-09-30
Also published as: ES2326617T3; NO325672B1; BG66139B1; CN1277822C; JP3827641B2; HUP0301852A3; IL156277A0; MXPA03005559A; FR14C0009I2; EP1345910B1; BR0116266A; IL156277A; AR040524A1; SI1345910T1; ZA200304141B; HRP20030504B1; HK1060571A1; BE2014C009I2; KR100852102B1; SK7712003A3

Description

Ra oznacza grupę 1-fenyloetylową lub 3-chloro-4-fluorofenylową,

Rb oznacza grupę dimetyloaminową oraz

Rc oznacza grupę tetrahydrofuran-3-ylo-oksylową, tetrahydrofuran-2-ylo-metoksyIową, tetrahydrofuran-3-ylo-metoksy, tetrahydropiran-4-ylo-oksylową, lub tetrahydropiran-4-ylo-metoksyIową, oraz enancjomery R- lub S- i sole tych związków.

Dla pochodnych według wynalazku korzystne jest, gdy Ra oznacza grupę 3-chloro-4-fluorofenylową i Rc oznacza grupę tetrahydrofuran-3-yl-oksylową lub tetrahydropiran-4-ylo-oksylową. Korzystnymi pochodnymi według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:

(a) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina, (b) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-yIo]amino}-7-((5)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina, (c) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7(tetrahydropiran-4-yloksy)-chinazolina, (d) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-chinazolina, (e) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-chinazolina, (f) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-chinazolina.

Najkorzystniejszymi pochodnymi według wynalazku są związki:

(a) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina.

oraz (b) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina.

Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną i zastosowanie.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca ewentualnie przynajmniej jeden obojętny nośnik i/lub rozcieńczalnik, charakteryzuje się tym, że zawiera pochodną określoną tak jak w wynalazku.

Zastosowanie pochodnej określonej tak jak w wynalazku, charakteryzuje się tym, że pochodne te stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łagodnych lub złośliwych nowotworów.

Sposób wytwarzania związków określonych tak jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że związek o wzorze ogólnym (II)

PL 214 798 B1 w którym Ra i Rc mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (III)

w którym

Rb ma znaczenie takie jak zdefiniowane w wynalazku, oraz

Z1 oznacza grupę opuszczającą albo grupę hydroksylową.

Inny sposób wytwarzania związków określonych tak jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że związek o wzorze ogólnym (IV)

w którym Ra i Rc mają znaczenie takie jak zdefiniowano w wynalazku, a Z2 oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (V)

H - Rb (V) w którym Rb ma znaczenie jak zdefiniowane w wynalazku.

Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne, w szczególności wykazują działanie hamujące wobec transdukcji sygnałów, zachodzącej za pośrednictwem kinazy tyrozynowej.

Reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze III prowadzi się ewentualnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników, jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran albo dioksan, ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej i ewentualnie w obecności środka odciągającego wodę, korzystnie w temperaturze od -50 do 150°C, korzystnie w temperaturze od -20 do 80°C.

Reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze III, w którym Z1 oznacza grupę odszczepialną, prowadzi się ewentualnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników, jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, korzystnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 4-dimetyloaminopirydyna, w obecności N-etylodiizopropyloaminy (zasada Hijniga), przy czym te zasady organiczne można równocześnie stosować też jako rozpuszczalnik, albo w obecności zasad nieorganicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu albo roztwór wodorotlenku sodu, korzystnie w temperaturze od -50 do 150°C, zwłaszcza w temperaturze od -20 do 80°C.

Reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze III, w którym Z1 oznacza grupę hydroksylową, prowadzi się korzystnie w obecności środka odciągającego wodę, np. w obecności estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego, chlorku tionylu, trimetylochlorosilanu, trójchlorku fosforu, pięciochlorku fosforu, heksametylodisilazanu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksysukcynimidu, 1-hydroksybenzotriazolu, N,N'-karbonylodiimidazolu albo trifenylofosfiny/czterochlorku węgla, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, chlorobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, eter dietylowy glikolu etylenowego albo sulfolan, i ewentualnie w obecności środka przyspieszającego reakcję, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od -50 do 150°C, korzystnie w temperaturze od -20 do 80°C.

Reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze IV prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, chlorobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, chlorek metylenu, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter dietylowy glikolu etylenowego, albo sulfolan, albo ich mieszaniny, ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej lub

PL 214 798 B1 trzeciorzędowej zasady organicznej, jak np. węglan sodu lub wodorotlenek potasu, trzeciorzędowa zasada organiczna, np. trietyloamina albo N-etylodiizopropyloamina (zasada Hiiniga), przy czym te zasady organiczne można też stosować równocześnie jako rozpuszczalniki, i ewentualnie w obecn o ści środka przyspieszającego reakcję, takiego jak halogenek metalu alkalicznego, w temperaturze od 20 do 150°C, korzystnie w temperaturze od -10 do 100°C. Reakcję można jednak prowadzić też bez rozpuszczalnika albo w nadmiarze stosowanego związku o ogólnym wzorze V.

W przypadku wyżej opisanych reakcji związaną z chinazoliną o ogólnym wzorze II albo IV drugorzędową grupę aminową nożna podczas reakcji chronić za pomocą znanych grup ochronnych, które po reakcji znowu odszczepia się. Jako grupy ochronne bierze się pod uwagę na przykład grupę formyiową, acetylową, trifluoroacetylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonyIową, benzyloksykarbonylową, benzylową, metoksybenzylową albo 2,4-dimetoksybenzylową.

Ewentualne następne odszczepianie stosowanej grupy ochronnej prowadzi się na przykład hydrolitycznie w wodnym rozpuszczalniku, np. w wodzie, w układzie izopropanol/woda, kwas octowy/woda, tetrahydrofuran/woda albo dioksan/woda, w obecności kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas solny albo kwas siarkowy, albo w obecności zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, albo też aprotycznie, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze 10-100°C.

Odszczepianie grupy benzylowej, metoksybenzylowej albo benzyloksykarbonylowej prowadzi się na przykład hydrogenolitycznie, np. za pomocą wodoru w obecności katalizatora, takiegojak pallad osadzony na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu albo lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas solny, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia 20-60°C, i pod ciśnieniem wodoru 1-7 bar, korzystnie 3-5 bar. Grupę 2,4-dimetoksybenzylową odszczepia się korzystnie w kwasie trifluorooctowym w obecności anizolu.

Grupy t-butylowe albo t-butyloksykarbonylowe odszczepia się korzystnie drogą traktowania kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, albo drogą traktowania jodotrimetylosilanem, ewentualnie z zastosowaniem rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, dioksan, metanol albo eter dietylowy.

Grupę trifluoroacetylową odszczepia się korzystnie drogą traktowania kwasem, takim jak kwas solny, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy, w temperaturze 50-120°C, albo drogą traktowania roztworem wodorotlenku sodu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze 0-50°C.

Ponadto otrzymane związki o ogólnym wzorze I, jak już wyżej wspomniano, można rozdzielać na enancjomery i/lub diastereomery. I tak na przykład mieszaniny cis/trans można rozdzielać na izomery cis i trans, a związki z przynajmniej jednym optycznie czynnym atomem węgla można rozdzielać na enancjomery.

I tak na przykład otrzymane mieszaniny cis/trans można rozdzielać drogą chromatografii na izomery cis i trans, otrzymane związki o ogólnym wzorze I występujące w postaci racematów można w znany sposób rozdzielać na antypody optyczne (Allinger N.L. i Eliel E.L. w Topics In Stereochemistry, tom 6, Wiley Interscience, 1971), a związki o ogólnym wzorze I zawierające co najmniej 2 asymetryczne atomy węgla można rozdzielać na diastereomery w znany sposób na podstawie ich fizykochemicznych różnic, np. drogą chromatografii i/lub krystalizacji frakcjonowanej, które to diastereomery, jeżeli wydzielają się w postaci racemicznej, można następnie rozdzielać na enancjomery w sposób wyżej opisany.

Enancjomery rozdziela się korzystnie na kolumnie z chiralnymi fazami albo drogą przekrystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczalnika albo drogą reakcji z optycznie czynną substancją tworzącą ze związkiem racemicznym sole albo pochodne, takie jak np. estry albo amidy, zwłaszcza taką jak kwasy i ich aktywowane pochodne, albo alkohole, i tak otrzymane mieszaniny diastereomerycznych soli albo pochodnych rozdziela się np. na podstawie ich różnej rozpuszczalności, przy czym z czystych diastereomerycznych soli albo pochodnych można uwalniać wolne antypody drogą działania odpowiednimi środkami. Szczególnie korzystnymi, optycznie czynnymi kwasami są np. postacie D i L kwasu winowego albo kwasu dibenzoilowinowego, kwas di-o-tolilowinowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy albo kwas chinowy. Jako optycznie czynny alkohol stosuje się na przykład (+)- albo (-)-mentol, a jako optycznie czynną grupę acylową w amidach stosuje się na przykład grupę (+)- albo (-)-mentyloksykarbonylową.

Ponadto otrzymane związki o wzorze I można przeprowadzać w sole, zwłaszcza w przypadku farmaceutycznego stosowania w sole fizjologicznie dopuszczalne z kwasami nieorganicznymi lub

PL 214 798 B1 organicznymi. Jako kwasy bierze się na przykład pod uwagę kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy albo kwas maleinowy.

Stosowane jako substancje wyjściowe związki o ogólnym wzorze II do V są po części znane z literatury albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury.

Na przykład związek wyjściowy o ogólnym wzorze II otrzymuje się drogą reakcji odpowiednio podstawionego w pozycji 4 związku 7-fluoro-6-nitrowego z odpowiednim alkoholanem i przez następną redukcję tak otrzymanego związku nitrowego, albo związek wyjściowy o ogólnym wzorze III otrzymuje się na przykład przez reakcję odpowiedniej pochodnej kwasu bromokrotonowego ze znaną z literatury aminą o ogólnym wzorze V, albo związek wyjściowy o ogólnym wzorze IV otrzymuje się przez acylowanie związku o ogólnym wzorze II za pomocą odpowiedniej pochodnej kwasu krotonowego.

Jak już wspomniano, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakodynamiczne, zwłaszcza wykazują działanie hamujące wobec zachodzącej za pośrednictwem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R) transdukcji sygnałów, przy czym można to osiągnąć na przykład drogą hamowania wiązania ligandów, dimeryzacji receptora albo samej kinazy tyrozynowej. Możliwe jest również, że przenoszenie sygnałów blokowane jest przy dalej występujących komponentach.

Właściwości biologiczne nowych związków testuje się w sposób następujący:

Hamowanie ludzkiej kinazy receptora EGF określa się za pomocą cytoplazmatycznej domeny kinazy tyrozynowej (metionina 664 do alaniny 1186 na podstawie sekwencji opublikowanej w Nature 309 (1984), 418). W tym celu białko poddaje się ekspresji w komórkach owadów Sf9 jako białko fuzyjne GST z zastosowaniem układu ekspresji bakulowirusa.

Pomiar aktywności enzymu prowadzi się w obecności lub w nieobecności testowanych związków w serii rozcieńczeń. Jako substrat stosuje się polimer pEY (4:1) firmy Sigma. Biotynylowany pEY (bio-pEY) dodaje się jako substrat znacznikowy. Każde 100 μΐ roztworu reakcyjnego zawiera 10 μΐ inhibitora w 50% DMSO, 20 μΐ roztworu substratu (200 mM HEPES pH 7,4, 50 mM octanu magnezu, 2,5 mg/ml poli(EY), 5 μg/ml bio-pEY; i 20 μl preparatu enzymu. Reakcję enzymową rozpoczyna się przez dodanie 50 μl roztworu 100 μΜ ATP w 10 mM chlorku magnezu. Rozcieńczenie preparatu enzymowego nastawia się tak, aby wbudowywanie fosforanu do bio-pEY było liniowe wobec czasu i ilości enzymu. Preparat enzymowy rozcieńcza się w 20 mM HEPES pH 7,4, 1 mM EDTA, 130 mM soli kuchennej, 0,05% Triton X-100, 1 mM DTT i 10% gliceryny. Próbki enzymu utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i reakcję zatrzymuje się przez dodanie 50 μl roztworu stopującego (250 mM EDTA w 20 mM HEPES pH 7,4). Próbkę 100 μl umieszcza się na płytce do mikromiareczkowania pokrytej streptawidyną i poddaje się inkubacji w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Następnie płytkę przemywa się 200 μl roztworu do przemywania (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Po dodaniu 100 μl znaczonego HRPO przeciwciała anty-PY (PY20H Anti-PTyr:HRP z Transduction Laboratories, 250 ng/ml) prowadzi się inkubację w ciągu 60 minut. Następnie płytkę do mikromiareczkowania przemywa się trzykrotnie porcjami po 200 μl roztworu do przemywania. Do próbek dodaje się następnie 100 μl roztworu TMB-peroksydazy (A:B=1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Po upływie 10 minut reakcję zatrzymuje się. Mierzy się ekstynkcję przy OD450nm za pomocą czytnika ELISA. Wszystkie punkty danych oznacza się trzykrotnie.

Dane dopasowuje się za pomocą rachunku iteracyjnego z zastosowaniem programu analizującego dla krzywych sigmoidalnych (Graph Pad Prism wersja 3.0) za pomocą zmiennego nachylenia Hilla. Wszystkie uwolnione dane iteracyjne wykazują współczynnik korelacji ponad 0,9, a wartości powyżej i poniżej krzywych wykazują nachylenie wynoszące przynajmniej czynnik 5. Z krzywych wyprowadza się stężenie substancji czynnej, które hamuje aktywność kinazy receptora EGF do 50% (IC₅₀).

Uzyskano następujące wyniki:

Związek (Nr przykładu)	Hamowanie kinazy receptora EGF IC50 [nM]
1	2
1	0,7
1(2)	0,6
1(3)	4,0

PL 214 798 B1 cd. tabeli

1	2
1(5)	3,0
1(10)	0,5
1(22)	1,0
1(32)	0,3
1(33)	0,5
1(34)	0,4

Tak więc związki według wynalazku o ogólnym wzorze I hamują transdukcję sygnałów, jak wykazano na przykładzie ludzkiego receptora EGF i w związku z tym nadają się do stosowania w leczeniu procesów patofizjologicznych wywołanych nadfunkcją kinaz tyrozynowych. Są to na przykład łagodne lub złośliwe nowotwory, zwłaszcza nowotwory pochodzenia nabłonkowego i neuronabłonkowego, przerzuty oraz nienormalna proliferacja naczyniowych komórek śródbłonkowych (neoangiogeneza).

Związki według wynalazku nadają się również do zapobiegania i leczenia schorzeń dróg oddechowych i płuc, związanych ze wzmożonym lub zmienionym wytwarzaniem śluzu, które to schorzenia są wywoływane przez stymulowanie kinaz tyrozynowych, jak np. w przypadku schorzeń dróg oddechowych, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekłe czopujące zapalenie oskrzeli, astma, rozstrzenie oskrzelowe, alergiczny lub nie-alergiczny katar albo zapalenie zatok, zwłóknienie pęcherza, niedobór a1-antytrypsyny, albo w przypadku kaszlu, rozedmy płuc, zwłóknienia płuc i nadreaktywności dróg oddechowych.

Związki te nadają się też do leczenia schorzeń przewodu żołądkowo-jelitowego oraz przewodów żółciowycń i pęcherzyka żółciowego, które są związane z zakłóconą aktywnością kinaz tyrozynowych, jak np. w przypadku przewlekłych zmian zapalnych, takich jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i wrzody w układzie żołądkowo-jelitowym albo^choroby występujące podczas schorzeń układu żołądkowo-jelitowego związanych ze wzmożonym-wydzielaniem, jak choroba Menetriera, gruczolak sączący i zespół utraty białka.

Ponadto związki o ogólnym wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia innych chorób spowodowanych nieprawidłowym działaniem kinaz tyrozynowych, takich jak np. nadmierna proliferacja naskórkowa (łuszczyca), procesy zapalne, schorzenia układu immunologicznego, nadmierna proliferacja komórek krwiotwórczych itp.

Ze względu na ich właściwości biologiczne związki według wynalazku można stosować same albo w kombinacji z innymi związkami farmakologicznie czynnymi, na przykład w przypadku terapii nowotworowej w monoterapii albo w kombinacji z innymi przeciwnowotworowymi środkami leczniczymi, na przykład w kombinacji z inhibitorami topoizomerazy (np. etopozyd), inhibitorami mitozy (np. winblastyna), ze związkami podlegającymi interakcji z kwasami nukleinowymi (np. cis-platyna, cyklofosfoamid, adriamycyna), z antagonistami hormonów (np. tamoksyfen), z inhibitorami procesów metabolicznych (np. 5-FU itp.), z cytokinami (np. interferony), z przeciwciałami itp. Do leczenia schorzeń dróg oddechowych można te związki stosować same albo w kombinacji z innymi środkami leczniczymi dróg oddechowych, takimi jak np. substancje o działaniu sekretolitycznym, broncholitycznym i/lub hamującym stany zapalne. Do leczenia schorzeń w zakresie układu żołądkowo-jelitowego związki te również można stosować same albo w kombinacji z substancjami wywierającymi wpływ na ruchliwość lub wydzielanie. Kombinacje takie można podawać równocześnie albo kolejno.

Związki te można stosować same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi dożylnie, podskórnie, domięśniowo, śródotrzewnowo, donosowo, drogą inhalacji albo przezskórnie albo doustnie, przy czym do inhalacji korzystnie stosuje się preparaty aerozolowe.

W przypadku stosowania farmaceutycznego związki według wynalazku stosuje się u kręgowców, zwłaszcza u człowieka, w dawkach 0,01-100 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,1-15 mg/kg. Do aplikowania związki te zestawia się z jednym lub więcej znanym obojętnym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem, np. ze skrobią kukurydzianą, laktozą, sacharozą, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu, poliwinylo-pirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, wodą/etanolem, wodą/gliceryną, wodą/sorbitem, wodą/glikolem polietylenowym, glikolem propylenowym, alkoholem stearylowym, karboksymetylocelulozą albo z substancjami zawierającymi tłuszcz, takimi jak tłuszcz twardy, albo^z ich

PL 214 798 B1 odpowiednimi mieszaninami i przeprowadza się w znane preparaty galenowe, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, aerozole albo czopki.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Wytwarzanie związków wyjściowych

P r z y k ł a d I. 3-Metyloaminotetrahydrofuran

Do 50 ml tetrahydrofuranu wprowadza się porcjami, chłodząc w kąpieli lodowej, 3,43 g wodorku litowoglinowego. Następnie wkrapla się roztwór 5,00 g 3-[(benzyloksykarbonylo)-amino]-tetrahydrofuranu w 20 ml tetrahydrofuranu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po upływie 10 minut kąpiel chłodzącą usuwa się, a mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu około 3 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie, chłodząc w kąpieli lodowej, wkrapla się 3,7 ml wody, 3,7 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu i ponownie 3 ml wody. Następnie dodaje się nieco tetrahydrofuranu i miesza się dalej w ciągu 15 minut. Wytrącony szlam wodorotlenku glinu odsysa się i przemywa się łącznie 150 ml tetrahydrofuranu. Przesącz zatęża się na wyparce rotacyjnej. Jako pozostałość otrzymuje się bezbarwny olej, który poddaje się reakcji bez dalszego oczyszczania.

Widmo masowe (ESI⁺): m/z=102 [M+H]⁺

Wartość Rf;: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)

P r z y k ł a d II. 3-[(Benzyloksykarbonylo)-amino]-tetrahydrofuran

Do 12,36 ml kwasu tetrahydrofurano-3-karboksylowego i 27,84 ml azydku difenylofosforylu w 500 ml dioksanu wprowadza się 41,51 g alkoholu benzylowego i 35,81 ml trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu około 7 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej. Pozostałość roztwarza się w 500 ml chlorku metylenu i dwukrotnie przemywa się porcjami po 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą cykloheksanu/octanu etylu (3:1 do 1:2) jako eluentu.

Wydajność: 15,60 σ (55% teorii)

Widmo masowe (ESI^-) : m/z = 220 [M-H] “

Wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).·

P r z y k ł a d III. 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Mieszaninę 12,80 g 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)chinazoliny, 200 ml etanolu, 100 ml wody i 17,20 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie dodaje się porcjami łącznie 7,00 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu około 4 godzin i następnie chłodzi się przez noc do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu/metanolu (9:1), dodaje się 20 ml stężonego roztworu amoniaku i sączy się przez warstwę z żelu krzemionkowego. Przemywa się obficie chlorkiem metylenu/metanolem (9:1) i połączone przesącze zatęża się. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym i odsysa się.

Wydajność: 8,59 g (73% teorii)

Widmo masowe (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H] Wartość Rf;: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Analogicznie do przykładu III wytwarza się następujące związki:

(1) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI) : m/z = 373, 375 [M-H] Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (2) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-(tetrahydropiran-4-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 387, 389 [M-H] Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu) (3) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina Widmo masowe (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H] Wartość Rf : 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (4) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[(tetrahydrofuran-3-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 387, 389 [M-H] Wartość Rf : 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

PL 214 798 B1

P r z y k ł a d IV. 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Do roztworu 10,80 g (R)-3-hydroksytetrahydrofuranu w 100 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się porcjami, chłodząc w kąpieli lodowej, 13,80 g t-butanolanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 1 godziny, po czym porcjami dodaje się 10,40 g 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-7-fluoro-chinazoliny. Następnie usuwa się kąpiel chłodzącą i ciemnoczerwoną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do około 500 ml wody i zobojętnia się 2N kwasem solnym. Wytrącony żółtawy osad odsysa się i suszy w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 70°C.

Wydajność: 12,80 g

Temperatura topnienia: 244°C

Widmo masowe (ESI^-) : m/z = 403, 405 [M-H] “

Analogicznie do przykładu IV wytwarza się następujące związki:

(1) 4-1(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 403, 405 [M-H] Wartość Rf : 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu) (2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-(tetrahydropiran-4-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H] Wartość Rf : 0,42 (żel krzemionkowy, octan etylu) (3) 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H] Wartość Rf : 0,47 (żel krzemionkowy, octan etylu) (4) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-3-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H] Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, octan etylu) (5) 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropiran-4-ylo):-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 433, 435 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,79 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (6) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 419, 421 [M+H] ⁺

Wartość Rf : 0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu) (7) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masiwe (ESI⁺) : m/z = 419, 421 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu)

P r z y k ł a d V. (R)-N-[(Tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo ]-N-metyloamina

21,10 g (R)-N-[(tetrahydrofuran-2-yIo)-metylo]-N-benzylo-N-metyloaminy (surowy produkt z przykładu VI) rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i w obecności 4,00 g palladu osadzonego na węglu aktywnym (10% Pd) uwodornia się w temperaturze pokojowej aż do zakończenia pobierania wodoru. Następnie katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się na wyparce rotacyjnej. Jako pozostałość uzyskuje się żółtawy olej o niskiej lepkości, który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.

Wydajność: 8,60 g (73% teorii)

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 116 [M+H]⁺

Analogicznie do przykładu V wytwarza się następujące związki:

(1) (S)-N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 116 [M+H]⁺ (2) N-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metylo]-N-metyloamina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 130 [M+H]⁺

P r z y k ł a d VI. (R)-N-[(Tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-benzylo-N-metyloamina

Do 17,00 g wodorku litowoglinowego w 150 ml tetrahydrofuranu wkrapla się roztwór 24,60 g N-benzylo-N-metyloamidu kwasu (R)-tetrahydrofurano-2-karboksylowego w 90 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej do temperatury 0°C, dodaje się 20 ml wody i 10 ml 15N roztworu wodorotlenku sodu i miesza się dalej w ciągu 20 minut. Następnie sączy się przez warstwę siarczanu magnezu i przemywa się, stosując łącznie około 500 ml tetrahydrofuranu. Przesącz zatęża się w próżni, uzyskując żółtawy olej, który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.

PL 214 798 B1

Wydajność: 21,10 g (92% teorii)

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 206 [M+H]⁺

Analogicznie do przykładu VI wytwarza się następujące związki:

(1) (S)-N-[(tetranydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-benzylo-N-metyloamina

Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (2) N-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metylo]-N-benzylo-N-metyloamina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 220 [M+H]⁺

P r z y k ł a d VII. N-Benzylo-N-metyloamid kwasu (R)-tetrahydrofurano-2-karboksylowego

Do roztworu 20,00 ml kwasu (R)-tetrahydrofurano-2-karboksylowego w 200 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 25,30 g N-benzylo-N-metyloaminy. Następnie porcjami, chłodząc w kąpieli lodowej, dodaje się łącznie 67,10 g tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i mieszaninę miesza się następnie w ciągu około 48 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad odsysa się, przesącz zatęża się, dodaje się wodę i ponownie sączy się. Otrzymany przesącz alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się żółtawy olej, który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.

Wydajność: 24,60 g (54% teorii)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 220 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,62 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Analogicznie do przykładu VII otrzymuje się następujące związki:

(1) N-benzylo-N-metyloamid kwasu (S)-tetrahydrofurano-2-karboksylowego

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 242 [M+Na]⁺

Wartość Rf : 0,62 (żel krzemionkowy, octan etylu) (2) N-benzylo-N-metyloamid kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (Sprzęganie amidowe prowadzi się z 1,1'-karbonylodiimidazolem w tetrahydrofuranie)

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 256 [M+Na]⁺

Wartość Rf : 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu)

P r z y k ł a d VIII. 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-1-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazolina

22,80 g 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazoliny w 300 ml tetrahydrofuranu uwodornia się w obecności 3,50 g dwutlenku platyny w temperaturze pokojowej aż do zakończenia pobierania obliczonej ilości wodoru. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża sie do sucha na wyparce rotacyjnej. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym, odsysa się, przemywa się eterem dietylowym i suszy się w temperaturze pokojowej.

Wydajność: 19,95 g (93% teorii)

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 403, 405 [M+H]⁺

Temperatura topnienia: 221°C

Analogicznie do przykładu VIII wytwarza się następujące związki:

(1) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 389, 391 [M+H] ⁺

Wartość Rf : 0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu) (2) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 389, 391 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Wytwarzanie związków końcowych

P r z y k ł a d 1. 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksychinazolina

Do roztworu 4,50 g kwasu bromokrotonowego w 60 ml chlorku metylenu wkrapla się 4,70 ml chlorku oksalilu. Następnie dodaje się kropię N,N-dimetyloformamidu. Po upływie około 30 minut wydzielanie gazu dobiega końca i mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej. Surowy chlorek kwasu bromokrotonowego roztwarza się w 30 ml chlorku metylenu i wkrapla się, chłodząc w kąpieli lodowej, do roztworu 7,00 g 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-amino-7-cyklopropylometoksychinazoliny i 10,20 ml zasady Hiiniga w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu około

1,5 godziny, chłodząc w kąpieli lodowej i w ciągu dalszych dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 5,20 g N-(2-metoksyetyio)-N-metyloaminy i mieszaninę miesza się przez noc

PL 214 798 B1 w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się chlorkiem metylenu i dokładnie przemywa się wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylu, a następnie octanu etylu/metanolu (19:1) jako eluentu.

Wydajność: 5,07 g (51% teorii)

Widmo masowe (ESI^-) : m/z = 512, 514 [M-Hf

Wartość Rf : 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Analogicznie do przykładu 1 wytwarza się następujące związki:

(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklobutyIoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 468, 470 [M-H]Wartość Rf : 0,09 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (2) 4-[3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 482, 484 [M-H] Wartość Rf : 0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (3) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksyetylo)-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksychinazoIina

Widmo masowe (ESI-): m/z = 532 [M-H]Wartość Rf : 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (4) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetylo)-N-etyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 502 [M-H]Wartość Rf : 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (5) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 488 [M-H] Wartość Rf : 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (6) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydropiran-4-ylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-): m/z = 514 [M-H]Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (7) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropyIometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 500 [M-H]Wartość Rf : 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (8) 4-[(3-chIoro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-3-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 538, 540 [M-H]Wartość Rf : 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (9) 4-[3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 486, 488 [M+H](10) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 486, 488 [M+H]Wartość Rf : 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5:1) (11) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-(tetrahydropiran-4-yloksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5:1) (12) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino -7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5:1)

PL 214 798 B1 (13) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H]+

Wartość Rf : 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5:1) (14) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dietyIoamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H] +

Wartość Rf : 0,31 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (15) 4-[R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 446 [M+H]+

Wartość Rf : 0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (16) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-((4-[N,N-bis-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 588,590 [M+H]+

Wartość Rf : 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1) (17) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yIo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 542, 544 [M+H]+

Wartość Rf : 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1) (18) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+

Wartość Rf :· 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (19) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{(R)-N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+

Temperatura topnienia: 149-153°C (20) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{(S)-N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+

Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (21) 4-'(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-yIo]-amino}-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI+): m/z = 560 [M+H]+

Wartość Rf : 0,17 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (22) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyIo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI^-) : m/z = 508, 510 [M-Hf Temperatura topnienia: 140°C (23) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,42 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol =9:1) (24) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{N-[(tetra-hydropiran-4-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-yIo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 554, 556 [M+H]⁺

Temperacura topnienia: 141°C (25) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-cyklopropylometoksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 530 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,5) (26) 4-[(3-chIoro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{(R)-N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cykIopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 554, 556 [M+H]⁺

PL 214 798 B1

Temperatura topnienia: 117-121°C (27) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{(S)-N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-yIo)-amino]-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺

Wartość Rf : 0,32 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = = 90:10:0,5) (28) 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyIoamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺

Wartość Rf;: 0,19 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,05) (29) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(morfoIin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-): m/z = 554, 556 [M-H]Temperatura topnienia: 174°C (30) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2 metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 602, 60 4 [M+H]⁺

Temperatura topnienia: 100-102°C (31) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Temperatura topnienia: 110-112°C (32) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/steżony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1) (33) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-etylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)-oksy)-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Temperatura topnienia: 154-157°C (34) 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-izopropylo-N-metyIoamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)-oksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 514, 516 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1) (35) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)-oksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺

Temperatura topnienia: 184-185°C (36) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopentyloksychinazolina

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 512, 514 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,5)

37) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-etylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 512, 514 [M-H]Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1) (38) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI-) : m/z = 526, 528 [M-H]Wartość Rf;: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)

PL 214 798 B1 (39) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1ylo]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

Widmo masowe (ESI⁺) : m/z = 528, 530 [M+H]⁺

Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)

Analogicznie do powyższych przykładów i według innych sposobów znanych z literatury można też wytwarzać następujące związki:

(1) 4-benzyloamino-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksychinazolina (2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina (3) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)-metoksy]-chinazolina (4) 4-[R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metylo]-N-metyloamino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolina (5) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyIamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina (6) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina (7) 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)-metoksy]-chinazolina

P r z y k ł a d 2. Drażetki zawierające 75 mg substancji czynnej jadro drażetki zawiera:

Substancja czynna 75,0 mg

Fosforan wapnia 93,0 mg

Skrobia kukurydziana 35,5 mg

Poliwinylopirolidon 10,0 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 15,0 mg

Stearynian magnezu 1,5 mg

230,0 mg

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną miesza się z fosforanem wapnia, skrobią kukurydzianą, poliwinylopirolidonem, hydroksypropylo-metylocelulozą i połową podanej ilości stearynianu magnezu. Na tabletkarce wytwarza się wypraski o średnicy około 13 mm, które przeciera się na odpowiednim urządzeniu przez sito o wielkości oczek 1,5 mm i miesza się z pozostałą ilością stearynianu magnezu. Granulat prasuje się w tabletkarce na tabletki o pożądanej formie.

Masa jadra: 230 mg

Model: 9 mm, wypukły

Tak otrzymane jądra drażetek powleka się powłoką składającą się zasadniczo z hydroksypropylometylocelulozy. Gotowym drażetkom powlekanym nadaje się połysk za pomocą wosku pszczelego.

Masa drażetki: 245 mg

P r z y k ł a d 3. Tabletki zawierające 100 mg substancji czynnej

Skład:

tabletka zawiera:

Substancja czynna 100,0 mg

Laktoza 80,0 mg

Skrobia kukurydziana 34,5 mg

Poliwinylopirolidon 4,0 mg

Stearynian magnezu 2,0 mg

220,0 mg

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną, laktozę i skrobię miesza się i równomiernie zwilża wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Wilgotną masę przepuszcza się przez sito (wielkość oczek 2,0 mmi) i suszy się w suszarce z półkami sitowymi w temperaturze 50°C, po czym ponownie przepuszcza się przez sito (wielkość oczek 1,5 mim) i miesza się ze środkiem smarującym. Mieszaninę przygotowaną do prasowania przerabia się na tabletki.

PL 214 798 B1

Masa tabletki: 220 mg

Średnica: 10 mm, dwupłaszczyznowa z dwustronną powierzchnią i jednostronnym karbem P r z y k ł a d 4. Tabletki zawierające 150 mg substancji czynnej

Skład:

tabletka zawiera:

Substancja czynna 150,0 mg

Laktoza sproszkowana 89,0 mg

Skrobia kukurydziana 40,0 mg

Koloidalny kwas krzemowy 10,0 mg

Poliwinylopirolidon 10,0 mg

Stearynian magnezu 1,0 mg

300,0 mg

Soosób wytwarzania:

Substancję czynną zmieszaną z laktozą, skrobią kukurydzianą i kwasem krzemowym zwilża się 20% wodnym roztworem: poliwinylopirolidonu i przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,5 mm. Granulat wysuszony w temperaturze 45°C przeciera się ponownie przez to samo sito i miesza się z podaną ilością stearynianu magnezu. Z mieszaniny tej prasuje się tabletki.

Masa tabletki: 300 mg

Model: 10 mm, płaski

P r z y k ł a d 5. Twarde kapsułki żelatynowe zawierające 150 mg substancji czynnej kapsułka zawiera:

Substancja czynna 150,0 mg

Skrobia kukurydziana wysuszona około 180,0 mg

Laktoza sproszkowana około 87,0 mg

Stearynian magnezu 3,0 mg

Około 420,0 mg

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną miesza się z substancjami pomocniczymi, przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 0,75 mm i miesza się do stanu jednorodnego w odpowiednim urządzeniu. Końcową mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1.

Wypełnienie kapsułki: około 320 mg

Powłoka kapsułki: twarda kapsułka żelatynowa wielkość 1

P r z y k ł a d 6. Czopki zawierające 150 mg substancji czynnej czopek zawiera:

Substancja czynna 150,0 mg

Glikol polietylenowy 1500 550,0 mg

Glikol polietylenowy 6000 460,0 mg

Monostearynian polioksyetylenosorbitanu 840,0 mg

2000,0 mg

Sposób wytwarzania:

Masę czopkową stapia się, równomiernie rozprowadza się w niej substancję czynną i stop wylewa się do wstępnie ochłodzonych form.

P r z y k ł a d 7. Zawiesina zawierająca 50 mg substancji czynnej

100 ml zawiesiny zawiera:

Substancja czynna 1,00 g

Sól sodowa karboksymetylocelulozy 0,10 g

Ester metylowy kwasu p-hydroksybenzoesowego 0,05 g Ester propylowy kwasu p-hydroksybenzoesowego 0,01 g Sacharoza 10,00 g

Gliceryna 5,00 g

Roztwór sorbitu 70% 20,00 g

Substancja aromatyzująca 0,30 g

Woda destylowana do 100,00 g

PL 214 798 B1

Sposób wytwarzania:

Wodę destylowaną ogrzewa się do temperatury 70°C. Następnie mieszając dodaje się ester metylowy i ester propylowv kwasu p-hydroksybenzoesowego oraz glicerynę i sól sodową karboksymetylocelulozy. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i mieszając dodaje się substancję czynną i dysperguje do stanu jednorodnego. Po dodaniu i rozpuszczeniu cukru, roztworu sorbitu i substancji aromatyzującej zawiesinę mieszając odpowietrza się 5 ml zawiesiny zawiera 50 mg substancji czynnej.

P r z y k ł a d 8. Ampułki zawierające 10 mg substancji czynnej

Skład:

Substancja czynna 10,0 mg

0,01 N kwas solny s.q.

Woda podwójnie destylowana do 2,0 ml

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną rozpuszcza się w odpowiedniej ilości 0,01 N HCl, za pomocą soli kuchennej nastawia się roztwór izotoniczny, sączy się sterylnie i napełnia się ampułki 2 ml.

P r z y k ł a d 9. Ampułki zawierające 50 mg substancji czynnej

Skład:

Substancja czynna 50,0 mg

0,01 N kwas solny s.q.

Woda podwójnie destylowana do 10,0 ml

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną rozpuszcza się w odpowiedniej ilości C,01 N HCl, za pomocą soli kuchennej nastawia się roztwór izotoniczny, sączy się sterylnie i napełnia się ampułki 10 ml.

P r z y k ł a d 10. Kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 5 mg substancji czynnej 1 kapsułka zawiera:

Substancja czynna 5,0 mg

Laktoza do celów inhalacyjnych 15,0 mg

20,0 mg

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną i laktozę do celów inhalacyjnych miesza się. Mieszaniną napełnia się kapsułki (waga pustej kapsułki około 50 mg) w urządzeniu do kapsułkowania.

Masa kapsułki: 70,0 mg

Wielkość kapsułki: 3

P r z y k ł a d 11. Roztwór inhalacyjny do ręcznych rozpylaczy zawierający 2,5 mg substancji czynnej rozpylana porcja zawiera:

Substancja czynna 2,500 mg

Chlorek benzalkoniowy 0,001 mg

1N kwas solny q.s.

Etanol/woda (50/50) do 15,000 mg

Sposób wytwarzania:

Substancję czynną i chlorek benzalkoniowy rozpuszcza się w etanolu/wodzie (50/50). Wartość pH roztworu nastawia się za pomocą 1N kwasu solnego. Następnie roztwór sączy się i napełnia się pojemniki (naboje) odpowiednie do ręcznego rozpylania.

Masa wypełnienia pojemnika: 4,5 g

Claims

1. Pochodne chinazoliny o wzorze ogólnym (I) w którym

Ra oznacza grupę 1-fenyloetylową lub 3-chloro-4-fluorofenylową,

Rb oznacza grupę dimetyloaminową oraz

2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Ra oznacza grupę 3-chloro-4-fluorofenylową i

Rc oznacza grupę tetrahydrofuran-3-yl-oksylową lub tetrahydropiran-4-ylo-oksylową.

3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:

4. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią związek:

5. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią związek (b) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-chinazolina.

6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ewentualnie przynajmniej jeden obojętny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.

7. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łagodnych lub złośliwych nowotworów.

8. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, tak jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że związek o wzorze ogólnym (II) w którym

Ra i Rc mają znaczenie jak zdefiniowano w zastrz. 1,

PL 214 798 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (III) w którym

Rb ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, oraz

Z1 oznacza grupę opuszczającą albo grupę hydroksylową.

9. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (IV) w którym

Ra i Rc mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, a

Z2 oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (V)

H - Rb (V) w którym Rb ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.