KR100787254B1 - 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항종양활성을 갖고, 또한 세포형태변화가 생기지 않는 화합물의 제공을 그의 목적으로 한다. 식(I)의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염 및 용매화물 및 이 화합물을 함유하는 의약조성물이 개시되어 있다.
Figure 112001017884890-pct00207
(X 및 Z는 CH 또는 N을 나타내고, R1-3은 H, 치환알콕시, 비치환 알콕시 등을 나타내고, R4는 H를 나타내고, R5-8은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로 또는 아미노를 나타내지만, R5-8가 모두 H를 나타내는 것은 아니고, R9 및 R10 은 H, 알킬, 알킬카보닐을 나타내고, R11은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬을 나타낸다.)

Description

퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체{Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives}
본 발명은 항종양효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 종양, 당뇨병성 망막증, 만성관절 류머티스, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 카포시육종 등의 질환의 치료에 유효한 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
WO 97/17329호 공보에는, 항종양 효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있다. 그러나, WO 97/17329호 공보에는, 본 발명에 의한 화합물은 물론, 세포형태 변화에 대한 영향은 개시되어 있지 않다.
본 발명자들은, 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체의 일군이, 항종양 효과를 가질뿐만 아니라, 세포형태에 대한 영향이 작은 것을 발견했다. 세포형태의 거대화작용은 조직장해 유발작용으로도 여겨진다.
본 발명은, 항종양 활성을 갖고, 또한 세포형태에 대한 영향이 작은 화합물의 제공을 그의 목적으로 한다.
본 발명에 의한 화합물은, 하기 식(I)의 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되 는 염 또는 용매화물이다.
Figure 112001017884890-pct00001
(상기 식 중,
X 및 Z는, 각각, CH 또는 N을 나타내고,
R1, R2 및 R3은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 니트로기, 또는 아미노기를 나타내고, 이 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 할로겐원자, 수산기, C1-4 알콕시기, C1-4 알콕시카보닐기, 아미노기 (이 아미노기의 1 또는 2의 수소원자는, 각각, C1-4 알킬기 (이 C1-4 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다(substituted or unsubstituted))에 의해 치환 또는 비치환된다), 기 R12R13N-C (=O)-O- (R12 및 R13은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자 또는 C1-4 알킬기 (이 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)를 나타낸다), 또는 기 R14-(S)m-(R14는, C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 3-7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타낸다)에 의해 치환 또는 비치환되고,
R4는 수소원자를 나타내고,
R5,R6,R7 및 R8은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기, 니트로기, 또는 아미노기를 나타내고, 단, R 5, R6, R7 및 R8 모두가 수소원자를 나타내는 것은 아니고,
R9 및 R10은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자, C1-6 알킬기, 또는 C1-4 알킬카보닐기를 나타내고, C1-6 알킬기 또는 C1-4 알킬카보닐기의 알킬부분은, 할로겐원자, C1-4 알콕시기, 아미노기 (아미노기는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된다), 또는 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환 또는 비치환되고,
R11은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-6 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다), 또는 R15-(CH2)n- (n은, 0~4의 정수를 나타내고, R15는 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 및 복소환식기는 할로겐원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환되고, 또, 다른 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환 또는 복소환과 축합한 2환성이어도 좋다)를 나타낸다).
본 발명에 의한 화합물은, 종양, 당뇨병성 망막증, 만성 관절류머티스, 건선 아테롬성 동맥경화증, 카포시육종, 고형암 등의 치료에 유용하다.
화합물
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 「C1-6 알킬」 및 「C1-6 알콕시」라고 하는 용어는, 기가 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6, 바람직하기는 1~4의 알킬기 및 알콕시기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서 「C2-6 알케닐」 및 「C2-6 알키닐」이라고 하는 용어는, 기가 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 2~6, 바람직하기는 2~4의 알케닐기 및 알키닐기를 의미한다.
C1-6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수가 있다.
C1-6의 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 들 수가 있다.
C2-6의 알케닐의 예로서는, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기를 들 수가 있다.
C2-6의 알키닐의 예로서는, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기를 들 수가 있다.
할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬요오드 또는 요오드원자를 의미한다.
포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환 또는 복소환은, 바람직하기는 5~7원, 더욱 바람직하기는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화의 탄소환 또는 복소환인 것일 수 있다.
포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기의 예로서는, 페닐기, 시클로헵틸기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기를 들 수가 있다.
포화 또는 불포화의 3~7원 복소환은, 산소원자, 질소원자, 및 황원자로부터 선택되는 이종원자를 1개 이상 함유한다. 여기서, 이종원자라 함은, 산소원자, 질소원자, 및 황원자를 의미한다. 포화 또는 불포화의 3~7원 복소환식기의 예로서는, 피리딜기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피롤리디닐기, 피라졸릴기를 들 수가 있다.
R15 및 R32가 나타내는 것인 포화 또는 불포화의 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 복소환과 축합해서 2개의 고리를 형성해도 좋고, 이와 같은 축합환식기로서는 나프틸기, 인다닐기, 퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기를 들 수가 있다.
R1은, 바람직하기는, 수소원자를 나타낸다.
R2 및 R3은, 바람직하기는, 치환 또는 비치환된 C1-6 알콕시기를 나타낸다.
R1,R2 및 R3가 나타내는 것일 수 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 기 R14-(S)m-에 의해 치환 또는 비치환된다.
R14가 나타내는 것일 수 있는 탄소환식기 및 복소환식기는, 바람직하기는, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타낸다. 탄소환식기는, 더욱 바람직하기는, 페닐기를 나타낸다. 복소환식기는, 더욱 바람직하기는, 1~4개의 질소원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5원 복소환식기, 또는 질소원자 및 산소원자로부터 선택되는 1~2개의 이종원자를 갖는 포화 또는 불포화의 6원 복소환식기 (바람직하기는, 피리딜)를 나타낸다. 6원 복소환식기를 구성하는 이종원자는, 더욱 구체적으로는, 1개의 질소원자 및 1개의 산소원자이거나, 또는 1 또는 2개의 질소원자인 것일 수 있다.
m가 0일때, -(S)m- 은 결합을 나타낸다.
R1, R2 및, R3가 나타내는 것일 수 있는 치환된 C1-6 알콕시기는, 바람직하기는, 기 R31-(CH2)p-O- (R31은, 할로겐원자, 수산기, C1-4 알콕시기, C1-4 알콕시카보닐기, 아미노기 (이 아미노기의 1 또는 2의 수소원자는, 각각, C1-4 알킬기 (이 C1-4 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)에 의해 치환 또는 비치환된다), 기 R12R13N-C(=O)-O- (R12 및 R13은 식(I)에서 정의된 내용과 같은 의미이다), 또는 기 R14-(S)m- (R14는 식(I)에서 정의된 내용과 같은 의미이다)를 나타내고, p는 1~6, 바람직하기는 1~4, 더욱 바람직하기는 1 또는 2, 특히 바람직하기는 1의 정수를 나타낸다)를 나타낸다.
식(I)의 화합물의 바람직한 군으로서는,
R1이 수소원자를 나타내고, R2 및 R3가 비치환 C1-4 알콕시기 (바람직하기는 메톡시기)를 나타내는 화합물,
R1이 수소원자를 나타내고, R2가 치환된 C1-4 알콕시기 (바람직하기는 기 R31-(CH2)p-O-)를 나타내고, R3가 비치환 C1-4 알콕시기 (바람직하기는 메톡시기)를 나타내는 화합물,
R1이 수소원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-4 알콕시기 (바람직하기는 메톡시기)를 나타내고, R3가 치환된 C1-4 알콕시기 (바람직하기는 기 R31-(CH 2)p-O-)를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
식(I)의 화합물의 바람직한 군으로서는,
R5,R6,R7 및 R8 중 적어도 1개가 할로겐원자 (바람직하기는, 염소원자 또는 불 소원자)를 나타내는 화합물,
R5,R6,R7 및 R8 중 적어도 1개가 C1-4 알킬기를 나타내는 화합물,
R5,R6,R7 및 R8 중 2개가 메틸기를 나타내고, 나머지 2개가 수소원자를 나타내는 화합물,
R5,R6,R7 및 R8 중 적어도 1개가 니트로기, 아미노기, C1-4 알콕시기, 또는 C1-4 알킬티오기를 나타내는 화합물,
R5,R7 및 R8 이 수소원자를 나타내고, R6가 할로겐원자 (더욱 바람직하기는 염소원자 또는 불소원자)를 나타내는 화합물,
R5 및 R6가 C1-4 알킬기 (더욱 바람직하기는 메틸기)를 나타내고, R7 및 R8이 수소원자를 나타내는 화합물,
R5 및 R8이 수소원자를 나타내고, R6 및 R7이 C1-4 알킬기 (더욱 바람직하기는 메틸기)를 나타내는 화합물,
R5,R7 및 R8이 수소원자를 나타내고, R6이 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
R9 및 R10에 있어서, 치환기로서의 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또 는 복소환식기는, 바람직하기는, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타낸다.
R9 및 R10은, 바람직하기는, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 벤질기, 또는 페네틸기를 나타낸다.
식(I)의 화합물의 바람직한 군으로서는,
R1,R9 및 R10이 수소원자를 나타내는 화합물, 및
R1이 수소원자를 나타내고, R9 및 R10 중 어느 것 또는 양쪽이 수소원자 이외의 기를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
R11이 나타낼수 있는 기 R15-(CH2)n에 있어서, n은 바람직하기는 0~2의 정수, 더욱 바람직하기는 0 또는 1을 나타낸다. R15의 바람직한 예로서는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 (더욱 바람직하기는 페닐기) 및 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 6원 복소환식기 (더욱 바람직하기는 피리딜기)를 들 수가 있다. 6원 복소환식기를 구성하는 이종원자는, 더욱 구체적으로는, 1개의 질소원자로부터 되거나, 또는 1개의 질소원자와 1개의 산소원자로부터 되는 것일 수 있다.
식(I)의 화합물의 바람직한 군으로서는, X가 N 또는 CH를 나타내고, Z가 CH를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
식(I)의 화합물의 바람직한 군으로서는, 또한, 식(Ia)의 화합물을 들 수가 있다.
Figure 112001017884890-pct00002
(상기 식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22는 동일 또는 상이해도 좋고, 비치환 C1-6 알콕시기 또는 기 R31-(CH2)p-O- (R31은 할로겐원자, 수산기, C1-4 알콕시기, C1-4 알콕시카보닐기, 아미노기 (이 아미노기의 1 또는 2의 수소원자는, 각각, C1-4 알킬기 (이 C1-4 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)에 의해 치환 또는 비치환된다), 기 R12R13N-C(=O)-O- (R12 및 R13은 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자 또는 C1-4 알킬기 (이 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)를 나타낸다), 또는 기 R14-(S)m- (R14는, C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타낸다)를 나타내고, p는 1~6의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
R23, R24, R25 및 R26은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기, 니트로기, 또는 아미노기를 나타내고, 단, R23, R24, R25 및 R26 모두가 수소원자를 나타내는 것은 아니고,
R27 및 R28은, 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자, C1-6 알킬기, 또는 C1-4 알킬카보닐기를 나타내고, C1-6 알킬기 또는 C1-4 알킬카보닐기의 알킬부분은, 할로겐원자, C1-4 알콕시기, 아미노기(아미노기는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된다), 또는 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환 또는 비치환되고,
R29는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 R32-(CH2)q- (q는 0~4의 정수를 나타내고, R32는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 및 복소환식기는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환되고, 또, 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환 또는 복소환과 축합한 2환성이어도 좋다)를 나타낸다),
R31 및 R22는, 어느 것도 비치환 C1-6 알콕시기 (바람직하기는 메톡시기)를 나타낼 수 있다.
R21 및 R22는 어느 한 쪽이 비치환 C1-6 알콕시기 (바람직하기는 메톡시기)를 나타내고, 다른 한 쪽이 R31-(CH2)p-O-를 나타낼 수 있다.
기 R31-(CH2)p-O-에 있어서, p는 바람직하기는 1~4, 더욱 바람직하기는 1 또는 2, 특히 바람직하기는 1을 나타낸다.
식(Ia)의 화합물의 바람직한 군으로서는,
R23,R24,R25 및 R26 중 적어도 1개가 할로겐원자 (바람직하기는 염소원자 또는 불소원자)를 나타내는 화합물,
R23, R24, R25 및 R26 중 적어도 1개가 C1-4알킬기를 나타내는 화합물,
R23, R24, R25 및 R26 중 2개가 메틸기를 나타내고, 나머지 2개가 수소원자를 나타내는 화합물,
R23, R24, R25 및 R26 중 적어도 1개가 니트로기, 아미노기, C1-4 알콕시기, 또는 C1-4 알킬티오기를 나타내는 화합물,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고, R24가 할로겐원자 (더욱 바람직하기는 염소원자 또는 불소원자)를 나타내는 화합물,
R23 및 R24가 C1-4 알킬기 (더욱 바람직하기는 메틸기)를 나타내고, R25 및 R26이 수소원자를 나타내는 화합물,
R23 및 R26이 수소원자를 나타내고, R24 및 R25가 C1-4 알킬기 (더욱 바람직하기는 메틸기)를 나타내는 화합물,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고, R24가 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
식(Ia)의 화합물의 바람직한 군으로서는, R27 및 R28이 수소원자를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
식(Ia)의 화합물의 바람직한 군으로서는, 또한, R27 및 R28의 어느 것 또는 양쪽이 수소원자 이외의 기를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
R29가 나타낼 수 있는 R32-(CH2)q에 있어서, q는 바람직하기는 0~2의 정수, 더욱 바람직하기는 0 또는 1을 나타낸다. R32의 바람직한 예로서는, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 6원 복소환식기 (더욱 바람직하기는, 피리딜기)를 들 수가 있다. 6원 복소환식기를 구성하는 이종원자는, 더욱 구체적으로는, 1개의 질소원자로부터 되든가, 또는 1개의 질소원자와 1개의 산소원자로부터 될 수가 있다. R32가 나타내는 것인 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는, 바람직하기는, 다른 포화 또는 불포화의 6원 탄소환 또는 복소환과 축합한 2환성이어도 좋다.
식(Ia)의 화합물의 바람직한 군으로서는,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22가 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고,
R27 및 R28이 수소원자를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22가 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고,
R27 및 R28 중 어느 것 또는 양쪽이 수소원자 이외의 기를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알케닐기 또는 C1-4 알키닐기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22가 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고,
R27이 수소원자를 나타내고,
R28이 수소원자 이외의 기를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22의 어느 한 쪽이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, 다른 쪽이 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고, 바람직하기는, R21이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고,
R22가 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고,
R27 및 R28이 수소원자를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22의 어느 한 쪽이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, 다른 한 쪽이 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고, 바람직하기는, R21이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, R22가 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고,
R27 및 R28의 어느 것 또는 양쪽이 수소원자 이외의 기를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22의 어느 한 쪽이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고,
다른 한 쪽이 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고, 바람직하기는, R21이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, R22가 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고,
R23, R25 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 니트로기를 나타내고,
R27이 수소원자를 나타내고,
R28이 수소원자 이외의 기를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고,
R21 및 R22의 어느 한 쪽이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, 다른 한 쪽이 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고, 바람직하기는, R21이 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고, R22가 기 R31-(CH2)p-O-를 나타내고,
R23 및 R26이 수소원자를 나타내고,
R24 및 R25가 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 니트로기를 나타내고,
R27 및 R28이 수소원자를 나타내고,
R29가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는, 각각, 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 -(CH2)q-R32 (q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R32는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기, 피리딜기, 또는 나프틸기를 나타낸다)를 나타내는 화합물을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물의 바람직한 예로서는, 실시예 1~186에 기재된 화합물 을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물의 바람직한 예로서는, 또, 하기의 화합물을 들 수가 있다.
N-{2-클로로-4-[(6,7-디메틸-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-이소부틸우레아,
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아,
N-(4-{[6-(벤질옥시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아,
N-(2-클로로-4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-에틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-에틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-에틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-에틸우레아,
N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-에틸우레아,
N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-에틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-에틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-부틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-부틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-부틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-부틸우레아,
N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-부틸우레아,
N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-부틸우레아,
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-부틸우레아, 및
N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아.
본 발명에 의한 화합물의 특히 바람직한 예로서는, 하기의 화합물을 들 수가 있다.
13.N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아,
51.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
62.N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아,
76.N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-에틸우레아,
117.N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-메틸우레아,
119.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥 시}페닐)-N'-프로필우레아,
135.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
142.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
143.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
144.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
145.N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
146.N-[2-클로로-4-({7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
148.N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
149.N-(2-클로로-4-{[7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
151.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아,
152.N-[2-클로로-4-(6-메톡시-7-{[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴놀릴} 옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
153.N-[2-클로로-4-(6-메톡시-7-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
157.N-{2-클로로-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아,
159.N-{2-클로로-4-[(6-메톡시-7-{[5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸]옥시}-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아,
160.N-[2-클로로-4-({7-[4-(1H-1-이미다졸릴)부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아,
162.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
163.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
164.N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
165.N-{2-클로로-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
168.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
169.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'- (2,4-디플루오로페닐)우레아,
170.N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
184.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-메틸우레아,
185.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-에틸우레아, 및
186. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
본 발명에 의한 화합물의 더욱 바람직한 예로서는, 하기의 화합물을 들 수가 있다.
62.N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아,
142.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아, 및
169.N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아.
본 발명에 의한 화합물은 그의 약학상 허용되는 염으로 할 수가 있다. 바람직한 예로서는, 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알카리금속 또는 알카리토류금속의 염, 불화수소산염, 염산염, 취화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐 화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, P-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산염, 호박산염, 구연산염, 주석산염, 수산염, 말레인산염, 초산, 말산, 락트산, 아스콜빈산과 같은 유기산염, 및 글리신염, 페닐알라닌염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물은, 또한, 용매화물 (예를들면, 수화물)로 할 수가 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 스킴(scheme)1 및 스킴 2에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112001017884890-pct00003
본 발명에 의한 화합물의 합성에 필요한 출발물질은 시판되고 있거나, 또는 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들면, 4-클로로퀴놀린 유도체는, Org. Synth. Col. Vol. 3,272(1955), Acta Chim. Hung., 112,241(1983) 또는 WO 98/47873에 기재된 바와 같은 관용수단에 의해서 합성할 수 있다. 또한, 4-클로로퀴나졸린 유도체는, J. Am. Chem. Soc., 68,1299(1946), J. Am. Chem. Soc., 68,1305(1946)에 기재된 바와 같은 관용수단에 의해서 합성할 수 있다.
또는, 4-클로로퀴나졸린 유도체는, 우선, (1) 안식향산에스테르를 포름아미드와 반응시켜서 퀴나졸론 유도체를 얻고(제조예 34 참조), 이어서 (2) 톨루엔 또는 술폴란을 용매로서 사용해서 옥시염화인의 존재하에 4-퀴나졸론 유도체를 가열하는(제조예 35 및 36 참조) 것에 의해 제조할 수 있다. 퀴나졸론 유도체는 안식향산에스테르, 나트륨메톡시드, 포름아미드, 및 DMF나 메탄올과 같은 용매의 존재하에서 합성하는 것이 일반적이다. (1)에 있어서는 안식향산에스테르와 포름알데히드만의 존재하에서 반응이 진행하기 때문에, 사용원료가 적은 점에서 유리하다. 4-퀴나졸론 유도체의 할로겐화반응은 퀴나졸론 유도체와 옥시염화인과를 가열하는 것에 의해 실시하는 것이 일반적이다. 이 경우, 퀴나졸린 유도체의 반응성이 좋기 때문에 용매의 영향으로 퀴나졸린 유도체가 원료로 되돌아가버려서 반응이 완결하지 않는 것이 많았다. (2)에 있어서는 톨루엔 또는 술폴란의 존재하에서 반응이 완결하기 때문에, 수득량 증가의 점에서 유리하다.
다음에 적당한 용매 중 또는 무용매 중에 있어서, 니트로페놀에 대해서 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 작용시켜, 4-(니트로페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 합성한 후, 적당한 용매 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드) 중에, 촉매 (예를 들면 수산화팔라듐-탄소, 팔라듐-탄소)의 존재하에, 수소분위기하에 있어서 교반하면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체가 얻어진다. 또는, 아미노페놀에 대해 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 작용시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체가 얻어진다.
또는, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체는, 아미노페놀을 수산화나트륨수용액에 용해하고, 유기용매에 용해한 4-클로로퀴나졸린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체와 상간이동 촉매 존재하에, 또는 촉매없이 2층계 반응시켜서 제조할 수 있다(제조예 37 및 38 참조). 이 반응에서는 미반응의 페놀 등 및 4-클로로퀴나졸린의 분해물은 수성층에 남고, 생성한 목적물은 유기층에 있고, 얻어진 유기층은 목적물밖에 존재하지 않기 때문에 후처리가 간편한 점에서 유리하다. 또, 부생성물인 N-알킬아미노페녹시-퀴나졸린을 억제하는 것이 가능한 점에서도 유리하다.
Figure 112001017884890-pct00004

얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 염기의 존재하에, 산클로라이드 또는 산무수물과 반응시키고, 이어서, 수소화리튬알루미늄 등에 의해 환원시켜서 R9에 치환기를 도입할 수 있다(공정 1A).
또는, 얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 이민형성 후에 시아노수소화붕소나트륨 등에 의해 환원시켜서 R9에 치환기를 도입할 수도 있다(공정 1B).
R9에 치환기가 도입된 유도체를, 공지의 방법에 따라서 이소시아네이트유도체 (O=C=N-R11)와 작용시키고(공정 2), 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에 적당한 알킬화제(R10Hal)를 작용시켜서(공정 3) 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
R9 및 R10은, 또, R9 및/또는 R10이 수소원자인 우레아유도체에 염기(예를 들면, 수소화나트륨)존재 하에, 적당한 알킬화제(R9Hal, R10Hal)를 작용시켜서도 도입할 수 있다(공정 5 및 7).
R9 및/또는 R10이 수소원자인 우레아 유도체는, 스킴1에 있어서 얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에, 공지의 방법에 따라서 이소시아네이트 유도체를 작용시키거나, 또는 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 트리포스겐 첨가 후에 적당한 알킬아민(R11NH2, R10R11NH)를 반응시켜서 제조할 수 있다(공정 4 및 6).
퀴놀린고리의 7위치에 특정의 치환기를 갖는 유도체는, 예를 들면, 스킴 3에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112001017884890-pct00005
시판의 4'-히드록시아세토페논 유도체에 대해 적당한 치환기(예를 들면, 벤질기)를 작용시켜 수산기를 보호한 후, 니트로화제(예를 들면 질산-초산)을 작용시켜서 니트로기를 도입할 수 있다.
다음에, 니트로기를 환원하여 아미노기로 한 후, 염기의 존재하에, 개미산 에스테르를 작용시켜서 퀴놀론 고리를 형성시키고, 이어서 염소화제(예를 들면 옥시염화인)를 작용시켜서 4-클로로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다.
아미노페놀에 대해 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에, 얻어진 4-클로로퀴놀린 유도체를 작용시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체를 얻을 수가 있다.
얻어진 유도체에 공지의 방법에 따라서 이소시아네이트(O=C=N-R29)를 작용시키거나, 또는 트리포스겐 처리 후에 방향족아민 또는 알킬아민(R29NH2)을 작용시켜서 우레아 부분을 합성할 수 있다.
이어서, 퀴놀린 고리의 7위치의 수산기의 보호기(PG)를 제거하고, 염기의 존재하에 할로겐화알킬(R22'Hal, R22'는 R22가 알콕시기일 때의 알킬부분을 나타낸다)을 작용시키거나, 또는 알콜유도체(R22'OH)를 공지의 방법(예를 들면, 광연반응)에 의해 작용시켜서 퀴놀린고리의 7위치에 알콕시기를 갖는 본원의 화합물을 제조할 수가 있다.
치환반응에 사용하는 할로겐화알킬은 시판되고 있거나, 또는 J.Am.Chem. Soc.,1945,67,736 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
치환반응에 사용하는 알콜유도체는 시판되고 있거나, 또는 J.Antibiot. (1993), 46(1),177, Am.Pharm.Fr.1977,35,503 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
퀴놀린고리의 6위치에 특정의 치환기를 갖는 유도체는, 출발물질로서 3'-히드록시아세토페논유도체를 사용하여 스킴3에 따라서 제조할 수 있다.
퀴나졸린고리의 7위치에 특정의 치환기를 갖는 유도체는, 스킴4에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112001017884890-pct00006
2-아미노-안식향산에스테르 유도체는, J.Med.Chem.1977,20,146 등에 기재된 방법에 따라서 합성한 2-니트로-안식향산 유도체를 염기(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재 하에, 예를 들면 디메틸황산에 의해 에스테르화한 후, 니트로기를 예를 들면 철/초산에 의해 환원시켜서 제조할 수 있다.
다음에, 얻어진 화합물을 염기의 존재하에 포름아미드와 작용시켜서 4-퀴나졸론 고리를 형성하고, 이어서 염소화제(예를 들면 옥시염화인)를 작용시켜서 4-클로로퀴나졸린 유도체를 제조할 수 있다.
아미노페놀 유도체에 대해 염기(예를 들면, 수소화나트륨)존재 하에, 얻어진 4-클로로퀴나졸린 유도체를 작용시키면 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체를 얻을 수 있다.
공지의 방법에 따라서 얻어진 유도체에 이소시아네이트 유도체(O=C=N-R29)를 작용시키거나, 또는 트리포스겐 처리 후에 방향족아민 또는 알킬아민(R29NH2)을 작용시켜서 우레아 부분을 합성할 수 있다.
이어서, 퀴나졸린 고리상의 7위치의 수산기의 보호기(PG)를 제거하고, 염기의 존재하에 할로겐화알킬(R22'Hal, R22'는 R22가 알콕시기일 때의 알킬부분을 나타낸다)을 작용시키거나, 또는 알콜 유도체(R22'OH)를 공지의 방법(예를 들면, 광연반응)에 의해 작용시켜서 퀴나졸린 고리의 7위치에 알콕시기를 갖는 본원의 화합물을 제조할 수 있다.
치환반응에 사용하는 할로겐화알킬 및 알콜 유도체는 시판되고 있거나, 또는 스킴 3의 설명에 기재된 문헌에 따라서 제조할 수 있다.
퀴나졸린고리의 6위치에 특정의 치환기를 갖는 유도체는, 출발물질로서 3-히드록시벤즈알데히드 유도체를 사용하여 스킴4에 따라서 제조할 수 있다.
화합물의 용도/의약조성물
본 발명에 의한 화합물은, 인비보(in vivo)에 있어서 종양 증식억제 작용을 갖는다(약리시험예 4 참조).
본 발명에 의한 화합물은, 또한, 인비트로(in vitro)에 있어서 혈관내피 세포를 VEGF(Vascular endothelial growth factor)로 자극했을 때에 일어나는 MAPK (mitogen-activated protein kinase)의 활성화를 저해한다(약리시험예 1 및 2 참조). 혈관내피 세포를 VEGF로 자극하면 수용체하류의 시그날전달계에 의해 MAPK가 활성화되어, 인산화된 MAPK의 상승이 인지된다(Abedi, H. and Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 15442-15451(1997)). MAPK의 활성화는 혈관신생에 있어서 혈관내피 세포의 증식에 중요한 역할을 담당하는 것이 알려져 있다.(Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10(1997)); Ferrara, N. and Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25(1997)). 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 혈관신생 억제작용을 갖는다.
병태부위에 있어서 혈관신생은, 주로, 종양, 당뇨병성 망막증, 만성 관절류머티스, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 카포시육종과 같은 질환, 및 고형암의 전이와 깊게 결부되고 있다(Forkman, J. Nature Med.1 : 27-31(1995); Bicknell, R., Harris, A.L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1966)). 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 종양, 당뇨병성망막증, 만성관절 류머티스, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 카포시육종과 같은 질환, 및 고형암의 전이의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은, 세포형태에 주는 영향이 작다(약리시험예 3 참조). 따라서, 본 발명에 의한 화합물은, 생체에 투여한 경우, 안전성이 대단히 우수하다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 화합물을 함유하는 의약조성물이 제공된다. 본 발명에 의한 의약조성물은 종양, 당뇨병성 망막증, 만성 관절류머티스, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 카포시육종과 같은 질환, 및 고형암의 전이의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 또한, 본 발명에 의한 화합물을 약학상 허용되는 담체와 함께 포유류에 투여하는 것을 포함해서 되는 종양, 당뇨병성 망막증, 만성관절 류머티스, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 및 카포시육종으로부터 되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료법이 제공된다.
본 발명에 의한 화합물은, 경구 및 비경구(예를 들면, 정맥내투여, 근육내투여, 피하투여, 직장투여, 경피투여)의 어느 투여경로로 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물을 유효성분으로 하는 의약조성물은, 투여경로에 따른 적당한 제형으로 처방된다.
구체적으로는, 경구제로서는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 시럽제 등을 들 수가 있고, 비경구제로서는 주사제, 좌제, 테이프제, 연고제 등을 들 수가 있다.
이들의 각종 제제는, 통상 사용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 희석제 등을 사용해서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
부형제로서, 예를 들면, 유당, 포도당, 콘스타치, 솔비톨, 결정 셀룰로스 등을, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 알길산나트륨, 젤라틴분말, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 덱스트린 등을, 결합제로서는, 예를 들면, 디메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을, 활택제로서는, 예를 들면, 탈크, 스테아린산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화식물유 등을 각각 들 수 있다.
또한, 상기 주사제는, 필요에 따라서, 완충제, pH 조정제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가해서 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 의약조성물 중, 본 발명에 의한 화합물의 함유량은 그의 제형에 따라서 다르지만, 통상 전조성물 중 0.5~50 중량%, 바람직하기는 1~20 중량% 이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 상위, 증상의 정도 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적당히 결정되지만, 예를 들면 0.1~100㎎/㎏, 바람직하기는 1~50㎎/㎏의 범위이고, 이 것을 1일 1회 또는 수회로 나눠서 투여한다.
본 발명에 의한 화합물은 다른 의약과 조합해서 투여할 수 있다. 투여는, 동시에 또는 경시적으로 할 수 있다. 예를 들면, 대상질환이 악성종양인 경우, 본 발명에 의한 화합물을 표적이 되는 혈관의 혈관내피세포에 작용시켜서 종양을 퇴축시키고, 이어서, 항암제를 투여해서 종양을 효과적으로 소멸시킬 수 있다. 항암제 의 종류나 투여간격 등은 암의 종류나 환자의 상태 등에 의존해서 결정할 수 있다. 악성종양 이외의 질환도 동일하게 치료할 수 있다.
본 발명에 의하면, 또한, 본 발명에 의한 화합물을 표적혈관의 혈관내피세포와 접촉시키는 것을 포함해서 되는, 표적혈관의 혈관신생을 저해하는 방법이 제공된다. 표적혈관으로서는, 질환의 원인으로 되는 조직(예를 들면, 종양조직, 망막증조직, 관절류머티스 조직)으로의 영양보급에 관여하는 혈관을 들 수가 있다. 본 발명에 의한 화합물과 혈관내피세포와의 접촉은, 예를 들면, 전신투여(정맥내투여, 경구투여 등), 국소투여(경피투여, 관절내투여 등), 캐리어를 사용하는 약물표적화 (리포좀, 리피드 마이크로스페아, 고분자화 의약 등)에 의해 실시할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린
디메틸술폭시드(10㎖)에 수소화나트륨 (60wt%, 0.72g)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 4-아미노-3-클로로페놀 염산염(1.61g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.00g)을 첨가하고 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출한 결정을 흡인여과해서 표제의 화합물 0.89g(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00007
제조예 2. 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린
디메틸술폭시드(10㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 0.72g)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각하고, 4-아미노-2,3-디메틸페놀 염산염(1.55g)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.00g)을 첨가하고 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출한 결정을 흡인여과해서 표제의 화합물 0.94g(수율 65%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00008
제조예 3. 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린
디메틸술폭시드(10㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 0.36g)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각하고, 4-아미노-2,5-디메틸페놀(1.23g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.00g)을 첨가하고 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/아세톤(1/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물을 얻었다.
제조예 4. 3,5-디클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린
디메틸술폭시드(10㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 0.36g)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각하고, 4-아미노-2,6-디클로로페놀(1.59g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.00g)을 첨가하고 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/아세톤(1/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 0.35g(수율 22%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ3.84 (s, 2H), 4.05
(s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.28 (d, J=5.4Hz, 1H),6.
74 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.48 (d,
J=5.4Hz, 1H)
제조예 5. 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-니트로아닐린
디메틸술폭시드(15㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 0.54g)을 첨가하고, 70℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각하고, 4-아미노-3-니트로페놀(2.07g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.50g)을 첨가하고 100℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/아세톤(1/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 0.53g(수율 23%)을 얻었다.
제조예 6. 1-[2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐]-1-에타논
1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-에타논(20g), 탄산칼륨(18.3g), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(4.45g), 벤질브로마이드(17.3㎖)를 N,N-디메틸포름아미드(300㎖)에 용해하고, 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 황산나트륨으로 건조했다. 다음에, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물, 발연질산(12.47㎖)을 초산(120㎖)에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 수산화나트륨수용액을 첨가해서 중성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 다음에, 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을, 에탄올(1160㎖), 물(120㎖)에 열을 가해서 용해하고, 염화암모늄(19.2g), 아연(101.7g)을 첨가하고, 가열환류를 3시간 동안 했다. 셀라이트 여과하고, 클로로포름/메탄올(3/1)로 세정하고, 감압하에 용매를 증류로 제거하여, 얻어진 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/초산에틸(10/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 24.95g(수율 77%(3스텝))을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00009
제조예 7. 7-(벤질옥시)-6-메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀리논
1-[2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐]-1-에타논(24.95g)을 테트라히드로푸란(450㎖)에 용해하고, 나트륨메톡시드(24.87g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 개미산에틸에스테르(37.07㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 물(150㎖)을 첨가하고 하룻밤 동안 교반했다. 0℃에서 진한 황산을 첨가하여 pH4로 하고, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/메탄올(10/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 17.16g(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00010
제조예 8. 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린
7-(벤질옥시)-6-메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀리논(17.16g)에 옥시염화인(14.19㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 가열환류시켰다. 감압하에 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알카리성으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(10/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 3.82g(수율 21%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00011
제조예 9. 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸아닐린
디메틸술폭시드(25㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 1.17g)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반 후 실온으로 냉각했다. 다음에, 4-아미노-2,5-디메틸페놀(4.00g)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (4.36g)을 첨가했다. 22시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가해서 현탁액으로 했다. 석출한 결정을 흡인여과해서 표제의 화합물 3.04g(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00012
제조예 10. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸아닐린(300㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(200㎕)를 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 클로로포름/아세톤(75/25)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제의 화합물 368㎎(수율 88%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00013
제조예 11. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸아닐린(300㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해시킨 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(0.24㎖)를 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 클로로포름/아세톤(75/25)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제화합물 365㎎(수율89%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00014
제조예 12. 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로아닐린
디메틸술폭시드(3.6㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 320㎎)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각했다. 다음에, 4-아미노-3-클로로페놀 염산염(720㎎)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(600㎎)을 첨가했다. 105℃에서 22시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하여 현탁액으로 했다. 석출한 결정을 흡인여과하여 표제의 화합물 533㎎(수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ4.05 (s, 2H), 4.08 (s,
2H), 5.32 (s, 2H), 6.42 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.84
(d, J=8.5Hz, 1H) 6.93 (dd, J=2.4Hz, 8.1Hz,
1H), 7.14 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H),
7.44 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.55 (s, 1H),
8.45 (d, J=5.3Hz, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 497 (M+ + 1)
제조예 13. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로아닐린 (260㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(198㎎)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 클로로포름/아세톤(10/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 337㎎(수율 94%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00015
제조예 14. N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아 (215㎎)를, 디메틸포름아미드(11㎖)에 용해하고, 팔라듐탄소 (215㎎)를 첨가하고, 수소분위기하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 초산에틸(30㎖)을 첨가하고, 셀라이트 여과했다. 용매를 감압하에 증류로 제거해서 표제의 화합물 174㎎(수율 96%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ3.94 (s, 3H), 6.
47 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.18
-7.36 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.95 (s, 1H),
7.98-8.13 (m, 1H), 8.23 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.
50 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 472 (M+ +1)
제조예 15. 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸아닐린
디메틸술폭시드(6㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 0.32g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 4-아미노-2,3-디메틸페놀(1.10g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(1.20g)을 첨가하고 110℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤 (6/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 0.78g (수율 49%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00016
제조예 16. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)- N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸아닐린(260㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(121㎎)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 메탄올로 세정하고, 여과해서 표제의 화합물 219㎎ (수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ1.99 (s, 3H), 2.17
(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.18 (d, J=
5.1Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.25-7.63 (m,
9H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 2H), 8.
79 (s, 1H)
제조예 17. 7-(벤질옥시)-4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린
클로로벤젠(3㎖)에 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(300㎎), 3-플루오로-4-니트로페놀(785㎎)을 용해하고, 130℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름, 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 헥산/초산에틸 (1/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 197㎎ (수율 47%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00017
제조예 18. 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀리놀
7-(벤질옥시)-4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린(190㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(40㎎)을 첨가하고, 수소분위기하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (20/1)로 전개하는 박층 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 75㎎ (수율 56%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00018
제조예 19.N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀리놀(70㎎)을 클로로포름(1.5㎖), N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(43㎎)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (20/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻었다.

Figure 112001017884890-pct00019
제조예 20. 4-클로로-6-메톡시-7-퀴놀리놀
7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(100㎎), 티오아니솔(300㎕), 메탄술폰산(25㎕)을 트리플루오로메탄술폰산(1㎖)에 용해하여 30분간 실온에서 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 중성으로 하고, 헥산을 첨가해서 현탁액으로 했다. 결정을 흡인여과하여, 표제의 화합물 53㎎ (수율 75%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00020
제조예 21. 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린
4-클로로-6-메톡시-7-퀴놀리놀(50㎎), 탄산칼륨(40㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(9㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(40㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 헥산/아세톤/디클로로메탄 (6/2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 47㎎ (수율 74%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00021
제조예 22. 2-클로로-4-{[(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}아닐린
디메틸술폭시드(2㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 153㎎)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각하고, 4-아미노-3-클로로페놀 염산염(343㎎)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 디메틸술폭시드(2㎖)에 용해한 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(254㎎)을 첨가하고 110℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(7/3)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00022
제조예23. 2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린
디메틸술폭시드(40㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 5.80g)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 냉각했다. 다음에, 4-아미노-3-클로로페놀염산염 (13.05g)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 후, J.Am.Chem.Soc.,68,1299(1946), J.Am.Chem.Soc.,68,1305(1946) 등에 기재된 바와 같은 관용수단에 의해서 합성한 클로로퀴나졸린 유도체인, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(8.14g)을 첨가했다. 110℃에서 30분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 이어서, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하여 현탁액으로 했다. 석출한 결정을 흡인여과하여 표제의 화합물 9.13g (수율 76%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00023
제조예 24. N-벤질-N-(2,4-디플루오로페닐)아민
2,4-디플루오로아닐린(2.37㎖), 벤즈알데히드(2.36㎖)를 용해한 메탄올(46㎖)에 황산마그네슘(5.59g)과 소량의 초산을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 빙냉하에 수소화붕소나트륨(2.64g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 물, 초산에틸을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과했다. 유기층을 초산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 헥산/아세톤(30/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 3.04g(60%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00024
제조예 25. 메틸 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-니트로벤조에이트
시판의 메틸바닐레이트(50g), 탄산칼륨(76g)을 N,N-디메틸포름아미드(200㎖)에 용해하고, 브롬화벤질(33㎖)을 10분간 걸쳐서 적하하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 200㎖ 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 또한 유기상에 포화 식염수를 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기상에 황산나트륨을 첨가하고 건조했다. 다음에, 유기상을 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을 진공펌프로 건조하면 백성의 고체 68g을 얻었다. 이어서, 빙냉하에서 초산 100㎖ 및 질산 200㎖를 첨가하고, 8시간 교반한 후에 물을 첨가했다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 충분히 세정하고, 진공펌프로 건조시켜 표제의 화합물 74g(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00208
제조예 26. 7-(벤질옥시)-6-메톡시-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논
실온하에서 메틸 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-니트로벤조에이트(15.0g)를 초산 (200㎖)에 용해한 후, 철(분말)(13.2g)을 첨가하고, 90℃까지 승온하고 1시간 동안 교반했다. 얻어진 회색의 고체를 셀라이트 여과하고, 초산으로 세정했다. 모액에 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압증류로 제거하면 고체가 석출했다. 얻어진 고체를 여과하고, 초산에틸, 에테르로 세정하고, 진공펌프로 건조했다. 이어서, 얻어진 고체에 클로로포름, 메탄올을 첨가해서 현탁시킨 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용해했다. 또한, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 유기상을 여과한 후 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 진공펌프로 건조하여, 메틸 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트의 조정제물 9.5g(수율 70%)을 얻었다.
얻어진 메틸 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트(650㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(15㎖), 메탄올(3㎖)에 용해하고, 포름아미드(0.46㎖), 나트륨메톡시드(373㎎)를 첨가하고, 100℃까지 승온하고, 하룻밤 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가했다. 1M 염산 수용액으로 반응액을 중화하면 고체가 석출했다. 고체를 여과하고, 물, 에테르로 세정한 후, 진공펌프로 건조해서 표제의 화합물 566㎎(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00209
제조예 27. 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린
7-(벤질옥시)-6-메톡시-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논(400㎎), 디이소프로필에틸아민(0.3㎖)에 옥시염화인(515㎖)을 첨가하고, 20분간 환류했다. 실온으로 냉각한 후에, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 여과한 후 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 진공펌프로 건조하여 표제의 화합물 420㎎(수율 99%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00210
제조예 28. 메틸 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트
시판의 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(10g), 탄산칼륨(23g)을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 용해하고, 브롬화벤질(6.5㎖)을 10분간 걸처서 적하하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 200㎖ 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 또한 유기상에 포화 식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기상에 황산나트륨을 첨가하고 건조했다. 다음에, 유기상을 여과한 후 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 진공펌프로 건조하면 백색의 고체 8.4g을 얻었다. 이어서, 얻어진 고체 7.0g을 플라스크에 넣고, 빙냉하에서 초산 100㎖ 및 질산 200㎖를 첨가하고, 8시간 교반한 후에 물을 첨가했다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 충분히 세정하고, 진공펌프로 건조시켜서 표제의 화합물 7.9g (수율 96%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00211
제조예 29. 6-(벤질옥시)-7-메톡시-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논
실온하에서 메틸 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(15.8g)을 초산 (200㎖)에 용해시킨 후, 철(분말) (13.9g)을 첨가하고, 90℃까지 승온하여 1시간 동안 교반했다. 얻어진 회색의 고체를 셀라이트 여과하고, 초산으로 세정했다. 모액에 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압하에서 증류로 제거하면 고체가 석출했다. 얻어진 고체를 여과하고, 초산에틸, 에테르로 세정하고, 진공 펌프로 건조했다. 이어서, 얻어진 고체에 클로로포름, 메탄올을 첨가해서 현탁시킨 후, 10% 수산화나트륨수용액을 첨가해서 용해했다. 이어서, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 다음에 유기상을 여과한 후 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 진공펌프로 건조하여, 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트의 조정제물 10.4g(수율 73%)을 얻었다.
얻어진 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트(5.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(150㎖), 메탄올(30㎖)에 용해하고, 포름아미드(3.5㎖), 나트륨메톡시드 (2.8g)를 첨가하고, 100℃까지 승온하고, 하룻밤 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후 물을 10㎖ 첨가했다. 1M 염산 수용액으로 반응액을 중화하면 고체가 석출했다. 고체를 여과하고, 물, 에테르로 세정한 후 진공 펌프로 건조해서 표제의 화합물 3.7g(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00212
제조예 30. 6-(벤질옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린
6-(벤질옥시)-7-메톡시-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논(3.5g), 디이소프로필에틸아민(11.5㎖)에 옥시염화인(3.1㎖)을 첨가하고, 20분간 환류했다. 실온으로 냉각한 후에, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 여과한 후 감압하에서 용매를 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 진공 펌프로 건조해서 표제의 화합물 2.9g(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00213
제조예 31. 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로아닐린
7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(30.0g)과 테트라부틸암모늄클로라이드(13.9g)를 아세톤(400㎖)에 용해하고 실온에서 교반했다. 이 용액에 20% 수산화나트륨 수용액(64㎖)에 용해한 4-아미노-3-클로로페놀 염산염(36.0g)을 첨가한 후, 3시간 동안 가열환류했다. 실온까지 냉각하고, 클로로포름, 물을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 다음에, 황산나트륨을 제거한 후, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 메탄올로 세정해서 얻어진 고체를 진공 펌프로 감압 건조한 결과 표제의 화합물 36.6g(수율 90%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00031
제조예 32. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로아닐린(12.2g)을 무수 클로로포름에 용해한 후, 트리에틸아민(8.4㎖)을 첨가하고 실온에서 교반했다. 다음에, 무수 클로로포름(12㎖)에 트리포스겐(4.5g)을 용해하고, 혼합액 중에 적하 했다. 실온에서 20분간 교반한 후, n-프로필아민(4.9㎖)을 첨가했다. 실온에서 1시간 더 교반하면 백색고체가 얻어졌다. 이 고체를 여과하여 클로로포름으로 세정하면 표제의 화합물 9.4g(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00032
제조예 33. N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐} -N'-프로필우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(42.2g)를 트리플루오로초산(200㎖)에 용해한 후, 메탄술폰산(11.1㎖)을 첨가하고 100℃에서 4시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각하고, 트리플루오로초산을 감압하에 증류로 제거했다. 남은 혼합물에 클로로포름, 메탄올을 첨가하고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 3회 추출했다. 수상(水相)을 진한 염산으로 중화하면 고체가 석출했다. 얻어진 고체를 물, 메탄올, 에테르 순서로 세정하고, 진공 펌프로 감압하에 건조하면 표제의 화합물 20.7g(수율 60%)이 얻어졌다.
Figure 112001017884890-pct00033
제조예 34. 6,7-디메톡시-4-퀴나졸론
2-아미노-3,4-디메톡시안식향산메틸(20.0g, 94.8mmol)에 포름아미드(150㎖)를 첨가하고, 160℃에서 8.5시간 동안 가열했다. 반응액을 냉각한 후 여과하고, 얻어진 침전을 물(100㎖ X 2회)로 세정했다. 세정한 침전을 감압하에 건조해서 목적물 17.85g(수율 91.5%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00034
제조예 35. 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린
6,7-디메톡시-4-퀴나졸론(50.1g, 0.24mol)에 술폴란(250㎖) 및 옥시염화인 (250㎖ = 412.5g, 2.69mol)을 첨가하고 120℃에서 1시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 과잉의 옥시염화인을 증류로 제거하고, 잔류물을 빙수(1000㎖)에 붓고, 클로로포름(1000㎖)을 첨가했다. 20% 수산화나트륨으로 수성층의 pH를 6.5로 조정하고, 유기층과 수성층을 분액했다. 분액한 유기층을 물 (1000㎖ X 6회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축했다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (470㎖)을 첨가하여 환류하고, -5℃ ~ -10℃까지 냉각하고, 여과, 건조해서 목적물 38.5g(수율 71.4%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00035
제조예 36. 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린
6,7-디메톡시-4-퀴나졸론(10.0g, 48.5mmol)에 톨루엔(100㎖) 및 옥시염화인 (7.4g, 48.6mmol)을 첨가하고, 120℃에서 6.5시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 여과하고, 톨루엔(100㎖, 50㎖)으로 세정하고, 건조해서 목적물 11.5g(수율 91%)을 얻었다.
제조예 37. 4-(4'-아미노-3'-클로로)-페녹시-6,7-디메톡시퀴나졸린
4-아미노-3-클로로페놀 염산염(14.6g,81mmol)에 수산화나트륨(8.5g, 0.21mol) 및 물(90㎖)을 첨가해서 용해시키고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(12g, 53mmol) 및 메틸에틸케톤(225㎖)을 첨가하고 2시간 동안 환류했다. 반응액을 약 50℃로 냉각한 후, 클로로포름(500㎖) 및 물(500㎖)를 첨가하고 10분간 교반한 후, 유기층과 수성층을 분액했다. 분액한 수성층을 또한 클로로포름(250㎖)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 분액했다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 메탄올(50㎖)을 첨가해서 30분간 교반한 후, 여과, 건조해서 목적물 15.6g(수율 85%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00036
제조예 38. 4-(4'-아미노-3'-클로로)-페녹시-6,7-디메톡시퀴나졸린
4-아미노-3-클로로페놀 염산염(1.3g, 7.2mmol)에 20% 수산화나트륨 수용액(3.5㎖) 및 물(2㎖)을 첨가해 용해시키고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.8g, 3.6mmol), 클로로포름(6㎖) 및 테트라부틸암모늄브로마이드(0.58g, 1.8mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 환류했다. 반응액을 냉각한 후, 클로로포름(10㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하고 10분간 교반한 후, 유기층과 수성층을 분액했다. 분액한 수성층을 또한 클로로포름(10㎖)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 분액했다. 얻어진 유기층을 갑압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 메탄올(2㎖)을 첨가하고 30분간 교반한 후, 여과, 건조해서 목적물 1.0g(수율 83%)을 얻었다.
실시예 1. N-(2,4-디플루오로벤질)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(5.0㎖) , 트리에틸아민(1.0㎖)에 가열용해한 후, 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해한 트리포스겐(103㎎)을 첨가하고 3분간 가열환류했다. 다음에, 2,4-디플루오로벤질아민(54㎎)을 첨가하고, 5시간 동안 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제의 화합물 123㎎(수율 80%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00037
실시예 2. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-플루오로에틸)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(10㎖), 트리에틸아민(0.5㎖)에 가열 용해한 후, 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해한 트리포스겐 (47㎎)을 첨가하고 5분간 가열환류했다. 다음에, 염산 2-플루오로에틸아민(42㎎)을 첨가하고, 8시간 동안 더 가열 환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 93㎎(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00038
실시예 3. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-피리 딜메틸)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(104㎎)을 첨가하고 5분 동안 환류시켰다.
다음에, 2-(아미노메틸)피리딘(40㎕)을 첨가하고, 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(1㎖), 클로로포름(2㎖)을 첨가하고 규조토에 유지하고 클로로포름으로 추출했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/메탄올(8/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 126㎎(수율 88%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00039
실시예 4. N-알릴-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(104㎎)을 첨가하고, 5분 동안 가열환류했다. 다음에, 알릴아민(22㎎)을 첨가하고, 4시간 동안 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(1㎖), 클로로포름(2㎖)을 첨가하고, 규조토에 유지하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 125㎎(수율 98%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00040
실시예 5. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(10㎖), 트리에틸아민(2㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(104㎎)을 첨가하고, 5분간 가열환류했다. 다음에, 프로필아민(29㎎)을 첨가하고, 40분간 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 초산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(10/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 89㎎(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00041
실시예 6. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로부틸)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(6㎖), 트리에틸아민(1.0㎖)에 가열용해한 후, 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해한 트리포스겐 (104㎎)을 첨가해서 5분간 가열환류했다. 다음에, 4-플루오로부틸아민 염산염(55㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 80㎎(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.66-1.87 (m, 4H),
3.33-3.40 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H),
4.44 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.7Hz, 1H),
4.90 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 6.
93-7.02 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.
15 (t, J=8.9Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H)
질량분석치 (FD-MS, m/z) : 431 (M+)
실시예 7. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-프로피닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(150㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(2㎖)에 용해하고, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(156㎎)을 첨가해서 10분간 가열환류했다. 다음에, 프로파르길아민(53㎎)을 첨가하고, 30분간 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 164㎎(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00042
실시예 8. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-에틸우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(8㎖), 트리에틸아민(1.0㎖)에 가열용해한 후, 톨루엔(1.0㎖)에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고 5분간 가열환류했다. 다음에, 염산에틸아민(60㎎)을 첨가하고, 5분간 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 70㎎(수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.21 (t, J=7.3Hz, 3
H), 3.34 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.
64 (br, 1H), 6.55 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.89 (dd,
J=2.7Hz, J=11.2Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.26 (b
r, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.28 (t, J=9.
0Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.6Hz, 1H)
질량분석치 (EMI-MS, m/z) : 386 (M+ + 1)
실시예 9. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 톨루엔(8㎖), 트리에틸아민(1.0㎖)에 가열용해한 후, 톨루엔(1.0㎖)에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가해서 5분간 가열환류했다. 다음에, 부틸아민(80㎎)을 첨가하고, 5시간 동안 더 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 117㎎(수율 81%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00043
실시예 10. N-(sec-부틸)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(104㎎)을 첨가하고 5분간 가열환류했다. 다음에, sec-부틸아민(48㎕)을 첨가하고, 10분간 가열환류했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤 (8/2)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 117㎎(수율 89%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00044
실시예 11. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-이소부 틸우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(104㎎)을 첨가해서 5분간 가열환류했다. 다음에, 이소부틸아민(50㎕)을 첨가하고, 10분간 가열환류했다. 반응액을 클로로포름/아세톤(4/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00045
실시예 12. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(1,2-디메틸프로필)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린(100㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 1,2-디메틸프로필아민(55㎕)을 첨가하고, 10분간 실온에서 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 89㎎(수율 65%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00046
실시예 13. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(100㎎)을 클로로포름(7.5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(99㎎)을 첨가해서 5분간 가열환류했다. 다음에, n-프로필아민(21㎎)을 첨가해서 2시간 더 가열환류시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 규조토에 유지하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(8/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.99 (t, J=7.3Hz, 3
H), 1.58-1.65 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 4.
04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.94 (t, J=5.9Hz, 1H),
6.48 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (dd,
J=2.7Hz, 9.0Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.7Hz, 1H),
7.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.0Hz,
1H), 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H)
질량분석치 (FD-MS, m/z) : 415, 417 (M+)
실시예 14. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로-2-메틸페닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 4-플루오로-2-메틸아닐린(126㎕)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 142㎎(수율 79%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00047
실시예 15. N-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 (208㎎)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 155㎎(수율 77%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00048
실시예 16. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-클로로-2-피리딜)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-클로로피리딘(143㎎)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 148㎎(수율 82%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00049
실시예 17. N-(5-브로모-2-피리딜)-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-브로모피리딘(192㎎)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 108㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00050
실시예 18. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
2-클로로-4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, 2-메톡시페닐이소시아네이트(54㎎)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(6/4)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 111㎎(수율 77%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00051
실시예 19. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-메틸페닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름 10㎖에 용해하고, o-톨루일이소시아네이트(59㎎)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과하여, 표제의 화합물 59㎎(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00052
실시예 20. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-2-피리딜)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-피콜린(120㎎)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 119㎎(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00053
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 465, 467 (M+ + 1)
실시예 21. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(6-메틸-2-피리딜)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 6-아미노-2-피콜린(120㎎)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 73㎎(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00054
실시예 22. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(4-메톡시페닐)우레아 염산염
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(100㎎)을 클로로포름(4㎖)에 용해한 후, 4-메톡시페닐이소시아네이트(60㎕)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해했다. 여기에 다량의 에테르를 첨가하고, 석출한 침전을 흡인여과해서 N-2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐-N'-(4-메톡시페닐)우레아 90㎎ (수율 67%)을 얻었다. 이 것을 메탄올 4㎖에 현탁하고, 염산-메탄올용액을 첨가해서 실온에서 4시간 교반한 후, 용매를 증류로 제거해서 표제의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ3.73 (s, 3H), 4.0
3 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.90 (d, J=9.3Hz, 2H),
6.97 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.
62 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.39 (d, J=
9.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.6Hz, 1
H), 9.49 (s, 1H)
실시예 23. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(1-나프틸)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(122㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, 1-나프틸이소시아네이트(75㎎)를 첨가해서 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 105㎎(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00055
실시예 24. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(710㎎)을 클로로포름(7㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(310㎕)를 첨가해서 1시간 가열환류했다. 여기에 다량의 에테르를 첨가하고, 석출한 침전을 흡인여과하여 표제의 화합물 735㎎(수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ2.14 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.27 (d, J
=5.4Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.95 (s, 1H),
7.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40-7.
45 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.03-8.12 (m, 1H), 8.
46 (d, J=5.4Hz, 1H)
질량분석치 (FAB-MS, m/z) : 480 (M+ + 1)
실시예 25. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(4-플루오로-2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 4-플루오로-2-메틸아닐린(126㎕)을 첨가해서 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 160㎎(수율 91%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00056
실시예 26. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(3-플루오로-2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 3-플루오로-o-아니시딘(132㎕)을 첨가해서 2시간 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 23㎎(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00057
실시예 27. N-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 (208㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 103㎎(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00058
실시예 28. N-(5-클로로-2-피리딜)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(3.00g)을 클로로포름 (150㎖), 트리에틸아민(6㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐 (2.74g)을 첨가해서 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-클로로피리딘 (2.38g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (20/1)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 3.4g(수율 77%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00059
실시예 29. N-(5-브로모-2-피리딜)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-브로모피리딘(192㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제했다. 용매를 증류로 제거해서 소량의 메탄올과 다량의 에테르로 결정을 석출시키고 여과해서 표제의 화합물 80㎎(수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ2.16 (s, 3H), 2.38 (s,
3H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.31 (d, J=5.1
Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.
8Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75-7.7
7 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.
4Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),
11.17 (brs, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 523, 525 (M+ + 1)
실시예 30. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, 2-메톡시페닐이소시아네이트(60㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 131㎎(수율 75%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00060
실시예 31. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, o-톨루일이소시아네이트(55㎕)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 130㎎(수율 70%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00061
실시예 32. N-(4-클로로-2-메틸페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 4-클로로-2-메틸아닐린(130㎕)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 136㎎(수율 75%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00062
실시예 33. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(2-피리딜)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노피리딘(104㎎)을 첨가하고, 하룻밤 동안 가열 환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 72㎎(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00063
실시예 34. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(5-메틸 -2-피리딜)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-피콜린(120㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(91/9)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 122㎎(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00064
실시예 35. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(6-메틸 -2-피리딜)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(120㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(110㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 6-아미노-2-피콜린(120㎎)을 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(40/60)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 64㎎(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00065
실시예 36. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸페닐}-N'-(4-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3-디메틸아닐린(100mg)을 클로로포름(4㎖)에 용해한 후, 4-메톡시페닐이소시아네이트(60㎕)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해했다. 여기에 다량의 에테르를 첨가해서 석출한 침전을 흡인여과해서 표제의 화합물 115㎎(수율 78％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ2.02 (s, 3H), 2.30
(s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.12 (s, 3H),
6.46 (d, J=6.3Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0Hz, 2H),
6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0Hz, 2H),
7.67 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s,
1H), 8.20-8.23 (m, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 474 (M+ + 1)
실시예 37. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(200㎎)을 클로로포름 (15㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아메이트(88㎕)를 첨가하고 1시간 동안 가열환류를 했다. 반응액을 클로로포름/아세톤(4/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 287㎎(수율 97%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00066
실시예 38. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(150㎎)을 클로로포름(13㎖), 트리에틸아민(1.5㎖)에 용해한후, 클로로포름에 용해한 트리포르겐(151mg)을 첨가하고, 5분간 가열환류했다. 다음에, n-프로필아민(33mg)을 첨가하고, 2 시간 더 가열한류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 규조토에 유지하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(4/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 178㎎(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ0.94 (t, J=7.3Hz, 3
H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s,
3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.06 (s,
3H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.31 (d,
J=5.1Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.58
(s, 1H), 8.46 (d, J=5.4Hz, 1H)
질량분석치 (FD-MS, m/z) : 409 (M+)
실시예 39. N-(4-클로로-2-메틸페닐)-N'-{4-[6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포르겐(92㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 4-클로로-2-메틸아닐린(44㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 118㎎(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00067
실시예 40. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-(4-플루오로-2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(92㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 4-플루오로-2-메틸아닐린(42㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 108㎎(수율 74%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00068
실시예 41. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-(3-플 루오로-2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(92㎎)을 첨가해서 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 3-플루오로-o-아니시딘(44㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 126㎎(수율 83%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00069
실시예 42. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-(2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, o-톨루일이소시아네이트(46㎕)를 첨가해서 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 111㎎(수율 79%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00070
실시예 43. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, 2-메톡시페닐이소시아네이트(49㎕)를 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00071
실시예 44. N-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(92㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘(69㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 80㎎(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00072
실시예 45. N-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 디클로로메탄에 용해한 트리포스겐(92㎎)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반했다. 다음에, 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘(70㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 여기에 다량의 에테르를 첨가했다. 석출한 결정을 여과해서 표제의 화합물 124㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ2.17 (s, 3H), 2.27 (s,
3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.
07 (s, 3H), 6.31 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.34 (d, J=
8.5Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (s,
1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.
20 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.1Hz, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 505 (M+ + 1)
실시예 46. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-(4-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸아닐린(100㎎)을 클로로포름(4㎖)에 용해한 후, 4-메톡시페닐이소시아네이트(60㎕)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 반응했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해했다. 여기에 다량의 에테르를 첨가하고, 석출한 침전을 흡인여과해서 표제의 화합물 110㎎(수율 74%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00073
실시예 47. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-니트로페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-니트로아닐린(150㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1.5㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(144㎎)을 첨가하고, 5분간 가열환류했다. 다음에, n-프로필아민(31㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 더욱 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 규조토에 유지하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(4/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 160㎎(수율 86%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00074
실시예 48. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-니트로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-니트로아닐린(100㎎)을 클로로포름(10㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(96㎎)을 첨가하고, 5분간 가열환류했다. 다음에, 2,4-디플루오로아닐린(45㎎)을 첨가하고, 하룻밤 동안 더욱 가열환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 규조토에 유지하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(3/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 81㎎(수율 56%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00075
실시예 49. N-{3,5-디클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
3,5-디클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(53㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해하고, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(34㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤 (2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 56㎎(수율 74%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00076
실시예 50. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)우레아
N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아(20㎎), 탄산칼륨(7㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(2㎎), N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(10㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(30/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 14㎎(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00077
실시예 51. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(174㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(9㎖)에 용해한 후, 탄산칼륨(64㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(14㎎), N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(86㎎)을 첨가했다. 70℃에서 17시간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(20/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 75㎎(수율 35%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00078
실시예 52. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(366㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(366㎎)을 첨가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 클로로포름, 메탄올에 용해하고, 셀라이트여과했다. 다음에, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물(213㎎), 탄산칼륨(109㎎), 요오드화테트라 n-부틸암모늄(12㎎), N-(2-클로로에틸)모르폴린염산염(74㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을, 클로로포름/메탄올(10/1)로 전개하는 박층 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 106㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00079
실시예 53. N-(4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아(363㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(363㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 클로로포름, 메탄올에 용해하고, 셀라이트 여과했다. 다음에, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물(191㎎), 탄산칼륨(219㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(12㎎), N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(148㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(10/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 101㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00080
실시예 54. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
디메틸술폭시드(2㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 153㎎)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 4-아미노-3-클로로페놀염산염(343㎎)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 디메틸술폭시드(2㎖)에 용해한 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(254㎎)을 첨가하고 110℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(7/3)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}아닐린을 주생성물로 하는 혼합물 332㎎을 얻었다. 이 중 83㎎을 클로로포름(5㎖)에 용해하고, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(32㎕)를 첨가해서 하룻밤 동안 가열환류했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물(50㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.75-3.77 (m, 2H),
3.94 (s, 3H), 4.27-4.29 (m, 2H), 6.55 (d, J=5.
1Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2
H) 7.42 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.
09-8.15 (m, 1H), 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.49
(d, J=5.4Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)
실시예 55. N-(2-클로로-4-{[4-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
디메틸술폭시드(2㎖)에 수소화나트륨(60wt%, 153㎎)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 4-아미노-3-클로로페놀 염산염(343㎎)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반했다. 다음에, 디메틸술폭시드(2㎖)에 용해한 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(254㎎)을 첨가하고 110℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(7/3)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}아닐린을 주생성물로 하는 혼합물 332㎎을 얻었다. 이 중 83㎎을 클로로포름(5㎖)에 용해하고, 2-메톡시페닐이소시아네이트(35㎕)를 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 31㎎을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00081
실시예 56. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(213㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(40㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 클로로포름/메탄올로 세정했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물 184㎎ 중 90㎎을 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖)에 용해하고, 여기에 탄산칼륨(32㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(7㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(32㎎)를 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 110㎎을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00082
실시예 57. N-(4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아(161㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(32㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 클로로포름/메탄올로 세정했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물 223㎎ 중 110㎎을 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖)에 용해하고, 여기에 탄산칼륨(23㎎), 요오드화 테트라 n-부틸암모늄(5㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(23㎎)를 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 89㎎을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00083
실시예 58. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(366㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(366㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 클로로포름, 메탄올에 용해하고, 셀라이트 여과했다. 다음에, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물(213㎎), 탄산칼륨(109㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(12㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(40㎕)를 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (10/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 124㎎(수율 73%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00084
실시예 59. N-(4-{[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아(363㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐 (363㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 클로로포름, 메탄올에 용해하고, 셀라이트 여과했다. 다음에, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물(191㎎), 탄산칼륨(110㎎), 요오드화테트라-n-부틸암모늄(12㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(80㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (10/1)로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 128㎎(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00085
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 518 (M+ + 1)
실시예 60. N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸페닐)-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,3-디메틸아닐린(260㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(116㎎)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 반응했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤(2/1)으로 전개하는 박층 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 169㎎(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00086
실시예 61. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'- (2,4-디플루오로페닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(214㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(180㎕)를 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 여기에 다량의 에테르를 첨가하고, 석출한 침전을 흡인여과해서 표제의 화합물 146㎎(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00087
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 487, 489 (M+ + 1)
실시예 62. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(5.13g)을 클로로포름 (100㎖), 트리에틸아민(50㎖)에 용해한 후, 클로로포름(3㎖)에 용해한 트리포스겐 (4.59g)을 첨가하고 30분간 교반했다. 다음에 n-프로필아민(2.74g)을 첨가하고, 2시간 더욱 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(50/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 4.14g(수율 64%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00088
실시예 63. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-에틸우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 에틸아민 염산염(69㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 10㎎(수율 16%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ1.07 (t, J=7.3H
z, 3H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s,
3H), 6.10 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.0Hz,
2H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.55
(s, 1H), 8.49 (br, 1H), 8.53 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 369 (M+ + 1)
실시예 64. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로필아민(21㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00089
실시예 65. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(22㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 29㎎(수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.91 (t, J=7.3H
z, 3H), 1.28-1.47 (m, 4H), 3.07-3.12 (m, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.12 (t, J=5.6Hz,
1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.46
(d, J=9.0Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.47 (br, 1H),
8.53 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 397 (M+ + 1)
실시예 66. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-펜틸우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 아밀아민(26㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 21㎎(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00090
실시예 67. N-(sec-부틸)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, sec-부틸아민(23㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 33㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.88 (t, J=7.3H
z, 3H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.40-1.47 (m,
2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s,
3H), 5.98 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.0Hz,
2H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.55
(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 397 (M+ + 1)
실시예 68. N-알릴-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 알릴아민 염산염(31㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 21㎎(수율 33%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00214
실시예 69. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-프로피닐) 우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로파르길아민염산염(31㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 26㎎(수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.11-3.12 (m, 1H), 3.89-
3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.49 (t, J
=5.9Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.38 (s,
1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53
(s, 1H), 8.68 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 379 (M+ + 1)
실시예 70. N-(2,4-디플루오로벤질)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2,4-디플루오로벤질아민(22㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 32㎎(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00215
실시예 71. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-피리딜메틸)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2,4-디플루오로벤질아민(31㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 31㎎(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00216
실시예 72. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용 해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(24㎕)를 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 55㎎(수율 72%)을 얻었다.
실시예 73. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, p-플루오로페닐이소시아네이트(23㎕)을 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 26㎎(수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.98 (s, 3H), 3.99
(s, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz,
2H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.54 (d,
J=9.0Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72
(s, 1H), 8.75 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 435 (M+ + 1)
실시예 74. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, o-톨루일이소시아네이트(25㎕)을 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00218
실시예 75. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(27㎕)을 첨가하고 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 34㎎(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.89 (s, 3H), 3.98
(s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.22
(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.
8Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.2
3-8.24 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.40-9.41 (m, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 447 (M+ + 1)
실시예 76. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-에틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(200㎎)을 클로로포름 (5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(179㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 에틸아민 염산염(246㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 159㎎(수율 65%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00096
실시예 77. N-부틸-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름 (5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(22㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00097
실시예 78. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-펜틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름 (5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 아밀아민(26㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 33㎎(수율 49%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00098
실시예 79. N-(sec-부틸)-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름 (5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, sec-부틸아민(23㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 34㎎(수율 50%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00099
실시예 80. N-알릴-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름 (5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 알릴아민 염산염(21㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 45㎎(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.76-3.79 (m, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.10-5.24 (m, 2H),
5.85-5.94 (m, 1H), 7.11 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.
24 (dd, J=2.7Hz, 9.0Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.
49 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),
8.19 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 415 (M+ + 1)
실시예 81. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-프로피닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로파르길아민 염산염(21㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 38㎎(수율 61%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00100
실시예 82. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로벤질)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2,4-디플루오로벤질아민(22㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 48㎎(수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.97 (s, 3H), 3.99
(s, 3H), 4.33-4.36 (m, 2H), 7.08-7.12(m, 1H),
7.22-7.28 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42-7.46 (m,
1H) 7.49 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.18
-8.20 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 501 (M+ + 1)
실시예 83. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-피리딜메틸)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2-(메틸아미노)피리딘(19㎕)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 26㎎(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00219
실시예 85. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해한 후, p-플루오로페닐이소시아네이트(21㎕)를 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 57㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.98 (s, 3H), 3.99
(s, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.30 (dd, J=2.4H
z, 8.8Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48-7.51 (m,2H),
7.55-7.56 (m, 2H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.
31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 469 (M+ + 1)
실시예 86. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(24㎕)를 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 39㎎(수율 54%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00220
실시예 87. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(5- 클로로-2-피리딜)우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(5㎖), 트리에틸아민(1㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2-아미노-5-클로로피리딘(23㎎)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 39㎎(수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.98 (s, 3H), 4.00
(s, 3H), 7.33 (dd, J=2.7Hz, 9.3Hz, 1H), 7.40
(s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60
(d, J=2.7Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.7Hz, 9.0Hz,
1H), 8.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.40 (d,J=2.4Hz,
1H), 8.58 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 486 (M+ + 1)
실시예 88. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로필아민(20㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 9㎎(수율 14%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00103
실시예 89. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(24㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 25㎎(수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.91 (t, J=7.3H
z, 3H), 1.30-1.47 (m, 4H), 3.09-3.13 (m, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.58 (t, J=5.6Hz,
1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.
38 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.
26-8.28 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 415 (M+ + 1)
실시예 90. N-(sec-부틸)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, sec-부틸아민(25㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 12㎎(수율 18%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00221
실시예 91. N-알릴-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-1-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 알릴아민염산염(30㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 18㎎(수율 28%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ3.75-3.79 (m, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08-5.22 (m, 2H),
5.84-5.94 (m, 1H) 6.72 (t, J=5.9Hz, 1H), 7.
06-7.08 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.39 (s,
1H), 7.54 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.40 (s,
1H), 8.56 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 399 (M+ + 1)
실시예 92. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-프로피닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로파르길아민 염산염(29㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 세정해서 표제의 화합물 21㎎(수율 33%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00222
실시예 93. N-(2,4-디플루오로벤질)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(47㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 2,4-디플루오로벤질아민(28㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 20㎎(수율 26%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00223
실시예 94. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(29㎕)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 50㎎(수율 67%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00224
실시예 95. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-메틸페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, o-톨루일이소시아네이트(30㎕)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 17㎎(수율 24%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ2.27 (s, 3H), 3.98
(s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.12
-7.20 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.55 (s, 1H),
7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.
35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.00-9.02 (m, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 449 (M+ + 1)
실시예 96. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-플루오로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(32㎕)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 22㎎(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00225
실시예 97. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(48㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로필아민(20㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.89 (t, J=7.5H
z, 3H), 1.41-1.50 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 3.03-
3.08 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.13 (t,
J=5.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.28 (d
d, J=2.4Hz, 8.5Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (s,
1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 397 (M+ + 1)
실시예 98. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(48㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(24㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 31㎎(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00109
실시예 99. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥 시]-3-메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(23㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 59㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ2.07 (s, 3H), 3.99
(s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.14
(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.39 (s,
1H), 7.43 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.07
-8.14 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03-9.05 (m, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 467 (M+ + 1)
실시예 100. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸페닐}-N'-(4-플루오로페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, p-플루오로페닐이소시아네이트(22㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 42㎎(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00110
실시예 101. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-3-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(26㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 41㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00111
실시예 102. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(48㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로필아민(20㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00112
실시예 103. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(48㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(24㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 37㎎(수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.92 (t, J=7.1H
z, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.08-
3.13 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.50 (t,
J=5.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.7Hz, 8.8Hz, 1H),
7.08 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s,
1H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.53
(s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 411 (M+ + 1)
실시예 104. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(23㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00113
실시예 105. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸페닐}-N'-(4-플루오로페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름 (3㎖)에 용해한 후, p-플루오로페닐이소시아네이트(22㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물을 정량적으로 얻 었다.
Figure 112005003043414-pct00226
실시예 106. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸페닐}-N'-(2-메톡시페닐)우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메틸아닐린(50㎎)을 클로로포름(3㎖)에 용해한 후, 2-메톡시페닐이소시아네이트(26㎕)를 첨가하고, 하룻밤 동안 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하고, 세정해서 표제의 화합물 70㎎(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00227
실시예 107. N-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-니트로페닐}-N'-프로필우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-니트로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (10㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(43㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 프로필아민(18㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 24㎎(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00116
실시예 108. N-부틸-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-니트로페닐}우레아
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-니트로아닐린(50㎎)을 클로로포름 (10㎖), 트리에틸아민(0.2㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(43㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 부틸아민(22㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 15㎎(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00117
실시예 109. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-메톡 시메틸-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(100㎎)을 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해하고, 수소화나트름(60wt%,88mg)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, 클로로메틸메틸에테르(67㎕)를 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 18mg(수율18%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.89 (t, J=7.6H
z, 3H), 1.46-1.55 (m, 3H), 3.20 (br, 2H), 3.48
(s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.54 (br, 2
H), 7.29 (dd, J=2.7Hz, 8.5Hz, 1H), 7.37 (s, 1
H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 (d,
J=2.7Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 461 (M+ + 1)
실시예 110. N-아세틸-N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(100㎎)을 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해하고, 수소화나트름(60wt%,88mg)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, 염화아세틸(63㎕) 첨가하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤으로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 27mg(수율26%) 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00118
실시예 111. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-메틸-N-프로필우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(56mg)을 클로로포름 (4㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(50㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, N-메틸프로필아민(26㎕)을 첨가하고, 실온에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC 에 의해 정제하고, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 결정을 헥산으로 세정해서 표제의 화합물 42㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ0.99 (t, J=7.3H
z, 3H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (t,
J=7.6Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.00
(s, 1H), 7.17 (dd, J=2.7Hz, 9.3Hz, 1H), 7.31
(d, J=2.7Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.
41 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 431 (M+ + 1)
실시예 112. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-에틸-N-프로필우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(80mg)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(72㎎)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, N-에틸프로필아민(44㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC 에 의해 정제하고, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 결정을 헥산으로 세정해서 표제의 화합물 40mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00119
실시예 113. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N- 디프로필우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(100mg)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(90㎎)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, 디프로필아민(62㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC 에 의해 정제하고, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 결정을 헥산으로 세정해서 표제의 화합물 48mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00120
실시예 114. N-부틸-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-메틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(80mg)을 클로로포름 (3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(72㎎)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, N-메틸부틸아민(43㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC 에 의해 정제하고, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 결정을 헥산으로 세정해서 표제의 화합물 26mg(수율 24%)을 얻었다.

Figure 112001017884890-pct00121
실시예 115. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-(4-클로로페닐)-N-메틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(80mg)을 클로로포름(3㎖), 트리에틸아민(0.3㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(72㎎)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 다음에, 4-클로로-N-메틸아닐린(35㎕)을 첨가하고, 30분간 더 가열환류했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제하고, 용매를 증류로 제거해서 얻어진 결정을 에테르로 세정해서 표제의 화합물 83mg(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112005003043414-pct00228
실시예 116. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디에틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50mg)을 클로로포름(2㎖), 트리에틸아민(0.5㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트로포스겐(48㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 디에틸아민(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 37mg(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00123
실시예 117. N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-메틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(2㎖), 트리에틸아민(0.5㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐
(48㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, -78℃로 냉각하고, 메틸아민 염산염(130㎎)을 첨가한채로 승온하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 41㎎(수율 70%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00124
실시예 118. N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아
2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]아닐린(50㎎)을 클로로포름(2㎖), 트리에틸아민(0.5㎖)에 용해한 후, 클로로포름에 용해한 트리포스겐(48㎎)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 다음에 -78℃로 냉각하고, 디메틸아민염산염 (250mg)을 첨가한채로 승온하고, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물을 33㎎(수율 53%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00125
실시예 119. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(75㎎), 탄산칼륨(51㎎), 1,3-디브로모프로판(76㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 74㎎(수율 78%)을 얻었다. 얻어진 중간체(74㎎), 탄산칼륨(51㎎), 모르폴린(130㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 49㎎(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00126
실시예 120. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(72㎎), 탄산칼륨(30㎎), 1,2-디브로모에탄(62㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 40㎎(수율 45%)을 얻었다. 얻어진 중간체(45㎎), 탄산칼륨(30㎎), 모르폴린 (80㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 42㎎(수율 56%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00127
실시예 121. N-(2-클로로-4-{[7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페틸}-N'-프로필우레아(55㎎), 탄산칼륨(20㎎), 3-브로모-1-프로판올(62㎕)을 N,N-디메틸포름아미드 (4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 25㎎(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00128
실시예 122. N-(2-클로로-4-{[7-(2-히드록시에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페틸}-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨(30㎎), 에틸렌브로모히드린(44㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 12㎎(수율 22%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ0.91 (t, J=7.44Hz,
3H), 1.42-1.49 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 3.
80-3.83 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (t, J=4.6
4, 2H), 4.98 (t, J=5.37Hz, 1H), 6.99 (t, J=
5.37Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.69Hz, 9.03Hz, 1H),
7.39 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.68Hz, 1H), 7.55 (s,
1H), 8.05 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.27Hz, 1H) 8.5
5 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 447 (M+ + 1)
실시예 123. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염(41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올93/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 65㎎(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00129
실시예 124. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7[(5-모르폴리노펜틸)옥시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페틸}-N'-프로필우레아(70㎎), 탄산칼륨(30㎎), 펜타메틸렌브로마이드(80㎕)를 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-[4-({7-(5-브로모펜틸)옥시}-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-클로로페닐]-N'-프로필우레아 43㎎(수율 46%)을 얻었다. 얻어진 중간체(43㎎), 탄산칼륨(30㎎), 모르폴린(70㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00130
실시예 125. N-{2-클로로-4-[(6-메톡시-7-{[5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-프로필우레아
트리아졸(0.41㎖), 1-브로모-5-클로로펜탄(1.0㎖) , 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨수용액(1㎖)을 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서 중간체(390㎎)을 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(52㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 120℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 41㎎(수율 38%)을 얻었다.

Figure 112001017884890-pct00131
실시예 126. N'-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N,N-디에틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디에틸우레아(83㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염(49㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 57㎎(수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ1.26 (t, J=7.3Hz, 6H),
3.41 (q, J=7.1Hz, 4H), 4.08 (s, 3H), 5.32 (s,
2H), 6.98 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz,
1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.4
1 (d, J=5.9Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.37 (d, J=9.
0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.9Hz, 2H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 508 (M+ + 1)
실시예 127. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-모르폴리노부톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(70㎎), 탄산칼륨(30㎎), 펜타메틸렌브로마이드(80㎕)를 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[7-(4-브로모부톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 (43mg, 수율 46%)를 얻었다. 얻어진 중간체(43mg), 탄산칼륨(30mg), 모르폴린(40㎕)을 N, N'-디메틸포름아미드(4ml)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 23㎎(수율 53%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00132
실시예 128. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)-에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(60㎎), 탄산칼륨(30㎎), 1,2-디브로모에탄(70㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 46㎎(수율 62%)을 얻었다. 얻어진 중간체(46㎎), 탄산칼륨(20㎎), N-메틸피페라진(50㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 24㎎(수율 50%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00133
실시예 129. N-{2-클로로-4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(65㎎), 탄산칼륨(30㎎), 1,2-디브로모에탄(30㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 36㎎(수율 45%)을 얻었다. 얻어진 중간체(36㎎), 탄산칼륨(30㎎), N-메틸에탄올아민(30㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마트그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 21㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00134
실시예 130. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(75㎎), 탄산칼륨(30㎎), 1,3-디브로모프로판(75㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 50㎎(수율 52%)을 얻었다. 얻어진 중간체(30㎎), 탄산칼륨(20㎎), N-메틸피페라진(40㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 20㎎(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00135
실시예 131. N'-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시-]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N,N-디에틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디에틸우레아(83㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸-4-메틸-1-벤젠술포네이트(59㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서 중간체를 얻었다. 중간체와 트리에틸아민(0.027㎖)의 클로로포름(1㎖)용액에 0℃에서 트리포스겐(90㎎)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 디에틸아민(0.044㎖)을 적가하고, 2시간에 걸쳐서 실온까지 승온했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 30㎎(수율 29%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00136
실시예 132. 3-{[4-(3-클로로-4-{[(디에틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)-6-메톡시-7-퀴나졸리닐]옥시}프로필-N,N-디에틸카르바메이트
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디에틸우레아(83㎎), 탄산칼륨(138㎎), 3-브로모-1-프로판올(0.027㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서 중간체를 얻었다. 중간체와 트리에틸아민(0.027㎖)의 클로로포름(1㎖)용액에 0℃에서 트리포스겐(90㎎)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 디에틸아민(0.044㎖)을 적가하고, 2시간에 걸쳐서 실온까지 승온했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 19㎎(수율 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.04 (t, J=7.1Hz, 6H),
1.22 (t, J=7.3Hz, 6H), 3.09 (q, J=7.1Hz, 4H),
3.36 (q, J=7.1Hz, 4H), 3.75 (t, J=6.3Hz, 2H),
3.97 (s, 3H), 4.29 (t, J=6.1Hz, 2H), 6.93 (s,
1H), 7.10 (dd, J=2.7Hz, 9.0Hz, 1H), 7.24 (d,
J=2.7Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.33
(d, J=9.3Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
실시예 133. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(4-피리딜티오)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-메르캅토피리딘(22㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서 표제의 화합물 60㎎(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00137
실시에 134. N-{2-클로로-4-[(6-메톡시-7-{3-[(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오]프로폭시}-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 5-메르캅토-1-테트라졸(23㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎎)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서 표제의 화합물 71㎎(수율 85%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00138
실시예 135. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐)-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(500㎎), 탄산칼륨(857㎎), 1,3-디브로모프로판(0.5㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름/2-프로판올(4/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 451㎎(수율 71%)을 얻었다. N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(70㎎), 탄산칼륨 (54㎎), 피페리딘(39㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올(20/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 35㎎(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.98 (t, J=7.6Hz, 3H),
1.46 (br, 2H), 1.54-1.66 (m, 8H), 2.15 (br, 2
H), 2.44 (br, 2H), 2.55 (br, 2H), 3.20-3.30 (m,
2H), 4.04 (s, 3H), 4.27 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.77
(t, J=5.9Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.17 (dd, J=2,
7Hz, 9.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.33
(s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.
61 (s, 1H)
실시예 136. N-[2-클로로-4-({7-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(6-히드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(500㎎), 탄산칼륨(857㎎), 1,3-디브로모프로판(0.5㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름/2-프로판올(4/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[6-(2-브로모에톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 451㎎(수율 71%)을 얻었다. N-(4-{[6-(2-브로모에톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 (50㎎), 탄산칼륨 (40㎎), N-메틸피페라진(50㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실라카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 20㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.98 (t, J=7.3Hz,
3H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.77 (br, 4H), 2.31 (s,
3H), 2.53 (br, 2H), 2.71 (br, 2H), 2.97 (t, J=6.
1Hz, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.3
2 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.83 (br, 1H), 6.69 (s, 1H),
7.16 (dd, J=2,7Hz, 9.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H),
7.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0Hz,
1H), 8.62 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z):529 (M+ + 1)
실시예 137. N-[2-클로로-4({7-메톡시-6-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
N-{2-클로로-4-[(6-히드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(500㎎), 탄산칼륨(857㎎), 1,3-디브로모프로판(0.5㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름/2-프로판올(4/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, N-(4-{[6-(3-브로모프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아 451㎎(수율 71%)을 얻었다. N-(4-{[6-(3-브로모프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨 (40㎎), N-메틸피페라진(50㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실라카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 20㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.98 (t, J=7.6Hz,
3H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.71 (br, 4H), 2.31 (s,
3H), 2.53 (br, 2H), 2.71 (br, 2H), 2.11-2.17 (m,
2H), 2.30 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 3.24-3.
29 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H),
4.80 (br, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.17 (dd, J=2,7H
z, 9.0Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.52
(s, 1H), 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 543 (M+ + 1)
실시예 138. N-(2-클로로-4-{[7-메톡시-6-(2-피리딜메톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(6-히드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 120℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 초산에틸로 세정해서 표제의 화합물 54㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00139
실시예 139. N-(2-클로로-4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[6-(3-프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(54㎎), 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.017㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 120℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 초산에틸로 세정해서 표제의 화합물 42㎎(수율 77%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00140
실시예 140. N-{2-클로로-4-[(6-{3-(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시} -7-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[6-(3-브로모프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(51㎎), 탄산칼륨(68㎎), 2-(메틸아미노)에탄올(15㎎)을 N,N -디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 25㎎(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00141
H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
실시예 141. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-클로로메틸피리딘 염산염(41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물은 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물81㎎(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00142
실시예 142. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 3-클로로메틸피리딘 염산염(41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물70㎎(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00143
실시예 143. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염(41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물71㎎(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00144
실시예 144. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(100㎎), 탄산칼륨(172㎎), 1,2-디브로모에탄(0.086㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서, 중간체 (N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페놀)-N'-프로필우레아)를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.17㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마로그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 70㎎(수율 54%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00145
실시예 145. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아 (80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸4-메틸-1-벤젠술포네이트 (59㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 120℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름-메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물92㎎(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00146
실시예 146. N-[2-클로로-4-({7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아 (80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(1H-1-이미다졸릴)에틸4-메틸-1-벤젠술포네이트(59㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 120℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름-메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 81㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.96 (t, J=7.6Hz, 3H),
1.50-1.65 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 2H), 3.24 (d
d, J=7.1Hz, 12.9Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.17 (t,
J=6.6Hz, 2H), 4.44 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.88-4.
94 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.7Hz, 9.
0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.7Hz, 1H),
7.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.23 (d,
J=9,0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 496 (M+ + 1)
실시예 147. N-(2-클로로-{[7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아 (80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 3-브로모-1-프로판올(0.027㎖)을 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름-메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 94㎎(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00147
실시예 148. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4- 퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 표제의 화합물 54㎎(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00148
실시예 149. N-(2-클로로-4-{[7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-브로모에탄올(0.021㎖)을 N,N-티메틸포름아미드 (1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 80㎎(수율 90%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00149
실시예 150. N-{2-클로로-4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(메틸아미노)에탄올(0.04㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 53㎎(수율 106%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00150
실시예 151. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐) -N'-프로필우레아 (52㎎), 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.044㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 23㎎(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00151
실시예 152. N-[2-클로로-4-(6-메톡시-7-{[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(52㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 41㎎(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00152
실시예 153. N-[2-클로로-4-(6-메톡시-7-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
트리아졸(0.41㎖), 1-브로모-3-클로로프로판(0.79㎖), 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서 중간체(327㎎)를 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(43㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 54㎎(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00153
실시예 154. N-[2-클로로-4-({7-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
이미다졸(680㎎), 1-브로모-3-클로로프로판(0.79㎖), 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을, 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서 중간체 1-(3-클로로프로필)-1H-이미다졸(525㎎)을 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(42㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 23㎎(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00154
실시예 155. N-{2-클로로-4-[(7-{2-디(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 46㎎(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00155
실시예 156. N-{2-클로로-4-[(7-{3-[디(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐) -N'-프로필우레아(52㎎), 탄산칼륨(138㎎), 디에탄올아민(53㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 41㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.89 (t, J=7.3Hz, 3H),
1.46-1.56 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.63 (t,
J=5.1Hz, 4H), 2.69 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.19 (d
d, J=7.1Hz, 13.2Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.9Hz, 4
H), 3.94 (s, 3H), 4.32 (t, J=5.9Hz, 2H), 5.27-
5.35 (m, 1H), 6.37 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.94 (s,
1H), 7.01 (dd, J=2.9Hz, 9.0Hz, 1H), 7.10 (d,
J=2.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.19
(d, J=9,0Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.4Hz, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 547 (M+ + 1)
실시예 157. N-{2-클로로-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭 시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐) -N'-프로필우레아(52㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(메틸아미노)에탄올(0.040㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 51㎎(수율 98%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00156
실시예 158. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
트리아졸(0.41㎖), 1-브로모-4-클로로부탄(0.93㎖), 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨 수용액(1㎖)를 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서, 중간체 (1-(4-클로로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸(314㎎)을 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(48㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 42㎎(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00157
실시예 159. N-{2-클로로-4-[(6-메톡시-7-{[5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸]옥시}-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아
트리아졸(0.41㎖), 1-브로모-5-클로로펜탄(1.0㎖), 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서, 중간체 (1-(5-클로로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸(390㎎)을 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(51㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 33㎎(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00158
실시예 160. N-[2-클로로-4-({7-[4-(1H-1-이미다졸릴)부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-프로필우레아
이미다졸(680㎎), 1-브로모-4-클로로부탄(0.93㎖), 요오드화테트라부틸암모늄(10㎎), 및 3M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 아세톤(10㎖)에 용해하고, 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 전개하는 크로마토그라피에 의해 정제해서 중간체 (1-(4-클로로부틸)-1H-이미다졸(756㎎)을 얻었다.
원료 N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 상기 중간체(48㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 29㎎(수율 28%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00159
실시예 161. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염 (41㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 50㎎(수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ4.03 (s, 3H), 5.46 (s,
2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.
47 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.9Hz, 2H), 7.56 (d, J=
2.7Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.09-8.
18 (m, 1H), 8.19 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.57 (s, 1H),
8.63 (d, J=5.9Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.30 (s,
1H)
실시예 162. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(100㎎), 탄산칼륨(857㎎), 1,2-디브로모에탄(0.085㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.05㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 57㎎(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00160
질량분석치 (ESI-MS, m/z) : 586 (M+ + 1)
실시예 163. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(59㎎), 탄산칼륨(857㎎), 모르폴린(0.043㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 53㎎(수율 89%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00161
실시예 164. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(59㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진 (0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 58㎎(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00162
실시예 165. N-{2-클로로-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(59㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(메틸아미노)에탄올(0.040㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 58㎎(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00163
실시예 166. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 48㎎(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00164
실시예 167. N-{2-클로로-4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(메틸아미노)에탄올 (0.040㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 48㎎(수율 97%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00165
25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.1Hz, 1H)
실시예 168. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
원료 N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-클로로페닐) -N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.044㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 32㎎(수율 64%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00166
실시예 169. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(55㎎), 탄산칼륨(31㎎), 3-피콜릴클로라이드 염산염(22㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 30㎎(수율 48%)을 얻었다.

Figure 112001017884890-pct00167
실시예 170. N-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]4-퀴놀릴}옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(55㎎), 탄산칼륨(31㎎), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸4-메틸 -1-벤젠술포네이트(36㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 46㎎(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00168
실시예 171. N-(2-메톡시-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
N-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메톡시페닐}-N'-프로필우레아(100㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,3-디브로모프로판(56㎎)을 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름/2-프로판올(4/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-(4-[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시-2-메톡시페닐)-N'-프로필우레아 53㎎(수율 41%)을 얻었다. N-(4-{[6-(3-브로모프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(50㎎), 탄산칼륨(60㎎) , N-메틸피페라진(100㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 22㎎(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00169
실시예 172. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(2-메톡시-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)우레아
N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]-2-메톡시페닐우레아(375㎎), 탄산칼륨(442㎎), 1,3-디브로모프로판(242㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, N-{4-[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시-2-메톡시페닐} -N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아 210㎎(수율 45%)을 얻었다. N-(4-{[6-(3-브로모프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N'-프로필우레아(130㎎), 트리에틸아민(0.5㎖), 모르폴린(0.5㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 81㎎(수율 62%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00170
실시예 173. N-(2-메톡시-4-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메톡시페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,3-디브로모프로판(0.10㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 중간체를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.040㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제의 화합물 74㎎(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00171
실시예 174. N-(2-메톡시-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-프로필우레아
원료 N-{4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메톡시페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염(48㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물65㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ0.95 (t, J=7.3Hz, 3H),
1.52-1.69 (m, 2H), 3.24 (dd, J=7.3Hz, 12.9H
z, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.63-4.69
(m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.
68 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4Hz, 8.5H
z, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.1Hz, 2H), 7.
59 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.43 (d, J=
5.4Hz, 1H), 8.61 (d, J=6.1Hz, 2H)
실시예 175. N-에틸-N'-(4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)우레아
원료 N-에틸-N'-{4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}우레아(76㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,2-디브로모에탄(0.085㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-모로파놀(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 N-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-에틸우레아를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.044㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 72㎎(수율 73%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00172
실시예 176. N-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴놀릴} 옥시)-2,5-디메틸페닐]-N'-프로필우레아
원료 N-{4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,5-디메틸페닐}-N'-프로필우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,3-디브로모프로판(0.10㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-모로파놀(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 (N-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2,5-디메틸페닐)-N'-프로필우레아)를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정해서 표제의 화합물 33㎎(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00173
실시예 177. N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-({6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)-2,5-디메틸페닐]우레아
원료 N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-{4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시] -2,5-디메틸페닐}우레아(93㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트(52㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 80℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올 (3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 33㎎(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00174
실시예 178. N'-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N,N-디메틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,2-디브로모에탄(0.085㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 (N'-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N,N-디메틸우레아)를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.043㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 72㎎(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00175
실시예 179. N'-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-모르폴리노부톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N,N-디메틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(80㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1,4-디브로모에탄(0.12㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 (N'-(4-{[7-(4-브로모부톡시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N,N-디메틸우레아)를 얻었다. 중간체, 탄산칼륨(138㎎), 모르폴린(0.043㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물 47㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.67-1.77 (m, 2H), 1.
93-2.03 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 4H), 3.67 (s,
6H), 3.64-3.75 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.21 (t,
J=6.6Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.7H
z, 9.3Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.2
9 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.
3Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
실시예 180. N'-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N,N-디메틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 4-클로로메틸피리딘 염산염(49㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물37㎎(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00176
실시예 181. 메틸 2-{[4-(3-클로로-4-{[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)-6-메톡시-7-퀴나졸리닐]옥시}아세테이트
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(50㎎), 탄산칼륨(138㎎), 브로모초산에틸(49㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제해서 표제의 화합물37㎎(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00177
실시예 182. N'-[2-클로로-4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지노)프로폭시]-4-퀴나졸리닐}옥시)페닐]-N,N-디메틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(400㎎), 탄산칼륨(966㎎), 1,3-디브로모프로판(0.51㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 (N'-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N,N-디메틸우레아)398㎎(수율 78%)을 얻었다. 중간체(51㎎), 탄산칼륨(138㎎), 1-메틸피페라진(0.055㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름/프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 표제의 화합물 46㎎(수율 85%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00178
실시예 183. N'-{2-클로로-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N-N-디메틸우레아
원료 N'-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,N-디메틸우레아(400㎎), 탄산칼륨(966㎎), 1,3-디브로모프로판(0.51㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름-프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 중간체 (N'-(4-{[7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐]옥시}-2-클로로페닐)-N,N-디메틸우레아)398㎎(수율 78%)을 얻었다. 중간체(51㎎), 탄산칼륨(138㎎), 2-(메틸아미노)에탄올(0.040㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름/프로판올(3/1)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여, 표제의 화합물 49㎎(수율 97%)를 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00179
실시예 184. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-메틸우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N,-메틸우레아(2.0g)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(2.8g), 피페리디노프로판올(0.9g), 디에틸아조디카복실레이트(1.9g)을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 트리페닐포스핀(2.8g), 피페리디노프로판올 (0.6g), 디에틸아조디카복실레이트(1.9g)을 다시 첨가하고, 10시간 동안 실온에서 더 교반시켰다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (20/1)로 전개하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 650㎎(수율 25%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00180
실시예 185. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(3-피페리디노프로폭시)-4-퀴나졸리닐]옥시}페닐)-N'-에틸우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-에틸우레아(2.7g)를 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(3.6g), 피페리디노프로판올(1.2g), 디에틸아조디카복실레이트(2.4g)을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 트리페닐포스핀(3.6g), 피페리디노프로판올 (0.8g), 디에틸아조디카복실레이트(1.9g)을 다시 첨가하고, 10시간 동안 실온에서 더 교반시켰다. 감압하에 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올 (20/1)로 전개하는 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제해서 표제의 화합물 1.5g(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.08 (t, J=7.0Hz,
3H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 4H), 1.
95-2.00 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 6H), 3.10-3.
17 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.23 (t, J=6.3Hz, 2H),
6.96 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.7Hz, 9.
0Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.7Hz, 1H),
7.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.3Hz,
1H), 8.55 (s, 1H)
질량분석치 (ESI-MS, m/z : 514 (M+ + 1)
실시예 186. N-(2-클로로-4-{[6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
N-{2-클로로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아(55㎎), 탄산칼륨(62㎎), 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(22㎎)을 N,N -디메틸포름아미드(1㎖)에 용해하고 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류로 제거해서 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 표제의 화합물 35㎎(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112001017884890-pct00181
실시예에 기재된 화합물의 구조는 하기에 나타낸 바와 같다.
Figure 112001017884890-pct00182
Figure 112001017884890-pct00183
Figure 112001017884890-pct00184
Figure 112001017884890-pct00185
Figure 112001017884890-pct00186
Figure 112001017884890-pct00187
Figure 112001017884890-pct00188
Figure 112001017884890-pct00189
Figure 112001017884890-pct00190
Figure 112001017884890-pct00191
Figure 112001017884890-pct00192
Figure 112001017884890-pct00193
Figure 112001017884890-pct00194
Figure 112001017884890-pct00195
Figure 112001017884890-pct00196
Figure 112001017884890-pct00197
Figure 112001017884890-pct00198
Figure 112001017884890-pct00199
Figure 112001017884890-pct00200



약리시험 예1. VEGF자극에 의한 혈관내피세포내의 MAPK의 활성화에 대한 저해능의 측정
인간 제대정맥혈관 내피세포(Chronetics 제품)는 5%탄산가스 인큐베이터내에 있어서 EGM-2배지(Chronetics 제품)에서 50~70% 합류(confluent)되기 까지 배양하고, 같은 배지에서 96웰 바닥이 평평한 플레이트에 각 웰당 1.5×105개로 접종했다. 37℃에서 하룻밤 동안 배양한 후, 배지를 0.5%소태아혈청을 함유하는 EBM-2배지 (Chronetics 제품)에 교환하여 24시간 배양했다. 디메틸술폭시드에 용해시킨 피시험물질을 각 웰에 첨가하여 37℃에서 1시간 더 배양했다. 인간 재조합형 혈관내피 증식인자(이하, VEGF로 약칭함)를 최종농도가 50ng/㎖가 되도록 첨가하고, 37℃에서 8분간 세포를 자극했다. 배지를 제거하여 세포를 인산완충 생리식염수 (pH7.4)로 세정한 후, 가용화완충액(1%Triton X 100,2mM오르토바나딜산나트륨, 1mM 에틸렌디아민4초산2나트륨을 함유하는 트리스완충 생리식염수 (pH7.4)를 10㎕첨가했다. 4℃에서 1시간 진탕해서 세포를 가용화하고, 그의 용액에 1% 라우릴황산나트륨을 함유하는 트리스완충생리식염수를 같은 양 첨가하고 잘 혼합했다. 이 용액 2㎕를 PVDF필터에 도트 블로팅(dot blotting)에 의해 흡차시키고, 이 필터에 대해서 항티로신 인산화 MAPK항체(第一化學藥品株式會社 제품)를 사용해서 임뮤노블로팅 (immunoblotting)을 행했다.
인산화된 MAPK량을 덴시토미터(densitometer)로 정량(定量)하여, 피시험물질 비존재하에서 VEGF첨가에 의한 인산화 MAPK량을 100%, 피시험물질 및 VEGF 비존재하에서 인산화 MAPK량을 0%로 하고, 피시험물질 존재하에서 인산화 MAPK율을 구했다. 이 인산화MAPK율에 의해 MAPK의 활성화를 50% 저해하는데 필요한 피시험 물질의 농도(IC50)를 산출했다. 결과는 하기 표1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112001017884890-pct00201





약리시험예 2. ELISA법을 사용하는 KDR인산화저해활성의 측정
인간KDR를 형질감염한 NIH3T3세포(Sawano A et al.,Cell Growth & Differentation,7,213-221(1996), "KDR/FLk-1이 아닌 FlT-1 티로신 키나제는 태반증식인자용 리셉터이고, 이 것은 혈관내피 증식인자(vascular encothelial growth factor)에 관한 것이다)를 5% 탄산가스 인큐베이터내에 있어서 10%소태아혈청을 함유하는 DMEM 배지(GIBCOBRL회사 제품)에서 50~70% 합류로 되기까지 배양했다. 수확한 세포를 같은 배지에서 콜라겐타입 1코트 96웰 바닥이 평평한 플레이트에 1.5×104개/well이 되도록 접종하고 37℃에서 하룻밤 배양했다. 0.1% 소태아혈청을 함유하는 DMEM 배지로 교환하고, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피시험물질을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 더 배양했다. 인간 재조합형 혈관내피 증식인자(이하, VEGF로 약칭한다)를 최종농도가 100ng/㎖가 되도록 첨가하고, 37℃에서 2분간 세포를 자극했다. 배지를 제거하여 세포를 인산완충 생리식염수(pH7.4)로 세정한 후, 가용화완충액(20mM HEPES (pH7.4),150mM Nacl, 0.2% Triton X-100, 10% Glycerol, 5mM 오르토바나딜산나트륨, 5mM 에틸렌디아민 4초산 2나트륨, 2mM Na4 P2O7)을 50㎕ 첨가하고, 4℃에서 2시간 동안 진탕해서 세포추출액을 조제했다.
ELISA용 마이크로플레이트 (Maxisorp ; NUNC사 제품)에 5㎍/㎖의 항 phospho-tyrosine 항체 (PY20;Transduction Laboratories사 제품)를 함유하는 인산완충 생리식염수(pH7.4)를 50㎕ 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 정치하여 고상화를 행했다. 플레이트를 세정한 후, 블로킹액(blocking solution)을 300㎕ 첨가하고 실온에서 2시간 동안 정치해서 블로킹을 행했다. 세정 후, 상기 세포추출액을 전량 옮기고 4℃에서 하룻밤 동안 정치했다. 세정 후, 항KDR항체 (Santa Cruz사 제품)를 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 더 세정한 후, 피옥시다제표지한 항토끼 Ig항체 (Amersham사 제품)를 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 세정 후, 피옥시다제용 발색기질(Sumitomo Bakelite Co.,Ltd. 제품)을 첨가해서 반응을 개시했다. 적당한 발색이 얻어진 후, 반응정지액을 첨가하여 반응을 멈추고 마이크로플레이트 리더(mioroplate reader)에 의해 450nm의 흡광도를 측정했다. 약물을 첨가하지 않고 VEGF를 첨가한 경우의 흡광도를 100%의 KDR인산화활성, 약물 및 VEGF를 첨가하지 않은 경우의 흡광도를 0%의 KDR 인산화활성으로서 각 웰의 KDR 인산화활성을 구했다. 피시험물질의 농도를 수단계로 변경하고, 각각의 경우에 있어서 KDR의 인산화에 대한 저해율을 구하여, 피시험물질의 KDR 인산화 50% 저해농도(IC50)산출했다.
결과는 표2에 나타낸 바와 같다.






Figure 112001017884890-pct00202




약리시험예3. 핵형태시험
A 375인간 멜라노마세포 (일본국 재단법인 암연구회에서 입수)2×104개를 배양슬라이드 (Falcon 제)상에 접종하고, 37℃에서 배양했다. 5시간 후, 피시험물질을 10uM, 1uM이 되도록 첨가하고, 48시간 더 배양을 계속했다. 세포를 고정한 후, 리보뉴클리아제 (200㎍/㎖)를 함유하는 50㎍/㎖요오드화 프로피디움용액을 첨가해서 핵을 염색했다. 염색된 핵을 형광현미경으로 관찰하여 핵형태의 이상 유무를 해석했다. 피시험물질의 핵형태변화는 1㎛에서 형태변화한 세포가 인지되는 경우에는 (2+), 10uM에서 형태변화한 세포가 인지되는 경우에는(+)로 했다. 또한, 10uM에서 형태변화한 세포가 인정되지 않는 경우에는 (-)로 했다. 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
Figure 112001017884890-pct00203
약리시험예 4. 인간 글리오마 세포(GLO7)에 대한 항종양효과
인간 글리오마 세포 GLO7 (실험동물은 중앙연구소에서 입수)을 누드마우스에 이식하고, 종양체적이 100MM3 정도로 된 시점에서 각 군의 종양체적의 평균이 균일하게 되도록 1군 4마리씩 나누고, 20㎎/kg이 되도록 피시험 화합물을, 대조군에는 매체를 9일간 매일, 1일 1회 경구투여 또는 복강내 투여했다. 투여개시일의 종양체적을 1로 했을 때의 대조군의 X일째의 종양체적을 CX,피시험 화합물 투여군의 종양체적을 Tx로 하여, 종양 증식억제율(TGIR)=(1-Tx/Cx)×100을 구했다.
본 발명의 화합물 군의 대표예에 관해서, 종양 증식억제율을 하기 표 4에 나타냈다.
Figure 112001017884890-pct00204

Claims (52)

  1. 식(Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    Figure 112007037134245-pct00229
    상기 식 중에서,
    X는 N을 나타내고;
    R21 및 R22는 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고;
    R23, R25 및 R26은 할로겐원자를 나타내고;
    R24는 염소원자를 나타내고;
    R27 및 R28은 수소원자를 나타내고; 그리고
    R29는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 또는 C2-6 알키닐기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R21 및 R22는 메톡시기를 나타내는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-에틸우레아인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, N-부틸-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-펜틸우레아인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, N-(sec-부틸)-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, N-알릴-N'-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}우레아인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-(2-프로피닐)우레아인 화합물.
  10. 식(Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    Figure 112007037134245-pct00230
    상기 식 중에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R21 및 R22중 어느 하나는 비치환 C1-4 알콕시기를 나타내고 나머지 하나는 기 R31-(CH2)p-O- [여기서 R31은 수산기, C1-4 알콕시기, 아미노기 (여기서 아미노기의 1 또는 2의 수소원자는 C1-4 알킬기 (여기서 C1-4 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)에 의해 치환 또는 비치환된다), 또는 기 R14-(S)m- (여기서 R14는 C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타낸다)를 나타내고; 그리고 p는 1~6의 정수를 나타낸다]를 나타내고;
    R23, R24, R25 및 R26은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고, 단, R23, R24, R25 및 R26 모두가 동시에 수소원자를 나타내는 것은 아니고;
    R27 및 R28은 수소원자를 나타내고; 그리고
    R29는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기서 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 할로겐원자 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다) 또는 R32-(CH2)q- (여기서 q는 0~4의 정수이고, R32는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 상기 탄소환식기 및 복소환식기는 할로겐원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)를 나타낸다.
  11. 제 10항에 있어서, m은 0인 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, p는 1 ~ 4의 정수인 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, R14는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 복소환식 기를 나타내는 화합물.
  14. 제 10항에 있어서, R23, R24, R25 및 R26중 어느 하나는 할로겐원자를 나타내고, 나머지 기들은 수소원자를 나타내는 화합물.
  15. 제 10항에 있어서, R29는 C1-6 알킬인 화합물.
  16. 제 10항에 있어서, X가 CH를 나타내는 화합물.
  17. 제 10항에 있어서, X가 CH를 나타내고; m은 0이고; p는 1 ~ 4의 정수이고; R14는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 복소환식 기를 나타내고; R23, R24, R25 및 R26중 어느 하나는 할로겐원자를 나타내고 나머지 기들은 수소원자를 나타내고; R29는 C1-6 알킬을 나타내는 화합물.
  18. 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    Figure 112007037134245-pct00231
    상기 식 중에서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고; Z는 CH를 나타내고;
    R1는 수소원자를 나타내고, R2는 메톡시기를 나타내고, 그리고 R3는 R31-(CH2)p-O- [여기서 R31은 수산기, C1-4 알콕시기, 아미노기 (여기서 아미노기의 1 또는 2의 수소원자는 C1-4 알킬기 (여기서 C1-4 알킬기는 수산기 또는 C1-4 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)에 의해 치환 또는 비치환된다), 또는 기 R14-(S)m- (여기서 R14는 C1-4 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타낸다)를 나타내고; p는 1~6의 정수를 나타낸다]를 나타내고;
    R4는 수소원자를 나타내고;
    R5, R6, R7 및 R8은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고, 단, R5, R6, R7 및 R8가 동시에 수소원자를 나타내는 것은 아니고;
    R9 및 R10은 수소원자를 나타내고; 그리고
    R11은 R15-(CH2)n- (여기서 n은 0이고, R15는 포화 또는 불포화의 3~7원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 상기 탄소환식기 및 복소환식기는 할로겐원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된다)를 나타낸다.
  19. 제 18항에 있어서, m이 0인 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, p가 1 ~ 4의 정수인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, R14는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 복소환식 기를 나타내는 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8중 어느 하나는 할로겐원자를 나타내고 나머지 기들은 수소원자를 나타내는 화합물.
  23. 제 18항에 있어서, X는 CH인 화합물.
  24. 제 1항 내지 23항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 활성성분으로서 함유하는 종양 치료용 의약조성물.
  25. 제 1항 내지 23항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 활성성분으로서 함유하는 당뇨병성 망막증, 만성관절 류머티스, 건선, 아테롬성동맥경화증, 및 카포시육종으로 구성되는 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용되는 의약조성물.
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