EA004981B1 - Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения - Google Patents

Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA004981B1
EA004981B1 EA200200008A EA200200008A EA004981B1 EA 004981 B1 EA004981 B1 EA 004981B1 EA 200200008 A EA200200008 A EA 200200008A EA 200200008 A EA200200008 A EA 200200008A EA 004981 B1 EA004981 B1 EA 004981B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
atom
Prior art date
Application number
EA200200008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200008A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Томас Метц
Флавио Золка
Биргит Юнг
Анке Баум
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200200008A1 publication Critical patent/EA200200008A1/ru
Publication of EA004981B1 publication Critical patent/EA004981B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

В изобретении описываются бициклические гетероциклы общей формулы (I)в которой R-R, A-E и X имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Предлагаемые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредованную тирозинкиназами, в изобретении описываются их получение и применение для лечения различных болезней, прежде всего опухолевых заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклам общей формулы I
На % \/
N А-В-С-0-Ξ , (I)
Ик их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами, обладающими ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредованную тирозинкиназами, к их применению для лечения различных болезней, прежде всего опухолевых заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей, и к их получению.
В приведенной выше общей формуле I приняты следующие обозначения:
Ка обозначает атом водорода или Сг С4алкильную группу,
К обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками К1-К3, где Кц и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, гидрокси-, С1С4алкокси-, С3-С6циклоалкильную, С4-С6циклоалкокси-, С2-С5алкенильную или С2-С5алкинильную группу, арильную, арилокси-, арилметильную или арилметоксигруппу, С3С5алкенилокси- или С3-С5алкинилоксигруппу, причем ненасыщенная часть не может быть связана с атомом кислорода, С1-С4алкилсульфенильную, С1-С4алкилсульфинильную, С1С4алкилсульфонильную, С1-С4алкилсульфонилокси-, трифторметилсульфенильную, трифторметилсульфинильную или трифторметилсульфонильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную или этоксигруппу, циано- или нитрогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя С1С4алкильными группами аминогруппу, причем заместители могут быть идентичными либо разными, или
К1 вместе с К2, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, представляют собой группу -СН=СН-СН=СН-, -СН=СНΝΗ- или -СН=Ы-ЫН- и
К3 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, С1-С4алкильную, трифторметильную или С1-С4алкоксигруппу,
X обозначает атом азота,
А обозначает необязательно замещенную С1-С4алкильной группой иминогруппу,
В обозначает карбонильную или сульфонильную группу,
С обозначает 1,3-аллениленовую, 1,1- либо 1,2-виниленовую группу, каждая из которых может быть замещена одной или двумя метильными группами либо трифторметильной группой, этиниленовую группу или необязательно замещенную 1-4 метильными группами либо трифторметильной группой 1,3-бутадиен-1,4иленовую группу,
I) обозначает алкиленовую, -СОалкиленовую или -ЗО2-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-8 атомов углерода, а 1-4 атома водорода в алкиленовом фрагменте дополнительно могут быть заменены на атомы фтора, при этом связь -СО-алкиленовой или -ЗО2алкиленовой группы со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, -СО-О-алкиленовую, -СО-ИКд-алкиленовую или -8О2-ИКд-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-8 атомов углерода, при этом связь со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, и в которых К4 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильную группу, или, если группа I) связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь или, если группа I) связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную либо сульфонильную группу,
Е обозначает амино-, С1-С4алкиламиноили ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными, С2-С4алкиламиногруппу, в которой алкильный фрагмент в β-, γ- или δположении относительно атома азота аминогруппы замещен группой К5, где
К5 представляет собой гидрокси-, С1С4алкокси, амино-, С1-С4алкиламино- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или И-(С1-С4алкил) иминогруппу, И-(С1-С4алкил)-И-(С2-С4алкил) аминогруппу, в которой С2-С4алкильный фрагмент в β-, γ- или δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой К5, где К5 имеет указанные выше значения, ди(С2С4алкил)аминогруппу, в которой оба С2С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γили δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещены группой К5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а К5 имеет указанные выше значения, С3С7циклоалкиламино- или С3-С7циклоалкил-С1С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота может быть замещен еще одной С13
С4алкильной группой, амино- или С1С4алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен необязательно замещенной в свою очередь 1-3 С1-С4алкильными группами тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-3ильной, тетрагидропиран-4-ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1 -(тетрагидрофуран-3-ил) пиперидин-4-ильной, 1 -(тетрагидропиран-3ил)пиперидин-4-ильной, 1-(тетрагидропиран-4ил)пиперидин-4-ильной, 3 -пирролидинильной,
3-пиперидинильной, 4-пиперидинильной, 3гексагидроазепинильной или 4-гексагидроазепинильной группой, необязательно замещенную 1-4 С1-С2алкильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из алкильных групп может быть замещена группой К5, где Е5 имеет указанные выше значения, замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной или тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя С1-С2алкильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Е6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом К.6 представляет собой атом водорода, С1-С4алкильную, 2метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3С7циклоалкильную, С3-С7циклоалкил-С1 -С4алкильную, тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3 -ильную, тетрагидропиран-4-ильную, тетрагидрофуранилметильную, формильную, С1 -С4алкилкарбонильную, С1 -С4алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную или ди(С1-С4алкил) аминокарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 метильными группами имидазолильную группу,
С5-С7циклоалкильную группу, в которой одна метиленовая группа заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Е6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом Е6 имеет указанные выше значения, или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, фтора или хлора, необязательно замещенную 1-5 атомами фтора С1-С4алкильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, арильную, гетероарильную, С1-С4алкилкарбонильную или арилкарбонильную группу, карбокси-, С1С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную либо ди(С1С4алкил)аминокарбонильную группу или карбонильную группу, замещенную 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Е6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом Е6 имеет указанные выше значения, и
Ес обозначает С4-С-7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С6алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, пиперазиновой, Ν(С1 -С2алкил)пиперазиновой, гидрокси-С1 -С2 алкильной, С1-С4алкокси-С1-С2алкильной, амино-С1 -С2алкильной, С1 -С4алкиламино-С1 -С2 алкильной, ди(С1 -С4алкил)амино-С1 -С2алкильной, пирролидино-С1-С2алкильной, пиперидиноС1 -С2алкильной, морфолино-С1 -С2алкильной, пиперазино-С1-С2алкильной или №(С1-С2алкил) пиперазино-С1-С2алкильной группой, причем вышеназванные однозамещенные циклоалкильные фрагменты дополнительно могут быть замещены С1-С3алкильной группой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси или тетрагидрофуранилметоксигруппу, С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γ- или δ-положении относительно кислородного атома азетидин-1-ильной, 4метилгомопиперазиновой либо 4-этилгомопиперазиновой группой, 3-пирролидинилокси-, 2пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пиперидинил-С1-С4алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С4алкилокси, 3-гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси-, 3-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси- или 4-гексагидроазепинил-С1-С4алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен группой Е6, где Е6 имеет указанные выше значения, прежде всего речь идет о таких соединениях общей формулы I, в которых Еа, Кь, А-С и X имеют указанные выше значения (Е имеет значения, указанные в п.1 приоритетного текста),
Е обозначает амино-, С1-С4алкиламиноили ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными, С2-С4алкиламиногруппу, в которой алкильный фрагмент начиная с положения 2 замещен группой Е5, где
Е5 представляет собой гидрокси-, С1С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метальными группами 4-7-членную алкилениминогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или №(С1-С4алкил) иминогруппу, Ν-(Οι-С4алкил)-№(С2-С4алкил) аминогруппу, в которой С2-С4алкильный фраг мент начиная с положения 2 замещен группой К5, где К5 имеет указанные выше значения, ди(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой оба С2С4алкильных фрагмента соответственно, начиная с положения 2, замещены группой К5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а К5 имеет указанные выше значения, Сз-С7циклоалкиламино- или С3С7циклоалкил-С1-С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота может быть замещен еще одной С1-С4алкильной группой, амино- или С1-С4алкиламиногруппу, в которой соответственно атом азота замещен необязательно замещенной в свою очередь 1-3 С1С4алкильными группами 3-пирролидинильной, 3-пиперидинильной, 4-пиперидинильной, 3гексагидроазепинильной или 4-гексагидроазепинильной группой, необязательно замещенную 1-4 С1-С2алкильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из алкильных групп может быть замещена группой К5, где К5 имеет указанные выше значения, или необязательно замещенную одной или двумя С1С2алкильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом
К6 представляет собой атом водорода, С1С4алкильную, С3-С7циклоалкильную, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкильную, формильную, С1С4алкилкарбонильную, С1-С4алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную или ди(С1-С4алкил)аминокарбонильную группу, необязательно замещенную 13 метильными группами имидазолильную группу, С5-С7циклоалкильную группу, в которой одна метиленовая группа заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом К6 имеет указанные выше значения, или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, фтора или хлора, или необязательно замещенную 1-5 атомами фтора С1С4алкильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, арильную, гетероарильную, С1С4алкилкарбонильную или арилкарбонильную группу, карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную либо ди(С1-С4алкил)аминокарбонильную группу или карбонильную группу, замещенную 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом К6 имеет указанные выше значения, и
Кс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С6алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, пиперазиновой, Ν(С1-С2алкил)пиперазиновой, гидрокси-С1С2алкильной, С1-С4алкокси-С1-С2алкильной, амино-С1-С2алкильной, С1-С4алкиламино-С1С2алкильной, ди(С1 -С4алкил)амино-С1 -С2алкильной, пирролидино-С1-С2алкильной, пиперидино-С1-С2алкильной, морфолино-С1-С2алкильной, пиперазино-С1-С2алкильной или Ν(С1-С2алкил)пиперазино-С1-С2алкильной группой, причем вышеназванные однозамещенные циклоалкильные фрагменты дополнительно могут быть замещены С1-С3алкильной группой, 3пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2пиперидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пиперидинилС1-С4алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С4алкилокси, 3-гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1С4алкилокси-, 3-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси- или 4-гексагидроазепинил-С1-С4алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен группой К6, где Кб имеет указанные выше значения.
Под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть однозамещенной группой К7, одно-, дву- либо тризамещенной группой К8 или однозамещенной группой К7 и дополнительно одно- либо двузамещенной группой К8, при этом заместители могут быть идентичными или разными, а К7 представляет собой циано-, карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную, ди(С1-С4алкил)аминокарбонильную, С1-С4алкилсульфенильную, С1С4алкилсульфинильную, С1-С4алкилсульфонильную, гидрокси-, С1-С4алкилсульфонилокси-, трифторметилокси-, нитро-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, С1-С4алкилкарбониламино-, Ν-(Οι -С4алкил)-С1 -С4алкилкарбониламино-, С1 -С4алкилсульфониламино-, Ν-(Οι-С4алкил)-С1 -С4алкилсульфониламино-, аминосульфонильную, С1 -С4алкиламиносульфонильную либо ди(С1-С4алкил)аминосульфонильную группу или карбонильную группу, замещенную 5-7-членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или Ν-(^С4алкил)иминогруппу, и К8 представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1С4алкильную, трифторметильную либо С1
Ί
С4алкоксигруппу или две группы Н8, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, обе вместе представляют собой С3С5алкиленовую, метилендиокси- или 1,3бутадиен-1,4-иленовую группу.
Далее, под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп гетероарильными группами имеется в виду 5-членная гетероароматическая группа, содержащая иминогруппу, атом кислорода или серы либо иминогруппу, атом кислорода или серы и один либо два атома азота, или же 6-членная гетероароматическая группа, содержащая один, два либо три атома азота, при этом вышеназванные 5-членные гетероароматические группы могут быть замещены соответственно одной либо двумя метальными или этильными группами, а вышеназванные 6членные гетероароматические группы могут быть замещены соответственно одной либо двумя метильными или этильными группами или атомом фтора, хлора, брома либо иода, трифторметильной, гидрокси-, метокси- или этоксигруппой.
К предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся таковые, в которых На обозначает атом водорода, обозначает фенильную, бензильную или 1фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками Н1-В3, где Н1 и Н2 могут иметь идентичные либо разные значения и представляют собой каждый соответственно атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, гидрокси-, С1С4алкокси-, С3-С6циклоалкильную, С4-С6циклоалкокси-, С2-С5алкенильную или С2-С5алкинильную группу, арильную, арилокси-, арилметильную или арилметоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, циано- или нитрогруппу и
Н3 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, С1-С4алкильную, трифторметильную или С1-С4алкоксигруппу,
X обозначает атом азота,
А обозначает иминогруппу,
В обозначает карбонильную или сульфонильную группу,
С обозначает 1,3-аллениленовую, 1,1- либо
1.2- виниленовую группу, этиниленовую или
1.3- бутадиен-1,4-иленовую группу,
Ό обозначает алкиленовую, -СОалкиленовую или -8О2-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-4 атома углерода, а 1-4 атома водорода в алкиленовом фрагменте дополнительно могут быть заменены на атомы фтора, при этом связь -СО-алкиленовой или -8О2алкиленовой группы со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, -СО-О-алкиленовую, -СО-ИЩ-алкиленовую или -8О2-ИК4-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-4 атома углерода, при этом связь со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, и в которых
Н4 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильную группу, или, если группа Ό связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь, или, если группа Ό связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную либо сульфонильную группу,
Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными, И-(С1-С4алкил)-Ы(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой С2С4алкильный фрагмент в β-, γ- или δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой Н5, где Н5 представляет собой гидрокси-, С1С4алкокси- или ди(С1-С4алкил) аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную или И-(С1С4алкил) иминогруппу, ди(С2-С4алкил) аминогруппу, в которой оба С2-С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γ- или δположении относительно атома азота аминогруппы замещены группой Н5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а Н5 имеет указанные выше значения, С3С7циклоалкиламино- или С3-С7циклоалкил-С1С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен еще одной С1-С4алкильной группой,
С1-С4алкиламиногруппу, в которой атом азота замещен тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-3-ильной, тетрагидропиран-4ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4-ильной, 1 (тетрагидропиран-3 -ил)пиперидин-4-ильной, 1 (тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ильной, Ν(С1 -С2алкил)-3 -пирролидинильной, Ν-(Ο -С2алкил)-3 -пиперидинильной, Ν-(Ο-С2алкил)-4пиперидинильной, N-(01 -С2алкил)-3-гексагидроазепинильной или N-(С1-С2алкил)-4-гексагидроазепинильной группой, необязательно замещенную 1-4 метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из метильных групп может быть замещена группой Н5, где Н5 имеет указанные выше значения, замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной или тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную или сульфонильную группу, при этом В6 представляет собой С1С4алкильную, 2-метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3-С7циклоалкильную, С3-С7циклоалкил-С1 -С4алкильную, тетрагидрофуран-3ильную, тетрагидропиран-3-ильную, тетрагидропиран-4-ильную, тетрагидрофуранилметильную, формильную, С1-С4алкилкарбонильную, С1-С4алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную или ди(С1С4алкил)аминокарбонильную группу, С5С7циклоалкильную группу, в которой одна метиленовая группа заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную или сульфонильную группу, при этом Кз имеет указанные выше значения, или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, фтора или хлора, необязательно замещенную 1-5 атомами фтора С1-С4алкильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, арильную, С1-С4алкилкарбонильную или арилкарбонильную группу, карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1С4алкиламинокарбонильную либо ди(С1С4алкил)аминокарбонильную группу или карбонильную группу, замещенную 4-7членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом К6 имеет указанные выше значения, и
Кс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С6алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной, гидрокси-, С1-С4алкокси-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, Ы-(С1С2алкил)пиперазиновой, гидрокси-С1-С2алкильной, С1-С4алкокси-С1-С2алкильной, ди(С1С4алкил)амино-С1-С2алкильной, пирролидиноС1-С2алкильной, пиперидино-С1-С2алкильной, морфолино-С1-С2алкильной или Ы-(С1С2алкил)пиперазино-С1-С2алкильной группой, причем вышеназванные однозамещенные циклоалкильные фрагменты дополнительно могут быть замещены С1-С3алкильной группой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3илокси-, тетрагидропиран-4-илокси или тетрагидрофуранилметоксигруппу, С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γ- или δ-положении относительно кислородного атома азетидин-1ильной, 4-метилгомопиперазиновой либо 4этилгомопиперазиновой группой, 3-пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинилС1-С4алкилокси-, 3-пиперидинил-С1-С4алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С4алкилокси, 3гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси-,
3-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси- или 4гексагидроазепинил-С1 -С4алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен группой К6, где К6 имеет указанные выше значения, при этом под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть однозамещенной группой К7, одно-, двулибо тризамещенной группой К§ или однозамещенной группой К7 и дополнительно одно- либо двузамещенной группой К8, при этом заместители могут быть идентичными или разными, а К7 представляет собой циано-, карбокси-, С1С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1 -С4алкиламинокарбонильную, ди(С1 -С4алкил) аминокарбонильную, С1 -С4алкилсульфенильную, С1-С4алкилсульфинильную, С1-С4алкилсульфонильную, гидрокси-, С1-С4алкилсульфонилокси-, трифторметилокси-, нитро-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, С1С4алкилкарбониламино-, N-(01 -С4алкил)-С1 С4алкилкарбониламино-, С1 -С4алкилсульфониламино-, N-(61 -С4алкил)-С1 -С4алкилсульфониламино-, аминосульфонильную, С1-С4алкиламиносульфонильную либо ди(С1-С4алкил) аминосульфонильную группу или карбонильную группу, замещенную 5-7-членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или ^(С4-С-|алкил)иминогруппу. и
К8 представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, трифторметильную либо С1-С4алкоксигруппу или две группы К8, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, оба вместе представляют собой С3-С5алкиленовую, метилендиокси- или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Особенно предпочтительными являются бициклические гетероциклы общей формулы I, в которых
К., обозначает атом водорода,
Кь обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками К1 и К2, где К1 и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную или метоксигруппу,
X обозначает атом азота,
А обозначает иминогруппу,
В обозначает карбонильную группу,
С обозначает 1,2-виниленовую группу, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
Ό обозначает С1-С4алкиленовую группу или, если группа Ό связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь, или, если группа Ό связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную группу,
Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными, М-(С1-С4алкил)-М(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой С2С4алкильный фрагмент в β-, γ- или δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой К5, где К5 представляет собой гидрокси-, С1-С3алкокси- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, ди(С2-С4 алкил)аминогруппу, в которой оба С2С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γили δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещены группой К5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а К5 имеет указанные выше значения, С1С4алкиламиногруппу, в которой атом азота замещен тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-3-ильной, тетрагидропиран-4-ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1-(С1-С2алкил) пирролидин-3-ильной, 1 -(С1 -С2алкил)пиперидин-3-ильной, 1 -(С1 -С2алкил)пиперидин-4ильной, 1 -(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4ильной, 1 -(тетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4ильной или 1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ильной группой, С3-С5циклоалкиламино- или С3-С5циклоалкил-С1-С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен еще одной С1-С3алкильной группой, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 5-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из метильных групп может быть замещена группой К5, где К5 имеет указанные выше значения, или замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной либо тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами пиперидиновую группу, в которой метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную либо сульфонильную группу или на замещенную группой К6 иминогруппу, при этом К6 представляет собой ЦС3алкильную, 2-метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3-С6циклоалкильную, С3С6циклоалкил-С1-С3алкильную, тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3-ильную, тетрагидропиран-4-ильную, тетрагидрофуранилметильную, С1-С3алкилкарбонильную, С1-С3алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1С3алкиламинокарбонильную или ди(С1С3алкил)аминокарбонильную группу, или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, С1-С3алкильную группу, арильную или С1-С4алкилкарбонильную либо С1-С4алкоксикарбонильную группу,
Кс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С4алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной или С1С3алкоксигруппой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу, С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γ- или δположении относительно атома кислорода азетидин-1-ильной, 4-метилгомопиперазиновой или 4-этилгомопиперазиновой группой, 3пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1-С3алкилокси-, 3-пирролидинил-С1-С3алкилокси-, 3пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2пиперидинил-С1-С3алкилокси-, 3-пиперидинилС1-С3алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С3алкилокси-, 3-гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1-С3алкилокси-, 3-гексагидроазепинил-С1-С3алкилокси- или 4-гексагидроазепинил-С1-С3алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен метильной либо этильной группой, при этом под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть одно-, дву- или тризамещенной группой К,8. при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а
К представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, трифторметильную либо С1-С4алкоксигруппу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
К наиболее предпочтительным бициклическим гетероциклам общей формулы I относятся такие, в которых
Ка обозначает атом водорода,
Кь обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками Κι и К2, где К| и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома,
X обозначает атом азота,
А обозначает иминогруппу,
В обозначает карбонильную группу,
С обозначает 1,2-виниленовую, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
Ό обозначает С1-С3алкиленовую группу,
Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкиленовые фрагменты могут быть идентичными либо разными, метиламино- или этиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен 2-метоксиэтильной, 113 метокси-2-пропильной, 2-метоксипропильной,
3-метоксипропильной, тетрагидрофуран-3ильной, тетрагидропиран-4-ильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 1 -метилпиперидин-4ильной, 1-этилпиперидин-4-ильной, 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ильной, циклопропильной или циклопропилметильной группой, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, пиперазиновую группу, замещенную в положении 4 метильной, этильной, циклопропильной, циклопропилметильной, 2-метоксиэтильной, тетрагидрофуран3-ильной, тетрагидропиран-4-ильной или тетрагидрофуран-2-илметильной группой, тиоморфолиновую, 8-оксидотиоморфолиновую или 8,8диоксидотиоморфолиновую группу, 2(метоксиметил)пирролидиновую, 2-(этоксиметил)пирролидиновую, 4-гидроксипиперидиновую, 4-метоксипиперидиновую, 4-этоксипиперидиновую, 4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидиновую или 4-морфолинопиперидиновую группу, или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, метильную, фенильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу и
Вс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси- или циклогексилметоксигруппу, циклобутилокси-, циклопентилокси- или циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуран-3 -илокси-, тетрагидропиран-4илокси- или тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, прямоцепную С2-С4алкоксигруппу, замещенную в концевом положении азетидин-1ильной, 4-метилгомопиперазиновой или 4этилгомопиперазиновой группой, 1-метилпиперидин-4-илокси- или 1-этилпиперидинил-4илоксигруппу, (1-метилпиперидин-4-ил)-С1С3алкилокси- или (1-этилпиперидин-4-ил)-С1С3алкилоксигруппу, прежде всего такие, в которых Ва обозначает атом водорода, Вь обозначает 1фенилэтильную группу или фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками и 1А. где
В! и В2 могут быть идентичными либо разными и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома,
X обозначает атом азота,
А обозначает иминогруппу,
В обозначает карбонильную группу,
С обозначает 1,2-виниленовую, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
Ό обозначает метиленовую группу,
Е обозначает диметиламино-, диэтиламино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, Ы-метил-Ы-(2метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил) амино-, Ν-метил-Ы-циклопропиламино-, Νметил-Ы-циклопропилметиламино-, Ν-метил-Ы(1-метокси-2-пропил)амино-, Ы-метил-Ы-(2метоксипропил)амино-, Ы-метил-Ы-(3-метоксипропил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3ил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил) амино -, N-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илме тил)амино- или Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин4-ил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, пиперазиновую группу, замещенную в положении 4 метильной, этильной, циклопропилметильной или 2-метоксиэтильной группой, 8-оксидотиоморфолиновую группу, 2-(метоксиметил)пирролидиновую, 4-гидроксипиперидиновую или 4-метоксипиперидиновую группу или
Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, метильную, фенильную или этоксикарбонильную группу и
Вс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси- или циклопентилоксигруппу, тетрагидрофуран-3 -илокси-, тетрагидропиран-4илокси- или тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, прямоцепную С2-С4алкоксигруппу, замещенную в концевом положении азетидин-1ильной или 4-метилгомопиперазиновой группой, 1-метилпиперидин-4-илоксигруппу или (1метилпиперидин-4-ил)-С1-С3алкилоксигруппу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примеров особенно предпочтительных соединений общей формулы I можно назвать следующие соединения:
(а) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин, (б) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(N,N-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино }7-циклопропилметоксихиназолин и (в) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин, а также их соли.
Соединения общей формулы I могут быть получены, например, с помощью следующих способов.
а) В этом варианте соединение общей формулы II
в которой Ва-Вс, А и X имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
ΖρΒ-ϋ-ϋ-Ε (III) в которой В-Е имеют указанные выше значения, а Ζ1 представляет собой уходящую группу, та15 кую как атом галогена, например атом хлора либо брома, или гидроксигруппу.
Эту реакцию осуществляют при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, необязательно в присутствии неорганического либо органического основания и необязательно в присутствии дегидратирующего агента, предпочтительно при температурах в интервале от -50 до 150°С, более предпочтительно в интервале от -20 до 80°С.
Взаимодействие с соединением общей формулы III, в которой Ζ1 представляет собой уходящую группу, осуществляют при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), причем эти органические основания одновременно могут служить растворителями, либо в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или едкий натр, предпочтительно при температурах в интервале от -50 до 150°С, более предпочтительно в интервале от -20 до 80° С.
Взаимодействие с соединением общей формулы III, в которой Ζ1 представляет собой гидроксигруппу, целесообразно осуществлять в присутствии дегидратирующего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, фосфотрихлорида, пентоксида фосфора, гексаметилдисилазана, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Ы-гидроксисукцинимида или 1гидроксибензтриазола и необязательно дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/тетрахлорметана, предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилсульфоксид, простой монометиловый эфир этиленгликоля, простой диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, и необязательно в присутствии ускорителя реакции (катализатора), такого как 4-диметиламинопиридин, при температурах в интервале от -50 до 150°С, предпочтительно, однако, в интервале от -20 до 80°С.
б) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой группа Е связана через атом азота с группой Ό, соединение общей формулы IV
в которой Ка-Ке, Л-Ό и X имеют указанные выше значения, а Ζ2 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, замещенную гидрокси- или сульфонильную группу, например атом хлора либо брома, метансульфонилокси- либо п-толуолсульфонилоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
Н-Е' (V) в которой Е' представляет собой одну из указанных для Е групп, связанную через атом азота с группой Ό.
Эту реакцию целесообразно осуществлять в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид, простой монометиловый эфир этиленгликоля, простой диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, например карбоната натрия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), причем эти органические основания одновременно могут служить растворителями, и необязательно в присутствии ускорителя реакции (катализатора), такого как галогенид щелочного металла, при температурах в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно, однако, в интервале от -10 до 100°С. Вместе с тем указанную реакцию можно осуществлять и без растворителя или с использованием избытка применяемого соединения общей формулы V.
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем ацилирования либо сульфонилирования его можно переводить в соответствующее ацильное либо сульфонильное соединение общей формулы I, или если получают соединение общей формулы I, содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем алкилирования либо восстановительного алкилирования его можно переводить в соответствующее алкильное соединение общей формулы I, или если получают соединение общей формулы I, содержащее карбокси- или гидроксифосфорильную группу, то путем этерификации его можно переводить в соответствующий сложный эфир общей формулы I, или если получают соединение общей формулы I, содержащее карбокси- или сложноэфирную группу, то взаимодействием с амином его можно переводить в соответствующий амид общей формулы I.
Вышеназванную последующую этерификацию с образованием сложного эфира осуществляют при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/ тетрагидрофуран или диоксан, либо, что особенно предпочтительно, в соответствующем спирте, необязательно в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии дегидратирующего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, фосфотрихлорида, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, ^^-дициклогексилкарбодиимида/Ыгидроксисукцинимида или 1-гидроксибензтриазола и необязательно дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/ тетрахлорметана, предпочтительно при температуре от 0 до 150°С, более предпочтительно от 0 до 80°С.
Вышеназванную последующую реакцию с образованием сложного эфира можно осуществлять также взаимодействием соединения, содержащего карбокси- или гидроксифосфорильную группу, с соответствующим алкилгалогенидом.
Вышеназванное последующее ацилирование или сульфонилирование осуществляют при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, с помощью соответствующего ацильного или сульфонильного производного, необязательно в присутствии третичного органического основания или в присутствии дегидратирующего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, фосфотрихлорида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодимида, ^№-дициклогексилкарбодиимида/Ыгидроксисукцинимида или 1-гидроксибензтриазола и необязательно дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/тетрахлорметана, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 150°С, более предпочтительно в интервале от 0 до 80°С.
Вышеназванное последующее алкилирование осуществляют при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, с помощью алкилирующего агента, такого как соответст вующий галогенид или эфир сульфокислоты, например с помощью метилиодида, этилбромида, диметилсульфата или бензилхлорида, необязательно в присутствии третичного органического основания, либо в присутствии неорганического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 150°С, более предпочтительно в интервале от 0 до 100°С.
Вышеназванное последующее восстановительное алкилирование осуществляют с помощью соответствующего карбонильного соединения, такого как формальдегид, ацетальдегид, пропионовый альдегид, ацетон или бутиральдегид, в присутствии комплексного гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, при значении рН 6-7 и при комнатной температуре или в присутствии катализатора гидрирования, например с использованием водорода в присутствии палладия на угле, при давлении водорода 1-5 бар. Метилирование можно осуществлять также в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановителя при повышенных температурах, например при температурах в интервале от 60 до 120°С.
Вышеназванную последующую реакцию с образованием амида можно осуществлять взаимодействием соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим амином, при необходимости в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, причем используемый амин одновременно может служить растворителем, необязательно в присутствии третичного органического основания либо в присутствии неорганического основания или с помощью соответствующей карбоновой кислоты в присутствии дегидратирующего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, фосфотрихлорида, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, ^№-дициклогексилкарбодиимида/Ы-гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензтриазола и необязательно дополнительно в присутствии 4диметиламинопиридина, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/тетрахлорметана, предпочтительно при температуре от 0 до 150°С, более предпочтительно от 0 до 80°С.
При проведении описанных выше реакций необязательно присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, фосфоновые, О-алкилфосфоновые, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать обычными защитными группами и по завершении реакции эти последние вновь отщеплять.
В качестве защитных групп для гидроксигруппы можно назвать среди прочих триметилсилильную, ацетильную, бензоильную, метильную, этильную, трет-бутильную, тритильную, бензильную и тетрагидропиранильную группу, в качестве защитных групп для карбоксигруппы - триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную и тетрагидропиранильную группу, в качестве защитных групп для фосфоновой группы - алкильную группу, такую как метильная, этильная, изопропильная или н-бутильная группа, фенильную и бензильную группу, и в качестве защитных групп для амино-, алкиламино- или иминогруппы - формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную и 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы, кроме указанных, еще и фталильную группу.
Необязательное последующее отщепление используемой защитной группы осуществляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или защитную группу отщепляют апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
В отличие от этого бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности, с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением определенной кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, в интервале от комнатной температуры (20°С) до 60°С, и при давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно, однако, 3-5 бар. Отщепление же 2,4-диметоксибензильной группы проводят предпочтительно в трифторуксусной кислоты в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять путем обработки соответствующей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо путем обработки иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или простой диэтиловый эфир.
Отщепление трифторацетильной группы предпочтительно осуществлять путем обработки соответствующей кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температурах в интервале от 50 до 120° С либо путем обработки едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температурах в интервале от 0 до
50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин либо н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температурах в интервале от 20 до 50°С.
Отщепление только одной алкильной группы от О,О'-диалкилфосфоновой группы осуществляют, например, с помощью иодида натрия в растворителе, таком как ацетон, этилметилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температурах в интервале от 40 до 150°С, предпочтительно, однако, в интервале от 60 до 100°С.
Отщепление обеих алкильных групп от О,О'-диалкилфосфоновой группы осуществляют, например, с помощью иодтриметилсилана, бромтриметилсилана либо хлортриметилсилана/иодида натрия в растворителе, таком как метилхлорид, хлороформ или ацетонитрил, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно, однако, в интервале от 20 до 60°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их цис-/транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода - на их энантиомеры. Так, в частности, полученные цис-/транссмеси можно разделять посредством хроматографии на их цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, представленные в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. Ы.Ь. АШидег и Е.Ь. ЕБе1 в Τορίοδ ίη 81егеос11е1Ш51гу. т. 6, изд-во \УП1еу !п!ег5С1епее. 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с двумя асимметричными атомами углерода с учетом различий их физико-химических свойств можно разделять также по известным методам, например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации, на их диастереомеры, которые затем в случае их получения в форме рацематов можно разделять, как указывалось выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять посредством колоночной хроматографии на хиральных фазах, либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, либо взаимодействием с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие, например, как сложные эфиры или амиды, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и последующим разделением полученной таким обра зом диастереомерной смеси солей или производных, например, исходя из различной степени растворимости, при этом из чистых диастереоизомерных солей или производных под действием соответствующих средств могут высвобождаться свободные антиподы. Особенно пригодными для указанных целей оптически активными кислотами являются среди прочих Ό- и Ьформы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта приемлем, например, (+)- или (-)-ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
Далее, полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их физиологически приемлемые соли с неорганическими либо органическими кислотами, предназначенные для применения в фармацевтике. В качестве таких кислот приемлемы, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота.
Кроме того, полученные таким образом новые соединения формулы I в тех случаях, когда они содержат карбокси-, гидроксифосфорильную, сульфо- или 5-тетразолильную группу, при необходимости можно переводить затем в их соли с неорганическими либо органическими кислотами, прежде всего в их физиологически приемлемые соли, предназначенные для применения в фармацевтике. В качестве оснований для этих целей пригодны среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул И-У частично известны из литературы или же их получают по известным из литературы методам (см. примеры 1-У11). Так, в частности, исходное соединение общей формулы II получают взаимодействием соответствующим образом замещенного в положении 4 7-фтор-6-нитросоединения с соответствующим алкоголятом и последующим восстановлением полученного таким путем нитросоединения или исходные соединения общей формулы IV получают взаимодействием соответствующим образом замещенного в положении 4 7-фтор-6-нитросоединения с соответствующим алкоголятом, последующим восстановлением полученного таким путем нитросоединения и в завершение ацилированием с помощью соответствующего соединения.
Как уже указывалось выше, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредованную рецептором эпидермального фактора роста (ЕСР-К), при этом на такую трансдукцию можно воздействовать ингибированием связывания лигандов, димеризации рецептора или самой тирозинкиназы. Кроме того, существует возможность блокировать передачу сигналов к другим удаленным компонентам.
Биологические свойства новых соединений исследовали следующим образом.
Ингибирование обусловленной ЕСР-К. передачи сигналов может быть подтверждено экспериментальным путем, например, на клетках, которые экспрессируют ЕСР-К человека и выживаемость и пролиферация которых зависят от стимуляции факторами ЕСР, соответственно ТСР-α (фактор некроза опухоли). В рассматриваемом случае использовали зависящую от интерлейкина-3 ДЬ-З) линию мышиных клеток, генетически модифицированных таким образом, что они способны экспрессировать функциональный ЕСР-К человека. Пролиферацию этих культивируемых клеток, называемых Р/Б-НЕКс. можно стимулировать поэтому с помощью либо мышиного ГО-З, либо ЕСР (см. Т. νοη Киейеп и др. в ЕМВО 1. 7, стр. 2749-2756 (1988) и ТН. Йетсе и др. в 8с1епсе 239, стр. 628-631 (1988)).
В качестве исходного материала для Р/ЬНЕКс-клеток служила клеточная линия ЕОС-Р,, получение которой описано у Т.М. Оех1ег и др. в 1оитп. Ехр. Мей. 152, стр. 1036-1047 (1980). В качестве альтернативы возможно также использование других клеток, зависящих от фактора роста (см., например, ТН. Р1егсе и др. в 8с1епсе 239, стр. 628-631 (1988), Н. 8ЫЬиуа и др. в Се11 70, стр. 57-67 (1992) и XV.8. А1ехапйег и др. в ЕМВО 1. 10, стр. 3683-3691 (1991)). Для экспрессии человеческой кДНК ЕСР-К (см. А. И11псй и др. в Ыа1иге 309, стр. 418-425 (1984)) использовали рекомбинантные ретровирусы, описанные у Т. νοη Киейеп и др. в ЕМВО 1. 7, стр. 2749-2756 (1988), с тем, однако, отличием, что для экспрессии кДНК ЕСР-К применяли ретровирусный вектор ΤΧ8Ν (см. Α.Ό. МШег и др. в ВюТесйтциек 7, стр. 980-990 (1989)), а в качестве клетки для упаковки служила линия СР + Е86 (см. Ό. Магко\\йх и др. в 1оитп. Уйто1. 62, стр. 1120-1124 (1988)).
Исследования проводили следующим образом.
Клетки Р/Ь-НЕКс инкубировали при 37°С и 5% СО2 в среде КРМI 1640 (фирма В^οVЫΐ1акет), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС фирмы Воеппдет Маппйеш), 2 мМ глутамином (фирма В^οVй^йаке^), стандартными антибиотиками и 20 нг/мл человеческого ЕСР (фирма Рготеда). Для исследования ингибирующей активности соединений по изобретению клетки в количестве 1,5х10 на одну лунку 96-луночных планшетов инкубировали в трех повторностях в среде вышеуказанного состава (200 мкл), стимулируя при этом пролиферацию клеток либо ЕСЕ (20 нг/мл), либо мышиным 1Ь-3. В качестве источника интерлейкина-3 служили надосадочные жидкости культуры клеток линии Х63/0 ш1Ь-3 (см. Н. Кагакиуата и др. в Еиг. 1оитп. 1ттипо1. 18, стр. 97-104 (1988)). Соединения по изобретению растворяли в 100% диметилсульфоксида (ДМСО) и добавляли в различных разведениях в культурные среды, при этом максимальная концентрация ДМСО составляла 1%. Культуры инкубировали в течение 48 ч при 37°С.
Для выявления ингибирующей активности предлагаемых соединений с помощью набора для анализа Се11 Тйет 96 АО,|ео1|к Хоп-ЯаЛоаейуе Се11 РтоИГетайоп Аккау (фирма Рготеда) определяли относительное количество клеток, выраженное в единицах оптической плотности (ОП). Относительное число клеток рассчитывали в процентах по отношению к контролю (Е/ЬНЕЯс-клетки без ингибитора) и на основании этих данных определяли ту концентрацию активного вещества, при которой достигается 50% подавление пролиферации клеток (1С50). При этом были получены следующие результаты:
Соединение (пример Νθ) Подавление зависящей от ЕОР пролиферации 1С50 [нМ]
1 <0,35
2 (3) 0,35
1 (7) <0,5
3 5
3(1) 0,2
Таким образом, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I подавляют обусловленную тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это подтверждается на примере ЕСЕ-рецептора человека, и благодаря этому могут успешно применяться для лечения патофизиологических процессов, связанных с гиперфункцией тирозинкиназ. Речь идет, в частности, о доброкачественных или злокачественных опухолях, прежде всего об опухолях эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазировании, а также об аномальной пролиферации эндотелиальных клеток кровеносных сосудов (неоангиогенез).
Соединения по изобретению могут применяться также для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, сопровождающихся усилением или изменением слизеобразования, обусловленных стимуляцией тирозинкиназ, как это имеет место, например, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктазия, аллергический либо неаллергический ринит или синусит, кистозный фиброз, дефицит а1-антитрипсина, или при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и гиперреактивных дыхательных путях.
Предлагаемые соединения пригодны также для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и желчных путей и желчного пузыря, сопровождающихся нарушением активности тирозинкиназ, как это наблюдается, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит, при язвах в желудочно-кишечном тракте или при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся усиленной секрецией, таких как болезнь Менетрие, секреторные аденомы и синдромы потери белка.
Кроме того, соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для лечения других болезней, обусловленных аберрантной (отклоняющейся от нормы) функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация гемопоэтических (кроветворных) клеток и т. п.
С учетом их биологических свойств предлагаемые в изобретении соединения могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически эффективными соединениями, например, при монотерапии опухолей или в сочетании с другими противоопухолевыми терапевтическими средствами, например в комбинации с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидами), ингибиторами митозы (например, винбластином), с соединениями, взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами (такими, например, как цис-платин, циклофосфамид, адриамицин), антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), ингибиторами метаболических процессов (например 5-ЕИ и т.п.), цитокинами (например, интерферонами), антителами и т.д. и т. п. Для лечения заболеваний дыхательных путей указанные соединения могут применяться индивидуально или в сочетании с другими предназначенными в этих целях терапевтическими средствами, такими, например, как субстанции, обладающие секретолитическим, бронхолитическим и/или подавляющим воспаления действием. Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта эти соединения также могут назначаться индивидуально или в сочетании с субстанциями, оказывающими воздействие на моторику или секрецию. Такие средства в их сочетании можно вводить либо одновременно, либо последовательно.
Как при индивидуальном применении, так и в комбинации с другими активными веществами эти соединения могут назначаться для внутривенного, подкожного, внутримышечного, интраперитонеального, интраназального, ингаляционного, трансдермального или перорального введения, при этом для ингаляции пригодны прежде всего аэрозольные композиции.
При фармацевтическом применении предлагаемых в изобретении соединений их дозировка для теплокровных позвоночных животных, прежде всего для человека, как правило, составляет от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для практических целей из этих соединений совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, такими, например, как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, стеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жирсодержащие вещества, такие как отвержденный жир, либо их смеси, изготавливают обычные галеновы формы, например таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или свечи.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.
Получение исходных соединений
Пример I. 6-Амино-4-[(3-бромфенил) амино]-7-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропилокси] хиназолин.
1,00 г 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-нитрохиназолина растворяют в 16 мл воды, 35 мл этанола и 1,3 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают до кипения. Затем при перемешивании добавляют 540 мг железного порошка и реакционную смесь в течение приблизительно 35 мин нагревают с обратным холодильником. Для последующей переработки охлажденную смесь разбавляют 15 мл этанола, подщелачивают 15н. едким натром, смешивают с 20 г эктрелута и перемешивают в течение приблизительно 20 мин. Образующийся осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают 200 мл теплого этанола. Фильтрат концентрируют, смешивают с примерно 30 мл воды и трижды экстрагируют метиленхлоридом/метанолом (9:1). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая в результате твердое вещество бежевого цвета.
Выход: 716 мг (76% от теории),
1пл: 191-198°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 470, 472 [М+Н]+.
Аналогично примеру I получают следующие соединения:
1) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино]-7-[2(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]хиназолин
1пл: 197°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 456, 458 [М+Н]+;
(2) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино]-7-[(1метилпиперидин-4-ил)метокси]хиназолин
1пл: 207-208°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 442, 444 [М+Н]+;
(3) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино] -7-[(1метилпиперидин-4-ил)окси]хиназолин
V 170°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 428, 430 [М+Н]+;
(4) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-циклопропилметоксихиназолин
1Ш: 209°С,
Д-значение: 0,68 (силикагель, уксусный эфир);
(5) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-циклобутилоксихиназолин
Кг-значение: 0,32 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир в сотношении 3:4), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 359, 361 [М+Н]+;
(6) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-циклопентилоксихиназолин
Яг-значение: 0,33 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 373, 375 [М+Н]+;
(7) 6-амино-4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-7циклобутилоксихиназолин
Назначение: 0,28 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 335 [М+Н]+;
(8) 6-амино-4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-7циклопропилметоксихиназолин
Назначение: 0,54 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 335 [М+Н]+;
(9) 6-амино-4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-7циклопентилоксихиназолин
Кгзначение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 349 [М+Н]+;
(10) 6-амино-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси] хиназолин
Н-значение: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 444, 446 [М+Н]+;
(11) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин
V 162-164°С, ^-значение: 0,55 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 387, 389 [М-Н]-;
(12) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин
Кг-значение: 0,27 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 373, 375 [М-Н]-;
(13) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолин
Кгзначение: 0,41 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 387, 389 [М-Н]-;
(14) 6-амино-4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]хиназолин
Кг-значение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 364 [М+Н]+;
(15) 6-амино-4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]7-[2-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил) этокси] хиназолин
Назначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 421 [М+Н]+;
(16) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-[3-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1ил)пропилокси] хиназолин
Назначение: 0,09 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 459, 461 [М+Н]+;
(17) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-[3-(азетидин-1 -ил)пропилокси] хиназолин
Н^-значение: 0,11 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 402, 404 [М+Н]+.
Пример II. 4-[(3-Бромфенил)амино]-7-[3(1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6нитрохиназолин.
К раствору из 1,45 г 3-(1-метилпиперидин4-ил)пропан-1-ола в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 360 мг гидрида натрия. Образовавшуюся белую суспензию в течение 15 мин перемешивают при 65°С, охлаждают и смешивают с 1,45 г 4-[(3-бромфенил)амино]-7-фтор-6нитрохиназолина, при этом смесь быстро приобретает тёмно-красную окраску. Далее эту смесь перемешивают сначала еще в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем в течение 45 мин при 65°С. Поскольку к этому моменту реакция еще полностью не завершилась, повторно добавляют 150 мг гидрида натрия и продолжают перемешивание в течение последующих 45 мин при 65°С. Затем растворитель отгоняют с помощью ротационного испарителя и коричневый остаток размешивают с 50 мл воды, после чего водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагельной колонке с помощью метиленхлорида/метанола/концентрированного водного раствора аммиака в соотношении 90:10:0,05.
Выход: 1,30 г (65% от теории),
Нгзначение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака: 90:10:0,1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+.
Аналогично примеру II получают следующие соединения:
(1) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-6-нитрохиназолин масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 486, 488 [М+Н]+;
(2) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)метокси]-6-нитрохиназолин
I : 205-207°С, масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 472, 474 [М+Н]+;
(3) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)окси]-6-нитрохиназолин
V 219°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 458, 460 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7циклопропилметокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием третбутилата калия в качестве основания)
1Ш: 211-213°С, масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 389, 391 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7циклобутилокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
Ш: 235°С,
Назначение: 0,65 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир в соотношении 3:4);
(6) [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7 циклопентилокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
1Ш: 230°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 403, 405 [М+Н]+;
(7) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-7-циклобутилокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
V 108-110°С,
Назначение: 0,54 (силикагель, уксусный эфир);
(8) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-7-циклопропилметокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
Ш: 155°С,
Назначение: 0,24 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1);
(9) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-7-циклопентилокси-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
На-значение: 0,24 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 379 [М+Н]+;
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6нитро-7 -[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропилокси] хиназолин
Назначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕБЕ): т/ζ = 474, 476 [М+Н]+;
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-6-нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
Назначение: 0,47 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 417, 419 [М-Н]-;
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(Б)(тетрагидрофуран-3 -ил)-окси]-6-нитрохиназо29 лин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания) ^(-значение: 0,45 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЕЗТ): т/ζ = 403, 405 [М-Н]-;
(13) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7 [(тетрагидропиран-4-ил)окси]-6нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
Е-значение: 0,41 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 417, 419 [М-Н]-;
(14) 4- [(Е)-( 1 -фенилэтил)амино] -7-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]-6-нитрохиназолин
Ргзначение: 0,12 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е31+): т/ζ = 439 [М+Н]+;
(15) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-{[3[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропилокси}-6нитрохиназолин (в диметилформамиде с использованием трет-бутилата калия в качестве основания)
Р(-значение: 0,87 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е31+): т/ζ = 507, 509 [М+Н]+.
Пример III. 4-[(Е)-(1-Фенилэтил)амино]-6нитро-7-фторхиназолин.
К 108,8 г 4-хлор-6-нитро-7-фторхиназолина в 800 мл метиленхлорида по каплям добавляют при охлаждении раствор из 74 мл (Е)1-фенилэтиламина в 100 мл диоксана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре экстрагируют встряхиванием с водой, органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагельной колонке (петролейный эфир/ уксусный эфир в соотношении 1:1).
Выход: 52,9 г (35% от теории), и: 203°С, масс-спектр (Е31+): т/ζ = 313 [М+Н]+.
Пример IV. 4-[(Е)-(1-Фенилэтил)амино]-7[2-(азетидин-1-ил)этокси]-6-нитрохиназолин.
К 600 мг 4-[(Е)-(1-фенилэтил)амино]-7-[2метансульфонилоксиэтокси]-6-нитрохиназолина и 0,34 мл азетидина в 5,0 мл ацетонитрила добавляют 221 мг сухого карбоната калия и 50 мг иодида натрия. Затем реакционную смесь при перемешивании нагревают до 70°С. По истечении 1 ч добавляют еще 3 мл ацетонитрила и смесь продолжают перемешивать в течение примерно 40 ч при 70°С. После этого растворитель отгоняют в вакууме, к остатку примешивают ледяную воду и выпавший осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и экстракт концентрируют. Для последующей очистки объединенные сырые продукты растворяют в уксусном эфире и размешивают с небольшим количеством силикагеля и 120 мг активированного угля. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют, получая в результате требуемый продукт в виде желтой смолы.
Выход: 518 мг (95% от теории), ^-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1'): т/ζ = 394 [М+Н]+.
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
(1) 4-[(Е)-(1 -фенилэтил)амино]-7-[2-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)этокси]-6нитрохиназолин
В£-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕЗЙ): т/ζ = 451 [М+Н]+;
(2) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пропилокси]6-нитрохиназолин
В£-значение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 80:20:0,1), масс-спектр (ЕЗЙ): т/ζ = 489, 491 [М+Н]+;
(3) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(азетидин-1 -ил)пропилокси]-6-нитрохиназолин
В£-значение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 432, 434 [М+Н]+.
Пример V. 4-[(Е)-(1-Фенилэтил)амино]-7[2-(метансульфонилокси)этокси]-6-нитрохиназолин.
К 8,08 г 4-[(Е)-(1-Фенилэтил)амино]-7-(2гидроксиэтокси)-6-нитрохиназолина и 4,53 мл этилдиизопропиламина в 90 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней добавляют по каплям раствор из 1,79 мл хлорангидрида метансульфокислоты в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 1 ч при комнатной температуре, добавляя при этом вплоть до завершения реакции в общей сложности еще 0,4 мл хлорангидрида метансульфокислоты и 0,5 мл этилдиизопропиламина. Затем реакционный раствор размешивают с ледяной водой и насыщенным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Темный смолообразный остаток путем размешивания с небольшим количеством простого третбутилметилового эфира кристаллизуют, отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат в эксикаторе.
Выход: 9,72 г (95% от теории),
1Ш: 128-134°С, масс-спектр (ЕЗЙ): т/ζ = 431 [М-Н]-.
Аналогично примеру V получают следующее соединение:
(1) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(метансульфонилокси)пропилокси]-6-нитрохиназолин
Нгзначение: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ4): т/ζ = 471, 473 [М+Н]+.
Пример VI. 4-[(Н)-(1-Фенилэтил)амино]-7(2-гидроксиэтокси)-6-нитрохиназолин.
К 8,05 г 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-7-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]-6-нитрохиназолина в 120 мл метанола добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50°С. Для последующей переработки раствор нейтрализуют насыщенным раствором карбоната натрия и концентрируют. Образовавшийся после упаривания твердый продукт растворяют в уксусном эфире и раствор промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток желтоватого цвета размешивают с 20 мл простого третбутилметилового эфира, отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат в эксикаторе.
Выход: 4,53 г (91% от теории),
1пл: 192-194°С, масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 353 [М-Н]-.
Пример VII. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил) амино]-7-(3-гидроксипропилокси)-6-нитрохиназолин.
Это соединение получают из 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-7-{3- [(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропилокси}-6-нитрохиназолина путем отщепления силильной защитной группы с помощью фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране.
Выход: 94% от теории,
К-значение: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 391, 393 [М-Н]-.
Получение конечных продуктов
Пример 1. 4-[(3-Бромфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин.
К раствору из 300 мг 6-амино-4-[(3бромфенил)амино]-7-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропилокси]хиназолина в 7 мл дихлорметана добавляют 0,28 мл триэтиламина, после чего реакционную смесь охлаждают в ванне из охлаждающей смеси льда и хлорида натрия до приблизительно -10°С. Затем в течение 10 мин добавляют раствор из 59 мкл хлорангидрида акриловой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана. Охлаждающую ванну удаляют и смесь еще в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре. Для последующей переработки смесь сливают на 20 мл ледяной воды и смешивают с 2-3 мл 2н. едкого натра, при этом выпадает светлый осадок, который отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, затем промывают холодной водой и растворяют в дихлорметане. Этот раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Смолообразный сырой продукт очищают хроматографией на силикагельной колонке с помощью метиленхлорида/метанола/концентрированного раствора аммиака (90:10:0,5).
Выход: 118 мг (35% от теории), Назначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 524, 526 [М+Н]+. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-[2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил) амино] хиназолин масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 510 [М+Н]+;
(2) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)метокси]-6-[(винилкарбонил) амино] хиназолин
V 174°С, масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 496, 498 [М+Н]+;
(3) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)окси]-6-[(винилкарбонил) амино] хиназолин
1Ш: 166°С, масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 482, 484 [М+Н]+;
(4) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)окси]-6-[(1 -оксо-2-бутен-1-ил) амино] хиназолин
Н£-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 40:10:0,5), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 496, 498 [М+Н]+;
(5) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-[(1 -метилпиперидин-4-ил)метокси] -6-[( 1 -оксо-2-бутен-1ил)амино] хиназолин
Н£-значение: 0,45 (оксид алюминия, активность III; уксусный эфир/метанол в соотношении 4:1), масс-спектр (ЕЦ: т/ζ = 509, 511 [М]+;
(6) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-[3-( 1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(3-этоксикарбонил-1-оксо-2-пропен-1 -ил)амино] хиназолин
Назначение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 596, 598 [М+Н]+;
(7) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин
Назначение: 0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 498, 500 [М+Н]+;
(8) 4- [(Н)-( 1 -фенилэтил)амино] -7-[2(азетидин-1 -ил)этокси]-6-[(винилкарбонил) амино] хиназолин
Назначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 416 [М-Н]-;
(9) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-7-[2-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино] хиназолин
Назначение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 473 [М-Н]-;
(10) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин
Назначение: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕЗ1+): т/ζ = 513, 515 [М+Н]+;
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3(азетидин-1 -ил)пропилокси] -6-[(винилкарбонил) амино]хиназолин
Назначение: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 454, 456 [М-Н]-.
Пример 2. 4-[(3-Бромфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(1-оксо2,4-гексадиен-1-ил)амино]хиназолин.
К 31 мг сорбиновой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана при охлаждении ледяной ванной сначала добавляют 40 мкл изобутилхлороформата, а затем 45 мкл Ν-метилморфолина. Белую суспензию перемешивают в течение одной минуты, после чего добавляют раствор из 100 мг 6амино-4-[(3 -бромфенил)-амино]-7-[3 -(1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси]хиназолина в 1,5 мл пиридина. Ледяную ванну удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Для последующей переработки смесь сливают на 20 мл ледяной воды, перемешивают в течение 30 мин и несколькими каплями 2н. едкого натра устанавливают на рН 9-10. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Смолообразный сырой продукт очищают хроматографией на алюминиевооксидной колонке (активность III) с помощью метиленхлорида/метанола в соотношении 99,5:0,5.
Выход: 62 мг (52% от теории),
Н£-значение: 0,29 (оксид алюминия, активность III; метиленхлорид/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕЦ: т/ζ = 563, 565 [М]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) 4- [(3 -бромфенил)амино]-7-[3-( 1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(1-оксо-2бутен-1 -ил)амино] хиназолин
Н£-значение: 0,26 (оксид алюминия, активность III; метиленхлорид/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 538, 540 [М+Н]+;
(2) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-[3-( 1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси] -6-[(3 -фенил-1оксо-2-пропен-1-ил)амино]хиназолин
Н£-значение: 0,26 (оксид алюминия, активность III; метиленхлорид/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕЦ: т/ζ = 599, 601 [М]+;
(3) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-[3 -(1-метил пиперидин-4-ил)пропилокси] -6-[(3 -фенил-1оксо-2-бутин-1-ил)амино]хиназолин
Н£-значение: 0,40 (оксид алюминия, активность III; метиленхлорид/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 536, 538 [М+Н]+.
Пример 3. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,И-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин.
К раствору из 640 мг 4-бром-2-бутеновой кислоты в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 0,67 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение приблизительно 0,5 ч при комнатной температуре до завершения газообразования. Из образовавшегося хлорангидрида кислоты с помощью вакуумноротационного испарителя практически полностью удаляют растворитель, после чего сырой продукт растворяют в 10 мл метиленхлорида и при охлаждении ледяной ванной по каплям добавляют к смеси из 1,00 г 6-амино-4- [(3-хлор-4фторфенил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолина и 1,60 мл основания Хюнига в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 1,5 ч в ледяной ванне, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 2,90 мл диэтиламина и смесь перемешивают в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Для последующей переработки смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагельной колонке с помощью уксусного эфира/метанола в соотношении 19:1.
Выход: 550 мг (40% от теории),
1Ш: 114°С, масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 498, 500 [М+Н]+.
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,53 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 510, 512 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-этилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Назначение: 0,44 (силикагель, уксусный эфир/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр (Е!): т/ζ = 538, 540 [М]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин
V 160°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклопропилметоксихиназолин
Ш: 137°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 470, 472 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(1-оксидотиоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
V 239°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 544, 546 [М+Н]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклобутилоксихиназолин
К-значение: 0,45 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 512, 514 [М+Н]+;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклопентилоксихиназолин
1пл: 143°С,
К-значение: 0,45 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), (8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7 циклобутилоксихиназолин
1пл: 111°С, ^{-значение: 0,21 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), (9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7 циклопентилоксихиназолин
V 105°С,
К-значение: 0,23 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклобутилоксихиназолин
К-значение: 0,33 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклопропилметоксихиназолин
К-значение: 0,37 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(12) 4-[(Н)-(1 -фенилэтил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7циклопентилоксихиназолин
К-значение: 0,35 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 502 [М+Н]+;
(13) 4-[(К)-(1 -фенилэтил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7 циклобутилоксихиназолин
Назначение: 0,26 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(14) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7циклопентилоксихиназолин
К{-значение: 0,31 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(15) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,15 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№метил-И-(1 -метилпиперидин-4-ил)амино]-1оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,28 (силикагель, уксусный эфир/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 80:20:2), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 553, 555 [М+Н]+;
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
Ш-значение: 0,33 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+;
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
1Ш: 120°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+;
(19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,51 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 558, 560 [М+Н]+;
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№этил-И-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,33 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+;
(21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }7-циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,22 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 510, 512 [М+Н]+;
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2-метилпиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
К{-значение: 0,21 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8!+): т/ζ = 524, 526 [М+Н]+;
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пирролидин-1 -ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }7-циклопропилметоксихиназолин
Назначение: 0,10 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 496, 498 [М+Н]+;
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
V 117°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 565, 567 [М+Н]+;
(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2-метилпирролидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-циклопропилметоксихиназолин
I : 108-110°С,
Н£-значение: 0,27 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1);
(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,29 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 538, 540 [М-Н]-;
(27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-1-оксо -2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,27 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 536, 538 [М-Н]-;
(28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2,5-диметилпирролидин-1 -ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Назначение: 0,36 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 522, 524 [М-Н]-;
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7 [(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Назначение: 0,35 (силикагель, уксусный эфир/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 526, 528 [М-Н]-;
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7 [(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин
V 119°С, масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 512, 514 [М-Н]-;
(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 593, 595 [М-Н]-;
(32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(Ν-метил-М-циклопропилметиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,73 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 510, 512 [М+Н]+;
(33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№метил-Ы-(2-метоксипропил)амино]-1 -оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин (используемый №метил-Ы-(2-метоксипропил)амин был получен взаимодействием хлорангидрида 2-метоксипропионовой кислоты с метиламином и последующим восстановлением с помощью алюмогидрида лития)
V 123-125°С,
Назначение: 0,66 (силикагель, уксусный эфир/метанол = 9:1);
(34) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№метил-Ы-(3 -метоксипропил)амино]-1 -оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
Н£-значение: 0,66 (силикагель, уксусный эфир/метиленхлорид в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+;
(35) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
V 129-130°С,
Назначение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 538, 540 [М-Н]-;
(36) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин
Назначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 524, 526 [М-Н]-;
(37) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолин
Назначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 528, 530 [М-Н]-;
(3 8) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4[Ν-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]- 1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
1Ш: выше 145°С (разложение),
Назначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 15:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+;
(39) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[№метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин (используемый №метил-Ы-(3тетрагидрофуранил)амин был получен взаимодействием тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с азидом дифенилового эфира фосфорной кислоты в бензиловом спирте и последующим восстановлением образовавшегося 3-(бензилоксикарбониламино)тетрагидрофурана с помощью алюмогидрида лития)
V 157-159°С,
Кгзначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 15:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 526, 528 [М+Н]+;
(40) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4Щ-метил-№(1 -метокси-2-пропил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклоппропилметоксихиназолин (используемый №метил-№ (1-метокси-2-пропил)амин был получен путем восстановительного аминирования метоксиацетона с помощью метиламингидрохлорида и триацетоксиборогидрида натрия в присутствии ацетата натрия; реакцию осуществляли в тетрагидрофуране)
Кгзначение: 0,38 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+.
Аналогично представленным выше примерам и по другим известным из литературы способам могут быть получены также следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№дибутиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }7-циклопропилметоксихиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (10) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4{4-[(Ν,Ν-диметиламино)карбонил] пиперазин-1ил}-1-оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пирролидин-1 -ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }7-циклопропилметоксихиназолин, (12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ-циклопропил-№метиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ-циклопропилметил-№метиламино)-1-оксо-2 бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диэтиламино)-1-оксо-2-бутин-1-ил]амино } -7-циклопропилметоксихиназолин, (16) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пиперидин-1-ил)-1-оксо -2-бутин-1-ил] амино }7-циклопропилметоксихиназолин, (17) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутин-1-ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин, (18) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутин-1- ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (19) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2бутин-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1,4-диоксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(3-^№диметиламинопропан-1-ил)амино]-1,4диоксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({2[Щ,№диэтиламино)метил]-1 -оксо-2-пропен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4Щ,№бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4Щ-(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилметоксихиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилметоксихиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклогексилметоксихиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-(2-циклопропилэтокси)хиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-(3-циклопропилпропилокси)хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-1-ил]-1оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[4-(морфолин-4-ил)-пиперидин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазин-1-ил]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (34) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[4-(тетрагидрофуран-2-ил)пиперазин-1-ил]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (35) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4{И-метил-И-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил] амино }-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7 циклопропилметоксихиназолин, (36) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (37) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(Н)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (3 8) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (3 9) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (40) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(8)-И-метил-И-(1-метокси-2-пропил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (41) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(Н)-И-метил-И-(1-метокси-2-пропил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (42) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(1-метокси-2-пропил)амино]-1 -оксо-
2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (43) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(2-метоксипропил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (44) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(3 -метоксипропил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (45) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклопропилметилхиназолин, (46) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(8)-И-метил-И-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (47) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(Н)-И-метил-И-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (48) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (49) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-И-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (50) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил] амино }-7-(3-циклобутилокси)хиназолин, (51) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (52) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(И-циклопропил-И-метиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (53) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(И-циклопропилметил-И-метиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (54) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[Ν-метил-И-(тетрагидрофуран-2-илметил) амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (55) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(Η)-Ν - метил-И-(тетрагидрофуран-2- илметил) амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (56) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[(8)-И-метил-И-(тетрагидрофуран-2-илметил) амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (57) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пирролидин-1 -ил)- 1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }7-циклобутилоксихиназолин, (58) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2-метилпирролидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (59) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2,5-диметилпирролидин-1 -ил)-1-оксо-2-бутен1-ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (60) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(пиперидин-1-ил)-1-оксо -2-бутен-1-ил] амино }7- циклобутилоксихиназолин, (61) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2-метилпиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (62) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (63) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (64) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино} -7-циклобутилоксихиназолин, (65) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1 -оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (66) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(3 -метилморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-циклобутилоксихиназолин, (67) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(3,5-диметилморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (68) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (69) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин, (70) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[И-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-(тетрагидрофуран-2илметокси)хиназолин, (71) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(азетидин-1 -ил)пропилокси] -6-[(винилкарбонил) амино]хиназолин, (72) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(4-метилгомопиперазин-1-ил)пропилокси]-6[(винилкарбонил)амино] хиназолин.
Пример 4. Драже с содержанием 75 мг активного вещества.
Состав сердцевины одного драже:
Активное вещество 75,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
Изготовление.
Активное вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной указанного количества стеарата магния. Из этой смеси с помощью машины для таблетирования изготавливают гранулы диаметром примерно 13 мм, которые затем с помощью соответствующего устройства пропускают, перетирая, через сито с размером отверстий 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята с помощью машины для таблетирования прессуют таблетки требуемой формы. Масса сердцевины составляет 230 мг, при прессовании используют пуансон с диаметром 9 мм и вогнутой рабочей поверхностью. На изготовленные таким путем сердцевины наносят пленочное покрытие в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже в оболочке полируют (до блеска), используя в этих случаях пчелиный воск. Общая масса одного драже составляет 245 мг.
Пример 5. Таблетки с содержанием 100 мг активного вещества.
Состав одной таблетки:
Активное вещество 100,0 мг
Лактоза 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Изготовление.
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После просеивания влажной массы (размер отверстий сита 2,00 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С проводят повторное просеивание (размер отверстий сита 1,5 мм) и примешивают замасливатель. В завершение готовую смесь таблетируют. Масса одной таблетки составляет 220 мг, диаметр 10 мм, таблетки имеют двоякоплоскую форму с двухсторонней фасеткой и насечкой с одной стороны.
Пример 6. Таблетки с содержанием 150 мг активного вещества.
Состав одной таблетки:
Активное вещество 150,0 мг
Лактоза порошкообр. 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Изготовление.
Смешанное с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой активное вещество увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и пропускают через сито с размером отверстий 1,5 мм. После сушки при 45°С гранулят повторно просеивают через то же сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Затем из смеси прессуют таблетки. Масса одной таблетки составляет 300 мг, для прессования таблеток используют пуансон с диаметром 10 мм и плоской рабочей поверхностью.
Пример 7. Капсулы в твердожелатиновой оболочке с содержанием 150 мг активного вещества.
Состав содержимого одной капсулы:
Активное вещество 150,0 мг
Кукурузный крахмал сухой приблиз. 180,0 мг
Лактоза порошкообр. приблиз. 87,0 мг
Стеарат магния 3,0 мг
приблиз. 420,0 мг
Изготовление.
Активное вещество тщательно смешивают со вспомогательными веществами, пропускают через сито с размером отверстий 0,75 мм и перемешивают в соответствующем аппарате до гомогенного состояния. В завершение смесь расфасовывают в капсулы размером 1 с твердожелатиновой оболочкой. Содержимое одной капсулы приблизительно 320 мг, капсула имеет размер 1 и оболочку из твердого желатина.
Пример 8. Суппозитории с содержанием
150 мг активного вещества. Состав одной свечи:
Активное вещество 150,0 мг
Полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
Изготовление.
После расплавления приготовленной для суппозиториев массы активное вещество равномерно распределяют в ней и расплав заливают в предварительно охлажденные формы.
Пример 9. Суспензия с содержанием 50 мг активного вещества.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
Активное вещество 1,00 г
Ыа-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
Метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты 0,05 г
Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты 0,01 г
Сахароза 10,00 г
Глицерин 5,00 г
70%-ный раствор сорбита 20,00 г
Ароматизатор 0,30 г
Вода дистил. До 100 мл
Приготовление.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. В этой воде растворяют при перемешивании метиловый эфир и пропиловый эфир пгидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Затем охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют активное вещество, диспергируя его до гомогенного состояния. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию с целью удаления воздуха выдерживают при перемешивании в вакууме. В 5 мл суспензии содержится 50 мг активного вещества.
Пример 10. Ампулы с содержанием 10 мг активного вещества.
Состав:
Активное вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота Ц.8.
Дважды! дистил. вода До 2,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в требуемом количестве 0,01н. НС1, с помощью соляной кислоты получают изотонический раствор, который стерильно фильтруют и расфасовывают в ампулы объемом 2 мл каждая.
Пример 11. Ампулы с содержанием 50 мг активного вещества.
Состав:
Активное вещество 50,0 мг
0,01н. соляная кислота Ц.8.
Дважды! дистил. вода До 10,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в требуемом количестве 0,01н. НС1, с помощью соляной кислоты получают изотонический раствор, который стерильно фильтруют и расфасовывают в ампулы объемом 10 мл каждая.
Пример 12. Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием 5 мг активного вещества.
Состав содержимого одной капсулы:
активное вещество 5,0 мг
лактоза для ингаляционных целей 15,0 мг
20,0 мг
Изготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой, предназначенной для ингаляционных целей. Эту смесь с помощью соответствующей машины расфасовывают в капсулы (масса капсулы без содержимого приблизительно 50 мг). Масса одной готовой капсулы составляет 70,0 мг, капсулы имеют размер 3.
Пример 13. Ингаляционный раствор для карманного ингалятора с содержанием 2,5 мг активного вещества.
Состав 1 порции (выдаваемой при однократном нажатии):
Активное вещество 2,500 мг
Бензалконийхлорид 0,001 мг
1н. соляная кислота ς.8.
Этанол/вода (50:50) До 15,000 мг
Приготовление.
Активное вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (50:50). Значение рН раствора устанавливают с помощью 1н. соляной кислоты. Затем этот раствор фильтруют и расфасовывают в емкости (сменные баллончики), пригодные для карманного ингалятора.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бициклические гетероциклы общей формулы I
    N в которой
    Ка обозначает атом водорода или ЦС4алкильную группу,
    К.|, обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками К! -К3, где К! и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора, брома или иода,
    С1-С4алкильную, гидрокси-, С1-С4алкокси-, С3-С6циклоалкильную, С4-С6циклоалкокси-, С2С5алкенильную или С2-С5алкинильную группу, арильную, арилокси-, арилметильную или арилметоксигруппу, С3-С5алкенилокси- или С3С5алкинилоксигруппу, причем ненасыщенная часть не может быть связана с атомом кислорода,
    С1-С4алкилсульфенильную, С1-С4алкилсульфинильную, С1-С4алкилсульфонильную, С1С4алкилсульфонилокси-, трифторметилсульфенильную, трифторметилсульфинильную или трифторметилсульфонильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную или этоксигруппу, циано- или нитрогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя С1С4алкильными группами аминогруппу, причем заместители могут быть идентичными либо разными, или
    Е1 вместе с Е2, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, представляют собой группу -СН=СН-СН=СН-, -СН=СНΝΗ- или -ΟΗ=Ν-ΝΗ- и
    Е3 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, С1-С4алкильную, трифторметильную или С1-С4алкоксигруппу,
    X обозначает атом азота,
    А обозначает необязательно замещенную С1-С4алкильной группой иминогруппу,
    В обозначает карбонильную или сульфонильную группу,
    С обозначает 1,3-аллениленовую, 1,1- либо
    1.2- виниленовую группу, каждая из которых может быть замещена одной или двумя метильными группами либо трифторметильной группой, этиниленовую группу или необязательно замещенную 1-4 метильными группами либо трифторметильной группой
    1.3- бутадиен-1,4-иленовую группу,
    Ό обозначает алкиленовую, -СОалкиленовую или -§О2-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-8 атомов углерода, а 1-4 атома водорода в алкиленовом фрагменте дополнительно могут быть заменены на атомы фтора, при этом связь -СО-алкиленовой или -§О2алкиленовой группы со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу,
    -СО-О-алкиленовую, -СО-№4-алкиленовую или -§О2-МК4-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-8 атомов углерода, при этом связь со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, и в которых
    Е4 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильную группу, или, если группа Ό связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь, или, если группа Ό связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную либо сульфонильную группу,
    Е обозначает амино-, С1-С4алкиламиноили ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными, С2-С4алкиламиногруппу, в кото рой алкильный фрагмент в β-, γ- или δположении относительно атома азота аминогруппы замещен группой Е5, где
    Е5 представляет собой гидрокси-, С1С4алкокси, амино-, С1-С4алкиламино- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или Ν-(^С4алкил) иминогруппу,
    Н-(С/-С|алкил)-Н-(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой С2-С4алкильный фрагмент в β-, γили δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой Е5, где Е5 имеет указанные выше значения, ди(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой оба С2-С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γ- или δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещены группой Е5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а Е5 имеет указанные выше значения, С3С7циклоалкиламино- или С3-С7циклоалкил-С1С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота может быть замещен еще одной С1С4алкильной группой, амино- или С1-С4алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен необязательно замещенной в свою очередь 1-3 С1С4алкильными группами тетрагидрофуран-3ильной, тетрагидропиран-3-ильной, тетрагидропиран-4-ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ильной, 1-(тетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ильной, 1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ильной,
    3-пирролидинильной, 3-пиперидинильной, 4- пиперидинильной, 3-гексагидроазепинильной или 4-гексагидроазепинильной группой, необязательно замещенную 1-4 С1С2алкильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из алкильных групп может быть замещена группой Е5, где Е5 имеет указанные выше значения, замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной или тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя С1-С2алкильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Е6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом
    Е6 представляет собой атом водорода, С1С4алкильную, 2-метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3-С7циклоалкильную, С349
    С7циклоалкил-С1-С4алкильную, тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3-ильную, тетрагидропиран-4-ильную, тетрагидрофуранилметильную, формильную, С1-С4алкилкарбонильную, С1-С4алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную или ди(С1-С4алкил)аминокарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 метильными группами имидазолильную группу,
    С5-С7циклоалкильную группу, в которой одна метиленовая группа заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Я6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом Я6 имеет указанные выше значения, или
    Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, фтора или хлора, необязательно замещенную 1-5 атомами фтора С1-С4алкильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, арильную, гетероарильную, С1-С4алкилкарбонильную или арилкарбонильную группу, карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1 -С4алкиламинокарбонильную либо ди(С1-С4алкил)аминокарбонильную группу или карбонильную группу, замещенную 4-7членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой Я6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом Я6 имеет указанные выше значения, и
    Яс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С6алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной, гидрокси-, С)-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, пиперазиновой, Ν(С1 -С2алкил)пиперазиновой, гидрокси-С1 С2алкильной, С1 -С4алкокси-С1 -С2алкильной, амино-С1 -С2алкильной, С1 -С4алкиламино-С1 С2алкильной, ди(С1 -С4алкил)амино-С1 -С2алкильной, пирролидино-С1-С2алкильной, пиперидино-С1 -С2алкильной, морфолино-С1 -^алкильной, пиперазино-С1-С2алкильной или Ν(С1 -С2алкил)пиперазино-С1 -С2алкильной группой, причем вышеназванные однозамещенные циклоалкильные фрагменты дополнительно могут быть замещены С1-С3алкильной группой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3илокси-, тетрагидропиран-4-илокси или тетрагидрофуранилметоксигруппу, С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γ- или δ-положении относительно кислородного атома азетидин-1ильной, 4-метилгомопиперазиновой либо 4этилгомопиперазиновой группой, 3-пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3пирролидинил-С1-С4алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинилС1 -С4алкилокси-, 3 -пиперидинил-С1 -С4алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С4алкилокси, 3гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1-С4алкилокси-, 3 -гексагидроазепинил-С1 -С4алкилоксиили 4-гексагидроазепинил-С1-С4алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен группой Я6, где Я6 имеет указанные выше значения, при этом под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть однозамещенной группой Я7, одно-, дву- либо тризамещенной группой Я8 или однозамещенной группой Я7 и дополнительно однолибо двузамещенной группой Я8, при этом заместители могут быть идентичными или разными, а
    Я7 представляет собой циано-, карбокси-, С1 -С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1 -С4алкиламинокарбонильную, ди(С1 С4алкил)аминокарбонильную, С1 -С4алкилсульфенильную, С1-С4алкилсульфинильную, С1С4алкилсульфонильную, гидрокси-, С1-С4алкилсульфонилокси-, трифторметилокси-, нитро-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил) амино-, С1-С4алкилкарбониламино-, Ν-(ΟιС4алкил)-С1-С4алкилкарбониламино-, С1-С4алкилсульфониламино-, №(С1-С4алкил)-С1-С4алкилсульфониламино-, аминосульфонильную, С1-С4алкиламиносульфонильную либо ди(С1С4алкил)аминосульфонильную группу или карбонильную группу, замещенную 5-7-членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или ^(С|-С4алкил)иминогруппу. и
    Я8 представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, трифторметильную либо С1-С4алкоксигруппу или две группы Я8, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, обе вместе представляют собой С3-С5алкиленовую, метилендиокси- или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу, и под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп гетероарильными группами имеется в виду 5-членная гетероароматическая группа, содержащая иминогруппу, атом кислорода или серы либо иминогруппу, атом кислорода или серы и один либо два атома азота, или же 6-членная гетероароматическая группа, содержащая один, два либо три атома азота, при этом вышеназванные 5-членные гетероароматические группы могут быть замещены соответственно одной либо двумя метильными или этильными группами, а вышеназванные 6членные гетероароматические группы могут быть замещены соответственно одной либо двумя метильными или этильными группами или атомом фтора, хлора, брома либо иода, трифторметильной, гидрокси-, метокси- или этоксигруппой, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  2. 2. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    Ва обозначает атом водорода,
    Вь обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками В1-В3, где В1 и В2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора, брома или иода,
    С1-С4алкильную, гидрокси-, С1-С4алкокси-, С3-С6циклоалкильную, С4-С6циклоалкокси-, С2С5алкенильную или С2-С5алкинильную группу, арильную, арилокси-, арилметильную или арилметоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, цианоили нитрогруппу и
    В3 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома,
    С1-С4алкильную, трифторметильную или С1-С4алкоксигруппу,
    X обозначает атом азота,
    А обозначает иминогруппу,
    В обозначает карбонильную или сульфонильную группу,
    С обозначает 1,3-аллениленовую, 1,1- либо
    1.2- виниленовую группу, этиниленовую или
    1.3- бутадиен-1,4-иленовую группу,
    Ό обозначает алкиленовую, -СОалкиленовую или -8О2-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-4 атома углерода, а 1-4 атома водорода в алкиленовом фрагменте дополнительно могут быть заменены на атомы фтора, при этом связь -СО-алкиленовой или -8О2алкиленовой группы со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу,
    -СО-О-алкиленовую, -СО-ЫВ4-алкиленовую или -8О2-ЫВ4-алкиленовую группу, в которых алкиленовый фрагмент содержит соответственно 1-4 атома углерода, при этом связь со смежной группой С должна осуществляться соответственно через карбонильную либо сульфонильную группу, и в которых
    В4 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильную группу, или, если группа Ό связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь, или, если группа Ό связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную либо сульфонильную группу,
    Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными,
    Ы-(С1-С4алкил)-Ы-(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой С2-С4алкильный фрагмент в β-, γили δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой В5, где В5 представляет собой гидрокси-, С1-С4алкокси- или ди(С1 -С4алкил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу либо необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную или Ы-(С1-С4алкил)иминогруппу, ди(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой оба С2-С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γ- или δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещены группой В5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а В5 имеет указанные выше значения,
    С3-С7циклоалкиламино- или С3-С7циклоалкил-С1-Сзалкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен еще одной С1С4алкильной группой,
    С1-С4алкиламиногруппу, в которой атом азота замещен тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-3-ильной, тетрагидропиран-4ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4-ильной, 1 (тетрагидропиран-3 -ил)пиперидин-4-ильной, 1(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ильной, Ν(С1 -С2алкил)-3 -пирролидинильной, Ы-(С1 -С2алкил)-3 -пиперидинильной, Ы-(С1 -С2алкил)-4пиперидинильной, Ы-(С1 -С2алкил)-3-гексагидроазепинильной или Ы-(С1-С2алкил)-4-гексагидроазепинильной группой, необязательно замещенную 1-4 метильными группами 4-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из метильных групп может быть замещена группой В5, где В5 имеет указанные выше значения, замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной или тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 6-7-членную алкилениминогруппу, в которой соответственно одна метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой В6 иминогруппу, на сульфинильную или сульфонильную группу, при этом
    Вь представляет собой С1-С4алкильную, 2метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3С7циклоалкильную, С3-С7циклоалкил-С1С4алкильную, тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3-ильную, тетрагидропиран-4ильную, тетрагидрофуранилметильную, формильную, С1-С4алкилкарбонильную, С153
    С4алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную или ди(С1С4алкил) аминокарбонильную группу,
    С5-С7циклоалкильную группу, в которой одна метиленовая группа заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную или сульфонильную группу, при этом К6 имеет указанные выше значения, или
    Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, фтора или хлора, необязательно замещенную 1-5 атомами фтора С1-С4алкильную группу, С3-С6цикло алкильную группу, арильную, С1-С4алкилкарбонильную или арилкарбонильную группу, карбокси-, С1С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную либо ди(С1С4алкил)аминокарбонильную группу или карбонильную группу, замещенную 4-7членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на замещенную группой К6 иминогруппу, на сульфинильную либо сульфонильную группу, при этом К6 имеет указанные выше значения, и
    Кс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С6алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной, гидрокси-, С1-С4алкокси-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, Ν-(^С2алкил)пиперазиновой, гидрокси-С1 -С2алкильной, С1-С4алкокси-С1-С2алкильной, ди(С1С4алкил)амино-С1-С2алкильной, пирролидиноС1-С2алкильной, пиперидино-С1-С2алкильной, морфолино-С1-С2алкильной или Ν-(Ο1С2алкил)пиперазино-С1-С2алкильной группой, причем вышеназванные однозамещенные циклоалкильные фрагменты дополнительно могут быть замещены С1-С3алкильной группой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3илокси-, тетрагидропиран-4-илокси или тетрагидрофуранилметоксигруппу,
    С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γили δ-положении относительно кислородного атома азетидин-1-ильной, 4-метилгомопиперазиновой либо 4-этилгомопиперазиновой группой, 3-пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1С4алкилокси-, 3 -пирролидинил-С1 -С4алкилокси-,
  3. 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2- пиперидинил-С1 -С4алкилокси-, 3 -пиперидинилС1 -С4алкилокси-, 4-пиперидинил-С1 -С4алкилокси, 3-гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, С4алкилокси-, С4алкилоксиС4алкилоксигруппу, кольцевой атом азота замещен группой Кб, где
    К6 имеет указанные выше значения, при этом под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть однозамещенной группой К7, одно-, дву- либо тризамещенной группой К8 или однозамещенной группой К7 и дополнительно одно- либо двузамещенной группой К8, при этом заместители могут быть идентичными или разными, а
    К7 представляет собой циано-, карбокси-, С1 -С4алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, С1-С4алкиламинокарбонильную, ди(С1С4алкил)аминокарбонильную, С1 -С4алкилсульфенильную, С1-С4алкилсульфинильную, ЦС4алкилсульфонильную, гидрокси-, С1С4алкилсульфонилокси-, трифторметилокси-, нитро-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1С4алкил)амино-, С1-С4алкилкарбониламино-, Ν(С1-С4алкил)-С1-С4алкилкарбониламино-, С1С4алкилсульфониламино-, Ν-(Οι-С4алкил)-С1 С4алкилсульфониламино-, аминосульфонильную, С1 -С4алкиламиносульфонильную либо ди(С1 -С4алкил)аминосульфонильную группу или карбонильную группу, замещенную 5-7членной алкилениминогруппой, при этом в вышеназванных 6-7-членных алкилениминогруппах соответственно одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную, сульфонильную, имино- или №(С1-С4алкил) иминогруппу, и
    К8 представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, трифторметильную либо С1-С4алкоксигруппу или две группы К8, при условии, что они связаны со смежными атомами углерода, обе вместе представляют собой С3-С5алкиленовую, метилендиокси- или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
    3. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    Ка обозначает атом водорода,
    КЬ обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками К! и К2, где К! и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную или метоксигруппу,
    X обозначает атом азота,
    А обозначает иминогруппу,
    В обозначает карбонильную группу,
    С обозначает 1,2-виниленовую группу, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
    Ό обозначает С1-С4алкиленовую группу или, если группа Ό связана с углеродным атомом группы Е, обозначает также связь,
    2-гексагидроазепинил-С13 -гексагидроазепинил-С1 4-гексагидроазепинил-С1в которых соответственно или или, если группа Ό связана с атомом азота группы Е, обозначает также карбонильную группу,
    Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкильные фрагменты могут быть идентичными либо разными,
    Ы-(С1-С4алкил)-Ы-(С2-С4алкил)аминогруппу, в которой С2-С4алкильный фрагмент в β-, γили δ-положении относительно атома азота аминогруппы замещен группой К5, где
    К5 представляет собой гидрокси-, С1С3алкокси- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, ди(С2-С4алкил) аминогруппу, в которой оба С2-С4алкильных фрагмента соответственно в β-, γ- или δположении относительно атома азота аминогруппы замещены группой К5, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а К5 имеет указанные выше значения, С1С4алкиламиногруппу, в которой атом азота замещен тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-3-ильной, тетрагидропиран-4-ильной, тетрагидрофуранилметильной, 1-(С1-С2алкил) пирролидин-3-ильной, 1 -(С1 -С2алкил)пиперидин-3 -ильной, 1 -(С1 -С2алкил)пиперидин-4ильной, 1 -(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4ильной, 1 -(тетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4ильной или 1-(тетрагидропиран-4-ил) пиперидин-4-ильной группой,
    С3-С5циклоалкиламино- или С3-С5циклоалкил-С1-С3алкиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен еще одной СС3алкильной группой, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами 5-7-членную алкилениминогруппу, которая либо у углеродного атома кольца, либо у одной из метильных групп может быть замещена группой К5, где К5 имеет указанные выше значения, или замещенную тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной либо тетрагидрофуранилметильной группой пиперидиновую группу, необязательно замещенную одной или двумя метальными группами пиперидиновую группу, в которой метиленовая группа в положении 4 заменена на атом кислорода либо серы, на сульфинильную либо сульфонильную группу или на замещенную группой К6 иминогруппу, при этом
    К6 представляет собой С1-С3алкильную, 2метоксиэтильную, 3-метоксипропильную, С3С6циклоалкильную, С3-С6циклоалкил-С1С3алкильную, тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3 -ильную, тетрагидропиран-4ильную, тетрагидрофуранилметильную, С1С3алкилкарбонильную, С1 -С3алкилсульфонильную, аминокарбонильную, С1-С3алкиламинокарбонильную или ди(С1-С3алкил)аминокарбонильную группу, или
    Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, С1-С3алкильную группу, арильную или С1-С4алкилкарбонильную либо С1-С4алкоксикарбонильную группу и
    Кс обозначает С4-С7циклоалкокси- или С3С7циклоалкил-С1-С4алкоксигруппу, в которых соответственно циклоалкильный фрагмент может быть замещен С1-С3алкильной или С1С3алкоксигруппой, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу, С2-С4алкоксигруппу, замещенную в β-, γ- или δположении относительно атома кислорода азетидин-1-ильной, 4-метилгомопиперазиновой или 4-этилгомопиперазиновой группой, 3пирролидинилокси-, 2-пирролидинил-С1-С3алкилокси-, 3-пирролидинил-С1-С3алкилокси-, 3пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2пиперидинил-С1-С3алкилокси-, 3-пиперидинилС1-С3алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-С3алкилокси-, 3-гексагидроазепинилокси-, 4-гексагидроазепинилокси-, 2-гексагидроазепинил-С1-С3алкилокси-, 3-гексагидроазепинил-С1-С3алкилокси- или 4-гексагидроазепинил-С1-С3алкилоксигруппу, в которых соответственно кольцевой атом азота замещен метильной либо этильной группой, при этом под вышеназванными при раскрытии значений указанных групп арильными фрагментами имеется в виду фенильная группа, которая соответственно может быть одно-, дву- или тризамещенной группой К8, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а
    К8 представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную, трифторметильную либо С1-С4алкоксигруппу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  4. 4. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    Ка обозначает атом водорода,
    К| обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками Κι и К2, где Κι и К2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома,
    X обозначает атом азота,
    А обозначает иминогруппу,
    В обозначает карбонильную группу,
    С обозначает 1,2-виниленовую, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
    Ό обозначает С1-С3алкиленовую группу,
    Е обозначает ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которой алкиленовые фрагменты могут быть идентичными либо разными, метиламино- или этиламиногруппу, в которых соответственно атом азота замещен 2метоксиэтильной, 1-метокси-2-пропильной, 2метоксипропильной, 3-метоксипропильной, тетрагидрофуран-3 -ильной, тетрагидропиран-457 ильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 1метилпиперидин-4-ильной, 1-этилпиперидин-4ильной, 1 -(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4ильной, циклопропильной или циклопропилметильной группой, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, пиперазиновую группу, замещенную в положении 4 метильной, этильной, циклопропильной, циклопропилметильной, 2-метоксиэтильной, тетрагидрофуран-3-ильной, тетрагидропиран-4ильной или тетрагидрофуран-2-илметильной группой, тиоморфолиновую, 8-оксидотиоморфолиновую или 8,8-диоксидотиоморфолиновую группу, 2-(метоксиметил)пирролидиновую, 2(этоксиметил)пирролидиновую, 4-гидроксипиперидиновую, 4-метоксипиперидиновую, 4этоксипиперидиновую, 4-(тетрагидрофуран-3ил)пиперидиновую или 4-морфолинопиперидиновую группу, или
    Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, метильную, фенильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу и
    Нс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси- или циклогексилметоксигруппу, циклобутилокси-, циклопентилокси- или циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуран-3илокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, прямоцепную С2-С4алкоксигруппу, замещенную в концевом положении азетидин-1ильной, 4-метилгомопиперазиновой или 4этилгомопиперазиновой группой,
    1-метилпиперидин-4-илокси- или 1-этилпиперидинил-4-илоксигруппу, (1-метилпиперидин-4-ил)-С1-С3алкилокси- или (1-этилпиперидин-4-ил)-С1-С3алкилоксигруппу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  5. 5. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    На обозначает атом водорода,
    Нь обозначает 1-фенилэтильную группу или фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками К.1 и Н2, где Н! и Н2 могут быть идентичными либо разными и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора или брома,
    X обозначает атом азота,
    А обозначает иминогруппу,
    В обозначает карбонильную группу,
    С обозначает 1,2-виниленовую, этиниленовую или 1,3-бутадиен-1,4-иленовую группу,
    Ό обозначает метиленовую группу,
    Е обозначает диметиламино-, диэтиламино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, Ы-метил-Ы-(2метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил) амино-, Ν-метил-Ы-циклопропиламино-, Νметил-Ν-циклопропилметиламино -, N-метил-Ν (1-метокси-2-пропил)амино-, Ы-метил-Ы-(2метоксипропил)амино-, Ы-метил-Ы-(3-метоксипропил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3ил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил) амино -, N-метил-Ν-(тетрагидро фуран-2-илметил)амино- или Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин-
    4-ил)аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу, пиперазиновую группу, замещенную в положении 4 метильной, этильной, циклопропилметильной или 2-метоксиэтильной группой, 8-оксидотиоморфолиновую группу,
    2-(метоксиметил)пирролидиновую, 4гидроксипиперидиновую или 4-метоксипиперидиновую группу, или
    Ό вместе с Е представляют собой атом водорода, метильную, фенильную или этоксикарбонильную группу и
    Нс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси- или циклопентилоксигруппу, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, прямоцепную С2-С4алкоксигруппу, замещенную в концевом положении азетидин-1ильной или 4-метилгомопиперазиновой группой, 1-метилпиперидин-4-илоксигруппу или (1метилпиперидин-4-ил)-С)-Сзалкилоксигруппу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  6. 6. Соединения общей формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей (а) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, (б) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(Ы,Ы-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин и (в) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин, а также их соли.
  7. 7. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-6 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  8. 8. Лекарственные средства, содержащие в своем составе соединение по любому из пп.1-6 либо физиологически приемлемую соль по п.7 наряду с необязательно одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, а также для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и желчных протоков и желчного пузыря.
  10. 10. Способ получения лекарственного средства по п.8, отличающийся тем, что нехимическим путем соединение по любому из пп.17 вводят в один либо несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  11. 11. Способ получения соединений общей формулы I по пп.1-7, отличающийся тем, что соединение общей формулы II в которой Ва-Вс, А и X имеют значения, указанные в пп.1-6, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    Ζ^Β-С-Э-Е (III) в которой В-Е имеют значения, указанные в пп.1-6, а Ζ1 представляет собой уходящую группу, и при необходимости полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, путем ацилирования либо сульфонилирования переводят в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы I и/или полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, путем алкилирования либо восстановительного алкилирования переводят в соответствующее алкильное соединение общей формулы I, и/или полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее карбокси- или гидроксифосфорильную группу, путем этерификации переводят в соответствующий сложный эфир общей формулы I, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбокси- или сложноэфирную группу, взаимодействием с соответствующим амином переводят в соответствующий амид общей формулы I, и/или при необходимости используемую в вышеописанных реакциях защитную группу вновь отщепляют, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли.
EA200200008A 1999-06-21 2000-06-16 Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения EA004981B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200008A1 EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
EA004981B1 true EA004981B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200008A EA004981B1 (ru) 1999-06-21 2000-06-16 Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (ru)
EP (2) EP1731511B1 (ru)
JP (1) JP3686610B2 (ru)
KR (1) KR100709909B1 (ru)
CN (1) CN1166645C (ru)
AU (1) AU775285B2 (ru)
BG (1) BG65890B1 (ru)
CA (1) CA2375259C (ru)
CZ (1) CZ302365B6 (ru)
DK (1) DK1731511T3 (ru)
EA (1) EA004981B1 (ru)
EE (1) EE04748B1 (ru)
ES (1) ES2552813T3 (ru)
HK (1) HK1044769B (ru)
HU (1) HUP0201900A3 (ru)
IL (2) IL147133A0 (ru)
ME (1) MEP45508A (ru)
MX (1) MXPA01012899A (ru)
NO (1) NO322094B1 (ru)
NZ (1) NZ516633A (ru)
PT (1) PT1731511E (ru)
SK (1) SK287010B6 (ru)
TR (1) TR200103692T2 (ru)
UA (1) UA71976C2 (ru)
WO (1) WO2000078735A1 (ru)
YU (1) YU90901A (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2004274227B2 (en) 2003-09-19 2008-04-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CA2599210A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2629249C (en) * 2005-11-11 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
SI1981863T1 (sl) 2006-01-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za pripravo aminokrotonilamino-substituiranih kinazolinskih derivatov
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101541791B1 (ko) * 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101703941B1 (ko) * 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
US9556191B2 (en) 2013-04-28 2017-01-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
BR9708640B1 (pt) * 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (ru) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK12112001A3 (sk) * 1999-02-27 2001-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
AU6383101A (en) 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
WO2001094309A1 (fr) * 2000-06-02 2001-12-13 Shionogi & Co., Ltd. Composition medicamenteuse antagoniste pour les recepteurs de pgd2/txa2
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2290199T3 (es) 2000-11-22 2008-02-16 Novartis Ag Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce.
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PL371188A1 (en) 2002-03-30 2005-06-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg 4-(n-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2629249C (en) * 2005-11-11 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
SI1981863T1 (sl) 2006-01-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za pripravo aminokrotonilamino-substituiranih kinazolinskih derivatov
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US20130012465A1 (en) 2009-12-07 2013-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US7220750B2 (en) 2007-05-22
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
EE04748B1 (et) 2006-12-15
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
UA71976C2 (en) 2005-01-17
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
KR20020012290A (ko) 2002-02-15
NO322094B1 (no) 2006-08-14
AU5221400A (en) 2001-01-09
SK287010B6 (sk) 2009-09-07
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
HK1044769B (zh) 2005-02-25
AU775285B2 (en) 2004-07-29
CN1166645C (zh) 2004-09-15
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28
US8722694B2 (en) 2014-05-13
YU90901A (sh) 2004-07-15
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
NZ516633A (en) 2004-09-24
CN1356990A (zh) 2002-07-03
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
IL147133A0 (en) 2002-08-14
IL147133A (en) 2006-09-05
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
CA2375259C (en) 2009-04-28
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
ES2552813T3 (es) 2015-12-02
NO20016185L (no) 2001-12-18
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
MEP45508A (en) 2011-02-10
EE200100695A (et) 2003-02-17
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
PT1731511E (pt) 2015-11-13
BG106189A (bg) 2002-08-30
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004981B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EA005098B1 (ru) Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2298746A1 (en) 4-amino- quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
US20060063752A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10017539A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19928281A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR0011834B1 (pt) Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas contendo estes compostos, seu uso e processos para prepará-los
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10023085A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

ND4A Extension of term of a eurasian patent