KR20050103230A

KR20050103230A - 이환식 헤테로사이클, 이 화합물을 포함하는 의약품, 이의용도 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20050103230A
Application number: KR1020057015218A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 힘멜스바흐; 플라피오 졸카
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-14
Publication date: 2005-10-27
Also published as: PE20040953A1; JP2006515005A; JP4468305B2; CN1751033A; UY28191A1; ATE407929T1; AU2004213129A1; CA2516426A1; AR043249A1; ES2314374T3; CL2004000284A1; DE10307165A1; BRPI0407709A; EP1597240A1; WO2004074263A1; MXPA05008780A; RU2005128826A; ZA200506121B; NZ542402A; TW200505912A

Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 특성, 특히 티로신 키나제로 매개되는 신호 전달에 억제 작용을 갖는 화학식 Ⅰ의 이환식 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 염에 관한 것으로, 질환을 치료하기 위한, 특히 암 질환 및 양성 전립선 비대증(BPH), 폐와 호흡기관 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

화학식 Ⅰ

상기식에서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e 및 X는 제1항에서와 동일한 의미를 가진다.

Description

이환식 헤테로사이클, 이 화합물을 포함하는 의약품, 이의 용도 및 이의 제조 방법{Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof}

본 발명은 유용한 약리학적 특성을 갖는 화학식 I의 이환식(bicyclic) 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 이의 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기산 염에 관한 것으로, 특히 티로신 키나제로 매개된 신호 전달에 억제 효과를 가짐으로써 특히 종양성 질환과 양성 전립선 비대증(BPH), 폐와 호흡기관 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R^a는 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬 그룹을 나타내고,

R^b는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸그룹을 나타내며, 여기서 각각의 경우 페닐 핵은 그룹 R¹ 내지 R³으로 치환되어 있고,

여기서, R¹과 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,

C₁ _-4-알킬, 하이드록시, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-3-알케닐 또는 C₂ _-3-알키닐 그룹,

아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹,

헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴메톡시그룹,

1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹, 또는

시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고,

R³은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,

메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고,

R^c는 수소 원자 또는 불소, 염소 또는 브롬 원자,

하이드록시 또는 C₁ _-4-알킬옥시 그룹,

1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메톡시 그룹,

1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에틸옥시 그룹,

C₂ _-4-알킬옥시 그룹(이는 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 하이드록시, C_1-3-알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)아미노, 비스-(2-C₁ _-3-알킬옥시-에틸)-아미노, 비스-(3-C₁ _-3-알킬옥시-프로필)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 4-(C₁ _-3-알킬)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타낸다),

C₃ _-7-사이클로알킬옥시 또는 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬옥시 그룹,

테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시그룹,

테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐-C_1-4-알킬옥시 그룹, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일옥시 또는 피페리딘-4-일옥시 그룹,

1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일옥시, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일옥시 또는 1-(C_1-3-알킬)-피페리딘-4-일옥시 그룹,

C₁ _-4-알콕시 그룹(이는 1번 위치가 그룹 R⁵로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹으로 치환되어 있고, 여기서 R⁵는 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 그룹을 나타낸다), 또는

C₁ _-4-알콕시 그룹(이는 4번 위치가 그룹 R⁵로 치환된 모폴리닐 또는 호모모폴리닐 그룹으로 치환되어 있고, 여기서 R⁵는 상기 정의된 바와 같다)을 나타내고,

R^e와 R^d는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우 수소 원자 또는 C_1-3-알킬 그룹을 나타내고,

X는 시아노 그룹이나 질소 원자로 치환된 메틴 그룹을 나타내고,

상기 그룹의 정의에 언급된 아릴 그룹은 각각의 경우 R⁶으로 일 또는 이치환된 페닐 그룹을 의미하고 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 R⁶은 수소 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C₁ _-3-알킬, 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 그룹을 의미하고,

상기 그룹의 정의에 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹을 의미하고, 상기 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 그룹 R⁶으로 일 또는 이치환되어 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R⁶은 상기 정의된 바와 같으며,

다른 언급이 없다면 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.

상기 화학식 I의 바람직한 화합물은

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 그룹 R¹ 내지 R³으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고,

여기서 R¹은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,

메틸, 트리플루오로메틸 또는 에티닐 그룹,

페닐옥시 또는 페닐메톡시 그룹(여기서 전술한 그룹의 페닐 잔기는 불소 또는 염소 원자로 임의 치환되어 있다) 또는

피리디닐옥시 또는 피리디닐메톡시 그룹(여기서 전술한 그룹의 피리디닐 잔기는 메틸 또는 트리플루오로메틸그룹으로 임의 치환되어 있다)을 나타내고,

R²가 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,

R³이 수소 원자를 나타내고,

R^c가 수소 원자,

C₁ _-3-알킬옥시 그룹,

C₄ _-6-사이클로알킬옥시 또는 C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-2-알킬옥시 그룹,

테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-2-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐 -C_1-2-알킬옥시 그룹,

에틸옥시 그룹(이는 2번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C_1-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 호모피페라진 -1-일 또는 4-(C₁ _-3-알킬)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타낸다),

프로필옥시 그룹(이는 3번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 전술한 바와 같다) 또는

부틸옥시 그룹(이는 4번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 전술한 바와 같다)을 나타내고,

R^e 및 R^d는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우에 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,

X는 질소 원자를 나타내고,

다른 언급이 없다면, 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함한다.

특히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물은,

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 3-에티닐페닐, 3-브로모페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐 그룹을 나타내고,

R^c는 수소 원자,

메톡시, 에틸옥시, 2-(메톡시)에틸옥시, 3-(모폴린-4-일)프로필옥시, 사이클로-부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로프로필메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 테트라하이드로푸란-2-일메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일메톡시 또는 테트라하이드로피란-4-일메톡시 그룹을 나타내고,

R^e와 R^d는 각각의 경우 수소 원자를 나타내고,

X는 질소 원자를 나타내며,

이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함한다.

매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 3-클로로-4-플루오로-페닐 그룹을 나타내고,

R^c가 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹을 나타내고,

R^e와 R^d가 각각의 경우 수소 원자를 나타내며,

X가 질소 원자를 나타내며, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함한다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음 예로 기재되어 있다:

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린과 이의 염.

화학식 I의 화합물은 예를 들어 다음 방법으로 제조될 수 있다:

a) 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시킴.

화학식 Ⅱ

상기식에서,

R^a, R^b, R^c 및 X는 전술한 바와 같고 R⁷과 R⁸은 동일하거나 상이할 수 있으며, C_1-4-알킬 그룹을 나타내고,

화학식 Ⅲ

상기식에서,

R^d와 R^e는 전술한 바와 같다.

반응은 유리하게 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 이소프로판올, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 또는 설폴란과 같은 용매 또는 용매의 혼합물에서 임의로 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 1,8-다아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 무기 또는 유기염기와 임의의 염화리튬과 같은 리튬염의 존재하에, -50 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 80℃의 온도에서 실시한다. 반응은 또한 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응성 유도체, 예를 들어 수화물이나 헤미아세탈로 실시할 수 있다.

b) 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시킴.

화학식 Ⅳ

상기식에서,

R^a, R^b, R^c 및 X는 전술한 바와 같고, Z¹은 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 할로겐 원자나 치환된 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹을 나타내고,

화학식 Ⅴ

상기식에서,

R^d 및 R^e는 전술한 바와 같다.

반응은 유리하게 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 설폴란, 톨루엔 또는 염화메틸렌 또는 이의 혼합물과 같은 용매에서, 임의로 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하, 임의 성분인 요오드화알카리금속과 같은 반응 촉진제의 존재하에, -20 내지 150℃, 바람직하게 0 내지 100℃의 온도에서 실시한다. 그러나, 반응은 용매 없이 또는 화학식 Ⅴ의 화합물을 과량 사용하여 실시할 수 있다.

전술한 반응에서, 존재하는 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 임의의 반응 그룹을, 반응 후 제거되는 통상의 보호 그룹을 사용하여 반응하는 동안 보호할 수 있다.

예를 들어, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.

아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.

사용된 임의의 보호 그룹은, 후속적으로 0 내지 120℃, 바람직하게 10 내지 100℃의 온도에서 트리플루오로아세트산, 염산, 황산과 같은 산의 존재 하 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 염기의 존재 하 또는 아이오도트리메틸실란의 존재 하, 예를 들어 수성 용매, 예를 들어 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물로 가수분해하여 임의 제거될 수 있다.

그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들어 수소적으로, 0 내지 100℃, 바람직하게 20 내지 60℃의 온도, 1 내지 7bar의 수소 압력, 바람직하게 3 내지 5bar의 수소 압력에, 예로 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 적합한 용매에서 임의로 염산과 같은 산을 첨가하여 팔라듐/챠콜과 같은 촉매의 존재 하 수소를 사용하여 분해된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 분해된다.

3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은, 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르와 같은 용매를 임의로 사용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 아이오도트리메틸실란으로 처리하여 바람직하게 분해될 수 있다.

트리플루오로아세틸 그룹은 50 내지 120℃의 온도에서, 아세트산과 같은 용매의 임의 존재 하 염산과 같은 산으로 처리하거나 0 내지 50℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재 하 수산화나트륨 용액으로 임의 처리함으로써 바람직하게 분해될 수 있다.

더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 전술된 바와 같이 이의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다. 그래서, 예를 들어 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 하나 이상의 광학적 활성 탄소 원자를 가진 화합물은 이의 거울상이성체로 분리될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물을 크로마토그래피하여 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분리할 수 있고 라세미체로 수득된 화학식 I의 화합물은 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]으로 이의 광학적 대립물로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가진 화학식 I의 화합물은 이의 물리화학적 차이를 바탕으로 하여 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화로 이의 부분입체이성체로 분리할 수 있고, 이러한 수득된 화합물이 라세미 형태라면, 후속으로 상기와 같이 거울상이성체로 분리할 수 있다.

거울상이성체는 바람직하게 키랄상에서 컬럼 분리하거나 광학적 활성 용매로부터 재결정하거나 에스테르나 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 임의의 광학적 활성 물질을 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화된 유도체 또는 이의 알코올과 반응시키고, 수득된 염이나 유도체의 부분입체이성체의 혼합물을 예를 들어, 용해도의 차이를 바탕으로 하여, 적합한 제제의 작용으로 순수한 부분입체이성체 염이나 유도체로부터 자유 대립물이 방출될 수 있다. 일반적으로 사용되는 광학적 활성 산은 예를 들어 주석산 또는 디벤조일주석산, 디-O-p-톨릴주석산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루타믹산, 아스파르산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태이다. 광학적 활성 알코올은 예를 들어, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고 아미드로 광학적 활성인 아실 그룹은 예를 들어 (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.

더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기산 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 산은 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 젖산, 구연산, 주석산 또는 말레산을 포함한다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 이의 생리적으로 허용되는 염은 유용한 약리학적 특성, 특히 표피 성장 인자 수용체(EGF-R)로 매개된 신호 전달에 억제 효과를 가지며, 이는 예를 들어 결합 리간드, 수용체 이량화 또는 티로신키나제 자체를 억제함으로써 달성될 수 있다. 또한, 더욱 하부에 위치한 성분에 신호 전달을 차단하는 것이 가능하다.

신규 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사하였다:

사람의 EGF-수용체 키나제에 대한 억제율은 세포내 티로신 키나제 도메인[참조: Nature 309(1984), 418에 기재된 서열을 기본으로 하여 메티오닌 664 내지 알라닌 1186]을 사용하여 측정하였다. 이를 위해, 단백질을 바쿨로바이러스 발현 시스템을 사용하여 GST 융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포 내 발현하였다.

효소 활성을 연속 희석으로 테스트 화합물의 존재 또는 비존재 하 측정하였다. SIGMA에 의해 제조된 중합체 pEY(4:1)를 기질로 사용하였다. 비오틴화된 pEY(바이오-pEY)를 트레이서 기질로 첨가하였다. 모든 100㎕의 반응 용액마다 50%의 DMSO에 녹인 10㎕의 억제제, 20㎕의 기질 용액(200mM HEPES pH 7.4, 50 mM 마그네슘 아세테이트, 2.5mg/ml의 폴리(EY), 5㎍/ml의 바이오-pEY) 및 20㎕의 효소 제제를 포함하였다. 효소 반응은 10mM 염화마그네슘에 녹인 100㎛ ATP 용액 50㎕를 첨가하여 개시하였다. 효소 제제의 희석율을 조절하여 바이오-pEY내로 인산염의 혼입이 효소의 양과 시간에 대해 선비례하도록 하였다. 효소 제제를 20mM HEPES pH 7.4, 1mM EDTA, 130mM 식염, 0.05%의 Triton X-100, 1mM DTT 및 10%의 글리세롤로 희석하였다.

효소 검사를 30분 이상 주위 온도에서 실시하고 50㎕의 정지 용액(pH 7.4 의 20mM HEPES에 녹인 250mM EDTA)을 첨가하여 종결시켰다. 100㎕를 스트렙타비딘 -피복된 미량 역가 판(microtitre plate)에 위치시키고 60분 동안 주위 온도에서 배양하였다. 후속으로 판을 200㎕의 세척 용액(50 mM Tris, 0.05% Tween 20)으로 세척하였다. 100㎕의 HRPO-표지된 항-PY 항체[참조:PY20H Anti-PTyr: HRP produced by Transduction Laboratories, 250 ng/ml]를 첨가한 후, 60분 동안 배양하였다. 후속으로 미량 역가 판을 200㎕의 세척 용액으로 3회 세척하였다. 샘플을 다음으로 100㎕의 TMB-페록시다제 용액(A:B= 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories)에 혼입하였다. 10분 후, 반응이 중지되었다. 흡광 계수를 ELISA 리더로 OD_450nm에서 측정하였다. 모든 데이타 수치는 3회 측정하였다.

데이타는 S자형 곡선 모양의 분석 프로그램을 사용하여 반복 계산으로 적용하였다[참조: Graph Pad Prism Version 3.0; sigmoid curves, variable pitch]. 공개된 반복 데이타는 0.9 이상의 상관 계수를 보여주었다. 곡선의 최대 및 최소는 5 펙터 이상의 스프레드를 나타내었다. IC₅₀(EGF-수용체 키나제의 활성을 50% 억제하는 활성 성분 농도)을 곡선으로부터 측정하였다.

다음 결과를 수득하였다:

화합물(실시예 번호)	EGF-수용체 키나제 억제 IC₅₀[nM]
1	1.5

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 사람의 EGF 수용체의 예로 증명된 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하고, 이로 인해 티로신 키나제의 과기능으로 인한 병태생리학적 과정을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 양성 또는 악성 종양, 특히 상피 및 신경 상피 원인성 종양, 전이성 및 혈관 내피 세포의 비정상적 증식(신생혈관 형성)이 있다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 티로신 키나제로 인한 자극이 원인이 되는, 증가하거나 변형된 점액 분비로 인한 기도와 폐 질환, 예를 들어 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관기염, 천식, 기관지확장증, 알러지 또는 비알러지성 비염 또는 부비강염, 낭성 섬유증, 1-안티트립신 결핍증 또는 기침, 폐기종, 폐섬유증 및 과민성 기도 질환을 예방하고 치료하는 데 유용하다.

또한, 화합물은 예를 들어 담낭염, 크론씨 병, 궤양성 대장염 및 위장관 궤양과 같은 만성 염증성 변화에서 발견될 수 있거나 메네트리에병, 분비선종 및 단백질 소실 증후군과 같은 분비 증가와 관련된 위장관 질환에서 발생할 수 있는 티로신 키나제 활성 이상과 관련이 있는 위장관 및 담관 및 담낭 질환을 치료하는 데 적합하다.

더욱이, 화학식 I의 화합물과 이의 생리적으로 허용되는 염은 티로신 키나제의 비정상적 기능으로 인한 기타 질환, 예를 들어 내피 과증식(건선), 양성 전립선 비대증(BPH), 염증 과정, 면역체 질환, 조혈 세포의 과증식, 비폴립 등의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 특성으로 인해 단독으로 또는 기타 약리학적 활성 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 예를 들어 종양 치료에 단독요법으로 또는 예를 들어 토포이소메라제 억제제(예: 에토포시드), 유사분열 억제제(예: 빈블라스틴), 핵산과 상호 작용하는 화합물(예: 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예: 타목시펜), 대사 과정 억제제(예: 5-FU 등), 사이토킨(예: 인터페론), 항체 등과 같은 기타 항종양 치료제와 함께 사용될 수 있다. 호흡기관 질환의 치료에 이 화합물을 단독으로 또는 기타 기도 치료제, 예를 들어 점액용해작용(예: 암브록솔, N-아세틸시스테인), 기관지확장(예: 티오트로피움 또는 이프라트로피움 또는 페노테롤, 살메테롤, 살부타몰) 및/또는 항염증(예: 테오필린 또는 글루코코르티코이드) 작용을 가진 성분과 함께 사용할 수 있다. 위장관 부위에서의 질환을 치료하기 위해 이 화합물은 또한 단독으로 또는 운동성이나 분비에 영향을 미치는 성분과 함께 투여될 수 있다. 이러한 배합은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

이러한 화합물은 단독으로 또는 기타 활성 성분과 함께 정맥, 피하, 근육내, 복강내 또는 비강내 경로로, 흡입이나 경피 또는 경구적으로 투여될 수 있으며, 특히 에어로졸 제형이 흡입에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물의 약제학적 용도는 일반적으로 항온 척추동물, 특히 사람에 체중의 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게 0.1 내지 15mg/kg의 용량으로 사용한다. 투여를 위해서, 이는 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미결정 세룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 구연산, 주석산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알코올, 카복시메틸세룰로오스 또는 경지방과 같은 지방 물질 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 일반정 또는 코팅정, 캡슐, 산제, 현탁액, 용제, 스프레이 또는 좌약과 같은 통상의 갈레닉 제제로 제형화된다.

다음 실시예가 본 발명을 예시하고 있으며, 이로 인해 본 발명이 제한되는 것은 아니다:

출발 화합물의 제조:

실시예 Ⅰ

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린

60.07g의 디에톡시포스포릴아세트산을 750ml의 N,N-디메틸포름아미드에 위치시키고 주위 온도에서 48.67g의 N,N'-카보닐디이미다졸과 결합시켰다. 가스 발생이 멈춘 후, 90.00g의 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-아미노[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린을 첨가하고 반응 혼합물을 약 4 내지 5시간 동안 주위 온도에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 후속으로, 반응 혼합물을 물 수조에서 조심스럽게 가열하고 750ml의 물을 2회 첨가하였다. 진한 현탁액을 밤새 교반하고 다음날 아침 350ml의 물을 추가로 첨가하였다. 현탁액을 냉 수조에서 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고 흡입 여과하였다. 여과 케이크를 240ml의 N,N-디메틸포름아미드/물(1:2)과 240ml의 디이소프로필에테르로 재세척하고 순환 공기 건조기에서 40℃로 건조시켰다.

수율: 117.30g(이론치의 88%)

Rf 값: 0.37(실리카겔, 염화메틸렌/메탄올=9:1)

질량 분석기(ESI⁺): m/z=553, 555[M+H]⁺

다음 화합물은 실시예 Ⅰ와 유사하게 수득되었다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린

질량 분석(ESI⁺): m/z=553, 555[M+H]⁺

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

융점: 185-187℃

(3) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-퀴나졸린

질량 분석(ESI^-): m/z= 491, 493[M-H]^-

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린

Rf 값: 0.54(실리카겔, 염화메틸렌/에탄올=20:1)

실시예 Ⅱ

호모모폴린-4-일-아세트알데하이드-하이드로클로라이드

2.5시간 동안 80℃에서 반농축된 염산과 함께 4-(2,2-디메톡시-에틸)-호모모폴린을 교반하여 제조하였다. 수득된 용액을 실시예 1에서와 같이 직접 추가로 반응시켰다.

실시예 Ⅲ

4-(2,2-디메톡시-에틸)-호모모폴린

5시간 동안 80℃에서 N-메틸피롤리디논에 녹인 탄산칼륨의 존재하에 브로모아세트알테하이드-디메틸아세탈과 함께 호모모폴린-하이드로클로라이드를 교반하여 제조하였다.

Rf 값: 0.2(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 수성 암모니아=90:10:1)

최종 화합물의 제조:

실시예 1

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라히이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린

20ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 3.9g의 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(디에톡시-포스포릴)-아세틸아미노]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린 용액을 주위 온도에서 20ml의 물에 녹인 300mg의 염화리튬 용액에 첨가하였다. 후속으로, 2.35g의 수산화칼륨 박편을 첨가하고 반응 혼합물을 얼음/아세톤 냉각 수조에서 -3℃로 냉각시켰다. 실시예 Ⅱ에서 수득된 호모모폴린-4-일-아세트알데하이드 하이드로클로라이드 용액을 5분 동안 0℃의 온도에서 점적하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 10분 동안 교반하였고 주위 온도에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 준비작업을 위해 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 수상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올/농축 메탄올성 암모니아를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득된 생성물을 소량의 디이소프로필 에테르에 교반하고 흡입 여과하고 건조하였다.

수득: 2.40g(이론치의 63%)

Rf 값: 0.09(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 수성 암모니아 =90:10 :1)

질량 분석(ESI⁺): m/z= 542, 544[M+H]⁺

다음 화합물을 전술한 실시예와 유사하게 및 문헌에 공지된 기타 방법으로 제조할 수 있다:

실시예 2

활성 성분 75mg을 포함하는 코팅 정제

한 개의 정제 핵은 다음을 포함한다:

활성 성분 75.0 mg

인산칼슘 93.0 mg

옥수수 전분 35.5 mg

폴리비닐피롤리돈 10.0 mg

하이드록시프로필메틸세룰로오스 15.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.5 mg

230.0 mg

제조:

활성 성분을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸세룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트의 특정량의 절반을 함께 혼합하였다. 직경 13mm의 블랭크를 정제 제조 기계로 제조하고 후속으로 이를 적합한 기계를 사용하여 1.5mm의 그물 크기를 갖는 스크린으로 마찰시키고 남아 있는 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 입자를 정제 제조 기계로 압축시켜 목적하는 모양을 가진 정제를 제조하였다.

핵 중량: 230mg

금형(die): 9mm, 볼록면

제조된 정제 핵은 하이드록시프로필메틸세룰로오스로 필수적으로 이루어진 필름으로 피복되었다. 최종 필름-코팅된 정제를 밀납으로 연마하였다.

코팅된 정제의 중량: 245mg.

실시예 3

활성 성분 100mg을 포함하는 정제

조성물:

한 개의 정제는 다음을 포함한다:

활성 성분 100.0 mg

락토스 80.0 mg

옥수수 전분 34.0 mg

폴리비닐피롤리돈 4.0 mg

마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

220.0 mg

제조 방법:

활성 성분, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시켰다. 습윤 조성물을 스크린(2.0mm 그물 크기)한 후, 50℃에서 선반-타입 건조기로 건조시켰다. 이를 재스크린(1.5mm 그물 크기)하고, 윤활제를 첨가하였다. 최종 혼합물을 정제 형태로 압축하였다.

정제 중량: 220mg

직경: 10mm, 양면에 다수의 작은 볼록면을 가지고 한 면이 새겨진 양면성.

실시예 4

활성 성분 150mg을 포함하는 정제

조성물:

한 개의 정제는 다음을 포함한다:

활성 성분 150.0 mg

분말화된 락토스 89.0 mg

옥수수 전분 40.0 mg

콜로이드성 실리카 10.0 mg

폴리비닐피롤리돈 10.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

300.0 mg

제조:

활성 성분을 락토스 및 옥수수 전분을 함께 혼합하고 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 실리카를 습윤시키고 스크린(1.5mm 그물 크기)을 통과시켰다. 45℃에서 건조된 입자를 동일한 스크린에 재통과시키고 마그네슘 스테아레이트 특정 양과 혼합하였다. 정제를 혼합물로부터 압축시켰다.

정제 중량: 300mg

금형: 10mm, 평편함

실시예 5

활성 성분 150mg을 포함하는 경질 캡슐

한 개의 캡슐은 다음을 포함한다:

활성 성분 150.0 mg

옥수수 전분(건조) 약 180.0 mg

락토스(분말형) 약 87.0 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

약 420.0 mg

제조:

활성 성분을 부형제와 혼합하고 0.75mm 그물 크기를 갖는 스크린을 통과시키고 적합한 기구를 사용해 균질하게 혼합하였다. 최종 혼합물을 크기 1의 경질 캡슐내 충전시켰다.

캡슐 내용물: 약 320mg

캡슐 쇌: 크기 1의 경질 캡슐.

실시예 6

활성 성분 150mg을 포함하는 좌약

한 개의 좌약은 다음을 포함한다:

활성 성분 150.0 mg

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0 mg

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0 mg

폴리옥시에틸렌 소비탄 모노스테아레이트 840.0 mg

2,000.0 mg

제조:

좌약 물질을 녹인 후, 활성 성분을 이에 균질하게 분포시키고 냉각된 주형에 용융물을 부었다.

실시예 7

활성 성분 50mg을 포함하는 현탁액

100ml의 현탁액은 다음을 포함한다:

활성 성분 1.00 g

카복시메틸세룰로오스-Na-염 0.10 g

메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05 g

프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01 g

글루코오스 10.00 g

글리세롤 5.00 g

70% 소비톨 용액 20.00 g

향료 0.30 g

증류수를 가하여 100 ml

제조:

증류수를 70℃로 가열하였다. 글리세롤과 카복시메틸세룰로오스의 나트륨염과 함께 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트을 교반하면서 이에 용해시켰다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 활성 성분을 첨가하고 교반하면서 이에 균질하게 분산시켰다. 당, 소비톨 용액 및 향료를 첨가하여 용해시킨 후 현탁액을 교반하면서 증발시켜 공기를 제거하였다.

5ml의 현탁액은 50mg의 활성 성분을 포함한다.

실시예 8

활성 성분 10mg을 포함하는 앰플

조성물:

활성 성분 10.0 g

0.01 N 염산 충분히

이중-증류수를 가하여 2.0 ml

제조:

활성 성분을 적합한 양의 0.01 N HCl에 용해시켜 식염과 등장이 되도록 하고, 무균 여과하여 2ml의 앰플 내로 충전시켰다.

실시예 9

활성 성분 50mg을 포함하는 앰플

조성물:

활성 성분 50.0 g

0.01 N 염산 충분히

이중-증류수를 가하여 10.0 ml

제조:

활성 성분을 적합한 양의 0.01 N HCl에 용해시켜 식염과 등장이 되도록 하고, 무균 여과하여 10ml의 앰플 내로 충전시켰다.

실시예 10

활성 성분 5mg을 포함하는 분말 흡입용 캡슐

한 개의 캡슐은 다음을 포함한다:

활성 성분 5.0 mg

흡입용 락토스 15.0 mg

20.0 mg

제조:

활성 성분을 흡입용 락토스와 혼합하였다. 혼합물을 캡슐 제조 기계로 캡슐내 충전시켰다(빈 캡슐 중량은 약 50mg).

캡슐 중량: 70.0mg

캡슐 크기 3

실시예 11

활성 성분 2.5mg을 포함하는 휴대용 네불라이저의 흡입용 용액

한 개의 스프레이는 다음을 포함한다:

활성 성분 2.500 mg

염화벤잘코늄 0.001 mg

1N 염산 충분히

에탄올/물(50/50)을 가하여 15.000 mg

제조:

활성 성분과 염화벤잘코늄을 에탄올/물(50/50)에 용해시켰다. 용액의 pH를 1N의 염산으로 조절하였다. 생성 용액을 여과하고 휴대용 네불라이저(카트리지)로 사용하기 위해 적합한 용기 내 충전시켰다.

용기 함량: 4.5g

Claims

화학식 I의 이환식 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.

화학식 I

상기식에서,

R^a는 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬 그룹을 나타내고,

R^b는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸그룹을 나타내며, 여기서 각각의 경우, 페닐 핵은 그룹 R¹ 내지 R³으로 치환되어 있고,

여기서, R¹과 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,

C₁ _-4-알킬, 하이드록시, C₁ _-4-알콕시, C₂ _-3-알케닐 또는 C₂ _-3-알키닐 그룹,

아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹,

헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴메톡시그룹,

1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹 또는

시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고,

R³은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,

메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고,

R^c는 수소 원자 또는 불소, 염소 또는 브롬 원자,

하이드록시 또는 C₁ _-4-알킬옥시 그룹,

1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메톡시 그룹,

1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에틸옥시 그룹,

C₂ _-4-알킬옥시 그룹(이는 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 하이드록시, C_1-3-알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C_1-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)아미노, 비스-(2-C₁ _-3-알킬옥시-에틸)-아미노, 비스-(3-C_1-3-알킬옥시-프로필)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 4-(C₁ _-3-알킬)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타낸다),

C₃ _-7-사이클로알킬옥시 또는 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬옥시 그룹,

테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시그룹,

테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐-C₁ _-4-알킬옥시 그룹,

피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일옥시 또는 피페리딘-4-일옥시 그룹,

1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일옥시, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일옥시 또는 1-(C_1-3-알킬)-피페리딘-4-일옥시 그룹,

C₁ _-4-알콕시 그룹(이는 1번 위치가 그룹 R⁵로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹으로 치환되어 있고, 여기서 R⁵는 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 그룹을 나타낸다), 또는

C₁ _-4-알콕시 그룹(이는 4번 위치가 그룹 R⁵로 치환된 모폴리닐 또는 호모모폴리닐 그룹으로 치환되어 있고, 여기서 R⁵는 상기 정의된 바와 같다)을 나타내고,

R^e와 R^d는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 그룹을 나타내고,

X는 시아노 그룹이나 질소 원자로 치환된 메틴 그룹을 나타내고,

상기 그룹의 정의에 언급된 아릴 그룹은 각각의 경우 R⁶으로 일 또는 이치환된 페닐 그룹을 의미하고 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 여기서 R⁶은 수소 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C₁ _-3-알킬, 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 그룹을 의미하고,

상기 그룹의 정의에 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹을 의미하고, 상기 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 R⁶ 그룹으로 일 또는 이치환되어 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 R⁶은 상기 정의된 바와 같으며,

다른 언급이 없다면 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
제1항에 있어서,

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 그룹 R¹ 내지 R³으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고,

여기서 R¹은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,

메틸, 트리플루오로메틸 또는 에티닐 그룹,

페닐옥시 또는 페닐메톡시 그룹(전술한 그룹의 페닐 잔기는 불소 또는 염소 원자로 임의 치환되어 있다) 또는

피리디닐옥시 또는 피리디닐메톡시 그룹(전술한 그룹의 피리디닐 잔기는 메틸 또는 트리플루오로메틸그룹으로 임의 치환되어 있다)을 나타내고,

R²가 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,

R³이 수소 원자를 나타내고,

R^c가 수소 원자,

C₁ _-3-알킬옥시 그룹,

C₄ _-6-사이클로알킬옥시 또는 C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-2-알킬옥시 그룹,

테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-2-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐 -C_1-2-알킬옥시,

에틸옥시 그룹(이는 2번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 4-(C₁ _-3-알킬)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타낸다),

프로필옥시 그룹(이는 3번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 전술한 바와 같다) 또는

부틸옥시 그룹(이는 4번 위치가 그룹 R⁴로 치환되어 있고, 여기서 R⁴는 전술한 바와 같다)을 나타내고,

R^e 및 R^d가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우에 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,

X가 질소 원자를 나타내고,

다른 언급이 없다면, 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는,

화학식 I의 이환식 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 3-에티닐페닐, 3-브로모페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐 그룹을 나타내고,

R^c가 수소 원자,

메톡시, 에틸옥시, 2-(메톡시)에틸옥시, 3-(모폴린-4-일)프로필옥시, 사이클로-부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로프로필메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 테트라하이드로푸란-2-일메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일메톡시 또는 테트라하이드로피란-4-일메톡시 그룹을 나타내고,

R^e와 R^d가 각각의 경우 수소 원자를 나타내고,

X가 질소 원자를 나타내는,

화학식 Ⅰ의 이환식 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R^a가 수소 원자를 나타내고,

R^b가 3-클로로-4-플루오로-페닐 그룹을 나타내고,

R^c가 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹을 나타내고,

R^e와 R^d가 각각의 경우 수소 원자를 나타내며,

X가 질소 원자를 나타내는 화학식 Ⅰ의 이환식 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린인 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
무기 또는 유기의 산 또는 염기와 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염.
임의 성분인 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
양성 또는 악성 종양을 치료, 기도 및 폐 질환의 예방과 치료, 위장관 또는 담관 및 담낭 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물이 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입되는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나,

b) 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키고,

필요하다면 상기 반응에 사용된 임의의 보호 그룹을 제거하고/제거하거나

필요한 경우 이렇게 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 입체이성체로 분해시키고/분해시키거나,

이렇게 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 이의 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조 방법.

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

상기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ에서,

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e 및 X는 제1항 내지 제5항에서 전술한 바와 같고,

R⁷과 R⁸은 동일하거나 상이할 수 있으며 C₁ _-4-알킬 그룹을 나타내고,

Z¹은 이탈 그룹이다.