MXPA01012899A - Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.

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Abstract

La invencion se relaciona a heterociclos biciclicos de la Formula (I), en la cual Ra a Rc, A a E y X son como se definieron en la Reivindicacion No. 1, a sus tautomeros, sus estereoisomeros y sus sales, especialmente sus sales compatibles fisiologicamente que tienen acidos o bases inorganicos u organicos. Los heterociclos biciclicos inventivos comprenden propiedades farmacologicas valuables, especialmente un efecto inhibidor en la transduccion de senal producida por las tirosinas cinasas. La invencion tambien se relaciona al uso de los heterociclicos biciclicos inventivos para tratar enfermedades, especialmente enfermedades de tumor, enfermedades del higado y el tracto respiratorio, y se relaciona a la produccion de los compuestos ,inventivos.

Description

HETEROCICLOS BICICLICOS, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU EMPLEO Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN MEMORIA DESCRIPTIVA Son objeto de la presente invención heterociclos biciclicos de la fórmula general Ra Rb \/ sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por t i ro s inaquinasas , su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vias respiratorias, y su preparación. En la fórmula general I anterior Ra significa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C?_4, R significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Ri a R3, en donde Ri v R2 que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Cx- , hidroxi, alcoxi de C?_4, cicloalquilo de C3-6# cicloalcoxi de C4-6/ alquenilo C2-5 o alquinilo de C2-5 un grupo arilo, ariloxi, aril etilo o ar ilmetoxi , un grupo alqueniloxi de C3-5 alqueniloxi o alquiniloxi de C3-5, no pudiendo estar enlazada la parte insaturada con el átomo de oxigeno, un grupo alquilo de C?-4 - sul feni lo , alquilo de C1-4- sul fini lo , alquilo de C?_4 -sul foni lo , alquilo de C1-4- sul foni loxi , tr i f luoromet i lsul feni lo , t r i f luorome t i Isul f ini lo o tr i f luoromet i 1 sul foni lo , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etilo o etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo ciano o nitro, o un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C?-4, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o Ri junto con R2 , si estos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, CH=CH-NH o -CH=N-NH y. R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?-4, trifluorometilo o alcoxi de C?- , X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Cx-4, B significa un grupo carbonilo o sulfonilo, C significa un grupo 1 , 3- aleni leño , 1,1- o 1 , 2 -vini 1 eno , que en cada caso pueden estar sustituidos con uno o dos grupos metilo o con un grupo trifluorometilo, un grupo etinileno o un grupo 1 , 3 -butadi en- 1 , 4 - i 1 eno , eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo o con un grupo trifluorometilo, D significa un grupo alquileno, -CO-alquileno o -S02 - a 1 qui 1 eno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 8 átomos de carbono, y adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrógeno en la parte de alquileno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, debiéndose efectuar el enlace del grupo -CO-alqui leño o -S02-al qui 1 eno con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sul foni lo , un grupo -CO-0-alqui 1 eno , -CO-NR4 - alqui 1 eno o -S02-NR4_alquileno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 8 átomos de carbono, debiéndose efectuar el enlace con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, en los que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_4 o, en el caso de que D este unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enlace, o, en el caso de que D esté unido a un átomo de nitrógeno del radical E, significa también un grupo carbonilo o sulfonilo, E significa un grupo amino, alquil de C?_4-amino o di-(alquilo de C?- ) -amino , en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquilo de C2-4-amino, en el que la parte de alquilo en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?_4, amino alquilo de C?-4 o di- (alquil de Cx_4) -amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, o un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C1-4) -imino, un grupo N- (alquilo de Ci-4 ) -N- ( alqui lo de C2-4) -amino, en el que la parte de alquilo de C2-4 en posición á, á o a con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino está sustituida con el radical R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo di- (alquilo de C2-4) -amino. en el que las dos partes de alquilo de C2-4 en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino están sustituidas con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y Rs está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo cicloalquilo de C3-7-amino o cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?-3-amino, en los que en c da caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquilo de C?_4, un grupo amino o alquilo de C?_ 4-amino, en los que en cada caso el átomo ' nitrógeno está sustituido con un grupo tetrahidrofuran-3-i lo , tetrahidropi ran- 3- i lo , te trahidropiran-4-ilo , te trahidro furani lme t i lo , 1- (tetra idrofuran-3-il) -piperidin-4-ilo, 1 - (tetrahidropiran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1 - (tetrahidropiran-4-il) -piperidin-4-ilo, 3-pirrolidinilo, 3-piper idini lo , 4-piper idini lo , 3-hexahidro-azepini lo o 4 -hexahidro-azepini lo , eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de C?-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de C?-_, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos alquilo de Con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetr hidropiranilo o tet rahidro furani lme t i 1 o , un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de C?-2, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R6 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, 2-me toxi-et i lo , 3-me toxi -propi lo , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3_7-alquilo de C1-4, tetrahidrofuran-3-ilo , tetrahidropiran- 3 i lo , tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro furanilmeti lo, formilo, alquilo de C?-4-carboni lo , alquilo de C1-4-sulfonilo, aminocarbonilo, alquilo de C?- -aminocarbonilo o di-(alquilo de C1-4) aminocarbonilo, un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, un grupo cicloalquilo de C5_7, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alquilo de Cx-4, e entualmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo cicloalquilo de C 2- ß , un grupo arilo, heteroarilo, alquilo de C1- -carbonilo o aril carbonilo, un grupo carboxi, alcoxi de C?_4 -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-4-aminocarboni lo o di- (alquilo de C1-4 ) -aminocarboni lo , o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6/ por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, y RC significa un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_6 en las que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo de C?-3, hidroxi, alcoxi de C1-4, amino, alquilo de C?_4-amino, di-(alquilo de Ci-4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N- (alquilo de C1-2) -piperazino, hidroxi-alquilo de C?_2 alcoxi de C?_ -alquilo de C?-2, aminoalquilo de C?-2, alquilo de C1-4 -amino-al qui lo de C?_2, di- (alquilo de C1-4) -amino-alquilo de C?-2, pirrolidino-alquilo de C?_2, piper idino-alqui lo de Ci-2, mo r fo 1 ino- al qui lo de C?-2, p ipera z ino - al qui lo de C1-2 o N- (alquilo de C?-2 ) -pipera z ino- al qui lo de C1- , pudiendo estar sustituidas las partes de cicloalquilo monosus ti tuidas , precedentemente mencionadas, adicionalmente con un grupo alquilo de un grupo tet rahidro furan- 3- i loxi , tet rahidropiran-3-iloxi , t e t r ahidro i ran- 4 - i loxi o tet rahidrofuranilmetoxi , un grupo alcoxi de C2-4/ que en posición ß, ? o d con respecto al átomo de oxigeno está sustituido con un grupo aze t idin- 1 - i lo , 4-me t il-homopiperazino o 4 -e t i 1-homopiperaz ino , un grupo 3 -pi rro 1 idini loxi , 2 -pirro 1 idini 1 -alquiloxi de C?-4, 3-pirrol idini 1-alqui loxi de C?_4, 3-piper idini loxi , 4 -piper idini lox i , 2 -pipe r idini 1 -alquiloxi de C?_4, 3 -pipe r idini 1 - al qui lox i de C?_4, 4-piper idini 1-alqui loxi de C?_ , 3-hexahidro-azepiniloxi, 4 -hexahidro-azepini loxi , 2-hexahidro-azepini 1- alqui loxi de C?- , 3-hexahidro- azepini 1-alquiloxi de C?-4 ó 4-hexahidro-a zepini 1-alqui loxi de C?-4, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con el radical R6, estando definido Re como se ha mencionado precedentemente, en particular aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que Ra/ Rb, A a C y X están definidos como se ha mencionado precedentemente, E significa un grupo amino, alquilo de C?- -amino o di-(alquilo de C?_4)-amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquilo e C2-4-amino, en el que la parte de alquilo, a partir de la posición 2, está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?_4, amino, alquilo de ?_ -amino o di- (alquilo de C?-4)-amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos meti lo , o un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros,' eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo sulfonilo, imino o N- (alquilo de C?-4) -imino, un grupo N- (alquilo de C?-4) -N- (alquilo de C_- 4) -amino, en el que la parte de alquilo de C2-4 a partir de la posición 2, está sustituida con el radical R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo di-(alquilo de C2-4)-amino, en el que las dos partes de alquilo de C2- , en cada caso a partir de la posición 2, están sustituidas con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo cicloalquilo de C3-7-amino o cicloalquilo de C3.7-alquilo de C?_3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquilo de C?- , un grupo amino o alquilo de C?_4-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo 3-pirrodini lo , 3-piper idini lo , 4 -piper idini lo , 3-hexahidro- a zepini lo 6 4 -hexahidro-azepini lo , eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de C?_4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo de C?-2, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos alquilo de Con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de C?-2, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R6 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-4, formilo, alquilo de C?_4-carboni lo , alquilo de C1-4 - sul foni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-4-aminocarbonilo o di-(alquilo de C1-4) -aminocarboni lo, un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, un grupo cicloalquilo de C 5-7 , en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo dé oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alquilo de C?-4/ eventualmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo cicloalquilo de C -6, un grupo arilo, heteroarilo, alquilo de C1-4-carbonilo o arilcarbonilo, un grupo carboxi, alcoxi de C1-4 -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?_ -aminocarboni lo o di- (alquilo de C?- )-ami carbonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido Re como se ha mencionado precedentemente, y R6 significa un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de C3_ -alcoxi de C?_6, en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo de C1-3, hidroxi, alcoxi de C1-4, amino, alquilo de C?-4-amino, di- (alquilo de Ci-4) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N- (alquilo de C?-2) -piperazino, hidroxi-alquilo de C?-2, alcoxi de C1-4 -alqui lo de C?_2, aminoalquilo de C1-2, alquilo de C1- -amino-alqui lo de C?_2, di-(alquilo de C1-4 ) -amino-alqui lo de C?_2, pir rol idino-alqui lo de C?_2/ p iper idino- a 1 qui lo de Ci-2, mor fol ino-alqui lo de C?_2, ipe ra z ino- al qui lo de C?-2 o N- (alquilo de d-2 ) -pipera z ino-a 1 qui lo de C?-2 pudiendo estar sustituidas las partes de cicloalquilo mono sus t i tuidas , precedentemente mencionadas, adicionalmente con un grupo alquilo de un grupo 3-pirrol idini loxi , 2 -pi r rol idini 1-alquiloxi de C?-4 3-pirro 1 idini 1- alqui loxi de d-4, 3-piper idini loxi , 4 -p ipe r i dini loxi , 2 -piper idini 1 -alquiloxi de C1-4, 3 -piper idini 1-alqui loxi de Cx-4, 4-piper idini 1-alqui loxi de d_4, 3-hexahidro-azepiniloxi, -hexahidro-azepini loxi , 2-hexahidro-azepini 1-alqui loxi de C1-4, 3 -hexahidro-azepini 1-alquiloxi de C?-4 o 4 -hexahidro-a z epini 1 -al qui loxi de C?-4, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con el radical R6, estando definido Ró como se ha mencionado precedentemente. Por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, se ha de entender un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con R7, mono-, di- o tr i-sustituido con Rs, o monosustituido con R7 y, adicionalmente, mono- o di-sustituido con R8 , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R7 un grupo ciano, carboxi, alcoxi de C?_4 -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-4 - aminocarboni 1 o , di-(alquilo de C?-4)-aminocarbonilo , alquilo de C?-4 -sul feni lo , alquilo de d-4 -sul fini lo , alquilo de C?-4 - sul foni lo , hidroxi, alquilo de d-4-sul foni loxi , tr i f luoromet i loxi , nitro, amino, alquilo de d-4-amino, di- (alquilo de C?-4) -amino, alquilo de d-4 -carboni lamino , N- (alquilo de C1-4) -alquilo de C?-4 -carboni lamino , alquilo de d- -sul fonilamino, N- (alquilo de C1-4) -alquilo de d-4- sul foni lamino , amino sul foni lo , alquilo de C1-4-aminosul foni lo o di-(alquilo de C?_4 ) amino sul foni lo , o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendó estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C1-4) -imino, y pudiendo representar R8 un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C, 4, trifluorometilo o .icoxi de C1-4 , o pudiendo represenOtar .os radicales R8 siempre que estén unidos a átomos de carbono vecinos, juntos un grupo alquileno C3-5, metilendioxi o 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño .
Además, por los grupos heteroarilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, se ha de entender un grupo heteroaromático de 5 miembros, que contiene un grupo imino, un átomo de oxigeno o azufre, o un grupo imino, un átomo de oxigeno o azufre y uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroaromático de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos de 5 miembros precedentemente mencionados co.. 1 ó 2 grupos metilo o etilo y los grupos heteroaromáticos de 6 miembros precedentemente mencionados en cada caso con 1 ó 2 grupos metilo o etilo o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, hidroxi, metoxi o etoxi. Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R_ a R3, en donde Ri v R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de d-4 hidroxi, alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3_6, cicloalcoxi de -6/ alquenilo C2-s o alquinilo de C2-5/ un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o ari lme toxi , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo ciano o nitro, y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?-4, trifluorometilo o alcoxi de d- , X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de ni trógeno , A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo o sulfonilo, C significa un grupo 1 , 3 -aleni leño , 1,1- ó 1 , 2 - ini 1 eno , un grupo etinileno ó 1 , 3 -but adi en- 1 , 4 -ileno , D significa un grupo alquileno, -C0-alquileno o -S02 -a 1 qui 1 eno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de lí carbono y adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrógeno en la parte de alquileno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, debiéndose efectuar el enlace del grupo -CO-alqui leño o -S02-alquileno con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sul foni lo , un grupo -CO-0-alqui leño , -CO-NR _alqui leño o -S02-NR _alqui leño , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiéndose efectuar el enlace con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, en los que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d-4 o, en el caso de que D está unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enlace , o, en el caso de D, este unido a un átomo de ni trógeno del radical E, significa también un grupo carbonilo o sulfonilo, E significa un grupo di-(alquilo de C?-4 ) -amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo N- (alquilo de Ci -4 ) -N- ( -alqui lo de d-4)-amino, en el que la parte de alquilo de -4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5 representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?_4 o di- (alquilo de C?-4) -amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos meti lo , un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquilo de C?-4) -imino, un grupo di- (alquilo de C2-4)-amino, en el que las dos partes de alquilo de C2_4, en posición á, á 6 á con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, están sustituidas en cada caso, con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo cicloalquilo de d-7-amino o ciclo- lquilo de C3_7-alquilo de C?-3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquilo de C?- , un grupo alquilo de C?-4-amino, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tet rahidro furan- 3- i lo , t e t rahidropi ran- 3- i lo , tetrahidropiran- 4 - i lo , tet rahidro furani lme ti lo , 1- (tetrahidrofuran-3-il) -piperidin-4-ilo, 1 - (tetrahidropiran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1 - (tetrahidropiran-4-il) -piperidin-4-ilo, N- (alquilo de C?_2 ) -3-pirrol idinilo , N- (alquilo de C_-2)-3-piper idini lo , N- (alquilo de C1-2 ) -4 -piper idini lo , N- (alquilo de C?-2 ) - 3-hexahidro-azepinilo o N- (alquilo de C1-2 )- -hexahidro-azepini lo , un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos metilo con el grupo R5 estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilmetilo, un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, e ventualment : sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R6 un grupo alquilo de d_4, 2 -me toxi - e t i 1 o , 3 -me toxi -propi lo , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de d-7-alquilo de C?_ , tet rahidro furan- 3- i lo , tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tet rahidrofurani lme tilo , formilo, alquilo de C?-4-carbonilo, alquilo de C?- -sulfonilo, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 - aminocarboni lo o di-(alquilo de C1-4) -aminocarboni lo, un grupo cicloalquilo de C5-?, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alquilo de C?_4, e entualmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo cicloalquilo de C3-e un grupo arilo, alquilo de C1-4 - carboni lo o arilcarbonilo, un grupo carboxi, alcoxi de C?- -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-4-aminocarboni lo o di- (alquilo de C1-4) -aminocarbonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, y Rc significa un grupo cicloalcoxi de C4_7, o cicloalquilo de d-7-alcoxi de C?-6 en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo de C?-3, hidroxi, alcoxi de C1-4, di-(alquilo de C1-4 ) -amino , pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquilo de C1-2)-piperazino, hidroxi-alquilo de C?-2 alcoxi de C1-4-alquilo de C1-2, di-(alquilo de C1-4) aminoalquilo de C1-2, pirrol idino-alqui lo de d- , piper idino- a 1 qui 1 o de C1-2, mor fol ino-alqui lo de C1-2 o N- (alquilo de d-2 ) -piperazino-alquilo de C1-2, pudiendo estar sustituidas las partes de ciclo-alquilo monosus ti tuidas , precedentemente mencionadas, adicionalmente con un grupo alquilo de C?-3, un grupo tet rahidro furan- 3 - i loxi , t etrahidropiran-3-iloxi , t e t r ahidropi r an- 4 - i lox i o tet rahidrofurani lmetoxi , un grupo alcoxi de -4 que, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de oxigeno, está sustituido con un grupo aze t idin- 1 - i lo , 4-metil-homopiperazino o 4 -e t i 1-homopiperaz ino , un grupo 3 -pi rro 1 i dini lox i , 2 -pi r ro 1 idini 1 -alquiloxi de C?_ , 3-pirrol idinil-alqui loxi de C?-4, 3 -piper idini loxi , 4 -piper idini loxi , 2 -piper idini 1-alquiloxi de C?-4, 3 -pipe r idini 1 - al qui lox i de C?_4, 4-piper idini 1 -alqui loxi de C?_4, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4 -hexahidro-azepini loxi , 2-hexahidro-a z epini 1 - alqui loxi de C?-4, 3-hexahidro- a zepini 1 -alquiloxi de C?-4 o 4 -hexahidro-azepini 1-alqui loxi de C?-4, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con el radical R6, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, debiéndose entender por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con R-, mono-, di- o tri-sustituido con R7, o monosustituido con R7 y, adicionalmente, mono- o di-sustituido con R6, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R7 un grupo ciano, carboxi, alcoxi de C?-4-carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C1-4 -aminocarboni lo , di-(alquilo de d-4)-aminocarbonilo, alquilo de d_4-sul fenilo , alquilo de C?-4-sul f inilo , alquilo de C1-4 - sul foni lo , hidroxi, alquilo de C1-4- sul foni loxi , tr i f luoromet i loxi , nitro, amino, alquilo de C?_4-amino, di-(alquilo de C1-4) -amino, alquilo de C1-4 -carboni lamino , N- (alquilo de C1-4) -alquilo de C?-4-carboni lamino , alquilo de Ci-4 - sul foni 1 amino , N- (alquilo de C?_4 ) -alqui I-C1- -sul foni lamino , aminosul foni lo , alquilo de C1-4-aminosul foni lo o di-(alquilo de C1- )- amino sul foni lo , o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado, en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquil de C1-4) -imino, y pudiendo representar R8 un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C1-4, trifluorometilo o alcoxi de C?_ , o pudiendo representar dos radicales R8, siempre que estén unidos a átomos de carbono vecinos, juntos un grupo alquileno C3-5, metilendioxi o 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño , sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Ri y R2, en donde Ri y R2/ que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2 - vini leño , un grupo etinileno o 1 , 3 -bu tadi en- 1 , 4 - i 1 eno , D significa un grupo alquileno de d-4 o, en el caso de que D este unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enlace, o en el caso de que D este unido a un átomo de nitrógeno del radical E, significa también un grupo carboni lo , E significa un grupo di- (alquilo e d- ) -amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo N- (alquilo de C1-4) -N- (alquilo de d- 4)-amino, en el que la parte de alquilo de C2-4, en posición á, a o a con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?- o di- (alquilo de C1-3) -amino, o un grupo pirrolidino, piperidino o mor fol ino , un grupo di-(alquilo de C2-4) -amino, en el que las dos partes de alquilo de C2_4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, están sustituidas en cada caso con el radical R5 , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo alquilo de C?-4-amino, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tet rahidro furan- 3- i lo , t e t rahidropi ran- 3 - i lo , te trahidropiran-4 -ilo , tetrahidrofurani lmeti lo , 1- (alquilo de C?-2 ) -pirrolidin-3- ilo , 1- (alquilo de Ci-2 ) -piper idin- 3-i lo , 1- (alquilo de C?_2 ) -piper idin- 4 -ilo, 1- ( tetrahidro furan-3-i 1 ) -piperidin- -ilo , 1- ( te t ahidropiran-3-i 1 ) -piper idin-4 - i lo o 1- (tetrahidropiran-4-il)-piperidin-4-ilo, un grupo cicloalquilo de C3-5-amino o cicloalquilo de C3-5-alquilo de C?-3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquilo de C?-3, un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos metilo con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, o un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidro furani lmet i lo, un grupo piperidino, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo o sulfonilo o por un grupo imino sustituido con el radical R6, representando R6 un grupo alquilo de C?_3 2-me toxi-et ilo , 3-me toxi-propi lo , cicloalquilo de -6, cicloalquilo de d-e-alquilo de C?_3, tet rahidro furan- 3 - i lo , tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran- 4-ilo, tetrahidrofuranilmet ilo , alquilo de C?-3-carbonilo, alquilo de d_3- sul foni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-3-aminocarbonilo o di-(alquilo de C?-3 ) -aminocarboni lo , o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3, un grupo arilo o alquilo de C?-4-carboni lo , un grupo alcoxi de C?-4-carboni lo , Rc significa un grupo cicloalcoxi de d-7 o cicloalquilo de C3_7-alcoxi de C?_4, en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, un grupo tet rahidro furan- 3- i loxi , t e t rahidropiran-3-iloxi , tetrahidropiran-4 - iloxi o tet rahidro furani lme toxi , un grupo alcoxi de C2-4 que, en posición á, á o á con respecto al átomo de oxigeno, está sustituido con un grupo az et idin- 1-i lo , 4-metil-homopiperazino o 4-et i 1-homopiperaz ino , un grupo 3 -pi rro 1 idini loxi , 2 -pi rrol idini 1 -alquiloxi de C?-3, 3-pirrol idini 1-alqui loxi de C?-3, 3-piperidini loxi , 4 -p iper idini lox i , 2 -piperidini 1-alquiloxi de C?-3, 3 -piper idini 1 - al qui loxi de C1-3, 4-piper idini 1-alqui loxi de C?-3, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4 -hexahidro-azepini loxi , 2-hexahidro-azepini 1-alquilaxi C?-3, 3-hexahidro-azepini 1-alquiloxi de C?-3 o 4 -hexahidro-azepini 1-alqui loxi de C?_3, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo metilo o etilo, debiéndose entender por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, un grupo fenilo que puede estar mono-, di- o tri-sustituido con R8, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R8 un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C?-4, trifluorometilo o alcoxi de C?-4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Heterociclos biciclicos muy particularmente preferidos de la fórmula general I son aquellos, en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Rx y R2, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2-vini leño , etinilenoo 1 , 3 -but adi en- 1 , 4 - i 1 eno , D significa un grupo alquileno de C1-3, E significa un grupo di- (alquilo de C1-4) -amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo metilamino o etilamino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo 2-me toxie t i lo , 1-me toxi- 2-propi lo , 2-me toxi -propi lo , 3-me toxi-propi lo , tet rahidro furan- 3-ilo, te t rahidropiran-4 -i lo , t e trahidro furan-2-ilmetilo, 1 -me t i 1-piperidin- 4 - i lo , 1-et i 1-piper idin-4-ilo, 1- (tetrahidrofuran-3-il) -piperidin-4-ilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, un grupo bi s - ( 2 -metoxi et i 1 ) - amino , un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, un grupo piperazino que, en posición 4, está sustituido con un grupo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2 -jietoxi-eti lo , tetrahidrofuran-3- i lo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofur.an-2-1 lme ti lo , un grupo t iomoro fol ino , S -óxido- 1 iomor fol ino o 5 , 5-dioxido- 1 iomor fol ino , un grupo 2- (me toximet i 1 ) -pirrol idino , 2- ( e toxime ti 1 ) -pir ro 1 idino , 4 -hidroxi -piper idino , 4-metoxi-piperidino , 4 -etoxi -piperidino , 4- ( tet rahidro furan-3-i 1 ) -piperidinoo 4-morfolino-piper idino , o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fenilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobut ilmetoxi , ciclopent i lme toxi o ciclohexilmetoxi, un grupo ciclobut i loxi , ciclopentiloxi o ciclohexiloxi , un grupo t et rahidro furan- 3 - i loxi , tetrahidropiran- 4 - i loxi o tet rahidro furan-2 -i lmetoxi , un grupo alcoxi de d-4 de cadena lineal que, en posición terminal, está sustituido con un grupo aze t idin- l-ilo , -me t i 1-homopiperaz ino o 4-etil-homopiperazino, un grupo 1-me t i 1-piper idin- 4 -i loxio 1-etil-piperidin-4-iloxi, un grupo ( 1 -met i 1-piper idin- 4 - i 1 ) -alqui loxi de C?-3 o (l-etil-pipe.idin-4-il) -alquiloxi de C?-3, en particular aquellos en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, R significa un grupo l-feniletilo o un grupo fenilo, en el que el núcleo de fenilo está sustituido con los radicales Ri y R2, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2-vini leño , etinilenoo 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño , D significa un grupo metileno, E significa un grupo dimetilamino, dietilamino, bi s- ( 2 -metoxi-e t i 1 ) -amino , N-metil-N- (2-metoxi-etil) -amino, N-etil-N- (2-metoxi-etil) -amino, N-met i 1-N-ciclopropi l-amino- , N-metil-N-ciclopropi lme ti l-amino , N-metil-N- (l-metoxi-2-propil ) -amino, N-met il-N- ( 2 -me toxi-propi 1 ) -amino , N-metil-N- (3-metoxi-propil) -amino, N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino, N-metil-N- ( te trahidropiran- 4-il ) -amino , N-metil-N- ( t et rahidrofuran-2- i lme t il ) -amino o N-metil-N- (1-metil-piperidin-4-il) -amino, un grupo pirrolidino, piper idino morfolino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, un grupo piperazino que, en posición 4, está sustituido con un grupo metilo, etilo, ciclopropi lme t i loo 2 -me toxi -etilo un grupo S-óxido- t iomor fol ino , un grupo 2 - (me toxi-met i 1 ) -pir ro 1 idino , 4-hidroxi-piper idino o 4 -me toxi-piper idino , o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fenilo o etoxicarbonilo, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobut i loxi o ciclopentiloxi, un grupo tet rahidro furan- 3 - i lox i , tetrahidropiran- - i loxi o tet rahidro furan-2 -i lme toxi , un grupo alcoxi de C2-4 de cadena lineal que, en posición terminal, ?stá sustituido con un grupo azetidin-1-iloo 4-metil-homopiperazino, un grupo 1 -meti 1 -piperidin-4-i loxi o un grupo ( 1-me til-piper idin-4-il ) -alquiloxi de C?_3, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . A titulo de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos: (a) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(l-metil-piperidin-4-il) propiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino- quina zol ina, (b) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N, N-diet i lamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropi lmetoxi-quinazol ina y (c) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [4-(mor fol in-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ci cl opropi lme toxi - quina zo 1 ina , asi como sus sales.
Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos : a) Reacción de un compuesto de la fórmula general R Rb \/ en la que Ra a Rc A y X están definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la fórmula general Z. - B - C - D - E , (III) en la que B a E están definidos como se ha mencionado al comi enzo , y Zi, significa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi. La reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, .- ime t i 1 formamida , benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ te trahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Z, representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ te trahidro furano ó dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2 -dime t i 1 aminopi r idina , en presencia de N-etil-di i sopropi lamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejia de sosa, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, t r ime t i lcloros i laño , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano, N, N ' -diciclohexi Icarbodi imida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimidao 1 -hidroxi-benzo triazol y, eventualmente, de forma adicional, en presencia de 4 -dime t i lamino-pir idina , N, N ' -carbonildi imidazol o tri feni 1 fos fina/ te tracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetiisulfóxido, etilenglicolmonometiléter, et i lenglicoldie t ilé t er o sulfolano, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -50 y 150°C,pero preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que el radical E está enlazado con el radical D a través de un átomo de ni trógeno : reacción de un compuesto de la fórmula general en l a que Ra a Rc, A a D y X están definidos como se ha mencionado al comienzo, Z2 representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o sulfoniloxi sustituido tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo met anosul foni loxi o p- toluenosul foni loxi , con un compuesto de la fórmula general H - E' , (V) en la que E' representa uno de los radicales mencionados al comienzo para E, que está enlazado con el radical D a través de un átomo de nitrógeno. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulf ßxido, cloruro de met i leño, etilenglicolmonometiléter, et ilenglicoldiet iléter o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina, o en presencia de N-et il-di isopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal alcalino, a temperaturas entre -20 y 150°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 100°C. Sin embargo, la reacción se puede llevar también a cabo sin disolvente o en un exceso del compuesto de la fórmula general V empleado. Si, de acuerdo con la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, entonces este se puede transformar, mediante acilación o sul foni lación, en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, entonces este se puede transformar, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquilo de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi o hidroxi fos for i lo , entonces éste se puede transformar, mediante esterificación, en un correspondiente éster de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi o éster, entonces éste se puede transformar, mediante reacción con una amina, en una correspondiente amida de la fórmula general I . La esterificación subsiguiente se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ te t rahidro furano o dioxano o, de manera especialmente ventajosa, en un alcohol correspondiente, eventualmente en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, t r ime t ilcloros i laño , ácido sulfúrico, ácido me tanosul fónico , ácido p- toluenosul fónico , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-di ci clohexi 1 carbodi imida , N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzo triazol , y eventualmente, de forma adicional, en presencia de 4 -dime t i lamino-pir idina , N, N ' -carbonildi imidazo 1 o trifenil-fos fina/ tet racloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 80°C. La formación subsiguiente de éster puede efectuarse también mediante reacción de un compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxi fos fori lo , con un halogenuro de alquilo de correspondiente. La acilación o sul foni lación subsiguiente se lleva eventualmente a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ tetrahidrofurano o dioxano, con un correspondiente derivado de acilo o sulfonilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica, o en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, tr ime t i lcloros i laño , ácido sulfúrico, ácido me taño sul fóni co , ácido p- toluenosul fónico , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexi Icarbodi imida , N,N"-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi -benzo triazol y, eventualmente, de forma adicional, en presencia de 4-dime t ila ino-pir idina , N, N ' -carbonildi imidazol o tri feni 1 fos fina/ tet racloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 80°C. La alquilación subsiguiente se lleva eventualmente a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno / te t rahidro fur ano o dioxano, con un agente alquilante tal como un correspondiente halogenuro o éster de ácido sulfónico, por ejemplo con yoduro de metilo, bromuro de etilo, dime t i lsul fato o cloruro de bencilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica, convenientemente a temperaturas entre O y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 100°C. La alquilación reductora subsiguiente se lleva a cabo con un correspondiente compuesto de carbonilo tal como formaldehido, acetaldehido, propionaldehido , acetona o but i raldehido , en presencia de un hidruro de metal complejo tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, convenientemente a un valor del pH de 6-7 y a temperatura ambiente, o en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno en presencia de paladio/carbón a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bares. La metilación también se puede llevar a cabo en presencia de ácido fórmico como agente reductor a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas entre 60 y 120°C. La formación subsiguiente de amida se lleva a cabo por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxilico reactivo con una correspondiente amina, eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/ tetrahidro furano o dioxano, pudiendo servir la amina empleada al mismo tiempo como disolvente, eventualmente en presencia de una base orgánica terciarla o en presencia de una base inorgánica, o con un correspondiente ácido carboxilico en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimet i lcloros i laño , tricloruro de fósforo, pentoxido de fósforo, N, N ' diciclohexi Icarbodi imida , N, N ' -diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzotriazol y, eventualmente, de forma adicional, en presencia de 4 -di-metilaminopiridina , N, N ' -carboni ldi imidazol o tri feni 1 fos fina/ te tracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre O y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 80°C. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos e entualmente presentes tales como grupos hidroxi, carboxi, fosfono, 0-alqui 1 - fos fono , amino, alquilamino o imino, son protegidos durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que son vueltos a separar después de la reacción. Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entran en consideración el grupo trimetils ililo , acetilo, benzoilo, metilo, etilo, terc-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideración el grupo t r imet i 1 s i 1 i lo , metilo, etilo, terc-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo fosfono entran en consideración un grupo alquilo tal como el grupo metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, el grupo fenilo o bencilo, y como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración el grupo formilo, acetilo, tr i f luoroacet ilo , etoxicarbonilo, t erc-butoxicarboni lo , benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2 , 4 -dime toxibenci lo , y para el grupo amino entra adicionalmente en consideración el grupo ftalilo . La eventual separación subsiguiente de urt radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, hidrol i ti camente en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, t et rahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de manera aprótica, por ejemplo en presencia de yodo trimet i 1 s i laño , a temperaturas entre O y 120°C, preferentemente a temperaturas entre 10 y 100°C. Sin embargo, la separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, por ejemplo, hidrogenol i t icamente , por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100°C, pero preferentemente a temperaturas ambientes entre 20 y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferentemente de 3 a 5 bar. No obstante, la separación de un radical 2 , 4 -dime toxibenci lo se efectúa preferentemente en ácido trifluoroacético e? presencia de anisol. La separación de un radical terc-butilo o terc-but i loxicarboni lo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodo trimet i 1 s i laño , eventualmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter. La separación de un radical tri f luoroacet ilo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120°C, o mediante tratamiento con lejia de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50°C. La separación de un radical ftalilo se efectúa preferentemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-but i lamina , en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50°C. La separación de sólo un radical alquilo de un grupo O, O ' -di al qui 1 fo s fono se efectúa, por ejemplo, con yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona, e t i 1-met i lcetona, acetonitrilo o dimetilformamida, a temperaturas entre 40 y 150°C, pero preferentemente a temperaturas entre 60 y 100°C. La separación de los dos radicales alquilo de un grupo O, O ' -dialquil- fos fono se efectúa, por ejemplo, con yodo trimet i 1 s i 1 ano , bromo t r ime t i 1 s i 1 ano o cloro trimet i ls i laño/ yoduro de sodio, en un disolvente tal como cloruro de metilo, cloroformo o acetonitrilo, a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pero preferentemente a temperaturas entre 20 y 60°C.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, tal como ya se ha mencionado al principio, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Asi, por ejemplo, se pueden separar mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y se pueden separar en sus enantiómeros compuestos con al menos un átomo de carbonoopt icamente activo. Asi, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar mediante cromatografia en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de fórmula general I, que se presentan como racematos, se pueden separar por métodos en si conocidos en sus ant ipodasopt icos (véase Allinger, N.L., y Eliel, E.L., en "Topics in Stereochemistry', volumen 6, Wiley Intercience, (1971)), y compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar, en virtud de sus diferencias f is ico-quimicas , por métodos en si conocidos, por ejemplo mediante cromatografia y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en caso de que se presentar en forma racémica, pueden ser separados a continuación en los enantiómeros, tal como se ha mencionado antes.
La separación en enantiómeros se efectúa preferentemente mediante separación en columna sobre fases quirales o mediante recristalización en un di so 1venteop t i cament e activo, o med__.nte reacción con una sus tanci aopt icamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, éteres o amidas, en especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y ~3paración de la mezcla salina o derivado dias tereoisómero obtenido de este modo, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, con lo cual, a partir de las sales o derivados diastereoisómeros puros se pueden liberar los antipodas libres mediante la acción de agentes apropiados. Son ácidosopticamente activos especialmente usuales, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzo i 1 tar t arico , ácido di -o- tol i 1 tartarico , ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinico. Como al coholopt icamente activo entra en consideración, por ejemplo, ( + ) - o (-)mentol, y como radical aci loopt icamente activo en amidas, por ejemplo, (+)-o (-) -mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de fórmula I pueden ser transformados en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para ello entran en consideración como ácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidr ico , ácido sulfúrico, ácido me tanosul fónico , ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de fórmula I, asi obtenidos, en caso de que contengan un grupo carboxi, hidroxi fo s for i lo , sulfo o 5- t e t ra zo 1 i lo , pueden ser transformados a continuación, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente tolerables. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciciohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Los compuestos de las fórmulas generales II a V utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos en la bibliografía, o se obtienen por procedimientos conocidos en la bibliografía (véanse los Ejemplos I a VII) . Por ejemplo, un compuesto de partida de la fórmula general II se obtiene por reacción de un compuesto de 7 - fluoro- 6-ni tro correspondientemente sustituido en posición 4 con un correspondiente alcoholato, y subsiguiente reducción del com uesto nitro, asi obtenido, o un compuesto de partida de la fórmula general IV se obtiene por reacción de un compuesto de 7 - fluoro- 6-ni tro correspondientemente sustituido en posición 4 con un correspondiente alcoholato, subsiguiente reducción del compuesto nitro, asi obtenido, y subsiguiente acilación con un correspondiente compuesto. Tal como se ha mencionado ya al principio, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R), pudiendo determinarse este efecto, por ejemplo, por una inhibición de la fijación de ligandos, de la dimerización de receptores, o de la tiros inaquinasa misma. Es posible, además, que la transmisión de señales quede bloqueada en componentes situados mas aba j o . Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se ensayaron de la manera siguiente: La inhibición de la transmisión de señales inducida por EGF-R puede detectarse, por ejemplo, con células que expresan él: EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferación dependen de la estimulación mediante EGF o TGF-alfa. En este caso se utilizó una linea celular dependiente de interleuquina-3 (IL-3), de origen murinico, que habla sido modificada genéticamente de manera tal que expresaba EGF-R humano funcional. Por tanto, la proliferación de estas células, denominadas F/LHERc, puede ser estimulada o bien por IL-3 murinica o bien por EGF(véase von Rüden, T. ,y otros en EMBO J.7_, 2749-2756 (1988) y Pierce, J.H., y otros, en Science 239, 628-631 (1988)) . Sirvió como material de partida para las células F/L-HERc la linea celular FDC-P1, cuya preparación ha sido descrita por Dexter , T . M ., y otros en J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) . No obstante, también pueden utilizarse de manera alternativa otras células dependientes de factor de crecimiento ( véase , por ejemplo, Pierce, J. H., y otros, en Science 239, 628-631(1988), Shibuya, H., y otros en Cell 7_0, 57-67 (1992) y Alexander, W. S., y otros en EMBO J .10_, 3683-3691(1991)) . Para la expresión del ADNc de EGF-R humano (véase Ullrich, A., y otros en Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Rüden, T.,y otros, EMBO J.7_,2749-2756 ( 1988 ) , con la diferencia de que sirvió para la expresión del ADNc de EGF-R el vector retrovirico LXSN(véase Miller, A. D. y otros en BioTechniques 7_, 980-990 (1989)), y como célula de empaquetamiento la linea GP+E86 véase Markowitz, D. , y otros en J. Virol. 62, 1120-1124 (1988) ) . El ensayo se realizó de la manera siguiente: Se cultivaron a 37°C y 5% de C02 células F/L-HERc en medio RPMI / 1640 ( BioWhi t taker ) suplementado con suero de bovino fetal al 10% (FCS, Boehringer Mannheim), glutamina 2mM ( BioWhi ttaker ), ant ibiot icos convencionales y 20 ng/ml de EGF humano ( Promega ) . Para investigar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se cultivaron 1,5 x 104 células por pocilio, por triplicado, en placas de 96 pocilios, con el medio anteriormente indicado (200 il), estimulándose la proliferación de las células, bien con EGF(20 ng/ml), o bien con -3 murina. Como fuentes de IL-3 sirvieron sobrenadantes de cultivo de la linea celular X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H., y otros en Eur.J. Immunol. 1_8_, 97-104 (1988)) . Se disolvieron en dimet i lsul fóxido ( DMSO) al 100% los compuestos de acuerdo con la invención, y se añadieron a los cultivos en distintas diluciones, ascendiendo la concentración máxima de DMSO a 1%. Se incubaron los cultivos durante 48 horas a 37°C. Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se midió el número relativo de células con el ensayo dé proliferación celular con el ensayo de proliferación celular acuoso, no radioactivo, Cell Titer 96 AQue0us (Promega) , en unidades de dens idadop t ica (D.O. ) . El número relativo de células se calculó como porcentaje del testigo (células F/LHERc sin inhibidor), y se dedujo la concentración de sustancia activa que inhibía en un 50% la proliferación de las células (CI50) . En este caso se obtuvieron los siguientes resultados: Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general I inhiben, por tanto, la transducción de señales mediante tiros inaquinasas , tal como se ha demostrado en el ejemplo del receptor humano de EGF y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento de procesos pato f is iológicos que son provocados por una sobrefunción de ti ros inaquinasas . Son estos, por ejemplo, tumores benignos o malignos, en especial tumores de origen epitelial y neuroapi telial , met as tas i zación, asi como la proliferación anormal de células endotélicas vasculares ( neoangiogénes i s ) . Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias y de los pulmones, que van acompañadas de una producción de moco incrementada o modificada, que es producida por estimulación de t irosinaquinasas , tal como, por ejemplo, en el caso de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica, asma, bronquiect as ias , rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, fibrosis quistica, deficiencia de ál-ant i t r ips ina , o en el caso de tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, y vias respiratorias hiperreact i vas . Los compuestos son también apropiados para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y la vesícula biliar, que van acompañados de una actividad alterada de las tiros inaquinasas tal como se encuentran, por ejemplo, en el caso de alteraciones inflamatorias crónicas tales como colecistitis,' enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras del tracto gastrointestinal, o tal como aparasen en enfermedades del tracto gastrointestinal que van acompañadas de una secreción incrementada, tales como la enfermedad de Menétrier, adenomas disecantes y síndromes de pérdida de proteínas. Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades, que son causadas por una función aberrante de t iros inaquinasas tales como, por ejemplo, hiperproliferación epidérmica (psoriasis), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunológico, hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc. En virtud de sus propiedades biológicas, .los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser empleados, solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo, en la terapia de tumores, en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos antitumorales, por ejemplo combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo etopósidos), inhibidores de la mi tos i s (por ejemplo vinblastina), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo) cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones), anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias se pueden administrar estos compuestos solos o en combinación con otros agentes terapéuticos de las vias respiratorias tales como, por ejemplo, sustancias con acción secre tol i t ica, broncolitica y/o inhibidora de la inflamación. Para el tratamiento de enfermedades en la región del tracto gastrointestinal pueden administrarse asimismo estos compuestos solos o en combinación con sustancias que influyen en la motilidad o en las secreciones. Estas combinaciones pueden ser administradas de manera simultánea o secuencial. La aplicación de estos compuestos, bien solos o en combinación con otras sustancias activas, puede realizarse por via intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por via transdérmica u oral, siendo apropiadas para la inhalación, en especial, formulaciones en aerosol. En el caso de la aplicación farmacéutica,' los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados por regla general en vertebrados de sangre caliente, en especial en seres humanos, en dosificaciones de 0.01-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.1-15 mg/kg. Para su administración, estos compuestos, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes, usuales, por ejemplo con almidón de maiz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, pol ivini lpirolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/ gl icerol , agua/ sorbi ta , agua/pol iet i lengl icol , propilenglicol, alcohol estearilico, carboximetilcelulosa, o sustancias que contienen grasas, tales como grasa dura, o mezclas apropiadas de los mismos, son elaborados para dar preparaciones galénicas usuales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, nebulizaciones o supositorios. Los siguientes Ejemplos deben explicar con más detalle la presente invención, sin limitarla: Preparación de los compuestos de partida: E j emplo I 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (1-metil-piperidin-4-il) propiloxi] -quinazolina 1.00 g de 4 - [ ( 3 -bromo feni 1 ) amino ] - 7 - [ 3 - ( 1 -metil-piperidin-4-il) propiloxi] - 6-ni tro- quinazo lina se disuelve en 16 ml de agua, 35 ml de etanol y 1.3 ml de ácido acético glacial y se calienta hasta ebullición. Después se añaden, con agitación, 540 mg de polvo de hierro. La mezcla de reacción se calienta a reflujo todavía durante aproximadamente 35 minutos. Para la elaboración, la mezcla de reacción enfriada se diluye con 15 ml de etanol, se alcaliniza con lejia de sosa 15 N, se mezcla con 20 g de Extrelut y se agita durante aproximadamente 20 minutos. El precipitado resultante se filtra con succión y se continúa lavando con 200 ml de etanol caliente. El filtrado se concentra, se mezcla con aproximadamente 30 ml de agua y se extrae 3 veces con sendos 70 ml de cloruro de metileno/metanol (9:1) . Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran, permaneciendo un sólido de color beige . Rendimiento: 716 mg (76% del teórico), Punto de fusión: 191-198°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 470, 472 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6-amino-4-[( 3 -bromo fenil) amino] -7- [2- ( 1 -metil-piperidin-4-il) etoxi] -quinazolina Punto de fusión: 197°C Espectro de masa: (ESI) : m/z = 456, 458 [M+H]+ (2) 6-amino-4-[ (3-bromofenil) amino] -7- [ (1-metil-piperidin-4-il) metoxi ] -quinazolina Punto de fusión: 207-208°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 442, 444 [M+H]+ (3) 6-amino- 4 - [ ( 3-bromo feni 1 ) amino ] - 7 - [ 1-metil-piperidin-4-il) oxi] -quina zol ina Punto de fusión: 170°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 428, 430 [M+H]+ (4) 6-amino-4- [ ( 3-cloro-4-f luoro fenil ) amino ] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusión: 209°C valor Rf: 0, 68 (gel de silice, acetato de etilo) (5) 6 -amino- 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-ciclobutiloxi-quinazolina valor Rf: 0,32(gel de silice, ciciohexano/acetato de etilo = 3 : ) Espectro de masa: (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (6) 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino ] -7-ciclopenti loxi -quina zol ina valor Rf: O, 33 (gel de silice, ciclohexano/acetats de etilo : = 1:1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 373, 375 [M+H]+ (7) 6-amino-4- [ (R) - (l-fenil-etil) amino] -7-ciclobut i lox i -quina zol ina valor Rf: 0,28 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 335 [M+H]+ (8) 6-amino-4- [(R)-(l- feni 1-et i 1 ) amino ]- 7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina valor Rf: 0, 54 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 335 [M+H]+ (9) 6-amino-4-[ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7-ciclopenti loxi -quina zol ina valor Rf : 0, 20 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 349 [M+H]+ (10) 6-amino-4- [ 3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -7- [3- (l-metilpiperidin-4-il) propi loxi-quinazol ina valor Rf: 0.12 (gel de silice, cloruro de me ti leño /metanol / solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 444, 446 [M+H]+ (11) 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7 [ ( tetrahidro furan-2-il) metoxi] -quina zo 1 ina Punto de fusión: 162-164°C valor Rf: 0,55 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa: ESI": m/z = 387, 389 [M-H]" (12) 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino ] -7- [ (S) (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quina zolina valor Rf: 0.27 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 373, 375 [M-H]" (13) 6-amino-4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -quina zolina valor Rf: 0.41 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 387, 389 [M-H]" (14) 6-amino-4-[ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7- [2- (azetidin-1-il) -etoxi] -quinazolina valor Rf: 0.37 (gel de silice, cloruro de met ileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 364 [M+H]+ (15) 6-amino-4- [ (R) -l-fenil-etil) amino] -7- [2- (4-metilperhidro-l, 4-diazepin-l-il) -etoxi] -quinazolina valor Rf: O.10 (gel de silice, cloruro de me ti leno/me tanol / solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 421 [M+H]+ (16) 6-amino-4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (4-metil-perhidro-l, 4 -diazepin-1-il) -propiloxi] -quinazolina valor Rf: O.09 (gel de silice, cloruro de met i 1 eno /me t ano 1 / soluc ion amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H]+ (17) 6-amino-4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (azetidin-1-il) -propiloxi) -quinazol ina valor Rf: 0.11 (gel de silice, cloruro de me ti leno/me tanol / solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 402, 404 [M+H]+ E j emplo 11 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (l-metil-piperidin-4-il) propiloxi] - 6-ni tro-quina zol ina A una solución a base de 1.45 g de 3-(l-me t i 1-piper idin- 4 - i 1 ) -propan- 1 -ol en 40 ml dé tetrahidrofurano se añaden 360 mg de hidruro de sodio. La suspensión blanca resultante se agita durante 15 minutos a 65°C, se enfria y se mezcla con 1.45 g 1,4-3 de 4 - [ ( 3 -bromo feni 1 ) amino ] - 7 - f luoro- 6-ni t ro-quinazol ina , tiñiéndose bruscamente de rojo oscuro la mezcla. La mezcla de reacción se agita primeramente durante 10 minutos a la temperatura ambiente y, a continuación, durante 45 minutos a 65°C. Dado que la reacción todavía no es completa, se añaden otra vez 150 mg de hidruro de sodio y se agita durante otros 45 minutos a 65°C. El disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio y el residuo pardo se mezcla agitando con 50 ml de hielo/agua. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatografia sobre una columna de gel de silice con cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal concentrada (90:10:0,05) . Rendimiento: 1 30 g (65% del teórico), valor Rf: O, 28 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo II, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7- [2- ( 1-metil-piperidin-4-il) etoxi] - 6 -ni tro-quina zol ina Punto de fusión: 152°C Espectro de masa: (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+ (2) 4- [ (3-bromofenil) amino ] -7- [ (1-metil-piperidin-4-il)metoxi]- 6-ni tro- quina zol ina Punto de fusión: 205-207°C Espectro de masa: (ESI + ): m/z = 472, 474 [M+H]+ (3) 4-[ (3-bromofenil)amino]-7-[ (1-metil-piperidin-4-il) oxi] -6-nitro-quinazolina Punto de fusión: 219°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 458, 460 [M+H]+ (4) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base) Punto de fusión: 211-213°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H]+ (5) 4 - [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclobut iloxi- 6-ni tro-quinazol ina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base ) Punto de fusión: 235°C valor Rf : 0.65 (gel de silice, ciciohexano/acetato de etilo = 3:4) (6) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -7-ciclopent i loxi- 6-ni tro-quinazol ina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base ) Punto de fusión: 230°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H]+ (7) 4-[(R) - (l-fenil-etil) amino] -7-ci c lobut i loxi- 6-ni tro-quina zo 1 ina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base) Punto de fusión: 108-110°C valor Rf: 0, 54 (gel de silice, acetato de etilo) (8) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con terc-but ilato de potasio como base) Punto de fusión: 155°C valor Rf : O, 24 (gel de silice, ciciohexano/acetato de etilo = 1:1) (9) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -7-ciclopent i loxi- 6-ni tro-quinazol ina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base ) Punto de fusión: 155°C valor Rf: 0.24 (gel de silice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 379 [M+H]+ (10) 4-[3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7- [3- (l-metilpiperidin-4-il)propilaxi-quinazol ina valor Rf : 0,30(gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H]+ (11) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base) valor Rf: 0.47 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI") : m/z = 417, 419 [M-H"] (12) 4- [( 3-cloro-4-f luorofenil) amino] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con terc-but i lato de potasio como base) valor Rf: 0,45 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI") : m/z = 403, 405 [M-H"] (13) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con t e rc-but i 1 ato de potasio como base) valor Rf: 0.41 (gel de silice, acetato de etilo) Espectro de masa (ESI") : m/z = 417, 419 [M-H"] (14) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[2-( tetrahidropiran- 2- i loxi) -etoxi] -6-ni tro- quina zol ina valor Rf: 0.12 (gel de silice, ciciohexano/acetato de etilo = 1 : 1 ) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 439 [M+H]+ (15) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7(3-[ (terc-butildimetilsilil) -oxi] -propilaxi}-6-nitro-quinazolina (realización en dimetilformamida con terc-but i 1 ato de potasio como base) valor Rf: 0,87 gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 507, 509 [M+H]+ E j emplo III 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-nitro-7-f luoro-quinazol ina A 108.8 g de 4 -cloro- 6-ni t ro- 7- f luoro-quinazolina en 800 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota, bajo enfriamiento, una solución de 74 ml de ( R )- 1 - feni 1-et i lamina en 100 ml de dioxano. Después de agitar durante una noche a la temperatura ambiente, se extrae con agitación con agua, la fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografia a través de una columna de gel de silice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) . Rendimiento: 52.9 g (35% del teórico), Punto de fusión: 203°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 313 [M+H]+ Preparación de los productos finales: Ej emplo IV 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7- [2- (azetidin-1-il) -etoxi] - 6-ni tro- quina zol ina A 600 mg de 4-[ (R) - (l-fenil-etil) amino] -7- [ 2 -metanosul fonil -oxi -etoxi] - 6-nitro-quinazol ina y 0.34 ml de azetidina en 5.0 ml de acetonitrilo se añaden 221 mg de carbonato de potasio seco y 50 mg de yoduro de sodio. La mezcla de reaci.ón se calienta a 70°C con agitación. Después de una hora se añaden 3 ml de acetonitrilo y la mezcla se agita por otras aproximadamente 40 horas a 70°C. El solvente se extrae al vacio y el residuo se mezcla con agua helada. El precipitado se filtra por succión y se seca. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y se evapora. Los precipitados combinados se disuelven en acetato de etilo y se agitan junto con una pequeña cantidad de gel de silice y 120 mg de carbón de madera para su purificación. La suspensión obtenida se filtra y evapora, dando como resultado una resina amarilla. Rendimiento: 518 mg (95% del teórico), valor Rf: 0.40 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 394 [M+H]+ Análogamente al ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[2-(4-metil-perhidro-1, 4-diazepin-l-il) etoxi] -6-nitro-quinazol ina valor Rf ; 0,30 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (2) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (4-metilperhidro-l, 4-diazepin-l-il) -propiloxi] -6-ni tro -quina zol ina valor Rf: 0.34 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 80:20:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] (3) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (acetidin-1-il) propiloxi] -6-nitro-quinazolina valor Rf : 0.23 gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 432, 434 [M+H]+ Ej emplo V 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -7-[2- (metanosulfoniloxi) etoxi] -6-ni tro- quina zol ina Una solución de cloruro de ácido metanosul fónico en 10 ml de cloruro de metileno se agrega, de a gotas, a una mezcla de 8.08 g de 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7- [2-hidroxi-etoxi ( - 6-ni tro - quina zo 1 ina y 4.53 ml de et i 1-di isopropi lamino en 90 ml de cloruro de metileno con enfriamiento por hielo. La mezcla de reacción se agita por aproximadamente una hora a temperatura ambiente, siendo agregados 0.4 ml de cloruro de ácido metanosul fónico y 0.5 ml de etil-di isopropi laminó para completar la reacción. Seguidamente la mezcla de reacción se mezcla con agua helada y se agita después de agregar una solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo resinoso oscuro obtenido se cristaliza por agitación con un poco de metiléter de tere butilo, se filtra por succión y se seca en un secador . Rendimiento: 9.72 g (99% del teórico). Punto de fusión: 128-134 °C Espectro de masa (ESI)") : m/z = 431 [M-H]" Análogamente al ejemplo V, se obtiene el siguiente compuesto: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7- [metanoxulfoniloxi) propiloxi] -6 -ni tro-quinazol ina valor Rf : 0.75 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrado = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 471, 473 [M+H]" Ejemplo VI 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7- [ (2-hidroxi-etoxi ( -6-nitroquinazolina 120 ml de metanol y 2 ml de ácido hidroclor idr ico concentrado se agregan a 8.05 g de 4-[ (R)-(l-feniletil)amino-]-7-[2-(tetrahidropiran-2-i loxi ) -etoxi ]- 6-ni troquinazol ina . Después de agitar por 1.5 horas a 50°C la mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa concentrada de carbonato de sodio y se evapora. El residuo sólido se disuelve en acetato de etilo y la solución obtenida se lava con agua, con una solución acuosa concentrada de carbonato de sodio, se seca sobre una solución de sulfato de magnesio y se evapora. El residuo amarillo obtenido se agita con 20 ml de metiléter de tere butilo, se filtra por succión y se seco con un secador. Rendimiento: 4,53 g (91% del teórico), Punto de fusión: 192-194°C Espectro de masa (ESI") : m/z = 353 [M-H]" Ejemplo VII 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [ (3-hidroxi-propilox-) 6-ni tro-quinazol ina Preparado de 4 - [ ( 3-cloro- 4-fluorofenil) amino] -7- {3- [ (tercbutil-dimetilsilil) oxi] -propiloxi }-6-nitro-quinazolina por separación del grupo sililo protector con tetrabutil fluoruro de amonio en tetrahidrofurano. Rendimiento: 94% del teórico valor Rf: 0,61 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masas(ESI") : m/z = 391, 393 [M-H]" Ejemplo 1 4- [ ( 3 -bromo fenil ) amino] -7- [3- (l-metil-piperidin-4-il) propiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina A una solución a base de 300 mg de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (l-metil-piperidin-4-i 1 ) propiloxi ] -quinazol ina en 7ml de diclorometano se añaden 0.28 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se enfria en un baño de enfriamiento de hielo/cloruro de sodio hasta aproximadamente -10°C. A continuación, se añade gota a gota una solución a base de 59 il de cloruro de ácido acrilico en 1 ml de tetrahidrofurano en el espacio de 10 minutos. El baño de enfriamiento se retire y la mezcla se agita todavía durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se vierte sobre 20 ml de hielo/agua y se mezcla con 2-3 ml de lejía d - sosa 2 N, resultando un precipitado claro. El precipitado se filtra con succión, se continúa lavando con agua fria y se disuelve en diclorometano. La solución se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto a modo de resina se purifica por cromatografia sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal concentrada (90:10:0,5). Rendimiento: 118 mg (35% del teórico), Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos: ( 1 ) 4- [ (3 -bromo fenil) amino] -7- [2- (1-me til-piperidin-4-il) etoxi] -6- [ (vini Icarbonil) amino] -quinazolina Punto de fusión: 129°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H]+ ( 2 ) 4- [ ( 3 -bromo fenil ) amino] -7- [ (1-metil-piperidin-4-il) metoxi] -6-1 (vinilcarbonil) amino] -quinazolina Punto de fusión: 174°C Espectro de masa: (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ ( 3 ) 4 - [ ( 3 -bromo fenil) amino] -7- [ (1-metil-piperidin-4-il) oxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina Punto de fusión: 166°C Espectro de masa: (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+ (4) 4-[ (3-bromofenil) aminc j-7- [ (1-metil-piperidin-4-il) oxi] -6- [ (l-oxo-2 -buten- 1-il) amino] -quinazolina Valor Rf: 0.67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 40:10:0.5) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H]+ (5) 4- [ (3-bromofenil)amino]-7-[ (1-metil-piperidin-4-il)metoxi] -6- [ (l-oxo-2-buten-l-il) amino] -quinazolina Valor Rf: 0.45 (oxido de aluminio, actividad III; acetato de etilo/metanol = 4:1) Espectro de masa: (El) : m/z = 509, 511 [M]+ (6) 4- [ ( 3-bromofenil ) amino ] -7- [ 3- ( 1-me t il-piperidin-4-il) propiloxi] -6- [ (3-etoxicarbonil-l-oxo-2-propen-l-il) amino] -quinazolina Valor Rf : 0.28 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+ (7) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (l-metil-piperidin-4-il) propiloxi] - 6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina Valor Rf: 0.33 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 498, 500 [M+H]+ (8) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[2-azetidin-1-il) -etoxi] -6- [vinilcarbonil) amino] -quinazol ina valor Rf: 0.60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI~) : m/z 1= 416 [M-H]" (9) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -7- [2- (4-metil-perhidro-1, 4-diazepin-l-il) -etoxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino ] -quina zol ina valor Rf: 0.37 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa: (ESI") : m/z = 473 [M-H]" (10) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3- (4-metil-perhidro-l, 4-diazepin-l-il) -propiloxi] -6-vinilcarbonil) amino] quina zol ina valor Rf : 0.29 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 513, 515 [M+H]+ (11) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3- (azetidin-1-il) propiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina valor Rf : 0.39 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 454, 456 [M-H]" Ejemplo 2 4- [ (3-bromo fenil) amino] -7- [3- ( 1-metil -piperidin- 4- iDpropiloxi] -6- [ (l-oxo-2, 4-hexedien-l-il) amino] -quina zolina A 31 mg de ácido sórbico en 1 ml de tetrahidrofurano se añaden, bajo enfriamiento en un baño de hielo, 40 íl de cloroformiato de isobutilo, seguido de 45 il de N-metilmorfolina. La suspensión blanca se agita durante un minuto, y luego se añade una solución a base de 100 mg de 6-amino-4-[ (3-bromofenil) amino]-7- [3- (l-metil-piperidin-4-il ) propiloxi ] -quinazolina en 1,5 ml de piridina. El baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Para la elaboración se vierte sobre 20 ml de hielo/agua, se agita durante 30 minutos y se ajusta a pH 9-10 con algunas gotas de lejia de sosa 2 N. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto a modo de resina se purifica por cromatografía sobre una columna de oxido de aluminio (actividad III) con cloruro de metileno/metanol (99,5: 0, 5) . Rendimiento: 62 mg (52% del teórico) Valor Rf: 0,29 (oxido de aluminio, actividad III; cloruro de metileno/metanol = 98:2) Espectro de masa: (EI+) : m/z = 563, 565 [M]+ Análogamente al Ejemplo 2, se obtienen los siguiente? compuestos: (1) 4-[ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (1-metil-piperidin-4-il)propiloxi] -6- [ (l-oxo-2-buten-l-il) amino] -quinazolina Valor Rf: 0.26 (oxido de aluminio, actividad III; cloruro de metileno/metanol = 98:2) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 538, 540 [M+H]+ (2) 4- [ ( 3 -bromo fenil) amino] -7- [3- (1-me til-piperidin-4-il) propiloxi] -6- [ (3-fenil-l-oxo-2-propen-1-il) amino] -quinazolina Valor Rf : 0.26 (oxido de aluminio, actividad III; cloruro de metileno/metanol = 98:2) Espectro de masa: (EI+) : m/z = 599, 601 [M]+ (3) 4-[ (3-bromofenil) amino] -7- [3- (1-metil-piperidin-4-il) propiloxi] -6- [ (l-oxo-2-butin-l-i 1 ) amino ] -quinazolina Valor Rf: 0,40 (oxido de aluminio, actividad III; cloruro de metileno/metanol = 98:2) Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 536, 538 [M+H]+ E j emplo 3 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [ 4- (N, N-dieti lamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina A una solución a base de 640 mg de ácido 4-bromo-2 -but enoico en 10 ml de cloruro de metileno se añaden a la temperatura ambiente 0.67 ml de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita todavía durante aproximadamente media hora a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas. El cloruro de ácido resultante se libera ampliamente de disolvente en el evaporador rotatorio en vació. A continuación,' el producto bruto se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno y se añade gota a gota, bajo enfriamiento en un baño de hielo, a una mezcla a base de 1.00 g de 6-amino- 4- [ (3-cloro4-fluorofenll) amino] - 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 1.60 ml de base de Hünig en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas en un baño de hielo y durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. Después se añaden 2.90 ml de dietilamina, y la mezcla se agita durante 2.5 días a la temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El residuo del matraz se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de silice con acetato de etilo/metanol (19:1) . Rendimiento: 550 mg (40% del teórico) Punto de fusión: 114°C Espectro de masa: (ESI+) : m/z = 498, 500 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 3, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropi lme toxi-quinazol ina Valor Rf: 0.53 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 510 [M-H]" (2) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (4-etil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropi lme toxi-quinazo lina Valor Rf : 0,44 (gel de sílice, acetato de et ilo/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 9:1:0.1) Espectro de masa (EI+) : m/z = 538, 540 [M]+ (3) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ( [4-(2, 6-dimeti 1-mor folin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropi lmetox i -quina zol ina Punto de fusión: 160°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+ H]4" (4) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusión: 137°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 470, 472 [M+H]+ (5) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- ( l-oxido-tiomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropi lme toxi quina zol ina Punto de fusión: 239°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 544, 546 [M+H]+ (6) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclobut i loxi- quina zol ina Valor Rf: 0,45(gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 512, 514 [M+H]+ (7) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (mor fol in-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopenti lox i -quina zol ina Punto de fusión: 143°C Valor Rf: 0.45(gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (8) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-( dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobut i loxi-quinazo 1 ina Punto de fusión: 111°C Valor Rf: 0.21 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (9) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- ( dietilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopent i loxi -quinazolina Punto de fusión: 105°C Valor Rf: 0.23 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (10) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino ] - 6- { [ 4 - (mor fol in-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclobutilaxi-quinazolina Valor Rf : 0.33 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 488 [M+H]+ (11) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -6- { [4- (mor folin- 4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi -quina zol ina Valor Rf : 0.37 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 488 [M+H]+ (12) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } - 7 -ciclopenti loxi -quina zol ina Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 502 [M+H]+ (13) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-{[4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0.26 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 4:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 474 [M+H]+ (14) 4- [ (R) -( l-fenil-etil) amino] -6- { [4- ( diet i lamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopent i loxi-quinazol ina Valor Rf: 0.31 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 4:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 488 [M+H]+ (15) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0.15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI) : m/z = 474 [M+H]+ (16) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il) -amino ] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0.28 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol /amoniaco acuoso concentrado = 80:20:2) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 553, 555 [M+H]+ (17) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [ (R) -2-metoximetil-p'irrolidin-l-il] - l-oxo-2 -buten- 1 -il } amino) -7- ciclopropilmetoxi- quina zol ina Valor Rf: 0.33 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) l Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+ (18) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ( { 4- [ (S) -2 -metoximet i 1-pirrolidin- 1-il]- l-oxo-2-buten- 1-il } amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusión: 120°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+ (19) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [bis- (2-metoxietil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il} amino) - 7-ciclopropi lmetoxi- quinazo 1 ina Valor Rf: 0.51 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 558, 560 [M+H]+ (20) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-etil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,33 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) 17 Espectro de masa (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H]+ (21) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-piperidin-1-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor R£ : 0.22 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 510, .512 [M+H] + (22) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (2-metil-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropi lme toxi -quina zo 1 ina Valor Rf: 0.21 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI) : m/z = 524, 526 [M+H]+ (23) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (pirrolidinil) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0.10 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H]+ (24) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil ) amino] -6- { [4- ( 4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropi lme toxi-quina zol ina Pur^o de fusión: 117°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 565, 567 [M+H]+ (25) 4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino]-6-{ [4- (2-metil-pirrolidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusión: 108-110°C valor Rf: 0.27 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (26) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0.29 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 538, 540 [M-H]" (27) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6{ [4- (cis-2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi -quina zolina Valor Rf : 0.27 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 536, 538 [M-H]" (28) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7 -ciclopropilmetoxi- quina zolina Valor Rf: 0.36 (gel de sílice, acetato de tilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI"): m/z = 522, 524 [M-H]" (29) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-ino) l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7- ( tetrahidro furan-2-il)metoxi] -quinazolina Valor Rf : 0.35 (gel de s'ilice, acetato de e ti lo/me tanol/ solución amoniacal acuosa concentrada =9:1:0.1 Espectro de masa (ESI") : m/z = 526,528 [M+H]" (30) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- (tetrahidrofuran-3-il) metoxi] -quinazolina Punto de fusión: 119°C Espectro de masa (ESI"): m/z = 512,514 [M-H]" (31) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (4-dietilamino?aetil-piperidin-l-il) l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf : 0.20 (gel de sílice, cloruro de me t i lono/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 593, 595 [M-Z]" (32) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N-met i 1-N-ciclopropi 1-met i l-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7ciclopropilmetoxi- quinazolina Valor Rf: O, 73 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro ae masa (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H]t (33) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( (4- [N-metil-N- (2 -metoxi -propil) -amino] - l-oxo-2 -buten- 1-i 1 } amino ) -7-ciclopropi lmetoxi -quinazol ina (la N-me ti 1-N- ( 2-me toxipropil ) amina empleada se preparó por reacción de cloruro de ácido 2-metoxipropiónico con metilamina y subsiguiente reducción con hidruro de aluminio y litio) Punto de fusión: 123-125°C Valor Rf: 0.66 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) (34) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [ N-met il-N- (3-metoxi-propil) -amino ] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-cliclopropilmetoxi-quinazolina valor Rf: 0.66 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H]+ (35) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (4-metoxi-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopropilmetoxi -quinazol ina Punto de fusión: 129-130°C Valor Rf: 0.20 (gel de silice, acetato de tilo, metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z= 538, 540 [M-H]" (36) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropi lme toxi -quina zol ina Valor Rf: O.30 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/ solución amoniacal acuosa concentrada = 9:1:0.1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 524, 526 [M-H]" (37) 4-[ ( 3-cloro-4-f luorofenil ) aminol-6- { [4- ( dietil amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ ( t e t rahidropiran- 4 -i 1 ) oxi ] -quinazol ina Valor Rf: 0.47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI") : m/z = 528, 530 [M-H]" (38) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] - 1 -oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazol ina Punto de fusión: a partir de 145°C (Zers.) Valor Rf: 0.23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol =15:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+ (39) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N(tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7ciclopropi lmetoxi -quina zo 1 ina ( La N-me ti 1-N- ( 3- te t rahidro furani 1 ) -amina de partida se preparó por reacción de ácido carboxí 1 ico-3-tetrahidrofuran o con azida difenil fosfonato en alcohol bencílico y siguiente reducción del 3- (bencil-oxicarboni lamino) -tetrahidrofurano obtenido con hidruro de aluminio y litio) Punto de fusión: 157-159°C Valor Rf: 0.23 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 15:1) Espectro de masas(ESI)+: m/z = 526, 528 [M+H]+ (40) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (lmetoxi-2 -propil) -amino] -l-oxo-2-buten- 1 - i 1 } amino ) - 7-ciclopropi lme toxi -quina zo 1 ina (La N-met il-N- ( 1 -metoxi-2-propil ) -amina de partida se preparó por aminación reductiva de metoxi ace tona con hidrocloruro de metilamino y triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de acetato de sodio. La reacción se llevó a cabo en tetrahidrofurano) Valor Rf: 0,38(gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H]+ Análogamente a los Ejemplos precedentes y a otros procedimientos conocidos por la bibliografía pueden obtenerse también los siguientes compuestos: (1) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4 (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi -quinazol ina (2) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N,N-dibuti l-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (3) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (piperidin-1-il) -l-oxo-2-buten-l-ll] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (4) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (5) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclopropilmetoxi -quina zol ina (6) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (7) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (8) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(4-metilsulfonil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (9) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(4-acetil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (10) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[ (4-{4- [ (N, N-dimetilamino) carbonil] -piperazin-1-il ]-l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quina zolina (11) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (pirrolidin-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ci clopropi lme toxi - quina zol ina (12) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N-ciclopropil-N-metilamino) -l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (13) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N-ciclopropilmetil-N-metilamino) - l-oxo-2 -buten- 1-il] amino}-7-ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (14) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il) amino}-7-ci clopropi lmetoxi-quinazol ina (15) 4- [ ( 3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- { [ 4- (N,N-dietilamino) -l-oxo-2-butin-l-il) amino } - 7-ci clopropi lme toxi -quina zol ina (16) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (piperidin-il) -l-oxo-2-butin-l-il] amino}-7-ci clopro i lme toxi - quina zol ina (17) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-butin-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (18) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-butin-l-il] amino } - 7-ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (19) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{ [4- (4-metilsulfonil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-butin-l-i 1 ] amino ) -7-ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (20) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- { [4- (mor folin-4-il ) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (21) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimetilamino-propan-l-il) amino ] -1, 4-dioxo-2-buten-1-il } amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (22) 4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] -6- ( {2-[ (N,N-dieti lamino) metil] -l-oxo-2-propen-l-il} amino] -7 -c i clopropi lme toxi -quina zol ina (23) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi -quinazo lina (24) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[N, N-bis (2-metoxietil) amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) - 7 -ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (25) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4 [N- (2 -metoxietil) -N-metilamino] - l-oxo-2 -buten- 1 -il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (26) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutilmetoxi-quinazolina (27) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentilmetoxi-quinazolina (28) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclohexi lmetox i -quina zol ina (29) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( 2 -ciclopropi 1-etoxi ) -quinazolina (30) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- (3-ci clopropi 1 -propi loxi) -quina zol ina (31) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[4- (tetrahidrofuran-3-il) -piperidin-1-il] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7 -ciclopropi Imetoxi-quinazol ina (32) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[4- (morfolin-4-il) -piperidin-1-il] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7 -ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (33) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -6- ( {4-[4- ( tetrahidro furan-3-il) -piperazin- 1-il] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7 -ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (34) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[4- (tetrahidrofuran-2 -i 1-metil) -piperazin-1-il] -1-oxo-2 -buten- 1-il } amino) -7- ciclopropi lmetoxi-quina zol ina (35) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[ (4-{ N-metil-N- [1- (tetrahidrofuran-3-il) -piperidin-4-il] -amino}-l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropi lme toxi -quina zol ina (36) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[ (S) -2-metoximetil-plrrolidin-l-il]-l-oxo-2-buten-l-il } amino) - 7 -ciclobuti loxi- quinazol ina (37) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- ( { 4- [ (R) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (38) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis- (2 -metoxi etil) -amino] - 1 -oxo- 2 -buten- 1-il}amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (39) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[ N-metil-N- (2-metoxietil) -amino ] - l-oxo-2 -buten- 1-il } amino ) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (40) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [ (S) -N-metil-N- (l-metoxi-2 -propil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (41) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ( { 4- [ (R) -N-met il-N- (1-metoxi- 2 -propil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il lamino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (42) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-metil-N- (1 -metoxi -2-propil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7 -ciclopropi lmetoxi-quinazolina (43) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (2-metoxipropil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (44) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (3-metoxipropil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi -quinazol ina (45) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7 -ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (46) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[ (S) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino ] - 1 -oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (47) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[ (R) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (48) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( (4- [N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino] -l-oxo-2-buten- 1-il} amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (49) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il} amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (50) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7 -ciclobut i loxi-quina zolina (51) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- { [4- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina (52) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclobutiloxi-quinazolina (53) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- ( N-ciclopropilmetil-N-meti l-amino ) -l-oxo-2 -buten- 1 -il] amino}-7-ciclobuti loxi-quina zol ina (54) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -1-cxo- 2 -buten- 1-il } amino) -7 -ciclopropi lmetoxi-quinazol ina (55) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[ (R) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- ciclobut i loxi -quina zol ina (56) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[ (S) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] - 1 -oxo-2 -buten- 1-il } amino) -7 -ciclobut i loxi -quina zol ina (57) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (pirrolidin- 1-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobut i loxi -quina zol ina (58) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-( [4- (2-metil-pirrolidin-l-il) -l-oxo-2 -buten- 1-il] amino } -7 -ciclobut i loxi -quina zol ina (59) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil ) amino] -6- { [4- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il]amlno}-7-ciclobutiloxi-quinazolina (60) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-( [4-(piperidin-1-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclobut i loxi-quinazol ina (61) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(2-metil-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino) - 7 -ciclobut i loxi-quinazol ina (62) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclobuti loxi-quinazol ina (63) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [4-( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobuti loxi -quina zo 1 ina (64) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (4-metoxi-piperidin-l-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 -ciclobut i loxi -quina zol ina (65) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( (4- [4- (2-metoxietil) -piperazin-1-il] -l-oxo-2-buten-l-iljamino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina (66) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [4- ( 3-met il-morfo lin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina (67) 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- { [4- (3, 5-dimetil-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amlno } -7-ciclobuti lax i- quina zol ina (68) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7- (tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina (69) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ N-metil-N- (2 -metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-iljamino) -7- (tetrahidropiran-4-il-oxi) -quinazolina (70) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4-[N-met il-N- (2 -metoxietil) -amino ] - l-oxo-2 -buten- 1-il}amino) -7- (tetrahidrofuran-2-il-metoxi) -quina zolina (71) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3-(azetidin-1-il) propiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina (72) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (4-metil-homopiperazin-l-il)propiloxi] -6- [ (vmilcarbonil) amino] -quinazol ina E j emplo 4 Grageas con 75 mg de sustancia activa 1 núcleo de gragea contiene: Sustancia activa 75.0 mg Fosfato de calcio 93.0 mg Almidón de maiz 35.5 mg Polivinilpirrolidona 10.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparac ion : Se mezcla la sustancia activa con el fosfato de calcio, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de -agnesio. En una maquina comprimidora se preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, se trituran estos, en una maquina apropiada, a través de un tamiz de abertura de malla 1.5 mm, y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Se comprime este granulado en una máquina ío: comprimidora para obtener comprimidos con la forma deseada . Peso del núcleo: 230 mg Punzón: 9 mm, abombado Los núcleos de gragea, así preparados, son revestidos con una película que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas revestidas acabadas son pulidas con cera de abe j as . Peso de la gragea: 245 mg .
E j emplo 5 Comprimidos con 100 mg de sustancia activa Compos ición : 1 comprimido contiene: Sustancia activa 100.0 mg Lactosa 80.0 mg Almidón de maíz 34.0 mg Poli inilpirrolidona 4.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Procedimiento de preparación: Se mezclan la sustancia activa, la lactosa y el almidón, y se humedecen de manera homogénea con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Tras tamizar la masa húmeda (abertura de malla 2.0 mm) y secar a 50°C en una estufa de secado de bandejas, se tamiza nuevamente (abertura de malla 1,5 mm) y se añade por mezcladura el agente lubricante. La mezcla lista para comprimir es elaborada para obtener comprimidos . Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, con facetas por ambas caras y muesca parcial por una cara.
Ejemplo 6 Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Compos ición : 1 comprimido contiene: Sustancia activa 150.0 mg Lactosa en polvo 89.0 mg Almidón de maíz 40.0 mg Acido silícico coloidal 10.0 mg Polivinilpirrolidona 10.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg 300,0 mg Preparación : La sustancia activa, mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y el ácido silícico, es humedecida con una solución acuosa al 20% de polivinilpirrolidona, y se trace pasar a través de un tamiz con abertura de malla 1,5 m . El granulado, secado a 45°C, es triturado nuevamente a través del mismo tamiz, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. De la mezcla se preparan comprimidos. Peso del comprimido: 300 mg Punzón: 10 mm, plano .
Ejemplo 7 Cápsulas de gelatina aura con 150 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: Sustancia activa 150.0 mg Almidón de maíz seco aprox 180.0 mg Lactosa en polvo aprox 7.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg aprox . 420.0 mg Preparación : Se mezcla la sustancia activa con los coadyuvantes, se hacen pasar a través de un tamiz con abertura de malla 0.75 mm, y se mezclan de manera homogénea en un aparato apropiado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1. Contenido de la cápsula : aprox. 320 mg Envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
E j emplo 8 Supositorios con 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: Sustancia activa 150.0 mg Polietilenglicol 1500 550.0 mg Polietilenglicol 6000 460.0 mg Monoestearato de pol ioxie ti lensorbi tan 840.0 mg 2.000,0 mg Preparación : Después de fundir la mesa pa- t supositorios se distribuye de manera homogénea dentro de la misma la sustancia activa, y se vierte la mesa fundida en moldes previamente enfriados.
Ej emplo 9 Suspensión con 50 mg de sustancia activa 100 ml de suspensión contienen: Sustancia activa 1.00 g Sal de Na de carboximetilcelulosa 0.10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.01 g Sacarosa 10.00 g Glicerol 5 00 g Solución de sorbita al 70% 20.00 g Aroma 0.30 g Agua destilada hasta 100 ml Pr epar ac ion : Se calienta agua destilada a 70°C. Se disuelven en la misma, con agitación, p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo, así como glicerol y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añade la sustancia activa, con agitación, y se dispersa de manera homogénea. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y el aroma, se aplica vació a la suspensión, con agitación, para eliminar el aire. 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
E j emplo 10 Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición : Sustancia activa 10.0 mg Ácido clorhídrico 0.01 N, cantidad suficiente Agua bidestilada hasta 2.0 ml Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml .
E j emplo 11 Ampollas con 50 mg de sustancia activa Composición : Sustancia activa 50.0 mg Ácido clorhídrico 0,01 N, cantidad suficiente Agua bidestilada hasta 10.0 ml Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta la isotonicidad con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml .
Ej emplo 12 Cápsulas para inhalación de polvos con 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: Sustancia activa 5.0 mg Lactosa para fines de inhalación 15.0 mg 20,0 mg Preparación : Se mezcla la sustancia activa con lactosa para fines de inhalación. En una máquina encapsuladora se envasa la mezcla en cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg) . Peso de la cápsula: 70,0 mg Tamaño de la cápsula = 3 Ej emplo 13 Solución inhalable para nebulizador manual con 2.5 mg de sustancia activa 1 embolada contiene: Sustancia activa 2.500 mg Cloruro de benzalconio 0.001 mg Ácido clorhídrico 1 N, cantidad suficiente Etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación Se disuelven en etanol/agua (50/50) la sustancia activa y el cloruro de benzalconio. Con ácido clorhídrico 1 N se ajusta el valor del pH de la solución. Se filtra la solución ajustada y se envasa en recipientes apropiados (cartuchos) para el nebulizador manual. Masa de llenado del recipiente: 4,5 g

Claims (7)

REIVINDICACIONES Descripta que ha sido la naturaleza de la presente invención y la manera de llevarla a la practica, se declare que lo que se reivindica como de propiedad exclusive e invención del solicitante es : 1. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general en la que Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_-4, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Rx a R3, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C?-4, hidroxi, alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C4-6, alquenilo d-5 o alquinilo de C2-5, un grupo arilo, arilaxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo de C3_5-alqueniloxi o alquiniloxi C3_ 5, no pudiendo estar enlazada la parte insaturada con el átomo de oxígeno, un grupo alquil de C?_ -sul feni lo , alquilo de C?-4-sul finilo , alquil de C_-4-sul fonilo , alquil de C__ 4-sulfoniloxi, tri fluorometil sul fenilo, t r i fluorome t i lsul f ini lo o tri fluorometil aul foni lo , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etilo o etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo ciano o nitro, o un grupo amino eventualmente sustituido con un o dos grupos alquilo de C?-4, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o Ri junto con R2, si estos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo CH=CH-CH=CH, CH=CH-NH o -CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de d-4, trifluorometilo o alcoxi de C?-4 , X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-4, B significa un grupo carbonilo o sulfonilo, C significa un grupo 1 , 3-aleni 1 eno , 1,1- o
1 , 2-vini leño , que en cada caso pueden estar sustituidos con uno o dos grupos metilo o con un grupo t r i 1 f luorome t i lo , un. grupo etinileno o un grupo 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño , eventualment sustituido con 1 a 4 grupos metilo o con un grupo trtifluorometilo, D significa un grupo alquileno, - C O -alquileno o - S02- alqui 1 eno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 8 átomos de carbono, y adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrógeno en la parte de alquileno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, debiéndose efectuar el enlace del grupo -CO-alqui 1 eno o -S02-alqui leño con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, un grupo -CO-0-alqui leño , -CO-NR4-alquileno o -S?2-NR .alquileno, en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 8 átomos de carbono, debiéndose efectuar el enlace con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, en los que R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_4 o, en el caso de que D este unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enl ace , o, en el caso de que D este unido a un átomo de nitrógeno del radical E, significa también un grupo carbonilo o sulfonilo, E significa un grupo amino, alquil de C?-4-amino o di- (alquil de C?-4)-amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil de C2-4-amino, en el que la parte de alquil, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?_4 amino, alquil de C?-4-amino- o di- (alquilo de C1-4) -amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos meti lo , o un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquilo de C?_4 )- imino , un grupo N- (alquil de d-4) -N- (alquil de C2-4)-amino, en el que la parte de alquilo de 2-4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo di- (alquil de C2_ ) -amino, en el que las dos partes de alquil de C2- , en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, están sustituidas en cada caso con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente , un grupo cicloalquilo de d-7-amino o cicloalquil de C3-?-alquil de C?-3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquilo de C1-4, un grupo amino o alquilo de C?-4-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, t et rahidropiran- 3- i lo , t etrahidropiran-4 - i lo , tet rahidro furani lme ti lo , 1-( t e t rahidrofuran- 3- i 1 ) -piper idin- 4 - i lo , 1- (tetrahidropiran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1 - (tetrahidropiran-4-il) -piperidin-4-ilo, 3-pirrolidinilo , 3-piper idini lo , 4 -piper idini lo , 3-hexahidro-azepinilo o 4-hexahidro-azepini lo , eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de d-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C?-2, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos alquilo con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidro furani lmet i lo, un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de C?_2, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R6 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_4, 2 -me toxiet ilo , 3-me toxi-propi lo , cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alqui lo de C?-4, tet rahidro furan- 3- i lo , tet rahidropi r an- 3- i lo , tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro furanilmetilo, formilo, alquilo de C?-4-carbonilo, alquil de C_-4-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil de C_-4-aminocarbonilo o di- (alquil de C?- ) aminocarboni lo , un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, un grupo cicloalquilo de C5_7, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alquilo de C?- , eventualmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo arilo, heteroarilo, alquil de C_-4-carbonilo o arilcarbonilo, un grupo carboxi, alcoxi de Cl . -carbonilo , aminocarbonilo, alquil de C?_4 - aminocarboni lo o di-(alquil de C?-4) -aminocarbonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, y Rc significa un grupo cicloalcoxi de d-7 o cicloalquil de C3_7-alcoxi de C?-6, en las que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo de C?_3, hidroxi, alcoxi de C?-4, amino, alquilo de C?-4-amino, di- (alquilo de d_ 4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino,' piperazino, N- (alquil de C?-2) -piperazino, hidroxialquilo de C?_2, alcoxi de C?_4-alquilo de C?_2, amino-alquilo de d-2, alquil de C?_ - amino- a lqui lo de C_-2, di-(alquil de C?_4 ) -amino- al qui lo de d-2, pirrolidino-alquilo de C?-2, piper idino-alqui lo de C_-2, mor fol ino-alqui lo de C?-2, piperazino-alqui lo de C?_2 o N-(alquil de C?_2 ) -piperaz ino-alqui lo de C?_2, pudiendo estar sustituidas las partes de cicloalquilo monosus ti tuidas , precedentemente mencionadas, adicionalmente con un grupo alquilo de Cl-3 , un grupo tet rahidro furan- 3 - i loxi , tetrahidropiran-3-iloxi , tetrahidropiran- 4 - i loxi o tetrahidro furanilmetoxi, un grupo alcoxi de C2_4, que en posición ß, y o d con respecto al átomo de oxígeno está sustituido con un grupo aze t idin- 1- i lo , 4 -me t i 1-homopiperaz ino o 4 -e t i 1 -homopipera z ino , un grupo 3-pirrol idini loxi , 2-pirrol idini 1-alquiloxi de C?-4, 3-pirrol idini 1-alqui loxi de C?-4, 3-piper idini loxi , 4 -piper idini loxi , 2 -piper idini 1 -alquiloxi de C?-4, 3-piperidini 1 -alqui loxi de C?_4, 4-piper idini 1-alqui loxi de C?_4, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4-hexahidro-azepini loxi , 2-hexahidro-a z epini 1 -al qui lox i de C?_ , 3 -hexahi dro- a zepini 1 -alquiloxi de C?-4 ó 4 -hexahidro-azepini 1 -alqui loxi de C?-4, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con el radical R6, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, en donde por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, se ha de entender un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con R7, mono-, di- o tr i-sustituido con R8, o monosustituido con R7 y, adicionalmente, mono- o di-sustituido con R8, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R7 un grupo ciano, carboxi, alcoxi de C?_4 -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?_4 -aminocarboni lo , di-(alquilo de C?-4)-aminocarboni lo , alquil de C?-4-sul feni lo , alquil de C1-4- sul feni lo , alquil de C1-4- sul f ini lo , hidroxi, alquil de C_-4 - sul foni loxi , tr i fluoromet i loxi , nitro, amino, alquil de C?-4-amino, di- ( alqui lC?_4 ) -amino , alquil de C1-4 carbonilamino, N- (alquil de C1-4)-alquil de C?-4 -carboni 1 amino , alquil de C1-4-sul foni lamino , N-(alquil de C1-4) -alquil de C1-4-sul foni lamino , aminosul foni lo , alquil de C1-4-aminosul fonilo o di-(alquil de C_-4 ) -aminosul fonilo , o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil de C:4) -imino, y pudiendo representar R8 un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C1-4, trifluorometilo o alcoxi de C?-4, o pudiendo representar dos radicales R8, siempre que estén unidos a átomos de carbono vecinos, juntos un grupo alquileno C3_5, metilendioxi o 1 , 3-butadien-l , 4-ileno, y por los grupos heteroarilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, se ha de entender un grupo heteroaromático de 5 miembros, que contiene un grupo imino, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, un átomo de oxígeno o azufre y uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroaromático de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno,' pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos de 5 miembros precedentemente mencionados con 1 ó 2 grupos metilo o etilo y los grupos heteroaromáticos de 6 miembros precedentemente mencionados en cada caso con 1 ó 2 grupos metilo o etilo o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, hidroxi, metoxi o etoxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 2. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Rx a R3, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de C?-4, hidroxi, alcoxi de C?_4, cicloalquilo de d-e, cicloalcoxi de d-e, alquenilo C2-5 o alquinilo de C2-5, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o ari lme toxi , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo ciano o nitro, y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquil de C?-4/ trifluorometilo o alcoxi de C1-4, X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo o sulfonilo, C significa un grupo 1 , 3-aleni leño , 1,1- o 1 , 2 -vini leño , un grupo etinileno o 1 , 3-butadien- 1 , 4-i 1 eno , D significa un grupo alqui leño , -CO-alquileno o -S02-alquileno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono y adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrógeno en la parte de alquileno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, debiéndose efectuar el enlace del grupo -CO-alquileno o -S02-alqui leño con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, un grupo -CO-0-alqui leño , -CO-NR4_alqui 1 eno o -S02-NR4-alquileno , en los que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiéndose efectuar el enlace con el grupo C contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo o sulfonilo, en los que R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 o, en el caso de que D este unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enlace , o, en el caso de que D este unido a un átomo de nitrógeno del radical E, significa también un grupo carbonilo o sulfonilo, E significa un grupo di-(alquil de C?-4)-amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo N- (alquil de d_4 ) -N- ( al qui 1 de C2- ) -amino, en el que la parte de alquilo de C2-4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C?-4 o di- (alquil de C?-4)-amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno t- azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquil de C1-4) -imino, un grupo di- (alquil de C2-4) -amino, en el que las dos partes de alquil de C2-4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, están sustituidas en cada caso con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo cicloalquil de C3-7-amino o cicloalquil de C3-7-alquil de C?_3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquil de C1-4, un grupo alquil de C?-4-amino, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran- 3- i lo , tetrahidropiran- 4 - i lo , tet rahidro furani lme t i lo , 1- ( tetrahidrofuran- 3- il)-piperidin-4 -ilo, 1 - (tetrahidropiran-3-il) -piperidin-4-ilo, 1 - ( tetrahidropiran-4-il ) -piper idin- 4 -ilo , N-(alquil de C1-2 )- 3-pirrol idini lo , N-(alquil de C?-2)-3-piper idinilo , N-(alquil de C?-2 ) -4 -piper idini lo , N- (alquil de C?_2 ) - 3-hexahidro-a z epini lo o N-(alquil de C1-2 ) -4-hexahidro-azepini lo , un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos metilo con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tet rahidrofurani lme tilo , un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R6 un grupo alquilo de C1-4,
2 -metoxi -e ti lo ,
3-metoxi-propi lo , cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquil de C1-4, t et rahidro furan- 3-ilo, tetrahidropiran- 3- i lo, tetrahidropiran-
4-ilo, tetrahidro furanilmeti lo , formilo, alquil de C_- 4carbonilo, alquilC?-4-sul foni lo , aminocarbonilo, alquil de C?_4-aminocarboni lo o di-(alquil de C1-4)-aminocarbonilo, un grupo cicloalquilo de C5_7, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical R6, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un grupo alquilo de C1-4, eventualmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo arilo, alquil de C1-4 - carboni lo o arilcarbonilo, un grupo carboxi, alcoxi de Cj-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquil.de C?_ -aminocarbonilo o di-(alquil de C?-4) -aminocarbonilo, o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo imino sustituido con el radical Re, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, y Rc significa un grupo cicloalcoxi de C4 7 o cicloalquilo de C3_7-alcoxi de C?_6, en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquil de C?-3, hidroxi, alcoxi de C?_4, di-(alquil de C?-4) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquil de C?-2) -piperazino, hidroxi-alquil de C?-2, alcoxi de C?-4-alquil de C?-2, di-(alquil de C?-4) -aminoalquilo de C?-2, pirrol idino-alqui 1 de C?-2, piper idino-alqui 1 de C?_2, morfolino-alquil de C?_2 o N- (alquil de C?_2)-piperazino-alquil de C?-2, pudiendo estar sustituidas las partes de ciclo-alquil monosus ti tuidas , precedentemente mencionadas, adicionalmente con un grupo alquil de C?-3, un grupo t e t rahidro furan- 3 - i lo _, te trahidropiran-3-iloxi , tetrahidropiran- - i loxi o tetrahidro furanilmetoxi, un grupo alcoxi de C2_ , que en posición ß, ? o d con respecto al átomo de oxígeno está sustituido con un grupo aze t idin- 1 - i lo , 4 -me t i 1-homopiperaz ino o 4-e t i 1-homopiperaz ino , un grupo 3-pirrol idiniloxi , 2-pirrol idini 1-alquiloxi de C?-4, 3-pirrol idini 1-alqui loxi de C?_4, 3-piper idini loxi , 4 -piper idini loxi , 2 -piper idini 1-alquiloxi de C?-4, 3-piper idini 1-alquiloxi de C?-4, 4-piper idini 1-alquiloxi de C1-4, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4 -hexahidro-azepini laxi , 2-hexahidro-azepini 1-alqui loxi de C1-4, 3 -hexahidro- a zepini 1 -alquiloxi de C1-4 o 4 -hexahidro-azepini 1 -alqui loxi de C1-4, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con el radical R6, estando definido R6 como se ha mencionado precedentemente, debiéndose entender por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, un grupo fenilo que puede estar en cada caso monosustituido con R7, mono-, di- o tri -sus ti tuido con R8, o monosustituido con R7 y, adicionalmente, mono- o di-sustituido con R7, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R7 un grupo ciano, carboxi, alcoxi de C?-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquil de C1-4-aminocarbonilo, di- (alquil de C_-4 ) -aminocarboni lo , alquil de C?_4 -sul feni lo , alquil de C?_4-sul f ini lo , alquil de C1-4- sul foni lo , hidroxi, alquil de C?_4-sulfonilaxi, t r i f luorometi loxi , nitro, amino, alquil de C?-4-amino, di-(alquil de C?-4)-amino, alquil de C_-4-carboni lamino , N-(alquil de C1-4) -alquil de C1-4-carboni lamino , alquil de C?- -sul fonilamino , N- (alquil de C?- ) -alquil de C?-4-sul foni lamino ,' aminosul foni lo , alquil de C?_4 -aminosul foni lo o di- (alquil de C?- )- aminosul foni lo , o un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado, en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfoniio, imino o N-(alquil de C1-4) -imino, y pudiendo representar R~ un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquil de C1-4, trifluorometilo o alcoxi de C1-4, o pudiendo representar dos radicales R8, siempre que estén unidos a átomos de carbono vecinos, juntos un grupo alquileno C3-5, metilendioxi o 1, 3-butadien-1,4-ileno, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . 3. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Ri y R2, en donde ü: y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno,' flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2-vini leño , un grupo etinileno o 1 , 3 -butadi en- 1 , 4 - i leño , D significa un grupo alquileno de C?-4 o, en el caso de que D este unido a un átomo de carbono del radical E, significa también un enlace, o, en el caso de que D este unido a un átomo de nitrógeno del radical E, significa también un grupo carbonilo, E significa un grupo di-(alquil de C?-4) -amino, en el que las partes de alquil pueden ser iguales o diferentes, un grupo N- (alquil de C_-4 ) -N- ( alquil de C2-4) -amino, en el que la parte de alquil de C2-4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, está sustituida con el radical R5, representando R5 un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3 o di- (alquil de d-3) -amino, un grupo pirrolidino, piperidino o mor fol ino , un grupo di- (alquil de C2-4)-amino, en el que las dos partes de alquil de C2-4, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de nitrógeno del grupo amino, están sustituidas en cada caso con el radical R5, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R5 está definido como se ha mencionado precedentemente, un grupo alquil de C?-4-amino, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tetrahidro furan-3-i lo, tetrahidropiran- 3- i lo, te trahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmet i lo , 1- ( alquilC?-2 ) -pirrolidin-3-ilo, l-(alquil de C_-2)-piperidin-3-ilo, 1- (alquil de C1-2 ) -piper idin- 4 - i lo , l-(tetrahidrofuran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1- ( t e t rahidropiran- 3- i 1 ) piper idin- 4 - i lo o 1- (, .etrahidropiran-4-il) -piperidin-4-ilo, un grupo cicloalquilo de C3_
5-amino o cicloalquilo de C3-5-alquil de C?-3-amino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con otro grupo alquil de C1-3, un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, que puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en uno de los grupos metilo con el grupo R5, estando definido R5 como se ha mencionado precedentemente, o un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofurani lme tilo , un grupo piperidino, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, o por un grupo imino sustituido con el radical R6, representando R6 un grupo alquil de C?_3, 2-me toxi-e t i lo , 3-me toxi-propilo , cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de d-
6-alquil de d-3, tetrahidro furan- 3- i lo , tet rahidropiran- 3- i lo , te t r ahidropi ran- 4- i lo , tetrahidrofurani lmet i lo , alquil de C?-3- carboni lo , alquil de C_-3- sul foni lo , aminocarbonilo, alquil de C?-3-aminocarbonilo o di- (alquil de C?-3)-aminocarboni lo , o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil de C?-3, un grupo arilo o alquil de C?-4-carbonilo, un grupo alcoxi de C?_ -carboni lo , Rc significa un grupo cicloalcoxi de C4-7 o cicloalquilo de C3-
7-alcoxi de C1-4, en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquil de d_3 o alcoxi de C?_ , o un grupo tet rahidro furan- 3- i loxi , t e t rahidropi ran- 3 -iloxi, tetrahidropiran- 4 - iloxi o tetrahidrofurani lme toxi , un grupo alcoxi de C2-4 que, en posición ß, ? o d con respecto al átomo de oxígeno, está sustituido con un grupo aze t idin- 1-i lo , 4-metil-homopiperazino o 4-et il-homopiperaz ino , un grupo 3-pi rrol idini loxi , 2 -pirro 1 idini 1 -alquiloxi de C1-3, 3-pi rro 1 idini 1- alqui lox i de C1-3, 3-piperidiniloxi , 4 -piper idini laxi , 2 -piper idini 1-alquiloxi de C1-3, 3 -piperidini 1-alqui loxi de C1-3, 4-piper idinil-alquiloxi de C?-3, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4 -hexahidro- azepini loxi , 2-hexahidro-azepinil-alquiloxi C1-3, 3-hexahidro-azepini 1-alquiloxi de C?_3 o 4 -hexahidro- a zepini 1 - al qui loxi de C1-3, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo metilo o etilo, debiéndose entender por las partes de arilo que se mencionan en la definición de los radicales precedentemente mencionados, un grupo fenilo que puede estar mono-, di- o t i- sus ti tuido con R8 , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo representar R8 un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquil de C1-4, trifluorometilo o alcoxi de C1-4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 4. Heterociclos biciclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales Ri y R2, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2-vinileno , etinileno o 1 , 3-butadien- 1 , 4- i leño , D significa un grupo alquileno C1-3, E significa un grupo di-.(alquil de C?_ )-amino, en el que las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo metilamino o etilamino, en los que en cada caso el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo 2 -metoxieti lo , 1 -metoxi-2-propi lo , 2-me toxi-propi lo , 3-me toxi-propi lo , te t rahidro furan- 3-ilo, tet rahidropiran- 4 - i lo , tet rahidro furan-2 -ilmetilo, 1 -me t i 1 -piperidin- 4 - i lo , 1 -e ti 1 -piper idin-4-ilo, 1- (tetrahidrofuran-3-il) -piperidin-4-ilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, un grupo bi s - ( 2 -me toxi e t i 1 ) - amino , un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, un grupo piperazino que, en posición 4, está sustituido con un grupo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-me toxi-e t i lo , te trahidrofuran-3-ilo, t e t rahidropiran-4-i lo o . te t rahidro furan- 2 -ilmetilo, un grupo tiomoro folino , S-oxido- t iomor fo 1 ino o S , S-dioxido- tiomorfolino , un grupo 2 - (metoxime ti 1 ) -pi rrol idino , 2- ( etoximetil ) -pirrolidino, 4 -hidroxi-piper idino , 4-me toxi-piper idino , 4 - etoxi -p iper idino , 4- ( tet rahidrofuran-3-il ) -piper idino o 4-morfolino-piperidino , o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fenilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobut i lme toxi , ciclopent i lmetoxi ó ciclohexilmetoxi, un grupo ciclobut i loxi , ciclopentiloxi o ciclohexi loxi , un grupo tetrahidrofuran- 3-i loxi , te t rahidropiran- 4 - i loxi o tet rahidro furan-2 -i lmetoxi , un grupo alcoxi de C2-4 de cadena lineal que, en posición terminal, está sustituido con un grupo azet idin- 1- i lo , 4-met i 1-homopiperaz ino o 4-etil-homopiperazino, un grupo 1 -me t i 1 -piperidin- 4 - i loxi o 1-etil-piperidin-4-iloxi, un grupo ( 1 -me ti 1 -piper idin- 4 - i 1 )- a Iqui loxi de C?-3 o ( 1-etil-piper idin-4-il ) -alquiloxi de C?_3, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 5. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que en los que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 1-feniletilo o un grupo fenilo, en el que el núcleo de fenilo está sustituido con los radicales R_ y R2, en donde Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno,' flúor, cloro o bromo, X significa un átomo de nitrógeno, A significa un grupo imino, B significa un grupo carbonilo, C significa un grupo 1 , 2 -vini leño , etin; leño o 1 , 3-but adien- 1 , 4 - i leño , D significa un grupo metileno, E significa un grupo dimetilamino, dietilamino, bi s- ( 2-metoxi-e til ) -amino , N-metil-N- (2-metoxi-etil) -amino, N-etil-N- (2-metoxi-etil) -amino, N-met i 1 -N-ci clopropi l-amino , N-metil-N-ciclopropi lme ti l-amino , N-metil-N- (l-metoxi-2-propi 1 ) -amino , N-me t i 1-N- ( 2 -me toxi-propi 1 )- amino , N-metil-N- (3-metoxi-propil) -amino, N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino, N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2 - ilmet il ) -amino o N-metil-N- ( 1-me t il-piper idin- 4 - i 1 ) -amino , un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, un grupo piperazino que, en posición 4, está sustituido con un grupo metilo, etilo, ciclopropilmetilo o 2-metoxi-et ilo , un grupo 5-óxido-1 iomor fo 1 ino , un grupo 2 - (me toxi-me t i 1 ) -pi rro 1 idino , 4-hidroxi -piper idino 4 -metoxi -piperidino, o D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fenilo o etoxicarbonilo, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobut i loxi o ciclopent ilaxi , un grupo t e t rahidrofuran-3-i loxi , tetrahidropiran-4- iloxi o tet rahidro furan-2 -i lmetoxi , un grupo alcoxi de C2_4 de cadena lineal que, en posición terminal, está sustituido con un grupo a ze t idin- 1 - i lo o 4 -me ti 1 -homopipe ra z ino , un grupo 1-me t i 1 -p iper idin- 4 - i loxi o un grupo ( 1 -me t i 1-piper idin- 4 - i 1 ) -alqui loxi de C?-3, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . 6. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1: (a) 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3- (l-metil-piperidin-4-il) propiloxi] - 6- [ (vinilcarbonil) amino- quina zol ina, (b) 4- [ ( 3-cloro-4-f luorofenil ) amino] -6- { [ 4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } - 7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina y (c) 4- [( 3-cloro-4- fluoro feni 1 ) amino ]- 6 {[4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }- 7-c i clopropi lmetoxi -quina zol ina , así como sus sales. 7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las rei indicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 8. Medicamento que contiene un compuesto según las rei indicaciones 1 a 6 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 7, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 9. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades . del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y la vesícula biliar. 10. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la rei indicación 8, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las rei indicaciones 1 a 7, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que Ra a Rc, A y X están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6, con un compuesto de la fórmula general Zi - B - C - D - E , (III) en la que B a E están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6, y Zi significa un grupo lábil, o b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que el radical E está enlazado con el radical D a través de un átomo de nitrógeno, se trace reaccionar un compuesto de lá fórmula general en la que Ra a Rc, A a D y X están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6, y Z2 representa un grupo lábil, con un compuesto de la fórmula general H - E' , (V) en la que E' representa uno de los radicales mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para E, que está enlazado con el radical D a través de un átomo de nitrógeno, y en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, asi obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, entonces se transforma, mediante acilación o sul foni lación, en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo de la fórmula general I, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se transforma, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquil de la fórmula general I, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi o hidroxi fos for i lo , se transforma, mediante esterificación, en un correspondiente éster de }.a fórmula general I, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi o éster, se transforma, mediante reacción con una correspondiente amina, en una correspondiente amida de la fórmula general I, y/o en caso necesario, un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. O// 144 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a heterociclos bicíclicos de la Fórmula (I), en la cual Ra a Rc, A a E y X son como se definieron an la Rei indicación No. 1, a sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, especialmente sus sales compatibles fisiológicamente que tienen ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los heterociclos bicíclicos inventivos comprenden propiedades farmacológicas valuables, especialmente un efecto inhibidor en la transducción de señal producida por las tirosinas cinasas. La invención también se relaciona al uso de los heterocíclicos bicíclicos inventivos para tratar enfermedades, especialmente enfermedades de tumor, enfermedades del hígado y el tracto respiratorio, y se relaciona a la producción de los compuestos 'inventivos . it l H
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