NO321295B1 - Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. - Google Patents

Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO321295B1
NO321295B1 NO20012617A NO20012617A NO321295B1 NO 321295 B1 NO321295 B1 NO 321295B1 NO 20012617 A NO20012617 A NO 20012617A NO 20012617 A NO20012617 A NO 20012617A NO 321295 B1 NO321295 B1 NO 321295B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxy
methoxy
phenyl
chloro
quinazolinyl
Prior art date
Application number
NO20012617A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012617D0 (no
NO20012617L (no
Inventor
Kazuo Kabu
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Original Assignee
Kirin Brewery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Brewery filed Critical Kirin Brewery
Publication of NO20012617D0 publication Critical patent/NO20012617D0/no
Publication of NO20012617L publication Critical patent/NO20012617L/no
Publication of NO321295B1 publication Critical patent/NO321295B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsesområde
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse, et farmasøytisk preparat fremstilt derfra,
samt anvendelser derav.
Nærmere bestemt er de kjemiske forbindelsene spesifikke kinolin- og kinazolinderivater. som har antitumoraktivitet og er anvendelige i behandling av sykdommer, så som kreft, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom.
Kjent teknikk
I WO 97/17329 beskrives kinolin- og kinazolinderivater som har antitumoraktivitet. I WO 97/17329 beskrives verken disse kinolin- eller kinazolinderivaters virkninger på cytomorfose eller forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Videre beskriver EP 860433 og CA 114:221483 også kjent teknikk.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det har ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg
at en gruppe kinolin- og kinazolinderivater har antitumor-aktivitet og samtidig ikke har noen vesentlig effekt på cytomorfose. Aktiviteten med å øke cellestørrelsen kan
betraktes som en aktivitet med forårsaking av vevsfor-styrrelser.
Et formål ved den foreliggende oppfinnelse er å frembringe forbindelser som har antitumoraktivitet og samtidig ikke har noen vesentlig effekt på cytomorfose.
Forbindelsen i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at den har formelen (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor X og Z hver er CH eller N,
R<1> er et hydrogenatom,
R<2> eller R<3> er et usubstituert Ci-6-alkoksy, og den andre av R2 eller R3 er R<31->(CH2)p-0 hvori R<31> er morfolinyl; fenyl; pyridyl; triazolyl; piperazinyl; piperidinyl; imidazolyl; piperizinyl; hydroksyl; Ci_4-alkoksy; Ci_4-alkoksykarbonyl; amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl; en gruppe R<12>R<13->N-C (=0) -0- hvor R<1>2 og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl; eller en gruppe R<14->(S)ra- hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4 alkyl, og m er 0 eller 1; og p er et helt tall fra 1 til 6;
R<4> er et hydrogenatom,
R<5>, R<6>, R<7> og R<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, nitro, under forutsetning av at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> ikke samtidig er et hydrogenatom,
R<9> og R1<0>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl og
R<11> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom; eller R<15->(CH2)n-, hvor n er et helt tall 0-4 og R<15> er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
Videre utførelser av forbindelsen er fremlagt i underkrav 2-39.
Det farmasøytiske preparatet i følge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen til et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Anvendelser i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en sykdom valgt blant tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom, eller i inhibering av angiogenese i mål-blodkar.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelse
Slik den benyttes her, menes med betegnelsen «Ci-6-alkyl» og «Ci-6-alkoksy» som gruppe eller en del av en gruppe henholdsvis alkyl og alkoksy med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1-6, fortrinnsvis fra 1-4, karbonatomer.
Slik den benyttes her, menes med betegnelsen «C2-6-alkenyl» og «C2-6-alkynyl» som en gruppe eller en del av en gruppe henholdsvis alkenyl og alkynyl med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 2-6, fortrinnsvis fra 2-4, karbonatomer.
Eksempler på Ci-6-alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Eksempler på Ci-6-alkoksy omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, Ji-butoksy, i-butoksy, sec-butoksy og tert-butoksy.
Eksempler på C2-6-alkenyl omfatter allyl, butenyl, pentenyl og heksenyl.
Eksempler på C2-6-alkynyl omfatter 2-propynyl,butynyl, pentynyl og heksynyl.
Betegnelsen »halogenatom» betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Den mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede karbocykliske eller heterocykliske ring er fortrinnsvis fra fem- til syv-leddet, mer foretrukket fem- eller seks-leddet, mettet eller umettet karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
Eksempler på mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede karbocykliske grupper omfatter fenyl, cykloheptyl, cykloheksyl og cyklopentyl.
Den mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede heterocykliske ring inneholder minst ett heteroatom valgt blant oksygen-, nitrogen- og svovelatomer. Med betegnelsen «heteroatom» som benyttes her, menes et oksygen-, nitrogen-eller svovelatom. Eksempler på mettede eller umettede fra tre- til syv-leddede heterocykliske grupper omfatter pyridyl, piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrrolidinyl og pyrazolyl.
Den mettede eller umettede heterocykliske gruppe, som kan være representert ved R15 og R3<2>, kan være kondensert med en annen mettet eller umettet heterocyklisk ring under dannelse av en bicyklisk ring. Slike kondenserte cykliske grupper omfatter naftyl, indanyl, kinolyl og kinazolinyl.
R<1> er et hydrogenatom.
R<2> og R<3> er fortrinnsvis Ci-6-ålkoksy.
Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C2-6-alkenyl og C2-6-alkynyl, som kan være representert ved R<2> og R<3>, kan være substituert med en gruppe R<14->(S)m-.
Den karbocykliske eller heterocykliske gruppe, som kan være representert ved R<14>, er fortrinnsvis en mettet eller umettet fem- eller seks-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe. Den karbocykliske gruppe er fortrinnsvis fenyl. Den heterocykliske gruppe er mer foretrukket en mettet eller umettet fem-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder fra 1 til 4 nitrogenatomer, eller en mettet eller umettet seks-leddet heterocyklisk gruppe (fortrinnsvis pyridyl) som inneholder ett eller to heteroatomer valgt blant nitrogen- og oksygenatomer.
Nærmere bestemt kan heteroatomet som utgjør den seks-leddede heterocykliske gruppe være ett nitrogenatom og ett oksygenatom eller ett eller to nitrogenatomer.
Når m er 0, er -(S)jn en binding.
Den substituerte Ci-6-alkoksygruppe, som kan være representert ved R2 og R<3>, er fortrinnsvis en gruppe R<31->
(CH2)p-0-, hvor R<31> er et halogenatom, hydroksyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl eller Ci_4-alkoksy, en gruppe R12R13-N-C (=0)-0-, hvor R12 og R13 er slik som
angitt i formel (I); p er et helt tall 1-6, fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-2, særlig foretrukket 1.
En gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter: forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom og R<2> og R<3> er usubstituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy,
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom, R<2> er substituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis en gruppe R<31->(CH2)P-0-, og R3 er usubstituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, og
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom, R<2> er substituert Ci-4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, og R<3> er substituert Ci_4-f enyl-alkoksy, fortrinnsvis en gruppe R<31->
(CH2)p-0-.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter: forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er C1-4-alkyl,
forbindelser hvor to av R<5>, R<6>, R7 og R<8> er metyl og de øvrige to er et hydrogenatom,
forbindelser hvor minst én av R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er nitro, amino, Ci_4-alkoksy eller Ci-4-alkyltio,
forbindelser hvor R<5>, R7 og R<8> er et hydrogenatom og R<6 >er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor R5 og R6 er Ci_4-alkyl, fortrinnsvis metyl, og R<7> og R<8> er et hydrogenatom,
forbindelser hvor R5 og R<8> er et hydrogenatom og R<6> og R7 er Ci-4-alkyl, fortrinnsvis metyl, og
forbindelser hvor R5, R7 og R<8> er et hydrogenatom og R<6 >er Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkyltio, nitro eller amino.
R<9> og R1<0> er fortrinnsvis et hydrogenatom, metyl, etyl, propyl, metoksymetyl, formyl, acetyl, benzyl eller fenetyl.
Enda en annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel (I) omfatter: forbindelser hvor R<1>, R<9> og R<10> er et hydrogenatom, og
forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom og én av, eller begge R<9> og R<10> er en annen gruppe enn et hydrogenatom.
I gruppen R<15>(CH2)n-, som er representert ved R11, er n fortrinnsvis et helt tall 0-2, mer foretrukket 0 eller 1. Mest foretrukne eksempler på R<15> omfatter fenyl pyridyl. Heteroatomet/ene som utgjør den seks-leddede heterocykliske gruppe kan nærmere bestemt bestå av ett nitrogenatom eller ett nitrogenatom og ett oksygen-atom.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter forbindelser hvor X er N eller CH og Z er CH.
Enda en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter forbindelser med formelen (Ia):
hvor
X er CH eller N;
en av R<21> eller R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy og den andre av R<21> eller R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er et morfolinyl, fenyl, pyridyl, triazolyl, piperazinyl, imidazolyl, piperizinyl, hydroksyl, Ci-4-alkoksy, Ci_4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer
eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, gruppen R12R13N-C (=0)-0-, hvor R<12 >og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl eller gruppen R14-(S)j„-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0 eller 1, og p er et helt tall 1-6,
R<23>, R<24>, R<25> og R2<6>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, under forutsetning av at R23, R24, R25 og R<26> ikke samtidig er et hydrogenatom,
R<2>7 og R2<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci_6-alkyl eller Ci_4-alkylkarbonyl, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et' halogenatom, eller R32-(CH2)<g->, hvor q er et helt tall 0-4 og R<32> er fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
I gruppen R<31-> (CH2)p-0-, er p fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-2, særlig foretrukket 1.
En gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter: forbindelser hvor minst én av R23, R24, R25 og R<26> er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor minst én av R<2>3, R24, R25 og R<26> er Ci-4-alkyl,
forbindelser hvor to av R<2>3, R24, R25 og R<26> er metyl og de øvrige to er et hydrogenatom,
forbindelser hvor minst én av R<2>3, R24, R25 og R<26> er nitro, amino, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-alkyltio,
forbindelser hvor R<23>, R25 og R<26> er et hydrogenatom og R<24> er et halogenatom, mer foretrukket et kloratom eller et fluoratom,
forbindelser hvor R<23> og R24 er Ci_4-alkyl, mer foretrukket metyl, og R25 og R2<6> er et hydrogenatom,
forbindelser hvor R23 og R2<6> er et hydrogenatom og R24 og R2<5> er Ci_4-alkyl, mer foretrukket metyl, og
forbindelser hvor R<23>, R25 og R2<6> er et hydrogenatom og R2<4> er C]_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, Ci-4-alkyltio, nitro eller amino.
En annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter forbindelser hvor R27 og R28 er et hydrogenatom.
Ytterligere en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) hvor en vilkårlig eller begge R<27> og R<28 >er en annen gruppe enn et hydrogenatom.
I R<32->(CH2)g-, som kan være representert ved R29, er q fortrinnsvis et helt tall 0-2, mer foretrukket 0 eller 1.
Ytterligere en annen gruppe foretrukne forbindelser med formelen (Ia) omfatter:
forbindelser hvor
X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom,
Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6_alkenyl eller C2-6~alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R3<2>, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og R32 er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert C1_4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<27> er et hydrogenatom,
R<28> er en gruppe annen enn et hydrogenatom og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et hydrogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R32 er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor X er CH eller N,
R<2>1 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R<24> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<27> er et hydrogenatom,
R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R<21> og R22 er usubstituert Ci-4-alkoksy og den annen er gruppen R<31->(CH2)<p->0-, hvor R<21> fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31-> (CH2)p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller nitro,
R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alky eventuelt er substituert med et halogenatom), eller - (CH2) g-R32, hvor g er et helt tall 0 eller 1, og R<32 >er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci_4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy, hvor den annen er gruppen R<31->(CH2)p-0-, hvor R<21 >fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)p-0-,
R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
en vilkårlig av eller begge R<27> og R28 er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6_alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy,
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R<21> og R22 er usubstituert Ci_4-alkoksy og den annen er gruppen R<31-> (CH2)p-0-, hvor R21 fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R22 er gruppen R<31->(CH2)p-0-,
R23, R25 og R2<6> er et hydrogenatom,
R2<4> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R2<7> er et hydrogenatom,
R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller-(CH2) g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, samt
forbindelser hvor
X er CH eller N,
en vilkårlig av R21 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy og den annen er gruppen R<31-> (CH2)p-0-, hvor R<21> fortrinnsvis er usubstituert Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)p-<0-,>
R<2>3 og R2<6> er et hydrogenatom,
R<2>4 og R2<5> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller nitro,
R27 og R2<8> er et hydrogenatom, og
R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6~alkenyl eller C2-6-alkynyl (hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom), eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0-1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl, hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
Foretrukkne eksempler iføle oppfinnelsen omfatter forbindelser beskrevet i eksempel 50-60 og 119-186.
Andre eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter følgende forbindelser: N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetyl-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-N' -isobutylurea;
N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea;
N- (4{[6- (benzyloksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea;
N-(2-klor-4-{[7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lff-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea; . N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lH-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- (ltf-1,2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-W -etylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -W -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -etylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (ltf-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-N' -propylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- (lff-1, 2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (lH-l-imidazolyl) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy)fenyl-N' -butylurea;
W-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -butylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[3- 2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-N' -butylurea;
N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-W -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -butylurea;
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-N' -burylurea, og
N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-[2- (dimetylamino) -etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea.
Eksempler på særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: (13) W-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-f enyl}-W -propylurea; (51) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) - 4-kinolyl]oksy}-W - (2, 4-dif luorfenyl) ; ( 62) W-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -propylurea; (76) W-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -etylurea;
(117) N-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -metylurea;
(119) N-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolino-propoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(135) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl)- N' -propylurea;
(142) N-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-pyridyl-metoksy)-4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(14'3) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea;
(144) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -W -propylurea;
(145) N-[2-klor-4-{6-metoksy-7-[2- (lff-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(146) W-[2-klor-4- ({7-[2- (lH-l-imidazolyl)etoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(148) W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(149) W-[2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6-metoksy-4-kinolyljoksy} fenyl) - N' -propylurea;
(151) A/-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinolyl]oksy}f enyl) ]- N' -propylurea;
(152) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-{[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(153) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7-{[3- (lff-1,2, 3-triazol-l-yl) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W -propylurea;
(157) W-[2-klor-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl) -
(metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-f enyl}-W - propylurea;
(159) N-{2-klor-4-[(6-metoksy-7-{[5- (lff-1, 2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea;
(160) N-{2-klor-4- (7-{[4- (lff-l-imidazolyl) -butoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) f enyl]-W -propylurea;
(162) W-{2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolino-etoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luor-fenyl) urea;
(163) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luor-fenyl) urea;
(164) W-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}fenyl]-W -(2,4-difluorfenyl)urea;
(165) N-[2-klor-4-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl) -
(metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-N' -(2,4-difluorfenyl)urea;
(168) N-[2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) - 4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea;
(169) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea;
(170) N-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[2- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-W - (2, 4-dif luorf enyl) urea;
(184) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -metylurea;
(185) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -etylurea; og
(186) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl-W - (2, 4-dif luorf enyl) -urea.
Eksempler av mer foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende forbindelser: (62) N-{2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]fenyl}-W -propylurea;
(142) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, og
(169) N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridyl-metoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne farmasøytisk akseptable salter. Foretrukne eksempler på slike salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, så som natriumsalter, kaliumsalter eller kalsiumsalter; hydrohalogensyresalter, så som hydrofluorid-salter og hydrokloridsalter, hydrobromidsalter eller hydrojodidsalter; salter av uorganiske syrer, så som salpetersyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter eller fosforsyresalter; lavere alkylsulfonsyresalter, så som metansulfonsyresalter, trifluormetansulfonsyresalter eller etansulfonsyresalter; arylsulfonsyresalter, så som benzensulfonsyresalter eller p-toluensulfonsyresalter; salter av organiske syrer, så som maursyresalter, ravsyresalter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter, maleinsyresalter, eddiksyresalter, eplesyresalter, melkesyresalter eller askorbinsyresalter; samt aminosyresalter, så som glysinsalter, fenylalaninsalter, glutaminsyresalter eller aspartinsyresalter.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen danne solvater (f.eks. hydrater).
Fremstilling av forbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ifølge reaksjonsskjema 1 og reaksjonsskjema
Utgangsforbindelser som er nødvendige for frem-stillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være kommersielt tilgjengelige eller kan alternativt fremstilles ifølge en konvensjonell fremgangsmåte. F.eks. kan et 4-klorkinolinderivat fremstilles ved en konvensjonell fremgangsmåte som er beskrevet i Org. Synth. Col., Vol 3, 1955, p. 272, Acta Chim. Hung., Vol 112, 1983, p 241 eller WO 98/47873. Et 4-klorkinazolinderivat kan fremstilles ved en konvensjonell fremgangsmåte som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p. 1299 eller J. Am. Chem. Soc., Vol 68, 1946, p. 1305.
Alternativt kan 4-klorkinazolinderivatet fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: (1) først omsetning av en benzosyreester med formamid til fremstilling av en kinazolonderivat (se fremstillingseksempel 34) og (2) deretter oppvarming av 4-kinazolonderivatet under anvendelse av toluen eller sulfolan som et .1 løsemiddel i nærvær av f osf oroksyklor.id (se fremstillingseksempler 35 og 36). Kinazolonderivatet fremstilles vanligvis i nærvær av en benzosyreester, natriummetoksid, formamid samt et løsemiddel, så som DMF eller metanol. I trinn (1) foregår reaksjonen i et system hvor bare benzosyreesteren og formaldehydet er tilstede. Dette er fordelaktig ved at fremgangsmåten kan utføres under anvendelse av et lite antall utgangsforbindelser. 4-kinazolonderivatet halogeneres vanligvis ved oppvarming av kinazolonderivatet og fosforoksyklorid. I dette tilfellet har i mange tilfeller som følge av kinazolinderivatets høye reaktivitet innvirkningen fra løsemidlet forårsaket at kinazolinderivatet vender tilbake til utgangs-forbindelsen og følgelig har gjort det umulig å fullføre reaksjonen. I trinn (2) fullføres reaksjonen i nærvær av toluen eller sulfolan og derved er dette fordelaktig fra et synspunkt om økning av utbyttet.
Deretter tillates 4-klorkinolinderivatet eller et tilsvarende kinazolinderivat å innvirke på nitrofenol i nærvær av et egnet løsemiddel eller i fravær av et løsemiddel for å fremstille et 4-(nitrofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat som deretter omrøres i et egnet løsemiddel, f.eks. N, N-dimetylformamid, i nærvær av en katalysator, f.eks. palladiumhydroksid-karbon eller palladium-karbon, i en hydrogenatmosfære for å gi et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat. Alternativt kan et 4-klorkinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat tillates å innvirke å innvirke på aminofenol i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å gi et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat.
Alternativt kan 4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet også fremstilles ved å løse aminofenol i en vandig natriumhydroksidløsning og deretter underkaste løsningen en to-fasereaksjon ved en løsning av et 4-klorkinolinderivat eller et tilsvarende kinazolinderivat i et organisk løsemiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator eller i fravær av en katalysator (se fremstillingseksempler 37 og 38). I denne reaksjonen etterlates f.eks. ureagert fenol og et dekomponerings-produkt av 4-klorkinazolin i det vandige sjikt, mens målproduktet foreligger i det organiske sjikt. Dette betyr at det organiske sjikt bare inneholder målproduktet. Derfor er etterbehandling fordelaktig enkel. Dessuten kan fremstilling av N-alkylaminofenoksykinazolin som et biprodukt undertrykkes på fordelaktig måte.
4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet som derved oppnås kan omsettes med et syreklorid eller et syreanhydrid i nærvær av en base etterfulgt av reduksjon, f.eks. ved litiumaluminiumhydrid for å innføre en substituent i R<9> (trinn IA).
Alternativt kan 4-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivatet omsettes med et aldehyd eller et keton for å fremstille et imin, etterfulgt av reduksjon, f.eks. med natriumborcyanohydrid for innføring av en substituent i R<9> (trinn IB).
Derivatet med en substituent innført i R<9> bringes til å innvirke på et isocyanatderivat (0=C=N-R1:L) ved en konvensjonell metode (trinn 2), og et egnet alkyleringsmiddel (R<10>Hal) fås til å funksjonere i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid (trinn 3) for å fremstille forbindelsen med formelen (I).
Alternativt kan R<9> og R<10> også innføres ved å la et egnet alkyleringsmiddel (R<9>Hal, R1<0>Hal) til å innvirke på et ureaderivat, hvor R9 og/eller R1<0> er et hydrogenatom, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid (trinn 5 og 7).
Ureaderivatet hvor R9 og/eller R1<0> er et hydrogenatom, kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat innvirke på 4-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller det tilsvarende kinazolinderivat, fremstilt ifølge reaksjonsskjema 1, ifølge en konvensjonell metode, eller ved tilsetning av et trifosgen til 4-(aminofenoksy) kinolinderivatet eller tilsvarende kinazolinderivat i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, og deretter omsetning av blandingen med et egnet alkylamin (R<n>NH2, R<10>R<n>NH) (trinn 4 og 6) .
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 7-stilling, kan f.eks. fremstilles ifølge reaksjonsskjema 3.
En egnet substituent (f.eks. benzyl) kan bringes til å innvirke på et kommersielt tilgjengelig 4'-hydroksyaceto-fenonderivat for å beskytte hydroksylgruppen, etterfulgt av innvirkning av et nitreringsmiddel (f.eks. salpetersyre-eddiksyre) for innføring av en nitrogruppe.
Nitrogruppen kan deretter reduseres til en aminogruppe som deretter omsettes med en maursyreester i nærvær av en base for å danne en kinolinring, etterfulgt av innvirkning av et kloreringsmiddel, f.eks. fosfor-oksyklorid, for å fremstille et 4-klorkinolinderivat.
Det derved oppnådde 4-klorkinolinderivat kan las innvirke på aminofenol i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å fremstille et 4-(aminofenoksy) kinolinderivat.
Ureadelen kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat (0=C=N-R<29>) innvirke på det derved oppnådde derivat ved en konvensjonell metode eller ved å behandle derivatet med trifosgen og deretter la et aromatisk amin eller alkylamin (R<29>NH2) virke på det behandlede derivat.
Deretter kan beskyttelsesgruppen (PG) for hydroksy-gruppen i kinolinringens 7-stilling fjernes, etterfulgt av innvirkning av et alkylhalogenid (R<22>'Hal hvor R<22>' er en alkyldel når R<22>' er alkoksy) i nærvær av en base, eller ved innvirkning av et alkoholderivat (R<22>'OH) ifølge en konyensjonell metode, f.eks. Mitsunobu-reaksjon, for å fremstille en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som i kinolinringens 7-stilling har en alkoksygruppe.
Alkylhalogenidet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 67, 1945, p 736.
Alkoholderivatet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Antibiot., Vol 46 (1), 1993, p 177 og Ann. Pharm. Fr., Vol 35, 1977, p 503.
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 6-stilling kan fremstilles under anvendelse av 3'-hydroksyacetofenonderivatet som utgangsforbindelse ifølge reaksjonsskjema 3.
Derivatet som har en spesifikk substituent i kinolinringens 7-stilling, kan fremstilles ifølge reaksj onsskj erna 4.
2-aminobenzosyreester-derivatet kan fremstilles ved forestring av et 2-nitrobenzosyrederivat fremstilt ifølge en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J. Med. Chem., Vol 20, 1977, p 146, f.eks. med dimetylsvovelsyre i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og deretter redusering av nitrogruppen med f.eks. jern/eddiksyre.
Deretter kan den derved oppnådde forbindelse få innvirke på formamid i nærvær av en base for å danne en 4-kinazolonring, etterfulgt av innvirkning av et kloreringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, for å fremstille et 4-klorkinazolinderivat.
Det derved oppnådde 4-klorkinazolinderivat kan bringes til å innvirke på et aminofenolderivat i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, for å fremstille et 4-(aminofenoksy) kinazolinderivat.
Ureadelen kan fremstilles ved å la et isocyanatderivat (0=C=N-R<29>) innvirke på det derved oppnådde derivat ved en konvensjonell metode eller ved å behandle derivatet med trifosgen og deretter la et aromatisk amin eller alkylamin (R<29>NH2) innvirke på det behandlede derivat.
Deretter kan beskyttelsesgruppen (PG) for hydroksy-gruppen i kinazolinringens 7-stilling, fjernes etterfulgt av innvirkning av alkylhalogenid (R<22>'Hal hvor R<22>' er en alkyldel når R<22> er alkoksy) i nærvær av en base eller ved innvirkning av et alkoholderivat (R<22>'0H) ifølge en konvensjonell metode, f.eks. Mitsunobu-reaksjon, for å fremstille en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en alkoksygruppe i kinazolinringens 7-stilling.
Alkylhalogenidet og alkoholderivatet som anvendes i substitusjonsreaksjonen kan være kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen som det er henvist til i beskrivelsen av reaksjonsskjema 3.
Derivatet som har en spesifikk substituent ved kinazolinringens 6-stilling kan fremstilles under anvendelse av 3-hydroksybenzaldehyd-derivatet som utgangsforbindelse ifølge reaksjonsskjema 4.
Anvendelse av forbindelser/ farmasøytisk preparat
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har inhiberende aktivitet mot tumorformering in vivo (se farmakologisk testeksempel 4).
Dessuten inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro aktiveringen av MAPK (mitogen-aktivert proteinkinase) forårsaket av stimulering av vaskulære endotélceller med VEGF (vaskulær endotel vekstfaktor) (se farmakologiske testeksempler 1 og 2) . Ved stimuleringen av vaskulære endotélceller med VEGF aktiveres MAPK ved hjelp av et signaloverføringssystem nedstrøms for reseptoren, og følgelig iakttas en økning av fosforylert MAPK (H. Abedi og I. Zachary, J. Biol. Chem., Vol 272, 1997, p 15442-15451). Det er kjent at aktiveringen av MAPK spiller en viktig rolle i veksten av vaskulære endotélceller i angiogenese (J. Merenmies et al., Cell Growth & Differ., 83-10, 1997; N. Ferrara og T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., Vol 18, 1997, p 4-25). Derfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen angiogeneseinhiberende aktivitet.
Angiogenese på patologiske steder er sterkt involvert hovedsakelig i sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom, og metastaser av faste tumorer (J. Forkman, Nature Med., Vol 1, 1995, p 27-31; R. Bicknell, A. L. Harris, Curr. Opin. Oncol., Vol 8, 1996, p 60-65). Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i behandlingen av sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatiske, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom samt metastaser av faste tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ingen vesentlig innvirkning på cytomorfose (se farmakologisk testeksempel 3). Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til levende kropper med meget god sikkerhet.
Ifølge oppfinnelsen er det frembragt et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose, og Kaposis sarkom, samt metastaser av faste tumorer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker og dyr ved orale eller parenterale administreringsruter, f.eks. intravenøs administrering, intramuskulær administrering, subkutan administrering, rektal administrering eller perkutan administrering. Derfor formuleres det farmasøytiske preparat som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel i egnede doseringsformer ifølge administreringsrutene. Nærmere bestemt omfatter orale preparater tabletter, kapsler, pulvere, granulater og siruper, og parenterale preparater omfatter injeksjoner, stikkpiller, tape og salver.
Disse forskjellige preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. sammen med vanlig anvendte bestanddeler, så som eksipienser, oppløsningsmidler, bindemidler, smøremidler, fargestoffer og tynnere.
Eksipienser omfatter f.eks. laktose, glukose, maisstivelse, sorbit og krystallinsk cellulose. Oppløs-ningsmidler omfatter f.eks. stivelse, natriumalginat, gelatinpulver, kalsiumkarbonat, kalsiumsitrat og dekstrin. Bindemidler omfatter f.eks. dimetylcellulose, polyvinyl-alkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabicum, gelatin, hydroksypropyl-cellulose og polyvinylpyrrolidon. Smøremidler omfatter talkum, magnesiumstearat, polyetylenglykol og hydrogenerte vegetabilske oljer.
Ved fremstilling av injeksjoner kan det om nødvendig f.eks. tilsettes buffere, pH-justeringsmidler, stabilisatorer, tonisitetsmidler og konserveringsmidler.
Innholdet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, kan variere avhengig av doseringsformen. Generelt er imidlertid innholdet fra 0,5 til 50 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 20 vekt%, regnet av hele preparatet.
Dosen kan hensiktsmessig bestemmes i betraktning av f.eks. alderen, vekten, kjønnet, forskjellen i sykdommer og alvoret av tilstanden til pasientene, og preparatet kan f.eks. administreres i en mengde på fra 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis fra 1 til 50 mg/kg. Denne dose administreres på et tidspunkt daglig, eller som delte doser på flere tidspunkter daglig.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter. I dette tilfellet kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig med, eller etter eller før admini-streringen av det eller de andre medikamenter. Når f.eks. sykdommen er ondartet tumor, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen tillates å virke på de vaskulære endotél-mål-celler for å bringe tumoren til å gå tilbake, etterfulgt av administrering av et karsinostatisk middel for å eliminere tumoren effektivt. Typen, administrerings-intervallene og lignende av det karsinostatiske middel kan bestemmes avhengig av f.eks. typen kreft og pasientens tilstand. Denne behandlingsmetode passer for andre sykdommer enn ondartede tumorer.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å femstille et medikament til inhibering av angiogenese av målblodkar, der forbindelsen ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med vaskulære endotélceller i målblodkarene. Målblodkarene omfatter blodkar som er involvert i tilførsel til vev som forårsaker sykdommer (f.eks. tumorvev, retinopativev eller revmatismevev). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bringes i kontakt med de vaskulære endoélceller i målblodkarene. Målblodkarene omfatter blodkar som er involvert i tilførsel til vev som forårsaker sykdommer (f.eks. tumorvev, retinopativev eller revmatismevev). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bringes i kontakt med de vaskulære endotélceller ved f.eks. generell administrering (f.eks. intravenøs administrering eller lokal administrering), lokal administrering (f.eks. perkutan administrering eller intraartikulær administrering) eller legemiddelmålrettethet under anvendelse av en bærer (f.eks. liposom, lipidmikrokuler eller polymere former av legemidler).
Eksempler
Oppfinnelsen vil bli beskrevet ved hjelp av de etterfølgende eksempler, selv om den ikke er begrenset bare til disse eksempler.
Fremstillingseksempel 1:
2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy] anilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,72 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 1,61 g 4-amino-3-klorfenyl-hydroklorid ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble det tilsatt 1,00 g av 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 0,89 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 4, 05 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 2: 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylanilin Natriumhydrid (60 vekt%, 0,72 g) ble tilsatt til
10 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt til 50°C i 30
minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,55 g 4-amino-2,3-dimetylfenol-hydroklorid ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 0,94 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 3:
4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,36 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,23 g 4-amino-2,5-dimetylfenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/aceton=l:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
Fremstillingseksempel 4: 3, 5- diklor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,36 g) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,59 g 4-amino-2,6-diklorfenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/aceton=l:1, hvorved det ble oppnådd 0,35 g (22% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8 3, 84 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 5: 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- nitroanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,54 g) ble tilsatt til 15 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter og deretter avkjølt ved romtemperatur. 2,07 g 4-amino-3-nitrofenol ble tilsatt til den avkjølte blanding, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,50 g 4-klor-6,7-dimetoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig hydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=l:1, hvorved det ble oppnådd 0,53 g (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
Fremstillingseksempel 6:
l-[ 2- amino- 4- ( benzyloksy) - 5- metoksyfenyl]- l- etanon
20 g 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1-etanon, 18,3 g kaliumkarbonat, 4,4 5 g tetra-n-butylammoniumjodid og 17,3 ml benzylbromid ble løst i 300 ml N,W-dimetylformamid, og en reaksjon fikk foregå ved 100°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten og 12,47 ml rykende salpetersyre ble løst i 120 ml eddiksyre, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble nøytrali-sert ved 0°C ved tilsetning av en vandig natriumhydroksid-løsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat. Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i 1160 ml etanol og 120 ml vann under oppvarming. 19,2 g ammonium-klorid og 101,7 g sink ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» etterfulgt av vasking med kloro-form/metanol=3:1. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble gjort alkalisk med en vandig natriumhydroksid-løsning, og den alkaliske løsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/etylacetat=10:1 hvorved det ble oppnådd 24,95 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen (3 trinn).
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15 - 7,62 (m, 7H).
Fremstillingseksempel 7:
7-( benzyloksy)- 6- metoksy- l, 4- dihydro— 4- kinolin
24, 95 g l-[2-amino-4-(benzyloksy) -5-metoksyfenyl]-l-etanon ble løst i 450 ml tetrahydrofuran, og 24,87 g natrium metoksid ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 37,07 ml etylformiat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ve,d romtemperatur i 2 timer. 150 ml vann ble deretter tilsatt, og
blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av tilsetning av konsentrert svovelsyre ved 0°C. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/met anol=10 : 1, hvorved det ble oppnådd 17,16 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H) , 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28 - 7,61 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50 - 11,75 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 8:
7-( benzyloksy)- 4- klor- 6- metoksykinolin
14,19 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 17,16 g 7-(benzyloksy)-6-metoksy-l,4-dihydro-4-kinolin, blandingen ble kokt ved tilbakeløp i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform, og løsningen ble gjort alkalist ved tilsetning av en vandig natriumhydroksidløsning etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=10:1, hvorved det ble oppnådd 3,82 g (21% utbytte) av tittelforbindelsen.
■"■H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 06 (s, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 7,30 - 7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 9: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl1oksy}- 2, 5-dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 1,17 g) ble tilsatt til 25 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 4,00 g 4-amino-2,5-dimetylfenol tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 4,36 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 22 timer før vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for fremstilling av en suspensjon. De utfelte krystaller ble-oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 3,04 g (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28 - 7,42 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 401 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 10: N- ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 5-dimetylfenyl)- N ' -( 2, 4- difluorfenyl) urea
300 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylanilin ble løst i 5 ml kloroform. 200 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Reaksjons-løsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=75:25, hvorved detble oppnådd 368 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76 - 6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30 - 7,54 (M, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04 - 8,12 (M, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 11: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy ) - 6 - metoksy - 4 - kinolyl ] oksy }- 2 , 5 - dimetylfenyl )- N '-( 2- metoksyfenyl)- urea
300 mg 4-{[7-benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylanilin ble løst i 5 ml kloroform. 0,24 ml 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Reaksjonsløsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=75:25, hvorved det ble oppnådd 365 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 - 7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 12: 4-[{7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2-kloranilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 320 mg) ble tilsatt til 3,6 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 720 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 600 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 105°C i 22 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for å fremstille en suspensjon. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnåd 533 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 497 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 13: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolylloksy}- 2-klorfenyl)- N' -( 2, 4- difluorfenyl)- urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-kloranilin ble løst i 10 ml kloroform. 198 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=10:1, hvorved det ble oppnådd 337 mg (94% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6, 86 - 6, 96 (m, 3H) , 7,10 - 7,17 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 3H) , 7,45 - 7,53 (m, 4H), 7,96 - 8,04 (m, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 562, 564 (M<+>+l).
Fremstillingseksempel 14: A7-{ 2- klor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) - urea
215 mg N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)-urea ble løst i 11 ml dimetylformamid. 215 mg palladium-karbon ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære
ved romtemperatur natten over. 30 ml etylacetat ble tilsatt
k til reaksjonsløsningen, og blandingen ble filtrert gjennom «Celite». Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 174 mg (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 94 (s, 3H) , 6,47 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 7,01 - 7,11 (M, 1H), 7,18 - 7,36 (M, 3H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98 - 8,13 (M, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 472 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 15: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl1oksy}- 2, 3-dimetylanilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 0,32 g) ble tilsatt til 6 ml dimesylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1,10 g 4-amino-2,3-dimetylfenyl ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,20 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 110°C i 6 timer. En mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=6:1, hvorved det ble oppnådd 0,78% (49% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 1,87 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) , 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 16: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 3-dimetylfenyl)- N ' -( 2, 4- difluorfenyl) urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylanilin ble løst i 5 ml N, N' -dimetylformamid. 121 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med metanol og ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 219 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,98 (m, 2H), 7,25 - 7,63 (m, 9H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,34 - 8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H). Fremstillingseksempel 17: 7-( benzyloksy)- 4-( 3- fluor- 4- nitrofenoksy)- 6-metoksykinolin
300 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin og 785 mg 3-fluor-4-nitrofenol ble løst i 3 ml klorbenzen, og løsningen ble omrørt ved 130°C i 5 timer. Kloform og en vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med kloroform, og kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med heksan/etylacetat=l:1, hvorved det ble oppnådd 197 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,83 (s, 3H) , 5,25 (s, .2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,29 - 7, 50 (m, 9H) , 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 18:
4-( 4- amino- 3- fluorfenoksy)- 6- metoksy- 7- kinolinol
190 mg 7-(benzyloksy)-4-(3-fluor-4-nitrofenoksy)-6-metoksykinolin ble løst i 5 ml N, W-dimetylformamid og 1 ml trietylamin. 40 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 75 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H) , 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,77 - 6, 80 (m. 2H) , 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 19: N - ( 2, 4- dif luorf enyl) - N ' -{ 2- f luor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6-metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- urea 70 mg 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-kinolinol ble løst i 1,5 ml kloroform og 1 ml W,N-dimetylformamid. 43 mg 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen, og en reaksjon fikk foregå ved romtemperatur i 3 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,94 (s, 3H), 6,47 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05 - 8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97 - 9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 20:
4- klor- 6- metoksy— 7- kinolinol
100 mg 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinolin, 300 |il tioanisol og 25 ul metansulfonsyre ble løst i 1 ml trifluormetansulfonsyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble gjort nøytral ved tilsetning av en vandig natriumhydroksidløsning, og heksan ble tilsatt for å fremstille en suspensjon. . Krystallene ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 53 mg (75% utbytte) av titelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 21: 4- klor- 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) kinolin 50 mg 4-klor-6-metoksy-7-kinolinol, 40 mg kaliumkarbonat, 9 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 40 mg 2-brometylmetyleter ble løst i 10 ml N,W-dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med heksan/aceton/diklormetan=6:2:1, hvorved det ble oppnådd 47 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 3,49 (s, 3H) , 3,88 - 3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 - 4,35 (m, 2H), 7,35 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) , 8,57 (d,
J = 4,9 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 22: 2- klor- 4-{[ ( 6- metoksy- 7- ( 2- metoksyetoksy) - 4-kinolylloksy}- anilin
Natriumhydrid. (60 vekt%, 153 mg) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy) kinolin i 2 ml dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 3, 49 (s, 3H) , 3,89 - 3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33 - 4,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6, 93 - 6, 96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 23: 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] anilin
Natriumhydrid (60 vekt%, 5,80 g) ble tilsatt til 40 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 13,05 g 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 8,14 g 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, som er et klorkinazolinderivat fremstilt ved en konvensjonell metode som f.eks. er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p 1299 eller J. Am. Chem. Soc, Vol 68, 1946, p 1305, ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 110°C i 30 minutter. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjonet under senket trykk, og metanol ble tilsatt til resten for å fremstille en suspensjon. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 9,13 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
i
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 4, 05 - 4,08 (m, 8H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 332 (M<+>+l). Fremstillingseksempel 24:
N- benzyl- N- ( 2, 4)- difluorfenyl) amin
5,59 g magnesiumsulfat og .en liten mengde eddiksyre ble tilsatt til en løsning av 2,37 ml 2,4-difluoranilin og 2,36 ml benzaldehyd i 46 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. 2,64 g natriumborhydrid ble tilsatt under kjøling med is, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble omrørt og filtrert gjennom «Celite». Det organiske sjikt ble ekstrahert med
etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med heksan/aceton=30:1 hvorved det ble oppnådd 3,04 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 34 (s, 2H) , 6,56 - 6,82 (m, 3H), 7,25 - 7,38 (m, 5H).
Fremstillingseksempel 25:
4-( benzyloksy)- 5- metoksy— 2- nitro- metylbenzoat
50 g kommersielt tilgjengelig metylvanillat og 76 g kaliumkarbonat ble løst i 200 ml N,W-dimetylformamid. 33 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til løsningen i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 200 ml vann ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Mettet saltløsning ble deretter tilsatt til det organiske sjikt, og blandingen ble ekstrahert med
etylacetat. Natriumsulfat ble tilsatt til det organiske sjikt for å tørke det organiske sjikt. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 68 g av et hvitt fast stoff. Deretter ble 100 ml eddiksyre og 200 ml salpetersyre tilsatt under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 8 timer, og vann ble deretter tilsatt. Det resulterende faststoff ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 74 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3, 90 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 26: 7-( benzyloksy)- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- kinazolinon
15,0 g 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitro-metylbenzoat ble løst i 200 ml eddiksyre ved romtemperatur. 13,2 g jern som pulver ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingens temperatur ble økt til 90°C, og blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Det resulterende grå faststoff ble filtrert gjennom «Celite» etterfulgt av vasking med eddiksyre. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til morluten. Løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Dette resulterte i utfelling av et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og eter, og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe. Deretter ble kloroform og metanol tilsatt til faststoffet for å fremstille en suspensjon, og en 10% vandig hydroksid-løsning ble deretter tilsatt for å løse faststoffet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Etter vasking med vann ble det organiske sjikt tørket over natriumsulfat. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 9,5 g (70% utbytte) av et råprodukt av 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksy-metylbenzoat.
650 mg 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksy-metylbenzoat ble løst i 15 ml N,W-dimetylformamid og 3 ml metanol. 0,46 ml formamid og 373 mg natriummetoksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 100°C og omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 10 ml vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Reaksjonsløsningen ble nøytra-lisert med en 1 M vandig saltsyreløsning for utfelling av et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og eter og deretter tørket ved hjelp av en
vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 566 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 - 7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 27:
7-( benzyloksy)- 4- klor- 6- metoksykinazolin
515 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 400 mg 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-kinazolinon og 0,3 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur. En 10% vandig natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 420 mg (99% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 4, 08 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 7,35 - 7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 28:
5-( benzyloksy)- 4- metoksy- 2- nitro- metylbenzoat
10 g kommersielt tilgjengelig 3-hydroksy-4-metoksy-metylbenzoat og 23 g kaliumkarbonat ble løst i 50 ml N, N-dimetylformamid. 6,5 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til løsningen i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Mettet saltløsning ble deretter tilsatt til det organiske sjikt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Natriumsulfat ble tilsatt til det organiske sjikt for å tørke det organiske sjikt. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 8,4 g av et hvitt faststoff. Deretter ble 7,0 g av faststoffet anbragt i en kolbe, og 100 ml eddiksyre og 200 ml salpetersyre ble tilsatt under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 8 timer, og vann ble deretter tilsatt. Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering, og ble vasket grundig med vann og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 7,9 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 3, 89 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 6H).
Fremstillingseksempel 29: 6-( benzyloksy)- 7- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- kinazolinon
15,8 g 5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitro-metylbenzoat ble løst i 200 ml eddiksyre ved romtemperatur. 13,9 g jern i pulverform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og omrørt i 1 time. Det resulterende grå faststoff ble filtrert gjennom «Celite» og vasket med eddiksyre. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til morluten, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og eter og tørket ved hjelp av en vakuumpumpe. Deretter ble kloroform og metanol tilsatt til faststoffet for å fremstille en suspensjon, og en 10% vandige natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til suspensjonen for å løse faststoffet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, og det organiske sjikt ble deretter tørket over natriumsulfat. Deretter ble det organiske sjikt filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved
hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 10,4 g (73% utbytte) av et råprodukt av 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksy-metylbenzoat.
5.0 g 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksy-metylbenzoat ble løst i 150 ml N,N-dimetylformamid og 30 ml metanol. 3,5 ml formamid og 2,8 g natriummetoksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet til 100°C og deretter omrørt natten over. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og 10 ml vann ble deretter tilsatt. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med en 1 M vandig saltsyreløsning for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og eter, og deretter tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 3,7 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7, 33 - 7, 49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
Fremstillingseksempel 30:
6-( benzyloksy)- 4- klor— 7- metoksykinazolin
3.1 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 3,5 g 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-kinazolinon og 11,5 ml isopropyletylamin. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt ved romtemperatur, og en 10% vandig natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble filtrert, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 2,9 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 31: 4-{[7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinazolinyl] oksy}- 2-kloranilin
30,0 g 7-(benzyloksy)-4-klor-6-metoksykinazolin og 13,9 g tetrabutylammoniumklorid ble løst i 400 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av 36,0 g 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid i 64 ml av en 20% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og kloroform og vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og mettet saltløsning og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble natriumsulfat fjernet, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon. Resten ble vasket med metanol, og det vaskede faststoff ble inndampet til tørr tilstand in vacuo ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 36,6 g (90% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3, 96 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 32: N - ( 4-{[ 7- ( benzyloksy) - 6- metoksy- 4- kinazolinyl] oksy}- 2-klorfenyl)- N' - propylurea
12,2 g 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-kloranilin ble løst i vannfri kloroform. 8,9 ml trietylamin ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Separat ble 4,5 g trifosgen løst i 12 ml vannfri kloroform, og løsningen ble tilsatt dråpevis til den blandede løsning. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, og 4,9 ml n-propylamin ble deretter tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time for å felle ut et hvitt faststoff. Dette faststoff ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med kloroform, hvorved det ble oppnådd 9,4 g (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,44 - 1,50 (m, 2H), 3,06 - 3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97 - 7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 33: N-{ 2- klor- 4-[ ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- W - propylurea
42,2 g N- (4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylyrea ble løst i 200 ml trifluoreddiksyre. 11,1 ml metansulfonsyre ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og trifluoreddiksyre ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Kloroform og metanol ble tilsatt til blandingen som resten, etterfulgt av ekstraksjon med en 10% vandig natriumhydroksidløsning tre ganger. Det vandige sjikt ble nøytralisert med konsentrert saltsyre for å felle ut et faststoff. Faststoffet ble vasket med vann, metanol og eter i nevnte rekkefølge og ble deretter tørket in vacuo ved hjelp av en vakuumpumpe, hvorved det ble oppnådd 20,7 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,42 - 1,49 (m, 2H), 3,06 - 3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Fremstillingseksempel 34:
6, 7- dimetoksy- 4- kinazolon
150 ml formamid ble tilsatt til 20,0 g (94,8 mmol) 2-amino-3,4-dimetoksy-metylbenzoat. Blandingen ble oppvarmet ved 160°C i 8,5 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt og deretter filtrert. Det oppsamlede bunnfall ble vasket to ganger med 100 ml vann hver gang, og det vaskede bunnfall ble tørket in vacuo, hvorved det ble oppnådd 17,85 g (91,5% utbytte) av målforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 4,01 (s, 3H) , .4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 35:
4- klor- 6, 7- dimetoksykinazolin
250 ml sulfolan og 250 ml (412,5 g, 2,69 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 50,1 g (0,24 mmol) 6,7-dimetoksy-4-kinazolon, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og overskuddet av fosforoksykloridet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble helt i 1000 ml isvann, og 1000 ml kloroform ble tilsatt. Det vandige sjikt blir justert til pH 6,5 ved tilsetning av en 20% natriumhydroksidløsning, etterfulgt av skilling av det organiske sjikt fra det vandige sjikt. Det fraskilte organiske sjikt ble vasket 6 ganger i 1000 ml vann hver gang, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under senket trykk. 470 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til resten, og blandingen ble kokt med tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til fra -5°C til -10°C og ble filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 38,5 g (71,4% utbytte) av målproduktet.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H) , 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s,
1H) .
Fremstillingseksempel 36:
4- klor- 6, 7- dimetoksykinazolin
100 ml toluen og 7,4 g (48,6 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimetoksy-4-kinazolon, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 6,5 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble deretter filtrert, ble vasket med toluen (100 ml, 50 ml) og ble tørket, hvorved det ble oppnådd 11,5 g (91% utbytte) av målproduktet.
Fremstillingseksempel 37: 4-( 4'- amino- 3'- klor)- fenoksy- 6, 7- dimetoksykinazolin
8,5 g (0,21 mmol) natriumhydroksid og 90 ml vann ble tilsatt til og løst i 14,6 g (81 mmol) 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid. 12 g (53 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin og 225 ml etylketon ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjons-løsningen ble avkjølt til ca. 50°C, og 500 ml kloroform og 500 vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjons-løsning. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og det organiske sjikt ble deretter skilt fra det vandige sjikt. 150 ml kloroform ble tilsatt til det vandige sjikt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter fulgt av sjiktdeling. Det organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk. 50 ml metanol ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 15,6 g (85% utbytte) av målproduktet.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 95 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) .
Fremstillingseksempel 38: 4-( 4'- amino- 3'- klor) fenoksy- 6, 7- dimetoksykinazolin 3,5 ml av en 20%, vandig natriumhydroksidløsning og 2 ml vann ble tilsatt til- og løst i 1,3 g (7,2 mmol) 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid. 0,8 g (3,6 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, 6 ml kloroform og 0,58 g (1,8 mmol) tetrabutylammoniumbromid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt. 10 ml kloroform og 10 ml vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjons-løsninngen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter fulgt av fraskilling av det organiske sjikt fra det vandige sjikt. 10 ml kloroform ble tilsatt til det fraskilte vandige sjikt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av sjiktdeling. Det organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk. 2 ml metanol ble tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,0 g (83% utbytte) av målproduktet.
Eksempel 1: N-( 2, 4- difluorbenzyl)-N'-{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- f luorf enyl } urea
100 ml 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolys) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5,0 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming. En løsning av 103 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 minutter. Deretter ble 54 mg 2,4 difluorbenzylamin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 123 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,78 - 5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,99 (m, 4H), 7,03 - 7,14 (m, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 483 (M+) .
Eksempel 2 : N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-f luorf enyl}- N' -( 2- fluoretyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml toluen og 0,5 ml trietylamin under oppvarming. En løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 42 mg 2-fluoretylamin-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 8 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 93 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 3,40 (m, 1H), 3/47 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 404 (M<+>+l).
Eksempel 3: A7-{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyl- 2-f luorf enyl}- N' -( 2- pyridylmetyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml toluen og 1 ml trietylamin. En løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med et tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 40 ul 2-(aminometyl)pyridin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. 1 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 2 ml kloroform ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=8:8, hvorved det ble oppnådd 126 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,40 - 6,50 (br, 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,27 - 8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 448 (M+) .
Eksempel 4 : N- allyl- N' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) - oksy]- 2- f luorf enyl jurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml toluen og 1 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 22 mg allylamin tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 4 timer. 1 ml mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og 2 ml kloroform ble tilsatt til
reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 125 mg (98% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 3, 91 - 3, 96 (m, 2H) , 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,14 - 5,20 (m, 1H), 5,26 - 5,33 (m, 1H), 5,58 - 5,66 (br, 1H), 5,86 - 5,98 (m, 1H), 6,56 (d,
J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 - 7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,26 - 8,33 (m, 1H), 8,47 (d,
J = 5,9 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 397 (M+) .
Eksempel 5: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N'- propylurea
100 ml 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml toluen og 2 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 29 mg propylamin tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 0 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,55 - 1,64 (m, 2H), 3,24 - 3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,76 (m, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 7,48 (s,
1H), 7,52 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 399 (M+) .
Eksempel 6: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' -( 4- fluorbutyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 6 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 104 mg trifosgen i 1,0 ml diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 55 mg 4-fluorbutylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med et tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 80 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 1, 66 - 1,87 (m, 4H) , 3,33 - 3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,48 - 6,52 (m, 2H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H9, 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 431 (M<+>).
Eksempel 7 : N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' -( 2- propynyl) urea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 10 ml kloroform og 2 ml trietylamin, og en løsning av 156 g trifosgen i diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Deretter ble 53 mg propargylamin tilsatt og
blandingen ble kokt ved tilbakeløp i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 164 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2,49 - 2,51 (m, 1H),
3, 90 - 3, 95 (m, 8H) , 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,89 - 6,92 (m, 1H), 7,04 - 7,06 (m, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16 - 8,20 (m, 1H), 8,46 - 8,49 (m, 2H) .
Eksempel 8 : A7-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy" l- 2-fluorfenyl}- N' - etylurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 8 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml toluen ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen bie kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 60 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 70 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (br, 1H),
6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (br, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz,
1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 386 (M<+>+l).
Eksempel 9: N- butyl- N' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2- fluorfenyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 80 ml toluen og 1,0 ml trietylamin under oppvarming, og en løsning av 47 mg trifosgen i 1,0 ml toluen ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 80 mg butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 5 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 117 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,40 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,72 (br, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 10: N - { sec — butyl ) - N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2- f luorfenyl} urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en
løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 48 (xl sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=8:2, hvorved det ble oppnådd 117 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 - 1,55 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20 - 8,24 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 11: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-fluorfenyl}- N' - isobutylurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 104 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 50 ul isobutylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble renset med kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1. Derved ble tittelforbindelsen oppnådd kvantitativt.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 94 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,77 - 1,84 (m, 1H), 3,10 - 3,13 (M, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 414 (M<+>+l).
Eksempel 12: N-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy— 4- kinolyl) oksy]- 2-f luorf enyl}- N' -( 1, 2- dimetylpropyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy— 4-kinolyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 55 ul 1,2-dimetylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72 - 1,80 (m, 1H), 3,76 - 3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 2,9'Hz, 1H) , 6,91 - 6,98 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 428 (M<+>+l).
Eksempel 13: A/-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- W - propylurea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 7,5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 99 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 21 mg n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatoméjord etterfulgt av
ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=8:1. Tittelforbindelsen ble derved oppnådd kvantitativt.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,58 - 1,65 (m, 2H), 3,24 - 3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 415, 417 (M+) .
Eksempel 14: N-{ 2- klor- 4-[" ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- N' - 4- f luor- 2- metylf enyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 126 ul 4-fluor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 142 mg (7 9% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,97 - 7,06 (m, 3H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 482, 484 (M<+>+l).
Eksempel 15: N - ( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl)- N' -{ 2- klor-4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjfenyljurea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 208 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 155 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2, 69 (s, 3H) , 4,06 (s, 6H) , 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 543, 545, 547 (M++l) .
Eksempel 16: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] fenyl}-. ?J' - ( 5- klor- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 143 mg 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 14 9 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
8,5 - 8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 485, 487, 489 (M++l) .
Eksempel 17: N - ( 5- brom- 2- pyridyl)- N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksyjf enyl} urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 192 mg 2-amino-5-brompyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senkte trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 108 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H) , 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz,lH), 7,45 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,77 - 7, 80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,39 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52
(d, J = 5,4 H z, 1H), 12,09 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529, 531, 533 (M++l) .
Eksempel 18: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] fenyl}-. W - ( 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 54 mg 2-metoksyfenyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=6:4, hvorved det ble oppnådd 111 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,65 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,93 (m, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 - 8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 480, 482 (M<+>+l).
Eksempel 19; N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksyjfenyl}- W - ( 2- metylfenyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 59 mg toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et større kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 59 mg (34% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 6,22 (s, 1H) , 6,47 -(d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,01
(s, 1H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 464, 466 (M<+>+l).
Eksempel 20: N-{ 2- klor- 4- r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl }- N ' - ( 5- metyl- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 2-amino-5-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved •kromatografi på silikagel ved eluering ved kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 119 mg (69% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H),
7, 49 - 7, 52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M<+>+l). Eksempel 21: N-{ 2- klor- 4- r ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- W - ( 6- metyl- 2- pyridyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 6-amino-2-
picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 73 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H) , 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M<+>+l).
Eksempel 22: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl}- N' - ( 4- metoksyfenyl) ureal- hydroklorid
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenyl-isocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. En reaksjon fikk deretter foregå ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 90 mg (67% utbytte) av N-2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl-N' -metoksyf enyl) urea. Dette produkt ble suspendert i 4 ml metanol, og en saltsyre-metanolløsning ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og løsemidlet ble deretter fjernet ved destillasjon, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H)., 6,97 (d,
J = 6,6 Hz, 1H) , 7,37 - 7,41 (m, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H) .
Eksempel 23: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy] f enyl }- N ' - ( 1- naftyl) urea
122 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]anilin ble løst i 10 ml kloroform, og 75 mg 1-naftyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystallene. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 105 mg (57% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) , 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 - 7,69 (m, 4H),
7,88 - 7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 - 8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M<+>+l). Eksempel 24: N - ( 2, 4- dif luorf enyl) - N ' -{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylfenyljurea
710 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 7 ml kloroform, og 310 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med kokt med et tilbakeløp i 1 time, og et stort kvantum eter ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering,
hvorved det ble oppnådd 735 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,03 - 8,12 (m, 1H), 8,46(d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FAB-MZ, m/z): 480 (M<+>+l).
Eksempel 25: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- W-( 4- fluor- 2- metylfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 126 ul 4-fluor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 160 mg (91% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,94 - 7,03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7, 46 - 7,55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funet (ESI-MS, m/z): 4,76 (M<+>+l).
Eksempel 26: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N' -( 3- fluor- 2- metoksyfenyl) urea.
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og
en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 132 jil 3-fluor-o-anisidin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 23 mg (13% utbytte) av tittelforbindelsen-.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J= 1/7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 - 6,77 (m, 1H), 6,96 - 7,09 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02 - 8,05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492 (M<+>+l).
Eksempel 27: N - ( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl- N/ -{ 4-[ 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetyl} urea
120 mg 4-[6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 208 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 103 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,1
Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,30 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M<+>+l).
Eksempel 28: N -( 5- klor- 2- pyridyl)- N ' -{ 4 -\{ 6 , 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylfenyljurea
3,00 g (4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 150 ml kloroform og 6 ml trietylamin, og en løsning av 2,74 g trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 2,38 g 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 3,4 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7, 62 - 7, 68 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,50 (s, 1H), 11,23 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 479, 481(M<+>+1).
Eksempel 29: N - ( 5- brom- 2- pyridyl) - N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl} oksy]- 2, 3- dimetylf enyljurea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl}oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og
en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 192 mg 2-amino-5-brompyridin tilsatt tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=91:9. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon, og krystaller ble utfelt fra et lite kvantum metanol og et stort kvantum eter. Krystallet ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 80 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75 - 7,77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,17 (brs, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 523, 525(M<+>+1).
Eksempel 30: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N'-( 2- metoksyfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 60 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved . destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 131 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,32 (s,
3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,87 (m, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,15 - 8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 31: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- Af ( 2- metylfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 55 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 130 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H) , 6,23 - 6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 458 (M<+>+l).
Eksempel 32: N - ( 4- klor- 2- metylfenyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3- dimetylf enyljurea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 130ul 4-klor-2-
metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 136 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,21 (m, 2H), 7, 42 - 7, 44 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M<+>+l).
Eksempel 33: A/-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylf enyl}- W-( 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 104 mg 2-aminopyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:1, hvorved det ble oppnådd 72 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6, 92 - 6, 98 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (s,
1H), 7,65 (s, 1H), 7, 67 - 7, 69 (m, 1H) , 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,77 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 34: Å7-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- N' -( 5- metyl- 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 2-amino-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=91:9, hvorved det ble oppnådd 122 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,77 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 458 (M+) .
Eksempel 35: N -{ 4 -\( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylf enyl}- A7' -( 6- metyl- 2- pyridyl) urea
120 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 110 mg trifosgen i diklormetan ble deretter
tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 120 mg 6-amino-2-picolin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med
tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=40:60, hvorved det ble oppnådd 64 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H9, 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 458 (M+) .
Eksempel 36: A7-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 3-dimetylfenyl}- W -( 4- metoksyfenyl) urea
120 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 3-dimetylanilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenyl-isocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen. Det resulterende bunnfall ble deretter oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 115 mg (78% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 - 8,23 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 37: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N '-{ 4 -\{ 6 , 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
200 ml 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 15 ml kloroform, og 88 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Reaksjons-løsningen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1, hvorved det ble oppnådd 287 mg (97% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,31 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81 - 6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 - 8,13 (m, 1H), 8,47 (d, J =5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 479 (M+) .
Eksempel 38: Af-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy"|- 2, 5-dimetylfenyl}- N' - propylurea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 13 ml kloroform og 1,5 ml trietylamin, og en løsning av 151 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 33 mg n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ aceton=4:l, hvorved det ble oppnådd 178 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51 - i,65 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 409 (M+) .
Eksempel 39: N - ( 4- klor- 2- metylfenyl)- N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 44 ul 4-klor-2-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 118 ml (78% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,21 (s,
3H) , 2,23 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,22 - 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M<+>+l).
Eksempel 40: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enyl }- N ' -( 4- fluor- 2- metylfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 42 ul 4-fluor-metylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 108 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,15 (s, 6H) , 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (d,
J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 476 (M<+>+l).
Eksempel 41: N-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylfenyl}- N' -( 3- fluor- 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 44 ul 3-fluor-o-anisidin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-
karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 126 mg (83% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,02 - 8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 492 (M<+>+l).
Eksempel 42: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylfenyl}- Af -( 2- metylfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 4 6 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 111 mg (79% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 458 (M<+>+l).
Eksempel 43: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enylj- W-( 2- metoksyfenyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform, og 4 9 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, noe som ga tittelforbindelsen kvantitativt.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 - 8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 44: N -( 5- brom- 6- metyl- 2- pyridyl)- N ' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylf enyljurea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 69 mg 6-amino-3-brom-2-metylpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et større kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering,
hvorved det ble oppnådd 80 mg (4 8% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, j = 5,4 Hz, 1H), 11,17 (br, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M<+>+l).
Eksempel 45: N- ( 2, 6- dimetoksy- 3- pyridyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5- dimetylfenyljurea
100 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 92 mg trifosgen i diklormetan ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 70 mg 3-amino-2,6-dimetoksypyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen for utfelling av krystaller som deretter ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 124 mg (79% utbytte) -av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,36 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 505 (M<+>+l).
Eksempel 46: N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2, 5-dimetylf enyl}- A7' - ( 4- metoksyf enyl) urea
100 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylanilin ble løst i 4 ml kloroform, og 60 ul 4-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i et lite kvantum kloroform, og et stort kvantum eter ble tilsatt til løsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble . oppnådd 110 mg (174% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H)), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,55 (br, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 8,19 (br, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Masseanalyse,• funnet (ESI-MS, m/z): 474 (M<+>+l).
Eksempel 47: N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2-nitrofenyl}- N' - propylurea
150 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1,5 ml trietylamin, og en løsning av 144 ml trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 31 mg n-propylamin tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon i kloroform. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=4:1, hvorved det ble oppnådd 160 mg (86% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,59 - 1,69 (m, 2H), 3,27 - 3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,95 - 5,01 (br, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74 - 9,79 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 426 (M+) .
Eksempel 48: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinolyl) oksy]- 2- nitrof enyl} urea
100 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 96 mg fosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter. Deretter ble 45 mg 2,4-didfluoranilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt videre med tilbakeløp natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble anbragt på diatomé-jord etterfulgt av ekstraksjon med kloroform.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=3:1, hvorved det ble oppnådd 81 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,91 - 6,98 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,88 - 7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 496 (M+) .
Eksempel 29: N-{ 3, 5- diklor- 4- :[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinolyl) oksyjf enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea 53 mg 3, 5-diklor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinolyl) oksy]-anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 34 |il 2,4-difluorfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 56% (74% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 4, 05 (s, 3H) , 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01 - 8,05 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (FAB-MS, m/z): 520, 522, 524 (M++l) .
Eksempel 50: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N'-(2-fluor-4-{f6-metoksy- 7- ( 2- morfolinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - urea 20 mg N- (2, 4-dif luorf enyl) - N' -{2-f luor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}urea, 7 mg kaliumkarbonat, 2 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 10 mg N-(2-kloretyl)-morfolinhydroklorid ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt. magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=30:1, hvorved det ble oppnådd 14 mg (57% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,57 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,77 - 6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 1H), 8,13 - 8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Eksempel 51: N-( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolino-etoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' -( 2, 4) - dif luorfenyl) urea
174 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) - oksy]fenyl}-N'-(2, 4-difluorfenyl)urea ble løst i 9 ml N, N-dimetylformamid, og 64 mg kaliumkarbonat, 14 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 86 mg N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 17 timer, og en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning ble deretter tilsatt til reak-sjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 75 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2, 60 - 2, 67 (m, 4H) , 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ,
6,85 - 6,97 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97 - 8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 585, 587 (M<+>+l).
Eksempel 52: N - ( 2, 4- dif luorfenyl) - N' - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylfenyl) urea 366 mg N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 6 ml N,W-dimetylformamid, og 366 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydro-atmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 213 mg, 109 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 7 4 mg N- (2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 106 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H) , 6,81 - 6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Eksempel 53: N - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolinoetoksy)-4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylfenyl) - N ' - ( 2- metoksyfenyl) - urea
363 mg N- (4-{[7-'(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N'-(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 6 ml N,N-dimetylformamid, og 363 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under' senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol, og løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved
destillasjon under senket trykk. Resten, 191 mg, 219 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 148 mg N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid ble løst i 5 ml N,Af-dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1, hvorved det ble oppnådd 101 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 6, 86 - 6, 90 (m, 1H), 6, 96 - 7, 06 (m, 3H), 7,16 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 1H), 8,46 (d,
J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 54: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
Natriumhydrid (60 vekt%, 153 mg) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol-hydroklorid ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-kinolin i 2 ml dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonat-løsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved det ble oppnådd 332 mg av en blanding som inneholdt 2-klor-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-kinolyl]oksy}anilin som et hovedprodukt. En porsjon på 83 mg av blandingen ble løst i 5 ml kloroform, og 32 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 75 - 3,77 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H), 4,27 - 4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H) .
Eksempel 55: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2- metoksy-. etoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - ( 2- metoksyf enyl) urea
Natriumhydrid (60 vekt%, 153 g) ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 343 mg 4-amino-3-klorfenol hydroklorid ble tilsatt til reaksjons-løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en løsning av 254 mg 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinolin i 2 ml i dimetylsulfoksid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved 110°C natten over. Vann ble tilsatt til reak-sjonsløsningen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=7:3, hvorved det ble oppnådd 332 mg av en blanding som inneholdt 2-klor-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-kinolyl]oksy}anilin som et hovedprodukt. En porsjon på 83 mg av blandingen i løst i 5 ml kloroform, og 35 ul 2-metoksyfenyl-isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 13 mg av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,75 - 3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 4,27 - 4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89 -7,05 (m, 3H), 7,24 -7,27 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H) ,
8,08 - 8,11 (m, 1H), 8,18 - 8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99 - 9,03 (m, 2H).
Eksempel 56: N - ( 2, 4- dif luorfenyl) - N ' - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - urea
213 mg N- (4-{[7 (benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylfenyl)- N'-(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid og 1 ml trietylamin og 40 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» og ble deretter vasket med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En porsjon på 90 mg av resten (184 mg) ble løst i 1,5 ml N, N-dimetylformamid, og 32 mg kaliumkarbonat, 7 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 32 mg 2-brometylmetyleter ble tilsatt
til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløshing ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved
tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 110 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,98 (m, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Eksempel 57: N - ( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy)- 4-kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - N ' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
161 mg N- (4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylfenyl)- N' -(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid og 1 ml trietylamin og 32 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom «Celite» og vasket med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En porsjon på 110 mg av resten (223 mg) ble løst i 1,5 ml N,N-dimetylformamid, og 23 mg kaliumkarbonat, 5 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 23 mg 2-brometylmetyleter ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjikts-kromatograf i på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 89 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,81 - 6,88 (m, 2H), 6,94 - 6,97 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Ha, 1H), 8,36 (d, J - 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Eksempel 58: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy- 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) urea
366 mg W-4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N' -(2,4-difluorfenyl)urea ble løst i 6 ml N,W-dimetylformamid, og 366 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble løst i kloroform og metanol, og løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 213 mg, 109 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetra-n-butylammoniumjodid og 40 ul 2-brometylmetyleter ble løst i 5 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metano=10:1, hvorved det ble oppnådd 124 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H) , 4,34
(t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81 - 6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05 - 8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J= 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 524 (M<+>+l)
Eksempel 59: N -( 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- metoksyetoksy)- 4-kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) - N' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
363 mg N- (4-{[7- (benzyloksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,5-dimetylfenyl)- N'-(2-metoksyfenyl)urea ble løst i 6 ml N,N-dimetylformamid, og 363 palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, resten ble løst i kloroform og metanol. Løsningen ble filtrert gjennom «Celite». Deretter ble løsemidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten, 191 mg, 110 mg kaliumkarbonat, 12 mg tetran-n-butylammoniumjodid og 80 mg 2-brometylmetyleter ble løst i 5 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 70°C natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=10:1 hvorved det ble oppnådd 128 mg (7 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,17 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H), 6, 86 - 6, 90 (m, 1H), 6, 96 - 7, 06 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 518 (M<+>+l).
Eksempel 60: N - ( 4-{[ 7- benzyloksy) - 6- metoksy- 4-kinolyl] oksy}- 2, 3- dimetylf enyl) - N ' - ( 2- metoksyf enyl) - urea
260 mg 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2,3-dimetylanilin ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 116 mg 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/aceton=2:1, hvorved det ble oppnådd 169 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d,
J = 5,3 Hz, 1H) , 6,81 - 6,87 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Eksempel 61: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorfenyl) urea
214 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 180 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen fikk reagere ved 70°C i 4 timer, og et stort kvantum eter ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvorved det ble oppnådd 140 mg (4 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,08 - 8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet(ESI-MS, m/z): 487, 489 (M<+>+l).
Eksempel 62: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
5,13 g 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]anilin ble løst i 100 ml kloroform og 50 ml trietylamin, og en løsning av 4,59 g trifosgen i 3 ml kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 2,74 g n-propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=50:1, hvorved det ble oppnådd 4,14 g (64% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 - 1,53 (m, 2H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 417 (M<+>+l).
Eksempel 63: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl}- W - etylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning-av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 69 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 10 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,11 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,10 (t,
J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 H z, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 369 (M<+>+l).
Eksempel 64: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl}- W - propylurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,41 - 1,50 (m, 2H), 3,04 - 3,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, lh), 8,48 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 383 (M<+>+l).
Eksempel 65: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyljurea 50 mg 4-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 29 mg (43% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,28 - 1,47 (m, 4H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 66: N - ( 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N' - pentylurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 ul amylamin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0, 89 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,27 - 1,47 (m, 4H), 1,41 - 1,48 (m, 2H), 3,06 - 3,11 (m,
2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 67: N -( sec - butyl ) - N ' -{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 |xl sec-butylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (4 9% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40 - 1,47 (m, 2H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 68: N- allyl- W -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksyjanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 31 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (33% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,73 - 3,76 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,07 - 5,21 (m, 2H), 5,84 - 5,92 (m, 1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 381 (M++l) ..
Eksempel 69: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) - oksy] fenyl}- Nf - ( 2- propynyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 minutter. Deretter ble 31 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,11 - 3,12 (m, 1H), 3,89 - 3,90 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 379 (M<+>+l).
Eksempel 70: N - ( 2, 4- dif luorbenzyl) - N' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul 2,3-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset med HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 32 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 97 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,32 - 4,33 (m, 2H) , 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,06 - 7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 71: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy"]-fenylj- AT -( 2- pyridylmetyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 31 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 31 mg (43% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 42 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 8,46 - 8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 431 (M+) .
Eksempel 72: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4-[ ( 6,7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 24 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp natten over. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved sugefiltrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 55 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 7, 04 - 7, 08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06 - 8,14 (m, 1H), 8,51 - 8,54 (m. 1H), 8,54 (s, 1H) , 9,11 - 9,12 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 453 (M<+>+l).
Eksempel 73: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 4- fluorfenyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 7,11 - 7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7, 46 - 7, 50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Masseanalyse, funet (ESI-MS, m/z): 435 (M<+>+l).
Eksempel 74: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 2- metylfenyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform, og 25 ul o-toluylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (14% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 2,26 (s, 3H), 3,98 (s, 3NH), 3,99 (s, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 - 7,56 (m, 3H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10 - 9,11 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l). Eksempel 75: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-fenyl}- N'-( 2- metoksyfenyl) urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksyjanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 27 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 34. mg (45% utbytte) av tittelforbindelsen.
■"■H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 89 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89 - 7,05 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,8
' Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,56 (s, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,23 - 8,24 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,40 - 9,41 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 447 (M<+>+l). Eksempel 76: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyjf enyl)- N' - etylurea
200 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 179 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30
minutter. Deretter ble 246 mg etylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 159 mg (65% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11 - 3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 403 (M<+>+l).
Eksempel 77: N - butyl - N '-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjfenyljurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert i kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (4 6% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,31 - 1,46 (m, 4H), 3,09 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet ESI-MS, m/z): 421 (M<+>+l).
Eksempel 78: N-{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenyl}- W - pentylurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en' løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt véd romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 ul amylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reak-sjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsemidlet ble fjernet under destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 - 1,34 (m, 4H), 1,43 - 1,48 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 79: N - ( sec - butyl )- N' -{ 2- klor- 4- f( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyljurea 50 mg 2- klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) - oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 ul sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPCL ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 34 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43 - 1,46 (m, 2H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H). 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) , 8,23 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,56 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 80: Af- allyl- N' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenyljurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 45 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,76 - 3,79 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10 - 5,24 (m, 2H), 5,85 - 5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): M<+>+l).
Eksempel 81: N - f2- klor- 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 2- propynyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 21 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 38 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,16 - 3,17 (m, 1H) ,
3,93 - 3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 413 (M<+>+l).
Eksempel 82: Af-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 2, 4- dif luorbenzyl) urea 50 mg N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 48 mg (64% utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3,97 (s, 3h), 3,99 (s, 3H), 4,33 - 4,36 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 1H), 7,22 - 7,28(m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,49 (d,
J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18 - 8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 501 (M<+>+l).
Eksempel 83: ZV-{ 2- klor- 4- r ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyjf enyl}- N' - ( 2 - pyridylmetyl) urea
50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 19 ul 2-(metylamin)pyridin tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 26 mg (37% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3,51 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 8,38 - 8,43 (m, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13, 53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 466 (M<+>+l).
Eksempel 85: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- N' - ( 4- f luorf enyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 21 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering vasket, hvorved det ble oppnådd 57 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,55 - 7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 469 (M<+>+l).
Eksempel 86: N-{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksylf enyl}- AT' - ( 2- metoksyf enyl) urea 50 mg2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform, og 24 (il 2-metoksyf enylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Metanol ble tilastt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 39 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89 - 7,05 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09 - 8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,96 - 9,02 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 418 (M<+>+l).
Eksempel 87: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - ( 5- klor- 2- pyridyl) urea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 5 ml kloroform og 1 ml trietylamin, og en løsning av 45 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 23 mg 2-amino-5-klorpyridin tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 39 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 3, 98 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 486 (M<+>+l).
Eksempel 88: A/-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2-fluorfenylj- W- propylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 9 mg (14% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 90 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,43 - 1,49 (m, 2H), 3,05 - 3,10 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (m, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,28 - 8,29 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 401 (M<+>+l). Eksempel 89: N - butyl - N ' -{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2- fluorfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 ul butylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,47 (m, 4H), 3,09 - 3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,26 . 8,28 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 415 (M<+>+l).
Eksempel 90: N - jsec - butyl ) - N' -{ 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- fluorfenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 25 ul sec-butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 12 mg1 (18% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, 39 - 1, 48 (m, 2H) , 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 415 (M<+>+l).
Eksempel 91: N - allyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl jurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter satt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 30 mg allylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 18 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 75 - 3,79 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,08 - 5,22 (m, 2H), 5,84 - 5,94 (m, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,13 - 8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 399 (M<+>+l). Eksempel 92: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorfenyl}- N' - ( 2- propynyl) urea 50 mg 4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 29 mg propargylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med kloroform, hvorved det ble oppnådd 21 mg (33% utbytte av tittelforbindelsen). ■"■H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,91 - 3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1H), 8,47 - 8,48 (m, 1H), 8,56 (s, 1H). Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l). Eksempel 93: N - ( 2, 4- difluorbenzyl)- N ' -{ 4-[( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl} urea 50 mg 4-[ (6, 7dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 47 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 28 ul 2,4-difluorbenzylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 20 mg (26% utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3, 97 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41 -7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12 - 8,16 (m, 1H), 8,46 -8,47 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (FD-MS, m/z): 484 (M+) .
Eksempel 94: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-f luoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 29 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 50 mg (67% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 3, 98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,13 - 7,15 (m, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,10 - 8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8, 97 - 9, 04 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MZ,m/z): 471 (M<+>+l).
Eksempel 95: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] 2- fluorfenyl}- N' -( 2- metylfenyl) urea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy] 2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 30 ul o-toluyl isocyanat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 17 mg (24% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,27 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,95 - 6,98 (m, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 3H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,26 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,00 - 9,02 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 449 (M<+>+l).
Eksempel 96: Af-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- f luorf enyl}- N' - ( 2- metoksyf enyl) urea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-fluoranilin ble løst i 3 ml kloroform, og 32 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved.HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 22 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 3, 89 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 - 7,04 (m, 3H), 7,11 - 7,14 (m, lh), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,19 - 8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75 - 8,78 (m, 1H), 9,26 - 9,29 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 465 (M<+>+l).
Eksempel 97: N -{ 4 -[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyl- 3- metylfenyl}- N ' - propylurea
50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3, 03 - 3,08 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397.(M<+>+1).
Eksempel 98: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 3- metylf enyl} urea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 ul butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 31 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 - 1,46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 99: N -( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -{ 4-[ ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylfenyljurea 50 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 ul 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen.
Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet til filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 59 mg (79% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H), 3,99 (s,
3H), 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 - 8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 100: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylfenyl}- N' -( 4- fluorfenyl) urea 50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 22 ml p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet til filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 42 mg (58% utbytte) av tittelforbindelsen .
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10 - 7,14 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 4.49 (M++l) .
Eksempel 101: N-{ 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 3- metylf enyl}- W - ( 2- metoksyf enyl) urea
50 mg 4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-3-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 26 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 41 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,07 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H),
7,01 - 7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 102: N-{4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy"|- 2- metylf enyl}- N ' - propylurea 50 mg 4-[ (6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 20 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42 - 1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02
i
(dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 397 (M<+>+l).
Eksempel 103: N - butyl - N '-{ 4 -\ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- metylfenyljurea 50 mg 4-[(6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 24 (il butylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , ' 1,31 - 1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 411 (M<+>+l).
Eksempel 104: N -( 2, 4- difluorfenyl)- N' -{ 4- f ( 6, 7-dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- 2- metylf enyljurea 50 mg 4-[ (6, 7dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 23 (il 2,4-difluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,29 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 8,13 - 8,19 (m, 1H), 8,36 - 8,39 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,92 - 8,95 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 467 (M<+>+l).
Eksempel 105: Af-{ 4- :[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- metylf enyl}- ZV' - ( 4- f luorf enyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 22 ul p-fluorfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt. <1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,28 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08 - 7,15 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03 - 9,05 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 449 (M<+>+l).
Eksempel 106: A/-{ 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksyj-2- metylfenyl}- W-( 2- metoksyfenyl) urea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metylanilin ble løst i 3 ml kloroform, og 26 ul 2-metoksyfenylisocyanat ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 70 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 2,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 7,02 - 7,04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8, 61 - 8, 62 (m, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 107: 2V— { 4—[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy]-2- nitrofenyl}- N' - propylurea
50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 43 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 18 ul propylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 24 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,45 - 1,51 (m, 2H), 3,06 - 3,09 (m, 2H), 3,98(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (br, 1H), 7,58 (s, 1H), 7.67 - 7,70 (m, 1H), 8,04 - 8,06 (m, 1H), 8,38 - 8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 428 (M<+>+l).
Eksempel 108: N - butyl - N ' -{ 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy]- 2- nitrofenyljurea 50 mg 4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-nitroanilin ble løst i 10 ml kloroform og 0,2 ml trietylamin, og en løsning av 43 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 22 ul butylamin tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPCL ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 15 mg (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
""■H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,30 - 1,49 (m, 4H), 3,10 - 3,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,57 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz,. 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 442 (M<+>+l).
Eksempel 109: N-{ 2- klor- 4- f ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- AMrtetoksymetyl- N' - propylurea
100 mg N—{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -propylurea ble løst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran, og natriumhydrid (60 ve kt %, 88 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 67 ul klormetyl-metyleter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 18 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0, 89 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 46 - 1,55 (m, 2H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (br, 2H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H) .
Masseanalyse, funent (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 110: N- acetyl- N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
100 mg N-{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea ble løst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran, og natriumhydrid (60 vekt%, 88 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 63 u acetylklorid tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt
til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/aceton, hvorved det ble oppnådd 27 mg (26% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,59 - 1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08 (br, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 459 (M<+>+l).
Eksempel 111: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N- metyl- N- propylurea 56 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 4 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 50 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 26 (il W-metylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet destillasjon, og de resulterende krystaller vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 42 mg (58% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 64 - 1, 74 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 112: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N- etyl- A7- propylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 72 trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 44 ul N-etylpropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon. De resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 40 mg (37% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 - 1,74 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 113: N ' -{ 2- klor- 4~ r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] fenylj-^ N- dipropylurea
100 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 90 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 62 ul dipropylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble
fjernet ved destillasjon, og de resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 48 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 1, 66 - 1, 76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 4H) , 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 459 (M<+>+l).
Eksempel 114: N - butyl - N ' -{ 2- klor- 4-[( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksyjf enyl}- N- metylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 trietylamin, og en løsning av 72 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 43 ul W-metylbutylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon, og de resulterende krystaller ble vasket med heksan, hvorved det ble oppnådd 26 mg (24% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,38 - 1,43 (m, 2H), 1,62 - 1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t,.J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 445 (M<+>+l).
Eksempel 115: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 6, 7- dimetoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- A7- ( 4- klorfenyl) - AMitetylurea 80 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 3 ml kloroform og 0,3 ml trietylamin, og en løsning av 72 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 35 ul 4-klor-Miietylanilin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon. De resulterende krystaller ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 83 mg (69% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 3,35 (s, 3H), 4,06 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 3H), 7,48 - 7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 499 (M<+>+l).
Eksempel 116: N ' -{ 2- klor- 4~ r( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N/. N- dietylurea 50 mg -{2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]-anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,5 ml dietylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 431 (M<+>+l).
Eksempel 117: N-{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy-4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- Af' - metylurea 50 mg 2-klor-4-[ (6, 7-dimetoksy-4-kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble reaksjons-løsningen avkjølt til -78°C, og 130 mg metylaminhydroklorid ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Blandingens temperatur ble økt spontant, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 41 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2, 68 (d, J = 4,4 Hz, 3H) , 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,86 - 6,88 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 389 (M<+>+l).
Eksempel 118: N ' -{ 2- klor- 4- f( 6, 7- dimetoksy- 4-kinazolinyl) oksy] f enyl}- N, N- dimetylurea
50 mg 2-klor-4-[(6, 7-dimetoksy-4kinazolinyl) oksy]anilin ble løst i 2 ml kloroform og 0,5 ml trietylamin, og en løsning av 48 mg trifosgen i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble reaksjons-løsningen avkjølt til -78°C, og 250 mg metylaminhydroklorid ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsløsning. Blandingens temperatur ble økt spontant, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur natten over. Metanol ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 ml (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 403 (M<+>+l). Eksempel 119: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morfolinopropoksy) - 4- kinazolinyl] bksy} fenyl) - N ' - propylurea
75 mg W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 51 mg kaliumkarbonat og 76 ul 1,3-dibrompropan ble løst i 4 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 74 mg (78% utbytte) av N-(4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4kinazolinyl]-oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 74 mg, 51 mg kaliumkarbonat og 130 ul morfolin ble løst i 4 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 4 9 mg (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H) , 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H) ,
2,33 - 2,49 (m, 4H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,32 - 3,38 (m, 4H), 3,52 - 3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,23 - 4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2, 68, 9, 03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,39 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z) : 529 (M+) .
Eksempel 120: N- 2- klor- 4-( r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
72 mg A/-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 62 ul 1,2-dibrometan ble løst i 4 ml N,Ndimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 40 mg (45% utbytte) av TV-4-{[7- (2-brometoksy)— 6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 45 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul morfolin ble løst i 2 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble
fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 42 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,43 - 1,49 (m, 2H), 2,32 - 2,38 (m, 2H), 2,66 (bs, 1H), 2,79 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 3,04 - 3,09 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,57 - 3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46 - 7,46 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 517 (M<+>+l).
Eksempel 121: N -( 2- klor- 4-{[ 7-( 3- hydroksypropoksy)- 6-metoksy- 4- kinazolinyl] oksy} f enyl) - N' - propylurea 55 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 20 mg kaliumkarbonat og 62 ul 3-brom-l-propanol ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,24 (bs, 1H), 1,43 - 1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz,
2H) , 3,06 - 3,11 (m, 2H) , 3,56 - 3,71 (m, 2H) , 3,97 (s,
3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2, 68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J= 9,03 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 461 (M<+>+l).
Eksempel 122: N- ( 2- klor- 4-{[ 7- ( 2- hydroksyetoksy) - 6-metoksy- 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - Nr - propylurea
50 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 44 ul etylenbromhydrin ble løst i 4 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med
kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 12 mg (22% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H) , 1,42 - 1,49 (m, 2H), 3,06 - 3,11 (m, 2H), 3,80 - 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 447 (M<+>+l).
Eksempel 123: N - 2 - ( klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} f enyl - N ' - propylurea
80 mg av W-{2-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea som en utgangsf orbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 65 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 53 - 1, 64 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H) , 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 494 (M<+>+l).
Eksempel 124: N-[ 2- klor- 4-({ 6- metoksy- 7- r ( 5-morfolinopentyl) oksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- A7' propylurea 70 mg N-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul pentametylenbromid ble løst i 5 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 83 mg (46% utbytte av W-[4-{7-(5-brompentyl) oksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-klorfenyl]-N'-propylurea som et mellomproduktet. Mellomproduktet, 43 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 70 ul morfolin ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig hydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg (68% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 5H), 3,29 - 3,30 (m, 5H), 3,47 (bs, 1H)> 3,73 (m, 1H), 3,86 - 3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 1H, 9,27 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 ( d, J = 9,03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 559 (M<+>+l).
Eksempel 125: N-{ 2- klor- 4- f ( 6- metoksy- 7-{[ 5- ( l/ i- l, 2, 3-triazol- l- yl) pentyl] oksy}- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- W - propylurea
0,41 ml triazol, 1,0 ml l-brom-5-klorpentan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og' blandingen ble omrørt i 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 91 mg av et mellomprodukt.
80 mg (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 52 mg av det ovennevnte mellomprodukt ble løst i 1 ml N,2\T-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1: Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 41 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,65 (m, 4H), 1,90 - 2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88 - 4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 540 (M<+>+l).
Eksempel 126: N ' - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridil-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N, A/- dietylurea 83 mg ( N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W,N-dietylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 49 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 57 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen.
■""H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 508 (M<+>+l).
Eksempel 127: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- morfolino-butoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 70 mg A/-{ 2- klor- 4- f7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 80 ul pentametylenbromid ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 43 mg (4 6% utbytte) av N- (4-{[7-brombutoksy) 6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-W-propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 43 g, 30 mg kaliumkarbonat og 40 ul morfolin ble løst i 4 ml N,.W-dimetylf ormamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert ved kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 23 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,56 - 1,62 (m, 13H), 2,00 - 2,08 (m, 2H), 3,26 - 3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72 - 4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 545 (M<+>+l).
Eksempel 128: N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- JJ'- propylurea 60 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 70 ul 1,2-dibrometan ble løst i 4 ml N,A/-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (62% utbytte) av N- (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 46 mg, 20 mg kaliumkarbonat og 50 ul W-piperazin ble løst i 3 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 24 mg (50% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,61 - 1,64 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 4H), 3,25 - 3,16 (m, 4H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 4,78 - 4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z: 530 (M<+>+l).
Eksempel 129: N-{ 2- klor- 4-[ ( l -{ 2 -\ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] etoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] fenyl}- N' - propylurea 65 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 30 ul 1,2 dibrometan ble løst i 4 ml W,Ndimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 36 mg (45% utbytte) av N-( A-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 36 mg, 30 mg kaliumkarbonat og 30 ul N— metyletanolamin ble løst i 3 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 21 mg (55% utbytte av tittelforbindelsen).
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,59 (m, 2H), 1,94 (bs, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H) , 4,07 - 4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10 -
7,17 (m, 1H), 7,28 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H.
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 504 (M<+>+l).
Eksempel 130: AH2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7- r3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 75 mg N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 30 mg kaliumkarbonat og 75 ul 1,3-dibrompropan ble løst i 4 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 50 mg (52% utbytte) av N-(-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-W-propylurea som et mellomprodukt. Mellomproduktet, 30 mg, 20 mg kaliumkarbonat, 40 ul N-metylpiperazin ble løst i 3 ml N,Ndimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet bie fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (63% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 99 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,58 - 1,62 (m, 2H), 2,25 - 2,50 (m, 3H), 2,70 - 2,85 (m, 3h), 2,92 - 2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25
(m, 2H) , 4,83 (m, 3H), 5,34 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 8,18 (d,. J = 9,27 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI, MS m/z): 544 (M<+>+l).
Eksempel 131: N ' ~ r2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N, A?- dimetylurea
83 mg ( N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W,W-dietylurea som en utgangsforbindelse, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,ZV-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. 90 mg trifosgen ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet og 0,027 ml trietylamin i 1 liter kloroform ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og
0,044 ml dietylamin ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen. Blandingens temperatur ble økt til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 30 mg (29% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3h), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7.,26 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Eksempel 132: 3-{ 4- ( 3- klor- 4-{[ ( dietylamino) - karbonyl] amino} f enoksy) - 6- metoksy- 7- kinazolinyl] oksy} propyl-■ W, N- dietylkarbamat
83 mg av en utgangsforbindelse ( N' -{2-klor—4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-N,N-dietyl-urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,027 ml 3-brom-l-propanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. 90 mg trifosgen ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet og 0,027 ml trietylamin i 1 ml kloroform ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 0,044 ml dietylamin ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte reaksjonsblandingen. Blandingens temperatur ble økt til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer. En mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 19 mg (17% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H). Eksempel 133: N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- ( 4- pyridyl-tio) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) fenyl]- N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse ( N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - W-propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 22 mg 4-merkapto-pyridin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 60 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 554 (M<+>+l).
Eksempel 134: N-{ 2- klor- 4[ ( 6- metoksy- 7-{ 3- f ( l- metyl- fl-1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl) tio] propoksy}- 4- kinazolinyl) oksy]-f enyl]- N'- propylurea 80 mg av utgangsf orbindelse (W-4-{[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl 1oksy}-2-klorf enyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 23 mg 5-merkapto-l-tetrazol ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 71 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,51 - 1,56 (m, 2H), 2,39 - 2,48 (m, 2H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 4, 75 - 4, 82 (m, 1H) , 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 559 (M<+>+l).
Eksempel 135: ZV- 2- klor— 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
500 mg A/-{2-klor— 4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 857 ml kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 451 mg (71% utbytte) av N-(4-{[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-N'-propylurea. 70 mg N- (4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 54 mg kaliumkarbonat og 39 ul piperidin ble løst i 2 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 35 mg (50%) utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,46 (br, 2H), 1,54 - 1,66 (m, 8H), 2,15 (br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,55 (br, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,+ Hz, 1H) , 8, 61 (s, 1H) .
Eksempel 136: N-[ 2- klor- 4- ({ 7- metoksy- 6- r2- ( 4-metylpiperazino) etoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea
500 mg N-{2-klor-4-[ (6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'-propylurea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 4 51 mg (71% utbytte) av N-4-{[6-(2-brometoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl] oksy}-2-klorfenyl}-W -propylurea. 50 mg N- (4-{[6- (2-brometoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-N' - propylurea, 40 mg kaliumkarbonat og 50 ul N-piperazin ble løst i 1 ml W,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ,
1,56 - 1,65 (m, 2H), 1,77 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24 3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (br, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,30 (s,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8, 62 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529 (M<+>+l).
Eksempel 137: N-[ 2- klor- 4- ({ 7- metoksy- 6-[ 3- ( 4- metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea
500 mg W-{2-klor-4-[6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,5 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,Ndimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble
tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 441 mg (71% utbytte) av W-(4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W -propylurea, 50 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) - 7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorf enyl}-W -propylurea,
4 0 mg kaliumkarbonat og 50 ul N-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet ved
destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 20 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,71 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,11 - 2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59 - 2,62 (m, 2H), 3,24 - 3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,80 (br, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) , 7,52 (s,
1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 543 (M<+>+l).
Eksempel 138: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- metoksy- 6- ( 2- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse (W-{2-klor-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N'propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 141 mg 2-(klormetyl)pyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 54 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,51 - 1,58 (m, 2H), 3,17 - 3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J= 2,07 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,55 (m, 2H) , 7,66 - 7,71 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,57 (m, 2H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 494 (M<+>+l).
Eksempel 139: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- metoksy- 6- ( 3- morfolino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 54 mg av en utgangsforbindelse (Af-4-{[6- (3-propoksy) 7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,017 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 120°C i 3-timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:i. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 42 mg (77% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,47 - 1,59 (m, 4H), 1,88 - 2,00 (m, 2H), 2,35 - 2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12, 9 Hz, 2H), 3,62 - 3,74 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,74 - 4,80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS): 530 (M<+>+l).
Eksempel 140: N-{2-klor-4-[ (6-{3- ( 2- hydroksyetyl) -
( metyl) amino] propoksy}- 7- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
51 mg av en utgangsforbindelse (W-4-{[6-(3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)- N-propylurea, 68 mg kaliumkarbonat og 15 mg 2-(metylamino) etanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med
kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 25 mg (48% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,53 - 1,62 (m, 2H), 2,08 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 - 3,26 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1 Hz), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,27 - 7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). Eksempel 141: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 2- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenylJ-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 2-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 81 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 54 - 1, 65 (m, 2H) , 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H) , 4,05 (m, 3H), 4,75 - 4,82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 493 (M<+>+l).
Eksempel 142: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- pyridyl-metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- W - propylurea. 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 kaliumkarbonat og 41 mg 3-klorpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 70 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 82 - 4, 90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) , 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 H z, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 493 (M<+>+l).
Eksempel 14 3: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N '- propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N-{ 2- klor- 4- f ( 7- hydroksy- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- N '- propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 jsI N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC, hvorved det ble oppnådd 71 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12, 9 Hz,
2H), 4,05 (s, 3H), 4,86 - 4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,61 (d,J = 6,1 Hz, 2H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, mz): 493 (M<+>+l).
Eksempel 14 4: N - ( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) - 4- kinolyl"] oksy} f enyl) - N ' - propylurea
100 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W-propylurea, 172 mg kaliumkarbonat og 0,086 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt N-(4-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)-N'propylurea. Mellomproduktet, 130 mg kaliumkarbonat og 0,17 ml morfolin ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/
metanol, hvorved det ble oppnådd 70 mg (54% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,18 - 3,23 (m, 2H) , 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (br, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 515 (M<+>+l).
Eksempel 145: N- f2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- lH- l, 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- Af - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)etyl 4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt i 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform-metanol, hvorved det ble oppnådd 92 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,57 - 1,63 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (br, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 497 (M<+>+l).
Eksempel 146: N-[ 2- klor- 4- ({ 7-[ 2- ( lff- l- imidazolyl) - etoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) - fenyl]- W - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 59 mg 2-(lH-l-imidazolyl) etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 120°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 81 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,90 - 2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88 - 4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 496 (M<+>+l).
Eksempel 147: N - ( 2- klor— 4-{[ 7- ( 3- hydroksypropoksy) - 6-metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenyl}- W - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,027 ml 3-brom-l-propanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 94 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 45 - 1, 62 (m, 2H), 2,09 - 2,1.8 (m, 2H) , 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,81 - 4,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Eksempel 148: N- f2- klor- 4- (( 6- metoksy- 7- f2- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinolyl) oksy) fenyl]- AT - propylurea 50 mg av en utgangsforbindelse N-{[ 1-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl)- N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 54 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,49 - 1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35 - 2,70 (m, 2H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,41 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) , 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 528 (M<+>+l).
Eksempel 149: N - ( 2- klor- 4-{[ 7- ( 2- hydroksyetoksy) - 6-metoksy- 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N' - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse W-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,021 ml 2-brometanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroformpropanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med
kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 80 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J =2,9 Hz, 1H).
Eksempel 150: N - ( 2- klor- 4-[ ( l -{ 2 -\( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] etokoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- N' - propylurea
50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brom-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorf enyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N, N-dimety1formamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (106% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz,
12, 7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H) , 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4, 66 - 4, 69 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 503 (M<+>+l).
Eksempel 151: N - ( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 3-morfolinopropoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N ' - propylurea
52 mg av en utgangsforbindelse N- (4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 23 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen. <*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,49 - 1,60 (m, 2H), 2,02 - 2,11 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62 - 3,69 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70 - 4,78 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Eksempel 152: AH2- klor- 4- ( 6- metoksy- 7-{ F3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 41 mg (76% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,49 - 1,64 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30 - 2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,20 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,83 - 4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 542 (M<+>+l).
Eksempel 153: AH2- klor- 4- ( 6- metoksy- 7-{ r3- ( 1H- 1, 2, 3-triazol- l- yl) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- W - propylurea
0,41 ml triazol, 0,79 ml l-brom-3-klorpropan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid, 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 327 mg av et mellomprodukt. 80 mg av en utgangsforbindelse 2\7-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 43 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 8°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 54 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 - 1,65 (m, 2H), 2,49 - 2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4, 90 - 5,00 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1HI, 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 511 (M<+>+l).
Eksempel 154: N- f2- klor- ({ 7-[ 3- ( ltf- l- imidazolyl) -
propoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- W - propylurea
680 mg imidazol, 0,79 ml l-brom-3-klorpropan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved
eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 525 mg av et mellomprodukt (1-(3-klorpropyl)-lJi-imidazol.
80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 42 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og
blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 23 mg (23% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,48 - 1,60 (m, 2H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 155: N-{ 2- klor- 4~ r( 7-{ 2- fdi( 2- hydroksyetyl)-amino] etoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- W - propylurea 50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (92% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,50 - 1,60 (m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, UJ = 4,9 Hz, 2H), 3,15 - 3,24 (m, 2H) , 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J - 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 156: N-{ 2- klor- 4~ r ( 7-{ 3~ rdi ( 2- hydroksyetyl) - amino1propoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksyjf enyl}- N' - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse (N-4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) -N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 53 mg dietanolamin ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 41 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0, 89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 46 - 1, 56 (m, 2H), 1, 97 - 2,05 (m, 2H) , 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,27 - 5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 547 (M<+>+l).
Eksempel 157: N-{ 2- klor- 4~ r ( 7-{ 3 -\ ( 2- hydroksyetyl)
( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksylfenyl}- W - propylurea 52 mg av en utgangsforbindelse (N-4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' - propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 51 mg (98% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 45 - 1, 59 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,00 - 5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) , 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,426 (s, 1H), 7, 433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 517 (M<+>+l). Eksempel 158: N~ r2- klor- 4-({ 6- metoksy- 7~ r4- 2, 3-triazol- l- yl) butoksy]- 4- kinolyl} oksy) f enyl]- N' - propylurea 0,41 ml triazol, 0,93 ml l-brom-4-klorbutan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid av en 3 M vandig natriumhydroksid-løsning ble løst i 10 ml aceton, og løsningen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 314 mg av et mellomprodukt 1-(4-klorbutyl)- 1H- 1,2,3-triazol. 80 mg av en utgangsforbindelse (N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 48 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N/N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 42 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,54 - 1,65 (m, 2H), 1,88 - 1,98 (m, 2H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 5, 00 5, 06 (m, 1H), 6,46 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 2H), 8,26 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): (M<+>+l).
Eksempel 159: N-{ 2- klor- 4- r6- metoksy- 7-{ f5- ( lff- 1, 2, 3-triazol- l- yl) pentyl] oksy}- 4- kinolyl) oksy] f enyl}- Af' - propylurea
0,41 ml triazol, 1,0 ml l-brom-5-klorpentan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt
natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 390 mg mellomprodukt (1-(5-klorpentyl)- 1H- 1, 2, 3-triazol. 80 mg av en utgangsf orbindelsen N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-W-propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 51 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,47 - 1,59 (m, 2H), 1,85 - 2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,86 - 4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 530 (M<+>+l).
Eksempel 160: N-[ 2- klor- 4- ( lff- l- imidazolvl) - butoksy]- 6- metoksy- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- N' - propylurea
680 mg imidazol, 0,93 ml l-brom-4-klorbutan, 10 mg tetrabutylammoniumjodid og 1 ml av en 3 M vandig natrium-hydroksidløsning ble løst i 10 ml aceton, og blandingen ved 50°C i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk.
Resten ble renset ved kromatografi ved eluering med kloroform, hvorved det ble oppnådd 756 mg av et mellomprodukt (1-(4-klorbutyl)-lH-imidazol. 80 mg av en utgangsforbindelse N-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-W -propylurea,
138 mg kaliumkarbonat og 48 mg av mellomproduktet ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen,
og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1.
Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 29 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,54 - 1,65 (m, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 1,98 - 2,08 (m,
2H), 3,25 (dd, J= 6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,08 -5,16
(m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,97 (s,
1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,18
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,58 (s,
1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 161: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luor- fenyl) urea 80 mg av en utgangsforbindelse (W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 41 g 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 50 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4, 03 (s, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 7,03 - 7,11 (m, 1H), 7,28 - 7,38. (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09 - 8,18 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Eksempel 162: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2- morfolino-etoksy) - 4- kinazolinyl"| oksy} f enyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
100 mg av en utgangsforbindelse ( N' -{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -(2,4-difluorfenyl)urea, 857 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml 2tf,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt (N-4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl-2-W-(2,4-difluorfenyl)urea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,05 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroformpropanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 57 mg (46%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,54 - 2, 63 (m, 4H) , 2,85 - 2,94 (m, 2H) , 3, 66 - 3,73 (m, 4H) , 3,97 (s, 3H) ,
4,25 - 4,32 (m, 2H), 6,77 - 6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7, 90 - 7, 99 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 9,-0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 586 (M<+>+l).
Eksempel 163: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- morfolinopropoksy)- 4- kinazolinyl] oksy} fenyl)- N' -( 2, 4-difluorfenyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse { N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -W -
(2, 4-difluorfenyl)urea, 857 mg kaliumkarbonat og 0, 043 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79 - 6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 H z, 1H), 8,61 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z(): 600 (M<+>+l).
Eksempel 164: AH2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7- f3- ( 4-metylpiperazino) propoksy]- 4- kinazolinyl} oksy)
fenyl]- W - 2, 4- dif luorf enyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7- (3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorf enyl) - N' -
(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert ved kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 58 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 2,01 - 2,12 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,23 - 2,80 (m, 8H), 2,51 (t,J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73 - 6,87 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Eksempel 165: N-{ 2- klor- 4- f ( 7-{ 3-[ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy]- f enyl}- N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
59 mg av en utgangsforbindelse { N-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinazolinylloksy}-2-klorfenyl) - N' -
(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,40 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble
vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 58 mg (100% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H) , 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,79 - 6,91 (m, 2H) , 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d,J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7, 96 - 8, 06 (m, 2H) , 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 588 (M++l) .
Eksempel 166: - N-[ 2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- ( 4- metylpiperazino) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl" l- W -( 2, 4-difluorfenyl) urea 50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-kinolyl)oksy}-2-klorfenyl)-N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 g kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml W, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 48 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,31 (s, 3H), 2,40 - 2,75 (m, 8H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,85 - 6, 96 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94 - 8,03 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Eksempel 167: N-{ 2- klor- 4-[ ( 7-{ 2- f ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino1etoksy}- 6- metoksy- 4- kinolyl) oksy] fenylj- N' -
( 2, 4- difluorfenyl) urea
50 mg av en utgangsforbindelse N-(4-{[7-(2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) - N' -(2,4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino)etanol ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 48 mg (97% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 4H) , 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,27 (t,J = 5,6 Hz,2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H) ,
7,96 - 8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Eksempel 168: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morfolino-propoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
50 mg av en utgangsforbindelse N- (4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2-klorfenyl) -N' -2, 4-difluorfenyl)urea, 138 mg kaliumkarbonat, 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over
. vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med
eter, hvorved det ble oppnådd 32 mg (64% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,43 - 2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68 - 3,74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95 - 8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J = 5,4 H z, 1H).
Eksempel 169: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} f enyl) - N' - ( 2, 4- dif luorf enyl) - urea 55 mg W-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-W-(2,4-difluorfenyl)urea, 31 mg kaliumkarbonat og 22 mg 3-picolylklorid-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 30 mg (48% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6, 77 - 6, 88 (m, 2H) , 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
Eksempel 170: N- f2- klor- 4- ({ 6- metoksy- 7-[ 2- ( lff- 1, 2, 3-triazol- l- yl) etoksy]- 4- kinolyl} oksy) fenyl]- N' -( 2, 4-difluorfenyl) urea
55 mg W-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-N' -(2, 4-difluorfenyl)urea, 31 mg kaliumkarbonat og 36 mg 2-(lff-1,2,3-triazol-l-)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 4, 02 (s, 3H) , 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 83 - 6, 92 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,lH), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01 - 8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz,■1H).
Eksempel 171: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3-morfolino- propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - Nr - propylurea
100 mg A/-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 56 mg 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/2-propanol=4:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løse-midlet ble fjernet ved destillasjon over senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 53 mg (41% utbytte) av N- (4-[ (3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-metoksyfenyl}-W -propylurea. 50 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 60 mg kaliumkarbonat og 100 ul N-metylpiperazin ble løst i 2 ml dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol, hvorved det ble oppnådd 22 mg (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0, 97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,56 - 1,60 (m, 2H), 2,14 (br, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,58 (br, 2H), 3,23 - 3,26 (m, 2H), 3,74 (br, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27 - 4,31 (m, 2H), 4,62 - 4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H) , 6,79 - 6, 85 . (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 526 (M<+>+l).
Eksempel 172: N - ( 2, 4- difluorfenyl)- N ' -( 2- metoksy-4{[ 6- metoksy- 7- ( 3- morf olinopropoksy) - 4- kinazolinyl] oksy}-fenyl) urea
375 mg N- (2, 4-dif luorfenyl) - N' - (4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-2-metoksyfenylurea, 442 mg kaliumkarbonat og 242 mg 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml N,.N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 210 mg (45%
utbytte) av N-{4-[7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy-2-metoksyf enyl}-W - (2, 4-dif luorf enyl) urea. 130 mg N- (4-{[6- (3-brompropoksy) -7-metoksy-4-kinazolinyl] oksy}-2-klorfenyl}-W-propylurea, 0,5 ml trietylamin og 0,5 mi morfolin ble løst i 4 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 81 mg (62% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,97 - 2,00 (m, 2H), 2,39 (br, 4H), 2,49 - 2,51 (m, 2H), 3,58 - 3,60 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27 -4,31 (m, 2H), 4,62 - 4,64 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,11 - 8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 596 (M<+>+l).
Eksempel 173: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3-morf olino- propoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N-£4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,10 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon
under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol, hvorved det ble oppnådd 74 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0, 95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,52 - 1,69 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 2H), 2,43 - 2,49 (m, 4H) , 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,23 (dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H). Eksempel 174: N - ( 2- metoksy- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2-metoksyf enyl}-N' -propylurea,
138 mg kaliumkarbonat og 48 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 65 mg (67% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,52 - 1,69 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
Eksempel 175: N- etyl- N'-( 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 2-morf olinoetoksy) - 4- kinolyl] oksy}- 2, 5- dimetylf enyl) urea
76 mg av en utgangsforbindelse N- etyl- N'-{4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylf enyljurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt
N- (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) -W-etylurea.
Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,044 ml morfolin ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 72 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,53 - 2,59 (m, 4H), 2,88
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,20 - 3,30 (ra, 2H), 3,66 - 3,71 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Eksempel 176: N-[4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- (4-met yl-piperazino) propoksy]- 4- kinolyl} oksy) - 2, 5- diaretylf enyl]- W - propylurea 80 mg av en utgangsforbindelse W-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylf enylJ-W -propylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,10 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform/propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt W-(4-{[7-(3-brompropoksy) -6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' -propylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml N,2\7-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 33 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,50 - 1,58 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33 - 2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 - 4,76 (m, 1H), 5,95 - 6,05 (m, 1H), 6,27 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS,m/z): 536 (M<+>+l).
Eksempel 177: N - ( 2, 4- difluorfenyl)-AJ' -[ 4-({ 6metoksy- 7- r2- ( 1H- 1, 2, 3- triazol- l- yl) etoksyl- 4- kinolyl}-oksy) - 2, 5- metylf enyljurea
93 mg av en utgangsforbindelse W-(2, 4-difluorfenyl) AT-{4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]-2, 5-dimetylfenyl}urea, 138 mg kaliumkarbonat og 52 mg 2-( 1H-1,2,3-triazol-l-yl)etyl-4-metyl-l-benzensulfonat ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 33 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen. <*>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t,J = 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H). Eksempel 178: N'-( 2- klor- 4-{ r6- metoksy- 7- ( 2-morfolinoetoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N , A7- dimetylurea 80 mg av en utgangsforbindelse N' -{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,085 ml 1,2-dibrometan ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propano=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt N' - (4-{[7- (2-brometoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl)-N,W-dimetylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,043 ml morfolin ble løst i 1 ml N, N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 72 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2, 58 - 2, 66 (m, 4H) ,
2,90 - 2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,29 - 4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 502 (M<+>+l).
Eksempel 179: N ' - ( 2- klor- 4-{ f6- metoksy- 7- ( 4-morf olinobutoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N, Å7- dimetylurea
80 mg av en utgangsforbindelse N' -{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-N,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 0,12 ml 1,4-dibrom-butan ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd et mellomprodukt A7'-(4-{[7-(4-brombutoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) - N,N-dimetylurea. Mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0, 043 ml morfolin ble løst i 1 ml W,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 47 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 1, 67 - 1,77 (m, 2H) ,
1,93 - 2,03 (m, 2H), 2,39 - 2,50 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3, 64 - 3, 75 (m, 4H) , 4,02 (s, 3H) , 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Eksempel 180: N ' -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - A7, A7- dimetylurea 50 mg ( N'-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 4 9 mg 4-klormetylpyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1, det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H) , 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H) .
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 480 (M<+>+l).
Eksempel 181: 2-{[ 4- ( 3- klor- 4-( r ( dimetylamino) karbonyl] amino} f enoksy) - 6- metoksy- 7- kinazolinyl] oksy} acetat 50 mg av en utgangsforbindelse N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksyjf enyl}-A7,A7-dimetylurea, 138 mg kaliumkarbonat og 4 9 mg brometylacetat ble løst i 1 ml N,W-dimetylformamid, og løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med kloroform/metanol, hvorved det ble oppnådd 37 mg (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 3,07 (s,6H), 3,82 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Eksempel 182: N ' -[2-klor-4- ({ 6- metoksy- 7-[ 3- ( 4- metylpiperazino) prdpoksy]- 4- kinazolinyl} oksy) fenyl]- A7, A7-dimetylurea
400 mg av en utgangsforbindelse A7'-{2-klor-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 966 mg kaliumkarbonat og 0,51 ml 1,3— dibrompropan ble løst i 5 ml N,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble
renset med eter, hvorved det ble oppnådd 398 mg (78% utbytte) av et mellomprodukt N' -(4-{[7-(3-brompropoksy-6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -N,N-dimetylurea. 51 mg av mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,055 ml 1-metylpiperazin ble løst i 1 ml A7,N-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 46 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,06 - 2,16 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,30 - 2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 529 (M<+>+l).
Eksempel 183: N ' -{ 2- klor- 4-[ ( 7-{ 3-[ ( 2- hydroksyetyl)-( metyl) amino] propoksy}- 6- metoksy- 4- kinazolinyl) oksy] f enyl}-N , N- dimetylurea
400 mg av en utgangsforbindelse N'-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-A7,A7-dimetylurea, 966 mg kaliumkarbonat og 0,51 ml 1,3-dibrompropan ble løst i 5 ml W,W-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 398 mg (78% utbytte) av et mellomprodukt N' - (4-{[7-(3-brompropoksy-6metoksy-4-
kinazolinyl]oksy}-2-klorfenyl) -N,A7-dimetylurea. 51 g av mellomproduktet, 138 mg kaliumkarbonat og 0,040 ml 2-(metylamino) etanol ble løst i 1 ml N,A7-dimet yl f ormamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform-propanol=3:1. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 4 9 mg (97% utbytte av tittelforbindelsen.
<X>NMR (CDC13, 400 MHz): 8 2,01 - 2,11 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 504 (M<+>+l).
Eksempel 184: N - ( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7- ( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - metylurea
2,0 g A7-{2-klor-4-[(7-hydroksy-metoksy-4-kinazolinyl)-oksy]fenyl}-W-metylurea ble løst i 50 ml N,A7-dimetylformamid, og 2,8 trifenylfosfin, 0,9 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2,8 g trifenylfosfin, 0,6 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble deretter igjen tilsatt til reaksjons-løsningen etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/
metanol=20:l hvorved det ble oppnådd 650 mg (25% utbytte) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1, 37 - 1, 43 (m, 2H) ,
1,43 - 1,53 (m, 4H), 1,96 - 2,00 (m, 2H), 2,29 - 2,50 (m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,82 - 6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 500 (M<+>+l).
Eksempel 185: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 3- piperidino-propoksy) - 4- kinazolinyl] oksy} fenyl) - N' - etylurea
2,7 g A7-{2-klor-4-[7-hydroksy-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-W -etylurea ble løst i 30 ml A7,A7-dimetylformamid, og 3,6 g trifenylfosfin, 1,2 piperidinopropanol og 2,4 dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 3,6 trifenylfosfin, 0,8 g piperidinopropanol og 1,9 g dietylazodikarboksylat ble deretter igjen tilsatt til reaksjons-løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med kloroform/ metanol=20:1, hvorved det ble oppnådd 1,5 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
<*>NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,38 - 1,41 (m, 2H), 1,47 - 1,53 (m, 4H), 1,95 - 2,00 (m, 2H), 2,31 - 2,46 (m, 6H), 3,10 - 3,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) , 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 514 (M<+>+l).
Eksempel 186: N -( 2- klor- 4-{[ 6- metoksy- 7-( 4- pyridyl-metoksy) - 4- kinolyl] oksy} fenyl) - N ' - ( 2, 4- dif luorf enyl) urea
55 mg A7-{2-klor-4-[ (7-hydroksy-6-metoksy-4-kinolyl) - oksy]f enyl}-W (2,4-difluorfenyl)urea, 62 mg kaliumkarbonat og 22 mg 4-(klormetyl)pyridin-hydroklorid ble løst i 1 ml A7,A7-dimetylformamid, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 35 mg (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
<1>NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 3, 98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H) , 6,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60 - 8,63 (m, 1H), 8,81 - 8,83 (m, 1H), 9,30 - 9,31 (m, 1H).
Masseanalyse, funnet (ESI-MS, m/z): 563 (M<+>+l).
Strukturene til forbindelsene som er beskrevet i eksemplene, er som følger:
Farmakologisk, testeksempel 1: Måling av inhiberende aktivitet mot aktivering av MAPK i vaskulære endotélceller indusert ved VEGF- stimulering Humane, funikulære, venøse, vaskulære, endotélceller (innkjøpt fra Chronetics), ble dyrket i et EGM-2-medium .(innkjøpt fra Chronetics) i en inkubator som inneholdt 5% karbondioksid, inntil 50-70% sammenflyting, og kulturen ble inokulert i brønner, som inneholdt det samme medium, i en plate med 96 flatbunnede brønner, i en mengde på 1,5 x IO<5 >pr. brønn. Etter dyrking ved 37°C natten over, ble mediet erstattet med EBM-2-medium som inneholdt 0,5% kalvefosterserum (innkjøpt fra Chronetics) , etterfulgt av dyrking i 24 timer. En løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksid ble tilsatt til hver brønn, og dyrkingen ble fortsatt ved 37°C i ytterligere 1 time. En human rekombinant vaskulær endotél vekstfaktor (heretter forkortet til «VEGF» ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 50 ng/ml, og stimuleringen av cellene ble utført ved 37°C i 8 minutter. Mediet ble fjernet, cellene ble vasket med fosfatbufret saltløsning (pH 7,4), og 10 ul av en oppløsningsbuffer (tris-bufret saltløsning (pH 7,4) inneholdende 1% «Triton» X100, 2 mM natriumortovanadylat og 1 mM dinatriumetylen-diamintetraacetat) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rystet ved 4°C i 1 time for å gjøre cellene løselige. En like stor mengde tris-bufret saltløsning inneholdende 1% natriumlaurylsulfat ble tilsatt til løsningen og blandet grundig med denne. 2 ul av denne løsning ble adsorbert på PVDF-filter ved dottblotting, og dette filter ble underkastet immunitetsblotting med anti-tyrosinfosforylert MAPK-antistoff (innkjøpt fra DaiiChi Pure Chemicals).
Nivået av fosforylert MAPK ble bestemt kvantitativt med et densitometer, og prosentinnholdet fosforylert MAPK i nærvær av testforbindelsen ble bestemt ved å anta nivået av fosforylert MAPK ved tilsetningen av VEGF i fravær av testforbindelsen å være 100% og nivået av fosforylert av MAPK i fravær av testforbindelsen og VEGF å være 0%. Den konsentrasjon (IC50) av testforbindelsen som er nødvendig for å inhibere 50% av aktiveringen av MAPK, ble beregnet på basis av det prosentvise innholdt av fosforylert MAPK.
Resultatene er oppsummert i Tabell 1.
Farmakologisk testeksempel 2: Måling av inhiberende aktivitet mot KDR- fosforylering ved ELISA
NIH 3T3-celler (A. Sawano et al., Cell Growth and Differentiation, Vol 7, 1996, p 213-221, «Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related til vascular endothelial growth factor») fremstilt ved transfeksjon av human KDR ble dyrket 1 et DMEM-medium inneholdende 10% kalvefosterserum (innkjøpt fra GIBCO BRL) i en 5% karbondioksidinkubator inntil 50-70% sammenflyting. De høstede celler ble inokulert i brønner inneholdende det samme medium, i en plate med 96 flatbunnede brønner med ett belegg av kollagentype, i en mengde av 1,5 x IO<4> pr. brønn, etterfulgt av dyrking ved 37°C natten over. Mediet ble deretter erstattet med et DMEM-medium inneholdende 0,1% kalvefosterserum. En løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksid ble tilsatt til hver brønn, og dyrkingen ble fortsatt ved 37°C i ytterligere 1 time. En human, rekombinant, vaskulær, endotél vekstfaktor (heretter forkortet «VEGF») ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml, og stimuleringen av celler ble utført ved 37°C i 2 minutter. Mediet ble fjernet, og cellene ble vasket med fosfatbufret saltløsning (pH 7,4), og 50 ul av en oppløsningsbuffer (20 mM HEPES) (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% «Triton» X-100, 10% glyserol, 5 mM natrium-ortovanadylat, 5 mM dinatriumetylen-diamintetraacetat og 2 mM Na4P207) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rystet til 4°C i 2 timer for fremstilling av en celleekstrakt.
Separat ble fosfatbufret saltløsning (50 ul, pH 7,4) inneholdende 5 ug/ml antifosfor-tyrosinantistoff (PY20, innkjøpt fra Transduction Laboratories) tilsatt til en mikroplate for ELISA ( Maxisorp, innkjøpt fra NUNC) etterfulgt av hensettelse ved 4°C natten over for å danne en fast fase på brønnene. Etter vasking av platen, ble 300 ul blokkerende løsning tilsatt, etterfulgt av hensettelse ved romtemperatur i 2 timer for å gjennomføre blokkering. Etter vasking, ble hele kvantumet celleekstrakt overført til brønnene, og platen fikk deretter stå ved 4°C natten over. Etter vasking fikk et anti-KDR antistoff (innkjøpt fra «Santa Cruz»), reagere ved romtemperatur i 1 time, og etter vasking fikk et peroksidasemerket anti-kanin Ig-antistoff (innkjøpt fra «Amersham») reagere ved romtemperatur i 1 time. Etter vasking ble et kromofort substrat for peroksidase (innkjøpt fra Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) tilsatt for å initiere en reaksjon. Etter et egnet nivå av fargeutvikling ble en reaksjonstermi-neringsløsning tilsatt for å stoppe reaksjonen, og absorpsjonen ved 450 nm ble målt med en mikroplateleser. KDR-fosforyleringsaktiviteten for hver brønn ble bestemt ved å anta absorpsjonen ved tilsetningen av VEGF og uten tilsetning av medikamentet til å være 100% KDR-fosforyleringsaktivitet og absorpsjonen uten medikamentet og VEGF til å være 0% KDR fosforyleringsaktivitet. Konsentrasjonen av testforbindelsen varierer på forskjellige nivåer, inhiberingen (%) av KDR-fosforylering ble bestemt for hvert tilfelle, og den konsentrasjon av testforbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50% av KDR-f osf orylering (IC50) ble beregnet.
Resultatene er oppsummert i Tabell 2.
Farmakologisk testeksempel 3: Karyomorfosetest
A375 humane melanomceller (2 x IO<4>) (skaffes fra Japanese Foundation for Cancer Research) ble inokulert på et kulturpreparatglass (fremstilt av Falcon) og dyrket ved 37°C. Etter at det var gått 5 timer fra initieringen av dyrkingen, ble testforbindelsen tilsatt til 10 uM og 1 uM, og dyrkingen ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Etter fikséringen av cellene, ble 50 (ig/ml propidiumjodidløsning inneholdende 200 ug/ml ribonuklease tilsatt for å farge kjerner. De fargede kjerner ble iakttatt under et fluorescerende mikroskop for å analysere kjernene for abnormalitet av karyomorfose. Forandringen i karyomorfose for testforbindelsene ble evaluert som (2+) når forandringen av karyomorfose av celler fant sted ved 1 uM, ble evaluert som ( + ) når forandringen i karyomorfose av cellene fant sted ved 10 uM, og ble evaluert som (-) når forandringen av karyomorfose av celler ikke fant sted ved 10 uM.
Resultatene er oppsummert i Tabell 3.
Farmakologisk testeksempel 4: Antitumoreffekt på humane gliomceller ( GL07)
Humane gliomceller GL07 (skaffet fra Central Laboratories for Experimental Animals) ble transplantert inn i nakne mus. Da tumorvolumet ble ca. 100 mm<3>, ble musene gruppert. I dette tilfellet ble gruppering uført slik at hver gruppe bestod av fire mus, og det gjennom-snittlige tumorvolum var jevnt blant gruppene. Testforbindelsen ble administrert oralt eller intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg til testgruppene hver dag 1 gang pr. dag i 9 dager, mens mediet ble administrert til kontrollgruppen på samme måte som i testgruppene. Tumorvekst— inhiberingsgraden (TGIR) ble beregnet som følger: Tumorvekstinhiberingsgraden (TGIR) = (1 - Tc/Cx) x 100, hvor Cx representerer tumorvolumet på dag x for kontrollgruppen dersom tumorvolumet på dagen for starten av administre-ringen antas å være 1, og Tx representerer tumorvolumet for gruppene administrert for testforbindelsen.
Tumorvekstinhiberingsgraden for representative eksempler av en gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen, er vist i Tabell 4.

Claims (42)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav: hvor X og Z hver er CH eller N, R<1> er et hydrogenatom, R<2> eller R<3> er et usubstituert Ci-6-alkoksy, og den andre av R<2> eller R3 er R<31->(CH2)p-0 hvori R<31> er morfolinyl; fenyl; pyridyl; triazolyl; piperazinyl; piperidinyl; imidazolyl; piperizinyl; hydroksyl; Ci_4-alkoksy; Ci_4-alkoksykarbonyl; amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl; en gruppe R<12>R<13->N-C (=0)-0- hvor R<1>2 og R1<3>, som kan være like eller forskjellige, er Ci_4-alkyl; eller en gruppe R<14->(S)ra- hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci_4 alkyl, og m er 0 eller 1; og p er et helt tall fra 1 til 6; R<4> er et hydrogenatom, R<5>, R6, R<7> og R<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, nitro, under forutsetning av at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> ikke samtidig er et hydrogenatom, Q IA R og R , som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Cx-C4-alkylkarbonyl og R<11> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2_6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom; eller R<15->(CH2)n-, hvor n er et helt tall 0-4 og R<15> er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med et halogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R Q og R IQ er et hydrogenatom.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er N eller CH; og Z er CH.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den har formelen (Ia) : hvor X er CH eller N; en av R<21> eller R<22> er usubstituert Ci-4-alkoksy og den andre av R<21> eller R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er et morfolinyl, fenyl, pyridyl, triazolyl, piperazinyl, imidazolyl, piperizinyl, hydroksyl, Ci_4-alkoksy, C1-4-alkoksykarbonyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, gruppen R12R13N-C (=0)-0-, hvor R<12 >og R13, som kan være like eller forskjellige, er Ci-4-alkyl eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl eventuelt substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0 eller 1, og p er et helt tall 1-6, R<23>, R<24>, R<25> og R2<6>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, under forutsetning av at R23, R24, R<25> og R<26> ikke samtidig er et hydrogenatom, R<2>7 og R2<8>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci_4-al kyl karbonyl, og R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom, eller R<32->(CH2)g-, hvor q er et helt tall 0-4 og R<32> er fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
5. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at både R<27> og R<28> er et hydrogenatom.
6. Forbindelse i samsvar med krav 4 eller 5, karakterisert ved at R<21> er usubstituert C1-4 alkoksy.
7. Forbindelse i samsvar med krav 6, karakterisert ved at R<21> er metoksy.
8. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 7, karakterisert ved at R<22> er R<31->(CH2)p-0-, hvor R<31> er R14- (S)m-.
9. Forbindelse i samsvar med krav 8, karakterisert ved atmerO (null).
10. Forbindelse i samsvar med krav 8 eller 9, karakterisert ved at p er et helt tall fra 1 til 4.
11. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 10, karakterisert ved at minst én av R23, R24, R<2>5 og R2<6> er et halogenatom.
12. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 10, karakterisert ved at R<29> er Ci-6 alkyl.
13. Forbindelse i samsvar med et av kravene 4 til 13, karakterisert ved atXerCH.
14. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH; R<21> er usubstituert Ci_4 alkoksy; R<22> er R<31-> (CH2) p-O- hvori R<31> er gruppen R<14->(S)m-; m er 0 (null), p er et helt tall fra 1 til 4, og R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som er valgfritt substituert; minst en av R<2>3, R24, R25 og R<26> er et halogen atom; R<29> er et Ci-6 alkyl.
15. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH eller N, den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci_4-alkoksy, og den annen er gruppen R<31-> (CH2) p-0-, R23, R25 og R2<6> er et hydrogenatom, R<24> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, eller Ci-4-alkoksy, R<2>7 og R2<8> er et hydrogenatom, R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6~alkenyl eller C2_6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogen atom eller - (CH2) q-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og R3<2> er <f>enyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
16. Forbindelse i samsvar med krav 15, karakterisert ved at R<21> er Ci_4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31->(CH2)<p>-<0-.>
17. Forbindelse i samsvar 15 eller 16, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1-4.
18. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved atperl.
19. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0.
20. Forbindelse i samsvar med et av kravene 15-17, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m-,. hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og fl? er 0, og p er 1.
21. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH eller N, den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4 alkoksy, og den annen er en gruppe R31-(CH2) p-0-, R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom, R<24> er et halogenatom, Cj-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy, den ene av eller begge av R<27> og R28 er en annen gruppe enn et hydrogenatom, og R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6_alkenyl eller C2_6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom, eller - (CH2) q-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
22. Forbindelse i samsvar med krav 22, karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R31- (CH2)p-0-.
23. Forbindelse i samsvar med krav 21 eller 22, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppe R<14->(S)jn-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1-4.
24. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved atperl.
25. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)„,-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0.
26. Forbindelse i samsvar med et av kravene 21-23, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0, og p er 1.
27. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH eller N, den ene av R<21> og R22 er usubstituert C1-4 alkoksy, og den annen er en gruppe R31-(CH2) p-0-, R<23>, R<25> og R2<6> er et hydrogenatom, R<24> er et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci_4-alkoksy, R<27> er et hydrogenatom, R<28> er en annen gruppe enn et hydrogenatom, R<29> er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyleventuelt er substituert med et halogenatom eller -(CH2)g-R<32>, hvor q er et helt tall 0 eller 1 og R<32> er fenyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy.
28. Forbindelse i samsvar med krav 27, karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R31-(CH2) p-0-.
29. Forbindelse i samsvar med krav 27 eller 28, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og in er 0; og p er et helt tall 1-4.
30. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved atperl.
31. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0.
32. Forbindelse i samsvar med et av kravene 27-29, karakterisert ved at R31 er gruppen R<14->(S)m-, hvor R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-4-alkyl, og m er 0; og p er 1.
33. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er CH eller N, den ene av R21 og R2<2> er usubstituert Ci-4-alkoksy og den annen er gruppen R31-(CH2) p-0-, R23 og R2<6> er et hydrogenatom, R<2>4 og R2<5> er et halogenatom, Ci_4-alkyl, eller Ci_4-alkoksy, R27 og R2<8> er et hydrogenatom, og R<29> er Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2-6-alkynyl, hvor Ci-6-alkyl eventuelt er substituert med et halogenatom eller - (CH2) g-R32, hvor q er et helt tall 0 eller 1, og R32 er <f>enyl, pyridyl eller naftyl hvor fenyl, pyridyl og naftyl eventuelt er substituert med et halogenatom, Ci_4-alkyl eller Ci_4-alkoksy.
34. Forbindelse i samsvar med krav 33, karakterisert ved at R<21> er usubstituert Ci-4-alkoksy og R<22> er gruppen R<31-> (CH2) p-0-.
35. Forbindelse i samsvar med krav 33 eller 34, karakterisert ved at R<31> er hydroksyl, amino hvor ett eller to hydrogenatomer eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksyl, eller gruppe R<14->(S)m, R<14> er pyridyl eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, og m er 0; og p er et helt tall 1 til 4.
36. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved atperl.
37. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved at R<31> er gruppen R<14->(S)m, R<14> er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, m er 0.
38. Forbindelse i samsvar med et av kravene 33-35, karakterisert ved at R<31> er gruppen R14-(S)m, R<14> pyridyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, m er 0; og p er 1.
39. Forbindelse i samsvar med krav 1, som er en forbindelse valgt ut blant gruppen omfattende de følgende forbindelsene, eller et farmasøytisk salt eller solvat derav: N- (2, 4-dif luorfenyl) -A7' - (2-f luor-4-{[6-metdksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4) -difluorfenyl) urea, N- (2, 4-dif luorf enyl) -A7' - (4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylfenyl)urea, N- (4-{[6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' - (2-metoksyf enyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2-metoksyf enyl) urea, N- (2, 4-dif luorf enyl) - N' - (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylf enyl) -urea, A7- (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylfenyl)- N' -(2-metoksyfenyl)-urea, W-(2, 4-dif luorf enyl) - N' - (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) urea, N- (4-{[6-metoksy-7- (2-metoksyetoksy) -4kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) - N' - (2-metoksyfenyl)-urea, N-(4-{[7-benzyloksy)-6-metoksy-4-kinolyl]oksy}-2, 3-dimetylf enyl) -A7' - (2-metoksyf enyl) -urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, N-(2-klor-4-{[7-(3-hydroksypropoksy)-6metoksy-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, N- (2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6-metoksy-4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, N- 2-(klor-4-{[6-metoksy-7-(4-pyridylmetoksy)-4-kinazolinyl]oksy}fenyl-W -propylurea, W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[ (5-morf olinopentyl) oksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-Wpropylurea, A7-{2-klor-4-[(6-metoksy-7-{[5- (1H-1,2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-N' -propylurea, N' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridil-metoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -N,N-dietylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(4-morfolinobutoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-Ar-propylurea, W-{2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]fenyl}-A7' - propylurea, N-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-A7' -propylurea, N' -[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-A7,A7-dimetylurea, 3-{4- (3-klor-4-{[ (dietylamino) -karbonyl]amino}fenoksy) -6-metoksy-7-kinazolinyl]oksy}propyl-A7,W-dietylkarbamat, W-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4-pyridyltio) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) f enyl]-A7' -propylurea, AJ-{2-klor-4[ (6-metoksy-7-{3-[ (1-metyl-Hl, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl) tio]propoksy}-4-kinazolinyl) oksy]-fenyl]-AJ'-propylurea, AJ-2-klor—4-{[6-metoksy-7- (3-piperidinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({7-metoksy-6-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-AJ' propylurea, AJ-[2-klor-4-({7-metoksy-6-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl} oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[7-metoksy-6- (2-pyridylmetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-(2-klor-4-{[7-metoksy-6- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl] oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (6-{3- (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-7-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyl}-JV' -propylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridylmetoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ'-propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2morfolinoetoksy) -4-kinolyl] oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2-ltf-1,2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({7-[2- (lff-l-imidazolyl) etoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) -fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor—4-{[7- (3-hydroksypropoksy) -6metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl) oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ- (2-klor-4-{[7- (2-hydroksyetoksy) -6metoksy-4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ' - propylurea, AJ- (2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) - (metyl) amino]etokoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' - propylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3morfolinopropoksy) - 4-kinolyl]oksy}fenyl) -AJ' -propylurea, AJ-[2-klor-4- (6-metoksy-7-U3- (4metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-AJ' - propylurea, AJ-[2-klor-4- (6-metoksy-7-{[3- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl) propoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-N' -propylurea, AJ-[2-klor-({7-[3- (lH-l-imidazolyl) propoksy]-6-metoksy-4-kinolyl}oksy) fenyl]-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (7-{2-[di (2-hydroksyetyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4-[ (7-{3-[di (2-hydroksyetyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]fenyl}-AJ' -propylurea, AJ-{2-klor-4- [ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl)metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' propylurea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[4- (1H-1, 2, 3triazol-l-yl)butoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-A7' - propylurea, A7-{2-klor-4-[6-metoksy-7-{[5- (ltf-1, 2, 3-triazol-l-yl) pentyl]oksy}-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' -propylurea, A7-[2-klor-4- ({7-[4- (lK-l-imidazolyl) butoksy]-6-metoksy-4-kinolyl} oksy) fenyl]-A7' -propylurea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-difluor— fenyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2-morfolinoetoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, A7- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) - N' - (2, 4dif luorfenyl)urea, N-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4—metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl} oksy) fenyl]-W -2, 4-dif luorf enyl) urea, N-{2-klor-4-[ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]-f enyl}-A7' - (2, 4-dif luorfenyl) urea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- (4-metylpiperazino) etoksy]-4-kinolyl}oksy) f enyl]-W - (2, 4dif luorf enyl) urea, A7-{2-klor-4-[ (7-{2-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]etoksy}-6-metoksy-4-kinolyl) oksy]f enyl}-A7' - (2, 4-dif luorf enyl) urea, N- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' - (2, 4-dif luorfenyl) urea, A7- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy}f enyl) - N' - (2, 4-dif luorf enyl) -urea, A7-[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[2- 2, 3triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) fenyl]-A7' - (2, 4dif luorfenyl) urea, A7- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7- (3-morfolino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N' -propylurea, N- (2, 4-dif luorfenyl) - N' - (2-metoksy-4{[6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy) -4-kinazolinyl]oksy}f enyl) urea, N- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7-(3morf olino-propoksy) -4-kinolyl]oksy}fenyl) - N' -propylure, A7- (2-metoksy-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl] oksy}fenyl) - N' -propylurea, A7-etyl-A7'- (4-{[6-metoksy-7- (2-morf olinoetoksy) -4-kinolyl]oksy}-2, 5-dimetylf enyl) urea, W-[4- ({6-metoksy-7-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinolyl}oksy) -2, 5-dimetylfenyl]-ATpropylurea, W- (2, 4-difluorfenyl) - N' -[4- ({6metoksy-7-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-yl) etoksy]-4-kinolyl}oksy) -2, 5-metylfenyljurea, W- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (2morfolinoetoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ,AJ-dimetylurea, AJ' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-morfolinobutoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) - N, N— dimetylurea, AJ' - (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (4-pyridylmetoksy) - 4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ,AJ-dimetylurea, 2-{[4- (3-klor-4- {[ (dimetylamino) karbonyl]amino}fenoksy) -6-metoksy-7-kinazolinyl]oksy}acetat, AJ' -[2-klor-4- ({6-metoksy-7-[3- (4-metylpiperazino) propoksy]-4-kinazolinyl}oksy) fenyl]-AJ,AJ-dimetylurea, AJ'-{2-klor-4-[ (7-{3-[ (2-hydroksyetyl) (metyl) amino]propoksy}-6-metoksy-4-kinazolinyl) oksy]f enyljAJ^AJ-dimetylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7- (3-piperidino-propoksy) -4-kinazolinyl]oksy}fenyl) -AJ' -metylurea, AJ- (2-klor-4-{[6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-kinazolinyl] oksy}fenyl) -AJ' -etylurea og AJ-(2-klor-4-{[6-metoksy-7-(4-pyridylmetoksy) -4-kinolyl]oksy} fenyl) -AJ' - (2, 4-dif luorf enyl) urea.
40. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen til et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
41. Anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse i behandling av en sykdom valgt blant tumor, diabetisk retinopati, kronisk revmatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom.
42. Anvendelse av forbindelsen ifølge et av kravene 1-11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse i inhibering av angiogenese i mål-blodkar.
NO20012617A 1999-01-22 2001-05-29 Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav. NO321295B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1485899 1999-01-22
JP2669199 1999-02-03
JP14249399 1999-05-21
JP25362499 1999-09-07
PCT/JP2000/000255 WO2000043366A1 (fr) 1999-01-22 2000-01-20 Derives de quinoline et derives de quinazoline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012617D0 NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L NO20012617L (no) 2001-09-14
NO321295B1 true NO321295B1 (no) 2006-04-18

Family

ID=27456291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012617A NO321295B1 (no) 1999-01-22 2001-05-29 Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6797823B1 (no)
EP (2) EP1384712B1 (no)
JP (2) JP3519368B2 (no)
KR (1) KR100787254B1 (no)
CN (1) CN1183114C (no)
AT (2) ATE253051T1 (no)
AU (1) AU771504B2 (no)
BR (1) BR0007656A (no)
CA (1) CA2361057C (no)
DE (2) DE60033857T2 (no)
ES (2) ES2281591T3 (no)
HK (1) HK1043792A1 (no)
HU (1) HU230789B1 (no)
IL (2) IL144461A0 (no)
NO (1) NO321295B1 (no)
NZ (1) NZ513006A (no)
PL (2) PL204856B1 (no)
TR (1) TR200102090T2 (no)
TW (1) TWI229667B (no)
WO (1) WO2000043366A1 (no)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
EP1382604B1 (en) * 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
JP4342935B2 (ja) 2001-06-22 2009-10-14 協和発酵キリン株式会社 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2003008388A1 (fr) * 2001-07-19 2003-01-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Cristal en i de n-?2-chloro-4-?(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy?phenyl?-n'-propyluree et methode de production du cristal
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
UA81619C2 (ru) 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
WO2003101444A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US20080207617A1 (en) * 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7994159B2 (en) * 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
JP4638436B2 (ja) * 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
AU2004293310A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivative and process for producing the same
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US7652009B2 (en) * 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
UA93673C2 (ru) * 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) * 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092839A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
KR20090047509A (ko) 2006-08-04 2009-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US8865737B2 (en) * 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2123627B1 (en) * 2007-01-19 2013-11-20 Ube Industries, Ltd. Process for producing aromatic amine having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
US8304557B2 (en) * 2007-06-05 2012-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocycle derivatives and use thereof
JP5270553B2 (ja) * 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0821227A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Cancer Rec Tech Ltd Composto, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, uso de um composto, método para tratar uma doença ou distúrbio, para inibir função de raf e para inibir proliferação celular, inibir progressão do ciclo celular, promover apoptose, ou uma combinação de um ou mais dos mesmos
CA2712367C (en) * 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
JP2011510989A (ja) * 2008-01-28 2011-04-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害物質として有用な６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
CA2714008A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino quinoline derivatives useful as inhibitors of .beta.-secretase (bace)
CA2972138A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Ambit Biosciences Corporation Raf kinase modulator compounds and methods of use thereof
CA2718538A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Quinoline derivatives as axl kinase inhibitors
AU2009303602B2 (en) * 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
EP2399921B1 (en) * 2008-12-01 2015-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010111063A1 (en) * 2009-03-21 2010-09-30 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CN103003262A (zh) 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102311395B (zh) * 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
CN103958497B (zh) 2011-11-14 2017-09-01 亚尼塔公司 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
CN102603718B (zh) * 2012-02-08 2014-01-29 武汉凯斯瑞科技有限公司 西地尼布的合成方法
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
JP6669499B2 (ja) * 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9695184B2 (en) 2013-02-15 2017-07-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
EP3548007A4 (en) 2016-12-01 2020-08-12 Ignyta, Inc. CANCER TREATMENT METHODS
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2783722B2 (ja) * 1991-07-12 1998-08-06 麒麟麦酒株式会社 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
EP0782976A4 (en) * 1994-09-20 1998-02-11 Sumitomo Metal Ind DIELECTRIC PORCELAIN COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
EP1382604B1 (en) * 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
ATE374199T1 (de) * 2002-10-21 2007-10-15 Kirin Brewery N-ä2-chlor-4-((6,7-dimethoxy-4- chinolyl)oxy)phenylü-n'-(5-methyl-3- isoxazolyl)harnstoffsalzin kristalliner form
US20080207617A1 (en) * 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
US20040229676A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-18 Gerald Duhamel Method of playing a game of chance

Also Published As

Publication number Publication date
JP3519368B2 (ja) 2004-04-12
BR0007656A (pt) 2001-10-30
US7169789B2 (en) 2007-01-30
DE60033857T2 (de) 2007-10-25
PL206627B1 (pl) 2010-09-30
NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L (no) 2001-09-14
WO2000043366A1 (fr) 2000-07-27
IL144461A0 (en) 2002-05-23
CN1344254A (zh) 2002-04-10
NZ513006A (en) 2003-10-31
ES2208261T3 (es) 2004-06-16
EP1384712A1 (en) 2004-01-28
HU230789B1 (en) 2018-05-02
HUP0105133A3 (en) 2002-09-30
HUP0105133A2 (hu) 2002-07-29
US20040209905A1 (en) 2004-10-21
KR20010101857A (ko) 2001-11-15
CN1183114C (zh) 2005-01-05
DE60006216T2 (de) 2004-07-15
CA2361057A1 (en) 2000-07-27
ES2281591T3 (es) 2007-10-01
EP1384712B1 (en) 2007-03-07
EP1153920B1 (en) 2003-10-29
EP1153920A1 (en) 2001-11-14
US20070027318A1 (en) 2007-02-01
PL349036A1 (en) 2002-07-01
PL204856B1 (pl) 2010-02-26
KR100787254B1 (ko) 2007-12-20
AU3074800A (en) 2000-08-07
IL144461A (en) 2007-07-04
ATE356117T1 (de) 2007-03-15
CA2361057C (en) 2010-04-06
TR200102090T2 (tr) 2002-01-21
TWI229667B (en) 2005-03-21
JP2003286263A (ja) 2003-10-10
EP1153920A4 (en) 2002-04-17
DE60033857D1 (de) 2007-04-19
HK1043792A1 (en) 2002-09-27
DE60006216D1 (de) 2003-12-04
AU771504B2 (en) 2004-03-25
ATE253051T1 (de) 2003-11-15
US6797823B1 (en) 2004-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321295B1 (no) Kinolin- og kinzolinderivater, farmasoytiske preparater fremstilt derfra samt anvendelse derav.
EP1382604B1 (en) Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
KR101421786B1 (ko) 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도
AU2002313249B2 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
US8044063B2 (en) Quinazoline derivatives useful as anti-tumor medicament
US9827237B2 (en) Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US8735409B2 (en) Quinazoline derivatives
US20120283265A1 (en) Compounds useful for treating aids
JPH0288558A (ja) 複素環式置換α―アリール―アクリル酸エステルおよび該化合物を含有する殺菌剤
US20070099917A1 (en) Novel inhibitors and methods for their preparation
JPH10316664A (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
RU2256654C2 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые производные
US11548900B2 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
MXPA01007251A (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
CN112574177B (zh) 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用
KR101726648B1 (ko) 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees