MXPA01008324A - Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion - Google Patents
Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacionInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos heterociclos bicíclicos de la fórmula general (I) en donde Ra a Rd, A a D y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables conácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosinaquinasas, a su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y su preparación.
Description
HETEROCICLOS BICIC ICOS, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU EMPLEO Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN
La presente invención se refiere a heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tiros inaquinasas , su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su preparación . En la fórmula general I anterior Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_-4, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1- feni le ti lo , en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Ri a R3. en donde Ri y R2. los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C_-4, hidroxi, alcoxi de C?- , cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C.-e, alquenilo C2-5 O alquinilo C2_5, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo alqueniloxi de C3-_ o alquiniloxi de C3-5. no pudiendo estar enlazada la parte insaturada con el átomo de oxígeno, un grupo al qui 1 sul feni lo de C?_ , alquilsulfinilo de C?-4, alquilsulfonilo de C1-4, a iquilsul foniloxi de C1-4, tri fluoromet i lsul fenilo , tri fluoromet i lsul finí lo o tri fluoromet il sul foni lo , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etilo o etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo ciano o nitro, o un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C?- , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o Ri junto con R2, si estos están unidos a átomos de carbono contiguos, representan un grupo CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o-CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de Ci-., trifluorometilo o alcoxi de Ci-. , Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo metoxi o un grupo metilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o mor fol ino , X representa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de C?-6. -O-cicloalquileno de C4-7. -O-alquileno de C?-3-cicloalquileno de C3-7. -O-cicloalqui leño de C4-7-alquileno de C1-3 u-O-alquileno de C?-3-cicloalquileno de C3-7-alqui leño de C1-3. estando en cada caso enlazado el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C?_6. que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO- alqui lo de Ci-4, estando Rs definido como se menciona más adelante, y el átomo de oxígeno de los grupos -O-alquileno de C?-6 anteriormente mencionados está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C2-6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?- amino, alquilamino de C_- , di-(alquilo de C?_4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazina o 4-(alquilo de C_- )-piperazina, y el átomo de oxígeno de los grupos -0-alquileno de C2-e anteriormente mencionados está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo alquileno de C?_6 un grupo -NR4-alqui leño de C?-6.-NR4-cicloalqui leño de C3-7, -NR4-alquileno de C?-3-cicloalquileno de C3-7 , -NR4-cicloalqui leño de C3-7-alquileno de C1-3 o -NR -alqui 1 eno de C1-3-cicloalquileno de C3-7-alqui leño de C1-3, estando en cada caso enlazada la parte de -NR4 de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-4, un átomo de oxígeno, estando este enlazado con un átomo de carbono del grupo B, o un grupo NR4 , estando este enlazado con un átomo de carbono del grupo B, y estando R definido tal como se ha mencionado en lo anterior, B representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5 ,
(R70-PO-OR8 ) -alquilen-NR5 o ( R70- PO-R9 ) - al qui len-NR5 , en los que en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx_2, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-4, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, (R7-0-PO-OR8 ) o (R70-PO-R9) , un grupo alquilo de C2-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-4. amino, alquilamino de C1-4, o di- (alquilo de C?-4 ) -amino , en donde en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros anteriormente mencionados en cada caso un grupo metileno puede estar reemplazado en posición 4 por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C?- ) -i ino, un grupo cicloalquilo de C3-7 o cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno , un grupo alquilo de C?_8 que, a partir de la posición 2, puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4 o di-(alquilo de C1-4) -amino, o con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, en donde los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C1-4) -imino, un grupo cicloalquilo de C4-7 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo alquenilo de C3-5 O alquinilo de
C3-5. no pudiendo estar enlazada la parte insaturada con el átomo de oxígeno, un grupo cicloalquilo de C3-7-alquilo de
C1-4, arilo, aril-alquilo de C?-4 0 RgCO-0- ( ReCR£ ) , en donde Re y Rf, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-4 y Rg representa un grupo alquilo de C?-4, cicloalquilo de C?-4, alcoxi de C?-4 0 cicloalcoxi de
y R9 representa un grupo alquilo de C?-4, arilo 0 aril-alquilo de C1-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con un grupo R60-CO, ( R70-PO-OR8 ) _ (R7O-PO-R9) , R60-CO-alquilo de C?_4, bi s- (R60-CO) -alquilo de C?_ , (R70-PO-OR8 ) -alqui lo de Cx-4 0 (R7O-PO-Rg ) -alquilo de C?_4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que están sustituidos con dos grupos R60-CO o R6OCO-alquilo de C_._ , o con un grupo R6OCO y un grupo R60-CO-alquilo de C?-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina , que en posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, ( R70-PO-OR8 ) , (R7O-PO-R9) , R60-CO-alquilo de d-4 , bi s - ( R60-CO ) -alquilo de C?_4, ( R70- PO-OR8 ) -alqui lo de d_4 o (R70-PO-R9) -alquilo de C_.- en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y Rio representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?- , formilo, alquilcarbonilo de Ci-4 o alquilsulfonilo de C?-4, un grupo piperazina u homopiperazina , que en posición 4 está sustituido con el grupo Ri0 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-4, o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alquilo de C?-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en cada caso en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de C?_4, bis- (R60-CO) -alquilo de C?_4, (R70-PO-OR8 ) -alquilo de C?-4 o ( R70- PO-R9 ) - al qui lo de C?-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de C?-4, bis- (R60-CO ) -alquilo de C?-4, (R70-P0-OR8) -alquilo de C?-4 o ( R70-PO-R9 ) -alqui lo de C?- y , adicionalmente, en átomos de carbono cíclico, está sustituido con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-4, o con un grupo R6-0-CO y un grupo ReO-CO-alquilo de d- , en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que en cada caso está sustituido con un grupo R60-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9) , ReO-CO-alquilo de C1-4, bis-(R60-CO)-alquilo de d-_, (R70-PO-OR8 ) -alqui lo de C?- o (R7O-PO-R9 ) -alquilo de C?_4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que está sustituido con dos grupos R60-CO 0 R60-CO-alqui lo de C1-4. o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alquilo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio. estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono, con un grupo RsO-CO, (R70-PO-OR8) , (R7O-PO-R9) , R60-CO- a 1 qui 1 o de d-4, bis- (R60-CO) -alquilo de C?_4, ( R70-PO-OR8 ) -alquilo de C_-4 o (R7O-PO-R9) -alquilo de C?-4, en donde R6 a Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior , un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio. estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en átomos de carbono, con dos grupos ReO-CO o ReO-CO-alquilo de d-4 0 con un grupo R60-C0 y un grupo R60-C0-alqui lo de C?-4 en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior , un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO- alqui lo de C?-4. b i s - ( R60-C0 ) - al qui lo de C?-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de C_- o (R70-PO-R9)-alquilo de C?- , en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pi rolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de C?-4/ bis- ( R60-CO) -alqui lo de C?-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de C?- o (R70-PO-R9)-alquilo de C?- , estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en átomos de carbono, con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO- alqui lo de C?-4, o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO- al qui lo de C?- , en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor fo 1 ino , que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de C?-2, un grupo 2 -oxo-mor fol ini lo , que está sustituido en posición 4 con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de C?_ , R60-CO-alqui lo de C?-4.
(R70-PO-OR8 ) -alquilo de d- o ( R70-PO-R9 ) - al qui lo de
C?-4, estando definidos R6 a Rg como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, un grupo RnNR5, en el que R5 está definido como se ha mencionado en lo anterior, Rn representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, 2 -oxo- t e trahidropiran-3-ilo , 2 -oxo- t et rahidropiran- 4-ilo o 2 -oxo- t e t rahidropiran- 5-i lo , opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, o A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alcoxi de C?-6. un grupo alcoxi de C2-e que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4, di- (alquilo de d-4) -amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroa z epino , morfolino, homomor fo 1 ino , piperazina, 4- (alquilo de C?-4 ) -pipera z ina , homopiperazina, 4-(alquilo de C?- ) -homopiperazina o 1 -imidazol ilo , un grupo alcoxi de C?-4 que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio, estando Rio definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de C?-6 que está sustituido con un grupo R60-CO-, ( R70-PO-OR8 ) o ( R70-PO-R9 ) , estando definidos R6 a R9 como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C?-4, un grupo amino, alquilamino de C?-4, di- (alquilo de C?-4) -amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor fol ino , piperazina, 4-(alquilo de C1-4) -piperazina, homopiperazina o 4- (alquilo de C1-4) -homopiperazina, un grupo 2-oxo-morfolino que puede estar sustituido con 1 6 2 grupos metilo, C representa un grupo -O-alquileno de C?_6,-O-cicloalqui leño de C4-7 , -O-alquileno de C1-3-cicloalquileno de C3-7 , -O-cicloalquileno de C1-3,-alquileno de C1-3 u-O-al qui 1 eno de C?-3-cicloalqui leño de C3-7, alquileno de C?_3, estando enlazado el átomo de oxígeno del grupo precedentemente mencionado, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C?_6 que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Ci-4, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior, y el átomo de oxígeno de los grupos -0-alquileno de C1-6 anteriormente mencionados están enlazados en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C2_6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-4, amino, alquilamino de C?- , di-(alquilo de C?-4 ) -a ino , pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazina o 4-(alquilo de Ci-.)-piperazina y el átomo de oxígeno de los grupos -0-alquileno de C2-6 anteriormente mencionados están enlazados en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -alquileno de C1-6, un grupo -NR4-al qui leño de C?-6,-NR4-cicloalqui leño de C3-7, -NR , -alquileno de C1-3-cicloalqui leño de C3-7 , -NR4-cicloalqui leño de C3-7,-alquileno de C1-3 o-NR4-alquileno de C1-3-cicloalquileno de C3- , -alquileno de C1-3, estando enlazada la parte de -NR4 de los grupos anteriormente mencionados en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, y estando definido R como se ha mencionado en lo anterior, un átomo de oxígeno, estando éste enlazado como un átomo de carbono del grupo D, o un grupo NR4, estando enlazado este con un átomo de carbono del grupo D y estando definido R como se ha mencionado en lo anterior, D representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 ,
(R70-PO-OR8 ) -alquilen-NR5 o ( R70-PO-R9 ) -alqui len-NR5 , en donde en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de C1-2 o con un grupo R60-CO- o ReO-CO-alquilo de C1-2, estando R6 a R9 definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con un grupo R60-CO, (R7O-PO-OR9) , (R7O-PO-R9) , ReO-CO-alquilo de d-4, bis- (R60-CO)-alquilo de C1-4, ( R70-PO-OR8 ) -alqui lo de d-4 o (R70-PO-R ) -alqui lo de C?-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-4, o con un grupo R6OCO y un grupo R60-CO-alquilo de C?_4, en donde Re está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rio y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, ( R70-PO-OR8 ) , (R70-PO-R9), ReO-CO-alquilo de C?- , bi s- ( R60-CO ) -alquilo de C?_4, ( R70- PO-OR8 )- alqui lo de C?_4 o (R70-PO-Rg ) -alquilo de C?-4, en donde R6 a Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rio y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclico con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?-4, o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO- alqui lo de C?-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en cada caso en posición 4 está sustituido con un grupo
ReO-CO-alquilo de C?-4, bis- (R60-C0) -alquilo de C?- ,
(R70-PO-OR8 ) -alquilo de Cx-4 o ( R70-PO-R9 )- alqui lo de
C?-4, en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de C1-4, bis- (R60-CO) -alquilo de C?- , (R7O-PO-ORß) -alquilo de C?-4 o ( R70-PO-R9 ) -alqui lo de C1-4 y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclico con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?- , o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alquilo de C1-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que en cada caso está sustituido con un grupo R60-CO, (R.O-PO-OR8), (R 0-P0-R9) , ReO-CO-alquilo de Cx-4, bis-(R60-CO)-alquilo de C?-4, ( R70-P0-0R8 ) -alquilo de d-4 o (R70-PO-R9) -alquilo de C?- , en donde R6 a Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fo 1 ino , que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C1-4, o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alqui lo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio mientras que los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo RgO-CO, ( R70- PO-OR. ) , (R70-PO-R9), ReO-CO-alquilo de C1-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de C?-4, (R70-PO-OR8)-alquilo de C?_4 o (R70-PO-R9 ) -alquilo de Cx-4, en donde R6 a Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo RXo, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en átomos de carbono con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de d-4, o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alqui lo de C1-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4, bis- (R60-C0) -alquilo de C?-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de C1-4 o (R7O-PO-R9)-alquilo de C?-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de C1-4, bis- (R60-CO) -alquilo de C1-4, (R.O-PO-ORs) -alquilo de d_4 o (R70-PO-R9)-alquilo de C?_4, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-o con un grupo R60-CO y un grupo R60-CO-alqui lo de C_-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de Cx-2, un grupo 2 -oxo-mor fol ini lo que en posición 4 está sustituido con un' átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de C?-4, ReO-CO-alquilo de C?_4, (R70-PO-OR8) -alquilo de Cx-4 o ( R70-PO-R9 ) -alqui lo de d-4, mientras que R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados están enlazados en cada caso con un átomo de carbono del grupo C, un grupo R?XNR5, en el que R5 y n están definidos como se ha mencionado en lo anterior, o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alcoxi de Cx-6, un grupo alcoxi de C2_6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx_4, amino, alquilamino de d-4, di- (alquilo de Cx-4)-amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino , morfolino, homomor fol ino , piperazina, 4-(alquilo de d- ) -piperazina, homopiperazina o 4- (alquilo de C1-4) -homopiperazina o 1-imidazolilo , un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo RXo, mientras que RXo esta definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-6 que está sustituido con un grupo R60-CO-, (R70-PO-OR8) o (R 0-PO-R9), mientras que R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil de
C3_7-alcoxi de Cx-4, un grupo amino, alquilamino de Cx_4, di- (alquilo de Cx- )-amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor folino , piperazina, 4-(alquilo de Cx-4 ) -piperaz ina, homopiperazina o 4- (alquilo de C?- ) -homopiperazina, un grupo 2 -oxo-mor fol ino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-mor folinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R-.0-PO-OR.) o (R70-PO-R9), o que al menos uno de los grupos B o D contenga un grupo 2-oxo- te t rahidro fur an- 3- ilo , 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, 2-oxo- tetrahidropiran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-4-ilo o 2-oxo-tetrahidropiran-5-ilo opcionalmente sustituido, o que al menos uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo R60-CO y, adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, no estando enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático. Con respecto a las partes de arilo que se mencionan en la definición de los grupos antes mencionados, se ha de enmendar un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con Rx2, mono-, di- o tri-sustituido con RX3, o monosustituido con RX2 y, adicionalmente, mono- o di-sus ti tuido con RX3, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y RX2 representa un grupo ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de d- , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d-4, di- (alquilo de Cx-4)-aminocarbonilo, alqui 1 sul feni lo de d-4, alqui lsul feni lo de Cx- , alquilsulfonilo de d-4, hidroxi, alquilsulfoniloxi de Cx-4, tri fluoromet i loxi , nitro, amino, alquilamino de Cx-4, di- (alquilo de Cx- ) -amino, alquilcarbonilamino de d-4, N-(alquilo de C?- ) -alquilcarbonilamino de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4, N- (alquilo de Cx-4)-alquilsul fonilamino de Cx-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?_4 o di-(alquilo de Cx_ )-aminosulfonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado, en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxígeno o de azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de d-4 ) - imino , y Rx3 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de d-4, trifluorometilo o alcoxi de d-4, o Rx3 representa dos grupos, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, juntos un grupo alquileno de C3-5, metilendioxi o 1 , 3-butadien-1 , 4- i leño , siendo preferidos los compuestos precedentes, en donde Ra a Rd A y X están definidos como se ha mencionado en lo anterior, B representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5,
(R.O-PO-OR.) -alquilen-NRs o ( R7-0- PO-R9 ) - al qui len-NR5 , en donde en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx-_ o con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo de Cx-2, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido de un grupo R60-CO, ( R70-PO-OR8 ) ,
(R70-PO-R9), R60-CO-alquilo de d-4, bi s - ( R60-CO ) -alquilo de Cx-4, (R70-PO-OR8 ) -alqui lo de Cx_4 o (R70- PO-Rg) -alquilo de Cx-4, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido de el grupo Rx0 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono del anillo con un grupo R60-CO, ( R70-PO-OR8 ) , (R7O-PO-R9) , R60-CO-alquilo de d-4, bi s- (R60-CO ) -alquilo de Cx_4, (R70-PO-OR8) -alquilo de Cx-4 o (R70-PO-Rg) -alquilo de Cx- , un grupo piperazina u homopiperazina, que en de cada de caso en posición 4 está sustituido de un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4, bi s -( R60-CO ) -alqui lo de d-4, (R.O-PO-OR8) -alquilo de Cx-4 o (R70-PO-R9)-alquilo de Cx- , un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 de el grupo RXo, estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono, con un grupo ReO-CO, (R70-PO-OR8) , (R70-PO-R9), R60-CO- alqui lo de Cx-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de Cx-4, ( R70-PO-OR8 ) -alquilo de Cx_4 o (R70-PO-R8 ) -alqui lo de Cx_4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de Cx-4, bis- (R60-CO) -alquilo de d-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de Cx_4 o (R70-PO-R9)-alquilo de Cx-4, un grupo 2-oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-morfolinilo , que está sustituido en posición 4 con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de Cx- , R60-CO-alquilo de Cx_4,
(R70-PO-OR8 ) -alquilo de Cx-4 o ( R70- PO-R9 ) -al qui lo de
Cx-4, estando definidos R6 a R9 de como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-morfolini lo anteriormente mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, o
A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alcoxi de Cx-e, un grupo alcoxi de C2-6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de d-4, amino, alquilamino de Cx- , di- (alquilo de Cx-4 ) -amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor folino, piperazina, 4-(alquilo de Cx-4 ) -piperazina, homopiperazina o 4-(alquilo de C?- ) -homopiperazina, un grupo alcoxi de Cx_6 que está sustituido con un grupo R60-C0-, (R70-PO-OR8) o ( R70- PO-R9 ) - , un grupo cicloalcoxi de C4_7 o cicloalquilo de d-7-alcoxi de Cx-4, un grupo amino, alquilamino de d-4, di- (alquilo de Cx-4)-amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor fol ino , piperazina, 4-(alquilo de d-4 ) -piperaz ina , homopiperazina o 4- (alquilo de C?- ) -homopiperazina, un grupo 2-oxo-mor fol ino que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, C representa un grupo -O-alquileno de Cx-6, O-cicloalqui leño de d_7, -O-alquileno de Cx-3-cicloalquileno de C3_7. -O-cicloalquileno de C4_7-alquileno de Cx-3 u -O-alquileno de d-3- cicloalqui leño de C3-7-alquileno de Cx-3, estando enlazado el átomo de oxígeno del grupo precedentemente mencionado, en cada caso, con el heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de Cx-6 que está sustituido con un grupo R60-CO- o R60-CO-alqui lo de Cx-4, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior, un grupo -O-alquileno de C2-6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4, amino, alquilamino de Cx_4, di-(alquilo de Cx-.)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazina o 4-(alquilo de d-4)-piperaz ina, un grupo alquileno de Cx-6, un grupo -NR4-alqui leño de d-6, -NR4-cicloalquileno de C3-7, -NR4-alquileno de Cx-3 cicloalquileno de C3-7, -NR4-cicloalqui leño de C3-7, alquileno de d-3 o-NR -alqui len de d_3-cicloalqui leño de C3_7, -alquileno de Cx-3, o -NR4-alquileno de Cx-3-cicloalqui leño de C3-7-alquileno de d-3 mientras que la porción -NR4 de los grupos anteriormente mencionados en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, un átomo de oxígeno, estando este enlazado de un átomo de carbono del grupo D, o un grupo NR4, estando enlazado este con un átomo de carbono del grupo D y D representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5, (R70-PO-OR8) -alquilen-NRs o ( R 0-PO-R9 ) - al qui len-NR5 , en los que en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de Cx_2 o con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo de Cx-2, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con un grupo ReO-CO, ( R70-PO-OR8 ) , (R70-PO-R9) , ReO-CO-alquilo de d-4, bis- (R60-CO)-alquilo de Cx-4, (R70-PO-OR8 ) -alqui lo de d- o (R70-PO-R9) -alquilo de Cx-4, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo R 0 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, ( R7?-PO-OR8 ) , (R70-PO-R9) , ReO-CO-alquilo de d-4, bis- (R60-CO)-alquilo de d-4, ( R70-PO-OR8 ) -alquilo de Cx-4 o (R70-PO-R9) -alquilo de Cx_4, un grupo piperazina u homopiperazina, que en cada caso en posición 4 está sustituido con un grupo
ReO-CO-alquilo de Cx-4, bis- (R60-CO) -alquilo de Cx-4,
(R.O-PO-OR. ) -alquilo de Cx-4 o ( R70-PO-R9 ) -al qui lo de
un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo RXo, en donde los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo ReO-CO, (R PO-PO-OR8 ) , (R70-PO-R9) , ReO-CO-alquilo de d- , bis- (ReO-CO) -alquilo de Cx-4, (R70-PO-0R8) -alquilo de Cx-4 o (R70-PO-R9) -alquilo de d-4 , un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4, bis- ( R60-C0 ) -alqui lo de
C1-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de C1-4, o (R70-P0-R9)-alquilo de Cx-4 un grupo 2-oxo-morfolino que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-mor fol ini lo que en posición 4 está sustituido con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de Cx-4 R60-CO-alqui lo de C1-4, (R7O-PO- OR8)-alquilo de C?-4 o (R7O-PO-R9) -alquilo de Cx-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados es tan enlazados cada uno con un átomo de carbono del grupo C, o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alcoxi de Cx-6 un grupo alcoxi de Cx-6 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4, amino, alquilamino de C?-4 di- (alquilo de Cx-4) -amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor folino , piperazina, 4-(alquilo de C?-4) -piperazina, homopiperazina o 4- (alquilo de C?-4) -homopiperazina, un grupo alcoxi de Cx-6 que está sustituido con un grupo R60-C0-, (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), un grupo cicloalcoxi de Cx- , o cicloalquilo de d-7-alcoxi de Cx-4, un grupo amino, alquilamino de d-4, di- (alquilo de Cx-4)-amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor folino , piperazina, 4- (alquilo de Cx-4 ) -piperazina, homopiperazina o 4- (alquilo de C?-4) -homopiperazina, un grupo 2-oxo-mor fol ino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9 ) , o que al menos uno de los grupos A, B, C o D o
A junto con B o C junto con D contenga un grupo ReO-CO y adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, no estando enlazado el átomo de nitrógeno de esta función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático, estando definidos R4 a Rx0 en los grupos A a D son como se definieron precedentemente, particularmente estos compuestos, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que, Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o ar i lmetoxi , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, Rx junto con R2, si estos están unidos a átomos de carbono contiguos, representan un grupo CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rc Y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno , X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de C?-4,
-O-cicloalquileno de C4-7, -O-alquileno de d-3-cicloalquileno de C3-7, -O-cicloalquileno de C4-7-alquileno de Cx-3 u -O-alquileno de d-3-cicloalquileno de C3-7-alquileno de Cx-3, estando en cada caso enlazado el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C2-4 que, a partir de la posición 2, estando el átomo de oxígeno de los grupos -O-alquileno de C2-4 anteriormente mencionados enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, o un átomo de oxígeno, estando este enlazado con un átomo de carbono del grupo B, B representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5, (R70-PO-OR8 ) -alquilen-NRs o ( R70- PO-R9 ) - al qui 1 en-NR5 , en los que en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 4 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx_2 o con un grupo R6O-C0 o ReO-CO-alquilo de Cx-2, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-4, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4 , un grupo cicloalquilo de C3-6 o cicloalquilo de d-e-alquilo de Cx-3, , R7 y R8, que pueden ser iguales 0 diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-8 que, a partir de la posición 2, puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx- o di-(alquilo de Cx-4)-amino, o con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, en donde los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo N- (alquilo de d-2 ) -imino , un grupo cicloalquilo de C4-e, un grupo alquenilo de C3-5 o alquinilo de C3-5, no pudiendo estar enlazada la parte insaturada con el átomo de oxígeno, un grupo cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4 arilo, aril-alquilo de C1-4 o RgC0-0- ( RcCRf ) , en donde Re y Rf, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx_ y Rg representa un grupo alquilo de Cx-cicloalquilo de C3-6, alcoxi de d-4 o cicloalcoxi de
y R9 representa un grupo alquilo de C1-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con un grupo R60-CO, R60-CO-alquilo de C?-4 o bis- ( R60-CO ) -alqui lo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx.4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rx0 y , adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cílico con un grupo R60-CO, R60-CO-alqui lo de d-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rxo representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rx0 y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclicos con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?-4/ en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en cada caso en posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de C?-4, bis- (R60-CO) -alqui lo de C?_4, (R70-PO-ORB) -alquilo de d-4 o ( R70- PO-R9 )- alqui lo de C?- , en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u - homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de d-4 o bi s -( R60-CO )- alqui lo de Cx-4 y adicionalmente, en átomos de carbono cíclico, está sustituido con uno o dos grupos R60-CO o ReO-CO-alquilo de C?-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que está sustituido con un grupos R60-CO, R60-CO-alqui lo de d-4/ o bis- (ReO-CO) -alquilo de C?_4 en donde R& está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor folino , que está sustituido con dos grupos R60-CO, o R60-CO-alqui lo de C?-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio, estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono, con un grupo ReO-CO, ReO-CO-alquilo de Cx-4 o bi s -( R60-CO )- alqui lo de C?-4/ en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio, estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en átomos de carbono, con dos grupos ReO-CO o ReO-CO-alquilo de C?-4, en donde R6 Y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de C_._4/ bis- (R60-CO) -alquilo de C?-4, (R70-PO-OR8 ) -alquilo de d-4 o (R70-PO-R9)-alquilo de C?-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de C?_4 o bis- (R60-CO) -alqui lo de C?-4, estando sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados, en cada caso adicionalmente en átomos de carbono, con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO- al qui lo de C?-4, en donde R está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de C?-_, un grupo 2-oxo-morfolini lo , que está sustituido en posición 4 con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de C?-4 o R60-CO-alqui lo de C?-4, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, un grupo RnNR5, en el que R5 está definido como se ha mencionado en lo anterior y Rxx representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-4-ilo o 2-oxo- tetrahidropiran-5-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, o A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno , un grupo alcoxi de Cx_4, un grupo alcoxi de Cx-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx_4, amino, alquilamino de Cx-4, di- (alquilo de C?-4) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazina o 4-(alquilo de Cx-4)-piperaz ina , un grupo alcoxi de Cx_ que está sustituido con un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con el grupo RXo/ estando Rxo definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo R60-CO-, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4_7 o cicloalquilo de d-7-alcoxi de Cx_4, C representa un grupo -O-alquileno de Cx_4/ O-cicloalquileno de C4-7, -O- alquileno de Cx-3-cicloalquileno de C3-7, -O-cicloalquileno de C4-7-alquileno de Cx-3 u -O-alquileno de d-3-cicloalquileno de C3-7-alquileno de Cx-3, estando enlazado el átomo de oxígeno del grupo precedentemente mencionado, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -O-alquileno de C2.4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, estando enlazado el átomo de oxígeno de los grupos -O-alquileno de C2-4 anteriormente mencionados, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, o un átomo de oxígeno, estando este enlazado como un átomo de carbono del grupo D, D representa un grupo R60-CO alquilen-NR5 , (R70-PO-OR8 ) -alquilen-NR5 o ( R70-PO-R9 ) -al qui len-NR5 , en los que en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 4 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de Cx-2 o con un grupo R60-CO- o ReO-CO-alquilo de d-2, estando R5 a R9 definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con un grupo RßO-CO, R60-CO-alquilo de Cx-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de Cx-4, en donde Re está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rio y , adicionalmente está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, R60-CO-alqui lo de C?-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de C?-4 en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior , un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rio y adicionalmente está sustituido en átomos de carbono cíclico con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-4 , en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en cada caso en posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de C?-4, bis- (R60-CO) -alqui lo de d-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de d- o ( R70-PO-R9 ) - al qui lo de C1-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de C?-4 o bis- (ReO-CO) -alquilo de C?-4, y, adicionalmente está sustituido en átomos de carbono cíclico con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que en cada caso está sustituido con un grupo R60-CO, ReO-CO-alquilo de C?-4 o bis- (ReO-CO) -alquilo de d- , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fol ino , que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-C0-alqui lo de d-4/ en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo RXo, en donde los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo R60-CO, R60-C0-alqui lo de Cx-4 o bi s- ( R60-CO ) -alquilo de Cx-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio en donde los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en átomos de carbono con dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx_4/ en donde R6 y Rx0 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4 bis- ( R60-C0J -alqui lo de d-4, (R7O-PO-OR.) -alquilo de Cx-4, o (R70-PO-R9)-alquilo de Cx-4/ en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx_4 o bi s - ( R60-CO ) - al qui lo de d-4, en donde los anillos de 5 a 7 miembros anteriormente mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en átomos de carbono con uno o dos grupos R60-CO o R60-C0- al qui lo de Cx- , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor folino que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de Cx-2, un grupo 2-oxo-mor fol ini lo que en posición 4 está sustituido con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de Cx-4 o ReO-CO-alquilo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados están enlazados en cada caso con un átomo de carbono del grupo de C, un grupo RXXNR5, en el que R5 y R_? están definidos cerno se ha mencionado en lo anterior, o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo alcoxi de C__ que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?_4/ di- (alquilo de C_-4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazazino o 4-(alquilo de Ci-.)- piperaz ina , un grupo alcoxi de C?_4 que está sustituido con un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con el grupo Rio/ estando Rx0 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo R60-CO-, estando Re definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de d-7-alcoxi de Cx-4, con la condición de que al menos uno de los grupo es B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8 ) o (R70-PO-R9), o que al menos uno de los grupos B o D contenga un grupo 2-oxo- tetrahidrofuran-3- i lo , 2-oxo- tetrahidro furan-4-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-3-ilo, 2-oxo- tetrahidropiran-4-i lo o 2-oxo-t e t rahidropiran-5- i lo opcionalmente sustituido, o que al menos uno de los grupo es A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo ReO-CO y, adicionalmente, uno de los grupo es A, B, de C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, no estando enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático , en donde, con respecto a las partes de arilo que se mencionan en la definición de los grupos antes mencionados, se ha de entender un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con RX2, mono- o di-sus tituido con RX3, o monosustituido con RX2 y, adicionalmente, mono- o disustituido con RX3, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y RX2 puede representar un grupo ciano, alcoxicarbonilo de d-2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Cx-2, di- (alquilo de Cx-2)-aminocarboni lo , alqui losul feni lo de C?-2, alquilosulf inilo de Cx-2, alquilosul foni lo de Cx-2, hidroxi, nitro, amino, alquilamino de Cx-4 o di-(alquilo de Cx-4)-amino, y Rx3 puede representar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Cx-2, trifluorometilo o alcoxi de Cx-2, o dos grupos RX3, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden representar juntos un grupo alquileno de C3-5, metilendioxi o 1, 3-butadien-l, 4-ileno, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales .
Compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos son aquellos, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de C?_4 u-0-CH2-CH (OH) -CH, estando enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico,
B representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5, en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-CO o R60-CO-me t i lo , mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_-2 que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2_4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de C3-6 o cicloalquilmetilo de C3-ß/ y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_6/ ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexi lmet i lo , fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgC0-0- (ReCRf ) mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-4 Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de C?-4, ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de C?-4, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de d-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rio y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior,
Rio representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4 -bis- (ReO-CO) -alquilo de C?-4, (R.O-PO-OR. ) -me t ilo o (R70- PO-R9) -metilo, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RqCO-O- (ReCRf ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y R9 representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-2 y, adicionalmente, en un átomo de carbono del anillo, está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de C1-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?_2, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, ( R.O-PO-OR. ) -metilo o (R70-PO-R9) -metilo, en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-mor fol inilo , que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R60-CO-alqui lo de Cx-4, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2 -oxo-mor fol ini lo anteriormente mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, o un grupo RXXN (alquilo de Cx-2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo- tet rahidro furan- 3-ilo o 2-oxo- 1 e t rahidro furan- 4 -i lo , o A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi , un grupo alcoxi de Cx-2 que está sustituido con un grupo R60-CO-, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-e o cicloalquilo de C3-e alcoxi de Cx-3, C representa un grupo -O-alquileno de Cx- u -0-CH2-CH (OH) -CH2, estando enlazado el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, D representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5 , en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con un grupo R60-CO o R60-CO-me t i lo , estando R5 y R6 definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx_ 2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o ReO-CO-alquilo de d-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo ReO-CO o R60-CO- alqui lo de Cx-4, en donde R6 y Rxo están definidos como se ha mencionado en lo anterior , un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-4/ bis- (ReO-CO) -alquilo de C?-4/ (R70-PO-OR8 ) -metilo o (R 0-PO-Rg) -metilo, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de Cx-2 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de C?_4/ bis- (ReO-CO) -alquilo de C?-4, ( R70-PO-OR8 ) -metilo o (R7O-PO-R9 ) -metilo, en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor folino que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-mor fol inilo que en posición 4 está sustituido con un grupo metilo, etilo o ReO-CO-alquilo de C?-2/ estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-morfolinilo anteriormente mencionados están enlazados en cada caso con un átomo de carbono del grupo de C, un grupo RuN (alquilo de C?-2) en donde Rn representa un grupo 2 -oxo- tet rahidro furan- 3- ilo o 2-oxo- te t rahidrofuran- 4 -i lo , o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi , un grupo alcoxi de C?-2 que está sustituido con un grupo R60-CO-, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4_6 o cicloalquilo de d-e-alcoxi de C?-3, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8) o
(R70-PO-R9) , o que al menos uno de los grupos A, B, C o D o
A junto con B o C junto con D contenga un grupo RßO- CO y, adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, no estando enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . Compuestos de la fórmula general I muy particularmente preferidos son aquellos, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de C?-4 u-0-CH2-CH (OH) -CH2, estando enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, B representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5, en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 6 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-CO o ReO-CO-met ilo , mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-2, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de d-6 o cicloalquilmetilo de C3-6, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-ß, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexi lmet i lo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- (ReCRf ) , mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-4/ Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de Cl-4 / ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de Cl-4 / ciclopentiloxi o ciclohexiloxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO- al qui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior , un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rx0 y , adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-C0- a 1 qui lo de d-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rx0 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx_4/ bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, (R70-PO-OR8) -metilo o (R70-PO-R9 ) -met i lo , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, R-7 y R8/ que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-O- (ReCRf ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y R9 representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de d-2, y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico, está sustituido con uno grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior , un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, estando Re definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de d-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, ( R70-PO-OR8 ) -metilo o (R-7O-PO-R9 ) -met ilo , en donde Rs a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-morfolinilo , que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o ReO-CO-alquilo de Cx_2, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-morfolini lo anteriormente mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, un grupo RuN ( alquilo de d-2) en donde Rp representa un grupo 2-oxo- tetrahidrofuran-3- ilo o 2-oxo- 1 et rahidro furan- 4 - i lo , y C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-me toxi-etoxi , cicloalcoxi de C -6 o cicloalquilo de d-ß-alcoxi de
Cl-3 / en particular aquellos compuestos, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Rx y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi , cicloalcoxi de C4-6 o cicloalquilo de C3-6-alcoxi de
C representa un grupo -O-alquileno de Cx_4 u -0-CH2-CH ( OH ) -CH2- , estando enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico,
D representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5, en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-CO o
ReO-CO-met ilo , mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-2, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de d-ß o cicloalquilmet ilo de C3-e, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-6/ ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexi lmet i lo , fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCRf ) mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-4, Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de Cx-4/ ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de d-4, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Ci-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?_2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO-al qui lo de C?-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rio representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4, bis-(R60-CO) -alquilo de C?_4, ( R70-PO-OR8 ) -met i lo o (R70-PO-Rg) -metilo, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, R7 y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- (ReCRf ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y R9 representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de Cx-2 y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico, está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior , un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo 0 piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de d-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, ( R70-PO-OR8 ) -metilo o ( R70-PO-Rg ) -met i lo , en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-mor fo 1 ino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2 -oxo-mor fol ini lo , que está sustituido en posición 4 con un grupo metilo, etilo o R60-CO-alquilo de Cx_2, estando definido R6 como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-mor fol ini lo anteriormente mencionados en cada caso, con un átomo de carbono del grupo C, o un grupo RXXN (alquilo de Cx-2) en donde Rxx representa un grupo 2 -oxo- te t rahidro furan- 3-ilo o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . Compuestos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general I más preferidos son, sin embargo, aquellos en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno , X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de Cx-4 u-0-CH2-CH ( OH ) -CH2 , estando enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico,
B representa un grupo ReO-CO-CH2-NR5 , e? donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, que puede estar sustituido con un grupo ReO-CO, o un grupo alquilo de C2-4 sustituido a partir de la posición 2 hacia delante mediante un grupo hidroxi, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina, que en posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-CH2 o bis- ( R60-CO ) -alquilo de C?_3, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-CH2, estando R6 definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor fo 1 ino el cual pude estar sustituido por uno o dos grupos metilo, o un grupo RxxN(alquilo de Cx-2) en donde Rn representa un grupo 2-oxo- te t rahidro furan- 3- i lo o 2-oxo- tetrahidrofuran-4-ilo, y C y D representan juntos un grupo metoxi, cicloalcoxi de d-ß o cicloalqui lme toxi de C3-6 estos compuestos particulares en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3 mientras que Ri y 2 que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno , X representa un átomo de nitrógeno, A y B juntos representan un grupo cicloalcoxi de -e o cicloalqui lme toxi de C3-e C representa un grupo -0-CH2-CH2, estando enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos anteriormente mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, D representa un grupo R60-CO-CH2-NR5, en donde R5 representa un grupo alquilo de C2-4 sustituido a partir de la posición 2 hacia delante mediante un grupo hidroxi, y R6 representa un grupo metilo o etilo, un grupo 2-oxo-morfolino el cual pude estar sustituido por uno o dos grupos metilo, o un grupo RxxN(alquilo de Cx-2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo- tetrahidro furan-3- i lo o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, sus tautómeros sus estereoisómeros y sus sales . A modo de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I muy pre feridos : (1) 4- (3-cloro-4-fluorofenila ino) -6- { 3- [4- (metoxicarbonilmetil) -l-piperazinil] propiloxi } -7 -metoxi- quinazo lina, (2) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -6- (2-(4- [ (etoxicarbonil)metil]-piperazin-l-il}etoxi) -7-metoxi-quinazolina, (3) (S) -4- [ (3 -b omo fenil) amino] -6- [3- (2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il) propiloxi] -7-metoxi-quinazol ina, ( 4 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(3-{4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-l-il}-2-hidroxi-propiloxi) -7-metoxi-quinazolina, (5) (S) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil] -pirrolidin-2-il} metoxi) -7-metoxi-quinazolina y (6) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(2-(4-[l,2-bis (metoxicarbonil) etil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-metoxi-quinazol ina , y así como sus sales. Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos : a) reacción de un de compuesto de la fórmula general en donde
a\ / b
Ra a Rd/ C, D y X están definidos como se ha mencionado en lo anterior y
j** Mm*?A?.
U representa un átomo de oxígeno o un grupo R4N, estando definido R como se ha mencionado en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general
Z_- A'- B , , (III) en donde B está definido como se ha mencionado en lo anterior A' representa una de las partes alquileno, cicloalquileno, alqui len-cicloalquileno , cicloalqui len-alqui leño o alqui len-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y anteriormente mencionados para el grupo A, que están enlazados con los heteroaromáticos a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR4 , y Zx representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosul foni loxi o p-toluensulfoniloxi . La reacción se lleva a de cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benz eno/ te trahidro furano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2 -dime ti laminopiridina, en presencia de N-e ti 1-di isopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o solución de hidróxido de sodio convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 150°C. b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde Ra a Rd, A, B y X están definidos como se ha mencionado en lo anterior y W representa un átomo de oxígeno o un grupo R4N, estando definido R4 como se mencionó en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general Z2- C '- D , (V) en donde D está definido como se ha mencionado en lo anterior, C' representa uno de los grupos alquileno, cicloalquileno, alqui len-cicloalqui leño, cicloalquilen-alquileno o alqui len-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidos y mencionados precedentemente para el grupo de C, que están enlazados con el heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR4, y Z2 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo me t anosul foniloxi o p-toluensul foni loxi . La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofuran, benceno/ tet rahidro furan o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2-dimet ilaminopiridina , en presencia de N-et i 1-di isopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución de hidróxido de sodio o en presencia de un alcóxido de metal álcali o alcalino-térreo tal como etóxido de sodio o terbutóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150°C. c) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que A está definido como se ha mencionado en lo anterior, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo NR4 : se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde
Ra a Rd, C, D y X están definidos como se ha mencionado en lo anterior y A" presenta los significados mencionados precedentemente para A, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 y Z3 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo ; cloro o bromo, un grupo metansul foni laxi o p-toluensulfoniloxi o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de oxígeno, con un compuesto de la fórmula general H- B , (VII) en donde B está definido como se ha mencionado en lo anterior . La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, etanol, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2-dimeti laminopiridina, en presencia de N-e ti 1-di isopropi lamina (base de Hünig) , pudiendo servir estas - bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución de hidrógeno de sodio o en presencia de un alcóxido de metal álcali o alcalino-térreo tal como etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 150°C. d) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que C está definido como se mencionó en lo anterior, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 : se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde C " presenta los significados mencionados en lo anterior para C, con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 y Z4, representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo me tansul foni laxi o p-toluensul foni loxi o, junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de oxígeno, con un compuesto de la fórmula general H - D , (IX) en donde D está definido como se mencionó en lo anterior . La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, etanol, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ te t rahidro fur ano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2-dimet i laminopir idina , en presencia de N-eti 1-di i sopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución de hidróxido de sodio o en presencia de un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo tal como etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150°C. e) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que B representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5, en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx-2 o con un grupo R60-C0 o ReO-CO-alquilo Cx-2, un grupo piperazina u homopiperazina sustituido en posición 4 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4 o bi s- ( R60-CO )- alqui lo de Cx- o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de Cx-4 o bis- ( R60-CO) -alquilo de Cx-4, estando en cada caso R5 y Re definidos como se mencionó en lo anterior: se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
:?) Ra a Rd, A, C, D y X están definidos como se mencionó en lo anterior y B' representa un grupo R5NH, en el que R5 está definido como se mencionó en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, con un compuesto de la fórmula general
R60-CO-alquilen-Z5 , (XI) en donde la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO- al qui 1 o de C?-2, estando R6 en cada caso definido como se mencionó en lo anterior, y Z5 representa un grupo intercambiable tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi sustituido, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo met i 1 sul foni loxi , propi lsul foni loxi , fenilsulfoniloxi o benci 1 sul foni laxi . La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ te t rahidro fur ano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o N-et i 1-di isopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución de hidróxido de sodio convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150°C . f) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que D representa un grupo ReO-CO-al qui len-NR5 , en el que la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de d-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, un grupo piperazina u homopiperazina sustituido en posición 4 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4 o bi s- ( R60-CO) -alqui lo de Cx_4 o un grupo pirrolidinilo, p.iperidini lo o hexahidroazepinilo sustituido en posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de Cx_4, estando en cada caso R5 y Re definidos como se mencionó en lo anterior: se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde Ra a Rd, A a C y X están definidos como se mencionó en lo anterior y D' representa un grupo R5NH, en el que R5 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazina u homopiperazina no sustituido en posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en posición 1, con un compuesto de la fórmula general
R60-CO-alquilen-Z5 , (XI) en donde la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx_2 o con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, estando R6 en cada caso definido como se mencionó en lo anterior, y Z5 representa un grupo intercambiable tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi sustituido, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo me ti 1 sul foni loxi , propi 1 sul foni laxi , feni 1 sul foni laxi o benci 1 sul foni loxi . La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o N-e ti 1-di i sopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución de hidróxido de sodio convenientemente a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 150°C.
g) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R6 a R8 representan un átomo de hidrógeno: Transformación de un compuesto de la fórmula general
Ra R_
en donde Ra a R , A, C y X están definidos como se mencionó en lo anterior, B" y D" presentan los significados mencionados precedentemente para B y D, con la condición de que al menos uno de los grupos B " o D" contenga un grupo R60-CO, (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), en que R9 está definido como se mencionó en lo anterior y de que al menos uno de los grupos R6 a R8 no represente un átomo de hidrógeno, mediante hidrólisis, tratamiento con ácidos, termólisis o hidrogenólisis, en un compuesto de la fórmula general I, en la que al menos uno de los grupos R6 a R8 representa un átomo de hidrógeno.
La hidrólisis se lleva a cabo, convenientemente, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, acetato de etilo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua/ i sopropanol , metanol, etanol, agua/ tetrahidrofurano o agua dioxano, a temperaturas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Si B" o D" en un compuesto de la fórmula X contiene, por ejemplo, el grupo ter-but i loxicarboni lo , entonces el grupo ter-butilo se puede separar también por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, opcionalmente en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas entre O y 60°C, o también térmicamente, opcionalmente en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano y, preferiblemente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluensul fónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, prefe iblemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, por ejemplo a temperaturas entre 40 y 120°C. En el caso de las condiciones precedentemente mencionadas, grupos N- ter-but i loxicarboni lamino o N-ter-but iloxicarbonilimino opcionalmente presentes se pueden transformar en los correspondientes grupos amino o imino ' Si B" o D" en un compuesto de la fórmula X contiene, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, entonces el grupo bencilo se puede desdoblar también en forma hidrogenólica, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio/carbono en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano o .dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas entre O y 50 °C, por ejemplo a temperatura ambiente, y a una presión de hidrogeno de 1 a 5 bares. En el caso de la hidrogenólisis pueden transformarse al mismo tiempo otros grupos, por ejemplo un grupo nitro en un grupo amino, un grupo benciloxi en un grupo hidroxi y un grupo N-benci lamino , N-benci 1 imino , N-benci loxicarboni lamino o N-benciloxicarbonilimino en un correspondiente grupo amino o imino. Si, de acuerdo con la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo carboxi o hidroxi fos forilo , entonces este se puede transformar, mediante esterificación, en un correspondiente éster de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, en el que B o D representan un grupo N- ( 2 -hidroxiet il ) -glicina o N- ( 2-hidroxie t i 1 ) -gl icinés t er opcionalmente sustituido, entonces este se puede transformar, mediante ciclización, en un correspondiente compuesto de 2 -oxo-mor folino La esterificación subsiguiente se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ tetrahidrofurano o dioxano o, de manera especialmente ventajosa, en un alcohol correspondiente, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o en la presencia de un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimet i lcloros i laño , ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodi imida, N,N'-diciclohexilcarbo-diimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzo-triazol, y opcionalmente en presencia además de 4-dimetilaminopiridina, N, N * -carbonildiimidazol o tri fenil fos fina/ te tracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre O y 150 °C, preferentemente a temperaturas entre O y 80 °C. La formación subsiguiente de éster puede efectuarse también mediante se hace reaccionar un compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxi fos forilo , con un halogenuro de alquilo correspondiente . La ciclización subsiguiente se lleva opcionalmente a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico, a temperaturas entre -10 y 120 °C.
En las reacciones antes descritas, grupos reactivos opcionalmente presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, fosfono, O-alqui 1 - fos fono , amino, alquiloamino o imino, son protegidos durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que son vueltos a eliminar después de la reacción. Por ejemplo, como grupos protectores para un grupo hidroxi entran en consideración el grupo trimet ilsililo, acetilo, benzoilo, metilo, etilo, ter-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como grupos protectores para un grupo carboxi entran en consideración el grupo t r ime t i ls il i lo , metilo, etilo, ter-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como grupos protectores para un grupo fosfono entran en consideración un grupo alquilo tal como el grupo metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, el grupo fenilo o bencilo, y como grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración el grupo formilo, acetilo, tri fluoroacet i lo , etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibenci lo o 2 , 4 -dime toxibenci lo , y para el grupo amino entra adicionalmente en consideración el grupo ftalilo.
La eventual eliminación subsiguiente de un grupo protector utilizado se efectúa por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol /agua, ácido acético/ agua , tet rahidro furano/agua o dioxano/ agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o bien en presencia de una base de metal álcali tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o bien de manera aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimet ilsilano, a temperaturas entre 0 y 120 °C, preferentemente a temperaturas entre 10 y 100 °C. Sin embargo, la eliminación de un grupo bencilo, me toxibenci lo o benciloxicarbonilo se efectúa, por ejemplo, hidrogenol í ticamente , por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, opcionalmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre O y 100 °C, pero preferentemente a temperaturas ambientes entre 20 y 60 °C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferentemente de 3 a 5 bares. No obstante, la eliminación de un grupo 2 , -dime toxibenci lo se efectúa preferentemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La eliminación de un grupo ter-butilo o ter-but i loxicarboni lo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter. La eliminación de un grupo tr i f luoroacet i lo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120 °C, 0 mediante tratamiento con una solución de hidróxido de sodio opcionalmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre O y 50 °C . La eliminación de un grupo ftalilo se efectúa preferentemente en presencia de hidracina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-but i lamina , en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50 °C.
La eliminación de sólo un grupo alquilo de un grupo 0, 0 ' -dialqui 1 fos fono se efectúa por ejemplo con yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona, e ti 1-me ti Ice tona , acetonitrilo o dimetilformamida, a temperaturas entre 40 y 150 °C, pero preferentemente a temperaturas entre 60 y 100 °C. La eliminación de los dos grupos alquilo de un grupo 0, 0 ' -dialqui 1 - fo s fono se efectúa por ejemplo con yodotrimet i ls ilano , bromotrimeti 1 s i laño o clorotrimet ils ilano/yoduro de sodio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo
0 acetonitrilo, a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pero preferentemente a temperaturas entre 20 y 60 °C. Además, los compuestos de la fórmula general
1 obtenidos, tal como ya se ha mencionado en lo anterior, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o dias t ereosiómeros , así, por ejemplo, se pueden separar mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y se pueden separar en sus enantiómeros compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I que se presentan como racematos, se pueden separar por métodos en si conocidos en sus antípodas ópticas (véase Allinger, N.L., and Eliel, E.L., in "Topics in S tereochemis try " , volumen 6, Wiley ínte science , (1971)), y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar en virtud de sus diferencias físico-química, por métodos en si conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en caso de que se presenten en forma racémica, pueden ser separados a continuación en los enantiómeros, tal como se ha mencionado antes. La separación en enantiómeros se efectúa preferentemente mediante separación en columna sobre fases quirales o bien mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, o bien mediante reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, éteres o amidas, en especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla salina o derivado diastereoisómero obtenido de este modo, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, con lo cual, a partir de las sales o derivados diastereoisómeros puros se pueden liberar los antípodas libres mediante la acción de agentes apropiados. Son ácidos ópticamente activos especialmente usuales, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoil tartárico , ácido di-o- tolil tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosul fónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-) -mentol, y como grupo acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-) -ment i laxi -carboni lo. Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden ser transformados en sus sales, y especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para ello entran en consideración como ácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico . Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en caso de que contengan un grupo carboxi, hidroxi fosforilo, sulfo o 5- te t razol ilo , pueden ser transformados a continuación, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, y especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente tolerables. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciciohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Los compuestos de las fórmulas general II a XIII utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos en la bibliografía, o bien se obtienen por procedimientos conocidos en la bibliografía (véanse los Ejemplos I a IX) . Tal como se ha mencionado ya en lo anterior, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor sobre la transducción de señales mediada por receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF-R), pudiendo realizarse este efecto, por ejemplo, por una inhibición de la fijación de ligandos, de la dimerización de receptores, o de la tirosina quinasa misma. Es posible, además, que la transmisión de señales quede bloqueada en componentes situados más abaj o . Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se ensayaron de la manera siguiente: La inhibición de la transmisión de señales mediada por EGF-R puede detectarse, por ejemplo, con células que expresan el EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferación dependen de la es t imulacióon mediante EGF o bien TGF-alfa. En este caso se utilizo una línea celular dependiente de inter leuquin-3- ( IL-3 ) , de origen de murina, que había sido modificada genéticamente de manera tal que expresaba EGF-R humano funcional. Por tanto, la proliferación de estas células, denominadas F/L-HER C, puede ser estimulada o bien por IL-3 de ratón o bien por EGF (véase von Rüden T., et. al. in EMBO J. 1_, 2749-2756 (1988) y Pierce, J.H., et al., in Science 239, 628-631 (1988)) . Sirvió como material de partida para las células F/L-HER C la línea celular FD C-Pl, cuya obtención ha sido descrita por Dexter, T.M., et al.in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) . No obstante, también pueden utilizarse de manera alternativa células dependientes de otro factor de crecimiento (véase por ejemplo Pierce, J.H., et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70_, 57-67 (1992) and Alexander, W.S., et al. in EMBO J. 1_0, 3683-3691 (1991)) . Para la expresión del CADN de EGF-R humano (véase Ullrich, A., et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Ruden, T., et al., EMBO J. 1_, 2749-2756 (1988), excepto que el vector retroviral LXSN (véase Miller, A.D. et al. in Biotechniques 1_, 980-990 (1989)), se utilizó para la expresión del EGF-R cDNA y se utilizó como célula de empaquetamiento la línea GP+E86 (véase Markowitz, D., et al. in J. Virol. 62 , 1120-1124 (1988) . El ensayo se realizó de la manera siguiente: Se cultivaron a 37 °C y 5% de C02 células F/L-HERc en medio RPMI/1640 ( BioWhi 11aker ) , suplementado con suero fetal de bovino al 10% (FCS,
Boehringer Mannheim), glutamina 2 mM ( BioWhi tt aker ) , antibióticos estándar, y EGF humano 20 ng/ml
(Promega) . Para investigar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se cultivaron 1.5 x 104 células por pozo, por triplicado, en placas de 96 pozos, con el medio anteriormente indicado (200 µl), estimulándose la proliferación de las células con cualquier EGF (20 ng/ml), o IL-3 murino. El IL-3 utilizado fue obtenido de sobrenadantes de cultivo de la línea celular X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 1_8_, 97-104 (1988)) . Se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO) de 100% los compuestos de acuerdo con la invención, y se añadieron a los cultivos en distintas concentraciones, ascendiendo la concentración máxima de DMSO a 1%. Se incubaron los cultivos durante 48 horas a 37 °C. Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se midió el número relativo de células en unidades de O.D utilizando el Ensayo de Proliferación Celular no Radiactivo de Cell Titer 96™ AQueous (Promega) . El número relativo de células se calculó como un porcentaje del control (células F/LHERc sin inhibidores), y la concentración de sustancia activa la cual inhibe la proliferación de las células al 50% (Ido) se derivó a partir del mismo. En este caso se obtuvieron los siguientes resultados: Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I inhiben, por tanto, la transducción de señales mediante tirosina quinasas, tal como se ha demostrado en el ejemplo del receptor humano de EGF, y por consiguiente son útiles para el tratamiento de procesos pa to f i s iológicos que son producidos por una sobrefunción de tirosinaquinasas . Por ejemplo, son estos tumores benignos o malignos, en especial tumores de origen epitelial y neuroepi t e 1 i al , me tas tasi sación y la proliferación anormal de células endotelial vasculares
( neoangiogenes i s ) . Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también para la prevención y tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, que cursan con una producción de mucosidad incrementada o modificada, que es producida por estimulación de tirosinaquinasas, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica, asma, bronquiect asias , rinitis o sinusitis alérgicas o no alérgicas, fibrosis quística, deficiencia de al-ant i tripsina , o tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, y vías respiratorias hiperreac t ivas . Los compuestos son también apropiados para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y la vesícula biliar, que van acompañados de una actividad alterada de las tirosinaquinasas, como ocurre, por ejemplo, en alteraciones inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y ulceras del tracto gastrointestinal, como ocurre en enfermedades del tracto gastrointestinal que está asociada con una secreción incrementada, tales como la enfermedad de Menetrier, adenomas de secreción y el síndrome de perdida de proteína, además para el tratamiento de pólipos nasal y pólipos del tracto gastrointestinal de diverso origen tal como, por ejemplo, pólipos vellosos o adenomatosos del intestino grueso, pero también pólipos en Polyposis coli familiar, pólipos del intestino síndrome de Gardner, pólipos en todo el tracto gastrointestinal síndrome de Peutz-Jeghers, pseudopó 1 ipo s inflamatorios, pólipos juveniles, colitis cística profunda y pneumatosis cistoide intestinal. Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades renales, en especial en el caso de alteraciones císticas tales como en el caso de riñones quísticos, para el tratamiento de quistes en riñones, que pueden ser de origen idiopático o que se manifiestan en síndromes tales como, por ejemplo, esclerosis tuberculosa, en síndrome von Hippel-Lindau, en ne fronop t i s is y riñon esponjoso, así como de otras enfermedades que son causadas por una función aberrante de tirosinaquinasas, tales como, por ejemplo, hiperprol i feración epidérmica (psoriasis), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmune, hiperprol i feración de células hematopoyéticas, etc. En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser aplicados, solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia tumoral, en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos antitumorales, por ejemplo en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo etoposido), inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina), compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cisplatino, ciclofosfamida, adr iamicina ) , antagonistas de hormonas (por ejemplo tamaxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU etc.), citoquinas (por ejemplo inter feronas ) anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias se pueden administrar estos compuestos solos o en combinación con otros agentes terapéuticos de las vías respiratorias, tales como, sustancias secre tol í ticas , broncolítica y/o actividad antiinflamatoria. Para el tratamiento de enfermedades en la región del tracto gastrointestinal, pueden administrarse asimismo estos compuestos solos o en combinación con sustancias que influyen en la motilidad o en las secreciones, o sustancias antiinflamatoria. Estas combinaciones pueden ser administradas de manera simultanea o secuencialmente . La aplicación de estos compuestos, ya sea solos o en combinación con otras sustancias activas, puede realizarse por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, int rarrectal , intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por vía transdérmica u oral, siendo apropiadas para la inhalación, en especial, formulaciones en aerosol. En la aplicación farmacéutica, los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados por regla general en vertebrados de sangre caliente, en especial en seres humanos, en dosificaciones de 0.01-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.1-15 mg/kg. Para la administración son formulados con uno o más portadores y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/ sorbitol, agua/pol ieti lengl icol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa, o sustancias que contienen grasas, tales como grasa consistente, o mezclas apropiadas de los mismos, son elaborados para dar preparaciones galénicas usuales tales como tabletas simples o cubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, atomizadores o supositorios. Los siguientes Ejemplos deben explicar con más detalle la presente invención, sin limitarla: Preparación de los compuestos de partida:
Ejemplo I 4- (3-cloro-4 -fluorofenilamino) -6- [3- (4-tere . -buti loxicarbonil -piperazina) -propiloxi ]-7-metoxi -quinazolina
500 mg de 4 -( 3-cloro- 4 - fluoro feni lamino )- 6-hidroxi-7 -me toxi-quinazolina , 600 mg de l-[3-(metanosulfoniloxi) propil] -4-terc. -buti loxicarboni 1-piperazina (preparada por reacción de l-(3-hidroxipropil) -4 -tere. -buti loxi carboni lpiperaz ina con anhídrido de ácido metanosulfónico en presencia de trietilamina) y 520 mg carbonato de potasio se agitan en 20 ml de dimetilformamida durante 8 horas a 80° C. Se añaden otros 300 mg del compuesto de piperazina y se agita todavía durante 4 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo. Rendimiento: 700 mg (82% del teórico), Valor de Rf : 0.29 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa: (M-H)" =544, 546 Análogamente al Ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-(3-cloro-4-fluorofeni lamino ) - 6- [3- ( 1-ter. buti loxi carboni 1 -4 -piperdinil) -propiloxi] - 1 -metoxi -quina zol ina Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) (2 ) (S) -4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-{ [1- (ter.butiloxicarbonil) -pirrolidin-2-il]metoxi}-7-me toxi -quina zol ina Punto de fusión: 178 °C Espectro de masa (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]' (3) (R) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- { [ 1- ( ter. buti loxicarboni 1) -pirrol idin-2-il] metoxi}- 7-metoxi- quina zol ina Valor Rf: 0.65 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 528, 530 [M]+ (4) (S) -4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [1- (ter.butiloxicarbonil) -pirrolidin-2-il] -metoxi }-7 -ciclopent i loxi -quina zol ina Valor Rf : 0.76 (gel de sílice, cloru.o de me t i leno/me taño 1 / amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 555, 557 [M-H]" (5) (S) -4- [ (3-cloro-4-f luoro-f enil) amino] -6- { [1- (ter. butiloxicarbonil) -pirrolidin-2-il] -metoxi } -7 -ciclopent i lme toxi -quina zol ina Punto de fusión: 210-211.5 °C Espectro de masa (ESI") : m/z = 569, 571 [M-H] "
Ejemplo II 4- (3-cloro-4 -fluorofeni lami no ] -6- [3- ( 1-piperazinil) -propiloxi] -7 -me oxi -quinazolina 600 mg de 4 -( 3- cloro- 4 - f luoro feni 1 amino )- 6- [3- (4-ter.butiloxicarbonilpiperazino) propilaxi] -7 -me toxi -quinazol ina en 5 ml cloruro de metileno se mezclan con 1.5 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por evaporación y se combina con NaOH 2N. Se separa por decantación del residuo pegajoso y el residuo se recoge en metanol, se concentra por evaporación y es triturado con dietiléter. Rendimiento: 280 mg (50% del teórico), Valor de Rf: 0.49 (óxido de aluminio; acetato de et i lo/me tanoi / amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0.1) Espectro de masa: (M+H)+ 446, 448 Análogamente al Ejemplo II, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- (3-cloro-4-fluorofenil a ino) -6- [3- (4-piperidinil) propiloxi] -7 -metoxi -quina zol ina Valor de Rf: 0.33 (óxido de aluminio; acetato de et i lo/metanol /amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0.1) Espectro de masa: (M+H)+ = 445, 447 (2) (S)-4-[ (3-bromo fenil) amino] -6-[ (pirrolidin-2-il) metoxi] -7 -me toxi -quina zol ina Punto de fusión: 143 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 429, 431 [M+H] t (3) (R) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [ (pirrolidin-2-il) metoxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; acetato de et ilo/metanol/amoní acó acuoso concentrado = 9:1:0.1)
(4) (S) -4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (pirrolidin-2-il] -metoxi] -7-ciclopentiloxi-quinazol ina Valor Rf: 0.18 (gel de sílice, cloruro de met i leno/metanol/ amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 455, 457 [M-H]~ (5) (S ) -4- [( 3-cloro-4-f luoro-f enil ) amino] -6- [ (pirrol idin-2-il] -metoxi }-7-ciclopent ilmetoxi-quinazol ina Valor Rf : 0.36 (gel de sílice, cloruro de me t i leno/metanol/amoní acó acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 471, 473 [M+H] +
Ejemplo III N- (3-bromopropil ) sarcosina etiléster y N-(3-cloropropil ) -sarcosina etiléster A 2.4 g de clorhidrato de sarcosina etiléster y 6 ml de N-e til-di i sopropi lamina en 50 ml de acetonitrilo se añaden gota a gota 6.9 ml de 1,3-dibromopropeno en 20 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante una noche a la temperatura ambiente, se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 9:1) . Rendimiento: 0,77 g, Valor de Rf: 0.80 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa: M+ = 237; 239 y 193, 195 Análogamente al Ejemplo III, se obtienen los siguientes compuestos: (1) ( S ) -N- ( 3-bromopropi 1 ) prol ina metiléster y ( S ) -N- ( 3-cloropropi 1 ) pro 1 ina metiléster Valor de Rf: 0.84 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 249, 251 [M]+ y
205, 207 [M]+ (2) ( R) -N- ( 3-bromopropi 1 ) prol ina metiléster y (R) -N- ( 3-cloropropil ) prolina metiléster y Valor de Rf: 0.84 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 249, 251 [M]+ y 205, 207 [M]+
Ejemplo IV 4 - [ (3 -bromofenil ) amino] -6- (2 -brometoxi ) -7 -metoxi -quinazolina A 3.50 g de 4 - [ ( 3-bromo feni 1 ) amino ] - 6-hidroxi-7 -me toxi-quinazol ina en 350 ml de dimetilformamida se añaden 7.00 g carbonato de potasio y 8.70 ml de dibromoetano . La mezcla de reacción se agita durante dos horas a 85 °C. A continuación, la mezcla se concentra por evaporación y el residuo oleoso se mezcla agitando con metanol. El precipitado amarillo pálido resultante se filtra con succión y se seca. Rendimiento: 3.70 g (81% del teórico), valor Rf: 0.44 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de . asa (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H] + Análogamente al Ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino)-6-[2-bromo-etoxi ) -7-ciclopentiloxi-quinazolina Valor de Rf: 0.74 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/me tanoi/ amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa: (ESI~) : = m/z = 478, 480, 482 [M-H]" (2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino ) - 6-ciclopentiloxi-7- (2 -bromo- etoxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/me tanoi /amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : = m/z = 478, 480, 482 [M-H] "
Ejemplo V 4 - [ (3 -bromofenil ) amino ] -6-hidroxi-7 -metoxi -quinazol ina 34.50 g de 4 - [ ( 3 -bromo f eni 1 ) amino ] - 6-me t i lcarboni loxi-7 -me toxi-quinazol ina en 350 ml de etanol se mezclan con 35 ml de una solución de hidróxido de sodio al 40%. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentra, el residuo se recoge en agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se filtra con succión y se seca con el secador de aire circulante a 50 °C durante una noche. Rendimiento: 28.30 g (92% del teórico), punto de fusión: 299 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 346, 348
[M+H] + Análogamente al Ejemplo V, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino) -6-benciloxi-7-hidroxi-quinazolina (la reacción se lleva a cabo con concentración acuosa en metanol) . Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa: (ESI+ ) : = m/z = 396, 398, [M+H]+ (2) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino)-6-ciclopent i loxi -7 -hidroxi - quina zo 1 ina (la reacción se lleva a cabo con amoníaco acuoso concentrado en metanol ) .
Valor de Rf: 0.53 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/me tanoi / amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI+) : = m/z = 374, 376, [M+H]+
Ejemplo VI 4 - [ (3-bromo enil ) amino] -6-metiIcarboniloxi -7 -metoxi -quinazolina A 30.00 g de 4 - cloro- 6-me t i 1 carboni 1 axi - 7 -me toxi-quinazolina en 600 ml de isopropanol se añaden 13.0 ml de 3-bromoani 1 ina . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente cuatro horas. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtra con succión, se continua lavando a fondo con isopropanol frío y se seca. Rendimiento: 34.57 g (75% del teórico), punto de fusión: 238 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 388, 390
[M+H] + Análogamente al Ejemplo VI, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino ) - 6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-quinazolina Punto de fusión: 267-268 °C Espectro de masa: (ESI+): = m/z = 438, 440 [M+H] + (2) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino)-6-ciclopenti loxi- 7 -met i 1carboni loxi-quinazolina Valor de Rf : 0.73 (gel de sílice, cloruro de met ileno/metanol/amoní có acuoso concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI+) : = m/z = 416, 418 [M+H]+
Ejemplo VII 4 - [ ( 3 -bromofenil ) amino ] - 6 -oxi rani lmetoxi -7 -metoxi -quinazol ina A 5.00 g de 4 - [ ( 3 -bromo feni 1 ) amino ] - 6-hidroxi- 7 -me toxi-quinazolina y 4.75 g carbonato de potasio en 50 ml de dimetiisulfóxido se añaden 1.50 ml de epibromohidrina. La mezcla de reacción se agitó durante dos días a 50 °C. A continuación, se diluye con aproximadamente 150 ml de agua y se agita durante otras dos horas. El precipitado resultante se filtra con succión y se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 850 mg (15% del teórico) , punto de fusión: 230-245 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 402, 404
[M+ H]
Ejemplo VIII Diclorhidrato de dimetil 2- (piperazin-1-il) -succinato 8.70 g de dimetil 2 - ( 4 -benci 1-piper a z in- 1 -il ) -succinato se hidrogenan a temperatura ambiente en una mezcla de 100 ml de metanol y 4.50 ml de ácido clorhídrico concentrado en presencia de 4.00 g de paladio (al 10% sobre carbón activo), hasta que se haya recuperado la cantidad calculada de hidrógeno (aproximadamente una hora) . A continuación, el catalizador se elimina por succión filtrando y el filtrado se concentra por evaporación. Queda un sólido blanco a modo de gel. Rendimiento: 4.18 g Valor Rf: 0.80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetoni tri lo/ agua/ ácido trifluoroacético = 1:1:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 231 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo VIII se obtiene el siguiente compuesto: (1) D? -lorhidrato de dimetil de 3- (piperazin-1-il) -glutarato Valor Rf: 0.80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 1:1:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 254 [M+H]+ Ejemplo IX Dimetil 2- (4 -bencil-piperazin-1 -il ) -succinato A 10.0 ml de N-benci 1 -pipera z ina en 15 ml de dioxano se añaden 7.22 ml de maleato de dimetilo ácido maleico. La mezcla de reacción se agita durante media hora a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calienta a reflujo todavía durante aproximadamente tres horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. Queda un aceite naranja-amarillo que cristaliza a fondo lentamente. Rendimiento: 21.3 g (producto sin purificar), Valor Rf: 0.85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.5) Espectro de masa (El) : m/z = 320 [M]+ Análogamente al Ejemplo IX se obtiene el siguiente compuesto: (1) dimetil 3- ( 4 -benci 1-piper a z in- 1 - i 1 ) -glutarato ( reacción con dime t i lglut aconato ) Valor Rf: 0.49 (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (El) : m/z = 334 [M]+
Ejemplo X 4- [ (3-Cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-hidroxi-7 -ciclopent i lox i -quina zol ina A 1.95 g de 4 -[( 3 -Cloro- - f luorofenil ) amino ] -6-benci loxi -7 -ciclopent i lox i -quinazo-lina se añade 10 ml de ácido trifluoroacético y la solución marrón obscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2.5 horas a 50°C hasta que la reacción se completo. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se ajustó a pH 8-9 mediante adición de amonia acuosa concentrada. El precipitado se extrajo por filtración con succión, se lavó con agua, y se secó al vacío a 60 ° C . Rendimiento. 1.45 g (92% del teórico) Espectro de masa (ESI") : m/z = 372, 374 [M-H]" Análogamente al Ejemplo X se obtiene el siguiente compuesto: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-hidroxi- 7 -ciclopent i lmetoxi -quinazo lina Valor Rf: 0.73 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/met anol/ amonia acuosa concentrada
90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 386, 388 [M-H]'
Ejemplo XI 4- [ (3-Cloro-4-fluoro-fenil) amino] - 6-benc i loxi -7 -ciclopent i loxi -quinazo lina A una mezcla de 2.30 g de 4 - [ ( 3 - cloro- -fluoro-fenil) amino ] -6-benci loxi- 7 -hidroxi quinazo-lina se añade 0.65 ml de bromociclopent ano y 6.00 g de carbonato de potasio en 6 ml de N, N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron otros 3.00 g de carbonato de potasio y 4 gotas de bromociclopentano , y se agitó la mezcla resultante durante 2.5 horas a 50°C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuosa concentrado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo oleoso se trituro con metanol, el precipitado sólido resultante se extrajo por filtración, se lavó con metanol frío y se secó al vacío . Rendimiento: 2.09 g (77% del teórico) Valor Rf: 0.63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) Espectro de masa (ESI-) : m/z = 462, 464 [M-H]" Análogamente al Ejemplo XI se obtiene el siguiente compuesto: (1) 4-[ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino]-6-benci loxi -7 -ciclopent i lme toxi-quinazo lina Valor Rf : 0.84 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/me tanoi/ amonia acuosa concentrada 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 478, 480 [M+H]+
Ejemplo XII 4-cloro-6-benciloxi-7-metilcarboniloxi-quina zolina Preparado por la reacción de 6-benci loxi- 7 -met i lcarboni loxi- 3H-quinazol ina-4-ona con cloruro de tienilo en la presencia de cantidades catalíticas de N, N-dime ti 1- formamida .
Rendimiento: 98% del teórico, Valor Rf: 0.86 (gel de sílice, cloruro de me ti leno/me tanoi / amonia acuosa concentrada = 90:10:0.1) Análogamente al Ejemplo XII se obtiene el siguiente compuesto: (1) 4 -cloro- 6-ciclopentiloxi-7 -metilcarboniloxi -quina zol ina Valor Rf: 0.69 (gel de sílice, cloruro de meti leno/metanol/amonia acuosa concentrada 90:10:0.1)
Ejemplo XIII 6 -benci loxi -7 -metilcarboniloxi -3 H-quinazo-lin-4 -ona Preparada mediante la reacción de 6-benci loxi - 7 -hidroxi- 3 H-quinazo lin- -ona con anhídrido acético en piridina. Rendimiento: 68% del teórico, Valor Rf : 231-233°C Espectro de masa: (ESI") : m/z = 309 [M-?]" Análogamente al Ejemplo XIII se obtiene el siguiente compuesto: (1) 6-ciclopentiloxi-7-metilcarboniloxi-3H-quinazol in- 4 -ona Valor Rf: 0.42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada
90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : m/z = 287 [M-H]
Ejemplo XIV 6-Benciloxi-7-hidroxi-3H-quinazolin-4 -ona Preparada mediante la reacción de ácido 2-amino- -hidroxi- 5-benci loxi-benzoico con acetato formamidina en etanol. Rendimiento: 72% del teórico, Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada
90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : m/z = 267 [M-H]" Análogamente al Ejemplo XIV se obtiene el siguiente compuesto: (1) 6-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona Valor Rf: 0.42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada
90:10:0.1) Espectro de masa: (El) : m/z = 246 [M]+ Ej mplo XV Acido 2 -amino-4 -hidroxi -5 -benci loxi -benzoico Preparada mediante hidrogenación catalítica ácido 2 -ni t ro- 4 -hidroxi- 5-benci loxi-benzo ico con nickel Raney en metanol. Rendimiento: 71% del teórico, Valor Rf: 0.53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : m/z = 258 [M-H]" Análogamente al Ejemplo XV se obtiene el siguiente compuesto: (1) Acido 2-amino-4-hidroxi-5-ciclopent i loxi-benzo ico Valor Rf: 0.38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : m/z 236 [M-H]
Ejemplo XVI Acido 2 -ni tro-4 -hidroxi -5 -benci loxi -benzoico Se agregaron en porciones 4.9g de sodio a una mezcla de 20.30 g de ácido 6-nitro-benzo [ 1 , 3 ] dioxo 1- 5-carboxí 1 i co y 81.2 ml de alcohol bencílico en 120 ml de sulfóxido de dimetilo enfriado en un baño de hielo/agua. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 21 horas. La solución roja parduzca se diluyó con 600 ml de agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se agito durante dos horas a temperatura ambiente. El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con agua, y se secó . Rendimiento: 18,63 g (67% del teórico), Punto de fusión: 172-175°C Espectro de masa: (ESI"): m/z = 288 [M-H]" Análogamente al Ejemplo XVI se obtiene el siguiente compuesto: (1) Acido 2-nitro-4-hidroxi-5-ciclopent i loxi-benzo ico Valor Rf : 0.61 (gel de sílice, tolueno/1, 4-dioxano/etanol/ácido acético = 90:10:10:6) Espectro de masa: (ESI"): m/z = 266 [M-H]" Preparación de los productos finales:
Ejemplo 1 4- (3-cloro-4 -fluorof nilamino) -6- { 3- [4 - (metoxicarbónilmetil ) -1 -piperazinil ] propiloxi } -7 metoxi -quinazol ina A 250 mg de 4 -( 3- cloro- 4 - fluoro feni lamino ) -6- [3- (l-piperazinil) propiloxi] -7 -me toxi -quina zol ina y 0.13 ml de N-et il-diisopropilamina en 5 ml de acetonitrilo se añaden por goteo 0.07 ml de bromoacetato de metilo en
1 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la mezcla se concentra por evaporación, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con solución salina, se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Rendimiento: 150 mg (51% del teórico), Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice; acetato de et ilo/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 9:1:0.1) Espectro de masa: (M-H) = 516, 518
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-(3-cloro-4- fluoro feni lamino ) - 6- { 3- [ 1 - (metoxicarbonilmetil) -4-piperidinil] propiloxi} -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.79 (gel de sílice; acetato de et i lo /me taño 1 / amonia acuosa concentrada = 9:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 516, 518 (2) (S) -4- [ (3-b omofenil) amino ] - 6- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil] -pirrolidin-2-il}metoxi) - 1 -metoxi -quina zol ina Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol / solución amoniacal acuosa concentrada
= 9:1:0.1) Espectro de masa (El) : m/z = 514, 516 [M]+ ( 3 ) { R ) -4- [ (3 -bromo fenil ) amino ] - 6- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil ]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice; acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 514, 516 [M]+ (4) (s -4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( {1- (metoxicarbonil) metil ]-pirrolidin-2-il} -metoxi ) - 7 -ciclopentiloxi -quinazol ina Valor de Rf: 0.59 (gel de sílice, cloruro de met ileno/amonia acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H)" (5) (S) -4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -6- ( {1- (metoxicarbonil) metil ]-pirrolidin-2-il} -metoxi) - 7-ciclopentilmetoxi- quinazolina Valor de Rf: 0.67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI"): m/z = 541, 543 [M-H)"
Ejemplo 2 4- (3-cloro-4-fluorofeni lamino) -6-{3-[N- (eto icarbonilmetil) -N-metilamino] propiloxi )-7-metoxi -quinazolina A 500 mg de 4- ( 3-cloro-4- fluorofenilamino ) -6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina y 220 mg de terbutóxido de potasio en 15 ml de dimetilformamida se añaden por goteo 380 mg de una mezcla de éster N-(3-bromopropil ) sarcos inet i 1 ico y éster N-(3-cloropropil ) sarcosinet ílico en 5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 3 horas a 80°C y de dejar reposar durante la noche, se agregan 110 mg de ter-butóxido de potasio y 190 mg del compuesto de sarcosina y el compuesto de reacción se agita durante 4 horas a 80°C. Se filtra, el filtrado se concentra por evaporación, el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se extrae por separación, se seca y se concentra por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía a través de una columna de gel de sílice. Rendimiento: 390 mg (52% del teórico), Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice; acetato de e ti lo/me taño 1 / amonia acuosa concentrada = 9:1:0.1) Espectro de masa: (M-H) = 475, 477 Análogamente al Ejemplo 2 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [3- (2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il) propiloxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, acetato de e ti lo/me tanol= 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 514, 516 [M]+ (2 ) { R) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [3- (2-metoxicarbonil) -pirrolidin-2-il) propiloxi] -7-metoxi-quinazo lina Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice, acetato de et i lo/metanol= 9:1) Espectro de masa (El) : m/z = 514, 516 [M]+
Ejemplo 3 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- (2-{4- [ (etoxicarbonil ) m til ] -piperazin- 1-il }etoxi) -7 -metoxi -quinazolina A 1.00 g de - [ ( 3-bromo feni 1 ) amino ] - 6- ( 2 -bromoetoxi )- 7 -me toxi -quina zo 1 ina en 20 ml de acetonitrilo se añaden 1.50 ml de diisopropiletilamina y 1.10 ml de 1- [ ( etoxicarboni 1 ) meti 1 ] -piperaz ina . La mezcla de reacción se agita durante dos días a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se extrae por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra' por evaporación. El producto sin purificar se purifica sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/e tanoi/ solución amoniacal acuosa concentrada (9:1:0.1) como eluyente. Rendimiento: 450 mg (38% del teórico), punto de fusión: 155°C Espectro de masa (El) : m/z = 543, 545 [M]+ Análogamente al Ejemplo 3 se obtiene los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{N-[ (etoxicarbonil) metil] -N-metilamino} etoxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de asa-(EI) : m/z = 488, 490 [M]+ (2 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(2-{N,N-bis [ (etoxicarbonil) metil] amino}etoxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masa (El) : m/z = 560, 562 [M]+ (3) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(2-{4-[l,2-bis (metoxicarbonil) etil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.61 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol= 9:1) Espectro de masa (El): m/z = 601, 603 [M]+ (4) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6-[2-(4-{l- [ (metoxicarbonil)metil]-2- (metoxicarbonil) -etil}-piperazin-1-il } etoxi] -7 -metoxi -quina zol ina Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+): m/z = 616, 618 [M+H]+ (5) ( ) -4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2- [2- (metoxicarbonil) -pirrolidin-1-il] etoxi} -7-ciclopent i loxi-quinazol ina Valor de Rf : 0.65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada =
90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 527, 529 [M-H]" (6) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (2- {4- [ (etoxicarbonil) -metil]piperazin-l-il}-etoxi) -7-ciclopentiloxi- quinazolina Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amonia acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI"): m/z = 570, 572 [M-H]" (7) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-ciclopentiloxi-7- (2-{N- (2-hidroxi-2 -metil -prop- 1-il) -N- [ (etoxicarbonil) -metil] -amino}-etoxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI") : m/z = 573, 575 [M-H]" (8) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-ciclopentiloxi-7- [2-{6, 6-dimetil.2-oxo-morfolin-4-i 1 ) -etoxi ] -quinazol ina (Se obtiene este compuesto mediante tratamiento del compuesto preparado por el ejemplo 3(7) con ácido to luen- 4- sul fónico en tolueno . ) Valor de Rf : 0.23 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI"): m/z = 527, 529 [M-H]" (9) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-ciclopentiloxi-7-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -N-me ti 1-amino ] -etoxi } -quinazol ina (se obtiene el material de partida 3-me t i lamino-dihidro furan-2-ona mediante la reacción de 3-bromo-dihidro- furan-2-ona con N-met ilbencilamina y la subsecuentemente eliminación hidrogenolí t ica del grupo bencilo) Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, acetato de etilo/ metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (10) 4- [ (3 -bromo-fenil) amino] -6-(2-{N-(2-hidroxi-2-metil-prop-l-il) -N- [ (etoxicarbonil) -metil ] -amino } -etoxi} -7 -metoxi- quinazolina. (11) 4- [ (3-bromo-fenil) amino] -6- [2- ( 6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazol ina . Valor de Rf : 0.33 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI") : m/z = 499, 500 [M+H]" (12) 4- [ (3-bromo-fenil) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahidro furano- 4-il) -N-metil-amino] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina . (Se preparó el material de partida 4-metilamino-dihidro- furan-2-ona mediante reacción de 5 H- furan-2 -ona con N-me t il-benci 1-amina y la subsecuente eliminación del hidrogenol í tico del grupo bencilo) Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 485, 487 [M+?]" Ejemplo 4 4- [ (3-bromofenil ) amino] -6- (3-{4- [ (etoxicarbonil ) metil ] -piperazin-1-il ) -2 -hidroxi -propiloxi) -7-metoxi-quinazolina A 500 mg de 4 - [ ( 3-bromo fenil ) amino ] - 6-oxiranilme toxi-7 -me toxi-quinazolina en 5 ml de etanol se añaden 0.16 ml de 1- [( etoxicarbonil ) met il ] -piperazina . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 6 horas. A continuación, la mezcla se concentra por evaporación y el producto sin purificar se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de et i lo/ etanol / solución amoniacal acuosa concentrada (9:1:0.1) como eluyente. Rendimiento: 97 mg (14% del teórico), punto de fusión: 118-122°C Espectro de masa (El) : m/z = 573, 575 [M]+
Ejemplo 5 4 - [ (3-bromofenil ) amino] -6-{2- [4- (carboxim til ) -piperazin-1-il ]etoxi}-7 -metoxi -quinazolina A 100 mg de 4 - [ ( 3-bromofeni 1 ) amino ] - 6- ( 2- { 4 - [ ( etoxicarbonil ) etil] -piperazin- 1-il} etoxi) -7-me toxi-quinazolina en 0.30 ml de tetrahidrofurano se añaden 0.19 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. Se añaden otros 0.9 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla se agita durante la noche. A continuación, se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N y se concentra por evaporación. El residuo sólido se tritura con acetato de etilo y se filtra con succión. Rendimiento: 100 mg (contiene aproximadamente 0.5 equivalentes de cloruro de sodio), Valor Rf: 0.50 (placa de TLC ya preparada de fase inversa (E. Merck), ace toni tri lo/ agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI~) : m/z = 514, 516 [M-H]" Los siguientes compuestos pueden obtenerse también de manera análoga a los Ejemplos precedentes y otros procedimientos conocidos en la literatura: ( 1 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- ( { 1-[ (metoxicarbonil) metil ]piperidin-4-il}metoxi) -7-me toxi-quinazo 1 ina (2) 4- [ (3-metilfenil) amino] -6- ( { 1-[ (etoxicarbonil) metil] piperidin-4-il.}metoxi) -7 -metoxi- quina zol ina (3) 4-[(3-clorofenil)amino]-6-({l- [ (etoxicarbonil) etil ]piperidin-4-il}metoxi) -7-metoxi -quina zol ina (4) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({l- [ (etoxicarbonil) -metil] -piperidin-4-il} -metoxi) -7-metoxi- quina zol ina (5) 4- [ (indol-5-il) amino] -6- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil] piperidin-4-il}metoxi) -7 -metoxi-quinazolina (6) 4- [ (1-feniletil) amino] -6- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil ]piperidin-4-il}metoxi) -7- etoxi-quina zol ina (7) 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-({l- [ (etoxicarbonil)metil]piperidin-4-il}metoxi) -7 -me toxi-quinazolina (8) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 6- ( { 1-[ (etoxicarbonil) metil ]piperidin-4-il}metoxi) -7 -metoxi- quina zol ina (9) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({l-[ (hexiloxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}metoxi) -7-metoxi- quinazo lina (10) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- ( { 1- [2- ( etoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il}metoxi) -7-me toxi -quina zol ina (11) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- ( { 1- [3- (etoxicarbonil) propil] -piperidin-4-il }metoxi) -7- etoxi -quinazo lina ( 12 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 6- ( { 1 - [ (etoxicarbonil)metil]piperidin-3-il}metoxi)-7-me toxi-quinazolina (13) 4-[ (3-bromo fenil) amino]-6-({l- [ (etoxicarbonil)metil]pirrolidin-2-il}metoxi) -7-metoxi- quinazol ina (14) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- ( { 1- [ (dimetoxi fosforil) metil ]-piperidin-4-il}metoxi) -7-metoxi- quina zol ina (15) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- [ (1-{ [ (metoxi) (metil) -fosforil]metil}-piperidin-4-il) metoxi] -7-metoxi-quinazolina (16) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6-({l-[l,2-bis (etoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il}metoxi) -7-metoxi-quinazolina (17) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-[(l-{l-[ (etoxicarbonil)metil] -2- (etoxicarbonil) -etil}-piperidin- 4-il) metoxi] -7 -metoxi -quinazol ina (18) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-(l- [1- (metoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il} etoxi) -7-metoxi- quina zol ina (19) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- (1 [ (metoxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}etoxi) -7 -metoxi-quinazolina (20) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (2- { 4- [ (metoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-metoxi -quinazol ina (21) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{4- [ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) -7 -metoxi -quina zol ina (22) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- (2- { 1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidin-4-il} etoxi) -7-metoxi-quinazolina (23 ) 4- [ ( 3 -bromo fenil )amino]-6-(2-{l-[l,2-bis (etoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il} etoxi) -7-me toxi-quinazolina (24 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(2-{4-[l,2-bis (etoxicarbonil) etil] -piperazin- 1-il} etoxi) -7-metoxi-quinazolina (25) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-[2-(4-{l-[ ( etoxicarbonil ) metil ] -2- ( etoxicarbonil ) -etil } -pipera zin- 1-il) etoxi] -7 -metoxi -quina zol ina (26) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [2- (l-( 1-[ (etoxicarbonil)metil]-2- (etoxicarbonil) -et il } -piper idin-4-il) etoxi] -7-metoxi-quinazolina (27) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6-{2-[2- (metoxicarbonil) pirrol idin- 1-il] etoxi }-7-metoxi-quinazo 1 ina (28 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- {2- [2- (etoxicarbonil) -piperidin- 1-il] etoxi }-7-metoxi-quinazol ina (29) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3-{l- [ (metoxicarbonil) metil] -piperidin- 4-il} propiloxi) -7-me toxi-quinazolina (30) 4- [ (3-bromof enil) amino] -6- (3- { 4- [ (metoxicarbonil) metil] -piperazin-l-il}propiloxi) -7-metoxi- quina zol ina (31) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (3- {4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propi loxi) - 1 -me toxi-quinazol ina (32 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3- { 1- [ ( etoxicarbonil) metil ]-piperidin-4-il} propi loxi) -7-metoxi-quinazolina (33) 4- [ (3 - romo fe .il) amino] -6- (3-(l-[ ( e toxicarboni 1 ) me t il ] -piper idin- 4- i 1 } -2-hidroxi-propiloxi) -7 -metoxi -quina zol ina (34) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3-{4-[ (etoxicarbonil) etil] -piperazin-l-il}-2-hidroxi-propiloxi) -7-metoxi-quinazolina (35) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-(3-{4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propiloxi) -7- e toxi -quina zol ina (36) 4-[(3-clorofenil)amino]-6-(3-{4- [ (etoxicarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloxi) -7-me toxi-quinazolina (37) 4- [ (indol-5-il) amino] -6- (3- (4- [ (etoxicarbonil) metil] piperazin- 1-il} propi loxi) -7-metoxi-quinazolina (38) 4- [ (1-f eniletil) amino] -6- (3- { 4- [ (etoxicarbonil) metil] piperazin- 1-il} propiloxi) -7-metoxi -quina zol ina (39) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (3- [2- (metoxicarbonil) pirrol idin- 1-il] propi loxi} -7 -metoxi-quinazolina (40) 4- [ ( 3 -bromo fenil) amino] -6- { 3- [3- (metoxicarbonil)-4-metil-piperazin-l-il]propil-oxi}-7- metoxi-quinazolina (41) 4-[(3-bromo fenil) amino] -6- ( {1-[ ( etoxicarbonil ) met il ] piper idin- 4 - i 1 } me toxi ) -7 -etoxi -quina zol ina ( 2 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 6- ( { 1 -[ (etoxicarbonil) metil ]piperidin- -i 1} metoxi) -7- (2-metoxietoxi) -quinazo lina (43) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- { 1
[ (etoxicarbonil)metil]-piperidin-4-il}etoxi)-7- (2-metoxietoxi) -quinazolina (44 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- { 4-[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) -7- (2-metoxietoxi) -quinazolina (45) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} etoxi) -7-e toxi-quinazolina (46) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- (3- { 1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidin- 4-il} propi loxi) -7-etoxi -quinazol ina (47 ) 4- [ (3 -bromo fenil )amino]-6-(3-{4
[ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propi loxi) -7-( 2-me toxietoxi ) -quinazol ina (43) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3-{ 1- [ (dimetoxifosforil) metil] -piperidin- 4-il} propiloxi) -7-metoxi-quinazolina (49) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3-(4-[ (dimetoxifosforil) metil] -piperazin-1-il } propi 1-oxi ) -7 -metoxi -quina zol ina (50) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3- ( 4-{ [ (metoxi) (etil) fosforil]metil}-piperazin-l-il) propiloxi] -7-metoxi-quinazolina (51) 4- [ ( 3-bromo fenil) amino] -6- (3- (1-{ [ (metoxi) (etil) fosforil]metil}-piperidin-4-il)-propiloxi] -7 -me toxi-quinazolina (52) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(3-{4-[l,2-bis (etoxicarbonil) -etil] -piperazin-1-il} -propiloxi) -7-metoxi-quinazolina (53) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [3- (1-{1- [ (etoxicarbonil)metil] -2- (etoxicarbonil) -etil } -piperidin-4-il) propiloxi] -7 -metoxi -quina zol ina (54) 4- [ (3-bromof enil) amino] -6- (4- { 1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidin-4-il} butiloxi) -7-metoxi-quinazolina (55) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (4- { 4-[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}butiloxi) -7 -metoxi-quinazolina (56) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- {N-[ (etoxicarbonil) metil] -N-metilamino} etoxi) -7-metoxi-quinazolina (57 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 6- ( 2 - { N, N-bis [ ( etoxicarbonil ) metil ] -amino } etoxi ) -7-metoxi-quinazol ina (58) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -6- (2- (N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-etilamino } etoxi) -7-metoxi-quinazolina (59) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- {N- [ (etoxicarbonil)metil] -N- (ciclopropilmetil) -amino}etoxi) -7 -metoxi -quina zol ina (60) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{ [ (etoxicarbonil)metil] amino}etoxi) -7-metoxi-quinazolina (61) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2- {N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-ciclopropil-amino }etoxi) -7-metoxi -quina zol ina (62) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- (2- {N- [ (metoxicarbonil) metil] -N-metilamino }etoxi) -7-metoxi -quina zol ina (63) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (3- (N-[ (metoxicarbonil)metil] -N-metilamino}propiloxi) -7-metoxi-quinazolina (64) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(3-{N,N-bis [ (metoxicarbonil) -metil] amino} propi loxi) -7-metoxi-quinazolina ( 65 ) 4- [ ( 3 -bromo feni 1 ) amino ] - 6- ( 3-{ [ ( etoxicarbonil ) -me ti 1 ] amino } -7-me toxi-quinazo- 1 ina
(66) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (4- (N-[ (etoxicarbonil) metil] -N-meti lamino }butiloxi) - 7 -metoxi-quinazolina ( 67 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-6-(4-{N,N-bis [ (etoxicarbonil)metil] amino } buti loxi) -7 -metoxi -quinazolina (68) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -6- ( (4-[(metoxicarbonil) -metil] -2 -oxo-mor folin- 6-il }metiloxi) -7-metoxi-quinazol ina (69) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [ (4-metil-2-oxo-mor fol in-6-il) metiloxi] -7 -metoxi-quinazolina (70) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- [ (2-oxo-mor fol in-6-il)metiloxi] -7 -metoxi -quina zol ina (71) 4- [ (4-amino-3, 5 -dibromo- fenil) amino] -6-( 3- { 4 - [ (metoxicarbonil)metil] -piperazin-1-il}propiloxi) -7 -metoxi -quinazol ina (72) 4- [ ( 4 -amino- 3 , 5 -dibromo- fenil) amino ] - 6-(3- { 1- [ (metoxicarbonil) metil] -piperidin-4-il } propi loxi) -7 -metoxi -quinazo lina (73) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6,7-bis(2-{N-[ (etoxicarbonil) metil] -N-metilamino } etoxi ) -quinazolina (74) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-bis (3- {N- [ (etoxicarbonil)metil] -N-metilamino Jpropiloxi) -quinazol ina (75) 4- [ ( 3 -bromo fenil ) amino] -6- [3- (morfolino) propiloxi] -7- [ (etoxicarbonil) metoxi] -quinazolina (76) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[2 (morfolino ) etoxi-7- [ (etoxicarbonil)metoxi] -quinazol ina (77) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 7 - ( { 1 - [ (metoxicarbonil ) metil ]piperidin-4-il}metoxi)- 6-metoxi- quinazol ina (78) 4- [ (3 -met ilfenil) amino] -7- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil] piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (79) 4- [ (3-clorofenil) amino] -7- ( { 1- [ (etoxicarbonil) metil] piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (80) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-({l- [ (etoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (81) 4- [ (indol -5-il) amino] -7- ( { 1- [ (etoxicarbonil)metil]piperidin-4-il}metoxi) - 6-metoxi-quinazolina (82) 4-[(l-feniletil)amino]-7-({l-[ (etoxicarbonil)metil]piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (83) 4-[(3-etinilfenil)amino]-7-({l-[ (etoxicarbonil) metil] piperidin- 4 -il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (84) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 7 - ( { 1 - [ (etoxicarbonil) metil] -piperidin- 4-il} metoxi) -6-metoxi- quina zol ina (85) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- ( {1- [ (hexiloxicarbonil) metil] -piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (86) 4- [ (3 - romo fenil) amino]-7-({l-[2- (etoxicarbonil) etil]piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi-quinazol ina (87) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- ( { 1- [3- (etoxicarbonil) propil] -piperidin-4 -i 1} metoxi) -6-metoxi- quina zol ina ( 88 ) 4- [ (3 -bromo fenil ) amino] -7- ( (1- [ (etoxicarbonil) metil] piperidin-3-il}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (89) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- ( (1-[ (etoxicarbonil) metil] pirrolidin-2 -i l}metoxi) -6-metoxi-quinazolina (90) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({l-[(dim.e toxifosforil) metil] -piperidin-4-il }metoxi) - 6-metoxi-quinazolina ( 91 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-7-[(l-{ [ (metoxi) (metil) -fosforil]metil}-piperidin-4-il) metoxi] -6 -metoxi -quina zol ina (92) 4- [ ( 3 -bromo fenil) amino] -7- ( { 1- [1, 2-bis (etoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il}metoxi) -6-metoxi- quinazolina (93) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- [ (1- {1* [ (etoxicarbonil)metil] -2- (etoxicarbonil) -et il } -piperidin- 4-il) metoxi] -6-etoxi-quinazolina (94) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-(2-{l-[l- (metoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il} etoxi) -6-metoxi-quinazolina (95) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- (2- { 1- [ (metoxicarbonil) metil] -piperidin-4-il} etoxi) -6-metoxi- quina zol ina (96) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -7- (2- (4- [ (metoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) - 6-metoxi-quinazolina (97) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (2- {4-[ (etoxicarbonil) metil ] -piperazin-l-il}etoxi) -6-metoxi-quinazolina (98) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (2-( 1-[ (etoxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}etoxi) -6-metoxi -quina zol ina (99) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-7-(2-{l-[l,2-bis (etoxi-carbonil) etil] -piperidin-4-il} etoxi) -6-metoxi -quina zol ina (100) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-(2-{4-[l,2 bis (etoxicarbonil) etil] -piperazin-1-il} -etoxi) -6-metoxi-quinazolina (101) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-[2-(4-{l- [ (etoxicarbonil) -metil] -2- (etoxicarbonil) -et il } -piperazin-1-il) etoxi] - 6-metoxi -quina zol ina (102) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-[2-(l-{l- [ (etoxicarbonil) -metil] -2- (etoxicarbonil) -e til } -piperidin-4-il) etoxi] 6-metoxi-quinazolina (103) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- {2- [2- (metoxicarbonil) pirrolidin-1-il] etoxi }-6-metoxi-quinazol ina ( 104 ) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -7-{2-[2- (etoxi carboni 1) piperidin-1-il] etoxi }-6-metoxi-quinazolina (105) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 1-[ (metoxicarbonil) -metil ] -piperidin-4-il} propi loxi) -6-metoxi-quinazolina (106) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 4-[ (metoxicarbonil) -metil] -piperazin-l-il}propiloxi) - 6-metoxi -quina zol ina ( 107 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3-{4- [ (etoxicarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloxi) -6-metoxi-quinazolina (108) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 1- [ (etoxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}propiloxi) - 6-me toxi-quinazolina (109) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 1- [ ( etoxicarbonil ) metí 1 ] -piper idin- 4 -i 1 } -2-hidroxi-propiloxi) -6-metoxi-quinazolina (110) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-l-il}-2-hidroxi-propiloxi) -6-metoxi- quinazol ina (111) 4- [ (3-metilfenil) amino] -7- (3- { 4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propiloxi) -6-metoxi-quinazolina (112) 4-[(3-clorofenil)amino]-7-(3-{4-[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}propiloxi) -6-metoxi-quinazolina (113) 4- [ (indol -5-il) amino] -7- (3- {4-[ ( etoxicarbonil )metil]-piperazin-l-il} propiloxi) - 6-metoxi-quinazolina (114) 4-[(l-feniletil)amino]-7-(3-{4-[ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propi loxi) -6-metoxi-quinazolina (115) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-{3- [2-(metoxicarbonil)pirrolid: n-1-il] propiloxi }-6-metoxi-quinazolina (116) 4- [ (3 -bromo fenil) amino]-7-{3-[3- (metoxicarbonil ) -4-metil-piperazin- 1-il] propiloxi } -6-me toxi -quina zol ina ( 117 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] -7 - ( { 1 - [ (etoxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}metoxi) -6-etoxi-quinazolina (118 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- ( { 1- [ (etoxicarbonil) etil] -piperidin- 4-il} etoxi) -6- (2-metoxietoxi) -quinazolina (119) 4- [ (3-bromof enil) amino] -7- (2- { 1- [ (etoxicarbonil) e ti 1] -piperidin-4-il}etoxi) -6- (2-metoxietoxi) -quinazolina (120) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -7- (2- (4- [ (etoxicarbonil)metil]-piperazin-l-il}etoxi) -6- (2-me toxie toxi ) -quinazolina
(121) 4- [ (3 -bromo fenil) ami o]-7-(2-{4
[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) - 6-etoxi- quinazolina (122) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- (3-{ 1
[ (etoxicarbonil)metil] -piperidin-4-il}propiloxi) -6-etoxi- quina zol ina (123) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- [ [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il} propi loxi) -6-( 2 -me toxi etoxi )- quina zo 1 ina (124) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 1
[ (dimetoxifosforil) -metil] -piperidin-4-il}propi-loxi) -6-metox i -quinazol ina (125) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- { 4* [ (dimetoxi fosforil) -metil] -piperazin-1-il} propiloxi) -6-metoxi- quinazol ina (126) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- [3- (4- { [ (metoxi) (etil) fosforil]metil}-piperazin-l-il)-propiloxi] - 6-me toxi -quinazol ina (127) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (1
{ [ (metoxi) (etil) fosforil]metil}-piperidin-4-il)-propiloxi] -6-metoxi- quinazo lina (128) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- {4- [1,2 bis (etoxicarbonil) etil] -piperazin- 1-il} propi- loxi) -6-me toxi-quinazolina (129) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-[3-(l-{l- [ (etoxicarbonil) -metil ] -2- (etoxicarbonil) -etil}-piperidin-4-il) propi loxi] -6-metoxi-quin zolina (130) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (4- {1-[ ( eto.x i carbonil Jmetil] -piperidin-4-il}butiloxi) -6-me toxi-quinazolina (131) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (4-{4-[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}butiloxi) -6-metoxi -quina zol ina ( 132 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (2- {N- [ (etoxicarbonil)metil]-N-metilamino}etoxi) -6-metoxi-quinazolina (133) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 7 - ( 2- { N, N-bis [ (etoxicarbonil) -metil] aminojetoxi) -6-metoxi-quinazolina (134) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] -7 - ( 2- { N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-etilamino} etoxi) -6-metoxi-quinazol ina (135) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- (2-{N- [ (etoxicarbonil) metil] -N- (ciclopropilmetil) -amino } etoxi ) -6-metoxi -quinazol ina (136) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{ [ ( etoxicarbonil ) met il ] -amino } etoxi )- 6-metoxi-quinazolina (137) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (2-{N- [ (etoxicarbonil) metil] -N-ciclopropil-amino} etoxi) -6-metoxi-quinazolina (138) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -7- (2- {N-[ (metoxicarbonil) -metil] -N-met i lamino }etoxi) -6-metoxi -quina zol ina (139) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3-(N-[ (metoxicarbonil) -metil] -N-metilamino} propi loxi) -6-metoxi-quinazolina (140) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (3- {N,N-bis [metoxicarbonil) -metil] amino}propiloxi) -6-metoxi-quinazol ina (141) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (3-{ [ ( etoxicarbonil ) met il ] -amino }propiloxi )- 6-metoxi-quinazol ina (142) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- (4- {N- [ (etoxicarbonil)metil]-N-meti lamino }butiloxi) -6-metoxi -quina zol ina (143) 4- [ (3-bromofenil) amino] -'7- (4- {N,N-bis[ (etoxicarbonil) -metil] amino } butiloxi) -6-metoxi-quinazol ina ( 144 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] -7- ( { 4 - [ (metoxicarbonil) metil] - 2 -oxo-mor fol in- 6-i 1 }me t i loxi ) - 6-me toxi -quina zol ina (145) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7-[(4-metil-2-oxo-mor folin- 6-il)metiloxi]-6-metoxi-quinazolina (146) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -7- [ (2-oxo-morfolin-6-il) met iloxi ] - 6-me toxi-quina zol ina (147) 4 - [ ( 4-amino- 3 , 5-dibromo- feni 1 ) -amino ] - 7- (3-{4 [ (metoxicarbonil)metil] -piperazin-1-il } propiloxi) -6-metoxi- quina zol ina (148) 4- [ ( 4 -amino -3 , 5-dibromo- fenil ) -amino ] -7- (3- { 1 [ (metoxicarbonil) etil] -piperidin-4-il Jpropiloxi) -6-metoxi-quinazolina (149) 4- [ ( 3 -bromo fenil) amino] -7- [3- (morfolino) propiloxi] -6- [ (etoxicarbonil)metoxi] -quinazol ina (150) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -7- [2- (morfolino ) etoxi] -6- [ (etoxicarbonil)metoxi] -quinazolina ( 151 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [2- (2-oxo-mor folin-4-il ) -etoxi ] -7 -me toxi-quinazolina (152) 4- [ (3 -bromo fenil) amino ] - 6- [ 3- ( 2-oxo.-morfolin-4-il) -propiloxi] -7 -metoxi -quinazol ina (153) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- [2- (3-metil-2-oxomorfolin-4-il) -etoxi] -7 -metoxi-quinazolina ( 15 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [2- (5, 5-dimetil-2-oxomorfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazol ina (155) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{4-[ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (156) 4- [ (3-bromo fenil) amino]-6-(2-{4-[ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) -7-ciclobutiloxi- quinazolina (157) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{4-[ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-ciclopent i loxi- quina zol ina (158 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- (2-{4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-ciclohexiloxi-quinazolina (159) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (2- (4- [ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-l-il}etoxi) -7 -ciclopentilmetoxi-quinazolina (160) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (2-{4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il} etoxi) - 1 -ciclohexilmetoxi- quina zol ina (161) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- (2- { 4- [ (benciloxicarbonil) metil ] -piperazin-1-il} etoxi) -7-metoxi-quinazolina (162) 4-[ (3-bromo fenil) amino] -6- (2-(4-[ (feniloxicarbonil)metil]-piperazin-l-il}etoxi) -7-metoxi-quinazolina (163) 4- [ (3-bromo fenil) amino] -6- (2-{ 4-[ (indan-5-iloxicarbonil)metil] -piperazin-1-il}-etoxi) -7 -metoxi -quina zol ina ( 164 ) 4- [ (3 -bromo fenil ) amino] -6- (2-{4-[ ( ciclohexi loxicarbonil ) me t i 1 ] -piperaz in- 1 - i 1 } -etoxi ) -7-metoxi -quina zol ina (165) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4- [ (ciclohexilmetoxicarbonil) metil] -piperazin- 1-il } -etoxi) -7 -metoxi- quina zol ina (166) 4-[ ( 3-bromofenil ) amino] - 6-ciclopro-pilmetoxi-7- (2- {4- [ (etoxicarbonil) metil] -pipera- zin-1- i 1 } etoxi) quinazolina (167) 4- [ ( 3 -bromo fenil ) amino] -6-ciclobuti-loxi-7- ( 2- { 4- [ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-1-i 1 } etoxi ) quinazol ina (168) 4-[ (3-bromofenil) amino] -6-ciclopen-tiloxi-7- (2- {4- [ (etoxicarbonil) metil] -piperazin-1-il } etoxi ) quinazolina (169) 4 -[( 3-bromo feni 1 ) amino ]- 6-ciclopen-tilmetoxi-7- ( 2- { 4- [ (etoxicarbonil) etil] -pipera-zin-l-il}etoxi) quinazolina (170) 4- [ (3-bromofenil) amino ] -6-ciclohe-xilmetoxi-7- ( 2- { 4- [ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-1 - i 1 } etoxi ) quinazol ina (171) 4-[ (3-bromofenil) amino] -6-ciclohe-xiloxi-7- ( 2- { 4- [ (etoxicarbonil)metil] -piperazin-1-il } etoxi ) quinazolina (172) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (6, 6-dimetil-2 -oxo-mor fo lin-4-il) -etoxi] -7 -metoxi-quinazol ina (173) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-ciclobutiloxi-quinazolina (174) 4-[ ( 3-cloro-4- fluoro- fenil) amino ]- 6-[2- (6, 6-dimet i l-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7 -ciclopenti lox i -quina zol ina (175) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-ciclohexiloxi-quinazolina (176) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-ciclopropilmetoxi- quina zol ina (177) 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -6- [2- (6, 6-dimeti 1 -2 -oxo-morfol in-4-il) -etoxi] -7 -ciclopentilmetoxi- quinazolina (178) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino ] - 6-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] - 7 -ciclohexilme toxi-quinazolina (179) 4-[ (3-cloro-4-fluoro -fenil) amino ]-6-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino] -e toxi } -7 -metoxi-quinazolina (180) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{ 2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino] -etoxi} -7 -ciclopenti loxi -quinazo lina (181) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino] -etoxi } -7 -ciclopent i lmetoxi- quinazol ina (182) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -etoxi } -7 -metoxi-quinazol ina (183) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino ] -etoxi }-7-ciclopenti loxi-quinazol ina (184) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2- [N- ( 2 -oxo-tetrahidro furan- 3-il) -N-metil-amino] -etoxi } -7-ciclopentilmetoxi-quinazolina (185) 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -6- [3- ( 6 , 6-dimet i 1-2-oxo-mor fol in-4-il) -propiloxi]- 7-metoxi -quinazo lina (186) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [3- ( 6 , 6-dimet il-2-oxo-morfol in-4-il) -propiloxi] - 7-ciclopent i loxi-quinazol ina (187) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [3- (6, 6-dime ti 1-2 -oxo-mor fol in-4-il ) -propiloxi]- 7-ciclopentilmetoxi-quinazolina (188) (R)-4-[ (l-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimeti 1-2 -oxo-mor fo lin- 4 -il) -propiloxi] -7 -ciclopenti lox i -quina zol ina (189) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[2- ( 6 , 6 -dime t i 1-2 -oxo-mor folin-4-il ) -etoxi] -6-metoxi-quinazolina (190) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino ] -7-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6-c i clobut i loxi -quinazol ina (191) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6-ciclopentiloxi-quinazolina (192) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[2- ( 6 , 6-dimeti 1-2 -oxo-morfolin- 4-il ) -etoxi] -6-ciclohexiloxi-quinazolina (193) 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -7- [2- ( 6 , 6-dimet il-2-oxo-mor folin-4-il ) -etoxi] -6-ciclopropilmetoxi-quinazolina (194) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] - 6-ciclopent i lme toxi-quinazol ina (195) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[2- ( 6 , 6 -dimetil -2 -oxo-mor fo 1 in- 4 - i 1) -etoxi] -6-ciclohexi lme toxi -quina zol ina (196) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino] -etoxi }-6-metoxi- quinazolina (197) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino ] -etoxi } -6- ciclopent i loxi -quina zol ina (198) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-4-il) -N-metil-amino] -etoxi }-6-ciclopentilmetoxi- quinazol ina (199) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -etoxi } - 6-metoxi-quinazolina (200) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2- [N- ( 2 -oxo-tetrahidro furan- 3-il) -N-metil-amino ] -etoxi }-6-ciclopenti loxi- quinazolina (201) 4- [ (3-cloro-4-f luoro-fenil) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -etoxi} -6- ciclopent i lmetoxi-quina zol ina (202) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[3- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -propiloxi] - 6-metoxi-quinazolina (203) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -propiloxi] -6-ciclopenti lox i -quina zol ina (204) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3- (6, 6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -propiloxi] - 6-ciclopent i lmetoxi -quina zol ina (205) (R)-4-[ (l-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -propiloxi] -6-ciclopentiloxi-quinazolina Ejemplo 6 Grageas que contiene 75 mg de sustancia activa 1 núcleo de gragea contiene: Sustancia activa 75.0 mg Fosfato de calcio 93.0 mg Almidón de maíz 35.5 mg Pol ivinilpirrol idona 10.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg
Preparación : Se mezcla la sustancia activa con el fosfato de calcio, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropi lme t i lcelu- losa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para hacer comprimidos se preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, se trituran estos, en una maquina apropiada, a través de un tamiz de abertura de malla 1.5 mm, y se mezclan con el resto del estearato de magnesio. Se comprime este granulado en una máquina para hacer comprimidos para obtener comprimidos con la forma deseada. Peso del núcleo: 230 mg Punzón: 9 mm, abombado Los núcleos de gragea así preparados son revestidos con una película que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas revestidas acabadas son pulidas con cera de abe j . Peso de la gragea: 245 mg .
Ejemplo 7 Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa
Composición : 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivini Ipi rrol idona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg
Método de Preparación: Se mezclan la sustancia activa, la lactosa y el almidón, y se humedecen de manera homogénea con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Tras tamizar la mesa húmeda (abertura de mallas 2.0 mm) y secar a 50°C en una estufa de secado tipo bandeja, se tamiza nuevamente (abertura de mallas 1.5 mm) y se añade el agente lubricante. La mezcla final se comprime para formar comprimidos. Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, con facetas por ambas caras y muesca parcial por una cara.
Ejemplo 8 Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg
Preparación : La sustancia activa, mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y el sílice, es humedecida con una solución acuosa al 20% de polivinilpirrolidona, y se hace pasar a través de un tamiz con abertura de mallas 1.5 mm . El granulado, secado a 45°C, se hace pasar través del mismo tamiz nuevamente, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. De la mezcla se preparan comprimidos . Peso del comprimido: 300 mg Punzón: 10 mm, plano
Ejemplo 9 Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: Sustancia activa 150.0 mg Almidón de maíz seco aprox. 180.0 mg Lactosa en polvo aprox. 87.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg aprox . 420.0 mg Preparación : Se mezcla la sustancia activa con los excipientes, se hacen pasar a través de un tamiz con abertura de mallas de 0.75 mm, y se mezclan de manera homogénea utilizando un aparato apropiado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1. Contenido de la de Cápsula: aprox. 320 mg Envoltura de la de Cápsula: Cápsula de gelatina dura del tamaño 1
Ejemplo 10 Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg polietilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilensorbitan 840.0 mg 2,000.0 mg
Preparación : Después de fundir la masa para supositorios se distribuye de manera homogénea dentro de la misma la sustancia activa, y se vierte la masa fundida en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 11 Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa 100 ml de suspensión contienen: sustancia activa 1.00 g sal de Na de carboximetilcelulosa 0.10 g p-Hidroxibenzoa t o de metilo 0.05 g p-Hidroxibenzoato de propilo 0.01 g glucosa 10.00 g glicerol 5.00 g solución de sorbitol al 70% 20.00 g sabori zant e 0.30 g agua destilada. hasta 100 ml
Preparación : Se calienta agua destilada a 70°C. Se disuelven en la misma, con agitación, p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añade la sustancia activa, :on agitación, y se dispersa de manera homogénea. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbitol y el saborizante, se aplica vacío a la suspensión, con agitación, para eliminar el aire. 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo 12 Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Compos ición : sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N, cantidad suficiente agua bidestilada hasta 2.0 ml Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra en forma estéril, y se envasa en ampollas de 2 ml .
Ejemplo 13 Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición : sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N, cantidad suficiente agua bidestilada hasta 10.0 ml
Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra en forma estéril, y se envasa en ampollas de 10 ml .
Ejemplo 14 Cápsulas para inhalación de polvos que contienen 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene:
Sustancia activa 5.0 mg lactosa para inhalación 15.0 mg 20.0 mg
Preparación : Se mezcla la sustancia activa con lactosa para inhalación. En una máquina encapsuladora se envasa la mezcla en cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg) . peso de la cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula = 3
Ejemplo 15 Solución inhalable para nebulizador manual que contiene 2.5 mg de sustancia activa 1 aspersor contiene: Sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg
Acido clorhídrico ÍN, cantidad suficiente Etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg
Preparación : Se disuelven en etanol/agua (50/50) la sustancia activa y el cloruro de benzalconio. Con ácido clorhídrico ÍN se ajusta el valor de pH de la solución. Se filtra la solución resultante y se envasa en recipientes apropiados (cartuchos) para utilizar en un nebulizador manual. Contenido del recipiente: 4.5 g
Claims (13)
1 - imidazoli lo , un grupo alcoxi de C1-4 que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con el grupo RXo, mientras que RXo está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-6 que está sustituido con un grupo ReO-CO, (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), mientras que R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C3-7, o cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Cx- , un grupo amino, alquilamino de Cx- , di-(alquilo de C?-4) -amino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino, homomor fol ino , piperazino, 4- (alquilo de Cx-4 ) -piperazino , homopiperazino o 4-(alquilo de C?-4) -homopiperazino, un grupo 2-oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contengan un grupo 2 -oxo-mor fol ini lo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8) o (R7O-PO-R9) , o que al menos uno de los grupos B o D contenga un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo,
2-oxo-tetrahidropiran-
3-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-
4-ilo o 2-oxo- tetrahidropiran-
5- ilo opcionalmente sustituido, o que al menos uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo R60-CO y, adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, mientras que no esta enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático, mientras que a las partes de arilo que se mencionan en la definición de los grupos antes mencionados, se ha de entender un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con RX2, mono-, di- o tri-sustituido con RX3, o monosustituido con RX2 y, adicionalmente, mono- o di- sus ti tuido con R13, mientras que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R?2 representa un grupo ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d-4, di- (alquilo de C?-4)-aminocarboni lo , alqui 1 sul feni lo de C?-4, alquilsulfinilo de Cx-4, alquilsulfonilo de Cx-4, hidroxi, alqui 1 sul foni loxi de Cx-4, tri fluoromet i loxi , nitro, amino, alquilamino de C?-4, di-(alquilo de C?-4) -amino, alquilcarbonilamino de C?-4, N- (alquilo de C?- ) -alquilcarbonilamino de C?-4, alq ilsulfonilamino de Cx-4, N- (alquilo de Cx-4)-alquilsulfonilamino de d-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Cx- o di-(alquilo de Cx-4)-aminosulfonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, mientras que puede estar reemplazado, en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros antes mencionados, en cada caso un grupo metileno en la posición 4 por un átomo de oxígeno o de azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C?-4) imino, y RX3 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Cx-4, trifluorometilo o alcoxi de Cx-4, o dos grupos RX3, si se enlazan a los átomos de carbono adyacentes, juntos representan un grupo alquileno de C3-5, metilendioxi o 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño , sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 2. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1- feniletilo , en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o Rx junto con R2, si estos están unidos a átomos de carbono contiguos, representan un grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Re y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de Cx-4, -O-cicloalquileno de C4-7, -O-alquileno de Cx-3-cicloalqui leño de C3-7, -O-cicloalquileno de C _7-alqui leño de d-3 u -0-alquileno de C?-3-cicloalqui leño de C3_7-alqui leño de C1-3, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados en cada caso está enlazado al anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -0-alquileno de C2-4 el cual está sustituido a partir de la posición 2 hacia delante por un grupo hidroxi, mientras que el átomo de oxígeno de los grupos -0-alquileno de C2- antes mencionados está enlazado en cada caso con el anillo heteroaromático bicíclico, o un átomo de oxígeno, está siendo enlazado con un átomo de carbono del grupo B, B representa un grupo ReO-CO-alquilen-NRs, ( R70-PO-OR8 )- alqui len-NR5 0 (R70-P0-Rg ) -alqui len-NR. , en donde en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 4 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-2 o con un grupo R60-C0 o R60-C0-al qui lo de Cx-2, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-4, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2_ que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi de Cx- , un grupo cicloalquilo de C3-e o cicloalquilo de C3-
6-alquilo de Cx_3, Re, R7, y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-8 la cual a partir de la posición 2, puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4 o di- (alquilo de Cx- )-amino, o con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, mientras que en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros antes mencionados, en cada caso un grupo metileno en la posición 4 puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo N- (alquilo de C?-2) -imino, un grupo cicloalquilo de C -6, un grupo alquenilo de C3-5 o alquinilo de C3-5, mientras que la parte insaturada no puede estar enlazada con el átomo de oxígeno, un grupo cicloalquilo de C3_6-alquilo de Cx_4, arilo, arilalquilo de Cx_4 o RgCO-0- ( ReCRf ) mientras que Re y Rf, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx_4 y Rg representa un grupo alquilo de C?-4, cicloalquilo de d-e, alcoxi de d-4 o cicloalcoxi de C5-e, y R. representa un grupo alquilo de d-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros el cual está sustituido con un grupo R60-CO, ReO-CO-alquilo de d- o bis- (R60-CO) -alquilo de d- , en donde R6 está como se definió en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de d- , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, R60-CO-alquilo de Cx- o bis- (R50-CO ) -alquilo de Cx- en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior e, y Rxo representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclico con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx_4, en donde R6 y R_o están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en cada caso en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-C0-alquilo de d-4, bis- (R60-CO) -alquilo de Cx-4, (R7O-PO-OR8)-alquilo de Cx-4 o ( R70-PO-R9 ) -alquilo de Cx-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-4 o bi s- ( R60-CO ) -alquilo de Cx- y, adicionalmente, en átomos de carbono cíclico, está sustituido con uno o dos grupos RsO-CO o R60-CO-alqui lo de d-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor folino, que está sustituido en cada caso por un grupo R60-CO, ReO-CO-alquilo de C1-4, o bis-(R60-CO) en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomorfolino, que está sustituido por dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con el grupo Rio, mientras que están sustituidos adicionalmente los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados, en cada caso, en un átomo de carbono, con un grupo R60-CO, R60-C0- al qui lo de Cx_4 o bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con el grupo Rio, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados, están en cada caso adicionalmente sustituidos en átomos de carbono, por dos grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-4, o en donde e y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de d-4, bi s- ( R60-CO ) -alqui lo de C1-4, (R 0-PO-OR8) -alquilo de Cx-4, o (R7O-PO-R9)-alquilo de Cx-4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de d-4 o bis- (ReO-CO) -alqui lo de Cx-4, mientras que están sustituidos los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados, en cada caso adicionalmente en átomos de carbono, con uno o dos grupos R60-C0 o R60-C0- al qui lo de Cx_4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-morfolino , que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de Cx_2, un grupo 2-oxo-morfolinilo, que está sustituido en la posición 4 con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de d-4 o ReO-CO-alquilo de d-4, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-morfolinilo antes mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, un grupo RnNR5, en donde R5 está definido como se ha mencionado en lo anterior, Rxx representa un grupo 2-oxo- te t rahidro furan-3-i lo , 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-3-ilo, 2 -oxo- te trahidropiran- 4 -i lo o 2-oxo-tetrahidropiran-5-i lo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, o A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de Cx-4, un grupo alcoxi de C2-4 en el cual a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4, amino, alquilamino de Cx-4, di-(alquilo de Cx_4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o 4-(alquilo de Cx-4)-piperazino, un grupo alcoxi de Cx_4 el cual está sustituido con un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con el grupo RXo, mientras que Rx0 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo R60-CO-, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de C3-
7-alcoxi de Cx-4, C representa un grupo -O-alquileno de d-4, -O-cicloalquileno de C4-7, -O-alquileno de Cx-3-cicloalqui leño de C3-7, -O-cicloalquileno de C4-7-alquileno de Cx-3 u -O-alquileno de Cx_3-cicloalquileno de C3-7-alquileno de Cx-3, mientras que está enlazado el átomo de oxígeno del grupo anteriormente mencionado, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, un grupo -0-alquileno de C -4 el cual a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, mientras que está enlazado el átomo de oxígeno de los grupos -0-alquileno de Cx- antes mencionados, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, o un átomo de oxígeno el cual está enlazado como un átomo de carbono del grupo D, D representa un grupo R60-C0-alquilen-NRs, ( R70-PO-OR8 ) -alqui len-NR5 o (R70-P0-R9)-alqui len-NR5 , en donde en cada caso la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 4 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de Cx-2 o con un grupo R60-C0- o R60-C0- al qui lo de d-4, mientras que R5 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros el cual está sustituido con un grupo R60-C0, ReO-CO-alquilo de Cx- o bi s - ( R60-CO ) - a 1 qui lo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros que está sustituido con dos grupos R60-C0 o R60-CO-alquilo de Cx-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO, ReO-CO-alquilo de d- o bis- (R60-C0) -alquilo de Cx_4, en donde R6 y Rxo están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rx0 y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclico con dos grupos R60-CO o ReO-CO-alquilo de d-4, en donde R6 y R.o están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en cada caso en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de d- , bis- ( R60-CO) -alquilo de Cx-4, (R70-PO-OR8)-alquilo de Cx-4 o (R70-PO-R9 ) -alquilo de Cx_4, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino u homopiperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4 o bi s- (R60-CO ) -alquilo de C?_4 y, adicionalmente, está sustituido en átomos de carbono cíclico con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfqlino u homomo r fo 1 ino el cual en cada caso está sustituido con un grupo R60-CO, R60-CO-alqui lo de C1-4 o bis- ( R60-CO ) -alquilo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino u homomor fo 1 ino , que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C1-4, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con el grupo Rio, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo ReO-CO, R60-CO-a 1 qui lo de d- o bis- (R60-CO) -alquilo de C?-4, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con el grupo Rio, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en átomos de carbono con dos grupos R50-CO o ReO-CO-alquilo C1-4 en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4, bi s- ( R60-CO ) -alqui lo de C1-4, (R70-PO-OR8) -alquilo de d-4 o (R70-PO-R9)-alquilo de C1-4, en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-alquilo de d-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de d-4, mientras que los anillos de 5 a 7 miembros antes mencionados están sustituidos en cada caso adicionalmente en átomos de carbono con uno o dos grupos R60-CO o R60-CO-alquilo de C?_ , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de C?-2, un grupo 2-oxo-morfolinilo que en la posición 4 está sustituido con un átomo de hidrógeno, con un grupo alquilo de C?-4 o RdO-CO-alquilo de C?-4, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-mor fol ini lo antes mencionados están enlazados en cada caso con un átomo de carbono del grupo C, un grupo R11NR5, en el que R6 y Rn están definidos como se ha mencionado en lo anterior, o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo alcoxi de C2-4 el cual a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de Cx-4, amino, alquilamino de d-4, di-(alquilo de Cx-4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o 4- (alquilo de d- )-piperazino, un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo sustituido en la posición 1 con el grupo Rxo mientras que Rx0 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo alcoxi de Cx-4 que está sustituido con un grupo R60-CO, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de C3.7-alcoxi de C1-4, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), o que al menos uno de los grupos B o D contenga un grupo 2-oxo- te t rahidrofuran- 3- ilo , 2-oxo- tet rahidro furan-4-ilo, 2-oxo- t et rahidropiran- 3- ilo , 2-oxo-te trahidropiran-4- i lo o 2 -oxo- te trahidropiran- 5-i lo opcionalmente sustituido, o que al menos uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo R60-CO y, adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, mientras que no esté enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático, mientras que, con respecto a las partes de arilo que se mencionan en la definición de los grupos antes mencionados, representa un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con RX2, mono- o di-sus ti tuido con RX3, o monosustituido con Rx2 y, adicionalmente, mono- o disustituido con Rx3, mientras que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y RX2 representa un grupo ciano, alcoxi de C?-2-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-2, di-(alquilo de d-2 ) -aminocarboni lo , alquilsulfenilo de d-2, alquilsulfinilo de Cx-2, alquilsulfonilo de Cx-2, hidroxi, nitro, amino, alquilamino de Cx-4 o di- (alquilo de Cx-4) -amino, y RX3 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Cx-2, trifluorometilo o alcoxi de d-2 o dos grupos RX3, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, representan juntos un grupo alquileno de C3-5, metilendioxi o 1 , 3-butadien-1,4-ileno, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . 3. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1 - feni 1 e t i lo , en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Rx y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de Cx- u -0-CH2-CH(OH)-CH2-, mientras que está enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, B representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 , en donde la parte de alquileno, la cual es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-C0 o R60-CO-metilo, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-2, el cual puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2-4 el cual a partir de la posición 2 hacia adelante, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de C3-e o cicloalquilmetilo de C3-e, y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexilme t i lo , fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCRf ) , mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d- , Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de C?-4, ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de Cx- , ciclopentiloxi o ciclohexi loxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO- al qui lo de Cx_2 en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo RXo y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo de C?_2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rxo representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4, ( R70-PO-OR8 ) -me t i lo o (R70- PO-R9) -metilo, en donde R& está definido como se ha mencionado en lo anterior, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCRf ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y R9 representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-al qui lo de Cx-2 y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico, por un grupo R60-CO o R60-CO-al qui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo ReO-CO o ReO-CO-alquilo de Cx-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO- alqui lo de Cx-4, bis- (R60-CO) -alquilo de Cx-4, ( R 0-PO-OR8 ) -me t i lo o (R70-PO-Rg ) -met ilo, en donde R6 a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-morfolini lo , que está sustituido en la posición 4 con un grupo metilo, etilo o R60-CO-alqui lo de Cx_2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-mor fol ini lo antes mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, un grupo RxxN(alquilo de Cx-2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo- t e t rahi dro furan- 3- i lo o 2-oxo- 1 e trahidro furan-4-ilo , o A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2 -metoxi-etoxi , un grupo alcoxi de Cx-2 que está sustituido con un grupo R60-CO, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-6 o cicloalquilo de C3-6~ alcoxi de Cx_3, C representa un grupo -O-alquileno de -4, u -0-CH2-CH- (OH) -CH2, mientras que está enlazado el átomo de oxígeno del grupo antes mencionado, en cada caso, con el anillo heteroaromático bicíclico, D representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 , en donde la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar adicionalmente sustituida con un grupo R60-CO- o ReO-CO-metilo, mientras que R5 Y Re están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO- alqui lo de d-2, en donde Rs está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de C1-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rio y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de C?_2, en donde R6 y Rio están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de C1-4, bis- (R60-CO) -alquilo de Cx_ , (R70-PO-OR8) -metilo o (R7O-PO-R9) -met ilo, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-2 y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2, en donde está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx- , b i s - ( R60-CO ) - al qui lo de C1-4, (R70-PO-OR8) -metilo o (R70-PO-R9) -metilo, en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2-oxo-mor fol ino que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-morfolinilo que en la posición 4 está sustituido con un grupo metilo, etilo o ReO-CO-alquilo de C?_2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y los grupos 2-oxo-morfolinilo antes mencionados están enlazados en cada caso con un átomo de carbono del grupo C, o un grupo RnN(alquilo de Cx-2) en donde Rxx representa un grupo 2 -oxo- te t rahidro furan- 3 - i lo o 2-oxo-tet rahidrofuran- 4 - i lo , o C y D juntos representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2- e toxi-e toxi , un grupo alcoxi de Cx-2 que está sustituido con un grupo R60-CO-, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo cicloalcoxi de C4-e o cicloalquilo de C3-e-alcoxi de Cx-3, con la condición de que al menos uno de los grupos B o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo 2-oxo-morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), o de que al menos uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o C junto con D contenga un grupo R60-CO y, adicionalmente, uno de los grupos A, B, C o D o A junto con B o de C junto con D contenga una función amino primaria, secundaria o terciaria, mientras que no esta enlazado el átomo de nitrógeno de está función amino con un átomo de carbono de un grupo aromático, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . 4. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1 - feni le t i lo , en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Ri y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de C?_ u -0-CH2-CH(OH)-CH2-, mientras que está enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, B representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 , en donde la parte de alquileno, la cual es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-C0 o RßO-CO-metilo, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-2, el cual puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de C2_4 el cual a partir de la posición 2 hacia adelante, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de C3-ß o cicloalquilmet i lo de C3-6, y Re representa un átomo de hidrógeno, un gru o alquilo de Ci-ß, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexi lme tilo , fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCRf ) , mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?- , Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de C1-4, ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de C?-4, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo de C1-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO-alqui lo de Cx-2 en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rx0 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-CO o R60-CO- al qui lo de d-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rx0 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4, bis- (ReO-CO) -alquilo de Cx_4, (R70-PO-OR8) -metilo o (R70-PO-R9) -metilo, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, R7 y R8 , que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCR£ ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y R9 representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-2 y, adicionalmente, está sustituido en un átomo de carbono cíclico, por un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo de C?-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con un grupo ReO-CO-alquilo de C?_4, bis- ( R60-CO) -alqui lo de C?-4, (R70-PO-OR8) -metilo o ( R70- P0-R9 ) -me t i lo , en donde R6 a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor fol ino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-morfolinilo , que está sustituido en la posición 4 con un grupo metilo, etilo o ReO-CO-alquilo de C?-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2-oxo-mor fol inilo antes mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo A, o un grupo RnN(alquilo de C1-2) en donde Rn representa un grupo 2-oxo- te trahidrofuran-3-i lo o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-i lo , y C y D, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2-me t oxi - e t ox i , un grupo cicloalcoxi de -6 o cicloalquilo de d-e-alcoxi de Cx-3, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 5. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, bencilo o 1 - feni le tilo , en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Ri a R3, mientras que Ri y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etinilo o ciano, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A y B, juntos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, etoxi o 2 -metoxi-e toxi , cicloalcoxi de C4-6 o ciclolaquilo de C3-6_alcoxi de C?-3, C representa un grupo -O-alquileno de Cx-4 u -0-CH2-CH(OH)-CH2/ mientras que está enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, y D representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 , en donde la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 ó 2 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con un grupo R60-CO o R60-CO-metilo, mientras que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-2, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, un grupo alquilo de d-4 que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo de C3-6 o cicloalquilmet ilo de C3-e, y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-6, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexilmet i lo , fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- (ReCRf ) , mientras que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-4 Rf representa un átomo de hidrógeno, y Rg representa un grupo alquilo de Cx- , ciclopentilo, ciciohexilo, alcoxi de Cx- , ciclopentiloxi o ciclohexi loxi , un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-C0 o ReO-CO-alquilo de Cx- , en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con dos grupos R60-CO o R60-CO- al qui lo de Cx-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con el grupo Rxo y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico con un grupo R60-C0 o R60-CO-alquilo de Cx_2, en donde Re está definido como se ha mencionado en lo anterior, y Rxo representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alqui lo de Cx-4, bis- (R60-CO) -alquilo de Cx_4, (R70-PO-OR8 ) -met ilo o (R70-PO-Rg) -metilo, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, R7 y R8 que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, fenilo, bencilo, 5-indanilo o RgCO-0- ( ReCRf ) , mientras que Re a Rg están definidos como se ha mencionado en lo anterior, y Rg representa un grupo metilo o etilo, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-alquilo de Cx_2 y, adicionalmente, en un átomo de carbono cíclico, está sustituido con uno grupo R60-CO o R60-CO- al qui lo de d-2, en donde R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo morfolino, que está sustituido con un grupo R60-CO o R60-CO-alqui lo de d-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO- al qui 1 o de Cx-4, bis- (R60-CO) -alquilo de C?-4, (R70-PO-OR8 ) -met ilo o ( R7O-PO-R9 ) -me t i lo , en donde Re a R9 están definidos como se ha mencionado en lo anterior, un grupo 2 -oxo-mor fol ino , que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos metilo, un grupo 2-oxo-mor fol ini lo , que está sustituido en la posición 4 con un grupo metilo, etilo o ReO-CO-alquilo de C1-2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior y estando enlazados los grupos 2 -oxo-mor folini lo antes mencionados, en cada caso, con un átomo de carbono del grupo C, o un grupo RxxN(alquilo de Cx_2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo- tetrahidrofuran-3-ilo o 2-oxo-tet rahidrofuran- 4 - i lo , y sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 6. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A representa un grupo -O-alquileno de Cx-4 u -O-CH, -CH(OH)-CH2, mientras que está enlazado en cada caso el átomo de oxígeno de los grupos antes mencionados con el anillo heteroaromático bicíclico, B representa un grupo R60-CO-CH2-NR5 , en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, que puede estar sustituido con un grupo R60-CO, o un grupo alquilo de C2_4 sustituido a partir de la posición 2 hacia delante por un grupo hidroxi, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo pirrolidino o piperidino, que está sustituido con un grupo R60-C0, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo piperazino, que en la posición 4 está sustituido con un grupo R60-CO-CH2 o bis- ( R60-CO) -alquilo de Cx_3, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, un grupo pirrolidinilo o piperidinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-CH2, mientras que R6 está definido como se ha mencionado en lo anterior, y un grupo 2-oxo-morfolino, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, o un grupo RxxN(alquilo de d_2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo- te trahidro furan-3-ilo o 2-oxo- te t rahidrofuran- 4-i lo , y C y D representan juntos un grupo metoxi, cicloalcoxi de C4_e o cicloalquilmetoxi de C3-6, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 7. Los heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, én donde: Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo fenilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos Rx a R3, mientras que Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, A y B, juntos, representan un un grupo cicloalcoxi de C4-6 o ciclo laqui lmetoxi de d-6, C representa un grupo -0-CH2-CH2, mientras que está enlazado en cada caso el átomo de oxígeno del grupo antes mencionado con el anillo heteroaromático bicíclico, D representa un grupo R60-CO-CH2-NR5 , en donde R5 representa un grupo alquilo de C2-4 sustituido a partir de la posición 2 hacia delante por un grupo hidroxi, y R6 representa un grupo metilo o etilo, un grupo 2 -oxo-mor fo 1 ino , que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, o un grupo RxlN(alquilo de C -2) en donde Rxx representa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo o 2-oxo- tetrahidrofuran-4-ilo, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales .
8. Los siguientes heterociclos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1: (1) 4 - ( 3-cloro- 4 -fluoro feni lamino) -6- {3- [4- (metoxicarbonilmetil) - 1-piperazinil ] propiloxi } -7-metoxi-quinazolina, (2) 4-[ ( 3 -bromo fenil ) amino] -6- (2- {4- [ (etoxicarbonil) -metil] -piperazin-1-il} etoxi) -7-metoxi-quinazolina, (3) (S) -4- [ (3 -bromo fenil) amino] -6- [3- (2-metoxicarbonil-pirrol idin- 1-il) propiloxi] -7 -metoxi-quinazolina, (4) 4 - [ ( 3-bromofenil ) amino ] - 6- ( 3- { 4-[ ( etoxicarbonil ) met il ] -piperazin- 1-il } -2-hidroxi-propiloxi ) -7 -me toxi-quinazol ina , (5) (S)-4-[(3-bromofeni 1 ) amino ] -6- ( {1- [ (etoxicarbonil)metil] -pirrol idin-2 - il } metoxi ) -7-metoxi-quinazol ina y (6) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6- ( 2- { 4 - [ 1 , 2-bis (me toxi -carbonil) -etil] -piperazin-l-il}etoxi) -7-metoxi-quinazolina, así como sus sales.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9, opcionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
11. Empleo de un compuesto de acuerdo con al menos una de las rei indicaciones 1 a 9 para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para tratar tumores benignos o malignos, para prevenir y tratar enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, para el tratamiento de pólipos, de enfermedades del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares y la vesícula biliar, así como del riñon y de la piel.
12. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque, por un método no químico, un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 se incorpora en uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
13. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra a Rd, C, D y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y U representa un átomo de oxígeno o un grupo R4N, mientras que R está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de la fórmula general Zi - A' - B , (III) en donde B está definido como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8, A' significa una de las partes de alquileno, cicloalquileno, alquilen-cicloalqui leño , cicloalquilen-alquileno o alquilen-cicloalquilen-alquileno opcionalmente sustituidas y mencionadas en las reivindicaciones 1 a 8 para el grupo A, que están enlazadas con los grupos heteroaromáticos a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR , y Zx representa un grupo sal iente , o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra a Rd, A, B y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y W representa un átomo de oxígeno o un grupo R N, mientras que R4 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de la fórmula general - C (V) en donde D está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, C representa una de las partes de alquileno, cicloalqui leño, alqui len- cicloal qui leño, cicloalquilen-alquileno o al qui 1 en- ci cloal qui len-alquileno opcionalmente sustituidas y mencionadas anteriormente para el grupo C, las cuales están enlazadas con el grupo heteroaromático a través de un átomo de oxígeno o a través de un grupo NR4, y Z2 representa un grupo saliente, o c) para preparar un compuesto de la fórmula general I en donde A se define como en las reivindicaciones 1 a 8 con la excepción del átomo de oxígeno y el grupo -NR : se hace reaccionar un compuesto de la fórmula R, \ /Rb en donde Ra a Rd, C, D y X se definen como en las reivindicaciones 1 a 8 y A" tiene los significados mencionados dados para A, en las reivindicaciones 1 a 8 con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 y Z3 representa un grupo saliente o junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de . oxígeno, con un compuesto de la fórmula general H - B , (VII) en donde B está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o d) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en donde C está definido como en las reivindicaciones 1 a 8 con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 : se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde C " tiene los significados dados para C en las rei indicaciones 1 a 8 con excepción del átomo de oxígeno y del grupo -NR4 y Z4 representa un grupo saliente o junto con un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo adyacente, representa un átomo de oxígeno, con un compuesto de la fórmula general H , (IX) en donde D está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o e) para preparar un compuesto de la fórmula general I en donde B representa un grupo R60-CO-alqui len-NR5 , en donde la parte de alquileno, la cual es de cadena lineal y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Cx-2 o con un grupo R60-CO o ReO-CO-alquilo d-2, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en la posición 4 con un grupo ReO-CO-alquilo de Cx-4 o bi s -( R60-CO ) -alqui lo de d-4 o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de C?_4 o bi s- ( R60-CO ) -al qui lo de C?-4, mientras que en cada caso R5 y R6 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8: se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra a Rd, A, C, D y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y B' representan un grupo R5NH, en donde R5 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en la posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en la posición 1, con un compuesto de la fórmula general R60-CO-alquilen-Z5 ,(XI) en donde la parte de alquileno, que es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO-al qui lo de C?-2, mientras que R6 en cada caso está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, y Z5 representa un grupo intercambiable, o f) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en donde D representa un grupo R60-CO-alquilen-NR5, en donde la parte de alquileno, la cual es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO-alquilo de C?-2, un grupo piperazino u homopiperazino sustituido en la posición 4 con un grupo ReO-CO-alquilo de C?-4 o bis- (ReO-CO) -alquilo de d-4 o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o -*•*•-»-"•- -hexahidroazepinilo sustituido en la posición 1 con un grupo R60-CO-alqui lo de C?-4 o bis- (R60-CO) -alquilo de C1-4, mientras que en cada caso R5 y Re están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8: se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra a Rd, A a C y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y D1 representa un grupo R5NH, en donde R5 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, un grupo piperazino u homopiperazino no sustituido en la posición 4, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidroazepinilo no sustituido en la posición 1, con un compuesto de la fórmula general R60-CO-alquilen-Z5 ,(XI) en donde la parte de alquileno, la cual es de cadena lineal y contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de d-2 o con un grupo R60-CO o R60-CO- alqui lo de C1-2, mientras que R6 en cada caso está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, y Z5 representa un grupo intercambiable, o g) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en donde al menos uno de los grupos R6 a R8 representan un átomo de hidrógeno: un compuesto de la fórmula general en donde Ra a Rd, A, C y X están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8, B" y D" tienen los significados dados para B y D en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que al menos uno de los grupos B" o D" contenga un grupo ReO-CO, (R70-PO-OR8) o (R70-PO-R9), en donde R9 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8 y al menos uno de los grupos R6 a R8 no represente un átomo de hidrógeno, se convierte mediante hidrólisis, tratamiento con ácidos, termólisis o hidrogenólisis, en un compuesto de la fórmula general I, en donde al menos uno de los grupos Re a R8 represente un átomo de hidrógeno y subsecuentemente, si se desea, un compuesto de la fórmula general I así obtenido el cual contiene un grupo carboxi o hidroxifos for i lo se convierte por esterificación en un éster correspondiente de la fórmula general I y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido en donde B o D representan un grupo N- ( 2 -hidroxi et i 1 ) -gl i ciña o éster N-(2-hidroxietil ) -glicina opcionalmente sustituido se convierte por ciclización en un compuesto 2-oxo-morfolino correspondiente, y/o si es necesario cualquier grupo protector utilizado durante las reacciones descritas en lo anterior se desdobla nuevamente y/o si se desea un compuesto de la fórmula general I así obtenido se resuelve en sus estereoisómeros y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenida se convierte en sus sales, más particularmente, su uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
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