KR100832593B1 - 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 신호전달 저해제로서 티로신 키나제의 과도한 활성에 의해 유발되는 질환들을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 {QUINAZOLINE DERIVATIVES AS AN SIGNAL TRNASDUCTION INHIBITOR AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 티로신 키나제의 과도한 활성에 의해 유발되는 질환들을 선택적이고 효과적으로 억제하는, 신호전달 저해제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 성인사망의 중요한 원인의 하나가 되는 치명적인 질병으로 그 발생 빈도가 점차 증가하는 추세에 있다. 현재 다양한 약물들이 항암치료의 목적으로 사용되고 있는데, 대표적인 항암제로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (doxetaxel)과 같은 탁산계 약물; 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈노렐빈 (vinorelbin)과 같은 빈카알카로이드계 약물; 다우노마이신 (daunomycin), 독소루비신 (doxorubicin)과 같은 안트라사이클린계 약물; 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan)과 같은 캠토테신계 약물; 악티노마이 신 (actinomycin), 에토포시드 (etopocid) 등이 있다. 이들 대부분의 약물은 세포독성을 통해 암을 치료하지만, 암세포에 대한 선택성이 낮아 정상세포에도 독성을 나타내는 등의 부작용을 나타내고 있다. 또한, 치료의 제반적인 상황에 있어서도 치료 전 입원을 필요로 하거나 부형제에 의한 부작용 등 환자가 치료를 위해 감수해야 하는 여러 가지 문제점을 내포하고 있을 뿐만 아니라, 항암제에 대한 내성발현은 항암치료를 더욱 어렵게 만들고 있다.
이러한 문제점들을 극복하기 위한 노력으로, 최근 인간의 게놈 염기서열 분석을 통해 새로운 분자 수준의 표적이 많이 발굴되었고, 이를 치료에 응용할 수 있게 되었다. 이와 같이 세포 자체를 공격하는 기존의 작용기전이 아닌 선택적으로 세포내의 표적에만 작용하는 항암제를 개발하여 부작용을 최소화하면서도 치료의 효과를 극대화하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
세포 내에 존재하는 신호전달체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘을 형성함으로써 세포의 증식, 성장, 전이, 사멸 등을 조절한다. 신호전달체계에서 단백질 티로신 키나제는 세포 내의 조절기능에 중요한 역할을 담당하는데, 암세포 내에서는 이의 비정상적인 발현 및 변이가 많이 관찰된다. 단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로의 인산기의 전달을 촉매하는 효소로서, 수많은 성장인자 수용체 단백질들은 티로신 키나제로 작용하며, 이 과정에서 이들은 세포신호전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포성장의 정상적인 조절에 필수적이나, 특정 조건 하에서 돌연변이 또는 과발현에 의해 이들 수용체에 의한 정상적인 신호조절이 불가능해지면 여러가지 질 병들을 유발하게 된다.
또한, 단백질 티로신 키나제 수용체는 세포의 원형질막을 통과하는 생화학적인 신호전달에 중요한 역할을 한다. 이러한 세포막 투과성 분자들은 특징적으로 원형질막에서 세포 안쪽의 티로신 키나제 도메인과 세포 바깥쪽에서 리간드 결합을 이루는 도메인이 서로 연결되어 있다. 수용체의 리간드 결합은 수용체와 세포 안쪽의 또 다른 분자사이에서 티로신 키나제 잔기의 인산화 작용이 일어나도록 자극하게 되고, 티로신의 인산화 작용으로 야기되는 변화는 다양한 세포반응을 통해 신호전달을 일으킨다.
아미노산 서열의 상동성 (homology) 비교에 의해 19개의 RTK (receptor tyrosine kinase) 하위그룹이 밝혀졌으며, Flt (Fms-Like Tyrosine kinase receptor, Flt1 또는 VEGFR1), KDR (Kinase insert Domain containing Receptor, Flk-1 또는 VEGFR2), Flk4 (Fms-Like tyrosine Kinase receptor 또는 VEGFR3), EGFR1 (Epidermal Growth Factor Receptor 1, Erb-B1 또는 HER-1), EGFR2 (Erb-B2 또는 HER-2), Erb-B3 및 Erb-B4 등이 이에 속한다. 이들 중에서 Flt와 KDR은 신생혈관 성장인자 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)와 가장 밀접한 관계를 가지고 있다 (문헌 [De Vries et al., Science 255: 989-991, 1992; 및 Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-1586, 1992] 참조).
단백질 티로신 키나제는 성장인자와 관련하여 여러 패밀리로 분류되는데, 특히 VEGF와 관련된 신생혈관 성장인자 수용체 (VEGFR) 티로신 키나제에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. VEGFR 티로신 키나제는 수용체 부분과 티로신 키나제 부 분으로 구성되며, 세포막을 관통하는 단백질로서 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달한다. VEGFR 티로신 키나제는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3으로 나뉘며, 신생혈관형성에 관여하는 주 VEGFR은 VEGFR2 (KDR)로 알려져 있다.
바람직하지 못한 병리학적인 신생혈관형성은 당뇨환자의 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 아테롬, 카포시 육종, 혈관종 등의 질환과 관련되어 있다 (문헌 [Fan et al., Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66, 1995; 및 Folkman, Nature Medicine 1: 27-31, 1995] 참조). 혈관 전이에 의한 변화는 정상적인 경우와 병리학적인 경우 모두 생리작용을 수반하며 (문헌 [Cullinan-Bove et al., Endocrinology 133: 829-837, 1993; 및 Senger et al., Cancer and Metastasis Reviews 12: 303-324, 1993] 참조), 생체 외에서 내피세포의 성장을 촉진하는 몇몇 폴리펩티드로는 섬유아세포 성장인자 (aFGF 및 bFGF, Fibroblast Growth Factor)와 혈관내피세포 성장인자 (VEGF) 등이 알려져 있다. FGFs와는 정반대로 VEGF의 성장인자는 이들 수용체의 제한적인 발현으로 인해 상대적으로 특정한 내피세포에서만 활성을 나타낸다.
최근에 VEGF가 정상적 및 병리학적인 신생혈관형성 (문헌 [Jakeman et al., Endocrimology 133: 848-859, 1993; 및 Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995] 참조)과 혈관의 전이 (문헌 [Connolly et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989] 참조)에 중요한 자극제로 작용한다는 것이 보고되었고, 항체를 이용한 VEGF의 제거로 인한 VEGF의 길항작용이 암세포 증식을 억제할 수 있다는 것이 발표된 바 있다 (문헌 [Kim et al., Nature 362: 841-844, 1993] 참조).
국제특허공개 제WO 2000/59509, WO 2002/90346 및 WO 1998/35958호는 노바티스사의 PTK787에 관한 것으로, 상기 화합물은 프탈라진 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체 중 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3을 선택적으로 억제하는 물질이다.
국제특허공개 제WO 2001/45689, WO 2001/37820, WO 2001/60814, WO 1999/61422 및 WO 1998/50356호는 화이자사의 SU11248 (수텐트)에 관한 것으로, 상기 화합물은 인돌리돈 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체 중 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 PDGFR을 억제한다.
국제특허공개 제WO 2001/32651, WO 2004/14383 및 WO 2004/14426호 및 미국특허 제3,039,551호는 아스트라제네카사의 ZD6474 (작티마)에 관한 것으로, 상기 화합물은 퀴나졸린 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체중 VEGFR2 및 EGFR1을 억제한다.
국제특허공개 제WO 2000/47212, WO 2001/74360, WO 2002/12228, WO 2002/12227, WO 2000/21955 및 WO 2000/47212호는 아스트라제네카사의 AZD2171에 관한 것으로, 상기 화합물은 퀴나졸린 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체중 VEGFR2를 선택적으로 억제한다.
국제특허공개 제WO 2001/10859, WO 2001/23375, WO 2003/68223, WO 2003/68228 및 WO 2003/68229호는 바이엘사의 Bay-439006 (소라페닙)에 관한 것으로, 상기 화합물은 우레아 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체중 VEGFR2, VEGFR3 및 Raf-1을 억제한다.
국제특허공개 제WO 1997/2266, WO 1997/27199, WO 1998/7726 및 WO 2003/13541호는 노바티스사의 AEE788에 관한 것으로, 상기 화합물은 파이롤로피리미딘 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체중 HER-1 (EGFR1), HER-2 및 VEGFR2를 억제한다.
국제특허공개 제WO 02059110호는 글락소스미스클라인사의 Pazopanib (파조파닙)에 관한 것으로, 상기 화합물은 피리미딘 골격으로 되어 있고, 티로신 키나제 수용체중 PDGF, c-Kit, VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3를 억제한다.
한편, 또 다른 단백질 티로신 키나제 성장인자인 상피세포 성장인자 (EGF, Epidermal Growth Factor)와 관련된 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제에 관한 연구도 활발하게 진행되고 있다. 수용체 부분과 티로신 키나제 부분으로 구성된 EGFR 티로신 키나제는 세포막을 관통하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 담당한다. EGFR 티로신 키나제 패밀리는 구조적인 상이함으로 인해 EGFR1 (Erb-B1, HER-1), Erb-B2 (HER-2), Erb-B3 및 Erb-B4의 하위군으로 분류되며, 상기 모두는 동형이량체 또는 패밀리의 다른 구성원과 이형이량체 신호전달 복합체를 형성할 수 있고, 이는 1종이 넘는 패밀리의 구성원이 악성 질병에서 과발현되는 경우 상승적 변형 가능성을 초래할 수 있음을 나타내는 것이다. 1종이 넘는 패밀리 구성원의 이러한 과잉발현은 인간의 악성 종양에서 비교적 흔하게 나타나고 있다.
따라서, 변이 또는 과발현된 EGFR 티로신 키나제 패밀리를 저해하는 것은 악성 종양의 치료에 유용하며, 이를 토대로 한 많은 연구를 통해 수종의 치료제가 개 발되었거나 개발 중에 있다. 이러한 치료제로 게피티닙 (Gefitinib), 에를로티닙 (Erlotinib), 캐너티닙 (Canertinib), 라파티닙 (Lapatinib) 등을 예로 들 수 있고, 이들은 저분자 화합물로서 EGFR 티로신 키나제의 역할을 저해하여 종양의 성장을 억제함으로써 환자의 수명을 연장시키거나 치료의 편의를 제공하고 있다.
국제특허공개 제WO 1996/33981, WO 1996/33979, WO 1997/38994 및 WO 1996/33980호는 알콕시알킬아미노 또는 알킬아미노알콕시 등이 치환되어 있는 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있으며, 국제공개특허 제WO 1997/30034 및 WO 1996/16960호는 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되어 있는 퀴나졸린을 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 2003/40109 및 WO 2003/40108호는 퀴나졸린의 5번 위치에 아미노알콕시 등이 치환된 화합물을 개시하고 있다 (퀴나졸린에 대한 명명은 문헌[J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistry, 3rd Ed., 189]에 기술된 내용을 따름).
국제특허공개 제WO 1995/19970호, 미국특허 제5,654,307 및 5,679,683호는 다양한 삼환계 헤테로아릴 화합물을 제공하고 있다. 국제특허공개 제WO 1999/6396, WO 1999/6378, WO 1997/38983 및 WO 2000/31048호는 EGFR 티로신 키나제를 비가역적으로 저해하는 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있다. 또한, 유럽특허 제0787722호, 및 국제특허공개 제WO 1998/50038, WO 1999/24037 및 WO 2000/6555호에도 티로신 키나제에 대해 비가역적 억제효과를 갖는 퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다. 미국특허 제6,225,318호, 유럽특허 제0387063 및 01292591호, 국제특허공개 제WO 2001/98277, WO 2003/45939 및 WO 2003/49740호는 퀴나졸린의 6번 치환체가 알케닐 또는 알키닐인 화합물을 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 1998/43960, WO 2000/18761, WO 2001/47892, WO 2001/72711, WO 2003/50090, WO 1999/9016, WO 2000/18740 및 WO 2000/66583호는 3-사이아노퀴놀린 화합물을 제공하고 있다.
국제특허공개 제WO 1998/2434, WO 1998/2437, WO 1999/35132, WO 1999/35146, WO 2001/4111 및 WO 2002/2552호는 설폰알킬아미노 작용기가 치환되어 있는 퓨란환이 치환된 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있으며, 국제특허공개 제WO 2003/53466 및 WO 2001/94353호는 티에노피리미딘 화합물을 제공하고 있다. 국제특허공개 제WO 2001/12227, WO 2004/14386, WO 2004/35057 및 WO 2001/76586호는 EGFR 티로신 키나제와 다른 작용기전의 약물 또는 방사선 치료와의 병용을 통해 효과적으로 종양을 치료하는 방법을 제공하고 있다.
그러나, 이들 공지된 퀴나졸린 유도체는 여전히 설사, 피부 발진 등의 부작용을 일으키고 비교적 많은 양으로 복용해야 하는 단점을 가지고 있어서, 더욱 경감된 부작용을 가지며 적은 양으로도 효과적인 치료를 나타내는 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은 부작용이 적고, 신호전달 저해제로서 티로신 키나제인 신생혈관 성장인자 수용체 (VEGFR)와 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR)의 과도한 활성 (overactivity)에 의해 유발되는 질환들을 선택적이고 효과적으로 저해할 수 있는, 신규한 퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006081189018-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 하이드록시C1-C5알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시아미노카보닐, 아릴C1-C6알콕시, 헤테로아릴C1-C6알콕시 또는 아릴이고;
R6는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 하이드록시C1-C5알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬 또는 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이고;
X는 비치환되거나 치환체 R11을 갖는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬카보닐이고, 여기에서 R11은 C1-C6알킬카보아민, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민 또는 다이C1-C6알킬카보아민이며;
Z는 비치환되거나 치환체 R12를 갖는 헤테로사이클로옥시 또는 헤테로사이클로C1-C6알콕시이고, 여기에서 R12는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬아민, 다이C1-C6알킬아민, C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬카보닐, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알키닐카보닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분으로 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 티로신 키나제 활성 억제용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 활성성분으로 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 티로신 키나제의 과도한 활성에 의한 질환 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체에 있어서, 바람직하게는
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 아크릴아마이드-N-프로필, 아크릴아마이드-N-에틸카보닐 또는 아크릴아마이드-N-에틸이며;
Z는 (N-에텐카보닐-피페리딘-4-일)-메톡시, (N-메틸-피페리딘-4-일)-메톡시, (N-아세틸-피페리딘-4-일)-메톡시 또는 (N-에틸카보닐-피페리딘-4-일)-메톡시이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클로"는 N, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하는 5 내지 13원의 헤테로방향족 또는 비방향족 화합물이고, 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬카보닐, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알키닐카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, C1-C6다이알킬아미노카보닐, C1-C6알킬설포닐아미노카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐 및 C3-C7사이클로알킬아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 다른 언급이 없는 한, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 "알킬"기는 알킬기가 2 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우 임의의 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 고리형 잔기를 위해서는 3 이상의 탄소 원자가 알킬기 내에 요구된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없는 한, "알킬"이 상기와 같이 정의되어 있는 알킬-산소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 다른 언급이 없는 한, C5-C12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
N-{3-[7-(1-아크릴오일-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-에틸}-아크릴아마이드;
N-{3-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드; 및
N-{3-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006081189018-pat00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 반응식 1에 따른 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법은 작용기의 종류에 따라 두 종류로 나뉘는데, 화학식 1에서 X가 카보닐기로 연결된 C1-C6알킬인 경우 (즉, 하기 화학식 1a의 화합물)에는
1) 하기 화학식 7의 화합물의 염소 원자를 하기 화학식 8의 화합물의 아민으로 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 6의 화합물을 Z기를 함유하는 알코올 화합물 (ZH)과 치환반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 5의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112006081189018-pat00003
Figure 112006081189018-pat00004
Figure 112006081189018-pat00005
Figure 112006081189018-pat00006
Figure 112006081189018-pat00007
Figure 112006081189018-pat00008
Figure 112006081189018-pat00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고;
R7은 비치환되거나 치환체 R13을 갖는 C1-C6알킬이고, 여기에서 R13은 C1-C6알킬카보아민, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민 또는 다이C1-C6알킬카보아민이며;
G는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알카노일옥시이다.
또한, 화학식 1에서 X가 C1-C6 알킬인 경우 (즉, 하기 화학식 1b의 화합물)의 제조방법은, 상기 제조방법의 단계 1) 내지 3)에 따라 제조된 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물의 첨가반응 및 환원반응을 거쳐 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112006081189018-pat00010
<화학식 2>
Figure 112006081189018-pat00011
Figure 112006081189018-pat00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고;
R8은 비치환되거나 치환체 R14을 갖는 C1-C6알킬이고, 여기에서 R14은 C1-C6알킬카보아민, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민 또는 다이C1-C6알킬카보아민이다.
상기 반응식 1의 제조과정을 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
Figure 112006081189018-pat00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서는 화합물 (7)의 염소원자를 화합물 (8)의 아민으로 치환하여 화합물 (6)을 제조한다. 상기 치환반응은 트라이에틸아민, 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트 N,N-다이메틸아닐린 및 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기를 첨가할 수 있고, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드 및 다이메틸설폭사이드 등과 같은 용매 중에서 0 내지 150℃, 바람직하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
출발물질로 사용된 화합물 (7)은 문헌 [Alexander J. Bridges et al., Journal of Medicinal Chemistry 39: 267, 1996]에 기재된 방법에 따라 화합물 (10)으로부터 화합물 (9)를 거쳐 제조할 수 있고, 화합물 (8)은 상업적으로 판매되는 화합물을 이용할 수 있다.
Figure 112006081189018-pat00014
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3은 반응식 2에서 제조된 화합물 (6)을 Z기를 함유하는 알코올 화합물 (ZH)과 반응시켜 화합물 (6)의 플루오로 원자를 상기 알코올 화합물의 Z기로 치환시킴으로써 화합물 (5)를 제조하는 단계로, 상기 알코올 화합물은 화합물 (6)에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있다. 상기 치환반응에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 소듐하이드라이드, 포타슘-트라이메틸실라노에이트, 포타슘 t-부톡사이드 등의 무기염기 또는 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 염기가 화합물 (6)에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매로는 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 다이메틸글라이콜 등을 예로 들 수 있으며, 반응은 0℃ 내지 비등점, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112006081189018-pat00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4는 반응식 3에서 제조된 화합물 (5)의 환원반응을 통해 화합물 (2)를 제조하는 단계로, 이때, 환원제로 인듐, 팔라듐, 백금, 철, 주석 및 이의 산화물 또는 염화물을 화합물 (5)에 대하여 1 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 또한, 상기 환원반응은 수소 기체 하에서 수행될 수 있고, 환원반응시 사이클로헥센 또는 사이클로헥사다이엔, 또는 아세트산, 염산 등의 유기산, 또는 무기산을 첨가할 수 있다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 에틸아세테이트, C1-C6알콜, 염화메틸렌, 클로로폼, 물, 헥산, 톨루엔 등을 단독으로 또는 혼합하여 사 용할 수 있다.
Figure 112006081189018-pat00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Z 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5는 화학식 1의 화합물에서 X가 카보닐로 연결된 C1-C6알킬인 화합물 (화합물 (1a))을 제조하는 단계로, 반응식 4에서 제조된 화합물 (2)와 화합물 (3)의 축합반응을 통해 화합물 (1a)를 제조할 수 있다. 상기 축합반응시 화합물 (3)은 화합물 (2)에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
화합물 (3)에서 G가 할로겐 또는 알카노일옥시인 경우에는 축합제가 존재하지 않는 조건 하에서 용매만을 이용하여 축합반응을 수행하고, G가 하이드록시인 경우에는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-C6알킬 클로로포메이트 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 축합제를 화합물 (2) 에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 첨가하여 축합반응을 수행한다.
또한, 상기 축합반응에서 N,N-다이메틸아미노피리딘, N,N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트라이아졸 등의 촉매를 화합물 (2)에 대하여 0.05 내지 1 당량의 양으로 첨가할 수 있으며, 염기로서 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등을 화합물 (2)에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로 첨가할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매로는 염화메틸렌, 클로로폼, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 등을 예로 들 수 있으며, 상기 반응은 이러한 용매를 단독 또는 혼합하여 -20℃ 내지 비등점, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112006081189018-pat00017
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6은 화학식 1의 화합물에서 X가 C1-C6알킬인 화합물 (화합물 (1b))을 제조하는 단계로, 반응식 4에서 제조된 화합물 (2)와 화합물 (4)의 첨가반응 및 환원반응을 통해 화합물 (1b)를 제조할 수 있다. 화합물 (4)는 상업적으로 판매되는 화합물을 이용하거나 공지된 문헌 [Dieter Seebach et al., Helvetica Chimica Acta, 86: 1852, 2003]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (4)는 화합물 (2)에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 클로로폼 등을 예로 들 수 있으며, 상기 반응은 환원제로 소듐보로사이아나이드, 소듐보로하이드라이드 등을 사용하여 -20℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 황산, 인산, 질산, 말론산, 석신산, 사이트산, 글루타르산, 아세트산, 말로산, 폼산, 퓨마르산, 타르타르산, 말레산, 벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 티로신 키나제, 바람직하게는 신생혈관 성장인자 수용체 (VEGFR)와 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR)의 과도한 활성에 의해 유발되는 질환들을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제 또는 약제와 함께 병용투여되어 치료효과를 강화시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포신호전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장인자 억제제, 세포주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, P-당단백질 억제제, 생물반응개질제, 항-호르몬제 및 항-안드로젠으로 구성된 군으로부터 선택된 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 약제의 효과를 상승시키는데 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물들은 VEGFR2 (KDR) 티로신 키나제에 대해서 뿐만이 아니라 EGFR1 (Erb-B1 또는 HER-1) 및 EGFR2 (Erb-B2 또는 HER-2) 티로신 키나제에 대해서도 우수한 억제효과를 나타낸다. 실제로 상기 화합물들은 VEGFR과 EGFR 티로신 키나제에 동등한 약효를 갖고 있어 VEGF와 EGF에 관련된 종양들, 바람직하게는 고형 암, 더욱 바람직하게는 유방암, 난소암, 폐암, 대장암, 전립선암 등을 효과적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라, VEGF와 관련된 질환, 바람직하게는 당뇨, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급만성 신장병, 동맥 재발협착증, 자가면역증, 급성 감염, 정맥혈관의 분열에 의한 안 질환 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 기존의 퀴나졸린 유도체와는 달리 설사, 피부 발진 등의 부작용을 줄이고, 소량으로도 효과적인 치료를 할 수 있다는 장점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 티로신 키나제 활성 억제용 약학 조성물, 및 상기 티로신 키나제의 과도한 활성에 의해 유발되는 질환 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물 또는 치료용 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구투여 형태 또는 근육 내, 정맥 내 또는 피하투여와 같은 비경구투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 치료용 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 및 부형제의 예로서 셀룰로스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 인산나트륨, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글라이콜 에테르 (예, 폴리에틸렌글라이콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 100 ㎎/㎏ (체중), 바람직하게는 0.2 내지 50 ㎎/㎏ (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 합성
<1-1> 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
4-하이드록시메틸피페리딘 (10 g, 87 mmol)과 테트라하이드로퓨란 (THF) 100 ㎖의 혼합용액에 다이-t-부틸다이카보네이트 (17 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음, 혼합용액을 소금물과 증류수로 세척하고 다이에틸에테르 100 ㎖로 두 번 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 증류하여 표제화합물 16.2 g (수율: 86％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.12 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.73-1.65 (m, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.13 (d,2H).
<1-2> 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
2-아미노-4-플루오로벤조산 (50 g, 322 mmol)과 폼아마이드 (77 ㎖, 1934 mmol)에 촉매량 (1 ㎖)의 N,N-다이메틸아마이드를 첨가하고 교반하였다. 반응온도를 180℃까지 올린 후 다시 14시간 동안 교반하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 식힌 후 반응용액에 증류수 300 ㎖를 첨가하였다. 이로부터 생성된 고체를 30분 정도 교반한 후 여과하여 표제화합물 41.3 g (수율: 78％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.35 (m, 2H), 8.20-8.13 (m, 2H), 11.85 (bs, 1H).
<1-3> 7-플루오로-6-나이트로-3H-퀴나졸린-4-온
상기 <1-2>의 화합물 (25 g, 152 mmol)을 0℃에서 농축 (conc) 황산 (50 ㎖)과 증기 (fuming) 질산 (51 ㎖)의 혼합용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고 반응온도를 110℃로 올린 후 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 식힌 후 300 ㎖의 얼음물을 첨가하였다. 이로부터 생성된 고체를 30분간 교반하고 여과하여 표제화합물 25 g (수율: 79％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.79 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 12.83 (bs, 1H).
<1-4> 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린
반응용기에 상기 <1-3>의 화합물 (20 g, 96 mmol), 티오닐클로라이드 (170 ㎖), 포스포러스 옥시클로라이드 (30 ㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 (1 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 반응온도를 100℃로 올려 화합물이 투명하게 녹으면 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응온도를 상온으로 식히고 용매를 감압증류하여 제거하였다. 이로부터 얻어진 잔사에 톨루엔 300 ㎖를 붓고 다시 감압증류하였다. 이 과정을 3회 반복하여 표제화합물 21 g (수율: 99％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).
<1-5> (4-브로모-2-플루오로-페닐)-(7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민
상기 <1-4>의 화합물 (15 g, 66 mmol)과 4-브로모-2-플루오로-아닐린 (13 g, 66 mmol)을 아이소프로필 알콜 (90 ㎖) 용매 하에서 교반하였다. 반응온도를 80℃로 올린 후 4시간 동안 더 교반하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 식힌 후 아세톤 100 ㎖로 희석한 다음 10분간 교반하였다. 이로부터 생성된 고체를 여과한 후 메탄올 100 ㎖를 첨가하고 여기에 메탄올에 희석시킨 7 N 암모니아를 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 이를 감압증류하여 메탄올을 제거하고 물 100 ㎖를 첨가한 후 고체를 여과하여 표제화합물 25 g (수율: 99％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.41 (d, 1H), 10.35 (bs, 1H).
<1-6> 4-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-나이트로-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
수소화나트륨 (2.5 g, 105 mmol)과 N,N-다이메틸-폼아마이드 (200 ㎖)의 혼합용액을 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합용액에 상기 <1-1>의 화합물 (17 g, 78.7 mmol)을 N,N-다이메틸-폼아마이드 100 ㎖에 녹여서 서서히 첨가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 상기 <1-5>의 화합물 (20 g, 52.5 mmol)을 N,N-다이메틸-폼아마이드 200 ㎖에 녹여서 20분간 첨가하였다. 반응온도를 서서히 상온으로 올린 후 상온에서 4시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응액에 중탄산나트륨 포화수용액 500 ㎖을 첨가한 후 에틸아세테이트 500 ㎖로 2회 추출하였고 분리된 유기층을 증류수 500 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하여 제거하였다. 이로부터 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 15 g (수율: 50％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.27 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.88 (d, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
<1-7> (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-나이트로-7-(피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 <1-6>의 화합물 (6 g, 0.0138 mol)을 다이클로로메탄 60 ㎖ 용매 하에서 교반하였다. 상기 용액에 트라이플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가하고 상온에서 30분간 더 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 중탄산나트륨 포화용액 30 ㎖로 세척하고 다이클로로메탄 50 ㎖로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하여 표제화합물 5.5 g (수율: 85％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.17 (br, NH), 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.06 (br, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H).
<1-8> (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-6-나이트로-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 <1-7>의 화합물 (5.5 g, 0.0117 mol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 1:1 혼합물 (각 80 ㎖씩)에 녹인 후 폼알데하이드 (1.74 ㎖, 0.0234 mol)와 소듐사이아노보로하이드라이드 (1.1 g, 0.0175 mol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 감압증류하고 소량의 메탄올에 녹여 다이에틸에테르로 재결정하였고, 이를 여과하여 표제화합물 5.1 g (수율: 90％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (br, NH), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 4.15 (d, 2H), 3.36-3.32 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (d, 2H), 1.55 (m, 2H).
<1-9> N 4 -(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민
5％ 아세트산 50 ㎖에 철 (3.35 g, 60 mmol)을 첨가한 후 온도를 100℃로 올렸다. 이 혼합물에 아세트산 20 ㎖과 다이클로로메탄 20 ㎖에 녹인 상기 <1-8>의 화합물 (5.1 g, 10.5 mol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합용액을 4시간 동안 교반한 후 반응온도를 상온으로 식혔다. 이 혼합용액을 셀라이트로 여과하고 다이클로로메탄 100 ㎖로 세척하였다. 이로부터 얻어진 용액에 중탄산나트륨 포화용액 100 ㎖를 첨가하고 클로로폼 100 ㎖로 2회 추출하였고, 이로부터 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하여 표제화합물 2.9 g (수율: 60％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.64 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (br, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.77-1.76 (m, 2H).
<1-10> 2-(2-[1,3]-다이옥솔란-2-일-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
포타슘 프탈이미드 (20 g, 108 mmol)와 N,N-다이메틸폼아마이드 100 ㎖를 혼합한 후 상온에서 교반하였다. 상기 용액에 브로모에틸 다이옥소레인 (22 g, 119 mmol)과 요오드화칼륨 (1.8 g, 11 mmol)을 첨가한 후 반응온도를 65℃로 맞추고 18시간 동안 교반하였다. 이를 에틸아세테이트 500 ㎖로 추출하고 소금물 (500 ㎖×3)과 물 500 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하여 표제화합물 20 g (수율: 75％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.80 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 4.95 (t, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H).
<1-11> 3-(1,3-다이옥시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온알데하이드
상기 <1-10>의 화합물 (10 g, 40 mmol)과 1 N 염산 수용액 200 ㎖를 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 300 ㎖로 추출하고, 물 (300 ㎖ㅧ3)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하였다. 이 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.2 g (수율: 39％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.85 (t, 2H).
<1-12> 2-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아이소인돌-1,3-다이온
상기 <1-9>의 화합물 (2.0 g, 0.0043 mol)을 에탄올 40 ㎖에 녹인 후 상기 <1-11>의 화합물 (1.3 g, 0.0064 mol)과 소듐사이아노보로하이드라이드 (500 ㎎, 0.0086 mol)를 첨가하고 촉매량 (1 ㎖)의 아세트산을 넣어 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 감압증류하고 여기에 포화중탄산나트륨 용액을 첨가한 후, 다이클로로메탄으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하고 용액을 감압증류하였다. 이로부터 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.3 g (수율: 46％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 7.81-7.68 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (br, NH), 4.00 (d, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H).
<1-13> N 6 -(3-아미노-프로필)-N 4 -(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민
상기 <1-12>의 화합물 (1.3 g, 0.0020 mol)을 에탄올 20 ㎖에 녹인 후, 하이드라진 1수화물 (625 ㎖, 0.01 mol)을 넣고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 감압증류하고 1 N 염산 수용액 및 다이클로로메탄과 아이소프로판올의 혼합 유기용액 (4:1)으로 추출하여 유기층을 제거하였다. 산성인 물층은 1 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 염기성으로 만든 후 이 물층을 다이클로로메탄과 아이소프로판올의 혼합 유기용액 (4:1)으로 여러 번 추출하여 표제화합물 900 ㎎ (수율: 86％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.52 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 7H), 1.69 (br, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H).
<1-14> N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드
상온에서, 에틸아세테이트 3 ㎖에 증류수 0.6 ㎖를 넣고 탄산수소나트륨 (97 ㎎, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반 후 상기 <1-13>의 화합물 (300 ㎎, 0.3865 mmol)을 첨가하고 반응 용기의 온도를 0℃로 낮춘 후 아크릴오일클로라이드 (0.047 ㎖, 20.72 mmol)을 첨가하였다. 상온으로 온도를 서서히 올리면서 40분 교반 후 감압증류하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖)을 첨가한 후 클로로폼 (10 ㎖)으로 2회 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압여과 및 감압증류하여 얻은 불순한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제 및 분리하여 표제화합물 120 ㎎ (수율: 54％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.54 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.99-2.85 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 2.01-1.88 (m, 5H), 1.65-1.61 (m, 2H).
실시예 2 : N-{3-[7-(1-아크릴오일-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 합성
<2-1> 4-{4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-[3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로필아미노]-퀴나졸린-7-일옥시메틸}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
실시예 <1-6>의 화합물 (197 ㎎, 0.3607 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-9>와 동일한 방법으로 진행 후 다른 정제 없이 실시예 <1-12>와 동일한 방법으로 표제화합물 176 ㎎ (수율: 66％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.39 (br, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39-1.34 (m, 2H).
<2-2> 4-[6-(3-아미노-프로필아미노)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
상기 <2-1>의 화합물 (176 ㎎, 0.2399 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-13>과 동일한 방법으로 표제화합물 100 ㎎ (수율: 69％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.17-1.80 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.37 (m, 2H).
<2-3> 4-[6-(3-아크릴오일아미노-프로필아미노)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
상기 <2-2>의 화합물 (100 ㎎, 0.1657 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 26 ㎎ (수율: 23％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.26-6.16 (m, 2H), 5.62 (dd, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.36 (m, 2H).
<2-4> N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노-프로필}-아크릴아마이드
상기 <2-3>의 화합물 (26 ㎎, 0.0395 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-7>과 동일한 방법으로 표제화합물 20 ㎎ (수율: 94％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 2H), 5.87 (dd, 1H), 5.35 (br, 1H), 5.08 (br, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.35-2.14 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H).
<2-5> N-{3-[7-(1-아크릴오일-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 제조
상기 <2-4>의 화합물 (20 ㎎, 0.0358 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 5 ㎎ (수율: 25％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.52-7.30 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.31-6.22 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.78 (d, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.92-1.88 (m, 5H), 1.65-1.58 (m, 2H).
실시예 3 : N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 합성
실시예 <2-4>의 화합물 (100 ㎎, 0.1793 mmol)과 프로피오닐클로라이드 (18 ㎕, 0.2151 mmol)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 80 ㎎ (수율: 72％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.61-7.57 (br, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.16-6.07 (m, 1H), 5.95 (br, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.02 (br, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.38 (br, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.22 (br, 1H), 1.70 (br, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 4 : N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드의 합성
<4-1> 3-나이트로-프로피오닐클로라이드
3-나이트로-프로피온산 (1 g, 8.3977 mmol)을 톨루엔 20 ㎖에 녹인 후 옥살릭클로라이드 (1 ㎖, 12.5965 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 감압증류하여 표제화합물 1.1 g (수율: 95％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.67 (t, 2H), 3.55 (t, 2H).
<4-2> 4-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-(3-나이트로-프로피오닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
실시예 <1-6>의 화합물 (200 ㎎, 0.3660 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-9>와 동일한 방법으로 진행 후, 다른 정제 과정 없이 상기 <4-1>의 화합물 (75 ㎕, 0.5490 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 350 ㎎ (수율: 60％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.13 (br. 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.83 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.15 (br, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.27 (m, 2H).
<4-3> 4-[6-(3-아미노-프로피오닐아미노)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
상기 <4-2>의 화합물 (350 ㎎, 0.5405 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-9>와 동일한 방법으로 표제화합물 250 ㎎ (수율: 75％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (br. 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.21 (br, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 2.76-2.72 (m, 4H), 1.95 (br, 1H), 1.77 (d, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44-1.17 (m, 2H).
<4-4> 4-[6-(3-아크릴오일아미노-프로피오닐아미노)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
상기 <4-3>의 화합물 (250 ㎎, 0.4048 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 176 ㎎ (수율: 65％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (t. 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.16-6.07 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.11 (br, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.26 (m, 2H).
<4-5> N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드
상기 <4-4>의 화합물 (176 ㎎, 0.2631 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-7>과 동일한 방법으로 표제화합물 129 ㎎ (수율: 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.80 (t. 1H), 7.41- 7.35 (m, 2H), 6.29-6.12 (m, 2H), 5.66 (d, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.86-2.78 (m 4H), 2.18 (br, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H).
<4-6> N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드
상기 <4-5>의 화합물 (50 ㎎, 0.0875 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-8>과 동일한 방법으로 표제화합물 10 ㎎ (수율: 19％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.22 (s. 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.65 (br, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.24 (br, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (br, 1H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 2H).
실시예 5 : N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-에틸}-아크릴아마이드의 합성
<5-1> (1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트알데하이드
프탈이미도아세트알데하이드 다이에틸아세탈 (10 g, 0.0379 mol)을 1 N 염산 수용액 100 ㎖에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄 200 ㎖로 추출하고 소금물 100 ㎖로 세척한 후 감압증류하여 표제화합물 7.16 g (수율: 99％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.66 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).
<5-2> 2-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-에틸}-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 <1-9>의 화합물 (100 ㎎, 0.2172 mmol)과 상기 <5-1>의 화합물 (82 ㎎, 0.4344 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-12>와 동일한 방법으로 표제화합물 40 ㎎ (수율: 29％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.82-7.69 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.35 (br, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.63 (d, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (br, 1H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.74 (m, 2H).
<5-3> N 6 -(2-아미노-에틸)-N 4 -(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민
상기 <5-2>의 화합물 (40 ㎎, 0.0631 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-13>과 동일한 방법으로 표제화합물 18 ㎎ (수율: 57％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.08 (br, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 1.87-1.82 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H).
<5-4> N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-에틸}-아크릴아마이드
상기 <5-3>의 화합물 (160 ㎎, 0.3178 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 50 ㎎ (수율: 28％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.40-7.21 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.36 (br, 1H), 6.24-6.07 (m ,1H), 5.67 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 7H), 1.69-1.52 (m, 2H).
실시예 6 : N-{3-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 합성
<6-1> (7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-아민
실시예 <1-4>의 화합물 (5 g, 0.0189 mol)과 2,3,4-트라이플루오로-페닐아민 (2.78 g, 0.0189 mol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-5>와 동일한 방법으로 표제화합물 5.8 g (수율: 92％)을 얻었다.
1H NMR (dMSO-d6) δ: 10.69 (s, 1H), 9.52 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41-7.26 (m, 2H).
<6-2> 4-[6-나이트로-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스터
상기 <6-1>의 화합물 (700 ㎎, 2.0696 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-6>과 동일한 방법으로 표제화합물 500 ㎎ (수율: 45％)을 얻었다.
1H NMR (dMSO-d6) δ: 9.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45-7.12 (m, 3H), 4.25 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.81-1.73 (m, 3H).
<6-3> [6-나이트로-7-(피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-아민
상기 <6-2>의 화합물 (500 ㎎, 0.9372 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-7>과 동일한 방법으로 표제화합물 285 ㎎ (수율: 70％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.3 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.03 (br, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H).
<6-4> [7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-6-나이트로-퀴나졸린-4-일]-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-아민
상기 <6-3>의 화합물 (285 ㎎, 0.6576 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-8>과 동일한 방법으로 표제화합물 270 ㎎ (수율: 91％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.13 (d, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (t, 2H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H).
<6-5> 7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-N 4 -(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민
상기 <6-4>의 화합물 (270 ㎎, 0.6034 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-9>와 동일한 방법으로 표제화합물 163 ㎎ (수율: 64％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 4.11 (d, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (t, 2H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.23-1.14 (m, 2H).
<6-6> 2-{3-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아이소인돌-1,3-다이온
상기 <6-5>의 화합물 (100 ㎎, 0.2395 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-12>와 동일한 방법으로 표제화합물 123 ㎎ (수율: 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.62 (br, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.14 (dd, 2H), 2.66-2.61 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.34 (t, 2H).
<6-7> N 6 -(3-아미노-프로필)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-N 4 -(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민
상기 <6-6>의 화합물 (120 ㎎, 0.1984 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-13>과 동일한 방법으로 표제화합물 61 ㎎ (수율: 64％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 2H).
<6-8> N-{3-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드
상기 <6-7>의 화합물 (50 ㎎, 0.1053 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 18 ㎎ (수율: 32％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 8.24 (br, NH), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.65 (t, NH), 5.57 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.23 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.59 (br, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H).
실시예 7 : N-{3-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드의 합성
실시예 <2-4>의 화합물 (160 ㎎, 0.29 mmol)과 아세틸클로라이드 (26 ㎎, 0.435mmol) 이용한 것을 제외하고는 실시예 <1-14>와 동일한 방법으로 표제화합물 18 ㎎ (수율: 10％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.27-6.07 (m, 2H), 5.65-5.61 (m, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.03 (d, 2H)3.87 (d, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.83 (m, 6H), 1.47-1.34 (m, 2H).
경구 및 주사용 제형의 제조
다음은 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, "화합물 X"로 지칭함)을 함유하는 대표적인 약학 투여 형태의 제제예를 설명한 것이다.
제제예 1 : 정제
Figure 112006081189018-pat00018
제제예 2 : 주사제
Figure 112006081189018-pat00019
상기 제제예 1 및 2의 제형들은 약학 분야에 잘 알려진 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 정제는 통상적인 방법으로 장피 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 코팅하여 제공될 수 있다.
암세포 성장 억제 시험
시험예 1 : 인간 제대정맥 내피세포 ( HUVEC )에 대한 성장 억제효과
HUVEC (human umbilical vein cell) (영사이언스 사)를 EBM-2 (Endothelial Basic Media, Cambrex 사)에 2％ 소 혈청 (Cambrex 사)과 HUVEC 세포 배양을 위한 보조첨가물 (EGF, VEGF, FGF 등, Cambrex 사)이 첨가된 배지에 현탁한 후 1％ 젤라틴이 코팅된 세포 배양 플라스크에 접종하고 37℃, 5％ 이산화탄소 및 100％ 습도 조건의 배양기에서 배양하였다.
10 ng/㎖의 혈관내피세포 성장인자 (VEGF)와 보조첨가물을 넣고 다른 성장인자를 제외시킨 5% 소 혈청 배지를 만들어 96-웰 (well) 플레이트의 각 웰에 100 ㎕씩 분주한 다음, 100 mM의 시험물질 (실시예 1 내지 7의 화합물)을 10 μM 희석하여 첫 번째 웰에 넣고 3배씩 희석하였다. 이때, 시험물질을 용해시키는 용매로 DMSO (Dimethylsulfoxide)를 사용하였고, 용매의 최종 농도는 1％ 이하가 되도록 하였으며, 대조군으로는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3를 선택적으로 억제하는 PTK787 (노바티스사; 대조군 1), 및 VEGFR2 및 EGFR1을 선택적으로 억제하는 ZD6474 (아스트라제네카사; 대조군 2)를 10 μM의 농도로 사용하였다.
배양 플라스크에서 배양된 HUVEC 세포를 트립신-EDTA (Trypsin-EDTA) (Ethylene Diamine Tetra Acetic acid) 용액 (Gibco 사)을 이용하여 분리한 뒤 EBM-2 (5％ 소 혈청 함유)에 골고루 혼합하여 0.5×105 내지 1.0×105 세포/㎖이 되도록 세포 농도를 유지시켰다. 상기 세포 희석액을 시험물질이 첨가되어 있는 96-웰 플레이트의 각 웰에 100 ㎕씩 분주한 후 상기 플레이트를 배양기에서 96시간 동안 배양하였다.
배양이 종료된 후 각 웰에 20 ㎕의 MTS (Methane Thio Sulfonate, Promega 사) 용액을 첨가하고 배양기에서 4시간 동안 배양하여 변색을 유도하였다. 4시간 후 변색이 되면 웰 바닥에 형성된 펠렛 (pellet)을 잘 흔들어서 녹인 후 490 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정하여, 시험물질이 첨가되지 않은 세포 대조군 (cell blank)의 50％만이 성장한 구간을 계산하여 IC50 값을 얻었다. IC50 산출과 결과분석은 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel) 프로그램을 이용하여 수행하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시험예 2 : 다양한 암세포주를 대상으로 한 세포성장 억제효과
암세포 성장 억제효과를 조사하기 위해 피부암 세포주인 A431 (ATCC CRL-1555), 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC HTB-30) 및 결장직장암 세포주인 SW-620 (ATCC CCL-227)을 사용하였으며, 배양용 배지로는 4.5 g/ℓ 글루코스 (glucose) 및 1.5 g/ℓ 수소화 탄산나트륨을 포함하고 10％ FBS (Fetal Bovine Serum, JBI 사)가 첨가된 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, JBI 사)을 사용하였다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있는 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 원심분리하여 얻은 세포 펠렛을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣고 37℃, 5％ 이산화탄소 조건으로 배양하였다. 2 내지 3일 후 세포가 안정적으로 배양되면 플라스크의 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, JBI 사)로 세척한 후, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 플라스크에서 떼어내고, A431 및 SW-620은 1.0×106 세포/㎖이 되도록, SK-Br3은 2.0×106 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하여 준비하였다. 96-웰 플레이트의 각 웰에 준비된 세포를 100 ㎕씩 분주하고 37℃, 5％ 이산화탄소 조건으로 1일간 배양하였다.
시험물질 (실시예 1 내지 7의 화합물)을 세포 배양급의 99.5％ DMSO에 25 mM이 되도록 용해시켰다. 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1％ 염산용액을 소량 첨가하여 용해시켰으며, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 물수조에서 중탕으로 30분 정도 보관하였다. 시험물질의 용액을 배양 배지로 희석하여 최종 10 μM의 농도로 만든 후 10배씩 희석하여 10-4까지 희석한 용액을 준비하였다. 이때, 최종 DMSO의 농도는 1％ 이하가 되도록 하였으며, 이때 대조군으로는 상기 시험예 1과 동일한 화합물들을 0.0001 내지 10 μM의 농도로 사용하였다.
배양된 세포가 들어 있는 96-웰 플레이트의 배양액을 제거한 후 미리 희석된 시험물질 용액을 100 ㎕씩 첨가하였다. 시험물질이 첨가된 96-웰 플레이트를 37℃, 5％ 이산화탄소 조건으로 72시간 배양하였다. 96-웰 플레이트 내의 배지를 제거한 후 10％ 삼염화아세트산 50 ㎕를 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 10％ 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조한 뒤 SRB (SulfoRhodamine-B, Sigma 사) 염료를 100 ㎕씩 첨가하고 10분간 반응시켰다. SRB 염료는 1％ 아세트산에 용해시켜 0.4％의 농도로 만들었다. 염료를 제거하고 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰다. 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1％ 아세트산을 이용하였다.
10 mM 트리스마 베이스 (trisma base, Sigma 사) 150 ㎕를 각 웰에 분주하여 충분하게 섞어 준 뒤 플레이트 판독기 (microplate reader, Molecular device 사)를 이용하여 570 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포 성장정도로 분석되는 IC50 값은 시험물질 비처리-웰에서 배양된 세포의 최종 농도값에서 최초 세포 농도값을 뺀 값을 100％로 하였을 때, 이 세포성장을 50％ 억제한 값으로 산출하였다. IC50 산출과 결과분석은 마이크로소프트 엑셀 프로그램을 이용하여 수행하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시험예 3 : VEGFR2 (KDR) 효소 분석
VEGFR2 (KDR, Proquinase)를 대상으로 티로신 키나제 분석 키트 그린 (Tyrosine kinase assay kit green, Panvera 사)을 이용하여 VEGFR2 효소 분석 (자가-인산화 분석; auto-phosphorylation assay)을 수행하였다. 전체적인 실험은 VEGFR PTK 억제제 세포활성 시험 (inhibitor cellular activity test) S.O.P에 의거하여 실시하였다.
전형적인 키나제 억제반응은 단백질 티로신 키나제, 적당한 완충용액 시스템, 펩타이드 기질 및 ATP를 필요로 하는데, 본 VEGFR 티로신 키나제 분석에는 20 mM HEPES (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 2 mM MnCl2를 포함하는 완충용액 시스템, 50 μM Na3VO4, 200 ng/10 ㎕ VEGFR (Proquinase), 5 μM ATP 및 기질로 10 ng/㎖ 폴리 (Glu, Tyr) (4:1, Sigma 사)을 사용하였다.
먼저, 96-웰 플레이트의 각 웰에 10 ㎕의 VEGFR을 첨가한 후, 시험예 2와 동일하게 희석된 시험물질 (실시예 1 내지 7의 화합물) 10 ㎕씩을 각 웰에 첨가하고 10분간 상온에서 배양하였으며, 이때 대조군으로는 상기 시험예 1과 동일한 화합물들을 0.0001 내지 10 μM의 농도로 사용하였다. 10분 경과 후 기질로 사용되는 폴리 (Glu, Tyr) 10 ㎕씩을 각 웰에 첨가한 후 10 ㎕ ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시한 다음, 상기 웰 플레이트를 상온에서 1시간 동안 배양한 후 100 mM EDTA를 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 종결시켰다.
각 웰에 EDTA를 첨가하고 5분간 혼합한 후, 10 ㎕의 10×항-인산화티로신 항체 (Anti-Phosphotyrosine Ab, Panvera 사), 10 ㎕의 10×PTK 녹색 탐침 (PTK Green tracer, Panvera 사), 30 ㎕의 FP 희석 완충용액 (Panvera 사)을 첨가한 다음, 30분간 상온의 암실에서 배양하였다. 배양 후 여기 필터 (Excitation filter)의 파장은 488 ㎚로, 방출 필터의 파장은 535 ㎚로 조절된 VICTOR Ⅲ 형광측정기 (fluorescence meter, Victor 사)를 이용하여 각 웰의 형광 편광 (fluorescence polarization) 값을 측정하였고, 이로부터 측정된 결과를 이용하여 IC50 값을 산출하였다. 이때, 약물 비처리-웰에서 측정된 mP (milliPolarization) 값을 최대값으로 하고, 세포성장이 100％ 저해된 값을 최소값 (0％)으로 하여, 세포성장이 50％ 저해된 농도를 산출하여 IC50 값으로 정하였다. IC50 산출과 결과분석은 마이크로소프트 엑셀 프로그램을 이용하여 수행하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시험예 4 : EGFR1 (HER-1) 효소 분석
EGFR1 (HER-1)을 대상으로 티로신 키나제 분석 키트 그린을 이용하여 EGFR 효소 분석을 수행하였다. 전체적인 실험방법은 EGFR PTK 억제제 세포활성 시험 S.O.P에 의거하여 실시하였고, 키나제 억제반응은 VEGFR 대신에 50 ng/10 ㎕ EGFR (Proquinase)을 사용하고 100 μM ATP를 사용한 것을 제외하고는 상기 시험예 3과 동일하게 수행되었으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006081189018-pat00020
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 EGFR1 (HER-1) 및 EGFR2 (HER-2)가 과발현되지 않는 SW-620 세포주의 성장에는 아무런 영향을 미치지 않는 반면, EGFR1이 과발현된 A431 세포주 및 EGFR2 (HER-2)가 과발현된 SK-Br3 세포주의 성장은 낮은 약물농도에서도 효과적으로 억제하였다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 신생혈관을 유발하는데 중요한 인자인 VEGFR2 (KDR)에 대해서도 우수한 억제효과를 나타내었다. 상기 결과로부터, 본 발명의 화학식 1의 화합물이 티로신 키나제의 활성을 효과적으로 억제함으로써 암을 포함한 각종 질환들을 치료하는데 사용될 수 있음을 알 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 신규 퀴나졸린 유도체는 티로신 키나제의 활성을 효과적으로 억제함으로써 암을 포함한 각종 질환들을 선택적이고 효과적으로 치 료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112007091904116-pat00021
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    X는 C2-C6알케닐아마이드-N-C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐아마이드-N-C1-C6알킬카보닐이고;
    Z는 (N-C1-C6알킬-피페리딘-4-일)-C1-C6알콕시, (N-C1-C6알킬카보닐-피페리딘-4-일)-C1-C6알콕시 또는 (N-C2-C6알케닐카보닐-피페리딘-4-일)-C1-C6알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R6가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    X가 아크릴아마이드-N-에틸, 아크릴아마이드-N-프로필 또는 아크릴아마이드-N-에틸카보닐이고;
    Z가 (N-메틸-피페리딘-4-일)-메톡시, (N-에틸카보닐-피페리딘-4-일)-메톡시, (N-아세틸-피페리딘-4-일)-메톡시 또는 (N-에텐카보닐-피페리딘-4-일)-메톡시
    인 것을 특징으로 하는, 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
    N-{3-[7-(1-아크릴오일-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
    N-{3-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드;
    N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-에틸}-아크릴아마이드;
    N-{2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일아미노]-에틸}-아크릴아마이드;
    N-{3-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드; 및
    N-{3-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-프로필}-아크릴아마이드.
  4. 1) 하기 화학식 7의 화합물의 염소 원자를 하기 화학식 8의 화합물의 아민으로 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 6의 화합물을 Z기를 함유하는 알코올 화합물 (ZH)과 치환반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 5의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 축합시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112007091904116-pat00022
    <화학식 2>
    Figure 112007091904116-pat00023
    <화학식 3>
    Figure 112007091904116-pat00024
    <화학식 5>
    Figure 112007091904116-pat00025
    <화학식 6>
    Figure 112007091904116-pat00026
    <화학식 7>
    Figure 112007091904116-pat00027
    <화학식 8>
    Figure 112007091904116-pat00028
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R7은 비치환되거나 치환체 R13을 갖는 C1-C6알킬이고, 여기에서 R13은 C1-C6알킬카보아민, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민 또는 다이C1-C6알킬카보아민이고;
    G는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알카노일옥시이다.
  5. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 첨가반응 및 환원반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1b>
    Figure 112007091904116-pat00029
    <화학식 2>
    Figure 112007091904116-pat00030
    <화학식 4>
    Figure 112007091904116-pat00031
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R8은 비치환되거나 치환체 R14을 갖는 C1-C6알킬이고, 여기에서 R14은 C1-C6알킬카보아민, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C1-C6알킬카보아민, C2-C6알케닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알케닐카보아민, C2-C6알키닐카보아민, C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민, 다이C1-C6알킬아미노C2-C6알키닐카보아민 또는 다이C1-C6알킬카보아민이다.
  6. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 당뇨, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급만성 신장병, 동맥 재발협착증, 자가면역증, 급성 감염 및 정맥혈관의 분열에 의한 안 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 티로신 키나제의 과도한 활성으로 인한 질환을 억제하거나 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 염이 염산, 황산, 인산, 질산, 말론산, 석신산, 사이트산, 글루타르산, 아세트산, 말로산, 폼산, 퓨마르산, 타르타르산, 말레산, 벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    티로신 키나제가 신생혈관 성장인자 수용체 (VEGFR) 또는 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR)임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    세포신호전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장인자 억제제, 세포주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, P-당단백질 억제제, 생물반응 개질제, 항-호르몬제 및 항-안드로젠으로 구성된 군으로부터 선택된 약제와 병용투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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