NO322094B1 - Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem. - Google Patents

Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem. Download PDF

Info

Publication number
NO322094B1
NO322094B1 NO20016185A NO20016185A NO322094B1 NO 322094 B1 NO322094 B1 NO 322094B1 NO 20016185 A NO20016185 A NO 20016185A NO 20016185 A NO20016185 A NO 20016185A NO 322094 B1 NO322094 B1 NO 322094B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
alkyl
methyl
substituted
Prior art date
Application number
NO20016185A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016185L (no
NO20016185D0 (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Thomas Metz
Elke Langkopf
Flavio Solca
Anke Baum
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20016185L publication Critical patent/NO20016185L/no
Publication of NO20016185D0 publication Critical patent/NO20016185D0/no
Publication of NO322094B1 publication Critical patent/NO322094B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bkykliske heterocykler med den generelle formel
tautomerene, stereoisomerene og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser som har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av tyrosinkinaser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, anvendelsen derav for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer, spesielt tumorale sykdommer, sykdommer i lungene og luftveier, og fremstillingen derav.
I den generelle formel I ovenfor
betyr Ra et hydrogenatom eller en CM-alkylgruppe,
Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1 -fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R3, idet
R1 og R2, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom,
R3 betyr et hydrogen-atom,
X betyr et nitrogenatom,
A betyr en iminogruppe,
B betyr en karbonyl-gruppe,
C betyr en 1,3-allenylen-, 1,1- eller 1,2-vinylengruppe som kan være substituert i hvert tilfelle med én eller to metylgrupper,
en etynylengruppe eller
en l,3-butadien-l,4-ylen-gruppe eventuelt substituert med 1 til 4 metylgrupper,
D betyr en alkylen- eller -CO-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 8 karbonatomer,
en -CO-O-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 8 karbonatomer, idet bindingen til gruppen C i nabostilling i hvert tilfelle må foreligge gjennom karbonyl-gruppen,
eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding,
eller, hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen £, kan den også bety en karbonyl-gruppe,
E betyr en amino-, CM-alkyl amino- eller di-(Ci.4-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige,
en C2-4-alkylaminogruppe hvor alkylgruppen er substituert i p%, y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rj, idet
Rj betyr en hydroksy, CM-alkoksy, amino, Cj^-alkylamino eller di-(Ci_«-aIkyl)-aminogruppe, en N<CM-alkyl)-N<C2^-alkyl)-arninogruppe hvor C2^-alkylgruppen er substituert i p-, y-eller 5-stilling i forhold Ul nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, idet R5 er som ovenfor definert,
en di-(C2-4-alkyl)-aminogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper er substituert i hvert tilfelle i p-, Y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, mens substituentene kan være like eller forskjellige, og R5 er som ovenfor definert,
en C3-7-cykloalkylamino eller C3.7-cykloalkyl-C|-3-alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle kan være substituert med en ytterligere CM-alkylgruppe,
en amino- eller Ct-4-alkylaminogruppe, hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 3-pyrrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 3-heksahydro-azepinyl- eller 4-heksahydro-azepinylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 Ci.4-alkylgrupper,
en 4- til 7-leddet alkylenimino gruppe eventuelt substituert med 1 til 4 Ci^-alkylgrupper, som kan være substituert med gruppen R5 enten på et cyklisk karbonatom eller på én av alkylgruppene, idet Rs er som ovenfor definert,
en 6- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci.2-alkylgrupper hvor en metylengruppe i hvert tilfelle er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en iminogruppe substituert med gruppen R« eller med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, idet
Re betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkyl-, C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl-gruppe,
Rc betyr en C3-7-cykloalkyl-C|^-alkoksygruppe,
en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuranylmetoksygruppe,
en C2-4-alkoksygruppe substituert i p-, y- eller 5-stilling i forhold til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe,
en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-Cj.4-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-C|-4-alkyloksy-, 3-piperidinyl-Ci^-alkyloksy-, 4-piperidinyl-CM-alkyloksy-gruppe, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med gruppen R«, hvor R6 er som ovenfor definert.
Spesielt de forbindelser med den generelle formel I hvor Ra, Rb, A til C og X er som ovenfor definert,
E betyr en amino-, CM-alkylamino- eller di-(C]^-alkyl)-aminogruppe, hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige,
en C2-4-alkylaminogruppe hvor alkylgruppen er substituert fra 2-stilling og utover med gruppen Rs, idet
Rs betyr en hydroksy-, C j.4-alkoksy-, amino-, CM-alkylamino- eller di-(CM-alkyl)-aminogruppe,
en N-(Ci^-alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe hvor C2-4-alkylgruppen er substituert fra 2-stilling <p>g utover med gruppen Rs, hvor Rs er som ovenfor definert,
en di-(C2-4-alkyl)-aminogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper er substituert i hvert tilfelle fra 2-stilling og utover med gruppen Rs, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og >, Rs er som ovenfor definert,
en C3-7-cykloalkylamino- eller C3-7-cykloalkyl-C].3-alkylaminogruppe hvor i hvert tilfelle nitrogenatomet kan være substituert med en ytterligere Cu-alkylgruppe,
en amino- eller CM-alkylaminogruppe, hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en 3-pyrrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 3-heksahydro-azepinyl- eller 4-heksahydro-azepinylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 CM-alkylgrupper,
en 4- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 til 4 C|-2-alkylgrupper, som kan være substituert med gruppen Rs enten på et cyklisk karbonatom eller på én av alkylgruppene, idet Rs er som ovenfor definert, eller
en 6- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci-2-alkylgrupper hvor en metylengruppe i hvert tilfelle er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en iminogruppe substituert med gruppen Rs eller med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, idet
R« betyr et hydrogenatom, en Cj-4-alkyl-, C3-7-cykloalkyl-Ci.4-alkyl-gruppe,
Rc betyr en C3.7-cykloalkyl-C|^-alkoksygruppe,
en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-Ci-4-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-C|^-alkyloksy-, 3-piperidinyl-Ci^-alkyloksy-, 4-piperidinyl-C].4-alkyloksy-, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med gruppen Rs, hvor Re er som ovenfor definert, og tautomerene, stereoisomerer og salter derav.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I ovenfor er de hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
C betyr en 1,3-allenylen-, 1,1- eller 1,2-vinylengruppe, en etynylen- eller l,3-butadien-l,4-ylengruppe,
D betyr en alkylen-, -CO-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 4 karbonatomer,
en -CO-O-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 4 karbonatomer, idet bindingen til gruppen C i nabostilling i hvert tilfelle må foreligge via karbonyl-gruppen,
eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding,
eller, hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen E, kan den også bety en karbonyl-gruppe,
E betyr en di-(CM-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige,
en N-(C].4-alkyl)-N-(C2.4-alkyl)-aminogruppe hvor C2-4-alkylgruppen er substituert i P-, y-eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, hvor
Rs betyr en hydroksy-, CM-alkoksy- eller di-(Ci.4-alkyl)-aminogruppe,
en di-(C2^-alkyl)-aminogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper i hvert tilfelle er substituert i P-, y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen R5, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og R5 er som ovenfor definert,
en C3.7-cykloalkylamino- eller C3-7-cykloalkyl-C|.3-alkylaminogruppe hvor i hvert tilfelle nitrogenatomet er substituert med en ytterligere CM-alkylgruppe,
en CM-alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet er substituert med en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, N-(C].2-alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C|.2-alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C|-2-alkyl)-4-piperidinyl-, N-(C].2-alkyl)-3-heksahydro-azepinyl-eller N-(C|.2-alkyl)-4-heksahydro-azepinylgruppe,
en 4- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 til 2 metylgrupper, som kan være substituert enten på et cyklisk karbonatom eller på én av metylgruppene med gruppen Rs, hvor Rs er som ovenfor definert,
en 6- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper, hvor metylengruppe i hvert tilfelle en er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en iminogruppe substituert med gruppen Rs, med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, idet
R6 betyr en Ci-4-alkyl- eller en C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl-gruppe,
Rc betyr en C3.7-cykloalkyl-Ci^-alkoksygruppe,
en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuranylmetoksygruppe,
en C2^t-alkoksygruppe substituert i p-, y- eller 5-stilling med hensyn til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe,
en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-Ci-i-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyl-Ci^-alkyloksy-, 4-piperidinyl-Ci-4-alkyloksy-gruppe hvor i hvert tilfelle det cyklisk nitrogenatom er substituert med gruppen Re, hvor R& er som ovenfor definert,
og tautomerene, stereoisomerer og salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I ovenfor er de hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
Rb betyr en fenyl-, benzyl- eller 1-fenyletylgruppe, hvor fenylkjemen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri og R2, hvor
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
C betyr en 1,2-vinylengruppe, en etynylen- eller l,3-butadien-l,4-ylengruppe,
D betyr en CM-alkylengruppe,
eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding,
eller, hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen E, kan den også bety en karbonylgruppe,
E betyr en di-(Cu-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige,
en N-(CM-alkyl)-N-(C2^-alkyl)-aminpgruppe hvor C2^-alkylgruppen er substituert i p-, f-eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, idet
Rs betyr en hydroksy-, C].3-alkoksy- eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en di-(C2-4-alkyl)-arninogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper er substituert i hvert tilfelle i P-, 7- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen R5, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og Rs er som ovenfor definert,
en Ci-4-alkylaminogruppe substituert på nitrogenatomet med en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, l-(Ci-2-alkyl)-: pyrrolidin-3-yl-, l-(Ci.2-alkyl)-piperidin-3-yl- eller l-(C]-2-alkyl)-piperidin-4-yl-gruppe,
en C3.s-cykloalkylamino- eller C3.s-cykloalkyl-Ci.3-alkylaminogruppe, hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en ytterligere Cjj-alkylgruppe,
en 5- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper som kan være substituert med gruppen Rj enten på et cyklisk karbonatom eller på én eller flere metylgrupper, hvor R5 er som ovenfor definert, eller
en piperidinogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper hvor metylengruppen er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, eller med en iminogruppe substituert med gruppen R«, idet
Re betyr en C|.3-alkyl-eller C3^-cykloalkyl-C].3-alkyl-gruppe,
Rc betyr en C3-7-cykloalkyl-C|.4-alkoksygruppe, en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller
tetrahydrofuranylmetoksygruppe,
en C2-4-alkoksygruppe substituert i p\ y- eller 5-stilling med hensyn til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe,
en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-Ci.3-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-Ci.3-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-C|-3-alkyloksy-, 3-piperidinyl-C|.3-alkyloksy- eller 4-piperidinyl-Ci.3-alkyloksy-gruppe, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med en metyl- eller etylgruppe,
og tautomere, stereoisomere og salter derav.
Mest spesielt foretrukne forbindelser fra den generelle formel I ovenfor er de hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
Rb betyr en fenyl-, benzyl- eller 1-fehyletylgruppe, idet fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med restene R| og R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen-, fluor-, Mor-eller bromatom,
C betyr en 1,2-vinylen-, etyinylen- eller l,3-butadien-l,4-ylengruppe,
D betyr en C|-3-alkylengruppe,
E betyr en di-(C]^-alkyl)-aminogruppe, hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige,
en metylamino eller etylaminogruppe hver substituert på nitrogenatomet med en 2-metoksy-etyl-, l-metoksy-2-propyl-, 2-metoksy-propyl-, 3-metoksy-propyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuran-2-ylmetyl-, 1-metyl-piperidin-4-yl-, l-etyl-piperidin-4-yl-, cyklopropyl- eller cyklopropylmetylgruppe,
en bis-(2-metoksyetyl)-aminogruppe,
en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, hver eventuelt substituert med én eller to metylgrupper,
en piperazinogruppe substituert i 4-stilling med en metyl-, etyl-, cyklopropyl- eller cyklopropylmetyl-gruppe,
en tiomorfolino-, S-oksydo-tiomorfolino- eller S,S-dioksydo-tiomorfolinogruppe,
en 2-(metoksymetyl)-pyrrolidino-, 2-(etoksymetyl)-pyrrolidino-, 4-hydroksy-piperidino-, 4-metoksy-piperidino-, 4-etoksy-piperidino-, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- eller 4-moifolino-piperidinogruppe,
Rc betyr en cyklopropylmetoksy-, cyklobutylmetoksy-, cyklopentylmetoksy- eller cykloheksylmetoksygruppe,
og tautomerene, stereoisomerer og salter derav.
Spesielt foretrukket er de forbindelser hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
Rb betyr en 1 -fenyletylgruppe eller en fenylgruppe, hvor fenylkjernen er substituert med restene R| og R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen-, fluor-, klor-eller bromatom,
C betyr en 1,2-vinylen-, etynylen- eller l,3-butadien-l,4-ylengruppe,
D betyr en metylengruppe,
E betyr en dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoksy-etyl)-amino-, N-metyl-N-(2-metoksy-etyl)-amino-, N-etyl-N-(2-metoksy-etyl)-amino-, N-metyl-N-cyklopropyl-amino-, N-metyl-N-cyklopropylmetyl-amino-, N-metyl-N-( 1 -metoksy-2-propyl)-amino-, N-metyl-N-(2-metoksy-propyl)-amino-, N-metyl-N-(3 -metoksy-propyl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino- eller N-metyl-N-( l-metyl-piperidin-4-yl)-aminogruppe,
en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, hver eventuelt substituert med én eller to metylgrupper,
en piperazinogruppe substituert i 4-stilHng med en metyl-, etyl-, cyklopropylmetyl- eller 2-metoksy-etylgruppe,
en S-oksido-tiomofrblinogruppe,
en 2-(metoksy-metyl)-pyrrolidino-, 4-hydroksy-piperidino- eller 4-metoksy-piperidinogruppe,
Rc betyr en cyklopropylmetoksy-gnippe,
en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuran-2-ylmetoksygruppe,
en rettkjedet C2-4-alkoksygruppe som på enden er substituert med en azetidin-l-yl- eller 4-metyl-homopiperazinogruppe,
en l-metyl-piperidin-4-yloksygruppe eller
. en (l-metyl-piperidin-4-yl)-Ci-3-alkyloksygruppe(
og tautomere, stereoisomere og salter derav.
De følgende spesielt verdifulle forbindelser med den generelle formel I kan nevnes som eksempler: (a) 4-[(3-klor-4-fluoifenyl)amino]-7-[3-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin, (b) 4-[(3 -klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dietylamino)-1 -okso-2-buten-1 -yl] amino} - 7-cyklopropylmetoksy-kinazolin og (c) 4-[(3-klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
så vel som saltene derav.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles, for eksempel ved de følgende fremgangsmåter:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ra til Rc, A og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
B til E er som ovenfor definert, og
Z| betyr en utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom eller en hydroksygruppe.
Reaksjonen eventuelt blir utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base, og eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C.
Med en forbindelse med den generelle formel ni hvor Z> betyr en utgående gruppe, blir reaksjonen eventuelt utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller 2-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hiinig base), idet disse organiske baser samtidig også kan virke som løsningsmiddel, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd-løsning, hensiktsmessig ved temperaturer mellom
-50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C.
Med en forbindelse med den generelle formel III hvor Z| betyr en hydroksygruppe, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, heksametyldisilazan, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid/N-hydroksysuccinimid eller 1-hydroksy-benzotriazol, og eventuelt også i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som metylenkiorid, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylsulfoksyd, etylenglykol monometyleter, etylenglykol, dietyleter eller sulfolan, og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som 4-dimetylaminopyridin ved temperaturer mellom -50 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C. b) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor gruppen E er bundet til gruppen D via et nitrogenatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ra til Rc, A til D og X er som ovenfor definert, og 2a betyr en utgående gruppe så som et halogenatom, en substituert hydroksy- eller sulfonyloksygruppe så som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
E' betyr én av gruppene nevnt for E ovenfor, som er bundet til gruppen D via et nitrogenatom.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel så som isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylformamid, dimet yl sulfoksyd, metylenkiorid, etylenglykolmonometyleter, etylenglykoldietyleter eller sulfolan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, en tertiær organisk base, f.eks. trietylamin eller i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hiinig base), idet disse organiske baser samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som et alkalimetallhalogenid ved temperaturer mellom -20 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 100°C. Reaksjonen kan imidlertid også utføres uten ét løsningsmiddel eller i et overskudd av forbindelsen med den generelle formel V som blir anvendt.
Hvis ifølge oppfinnelsen oppnås en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, kan denne omdannes ved acylering eller sulfonylering Ul en Ulsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med den generelle formel I, eller
hvis det oppnås en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, kan denne omdannes ved alkylering eller redukUv alkylering Ul en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I, eller
hvis det oppnås en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en karboksy-eller hydroksyfosforylgruppe, kan denne omdannes ved forestring til en tilsvarende ester med den generelle formel I, eller
hvis det oppnås en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en karboksy-eller estergruppe, kan denne omdannes ved omsetning med et amin til et tilsvarende amid med den generelle formel I.
Den påfølgende forestring blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eller mest fordelaktig i en tilsvarende alkohol, eventuelt i nærvær av en syre så som saltsyre, eller i nærvær av et dehydratiseirngsmiddel, f.eks. i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiirnid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinirnid eller l-hydroksy-benzotriazol, og eventuelt i tillegg i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den påfølgende esterdannelse kan også utføres ved omsetning av en forbindelse som inneholder en karboksy- eller nydroksyfosforylgruppe med et tilsvarende alkylhalogenid.
Den påfølgende acylering eller sulfonylering blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan med et tilsvarende acyl-eller sulfonyl-derivat, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base, eller i nærvær av en uorganisk base, eller i nærvær av et dehydratiseirngsmiddel, f.eks. i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid eller l-hydroksy-benzotriazol og eventuelt også i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N -karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/- karbontetraklorid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den påfølgende alkylering blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan med et alkyleringsmiddel så som et tilsvarende halogenid eller sulfonsyreester, f.eks. med metyljodid, etylbromid, dimetyl-sulfat eller benzylklorid, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base, eller i nærvær av en uorganisk base, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Den påfølgende reduktive alkylering blir utført med en tilsvarende karbonylforbindelse så som formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton eller butyraldehyd i nærvær av et komplekst metallhydrid så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, hensiktsmessig ved en pH på 6-7 og ved omgivelsestemperatur eller i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/karbon, ved et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Metyleringen kan også utføres i nærvær av maursyre som reduksjonsmiddel ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 60 og 120°C.
Den påfølgende amiddannelse blir utført ved omsetning av et tilsvarende reaktivt karboksylsyrederivat med et tilsvarende amin, eventuelt i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som metylenkiorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, idet aminet som blir anvendt samtidig kan tjene som løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base eller i nærvær av en uorganisk base, eller med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid eller l-hydroksy-benzotriazol, og eventuelt også i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbon-tetrakJorid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
I reaksjonene beskrevet ovenfor kan hvilke som helst reaktive grupper til stede så som hydroksy-, karboksy-, fosfono-, O-alkyl-fosfono-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper beskyttes under reaksjonen med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som blir spaltet av igjen etter reaksjonen.
For eksempel kan en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være en trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, tert.butyl-, trityl, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe,
beskyttelsesgrupper for en karboksygruppe kan være en trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert.butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe,
beskyttelsesgrupper for en fosfonogruppe kan være en alkylgruppe så som metyl-, etyl-, isopropyl- eller n-butylgruppen, fenyl- eller benzyl gruppen, og
beskyttelsesgrupper for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kan være en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tertbutoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe, og i tillegg for aminogruppen en ftalylgruppe.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt eventuelt blir deretter spaltet av, for eksempel ved hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av et alkalimetallbase så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Imidlertid blir en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe avspaltet, for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/karbon, i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe blir imidlertid fortrinnsvis avspaltet i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert.butyl- eller tert.butyloksykarbonylgruppe blir fortrinnsvis avspaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenkiorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
En trifluoracetylgruppe blir fortrinnsvis avspaltet ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C, eller ved behandling med natriumhydroksyd-løsning, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
En ftalylgruppe blir fortrinnsvis spaltet i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
En enkel alkylgruppe kan avspaltes fra en O,0'-dialkylfosfonogruppe med natriumjodid, for eksempel i et løsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, acetonitril eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 40 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 60 og lOOX.
Begge alkylgrupper kan avspaltes fra en 0,0-dialkyl-fosfonogruppe med jodtrimetylsilan, bromtrimetylsilan eller klortrimetylsilan/natriumjodid, for eksempel i et løsningsmiddel så som metylklorid, kloroform eller acetonitril ved temperaturer mellom 0°C og koke-temperaturen til reaksjonsblandingen, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C.
Videre kan forbindelsene med den generelle formel I oppnådd spaltes i sine enantiomerer og/eller diastereomerer som nevnt ovenfor. Således kan for eksempel cis/trans blandinger spaltes i deres cis- og trans-isomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom kan separeres i sine enantiomere.
Således kan foreksempel cis/trans-blandingene spaltes ved kromatografi i cis- og trans-isomerene derav, de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I som forekommer som racemater, kan separeres ved metoder kjent perse (jfr. Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics in Stereochemistry", bind 6, Wiley Interscience, 1971) i sine optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer kan spaltes i sine diastereomere på grunnlag av sine fysikalsk-kjemiske forskjeller ved anvendelse av metoder kjent perse, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, og hvis disse forbindelser blir oppnådd i racemisk form, kan de deretter spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerene blir fortrinnsvis separert ved kolonneseparering på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktiv løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, så som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, spesielt syrer og de aktiverte derivater eller alkoholer derav, og separerering av diastereomerblandingen av salter eller derivater oppnådd således, f.eks. på basis av deres forskjeller i oppløselighet, mens de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomersalter eller -derivater ved innvirkningen av egnede midler. Optisk aktive syrer ved vanlig anvendelse er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kininsyre. En optisk aktiv alkohol kan for eksempel være (+) eller (-)-mentol, og en optisk aktiv acylgruppe i amider kan for eksempel være en (+)-eller (-)-menthyloksykarbonyl.
Videre kan forbindelsene med formel I omdannes til saltene derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse i de fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som kan anvendes for dette formål omfatter for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre. Videre, hvis de nye forbindelsene med formel I oppnådd således inneholder en karboksy-, hydroksyfosforyl-, sulfo- eller 5-tetrazolylgruppe, kan de deretter, om ønsket, omdannes til saltene derav med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse i de fysiologisk akseptable salter derav. Egnede baser for dette formål omfatter for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, arginin, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Forbindelsene med de generelle formlene II til V anvendt som utgangsmaterialer er kjent fra litteraturen i noen tilfeller eller kan oppnås ved metoder kjent fra litteraturen (jfr-Eksempler I til VII).
For eksempel blir utgangsforbindelser med den generelle formel I oppnådd ved omsetning av en 7-fluor-6-nitr- forbindelse tilsvarende substituert i 4-stillingen med et tilsvarende alkoksyd og deretter reduksjon av nitroforbindelsen oppnådd således, eller
en utgangsforbindelse med den generelle formel IV blir oppnådd ved omsetning av en 7-fluor-6-nitro-forbindelse tilsvarende substituert i 4-stillingen med et tilsvarende alkoksyd, og deretter reduksjon av nitroforbindelsen således oppnådd og så acylering med en tilsvarende forbindelse.
Som allerede nevnt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen og de fysiologisk akseptable salter derav verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGF-R), idet dette kan oppnås for eksempel ved å hemme ligandbinding, reseptor- dimerisering eller tyrosinkinase selv. Det er også mulig å blokkere transmisjonen av signaler til komponenter lokalisert lenger nede.
De biologiske egenskapene til de nye forbindelsene ble undersøkt som følger:
Hemning av den EGF-R-medierte signaltransmisjon kan demonstreres f.eks. med celler som uttrykker human EGF-R, og hvis overlevelse og proliferasjon avhenger av stimulering med EGF eller TGF-alfa. En cellelinje av muse-opprinnelse avhengig av interleukin-3-(IL-3) som var genetisk modifisert til å uttrykke funksjonell human EGF-R ble anvendt her. Proliferasjonen av disse celler kjent som F/L-HERc kan derfor stimuleres enten ved muse-IL-3 eller med EGF (jfr. von Rfiden, T. et al. i EMBO J. 7,2749-2756 (1988) og Pierce, J. H. et al. i Science 239,628-631 (1988)).
Utgangsmaterialet anvendt for F/L-HERc cellene var cellelinjen FDC-Pit hvorav . fremstilling er beskrevet av Dexter, T. M. et al. i J. Exp. Med. 152,1036-1047 (1980). Alternativt kan imidlertid andre vekst-faktor-avhengige celler også anvendes (jfr. for eksempel Pierce, J. H. et al. i Science 239,628-631 (1988), Shibuya, H. et al. i Celle 70, 57-67 (1992) og Alexander, W. S. et al. i EMBO J. 10,3683-3691 (1991)). For ekspresjon av den humane EGF-R cDNA (jfr. Ullrich, A. et al. i Nature 3£)9_, 418-425 (1984)) ble rekombinante retrovirus anvendt som beskrevet av von Riiden, T. et al., EMBO J. 7,2749-2756 (1988), bortsett fra at den retrovirale vektor LXSN (jfr. Miller, A. D. et al. i BioTeknikker 7,980-990 (1989)) ble anvendt for ekspresjonen av EGF-R cDNA og linjen GP+E86 (jfr. Markowitz, D. et al. i J. Virol. 62,1120-1124 (1988)) ble anvendt som forpakningscellelinje.
Testen ble utført som følger:
F/L-HERc celler ble dyrket i RPMI/1640 medium (BioWhittaker), supplert med 10 % føtalt kalveserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamin (BioWhittaker), standard antibiotika og 20 ng/ml human EGF (Promega), ved 37°C og 5% C02. For å undersøke den hemmende aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble 1,5 x 10<*> celler pr. brønn dyrket in triplo i 96-brønners skålene i mediet ovenfor (200 u.1), idet celleproliferasjonen stimuleres med enten EGF (20 ng/ml) eller muse-IL-3. IL-3 anvendt ble oppnådd fra kultur- supematanter av cellelinjen X63/0 mIL-3 (jfr. Karasuyama, H. et al.i Eur. J. Immunol. 18,97-104 (1988)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO) og satt til kulturene i forskjellige fortynninger, idet maksimal DMSO konsentrasjon var 1%. kulturene ble inkubert i 48 timer ved 37°C.
For å bestemme den hemmende aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble det relative celleantail målt i O.D. enheter ved anvendelse av celletiteren 96^M Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Det relative celleantail ble beregnet som en prosentdel av kontrollen(F/LHERc celler uten inhibitor) og konsentrasjonen av aktiv substans som hemmer proliferasjonen av cellene med 50% (IC50) ble utledet derifra. De følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen hemmer således signaltransduksjon med tyrosinkinaser som demonstrert ved eksempelet på den humane EGF reseptor og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av patofysiologiske prosesser forårsaket av nyperfunksjon av tyrosinkinaser. Disse er f.eks. godartede eller ondartede tumorer, spesielt tumorer av epitnelial og neuroepithelial opprinnelse, metastase og unormal proliferasjon av vaskulære endotel-celler (neoangiogenese).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for fremstilling av medikamenter for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene som blir ledsaget av øket eller endret produksjon av slim forårsaket av stimulering med tyrosinkinaser, f.eks. ved inflammatoriske sykdommer i luftveiene så som kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv bronkitt, astma, bronkiektasi, allergisk eller ikke-allergisk rhinitt eller sinusitt, cystisk fibrose, al-antitrypsin-mangel eller hoste, pulmonalt emfysem, pulmonal fibrose og hyperreaktive luftveier.
Forbindelsene er også egnet for fremstilling av medikamneter for behandling av sykdommer i mave-tarm-kanal og gallegang og galleblære som er forbundet med avbrutt aktivitet av tyrosinkinasene, som kan finnes f.eks. i kroniske inflammatoriske endringer så som cholecystitt, Crohns' sykdom, ulcerativ kolitt og ulcere i mave-tarm-kanalen eller som kan forekomme ved sykdommer i mave-tarm-kanalen som er forbundet med økete sekresjoner, så som Ménétriers' sykdom, utskillende adenomer og proteintap-syndrom.
I tillegg kan forbindelsene med den generelle formel I og de fysiologisk akseptable salter derav anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle andre sykdommer forårsaket av unormal funksjon av tyrosinkinaser, så som f.eks. epidermal hyperproliferasjon (psoriasis), inflammatoriske prosesser, sykdommer i immunsystemet, hyperproliferasjon av hematopoetiske celler, etc.
På grunn av deres biologiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller sammen med andre farmakologisk aktive forbindelser, for eksempel ved tumorterapi, i monoterapi eller sammen med andre anti-tumor terapeutiske midler, for eksempel i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposid), mitose-inhibitorer (f.eks. vinblastin), forbindelser som interagerer med nukleinsyrer (f.eks. cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. tamoxifen), inhibitorer av metabolske prosesser (f.eks. 5-FU etc), cytokiner (f.eks. interferoner), antistoffer, etc. For behandling av luftveissykdommer kan disse forbindelser anvendes alene eller sammen med andre terapeutiske midler for luftveiene, så som substanser med en sekretolytisk, bronkolytisk og/eller antiinflammatorisk aktivitet. For behandling av sykdommer i regionen mave-tarm-kanalen kan disse forbindelser også administreres alene eller sammen med substanser som har en effekt på motilitet eller sekresjon. Disse kombinasjoner kan administreres enten samtidig eller sekvensielt.
Disse forbindelser kan administreres enten alene eller sammen med andre aktive substanser ved intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitoneal eller intranasal vei, ved inhalering eller transdermalt eller oralt, idet aerosolpreparater er spesielt egnet for inhalering.
For farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt anvendt for varmblodige virveldyr, spesielt mennesker, i doser på 0,01-100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1-15 mg/kg. For administrering blir de formulert med én eller flere konvensjonelle inerte bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, laktose, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettsubstanser så som hardfett eller egnede blandinger derav i konvensjonelle galeniske preparater så som rene eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, spray-preparater eller suppositorier.
De følgende Eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
6- Armno- 4- rf3- bromfenvnamino1- 7- f3- n- metvl- piperidin- 4- vl) propvloksy1- kina2olin 1,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-{ l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-nitro-kinazolin blir oppløst i 16 ml vann, 35 ml etanol og 1,3 ml iseddik og oppvarmet til koking. Deretter blir 540 mg jernpulver tilsatt under røring. Reaksjonsbiandingen blir tilbakeløpskokt i omtrent 35 minutter til. For opparbeiding blir den avkjølte reaksjonsbiandingen fortynnet med 15 ml etanol, gjort alkalisk med 15 N natriumhydroksyd-løsning, kombinert med 20 g Extrelute og rørt i ca. 20 minutter. Fellingen som dannes blir vakuumfiltrert og vasket med 200 ml varm etanol. Filtratet blir konsentrert ved inndanipning, blandet med ca. 30 ml vann og ekstrahert 3 x med 70 ml metylenkloird/metanol (9:1) hver gang. De samlede ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og konsentrert ved inndampning, som levner et beige, fast stoff.
Utbytte: 716 mg (76 % av teoretisk),
Smeltepunkt: 191-198°C
Massespektrum (ESI*): m/z = 470,472 [M+Hf
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel I: (1) 6-Amino-4- [(3-bromfenyl)amino]-7- [2-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)etoks y] -kinazolin Smeltepunkt: 197°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 456,458 [M+H]<+>
(2) 6-Amino-4-[{3-bromfeny])amino]-7-[( 1 -metyl-piperidin-4-yl)metoksy]-kinazolin Smeltepunkt: 207-208°C Massespektrum (ESf): m/z = 442,444 [M+H]<+ >(3) 6-Amino-4-[(3-bromfen<y>l)amino]-7-[(l-metyl-piperidin-4-yl)oksy]-kinazolin Smeltepunkt: 170°C Massespektrum (ESf): m/z = 428,430 [M+H]<+ >(4) 6-Amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolm Smeltepunkt: 209°C
Rf verdi: 0,68 (silikagel, etylacetat)
(5) 6-Amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,32 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:4)
Massespektrum (ESF): m/z = 359,361 [M+H]<+>
(6) 6-Amino-4-[(3-kIor-4-fluorfeny])amino]-7-cyklopentyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,33 (silikagel, cykloheksan/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI4): m/z = 373,375 [M+H]<+>
(7) 6-Amino-4-[(R)-( 1 -fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,28 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 335 [M+H]<+>
(8) 6-Amino-4-[(/?)-(1 -fenyl-etyl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin Rf verdi: 0,54 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESf): m/z = 335 [M+H]<+>
(9) 6-Amino-4-[(/?)-(1 -fenyl-etyl)amino]-7-cyklopentyloksy-kinazolin Rr verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ES F): m/z = 349 [M+H]<+>
(10) 6-Amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-kinazolin
Rr verdi: 0,12 (silikagel, metylenklorid/metanol/kon-
sentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESf): m/z = 444,446 [M+H]<+>
(11) 6-Amino-4- [(3-klor-4-fluorfenyl)amino] -7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy] -kinazolin Smeltepunkt: 162-164<0>C
Rf verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 387,389 [M-H]<*>
(12) 6-Amino-4-[(3-klor-4-fluoifenyl)amino]-7-[(5)-(tetrahydrofuran-3-yl)oksy3-kinazolin Rf verdi: 0,27 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1) Massespektrum (ESI ): m/z = 373,375 [M-H]<* >(13) 6-Amino-4-[(3-klor-4-fluofrenyl)amino]-7-[(tetarhydropyran-4-yl)oksy]-kinazolin Rf verdi: 0,41 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1) Massespektrum (ESI*): m/z = 387,389 [M-H]<* >(14) 6-Amino-4-[(/!)-(l-fenyl-etyl)amino]-7-[2-(azetidin-l-yl)-etoksy]-kinazolin Rf verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 364 [M+H]<+ >(15) 6-Aimno-4-[(/?)-(1-fenyl-etyl )am^ etoksy]-kinazolin Rf verdi: 0,10 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:1) Massespektrum (ESf): m/z = 421 [M+H]<+ >(16) 6-Amino-4- [(3-klor-4-fluorfenyl)amino] -7- [3-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepin-1 -yl)-propyloksy]-kinazolin Rf verdi: 0,09 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 459,461 [M+H]<+ >(17) 6-Anuno-4-[(3-ldor-4-fluorfenyl)aiiuno]-7-[3-(azetidin-l-yl)-propyloksy]-kinazolin Rf verdi: 0,11 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 402,404 [M+H]<+>
Eksempel II
4- rf3- bromfenvDamino1- 7- r3- n- metvl- piperidin- 4- vnpropyloksvl- 6- nitro- kinazolin Til en løsning av 1,45 g 3-(l-metyl-piperidin-4-yl)-propan-l-ol i 40 ml tetrahydrofuran settes 360 mg natriumhydrid. Den hvite suspensjon som dannets røres i 15 minutter ved 65°C, avkjøles og blandes med 1,45 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitro-kinazolin, hvoretter blandingen plutselig blir mørk rød. Reaksjonsbiandingen røres først i 10 minutter ved omgivelsestemperatur, deretter i 45 minutter ved 65°C. Da reaksjonen ennå ikke er fullstendig, blir ytterligere 150 mg natriumhydrid tilsatt, og blandingen røres i ytterligere 45 minutter ved 65°C. Løsningsmidlet blir avdestillert ved anvendelse av en rotasjonsfordamper, og det brune residuet røres med 50 ml isvann. Den vandige fasen blir ekstrahert med metylenkiorid. De samlede ekstrakter blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved inndampning. Råproduktet blir renset ved kromatografi
over en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk-løsning (90:10:0,05).
Utbytte: 1,30 g (65 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning =90:10:0,1)
Massespektrum (ESr): m/z = 500,502 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir fremstilt analogt med Eksempel II:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)etoksy]-6-nitro-kinazolin Smeltepunkt: 152°C Massespektrum (ESI<*>): m/z = 486,488 [M+H]<+ >(2) 4-[(3-Bromfenyl)amino)-7-[( 1 -metyl-piperidin-4-yl)metoksy]-6-nitro-kinazolin Smeltepunkt: 205-207°C
Massespektrum (ESF): m/z = 472,474 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-Brorm*en<y>l)amino]-7-[(l-metyl-piperidin-4-yl)oksy]-6-nitro-kinazolin Smeltepunkt: 219°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 458,460 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butoksyd som base)
Smeltepunkt: 211-213°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 389,391 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloksy-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butoksyd som base)
Smeltepunkt: 235°C
Rf verdi: 0,65 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 3:4)
(6) 4-[(3-KIor-4-fluoifenyI)amino]-7-cyklopentyto^ (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butoksyd som base)
Smeltepunkt: 230°C
Massespektrum ( ESt) : m/z = 403,405 [M+H]<+ >(7) 4-[(Jf)-(l-Fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloksy-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butoksyd som base)
Smeltepunkt: 108-110<*>C
Rf verdi: 0,54 (silikagel, etylacetat)
(8) 4-[(/?)-(l-Fenyl-etyl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butoksyd som base)
Smeltepunkt: 155°C
Rf verdi: 0,24 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
(9) 4- [(/?)-(l-Fenyl-etyl)amino]-7-cyklopentyloksy-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tertbutoksyd som base)
Rf verdi: 0,24 (silikagel, Petrolether/etylacetat =1:1)
Massespektrum ( ESt) : m/z ■ 379 [M+H]<+>
(10) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/concen-
trated vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum ( ESt) : m/z = 474,476 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-6-nitro-kinazolin
(utført i dimetylformamid med kalium-tert.butylat som base)
Rf verdi: 0,47 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI ): m/z = 417,419 [M-H]<:>
(12) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]^
(utført i dimetylformamid med kalium-tert.butylat som base)
Rr verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum ( EST) : m/z = 403,405 [M-H]<*>
(13) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)armno]-7-t(tetrahydropyran-4-yl)oksy]-6-nitro-kinazolin
(utført i dimetylformamid med kalium-tert.butylat som base)
Rf verdi: 0,41 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 417,419 [M-H]'
(14) 4-[( R)-( 1 -Fenyl-etyl)arnino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksy]-6-nitro-kinazolin
Rf verdi: 0,12 (silikagel, cykloheksan/etylacetat =1:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 439 [M+H]<+>
(15) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7- {3-[(tert.butyldimetylsilyl)oksy]-propyloksy }-6-nitro-kinazolin (utført i dimetylformamid med kalium-tert.butylat som base)
Rf verdi: 0,87 silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 507,509 [M+H]<+>
Eksempel III
4- KRV( 1 - fenyl- etvnamino1- 6- nitro- 7- fluor- kinazolin
En løsning av 74 ml (Æ)-l-fenyl-étylamin i 100 ml dioksan dryppes i into 108,8 g 4-klor-6-nitro-7-fluor-kinazolin i 800 ml metylenkiorid under avkjøling. Reaksjonsbiandingen blir vasket med vann etter røring natten over ved romtemperatur, den organiske fasen blir skilt fra, tørket og inndampet. Det oppnådde residuet blir renset ved kromatografi gjennom en silikagel-kolonne (petroleter/etylacetat =1:1).
Utbytte: 52,9 g (35% av teoretisk),
Smeltepunkt: 203°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 313 [M+H]<+>
Eksempel IV
4- K/ fW 1 - Fenvl- etvOamino1- 7-~ 2-( azetidin- 1 - vl)- etoksv1- 6- nitro- kinazolin 221 mg tørket kaliumkarbonat og 50 mg natriumjodid ble satt til 600 mg 4-[(/?)-(l-fenyl-etyI)amino]-7-[2-metansulfonyloksy-etoksy]-6-nitro-kinazolin og 0,34 ml azetidin i 5,0 ml acetonitril. Reaksjonsbiandingen ble oppvarmet opptil 70°C under røring. Deretter ble 3 ml acetonitril tilsatt etter én time, og blandingen ble rørt i ca. 40 timer til ved 70°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det oppnådde residuet ble blandet med isvann. Fellingen ble vakuumfiltrert og tørket. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenkiorid og inndampet. De samlede presipitater ble oppløst i etylacetat og rørt. sammen med litt silikagel og 120 mg trekull for ytterligere rensning. Den oppnådde suspensjon ble filtrert og inndampet, hvilket ga en gul harpiks.
Utbytte: 518 mg (95 % av teoretisk),
Rr verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 394 [M+H]<+>
De følgende forbindelser ble oppnådd analogt med Eksempel IV:
(1) 4-[(Æ)-( 1 -Fenyl-etyl)aminol-7-[2-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepin-1 -yl)-etoksy] -6-ritro-kinazolin
Rf verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESr): m/z = 451 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-perhydro-l ,4-diazepin-1 -yl)-propyloksy]-6-nitro-kinazolin
Rr verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 80:20:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 489,491 [M+H]<+>
(3) 4- [(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1 -yl)-propyloksy]-6-nitro-kinazolin
Rf verdi: 0,23 silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 432,434 [M+Hf
Eksempel V
4- ff/ ?Vn- fenvl- etvnamino1- 7- f2- rmetansulfonvloksvVetoksv1- 6- nitro- kinazolin
En løsning av 1,79 ml metansulfonsyreklorid i 10 ml metylenkiorid ble dryppet i en blanding av 8,08 g 4- [(/?)-(l-fenyl-etyl)ami no] -7-(2-hydroksy-etoksy)-6-nitro-kinazolin og 4,53 ml etyl-diisopropylamin i 90 ml metylenkiorid under iskjøling. Reaksjonsbiandingen ble rørt omtrent én time ved romtemperatur hvorunder ytterligere 0,4 ml metansulfonsyreklorid og 0,5 ml etyl-diisopropylamin ble tilsatt for å fullføre reaksjonen. Deretter ble reaksjonsbiandingen blandet med isvann og rørt etter tilsetning av mettet vandig natriumkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det oppnådde mørke harpiksaktige residuet ble krystallisert ved røring med litt tert.butyl- metyleter, vakuumfiltrert og tørket i en eksikator.
Utbytte: 9,72 g (99 % av teoretisk),
Smeltepunkt: 128-134°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 431 [M-H]<*>
Den følgende forbindelse ble oppnådd analogt med Eksempel V:
(1) 4-[(3-KJor-4-fluorfenyl)arnino]-7-[3-(metansulfonyloksy)-propyloksy]-6-nitro-kinazolin
Rf verdi: 0,75 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<4>): m/z = 471,473 [M+H]<+>
Eksempel VI
4- KJRW1 - Fenvl- etvnairunol- 7- f2- hvdroksv- etoksvV6- nitfo- kina2olin 120 ml metanol og 2 ml konsentrert saltsyre ble gitt til 8,05 g 4-[(J?)-(l-fenyl-etyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksy]-6-nitro-kinazolin. Etter røring i 1,5 timer ved 50°C reaksjonsbiandingen ble nøytralisert med konsentrert vandig natriumkarbonat-løsning og inndampet. Det faste residuet ble oppløst i etylacetat, og den oppnådde løsning ble vasket med vann, med konsentrert vandig natriumkloird-løsning, tørket over magnesiumsulfat-løsring og inndampet. Det oppnådde gule residuet ble rørt med 20 ml tert.butylmetyleter, vakuumfiltrert og tørket i en eksikator.
Utbytte: 4,53 g (91 % av teoretisk),
Smeltepunkt: 192-194°C
Massespektrum (ESI"): m/z = 353 [M-H]"
Eksempel VII
4- rG- Klor- 4- fluofrenvnamino1- 7- G- hvdroksy- propvloksvV6- nitro- kinazolin Fremstilt fra 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7- {3-[(tert.-butyl-dimetylsilyl)oksy]-propyloksyJ-6-nitro-kinazolin ved avspaltning av den beskyttende silylgruppe med tetrabutyl- ammoniumfluorid i tetrahydrofuran.
Utbytte: 94 % av teoretisk,
Rr verdi: 0,61 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 391,393 [M-H]"
Fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
4- lf3- Bromfenvl) amino1- 7- f3-( l- metvl- piperidin- 4- ynpropvloksv1- 6-ff vin vlkarbon vDaminol - kinazolin
Til en løsning av 300 mg 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-kinazolin i 7 ml diklormetan settes 0,28 ml trietylamin. Reaksjonsbiandingen blir avkjølt til about -10°C i en is/natriumklorid avkjølingsbad. Deretter tilsettes en løsning av 59 u.1 akrylsyreklorid i 1 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 10 minutter. Kjølebadet blir fjernet og blandingen røres i ytterligere 15 minutter ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsbiandingen hellet på 20 ml isvann og blandet med 2-3 ml 2 N natriumhydroksyd-løsning, hvoretter et lysfarget presipitat blir dannet. Fellingen blir vakuumfiltrert, vasket med kaldt vann og oppløst i diklormetan. Løsningen blir tørket over natriumsulfat og konsentrert ved inndampning. Det harpiksliknende råprodukt blir renset ved kromatografi over en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk-løsning (90:10:0,5).
Utbytte: 118 mg (35 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentret vandig ammoniakk-løsning =90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 524,526 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 1:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-(l-metyl-piperidin-4-yl)etoksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Smeltepunkt: 129°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 510,512 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[{ 1 -metyl-piperidin-4-yl)metoksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Smeltepunkt: 174°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 496,498 [M+H]<+ >(3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(l-metyl-pipeirdin-4-yl)oksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Smeltepunkt: 166°C
Massespektrum (ESI*): m/z = 482,484 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[( 1 -metyl-piperidin-4-yl)oksy]-6-[( 1 -okso-2-buten-1-yl)amino] -kinazolin Rf verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk- løsning =40:10:0,5) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 496,498 [M+H]<* >(5) 4-[(3-Bromfenyl)amino}-7-[(l-metyl-piperidin-4-yl)metoksy]-6-[(l-okso-2-buten-l-yl)amino]-kinazolin Rf verdi: 0,45 (aluminiumoksyd, aktivitet III; etylacetat/metanol =4:1) Massespektrum (EI): m/z = 509,511 [M]<* >(6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[(3-etoksykarbonyl-1 -okso-2-propen-1 -yl )amino] -kinazolin Rf verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk- løsning = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 596,598 [M+H]<* >(7) 4-[(3-iaor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin Rf verdi: 0,33 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentret vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 498,500 [M+H]<+ >(8) 4-[(^)-(l-Fenyl-etyl)aniino]-7-[2-(azetidin-l-yl)-etoksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Rf verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum ( ESI) : m/z = 416 [M-H]<*>
(9) 4-[(/?)-( 1 -Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepin- l-yl)-etoksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino] -kinazolin Rr verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 473 [M-H]<* >(10) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepin-1 -yl)-propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Rr verdi: 0,29 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 513,515 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1 -yl)-propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Rr verdi: 0,39 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 90:10:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 454,456 [M-H]<*>
Eksempel 2
4- rf3- Bromfenvltamino1- 7- r3- fl- metvl- piperidin- 4- vl1>propvloksv1- 6- rfl- okso- 2. 4-heksadien- l- vnaminol- kinazolin
Til 31 mg sorbinsyre i 1 ml tetrahydrofuran settes 40 u.1 isobutylklorformiat fulgt av 45 u.1 N-metyl-morfolin under avkjøling med et isbad. Den hvite suspensjon røres i ett minutt, deretter tilsettes en løsning av 100 mg 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-kinazolin i 1,5 ml pyridin. Isbadet blir fjernet og reaksjonsbiandingen røres natten over. For opparbeiding blir den hellet i 20 ml isvann, rørt i 30 minutter og regulert til pH 9-10 med noen få dråper 2 N natriumhydroksyd-løsning. Den vandige fasen blir ekstrahert med metylenkiorid, de samlede organiske faser blir tørket over natriumsulfat og konsentrert ved inndampning. Det harpiksliknede råprodukt blir renset ved kromatografi over en aluminiumoksydkolonne (aktivitet III) med metylenklorid/metanol (99,5:0,5).
Utbytte: 62 mg (52 % av teoretisk),
Rr verdi: 0,29 (aluminiumoksyd, aktivitet III; metylenklorid/metanol = 98:2) Massespektrum (EI): m/z = 563,565 [M]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 2: (1) 4-[(3-Bronifenyl)amino]-7-[3-(l-mety]-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[(l-okso-2-bute^
1 -yl)amino]-kinazolin
Rr verdi: 0,26 (aluminiumoksyd, aktivitet III; metylenklorid/metanol = 98:2) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 538,540 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)propyloksy)-6- [(3-fenyl-1 -okso-2-propen-1 -yl)amino]-kinazolin Rr verdi: 0,26 (aluminiumoksyd, aktivitet III; metylenklorid/metanol = 98:2) Massespektrum (EI): m/z = 599,601 [M]<+ >(3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[( l-okso-2-butyn-1 -yl)amino]-kinazolin
Rr verdi: 0,40 (aluminiumoksyd, aktivitet III; metylenklorid/metanol = 98:2) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 536,538 [M+Hf
Eksempel 3
4- rf3- Klor- 4- fluoifenvnamino1- 6- ir4- fN. N- dietvlaminoVl- okso- 2- buten- l- vllaminol- 7-cyklopropvlmetoksv- kinazolin
Til en løsning av 640 mg 4-brom-2-butensyre i 10 ml metylenkiorid settes ved omgivelsestemperatur 0,67 ml oksalylklorid og én dråpe dimetylformamid. Reaksjonsbiandingen røres i omtrent en annen halv time ved omgivelsestemperatur inntil utviklingen av gass har opphørt. Syrekloridet som blir dannet befris hovedsakelig for løsningsmiddel i vakuum ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Deretter blir råproduktet oppløst i 10 ml metylenkiorid og satt dråpevis under avkjøling med et isbad til en blanding av 1,00 g 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin og 1,60 ml Hiinig base i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsbiandingen røres i 1,5 timer i et isbad og i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 2,90 ml dietylamin, og blandingen røres i 2,5 dager ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsbiandingen filtrert, og filtratet blir konsentrert ved inndampning. Filterresiduet blir renset ved kromatografi over en silikagel-kolonne med etylacetat/metanol (19:1).
Utbytte: 550 mg (40 % av teoretisk),
Smeltepunkt: 114°C
Massespektrum (ES]4): m/z = 498,500 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 3:
(1) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -okso-2-buten-l -yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,53 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 510,512 [M-H]'
(2) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)- l-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rr verdi: 0,44 (silikagel, etylacetat/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning
= 9:1:0,1)
Massespektrum (EI): m/z = 538,540 [M]<+>
(3) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 160°C
Massespektrum (ESI4): m/z = 540,542 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 137°C
Massespektrum ( ESt) : m/z = 470,472 [M+H]<+ >(5) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(l-oksydo-tiomorfolin-4-y])-l-okso-2-buten-l-yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 239°C
Massespektrum (ESf): m/z = 544,546 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino] -6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI*): m/z = 512,514 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(mofrolin-4-yl)- l-okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopentyloksy-kinazolin
Smeltepunkt: 143°C
Rf verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
(8) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(dietylamino)- l-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloksy-kinazolin
Smeltepunkt: 111°C
Rf verdi: 0,21 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
(9) 4-[(3-KJor-4-fluofrenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-l-okso-2-buten-l-ylianuno}-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Smeltepunkt: 105°C
Rf verdi: 0,23 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
(10) 4-[(/?)-(l-Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(mofrolin-4-yl)-l-olKO-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,33 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 488 [M+H]<+>
(11) 4-[(/f)-(l-Fenyl-etyl)amino]-6-{ [4-(morfolin-4-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,37 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 488 [M+H]<* >(12) 4-[(Æ)-( l-Fenyl-etyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopentyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,35 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1) Massespektrum (ESI<*>): m/z = 502 [M+H]<* >(13) 4-[(Æ)-( 1 -Fenyl-etyl)amino]-6- {[4-(dietylamirio)-l -okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,26 (silikagel, etylacetat/metanol = 4:1)
Massespektrum (ESI<*>): nVz = 474 [M+H]<*>
(14) 4-[(/?)-( 1 -Fenyl-etyl)amino]-6- {[4-(dietylamino)- l-okso-2-buten- l-yl]amino }-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,31 (silikagel, etylacetat/metanol = 4:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 488 [M+H]<*>
(15) 4-[(/J)-( 1 -Fenyl-etyl)amino]-6-{ [4-(dietylamino)-1 -okso-2-buten- l-yl]amino }-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,15 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 474 [M+H]<*>
(16) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-metyl-N-{ 1 -metyl-pipeirdin-4-yl)-amino]-l-okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,28 (silikagel, etylacetat/metanol/konsentret vandig ammoniakk-løsning = 80:20:2)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 553,555 [M+H]<*>
(17) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]^6-({4-[(/?)-2-metoksymetyl-pyrrolidin-1 -yl]-1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,33 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 540,542 [M+H]<+>
(18) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)ainino]-6-( {4-[(S)-2-metoksymetyl-pyrrolidin-1 -yl]-l -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 120°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 540,542 [M+H]<+ >(19) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-metoksyetyI)-amino]-l-okso-2-buten-l-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,51 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 558,560 [M+H]<+ >(20) 4-"(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-amino]-l-okso-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rr verdi: 0,33 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESt-): m/z = 528,530 [M+H]<+>
(21) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(piperidin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-l-yl]amino }-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rr verdi: 0,22 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 510,512 [M+H]<+>
(22) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(2-metyl-piperidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl] amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,21 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 524,526 [M+H]<+>
(23) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(pyrrolidin-1 -yl)-1 -okso-2-buten- l-yl]amino} - 7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,10 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<4>): m/z = 496,498 [M+H]<+>
(24) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 117°C
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 565,567 [M+Hf
(25) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(2-metyl-pyrrolidin-l -yl)-l -okso-2-buten-l - yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 108-110°C
Rf verdi: 0,27 (silikagel, etylacetat/metanol - 9:1)
(26) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-|^-metyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino - okso-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,29 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 538,540 [M-H]"
(27) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)aimno]-6-^ buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,27 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESP): m/z = 536,538 [M-H]'
(28) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimetyl-pyrrolidin-l -yl)-l -okso-2-buten-l - yfjamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,36 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 522,524 [M-H]<*>
(29) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(dietylamino> 1 -okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,35 (silikagel, etylacetat/metanol/konsentrert vandig ammoniakkløsning = 9:1:0,1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 526,528 [M-H]<*>
(30) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(dietylainino)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oksy]-kinazolin
Smeltepunkt: 119°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 512,514 [M-H]<* >(31) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(4-dietylaimnometyl-piperidin- 1-yl)- l-okso-2-buten- l-yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 593,595 [M-H]<* >(32) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-metyl-N-cyldopropylmetyl-amino)-l-okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,73 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 510,512 [M+Hf
(33) 4- [(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-metyl-N-(2-metoksypropyl)-amino] -1 -okso-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (Det anvendte N-metyl-N-(2-metoksypropyl)-amin ble fremstilt ved omsetning av 2-metoksypropionsyreklorid med metylamin og påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid)
Smeltepunkt: 123-125°C
Rf verdi: 0,66 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
(34) 4-[(3-Klor-4-fluoifenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-amino]-l-okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,66 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 528,530 [M+H]<+ >(35) 4- [(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(4-metoksy-piperidin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-1 - yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 129-130°C
Rf verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 538,540 [M-H]'
(36) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydro^ yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin Rr verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk-løsning = 9:1:0,1) Massespektrum (ESI*): m/z = 524,526 [M-H]' (37) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6- {[4-(dietylamino)-1 -okso-2-buten-1 -yl] amino} -7-[{tetrahydropyran-4-y])oksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum ( EST) : m/z = 528,530 [M-H]"
(38) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino>6-( {4-[N-metyl-N-(tetrahydrofuran-2-yl-metyl)-amino] -1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin Smeltepunkt: fra 145°C (spaltn.)
Rf verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol = 15:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 540,542 [M+H]<+ >(39) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ {4-[N-metyl-N-(tetrahy(lit)fui^-3-yl)-arnino]-l-okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
(Utgangsmaterialet N-metyl-N-(3-tetrahydrofuranyl)-amin ble fremstilt ved omsetning av tetrahydrofuran-3-karboksylsyre med difenylfosfonatazid i benzylalkohol og påfølgende reduktion av det oppnådde 3-(benzyloksykarbony]amino)-tetrahydrofuran med litiumaluminiumhydrid)
Smeltepunkt: 157-159°C
Rf verdi: 0,23 (silikagel, metylenkloird/metanol = 15:1)
Massespektrum (ESI<*>): m/z = 526,528 [M+H]<+>
(40) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-metyl-N-(l -metoksy-2-propyl)-amino]-1-okso-2-butcn-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
(Utgangsmetrailet N-metyl-N-(l-metoksy-2-propyl)-amin ble fremstilt ved reduktiv aminering av metoksyaceton med metylanun-hydroklorid og natriumtriacetoksyborhydrid i nærvær av natriumacetat. Reaksjonen ble utført i tetrahydrofuran)
Rf verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 528,530 [M+H]<+>
De følgende forbindelser kan også oppnås analogt med eksemplene ovenfor og andre metoder kjent fra litteraturen: (1) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-l-okso-2-buten-l-yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (2) 4- [(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dibutylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (3) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(piperidin- 1-yl)-1 -okso-2-buten- l-yl]amino }-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (4) 4-[(3-KJor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-l-okso-2-buten-1 -yljamino }-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (5) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl}amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (6) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-l-yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (7) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-l-okso-2-buten-1 -yljamino) -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (8) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{ [4-(4-metylsulfonyl-piperazin-l-yl)- l-okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (9) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)ainino]-6-{[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (10) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4- {4-[(N,N-dimetylamino)karbonyl]-piperazin-l-yl}-l-okso-2-buten-l-yl)amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (11) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(pyrrolidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (12) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)aimno]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-metylainino)-l-okso-2-buten-l-yl]amino }.-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (13) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyklopropylmetyl-N-metylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (14) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-butyn-1-yl] amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (15) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyI)amino]-6- {[4-(N,N-dietylamino)-1 -okso-2-butyn-1 - yl] amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (16) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(piperidin- l-yl)-l -okso-2-butyn-l -yl] amino} - 7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (17) 4-{(3-Klor-4-fluorfenyl)amirio]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -okso-2-butyn-l -yl]amino} - 7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (18) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-1 -okso-2-butyn-l - yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kina2olin (19) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-m^ butyn- l-yl]amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (20) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-l,4-diokso-2-buten-l-yl]amino} ^7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (21) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[(3-N,N-dimetylamino-propan-l-yl)amino]-1,4-diokso-2-buten-1 -yl} amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (22) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {2-[(N,N-dietylamino)metyl]-1 -okso-2-propen-1 -yl} amino]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (23) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-metoksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-l-okso-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (24) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-metoksyetyl)amino]-l-okso-2-buten-1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (25) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]-l-okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (26) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-l-okso-2-buten-l-yl] amino} -7-cyklobutylmetoksy-kinazolin (27) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetylamino)-l -okso-2-buten-1-yljamino} -7-cyklopentylmetoksy-kinazolin (28) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetylamino)-l-okso-2-buten-l-yljamino} -7-cykloheksylmetoksy-kinazolin (29) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)anuno]-6-^ yljamino}-7-(2-cyklopropyl-etoksy)-kinazolin (30) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6- {[4-(N^-dimetylamino)-l-okso-2-buten-1 - yljamino} -7-(3-cyklopropyl-propyloksy)-kinazolin (31) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)aniino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1-okso-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (32) 4-[(3-Klor-4-fluorfcnyl)amino]-6-({4-[4-(morfolin-4-yl)-pipeirdin-l-yl]-l-okso-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (33) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperazin- 1-yl]-1 - okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (34) 4-[(3-Klor-4-fluoifenyl)amino]-6-( {4-[4-(tetrahydrofuran-2-yl-metyl)-piperazin-1 - yl]-1 -okso-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (35) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4- {N-metyl-N-[l -(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl]-amino}-l-okso-2-buten-l-yl)aminp]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (36) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[(5)-2-metoksymetyl-pyrrolidin-1 -yl]-1 -okso-2-buten-1 -yl }amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (37) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)anuno]-6-({4-t(/?)-2-metoksymetyl-pyrro okso-2-buten-l-yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (38) 4-[(3-raor-4-fluorfenyl)armno^ 1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kina2olin (39) 4-[(3-Klor-4-fluoifenyl)amino]-6-({4-^^ 2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (40) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-({4-[(5)-N-metyl-N-( 1 -metoksy-2-propyl)-amino] -1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (41) 4- [(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-( {4-[(Æ)-N-metyl-N-( 1 -metoksy-2-propyl)-amino]-1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (42) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-raetyl-N-( 1 -metoksy-2-propyl)-amino]-1 - okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (43) 4-[(3-IGor-4-fluoifenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-N-(2-metoksypropyl)-aimn okso-2-buten-1 -yl} arnino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (44) 4-[(3-KJor-4-fluofrenyl)anu^o]-6-({4-[N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-am okso-2-buten-1 -yl} amino )-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (45) 4-[(3-KJor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4- [N-metyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1 - okso-2-buten-1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (46) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)aniino]-6-({4-[(5)-N-metyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (47) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)aimno]-6-({4-[(/f)-N-metyl-N-(tctrahydrofuran-3 amino] -1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (48) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino)-6-( {4- [N-metyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1 -okso-2-buten-l -yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin (49) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-m
1 -okso-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin
(50) 4-[(3-Klor-4-flu orfenyl)amino]-6- {[4-(4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (51) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-l-yl]amino]-7-cyklobutyloksy-kinazolin (52) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ (4-(N-cyklopropyl-N-metyl-amino)- l-okso-2-buten-1 -yljamino }-7-cyklobutyloksy-kinazolin (53) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyklopropylmetyl-N-metyl-amino)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloksy-kinazolin (54) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-metylrN-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino]-l-okso-2-buten-1 -yl}amino)-7-cykloprøpy]metoksy-kinazolin (55) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[(/f)-N-metyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino] -1 -okso-2-buten-1 -yl} -amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (56) 4-[(3-Klor-4-fluoifenyl)amino]-6-({4-[(5)-N-metyl-N-(tetrahydrofuran-2-yImety0 amino]-1-okso-2-buten-1-yl }-amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (57) 4-[(3-Klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{[4-(pynolidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (58) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino^^ yl]amino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (59) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimetyl-pyrrolidin-l-yl)-l-okso-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (60) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(piperidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloksy-kinazolin . (61) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(2-metyl-piperidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (62) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(2,6-dimetyl-piperidin-l-yl)-l-okso^2-buten-1 -yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (63) 4-t(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-l-okso-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloksy-kinazolin (64) 4- [(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(4-metoksy-piperidin-1 -yl)-1 -okso-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (65) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-1 -ylJ-l-okso-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklobutyloksy-kinazolin (66) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-metyl-morfolin-4-yl)-l-okso-2-buten-l-yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (67) 4-t(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(3,5-dimetyl-morfolin-4-yl)-l-okso-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklobutyloksy-kinazolin (68) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)airuno]-6-({4-[N-metyl-N-(2-metoksyety"^ 2-buten- 1-yl) amino)-7-(tetrahydrofuran-3-y]-oksy)-kinazolin (69) 4-[(3-raor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-amino]-1 -okso-2-buten-1 -yl} ari rno)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oksy)-kinazolin (70) 4-[(3-KJor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-amino* 1 -okso-2-buten- 1-yl }amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-metoksy)-kinazolin (71) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)arnino]-7-[3-(azetidin-1 -yl)propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin (72) 4-[(3-Klor-4-fluoifenyl)ainino]-7-[3-(4-metyl-homopiperazin-1 -yl)propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin
Eksempel 4
Belagte tabletter inneholdende 75 mp aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halve den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Blindprøver 13 mm i diameter blir produsert i en tabletteringsmaskin, og disse blir deretter gnidd gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm ved anvendelse av en egnet maskin og blandet med resten av magnesiumstearatet. Dette granulat blir sammenpresset i en tabletteirngsmaskin for å danne tabletter med den ønskede form.
Vekt av kjerne: 230 mg
Stempel: 9 mm, konveks
Tablettkjemene fremstilt således blir belagt med en film bestående i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige film-belagte tabletter poleres med bivoks.
Vekt av belagt tablett: 245 mg.
Eksempel 5
Tabletter med 100 mp aktiv substans
Sammensetning:
Fremstillingsmetode:
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og fuktet jevnt med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter at det fuktige preparat er siktet (2,0 mm mesh-størrelse) og tørket i en rack-type tørker ved 50°C, blir det siktet igjen (1,5 mm mesh-størrelse) og smøremidlet tilsettes. Den ferdige blanding blir sammenpresset for å danne
tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplanar, fasett på begge sider og spor på én side.
Eksempel 6
Tabletter inneholdende 150 mp aktiv substans
Preparat:
Fremstilling:
Den aktive substans blandet med laktose, maisstivelse og silika blir fuktet med en 20% vandig polyvinylpyrrolidon-løsning og ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm. Granulene, tørket ved 45°C, blir ført gjennom samme sikt igjen og blandet med den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Tabletter blir presset fra blandingen.
Vekt av tablett: 300 mg
Stempel: 10 mm, flatt
Eksempel 7
Harde gelatinkapsler inneholdende 150 mp aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med tilsetningensmidler, ført gjennom en sikt med en mesh- størrelse på 0,75 mm og homogent blandet ved anvendelse av et egnet apparat. Det ferdige blanding blir pakket i størrelse 1 harde gelatinkapsler.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselskall: størrelse 1 hardgelatinkapsel.
Eksempel 8
Su ppositorier inneholdende 150 mg aktiv substans
Fremstilling:
Etter at suppositorium-massen er smeltet blir den aktive substans homogent fordelt deri og smeiten blir hellet i avkjølte former.
Eksempel 9
Suspensjon inneholdende 50 mg aktiv substans
Fremstilling:
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl- og propyl-p-hydroksybenzoater sammen med glycerolen og natriumsaltet av karboksymetylcellulose oppløses deri under røring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur, og den aktive substans tilsettes og dispergeres homogent deri under røring. Etter at sukkeret, sorbitolløsningen og smaksmidlene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen evakuert under røring for å fjerne luft.
5 ml suspensjon inneholder 50 mg aktiv substans.
Eksempel 10
Ampuller inneholdende 10 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med vanlig salt, sterilfiltrert og overført i 2 ml ampuller.
Eksempel 11
Ampuller inneholdende 50 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med vanlig salt, sterilfiltrert og overført i 10 ml ampuller.
Eksempel 12
Kapsler for pulver-inhalering inneholdende 5 mg aktiv substans
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med laktose for inhalering. Blandingen blir pakket i kapsler i en kapselmaskin (vekt av den tomme kapsel ca. 50 mg).
Vekt av kapsel: 70,0 mg
Størrelse av kapsel: 3
Eksempel 13
Løsning for inhalering for hand- holdte forstøvere inneholdende 2. 5 mg aktiv substans 1 spray inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans og benzalkoniumklorid oppløses i etanol/vann (50/50). pH i løsningen blir regulert med IN saltsyre. Den resulterende løsning blir filtrert og overført i egnete beholdere for anvendelse i hand-holdte forstøvere (patroner).
Innhold i beholderen: 4,5 g

Claims (11)

1. Bicykliske heterocykler med den generelle formel hvor R, betyr et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe, Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R3, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, R3 betyr et hydrogen-atom, X betyr et nitrogenatom, A betyr en iminogruppe, B betyr en karbonyl-gruppe, C betyr en 1,3-allenylen-, 1,1- eller 1,2-vinylengruppe som kan være substituert i hvert tilfelle med én eller to metylgrupper, en etynylengruppe eller en l,3-butadien-l,4-ylen-gruppe eventuelt substituert med 1 til 4 metylgrupper, D betyr en alkylen- eller -CO-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 8 karbonatomer, en -CO-O-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 8 karbonatomer, idet bindingen til gruppen C i nabostilling i hvert tilfelle må foreligge gjennom karbonyl-gruppen, eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding, eller hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen E, kan den også bety en karbonylgruppe, E betyr en amino-, CM-alkylamino- eller di-(CM-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige, en C2-4-alkylaminogruppe hvor alkylgruppen er substituert i p-, y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, idet Rs betyr en hydroksy-, Ci-4-alkoksy-, amino-, CM-alkylamino- eller di-(CM-alkyl)-aminogruppe, en N-(CM-alkyl)-N-(C2^-alkyl)-aminogruppe hvor C2-*-alkylgruppen er substituert i p-, y-eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, idet R5 er som ovenfor definert, en di-(C2wt-alkyl)-aminogruppe hvor de to C2^-alkylgrupper er substituert i hvert tilfelle i p\ y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og R5 er som ovenfor definert, en C3-7-cykloalkylamino- eller C3.7-cykloalkyl-C|.3-alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle kan være substituert med en ytterligere Ci^-alkylgruppe, en amino- eller Ci-4-alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 3-pyrrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 3-heksahydro-azepinyl- eller 4-heksahydro-azepinylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 Ci-4-alkylgrupper, en 4- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 til 4 d-2-alkylgrupper, som kan være substituert med gruppen Rs enten på et cyklisk karbonatom eller på én av alkylgruppene, idet Rs er som ovenfor definert, en 6- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 C|.2-alkylgrupper, hvor en metylengruppe i hvert tilfelle er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en iminogruppe substituert med gruppen R& eller med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, idet R6 betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkyl-, Cs^-cykloalkyl-Cu-alkyl-gruppe, Rc betyr en C3-7-cykloalkyl-Ci^-aIkoksygruppe, en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuranylmetoksygruppe, en C2-4-alkoksygruppe substituert i p\ y- eller 5-stilling med hensyn til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe, en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-CM-aIkyloksy-, 3-pyrrolidmyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-CM^alkyloksy-, 3-piperidinyl-CM-alkyloksy-, 4-piperidinyl-Ct-4-alkyloksy-gruppe, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med gruppen Rs, hvor Rs er som ovenfor definert, tautomerene, stereoisomerene og saltene derav.;
2. Bicykliske heterocykler med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, C betyr en 1,3-allenylen-, 1,1-eller 1,2-vinylengruppe, en etynylen-eller l,3-butadien-l,4-ylengruppe, D betyr en alkylen-, -CO-alkylen-gruppe hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 4 karbonatomer, en -CO-O-alkylen-gruppe, hvor alkylengruppen i hvert tilfelle inneholder 1 til 4 karbonatomer, idet bindingen til gruppen C i nabosulling i hvert tilfelle må foreligge gjennom karbonyl-gruppen, eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding, eller, hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen E, kan den også bety en karbonyl-gruppe, E betyr en di-(CM-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige, en N-(CM-alkyl)-N-(C2^-alkyl)-aminogruppe hvor C^-alkylgruppen er substituert i p-, y-eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, hvor Rs betyr en hydroksy-, Ci.*-alkoksy- eller di-(C|^-alkyl)-aminogruppe, en di-(C2-4-alky])-aminogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper i hvert tilfelle er substituert i p-, y- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen Rs, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og Rs er som ovenfor definert, en C3-7-cykloalkylamino- eller C3-7-cykloalkyl-C|.3-alkylaminogruppe, hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en ytterligere CM-alkylgruppe, en CM-alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en tetrahydrofuran-3-yl-, tétrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, N-(C].2-alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C|.2-alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C].2-alkyl)-4-piperidinyl-, N-(Ci.2-alkyl)-3-heksahydro-azepinyl- eller N-(Ci-2-alkyl)-4-heksahydro-azepinylgruppe, en 4- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper, som kan være substituert med gruppen Rs enten på et cyklisk karbonatom eller på én av metylgruppene, hvor Rs er som ovenfor definert, en 6- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper, hvor metylengruppen i hvert tilfelle er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller svovelatom, med en iminogruppe substituert med gruppen R«, med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, idet Rs betyr en C|.4-alkyl- eller enC3-7-cykloalkyl-C]^-alkyl-gruppe, Rc betyr en C3-7-cykloalkyl-Ci^-alkoksygruppe, en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuranylmetoksygruppe, en C2-4-alkoksygruppe substituert i p-, y- eller 5-stilling med hensyn til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe, en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-CM-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-CM-alkyloksy-, 3-piperidinyl-CM-alkyloksy-, eller 4-piperidiny]-C|^-alkyloksy-gruppe, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med gruppen Re, hvor Re er som ovenfor definert, tautomerene, stereoisomerene og saltene derav.
3. Bicykliske heterocykler med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, Rb betyr en fenyl-, benzyl- eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri og R2, hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, C betyr en 1,2-vinylengruppe, en etynylen eller l,3-butadien-l,4-ylengruppé, D betyr en C1^-alkylengruppe, eller, hvis D er bundet til et karbonatom i gruppen E, kan den også bety en binding, eller, hvis D er bundet til et nitrogenatom i gruppen E, kan den også bety en karbonylgruppe, E betyr en di-(CM-alkyl)-aminogruppe hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige, en N-(CM-alkyl)-N-(C2^-alk<y>l)-aminogruppe hvor C2^-alkylgruppen er substituert i p-, 7-eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen R5, idet Rs betyr en hydroksy-, Ci-3-alkoksy- eller di-{Ci.3-alkyl)-amin6gruppe, en di-(C2^-alkyl)-aminogruppe hvor de to C2-4-alkylgrupper er substituert i hvert tilfelle i p-, 7- eller 5-stilling i forhold til nitrogenatomet i aminogruppen med gruppen R5, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og Rs er som ovenfor definert, en CM-alkylaminogruppe substituert på nitrogenatomet med en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, l-(d.2-alkyl)-pyrrolidin-3-yl-, l-(Ci-2-alkyl)-piperidin-3-yl- eller l-(C|-2-alkyl)-piperidin-4-yl-gruppe, en C3.s-cykloalkylamino- eller C3.5-cykloalkyl-Cj-3-alkylaminogruppe, hvor nitrogenatomet i hvert tilfelle er substituert med en ytterligere Ci.3-alkylgruppe, en 5- til 7-leddet alkyleniminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper som kan være substituert med gruppen Rs enten på et cyklisk karbonatom eller på én eller flere metylgrupper, hvor R5 er som ovenfor definert, eller en piperidinogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper hvor metylengruppen i hvert tilfelle er erstattet i 4-stillingen med et oksygen- eller sv<p>velatom, med en sulfinyl-eller sulfonylgruppe, eller med en iminogruppe substituert med gruppen Re, idet R6 betyr en Ct-3-alkyJ- eller C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl-gruppe, Rc betyr en C3-7-cykloalkyl-CM-alkoksygruppe, en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuranylmetoksygruppe, en C2^-alkoksygruppe substituert i |$-, y- eller 5-stilling rhed hemsyn til oksygenatomet med en azetidin-l-yl-, 4-metyl-homopiperazino- eller 4-etyl-homopiperazinogruppe, en 3-pyrrolidinyloksy-, 2-pyrrolidinyl-C].3-alkyloksy-, 3-pyrrolidinyl-Ci-3-alkyloksy-, 3-piperidinyloksy-, 4-piperidinyloksy-, 2-piperidinyl-Ci.3-alkyloksy-, 3-piperidinyl-Ci-3-alkyloksy- eller 4-piperidinyl-C].3-alkyloksy-gnrppe, hvor i hvert tilfelle det cykliske nitrogenatom er substituert med en metyl- eller etylgruppe, tautomerene, stereoisomerene og saltene derav.
4. Bicykliske heterocykler med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor R» betyr et hydrogenatom, Rb betyr en fenyl-, benzyl- eller 1-fenyletylgruppe, idet fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med restene Ri og R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen-, fluor-, klor-eller bromatom, C betyr en 1,2-vinylen-, etynylen- eller 1,3-butadien-l,4-ylengruppe, D betyr en Ci-3-alkylengruppe, E betyr en di-(CM-alkyl)-arninogruppe, hvor alkylgruppene kan være like eller forskjellige, en metylamino- eller etylaminogruppe hver substituert på nitrogenatomet med en 2-metoksy-etyl-, l-metoksy-2-propyl-, 2-metoksy-propyl-, 3-metoksy-propyl-, tetrahydrofuran-3-yJ-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuran-2-ylmetyl-, 1-metyl-piperidin-4-yl-, l-etyl-pipeirdm-4-yl-, cyklopropyl- eller cyklopropylmetylgruppe, enbis-(2-metoksyetyl)-aminogruppe, en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolmogruppe, hver eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, en piperazinogruppe substituert i 4-stilling med en metyl-, etyl-, cyklopropyl-, eller cyklopropylmetylgruppe, en tiomorfolino-, S-oksydo-tiomorfolino- eller S,S-dioksydo-tiomorfolinogruppe, en 2-(metoksymetyl)-pyrrolidino-, 2-(etoksymetyl)-pyrrolidino-, 4-hydroksy-piperidino-, 4-metoksy-piperidino-, 4-etoksy-piperidino-, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- eller 4-morfolino-piperidinogruppe, Rc betyr en cyklopropylmetoksy-, cyklobutylmetoksy-, cyklopentylmetoksy- eller cykloheksylmetoksygruppe, tautomerene, stereoisomerene og saltene derav.
5. Bicykliske heterocykler med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, Rb betyr en 1-fenyletylgruppe eller en fenylgruppe, hvor fenylkjemen er substituert med restene Ri og R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen-, fluor-, klor-eller bromatom, C betyr en 1,2-vinylen-, etynylen- eller 1,3-butadien-1,4-ylengruppe, D betyr en metylengnippe, E betyr en dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoksy-etyl)-amino-, N-metyl-N-(2-metoksy-etyl)-amino-,N-etyl-N-(2-metoksy-etyl)-amino-, N-metyl-N-cyklopropyl-aminp-, N-metyl-N<yklopropylmetyl-amino-, N-metyl-N-( 1 -metoksy-2-propyl)-amino-, N-metyl-N-(2-metoksy-propyl)-amino-, N-metyl-N-(3-metoksy-propyl)-amino~, N-metyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino- eller N-metyl-N-( 1 -metyl-piperidi n-4-yl)-aminogruppe, en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, hver eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, en piperazinogruppe substituert i 4-stilling med en metyl-, etyl-, cyklopropylmetyl- eller 2-metoksy-etylgruppe, en S-oksydo-tiomorfolinogruppe, en 2-(metoksy-metyl)-pyrrolidino-, 4-hydroksy-piperidino- eller 4-metoksy-piperidinogruppe Rc betyr en cyklppropylmetoksygruppe, en tetrahydrofuran-3-yloksy-, tetrahydropyran-4-yloksy- eller tetrahydrofuran-2-ylmetoksygruppe, en rettkjedet C2-4-alkoksygruppe som på enden er substituert med en azetidin-l-yl- eller 4-metyl-homopiperazinogruppe, en l-metyl-piperidin-4-yloksygruppe eller en (1 -metyl-piperidin^-yO-d-a-alkyloksygruppe, tautomerene, stereoisomerene og saltene derav.
6. De følgende forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1: (a) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(l-metyl-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin, (b) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino] -6- {[4-(N,N-dietylamino)-1 -okso-2-buten-1 -yl] amino} - 7-cyklopropylmetoksy-kinazolin og (c) 4-[(3-Klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -okso-2-buten-l -yljamino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin så vel som saltene derav.
7. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene i henhold til minst ett av krav 1 til 6 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
8. Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i henhold til minst ett av krav 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 7, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av en forbindelse i henhold til minst ett av krav 1 til 7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene og for behandling av sykdommer i mave-tarm-kanalen og gallegangen og galleblæren.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at en forbindelse i henhold til minst ett av krav 1 til 7 innføres i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge krav ltil7,karakterisertvedat a) en forbindelse med den generelle formel hvor Ra til Rc, A og X er definert som i krav 1 til 6, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor B til E er definert som i claims 1 til 6 og Z[ betyr en utgående gruppe, eller b) for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor gruppen E er bundet til gruppen D gjennom et nitrogenatom, en forbindelse med den generelle formel hvor Ra til Rc, A til D og X er definert som i krav 1 til 6 og Z2 betyr en utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor E' betyr én av gruppene nevnt for E i krav 1 til 6 som er bundet til gruppen D gjennom et nitrogenatom, og om ønsket, en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholderen amino-, alkylamino- eller iminogruppe blir omdannet ved acylering eller sulfonylering til en tilsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder et amino, alkylamino eller iminogruppe, blir omdannet ved alkylering eller reduktiv alkylering til en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en karboksy-eller hydroksyfosforylgruppe blir omdannet ved forestring til en tilsvarende ester med den generelle formel I, og/eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en karboksy-eller estergruppe, blir omdannet ved omsetning med en tilsvarende amin til et tilsvarende amid med den generelle formel I, og/eller om nødvendig, hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt under reaksjonen ovenfor blir spaltet av igjen, og/eller om ønsket, en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I oppløses i sine stereoisomerer, og/eller en forbindelse således oppnådd med den generelle formel I omdannes til saltene derav, mer spesielt, for farmasøytisk anvendelse, til de fysiologisk akseptable salter derav.
NO20016185A 1999-06-21 2001-12-18 Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem. NO322094B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016185L NO20016185L (no) 2001-12-18
NO20016185D0 NO20016185D0 (no) 2001-12-18
NO322094B1 true NO322094B1 (no) 2006-08-14

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016185A NO322094B1 (no) 1999-06-21 2001-12-18 Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem.

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (no)
EP (2) EP1731511B1 (no)
JP (1) JP3686610B2 (no)
KR (1) KR100709909B1 (no)
CN (1) CN1166645C (no)
AU (1) AU775285B2 (no)
BG (1) BG65890B1 (no)
CA (1) CA2375259C (no)
CZ (1) CZ302365B6 (no)
DK (1) DK1731511T3 (no)
EA (1) EA004981B1 (no)
EE (1) EE04748B1 (no)
ES (1) ES2552813T3 (no)
HK (1) HK1044769B (no)
HU (1) HUP0201900A3 (no)
IL (2) IL147133A0 (no)
ME (1) MEP45508A (no)
MX (1) MXPA01012899A (no)
NO (1) NO322094B1 (no)
NZ (1) NZ516633A (no)
PT (1) PT1731511E (no)
SK (1) SK287010B6 (no)
TR (1) TR200103692T2 (no)
UA (1) UA71976C2 (no)
WO (1) WO2000078735A1 (no)
YU (1) YU90901A (no)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE05643B1 (et) * 2001-02-24 2013-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
JP4703183B2 (ja) * 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
UA84167C2 (ru) * 2003-09-16 2008-09-25 Астразенека Аб Производные хиназолина как ингибиторы тирозинкиназы, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
MXPA06003161A (es) * 2003-09-16 2006-06-05 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
JP4036885B2 (ja) 2003-09-19 2008-01-23 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
PL2210607T3 (pl) * 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA011237B1 (ru) 2004-05-06 2009-02-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
JP5054544B2 (ja) 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP1981863B1 (en) 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102264745B (zh) * 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PL2387563T5 (pl) 2009-01-16 2023-03-13 Exelixis, Inc. Sól jabłczanowa N-(4-{[6,7-bis(metyloksy)chinolin-4-ylo]oksy}fenylo-N′-(4-fluorofenylo)cykloproano-1,1-dikarboksyamidu oraz jej krystaliczne postaci do leczenia raka
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
PT2566469T (pt) 2010-05-05 2023-01-10 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinação
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN104119350B (zh) 2013-04-28 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL122855A (en) 1995-07-06 2004-08-31 Novartis Ag History of N-Phenyl (Alkyl) - 7H-Pyrolo [-3,2d] Pyrimidine - 4 Amine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
PT892789E (pt) * 1996-04-12 2002-07-31 Warner Lambert Co Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DK1274692T3 (da) * 2000-04-07 2006-10-30 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
DE50111799D1 (de) 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
WO2001094309A1 (fr) * 2000-06-02 2001-12-13 Shionogi & Co., Ltd. Composition medicamenteuse antagoniste pour les recepteurs de pgd2/txa2
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
PT1339458E (pt) 2000-11-22 2007-11-09 Novartis Ag Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE557008T1 (de) 2002-03-30 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP1981863B1 (en) 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US20130012465A1 (en) 2009-12-07 2013-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
US8722694B2 (en) 2014-05-13
AU5221400A (en) 2001-01-09
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
EE04748B1 (et) 2006-12-15
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
BG106189A (bg) 2002-08-30
HK1044769B (zh) 2005-02-25
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
NO20016185L (no) 2001-12-18
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
IL147133A (en) 2006-09-05
IL147133A0 (en) 2002-08-14
CN1356990A (zh) 2002-07-03
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
UA71976C2 (en) 2005-01-17
AU775285B2 (en) 2004-07-29
PT1731511E (pt) 2015-11-13
MEP45508A (en) 2011-02-10
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
KR20020012290A (ko) 2002-02-15
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
EA004981B1 (ru) 2004-10-28
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
NZ516633A (en) 2004-09-24
EE200100695A (et) 2003-02-17
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
YU90901A (sh) 2004-07-15
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
CA2375259C (en) 2009-04-28
SK287010B6 (sk) 2009-09-07
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
CN1166645C (zh) 2004-09-15
US7220750B2 (en) 2007-05-22
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
ES2552813T3 (es) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322094B1 (no) Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem.
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
CA2417652C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
NO327747B1 (no) Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom
HRP20030504A2 (en) Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof
CA2417042A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP5377332B2 (ja) 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
DE10326186A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees