ES2250111T3 - Heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen a estos compuestos y procedimientos para prepararlos. - Google Patents

Heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen a estos compuestos y procedimientos para prepararlos.

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ES2250111T3
ES2250111T3 ES00909360T ES00909360T ES2250111T3 ES 2250111 T3 ES2250111 T3 ES 2250111T3 ES 00909360 T ES00909360 T ES 00909360T ES 00909360 T ES00909360 T ES 00909360T ES 2250111 T3 ES2250111 T3 ES 2250111T3
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Birgit Jung
Thomas Metz
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Heterociclos bicíclicos de la **fórmula** Rb significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R1 a R2, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o significan un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, A significa un grupo -O-alquileno C1-6 o -O-CH2-CH(OH)- CH2, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionado está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, B significa un grupo R6O-CO-alquilen-NR5, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo R6O-CO o R6O-CO-metilo, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alqulo C1-2, que puede estar sustituido con un grupo R6O-CO, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Description

Heterociclos bicíclicos, composiciones farmacéuticas que contienen a estos compuestos y procedimientos para prepararlos.
La presente invención se refiere a compuestos heterociclos bicíclicos de la fórmula general
1
a sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas, a su uso para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y a su preparación.
Tanto el documento WO 97/30035 como 98/13354 describen derivados de quinazolina con un modelo de sustitución similar, que son útiles como inhibidores de VEGF para el tratamiento del cáncer.
En la fórmula general I anterior
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
o significan un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano,
A significa un grupo -O-alquileno C_{1-6} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionado está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico,
B significa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-metilo, mientras que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO,
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-metilo,
R_{6} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R_{f} significa un átomo de hidrógeno,
R_{g} representa un grupo alquilo C_{1-4}, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-4}, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con dos grupos R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con el grupo R_{10} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente, y
R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
R_{7} y R_{8}, que pueden ser idénticos o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} a R_{g} son como se han definido aquí precedentemente,
y R_{9} significa un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que
R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en los que R_{6} a R_{9} son como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo,
un grupo 2-oxo-morfolinilo, que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente y los grupos 2-oxo-morfolinilo precedentemente mencionados están enlazados, en cada caso, a un átomo de carbono del grupo A, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
o C y D, juntos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-3},
particularmente aquellos compuestos, en donde
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano,
A y B juntos significan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-3},
C significa un grupo O-alquileno-C_{1-4} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados en cada caso está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
D significa un grupo R_{6}O-CO-alquileno-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-metilo, mientras que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO,
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-metilo, y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R_{f} significa un átomo de hidrógeno, y
R_{g} representa un grupo alquilo C_{1-4}, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-4}, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con dos grupos R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con el grupo R_{10} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente, y
R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
R_{7} y R_{8}, que pueden ser idénticos o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} a R_{g} son como se han definido aquí precedentemente,
y R_{9} significa un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que
R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en los que R_{6} a R_{9} son como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo,
un grupo 2-oxo-morfolinilo, que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente y los grupos 2-oxo-morfolinilo precedentemente mencionados están enlazados, en cada caso, a un átomo de carbono del grupo C, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
los tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Sin embargo, los compuestos heterocíclicos bicíclicos más preferidos de la fórmula general I son aquellos, en donde
R_{b} significa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
A significa un grupo O-alquileno-C_{1-4} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados en cada caso está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
B significa un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}-NR_{5}, en el que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO, o
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-CH_{2} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-3}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, y
C y D juntos significan un grupo metoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-metoxi,
en particular aquellos compuestos, en donde
R_{b} significa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
A y B juntos significan un grupo cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-metoxi,
C significa un grupo -O-CH_{2}-CH_{2}, en donde el átomo de oxígeno del grupo antes mencionado está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
D significa un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}-NR_{5}, en donde
R_{5} representa un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, y
R_{6} representa un grupo metilo o etilo,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
los tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
A modo de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos:
(1) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-{3-[4-(metoxicarbonilmetil)-1-piperazinil]propiloxi}-7-metoxi-quinazolina,
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]- -piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina,
(3) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina,
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]- -piperazin-1-il}-2-hidroxi-propiloxi)-7-metoxi-quinazolina,
(5) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina y
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxicarbonil)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina,
y sus sales.
Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes métodos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en la que
R_{d}, C y D están definidos como se ha mencionado aquí antes y
U representa un átomo de oxígeno o un grupo R_{4}N, estando definido R_{4} como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la fórmula general
(III)Z_{1} - A' - B,
en la que
B está definido como se ha mencionado aquí antes,
A' representa uno de los restos alquileno, cicloalquileno, alquilen-cicloalquileno, cicloalquilen-alquileno o alquilen-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y precedentemente mencionados para el grupo A, que están enlazados con el grupo heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR_{4}, y
Z_{1} significa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahi-
drofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
b) Reacción de un compuesto de la fórmula general
3
en la que
R_{b}, A y B están definidos como se ha mencionado aquí antes y
W representa un átomo de oxígeno o un grupo R_{4}N, estando definido R_{4} como se ha mencionado aquí antes, con un compuesto de la fórmula general
(V)Z_{2} - C' - D,
en la que
D está definido como se ha mencionado aquí antes,
C' representa uno de los restos alquileno, cicloalquileno, alquilen-cicloalquileno, cicloalquilen-alquileno o alquilen-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y mencionados precedentemente para el grupo C, que están enlazados con el grupo heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR_{4}, y
Z_{2} representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidro-
furano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio, o en presencia de un alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo tal como etóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
c) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que A está definido como se ha mencionado aquí antes, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4}:
reacción de un compuesto de la fórmula general
4
en la que
R_{b}, C y D están definidos como se ha mencionado aquí antes y
A'' presenta los significados mencionados al comienzo para A, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4} y
Z_{3} significa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de oxígeno, con un compuesto de la fórmula general
(VII)H - B,
en la que
B está definido como se ha mencionado aquí antes.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, etanol, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio, o en presencia de un alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo tal como etóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
d) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que C está definido como se ha mencionado al comienzo, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4}:
reacción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{b}, A y B están definidos como se ha mencionado aquí antes y
C'' presenta los significados dados aquí antes para C, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4} y
Z_{4} significa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo vecino, representa un átomo de oxígeno, con un compuesto de la fórmula general
(IX)H - D,
en la que
D está definido como se ha mencionado aquí antes.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, etanol, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio, o en presencia de un alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo tal como etóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
e) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que B representa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en posición 4 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4} o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, estando en cada caso R_{5} y R_{6} definidos como se ha mencionado al comienzo:
\newpage
reacción de un compuesto de la fórmula general
6
en la que
R_{b}, A, C y D están definidos como se ha mencionado aquí antes y
B' significa un grupo R_{5}NH, en el que R_{5} está definido como se ha mencionado aquí antes, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, con un compuesto de la fórmula general
(XI)R_{6}O-CO-alquilen-Z_{5},
en la que
el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, estando R_{6} en cada caso definido como se ha mencionado aquí antes, y
Z_{5} significa un grupo intercambiable tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi sustituido, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo metilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o bencilsulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
f) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que D representa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en posición 4 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo
C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4} o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, estando en cada caso R_{5} y R_{6} definidos como se ha mencionado aquí antes:
reacción de un compuesto de la fórmula general
7 
\newpage
en la que
R_{a} a R_{d}, A, C y X están definidos como se ha mencionado aquí antes y
D' significa un grupo R_{5}NH, en el que R_{5} está definido como se ha mencionado al comienzo, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, con un compuesto de la fórmula general
(XI)R_{6}O-CO-alquilen-Z_{5},
en la que
el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, estando R_{6} en cada caso definido como se ha mencionado aquí antes, y
Z_{5} significa un grupo intercambiable tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi sustituido, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo metilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o bencilsulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejía de sosa, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150ºC.
g) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} representan un átomo de hidrógeno:
conversión de un compuesto de la fórmula general
8
en la que
R_{b}, A, B y C están definidos como se ha mencionado al comienzo,
B'' y D'' presentan los significados mencionados aquí antes para B y D, con la condición de que al menos uno de los grupos B'' o D'' contenga un grupo R_{6}O-CO, (R_{7}O-PO-OR_{8}) o (R_{7}O-PO-R_{9}), en que R_{9} está definido como se ha mencionado aquí antes y de que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} no represente un átomo de hidrógeno, mediante hidrólisis, tratamiento con ácidos, termolisis o hidrogenolisis, en un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} representa un átomo de hidrógeno.
La hidrólisis se lleva a cabo, convenientemente, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol, agua/tetrahidrofurano o agua/dioxano, a temperaturas entre -10 y 120ºC, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Si B'' o D'' en un compuesto de la fórmula X contiene, por ejemplo, el grupo terc-butiloxicarbonilo, entonces el grupo terc-butilo se puede separar también por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 60ºC, o también térmicamente, eventualmente en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano y, preferiblemente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, por ejemplo a temperaturas entre 40 y 120ºC. En el caso de las condiciones de reacción precedentemente mencionadas, cualesquiera grupos N-terc-butiloxicarbonilamino o N- -terc-butiloxicarbonilimino presentes se pueden convertir en los correspondientes grupos amino o imino.
Si B'' o D'' en un compuesto de la fórmula X contiene, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, entonces el grupo bencilo se puede separar también por hidrogenolisis, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio/carbono en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bares. Durante la hidrogenolisis pueden convertirse al mismo tiempo otros radicales, por ejemplo un grupo nitro en un grupo amino, un grupo benciloxi en un grupo hidroxi y un grupo N-bencilamino, N-bencilimino, N-benciloxicarbonilamino o N-benciloxicarbonilimino en un correspondiente grupo amino o imino.
Si, de acuerdo con la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, entonces éste se puede convertir, mediante esterificación, en un correspondiente éster de la fórmula general I, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en el que B o D representa un radical N-(2-hidroxietil)-glicina o éster N-(2-hidroxietil)-glicínico opcionalmente sustituido, entonces éste se puede transformar, mediante ciclación, en un correspondiente compuesto de 2-oxo-morfolino.
La esterificación subsiguiente se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano o, de manera especialmente ventajosa, en un alcohol correspondiente, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ó 1-hidroxi-benzotriazol, y opcionalmente en presencia además de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazol o trifenil-fosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferentemente a temperaturas entre 0 y 80ºC.
La formación subsiguiente de éster puede efectuarse también mediante reacción de un compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, con un halogenuro de alquilo correspondiente.
La ciclación intramolecular subsiguiente se lleva opcionalmente a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico, a temperaturas entre -10 y 120ºC.
En las reacciones aquí antes descritas, cualesquiera grupos reactivos presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, fosfono, O-alquil-fosfono, amino, alquilamino o imino, pueden ser protegidos durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que son vueltos a eliminar después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
grupos protectores para un grupo carboxi pueden ser un grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
grupos protectores para un grupo fosfono pueden ser un grupo alquilo tal como el grupo metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, el grupo fenilo o bencilo, y
grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino pueden ser un grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino adicionalmente un grupo ftalilo.
La opcional eliminación subsiguiente de un grupo protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o bien de manera aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferentemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
Sin embargo, la eliminación de un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, por ejemplo, hidrogenolíticamente, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferentemente a temperaturas ambientes entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferentemente de 3 a 5 bares. No obstante, la eliminación de un grupo 2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferentemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La eliminación de un grupo terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La eliminación de un grupo trifluoroacetilo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o mediante tratamiento con solución de hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.
La eliminación de un grupo ftalilo se efectúa preferentemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
La eliminación de sólo un grupo alquilo de un grupo O,O'-dialquilfosfono se efectúa por ejemplo con yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona, etil-metilcetona, acetonitrilo o dimetilformamida, a temperaturas entre 40 y 150ºC, pero preferentemente a temperaturas entre 60 y 100ºC.
La eliminación de los dos grupos alquilo de un grupo O,O'-dialquilfosfono se efectúa por ejemplo con yodotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o clorotrimetilsilano/yoduro de sodio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pero preferentemente a temperaturas entre 20 y 60ºC.
Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos, tal como ya se ha mencionado aquí antes, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, se pueden separar mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y se pueden separar en sus enantiómeros compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans se pueden separar mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de fórmula general I que se presentan como racematos, se pueden separar por métodos en sí conocidos en sus antípodas ópticos (véase Allinger, N.L., y Eliel, E.L., en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, (1971)), y compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar en virtud de sus diferencias fisico-químicas, utilizando métodos en sí conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros y, si estos compuestos se obtienen en forma racémica, pueden ser separados a continuación en los enantiómeros, tal como se ha mencionado antes.
La separación en enantiómeros se efectúa preferentemente mediante separación en columna sobre fases quirales o mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, o bien mediante reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, éteres o amidas, en especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales o derivados diastereoisómeros obtenidos de este modo, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, con lo cual, a partir de las sales o derivados diastereoisómeros puros se pueden liberar los antípodas libres mediante la acción de agentes apropiados. Son ácidos ópticamente activos especialmente usuales, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxi-carbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en sus sales, y especialmente para uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para ello entran en consideración como ácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, si los nuevos compuestos de fórmula I, así obtenidos, contienen un grupo carboxi, hidroxifosforilo, sulfo ó 5-tetrazolilo, pueden ser transformados a continuación, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, y especialmente para uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente tolerables. Bases adecuadas para este propósito incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de fórmulas generales II a XIII utilizados como materiales de partida son conocidos en la bibliografía en algunos casos, o bien se pueden obtener por métodos conocidos en la bibliografía (véanse los Ejemplos I a XVI).
Tal como se ha mencionado ya al principio, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor sobre la transducción de señales mediada por el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R), pudiendo conseguirse este efecto, por ejemplo, por una inhibición de la fijación de ligandos, de la dimerización de receptores, o de la tirosinaquinasa misma. Es posible, además, que la transmisión de señales quede bloqueada en componentes situados más abajo.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se investigaron de la manera siguiente:
La inhibición de la transmisión de señales mediada por EGF-R puede detectarse, por ejemplo, con células que expresan el EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferación dependen de la estimulación mediante EGF o TGF-alfa. En este caso se utilizó una línea celular dependiente de interleuquina-3 (IL-3), de origen murínico, que había sido modificada genéticamente de manera que expresaba EGF-R humano funcional. Por tanto, la proliferación de estas células, conocidas como F/L-HERc, puede ser estimulada o bien por IL-3 de ratón o bien por EGF (véase von Rüden, T., y otros en EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) y Pierce, J.H., y otros, en Science 239, 628-631 (1988)).
Sirvió como material de partida para las células F/L-HERc la línea celular FDC-P, cuya producción ha sido descrita por Dexter, T.M., y otros en J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). No obstante, también pueden utilizarse de manera alternativa otras células dependientes de factor de crecimiento (véase por ejemplo Pierce, J.H., y otros, en Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H., y otros en Cell 70, 57-67 (1992) y Alexander, W.S., y otros en EMBO J. 10, 3683-3691 (1991). Para la expresión del ADNc de EGF-R humano (véase Ullrich, A., y otros en Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Rüden, T., y otros, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), con la diferencia de que sirvió para la expresión del cADN de EGF-R el vector retrovírico LXSN (véase Miller, A.D. y otros en BioTechniques 7, 980-990 (1989)), y como célula de empaquetamiento la línea GP+E86 (véase Markowitz, D., y otros en J. Virol. 62, 1120-1124 (1988).
El ensayo se realizó de la manera siguiente:
Se cultivaron a 37ºC y 5% de CO_{2} células F/L-HERc en medio RPMI/1640 (BioWhittaker), suplementado con suero fetal de bovino al 10% (FCS, Boehringer Mannheim), glutamina 2 mM (BioWhittaker), antibióticos estándar, y EGF humano 20 ng/ml (Promega). Para investigar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se cultivaron 1,5 x 10^{4} células por pocillo, por triplicado, en placas de 96 pocillos, con el medio anteriormente indicado (200 \mul), estimulándose la proliferación de las células, bien con EGF (20 ng/ml), o bien con IL-3 murina. Como fuentes de IL-3 sirvieron sobrenadantes de cultivo de la línea celular X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H., y otros en Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) de 100% los compuestos de acuerdo con la invención, y se añadieron a los cultivos en distintas diluciones, ascendiendo la concentración máxima de DMSO a 1%. Se incubaron los cultivos durante 48 horas a 37ºC.
Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se midió el número relativo de células con el ensayo de proliferación celular acuoso, no radiactivo, Cell Titer 96^{TM} AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega), en unidades de densidad óptica (O.D.). El número relativo de células se calculó como tanto por ciento del testigo (células F/LHERc sin inhibidor), y se dedujo la concentración de sustancia activa que inhibía en un 50% la proliferación de las células (IC_{50}). En este caso se obtuvieron los siguientes resultados:
Compuesto (Ejemplo nº) Inhibición de la proliferación dependiente de EGF CI_{50} [nM]
1 46
1(2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3(4) 77
4 33
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general I inhiben, por tanto, la transducción de señales mediante tirosinaquinasas, tal como se ha demostrado en el ejemplo del receptor humano de EGF, y por consiguiente son útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son producidos por una hiperfunción de tirosinaquinasas. Son éstos, por ejemplo, tumores benignos o malignos, en especial tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metástasis, y la proliferación anormal de células endotélicas vasculares (neoangiogénesis).
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, que van acompañadas de una producción de moco incrementada o modificada, que es producida por estimulación de tirosinaquinasas, tal como ocurre, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgicas o no alérgicas, fibrosis quística, deficiencia de \alpha1-antitripsina, o en el caso de tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, y vías respiratorias hiperreactivas.
Los compuestos son también apropiados para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y la vesícula biliar, que van acompañados de una actividad alterada de las tirosinaquinasas, como ocurre, por ejemplo, en alteraciones inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras del tracto gastrointestinal, o como ocurre en enfermedades del tracto gastrointestinal que están asociadas a secreciones incrementadas, tales como la enfermedad de Ménétrier, el adenoma disecante, y el síndrome de pérdida de proteína, y también para el tratamiento de pólipos de la nariz, así como de pólipos del tracto gastrointestinal de diversa génesis tales como, por ejemplo, pólipos vellosos o adenomatosos del intestino grueso, pero también de pólipos en el caso de Polyposis coli familiar, en el caso de pólipos del intestino en el marco del síndrome de Gardner, en el caso de pólipos en todo el tracto gastrointestinal en el caso del síndrome de Peutz-Jeghers, en el caso de pseudopólipos inflamatorios, en el caso de pólipos juveniles, en el caso de colitis cística profunda y en el caso de pneumatosis cistoide
intestinal.
Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades renales, en especial en el caso de alteraciones císticas tales como en el caso de riñones quísticos, para el tratamiento de quistes en riñones, que pueden ser de génesis idiopática o que se manifiestan en síndromes tales como, por ejemplo, en el caso de la esclerosis tuberosa, en el caso del síndrome de von Hippel-Lindau, en el caso de nefronoptisis y riñón con carcinoma medular, así como de otras enfermedades que son causadas por una función aberrante de tirosinaquinasas, tales como, por ejemplo, hiperproliferación epidérmica (psoriasis), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunológico, hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc.
En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser aplicados, solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores, en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos antitumorales, por ejemplo en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo etopósido), inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones), anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias se pueden administrar estos compuestos solos o en combinación con otros agentes terapéuticos de las vías respiratorias, tales como sustancias con acción secretolítica, broncolítica y/o inhibidora de la inflamación. Para el tratamiento de enfermedades en la región del tracto gastrointestinal pueden administrarse asimismo estos compuestos solos o en combinación con sustancias que influyen en la motilidad o en las secreciones, o inhibidoras de la inflamación. Estas combinaciones pueden ser administradas de manera simultánea o secuencial.
La aplicación de estos compuestos, sea solos o en combinación con otras sustancias activas, puede realizarse por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por vía transdérmica u oral, siendo apropiadas para la inhalación, en especial, formulaciones en aerosol.
En el uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados por regla general en vertebrados de sangre caliente, en especial en seres humanos, en dosis de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,1-15 mg/kg. Para su administración, estos compuestos, junto con uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes, usuales, por ejemplo almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilen-glicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa, o sustancias que contienen grasas, tales como grasa consistente, o mezclas apropiadas de los mismos, son elaborados para dar preparaciones galénicas usuales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, nebulizaciones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar con más detalle la presente invención, sin limitarla:
Preparación de los productos de partida Ejemplo I 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(4-terc.-butiloxi-carbonil-piperazino)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
500 mg de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina, 600 mg de 1-[3-(metanosulfoniloxi)-propil]-4-terc.-butiloxicarbonil-piperazina (preparada por reacción de 1-(3-hidroxipropil)-4-terc.-butiloxicarbonil-piperazina con anhídrido de ácido metanosulfónico en presencia de trietilamina) y 520 mg de carbonato de potasio se agitan en 20 ml de dimetilformamida durante 8 horas a 80ºC. Se añaden otros 300 mg del compuesto de piperazino y se agita todavía durante otras 4 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo.
Rendimiento: 700 mg (82% del teórico),
valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas: (M-H)^{-} = 544, 546
Análogamente al Ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(1-terc-butiloxi-carbonil-4-piperidinil)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
(2) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolina
Punto de fusión: 178ºC
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 527, 529 [M-H]^{-}
(3) (R)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 528, 530 [M]^{+}
(4) (S)-4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-ciclopentiloxi-
quinazolina
Valor de R_{f}: 0,76 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 555, 557 [M-H]^{-}
(5) (S)-4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
Punto de fusión: 210-211,5ºC
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 569, 571 [M-H]^{-}
Ejemplo II 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(1-piperazinil)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
600 mg de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazino)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina en 5 ml de cloruro de metileno se mezclan con 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y se combina con NaOH 2 N. Se separa por decantación del residuo pegajoso y el residuo se recoge en metanol, se concentra y se tritura con dietiléter.
Rendimiento: 280 mg (50% del teórico),
valor de R_{f}: 0,49 (óxido de aluminio; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 446, 448
Análogamente al Ejemplo II, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(4-piperidinil)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,33 (óxido de aluminio; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 445, 447
(2) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(pirrolidin-2-il)metoxi]-7-metoxi-quinazolina
Punto de fusión: 143ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 429, 431 [M+H]^{+}
(3) (R)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(pirrolidin-2-il)metoxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
(4) (S)-4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-ciclopentiloxi-
quinazolina
Valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 455, 457 [M-H]^{-}
(5) (S)-4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 471, 473 [M+H]^{+}
Ejemplo III Éster N-(3-bromopropil)sarcosinetílico y éster N-(3-cloro-propil)-sarcosinetílico
A 2,4 g de hidrocloruro de éster sarcosinetílico y 6 ml de N-etil-diisopropilamina en 50 ml de acetonitrilo se añaden gota a gota 6,9 ml de 1,3-dibromopropeno en 20 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 9:1).
Rendimiento: 0,77 g,
valor de R_{f}: 0,80 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas: M^{+} = 237, 239 y 193, 195
Análogamente al Ejemplo III, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Éster (S)-N-(3-bromopropil)prolinmetílico y éster (S)-N-(3-cloropropil)prolinmetílico
Valor de R_{f}: 0,84 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 249, 251 [M]^{+} y 205, 207 [M]^{+}
(2) Éster (R)-N-(3-bromopropil)prolinmetílico y éster (R)-N-(3-cloropropil)prolinmetílico
Valor de R_{f}: 0,84 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 249, 251 [M]^{+} y 205, 207 [M]^{+}
Ejemplo IV 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-quinazolina
A 3,50 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina en 350 ml de dimetilformamida se añaden 7,00 g de carbonato de potasio y 8,70 ml de dibromoetano. La mezcla de reacción se agita durante dos horas a 85ºC. A continuación, la mezcla se concentra por evaporación y el residuo oleoso se mezcla agitando con metanol. El precipitado amarillo pálido resultante se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 3,70 g (81% del teórico),
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 452, 454, 456 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-(2-bromo-etoxi)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 478, 480, 482 [M-H]^{-}
(2) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-(2-bromo-etoxi)-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 478, 480, 482 [M-H]^{-}
Ejemplo V 4-[(3-bromofenil)amino]-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina
34,50 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-metilcarboniloxi--7-metoxi-quinazolina en 350 ml de etanol se mezclan con 35 ml de solución de hidróxido de sodio al 40%. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentra por evaporación, el residuo se recoge en agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se filtra con succión y se seca en la estufa de secado de aire circulante a 50ºC durante una noche.
Rendimiento: 28,30 g (92% del teórico),
punto de fusión: 299ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 346, 348 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo V, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-hidroxi-quinazolina (la reacción se lleva a cabo con amoníaco acuoso concentrado en metanol).
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 396, 398 [M+H]^{+}
(2) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-hidroxi-quinazolina (la reacción se lleva a cabo con amoníaco acuoso concentrado en metanol).
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 374, 376 [M+H]^{+}
Ejemplo VI 4-[(3-bromofenil)amino]-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina
A 30,00 g de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina en 600 ml de isopropanol se añaden 13,0 ml de 3-bromoanilina. La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente cuatro horas a reflujo. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtra con succión, se continúa lavando a fondo con isopropanol frío y se seca.
Rendimiento: 34,57 g (75% del teórico),
punto de fusión: 238ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 388, 390 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo VI, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-quinazolina
Punto de fusión: 267-268ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 438, 440 [M+H]^{+}
(2) 4-[(3-cloro-3-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-metilcarboniloxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,73 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 416, 418 [M+H]^{+}
Ejemplo VII 4-[(3-bromofenil)amino]-6-oxiranilmetoxi-7-metoxi-quinazolina
A 5,00 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina y 4,75 g de carbonato de potasio en 50 ml de dimetilsulfóxido se añaden 1,50 ml de epibromhidrina. La mezcla de reacción se agita durante dos días a 50ºC. A continuación, se diluye con aproximadamente 150 ml de agua y se agita durante otras dos horas. El precipitado resultante se filtra con succión y se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 850 mg (15% del teórico),
punto de fusión: 230-245ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402, 404 [M+H]^{+}
Ejemplo VIII Dihidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)-succinato de dimetilo
8,70 g de 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-succinato de dimetilo se hidrogenan a la temperatura ambiente en una mezcla a base de 100 ml de metanol y 4,50 ml de ácido clorhídrico concentrado en presencia de 4,00 g de paladio (al 10% sobre carbón activo), hasta que se haya absorbido la cantidad calculada de hidrógeno (aproximadamente una hora). A continuación, el catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra. Queda un sólido blanco a modo de gelatina.
Rendimiento: 4,18 g
Valor R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 1:1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 231 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo VIII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Dihidrocloruro de 3-(piperazin-1-il)-glutarato de dimetilo
Valor de R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 1:1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 254 [M+H]^{+}
Ejemplo IX 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-succinato de dimetilo
A 10,0 ml de N-bencil-piperazina en 15 ml de dioxano se añaden 7,22 ml de maleato de dimetilo. La mezcla de reacción se agita durante media hora a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calienta a reflujo todavía durante aproximadamente tres horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. Queda un aceite naranja-amarillo que cristaliza lentamente.
Rendimiento: 21,3 g (producto bruto),
Valor de R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,5)
Espectro de masas (EI): m/z = 320 [M]^{+}
Análogamente al Ejemplo IX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 3-(4-bencil-piperazin-1-il)-glutarato de dimetilo
(La reacción se efectúa con éster glutaconato de dimetilo)
Valor de R_{f}: 0,49 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 334 [M]^{+}
Ejemplo X 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-hidroxi-7-ciclopentiloxi-quinazolina
10 ml de ácido trifluoroacético se añaden a 1,95 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-ciclopentiloxi-quinazolina y la solución parda oscura resultante se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se añaden otros 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita durante aproximadamente 2,5 horas a 50ºC hasta que se complete la reacción. La mezcla de reacción se concentra en vacío, se diluye con agua y se ajusta a pH 8-9 mediante la adición de amoníaco acuoso concentrado. El precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca en vacío a 60ºC.
Rendimiento: 1,45 g (92% del teórico),
valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas: (ESI^{-}): m/z = 372, 374 [M-H]^{-}
Ejemplo XI 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-ciclopentiloxi-quinazolina
0,65 ml de bromociclopentano se añaden a una mezcla de 2,30 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-hidroxi-quinazolina y 6,00 g de carbonato de potasio en 6 ml de N,N-dimetil-formamida y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se añaden otros 3,00 g de carbonato de potasio y 4 gotas de bromociclopentano, y la mezcla resultante se agita durante 2,5 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución acuosa concentrada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacío. El residuo oleoso se tritura con metanol, el precipitado sólido resultante se separa por filtración, se lava con metanol frío y se seca en vacío.
Rendimiento: 2,09 g (77% del teórico),
valor de R_{f}: 0,63 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas: (ESI^{-}): m/z = 462, 464 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo XI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benciloxi-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,84 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 478, 480 [M+H]^{+}
Ejemplo XII 4-cloro-6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-quinazolina
Preparada por reacción de 6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-3H-quinazolin-4-ona con cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de N,N-dimetil-formamida. Rendimiento: 98% del teórico,
valor de R_{f}: 0,86 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Análogamente al Ejemplo XII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 4-cloro-6-ciclopentiloxi-7-metilcarboniloxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,69 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Ejemplo XIII 6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-3H-quinazolin-4-ona
Preparada por reacción de 6-benciloxi-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona con anhídrido acético en piridina.
Rendimiento: 68% del teórico,
punto de fusión: 231-233ºC
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 309 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo XIII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 6-ciclopentiloxi-7-metilcarboniloxi-3H-quinazolin-4-ona
Valor de R_{f}: 0,57 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 287 [M-H]^{-}
Ejemplo XIV 6-benciloxi-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona
Preparada por reacción de ácido 2-amino-4-hidroxi-5-benciloxi-benzoico con acetato de formamidina en etanol.
Rendimiento: 72% del teórico,
valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 267 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo XIV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 6-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (EI): m/z = 246 [M]^{+}
Ejemplo XV Ácido 2-amino-4-hidroxi-5-benciloxi-benzoico
Preparado por hidrogenación catalítica de ácido 2-nitro-4-hidroxi-5-benciloxi-benzoico con níquel Raney en metanol.
Rendimiento: 71% del teórico,
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso
concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 258 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo XV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Ácido 2-amino-4-hidroxi-5-ciclopentiloxi-benzoico
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 236 [M-H]^{-}
Ejemplo XVI Ácido 2-nitro-4-hidroxi-5-benciloxi-benzoico
4,8 g de sodio se añaden en prociones a una mezcla de 20,30 g de ácido 6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico y 81,2 ml de alcohol bencílico en 120 ml de dimetilsulfóxido enfriada en un baño de hielo/agua. La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 21 horas. La solución roja parduzca se diluye con 600 ml de agua y se extrae con cloruro de metileno. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 18,63 g (67% del teórico),
punto de fusión: 172-175ºC
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 288 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo XVI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Ácido 2-nitro-4-hidroxi-5-ciclopentiloxi-benzoico
Valor de R_{f}: 0,61 (gel de sílice, tolueno/1,4-dioxano/etanol/ácido benzoico = 90:10:10:6)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 266 [M-H]^{-}
Preparación de los productos finales Ejemplo 1 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-{3-[4-(metoxicarbonilmetil)-1-piperazinil]propil-oxi}-7-metoxi-quinazolina
A 250 mg de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(1-piperazinil)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina y 0,13 ml de N-etil-diisopropilamina en 5 ml de acetonitrilo se añaden 0,07 ml de bromoacetato de metilo en 1 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se concentra por evaporación, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con solución de cloruro sódico, luego se secan con sulfato de magnesio y se concentran.
Rendimiento: 150 mg (51% del teórico),
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas: (M-H)^{-} = 516, 518
Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga al Ejemplo 1:
(1) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-{3-[1-(metoxicarbonil-metil)-4-piperidinil]propiloxi}-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,79 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas: M^{+} = 516, 518
(2) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)-metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,68 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 9:1:0,1)
Espectro de masas (EI): m/z = 514, 516 [M]^{+}
(3) (R)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)-metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 514, 516 [M]^{+}
(4) (S)-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(metoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-ciclopentiloxi-
quinazolina
Valor de R_{f}: 0,59 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 527, 529 [M-H]^{-}
(5) (S)-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[1-(metoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 541, 543 [M-H]^{-}
Ejemplo 2 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-{3-[N-(etoxicarbonilmetil)-N-metilamino]propil-oxi}-7-metoxi-quinazolina
A 500 mg de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina y 220 mg de terc-butóxido de potasio en 15 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota 380 mg de una mezcla de éster N-(3-bromopropil)sarcosinetílico y éster N-(3-cloropropil)sarcosinetílico en 5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 3 horas a 80ºC y de dejar reposar durante una noche, se agregan de nuevo 110 mg de terc-butóxido de potasio y 190 mg de la mezcla de sarcosina y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 80ºC. Se filtra, el filtrado se concentra por evaporación, el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y concentra por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice.
Rendimiento: 390 mg (52% del teórico),
valor de R_{f}: 0,68 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas: (M-H)^{-} = 475, 477
Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga al Ejemplo 2:
(1) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-metoxicarbonil)-pirrolidin-2-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 514, 516 [M]^{+}
(2) (R)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-metoxicarbonil)-pirrolidin-2-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,41 (gel de sílice, acetato de etilo/metano = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 514, 516 [M]^{+}
Ejemplo 3 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
A 1,00 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-quinazolina en 20 ml de acetonitrilo se añaden 1,50 ml de diisopropil-etilamina y 1,10 ml de 1-[(etoxicarbonil)metil]-piperazina. La mezcla de reacción se agita durante dos días a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava una vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El producto bruto se purifica sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/etanol/solución amoniacal acuosa concentrada (9:1:0,1) como eluyente.
Rendimiento: 450 mg (38% del teórico),
punto de fusión: 155ºC
Espectro de masas (EI): m/z = 543, 545 [M]^{+}
Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga al Ejemplo 3:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-metilamino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/metano = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 488, 490 [M]^{+}
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N,N-bis[(etoxicarbonil)metil]amino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (EI): m/z = 560, 562 [M]^{+}
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxicarbonil)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,61 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 601, 603 [M]^{+}
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(4-{1-[(metoxicarbonil)metil]-2-(metoxicarbonil)-etil}-piperazin-1-il}etoxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 616, 618 [M+H]^{+}
(5) (R)-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[2-(metoxicarbonil)metil]-pirrolidin-1-il]-etoxi}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 527, 529 [M-H]^{-}
(6) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}-etoxi)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 570, 572 [M-H]^{-}
(7) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-(2-{N-(2-hidroxi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoxicarbonil)
metil]-amino}-etoxi)-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,28 (gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 573, 575 [M-H]^{-}
(8) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)- etoxi]-quinazolina
(Este compuesto se obtuvo mediante tratamiento del compuesto preparado por ele ejemplo 3(7) con ácido tolueno-4-sulfónico en tolueno).
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 527, 529 [M-H]^{-}
(9) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-e-
toxi}-quinazolina (El material de partida 3-metilamino-dihidro-furan-2-ona se preparó mediante reacción de 3-bromo-dihidro-furan-2-ona con N-metilbencilamina y subsiguiente separación hidrogenolítica del grupo bencilo).
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 515, 517 [M+H]^{+}
(10) 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(2-{N-(2-hidroxi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-etoxi)-7-
metoxi-quinazolina
(11) 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,33 (gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 499, 500 [M+H]^{+}
(12) 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina (El material de partida 4-metilamino-dihidro-furan-2-ona se preparó mediante reacción de 5H-furan-2-ona con N-metil-bencilamina y subsiguiente separación hidrogenolítica del grupo bencilo)
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 485, 487 [M-H]^{-}
Ejemplo 4 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
A 500 mg de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-oxiranilmetoxi-7-metoxi-quinazolina en 5 ml de etanol se añaden 0,16 ml de 1-[(etoxicarbonil)metil]-piperazina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 6 horas. A continuación, la mezcla se concentra por evaporación y el producto bruto se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/etanol/solución amoniacal acuosa concentrada (9:1:0,1) como eluyen-
te.
Rendimiento: 97 mg (14% del teórico),
punto de fusión: 118-122ºC
Espectro de masas (EI): m/z = 573, 575 [M]^{+}
\newpage
Ejemplo 5 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{2-[4-(carboximetil)-piperazin-1-il]etoxi}-7-metoxi-quinazolina
A 100 mg de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina en 0,30 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,19 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. Se añaden otros 0,9 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla se agita durante una noche. A continuación, se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N y se concentra por evaporación. El residuo sólido se tritura con acetato de etilo y se filtra con succión.
Rendimiento: 100 mg (contiene aproximadamente 0,5 equivalentes de cloruro de sodio),
valor de R_{f}: 0,50 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 514, 516 [M-H]^{-}
Los siguientes compuestos pueden obtenerse también de manera análoga a los Ejemplos precedentes y otros métodos conocidos en la bibliografía:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(2) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(3) 4-[(3-clorofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(4) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({1-[(etoxi-carbonil)-metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(5) 4-[(1-feniletil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(6) 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(7) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(8) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(hexiloxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(9) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(10) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[3-(etoxicarbonil)-propil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(11) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-3-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(12) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(13) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(dimetoxifosforil)-metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(14) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(1-{[(metoxi)(metil)-fosforil]metil}-piperidin-4-il)metoxi]-7-metoxi-quinazo-
lina
(15) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[1,2-bis(etoxicarbonil)-etil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina
(16) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(1-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)metoxi]-7-
metoxi-quinazolina
(17) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{1-[1-(metoxicarbonil)-etil]-piperidin-4-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(18) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{1-[(metoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(19) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(metoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(20) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(21) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(22) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{1-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-piperidin-4-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(23) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(24) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(4-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperazin-1-il)etoxi]-7-
metoxi-quinazolina
(25) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(1-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)etoxi]-7-
metoxi-quinazolina
(26) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{2-[2-(metoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-7-metoxi-quinazolina
(27) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{2-[2-(etoxicarbonil)-piperidin-1-il]etoxi}-7-metoxi-quinazolina
(28) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{1-[(metoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(29) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(metoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(30) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(31) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(32) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}-2-hidroxi-propiloxi)-7-metoxi-
quinazolina
(33) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propiloxi)-7-metoxi-
quinazolina
(34) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(35) 4-[(3-clorofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(36) 4-[(1-feniletil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(37) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{3-[2-(metoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]propiloxi}-7-metoxi-quinazolina
(38) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{3-[3-(metoxicarbonil)-4-metil-piperazin-1-il]propiloxi}-7-metoxi-quinazolina
(39) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-etoxi-quinazolina
(40) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(41) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoxi)-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(42) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(43) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-etoxi-quinazolina
(44) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-7-etoxi-quinazolina
(45) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-(2-metoxietoxi)-quina-
zolina
(46) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{1-[(dimetoxifosforil)-metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(47) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(dimetoxifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(48) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-(4-{[(metoxi)(etil)-fosforil]metil}-piperazin-1-il)propil-oxi]-7-metoxi-quina-
zolina
(49) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-(1-{[(metoxi)(etil)-fosforil]metil}-piperidin-4-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
(50) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(etoxicarbonil)-etil]-piperazin-1-il}propil-oxi)-7-metoxi-quinazolina
(51) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(1-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
(52) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}butiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(53) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}butiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(54) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(etoxicarbonil)-metil]-N-metilamino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(55) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N,N-bis[(etoxicarbonil)-metil]amino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(56) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(etoxicarbonil)-metil]-N-etilamino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(57) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(etoxicarbonil)-metil]-N-(ciclopropilmetil)-amino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(58) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{[(etoxicarbonil)metil]-amino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(59) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(etoxicarbonil)-metil]-N-ciclopropil-amino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(60) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[(metoxicarbonil)-metil]-N-metilamino}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(61) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{N-[(metoxicarbonil)-metil]-N-metilamino}-7-metoxi-quinazolina
(62) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{N,N-bis[(metoxicarbonil)-metil]amino}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(63) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{[(etoxicarbonil)-metil]-amino}propiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(64) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{N-[(etoxicarbonil)-metil]-N-metilamino}butiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(65) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{N,N-bis[(etoxicarbonil)-metil]amino}butiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(66) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[(metoxicarbonil)metil]-2-oxo-morfolin-6-il}metiloxi)-7-metoxi-quinazolina
(67) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-metil-2-oxo-morfolin-6-il)metiloxi]-7-metoxi-quinazolina
(68) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(2-oxo-morfolin-6-il)metil-oxi]-7-metoxi-quinazolina
(69) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(70) 4-[(3-metilfenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(71) 4-[(3-clorofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(72) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(73) 4-[(1-feniletil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(74) 4-[(3-etinilfenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(75) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(76) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(hexiloxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(77) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(78) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[3-(etoxicarbonil)-propil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(79) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-3-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(80) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(81) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(dimetoxifosforil)-metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(82) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(1-{[(metoxi)(metil)fosforil]metil}-piperidin-4-il)metoxi]-6-metoxi-quinazolina
(83) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[1,2-bis(etoxicarbonil)-etil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxi-quinazolina
(84) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(1-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)
metoxi]-6-metoxi-quinazolina
(85) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{1-[1-(metoxicarbonil)-etil]-piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(86) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{1-[(metoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(87) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(metoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(88) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)-metil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(89) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(90) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{1-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(91) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(etoxi-carbonil)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(92) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(4-{1-[(etoxicarbonil)metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperazin-1-il)etoxi]-6-metoxi-quinazolina
(93) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(1-{1-[(etoxicarbonil)-metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)etoxi]-6-
metoxi-quinazolina
(94) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{2-[2-(metoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxi-quinazolina
(95) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{2-[2-(etoxicarbonil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxi-quinazolina
(96) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(97) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(metoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(98) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(99) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(100) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}-2-hidroxi-propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(101) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(102) 4-[(3-metilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(103) 4-[(3-clorofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(104) 4-[(1-feniletil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(105) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[2-(metoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]propiloxi}-6-metoxi-quinazolina
(106) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[3-(metoxicarbonil)-4-metil-piperazin-1-il]propiloxi}-6-metoxi-quinazolina
(107) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-etoxi-quinazolina
(108) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoxi)-6-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(109) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}etoxi)-6-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(110) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(111) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-etoxi-quinazolina
(112) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-6-etoxi-quinazolina
(113) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-(2-metoxietoxi)-quinazolina
(114) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{1-[(dimetoxifosforil)metil]-piperidin-4-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(115) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dimetoxifosforil)metil]-piperazin-1-il}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(116) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4-{[(metoxi)(etil)-fosforil]metil}-piperazin-1-il)propil-oxi]-6-metoxi-quinazolina
(117) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-{[(metoxi)(etil)-fosforil]metil}-piperidin-4-il)propil-oxi]-6-metoxi-quinazolina
(118) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[1,2-bis(etoxi-carbonil)etil]-piperazin-1-il}propil-oxi)-6-metoxi-quinazolina
(119) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-{1-[(etoxicarbonil)metil]-2-(etoxicarbonil)-etil}-piperidin-4-il)propiloxi]-6-metoxi-quinazolina
(120) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}butiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(121) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}butiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(122) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-metilamino}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(123) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N,N-bis[(etoxicarbonil)metil]amino}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(124) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-etilamino}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(125) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-(ciclopropilmetil)-amino}etoxi)-6-metoxi-qui-
nazolina
(126) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{[(etoxicarbonil)metil]-amino}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(127) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-ciclopropil-amino}-etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(128) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(metoxicarbonil)metil]-N-metilamino}etoxi)-6-metoxi-quinazolina
(129) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(metoxicarbonil)metil]-N-metilamino}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(130) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N,N-bis[(metoxicarbonil)metil]amino}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(131) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{[(etoxicarbonil)metil]-amino}propiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(132) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-metilamino}butiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(133) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{N,N-bis[(etoxicarbonil)metil]amino}butiloxi)-6-metoxi-quinazolina
(134) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({4-[(metoxicarbonil)metil]-2-oxo-morfolin-6-il}metil-oxi)-6-metoxi-quinazolina
(135) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(4-metil-2-oxo-morfolin-6-il)metiloxi]-6-metoxi-quinazolina
(136) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(2-oxo-morfolin-6-il)metiloxi]-6-metoxi-quinazolina
(137) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(2-oxo-morfolin-4-il)etoxi]-7-metoxi-quinazolina
(138) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
(139) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-oxo-morfolin-4-il)etoxi]-7-metoxi-quinazolina
(140) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)etoxi]-7-metoxi-quinazolina
(141) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(142) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclobutiloxi-quinazolina
(143) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(144) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclohexiloxi-quinazolina
(145) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(146) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-ciclohexilmetoxi-quinazolina
(147) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(benciloxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(148) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(feniloxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(149) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(indan-5-iloxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(150) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina
(151) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(ciclohexilmetoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazo-lina
(152) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclopropilmetoxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazo-
lina
(153) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclobutiloxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazolina
(154) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazolina
(155) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclopentilmetoxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazolina
(156) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclohexilmetoxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazolina
(157) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciclohexiloxi-7-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoxi)quinazolina
(158) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
(159) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclobutiloxi-quinazolina
(160) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(161) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclohexiloxi-quinazolina
(162) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(163) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(164) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-ciclohexilmetoxi-quinazolina
(165) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-metoxi-
quinazolina
(166) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(167) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(168) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-metoxi-
quinazolina
(169) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(170) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(171) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
(172) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(173) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-7-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(174) (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-7-ciclopentiloxi-quinazolina
(175) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolina
(176) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclobutiloxi-quinazolina
(177) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclopentiloxi-quinazolina
(178) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclohexiloxi-quinazolina
(179) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(180) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(181) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-ciclohexilmetoxi-quinazolina
(182) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-metoxi-
quinazolina
(183) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-ciclopentiloxi-quinazolina
(184) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(185) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-metoxi-
quinazolina
(186) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-ciclopentiloxi-quinazolina
(187) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoxi}-6-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(188) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-6-metoxi-quinazolina
(189) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-6-ciclopentiloxi-quinazolina
(190) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-6-ciclopentilmetoxi-quinazolina
(191) (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-6-ciclopentiloxi-quinazolina
Ejemplo 6 Grageas con 75 mg de sustancia activa
1 núcleo de gragea contiene:
Sustancia activa 75,0 mg
Fosfato de calcio 93,0 mg
Almidón de maíz 35,5 mg
Polivinilpirrolidona 10,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 15,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
\overline{230.0 \ mg} 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se mezcla la sustancia activa con fosfato de calcio, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina comprimidora se preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, se trituran éstos, en una máquina apropiada, a través de un tamiz de abertura de malla 1,5 mm, y se mezclan con la cantidad restante del estearato de magnesio. Se comprime este granulado en una máquina comprimidora para obtener comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Punzón: \hskip0.26cm 9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así preparados, son revestidos con una película que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas revestidas acabadas son pulidas con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 7 Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa
Composición:
1 comprimido contiene:
Sustancia activa 100,0 mg
Lactosa 80,0 mg
Almidón de maíz 34,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
\overline{220.0 \ mg}
Método de preparación
Se mezclan entre sí la sustancia activa, la lactosa y el almidón, y se humedecen de manera homogénea con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Tras tamizar la composición húmeda (abertura de mallas 2,0 mm) y secar a 50ºC en una estufa de secado de bandejas, se tamiza nuevamente (abertura de mallas 1,5 mm) y se añade el agente lubricante. La mezcla lista para comprimir es elaborada para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg
Diámetro: \hskip0.08cm 10 mm, biplano, con facetas por ambas caras y muesca parcial por una cara.
Ejemplo 8 Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa
Composición:
1 comprimido contiene:
Sustancia activa 150,0 mg
Lactosa en polvo 89,0 mg
Almidón de maíz 40,0 mg
Ácido silícico coloidal 10,0 mg
Polivinilpirrolidona 10,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
\overline{300.0 \ mg}
Preparación
La sustancia activa, mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y el ácido silícico, es humedecida con una solución acuosa al 20% de polivinilpirrolidona, y se hace pasar a través de un tamiz con abertura de mallas 1,5 mm. El granulado, secado a 45ºC, es triturado nuevamente a través del mismo tamiz, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. De la mezcla se preparan comprimidos.
Peso del comprimido: 300 mg
Punzón: \hskip0.08cm 10 mm, plano 
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 9 Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
Sustancia activa 150,0 mg
Almidón de maíz (seco) aprox. 180,0 mg
Lactosa (en polvo) aprox. 87,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
aprox. \overline{420.0 \ mg}
Preparación
Se mezcla la sustancia activa con los excipientes, se hacen pasar a través de un tamiz con abertura de mallas 0,75 mm, y se mezclan de manera homogénea en un aparato apropiado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de la cápsula: aprox. 320 mg
Envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
Ejemplo 10 Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
Sustancia activa 150,0 mg
Polietilenglicol 1500 550,0 mg
Polietilenglicol 6000 460,0 mg
Monoestearato de polioxietilensorbitán 840,0 mg
\overline{2\text{.}000.0 \ mg}
Preparación
Después de fundir la masa para supositorios se distribuye de manera homogénea dentro de la misma la sustancia activa, y se vierte la masa fundida en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 11 Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa
100 ml de suspensión contienen:
Sustancia activa 1,00 g
Sal de Na de carboximetilcelulosa 0,10 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,01 g
Sacarosa 10,00 g
Glicerol 5,00 g
Solución de sorbitol al 70% 20,00 g
Aroma 0,30 g
Agua destilada \hskip1cm hasta 100 ml
Preparación
Se calienta agua destilada a 70ºC. Se disuelven en la misma, con agitación, p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo, junto con el glicerol y sal sódica de carboximetilcelulosa. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se añade la sustancia activa, y se dispersa en ella de manera homogénea con agitación. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbitol y el aroma, se aplica vacío a la suspensión, con agitación, para eliminar el aire.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 12 Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 10,0 mg
Ácido clorhídrico 0,01 N, cantidad suficiente
Agua bidestilada hasta 2,0 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra estérilmente, y se transfiere a ampollas de 2 ml.
Ejemplo 13 Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 50,0 mg
Ácido clorhídrico 0,01 N, cantidad suficiente
Agua bidestilada hasta 10,0 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra estérilmente, y se transfiere a ampollas de 10 ml.
Ejemplo 14 Cápsulas para inhalación de polvos que contienen 5 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
Sustancia activa 5,0 mg
Lactosa para inhalación 15,0 mg
\overline{20.0 \ mg}
Preparación
Se mezcla la sustancia activa con lactosa para inhalación. En una máquina encapsuladora se envasa la mezcla en cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg).
Peso de la cápsula: 70,0 mg
Tamaño de la cápsula: \approx 3
Ejemplo 15 Solución inhalable para nebulizadores manuales que contienen 2,5 mg de sustancia activa
1 spray contiene:
Sustancia activa 2,500 mg
Cloruro de benzalconio 0,001 mg
Ácido clorhídrico 1 N, cantidad suficiente
Etanol/agua (50/50) \hskip2cm hasta 15,000 mg
Preparación
Se disuelven en etanol/agua (50/50) la sustancia activa y el cloruro de benzalconio. Con ácido clorhídrico 1 N se ajusta el valor de pH de la solución. Se filtra la solución resultante y se transfiere a recipientes apropiados (cartuchos) para el uso en nebulizadores manuales.
Contenido del recipiente: 4,5 g

Claims (10)

1. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
9
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
o significan un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano,
A significa un grupo -O-alquileno C_{1-6} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionado está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico,
B significa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-metilo, mientras que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO,
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-metilo,
R_{6} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R_{f} significa un átomo de hidrógeno,
R_{g} representa un grupo alquilo C_{1-4}, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-4}, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con dos grupos R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con el grupo R_{10} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente, y
R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
R_{7} y R_{8}, que pueden ser idénticos o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} a R_{g} son como se han definido aquí precedentemente,
y R_{9} significa un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en los que R_{6} a R_{9} son como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo,
un grupo 2-oxo-morfolinilo, que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente y los grupos 2-oxo-morfolinilo precedentemente mencionados están enlazados, en cada caso, a un átomo de carbono del grupo A, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, y
C y D, juntos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-3},
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
2. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I, en la que
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano,
A y B juntos significan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-3},
C significa un grupo O-alquileno-C_{1-4} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados en cada caso está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
D significa un grupo R_{6}O-CO-alquileno-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-metilo, mientras que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO,
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-metilo, y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R_{f} significa un átomo de hidrógeno, y
R_{g} representa un grupo alquilo C_{1-4}, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-4}, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con dos grupos R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con el grupo R_{10} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente, y
R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
R_{7} y R_{8}, que pueden ser idénticos o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o R_{g}CO-O-(R_{e}CR_{f}), mientras que
R_{e} a R_{g} son como se han definido aquí precedentemente,
y R_{9} significa un grupo metilo o etilo,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2} y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4}, bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, (R_{7}O-PO-OR_{8})-metilo o (R_{7}O-PO-R_{9})-metilo, en los que R_{6} a R_{9} son como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo,
un grupo 2-oxo-morfolinilo, que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, mientras que R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente y los grupos 2-oxo-morfolinilo precedentemente mencionados están enlazados, en cada caso, a un átomo de carbono del grupo C, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
3. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
R_{b} significa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
A significa un grupo O-alquileno-C_{1-4} o -O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados en cada caso está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
B significa un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}-NR_{5}, en el que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, que puede estar sustituido con un grupo R_{6}O-CO, o
un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
un grupo pirrolidino o piperidino que está sustituido con un grupo R_{6}O-CO, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo piperazino, que en posición 4 está sustituido con un grupo R_{6}O-CO-CH_{2} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-3}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}, en donde R_{6} es como se ha definido aquí precedentemente,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, y
C y D juntos significan un grupo metoxi, cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-metoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
4. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 2, en la que
R_{b} significa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R_{1} a R_{2}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
A y B juntos significan un grupo cicloalcoxi C_{4-6} o cicloalquil C_{3-6}-metoxi,
C significa un grupo -O-CH_{2}-CH_{2}, en donde el átomo de oxígeno del grupo antes mencionado está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico,
D significa un grupo R_{6}O-CO-CH_{2}-NR_{5}, en donde
R_{5} representa un grupo alquilo C_{2-4} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, y
R_{6} representa un grupo metilo o etilo,
un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o
un grupo R_{11}N(alquilo C_{1-2}), en donde R_{11} representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
sus tautómeros, estereoisómeros y sales.
5. Los siguientes heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2:
(1) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-{3-[4-(metoxicarbonilmetil)-1-piperazinil]propiloxi}-7-metoxi-quinazolina,
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoxicarbonil)metil]- -piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina,
(3) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il)propiloxi]-7-metoxi-quinazolina,
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(etoxicarbonil)metil]- -piperazin-1-il}-2-hidroxi-propiloxi)-7-metoxi-quinazolina,
(5) (S)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-({1-[(etoxicarbonil)metil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina y
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxicarbonil)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-7-metoxi-quinazolina,
así como sus sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, opcionalmente junto a uno o varios soportes y/o agentes diluyentes inertes.
8. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de composiciones farmacéuticas que son adecuadas para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, para el tratamiento de pólipos, de enfermedades del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares y la vesícula biliar, así como del riñón y de la piel.
9. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizado porque, por un método no químico, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en uno o varios soportes y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
10
en la que
R_{d}, C y D se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y
U representa un átomo de oxígeno o un grupo R_{4}N, en donde R_{4} se define como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general
(III)Z_{1} - A' - B,
en la que
B se define como en las reivindicaciones 1 a 5,
A' representa uno de los restos alquileno, cicloalquileno, alquilen-cicloalquileno, cicloalquilen-alquileno o alquilen-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y mencionados en las reivindicaciones 1 a 5 para el grupo A, que están enlazados con el grupo heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR_{4}, y
Z_{1} significa un grupo lábil, o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
11
en la que
R_{b}, A y B se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y W representa un átomo de oxígeno o un grupo R_{4}N, en donde R_{4} se define como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general
\newpage
(V)Z_{2} - C' - D,
en la que
D se define como en las reivindicaciones 1 a 5,
C' representa uno de los restos alquileno, cicloalquileno, alquilen-cicloalquileno, cicloalquilen-alquileno o alquilen-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y mencionados precedentemente para el grupo C, que están enlazados con el grupo heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR_{4}, y
Z_{2} representa un grupo lábil, o
c) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la que A se define como en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4}:
un compuesto de la fórmula general
12
en la que
R_{b}, C y D se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y
A'' presenta los significados mencionados para A en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4} y
Z_{3} significa un grupo lábil o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de oxígeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(VII)H - B,
en la que
B se define como en las reivindicaciones 1 a 5, o
d) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la que C se define como en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4}:
un compuesto de la fórmula general
13
en la que
R_{b}, A y B se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y
C'' presenta los significados dados aquí para C en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR_{4} y Z_{4} significa un grupo lábil o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo vecino, representa un átomo de oxígeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(IX)H - D,
en la que
D se define como en las reivindicaciones 1 a 5, o
e) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la que B representa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en posición 4 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4} o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, en donde en cada caso R_{5} y R_{6} se definen como en las reivindicaciones 1 a 5:
un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que
R_{b}, A, C y D se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y
B' significa un grupo R_{5}NH, en el que R_{5} se define como en las reivindicaciones 1 a 5, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(XI)R_{6}O-CO-alquilen-Z_{5},
en la que
el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} en cada caso se define como en las reivindicaciones 1 a 5, y Z_{5} significa un grupo intercambiable, o
f) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la que D representa un grupo R_{6}O-CO-alquilen-NR_{5}, en el que el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en posición 4 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo
C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4} o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R_{6}O-CO-alquilo C_{1-4} o bis-(R_{6}O-CO)-alquilo C_{1-4}, en donde en cada caso R_{5} y R_{6} se definen como en las reivindicaciones 1 a 5:
\newpage
un compuesto de la fórmula general
15
en la que
R_{b}, A, B y C se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y
D' significa un grupo R_{5}NH, en el que R_{5} se define como en las reivindicaciones 1 a 5, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(XI)R_{6}O-CO-alquilen-Z_{5},
en la que
el resto alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-2} o con un grupo R_{6}O-CO o R_{6}O-CO-alquilo C_{1-2}, en donde R_{6} en cada caso se define como en las reivindicaciones 1 a 5, y Z_{5} significa un grupo intercambiable, o
g) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} representan un átomo de hidrógeno:
un compuesto de la fórmula general
16
en la que
R_{b}, A y C se definen como en las reivindicaciones 1 a 5,
B'' y D'' presentan los significados dados para B y D en las reivindicaciones 1 a 5, con la condición de que al menos uno de los grupos B'' o D'' contenga un grupo R_{6}O-CO, (R_{7}O-PO-OR_{8}) o (R_{7}O-PO-R_{9}), en que R_{9} se define como en las reivindicaciones 1 a 5 y de que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} no represente un átomo de hidrógeno, se convierte mediante hidrólisis, tratamiento con ácidos, termolisis o hidrogenolisis, en un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R_{6} a R_{8} representa un átomo de hidrógeno.
y subsiguientemente, en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, se convierte, mediante esterificación , en un correspondiente éster de la fórmula general I, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en el que B o D representa un grupo N-(2-hidroxietil)-glicina o éster N-(2-hidroxietil)-glicínico, opcionalmente sustituido, se convierte, mediante ciclación, en un correspondiente compuesto de 2-oxo-morfolino y/o
en caso necesario, cualquier grupo protector utilizado durante las reacciones precedentemente descritas se escinde de nuevo, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se convierte en sus sales, más particularmente para uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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