CN111303024B - 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中Y、A、n、R1、R2和R3如说明书所定义。本发明还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制野生型KIT和/或突变型KIT酪氨酸激酶活性的用途和方法、以及治疗、预防或改善与野生型KIT和/或突变型KIT激酶活性相关的疾病、障碍或病症的用途和方法。

Description

一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
技术领域
本申请涉及KIT激酶抑制剂，特别是具有抑制野生型cKIT或其各种突变型的活性的化合物、包含这样的化合物的药物组合物、以及使用这样的化合物或组合物抑制激酶活性的方法和用途。
背景技术
胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。GISTs的发病率约为1/10万～2/10万，占全部消化道肿瘤的1-3％。该病多见于中老年人，发病的中位年龄为50～65岁，40岁以前少见，但在儿童中也有报道。目前认为GISTs是一种具有潜在恶性行为的肿瘤，其生物学行为难以预测。GISTs可发生于消化道任何部位，最为常见的是胃(60％～70％)，其次为小肠(20％～30％)，在食管、结肠、直肠发生率不足10％，也可发生于网膜和肠系膜。
根据临床研究，胃肠间质瘤的发病机制根据其基因分子分型可分为三类：cKIT突变型(80-85％)，PDGFRα突变型(5-10％)和cKIT野生型GISTs(10％)。胃肠间质瘤的发病机制与cKIT蛋白(CD117)信号通路的激活有关。原癌基因cKIT是从猫科纤维肉瘤病毒中分离出的vKIT基因的同源物，它位于人体4号染色体(4q12-13)上，长约90kb，由21个外显子、20个内显子组成，在进化过程中高度保守。cKIT蛋白是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)，相对分子质量为145000，按其细胞表面抗原决定簇被命名为CD117。cKIT蛋白属于第三型RTK家族，由含有5个免疫球蛋白样结构域(D1～D5)、1个跨膜结构域以及1个含有近膜结构域(JMD)和酪氨酸激酶(TK)结构域的胞质区构成。TK结构域又分为三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)结构域(TK1)和磷酸转移酶(phosphotransferase)结构域(TK2)。配体干细胞因子SCF(stem cell factor)与胞外结构域结合形成二聚体，导致胞质区TK结构域内酪氨酸自身磷酸化，进一步引起下游各种效应的自磷酸化，完成各种信号的传递。主要的信号通路有PI3K信号通路、JAK-STAT信号通路、Ras-Erk信号通路、Src家族激酶信号通路以及PLCγ信号通路等，最终促进细胞的增生、分裂以及组织的生长、存活。
目前，手术作为传统的外科治疗手段仍是治疗胃肠间质瘤最主要的方法，而近年来兴起的靶向药物则开启了治疗GISTs的一个新的阶段。目前，伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的临床一线用药，但是一般服药两年后，有近90％患者会产生耐药性导致肿瘤复发，其中主要的耐药因素是由于cKIT激酶的耐药性突变导致的。虽然目前临床上克服cKIT激酶耐药突变的抑制剂有二线用药舒尼替尼和三线用药瑞戈非尼，但临床响应率低，并且许多cKIT突变不敏感。因此临床上针对胃肠间质瘤的多种c-KIT靶点的pan-cKIT突变型激酶抑制剂仍然有显著的需求。
发明内容
本发明提供一种选择性的激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure BDA0001902994370000021
其中，Y选自
Figure BDA0001902994370000022
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
在优选的实施方式中，当Y为
Figure BDA0001902994370000031
时，n优选为1；当Y为/>
Figure BDA0001902994370000032
时，n优选为3。另一方面，A优选地选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。进一步优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
在优选的实施方式中，本发明的激酶抑制剂包括(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：
Figure BDA0001902994370000033
其中，R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，或R2和R3一起形成苯基。
在又一优选的实施方式中，本发明的激酶抑制剂包括(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：
Figure BDA0001902994370000034
/>
其中，A、R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
本发明还涉及包括以上化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药的药物组合物，以及该化合物或药物组合物抑制酪氨酸激酶(野生型KIT和/或突变型KIT)活性的方法和用途，及其治疗、预防或改善由野生型KIT和/或突变型KIT激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及野生型KIT和/或突变型KIT激酶活性的疾病、障碍或病症的方法和用途。
附图说明
图1a至1c示出化合物1和化合物2在tel-cKIT/T670I-BaF3细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
图2a至2c示出化合物1和化合物2在tel-cKIT/Y823D-BaF3细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
图3a至3c示出化合物1和化合物2在tel-cKIT/D820G-BaF3细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
图4a至4c示出化合物1和化合物2在GIST-T1-T670I细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文中定义。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“酯基”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂环基(通过环碳连接)。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氨酰基”是指-CO-NH2基团。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基保护基等。其中，氨基保护基优选选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基等。
本文使用的术语“酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)”是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是酪氨酸激酶KIT(野生型或各种突变或其组合)、ABL(野生型或各种突变或其组合)、EGFR(野生型或各种突变或其组合)、FLT3(野生型或各种突变或其组合)、VEGFR2(野生型或各种突变或其组合)、RET(野生型或各种突变或其组合)、PDGFRα(野生型或各种突变或其组合)、PDGFRβ(野生型或各种突变或其组合)、FGFR1(野生型或各种突变或其组合)、FGFR2(野生型或各种突变或其组合)、FGFR3(野生型或各种突变或其组合)、FGFR4(野生型或各种突变或其组合)。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供一种选择性的激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure BDA0001902994370000091
其中，Y选自
Figure BDA0001902994370000092
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
在优选的实施方式中，当Y为
Figure BDA0001902994370000093
时，n优选为1；当Y为/>
Figure BDA0001902994370000094
时，n优选为3。另一方面，A优选地选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。进一步优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
在优选的实施方式中，本发明的激酶抑制剂包括(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：
Figure BDA0001902994370000095
其中，R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，或R2和R3一起形成苯基。
在又一优选的实施方式中，本发明的激酶抑制剂包括(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：
Figure BDA0001902994370000101
其中，A、R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
在优选的实施方式中，本发明的激酶抑制剂包括以下表1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。
表1
Figure BDA0001902994370000102
/>
Figure BDA0001902994370000111
/>
Figure BDA0001902994370000121
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱或无机碱配位，可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及者任选的其它治疗剂。
在治疗过程中，可以根据情况单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使用。可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。其它的治疗剂可以选自以下药物：免疫抑制剂(例如他克莫司、环抱菌素、雷帕霉素、甲氨蝶岭、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素类药(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、氢羟强的松龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药(例如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、考昔类或硫酰替苯胺)、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如mTOR抑制剂、c-Met抑制剂)或her2抗体-药物。另外，所提及的其它治疗剂还可以是雷帕霉素(Rapamycin)、克唑替尼(Crizotinib)、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、赫赛汀TM(曲妥珠单抗)、格列卫TM(伊马替尼)、紫杉醇TM(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素(Minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉特尔TM(多西他赛)、诺雷德TM(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、健择TM(吉西他滨)、埃博霉素(Epothilone)、诺唯本、喜树碱、柔红霉素(Daunonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(亚德里亚霉素)、表柔比星或伊达比星。或者，其它治疗剂也可以是细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。或者，其它治疗剂也可以是，例如但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
本发明的药物的用途
式(I)的化合物能包括其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或药物组合物抑制一种用于抑制酪氨酸激酶KIT(野生型或各种突变或其组合)活性。式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，或其药物组合物可用于治疗、预防或改善一种或多种选自下组的疾病：实体瘤(包括良性或者尤其恶性类型)、尤其肉瘤、胃肠道间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、结直肠癌(colon cancer)、急性粒细胞白血病(Acute Myeloblastic Leukemia，AML)、慢性髓性白血病(ChronicMyelogenous Leukemia,CML)、瘤形成、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、以及其他增生性或增殖性疾病或类似疾病、或其组合。特别优选治疗胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST)、结直肠癌(colorectal cancer)、急性粒细胞白血病(Acute Myeloblastic Leukemia，AML)、慢性髓性白血病(ChronicMyelogenous Leukemia,CML)、甲状腺癌(thyroid carcinoma)或类似疾病、或其组合。
式(I)所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，或其药物组合物可用于治疗、预防或改善选自下组的自身免疫性疾病：关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still'sdisease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord's hyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、类风湿性关节炎综合征(
Figure BDA0001902994370000161
syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison's disease)、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliac disease)、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病(Behcet's disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病、外阴痛、或其组合。
式(I)所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，或其药物组合物优选用于治疗、预防或改善以下血液恶性肿瘤：骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞急性淋巴细胞白血病、伴有三谱系脊髓发育不良的急性粒细胞白血病、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓肉瘤、或其组合。
本发明更优选用于治疗、预防或改善胃肠间质瘤，特别是涉及KIT突变的胃肠间质瘤，更特别地是对Imatinib和/或Suntinib耐药的由KIT突变引起的胃肠道间质瘤。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见以下合成路线。
实施例1：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000181
/>
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(A2)：在圆底烧瓶中加入4-羟基苯胺(2.0克)后加入二甲基亚砜(30毫升)，随后冰浴下滴加氢化钠(807毫克)。反应体系在室温下搅拌30分钟。然后加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(4.1克)，反应体系在90度下反应过夜。反应结束后，向体系中加水，过滤，固体分别用水和少量甲醇洗涤。所得褐色固体，直接用于下一步。
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(1克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)、HATU(1.92克)、4-甲基-3-三氟甲基苯乙酸(1.10克)和N,N-二异丙基乙胺(0.87克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下出去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物1。LC/MS：M+H 497.1。
实施例2：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001902994370000182
实施例2化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例3：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001902994370000191
实施例3化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：415.16。
实施例4：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺
Figure BDA0001902994370000192
实施例4化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：436.22。
实施例5：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000193
实施例5化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：467.11。
实施例6：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000194
实施例6化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例7：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000201
实施例7化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例8：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000202
实施例8化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
实施例9：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000203
实施例9化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
实施例10：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000204
实施例10化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：475.18。
实施例11：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)2-(3,4-二甲基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000211
实施例11化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：443.19。
实施例12：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000212
实施例12化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例13：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000213
实施例13化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：501.14。
实施例14：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000214
实施例14化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例15：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000221
实施例15化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例16：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000222
实施例16化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：447.17。
实施例17：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000223
实施例17化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.08。
实施例18：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000224
实施例18化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：459.15。
实施例19：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(萘-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000231
实施例19化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：465.18。
实施例20：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000232
实施例20化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：433.15。
实施例21：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000233
实施例21化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：437.21。
实施例22：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0001902994370000234
实施例22化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.23。
实施例23：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000241
实施例23化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：551.07。
实施例24：N-(2-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000242
实施例24化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：535.10。
实施例25：N-(3-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000243
实施例25化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：535.10。
实施例26：N-(2-甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000244
实施例26化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：531.12。
实施例27：N-(3-甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000251
实施例27化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：531.12。
实施例28：1-(4-((6,7-二氧甲基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-吗啉丙基)脲
Figure BDA0001902994370000252
(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯(G1)：将4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(1克)溶于二氯甲烷(30毫升)，加入吡啶(0.4克)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(0.8克)，加完继续搅拌3小时。反应结束后，向反应体系中加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物G1。MS:(M+1)417.14。
1-(4-((6,7-二氧甲基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-吗啉代丙基)脲(42)：圆底烧瓶中加入(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯(50毫克)、N-(3-氨丙基)吗啉(26毫克)、N,N-二异丙基乙胺(23毫克)和四氢呋喃(3毫升)。将反应混合物在80度下反应过夜。反应结束后，将反应体系浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物28。MS:(M+1)467.22。
实施例29：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000261
实施例29化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：480.26。
实施例30：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-苯基丙基)脲
Figure BDA0001902994370000262
实施例30化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：458.20。
实施例31：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-氟苯基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000263
实施例31化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：476.19。
实施例32：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-氟苯基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000264
实施例32化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：476.19。
实施例33：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000271
实施例33化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：526.19。
实施例34：(1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-(甲基)苯基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000272
实施例34化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：472.22。
实施例35：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)脲
Figure BDA0001902994370000273
实施例35化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：526.19。
实施例36：N-(3-三氟甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000274
实施例36化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：585.10。
实施例37：N-(3-甲氧基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000281
实施例37化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：547.12。
实施例38：N-(3-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000282
实施例38化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：551.08。
实施例39：N-(3-氰基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000283
实施例39化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：542.11。
实施例40：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000284
实施例40化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
比较例1：N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001902994370000291
6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)喹啉(D2)：在圆底烧瓶中加入4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉(0.5克)后加入乙腈(10毫升)，随后加入碳酸铯(0.87克)，室温搅拌5分钟，随后加入2-氯-5-硝基吡啶(0.42克)，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物D2。
6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-胺(D3)：在圆底烧瓶中加入6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)喹啉(0.42克)后加入甲醇(10毫升)、钯/碳(0.11克)，在氢气氛围下反应过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物D3。LC/MS：M+H298.11。
N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(比较例化合物1)：:在圆底烧瓶中加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-胺(50毫克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)、HATU(96毫克)、苯乙酸(34毫克)和N,N-二异丙基乙胺(66毫克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下出去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得比较例化合物1。LC/MS：M+H 416.16。
比较例2：N-(5-氯-6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000292
比较例2化合物的合成通过使用类似于比较例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：518.10。
比较例3：N-(3-(三氟甲基)苄基)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酰胺
Figure BDA0001902994370000301
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸甲酯(E2)：在圆底烧瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.0克)和4-羟基苯甲酸甲酯(0.68克)，145度下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物E2。
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸(E3)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸甲酯(0.5克)和甲醇/四氢呋喃(5:1，10毫升)、氢氧化锂(0.18克)，室温下反应过夜。反应结束后，浓缩，浓盐酸调节pH为5左右。过滤，滤饼用水洗涤得化合物E3。LC/MS：M+H 326.10。
N-(3-(三氟甲基)苄基)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酰胺(比较例化合物3)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸(20毫克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)、3-三氟甲基苄胺(13毫克)、EDCI(17毫克)、HOBT(12毫克)和三乙胺(12毫克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下除去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得比较例化合物3。LC/MS：M+H483.15。
比较例4：N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001902994370000302
比较例4化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：446.17。
实施例41：对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响，进一步评估文中化合物对癌细胞增殖的抑制作用。本实施例中选用了小鼠原B细胞BaF3(购自ATCC)、人胃肠道间质瘤细胞系细胞GIST-T1(表达野生型KIT基因)(购自Cosmo Bio Co.,Ltd.(日本))，并且实验室构建和选用了小鼠Tel-Kit-BaF3(稳定表达KIT野生型激酶)、小鼠Tel-Kit/T670I-BaF3(稳定表达KIT T670I突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V559A-BaF3(稳定表达KIT V559A突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V559D-BaF3(稳定表达KIT V559D突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V559G-BaF3(稳定表达KIT V559G突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V560D-BaF3(稳定表达KIT V560D突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/L576P-BaF3(稳定表达KIT L576P突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V654A-BaF3(稳定表达KIT V654A突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/V654A/V559D-BaF3(稳定表达KIT V654A V559D突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/T670E-BaF3(稳定表达KIT T670E突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/T670I/V559D-BaF3(稳定表达KIT T670I V559D突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/S709F-BaF3(稳定表达KIT S709F突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/D816E-BaF3(稳定表达KIT D816E突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/D816H-BaF3(稳定表达KIT D816H突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/D820E-BaF3(稳定表达KIT D820E突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/D820G-BaF3(稳定表达KIT D820G突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/D820Y-BaF3(稳定表达KIT D820Y突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/N822K-BaF3(稳定表达KIT N822K突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/Y823D-BaF3(稳定表达KITY823D突变型激酶)、小鼠Tel-Kit/A829P-BaF3(稳定表达KIT A829P突变型激酶)、人胃肠道间质瘤细胞系细胞GIST-T1-T670I(表达KIT-T670I突变基因)。上述细胞系的构建方法为：经PCR分别扩增人类KIT、KIT各种突变激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL片段和/或NPM片段和/或TPR片段的MSCV-Puro载体(购自Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖KIT、KIT的各种突变转入蛋白的细胞系。GIST-T1-T670I(表达C-KIT-T670I突变基因)细胞系由本实验室构建，构建方法为：靶向KIT基因T670位点附近的sgRNA由张锋实验室的CRISPR设计工具设计(网址：crispr.mit.edu)，并克隆进pSpCas9(BB)-2A-Puro载体；所获得的载体与T670位点附近带有T670I位点突变的一段单链寡聚核苷酸共同转染细胞，经过抗生素筛选后，稀释并在96孔板中进行单细胞培养；利用Sanger测序法对细胞T670位点进行测序检测验证。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的本发明化合物、现有技术化合物伊马替尼(Imatinib，MedChem Express，中国)和舒尼替尼(Sunitinib，MedChem Express，中国)、及比较例化合物1-4分别加入到上述细胞中，并孵育72小时。通过CCK-8(购自MedChemExpress，中国上海)细胞活力检测试剂盒(CCK-8可被活细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物，生成的甲瓒物数量与活细胞的数量成正比)对孵育后的细胞进行检测，通过酶标仪对活细胞的数目进行定量，并计算化合物和各个对照化合物的GI50(结果示于表2和表3)。
表2所示的实验结果表明，本发明的化合物对野生型KIT和突变型KIT-T670I均有一定的抑制作用。与本发明化合物结构类似的比较例化合物1和2只是将化合物骨架中间的苯环改成吡啶环，经测试发现比较例化合物1和2对野生型KIT和突变型KIT-T670I均没有明显的抑制作用。当化合物骨架主链的氨基与羰基的位置改变时，如比较例化合物3，其对KIT和KIT-T670I的活性基本消失。比较例化合物4采用喹唑啉骨架代替本发明化合物的喹啉骨架，其对cKIT和cKIT-T670I具有一定的抑制活性，但活性低于本发明的化合物，且相对于BaF3选择性也较弱。而本发明的化合物在野生型cKIT和突变型cKIT-T670I与母本BaF3细胞之间表现出明显的选择性抑制，这说明本发明的化合物对靶点cKIT及其T670I突变有很强的抑制作用。
表3显示本发明的化合物1和2对表现出Imitinib耐药性和/或unitinib耐药性的KIT突变仍然有很强的抑制作用，这表明本发明的化合物能够用于治疗针对Imatinib耐药和/或Sunitinib耐药的由KIT突变引起的疾病。对胃肠间质瘤细胞系GIST-T1以及本实验室构建的Imaitinib耐药突变的GIST-T1-T670I细胞系上进行测试发现，本发明的化合物不仅对Imatinib敏感的胃肠间质瘤有很强的抑制作用，对Imatinib耐药的GIST-T1-T670I也有很强的抑制作用。这表明本发明的化合物能够用于治疗KIT突变的胃肠间质瘤。
表2
GI<sub>50</sub>/μM BaF3 TEL-KIT-BaF3 TEL-KIT/T670I-BaF3
实施例1 7.26 0.017 0.014
实施例2 5.97 0.001 0.004
实施例8 1.89 0.02 0.001
实施例9 2.16 0.022 0.011
实施例11 6.42 0.027 0.015
实施例13 1.03 0.024 0.013
实施例24 3.21 0.049 0.018
实施例30 2.91 0.11 0.01
实施例31 2.48 0.097 0.016
实施例32 3.85 0.068 0.015
实施例38 9.45 0.078 0.056
比较例1 >10 >10 >10
比较例2 7.1 >10 9.93
比较例3 10 2.35 4.61
比较例4 3.12 0.183 0.844
表3
Figure BDA0001902994370000331
/>
Figure BDA0001902994370000341
实施例42：动物实验
在本实施例中，分别测试化合物1和化合物2在TEL-cKIT/T670I-BaF3、TEL-cKIT/Y823D-BaF3、TEL-cKIT/D820G-BaF3及GIST-T1-T670I的小鼠模型中的实验结果。
实验步骤如下：
(1)从北京维通利华实验动物有限责任公司购买饲养4-6周龄的Bal b/c雌性小鼠，饲养于SPF级实验室中，饮水及垫料均经高压消毒无菌处理，有关小鼠的所有操作均在无菌条件下进行。
(2)第0天分别在所有小鼠左侧背部皮下注入约5×106个TEL-cKIT/T670I-BaF3、TEL-cKIT/Y823D-BaF3、TEL-cKIT/D820G-BaF3或GIST-T1-T670I细胞。
(3)对于TEL-cKIT/T670I-BaF3的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药甲基纤维素(HKI)溶媒(5只小鼠)；剂量为10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、100mg/kg鼠重的化合物1和2(每组各5只小鼠)；剂量为40mg/kg鼠重的Sunitnib(购自MedChemExpress，中国)(5只小鼠)。对于TEL-cKIT/Y823D-BaF3和TEL-cKIT/D820G-BaF3的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药甲基纤维素(HKI)溶媒(5只小鼠)；剂量为40mg/kg、80mg/kg鼠重的化合物1和2(每组各5只小鼠)；剂量为40mg/kg鼠重的Sunitnib(购自MedChemExpress，中国)(5只小鼠)。对于GIST-T1-T670I的小鼠模型从第15天开始，每天使对应小鼠口服给药甲基纤维素(HKI)溶媒(5只小鼠)；剂量为20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg鼠重的化合物1和2(每组各5只小鼠)；剂量为40mg/kg鼠重的Sunitnib(5只小鼠)。
(4)分别从第6天(TEL-cKIT/T670I-BaF3、TEL-cKIT/Y823D-BaF3、TEL-cKIT/D820G-BaF3的小鼠模型)和15天(GIST-T1-T670I的小鼠模型)开始，每天用游标卡尺测量皮下肿瘤的长/宽，并每天记录小鼠体重，分别确定化合物1和2对小鼠体重和肿瘤大小的影响。
(5)对于TEL-cKIT/T670I-BaF3的小鼠模型于给药后第11天处死小鼠，对于TEL-cKIT/Y823D-BaF3和TEL-cKIT/D820G-BaF3的小鼠模型于给药后第9天处死小鼠，对于GIST-T1-T670I的小鼠模型于给药后第28天处死小鼠，取出皮下肿瘤，将肿瘤称重比较。
(6)统计内皮下肿瘤生长趋势，肿瘤体积计算方法：长×宽×宽/2mm3。
实验结果如图1a-1c、2a-2c、3a-3c、和4a-4c所示。化合物1和2在TEL-cKIT/T670I-BaF3、TEL-cKIT/Y823D-BaF3、TEL-cKIT/D820G-BaF3以及GIST-T1-T670I的小鼠肿瘤模型中，用药剂量为40mg/kg时已经表现很好的抑制小鼠肿瘤的效果，且随着用药天数的增加，化合物1和2对小鼠肿瘤的抑制作用愈发显著，尤其是化合物2用药40mg/kg时抑瘤率均在80％以上。化合物1和2不仅有效地抑制小鼠肿瘤的生长，并且对小鼠的体重基本没有影响，表明化合物1和2可适用于动物给药。另外，TEL-cKIT/Y823D-BaF3和TEL-cKIT/D820G-BaF3模型的实验结果也证明了本发明的化合物1和2对Suntinib耐药的由KIT突变引起的疾病有潜在的治疗作用。因此，化合物1和2能够用于治疗涉及KIT突变的胃肠道间质瘤。
工业应用性
本发明提供一种一种作为选择性的KIT激酶抑制剂，其可以用于抑制野生型和/或突变型KIT激酶活性，及其治疗、预防或改善由野生型和/或突变型KIT激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及野生型和/或突变型KIT激酶活性的疾病、障碍或病症。因而，可将本发明的化合物制成相应的药物，适于工业应用。

Claims (14)

1.一种激酶抑制剂，其为式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0004055147660000011
其中，Y选自
Figure FDA0004055147660000012
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6烷氧基，R3选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6烷氧基；或R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6烷氧基，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6烷氧基；或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
2.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中A选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。
3.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中当Y为
Figure FDA0004055147660000013
时，n为1；当Y为/>
Figure FDA0004055147660000014
时，n为3。
4.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、和丙氧基，R3选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、和丙氧基；或R2选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、和丙氧基，R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、和丙氧基；或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
5.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其为式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0004055147660000021
其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，R3选自氟、氯、甲基、和三氟甲基；或R2选自氟、氯、甲基、和三氟甲基，R3选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基；或R2和R3一起形成苯基。
6.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其为式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0004055147660000022
其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，R3选自氟、氯、甲基、和三氟甲基；或R2选自氟、氯、甲基、和三氟甲基，R3选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其为以下化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0004055147660000031
/>
Figure FDA0004055147660000041
/>
Figure FDA0004055147660000051
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制野生型KIT和/或突变型KIT酪氨酸激酶活性的药物中的用途。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗、预防或改善由野生型KIT和/或突变型KIT激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及野生型KIT和/或突变型KIT激酶活性的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下增殖性疾病：肉瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、急性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、或其组合。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下自身免疫性疾病：风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、外阴痛或其组合。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下血液恶性肿瘤：骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞急性淋巴细胞白血病、伴有三谱系脊髓发育不良的急性粒细胞白血病、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓肉瘤、或其组合。
14.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为涉及KIT突变的胃肠间质瘤。
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