NO321295B1 - Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. - Google Patents
Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321295B1 NO321295B1 NO20012617A NO20012617A NO321295B1 NO 321295 B1 NO321295 B1 NO 321295B1 NO 20012617 A NO20012617 A NO 20012617A NO 20012617 A NO20012617 A NO 20012617A NO 321295 B1 NO321295 B1 NO 321295B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxy
- methoxy
- phenyl
- chloro
- quinazolinyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 305
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 145
- -1 piperizinyl Chemical group 0.000 claims description 140
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 76
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- KQDOJNQRFMXZCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2,3-dimethylphenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F KQDOJNQRFMXZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMKDSXGHURUSCS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F YMKDSXGHURUSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLJAWITYZMJIHX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 KLJAWITYZMJIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRLVKWKKIIACIB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F YRLVKWKKIIACIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZTLKLUKNQFFDH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(4-morpholin-4-ylbutoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 XZTLKLUKNQFFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWEDZAQKHGAKCI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-2-ylmethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3N=CC=CC=3)=C(OC)C=C12 BWEDZAQKHGAKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSRRHEOEXWUKQU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCO)=C(OC)C=C12 GSRRHEOEXWUKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPWNLODNQNYCAG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2,5-dimethylphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1OC UPWNLODNQNYCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- CPURHMIXFBZURC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[2-methoxy-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC=2C(=CC(F)=CC=2)F)C(OC)=CC=1OC(C1=CC=2OC)=NC=NC1=CC=2OCCCN1CCOCC1 CPURHMIXFBZURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRAVLNOFVHFMRY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1OC YRAVLNOFVHFMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHFGYQSDFZPTLH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F DHFGYQSDFZPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXNRGIHDZCQTFS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CN=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F FXNRGIHDZCQTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOVHRRGZKFSDQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCO)=C(OC)C=C12 SOVHRRGZKFSDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNKMDTSMGINJPK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(OC)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 VNKMDTSMGINJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBPIHKURWPWICH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)N(CC)CC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCC=3C=CN=CC=3)=C(OC)C=C12 KBPIHKURWPWICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 886
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 572
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 492
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 432
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 232
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 216
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 210
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 189
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 142
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 126
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 124
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 112
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 81
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 80
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 80
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 68
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 58
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 58
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 56
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 55
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- UBYDSYHGCPVBEQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-1-ol Chemical compound CCCO.ClC(Cl)Cl UBYDSYHGCPVBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MSAYDMJFSCQXQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 MSAYDMJFSCQXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(C)=C1C ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- RYOSIAALQNJYKP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC(C)=C(N)C=C1C RYOSIAALQNJYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZFGMJQSRPRXGMR-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluoroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZFGMJQSRPRXGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 11
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZLVVYBNEDMWIRX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C=C1 ZLVVYBNEDMWIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LOYWZTMJHAJUNM-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-fluoroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C(F)=C1 LOYWZTMJHAJUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-yloxyaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(O)C=C1Cl RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000005653 4-chloroquinolines Chemical class 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVRCKFOEMOFQAR-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-methylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C(C)=C1 AVRCKFOEMOFQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUPQTHCJBCHKEB-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-3-methylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C=C1C DUPQTHCJBCHKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMPMPYXZLIBONW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=N1 KMPMPYXZLIBONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHQGIGMJACSDSI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(OC)C=C12 MHQGIGMJACSDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLAZUBWVKQILPD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-nitroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 RLAZUBWVKQILPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Br SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVSAOHVKPDEGEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[2-fluoro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F VVSAOHVKPDEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDPDQTQFEDUWCP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F RDPDQTQFEDUWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STJRHFVQDUBZOG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F STJRHFVQDUBZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GINOQZPPWMKCMC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C(=C1)C)=CC(C)=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(OC)C=C12 GINOQZPPWMKCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPTOMLXQYPYLQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-3-ylmethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=NC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F GPTOMLXQYPYLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUCXBINDMYFIR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-3-ylmethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3C=NC=CC=3)=C(OC)C=C12 SGUCXBINDMYFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMDAGOSNTALQJE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(pyridin-4-ylmethoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3C=CN=CC=3)=C(OC)C=C12 PMDAGOSNTALQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POVVIKFVYWPXIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC)=C2OCCCN1CCOCC1 POVVIKFVYWPXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOVIMOWHDFECCF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(3-bromopropoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCCCBr)=C(OC)C=C12 FOVIMOWHDFECCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBFIHQYSPUSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1N=NC=C1 YBFIHQYSPUSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZIHPJPWIRTCK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 XCZIHPJPWIRTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBENPBGWXBNAQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 NBENPBGWXBNAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCYMPYMITUEHOJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1F RCYMPYMITUEHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWIXDSYELQNES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 VBWIXDSYELQNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIGIYCKUAZJFMK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-fluorophenoxy)-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(F)=C1 HIGIYCKUAZJFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUXAIUWBZFDCNG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-nitroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 VUXAIUWBZFDCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDWHJOIMYNVML-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(C)=C1C GPDWHJOIMYNVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSWVCUXQICMATE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C=C1N JSWVCUXQICMATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1Cl NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMHLGVTVACLEJE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1N KMHLGVTVACLEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEDIEWQHFJNDTF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=2N=CNC(=O)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UEDIEWQHFJNDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N methyl vanillate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZUCDHZOHSBPZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1F OHZUCDHZOHSBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWVOCWEWJXILY-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1F PAWVOCWEWJXILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=O BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMXFNRECXGLOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-nitrophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F AYMXFNRECXGLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUXIRFLDQZSRSS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-[6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2,5-dimethylphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F SUXIRFLDQZSRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOYPGHNQKAPBX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 ODOYPGHNQKAPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHUYYXKJJQROL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C(=C1C)C)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(OC)C=C12 LGHUYYXKJJQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazole Chemical compound ClCCCN1C=CN=C1 ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJRLDQLYNHGCN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F YKJRLDQLYNHGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAWSZLHIIDTCA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F DSAWSZLHIIDTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GIJXHWSQEQXBNW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 GIJXHWSQEQXBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMBXXBBOPWIKM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NC3=CC=C(C=C3Cl)OC=3C=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CC=CC2=C1 JRMBXXBBOPWIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQMMNUZLVTIHB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethylquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(C)=C(C)C=C12 LZQMMNUZLVTIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVLGOFLJLUUZHY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6-hydroxy-7-methoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(O)C=C12 TVLGOFLJLUUZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DADGHVNXUNCSKS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F DADGHVNXUNCSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZCXNOSUKACPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(O)=C(OC)C=C12 JYZCXNOSUKACPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZNUOJUJHTGHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F HOZNUOJUJHTGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNPJJAMIIFPAD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC)=C2OCC1=CC=CC=C1 DYNPJJAMIIFPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHCXJYAXJHRMG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F KRHCXJYAXJHRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKWYDVFMKZKFB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-ethylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCCCC3)=C(OC)C=C12 WJKWYDVFMKZKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIHAOKKDIPLOB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCCCC3)=C(OC)C=C12 AQIHAOKKDIPLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUQCQVUGPCTSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCCCC3)=C(OC)C=C12 DHUQCQVUGPCTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLWXUJEXXROBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylsulfanylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCSC=3C=CN=CC=3)=C(OC)C=C12 HFLWXUJEXXROBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJKUCPTQVEPPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCCO)=C(OC)C=C12 XKJKUCPTQVEPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUFPCBGNBZIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-methoxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC)=C2OCC1=CC=CC=N1 IDPUFPCBGNBZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGBZWAJTBHYLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[7-methoxy-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC)=C2OCCCN1CCN(C)CC1 BYGBZWAJTBHYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKQWAWNHXFSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(2-methylphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C LMKQWAWNHXFSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWMQSFBRBXJDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-prop-2-ynylurea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCC#C)C(F)=C1 SNWMQSFBRBXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCMYHWTXHJMLU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-3-methylphenyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 GUCMYHWTXHJMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEMMOPEUFKDIL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 USEMMOPEUFKDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEOLJGBLJYDKF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2-methylphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C UMEOLJGBLJYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCDCQMHDOKONV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 TVCDCQMHDOKONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAGMVVYNVCOHW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-pentylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SKAGMVVYNVCOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIALEFLWQGKUJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C(=C1C)C)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SIALEFLWQGKUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZLIPRGYFZEQI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]-3-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1OC OPZLIPRGYFZEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMSXOLSZLDCTCK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]-3-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1OC BMSXOLSZLDCTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVCSNAAVPIJPD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]-3-(4-fluoro-2-methylphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1C PBVCSNAAVPIJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDZNKJMVDFFPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(2-fluoroethyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCCF)C(F)=C1 LXDZNKJMVDFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRWFPBMZCNPRU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCC(C)C)C(F)=C1 ODRWFPBMZCNPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWHKTFFKUBLJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(3-methylbutan-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NC(C)C(C)C)C(F)=C1 SZWHKTFFKUBLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRZJKXDDSHXMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(4-fluorobutyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCCCCF)C(F)=C1 DHRZJKXDDSHXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHZZPHWOAGEGDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-prop-2-ynylurea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCC#C)C(F)=C1 PHZZPHWOAGEGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPYHZTTWWLGGX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LAPYHZTTWWLGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSBFVLSBKNSIM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-bromoethoxy)-7-methoxyquinazolin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OCCBr)C=C12 FKSBFVLSBKNSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXFLIQNGGUWQR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2,3-dimethylphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1OC LAXFLIQNGGUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDSPFWDDBSMSB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2,5-dimethylphenyl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C(=C1)C)=CC(C)=C1OC1=CC=NC2=CC(OCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 XJDSPFWDDBSMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUSGOVVEBADZDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(2-bromoethoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCCBr)=C(OC)C=C12 DUSGOVVEBADZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFCVKLBYMGTGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(3-bromopropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCBr)=C(OC)C=C12 RGFCVKLBYMGTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOFDULGHIXHND-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NC(C)CC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 QPOFDULGHIXHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZOALYXEKHJFD-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 NKZOALYXEKHJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGKKJDDFXCTBSP-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-chloro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 PGKKJDDFXCTBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=N1 PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCF YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLCMWTQLDFFB-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1C=NC=C1 SWBLCMWTQLDFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUCTLWCKOLAPM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridin-2-amine Chemical compound CC1(N)NC=CC=C1 LDUCTLWCKOLAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 2-quinazolin-4-yloxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=NC=NC2=CC=CC=C12 IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESNOKRRJKVXTC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl VESNOKRRJKVXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GSWHCSQIXCNUCC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-1-methyl-1-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)N(C)CCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 GSWHCSQIXCNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQOEHWWLYPAIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)N(CC)CC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(O)=C(OC)C=C12 SCQOEHWWLYPAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OOJSYCQGNGAGHK-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CN=C1 OOJSYCQGNGAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenoxy)quinoline Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCISBUDNDYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC(C)=C(N)C=C1C VJCISBUDNDYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUYVFDFOHPQSW-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(CF)C=C1 GQUYVFDFOHPQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLRCJUNACHBAX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C(O)=CC=C1N GXLRCJUNACHBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNQROBHHNEDMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=NC=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 RQNQROBHHNEDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKMMJLZWHPSMP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCF OEKMMJLZWHPSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N Potassium-43 Chemical compound [43K] ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFKDESIUZHMUGL-UHFFFAOYSA-N boron;formonitrile;sodium Chemical compound [B].[Na].N#C UFKDESIUZHMUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N potassium-42 Chemical compound [42K] ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsesområde
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse, et farmasøytisk preparat fremstilt derfra,
samt anvendelser derav.
Nærmere bestemt er de kjemiske forbindelsene spesifikke kinolin- og kinazolinderivater. som har antitumoraktivitet og er anvendelige i behandling av sykdommer, så som kreft, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom.
Kjent teknikk
I WO 97/17329 beskrives kinolin- og kinazolinderivater som har antitumoraktivitet. I WO 97/17329 beskrives verken disse kinolin- eller kinazolinderivaters virkninger på cytomorfose eller forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Videre beskriver EP 860433 og CA 114:221483 også kjent teknikk.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det har ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg
at en gruppe kinolin- og kinazolinderivater har antitumor-aktivitet og samtidig ikke har noen vesentlig effekt på cytomorfose. Aktiviteten med å øke cellestørrelsen kan
betraktes som en aktivitet med forårsaking av vevsfor-styrrelser.
Et formål ved den foreliggende oppfinnelse er å frembringe forbindelser som har antitumoraktivitet og samtidig ikke har noen vesentlig effekt på cytomorfose.
Forbindelsen i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at den har formelen (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor X og Z hver er CH eller N,
R<1> er et hydrogenatom,
R<2> eller R<3> er et usubstituert Ci-6-alkoksy, og den andre av R2 eller R3 er R<31->(CH2)p-0 hvori R<31> er morfolinyl; fenyl; pyridyl; triazolyl; piperazinyl; piperidinyl; imidazolyl; piperizinyl; hydroksyl; Ci_4-alkoksy; Ci_4-alkoksykarbonyl; amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl; en gruppe R<12>R<13->N-C (=0) -0- hvor R<1>2 og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl; eller en gruppe R<14->(S)ra- hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4 alkyl, og m er 0 eller 1; og p er et helt tall fra 1 til 6;
R<4> er et hydrogenatom,
R<5>, R<6>, R<7> og R<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, nitro, under forutsetning av at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> ikke samtidig er et hydrogenatom,
R<9> og R1<0>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl og
R<11> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom; eller R<15->(CH2)n-, hvor n er et helt tall 0-4 og R<15> er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
Videre utførelser av forbindelsen er fremlagt i underkrav 2-39.
Det farmasøytiske preparatet i følge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen til et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Anvendelser i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en sykdom valgt blant tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom, eller i inhibering av angiogenese i mål-blodkar.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelse
Slik den benyttes her, menes med betegnelsen «Ci-6-alkyl» og «Ci-6-alkoksy» som gruppe eller en del av en gruppe henholdsvis alkyl og alkoksy med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1-6, fortrinnsvis fra 1-4, karbonatomer.
Slik den benyttes her, menes med betegnelsen «C2-6-alkenyl» og «C2-6-alkynyl» som en gruppe eller en del av en gruppe henholdsvis alkenyl og alkynyl med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 2-6, fortrinnsvis fra 2-4, karbonatomer.
Eksempler på Ci-6-alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Eksempler på Ci-6-alkoksy omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, Ji-butoksy, i-butoksy, sec-butoksy og tert-butoksy.
Eksempler på C2-6-alkenyl omfatter allyl, butenyl, pentenyl og heksenyl.
Eksempler på C2-6-alkynyl omfatter 2-propynyl,butynyl, pentynyl og heksynyl.
Betegnelsen »halogenatom» betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Den mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede karbocykliske eller heterocykliske ring er fortrinnsvis fra fem- til syv-leddet, mer foretrukket fem- eller seks-leddet, mettet eller umettet karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
Eksempler på mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede karbocykliske grupper omfatter fenyl, cykloheptyl, cykloheksyl og cyklopentyl.
Den mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede heterocykliske ring inneholder minst ett heteroatom valgt blant oksygen-, nitrogen- og svovelatomer. Med betegnelsen «heteroatom» som benyttes her, menes et oksygen-, nitrogen-eller svovelatom. Eksempler på mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede heterocykliske grupper omfatter pyridyl, piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrrolidinyl og pyrazolyl.
Den mettede eller umettede heterocykliske gruppe, som kan være representert ved R15 og R3<2>, kan være kondensert med en annen mettet eller umettet heterocyklisk ring under dannelse av en bicyklisk ring. Slike kondenserte cykliske grupper omfatter naftyl, indanyl, kinolyl og kinazolinyl.
R<1> er et hydrogenatom.
R<2> og R<3> er fortrinnsvis Ci-6-ålkoksy.
Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C2-6-alkenyl og C2-6-alkynyl, som kan være representert ved R<2> og R<3>, kan være substituert med en gruppe R<14->(S)m-.
Den karbocykliske eller heterocykliske gruppe, som kan være representert ved R<14>, er fortrinnsvis en mettet eller umettet fem- eller seks-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe. Den karbocykliske gruppe er fortrinnsvis fenyl. Den heterocykliske gruppe er mer foretrukket en mettet eller umettet fem-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder fra 1 til 4 nitrogenatomer, eller en mettet eller umettet seks-leddet heterocyklisk gruppe (fortrinnsvis pyridyl) som inneholder ett eller to heteroatomer valgt blant nitrogen- og oksygenatomer.
Nærmere bestemt kan heteroatomet som utgjør den seks-leddede heterocykliske gruppe være ett nitrogenatom og ett oksygenatom eller ett eller to nitrogenatomer.
Når m er 0, er -(S)jn en binding.
Den substituerte Ci-6-alkoksygruppe, som kan være representert ved R2 og R<3>, er fortrinnsvis en gruppe R<31->
(CH2)p-0-, hvor R<31> er et halogenatom, hydroksyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl eller Ci_4-alkoksy, en gruppe R12R13-N-C (=0)-0-, hvor R12 og R13 er slik som
angitt i formel (I); p er et helt tall 1-6, fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-2, særlig foretrukket 1.
En gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter: forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom og R<2> og R<3> er usubstituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy,
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom, R<2> er substituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis en gruppe R<31->(CH2)P-0-, og R3 er usubstituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, og
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom, R<2> er substituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, og R<3> er substituert Ci_4-f enyl-alkoksy, fortrinnsvis en gruppe R<31->
(CH2)p-0-.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter: forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er C1-4-alkyl,
forbindelser hvor to av R<5>, R<6>, R7 og R<8> er metyl og de øvrige to er et hydrogenatom,
forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er nitro, amino, Ci_4-alkoksy eller Ci-4-alkyltio,
forbindelser hvor R<5>, R7 og R<8> er et hydrogenatom og R<6 >er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor R5 og R6 er Ci_4-alkyl, fortrinnsvis metyl, og R<7> og R<8> er et hydrogenatom,
forbindelser hvor R5 og R<8> er et hydrogenatom og R<6> og R7 er Ci-4-alkyl, fortrinnsvis metyl, og
forbindelser hvor R5, R7 og R<8> er et hydrogenatom og R<6 >er Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkyltio, nitro eller amino.
R<9> og R1<0> er fortrinnsvis et hydrogenatom, metyl, etyl, propyl, metoksymetyl, formyl, acetyl, benzyl eller fenetyl.
Enda en annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel (I) omfatter: forbindelser hvor R<1>, R<9> og R<10> er et hydrogenatom, og
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom og én av, eller begge R<9> og R<10> er en annen gruppe enn et hydrogenatom.
I gruppen R<15>(CH2)n-, som er representert ved R11, er n fortrinnsvis et helt tall 0-2, mer foretrukket 0 eller 1. Mest foretrukne eksempler på R<15> omfatter fenyl pyridyl. Heteroatomet/ene som utgjør den seks-leddede heterocykliske gruppe kan nærmere bestemt bestå av ett nitrogenatom eller ett nitrogenatom og ett oksygen-atom.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter forbindelser hvor X er N eller CH og Z er CH.
Enda en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter forbindelser med formelen (Ia):
hvor
X er CH eller N;
en av R<21> eller R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy og den andre av R<21> eller R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er et morfolinyl, fenyl, pyridyl, triazolyl, piperazinyl, imidazolyl, piperizinyl, hydroksyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer
eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, gruppen R12R13N-C (=0)-0-, hvor R<12 >og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl eller gruppen R14-(S)j„-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0 eller 1, og p er et helt tall 1-6,
R<23>, R<24>, R<25> og R2<6>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, under forutsetning av at R23, R24, R25 og R<26> ikke samtidig er et hydrogenatom,
R<2>7 og R2<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci_6-alkyl eller Ci_4-alkylkarbonyl, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et' halogenatom, eller R32-(CH2)<g->, hvor q er et helt tall 0-4 og R<32> er fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
I gruppen R<31-> (CH2)p-0-, er p fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-2, særlig foretrukket 1.
En gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter: forbindelser hvor minst én av R23, R24, R25 og R<26> er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor minst én av R<2>3, R24, R25 og R<26> er Ci-4-alkyl,
forbindelser hvor to av R<2>3, R24, R25 og R<26> er metyl og de øvrige to er et hydrogenatom,
forbindelser hvor minst én av R<2>3, R24, R25 og R<26> er nitro, amino, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-alkyltio,
forbindelser hvor R<23>, R25 og R<26> er et hydrogenatom og R<24> er et halogenatom, mer foretrukket et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor R<23> og R24 er Ci_4-alkyl, mer foretrukket metyl, og R25 og R2<6> er et hydrogenatom,
forbindelser hvor R23 og R2<6> er et hydrogenatom og R24 og R2<5> er Ci_4-alkyl, mer foretrukket metyl, og
forbindelser hvor R<23>, R25 og R2<6> er et hydrogenatom og R2<4> er C]_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, Ci-4-alkyltio, nitro eller amino.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter forbindelser hvor R27 og R28 er et hydrogenatom.
Ytterligere en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) hvor en vilkårlig eller begge R<27> og R<28 >er en annen gruppe enn et hydrogenatom.
I R<32->(CH2)g-, som kan være representert ved R29, er q fortrinnsvis et helt tall 0-2, mer foretrukket 0 eller 1.
Ytterligere en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter:
forbindelser hvor
X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom,
Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6_alkenyl eller C2-6~alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R3<2>, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og R32 er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert C1_4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<27> er et hydrogenatom,
R<28> er en gruppe annen enn et hydrogenatom og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et hydrogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R32 er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<27> er et hydrogenatom,
R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R<21> og R22 er usubstituert Ci-4-alkoksy og den annen er gruppen R<31->(CH2)<p->0-, hvor R<21> fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31-> (CH2)p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alky eventuelt er substituert med et halogenatom), eller - (CH2) g-R32, hvor g er et helt tall 0 eller 1, og R<32 >er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci_4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy, hvor den annen er gruppen R<31->(CH2)p-0-, hvor R<21 >fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
en vilkårlig av eller begge R<27> og R28 er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6_alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R<21> og R22 er usubstituert Ci_4-alkoksy og den annen er gruppen R<31-> (CH2)p-0-, hvor R21 fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R22 er gruppen R<31->(CH2)p-0-,
R23, R25 og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R2<7> er et hydrogenatom,
R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller-(CH2) g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, samt
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R21 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy og den annen er gruppen R<31-> (CH2)p-0-, hvor R<21> fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)p-<0-,>
R<2>3 og R2<6> er et hydrogenatom,
R<2>4 og R2<5> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R27 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6~alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0-1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
Foretrukkne eksempler iføle oppfinnelsen omfatter forbindelser beskrevet i eksempel 50-60 og 119-186.
Andre eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter følgende forbindelser: N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetyl-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-N' -isobutylurea;
N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea;
N- (4{[6- (benzyloksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea;
N-(2-klor-4-{[7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lff-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea; . N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lH-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- (ltf-1,2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-W -etylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -W -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (ltf-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-N' -propylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- (lff-1, 2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lH-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy)fenyl-N' -butylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -butylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- 2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-N' -butylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-N' -burylurea, og
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea.
Eksempler på særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: (13) W-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-f enyl}-W -propylurea; (51) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) - 4-kinolyl]oksy}-W - (2, 4-dif luorfenyl) ;
( 62) W-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -propylurea; (76) W-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -etylurea;
(117) N-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -metylurea;
(119) N-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolino-propoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(135) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl)- N' -propylurea;
(142) N-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-pyridyl-metoksy)-4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(14'3) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(144) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -W -propylurea;
(145) N-[2-klor-4-{6-metoksy-7-[2- (lff-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(146) W-[2-klor-4- ({7-[2- (lH-l-imidazolyl)etoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(148) W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(149) W-[2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6-metoksy-4-kinolyljoksy} fenyl) - N' -propylurea;
(151) A/-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinolyl]oksy}f enyl) ]- N' -propylurea;
(152) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-{[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(153) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-{[3- (lff-1,2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(157) W-[2-klor-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl) -
(metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-f enyl}-W - propylurea;
(159) N-{2-klor-4-[(6-metoksy-7-{[5- (lff-1, 2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea;
(160) N-{2-klor-4- (7-{[4- (lff-l-imidazolyl) -butoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) f enyl]-W -propylurea;
(162) W-{2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luor-fenyl) urea;
(163) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luor-fenyl) urea;
(164) W-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}fenyl]-W -(2,4-difluorfenyl)urea;
(165) N-[2-klor-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl) -
(metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-N' -(2,4-difluorfenyl)urea;
(168) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea;
(169) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea;
(170) N-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[2- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W - (2, 4-dif luorf enyl) urea;
(184) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -metylurea;
(185) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -etylurea; og
(186) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl-W - (2, 4-dif luorf enyl) -urea.
Eksempler av mer foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende forbindelser: (62) N-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]fenyl}-W -propylurea;
(142) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, og
(169) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne farmasøytisk akseptable salter. Foretrukne eksempler på slike salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, så som natriumsalter, kaliumsalter eller kalsiumsalter; hydrohalogensyresalter, så som hydrofluorid-salter og hydrokloridsalter, hydrobromidsalter eller hydrojodidsalter; salter av uorganiske syrer, så som salpetersyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter eller fosforsyresalter; lavere alkylsulfonsyresalter, så som metansulfonsyresalter, trifluormetansulfonsyresalter eller etansulfonsyresalter; arylsulfonsyresalter, så som benzensulfonsyresalter eller p-toluensulfonsyresalter; salter av organiske syrer, så som maursyresalter, ravsyresalter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter, maleinsyresalter, eddiksyresalter, eplesyresalter, melkesyresalter eller askorbinsyresalter; samt aminosyresalter, så som glysinsalter, fenylalaninsalter, glutaminsyresalter eller aspartinsyresalter.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen danne solvater (f.eks. hydrater).
Fremstilling av forbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ifølge reaksjonsskjema 1 og reaksjonsskjema
Utgangsforbindelser som er nødvendige for frem-stillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være kommersielt tilgjengelige eller kan alternativt fremstilles ifølge en konvensjonell fremgangsmåte. F.eks. kan et 4-klorkinolinderivat fremstilles ved en konvensjonell fremgangsmåte som er beskrevet i Org. Synth. Col., Vol 3, 1955, p. 272, Acta Chim. Hung., Vol 112, 1983, p 241 eller WO 98/47873. Et 4-klorkinazolinderivat kan fremstilles ved en konvensjonell fremgangsmåte som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p. 1299 eller J. Am. Chem. Soc., Vol 68, 1946, p. 1305.
Alternativt kan 4-klorkinazolinderivatet fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: (1) først omsetning av en benzosyreester med formamid til fremstilling av en kinazolonderivat (se fremstillingseksempel 34) og (2) deretter oppvarming av 4-kinazolonderivatet under anvendelse av toluen eller sulfolan som et .1 løsemiddel i nærvær av f osf oroksyklor.id (se fremstillingseksempler 35 og 36). Kinazolonderivatet fremstilles vanligvis i nærvær av en benzosyreester, natriummetoksid, formamid samt et løsemiddel, så som DMF eller metanol. I trinn (1) foregår reaksjonen i et system hvor bare benzosyreesteren og formaldehydet er tilstede. Dette er fordelaktig ved at fremgangsmåten kan utføres under anvendelse av et lite antall utgangsforbindelser. 4-kinazolonderivatet halogeneres vanligvis ved oppvarming av kinazolonderivatet og fosforoksyklorid. I dette tilfellet har i mange tilfeller som følge av kinazolinderivatets høye reaktivitet innvirkningen fra løsemidlet forårsaket at kinazolinderivatet vender tilbake til utgangs-forbindelsen og følgelig har gjort det umulig å fullføre reaksjonen. I trinn (2) fullføres reaksjonen i nærvær av toluen eller sulfolan og derved er dette fordelaktig fra et synspunkt om økning av utbyttet.
Deretter tillates 4-klorkinolinderivatet eller et tilsvarende kinazolinderivat å innvirke på nitrofenol i nærvær av et egnet løsemiddel eller i fravær av et løsemiddel for å fremstille et 4-(nitrofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat som deretter omrøres i et egnet løsemiddel, f.eks. N, N-dimetylformamid, i nærvær av en katalysator, f.eks. palladiumhydroksid-karbon eller palladium-karbon, i en hydrogenatmosfære for å gi et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat. Alternativt kan et 4-klorkinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat tillates å innvirke å innvirke på aminofenol i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å gi et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat.
Alternativt kan 4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet også fremstilles ved å løse aminofenol i en vandig natriumhydroksidløsning og deretter underkaste løsningen en to-fasereaksjon ved en løsning av et 4-klorkinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat i et organisk løsemiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator eller i fravær av en katalysator (se fremstillingseksempler 37 og 38). I denne reaksjonen etterlates f.eks. ureagert fenol og et dekomponerings-produkt av 4-klorkinazolin i det vandige sjikt, mens målproduktet foreligger i det organiske sjikt. Dette betyr at det organiske sjikt bare inneholder målproduktet. Derfor er etterbehandling fordelaktig enkel. Dessuten kan fremstilling av N-alkylaminofenoksykinazolin som et biprodukt undertrykkes på fordelaktig måte.
4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet som derved oppnås kan omsettes med et syreklorid eller et syreanhydrid i nærvær av en base etterfulgt av reduksjon, f.eks. ved litiumaluminiumhydrid for å innføre en substituent i R<9> (trinn IA).
Alternativt kan 4-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet omsettes med et aldehyd eller et keton for å fremstille et imin, etterfulgt av reduksjon, f.eks. med natriumborcyanohydrid for innføring av en substituent i R<9> (trinn IB).
Derivatet med en substituent innført i R<9> bringes til å innvirke på et isocyanatderivat (0=C=N-R1:L) ved en konvensjonell metode (trinn 2), og et egnet alkyleringsmiddel (R<10>Hal) fås til å funksjonere i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid (trinn 3) for å fremstille forbindelsen med formelen (I).
Alternativt kan R<9> og R<10> også innføres ved å la et egnet alkyleringsmiddel (R<9>Hal, R1<0>Hal) til å innvirke på et ureaderivat, hvor R9 og/eller R1<0> er et hydrogenatom, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid (trinn 5 og 7).
Ureaderivatet hvor R9 og/eller R1<0> er et hydrogenatom, kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat innvirke på 4-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivat, fremstilt ifølge reaksjonsskjema 1, ifølge en konvensjonell metode, eller ved tilsetning av et trifosgen til 4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller tilsvarende kinazolinderivat i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, og deretter omsetning av blandingen med et egnet alkylamin (R<n>NH2, R<10>R<n>NH) (trinn 4 og 6) .
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 7-stilling, kan f.eks. fremstilles ifølge reaksjonsskjema 3.
En egnet substituent (f.eks. benzyl) kan bringes til å innvirke på et kommersielt tilgjengelig 4'-hydroksyaceto-fenonderivat for å beskytte hydroksylgruppen, etterfulgt av innvirkning av et nitreringsmiddel (f.eks. salpetersyre-eddiksyre) for innføring av en nitrogruppe.
Nitrogruppen kan deretter reduseres til en aminogruppe som deretter omsettes med en maursyreester i nærvær av en base for å danne en kinolinring, etterfulgt av innvirkning av et kloreringsmiddel, f.eks. fosfor-oksyklorid, for å fremstille et 4-klorkinolinderivat.
Det derved oppnådde 4-klorkinolinderivat kan las innvirke på aminofenol i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å fremstille et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat.
Ureadelen kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat (0=C=N-R<29>) innvirke på det derved oppnådde derivat ved en konvensjonell metode eller ved å behandle derivatet med trifosgen og deretter la et aromatisk amin eller alkylamin (R<29>NH2) virke på det behandlede derivat.
Deretter kan beskyttelsesgruppen (PG) for hydroksy-gruppen i kinolinringens 7-stilling fjernes, etterfulgt av innvirkning av et alkylhalogenid (R<22>'Hal hvor R<22>' er en alkyldel når R<22>' er alkoksy) i nærvær av en base, eller ved innvirkning av et alkoholderivat (R<22>'OH) ifølge en konyensjonell metode, f.eks. Mitsunobu-reaksjon, for å fremstille en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som i kinolinringens 7-stilling har en alkoksygruppe.
Alkylhalogenidet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 67, 1945, p 736.
Alkoholderivatet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Antibiot., Vol 46 (1), 1993, p 177 og Ann. Pharm. Fr., Vol 35, 1977, p 503.
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 6-stilling kan fremstilles under anvendelse av 3'-hydroksyacetofenonderivatet som utgangsforbindelse ifølge reaksjonsskjema 3.
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 7-stilling, kan fremstilles ifølge reaksj onsskj erna 4.
2-aminobenzosyreester-derivatet kan fremstilles ved forestring av et 2-nitrobenzosyrederivat fremstilt ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Med. Chem., Vol 20, 1977, p 146, f.eks. med dimetylsvovelsyre i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og deretter redusering av nitrogruppen med f.eks. jern/eddiksyre.
Deretter kan den derved oppnådde forbindelse få innvirke på formamid i nærvær av en base for å danne en 4-kinazolonring, etterfulgt av innvirkning av et kloreringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, for å fremstille et 4-klorkinazolinderivat.
Det derved oppnådde 4-klorkinazolinderivat kan bringes til å innvirke på et aminofenolderivat i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å fremstille et 4-(aminofenoksy) kinazolinderivat.
Ureadelen kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat (0=C=N-R<29>) innvirke på det derved oppnådde derivat ved en konvensjonell metode eller ved å behandle derivatet med trifosgen og deretter la et aromatisk amin eller alkylamin (R<29>NH2) innvirke på det behandlede derivat.
Deretter kan beskyttelsesgruppen (PG) for hydroksy-gruppen i kinazolinringens 7-stilling, fjernes etterfulgt av innvirkning av alkylhalogenid (R<22>'Hal hvor R<22>' er en alkyldel når R<22> er alkoksy) i nærvær av en base eller ved innvirkning av et alkoholderivat (R<22>'0H) ifølge en konvensjonell metode, f.eks. Mitsunobu-reaksjon, for å fremstille en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en alkoksygruppe i kinazolinringens 7-stilling.
Alkylhalogenidet og alkoholderivatet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen som det er henvist til i beskrivelsen av reaksjonsskjema 3.
Derivatet som har en spesifikk substituent ved kinazolinringens 6-stilling kan fremstilles under anvendelse av 3-hydroksybenzaldehyd-derivatet som utgangsforbindelse ifølge reaksjonsskjema 4.
Anvendelse av forbindelser/ farmasøytisk preparat
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har inhiberende aktivitet mot tumorformering in vivo (se farmakologisk testeksempel 4).
Dessuten inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro aktiveringen av MAPK (mitogen-aktivert proteinkinase) forårsaket av stimulering av vaskulære endotélceller med VEGF (vaskulær endotel vekstfaktor) (se farmakologiske testeksempler 1 og 2) . Ved stimuleringen av vaskulære endotélceller med VEGF aktiveres MAPK ved hjelp av et signaloverføringssystem nedstrøms for reseptoren, og følgelig iakttas en økning av fosforylert MAPK (H. Abedi og I. Zachary, J. Biol. Chem., Vol 272, 1997, p 15442-15451). Det er kjent at aktiveringen av MAPK spiller en viktig rolle i veksten av vaskulære endotélceller i angiogenese (J. Merenmies et al., Cell Growth & Differ., 83-10, 1997; N. Ferrara og T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., Vol 18, 1997, p 4-25). Derfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen angiogeneseinhiberende aktivitet.
Angiogenese på patologiske steder er sterkt involvert hovedsakelig i sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom, og metastaser av faste tumorer (J. Forkman, Nature Med., Vol 1, 1995, p 27-31; R. Bicknell, A. L. Harris, Curr. Opin. Oncol., Vol 8, 1996, p 60-65). Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i behandlingen av sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatiske, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom samt metastaser av faste tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ingen vesentlig innvirkning på cytomorfose (se farmakologisk testeksempel 3). Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til levende kropper med meget god sikkerhet.
Ifølge oppfinnelsen er det frembragt et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose, og Kaposis sarkom, samt metastaser av faste tumorer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker og dyr ved orale eller parenterale administreringsruter, f.eks. intravenøs administrering, intramuskulær administrering, subkutan administrering, rektal administrering eller perkutan administrering. Derfor formuleres det farmasøytiske preparat som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel i egnede doseringsformer ifølge administreringsrutene. Nærmere bestemt omfatter orale preparater tabletter, kapsler, pulvere, granulater og siruper, og parenterale preparater omfatter injeksjoner, stikkpiller, tape og salver.
Disse forskjellige preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. sammen med vanlig anvendte bestanddeler, så som eksipienser, oppløsningsmidler, bindemidler, smøremidler, fargestoffer og tynnere.
Eksipienser omfatter f.eks. laktose, glukose, maisstivelse, sorbit og krystallinsk cellulose. Oppløs-ningsmidler omfatter f.eks. stivelse, natriumalginat, gelatinpulver, kalsiumkarbonat, kalsiumsitrat og dekstrin. Bindemidler omfatter f.eks. dimetylcellulose, polyvinyl-alkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabicum, gelatin, hydroksypropyl-cellulose og polyvinylpyrrolidon. Smøremidler omfatter talkum, magnesiumstearat, polyetylenglykol og hydrogenerte vegetabilske oljer.
Ved fremstilling av injeksjoner kan det om nødvendig f.eks. tilsettes buffere, pH-justeringsmidler, stabilisatorer, tonisitetsmidler og konserveringsmidler.
Innholdet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, kan variere avhengig av doseringsformen. Generelt er imidlertid innholdet fra 0,5 til 50 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 20 vekt%, regnet av hele preparatet.
Dosen kan hensiktsmessig bestemmes i betraktning av f.eks. alderen, vekten, kjønnet, forskjellen i sykdommer og alvoret av tilstanden til pasientene, og preparatet kan f.eks. administreres i en mengde på fra 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis fra 1 til 50 mg/kg. Denne dose administreres på et tidspunkt daglig, eller som delte doser på flere tidspunkter daglig.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter. I dette tilfellet kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig med, eller etter eller før admini-streringen av det eller de andre medikamenter. Når f.eks. sykdommen er ondartet tumor, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen tillates å virke på de vaskulære endotél-mål-celler for å bringe tumoren til å gå tilbake, etterfulgt av administrering av et karsinostatisk middel for å eliminere tumoren effektivt. Typen, administrerings-intervallene og lignende av det karsinostatiske middel kan bestemmes avhengig av f.eks. typen kreft og pasientens tilstand. Denne behandlingsmetode passer for andre sykdommer enn ondartede tumorer.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å femstille et medikament til inhibering av angiogenese av målblodkar, der forbindelsen ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med vaskulære endotélceller i målblodkarene. Målblodkarene omfatter blodkar som er involvert i tilførsel til vev som forårsaker sykdommer (f.eks. tumorvev, retinopativev eller revmatismevev). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bringes i kontakt med de vaskulære endoélceller i målblodkarene. Målblodkarene omfatter blodkar som er involvert i tilførsel til vev som forårsaker sykdommer (f.eks. tumorvev, retinopativev eller revmatismevev). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bringes i kontakt med de vaskulære endotélceller ved f.eks. generell administrering (f.eks. intravenøs administrering eller lokal administrering), lokal administrering (f.eks. perkutan administrering eller intraartikulær administrering) eller legemiddelmålrettethet under anvendelse av en bærer (f.eks. liposom, lipidmikrokuler eller polymere former av legemidler).
Eksempler
Oppfinnelsen vil bli beskrevet ved hjelp av de etterfølgende eksempler, selv om den ikke er begrenset bare til disse eksempler.
Fremstillingseksempel 1:
2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy] anilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,72 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 1,61 g 4-amino-3-klorfenyl-hydroklorid ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble det tilsatt 1,00 g av 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 0,89 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 4, 05 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 2: 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylanilin Natriumhydrid (60 vekt%, 0,72 g) ble tilsatt til
10 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt til 50°C i 30
minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,55 g 4-amino-2,3-dimetylfenol-hydroklorid ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 0,94 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 3:
4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,36 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,23 g 4-amino-2,5-dimetylfenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/aceton=l:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
Fremstillingseksempel 4: 3, 5- diklor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,36 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,59 g 4-amino-2,6-diklorfenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/aceton=l:1, hvorved det ble oppnådd 0,35 g (22% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8 3, 84 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 5: 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- nitroanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,54 g) ble tilsatt til 15 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter og deretter avkjølt ved romtemperatur. 2,07 g 4-amino-3-nitrofenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,50 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig hydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=l:1, hvorved det ble oppnådd 0,53 g (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
Fremstillingseksempel 6:
l-[ 2- amino- 4- ( benzyloksy) - 5- metoksyfenyl]- l- etanon
20 g 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1-etanon, 18,3 g kaliumkarbonat, 4,4 5 g tetra-n-butylammoniumjodid og 17,3 ml benzylbromid ble løst i 300 ml N,W-dimetylformamid, og en reaksjon fikk foregå ved 100°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten og 12,47 ml rykende salpetersyre ble løst i 120 ml eddiksyre, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble nøytrali-sert ved 0°C ved tilsetning av en vandig natriumhydroksid-løsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat. Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i 1160 ml etanol og 120 ml vann under oppvarming. 19,2 g ammonium-klorid og 101,7 g sink ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» etterfulgt av vasking med kloro-form/metanol=3:1. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble gjort alkalisk med en vandig natriumhydroksid-løsning, og den alkaliske løsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/etylacetat=10:1 hvorved det ble oppnådd 24,95 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen (3 trinn).
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15 - 7,62 (m, 7H).
Fremstillingseksempel 7:
7-( benzyloksy)- 6- metoksy- l, 4- dihydro— 4- kinolin
24, 95 g l-[2-amino-4-(benzyloksy) -5-metoksyfenyl]-l-etanon ble løst i 450 ml tetrahydrofuran, og 24,87 g natrium metoksid ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 37,07 ml etylformiat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ve,d romtemperatur i 2 timer. 150 ml vann ble deretter tilsatt, og
blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av tilsetning av konsentrert svovelsyre ved 0°C. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/met anol=10 : 1, hvorved det ble oppnådd 17,16 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H) , 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28 - 7,61 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50 - 11,75 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 8:
7-( benzyloksy)- 4- klor- 6- metoksykinolin
14,19 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 17,16 g 7-(benzyloksy)-6-metoksy-l,4-dihydro-4-kinolin, blandingen ble kokt ved tilbakeløp i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform, og løsningen ble gjort alkalist ved tilsetning av en vandig natriumhydroksidløsning etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=10:1, hvorved det ble oppnådd 3,82 g (21% utbytte) av tittelforbindelsen.
■"■H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 06 (s, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 7,30 - 7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 9: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl1oksy}- 2, 5-dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 1,17 g) ble tilsatt til 25 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 4,00 g 4-amino-2,5-dimetylfenol tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 4,36 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 22 timer før vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for fremstilling av en suspensjon. De utfelte krystaller ble-oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 3,04 g (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28 - 7,42 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 401 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 10: N- ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 5-dimetylfenyl)- N ' -( 2, 4- difluorfenyl) urea
300 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylanilin ble løst i 5 ml kloroform. 200 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Reaksjons-løsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=75:25, hvorved detble oppnådd 368 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76 - 6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30 - 7,54 (M, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04 - 8,12 (M, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 11: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy ) - 6 - metoksy - 4 - kinolyl ] oksy }- 2 , 5 - dimetylfenyl )- N '-( 2- metoksyfenyl)- urea
300 mg 4-{[7-benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylanilin ble løst i 5 ml kloroform. 0,24 ml 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Reaksjonsløsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=75:25, hvorved det ble oppnådd 365 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 - 7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 12: 4-[{7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2-kloranilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 320 mg) ble tilsatt til 3,6 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 720 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 600 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 105°C i 22 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for å fremstille en suspensjon. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnåd 533 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 497 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 13: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolylloksy}- 2-klorfenyl)- N' -( 2, 4- difluorfenyl)- urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-kloranilin ble løst i 10 ml kloroform. 198 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=10:1, hvorved det ble oppnådd 337 mg (94% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6, 86 - 6, 96 (m, 3H) , 7,10 - 7,17 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 3H) , 7,45 - 7,53 (m, 4H), 7,96 - 8,04 (m, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 562, 564 (M<+>+l).
Fremstillingseksempel 14: A7-{ 2- klor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4-
kinolyl) oksy] f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) - urea
215 mg N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)-urea ble løst i 11 ml dimetylformamid. 215 mg palladium-karbon ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære
ved romtemperatur natten over. 30 ml etylacetat ble tilsatt
k til reaksjonsløsningen, og blandingen ble filtrert gjennom «Celite». Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 174 mg (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 94 (s, 3H) , 6,47 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 7,01 - 7,11 (M, 1H), 7,18 - 7,36 (M, 3H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98 - 8,13 (M, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 472 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 15: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl1oksy}- 2, 3-dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,32 g) ble tilsatt til 6 ml dimesylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1,10 g 4-amino-2,3-dimetylfenyl ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,20 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 110°C i 6 timer. En mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=6:1, hvorved det ble oppnådd 0,78% (49% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 1,87 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) , 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 16: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 3-dimetylfenyl)- N ' -( 2, 4- difluorfenyl) urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylanilin ble løst i 5 ml N, N' -dimetylformamid. 121 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med metanol og ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 219 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,98 (m, 2H), 7,25 - 7,63 (m, 9H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,34 - 8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H). Fremstillingseksempel 17: 7-( benzyloksy)- 4-( 3- fluor- 4- nitrofenoksy)- 6-metoksykinolin
300 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin og 785 mg 3-fluor-4-nitrofenol ble løst i 3 ml klorbenzen, og løsningen ble omrørt ved 130°C i 5 timer. Kloform og en vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med kloroform, og kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med heksan/etylacetat=l:1, hvorved det ble oppnådd 197 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,83 (s, 3H) , 5,25 (s, .2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,29 - 7, 50 (m, 9H) , 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 18:
4-( 4- amino- 3- fluorfenoksy)- 6- metoksy- 7- kinolinol
190 mg 7-(benzyloksy)-4-(3-fluor-4-nitrofenoksy)-6-metoksykinolin ble løst i 5 ml N, W-dimetylformamid og 1 ml trietylamin. 40 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 75 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H) , 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,77 - 6, 80 (m. 2H) , 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 19: N - ( 2, 4- dif luorf enyl) - N ' -{ 2- f luor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6-metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- urea 70 mg 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-kinolinol ble løst i 1,5 ml kloroform og 1 ml W,N-dimetylformamid. 43 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur i 3 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,94 (s, 3H), 6,47 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05 - 8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97 - 9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 20:
4- klor- 6- metoksy— 7- kinolinol
100 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin, 300 |il tioanisol og 25 ul metansulfonsyre ble løst i 1 ml trifluormetansulfonsyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble gjort nøytral ved tilsetning av en vandig natriumhydroksidløsning, og heksan ble tilsatt for å fremstille en suspensjon. . Krystallene ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 53 mg (75% utbytte) av titelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 21: 4- klor- 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) kinolin 50 mg 4-klor-6-metoksy-7-kinolinol, 40 mg kaliumkarbonat, 9 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 40 mg 2-brometylmetyleter ble løst i 10 ml N,W-dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med heksan/aceton/diklormetan=6:2:1, hvorved det ble oppnådd 47 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 3,49 (s, 3H) , 3,88 - 3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 - 4,35 (m, 2H), 7,35 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) , 8,57 (d,
J = 4,9 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 22: 2- klor- 4-{[ ( 6- metoksy- 7- ( 2- metoksyetoksy) - 4-kinolylloksy}- anilin
Natriumhydrid. (60 vekt%, 153 mg) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy) kinolin i 2 ml dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 3, 49 (s, 3H) , 3,89 - 3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33 - 4,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6, 93 - 6, 96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 23: 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] anilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 5,80 g) ble tilsatt til 40 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 13,05 g 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 8,14 g 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, som er et klorkinazolinderivat fremstilt ved en konvensjonell metode som f.eks. er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p 1299 eller J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p 1305, ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 110°C i 30 minutter. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjonet under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for å fremstille en suspensjon. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 9,13 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
i
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 4, 05 - 4,08 (m, 8H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 332 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 24:
N- benzyl- N- ( 2, 4)- difluorfenyl) amin
5,59 g magnesiumsulfat og .en liten mengde eddiksyre ble tilsatt til en løsning av 2,37 ml 2,4-difluoranilin og 2,36 ml benzaldehyd i 46 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. 2,64 g natriumborhydrid ble tilsatt under kjøling med is, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble omrørt og filtrert gjennom «Celite». Det organiske sjikt ble ekstrahert med
etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med heksan/aceton=30:1 hvorved det ble oppnådd 3,04 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 34 (s, 2H) , 6,56 - 6,82 (m, 3H), 7,25 - 7,38 (m, 5H).
Fremstillingseksempel 25:
4-( benzyloksy)- 5- metoksy— 2- nitro- metylbenzoat
50 g kommersielt tilgjengelig metylvanillat og 76 g kaliumkarbonat ble løst i 200 ml N,W-dimetylformamid. 33 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til løsningen i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 200 ml vann ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Mettet saltløsning ble deretter tilsatt til det organiske sjikt, og blandingen ble ekstrahert med
etylacetat. Natriumsulfat ble tilsatt til det organiske sjikt for å tørke det organiske sjikt. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 68 g av et hvitt fast stoff. Deretter ble 100 ml eddiksyre og 200 ml salpetersyre tilsatt under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 8 timer, og vann ble deretter tilsatt. Det resulterende faststoff ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 74 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3, 90 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 26: 7-( benzyloksy)- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- kinazolinon
15,0 g 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitro-metylbenzoat ble løst i 200 ml eddiksyre ved romtemperatur. 13,2 g jern som pulver ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingens temperatur ble økt til 90°C, og blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Det resulterende grå faststoff ble filtrert gjennom «Celite» etterfulgt av vasking med eddiksyre. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til morluten. Løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Dette resulterte i utfelling av et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og eter, og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe. Deretter ble kloroform og metanol tilsatt til faststoffet for å fremstille en suspensjon, og en 10% vandig hydroksid-løsning ble deretter tilsatt for å løse faststoffet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Etter vasking med vann ble det organiske sjikt tørket over natriumsulfat. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 9,5 g (70% utbytte) av et råprodukt av 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksy-metylbenzoat.
650 mg 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksy-metylbenzoat ble løst i 15 ml N,W-dimetylformamid og 3 ml metanol. 0,46 ml formamid og 373 mg natriummetoksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 100°C og omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 10 ml vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Reaksjonsløsningen ble nøytra-lisert med en 1 M vandig saltsyreløsning for utfelling av et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og eter og deretter tørket ved hjelp av en
vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 566 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 - 7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 27:
7-( benzyloksy)- 4- klor- 6- metoksykinazolin
515 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 400 mg 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-kinazolinon og 0,3 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur. En 10% vandig natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 420 mg (99% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 4, 08 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 7,35 - 7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 28:
5-( benzyloksy)- 4- metoksy- 2- nitro- metylbenzoat
10 g kommersielt tilgjengelig 3-hydroksy-4-metoksy-metylbenzoat og 23 g kaliumkarbonat ble løst i 50 ml N, N-dimetylformamid. 6,5 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til løsningen i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Mettet saltløsning ble deretter tilsatt til det organiske sjikt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Natriumsulfat ble tilsatt til det organiske sjikt for å tørke det organiske sjikt. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 8,4 g av et hvitt faststoff. Deretter ble 7,0 g av faststoffet anbragt i en kolbe, og 100 ml eddiksyre og 200 ml salpetersyre ble tilsatt under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 8 timer, og vann ble deretter tilsatt. Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering, og ble vasket grundig med vann og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 7,9 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 3, 89 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 6H).
Fremstillingseksempel 29: 6-( benzyloksy)- 7- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- kinazolinon
15,8 g 5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitro-metylbenzoat ble løst i 200 ml eddiksyre ved romtemperatur. 13,9 g jern i pulverform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og omrørt i 1 time. Det resulterende grå faststoff ble filtrert gjennom «Celite» og vasket med eddiksyre. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til morluten, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og eter og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe. Deretter ble kloroform og metanol tilsatt til faststoffet for å fremstille en suspensjon, og en 10% vandige natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til suspensjonen for å løse faststoffet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, og det organiske sjikt ble deretter tørket over natriumsulfat. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved
hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 10,4 g (73% utbytte) av et råprodukt av 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksy-metylbenzoat.
5.0 g 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksy-metylbenzoat ble løst i 150 ml N,N-dimetylformamid og 30 ml metanol. 3,5 ml formamid og 2,8 g natriummetoksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 100°C og deretter omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og 10 ml vann ble deretter tilsatt. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med en 1 M vandig saltsyreløsning for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og eter, og deretter tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 3,7 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7, 33 - 7, 49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 30:
6-( benzyloksy)- 4- klor— 7- metoksykinazolin
3.1 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 3,5 g 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-kinazolinon og 11,5 ml isopropyletylamin. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt ved romtemperatur, og en 10% vandig natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 2,9 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 31: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinazolinyl] oksy}- 2-kloranilin
30,0 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinazolin og 13,9 g tetrabutylammoniumklorid ble løst i 400 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av 36,0 g 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid i 64 ml av en 20% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og kloroform og vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og mettet saltløsning og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble natriumsulfat fjernet, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon. Resten ble vasket med metanol, og det vaskede faststoff ble inndampet til tørr tilstand in vacuo ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 36,6 g (90% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3, 96 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 32: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinazolinyl] oksy}- 2-klorfenyl)- N' - propylurea
12,2 g 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-kloranilin ble løst i vannfri kloroform. 8,9 ml trietylamin ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Separat ble 4,5 g trifosgen løst i 12 ml vannfri kloroform, og løsningen ble tilsatt dråpevis til den blandede løsning. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, og 4,9 ml n-propylamin ble deretter tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time for å felle ut et hvitt faststoff. Dette faststoff ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med kloroform, hvorved det ble oppnådd 9,4 g (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,44 - 1,50 (m, 2H), 3,06 - 3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97 - 7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 33: N-{ 2- klor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4-
kinazolinyl) oksy] fenyl}- W - propylurea
42,2 g N- (4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylyrea ble løst i 200 ml trifluoreddiksyre. 11,1 ml metansulfonsyre ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og trifluoreddiksyre ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Kloroform og metanol ble tilsatt til blandingen som resten, etterfulgt av ekstraksjon med en 10% vandig natriumhydroksidløsning tre ganger. Det vandige sjikt ble nøytralisert med konsentrert saltsyre for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble vasket med vann, metanol og eter i nevnte rekkefølge og ble deretter tørket in vacuo ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 20,7 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,42 - 1,49 (m, 2H), 3,06 - 3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 34:
6, 7- dimetoksy- 4- kinazolon
150 ml formamid ble tilsatt til 20,0 g (94,8 mmol) 2-amino-3,4-dimetoksy-metylbenzoat. Blandingen ble oppvarmet ved 160°C i 8,5 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt og deretter filtrert. Det oppsamlede bunnfall ble vasket to ganger med 100 ml vann hver gang, og det vaskede bunnfall ble tørket in vacuo, hvorved det ble oppnådd 17,85 g (91,5% utbytte) av målforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 4,01 (s, 3H) , .4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 35:
4- klor- 6, 7- dimetoksykinazolin
250 ml sulfolan og 250 ml (412,5 g, 2,69 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 50,1 g (0,24 mmol) 6,7-dimetoksy-4-kinazolon, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og overskuddet av fosforoksykloridet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble helt i 1000 ml isvann, og 1000 ml kloroform ble tilsatt. Det vandige sjikt blir justert til pH 6,5 ved tilsetning av en 20% natriumhydroksidløsning, etterfulgt av skilling av det organiske sjikt fra det vandige sjikt. Det fraskilte organiske sjikt ble vasket 6 ganger i 1000 ml vann hver gang, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under senket trykk. 470 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til resten, og blandingen ble kokt med tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til fra -5°C til -10°C og ble filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 38,5 g (71,4% utbytte) av målproduktet.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H) , 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s,
1H) .
Fremstillingseksempel 36:
4- klor- 6, 7- dimetoksykinazolin
100 ml toluen og 7,4 g (48,6 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimetoksy-4-kinazolon, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 6,5 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble deretter filtrert, ble vasket med toluen (100 ml, 50 ml) og ble tørket, hvorved det ble oppnådd 11,5 g (91% utbytte) av målproduktet.
Fremstillingseksempel 37: 4-( 4'- amino- 3'- klor)- fenoksy- 6, 7- dimetoksykinazolin
8,5 g (0,21 mmol) natriumhydroksid og 90 ml vann ble tilsatt til og løst i 14,6 g (81 mmol) 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid. 12 g (53 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin og 225 ml etylketon ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjons-løsningen ble avkjølt til ca. 50°C, og 500 ml kloroform og 500 vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjons-løsning. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og det organiske sjikt ble deretter skilt fra det vandige sjikt. 150 ml kloroform ble tilsatt til det vandige sjikt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter fulgt av sjiktdeling. Det organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk. 50 ml metanol ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 15,6 g (85% utbytte) av målproduktet.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 95 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 38: 4-( 4'- amino- 3'- klor) fenoksy- 6, 7- dimetoksykinazolin 3,5 ml av en 20%, vandig natriumhydroksidløsning og 2 ml vann ble tilsatt til- og løst i 1,3 g (7,2 mmol) 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid. 0,8 g (3,6 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, 6 ml kloroform og 0,58 g (1,8 mmol) tetrabutylammoniumbromid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt. 10 ml kloroform og 10 ml vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjons-løsninngen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter fulgt av fraskilling av det organiske sjikt fra det vandige sjikt. 10 ml kloroform ble tilsatt til det fraskilte vandige sjikt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av sjiktdeling. Det organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk. 2 ml metanol ble tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,0 g (83% utbytte) av målproduktet.
Eksempel 1: N-( 2, 4- difluorbenzyl)-N'-{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- f luorf enyl } urea
100 ml 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolys) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5,0 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming. En løsning av 103 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 minutter. Deretter ble 54 mg 2,4 difluorbenzylamin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 123 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,78 - 5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,99 (m, 4H), 7,03 - 7,14 (m, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 483 (M+) .
Eksempel 2 : N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-f luorf enyl}- N' -( 2- fluoretyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml toluen og 0,5 ml trietylamin under oppvarming. En løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 42 mg 2-fluoretylamin-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 8 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 93 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 3,40 (m, 1H), 3/47 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 404 (M<+>+l).
Eksempel 3: A7-{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyl- 2-f luorf enyl}- N' -( 2- pyridylmetyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml toluen og 1 ml trietylamin. En løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med et tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 40 ul 2-(aminometyl)pyridin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. 1 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 2 ml kloroform ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=8:8, hvorved det ble oppnådd 126 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,40 - 6,50 (br, 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,27 - 8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 448 (M+) .
Eksempel 4 : N- allyl- N' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) - oksy]- 2- f luorf enyl jurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml toluen og 1 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 22 mg allylamin tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 4 timer. 1 ml mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og 2 ml kloroform ble tilsatt til
reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 125 mg (98% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 3, 91 - 3, 96 (m, 2H) , 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,14 - 5,20 (m, 1H), 5,26 - 5,33 (m, 1H), 5,58 - 5,66 (br, 1H), 5,86 - 5,98 (m, 1H), 6,56 (d,
J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 - 7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,26 - 8,33 (m, 1H), 8,47 (d,
J = 5,9 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 397 (M+) .
Eksempel 5: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N'- propylurea
100 ml 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml toluen og 2 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 29 mg propylamin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 0 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,55 - 1,64 (m, 2H), 3,24 - 3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,76 (m, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 7,48 (s,
1H), 7,52 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 399 (M+) .
Eksempel 6: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' -( 4- fluorbutyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 6 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 104 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 55 mg 4-fluorbutylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med et tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 80 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 1, 66 - 1,87 (m, 4H) , 3,33 - 3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,48 - 6,52 (m, 2H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H9, 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 431 (M<+>).
Eksempel 7 : N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' -( 2- propynyl) urea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml kloroform og 2 ml trietylamin, og en løsning av 156 g trifosgen i diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Deretter ble 53 mg propargylamin tilsatt og
blandingen ble kokt ved tilbakeløp i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 164 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2,49 - 2,51 (m, 1H),
3, 90 - 3, 95 (m, 8H) , 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,89 - 6,92 (m, 1H), 7,04 - 7,06 (m, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16 - 8,20 (m, 1H), 8,46 - 8,49 (m, 2H) .
Eksempel 8 : A7-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy" l- 2-fluorfenyl}- N' - etylurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 8 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml toluen ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen bie kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 60 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 70 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (br, 1H),
6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (br, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz,
1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 386 (M<+>+l).
Eksempel 9: N- butyl- N' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2- fluorfenyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 80 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml toluen ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 80 mg butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 117 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,40 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,72 (br, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 10: N - { sec — butyl ) - N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2- f luorfenyl} urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en
løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 48 (xl sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=8:2, hvorved det ble oppnådd 117 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 - 1,55 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20 - 8,24 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 11: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' - isobutylurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 50 ul isobutylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble renset med kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1. Derved ble tittelforbindelsen oppnådd kvantitativt.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 94 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,77 - 1,84 (m, 1H), 3,10 - 3,13 (M, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 12: N-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy— 4- kinolyl) oksy]- 2-f luorf enyl}- N' -( 1, 2- dimetylpropyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy— 4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 55 ul 1,2-dimetylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72 - 1,80 (m, 1H), 3,76 - 3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 2,9'Hz, 1H) , 6,91 - 6,98 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 428 (M<+>+l).
Eksempel 13: A/-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- W - propylurea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 7,5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 99 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 21 mg n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatoméjord etterfulgt av
ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=8:1. Tittelforbindelsen ble derved oppnådd kvantitativt.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,58 - 1,65 (m, 2H), 3,24 - 3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 415, 417 (M+) .
Eksempel 14: N-{ 2- klor- 4-[" ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- N' - 4- f luor- 2- metylf enyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 126 ul 4-fluor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 142 mg (7 9% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,97 - 7,06 (m, 3H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 482, 484 (M<+>+l).
Eksempel 15: N - ( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl)- N' -{ 2- klor-4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjfenyljurea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 208 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 155 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2, 69 (s, 3H) , 4,06 (s, 6H) , 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 543, 545, 547 (M++l) .
Eksempel 16: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] fenyl}-. ?J' - ( 5- klor- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 143 mg 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 14 9 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
8,5 - 8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 485, 487, 489 (M++l) .
Eksempel 17: N - ( 5- brom- 2- pyridyl)- N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjf enyl} urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 192 mg 2-amino-5-brompyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senkte trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 108 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H) , 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz,lH), 7,45 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,77 - 7, 80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,39 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52
(d, J = 5,4 H z, 1H), 12,09 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529, 531, 533 (M++l) .
Eksempel 18: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] fenyl}-. W - ( 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 54 mg 2-metoksyfenyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=6:4, hvorved det ble oppnådd 111 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,65 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,93 (m, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 - 8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 480, 482 (M<+>+l).
Eksempel 19; N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksyjfenyl}- W - ( 2- metylfenyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 59 mg toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et større kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 59 mg (34% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 6,22 (s, 1H) , 6,47 -(d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,01
(s, 1H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 464, 466 (M<+>+l).
Eksempel 20: N-{ 2- klor- 4- r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl }- N ' - ( 5- metyl- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 2-amino-5-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved •kromatografi på silikagel ved eluering ved kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 119 mg (69% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H),
7, 49 - 7, 52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M<+>+l). Eksempel 21: N-{ 2- klor- 4- r ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- W - ( 6- metyl- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 6-amino-2-
picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 73 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H) , 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M<+>+l).
Eksempel 22: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- N' - ( 4- metoksyfenyl) ureal- hydroklorid
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenyl-isocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. En reaksjon fikk deretter foregå ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 90 mg (67% utbytte) av N-2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl-N' -metoksyf enyl) urea. Dette produkt ble suspendert i 4 ml metanol, og en saltsyre-metanolløsning ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H)., 6,97 (d,
J = 6,6 Hz, 1H) , 7,37 - 7,41 (m, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H) .
Eksempel 23: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl }- N ' - ( 1- naftyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 75 mg 1-naftyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystallene. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 105 mg (57% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) , 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 - 7,69 (m, 4H),
7,88 - 7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 - 8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M<+>+l). Eksempel 24: N - ( 2, 4- dif luorf enyl) - N ' -{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylfenyljurea
710 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 7 ml kloroform, og 310 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med kokt med et tilbakeløp i 1 time, og et stort kvantum eter ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering,
hvorved det ble oppnådd 735 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,03 - 8,12 (m, 1H), 8,46(d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FAB-MZ, m/z): 480 (M<+>+l).
Eksempel 25: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- W-( 4- fluor- 2- metylfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 126 ul 4-fluor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 160 mg (91% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,94 - 7,03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7, 46 - 7,55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funet (ESI-MS, m/z): 4,76 (M<+>+l).
Eksempel 26: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N' -( 3- fluor- 2- metoksyfenyl) urea.
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og
en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 132 jil 3-fluor-o-anisidin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 23 mg (13% utbytte) av tittelforbindelsen-.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J= 1/7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 - 6,77 (m, 1H), 6,96 - 7,09 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02 - 8,05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492 (M<+>+l).
Eksempel 27: N - ( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl- N/ -{ 4-[ 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetyl} urea
120 mg 4-[6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 208 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 103 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,1
Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,30 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M<+>+l).
Eksempel 28: N -( 5- klor- 2- pyridyl)- N ' -{ 4 -\{ 6 , 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylfenyljurea
3,00 g (4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 150 ml kloroform og 6 ml trietylamin, og en løsning av 2,74 g trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 2,38 g 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 3,4 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7, 62 - 7, 68 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,50 (s, 1H), 11,23 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 479, 481(M<+>+1).
Eksempel 29: N - ( 5- brom- 2- pyridyl) - N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl} oksy]- 2, 3- dimetylf enyljurea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl}oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og
en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 192 mg 2-amino-5-brompyridin tilsatt tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=91:9. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon, og krystaller ble utfelt fra et lite kvantum metanol og et stort kvantum eter. Krystallet ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 80 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75 - 7,77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,17 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 523, 525(M<+>+1).
Eksempel 30: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N'-( 2- metoksyfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 60 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved . destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 131 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,32 (s,
3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,87 (m, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,15 - 8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 31: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- Af ( 2- metylfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 55 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 130 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H) , 6,23 - 6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 458 (M<+>+l).
Eksempel 32: N - ( 4- klor- 2- metylfenyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylf enyljurea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 130ul 4-klor-2-
metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 136 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,21 (m, 2H), 7, 42 - 7, 44 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M<+>+l).
Eksempel 33: A/-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylf enyl}- W-( 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 104 mg 2-aminopyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:1, hvorved det ble oppnådd 72 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6, 92 - 6, 98 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (s,
1H), 7,65 (s, 1H), 7, 67 - 7, 69 (m, 1H) , 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,77 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 34: Å7-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N' -( 5- metyl- 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 2-amino-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 122 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,77 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 458 (M+) .
Eksempel 35: N -{ 4 -\( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylf enyl}- A7' -( 6- metyl- 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter
tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 6-amino-2-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med
tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=40:60, hvorved det ble oppnådd 64 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H9, 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 458 (M+) .
Eksempel 36: A7-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- W -( 4- metoksyfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenyl-isocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen. Det resulterende bunnfall ble deretter oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 115 mg (78% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 - 8,23 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 37: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N '-{ 4 -\{ 6 , 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
200 ml 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 15 ml kloroform, og 88 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Reaksjons-løsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1, hvorved det ble oppnådd 287 mg (97% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,31 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81 - 6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 - 8,13 (m, 1H), 8,47 (d, J =5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 479 (M+) .
Eksempel 38: Af-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy"|- 2, 5-dimetylfenyl}- N' - propylurea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 13 ml kloroform og 1,5 ml trietylamin, og en løsning av 151 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 33 mg n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ aceton=4:l, hvorved det ble oppnådd 178 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51 - i,65 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 409 (M+) .
Eksempel 39: N - ( 4- klor- 2- metylfenyl)- N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 44 ul 4-klor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 118 ml (78% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,21 (s,
3H) , 2,23 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,22 - 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M<+>+l).
Eksempel 40: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enyl }- N ' -( 4- fluor- 2- metylfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 42 ul 4-fluor-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 108 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,15 (s, 6H) , 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (d,
J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 476 (M<+>+l).
Eksempel 41: N-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylfenyl}- N' -( 3- fluor- 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 44 ul 3-fluor-o-anisidin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-
karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 126 mg (83% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,02 - 8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492 (M<+>+l).
Eksempel 42: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylfenyl}- Af -( 2- metylfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 4 6 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 111 mg (79% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 458 (M<+>+l).
Eksempel 43: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enylj- W-( 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 4 9 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, noe som ga tittelforbindelsen kvantitativt.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 - 8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 44: N -( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl)- N ' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylf enyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 69 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et større kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering,
hvorved det ble oppnådd 80 mg (4 8% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, j = 5,4 Hz, 1H), 11,17 (br, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M<+>+l).
Eksempel 45: N- ( 2, 6- dimetoksy- 3- pyridyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
100 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 70 mg 3-amino-2,6-dimetoksypyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 124 mg (79% utbytte) -av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,36 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 505 (M<+>+l).
Eksempel 46: N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enyl}- A7' - ( 4- metoksyf enyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble . oppnådd 110 mg (174% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H)), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,55 (br, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 8,19 (br, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Masseanalyse,• funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 47: N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-nitrofenyl}- N' - propylurea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1,5 ml trietylamin, og en løsning av 144 ml trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 31 mg n-propylamin tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon i kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1, hvorved det ble oppnådd 160 mg (86% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,59 - 1,69 (m, 2H), 3,27 - 3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,95 - 5,01 (br, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74 - 9,79 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 426 (M+) .
Eksempel 48: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- nitrof enyl} urea
100 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 96 mg fosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 45 mg 2,4-didfluoranilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt videre med tilbakeløp natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=3:1, hvorved det ble oppnådd 81 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,91 - 6,98 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,88 - 7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 496 (M+) .
Eksempel 29: N-{ 3, 5- diklor- 4- :[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksyjf enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea 53 mg 3, 5-diklor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 34 |il 2,4-difluorfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 56% (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 4, 05 (s, 3H) , 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01 - 8,05 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FAB-MS, m/z): 520, 522, 524 (M++l) .
Eksempel 50: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N'-(2-fluor-4-{f6-metoksy- 7- ( 2- morfolinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - urea 20 mg N- (2, 4-dif luorf enyl) - N' -{2-f luor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}urea, 7 mg kaliumkarbonat, 2 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 10 mg N-(2-kloretyl)-morfolinhydroklorid ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt. magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=30:1, hvorved det ble oppnådd 14 mg (57% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,57 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,77 - 6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 1H), 8,13 - 8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Eksempel 51: N-( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolino-etoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' -( 2, 4) - dif luorfenyl) urea
174 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) - oksy]fenyl}-N'-(2, 4-difluorfenyl)urea ble løst i 9 ml N, N-dimetylformamid, og 64 mg kaliumkarbonat, 14 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 86 mg N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 17 timer, og en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning ble deretter tilsatt til reak-sjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 75 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2, 60 - 2, 67 (m, 4H) , 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ,
6,85 - 6,97 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97 - 8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 585, 587 (M<+>+l).
Eksempel 52: N - ( 2, 4- dif luorfenyl) - N' - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylfenyl) urea 366 mg N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 6 ml N,W-dimetylformamid, og 366 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydro-atmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 213 mg, 109 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 7 4 mg N- (2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 106 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H) , 6,81 - 6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Eksempel 53: N - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolinoetoksy)-4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylfenyl) - N ' - ( 2- metoksyfenyl) - urea
363 mg N- (4-{[7-'(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N'-(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 6 ml N,N-dimetylformamid, og 363 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under' senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol, og løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved
destillasjon under senket trykk. Resten, 191 mg, 219 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 148 mg N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble løst i 5 ml N,Af-dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 101 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 6, 86 - 6, 90 (m, 1H), 6, 96 - 7, 06 (m, 3H), 7,16 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 1H), 8,46 (d,
J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 54: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
Natriumhydrid (60 vekt%, 153 mg) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-kinolin i 2 ml dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonat-løsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved det ble oppnådd 332 mg av en blanding som inneholdt 2-klor-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-kinolyl]oksy}anilin som et hovedprodukt. En porsjon på 83 mg av blandingen ble løst i 5 ml kloroform, og 32 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 75 - 3,77 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H), 4,27 - 4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H) .
Eksempel 55: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2- metoksy-. etoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - ( 2- metoksyf enyl) urea
Natriumhydrid (60 vekt%, 153 g) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol hydroklorid ble tilsatt til reaksjons-løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinolin i 2 ml i dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reak-sjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved det ble oppnådd 332 mg av en blanding som inneholdt 2-klor-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-kinolyl]oksy}anilin som et hovedprodukt. En porsjon på 83 mg av blandingen i løst i 5 ml kloroform, og 35 ul 2-metoksyfenyl-isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 13 mg av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,75 - 3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 4,27 - 4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89 -7,05 (m, 3H), 7,24 -7,27 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H) ,
8,08 - 8,11 (m, 1H), 8,18 - 8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99 - 9,03 (m, 2H).
Eksempel 56: N - ( 2, 4- dif luorfenyl) - N ' - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - urea
213 mg N- (4-{[7 (benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylfenyl)- N'-(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid og 1 ml trietylamin og 40 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» og ble deretter vasket med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En porsjon på 90 mg av resten (184 mg) ble løst i 1,5 ml N, N-dimetylformamid, og 32 mg kaliumkarbonat, 7 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 32 mg 2-brometylmetyleter ble tilsatt
til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløshing ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved
tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 110 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,98 (m, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Eksempel 57: N - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy)- 4-kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - N ' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
161 mg N- (4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylfenyl)- N' -(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid og 1 ml trietylamin og 32 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» og vasket med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En porsjon på 110 mg av resten (223 mg) ble løst i 1,5 ml N,N-dimetylformamid, og 23 mg kaliumkarbonat, 5 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 23 mg 2-brometylmetyleter ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjikts-kromatograf i på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,81 - 6,88 (m, 2H), 6,94 - 6,97 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Ha, 1H), 8,36 (d, J - 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Eksempel 58: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) urea
366 mg W-4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 6 ml N,W-dimetylformamid, og 366 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol, og løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 213 mg, 109 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 40 ul 2-brometylmetyleter ble løst i 5 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metano=10:1, hvorved det ble oppnådd 124 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H) , 4,34
(t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81 - 6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05 - 8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J= 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 524 (M<+>+l)
Eksempel 59: N -( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy)- 4-kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) - N' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
363 mg N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N'-(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 6 ml N,N-dimetylformamid, og 363 palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, resten ble løst i kloroform og metanol. Løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 191 mg, 110 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetran-n-butylammoniumjodid og 80 mg 2-brometylmetyleter ble løst i 5 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1 hvorved det ble oppnådd 128 mg (7 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H), 6, 86 - 6, 90 (m, 1H), 6, 96 - 7, 06 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 518 (M<+>+l).
Eksempel 60: N - ( 4-{[ 7- benzyloksy) - 6- metoksy- 4-kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - N ' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylanilin ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 116 mg 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 169 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d,
J = 5,3 Hz, 1H) , 6,81 - 6,87 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Eksempel 61: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorfenyl) urea
214 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 180 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved 70°C i 4 timer, og et stort kvantum eter ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 140 mg (4 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,08 - 8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet(ESI-MS, m/z): 487, 489 (M<+>+l).
Eksempel 62: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
5,13 g 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]anilin ble løst i 100 ml kloroform og 50 ml trietylamin, og en løsning av 4,59 g trifosgen i 3 ml kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 2,74 g n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=50:1, hvorved det ble oppnådd 4,14 g (64% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 - 1,53 (m, 2H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 417 (M<+>+l).
Eksempel 63: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl}- W - etylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning-av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 69 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 10 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,11 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,10 (t,
J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 H z, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 369 (M<+>+l).
Eksempel 64: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl}- W - propylurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,41 - 1,50 (m, 2H), 3,04 - 3,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, lh), 8,48 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 383 (M<+>+l).
Eksempel 65: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyljurea 50 mg 4-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 29 mg (43% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,28 - 1,47 (m, 4H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 66: N - ( 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N' - pentylurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 ul amylamin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0, 89 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,27 - 1,47 (m, 4H), 1,41 - 1,48 (m, 2H), 3,06 - 3,11 (m,
2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 67: N -( sec - butyl ) - N ' -{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 |xl sec-butylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (4 9% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40 - 1,47 (m, 2H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 68: N- allyl- W -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksyjanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 31 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (33% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,73 - 3,76 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,07 - 5,21 (m, 2H), 5,84 - 5,92 (m, 1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 381 (M++l) ..
Eksempel 69: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) - oksy] fenyl}- Nf - ( 2- propynyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 minutter. Deretter ble 31 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,11 - 3,12 (m, 1H), 3,89 - 3,90 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 379 (M<+>+l).
Eksempel 70: N - ( 2, 4- dif luorbenzyl) - N' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul 2,3-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset med HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 32 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 97 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,32 - 4,33 (m, 2H) , 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,06 - 7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 71: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy"]-fenylj- AT -( 2- pyridylmetyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 31 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 31 mg (43% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 42 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 8,46 - 8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 431 (M+) .
Eksempel 72: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4-[ ( 6,7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 24 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp natten over. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved sugefiltrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 55 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 7, 04 - 7, 08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06 - 8,14 (m, 1H), 8,51 - 8,54 (m. 1H), 8,54 (s, 1H) , 9,11 - 9,12 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 453 (M<+>+l).
Eksempel 73: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 4- fluorfenyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 7,11 - 7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7, 46 - 7, 50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Masseanalyse, funet (ESI-MS, m/z): 435 (M<+>+l).
Eksempel 74: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 2- metylfenyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform, og 25 ul o-toluylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (14% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 2,26 (s, 3H), 3,98 (s, 3NH), 3,99 (s, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 - 7,56 (m, 3H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10 - 9,11 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l). Eksempel 75: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 2- metoksyfenyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksyjanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 27 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 34. mg (45% utbytte) av tittelforbindelsen.
■"■H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 89 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89 - 7,05 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,8
' Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,56 (s, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,23 - 8,24 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,40 - 9,41 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 447 (M<+>+l). Eksempel 76: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyjf enyl)- N' - etylurea
200 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 179 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30
minutter. Deretter ble 246 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 159 mg (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11 - 3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 403 (M<+>+l).
Eksempel 77: N - butyl - N '-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjfenyljurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert i kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (4 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,31 - 1,46 (m, 4H), 3,09 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet ESI-MS, m/z): 421 (M<+>+l).
Eksempel 78: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenyl}- W - pentylurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en' løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt véd romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 ul amylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsemidlet ble fjernet under destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 - 1,34 (m, 4H), 1,43 - 1,48 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 79: N - ( sec - butyl )- N' -{ 2- klor- 4- f( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea 50 mg 2- klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 ul sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPCL ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 34 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43 - 1,46 (m, 2H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H). 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) , 8,23 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,56 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 80: Af- allyl- N' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 45 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,76 - 3,79 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10 - 5,24 (m, 2H), 5,85 - 5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): M<+>+l).
Eksempel 81: N - f2- klor- 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 2- propynyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 38 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,16 - 3,17 (m, 1H) ,
3,93 - 3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 413 (M<+>+l).
Eksempel 82: Af-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 2, 4- dif luorbenzyl) urea 50 mg N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 48 mg (64% utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,97 (s, 3h), 3,99 (s, 3H), 4,33 - 4,36 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 1H), 7,22 - 7,28(m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,49 (d,
J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18 - 8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 501 (M<+>+l).
Eksempel 83: ZV-{ 2- klor- 4- r ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyjf enyl}- N' - ( 2 - pyridylmetyl) urea
50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 19 ul 2-(metylamin)pyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (37% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3,51 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 8,38 - 8,43 (m, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13, 53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 466 (M<+>+l).
Eksempel 85: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- N' - ( 4- f luorf enyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 21 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering vasket, hvorved det ble oppnådd 57 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,55 - 7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 469 (M<+>+l).
Eksempel 86: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksylf enyl}- AT' - ( 2- metoksyf enyl) urea 50 mg2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 24 (il 2-metoksyf enylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Metanol ble tilastt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 39 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89 - 7,05 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09 - 8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,96 - 9,02 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 418 (M<+>+l).
Eksempel 87: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 5- klor- 2- pyridyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 mg 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 39 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 3, 98 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 486 (M<+>+l).
Eksempel 88: A/-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2-fluorfenylj- W- propylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 9 mg (14% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 90 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,43 - 1,49 (m, 2H), 3,05 - 3,10 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (m, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,28 - 8,29 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 401 (M<+>+l). Eksempel 89: N - butyl - N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2- fluorfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 ul butylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,47 (m, 4H), 3,09 - 3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,26 . 8,28 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 415 (M<+>+l).
Eksempel 90: N - jsec - butyl ) - N' -{ 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- fluorfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 25 ul sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 12 mg1 (18% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, 39 - 1, 48 (m, 2H) , 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 415 (M<+>+l).
Eksempel 91: N - allyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl jurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter satt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 30 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 18 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 75 - 3,79 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,08 - 5,22 (m, 2H), 5,84 - 5,94 (m, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,13 - 8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 399 (M<+>+l). Eksempel 92: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorfenyl}- N' - ( 2- propynyl) urea 50 mg 4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 29 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med kloroform, hvorved det ble oppnådd 21 mg (33% utbytte av tittelforbindelsen).
■"■H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,91 - 3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1H), 8,47 - 8,48 (m, 1H), 8,56 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l). Eksempel 93: N - ( 2, 4- difluorbenzyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl} urea 50 mg 4-[ (6, 7dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 28 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 20 mg (26% utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3, 97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41 -7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12 - 8,16 (m, 1H), 8,46 -8,47 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 484 (M+) .
Eksempel 94: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 29 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 50 mg (67% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,13 - 7,15 (m, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,10 - 8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8, 97 - 9, 04 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MZ,m/z): 471 (M<+>+l).
Eksempel 95: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2- fluorfenyl}- N' -( 2- metylfenyl) urea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy] 2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 30 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 17 mg (24% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,27 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,95 - 6,98 (m, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 3H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,26 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,00 - 9,02 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 449 (M<+>+l).
Eksempel 96: Af-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl}- N' - ( 2- metoksyf enyl) urea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 32 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved.HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 22 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 89 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 - 7,04 (m, 3H), 7,11 - 7,14 (m, lh), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,19 - 8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75 - 8,78 (m, 1H), 9,26 - 9,29 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465 (M<+>+l).
Eksempel 97: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyl- 3- metylfenyl}- N ' - propylurea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3, 03 - 3,08 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397.(M<+>+1).
Eksempel 98: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 3- metylf enyl} urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 31 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 - 1,46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 99: N -( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylfenyljurea 50 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen.
Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet til filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 59 mg (79% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H), 3,99 (s,
3H), 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 - 8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 100: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylfenyl}- N' -( 4- fluorfenyl) urea 50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 22 ml p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet til filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 42 mg (58% utbytte) av tittelforbindelsen .
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10 - 7,14 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 4.49 (M++l) .
Eksempel 101: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylf enyl}- W - ( 2- metoksyf enyl) urea
50 mg 4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 26 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 41 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H),
7,01 - 7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 102: N-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy"|- 2- metylf enyl}- N ' - propylurea 50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42 - 1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02
i
(dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 103: N - butyl - N '-{ 4 -\ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- metylfenyljurea 50 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 (il butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , ' 1,31 - 1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 104: N -( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- metylf enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 (il 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,29 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 8,13 - 8,19 (m, 1H), 8,36 - 8,39 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,92 - 8,95 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 105: Af-{ 4- :[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- metylf enyl}- ZV' - ( 4- f luorf enyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 22 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,28 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08 - 7,15 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03 - 9,05 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 449 (M<+>+l).
Eksempel 106: A/-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyj-2- metylfenyl}- W-( 2- metoksyfenyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 26 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 70 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 7,02 - 7,04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8, 61 - 8, 62 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 107: 2V— { 4—[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-2- nitrofenyl}- N' - propylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 43 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 18 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 24 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,45 - 1,51 (m, 2H), 3,06 - 3,09 (m, 2H), 3,98(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (br, 1H), 7,58 (s, 1H), 7.67 - 7,70 (m, 1H), 8,04 - 8,06 (m, 1H), 8,38 - 8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 428 (M<+>+l).
Eksempel 108: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- nitrofenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 43 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPCL ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 15 mg (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
""■H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,30 - 1,49 (m, 4H), 3,10 - 3,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,57 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz,. 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 442 (M<+>+l).
Eksempel 109: N-{ 2- klor- 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- AMrtetoksymetyl- N' - propylurea
100 mg N—{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -propylurea ble løst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran, og natriumhydrid (60 ve kt %, 88 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 67 ul klormetyl-metyleter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 18 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 46 - 1,55 (m, 2H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (br, 2H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H) .
Masseanalyse, funent (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 110: N- acetyl- N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
100 mg N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea ble løst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran, og natriumhydrid (60 vekt%, 88 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 63 u acetylklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt
til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/aceton, hvorved det ble oppnådd 27 mg (26% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,59 - 1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 459 (M<+>+l).
Eksempel 111: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N- metyl- N- propylurea 56 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 4 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 (il W-metylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet destillasjon, og de resulterende krystaller vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 42 mg (58% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 64 - 1, 74 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 112: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N- etyl- A7- propylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 72 trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 44 ul N-etylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon. De resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 40 mg (37% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 - 1,74 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 113: N ' -{ 2- klor- 4~ r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenylj-^ N- dipropylurea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 90 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 62 ul dipropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble
fjernet ved destillasjon, og de resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 48 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 1, 66 - 1, 76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 4H) , 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 459 (M<+>+l).
Eksempel 114: N - butyl - N ' -{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjf enyl}- N- metylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 72 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 43 ul W-metylbutylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon, og de resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 26 mg (24% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,38 - 1,43 (m, 2H), 1,62 - 1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t,.J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 115: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- A7- ( 4- klorfenyl) - AMitetylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 72 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 35 ul 4-klor-Miietylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon. De resulterende krystaller ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 83 mg (69% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 3,35 (s, 3H), 4,06 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 3H), 7,48 - 7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 499 (M<+>+l).
Eksempel 116: N ' -{ 2- klor- 4~ r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N/. N- dietylurea 50 mg -{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,5 ml dietylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 117: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy-4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- Af' - metylurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble reaksjons-løsningen avkjølt til -78°C, og 130 mg metylaminhydroklorid ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Blandingens temperatur ble økt spontant, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 41 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2, 68 (d, J = 4,4 Hz, 3H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,86 - 6,88 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 389 (M<+>+l).
Eksempel 118: N ' -{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N, N- dimetylurea
50 mg 2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble reaksjons-løsningen avkjølt til -78°C, og 250 mg metylaminhydroklorid ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Blandingens temperatur ble økt spontant, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 ml (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 403 (M<+>+l). Eksempel 119: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morfolinopropoksy) - 4- kinazolinyl] bksy} fenyl) - N ' - propylurea
75 mg W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 51 mg kaliumkarbonat og 76 ul 1,3-dibrompropan ble løst i 4 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 74 mg (78% utbytte) av N-(4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4kinazolinyl]-oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 74 mg, 51 mg kaliumkarbonat og 130 ul morfolin ble løst i 4 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 4 9 mg (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H) , 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H) ,
2,33 - 2,49 (m, 4H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,32 - 3,38 (m, 4H), 3,52 - 3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,23 - 4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2, 68, 9, 03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,39 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 529 (M+) .
Eksempel 120: N- 2- klor- 4-( r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
72 mg A/-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 62 ul 1,2-dibrometan ble løst i 4 ml N,Ndimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 40 mg (45% utbytte) av TV-4-{[7- (2-brometoksy)— 6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 45 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul morfolin ble løst i 2 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble
fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 42 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,43 - 1,49 (m, 2H), 2,32 - 2,38 (m, 2H), 2,66 (bs, 1H), 2,79 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,57 - 3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46 - 7,46 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 517 (M<+>+l).
Eksempel 121: N -( 2- klor- 4-{[ 7-( 3- hydroksypropoksy)- 6-metoksy- 4- kinazolinyl] oksy} f enyl) - N' - propylurea 55 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 20 mg kaliumkarbonat og 62 ul 3-brom-l-propanol ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,24 (bs, 1H), 1,43 - 1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz,
2H) , 3,06 - 3,11 (m, 2H) , 3,56 - 3,71 (m, 2H) , 3,97 (s,
3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2, 68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J= 9,03 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 122: N- ( 2- klor- 4-{[ 7- ( 2- hydroksyetoksy) - 6-metoksy- 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - Nr - propylurea
50 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 44 ul etylenbromhydrin ble løst i 4 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 12 mg (22% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,42 - 1,49 (m, 2H), 3,06 - 3,11 (m, 2H), 3,80 - 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 447 (M<+>+l).
Eksempel 123: N - 2 - ( klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} f enyl - N ' - propylurea
80 mg av W-{2-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea som en utgangsf orbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 65 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 53 - 1, 64 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H) , 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 494 (M<+>+l).
Eksempel 124: N-[ 2- klor- 4-({ 6- metoksy- 7- r ( 5-morfolinopentyl) oksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- A7' propylurea 70 mg N-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul pentametylenbromid ble løst i 5 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 83 mg (46% utbytte av W-[4-{7-(5-brompentyl) oksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-klorfenyl]-N'-propylurea som et mellomproduktet. Mellomproduktet, 43 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 70 ul morfolin ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig hydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (68% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 5H), 3,29 - 3,30 (m, 5H), 3,47 (bs, 1H)> 3,73 (m, 1H), 3,86 - 3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 1H, 9,27 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 ( d, J = 9,03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 559 (M<+>+l).
Eksempel 125: N-{ 2- klor- 4- f ( 6- metoksy- 7-{[ 5- ( l/ i- l, 2, 3-triazol- l- yl) pentyl] oksy}- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - propylurea
0,41 ml triazol, 1,0 ml l-brom-5-klorpentan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og' blandingen ble omrørt i 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 91 mg av et mellomprodukt.
80 mg (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 52 mg av det ovennevnte mellomprodukt ble løst i 1 ml N,2\T-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1: Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 41 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,65 (m, 4H), 1,90 - 2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88 - 4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 540 (M<+>+l).
Eksempel 126: N ' - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridil-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N, A/- dietylurea 83 mg ( N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W,N-dietylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 49 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 57 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
■""H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 508 (M<+>+l).
Eksempel 127: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- morfolino-butoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 70 mg A/-{ 2- klor- 4- f7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul pentametylenbromid ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 43 mg (4 6% utbytte) av N- (4-{[7-brombutoksy) 6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-W-propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 43 g, 30 mg kaliumkarbonat og 40 ul morfolin ble løst i 4 ml N,.W-dimetylf ormamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert ved kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 23 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,56 - 1,62 (m, 13H), 2,00 - 2,08 (m, 2H), 3,26 - 3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72 - 4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 545 (M<+>+l).
Eksempel 128: N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- JJ'- propylurea 60 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 70 ul 1,2-dibrometan ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (62% utbytte) av N- (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 46 mg, 20 mg kaliumkarbonat og 50 ul W-piperazin ble løst i 3 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 24 mg (50% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,61 - 1,64 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 4H), 3,25 - 3,16 (m, 4H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 4,78 - 4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z: 530 (M<+>+l).
Eksempel 129: N-{ 2- klor- 4-[ ( l -{ 2 -\ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] etoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- N' - propylurea 65 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 30 ul 1,2 dibrometan ble løst i 4 ml W,Ndimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 36 mg (45% utbytte) av N-( A-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 36 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 30 ul N— metyletanolamin ble løst i 3 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (55% utbytte av tittelforbindelsen).
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,59 (m, 2H), 1,94 (bs, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H) , 4,07 - 4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10 -
7,17 (m, 1H), 7,28 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H.
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 504 (M<+>+l).
Eksempel 130: AH2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7- r3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 75 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 75 ul 1,3-dibrompropan ble løst i 4 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 50 mg (52% utbytte) av N-(-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-W-propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 30 mg, 20 mg kaliumkarbonat, 40 ul N-metylpiperazin ble løst i 3 ml N,Ndimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet bie fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,58 - 1,62 (m, 2H), 2,25 - 2,50 (m, 3H), 2,70 - 2,85 (m, 3h), 2,92 - 2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25
(m, 2H) , 4,83 (m, 3H), 5,34 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 8,18 (d,. J = 9,27 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI, MS m/z): 544 (M<+>+l).
Eksempel 131: N ' ~ r2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N, A?- dimetylurea
83 mg ( N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W,W-dietylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,ZV-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. 90 mg trifosgen ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet og 0,027 ml trietylamin i 1 liter kloroform ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og
0,044 ml dietylamin ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen. Blandingens temperatur ble økt til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 30 mg (29% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3h), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7.,26 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Eksempel 132: 3-{ 4- ( 3- klor- 4-{[ ( dietylamino) - karbonyl] amino} f enoksy) - 6- metoksy- 7- kinazolinyl] oksy} propyl-■ W, N- dietylkarbamat
83 mg av en utgangsforbindelse ( N' -{2-klor—4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-N,N-dietyl-urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,027 ml 3-brom-l-propanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. 90 mg trifosgen ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet og 0,027 ml trietylamin i 1 ml kloroform ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 0,044 ml dietylamin ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen. Blandingens temperatur ble økt til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 19 mg (17% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H). Eksempel 133: N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- ( 4- pyridyl-tio) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) fenyl]- N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse ( N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - W-propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 22 mg 4-merkapto-pyridin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 60 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 554 (M<+>+l).
Eksempel 134: N-{ 2- klor- 4[ ( 6- metoksy- 7-{ 3- f ( l- metyl- fl-1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl) tio] propoksy}- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl]- N'- propylurea 80 mg av utgangsf orbindelse (W-4-{[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl 1oksy}-2-klorf enyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 23 mg 5-merkapto-l-tetrazol ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 71 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,51 - 1,56 (m, 2H), 2,39 - 2,48 (m, 2H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 4, 75 - 4, 82 (m, 1H) , 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 559 (M<+>+l).
Eksempel 135: ZV- 2- klor— 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
500 mg A/-{2-klor— 4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 857 ml kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 451 mg (71% utbytte) av N-(4-{[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-N'-propylurea. 70 mg N- (4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 54 mg kaliumkarbonat og 39 ul piperidin ble løst i 2 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 35 mg (50%) utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,46 (br, 2H), 1,54 - 1,66 (m, 8H), 2,15 (br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,55 (br, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,+ Hz, 1H) , 8, 61 (s, 1H) .
Eksempel 136: N-[ 2- klor- 4- ({ 7- metoksy- 6- r2- ( 4-metylpiperazino) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea
500 mg N-{2-klor-4-[ (6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 4 51 mg (71% utbytte) av N-4-{[6-(2-brometoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl] oksy}-2-klorfenyl}-W -propylurea. 50 mg N- (4-{[6- (2-brometoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-N' - propylurea, 40 mg kaliumkarbonat og 50 ul N-piperazin ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ,
1,56 - 1,65 (m, 2H), 1,77 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24 3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (br, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,30 (s,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8, 62 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529 (M<+>+l).
Eksempel 137: N-[ 2- klor- 4- ({ 7- metoksy- 6-[ 3- ( 4- metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea
500 mg W-{2-klor-4-[6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,Ndimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble
tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 441 mg (71% utbytte) av W-(4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W -propylurea, 50 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) - 7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorf enyl}-W -propylurea,
4 0 mg kaliumkarbonat og 50 ul N-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved
destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,71 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,11 - 2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59 - 2,62 (m, 2H), 3,24 - 3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,80 (br, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) , 7,52 (s,
1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 543 (M<+>+l).
Eksempel 138: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- metoksy- 6- ( 2- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse (W-{2-klor-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 141 mg 2-(klormetyl)pyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 54 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,51 - 1,58 (m, 2H), 3,17 - 3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J= 2,07 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,55 (m, 2H) , 7,66 - 7,71 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,57 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 494 (M<+>+l).
Eksempel 139: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- metoksy- 6- ( 3- morfolino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 54 mg av en utgangsforbindelse (Af-4-{[6- (3-propoksy) 7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,017 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 3-timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:i. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 42 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,47 - 1,59 (m, 4H), 1,88 - 2,00 (m, 2H), 2,35 - 2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12, 9 Hz, 2H), 3,62 - 3,74 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,74 - 4,80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS): 530 (M<+>+l).
Eksempel 140: N-{2-klor-4-[ (6-{3- ( 2- hydroksyetyl) -
( metyl) amino] propoksy}- 7- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
51 mg av en utgangsforbindelse (W-4-{[6-(3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N-propylurea, 68 mg kaliumkarbonat og 15 mg 2-(metylamino) etanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med
kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (48% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,53 - 1,62 (m, 2H), 2,08 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 - 3,26 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1 Hz), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,27 - 7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). Eksempel 141: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenylJ-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 2-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 81 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 54 - 1, 65 (m, 2H) , 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H) , 4,05 (m, 3H), 4,75 - 4,82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 493 (M<+>+l).
Eksempel 142: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- pyridyl-metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- W - propylurea. 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 kaliumkarbonat og 41 mg 3-klorpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 70 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 82 - 4, 90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) , 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 H z, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 493 (M<+>+l).
Eksempel 14 3: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N '- propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N-{ 2- klor- 4- f ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- N '- propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 jsI N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 71 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12, 9 Hz,
2H), 4,05 (s, 3H), 4,86 - 4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,61 (d,J = 6,1 Hz, 2H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, mz): 493 (M<+>+l).
Eksempel 14 4: N - ( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) - 4- kinolyl"] oksy} f enyl) - N ' - propylurea
100 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W-propylurea, 172 mg kaliumkarbonat og 0,086 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt N-(4-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)-N'propylurea. Mellomproduktet, 130 mg kaliumkarbonat og 0,17 ml morfolin ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/
metanol, hvorved det ble oppnådd 70 mg (54% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,18 - 3,23 (m, 2H) , 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (br, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 515 (M<+>+l).
Eksempel 145: N- f2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- lH- l, 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- Af - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)etyl 4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt i 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform-metanol, hvorved det ble oppnådd 92 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,57 - 1,63 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (br, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 497 (M<+>+l).
Eksempel 146: N-[ 2- klor- 4- ({ 7-[ 2- ( lff- l- imidazolyl) - etoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) - fenyl]- W - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(lH-l-imidazolyl) etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 81 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,90 - 2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88 - 4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 496 (M<+>+l).
Eksempel 147: N - ( 2- klor— 4-{[ 7- ( 3- hydroksypropoksy) - 6-metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- W - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,027 ml 3-brom-l-propanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 94 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 45 - 1, 62 (m, 2H), 2,09 - 2,1.8 (m, 2H) , 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,81 - 4,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Eksempel 148: N- f2- klor- 4- (( 6- metoksy- 7- f2- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinolyl) oksy) fenyl]- AT - propylurea 50 mg av en utgangsforbindelse N-{[ 1-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 54 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,49 - 1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35 - 2,70 (m, 2H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,41 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) , 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 528 (M<+>+l).
Eksempel 149: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- ( 2- hydroksyetoksy) - 6-metoksy- 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,021 ml 2-brometanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroformpropanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med
kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 80 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J =2,9 Hz, 1H).
Eksempel 150: N - ( 2- klor- 4-[ ( l -{ 2 -\( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] etokoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brom-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorf enyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N, N-dimety1formamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (106% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz,
12, 7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H) , 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4, 66 - 4, 69 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 503 (M<+>+l).
Eksempel 151: N - ( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 3-morfolinopropoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N ' - propylurea
52 mg av en utgangsforbindelse N- (4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 23 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,49 - 1,60 (m, 2H), 2,02 - 2,11 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62 - 3,69 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70 - 4,78 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Eksempel 152: AH2- klor- 4- ( 6- metoksy- 7-{ F3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 41 mg (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,49 - 1,64 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30 - 2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,20 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,83 - 4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 542 (M<+>+l).
Eksempel 153: AH2- klor- 4- ( 6- metoksy- 7-{ r3- ( 1H- 1, 2, 3-triazol- l- yl) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- W - propylurea
0,41 ml triazol, 0,79 ml l-brom-3-klorpropan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid, 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 327 mg av et mellomprodukt. 80 mg av en utgangsforbindelse 2\7-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 43 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 8°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 54 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 - 1,65 (m, 2H), 2,49 - 2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4, 90 - 5,00 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1HI, 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 511 (M<+>+l).
Eksempel 154: N- f2- klor- ({ 7-[ 3- ( ltf- l- imidazolyl) -
propoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- W - propylurea
680 mg imidazol, 0,79 ml l-brom-3-klorpropan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved
eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 525 mg av et mellomprodukt (1-(3-klorpropyl)-lJi-imidazol.
80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 42 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 23 mg (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,48 - 1,60 (m, 2H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 155: N-{ 2- klor- 4~ r( 7-{ 2- fdi( 2- hydroksyetyl)-amino] etoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- W - propylurea 50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (92% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,50 - 1,60 (m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, UJ = 4,9 Hz, 2H), 3,15 - 3,24 (m, 2H) , 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J - 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 156: N-{ 2- klor- 4~ r ( 7-{ 3~ rdi ( 2- hydroksyetyl) - amino1propoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksyjf enyl}- N' - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse (N-4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) -N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 53 mg dietanolamin ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 41 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 46 - 1, 56 (m, 2H), 1, 97 - 2,05 (m, 2H) , 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,27 - 5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 547 (M<+>+l).
Eksempel 157: N-{ 2- klor- 4~ r ( 7-{ 3 -\ ( 2- hydroksyetyl)
( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksylfenyl}- W - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse (N-4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 51 mg (98% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 45 - 1, 59 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,00 - 5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) , 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,426 (s, 1H), 7, 433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 517 (M<+>+l). Eksempel 158: N~ r2- klor- 4-({ 6- metoksy- 7~ r4- 2, 3-triazol- l- yl) butoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 0,41 ml triazol, 0,93 ml l-brom-4-klorbutan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid av en 3 M vandig natriumhydroksid-løsning ble løst i 10 ml aceton, og løsningen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 314 mg av et mellomprodukt 1-(4-klorbutyl)- 1H- 1,2,3-triazol. 80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 48 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N/N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 42 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 1,88 - 1,98 (m, 2H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 5, 00 5, 06 (m, 1H), 6,46 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 2H), 8,26 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): (M<+>+l).
Eksempel 159: N-{ 2- klor- 4- r6- metoksy- 7-{ f5- ( lff- 1, 2, 3-triazol- l- yl) pentyl] oksy}- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- Af' - propylurea
0,41 ml triazol, 1,0 ml l-brom-5-klorpentan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt
natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 390 mg mellomprodukt (1-(5-klorpentyl)- 1H- 1, 2, 3-triazol. 80 mg av en utgangsf orbindelsen N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 51 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,47 - 1,59 (m, 2H), 1,85 - 2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,86 - 4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 530 (M<+>+l).
Eksempel 160: N-[ 2- klor- 4- ( lff- l- imidazolvl) - butoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- N' - propylurea
680 mg imidazol, 0,93 ml l-brom-4-klorbutan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 756 mg av et mellomprodukt (1-(4-klorbutyl)-lH-imidazol. 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea,
138 mg kaliumkarbonat og 48 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen,
og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1.
Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 29 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,54 - 1,65 (m, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 1,98 - 2,08 (m,
2H), 3,25 (dd, J= 6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,08 -5,16
(m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,97 (s,
1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,18
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,58 (s,
1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 161: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luor- fenyl) urea 80 mg av en utgangsforbindelse (W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 g 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 50 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4, 03 (s, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 7,03 - 7,11 (m, 1H), 7,28 - 7,38. (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09 - 8,18 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Eksempel 162: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2- morfolino-etoksy) - 4- kinazolinyl"| oksy} f enyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
100 mg av en utgangsforbindelse ( N' -{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -(2,4-difluorfenyl)urea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml 2tf,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt (N-4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl-2-W-(2,4-difluorfenyl)urea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,05 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroformpropanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 57 mg (46%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,54 - 2, 63 (m, 4H) , 2,85 - 2,94 (m, 2H) , 3, 66 - 3,73 (m, 4H) , 3,97 (s, 3H) ,
4,25 - 4,32 (m, 2H), 6,77 - 6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7, 90 - 7, 99 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 9,-0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 586 (M<+>+l).
Eksempel 163: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- morfolinopropoksy)- 4- kinazolinyl] oksy} fenyl)- N' -( 2, 4-difluorfenyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse { N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -W -
(2, 4-difluorfenyl)urea, 857 mg kaliumkarbonat og 0, 043 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79 - 6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 H z, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z(): 600 (M<+>+l).
Eksempel 164: AH2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7- f3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy)
fenyl]- W - 2, 4- dif luorf enyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorf enyl) - N' -
(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert ved kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 58 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 2,01 - 2,12 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,23 - 2,80 (m, 8H), 2,51 (t,J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73 - 6,87 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Eksempel 165: N-{ 2- klor- 4- f ( 7-{ 3-[ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse { N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinylloksy}-2-klorfenyl) - N' -
(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,40 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble
vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 58 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H) , 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,79 - 6,91 (m, 2H) , 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d,J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7, 96 - 8, 06 (m, 2H) , 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 588 (M++l) .
Eksempel 166: - N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl" l- W -( 2, 4-difluorfenyl) urea 50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl)oksy}-2-klorfenyl)-N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 g kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml W, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 48 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,31 (s, 3H), 2,40 - 2,75 (m, 8H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,85 - 6, 96 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94 - 8,03 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Eksempel 167: N-{ 2- klor- 4-[ ( 7-{ 2- f ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino1etoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenylj- N' -
( 2, 4- difluorfenyl) urea
50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 48 mg (97% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 4H) , 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,27 (t,J = 5,6 Hz,2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H) ,
7,96 - 8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Eksempel 168: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morfolino-propoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
50 mg av en utgangsforbindelse N- (4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) -N' -2, 4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat, 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over
. vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med
eter, hvorved det ble oppnådd 32 mg (64% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,43 - 2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68 - 3,74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95 - 8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J = 5,4 H z, 1H).
Eksempel 169: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) - urea 55 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-W-(2,4-difluorfenyl)urea, 31 mg kaliumkarbonat og 22 mg 3-picolylklorid-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 30 mg (48% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6, 77 - 6, 88 (m, 2H) , 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
Eksempel 170: N- f2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- ( lff- 1, 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- N' -( 2, 4-difluorfenyl) urea
55 mg W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-N' -(2, 4-difluorfenyl)urea, 31 mg kaliumkarbonat og 36 mg 2-(lff-1,2,3-triazol-l-)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 02 (s, 3H) , 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 83 - 6, 92 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,lH), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01 - 8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz,■1H).
Eksempel 171: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3-morfolino- propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - Nr - propylurea
100 mg A/-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 56 mg 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løse-midlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (41% utbytte) av N- (4-[ (3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-metoksyfenyl}-W -propylurea. 50 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 60 mg kaliumkarbonat og 100 ul N-metylpiperazin ble løst i 2 ml dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol, hvorved det ble oppnådd 22 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,56 - 1,60 (m, 2H), 2,14 (br, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,58 (br, 2H), 3,23 - 3,26 (m, 2H), 3,74 (br, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27 - 4,31 (m, 2H), 4,62 - 4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H) , 6,79 - 6, 85 . (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 526 (M<+>+l).
Eksempel 172: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -( 2- metoksy-4{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morf olinopropoksy) - 4- kinazolinyl] oksy}-fenyl) urea
375 mg N- (2, 4-dif luorfenyl) - N' - (4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metoksyfenylurea, 442 mg kaliumkarbonat og 242 mg 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,.N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 210 mg (45%
utbytte) av N-{4-[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy-2-metoksyf enyl}-W - (2, 4-dif luorf enyl) urea. 130 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl] oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 0,5 ml trietylamin og 0,5 mi morfolin ble løst i 4 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 81 mg (62% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,97 - 2,00 (m, 2H), 2,39 (br, 4H), 2,49 - 2,51 (m, 2H), 3,58 - 3,60 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27 -4,31 (m, 2H), 4,62 - 4,64 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,11 - 8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 596 (M<+>+l).
Eksempel 173: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3-morf olino- propoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N-£4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,10 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol, hvorved det ble oppnådd 74 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0, 95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,52 - 1,69 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 2H), 2,43 - 2,49 (m, 4H) , 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,23 (dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H). Eksempel 174: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-N' -propylurea,
138 mg kaliumkarbonat og 48 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 65 mg (67% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,52 - 1,69 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
Eksempel 175: N- etyl- N'-( 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2-morf olinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) urea
76 mg av en utgangsforbindelse N- etyl- N'-{4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylf enyljurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt
N- (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) -W-etylurea.
Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 72 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,53 - 2,59 (m, 4H), 2,88
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,20 - 3,30 (ra, 2H), 3,66 - 3,71 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Eksempel 176: N-[4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- (4-met yl-piperazino) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) - 2, 5- diaretylf enyl]- W - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylf enylJ-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,10 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt W-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' -propylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,2\7-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 33 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,58 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33 - 2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 - 4,76 (m, 1H), 5,95 - 6,05 (m, 1H), 6,27 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS,m/z): 536 (M<+>+l).
Eksempel 177: N - ( 2, 4- difluorfenyl)-AJ' -[ 4-({ 6metoksy- 7- r2- ( 1H- 1, 2, 3- triazol- l- yl) etoksyl- 4- kinolyl}-oksy) - 2, 5- metylf enyljurea
93 mg av en utgangsforbindelse W-(2, 4-difluorfenyl) AT-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylfenyl}urea, 138 mg kaliumkarbonat og 52 mg 2-( 1H-1,2,3-triazol-l-yl)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t,J = 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H). Eksempel 178: N'-( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N , A7- dimetylurea 80 mg av en utgangsforbindelse N' -{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propano=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt N' - (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-N,W-dimetylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,043 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 72 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2, 58 - 2, 66 (m, 4H) ,
2,90 - 2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,29 - 4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 502 (M<+>+l).
Eksempel 179: N ' - ( 2- klor- 4-{ f6- metoksy- 7- ( 4-morf olinobutoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N, Å7- dimetylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N' -{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-N,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,12 ml 1,4-dibrom-butan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt A7'-(4-{[7-(4-brombutoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N,N-dimetylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0, 043 ml morfolin ble løst i 1 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 47 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 1, 67 - 1,77 (m, 2H) ,
1,93 - 2,03 (m, 2H), 2,39 - 2,50 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3, 64 - 3, 75 (m, 4H) , 4,02 (s, 3H) , 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Eksempel 180: N ' -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - A7, A7- dimetylurea 50 mg ( N'-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 4 9 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1, det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H) , 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 480 (M<+>+l).
Eksempel 181: 2-{[ 4- ( 3- klor- 4-( r ( dimetylamino) karbonyl] amino} f enoksy) - 6- metoksy- 7- kinazolinyl] oksy} acetat 50 mg av en utgangsforbindelse N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksyjf enyl}-A7,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 4 9 mg brometylacetat ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 3,07 (s,6H), 3,82 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Eksempel 182: N ' -[2-klor-4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- ( 4- metylpiperazino) prdpoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) fenyl]- A7, A7-dimetylurea
400 mg av en utgangsforbindelse A7'-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 966 mg kaliumkarbonat og 0,51 ml 1,3— dibrompropan ble løst i 5 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble
renset med eter, hvorved det ble oppnådd 398 mg (78% utbytte) av et mellomprodukt N' -(4-{[7-(3-brompropoksy-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -N,N-dimetylurea. 51 mg av mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml A7,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,30 - 2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529 (M<+>+l).
Eksempel 183: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 7-{ 3-[ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}-N , N- dimetylurea
400 mg av en utgangsforbindelse N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 966 mg kaliumkarbonat og 0,51 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml W,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 398 mg (78% utbytte) av et mellomprodukt N' - (4-{[7-(3-brompropoksy-6metoksy-4-
kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -N,A7-dimetylurea. 51 g av mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino) etanol ble løst i 1 ml N,A7-dimet yl f ormamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 4 9 mg (97% utbytte av tittelforbindelsen.
<X>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,01 - 2,11 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 504 (M<+>+l).
Eksempel 184: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - metylurea
2,0 g A7-{2-klor-4-[(7-hydroksy-metoksy-4-kinazolinyl)-oksy]fenyl}-W-metylurea ble løst i 50 ml N,A7-dimetylformamid, og 2,8 trifenylfosfin, 0,9 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2,8 g trifenylfosfin, 0,6 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble deretter igjen tilsatt til reaksjons-løsningen etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/
metanol=20:l hvorved det ble oppnådd 650 mg (25% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1, 37 - 1, 43 (m, 2H) ,
1,43 - 1,53 (m, 4H), 1,96 - 2,00 (m, 2H), 2,29 - 2,50 (m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,82 - 6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 500 (M<+>+l).
Eksempel 185: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - etylurea
2,7 g A7-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -etylurea ble løst i 30 ml A7,A7-dimetylformamid, og 3,6 g trifenylfosfin, 1,2 piperidinopropanol og 2,4 dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 3,6 trifenylfosfin, 0,8 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble deretter igjen tilsatt til reaksjons-løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 1,5 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,38 - 1,41 (m, 2H), 1,47 - 1,53 (m, 4H), 1,95 - 2,00 (m, 2H), 2,31 - 2,46 (m, 6H), 3,10 - 3,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) , 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 514 (M<+>+l).
Eksempel 186: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
55 mg A7-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) - oksy]f enyl}-W (2,4-difluorfenyl)urea, 62 mg kaliumkarbonat og 22 mg 4-(klormetyl)pyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 35 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 3, 98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H) , 6,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60 - 8,63 (m, 1H), 8,81 - 8,83 (m, 1H), 9,30 - 9,31 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 563 (M<+>+l).
Strukturene til forbindelsene som er beskrevet i eksemplene, er som følger:
Farmakologisk, testeksempel 1: Måling av inhiberende aktivitet mot aktivering av MAPK i vaskulære endotélceller indusert ved VEGF- stimulering Humane, funikulære, venøse, vaskulære, endotélceller (innkjøpt fra Chronetics), ble dyrket i et EGM-2-medium .(innkjøpt fra Chronetics) i en inkubator som inneholdt 5% karbondioksid, inntil 50-70% sammenflyting, og kulturen ble inokulert i brønner, som inneholdt det samme medium, i en plate med 96 flatbunnede brønner, i en mengde på 1,5 x IO<5 >pr. brønn. Etter dyrking ved 37°C natten over, ble mediet erstattet med EBM-2-medium som inneholdt 0,5% kalvefosterserum (innkjøpt fra Chronetics) , etterfulgt av dyrking i 24 timer. En løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksid ble tilsatt til hver brønn, og dyrkingen ble fortsatt ved 37°C i ytterligere 1 time. En human rekombinant vaskulær endotél vekstfaktor (heretter forkortet til «VEGF» ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 50 ng/ml, og stimuleringen av cellene ble utført ved 37°C i 8 minutter. Mediet ble fjernet, cellene ble vasket med fosfatbufret saltløsning (pH 7,4), og 10 ul av en oppløsningsbuffer (tris-bufret saltløsning (pH 7,4) inneholdende 1% «Triton» X100, 2 mM natriumortovanadylat og 1 mM dinatriumetylen-diamintetraacetat) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rystet ved 4°C i 1 time for å gjøre cellene løselige. En like stor mengde tris-bufret saltløsning inneholdende 1% natriumlaurylsulfat ble tilsatt til løsningen og blandet grundig med denne. 2 ul av denne løsning ble adsorbert på PVDF-filter ved dottblotting, og dette filter ble underkastet immunitetsblotting med anti-tyrosinfosforylert MAPK-antistoff (innkjøpt fra DaiiChi Pure Chemicals).
Nivået av fosforylert MAPK ble bestemt kvantitativt med et densitometer, og prosentinnholdet fosforylert MAPK i nærvær av testforbindelsen ble bestemt ved å anta nivået av fosforylert MAPK ved tilsetningen av VEGF i fravær av testforbindelsen å være 100% og nivået av fosforylert av MAPK i fravær av testforbindelsen og VEGF å være 0%. Den konsentrasjon (IC50) av testforbindelsen som er nødvendig for å inhibere 50% av aktiveringen av MAPK, ble beregnet på basis av det prosentvise innholdt av fosforylert MAPK.
Resultatene er oppsummert i Tabell 1.
Farmakologisk testeksempel 2: Måling av inhiberende aktivitet mot KDR- fosforylering ved ELISA
NIH 3T3-celler (A. Sawano et al., Cell Growth and Differentiation, Vol 7, 1996, p 213-221, «Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related til vascular endothelial growth factor») fremstilt ved transfeksjon av human KDR ble dyrket 1 et DMEM-medium inneholdende 10% kalvefosterserum (innkjøpt fra GIBCO BRL) i en 5% karbondioksidinkubator inntil 50-70% sammenflyting. De høstede celler ble inokulert i brønner inneholdende det samme medium, i en plate med 96 flatbunnede brønner med ett belegg av kollagentype, i en mengde av 1,5 x IO<4> pr. brønn, etterfulgt av dyrking ved 37°C natten over. Mediet ble deretter erstattet med et DMEM-medium inneholdende 0,1% kalvefosterserum. En løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksid ble tilsatt til hver brønn, og dyrkingen ble fortsatt ved 37°C i ytterligere 1 time. En human, rekombinant, vaskulær, endotél vekstfaktor (heretter forkortet «VEGF») ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml, og stimuleringen av celler ble utført ved 37°C i 2 minutter. Mediet ble fjernet, og cellene ble vasket med fosfatbufret saltløsning (pH 7,4), og 50 ul av en oppløsningsbuffer (20 mM HEPES) (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% «Triton» X-100, 10% glyserol, 5 mM natrium-ortovanadylat, 5 mM dinatriumetylen-diamintetraacetat og 2 mM Na4P207) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rystet til 4°C i 2 timer for fremstilling av en celleekstrakt.
Separat ble fosfatbufret saltløsning (50 ul, pH 7,4) inneholdende 5 ug/ml antifosfor-tyrosinantistoff (PY20, innkjøpt fra Transduction Laboratories) tilsatt til en mikroplate for ELISA ( Maxisorp, innkjøpt fra NUNC) etterfulgt av hensettelse ved 4°C natten over for å danne en fast fase på brønnene. Etter vasking av platen, ble 300 ul blokkerende løsning tilsatt, etterfulgt av hensettelse ved romtemperatur i 2 timer for å gjennomføre blokkering. Etter vasking, ble hele kvantumet celleekstrakt overført til brønnene, og platen fikk deretter stå ved 4°C natten over. Etter vasking fikk et anti-KDR antistoff (innkjøpt fra «Santa Cruz»), reagere ved romtemperatur i 1 time, og etter vasking fikk et peroksidasemerket anti-kanin Ig-antistoff (innkjøpt fra «Amersham») reagere ved romtemperatur i 1 time. Etter vasking ble et kromofort substrat for peroksidase (innkjøpt fra Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) tilsatt for å initiere en reaksjon. Etter et egnet nivå av fargeutvikling ble en reaksjonstermi-neringsløsning tilsatt for å stoppe reaksjonen, og absorpsjonen ved 450 nm ble målt med en mikroplateleser. KDR-fosforyleringsaktiviteten for hver brønn ble bestemt ved å anta absorpsjonen ved tilsetningen av VEGF og uten tilsetning av medikamentet til å være 100% KDR-fosforyleringsaktivitet og absorpsjonen uten medikamentet og VEGF til å være 0% KDR fosforyleringsaktivitet. Konsentrasjonen av testforbindelsen varierer på forskjellige nivåer, inhiberingen (%) av KDR-fosforylering ble bestemt for hvert tilfelle, og den konsentrasjon av testforbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50% av KDR-f osf orylering (IC50) ble beregnet.
Resultatene er oppsummert i Tabell 2.
Farmakologisk testeksempel 3: Karyomorfosetest
A375 humane melanomceller (2 x IO<4>) (skaffes fra Japanese Foundation for Cancer Research) ble inokulert på et kulturpreparatglass (fremstilt av Falcon) og dyrket ved 37°C. Etter at det var gått 5 timer fra initieringen av dyrkingen, ble testforbindelsen tilsatt til 10 uM og 1 uM, og dyrkingen ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Etter fikséringen av cellene, ble 50 (ig/ml propidiumjodidløsning inneholdende 200 ug/ml ribonuklease tilsatt for å farge kjerner. De fargede kjerner ble iakttatt under et fluorescerende mikroskop for å analysere kjernene for abnormalitet av karyomorfose. Forandringen i karyomorfose for testforbindelsene ble evaluert som (2+) når forandringen av karyomorfose av celler fant sted ved 1 uM, ble evaluert som ( + ) når forandringen i karyomorfose av cellene fant sted ved 10 uM, og ble evaluert som (-) når forandringen av karyomorfose av celler ikke fant sted ved 10 uM.
Resultatene er oppsummert i Tabell 3.
Farmakologisk testeksempel 4: Antitumoreffekt på humane gliomceller ( GL07)
Humane gliomceller GL07 (skaffet fra Central Laboratories for Experimental Animals) ble transplantert inn i nakne mus. Da tumorvolumet ble ca. 100 mm<3>, ble musene gruppert. I dette tilfellet ble gruppering uført slik at hver gruppe bestod av fire mus, og det gjennom-snittlige tumorvolum var jevnt blant gruppene. Testforbindelsen ble administrert oralt eller intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg til testgruppene hver dag 1 gang pr. dag i 9 dager, mens mediet ble administrert til kontrollgruppen på samme måte som i testgruppene. Tumorvekst— inhiberingsgraden (TGIR) ble beregnet som følger: Tumorvekstinhiberingsgraden (TGIR) = (1 - Tc/Cx) x 100, hvor Cx representerer tumorvolumet på dag x for kontrollgruppen dersom tumorvolumet på dagen for starten av administre-ringen antas å være 1, og Tx representerer tumorvolumet for gruppene administrert for testforbindelsen.
Tumorvekstinhiberingsgraden for representative eksempler av en gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen, er vist i Tabell 4.
Claims (42)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor X og Z hver er CH eller N,
R<1> er et hydrogenatom,
R<2> eller R<3> er et usubstituert Ci-6-alkoksy, og den andre av R<2> eller R3 er R<31->(CH2)p-0 hvori R<31> er morfolinyl; fenyl; pyridyl; triazolyl; piperazinyl; piperidinyl; imidazolyl; piperizinyl; hydroksyl; Ci_4-alkoksy; Ci_4-alkoksykarbonyl; amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl; en gruppe R<12>R<13->N-C (=0)-0- hvor R<1>2 og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl; eller en gruppe R<14->(S)ra- hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4 alkyl, og m er 0 eller 1; og p er et helt tall fra 1 til 6;
R<4> er et hydrogenatom,
R<5>, R6, R<7> og R<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, nitro, under forutsetning av at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> ikke samtidig er et hydrogenatom,
Q IA
R og R , som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Cx-C4-alkylkarbonyl og
R<11> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom;
eller R<15->(CH2)n-, hvor n er et helt tall 0-4 og R<15> er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R Q og R IQ er et hydrogenatom.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er N eller CH; og Z er CH.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den har formelen (Ia) :
hvor
X er CH eller N;
en av R<21> eller R<22> er usubstituert Ci-4-alkoksy og den andre av R<21> eller R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er et morfolinyl, fenyl, pyridyl, triazolyl, piperazinyl, imidazolyl, piperizinyl, hydroksyl, Ci_4-alkoksy, C1-4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, gruppen R12R13N-C (=0)-0-, hvor R<12 >og R13, som kan være like eller forskjellige, er Ci-4-alkyl eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0 eller 1, og p er et helt tall 1-6,
R<23>, R<24>, R<25> og R2<6>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, under forutsetning av at R23, R24, R<25> og R<26> ikke samtidig er et hydrogenatom,
R<2>7 og R2<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci_4-al kyl karbonyl, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom, eller R<32->(CH2)g-, hvor q er et helt tall 0-4 og R<32> er fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
5. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at både R<27> og R<28> er et hydrogenatom.
6. Forbindelse i samsvar med krav 4 eller 5, karakterisert ved at R<21> er usubstituert C1-4 alkoksy.
7. Forbindelse i samsvar med krav 6, karakterisert ved at R<21> er metoksy.
8. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 7, karakterisert ved at R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er R14- (S)m-.
9. Forbindelse i samsvar med krav 8, karakterisert ved atmerO (null).
10. Forbindelse i samsvar med krav 8 eller 9, karakterisert ved at p er et helt tall fra 1 til 4.
11. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 10, karakterisert ved at minst én av R23, R24, R<2>5 og R2<6> er et halogenatom.
12. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 10, karakterisert ved at R<29> er Ci-6 alkyl.
13. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 13, karakterisert ved atXerCH.
14. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH; R<21> er usubstituert Ci_4 alkoksy; R<22> er R<31-> (CH2) p-O- hvori R<31> er gruppen R<14->(S)m-; m er 0 (null), p er et helt tall fra 1 til 4, og R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som er valgfritt substituert; minst en av R<2>3, R24, R25 og R<26> er et halogen atom; R<29> er et Ci-6 alkyl.
15. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at
X er CH eller N,
den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy, og den annen er gruppen R<31-> (CH2) p-0-,
R23, R25 og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, eller Ci-4-alkoksy, R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom,
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6~alkenyl eller C2_6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogen atom eller - (CH2) q-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og
R3<2> er <f>enyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
16. Forbindelse i samsvar med krav 15, karakterisert ved at R<21> er Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)<p>-<0-.>
17. Forbindelse i samsvar 15 eller 16, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1-4.
18. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved atperl.
19. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0.
20. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m-,. hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og fl? er 0, og p er 1.
21. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at
X er CH eller N,
den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4 alkoksy, og den annen er en gruppe R31-(CH2) p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Cj-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, den ene av eller begge av R<27> og R28 er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6_alkenyl eller C2_6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom, eller - (CH2) q-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
22. Forbindelse i samsvar med krav 22, karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R31- (CH2)p-0-.
23. Forbindelse i samsvar med krav 21 eller 22, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppe R<14->(S)jn-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1-4.
24. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved atperl.
25. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)„,-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0.
26. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0, og p er 1.
27. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at
X er CH eller N,
den ene av R<21> og R22 er usubstituert C1-4 alkoksy, og den annen er en gruppe R31-(CH2) p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci_4-alkoksy,
R<27> er et hydrogenatom,
R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom,
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyleventuelt er substituert med et halogenatom eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
28. Forbindelse i samsvar med krav 27,
karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R31-(CH2) p-0-.
29. Forbindelse i samsvar med krav 27 eller 28, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og in er 0; og p er et helt tall 1-4.
30. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved atperl.
31. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0.
32. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved at R31 er gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er 1.
33. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at
X er CH eller N,
den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy og den annen er gruppen R31-(CH2) p-0-,
R23 og R2<6> er et hydrogenatom,
R<2>4 og R2<5> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, eller Ci_4-alkoksy,
R27 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2-6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom eller - (CH2) g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og
R32 er <f>enyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
34. Forbindelse i samsvar med krav 33, karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31-> (CH2) p-0-.
35. Forbindelse i samsvar med krav 33 eller 34, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppe R<14->(S)m, R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1 til 4.
36. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved atperl.
37. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m, R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, m er 0.
38. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m, R<14> pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, m er 0; og p er 1.
39. Forbindelse i samsvar med krav 1, som er en forbindelse valgt ut blant gruppen omfattende de følgende forbindelsene, eller et farmasøytisk salt eller solvat derav: N- (2, 4-dif luorfenyl) -A7' - (2-f luor-4-{[6-metdksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4) -difluorfenyl) urea, N- (2, 4-dif luorf enyl) -A7' - (4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylfenyl)urea, N- (4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' - (2-metoksyf enyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2-metoksyf enyl) urea, N- (2, 4-dif luorf enyl) - N' - (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylf enyl) -urea, A7- (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylfenyl)- N' -(2-metoksyfenyl)-urea, W-(2, 4-dif luorf enyl) - N' - (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) urea, N- (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' - (2-metoksyfenyl)-urea, N-(4-{[7-benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylf enyl) -A7' - (2-metoksyf enyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, N-(2-klor-4-{[7-(3-hydroksypropoksy)-6metoksy-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, N- (2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, N- 2-(klor-4-{[6-metoksy-7-(4-pyridylmetoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl-W -propylurea, W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[ (5-morf olinopentyl) oksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-Wpropylurea, A7-{2-klor-4-[(6-metoksy-7-{[5- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -propylurea, N' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridil-metoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -N,N-dietylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(4-morfolinobutoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-Ar-propylurea, W-{2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-A7' - propylurea, N-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-A7' -propylurea, N' -[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-A7,A7-dimetylurea, 3-{4- (3-klor-4-{[ (dietylamino) -karbonyl]amino}fenoksy) -6-metoksy-7-kinazolinyl]oksy}propyl-A7,W-dietylkarbamat, W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4-pyridyltio) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-A7' -propylurea, AJ-{2-klor-4[ (6-metoksy-7-{3-[ (1-metyl-Hl, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl) tio]propoksy}-4-kinazolinyl) oksy]-fenyl]-AJ'-propylurea, AJ-2-klor—4-{[6-metoksy-7- (3-piperidinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({7-metoksy-6-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-AJ' propylurea, AJ-[2-klor-4-({7-metoksy-6-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl} oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[7-metoksy-6- (2-pyridylmetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-(2-klor-4-{[7-metoksy-6- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl] oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (6-{3- (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-JV' -propylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridylmetoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ'-propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2morfolinoetoksy) -4-kinolyl] oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2-ltf-1,2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({7-[2- (lff-l-imidazolyl) etoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) -fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor—4-{[7- (3-hydroksypropoksy) -6metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl) oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6metoksy-4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ' - propylurea, AJ- (2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) - (metyl) amino]etokoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' - propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3morfolinopropoksy) - 4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-[2-klor-4- (6-metoksy-7-U3- (4metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[3- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-N' -propylurea, AJ-[2-klor-({7-[3- (lH-l-imidazolyl) propoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (7-{2-[di (2-hydroksyetyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (7-{3-[di (2-hydroksyetyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-
[ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl)metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' propylurea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[4- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl)butoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-A7' - propylurea, A7-{2-klor-4-[6-metoksy-7-{[5- (ltf-1, 2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' -propylurea, A7-[2-klor-4- ({7-[4- (lK-l-imidazolyl) butoksy]-6-metoksy-4-kinolyl} oksy) fenyl]-A7' -propylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-difluor— fenyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, A7- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) - N' - (2, 4dif luorfenyl)urea, N-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4—metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl} oksy) fenyl]-W -2, 4-dif luorf enyl) urea, N-{2-klor-4-[ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-A7' - (2, 4-dif luorfenyl) urea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-W - (2, 4dif luorf enyl) urea, A7-{2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luorfenyl) urea, A7- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- 2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-A7' - (2, 4dif luorfenyl) urea, A7- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, N- (2, 4-dif luorfenyl) - N' - (2-metoksy-4{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}f enyl) urea, N- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(3morf olino-propoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylure, A7- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl] oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-etyl-A7'- (4-{[6-metoksy-7- (2-morf olinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) urea, W-[4- ({6-metoksy-7-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) -2, 5-dimetylfenyl]-ATpropylurea, W- (2, 4-difluorfenyl) - N' -[4- ({6metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) -2, 5-metylfenyljurea, W- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ,AJ-dimetylurea, AJ' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-morfolinobutoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N, N— dimetylurea, AJ' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ,AJ-dimetylurea, 2-{[4- (3-klor-4-
{[ (dimetylamino) karbonyl]amino}fenoksy) -6-metoksy-7-kinazolinyl]oksy}acetat, AJ' -[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-AJ,AJ-dimetylurea, AJ'-{2-klor-4-[ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyljAJ^AJ-dimetylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' -metylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) -AJ' -etylurea og AJ-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy} fenyl) -AJ' - (2, 4-dif luorf enyl) urea.
40. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen til et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
41. Anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse i behandling av en sykdom valgt blant tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom.
42. Anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse i inhibering av angiogenese i mål-blodkar.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1485899 | 1999-01-22 | ||
JP2669199 | 1999-02-03 | ||
JP14249399 | 1999-05-21 | ||
JP25362499 | 1999-09-07 | ||
PCT/JP2000/000255 WO2000043366A1 (fr) | 1999-01-22 | 2000-01-20 | Derives de quinoline et derives de quinazoline |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20012617D0 NO20012617D0 (no) | 2001-05-29 |
NO20012617L NO20012617L (no) | 2001-09-14 |
NO321295B1 true NO321295B1 (no) | 2006-04-18 |
Family
ID=27456291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20012617A NO321295B1 (no) | 1999-01-22 | 2001-05-29 | Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6797823B1 (no) |
EP (2) | EP1153920B1 (no) |
JP (2) | JP3519368B2 (no) |
KR (1) | KR100787254B1 (no) |
CN (1) | CN1183114C (no) |
AT (2) | ATE356117T1 (no) |
AU (1) | AU771504B2 (no) |
BR (1) | BR0007656A (no) |
CA (1) | CA2361057C (no) |
DE (2) | DE60033857T2 (no) |
ES (2) | ES2281591T3 (no) |
HK (1) | HK1043792A1 (no) |
HU (1) | HU230789B1 (no) |
IL (2) | IL144461A0 (no) |
NO (1) | NO321295B1 (no) |
NZ (1) | NZ513006A (no) |
PL (2) | PL206627B1 (no) |
TR (1) | TR200102090T2 (no) |
TW (1) | TWI229667B (no) |
WO (1) | WO2000043366A1 (no) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
ES2281591T3 (es) * | 1999-01-22 | 2007-10-01 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. |
AU2223201A (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
ES2282299T3 (es) * | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
GB0029015D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Univ London | Medical device |
PL209822B1 (pl) * | 2001-04-27 | 2011-10-31 | Kirin Pharma Kk | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
JP4342935B2 (ja) | 2001-06-22 | 2009-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
WO2003008388A1 (fr) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Cristal en i de n-?2-chloro-4-?(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy?phenyl?-n'-propyluree et methode de production du cristal |
US7495104B2 (en) * | 2001-10-17 | 2009-02-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
EP1474420B1 (en) | 2002-02-01 | 2012-03-14 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
WO2003068746A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
AU2003235838A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-17 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | c−Kitキナーゼ阻害剤 |
PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
CA2537812C (en) * | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AU2013204031B2 (en) * | 2003-09-26 | 2016-10-27 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
US20070270589A1 (en) * | 2003-11-28 | 2007-11-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Quinazoline Derivative and Process for Producing the Same |
SG141459A1 (en) * | 2003-12-23 | 2008-04-28 | Pfizer | Novel quinoline derivatives |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
US7432373B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8383637B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
JP4834553B2 (ja) * | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
CA2587642C (en) * | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP1868579B1 (en) * | 2005-03-07 | 2010-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
EP1938842A4 (en) * | 2005-09-01 | 2013-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS |
PL1942898T5 (pl) | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
CN101316590B (zh) | 2005-11-07 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
WO2007092846A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE) |
US7932261B2 (en) * | 2006-02-06 | 2011-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7868022B2 (en) * | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
US8044049B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
WO2008020302A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors |
JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
WO2008044688A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dérivé de l'urée |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
WO2008087736A1 (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ube Industries, Ltd. | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法 |
KR101445892B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
US8557853B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-10-15 | Allergan, Inc. | Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents |
CL2008001626A1 (es) * | 2007-06-05 | 2009-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer. |
WO2009025358A1 (ja) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物およびその用途 |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
JP5511680B2 (ja) * | 2007-12-19 | 2014-06-04 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ピリド[2,3−b]ピラジン−8−置換化合物及びその使用 |
JP5529757B2 (ja) * | 2008-01-17 | 2014-06-25 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 免疫調節薬としてのスルホキシミン置換キナゾリン誘導体、それらの調製及び医薬品としての使用 |
CA2713998A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of.beta.-secretase (bace) |
ES2397682T3 (es) * | 2008-01-29 | 2013-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE) |
US20100324087A1 (en) * | 2008-01-29 | 2010-12-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
DK2947072T3 (en) | 2008-03-17 | 2017-01-23 | Ambit Biosciences Corp | 1- (3- (6,7-DIMETHOXYQUINAZOLIN-4-YLOXY) PHENYL) -3- (5- (1,1,1-TRIFLUOR-2-METHYLPROPAN-2-YL) ISOXAZOL-3-YL) UREA AS RAF CHINESE MODULATOR IN TREATMENT OF CANCER DISEASES |
EP2262772B8 (en) * | 2008-04-16 | 2013-03-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Quinoline derivatives as axl kinase inhibitors |
WO2010045095A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Ning Xi | Compounds and methods of use |
EP2399921B1 (en) * | 2008-12-01 | 2015-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
CA2995880C (en) * | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
AU2010229147B2 (en) * | 2009-03-21 | 2012-07-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
CN101671301B (zh) * | 2009-05-05 | 2014-02-26 | 江苏省药物研究所有限公司 | 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
CN103003262A (zh) | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
TW201309650A (zh) * | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
CN102311395B (zh) * | 2011-07-05 | 2014-04-16 | 张爱华 | 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
CN102432595B (zh) * | 2011-09-14 | 2013-09-25 | 湖南有色凯铂生物药业有限公司 | N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用 |
CN102408418A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 武汉迈德森医药科技有限公司 | Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型 |
SG10201510307WA (en) | 2011-11-14 | 2016-01-28 | Cephalon Inc | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
CN102603718B (zh) * | 2012-02-08 | 2014-01-29 | 武汉凯斯瑞科技有限公司 | 西地尼布的合成方法 |
EP2626073A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-14 | Harmonic Pharma | Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4) |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
AU2014216178B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-06-28 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9695184B2 (en) | 2013-02-15 | 2017-07-04 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
CN108473435A (zh) | 2015-10-05 | 2018-08-31 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗 |
CN106496116A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-03-15 | 沈阳药科大学 | 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途 |
US10799503B2 (en) | 2016-12-01 | 2020-10-13 | Ignyta, Inc. | Methods for the treatment of cancer |
CN108239067A (zh) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 沈阳药科大学 | 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途 |
CN109824587A (zh) * | 2017-11-23 | 2019-05-31 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法 |
CN109553581B (zh) * | 2018-09-25 | 2022-01-25 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物 |
CN111303024B (zh) * | 2018-12-12 | 2023-03-28 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途 |
JP2020100598A (ja) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 公益財団法人応用生化学研究所 | レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤 |
WO2021144360A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses |
CN113620873B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-12-08 | 沈阳药科大学 | 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
JP2783722B2 (ja) * | 1991-07-12 | 1998-08-06 | 麒麟麦酒株式会社 | スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
EP0782976A4 (en) * | 1994-09-20 | 1998-02-11 | Sumitomo Metal Ind | DIELECTRIC PORCELAIN COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
WO1997017329A1 (fr) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
JP4194678B2 (ja) * | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
ES2281591T3 (es) * | 1999-01-22 | 2007-10-01 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. |
AU2223201A (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
PL209822B1 (pl) * | 2001-04-27 | 2011-10-31 | Kirin Pharma Kk | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
US7495104B2 (en) * | 2001-10-17 | 2009-02-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
AU2003235838A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-17 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
JP3763414B2 (ja) * | 2002-10-21 | 2006-04-05 | 麒麟麦酒株式会社 | N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−n’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレアの塩の結晶形 |
US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
US20040229676A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-18 | Gerald Duhamel | Method of playing a game of chance |
-
2000
- 2000-01-20 ES ES03024911T patent/ES2281591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 AT AT03024911T patent/ATE356117T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 TR TR2001/02090T patent/TR200102090T2/xx unknown
- 2000-01-20 DE DE60033857T patent/DE60033857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 HU HU0105133A patent/HU230789B1/hu unknown
- 2000-01-20 BR BR0007656-2A patent/BR0007656A/pt active Search and Examination
- 2000-01-20 KR KR1020017009144A patent/KR100787254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 ES ES00900841T patent/ES2208261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 EP EP00900841A patent/EP1153920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 IL IL14446100A patent/IL144461A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-20 JP JP2000594782A patent/JP3519368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 CN CNB008054282A patent/CN1183114C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 EP EP03024911A patent/EP1384712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 DE DE60006216T patent/DE60006216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 CA CA2361057A patent/CA2361057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 AT AT00900841T patent/ATE253051T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 AU AU30748/00A patent/AU771504B2/en not_active Ceased
- 2000-01-20 PL PL388667A patent/PL206627B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 NZ NZ513006A patent/NZ513006A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 WO PCT/JP2000/000255 patent/WO2000043366A1/ja active IP Right Grant
- 2000-01-20 PL PL349036A patent/PL204856B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 US US09/889,858 patent/US6797823B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-21 TW TW089100998A patent/TWI229667B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012617A patent/NO321295B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 IL IL144461A patent/IL144461A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-19 HK HK02105360A patent/HK1043792A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-06 JP JP2003128216A patent/JP2003286263A/ja not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-10 US US10/842,009 patent/US7169789B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-26 US US11/526,739 patent/US20070027318A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321295B1 (no) | Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. | |
EP1382604B1 (en) | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative | |
KR100567649B1 (ko) | 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 | |
KR101421786B1 (ko) | 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도 | |
AU2002313249B2 (en) | Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same | |
US8044063B2 (en) | Quinazoline derivatives useful as anti-tumor medicament | |
US9827237B2 (en) | Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses | |
US8735409B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
US20120283265A1 (en) | Compounds useful for treating aids | |
US20070099917A1 (en) | Novel inhibitors and methods for their preparation | |
JPH10316664A (ja) | 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 | |
RU2256654C2 (ru) | Хинолиновые и хиназолиновые производные | |
US11548900B2 (en) | Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof | |
MXPA01007251A (en) | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives | |
CN112574177B (zh) | 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用 | |
KR101726648B1 (ko) | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |