PL204856B1 - Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL204856B1
PL204856B1 PL349036A PL34903600A PL204856B1 PL 204856 B1 PL204856 B1 PL 204856B1 PL 349036 A PL349036 A PL 349036A PL 34903600 A PL34903600 A PL 34903600A PL 204856 B1 PL204856 B1 PL 204856B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
chloroform
added
mixture
oxy
Prior art date
Application number
PL349036A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349036A1 (en
Inventor
Kazuo Kubo
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Original Assignee
Kirin Pharma Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Pharma Kk filed Critical Kirin Pharma Kk
Publication of PL349036A1 publication Critical patent/PL349036A1/xx
Publication of PL204856B1 publication Critical patent/PL204856B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Pochodne te wykazują aktywność przeciwnowotworową. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny, które są użyteczne do leczenia chorób takich, jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic i mię sak Kaposi'ego.
W publikacji WO 97/17329 opisano pochodne chinoliny i pochodne chinazoliny o aktywnoś ci przeciwnowotworowej. Jednakże, w dokumencie tym nie ujawniono działania pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny na cytomorfozę, jak również nie ujawniono związków według niniejszego wynalazku.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że grupa pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny ma aktywność przeciwnowotworową, a jednocześnie nie ma znaczącego wpływu na cytomorfozę. Działanie zwiększające wielkość komórki można uważać za działanie prowadzące do zaburzeń tkanek.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, które mają działanie przeciwnowotworowe, a jednocześnie nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę.
Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jest przedstawiona wzorem (la) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
w którym
X oznacza CH lub N;
22 którykolwiek z R i R oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę 31 31
R -(CH2)p-O-, w której R oznacza hydroksyl, C1-4 alkoksyl, grupę aminową , w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione przez C1-4 alkil ewentualnie podstawiony przez hydroksyl;
grupę R12R13N-C(=O)-O-, w której R12 i R13, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom 14 14 wodoru lub C1-4 alkil; albo grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą trzy- do siedmioczłonową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tetrazolil, grupę piperazynową, imidazolil, grupę morfolinową, fenylową, pirydylową, triazolilową i piperydynową, ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 lub 1; zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 6;
R23, R24, R25 i R26, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową, pod warunkiem, że R23, R24, R25 i R26 jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru;
28
R i R , które mogą być takie same lub róż ne, oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub C1-4 alkilokarbonyl, które w części alkilowej ewentualnie są podstawione przez C1-4 alkoksyl; a 29
R oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę R32-(CH2)q-, w której q oznacza liczbę
PL 204 856 B1 całkowitą 0 do 4, R32 oznacza fenyl lub pirydyl, który ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl albo R32 oznacza naftyl.
Korzystnie, obydwa R27 i R28 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie, R21 i R22 oznaczające nie podstawiony C1-4 alkoksyl oznaczają metoksyl.
Korzystnie, p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
Korzystnie, R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcio- lub sześcioczłonową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną.
Korzystnie, co najmniej jeden spośród R23, R24, R25 i R26 oznacza atom halogenu.
Korzystnie, we wzorze (la)
X oznacza CH lub N;
którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
R27 i R28 oznacza atom wodoru; a
R29 oznacza C1-4 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q oznacza liczbę 32 całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
22 31
Korzystnie, R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
Korzystnie, R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
Korzystnie, p oznacza 1.
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
Korzystnie, R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
Korzystnie, we wzorze (la)
X oznacza CH lub N, którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
dowolny lub obydwa spośród R27 i R28 oznaczają grupę inną niż atom wodoru; a
R29 oznacza C1-4 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q oznacza liczbę 32 całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
22 31
Korzystnie, R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
Korzystnie, R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
Korzystnie, p oznacza 1.
PL 204 856 B1
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
Korzystnie, R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
Korzystnie, we wzorze (la)
X oznacza CH lub N, którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
R27 oznacza atom wodoru,
R28 oznacza grupę inną niż atom wodoru; a
R29 oznacza C1-4 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q oznacza liczbę 32 całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
22 31
Korzystnie, R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
Korzystnie, R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
Korzystnie, p oznacza 1.
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
Korzystnie, R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
Korzystnie, we wzorze (la)
X oznacza CH lub N, którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
R23 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 i R25 oznaczają atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 i R28 oznaczają atom wodoru, a
R29 oznacza C1-4 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
22 31
Korzystnie, R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
Korzystnie, R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
Korzystnie, p oznacza 1.
PL 204 856 B1
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
14 14
Korzystnie, R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
Korzystnie, R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zastosowanie związku określonego wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.
Związki według wynalazku są użyteczne, na przykład, do leczenia nowotworu, retinopatii cukrzycowej, przewlekłego reumatyzmu, łuszczycy, miażdżycy tętnic, mięsaka Kaposi'ego i guzów litych.
Stosowane tu określenie „C1-6 alkil” i „C1-6 alkoksyl”, w odniesieniu do grupy lub części grupy, odpowiednio oznacza alkil i alkoksyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 6, a korzystnie 1 do 4 atomów węgla.
Stosowane tu określenie „C2-6 alkenyl” i „C2-6 alkinyl”, jako grupa lub część grupy, oznacza odpowiednio alkenyl i alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 2 do 6, a korzystnie 2 do 4 atomów wę gla.
Przykłady C1-6 alkilu obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Przykłady C1-6 alkoksylu obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, i-butoksyl, s-butoksyl i t-butoksyl.
Przykłady C2-6 alkenylu obejmują allil, butenyl, pentenyl i heksenyl.
Przykłady C2-6 alkinylu obejmują 2-propynyl, butynyl, pentynyl i heksynyl.
Określenie „atom halogenu” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
We wzorze (la) podstawniki R21 i R22 mogą oznaczać nie podstawiony C1-6 alkoksyl, korzystnie metoksyl.
Dowolny spośród R21 i R22 może oznaczać nie podstawiony C1-6 alkoksyl, korzystnie metoksy, a wówczas drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
W grupie R31-(CH2)p-O- korzystnie p oznacza 1 do 4, bardziej korzystnie 1 lub 2, a najkorzystniej 1.
Grupa korzystnych związków przedstawionych wzorem (la) obejmuje:
związki, w których co najmniej jeden spośród R23, R24, R25 i R26 oznacza atom halogenu, korzystnie atom chloru lub atom fluoru;
związki, w których co najmniej jeden spośród R23, R24, R25 i R26 oznacza C1-4 alkil;
związki, w których dwa spośród R23, R24, R25 i R26 oznaczają metyl, a pozostałe dwa oznaczają atom wodoru;
związki, w których co najmniej jeden spośród R23, R24, R25 i R26 oznacza grupę nitrową, aminową, C1-4 alkoksyl lub grupę C1-4 alkilotio;
związki, w których R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru, a R24 oznacza atom halogenu, a bardziej korzystnie atom chloru lub atom fluoru;
związki, w których R23 i R24 oznaczają C1-4 alkil, bardziej korzystnie metyl, a R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
związki, w których R23 i R26 oznacza atom wodoru, a R24 i R25 oznacza C1-4 alkil, bardziej korzystnie metyl;
związki, w których R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru, a R24 oznacza C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl, grupę C1-4 alkilotio, nitrową lub aminową.
Inna korzystna grupa związków przedstawionych wzorem (la) obejmuje związki, w których R27 i R28 oznaczają atom wodoru.
Jeszcze inna grupa korzystnych związków przedstawionych wzorem (la) obejmuje związki, w których dowolny lub obydwa R27 lub R28 oznaczają grupę inną niż wodór.
W grupie R32-(CH2)q-, która może być określona przez R29, q korzystnie oznacza liczbę całkowi32 tą 0 do 2, a bardziej korzystnie 0 lub 1. Przykłady korzystnych podstawników R32 obejmują ewentual6
PL 204 856 B1 nie podstawiony fenyl i ewentualnie podstawioną nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną, a bardziej korzystnie pirydyl. Sześcioczłonową grupa heterocykliczna zawierająca heteroatom(y) bardziej konkretnie może obejmować jeden atom azotu lub jeden atom azotu i jeden atom tlenu. Nasycona lub nienasycona sześcioczłonową grupa karbocykliczna lub grupa heterocykliczna, która może być określona przez R32, korzystnie jest skondensowana z innym nasyconym lub nienasyconym sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub pierścieniem heterocyklicznym, tworząc pierścień bicykliczny.
Jeszcze inna grupa korzystnych związków o wzorze (la) obejmuje: związki, w których:
X oznacza CH lub N,
R21 i R22 nie podstawiony C1-4 alkoksyl, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-44 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 i R28 oznacza atom wodoru, a
R29 oznacza C3-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N,
R21 i R22 oznaczają nie podstawiony C1-4 alkoksyl,
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową, dowolny lub obydwa spośród R27 i R28 oznaczają grupę inną niż atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N,
R21 i R22 oznaczają nie podstawiony C1-4 alkoksyl,
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 oznacza atom wodoru,
R28 oznacza grupę inną niż atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N, dowolny spośród R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę 31 21 22 31
R31-(CH2)p-O-, a korzystnie R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 i R28 oznaczają atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N, dowolny spośród R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę 31 21 22 31
R31-(CH2)p-O-, a korzystnie R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową, dowolny lub obydwa spośród R27 i R28 oznaczają atom wodoru, a
PL 204 856 B1
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N, dowolny spośród R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę 31 21 22 31
R31-(CH2)p-O-, a korzystnie R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 oznacza atom wodoru,
R28 oznacza grupę inną niż atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl;
związki, w których:
X oznacza CH lub N,
22 31 dowolny spośród R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, a korzystnie R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 i R25 oznaczają atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 i R28 oznaczają atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
Przykłady korzystnych związków według wynalazku obejmują związki opisane w przykładach 1 do 186.
Inne przykłady korzystnych związków według wynalazku obejmują następujące związki:
N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetylo-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-izobutylomocznik;
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik;
N-(4-{[6-(benzyloksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik;
N-(2-chloro-4-{[7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1-imidazolilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-etylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-etylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-etylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-etylomocznik;
N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-etylomocznik;
N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-etylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(dimetyloamino)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-etylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1-imidazolilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
PL 204 856 B1
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(dimetyloamino)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1-imidazolilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-butylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-butylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-butylomocznik;
N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-butylomocznik;
N-(2-chloro-4-{(6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-butylomocznik;
N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-butylomocznik;
N-[2-chloro-N-({6-metoksy-7-[2-(dimetyloamino)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-butylomocznik; i
N-[2-chloro-N-({6-metoksy-7-[2-(dimetyloamino)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik.
Przykłady szczególnie korzystnych związków według wynalazku obejmują:
(13) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(51) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(62) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(7 6) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik;
(117) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-metylomocznik;
(119) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(135) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(142) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(143) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(144) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(145) N-[2-chloro-4-{(6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy] -4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(146) N-[2-chloro-4-(7-{[2-(1H-1-imidazolilo)etoksy]-6-metoksy-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(148) N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(149) N-(2-chloro-4-{[7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(151) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik;
(152) N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(153) N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{ [3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(157) N-(2-chloro-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinolilo)-oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(159) N-{2-chloro-4-[(6-metoksy-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol1-ilo)pentylo]oksy}-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(160) N-[2-chloro-4-(7-{[4-(1H-1-imidazolilo)butoksy]-6-metoksy-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik;
(162) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(163) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(164) N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
PL 204 856 B1 (165) N-{2-chloro-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(168) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(169) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(170) N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik;
(184) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-metylomocznik;
(185) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-etylomocznik; oraz (186) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik.
Przykładami bardziej korzystnych związków według wynalazku są następujące związki:
(62) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(142) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik; oraz (169) N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi przykładami takich soli są: sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, sole potasu i sole wapnia; sole kwasów halogenowodorowych, takie jak fluorowodorki, chlorowodorki, bromowodorki i jodowodorki; sole kwasów nieorganicznych, takie jak sole kwasu azotowego, sole kwasu nadchlorowego, sole kwasu siarkowego lub sole kwasu fosforowego; sole niższych kwasów alkilosulfonowych, takie jak sole kwasu metanosulfonowego, sole kwasu trifluorometanosulfonowego lub sole kwasu etanosulfonowego; sole kwasów arylosulfonowych, takie jak sole kwasu benzenosulfonowego lub sole kwasu p-toluenosulfonowego; sole kwasów organicznych, takie jak sole kwasu fumarowego, sole kwasu bursztynowego, sole kwasu cytrynowego, sole kwasu winowego, sole kwasu szczawiowego, sole kwasu maleinowego, sole kwasu octowego, sole kwasu jabłkowego, sole kwasu mlekowego lub sole kwasu askorbinowego; oraz sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole fenyloalaniny, sole kwasu glutaminowego lub sole kwasu asparaginowego.
Wytwarzanie związków
Związki według wynalazku można wytworzyć, na przykład, zgodnie ze schematem 1 i schematem 2.
Schematy te dotyczą wytwarzania związków o wzorze (I)
11
Znaczenia podstawników R1-R11 we wzorze (I) są takie, jak odpowiadające im znaczenia pod21 29 stawników R21-R29 we wzorze Ia).
PL 204 856 B1
Schemat 1
PL 204 856 B1
Konieczne do syntezy związków według wynalazku związki wyjściowe są dostępne na rynku lub, alternatywnie, można je wytworzyć konwencjonalnym sposobem.
Przykładowo, pochodną 4-chlorochinoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem opisanym w Org. Synth. Col., Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) lub w publikacji WO 98/47873.
Pochodną 4-chlorochinazoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 68, 1299 (1946) lub w J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946).
Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinazoliny można wytworzyć sposobem, który obejmuje następujące etapy:
(1) najpierw reakcję estru kwasu benzoesowego z formamidem, z wytworzeniem pochodnej chinazolonu (patrz przykład wytwarzania 34), a następnie (2) ogrzewanie pochodnej 4-chinazolonu, w toluenie lub sulfolanie jako rozpuszczalniku, w obecności tlenochlorku fosforu (patrz przykłady wytwarzania 35 i 36).
Pochodną chinazolonu syntetyzuje się na ogół w obecności estru kwasu benzoesowego, metanolanu sodu, formamidu i rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub metanol.
W etapie (1) reakcję prowadzi się w układzie, w którym obecne są tylko ester kwasu benzoesowego i formaldehyd.
Zaletą tego sposobu jest fakt, że syntezę można prowadzić stosując niewielką ilość związków wyjściowych.
Pochodną 4-chinazolonu halogenuje się przez ogrzewanie z tlenochorkiem fosforu.
W tym i w wielu przypadkach, z uwagi na wysoką reaktywność pochodnej chinazoliny, działanie rozpuszczalnika może spowodować, że pochodna ta zostanie zawrócona do związku wyjściowego, co w konsekwencji uniemożliwi zakończenie reakcji.
W etapie (2) reakcję zakańcza się w obecności toluenu lub sulfolanu, co jest korzystne z uwagi na wzrost wydajności.
Następnie, pochodną 4-chlorochinoliny, lub odpowiednią pochodną chinazoliny, poddaje się działaniu nitrofenolu w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub w nieobecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem pochodnej 4-(nitrofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny, którą następnie miesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład N,N-dimetyloformamidzie, w obecności katalizatora, na przykład wodorotlenku palladu na węglu lub palladu na węglu, w atmosferze wodoru, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny.
Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny, można poddać działaniu aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny.
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można również wytworzyć przez rozpuszczenie aminofenolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu i przez poddanie wytworzonego roztworu dwufazowej reakcji z roztworem pochodnej 4-chlorochinazoliny lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny, w organicznym rozpuszczalniku w obecności katalizatora przenoszenia fazowego lub bez takiego katalizatora (patrz przykłady wytwarzania 37 i 38).
W tej reakcji, na przykład, w warstwie wodnej pozostaje nie przereagowany fenol i produkt rozkładu 4-chlorochinazoliny, zaś docelowy produkt jest obecny w warstwie organicznej, co oznacza, że warstwa organiczna zawiera jedynie żądany produkt.
A zatem, obróbka końcowa jest korzystnie prosta.
Ponadto, korzystnie można zmniejszyć wytwarzanie N-alkiloaminofenoksychinazoliny jako produktu ubocznego.
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
Tak otrzymaną pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, a następnie redukcji, na przykład wodorkiem litowo-glinowym, z wprowadzenie podstawnika do R9 (etap 1A). Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem iminy, a następnie redukcji, na przykład, stosując cyjanoborowodorek sodu, z wprowadzeniem podstawnika do R9 (etap IB). Na pochodną izocyjanianu (O=C=N-R11) konwencjonalnym sposobem (etap 2) działa się pochodną z podstawnikiem wpro9 10 wadzonym do R9, a następnie odpowiednim czynnikiem alkilującym (R10Hal) w obecności zasady, na 9 10 przykład, wodorku sodu (etap 3) i otrzymuje się związek o wzorze (I). Alternatywnie, R9 i R10 można rów9 10 nież wprowadzić działając odpowiednim czynnikiem alkilującym (R9Hal, R10Hal) na pochodną mocznika, 9 10 w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, w obecnoś ci zasady, na przykł ad wodorku sodu (etapy 5 9 10 i 7). Pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, moż na wytworzyć przez reakcję pochodnej izocyjanianu z pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, wytworzoną zgodnie ze schematem 1 konwencjonalnym sposobem lub przez dodanie trifosgenu do pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającej jej po chodnej chinazoliny, w obecności zasady, na przykład, trietyloaminy, a następnie przez reakcję mieszaniny z odpowiednią alkiloaminą (R11NH2,
11
R10R11NH) (etapy 4 i 6). Pochodną, która w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera konkretny podstawnik, można wytworzyć na przykład zgodnie ze schematem 3.
PL 204 856 B1
Odpowiedni podstawnik (na przykład, benzyl) można poddać reakcji z dostępną w handlu pochodną 4'-hydroksyacetofenonu w celu ochrony obecnej w niej grupy hydroksylowej, a następnie reakcji z czynnikiem nitrującym (na przykład kwasem azotowym-kwasem octowym), w celu wprowadzenia grupy nitrowej. Następnie grupę nitrową można zredukować do grupy aminowej, którą z kolei poddaje się reakcji z estrem kwasu mrówkowego w obecności zasady, z wytworzeniem pierścienia chinolonowego, na który następnie działa się czynnikiem chlorującym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinoliny. Tak otrzymaną pochodną 4-chlorochinoliny można poddać reakcji z aminofenolem w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)-chinoliny. Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianową (O=C=N-R29), zgodnie z konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na pochodną trifosgenem, a następnie aromatyczną aminą lub alkiloaminą (R29NH2). Grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinolinowego można następnie usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza alkoksyl) w obecności zasady, lub z pochodną alkoholu (R22'OH), stosując konwencjonalny sposób, na przykład reakcję Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera grupę alkoksylową. Stosowany w reakcji podstawienia halogenek alkilu jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Am. Chem. Soc,, 1945, 67, 736. Stosowana w reakcji podstawienia pochodna alkoholu jest dostępna na rynku lub można ją wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Antibiot. (1993), 46(1), 177 i Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503. Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 3, stosując pochodną 3'-hydroksyacetofenonu jako związek wyjściowy. Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4.
PL 204 856 B1
Pochodną estrową kwasu 2-aminobenzoesowego można wytworzyć przez estryfikowanie pochodnej kwasu 2-aminobenzoesowego wytworzonej zgodnie ze sposobem opisanym, na przykład, w J. Med. Chem, 1977, 20, 146, stosują c, na przyk ł ad, kwas dimetylosiarkowy w obecnoś ci zasady, na przykład węglanu potasu, a następnie redukując grupę nitrową przy użyciu, na przykład, układu żelazo/kwas octowy.
Następnie, tak wytworzony związek można poddać reakcji formamidem w obecności zasady, z wytworzeniem pierś cienia 4-chinazolonowego, na który dział a się czynnikiem chlorują cym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinazoliny.
Otrzymaną pochodną 4-chlorochinazoliny można poddać reakcji z pochodną aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)chinazoliny.
Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianu (O=C=N-R29) prowadzoną konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na tę pochodną trifosgenem, a następnie aminą lub alkiloaminą (R29NH2).
Następnie grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza część alkilową, gdy R22 oznacza alkoksyl) w obecności zasady lub z pochodną alkoholu (R22'OH), konwencjonalnym sposobem, na przykład na drodze reakcji Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego zawiera grupę alkoksylową.
Stosowane w reakcji podstawienia halogenek alkilu i pochodna alkoholu są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobem opisanym w literaturze i przedstawionym w niniejszym opisie na schemacie 3.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4, stosując pochodną 3-hydroksybenzaldehydu jako związek wyjściowy.
Zastosowanie związków/kompozycja farmaceutyczna
Związki według wynalazku mają aktywność hamującą proliferację komórek nowotworowych in vivo (patrz przykład badania farmakologicznego 4).
Ponadto, związki według wynalazku hamują in vitro aktywację MAPK (kinaza proteinowa aktywowana mitogenem) spowodowaną stymulacją komórek śródbłonka naczyń przez VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) (patrz przykłady badania farmakologicznego 1 i 2). Po stymulacji komórek śródbłonka naczyń przez VEGF, MAPK aktywuje się przez układ przekazywania sygnału poniżej receptora, co w konsekwencji objawia się wzrostem fosforylacji MAPK (H. Abedi i I. Zachary, J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). Jak wiadomo, aktywacja MAPK odgrywa ważną rolę we wzroście komórek śródbłonka naczyń w angiogenezie (J. Merenmies i in., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); i N. Ferrara i T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., 4-25 (1997)). A zatem, zwią zki wedł ug wynalazku mają aktywność hamującą angiogenezę.
Angiogeneza w miejscach patologicznych wiąże się ściśle głównie z chorobami, takimi jak nowotwory, retinopatia cukrzycowa, reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych (J. Forkman, Nature Med. 1: 27-31 (1995); R. Bicknell, A. L. Harris, Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). A zatem, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę (patrz przykład badania farmakologicznego 3). Tak więc, związki według wynalazku z bardzo wysokim bezpieczeństwem można stosować wobec żywych organizmów.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować do leczenia chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Poprzez podawanie ssakom związku według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem leczy się choroby wybrane z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustną lub pozajelitową drogą podawania, na przykład przez podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze lub przezskórne. A zatem, kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku wytwarza się w postaciach użytkowych odpowiednich dla danej drogi podawania.
PL 204 856 B1
Konkretnie, kompozycje do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, proszki, granulki i syropy, zaś kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują preparaty do wstrzyknięć, czopki, plastry i maści.
Takie różne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, na przykład przy użyciu stosowanych powszechnie składników, takich jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje wiążące, substancje poślizgowe, barwniki i rozcieńczalniki.
Substancje pomocnicze obejmują, na przykład, laktozę, glukozę, skrobię kukurydzianą, sorbitol i krystaliczną celulozę . Czynniki ułatwiają ce rozpadanie obejmują , na przykład, skrobię , alginian sodu, sproszkowaną żelatynę, węglan wapnia, cytrynian wapnia i dekstrynę. Do substancji wiążących należą, na przykład, dimetyloceluloza, polialkohol winylowy, polieter winylowy, metyloceluloza, etyloceluloza, guma arabska, żelatyna, hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon. Substancjami poślizgowymi są, na przykład, talk, stearynian magnezu, glikol polietylenowy oraz uwodornione oleje roślinne.
Przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania w razie potrzeby można dodawać bufory, regulatory pH, stabilizatory, czynniki regulujące toniczność oraz substancje konserwujące.
Zawartość związku według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku może zmieniać się w zależności od postaci użytkowej. Jednakże, na ogół zawartość ta wynosi 0,5 do 50% wagowych, a korzystnie 1 do 20% wagowych w odniesieniu do całości kompozycji.
Odpowiednią dawkę ustala się biorąc pod uwagę, na przykład, wiek, ciężar ciała, płeć, daną chorobę, zaawansowanie stanu chorobowego u pacjenta, a kompozycję można podawać, na przykład w iloś ci 0,1 do 100 mg/kg, a korzystnie 1 do 50 mg/kg. Dawkę taką podaje się raz dziennie lub w dawkach podzielonych kilka razy dziennie.
Związek według wynalazku można podawać w kombinacji z innym(i) lekiem(ami). W takim przypadku, związek według wynalazku można podawać jednocześnie, po lub przed podaniem innego (ych) leku(ów). Przykładowo, gdy leczoną chorobą jest nowotwór złośliwy, związkiem według wynalazku można działać na docelowe komórki śródbłonka naczyń, powodując zmniejszenie guza, a następnie można podawać środek hamujący rozwój nowotworu, aż do skutecznego zwalczenia guza. Rodzaj, częstotliwość podawania itp. środka hamującego rozwój nowotworu ustala się w zależności od rodzaju nowotworu i stanu pacjenta. Taki sposób leczenia sprawdza się również w przypadku chorób innych niż nowotwór.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono ponadto sposobu hamowania angiogenezy naczyń krwionośnych, który obejmuje etap kontaktowania komórek śródbłonka naczyń leczonych naczyń krwionośnych ze związkiem według wynalazku. Docelowe naczynia krwionośne obejmują naczynia krwionośne związane z odżywianiem tkanek, które jest przyczyną chorób (na przykład tkanek nowotworowych, tkanek retinopatycznych lub reumatycznych), Związek według wynalazku można kontaktować z komórkami śródbłonka naczyń, na przykład przez podawania doustrojowe (na przykład podawanie dożylne lub doustne), podawanie miejscowe (na przykład podawanie podskórne lub dostawowe) lub przez dostarczanie leku przy użyciu nośnika (na przykład liposomów, mikrokuleczek lipidów lub leku w postaci polimerycznej).
Przykłady
Wynalazek opisano w odniesieniu do następujących przykładów, które jednakże nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 1. 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,61 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Nastę pnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 0,89 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 2. 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,55 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez sączenie pod próżnią i otrzymano 0,94 g (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H),
6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 3. 4-[6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (1,23 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 4. 3,5-dichloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,6-dichlorofenolu (1,59 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,35 g (22% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 5. 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (15 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,54 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-3-nitrofenolu (2,07 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,50 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,53 g (23% wydajności) związku tytułowego.
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 6. 1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon
1-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-etanon (20 g), węglan potasu (18,3 g), jodek tetra-n-butyloamoniowy (4,45 g) i bromek benzylu (17,3 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 100°C na 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość i dymiący kwas azotowy (12,47 ml) rozpuszczono w kwasie octowym (120 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Roztwór reakcyjny zobojętniono w temperaturze 0°C dodatkiem wodnego roz18
PL 204 856 B1 tworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podczas ogrzewania rozpuszczono w etanolu (1160 ml) i wodzie (120 ml) i dodano chlorku amonu (19,2 g) i cynku (101,7 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite, po czym przemyto układem chloroform/metanol (3/1). Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/octan etylu (10/1) i otrzymano 24,95 g (77% wydajności) związku tytułowego (3 etapy).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15-7,62 (m, 7H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 7. 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinon
1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon (24,95 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (450 ml) i do roztworu dodano metanolanu sodu (24,87 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano mrówczanu etylu (37,07 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano wody (150 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. pH roztworu reakcyjnego doprowadzono do wartości 4 dodatkiem stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 17,16 g (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50-11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 8. 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolina
Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinonu (17,16 g) dodano tlenochlorku fosforu (14,19 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1). Otrzymano 3,82 g (21% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,30-7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 9. 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (25 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 1,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (4,00 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (4,36 g). Mieszaninę mieszano przez 22 godziny, po czym do roztworu reakcyjnego dodano wody, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 3,04 (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 401 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 10. N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (200 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) i otrzymano 368 mg (88% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30-7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 11. N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinoililo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (0,24 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) otrzymano 365 mg (89% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H),
6.26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 12. 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chloroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (3,6 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 320 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (720 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (600 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 105°C przez 22 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu, uzyskując zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 533 mg (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 497 (M+ + 1).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 13. N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chloroanilinę (260 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (198 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1) i otrzymano 337 mg (94% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,96-8,04 (m, 1H),
8.27 (d, J = 9,0 Hz), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 562, 564 (M+ + 1).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 14. N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (215 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (11 ml). Do roztworu dodano palladu na węglu (215 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu (30 ml), a następnie mieszaninę przesączono przez Celite. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 174 mg (96% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 472 (M+ + 1).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 15. 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (6 ml) dodano wodorku sodu (60% 0,32 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,10 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (1,20 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 6 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowę glanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość o-czyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (6/1) i otrzymano 0,78 g (49% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 16: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilinę (260 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (121 mg) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto metanolem i zebrano przez odsączenie, uzyskując 219 mg (61% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,25-7,63 (m, 9H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 17. 7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (300 mg) i 3-fluoro-4-nitrofenol (785 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano chloroformu i wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny ekstrahowano chloroformem i warstwę chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym heksan/octan etylu (1/1) i otrzymano 197 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29-7,50 (m, 9H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 18. 4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolinę (190 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml). Do roztworu dodano wodorotlenku palladu (40 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 75 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6, 93-6, 99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10, 03 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 19. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{2-fluoro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol (70 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (1 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu i mieszanin ę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
PL 204 856 B1 oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 20. 4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (100 mg), tioanizol (300 μΐ) i kwas metanosulfonowy (25 μθ rozpuszczono w kwasie trifluorometanosulfonowym (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu i heksanu i otrzymano zawiesinę. Kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 53 mg (75% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 21. 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinolina
4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol (50 mg), węglan potasu (40 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (9 ml) i eter 2-bromoetylowo-metylowy (40 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton/dichlorometan (6/2/1) i otrzymano 47 mg (74% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32-4,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 22. 2-chloro-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}anilina
Do sulfotlenku dimetylu (2 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 153 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (343 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinoliny (254 mg) w sulfotlenku dimetylu 92 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (7/3) i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 23. 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (40 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 5,80 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (13,05 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (8,14 g), która jest pochodną chlorochinazoliny zsyntetyzowaną konwencjonalnym sposobem, na przykład jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) lub J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946). Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 30 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 9,13 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,05-4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 332 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 24. N-benzylo-N-(2,4-difluorofenylo)amina
Do roztworu 2,4-difluoroaniliny (2,37 ml) i benzaldehydu (2,36 ml) w metanolu (46 ml) dodano siarczanu magnezu (5,59 g) i małą ilość kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Podczas oziębiania lodem dodano borowodorku sodu (2,64 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i octanu etylu. Mieszaninę mieszano i przesą czono przez Celite. Warstwę organiczną ekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton (30/1) i otrzymano 3,04 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,34 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 5H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 25. 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu Dostępny na rynku wanilinian metylu (50 mg) i węglan potasu (76 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (33 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej, w celu jej wysuszenia, dodano siarczanu sodu, po czym warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 68 g białej substancji stałej. Do substancji tej podczas oziębiania lodem dodano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 74 g (93% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H),
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 26. 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolina 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,0 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,2 g). Temperatura mieszaniny podniesiono do 90°C i mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite, a następnie przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Aby rozpuścić substancję stałą dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu wodą warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 9,5 g (70% wydajności) surowego produktu, 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesanu metylu. 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesan metylu (650 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) i metanolu (3 ml). Do roztworu dodano formamidu (0,46 ml) i metanolanu sodu (373 mg). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C i mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym do oziębionego roztworu dodano 10 ml wody. Roztwór zobojętniono dodatkiem 1M wodnego roztworu kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem, a następnie wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 566 mg (87% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 27. 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolina Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (400 mg) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml) dodano tlenochlorku fosforu (515 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 420 mg (99% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,35-7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 28. 5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Dostępny na rynku 3-hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu (10 g) i węglan potasu (23 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (6,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Następnie do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki, po czym ekstrahowano octanem etylu. W celu wysuszenia warstwy organicznej dodano do niej siarczanu sodu, a następnie warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 8,4 g białej substancji stałej. 7,0 g tej substancji umieszczono w kolbie i podczas oziębiania lodem dodano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a nastę pnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsą czenie, dokł adnie przemyto wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 7,9 g (96% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34-7,45 (m, 6H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 29. 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinon
5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,8 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,9 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite i przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego i aby wytrącić substancję stałą rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano chloroformu i metanolu i otrzymano zawiesinę. W celu rozpuszczenia stałej substancji do zawiesiny dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i warstwę organiczn ą wysuszono nad siarczanem sodu, a nastę pnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 10,4 g (73% wydajności) surowego produktu, 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesanu metylu. 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesan metylu (5,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) i metanolu (30 ml). Do roztworu dodano formamidu (3,5 ml) imetanolanu sodu (2,8 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C, po czym mieszano przez noc. Następnie roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 10 ml wody. Roztwór reakcyjny zobojętniono 1M roztworem kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Otrzymano
3,7 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,05 (szer., 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 30. 6-(benzyloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolina
Do 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (3,5 g) i diizopropyloetyloaminy (11,5 ml) dodano tlenochlorku fosforu (3,1 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i do oziębionego roztworu dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 2,9 g (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 31. 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (30,0 g) i chlorek tetrabutyloamoniowy (13,9 g) rozpuszczono w acetonie (400 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano roztworu chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (36,0 g) w 20% wodnym roztworze wodorotlenku sodu (64 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej do oziębionego roztworu dodano chloroformu i wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyt nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie siarczan sodu usunięto i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie Pozostałość przemyto meta24
PL 204 856 B1 nolem i przemytą stałą substancję odparowano do suchości stosując pompę próżniową. Otrzymano 36,6 g (90% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,96 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J =
2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 32. N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilinę (12,2 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie Do roztworu dodano trietyloaminy (8,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Oddzielnie trifosgen (4,5 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie (12 ml) i otrzymany roztwór podczas mieszania wkroplono do poprzedniego roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodano n-propyloaminy (4,9 ml), mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę i wytrą ciła się biała substancja stał a. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto chloroformem i otrzymano 9,4 g (63% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 33. N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik (42,2 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (200 ml). Do roztworu dodano kwasu metanosulfonowego (11,1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i kwas trifluorooctowy usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałej mieszaniny dodano chloroformu i metanolu, po czym trzy razy ekstrahowano 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę wodną zobojętniono stężonym kwasem solnym i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę przemyto kolejno wodą, metanolem i eterem, a nastę pnie wysuszono stosują c pompę próż niową . Otrzymano 20,7 g (60% wydajnoś ci) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 34. 6,7-dimetoksy-4-chinazolon
Do 2-amino-3,4-dimetoksybenzoesanu metylu (20,0 g, 94,8 mmola) dodano formamidu (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 8,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono, a następnie przesączono. Zebrany osad przemyto wodą (2 razy po 100 ml) i wysuszono pod próż nią, uzyskując 17,85 g (91,5% wydajności) tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 35. 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (50,1 g, 0,24 mola) dodano sulfolanu (250 ml) i tlenochlorku fosforu (250 ml = 412 g, 2,69 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przelano do wody z lodem (1000 ml) i dodano chloroformu (1000 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 6,5 dodatkiem 20% roztworu wodorotlenku sodu, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą (sześć razy po 1000 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano tetrahydrofuranu (470 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury -5°C do -10°C, przesączono i wysuszono, uzyskując 38,5 g (71,4% wydajności) żądanego produktu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 36. 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (10,0 g, 48,5 mmola) dodano toluenu (100 ml) i tlenochlorku fosforu (7,4 g, 48,6 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 6,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym przesączono, przemyto toluenem (100 ml, 50 ml) i wysuszono, uzyskując 11,5 g (91% wydajności) docelowego produktu.
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 37. 4-(4'-amino-3'-chloro)fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
W chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (14,6 g, 81 mmola) rozpuszczono wodorotlenek sodu (8,5 g, 0,21 mola) i wodę (90 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (12 g, 53 mmole) i ketonu metylowo-etylowego (225 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury około 50°C, po czym do oziębionego roztworu dodano chloroformu (500 ml) i wody (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a nastę pnie warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do warstwy wodnej dodano chloroformu (250 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 15,6 g (85% wydajności) docelowego produktu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 38. 4-(4'-amino-3'-chloro)fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
Do chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,3 g, 7,2 mmola) dodano i rozpuszczono 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,5 ml) i wodę (2 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,8 g, 3,6 mmola), chloroformu (6 ml) i bromku tetrabutyloamoniowego (0,58 g, 1,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono. Do oziębionego roztworu dodano następnie chloroformu (10 ml) i wody (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do oddzielonej warstwy wodnej dodano chloroformu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie oddzielono warstwę. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 1,0 g (83% wydajności) docelowego produktu.
P r z y k ł a d 1. N-(2,4-difluorobenzylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) podczas ogrzewania rozpuszczono w toluenie (5,0 ml) i trietyloaminie (1,0 ml). Do roztworu dodano roztwór trifosgenu (103 mg) w dichlorometanie (1,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 minuty. Następnie dodano 2,4-difluorobenzyloaminy (54 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 5 godzin. Do roztworu dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 123 mg (80% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,78-5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74-6,99 (m, 4H), 7,03-7,14 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 483 (M+).
P r z y k ł a d 2. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-fluoroetylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) podczas ogrzewania rozpuszczono w toluenie (10 ml) i trietyloaminie (0,5 ml). Do roztworu dodano roztwór trifosgenu (47 mg) w dichlorometanie (1,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-fluoroetyloaminy (42 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 8 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z układem rozwijającym chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 93 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,40 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (szer., 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 404 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 3. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-pirydylometylo)-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml). Do roztworu dodano roztwór trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie dodano 2-(aminometylo)pirydyny (40 μθ i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1 ml) i chloroformu (2 ml). Mieszaninę osaczono na ziemi okrzemkowej, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (8/1) i otrzymano 125 mg (88% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,40-6,50 (szer., 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7, 68-7, 78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,27-8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J =
4,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 448 (M+).
P r z y k ł a d 4. N-allilo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w toluenie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, następnie do roztworu reakcyjnego dodano alliloaminy (22 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1 ml) i chloroformu (2 ml), mieszaninę osadzono na ziemi okrzemkowej i ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1), i otrzymano 125 mg (98% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,91-3,96 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,14-5,20 (m, 1H), 5,26-5,33 (m, 1H), 5,58-5,66 (szer., 1H). 5,86-5,98 (m, 1H), 6,56 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,88-7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,26-8,33 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 397 (M+).
P r z y k ł a d 5. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie dodano propyloaminy (29 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Następnie warstwę z octanem etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 89 mg (71% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,55-1,64 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 399 (M+).
P r z y k ł a d 6. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoro-fenylo}-N'-(4-fluorobutylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) podczas ogrzewania rozpuszczono w toluenie (6 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano chlorowodorku 4-fluorobutyloaminy (55 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1), i otrzymano 80 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,66-1,87 (m, 4H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 431 (M+).
P r z y k ł a d 7. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (150 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (156 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Następnie dodano propargiloaminy (53 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 164 mg (87% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,49-2,51 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 8H), 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 2H).
P r z y k ł a d 8. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-etylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) podczas ogrzewania rozpuszczono w toluenie (8 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i następnie do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w toluenie (1,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano chlorowodorku etyloaminy (60 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 70 mg (53% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (szer., 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (szer., 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 386 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 9. N-butylo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) podczas ogrzewania rozpuszczono w toluenie (8 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i następnie do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w toluenie (1,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano butyloaminy (80 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 117 mg (81% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), (m, 2H), 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,72 (szer., 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 414 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 10. N-(sec-butylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano sec-butyloaminy (48 μΓ>. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (8/2) i otrzymano 117 mg (89% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47-1,55 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20-8,24 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 414 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 11. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-izobutylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (104 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano izobutyloaminy (50 μΐ) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (4/1). Otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (d, J = 6, 6 Hz, 6H), 1,77-1,84 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 414 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 12. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(1,2-dimetylopropylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano 1,2-dimetylopropyloaminy (55 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 89 mg (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 9d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72-1,80 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 428 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 13. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (7,5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (99 mg) w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano n-propyloaminy (21 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę osadzono na ziemi okrzemkowej, a następnie ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (8/1). Otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H), 3,24-3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,11 (dd, J =
2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z) : 415, 417 (M+).
P r z y k ł a d 14. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(4-fluoro-2-metylofenylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 4-fluoro-2-metyloaninliny (126 ul) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 142 mg (79% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,47 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 482, 484 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 15. N-(5-bromo-6-metylo-2-pirydylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)-oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano nastę pnie roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 6-amino-3-bromo-2-metylopirydyny (208 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 155 mg (77% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,69 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 543, 545, 547 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 16. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo)-N'-(5-chloro-2-pirydylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano nastę pnie roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-chloropirydyny (143 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunię to przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 148 mg (82% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50-8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 485, 487, 489 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 17. N-(5-bromo-2-pirydylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano nastę pnie roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-bromopirydyny (192 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunię to przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 108 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7, 77-7, 80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 12,09 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 529, 531, 533 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 18. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-fenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)-mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (54 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (6/4) i otrzymano 111 mg (77% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J =
PL 204 856 B1
2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 480, 482 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 19. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2-metylofenylo)-mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu o-toluilu (59 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i w celu wytrącenia kryształów do roztworu dodano dużą ilość eteru. Kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 59 mg (34% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,47 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H),
7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 464, 466 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 20. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-2-pirydylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-pikoliny (120 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 119 mg (69% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 21. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(6-metylo-2-pirydylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 6-amino-2-pikoliny (120 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 73 mg (42% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7, 54-7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 22. Chlorowodorek N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(4-metoksyfenylo)mocznika
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (4 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 4-metoksyfenylu (60 μΐ). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i dodano dużą ilość eteru. Wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano 90 mg (67% wydajności) N-2-chloro-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo-N'-(4-metoksyfenylo)mocznika. Produkt ten zawieszono w 4 ml metanolu i do zawiesiny dodano roztworu kwas solny-metanol. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy.
PL 204 856 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).
P r z y k ł a d 23. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-fenylo}-N'-(1-naftylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (122 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 1-naftylu (75 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i w celu wytrącenia kryształów dodano dużą ilość eteru. Kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 105 mg (57% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,69 (m, 4H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J =5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 24. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (710 mg) rozpuszczono w chloroformie (7 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (310 μΐ). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i do roztworu reakcyjnego dodano dużą ilość eteru. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 734 mg (70% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 6,78-6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FAB-MS, m/z): 480 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 25. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo)-N'-(4-fluoro-2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml), po czym do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 4-fluoro-2-metyloaniliny (126 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9), i otrzymano 160 mg (91% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6, 94-7, 03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,46-7, 55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 476 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 26. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(3-fluoro-2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml), po czym do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 3-fluoro-o-anizydyny (132 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9) i otrzymano 23 mg (13% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 492 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 27. N-(5-bromo-6-metylo-2-pirydylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml), po czym do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 6-amino-3-bromo-2-metylopirydyny (208 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9) i otrzymano 103 mg (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s,3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H),
6,32 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), I, 44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,30 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 28. N-(5-chloro-2-pirydylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (3,00 g) rozpuszczono w chloroformie (150 ml) i trietyloaminie (6 ml), po czym do roztworu dodano roztworu trifosgenu (2,74 g) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-chloropirydyny (2,38 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1). Otrzymano 3,4 g (77% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 11,23 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 479, 481 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 29. N-(5-bromo-2-pirydylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml), po czym do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-bromopirydyny (192 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9). Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu małej ilości metanolu i dużej ilości eteru wytrąciły się kryształy, które zebrano przez odsączenie i otrzymano 80 mg (41% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7, 75-7, 77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz), 8,81 (s, 1H), 11,17 (szer. s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 523, 525 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 30. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (60 μΐ). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i w celu wytrącenia kryształów dodano dużej ilości eteru. Kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 131 mg (75% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,15-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 474 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 31. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu o-toluilu (55 μΓ>. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i do roztworu dodano dużą ilość eteru. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 130 mg (70% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,23-6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 458 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 32. N-(4-chloro-2-metylofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 4-chloro-2-metyloaniliny (130 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9), i otrzymano 136 mg (75% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,427,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 492, 494 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 33. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(2-pirydylo)-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-aminopirydyny (104 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9), i otrzymano 72 mg (44% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25-8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,77 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 445 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 34. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(5-metylo-2-pirydylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-amino-5-pikoliny (120 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (91/9), i otrzymano 122 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H),
6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,77 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 458 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 35. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(6-metylo-2-pirydylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (110 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 6-amino-2-pikoliny (120 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (40/60) i otrzymano 64 mg (38% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H),
6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 458 (M+).
P r z y k ł a d 36. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetoksyfenylo}-N'-(4-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (4 ml) i następnie do roztworu dodano izocyjanianu 4-metoksyfenylu (60 μ^. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i do roztworu dodano dużą ilość eteru. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 115 mg (78% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,12 (s, 3H),
6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z) : 474 (M+).
P r z y k ł a d 37. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (200 mg) rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (88 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (4/1) i otrzymano 287 mg (97% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,31 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,058,13 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 479 (M+).
P r z y k ł a d 38. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (150 mg) rozpuszczono w chloroformie (13 ml) i trietyloaminie (1,5 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (151 mg) w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie n-propyloaminy (33 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę osadzono na ziemi okrzemkowej, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (4/1), i otrzymano 178 mg (95% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,65 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21-3,28 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4, 63-4,69 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 409 (M+).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 39. N-(4-chloro-2-metylofenylo)-N'-{4'-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (92 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 4-chloro-2-metyloaniliny (44 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i dodano dużą ilość eteru. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 118 mg (78% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5, 1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 40. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-(4-fluoro-2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (92 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 4-fluoro-2-metyloaniliny (42 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i dodano dużą ilość eteru. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 108 mg (74% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,15 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6, 96-7, 00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 476 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 41. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-(3-fluoro-2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (92 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 3-fluoro-o-anizydyny (44 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 126 mg (83% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 74-6, 79 (m, 1H), 6, 97-7, 03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 492 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 42. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-(2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu o-toluilu (46 μ^. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1), i otrzymano 111 mg (79% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 458 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 43. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (49 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 84-6, 87 (m, 1H), 6, 95-7, 03 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 474 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 44. N-(5-brorno-6-metylo-2-pirydylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (92 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 6-amino-3-bromo-2-metylopirydyny (69 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i dodano dużą ilość eteru. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 80 mg (48% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,17 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 45. N-(2,6-dimetoksy-3-pirydylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (92 mg) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 3-amino-2,6-dimetoksypirydyny (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i dodano dużą ilość eteru. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 124 mg (79% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 505 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 46. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-(4-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (4 ml) i do roztworu dodano następnie izocyjanianu 4-metoksyfenylu (60 μ^. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości chloroformu i do roztworu dodano dużą ilość eteru. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 110 mg (74% wydajności związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (szer., 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,19 (szer., 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 474 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 47. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitrofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitroanilinę (150 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1,5 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (144 mg) w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, a następnie dodano n-propyloaminy (31 mg). Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę osadzono na ziemi o-krzemkowej, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (4/1) i otrzymano 160 mg (86% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59-1,69 (m, 2H), 3,27-3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,95-5,01 (szer., 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,74-9,79 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 426 (M+).
P r z y k ł a d 48. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitrofenylo}-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (96 mg) w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2,4-difluoroaniliny (45 mg) i mieszaninę dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę osadzono na ziemi okrzemkowej, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (3/1) i otrzymano 81 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z) : 496 (M+).
P r z y k ł a d 49. N-{3,5-dichloro-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
3,5-dichloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (53 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (34 ul). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 56 mg (74% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,48 (d, J =
5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FAB-MS, m/z): 520, 522, 524 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 50. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(2-fluoro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)mocznik
N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(2-fluoro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik (20 mg), węglan potasu (7 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (2 mg) i chlorowodorek N-(2-chloroetylo)morfoliny (10 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (30/1) i otrzymano 14 mg (57% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2, 57 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 51. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (174 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (9 ml) i do roztworu dodano węglanu potasu (64 mg), jodku tetra-n-butyloamoniowego (14 mg) i chlorowodorku N-(2-chloroetylo)morfoliny (86 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 17 godzin i do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 75 mg (35% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,60-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71-3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 85-6, 97 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J =
5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 585, 587 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 52. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]-oksy}-2,5-dimetylofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (366 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (366 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i metanolu. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (213 mg), węglan potasu (109 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (12 mg) i chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-morfoliny (74 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 106 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,81-6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 53. N-(4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik (363 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (363 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i metanolu i roztwór reakcyjny przesączono przez Celite. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (191 mg), węglan potasu (219 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (12 mg) i chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-morfoliny (148 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 101 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 54. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Do sulfotlenku dimetylu (2 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 153 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (343 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinoliny (254 mg) w sulfotlenku dimetylu (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (7/3) i otrzymano 332 mg mieszaniny zawierającej 2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}anilinę jako główny produkt. Porcję 83 mg tej mieszaniny rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (32 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 50 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,75-3,77 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
P r z y k ł a d 55. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
Do sulfotlenku dimetylu (2 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 153 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (343 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinoliny (254 mg) w sulfotlenku dimetylu (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (7/3) i otrzymano 332 mg mieszaniny zawierającej 2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}anilinę jako główny produkt. Porcję 83 mg tej mieszaniny rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (35 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 31 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,75-3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99-9,03 (m, 2H).
P r z y k ł a d 56. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]-oksy}-2,3-dimetylofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)-mocznik (213 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (40 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite, a następnie przemyto układem chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Porcję 90 mg pozostałości (184 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml) i do roztworu dodano węglanu potasu (32 mg), jodku tetra-butyloamoniowego (7 mg) i eteru 2-bromoetylowometylo-wego (32 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą
PL 204 856 B1 chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 110 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 95-6, 98 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
P r z y k ł a d 57. N-(4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik (161 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (32 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite, a następnie przemyto układem chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Porcję 110 mg pozostałości (223 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml) i do roztworu dodano węglanu potasu (23 mg), jodku tetra-butyloamoniowego (5 mg) i eteru 2-bromoetylowo-metylowego (23 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 89 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 6,94-6,97 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
P r z y k ł a d 58. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)-mocznik (366 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (366 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i metanolu i roztwór przesączono przez Celite. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (213 mg), węglan potasu (109 mg), jodek tetrabutyloamoniowy (12 mg) i eter 2-bromoetylowo-metylowy (40 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 124 mg (73% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05-8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 524 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 59. N-(4-{[6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik (363 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) i do roztworu dodano wodorotlenku palladu (363 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie i metanolu. Roztwór przesączono przez Celite, a następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (191 mg), węglan potasu (110 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (12 mg) i eter 2-bromoetylowo-metylowy (80 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu.
PL 204 856 B1
Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 128 mg (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 518 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 60. N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilinę (260 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (116 mg). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (2/1) i otrzymano 169 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29-7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8, 58 (s, 1H).
P r z y k ł a d 61. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (214 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (180 μ^. Mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze 70°C na 4 godziny, po czym do roztworu reakcyjnego dodano dużą ilość eteru. Otrzymany osad zebrano przez odsączenie pod próżnią i uzyskano 146 mg (46% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,08-8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 487, 489 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 63. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku etyloaminy (69 mg) i mieszaninę mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i roztwór oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 10 mg (16% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,10 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (szer., 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 369 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 64. N-{4-[ (6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie propyloaminy (21 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i roztwór oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 30 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (szer., 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 383 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 65. N-butylo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę
PL 204 856 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (22 ul) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 29 mg (43% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28-1,47 (m, 4H), 3,07-3,12 (m, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (szer., 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 397 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 66. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie amyloaminy (26 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 21 mg (30% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27-1,47 (m, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J -9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (szer., 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 411 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 67. N-(sec-butylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie secbutyloaminy (23 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 33 mg (49% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40-1,47 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 397 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 68. N-allilo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo{mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku alliloaminy (31 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 21 mg (33% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,73-3,76 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,07-5,21 (m, 2H), 5,84-5,92 (m, 1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 381 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 69. N-{4-[ (6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku propargiloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 26 mg (41% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,11-3,12 (m, 1H), 3,89-3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 379 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 70. N-(2,4-difluorobenzylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę
PL 204 856 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2,4-difluorobenzyloaminy (22 μΐ) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 32 mg (41% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,32-4,33 (m, 2H), 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 3H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8, 69 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 467 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 71. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-pirydylometylo)-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2,4-difluorobenzyloaminy (31 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 31 mg (43% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 431 (M+).
P r z y k ł a d 72. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (24 μθ. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 55 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,11-9,12 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 453 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 73. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4-fluorofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu p-fluorofenylu (23 μθ. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 26 mg (36% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 435 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 74. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-fenylo}-N'-(2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu o-toluilu (25 μθ. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 30 mg (41% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,26 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 93-6,98 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10-9,11 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 75. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (27 μΓ>. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 34 mg (45% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 89-7, 05 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,23-8,24 (m,
1H), 8,54 (s, 1H), 9,40-9,41 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 447 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 82. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorobenzylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie
2,4 difluorobenzyloaminy (22 μθ i mieszaninę mieszano w tempera turze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 48 mg (64% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,33-4,36 (m, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 501 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 83. N-{2-chloro-N-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-pirydylometylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2-(metyloamino)pirydyny (19 μθ i roztwór mieszano w temperaturze 60°C jeszcze przez 1 godzinę. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 26 mg (37% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,51 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1H), 8,56 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 466 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 85. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}|-N'-(4-fluorofenylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu p-fluorofenylu (21 μ^. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto, uzyskując 57 mg (81% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,55-7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 469 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 86. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (24 μ^. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 39 mg (54% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 89-7, 05 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8, 96-9,02 (m, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 418 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 87. N-{2-chloro-N-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-chloro-2-pirydylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. MieszaPL 204 856 B1 ninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2amino-5-chloropirydyny (23 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C jeszcze przez 1 godzinę. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 39 mg (53% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 486 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 88. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie propyloaminy (20 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 9 mg (14% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,28-8,29 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 401 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 89. N-butylo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-flulorofenylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (24 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 25 mg (38% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1, 47 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7, 04-7, 07 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 415 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 90. N-(sec-butylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie sec-butyloaminy (25 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 12 mg (18% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39-1,48 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (m, 3H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,16-8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 415 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 91. N-allilo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku alliloaminy (30 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 18 mg (28% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,75-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5,08-5,22 (m, 2H), 5, 84-5, 94 (m, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7, 30-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 8,13-8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 399 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 92. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-propynylo)-mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku propargiloaminy (29 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto chloroformem i otrzymano 21 mg (33% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 397 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 93. N-(2,4-difluorobenzylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (47 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie 2,4-difluorobenzyloaminy (28 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto, uzyskując 20 mg (26% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7, 30-7, 33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8, 46-8, 47 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (FD-MS, m/z): 484 (M+).
P r z y k ł a d 94. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (29 μθ. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 50 mg (67% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3, 98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7, 04-7, 08 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7, 29-7, 40 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,97-9,04 (m, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 471 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 95. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-metylofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu o-toluilu (30 μ^. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 17 mg (24% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 95-6, 98 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21-8,26 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,00-9,02 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 449 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 96. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-fluoroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (32 ul). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 22 mg (30% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,19-8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 9,26-9,29 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 465 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 97. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metylofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie propyloaminy (20 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 30 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J =
2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 397 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 98. N-butylo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (24 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 31 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1, 46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 411 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 99. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (23 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 59 mg (79% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7, 37 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07-8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 467 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 100. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metylofenylo}-N'-(4-fluorofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu p-fluorofenylu (22 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 42 mg (58% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 449 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 101. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metylofenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-3-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano następnie izocyjanianu 2-metoksyfenylu (26 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 41 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 88-6, 97 (m, 2H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 461 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 102. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metylofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i następnie do roztworu dodano roztworu trifosgenu (48 mg) w chloro48
PL 204 856 B1 formie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie propyloaminy (20 μθ i mieszaninę mieszano w tempera turze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 30 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 397 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 103. N-butylo-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i następnie do roztworu dodano roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (24 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 37 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31-1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 411 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 104. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (23 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,29 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 8,13-8,19 (m, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8, 92-8, 95 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 467 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 105. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metylofenylo}-N'-(4-fluorofenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu p-fluorofenylu (22 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 449 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 106. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metylofenylo}-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metyloanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (26 μ^. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 70 mg (95% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87-6, 97 (m, 2H), 7, 02-7, 04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 461 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 107. N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-nitrofenylo}-N'-propylomocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-nitroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (43 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie propyloaminy (18 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 24 mg (38% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,45-1,51 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H),
3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (szer., 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 428 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 108. N-butylo-N'-(4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-nitrofenylo}mocznik
4-[(6, 7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-nitroanilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i trietyloaminie (0,2 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (43 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (22 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 15 mg (23% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,49 (m, 4H), 3,10-3,15 (m, 2H),
3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (szer., 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 442 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 109. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N-metoksymetylo-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (100 mg) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) i do roztworu dodano wodorku sodu (60% wagowych, 88 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano eteru chlorometylowo-metylowego (67 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 18 mg (18% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 46-1, 55 (m, 2H), 3,20 (szer., 2H), 3,48 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (szer., 2H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H),
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 461 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 110. N-acetylo-N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (100 mg) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) i do roztworu dodano wodorku sodu (60% wagowych, 88 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze po kojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego do dano chlorku acetylu (63 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2 godziny, Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując układ rozwijający chloroform/aceton i otrzymano 27 mg (26% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08 (szer., 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 459 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 111. N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N-metylo-N-propylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (56 mg) rozpuszczono w chloroformie (4 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (50 ml) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano N-metylopropyloaminy (26 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę. Do roztworu reakcyjne go dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany kryształ przemyto heksanem i uzyskano 42 mg (58% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64-1,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 112. N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N-etylo-N-propylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (80 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (72 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano N-etylopropyloaminy (44 μΓ> i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany kryształ przemyto heksanem i uzyskano 40 mg (37% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69-1,74 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 445 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 113. N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dipropylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (90 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano dipropyloaminy (62 μΓ> i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany kryształ przemyto heksanem i uzyskano 48 mg (35% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,66-7,76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 459 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 114. N-butylo-N'-{2-chloro-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N-metylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (80 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (72 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano N-metylobutyloaminy (43 μΓ> i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany kryształ przemyto heksanem i uzyskano 26 mg (24% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 445 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 115. N'-{2-chloro-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N-(4-chlorofenylo)-N-metylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (80 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (72 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 4-chloro-N-metyloaniliny (35 μΓ> i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Rozpuszczalnik usunięto przez odPL 204 856 B1 destylowanie. Wytworzony kryształ przemyto eterem i otrzymano 83 mg (69% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,36 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd,
J - 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7, 33-7, 34 (m, 3H), 7,48-7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 499 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 116. N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dietylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano dietyloaminy (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w tempera turze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 37 mg (93% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 117. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-metylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury -78°C i do oziębionego roztworu dodano chlorowodorku metyloaminy (130 mg). Temperatura mieszaniny samoistnie wzrosła i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 41 mg (70% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,68 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6, 86-6,88 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 389 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 118. N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i do roztworu dodano następnie roztworu trifosgenu (48 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury -78°C i do oziębionego roztworu dodano chlorowodorku dimetyloaminy (250 mg). Temperatura mieszaniny samoistnie wzrosła i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i mieszaninę oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 33 mg (53% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (dd, J =
2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 403 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 119. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (75 mg), węglan potasu (51 mg) i 1,3-dibromopropan (76 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 74 mg (78% wydajności) N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (74 mg), węglan potasu (51 mg) i morfolinę (130 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem
PL 204 856 B1 sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 49 mg (63% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H), 2,33-2,49 (m, 4H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 4H), 3,52-3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H),
8.54 (d, J = 4,39 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 529 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 120. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (72 mg), węglan potasu (30 mg) i 1,2-dibromoetan (62 ul) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 40 mg (45% wydajności) N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (45 mg), węglan potasu (30 mg) i morfolinę (80 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 42 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,66 (szer. s, 1H), 2,79 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,57-3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 517 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 121. N-(2-chloro-4-{[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (55 mg), węglan potasu (20 mg) i 3-bromo-1-propanol (62 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 25 mg (40% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,24 (szer. s, 1H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1H),
7.54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 461 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 122. N-(2-chloro-4-{[7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (50 mg), węglan potasu (30 mg) i etylenobromohydrynę (44 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono mePL 204 856 B1 todą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 12 mg (22% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 447 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 123. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylopirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, po czym ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 65 mg (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53-1,64 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 494 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 124. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[(5-morfolinopentylo)oksy]-4-chinazolinylo}-oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (70 mg), węglan potasu (30 mg) i bromek pentametylenu (80 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 43 mg (46% wydajności) N-[4-({7-(5-bromopentylo)oksy}-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-chlorofenylo]-N'-propylomocznik jako produkt pośredni. Związek pośredni (43 mg), węglan potasu (30 mg) i morfolinę (70 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 30 mg (68% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J= 7,20 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 5H), 3,29-3,30 (m, 5H), 3,47 (szer. s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 9,27 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 559 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 125. N-{2-chloro-4-[(6-metoksy-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pentylo]oksy}-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N' -propylomocznik
Triazol (0,41 ml), 1-bromo-5-chloropentan (1,0 ml) jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (390 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i powyższy związek pośredni (52 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylo54
PL 204 856 B1 wanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 41 mg (38% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 50-1, 65 (m, 4H), 1,90-2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 540 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 126. N'-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N,N-dietylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N,N-dietylomocznik, 83 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylopirydyny (49 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform/propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 57 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 508 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 127. N-{2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-morfolinobutoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N' -propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (70 mg), węglan potasu (30 mg) i bromek pentametylenu (80 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 43 mg (46% wydajności) N-(4-{[7-(4-bromobutoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (43 mg), węglan potasu (30 mg) i morfolinę (40 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 23 mg (53% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56-1,62 (m, 13H), 2,00-2,08 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72-4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 545 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 128. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (60 mg), węglan potasu (30 mg) i 1,2-dibromoetan (70 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 46 mg (62%) N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (50 μθ, węglan potasu (20 mg) i N-metylopiperazynę (50 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
PL 204 856 B1 oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 24 mg (50% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,61-1,64 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 4H), 3,25-3,16 (m, 4H), 3, 25-3,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 27-4, 35 (m, 2H), 4,78-4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 530 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 129. N-{2-chloro-4-[(7-{2-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]etoksy}-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (65 mg), węglan potasu (30 mg) i 1,2-dibromoetan (30 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 36 mg (45% wydajności) N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (36 mg), węglan potasu (30 mg) i N-metyloetanoloaminę (30 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 21 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,94 (szer. s, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,07-4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,28 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,37 (d, J= 9, 03 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 504 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 130. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (75 mg), węglan potasu (30 mg) i 1,3-dibromopropan (75 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 50 mg (52% wydajności) N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznika jako związku pośredniego. Związek pośredni (30 mg), węglan potasu (20 mg) i N-metylopiperazynę (40 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 20 mg (63% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 3H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (m, 3H), 5,34 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 544 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 131. N'-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N,N-dietylomocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dietylomocznik, 83 mg), węglan potasu (138 mg) i 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylu (59 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem
PL 204 856 B1 chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni. Do roztworu związku pośredniego i trietyloaminy (0,027 ml) w chloroformie (1 ml) w temperaturze 0°C dodano trifosgenu (90 mg). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, po czym do oziębionej mieszaniny wkroplono dietyloaminę (0,044 ml). W ciągu 2 godzin temperatura mieszaniny wzrosła do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 30 mg (29% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
P r z y k ł a d 132. N,N-dietylokarbaminian 3-{[4-(3-chloro-4-{[(dietyloamino)karbonylo]amino}-fenoksy)-6-metoksy-7-chinazolinylo]oksy}propylu
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dietylomocznik, 83 mg), węglan potasu (138 mg) i 3-bromo-1-propanol (0,027 ml) rozpuszczono w N,N-dityloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni. Do roztworu związku pośredniego i trietyloaminy (0,027 ml) w chloroformie (1 ml) w temperaturze 0°C dodano trifosgenu (90 mg). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, po czym do oziębionej mieszaniny wkroplono dietyloaminę (0,044 ml). W ciągu 2 godzin temperatura mieszaniny wzrosła do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 19 mg (17% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J - 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
P r z y k ł a d 133. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(4-pirydylotio)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 4-merkaptopirydynę (22 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 60 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 3,11-3,24 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4, 70-4, 80 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 554 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 134. N-{2-chloro-4-[(6-metoksy-7-{3-[(1-metylo-1H-l,2,3,4-tetrazol-5-ilo)tio]propoksy}-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) 5-merkapto-1-tetrazol (23 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 71 mg (85% wydajności) związku tytułowego.
PL 204 856 B1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,56 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 559 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 135. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}-fenylo)-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (500 mg), węglan potasu (857 mg) i 1,3-dibromopropan (0,5 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform/2-propanol (4/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 451 mg (71% wydajności) N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznika. N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznik (70 mg), węglan potasu (54 mg) i piperydynę (39 μΓ> rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 35 mg (50% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 (szer., 2H), 1,54-1,66 (m, 8H), 2,15 (szer., 2H), 2,44 (szer., 2H), 2,55 (szer., 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,17 (dd, J - 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
P r z y k ł a d 136. N-[2-chloro-4-({7-metoksy-6-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (500 mg), węglan potasu (857 mg) i 1,3-dibromopropan (0,5 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform/2-propanol (4/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 451 mg (71% wydajności) N-(4-{[6-(2-bromoetoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznika. N-(4-{[6-(2-bromoetoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznik (50 mg), węglan potasu (40 mg) i N-metylopiperazynę (50 μΓ> rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 20 mg (44% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,77 (szer., 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (szer., 2H), 2,71 (szer., 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24-3, 29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (szer., 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 529 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 137. N-[2-chloro-4-({7-metoksy-6-[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
N-{2-chloro-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik (500 mg), węglan potasu (857 mg) i 1,3-dibromopropan (0,5 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstraho58
PL 204 856 B1 wano układem chloroform/2-propanol (4/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 451 mg (71% wydajności) N-(4-{[6-(3-bromopropoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznika. N-(4-{[6-(3-bromopropoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznik (50 mg), węglan potasu (40 mg) i N-metylopiperazynę (50 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 20 mg (44% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,64 (m, 2H), 1,71 (szer., 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (szer., 2H), 2,71 (szer., 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,80 (szer., 1H), 6,67 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 543 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 138. N-(2-chloro-4-{[7-metoksy-6-(2-pirydylometoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 2-(chlorometylo)pirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto octanem etylu i otrzymano 54 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69 (szer., 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 494 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 139. N-(2-chloro-4-{[7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[6-(3-propoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 54 mg), węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,017 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto octanem etylu i otrzymano 42 mg (77% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3, 62-3, 74 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4, 74-4, 80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 530 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 140. N-{2-chloro-4-[(6-{3-(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksy}-7-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{[6-(3-bromopropoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 51 mg), węglan potasu (68 mg) i 2-(metyloamino)etanol (15 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnego dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 25 mg (48% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 53-1, 62 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H) 3,60 (t, J = 5,4 Hz,
PL 204 856 B1
2H), 4,02 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
P r z y k ł a d 141. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 2-chlorometylopirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 81 mg (82% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4, 75-4, 82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 493 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 142. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 3-chlorometylopirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-metanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 70 mg (71% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz,
12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 82-4, 90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J - 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 493 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 143. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylopirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-metanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 71 mg (71% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 54-1, 65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 493 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 144. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 100 mg), węglan potasu (172 mg) i 1,2-dibromoetan (0,086 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-metanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik). Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,17 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie
PL 204 856 B1 (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-metanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 70 mg (54% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,18-3,23 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (szer., 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 515 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 145. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-(1H-l,2,3-triazol-1-ilo)etylu (59 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 92 mg (92% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,57-1,63 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (szer., 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 497 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 146. N-[2-chloro-4-({7-[2-(1H-1-imidazolilo)etoksy]-6-metoksy-4-chinolilo}oksy)-fenylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-(1H-1-imidazolilo)etylu (59 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol. Otrzymano 81 mg (82% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 496 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 147. N-(2-chloro-4-{[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 3-bromo-1-propanol (0,027 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 94 mg (100% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,62 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 3,21 (dd, J= 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,814,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 148. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N' -propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 54 mg (100% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35-2,70 (m, 2H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J - 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 528 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 149. N-(2-chloro-4-{[7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-bromoetanol (0,021 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 80 mg (90% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 150. N-{2-chloro-4-[(7-{2-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]etoksy}-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-(metyloamino)etanol (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 53 mg (106% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 12,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4, 66-4, 69 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 503 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 151. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 52 mg), węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,044 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 23 mg (44% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62-3, 69 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4, 70-4, 78 (m, 1H), 4, 70-4, 78 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J - 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 152. N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinolilo}-oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 52 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 41 mg (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,63 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30-2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,83-4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J =
2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 542 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 153. N-[2-chloro-4-(6-metoksy-7-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-4-chinolilo}-oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
Triazol (0,41 ml), 1-bromo-3-chloropropan (0,79 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (327 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i związek pośredni (43 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 54 mg (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 511 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 154. N-[2-chloro-({7-[3-(1H-1-imidazolilo)propoksy]-6-metoksy-4-chinolilo}oksy)-fenylo]-N'-propylomocznik
Imidazol (680 mg), l-bromo-3-chloropropan (0,79 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (1-(3-chloropropylo)-1H-imidazol, 525 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i związek pośredni (42 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 23 mg (23% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J= 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 155. N-{2-chloro-4-[(7-{2-[di-(2-hydroksyetylo)amino]etoksy}-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 46 mg (92% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 156. N-{2-chloro-4-[(7-{3-di-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik (52 mg), węglan potasu (138 mg) i dietanoloaminę (53 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 41 mg (82% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46-1,56 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 547 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 157. N-{2-chloro-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik (52 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-(metyloamino)etanol (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 51 mg (98% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,59 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,426 (s, 1H), 7,433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 517 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 158. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)butoksy]-4-chinolilo}-oksy)fenylo]-N'-propylomocznik
Triazol (0,41 ml), 1-bromo-4-chlorobutan (0,93 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (1-(4-chlorobutylo)-1H-1,2,3-triazol, 314 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i związek pośredni (48 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamid (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylo64
PL 204 856 B1 wanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 42 mg (40% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J =
7.1 Hz, 2H), 5, 00-5, 06 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,47 (d, J =5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 525 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 159. N-{2-chloro-4-[(6-metoksy-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pentylo]oksy}-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
Triazol (0,41 ml), 1-bromo-5-chloropentan (1,0 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (1-(5-chloropentylo-1H-l,2,3-triazol, 390 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)-oksy]fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i związek pośredni (51 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 33 mg (31% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,86-4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 539 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 160. N-[2-chloro-4-({7-[4-(1H-1-imidazolilo)butoksy]-6-metoksy-4-chinolilo}oksy)-fenylo]-N'-propylomocznik
Imidazol (680 mg), 1-bromo-4-chlorobutan (0,93 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (10 mg) i 3M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, stosując chloroform jako rozpuszczalnik rozwijający i otrzymano związek pośredni (1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazol, 756 mg). Związek wyjściowy (N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-fenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i związek pośredni (48 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 29 mg (28% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J =
6.1 Hz, 2H), 5,08-5,16 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 161. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylopirydyny (41 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozPL 204 856 B1 puszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 50 mg (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,28-7, 38 (m, 1H),
7,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09-8,18 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
P r z y k ł a d 162. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 100 mg), węglan potasu (857 mg) i 1,2-dibromoetan (0,085 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik). Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,05 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 57 mg (46% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,54-2,63 (m, 4H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 2H), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,90-7,99 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 586 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 163. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 59 mg), węglan potasu (857 mg) i morfolinę (0,043 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 53 mg (89% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79-6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 600 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 164. N-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 59 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 58 mg (95% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,01-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,23-2,80 (m, 8H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73-6,87 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
P r z y k ł a d 165. N-{2-chloro-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 59 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-(metyloamino)etanol (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez
PL 204 856 B1 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 58 mg (100% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,06-2, 16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79-6,91 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,96-9,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 588 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 166. N-[2-chloro-({6-metoksy-7-[2-(4-metylopiperazyno)etoksy]-4-chinolilo}oksy)-fenylo]-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{ [7-(2-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 48 mg (93% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,31 (s, 3H), 2,40-2,74 (m, 8H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,96 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94-8,03 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 167. N-{2-chloro-4-[(7-{2-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]etoksy]-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-(metyloamino)etanol (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 48 mg (97% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2, 44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 168. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,044 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 32 mg (64% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3, 68-3, 74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 169. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (55 mg), węglan potasu (31 mg) i chlorowodorek chlorku 3-pikolilu (22 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowaPL 204 856 B1 nie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 30 mg (48% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6, 77-6, 88 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
P r z y k ł a d 170. N-[2-chloro-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinolilo}oksy)fenylo]-N'-(2,4-difluoro-fenylo)mocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (55 mg), węglan potasu (31 mg) i 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylu (36 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 46 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,02 (s, 3H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz 2H), 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 171. N-(2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}-fenylo)-N' -propylomocznik
N-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metoksyfenylo}-N'-propylomocznik (100 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,3-dibromopropan (56 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform/2-propanol (4/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 53 mg (41% wydajności) N-(4-[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy-2-metoksyfenylo}-N'-propylomocznika. N-(4-{[6-(3-bromopropoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznik (50 mg), węglan potasu (60 mg) i N-metylopiperazynę (100 μθ rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 22 mg (42% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56-1,60 (m, 2H), 2,14 (szer., 2H), 2,50 (szer., 4H), 2,58 (szer., 2H), 3,23-3,26 (m, 2H), 3,74 (szer., 4H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27-4,31 (m, 2H), 4,62-4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6, 79-6, 85 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62.
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 526 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 172. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-(2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)mocznik
N-(2,4-difluorofenylo)-N'-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]-2-metoksyfenylomocznik (375 mg), węglan potasu (442 mg) i 1,3-dibromopropan (242 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 210 mg (45% wydajności) N-{4-[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy-2-metoksyfenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznika. N-(4-{[6-(3-bromopropoksy)-7-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo}-N'-propylomocznik (130 mg), trietyloaminę (0,5 ml) i morfolinę (0,5 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamid (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 204 856 B1
Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 81 mg (62% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,97-2,00 (m, 2H), 2,39 (szer. s, 4H), 2,49-2,51 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27-4,31 (m, 2H), 4,62-4,64 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 596 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 173. N-(2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metoksyfenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,3-dibromopropan (0,10 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni. Związek ten, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 74 mg (71% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,69 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23 (dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67-3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 174. N-(2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metoksyfenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylopirydyny (48 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 65 mg (67% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52-1,69 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 175. N-etylo-N'-(4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinolilo]oksy-{-2,5-dimetylofenylo)mocznik
Związek wyjściowy (N-etylo-N'-{4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-mocznik, 76 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,2-dibromoetan (0,085 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-etylomocznik.
Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,044 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik
PL 204 856 B1 usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 72 mg (73% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 4H), 2,88 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,36-3,71 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,73-4, 82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 176. N-[4-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinolilo}oksy)-2,5-dimetylofenylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy (N-{4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}-N'-propylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,3-dibromopropan (0,10 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroform-propanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N-(4-{[7-(3-bromo-propoksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-propylomocznik). Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i 1-metylopiperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dime-tyloformamidzie (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 33 mg (31% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33-2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64-4,76 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J= 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 536 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 177. N-(2,4-difluorofenylo)-N'-[4-({6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-4-chinolilo}oksy)-2,5-dimetylofenylo]mocznik
Związek wyjściowy (N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik, 93 mg), węglan potasu (138 mg) i 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylu (52 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 33 mg (30% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 75-6, 88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 178. N'-{2-chloro-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N,N-dimetylomocznik
Związek wyjściowy (N'-(2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,2-dibromoetan (0,085 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N'-(4-{[7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N,N-dimetylomocznik.
PL 204 856 B1
Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,043 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 72 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,58-2,66 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,29-4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 502 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 179. N'-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-morfolinobutoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N,N-dimetylomocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 80 mg), węglan potasu (138 mg) i 1,4-dibromobutan (0,12 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano związek pośredni (N'-(4-{[7-(4-bromobutoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N,N'-dimetylomocznik.
Związek pośredni, węglan potasu (138 mg) i morfolinę (0,043 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 47 mg (44% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,67-1,77 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3,64-3,75 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
P r z y k ł a d 180. N'-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinazolinylo]oksy}fenylo)-N,N-dimetylomocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i chlorowodorek 4-chlorometylo-pirydyny (49 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 37 mg (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 480 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 181. 2-{[4-(3-chloro-4-{[dimetyloamino)karbonylo]amino}fenoksy)-6-metoksy-7-chinazolinylo]oksy}octan metylu
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 50 mg), węglan potasu (138 mg) i octan bromoetylu (49 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
PL 204 856 B1
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 37 mg (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,07 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
P r z y k ł a d 182. N'-[2-chloro-4-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyno)propoksy]-4-chinazolinylo}oksy)fenylo]-N,N-dimetylomocznik
Związek wyjściowy (N'-(2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 400 mg), węglan potasu (966 mg) i 1,3-dibromopropan (0,51 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 398 mg (78% wydajności) związku pośredniego (N'-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N,N-dimetylomocznika).
Związek pośredni (51 mg), węglan potasu (138 mg) i 1-metylo-piperazynę (0,055 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 46 mg (85% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,06-2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 529 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 183. N'-{2-chloro-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]propoksy}-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik
Związek wyjściowy (N'-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N,N-dimetylomocznik, 400 mg), węglan potasu (966 mg) i 1,3-dibromopropan (0,51 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 398 mg (78% wydajności) związku pośredniego (N'-(4-{[7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N,N-dimetylomocznika).
Związek pośredni (51 mg), węglan potasu (138 mg) i 2-(metyloamino)etanol (0,040 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę ekstrahowano układem chloroformpropanol (3/1).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 49 mg (97% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,01-2,11 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 504 (M+ + 1).
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d 184. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}-fenylo)-N'-metylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-metylomocznik (2,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) i do roztworu dodano trifenylofosfiny (2,8 g), piperydynopropanolu (0,9 g) i azodikarboksylanu dietylu (1,9 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
Następnie do roztworu znowu dodano trifenylofosfiny (2,8 g), piperydynopropanolu (0,6 g) i azodikarboksylanu dietylu (1,9 g), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 10 godzin.
Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 650 mg (25% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,37-1,43 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,29-2,50 (m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 500 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 185. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-chinazolinylo]oksy}-fenylo)-N'-etylomocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik (2,7 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) i do roztworu dodano trifenylofosfiny (3,6 g), piperydynopropanolu (1,2 g) i azodikarboksylanu dietylu (2,4 g).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
Do roztworu reakcyjnego dodano jeszcze trifenylofosfiny (3,6 g), piperydynopropanolu (0,8 g) i azodikarboksylanu dietylu (1,9 g).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 10 godzin.
Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 1,5 g (42% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, 7 = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,41 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 4H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,31-2,46 (m, 6H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 514 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 186. N-(2-chloro-4-{[6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-4-chinolilo]oksy}fenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (55 mg), węglan potasu (62 mg) i chlorowodorek 4-(chlorometylo)pirydyny (22 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę.
Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem.
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przemyto eterem i otrzymano 35 mg (55% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,56 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H), 9,30-9,31 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 563 (M+ + 1).
Poniżej przedstawiono struktury związków opisanych w przykładach.
Znaczenia podstawników R1-R11 dotyczą wzoru (I), podanego we wcześniejszej części opisu.
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
X X X X X X X X X
X X X X X X X X X
tsi O o o o υ o o o <_>
X X X X X X X X X
><! o o o u o o o o o
T“—< 04 co -SJ· to co c— oo cn
CM 04 04 04 04 04 CM CM CM
CH CH H CH,0 CH3O H CH3 CH
PL 204 856 B1
CO od X X X X X X X X X
γα m fA
Γ- X X X
Pd x X X X X X o o o
M3 <n X m X <n X (A X fA X fA X rn X fA X fA X
Pd o o o o o o o o o
ΙΛ fA X fA X fA X fA X fA X fA X
Pd o o o o o o X X X
τ
Pd X X X X X X X X X
o o o o o o o o o
fA fA fA fA <A fA *A fA fA
fA X X X X X X X X X
Pd o o o o o o o o o
o o o o O o o o o
fA fA fA fA fA fA fA fA lA
Α» X X X X X X X X X
Pd o o o o o o o o o
Pd X X X X X X X X X
X X X , X X X X X X
tsi ω o o o o u o u O
X X X X X X X X X
X o o O U o o o o U
OJ co -o* LO co c— oo OJ
CO co co co co co co co co
CH CH H CH3O CH3O Η H CH3 CH
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
CH H CH3O CH30
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
CH H CH3O CH3O
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
CH3O CHaO Η H Cl Η H CH3C(=0)84
PL 204 856 B1
Cl /A
Cl
Ε o
ca rn
E E tó o o tó E E tó E E
Cd E E tó O O
IA
Pd- E E
*T
tó E E
O o m m ca
Pd E E
O o
Cl o CA O fA
tó E E
O O
Pd E E
X Z Z i—ł OJ ca ca ca γα
E E E E
o O O O E
E E E E E
E E E E E
E E . E E E
r—4 « ( > -ł
o O O o o
E E E E E
E E E E E
o O O £2 Q
CA fA CA CA CA
E E E E E
O O O O O
O o O O O
rn CA CA CA ΓΑ
E E E E E
O o O O O
E ' E E E , E
E E E E E
O O O O o
Z Z Z Z Z
co xr ιΛ co O-
E E E
E E E
o _/
O O
CA CA
E E
O o
CH H CH3O
2 Z Z
oo cn o
-r—·1 T—1 OJ
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1 > > Μ < Μ > '> >
Μ C1
Ο ε ε
Ε ο rn ο ΓΠ · ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
ε ε
ο Ο .
εη ε ε ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
03 Ε ε . ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
Γ* Ε ε ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
^'1 •—Η t_, •—•Η ,-, Ο
ό Ε ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο
ιη Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
*Γ Ε Ε ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
tS3 Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο
X! Ζ Ζ ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
1—1 CO C-3 CO r—ł CO CO 1—< Τί* CO τ—1 LO CO Τ—4 to co τ—1 C— CO i-—ł οο co , ( σ> CO τ—4 ο ΧΓ· τ—4
PL 204 856 B1
Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
σ> Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
Λ Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
Γ- Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
νο Pd ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο
ιη Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
ΤΓ Pd Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε
\ ο
CH CH Η CH3O
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
CH H CHsO N W Η H Cl Η Η H CH5 CH3
PL 204 856 B1
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d b a d a n i a f a r m a k o l o g i c z n e g o 1. Pomiar aktywności hamującej aktywację MAPK w komórkach śródbłonka naczyń wywołanej przez stymulację VEGF
Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (zakupione z firmy Chronetics) hodowano w pożywce EGM-2 (zakupionej z firmy Chronetics) w inkubatorze zawierającym 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności i hodowlę inokulowano do studzienek zawierających tę samą pożywkę 96-stu-dzienkowej płaskodennej płytki w ilości 1,5 x 105 na studzienkę. Po hodowaniu w temperaturze 37°C przez noc pożywkę zastąpiono pożywką EBM-2 zawierającą 0,5% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy Chronetics), a następnie hodowano przez 24 godziny. Do każdej studzienki dodano roztworu badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 1 godzinę. Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF”) do końcowego stężenia 50 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 8 minut. Pożywkę usunięto, komórki przemyto roztworem soli buforowanym fosforanem (pH 7,4) i następnie dodano buforu do solubilizowania (solanka buforowana Tris (pH 7,4) zawierająca 1% Triton x 100, 2 mM ortowanadylanu sodu i 1 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu). W celu solubilizowania komórek mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Dodano równą ilość solanki buforowanej Tris zawierającej 1% laurylosiarczanu sodu i dokładnie zmieszano z roztworem. Otrzymany roztwór (2 μ^ adsorbowano na filtrze PVDF metodą dot blotting i filtr poddano immunoblotingowi z fosforylowanym przeciwciałem MAPK przeciwko tyrozynie (zakupionym z firmy Daiichi Pure Chemicals). Przy użyciu densytometru określono ilościowo poziom fosforylowanego MAPK i określono procent fosforylowanego MAPK w obecności badanego związku, przyjmując, że poziom fosforylowanego MAPK z dodatkiem VEGF w nieobecności badanego związku wynosi 100%, a poziom fosforylowanego MAPK w nieobecności badanego związku i VEGF wynosi 0%. Na podstawie procentowej zawartości fosforylowanego MAPK obliczono stężenie badanego związku (IC50) konieczne do zahamowania 50% aktywności MAPK. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Związek IC50 (nM) Związek IC50 (nM) Związek IC50 (nM)
1 1,8 45 2,0 85 0,7
4 2,1 46 4,3 86 0,6
5 2,9 47 4,0 87 58,0
7 5,2 48 0,5 89 45,0
8 11,0 49 4,3 90 42,0
9 5,1 50 0,5 92 46,0
10 7,8 52 4,4 93 14,0
11 15,0 53 5,9 94 1,8
13 2,2 54 0,5 94 2,7
14 0,7 55 2,8 96 < 1
16 2,9 56 5,1 97 518,0
17 11,0 57 6,5 9 450,0
18 0,6 58 5,1 99 8,8
19 0,6 59 5,8 100 5,2
20 8,5 102 150,0
21 3,4 63 70,0 103 53,0
22 0,4 64 42,0 104 5,3
23 5,4 65 36,0 105 2,3
24 0,6 66 21,0 106 < 1
25 3,9 67 345,0 107 10,2
26 5,3 68 45,0
28 4,0 69 67,0
29 4,4 70 6,8
30 1,7 71 750,0
31 2,5 72 3,9
32 7,3 73 < 2
33 3,5 74 6,0
34 4,2 75 1,2
35 3,7
36 3,3
37 2,3
40 12,0
41 4,9
42 5,9 82 3,8
43 3,8 83 > 1000
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d b a d a n i a f a r m a k o l o g i c z n e g o 2. Pomiar aktywności hamującej fosforylację KDR metodą ELISA
Komórki NIH 3T3 (A. Sawano i in., Celi Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), „Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor”) wytworzone przez transfekowanie ludzkiej KDR hodowano w pożywce DMEM zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy GIBCO BRL) w inkubatorze zawierający 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności.
Zebrane komórki inokulowano do studzienek 96-studzienkowej płaskodennej płytki powleczonych kolagenem typu I, zawierających tę samą pożywkę, w ilości 1,5 x 105 komórek na studzienkę, po czym hodowano w temperaturze 37°C przez noc.
Następnie pożywkę zastąpiono pożywką DMEM zawierającą 0,1% płodowej surowicy cielęcej.
Do każdej studzienki dodano roztwór badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 21 godzin.
Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF”) do końcowego stężenia 100 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 2 minuty.
Pożywkę usunięto, komórki przemyto solanką buforowaną fosforanem (pH 7,4) i dodano buforu do solubilizowania (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% gliceryny, 5 mM ortowanadylanu sodu, 5 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu i 2 mM Na4P2O7).
W celu wytworzenia ekstraktu komórkowego mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 2 godziny.
Oddzielnie, do mikropłytki do badań ELISA (Maxisorp; z firmy NUNC) dodano solanki buforowanej fosforanem (50 pl, pH 7,4) zawierającej przeciwciało przeciwko fosfotyrozynie (PY20; zakupione z firmy Transduction Laboratories), po czym pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc i w studzienkach wytworzyła się faza stała.
Po przemyciu płytki dodano 300 pl roztworu blokującego, po czym, w celu blokowania, pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 2 godziny.
Po przemyciu całość ekstraktu komórkowego przeniesiono do studzienek i płytki pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc.
Po przemyciu przeciwciało przeciwko KDR (z firmy Santa Cruz) pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę i, po przemyciu, dodano znakowanego peroksydazą przeciwciała przeciwko króliczej Ig (z firmy Amersham) i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę.
Po przemyciu, w celu zapoczątkowania reakcji dodano chromoforowego substratu dla peroksydazy (zakupionego z firmy Sumimoto Bakelite Co., Ltd.).
Po uzyskaniu odpowiedniego poziomu zabarwienia, w celu przerwania reakcji dodano roztworu zatrzymującego reakcję i stosując czytnik do mikropłytek zmierzono absorbancję przy 450 nm.
Dla każdej studzienki oznaczono aktywność fosforylowania KDR, przyjmując, że absorbancja przy dodatku VEGF i bez dodatku leku wynosi 100% aktywności fosforylowania KDR, zaś absorbancja bez leku i VEGF wynosi 0% aktywności fosforylowania KDR.
Przy różnych poziomach stężeń badanego związku określono zahamowanie (%) fosforylowania KDR i obliczono stężenie badanego związku konieczne do zahamowania 50% fosforylowania KDR (IC50).
Wyniki przedstawiono w tablicy 2.
PL 204 856 B1
T a b l i c a 2
Związek IC50 (nM) Związek IC50 (nM) Związek IC50 (nM)
103 78,0 146 1,0
63 150,0 104 3,9 147 1,0
64 150,0 105 2,0 148 15,0
65 27,0 106 1,5 149 1,6
66 15,0 107 11,0 150 1,8
67 63,0 108 5,0 151 0,5
68 24,0 110 > 1000 152 0,8
69 64,0 111 > 1000 153 1,5
70 32,0 112 > 1000 154 1,5
71 350,0 113 > 1000 155 2,1
72 3,5 114 > 1000 156 0,8
73 1,0 115 > 1000 157 0,4
74 11,0 116 > 1000 158 1,6
75 1,4 117 24,0 159 1,9
118 > 1000 160 0,9
119 3,6 161 3,9
120 3,9 162 1,0
121 12,5 163 1,4
122 5,8 164 0,9
123 8,9 165 0,6
82 8,4 124 1,9 166 2,2
83 840,0 125 2,6 167 2,1
85 0,5 126 >1000 168 4,0
86 1,5 127 1,1 169 3,7
87 110,0 131 >1000 170 1,1
88 61,0 132 >1000 175 4,7
89 24,0 133 8,3 176 3,7
90 57,0 134 5,0 177 2,3
92 63,0 135 1,0 178 > 1000
93 37,0 136 160,0 179 > 1000
94 2,3 137 24,0 180 > 1000
95 3,8 138 40,0 181 > 1000
96 0,4 139 15,0 182 > 1000
97 490,0 140 36,0 183 > 1000
98 330,0 141 14,0 184 0,2
99 25,0 142 2,6 185 0,5
100 13,0 143 3,5 186 6,3
101 3,0 144 1,6
102 105,0 145 0,8
PL 204 856 B1
P r z y k ł a d b a d a n i a f a r m a k o l o g i c z n e g o 3. Badanie kariomorfozy
Ludzkie komórki czerniaka A375 (2 x 104) (otrzymane z Japanese Foundation for Cancer Research) inokulowano na szkiełku do hodowli (wytwarzanym przez firmę Falcon) i hodowano w temperaturze 37°. Po upłynięciu 5 godziny od rozpoczęcia hodowli dodano badany związek do 10 pM i 1 pM i hodowlę prowadzono dalej przez 48 godzin. Po utrwaleniu komórek, w celu zabarwienia jąder dodano 50 pg/mol roztworu jodku propidiowego zawierającego rybonukleazę (200 pg/ml). W celu zbadania nieprawidłowości kariomorfozy zabarwione jądra obserwowano pod mikroskopem fluorescencyjnym. Zmiany w kariomorfozie dla badanych związków oceniono jako (2+), gdy zaobserwowano je przy 1 pM, jako (+), gdy miały one miejsce przy 10 pM; oraz jako (-), gdy przy stężeniu 10 pM nie zaobserwowano zmian w kariomorfozie komórek. Wyniki przedstawiono w tablicy 3.
T a b l i c a 3
Nr związku Zmiany w morfozie Nr związku Zmiany w morfozie
13 (-) 37 (-)
14 (-) 38 (-)
15 (-) 39 (-)
16 (-) 40 (-)
17 (-) 41 (-)
18 (-) 42 (-)
20 (-) 43 (-)
21 (-) 44 (-)
22 (-) 45 (-)
24 (-) 46 (-)
25 (-) 47 (-)
26 (-) 48 (-)
28 (-) 49 (-)
29 (-) 52 (-)
30 (-) 53 (-)
31 (-) 55 (-)
32 (-) 58 (-)
33 (-) 59 (-)
34 (-) 60 (-)
35 (-) 61 (-)
36 (-)
P r z y k ł a d b a d a n i a f a r m a k o l o g i c z n e g o 4. Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkich komórek glejaka (GL07)
Myszom nagim wszczepiono ludzkie komórki glejaka GL07 (uzyskane z Central Laboratories for 3
Experimental Animals). Gdy guz osiągnął objętość około 100 mm3, myszy podzielono na grupy. Grupa składała się z 4 myszy o takiej samej objętości guza. Grupie leczonej badany związek podawano doustnie lub dootrzewnowo w dawce 20 mg/kg raz dziennie przez 9 dni, a grupie kontrolnej podawano nośnik, w ten sam sposób, jak lek. Stopień zahamowania wzrostu guza (TGIR) obliczano w następujący sposób (TGIR) = (1 Tx/Cx) x 100, gdzie Cx oznacza objętość guza w dniu x w grupie kontrolnej, przy założeniu, że objętość guza w dniu rozpoczęciu badania wynosi 1; zaś Tx oznacza objętość guza w grupie leczonej badanym związkiem.
Stopień zahamowania wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów grupy związków według wynalazku przedstawiono w tablicy 4.
PL 204 856 B1
T a b l i c a 4
Nr przykładu Droga podawania TGIR, % Nr przykładu Droga podawania TGIR, % Nr przykładu Droga podawania TGIR, %
4 Doustnie 61 102 Doustnie 24 147 Doustnie 34
5 Doustnie 59 103 Doustnie 23 148 Doustnie 54
9 Dootrzewnowo 59 104 Doustnie 22 149 Doustnie 47
13 Dootrzewnowo 52 105 Doustnie 20 150 Doustnie 22
14 Dootrzewnowo 81 107 Doustnie 49 151 Doustnie 44
16 Dootrzewnowo 77 109 Doustnie 71 152 Doustnie 44
17 Dootrzewnowo 85 110 Doustnie 26 153 Doustnie 53
18 Doustnie 57 111 Doustnie 78 154 Doustnie 34
24 Doustnie 63 112 Doustnie 81 155 Doustnie 29
25 Dootrzewnowo 68 113 Doustnie 61 156 Doustnie 24
27 Dootrzewnowo 84 114 Doustnie 60 157 Doustnie 44
29 Doustnie 64 115 Doustnie 74 158 Doustnie 39
37 Dootrzewnowo 70 116 Doustnie 83 159 Doustnie 40
48 Dootrzewnowo 90 119 Doustnie 40 160 Doustnie 43
50 Doustnie 59 120 Doustnie 30 161 Doustnie 39
51 Doustnie 65 121 Doustnie 22 162 Doustnie 40
54 Doustnie 59 122 Doustnie 21 163 Doustnie 52
123 Doustnie 31 164 Doustnie 55
64 Doustnie 37 124 Doustnie 27 165 Doustnie 44
66 Doustnie 26 125 Doustnie 30 166 Doustnie 27
67 Doustnie 30 126 Doustnie 52 167 Doustnie 28
68 Doustnie 57 127 Doustnie 25 168 Doustnie 42
69 Doustnie 26 128 Doustnie 21 169 Doustnie 55
71 Doustnie 67 129 Doustnie 25 170 Doustnie 64
73 Doustnie 34 130 Doustnie 32 171 Doustnie 13
74 Doustnie 28 131 Doustnie 31 172 Doustnie 42
132 Doustnie 24 173 Doustnie 21
133 Doustnie 20 174 Doustnie 19
134 Doustnie 29 175 Doustnie 17
135 Doustnie 62 176 Doustnie 22
82 Doustnie 27 136 Doustnie 23 177 Doustnie 35
83 Doustnie 31 137 Doustnie 20 178 Doustnie 28
85 Doustnie 26 138 Doustnie 21 179 Doustnie 33
89 Doustnie 40 139 Doustnie 27 180 Doustnie 45
93 Doustnie 29 140 Doustnie 21 181 Doustnie 21
94 Doustnie 29 141 Doustnie 28 182 Doustnie 31
97 Doustnie 48 142 Doustnie 48 183 Doustnie 22
98 Doustnie 38 143 Doustnie 53 184 Doustnie 48
99 Doustnie 33 144 Doustnie 56 185 Doustnie 59
100 Doustnie 36 145 Doustnie 57 186 Doustnie 47
101 Doustnie 44 146 Doustnie 48
TGIR, % = Stopień zahamowania wzrostu guza (%)

Claims (36)

1. Pochodna chinoliny lub chinazoliny przedstawiona wzorem (la) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym
X oznacza CH lub N;
21 22 którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę 31 31
R31-(CH2)p-O-, w której R31 oznacza hydroksyl, C1-4 alkoksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione przez C1-4 alkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl;
grupę R12R13N-C(=O)-O-, w której R12 i R13, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom
14 14 wodoru lub C1-4 alkil; albo grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą trzy- do siedmioczłonową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tetrazolil, grupę piperazynową, imidazolil, grupę morfolinową, fenylową, pirydylową, triazolilową i piperydynową, ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 lub 1; zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 6;
R23, R24, R25 i R26, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową, pod warunkiem, że R23, R24, R25 i R26 jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru;
R27 i R28, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub C1-4 alkilokarbonyl, które w części alkilowej ewentualnie są podstawione przez C1-4 alkoksyl; a 29
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę R32-(CH2)q-, w której q oznacza liczbę całkowitą 0 do 4, R32 oznacza fenyl lub pirydyl, który ewentualnie jest podstawiony przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl albo R32 oznacza naftyl.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że obydwa R27 i R28 oznaczają atomy wodoru.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R21 i R22 oznaczające nie podstawiony C1-4 alkoksyl oznaczają metoksyl.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcio- lub sześcioczłonową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden spośród R23, R24, R25 i R26 oznacza atom halogenu.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
X oznacza CH lub N;
21 22 którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
PL 204 856 B1
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
R27 i R28 oznacza atom wodoru; a
R29 oznacza C1-4 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
9. Związek według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
10. Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 9, znamienny tym, że p oznacza 1.
11. Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 9, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
12. Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 9, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, 14 w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu, ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
13. Związek według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
X oznacza CH lub N,
21 22 31 którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-, R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
dowolny lub obydwa spośród R27 i R28 oznaczają grupę inną niż atom wodoru; a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl, przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl, albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
16. Związek według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
17. Związek według dowolnego z zastrz. 14 do 16, znamienny tym, że p oznacza 1.
18. Związek według dowolnego z zastrz. 14 do 16, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
19. Związek według dowolnego z zastrz. 14 do 16, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
20. Związek według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
X oznacza CH lub N,
21 22 31 którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
PL 204 856 B1
R23, R25 i R26 oznaczają atom wodoru;
R24 oznacza atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową;
R27 oznacza atom wodoru,
R28 oznacza grupę inną niż atom wodoru; a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
23. Związek według zastrz. 21 albo 22, znamienny tym, że R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem, ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
24. Związek według dowolnego z zastrz. 21 do 23, znamienny tym, że p oznacza 1.
25. Związek według dowolnego z zastrz. 21 do 23, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
26. Związek według dowolnego z zastrz. 21 do 23, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
27. Związek według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
28. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
X oznacza CH lub N, którykolwiek z R21 i R22 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a drugi oznacza grupę R31-(CH2)p-O-,
R23 i R26 oznaczają atom wodoru,
R24 i R25 oznaczają atom halogenu, C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl lub grupę nitrową,
R27 i R28 oznaczają atom wodoru, a
R29 oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl lub C2-6 alkinyl (przy czym C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl ewentualnie są podstawione przez atom halogenu lub C1-4 alkoksyl), albo grupę -(CH2)q-R32, w której q 32 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, a R32 oznacza fenyl, pirydyl lub naftyl, ewentualnie podstawione przez atom halogenu, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl.
29. Związek według zastrz. 28, znamienny tym, że R21 oznacza nie podstawiony C1-4 alkoksyl, a R22 oznacza grupę R31-(CH2)p-O-.
30. Związek według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że R31 oznacza hydroksyl, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru ewentualnie są podstawione C1-4 alkilem, ewentualnie podstawionym przez hydroksyl lub grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nasyconą lub nienasyconą pięcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 4 atomów azotu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, albo nasyconą lub nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu i ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero); zaś p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4.
31. Związek według dowolnego z zastrz. 28 do 30, znamienny tym, że p oznacza 1.
32. Związek według dowolnego z zastrz. 28 do 30, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, a m oznacza 0 (zero).
33. Związek według dowolnego z zastrz. 28 do 30, znamienny tym, że R31 oznacza grupę R14-(S)m-, w której R14 oznacza nienasyconą sześcioczłonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podstawioną przez C1-4 alkil, m oznacza 0 (zero), a p oznacza 1.
34. Związek według zastrz. 32 albo 33, znamienny tym, że R14 oznacza ewentualnie podstawiony pirydyl.
100
PL 204 856 B1
35. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny, znamienna tym, że zawiera związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 34 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
36. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 34 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.
PL349036A 1999-01-22 2000-01-20 Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL204856B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1485899 1999-01-22
JP2669199 1999-02-03
JP14249399 1999-05-21
JP25362499 1999-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349036A1 PL349036A1 (en) 2002-07-01
PL204856B1 true PL204856B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=27456291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349036A PL204856B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
PL388667A PL206627B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388667A PL206627B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6797823B1 (pl)
EP (2) EP1384712B1 (pl)
JP (2) JP3519368B2 (pl)
KR (1) KR100787254B1 (pl)
CN (1) CN1183114C (pl)
AT (2) ATE253051T1 (pl)
AU (1) AU771504B2 (pl)
BR (1) BR0007656A (pl)
CA (1) CA2361057C (pl)
DE (2) DE60033857T2 (pl)
ES (2) ES2281591T3 (pl)
HK (1) HK1043792A1 (pl)
HU (1) HU230789B1 (pl)
IL (2) IL144461A0 (pl)
NO (1) NO321295B1 (pl)
NZ (1) NZ513006A (pl)
PL (2) PL204856B1 (pl)
TR (1) TR200102090T2 (pl)
TW (1) TWI229667B (pl)
WO (1) WO2000043366A1 (pl)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
EP1382604B1 (en) * 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
JP4342935B2 (ja) 2001-06-22 2009-10-14 協和発酵キリン株式会社 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2003008388A1 (fr) * 2001-07-19 2003-01-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Cristal en i de n-?2-chloro-4-?(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy?phenyl?-n'-propyluree et methode de production du cristal
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
UA81619C2 (ru) 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
WO2003101444A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US20080207617A1 (en) * 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7994159B2 (en) * 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
JP4638436B2 (ja) * 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
AU2004293310A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivative and process for producing the same
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US7652009B2 (en) * 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
UA93673C2 (ru) * 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) * 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092839A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
KR20090047509A (ko) 2006-08-04 2009-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US8865737B2 (en) * 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2123627B1 (en) * 2007-01-19 2013-11-20 Ube Industries, Ltd. Process for producing aromatic amine having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
US8304557B2 (en) * 2007-06-05 2012-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocycle derivatives and use thereof
JP5270553B2 (ja) * 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0821227A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Cancer Rec Tech Ltd Composto, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, uso de um composto, método para tratar uma doença ou distúrbio, para inibir função de raf e para inibir proliferação celular, inibir progressão do ciclo celular, promover apoptose, ou uma combinação de um ou mais dos mesmos
CA2712367C (en) * 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
JP2011510989A (ja) * 2008-01-28 2011-04-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害物質として有用な６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
CA2714008A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino quinoline derivatives useful as inhibitors of .beta.-secretase (bace)
CA2972138A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Ambit Biosciences Corporation Raf kinase modulator compounds and methods of use thereof
CA2718538A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Quinoline derivatives as axl kinase inhibitors
AU2009303602B2 (en) * 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
EP2399921B1 (en) * 2008-12-01 2015-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010111063A1 (en) * 2009-03-21 2010-09-30 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CN103003262A (zh) 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102311395B (zh) * 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
CN103958497B (zh) 2011-11-14 2017-09-01 亚尼塔公司 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
CN102603718B (zh) * 2012-02-08 2014-01-29 武汉凯斯瑞科技有限公司 西地尼布的合成方法
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
JP6669499B2 (ja) * 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9695184B2 (en) 2013-02-15 2017-07-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
EP3548007A4 (en) 2016-12-01 2020-08-12 Ignyta, Inc. CANCER TREATMENT METHODS
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2783722B2 (ja) * 1991-07-12 1998-08-06 麒麟麦酒株式会社 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
EP0782976A4 (en) * 1994-09-20 1998-02-11 Sumitomo Metal Ind DIELECTRIC PORCELAIN COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
EP1382604B1 (en) * 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
ATE374199T1 (de) * 2002-10-21 2007-10-15 Kirin Brewery N-ä2-chlor-4-((6,7-dimethoxy-4- chinolyl)oxy)phenylü-n'-(5-methyl-3- isoxazolyl)harnstoffsalzin kristalliner form
US20080207617A1 (en) * 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
US20040229676A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-18 Gerald Duhamel Method of playing a game of chance

Also Published As

Publication number Publication date
JP3519368B2 (ja) 2004-04-12
BR0007656A (pt) 2001-10-30
US7169789B2 (en) 2007-01-30
DE60033857T2 (de) 2007-10-25
PL206627B1 (pl) 2010-09-30
NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L (no) 2001-09-14
NO321295B1 (no) 2006-04-18
WO2000043366A1 (fr) 2000-07-27
IL144461A0 (en) 2002-05-23
CN1344254A (zh) 2002-04-10
NZ513006A (en) 2003-10-31
ES2208261T3 (es) 2004-06-16
EP1384712A1 (en) 2004-01-28
HU230789B1 (en) 2018-05-02
HUP0105133A3 (en) 2002-09-30
HUP0105133A2 (hu) 2002-07-29
US20040209905A1 (en) 2004-10-21
KR20010101857A (ko) 2001-11-15
CN1183114C (zh) 2005-01-05
DE60006216T2 (de) 2004-07-15
CA2361057A1 (en) 2000-07-27
ES2281591T3 (es) 2007-10-01
EP1384712B1 (en) 2007-03-07
EP1153920B1 (en) 2003-10-29
EP1153920A1 (en) 2001-11-14
US20070027318A1 (en) 2007-02-01
PL349036A1 (en) 2002-07-01
KR100787254B1 (ko) 2007-12-20
AU3074800A (en) 2000-08-07
IL144461A (en) 2007-07-04
ATE356117T1 (de) 2007-03-15
CA2361057C (en) 2010-04-06
TR200102090T2 (tr) 2002-01-21
TWI229667B (en) 2005-03-21
JP2003286263A (ja) 2003-10-10
EP1153920A4 (en) 2002-04-17
DE60033857D1 (de) 2007-04-19
HK1043792A1 (en) 2002-09-27
DE60006216D1 (de) 2003-12-04
AU771504B2 (en) 2004-03-25
ATE253051T1 (de) 2003-11-15
US6797823B1 (en) 2004-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6797823B1 (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
AU2002313249B2 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
KR101421786B1 (ko) 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도
EP1652847B1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives for the treatment of tumors
RU2174977C2 (ru) Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция
US8044063B2 (en) Quinazoline derivatives useful as anti-tumor medicament
KR100831116B1 (ko) 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US9827237B2 (en) Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
SK11402001A3 (sk) Chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
JP3076786B2 (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
RU2256654C2 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые производные
US11548900B2 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
MXPA01007251A (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
KR101726648B1 (ko) 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110120