ES2314374T3 - Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. Download PDF

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ES2314374T3 ES04711303T ES04711303T ES2314374T3 ES 2314374 T3 ES2314374 T3 ES 2314374T3 ES 04711303 T ES04711303 T ES 04711303T ES 04711303 T ES04711303 T ES 04711303T ES 2314374 T3 ES2314374 T3 ES 2314374T3
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Abstract

Heterociclos bicíclicos de fórmula general (Ver fórmula) en los cuales significan R a un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4, R b un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los cuales el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los restos R 1 a R 3 , representando R 1 y R 2 , que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1 - 4, hidroxi, alcoxi C1 - 4, alquenilo C2 - 3 o alquinilo C2 - 3, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o un grupo ciano, nitro o amino, y R 3 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o trifluorometilo, R c un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo hidroxi o alquiloxi C1 - 4 , un grupo metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etiloxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo alquiloxi C2 - 4 sustituido con un resto R 4 , representando R 4 un grupo hidroxi, alquiloxi C1 - 3, cicloalquiloxi C3 - 6, cicloalquil C3 - 6-alquiloxi C1 - 3, amino, alquil C1 - 3-amino, di-(alquil C1 - 3)amino, bis-(2-alquiloxi C1 - 3-etil)-amino, bis-(3-alquiloxi C1 - 3-propil)-amino, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1 - 3)-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-(alquil C1 - 3)-homopiperazin-1-ilo, un grupo cicloalquiloxi C3 - 7 o cicloalquil C3 - 7-alquiloxi C1 - 4, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-iloxi, un grupo tetrahidrofuranil-alquiloxi C1 - 4 o tetrahidropiranil-alquiloxi C1 - 4, un grupo pirrolidin-3-iloxi, piperidin-3-iloxi o piperidin-4-iloxi, un grupo 1-(alquil C1 - 3)-pirrolidin-3-iloxi, 1-(alquil C1 - 3)-piperidin-3-iloxi o 1-(alquil C1 - 3)-piperidin-4-iloxi, un grupo alcoxi C1 - 4, que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo sustituido en posición 1 con el resto R 5 , representando R 5 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3, o un grupo alcoxi C1 - 4, que está sustituido con un grupo morfolinilo u homomorfolinilo sustituido en la posición 4 con el resto R 5 , definiéndose R 5 tal como se ha citado anteriormente, R e y R d , que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 y X un grupo metino sustituido con un grupo ciano o un átomo de nitrógeno, y entendiéndose en cada caso por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo fenilo, que está mono- o di-sustituido con R 6 , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R 6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C1 - 3, hidroxi, alquiloxi C1 - 3, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, entendiéndose por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando mono- o disustituidos los grupos heteroarilo antes mencionados en cada caso con el resto R 6 , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R 6 se define tal como se ha mencionado anteriormente, y mientras no se mencione otra cosa, los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación.
Objeto de la presente invención son heterociclos bicíclicos de fórmula general
1
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente inocuas con ácidos inorgánicos u orgánicos, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señal inducida por tirosinaquinasas, su utilización para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, así como de la hiperplasia benigna de la próstata (BPH), de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y su preparación.
Derivados de quinazolina para el tratamiento de enfermedades tumorales son conocidas por los documentos WO 0250043, US 2002177601 y DE 10042060.
En la anterior fórmula general I significan
R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R^{b} un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los cuales el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los restos R^{1} a R^{3}, representando
\quad
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3},
\quad
un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
\quad
un grupo heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o
\quad
un grupo ciano, nitro o amino, y
\quad
R^{3} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
\quad
un grupo metilo o trifluorometilo,
R^{c} un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, cloro o bromo,
un grupo hidroxi o alquiloxi C_{1-4},
un grupo metoxi sustituído con 1 a 3 átomos de flúor,
un grupo etiloxi sustituído con 1 a 5 átomos de flúor,
un grupo alquiloxi C_{2-4}, que está sustituído con un resto R^{4}, representando
\quad
R^{4} un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquiloxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})amino, bis-(2-alquiloxi C_{1-3}-etil)-amino, bis-(3-alquiloxi C_{1-3}-propil)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-(alquil C_{1-3})-homopiperazin-1-ilo,
un grupo cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquiloxi C_{1-4},
un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-iloxi,
un grupo tetrahidrofuranil-alquiloxi C_{1-4} o tetrahidropiranil-alquiloxi C_{1-4},
un grupo pirrolidin-3-iloxi, piperidin-3-iloxi o piperidin-4-iloxi,
un grupo 1-(alquil C_{1-3})-pirrolidin-3-iloxi, 1-(alquil C_{1-3})-piperidin-3-iloxi o 1-(alquil C_{1-3})-piperidin-4-iloxi,
un grupo alcoxi C_{1-4}, que está sustituido en posición 1con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo sustituido con el resto R^{5}, representando
\quad
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
o un grupo alcoxi C_{1-4}, que está sustituido con un grupo morfolinilo u homomorfolinilo sustituido en la posición 4 con el resto R^{5}, definiéndose R^{5} tal como se ha citado anteriormente,
R^{e} y R^{d}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}
y
X un grupo metino sustituido con un grupo ciano o un átomo de nitrógeno, y
entendiéndose en cada caso por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo fenilo, que está mono o disustituido con R^{6}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y
\quad
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano,
entendiéndose por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo piridniilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando mono- o di-sustituidos los grupos heteroarilo antes mencionados en cada caso con el resto R^{6}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R^{6} se define tal como se ha mencionado anteriormente, y
y mientras no se mencione otra cosa, los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados,
sus tautómeros, sus estereoisómeros,sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo fenilo sustituido con los restos R^{1} a R^{3}, representando
\quad
R^{1} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
\quad
un grupo metilo-, trifluorometilo o etinilo,
\quad
un grupo feniloxi o fenilmetoxi, estando sustituida eventualmente la parte de fenilo de los grupos anteriormente mencionados con un átomo de flúor o cloro, o
\quad
un grupo piridiniloxi o piridinilmetoxi, estando sustituida eventualmente la parte de piridinilo de los grupos anteriormente mencionados con un grupo metilo o trifluorometilo,
\quad
R^{2} un átomo de hidrógeno, flúor o cloro y
\quad
R^{3} un átomo de hidrógeno,
R^{c} un átomo de hidrógeno,
un grupo alquiloxi C_{1-3},
un grupo cicloalquiloxi C_{4-6} o cicloalquilo C_{3-6}-alquiloxi C_{1-2,},
un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranil-alquiloxi C_{1-2} o tetrahidropiranil-alquiloxi C_{1-2},
un grupo etiloxi, que está sustituido en la posición 2 con un resto R^{4}, representando
\quad
R^{4} un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, amino-, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-(alquil C_{1-3})-homopiperazin-1-ilo,
un grupo propiloxi, que está sustituido en la posición 3 con un resto R^{4}, definiéndose R^{4} tal como se ha mencionado anteriormente, o
un grupo butiloxi, que está sustituido en la posición 4 con un resto R^{4}, definiéndose R^{4} tal como se ha mencionado anteriormente, y
R^{e} y R^{d}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
y
X un átomo de nitrógeno,
pudiendo ser los grupos alquilo antes citados, mientras no se mencione otra cosa, de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo 3-etinilfenilo, 3-bromofenilo, 3,4-difluorofenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
R^{c} un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etiloxi, 2-(metoxi)etiloxi, 3-(morfolin-4-il)propiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-ilmetoxi o tetrahidropiran-4-ilmetoxi,
R^{e} y R^{d} cada uno un átomo de hidrógeno
y
X un átomo de nitrógeno,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos muy en particular de la fórmula general I son aquellos en los que significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
R^{c} un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi,
R^{e} y R^{d} cada uno un átomo de hidrógeno
y
X un átomo de nitrógeno,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
A modo de ejemplo se mencionan el siguiente compuesto particularmente preferido de fórmula general I:
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-
3-il)oxi]-quinazolina,
así como sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar los compuestos de fórmula general I por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de fórmula general
2
en la que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y X se definen tal como anteriormente se han mencionado y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan grupos alquilo C_{1-4}, con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
R^{d} y R^{e} se definen tal como anteriormente se han mencionado.
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes, como tetrahidrofurano, tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua, dioxano, etilenglicol-dimetil-éter, isopropanol, cloruro de metileno, dimetilformamida o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, p. ej. carbonato sódico, hidróxido potásico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y eventualmente en presencia de una sal de litio, como cloruro lítico a temperaturas entre -50 y 150ºC, sin embargo preferiblemente a temperatura entre -20 y 80ºC. Se puede realizar también la reacción con un derivado reactivo del compuesto de fórmula general III, por ejemplo con el hidrato o con un hemiacetal.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Reacción de un compuesto de fórmula general
4
en la que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y X se definen tal como anteriormente se ha mencionado y Z^{1} representa un grupo saliente, como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi, como un átomo de cloro o de bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que R^{d} y R^{e} se definen tal como anteriormente se ha mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente, como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfolano, tolueno o cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, p. ej. carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, trietilamina o N-etil-diisopropilamina y eventualmente en presencia de un acelerador de reacción, como un yoduro alcalino a temperaturas entre -20 y 150ºC, sin embargo preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC. Sin embargo, se puede realizar también la reacción sin disolventes o con exceso del compuesto utilizado de fórmula general V.
En las reacciones anteriormente descritas se pueden proteger eventualmente grupos reactivos presentes, como grupos hidroxi, amino, alquilamino o imino durante la reacción mediante grupos protectores acostumbrados, los cuales se pueden separar de nuevo después de la reacción.
Se considera por ejemplo como resto protector para un grupo hidroxi el grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Como restos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino se consideran por ejemplo el grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxcarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
El desprendimiento eventualmente subsiguiente de un resto protector utilizado se realiza por ejemplo de forma hidrolítica en un disolvente acuoso, p. ej. agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina, como hidróxido sódico o hidróxido potásico o de forma aprótica, p. ej. en presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
Sin embargo, el desprendimiento de un resto bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza por ejemplo de manera hidrogenolítica, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un disolvente apropiado, como metanol, etanol, acetato de etilo o vinagre glacial eventualmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100ºC, no obstante preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, no obstante preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, el desprendimiento de un resto 2,4-dimetoxibencilo se realiza preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
El desprendimiento de un resto terc.-butilo o terc.butiloxicarbonilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido, como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o mediante tratamiento con trimetilsilano de yodo utilizando opcionalmente un disolvente como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico.
El desprendimiento de un resto trifluoroacetilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido, como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC o mediante tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano o metanol a temperaturas entre 0 y 50ºC.
Se pueden también separar los compuestos obtenidos de fórmula general I, como ya se mencionó anteriormente, en sus enantiómeros y/o diaestereisómeros. De esta manera, se pueden separar por ejemplo mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo en sus enantiómeros.
De esta manera, se pueden separar por ejemplo las mezclas cis/trans obtenidas mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de fórmula general I, los cuales aparecen en racematos, se separan según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos y compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos en base a sus diferencias físico-químicas según métodos en sí conocidos, p. ej. mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diaestereisómeros, que, en el caso de que se encuentren en forma racémica, seguidamente se pueden separar en sus enantiómeros, tal como se ha mencionado anteriormente.
La separación de enantiómeros se realiza preferiblemente mediante separación en columna en fases quirales o mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo o mediante reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados con el compuesto racémico, p. ej. ésteres o amida, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla salina o derivado diastereómero obtenido de esta manera, p. ej. en base a las diferentes solubilidades, pudiéndose liberar a partir de las sales o derivados diesteréomeros puros las antípodas libres mediante la acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos particularmente útiles son p. ej. las formas D y L de ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Se considera como alcohol ópticamente activo por ejemplo (+)- o (-)-mentol y como resto acilo ópticamente activo en amidas por ejemplo (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de fórmula I se pueden transformar en sus sales, en particular para su aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para esto se tienen en cuenta por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Como ya se ha mencionado inicialmente, los compuestos según la invención de fórmula general I y sus sales fisiológicamente poseen inocuas valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señal inducida por el Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R - receptor del factor de crecimiento epidérmico), pudiendo actuar ésta misma por ejemplo mediante una inhibición de la unión de ligandos, de la dimerización del receptor o de la tirosinaquinasa. Además, es también posible, que la transducción de señal se bloquee en otros componentes que se encuentran posteriormente.
Se comprobaron como sigue las propiedades biológicas de los nuevos compuestos:
Se determinó la inhibición de la receptorquinasa humana del EGF con la ayuda del dominio citoplasmático de la tirosinaquinasa (metionina 664 a alanina 1186 basándose en la secuencia publicada 418 en Nature 309 (1984)). Aquí se expresó la proteína en células de insectos Sf9 como proteína de fusión de GST utilizando el sistema de expresión de baculovirus.
Se realizó la medida de la actividad enzimática en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo en diluciones en serie. Se utilizó como sustrato el polímero pEY (4:1) de SIGMA. Se añadió pEY biotinilado (bio-pEY) como sustrato marcador. Cada 100 \mul de solución de reacción contenía 10 \mul del inhibidor en DMSO al 50%, 20 \mul de la solución de sustrato (HEPES 200 mM pH 7.4, acetato magnésico 50 mM, 2.5 mg/ml de poli(EY), 5 \mug/ml de bio-pEY) y 20 \mul de preparación enzimática. Se inició la reacción enzimática mediante la adición de 50 \mul de una solución de ATP 100 \muM en cloruro magnésico 10 mM. Se fijó de tal manera la dilución de la preparación enzimática, para que fuera lineal la incorporación de fosfato en el bio-pEY con respecto a tiempo y cantidad de enzima. Se diluyó la preparación enzimática en HEPES 20 mM pH 7.4, EDTA 1 mM, sal de cocina 130 mM, Triton X-100 0.05%, DTT 1 mM y glicerina al 10%.
Los ensayos enzimáticos se realizaron a temperatura ambiente durante un espacio de tiempo de 30 minutos y se finalizó mediante la adición de 50 \mul de una solución de parada (EDTA 250 mM en 20 HEPES mM pH 7.4). Se llevaron 100 \mul sobre una placa de microtitulación recubierta de estreptavidina y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se lavó la placa con 200 \mul de una solución de lavado (Tris 50 mM, Tween 20 al 0.05%). Después de la adición de 100 \mul de un anticuerpo anti-PY marcado con HRPO (PY20H anti-PTyr:HRP de Transduction Laboratories, 250 ng/ml) se incubó durante 60 minutos. Seguidamente se lavó la placa de microtitulación tres veces, en cada caso con 200 \mul de solución de lavado. Seguidamente se combinaron las muestras con 100 \mul una solución de TMB-peroxidasa (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Después de 10 minutos se paró la reacción. Se midió la extinción a OD_{450 \ nm} con un lector de ELISA. Se determinaron todos los puntos de datos por
triplicado.
Se adaptaron los datos mediante un cálculo iterativo utilizando un programa de análisis para curvas sigmoideas (Graph Pad Prism versión 3.0) con elevación de Hill variable. Todos los datos de iteración libremente dados tenían un coeficiente de correlación por encima de 0.9 y los valores superiores e inferiores de la curvas mostraban una dispersión de al menos un factor de 5. A partir de las curvas se halló la concentración del principio activo, que inhibe la actividad de la receptorquinasa de EGF al 50% (IC_{50}).
\newpage
Se obtuvieron los siguientes resultados:
6 
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Los compuestos según la invención de fórmula general I inhiben por tanto la transducción de señal mediante tirosinaquinasas, como mostraba el ejemplo del receptor humano de EGF, y son por tanto útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos, que están causados por la sobrefunción de tirosinaquinasas. Esto son p. ej. tumores benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metástasis, así como la proliferación anormal de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis).
Los compuestos según la invención son también útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, que están relacionadas con una producción aumentada o alterada de mucus, causadas por estimulación de tirosinaquinasas, como p. ej. en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, como bronquitis crónica, bronquitis crónica obstructiva, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgicas o no alérgicas, fibrosis quística, carencia en \alpha1-antitripsina, o tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vías respiratorias
hiperreactivas.
También son apropiados los compuestos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y vesícula biliar, que tienen que ver con una actividad alterada de las tirosinaquinasas, como se puede hallar p. ej. en alteraciones inflamatorias, como coleocistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal o como aparecen en enfermedades del tracto gastrointestinal, que se relacionan con una secreción aumentada, como enfermedad de Ménétrier, adenoma secretor y síndrome de pérdida de proteínas.
Además, se pueden utilizar los compuestos de fórmula general I y sus sales fisiológicamente inocuas para el tratamiento de otras enfermedades, que están causadas por la función alterada de tirosinaquinasas, como p. ej. hiperproliferación epidérmica (psoriasis), hiperplasia prostática benigna (BPH), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmune, hiperproliferación de células hematopoyéticas, tratamiento de pólipos nasales, etc.
En base a sus propiedades biológicas, se pueden utilizar los compuestos según la invención solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente efectivos, por ejemplo en la terapia tumoral en monoterapia o en combinación con otros compuestos terapéuticos antitumorales, por ejemplo en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (p. ej. etopósidos), inhibidores de la mitosis (p. ej. vinblastina), compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos (p. ej. cis-platina, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (p. ej. tamoxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (p. ej. 5-FU, etc.), citoquinas (p. ej. interferones), anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias se pueden utilizar estos compuestos solos o en combinación con otros compuestos terapéuticos de las vías respiratorias, como p. ej. principios activos secretolíticos (p. ej. ambroxol, N-acetilcisteína), broncolíticos (p. ej. tiotropio o ipratropio o fenoterol, salmeterol, salbutamol) y/u otros compuestos que actúan como antiinflamatorios (p. ej. teofilina o glucocorticoides). Para el tratamiento de enfermedades en el campo del tracto gastrointestinal, también se pueden administrar estos compuestos solos o en combinación con sustancias que influyen en ej la motilidad o secreción. Estas combinaciones se pueden administrar de manera simultánea o
secuencialmente.
Se puede realizar la aplicación de estos compuestos solos o en combinación con otros principios activos se forma intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o transdermal u oral, siendo apropiadas en particular para la inhalación las formulaciones de aerosoles.
En la aplicación farmacéutica, se utilizan los compuestos según la invención por lo general en vertebrados de sangre caliente, en particular en el ser humano, en dosis de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1-15 mg/kg. Para su administración, se procesan éstos con uno o varios excipientes acostumbrados y/o diluyentes, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas como grasa sólida o sus mezclas apropiadas en preparaciones galénicas acostumbradas, como comprimidos, grageas, cápsulas, polvo, suspensiones, soluciones, pulverizaciones o supositorios.
\newpage
Los siguientes Ejemplos deben aclarar mejor la presente invención sin limitar ésta:
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina
Se disponen 60,07 g de ácido dietoxifosfsorilacético en 750 ml de N,N-dimetilformamida y se combinan a temperatura ambiente con 48,67 g de N,N'-carbonildiimidazol. Después de terminar la formación de gases, se añaden 90,00 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-amino-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina y se agita la mezcla de reacción de 4-5 horas aproximadamente a temperatura ambiente hasta que la reacción se ha completado. Entonces se calienta ligeramente la mezcla de reacción al baño María y se añaden dos veces 750 ml de agua cada vez. Se agita la suspensión espesa durante toda la noche y se añaden a la mañana siguiente otra vez 350 ml de agua. Se enfría la suspensión en baño de hielo, se agita una hora y se filtra con succión. Se lava la torta de filtración con 240 ml de N,N-dimetilformamida/agua (1:2) y 240 ml de éter diisopropílico y se seca en la estufa de secado con aire circulante a 40ºC.
Rendimiento: 117,30 g (88 % de la teoría)
Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 553, 555 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos
(1)
4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-qui- nazolina
\quad
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 553, 555 [M-H]^{-}
(2)
4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
\quad
Punto de fusión: 185-187ºC
(3)
4-[(3-bromo-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-quinazolina
\quad
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 491, 493 [M-H]^{-}
(4)
4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-7-ciclopentiloxi-quinazolina
\quad
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 20:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II Hidrocloruro de homomorfolin-4-il-acetaldehído
Preparado mediante agitación (2,5 horas) de 4-(2,2-dimetoxi-etil)-homomorfolina con ácido clorhídrico semiconcentrado a 80ºC. La solución obtenida se sigue haciendo reaccionar directamente como en el Ejemplo I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III 4-(2,2-Dimetoxi-etil)-homomorfolina
Preparado mediante agitación (5 horas) de hidrocloruro de homomorfolina con dimetilacetato de bromoacetaldehído en presencia de carbonato potásico en N-metilpirrolidinona a 80ºC.
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, etanoato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 300 mg de cloruro de litio en 20 ml de agua se añade a temperatura ambiente una solución de 3,9 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(dietoxi-fosforil)-acetilamino]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina en 20 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente se añaden 2,35 g de tabletas de hidróxido potásico y se enfría la mezcla de reacción en un baño de refrigeración de hielo/acetona hasta -3ºC. Entonces se añade gota a gota la solución obtenida en el Ejemplo II de hidrocloruro de acetaldehído de homomorfolin-4-ilo en un espacio de tiempo a una temperatura de 0ºC. Después de terminar la adición se agita la mezcla de reacción otros 10 min a 0ºC y otra hora a temperatura ambiente. Para su procesado se añaden 100 ml de etanoato de etilo y se separa la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra por evaporación. Se purifica el producto en bruto cromatográficamente sobre una columna de gel de sílice con etanoato de etilo/metanol/amoníaco metanólico concentrado como eluyente. Se agita el producto obtenido con un poco de éter diisopropílico, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 2,4 g (63% de la teoría)
valor de R_{f}: 0,09 (gel de sílice, etanoato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 542, 544 [M+H]^{+}
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De manera análoga a los Ejemplos anteriores citados y a otros procedimientos conocidos en la bibliografía se preparan los siguientes compuestos:
8
9
10
11
12
13 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Grageas con 75 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
14
Preparación:
Se mezcla la sustancia activa con fosfato cálcico, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato magnésico. Sobre prensa de fabricar comprimidos se hacen artículos comprimidos de un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se frotan sobre una máquina apropiada a través de una criba de 1.5 mm de ancho de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato magnésico. Se comprime este granulado sobre una prensa de fabricar comprimidos para dar comprimidos con el tamaño deseado.
Peso del núcleo: 230 mg
troquel: 9 mm, abombado 
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de grageas así fabricadas se recubren con una lámina, que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con lámina preparadas se abrillantan con cera de abeja.
Peso de la gragea: 245 mg. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Comprimidos con 100 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
17
Procedimiento de preparación:
Se mezclan principio activo, lactosa y almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después del cribado de la masa húmeda (2,0 mm de ancho de malla) y secado en la estufa de secado de bandejas a 50ºC, se criba de nuevo (1,5 mm de ancho de malla) y se añade mediante mezclado el lubricante. La mezcla comprimida se procesa para dar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg
Diámetro: 10 mm, biplano con cara por los dos y surco parcial por un lado. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Comprimidos con 150 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
19
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se comprime a través de una criba de 1,5 mm de ancho de malla.
El granulado secado a 45ºC se pulveriza de nuevo a través de la misma criba y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. A partir de la mezcla por compresión se obtienen comprimidos.
Peso del comprimido: 300 mg
troquel 10 mm, plano 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
21
Preparación:
Se mezcla el principio activo con los coadyuvantes, se pasan por una criba de 0,75 mm de ancho de malla y se mezclan de forma homogénea en un aparato apropiado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Volumen de la cápsula: aprox. 320 mg
cubierta de la cápsula: cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
22
Preparación:
Después de fundir la masa de supositorios, se distribuye dentro de ella el principio activo de forma homogénea y la masa fundida se vierte en moldes preenfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Suspensión con 50 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
23 
\hskip1cm
24 Preparación:
Se calienta agua destilada hasta 70ºC. Se disuelve en ella bajo agitación éster metílico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añade bajo agitación el principio activo y se dispersa de manera homogénea. Después de la adición y disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y de aromatizante, se eliminan los gases de la suspensión para quitar el aire bajo agitación.
5 ml de la suspensión contienen 50 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ampollas con 10 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
25
Preparación:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se hace isotónica con sal de cocina, se filtra para hacerla estéril y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ampollas con 50 mg de sustancia activa 
\hrule
 Composición:
26
27
Preparación:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se hace isotónica con sal de cocina, se filtra para hacerla estéril y se envasa en ampollas de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Cápsulas para la inhalación de polvo con 5 mg de sustancia activa 
\hrule
28
Preparación:
Se mezcla la sustancia activa con lactosa para inhalación. Se envasa la mezcla en una máquina de encapsulado para hacer cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg).
Peso de la cápsula: 70,0 mg
tamaño de la cápsula: 3 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Solución de inhalación para pulverizadores de mano con 2,5 mg de sustancia activa 
\hrule
29
Preparación:
Se disuelven la sustancia activa y el cloruro de benzalconio en etanol/agua (50/50). Se ajusta el valor del pH de la solución con ácido clorhídrico 1N. Se filtra la solución ajustada y se envasa en recipientes apropiados (cartuchos) para el nebulizador de mano.
Masa para envasado del recipiente: 4,5 g

Claims (10)

1. Heterociclos bicíclicos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
30
en los cuales significan
R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R^{b} un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los cuales el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los restos R^{1} a R^{3}, representando
\quad
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3},
\quad
un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
\quad
un grupo heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o
\quad
un grupo ciano, nitro o amino, y
\quad
R^{3} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
\quad
un grupo metilo o trifluorometilo,
R^{c} un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, cloro o bromo,
un grupo hidroxi o alquiloxi C_{1-4} ,
un grupo metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
un grupo etiloxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,
un grupo alquiloxi C_{2-4} sustituido con un resto R^{4}, representando
\quad
R^{4} un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquiloxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})amino, bis-(2-alquiloxi C_{1-3}-etil)-amino, bis-(3-alquiloxi C_{1-3}-propil)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-(alquil C_{1-3})-homopiperazin-1-ilo,
un grupo cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquiloxi C_{1-4},
un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-iloxi,
un grupo tetrahidrofuranil-alquiloxi C_{1-4} o tetrahidropiranil-alquiloxi C_{1-4},
un grupo pirrolidin-3-iloxi, piperidin-3-iloxi o piperidin-4-iloxi,
un grupo 1-(alquil C_{1-3})-pirrolidin-3-iloxi, 1-(alquil C_{1-3})-piperidin-3-iloxi o 1-(alquil C_{1-3})-piperidin-4-iloxi,
un grupo alcoxi C_{1-4}, que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo sustituido en posición 1 con el resto R^{5}, representando
\quad
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
o un grupo alcoxi C_{1-4}, que está sustituido con un grupo morfolinilo u homomorfolinilo sustituido en la posición 4 con el resto R^{5}, definiéndose R^{5} tal como se ha citado anteriormente,
R^{e} y R^{d}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}
y
X un grupo metino sustituido con un grupo ciano o un átomo de nitrógeno, y
entendiéndose en cada caso por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo fenilo, que está mono- o di-sustituido con R^{6}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y
\quad
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, flúor, un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano,
entendiéndose por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados un grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando mono- o disustituidos los grupos heteroarilo antes mencionados en cada caso con el resto R^{6}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R^{6} se define tal como se ha mencionado anteriormente, y
mientras no se mencione otra cosa, los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Heterociclos bicíclicos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo fenilo sustituido con los restos R^{1} a R^{3}, representando
\quad
R^{1} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
\quad
un grupo metilo-, trifluorometilo o etinilo,
\quad
un grupo feniloxi o fenilmetoxi, estando sustituida eventualmente la parte de fenilo de los grupos anteriormente citados con un átomo de flúor o cloro, o
\quad
un grupo piridiniloxi o piridinilmetoxi, estando sustituida eventualmente la parte de piridinilo de los grupos anteriormente mencionados con un grupo metilo o trifluorometilo,
\quad
R^{2} un átomo de hidrógeno, flúor o cloro y
\quad
R^{3} un átomo de hidrógeno,
R^{c} un átomo de hidrógeno,
un grupo alquiloxi C_{1-3},
un grupo cicloalquiloxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-alquiloxi C_{1-2,},
un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranil-alquiloxi C_{1-2} o tetrahidropiranil-alquiloxi C_{1-2},
un grupo etiloxi, que está sustituido en la posición 2 con un resto R^{4}, representando
\quad
R^{4} un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-(alquil C_{1-3})-homopiperazin-1-ilo,
un grupo propiloxi, que está sustituido en la posición 3 con un resto R^{4}, definiéndose R^{4} tal como se ha mencionado anteriormente, o
un grupo butiloxi, que está sustituido en la posición 4 con un resto R^{4}, definiéndose R^{4} tal como se ha mencionado anteriormente, y
R^{e} y R^{d}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
y
X un átomo de nitrógeno,
pudiendo ser los grupos alquilo antes citados, mientras no se mencione otra cosa, de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Heterociclos bicíclicos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo 3-etinilfenilo, 3-bromofenilo, 3,4-difluorofenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
R^{c} un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etiloxi, 2-(metoxi)etiloxi, 3-(morfolin-4-il)propiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-ilmetoxi o tetrahidropiran-4-ilmetoxi,
R^{e} y R^{d} cada uno un átomo de hidrógeno
y
X un átomo de nitrógeno,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Heterociclos bicíclicos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales significan
R^{a} un átomo de hidrógeno,
R^{b} un grupo 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
R^{c} un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi,
R^{e} y R^{d} cada uno un átomo de hidrógeno
y
X un átomo de nitrógeno,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El siguiente compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1:
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-
3-il)oxi]-quinazolina,
así como sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6 junto con eventualmente uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes.
\newpage
8. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y vesícula biliar.
9. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque se incorpora por vía no química un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 en uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general
31
en la que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y X se definen tal como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan grupos alquilo C_{1-4}, con un compuesto de fórmula general
32
en la que
R^{d} y R^{e} se definen tal como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, o
b) un compuesto de fórmula general
33
en la que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y X se definen tal como se han mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y Z^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general
34
en la que R^{d} y R^{e} se definen tal como anteriormente se han mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y,
si es necesario, se desprende de nuevo un resto protector utilizado en las reacciones anteriormente descritas, y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I así obtenido se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de fórmula general I así obtenido se transforma en sus sales, en particular para su utilización farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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