CN101248059A - 作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

选择的化合物有效地用于预防或治疗疾病例如HGF介导的疾病。本发明包括新的化合物、类似物、前药及其可药用盐，以及用于预防和治疗疾病和其它疾病或病况包括癌症等。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及用于上述方法的中间体。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
发明领域
本发明属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物、用途和方法。
发明背景
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制的各种细胞过程的调控中起重要作用的蛋白质。所述激酶的部分列表包括abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-lR、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已变为重要的治疗目标。
已知某些疾病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所说的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。
在调控血管系统及其成分的生长和分化的网络中心，在胚胎发育和正常生长期间，以及在多种病理异常和疾病中，存在称为“血管内皮生长因子”的血管源性因子(VEGF；最初称为“血管渗透因子”，VPF)，及其细胞受体(参见G.Breier等人，Trends in Cell Biology，6：454-456(1996))。
VEGF是与“血小板衍生生长因子”(PDGF)相关的二聚二硫化物连接的46-kDa糖蛋白；是由正常细胞系和肿瘤细胞系产生的；在体内试验系统(兔角膜)中显示血管源性活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化性；并且诱导在毛细血管的形成过程中涉及胞外基质的蛋白水解降解的内皮细胞中的纤溶酶原激活物。若干VEGF的同种型是已知的，这些VEGF同种型显示同等的生物活性，但在分泌它们的细胞的类型和它们的肝磷脂结合能力方面有差异。另外，有其它若干VEGF家族，例如“胎盘生长因子”(PlGF)和VEGF-C。
VEGF受体(VEGFR)是跨膜受体酪氨酸激酶。其特征在于具有七个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。各种类型的VEGF受体是已知的，例如VEGFR-1(也称作flt-1)、VEGFR-2(也称作KDR)和VEGFR-3。
许多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌，表达VEGF及其受体的高水平。这导致了这样的假设-肿瘤细胞释放的VEGF以旁分泌方式以及通过改善血液供应来刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，促进肿瘤生长。增加了的VEGF表达能够解释在患有神经胶质瘤的患者中的脑水肿的发生。VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据出现在抑制VEGF表达或VEGF活性的研究之中。该研究是用抗-VEGF抗体，用抑制信号转导的显性负VEGFR-2突变株，以及用反义-VEGF RNA技术完成的。所有的方法都导向作为抑制肿瘤血管生成的结果的体内减少神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系的生长。
血管生成被认为是生长超过直径1-2mm的肿瘤的绝对的先决条件；在该限度内，通过扩散将氧和营养素提供给肿瘤细胞。所有肿瘤，不管其由来及其原因，在达到一定尺寸后，其生长都如此依赖血管生成。
三个主要机制在血管生成抑制剂抗肿瘤活性中起重要作用：1)抑制血管尤其是毛细血管发育为无血管的休眠肿瘤，结果是由于细胞死亡和增殖所取得的平衡而没有净肿瘤的生长；2)由于没有血液流入或流出肿瘤，从而阻止肿瘤细胞的转移；和3)避免内皮细胞的增殖，从而避免了通常位于血管中的内皮细胞施加的对周围组织的旁分泌生长刺激作用。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11：77-114(2001)。
VEGF′s是独一无二的，因为VEGF′s是已知对血管高渗透性以及形成水肿产生影响的唯一的血管源性生长因。毫无疑问，与表达或给予很多其它生长因子有关的血管高渗透性似乎是由VEGF的产生介导的。
炎性细胞活素刺激VEGF的产生。缺血在许多组织中导致VEGF的显著上调，因此包括梗死、阻塞、局部缺血、贫血、或循环性损害在内的状态通常引起VEGF/VPF-介导的反应。血管高渗透性、相关的水肿、改变的跨内皮的交换和经常伴随血细胞渗出的大分子外渗，能够导致过度的基质沉淀、异常间质增殖、纤维变性等。因此，VEGF介导的高渗透性能够显著影响具有这些病因学特征的病症。这样，血管生成调节剂就成为重要的治疗靶标。
肝细胞生长因子受体(“c-Met”)是在各种癌中被证明是过度表达的唯一受体酪氨酸激酶。c-Met，在其自然形式上，通常包括190-kDa异源二聚体(二硫化物连接的50-kDaα-链和145-kDaβ-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383(1987))。c-Met主要是在内皮细胞中表达的，而c-Met的刺激导致散射、血管生成、增殖和转移。
c-Met的配体是肝细胞生长因子(也称作分散因子，HGF和SF。HGF是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白质(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))。
对于HGF通过与c-Met(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF))和c-Met受体的相互作用，已经描述了各种生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，67-79(1993)。HGF/SF的生物学作用可以部分依赖于目标细胞。HGF诱导上皮细胞中的生物学活性光谱，包括有丝分裂发生，刺激细胞运动性和促进基质入侵(Biochem.Biophys.Res.Comm.，122：1450-1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：415-419(1991))。其刺激癌细胞的运动性和入侵，前者与转移所必需的细胞游走有牵连。HGF也可以当作“分散因子”，一种促进上皮和血管内皮细胞的分离的活性(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990)；EMBO J.，10：2867-2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：649-653(1993))。因此，HGF被认为在肿瘤的入侵中是很重要的(Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor(HGF-SF)和the C-Met Receptor，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，131-165(1993))。
HGF和c-Met在各种实体肿瘤中是以异常高的水平表达的。已经在肝、乳房、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆囊和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的HGF和/或c-Met。已经在小鼠中使用用HGF-c-Met转化的细胞系对HGF/c-Met在转移中的作用进行了研究(J.Mol.Med.，74：505-513(1996))。c-Met致癌基因的过度表达被认为在源自滤泡上皮的甲状腺肿瘤的发病机理和进展中起作用(Oncogene，7：2549-2553(1992))。HGF是形态发生素(Development，110：1271-1284(1990)；Cell，66：697-711(1991))和有效的血管源性因子(J.Cell Biol.，119：629-641(1992))。
近来对抑制血管生成与抑制或逆转肿瘤发展的关系的工作成果在癌症的治疗中显示出大有前途(Nature，390：404-407(1997))，尤其是与单一抑制剂比较使用多种血管生成抑制剂。血管生成可以由HGF以及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激。
血管生成-从现有脉管系统中萌发新血管的过程，和动脉发生-小导管向大导管的改建，两者都是成人组织中血管生长的生理学上重要的方面。血管生长的这些过程对于像组织修复、伤口愈合、局部缺血的修复和月经循环之类的有益过程来说是必需的。其对于病理性状态的发展例如瘤形成、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、某些形式的黄斑变性和某些炎性病理学的生长来说也是必需的。在这些情况下抑制血管生长已经在临床前的动物模型中表现出了有益的作用。例如，通过阻断血管内皮生长因子或其受体来抑制血管生成，已经产生肿瘤生长的抑制和视网膜病的抑制。同样，类风湿关节炎中的病理性血管翳组织的发展涉及血管生成，并且可以通过抑制血管生成来阻断。
刺激血管生长的能力对于治疗局部缺血诱发的病理学例如心肌梗死、冠心病、外周血管疾病和卒中具有潜在效用。局部缺血组织中的新导管的萌发和/或小导管的扩张，阻止局部缺血组织的死亡并诱导组织修复。某些疾病已知与失控的血管生成有关，例如眼睛新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或其它慢性炎性病症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位，瘤形成疾病，例如所谓的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。疟疾和有关的病毒性疾病的治疗也可以由HGF和cMet来介导。
在非肿瘤疾病例如高血压、心肌梗死和类风湿性关节炎中也已观察到提高水平的HGF和c-Met。已经观察到，HGF的水平在患有肝衰竭患者的血浆(Gohda等人.，supra)中和在试验诱导的肝损伤的动物的血浆(Hepatol.，13：734-750(1991))或血清(J.Biochem.，109：8-13(1991))中是增加的。HGF还被证明是某些细胞类型的有丝分裂原，所述细胞类型包括黑素细胞、肾小管细胞、角化细胞、某些内皮细胞和上皮源细胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.，176：45-51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，174：831-838(1991)；Biochem.，30：9768-9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：415-419(1991))。已经设定HGF和c-Met原癌基因在小神经胶质细胞对CNS损害的反应中起作用(Oncogene，8：219-222(1993))。
转移SCC细胞过度表达c-Met并且提高了体内的肿瘤发生和转移[G.Gong等人.，Oncogene，23：6199-6208(2004)]。C-Met是为肿瘤细胞生存必需的[N.Shinomiya等人.，Cancer Research，64：7962-7970(2004)]。对于一般综述，参见C.Birchmeier等人.，NatureReviews/Molecular Biology 4：915-925(2003)。
鉴于HGF和/或c-Met在加强或促进这样的疾病或病理性状态中的作用，因此具有充分地减少或抑制HGF及其受体的一种或多种生物学作用的方法将是有用的。因此减少HGF的作用的化合物将是有用的化合物。目前发明的化合物在先前没有被描述为例如治疗癌症的血管生成抑制剂。
1997年11月28日公开的Kirin日本专利申请JP11158149描述了取代了的苯基化合物。Kirin公开WO 00/43366描述了取代了的苯基化合物。Kirin公开WO 03/000660描述了取代了的苯基化合物。取代了的喹啉描述于美国专利6,143,764。WO 02/32872描述了取代了的喹啉。专利申请WO 00/47212描述了取代了的喹唑啉衍生物。专利申请WO 98/37079描述了取代了的N-杂环化合物。Kubo等人，Biorg.Med.Chem.，11：5117-33(2003)描述了苯氧基喹啉衍生物。专利申请2004年6月3日公开的WO 04/46133描述了用于治疗疼痛的氨基-杂环。2003年1月16日公开的专利申请WO 03/004472描述了吡嗪-2-甲酰胺。1988年6月17日公开的JP63145272描述了4，5-二氢-6-(4-取代了的苯基)-3(2H)-哒嗪酮。Kamel，等人，Egyptian J.of Pharm.Sci.，38：61-69(1997)描述了4-取代了的苯氧基喹啉。2004年3月4日公开的专利申请WO04/18430描述了喹啉衍生物。2002年4月25日公开的专利申请WO02/32872描述了脲衍生物。2004年5月6日公开的专利申请WO04/37784描述了取代了的吡咯烷酮。2000年31日公开的专利申请WO00/50405描述了喹啉-6-甲酰胺。2004年9月30日公开的专利申请WO04/083235描述了氮杂环基芳族化合物。
目前发明的化合物没有被描述为例如治疗癌症的c-Met抑制剂。
发明详述
由式I定义的用于治疗癌症和血管生成的一类化合物
R-X-W-Y-R1I
及其对映体、非对映体、盐、溶剂合物和N-氧化物，其中R是
Figure A20068002316900531
T选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Z选自N或CR7；
Z1选自N或CR7；
W是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯并吗啉基、取代的或未取代的6-元含有氮的杂芳基；取代的或未取代的C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6炔基；
X选自O、S、S(＝O)、SO2、NR2和CR3R4；
Y选自-NRaC(＝O)-(CR3R4)p-、-NRaC(＝S)-(CR3R4)p-、-NRa-(CR3R4)p-、-NRa-(CR3R4)pC(＝O)-、-NRa-(CR3R4)pC(＝S)-、-NRaS(＝O)t-、-NRaS(＝O)t-(CR3R4)p-、-C(＝O)NRa-(CR3R4)p-和-NRa-(CR3R4)p-
S(＝O)t-，并且其中W是苯并吗啉基，Y还可以包括-C(＝O)；Ra选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、
环烷基烷基、烯基和炔基；其中Ra任选被取代；
R1是现在以下的部分不饱和的或饱和的环
其中J是N或CR4a；
J2是O或CR4aR4a；
Q是1-5元饱和的或部分不饱和的烷基链或者2-5元饱和的或部分不饱和的杂烷基链；
R1是任选与任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂环基环稠合的；
其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-6烷基、R5(S＝O)-C1-6烷基、NR5R5a-(C＝O)-C1-6烷基、任选取代的烷基、烯基羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、烯基烷基、C1-6烷硫基-C1-3烷基、-C1-6烷基-NRa-C(＝O)-OR5、-C1-3烷基-NRa-(C＝O)-R5、-C1-3烷基-C(＝O)-C1-3烷基、氨基烷基、羟基-取代的氨基烷基、羟基-取代的卤代烷基、(杂环)羟基烷基、卤代C1-6烷基、叠氮基烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-6环烷基、取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的C6-10芳基；
R2选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基和R5-羰基；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基，R6和被R6取代的烷基；或者R3和R4与其连接的碳原子一起形成任选取代的3-6元环；
R3a是不存在的或者选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
R4a是absent or选自H、卤素、-OR5-NRaR5、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
R5在每一出现的情况下独立地选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
R5a在每一出现的情况下独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基氨基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
或者如果R5和Ra或者R5a和Ra键合在相同的氮原子上，那么Ra和R5或者Ra和R5a可以独立地任选结合形成杂环。
R6选自氰基、-OR2、-SR2、卤素、-SO2R2、-C(＝O)R2、-SO2NR2R5、-NR5C(＝O)OR2、-NR5C(＝O)NR5R2、-NR5C(＝O)R2、-CO2R2、-C(＝O)NR2R5和-NR2R5；
R7选自H、卤素、氰基、-C(＝O)NRaR5和烷基；
R8在每一出现的情况下是一个或多个独立地选自下列的取代基：H、氰基、羟基、卤素、任选取代的杂环基、-C(＝O)NRaR5、-OC(＝O)NRaR5、-NRaC(＝O)OR5、-NRaC(＝O)-R5、R5RaN-O2S-、R5O2S-、R5O2SRaN-、R5RaN-、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、环烷基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、烷氧基烷氧基、芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷氧基、环烷基氧基烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基；芳基和杂芳基，或者如果R8包含NRaR5部分，那么Ra和R5与其连接的氮原子一起可以任选形成取代的或未取代的4-6环；
R8*在每一出现的情况下是一个或多个独立地选自下列的取代基：H、氰基、羟基、卤素、任选取代的杂环基、-NRaC(＝O)NRaR5、NRaC(＝NRb)-NR5、NRaC(＝S)NRaR5、-OC(＝O)NRaR5、-NRaC(＝O)OR5、-NRaC(＝O)-R5、R5RaN-O2S-、R5O2S-、R5O2SRaN-、R5RaN-、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、环烷基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、烷氧基烷氧基、芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷氧基、环烷基氧基烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基和环烷基氧基；或者如果R8a包含NRaR5部分，那么Ra和R5与其连接的氮原子一起可以任选形成取代的或未取代的4-6元环；
p是0、1、2或3；并且
t是0、1或2；
其中任一R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8*和Ra中的每一烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、炔基、杂环基和烷氧基部分在每一出现的情况下任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、氧代基、-NRaR5、-OR5a、-CO2R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基氨基、-NH-N＝NH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基氨基、苯基、杂环基、杂芳基、-(CR3R4)p烷基-S(＝O)-烷基和-(CR3R4)p烷基-S(O)2-烷基。
本发明还涉及化合物，其中
R选自
Figure A20068002316900571
R8独立地选自H、氰基、羟基、-C(＝O)NRaR5a、5-6元杂环基、-NRaC(＝O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、烷氧基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基(羟基-C1-6-烷氧基)、C3-6-环烷基(羟基-C1-6-烷氧基)、苯基(羟基-C1-6-烷氧基)、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；
Ra选自H、C1-6-烷基、5-6元杂环基、苯基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、苯基、5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；
与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
R8独立地选自H、氰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基、C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯基氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-3-烷氧基、环烷基氧基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
R8独立地选自H、甲基、氰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲氧基、二甲基氨基丙氧基、3-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲基氨基乙氧基和二乙基氨基乙氧基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
R选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲基氨基丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲基氨基丙氧基)-4-喹唑啉基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
W选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基和取代的或未取代的吡嗪基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
W是取代的或未取代的苯基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
W是取代的或未取代的吡啶基；与任何上文或下文实施方案相关。
本发明还涉及化合物，其中
X是O；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Y选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-和-NH-(CH2)pC(＝O)-；并且其中
p是0或1；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Y是-NHC(＝O)-；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
p是1；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R1选自
Figure A20068002316900591
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；并且其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；并且其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
其中
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R1选自
Figure A20068002316900611
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻的Rc取代基，两个相邻的Rb取代基，或者Rc连同相邻的Rb，一起形成任选取代的稠和环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；并且其中
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R1选自
Figure A20068002316900631
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻的Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R1选自
Figure A20068002316900651
其中
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻的Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及式II化合物
Figure A20068002316900671
其中
T是O或S；
R3和R4各自独立地选自H、C1-2-烷基、苯基、5-6元杂环基、苯基-C1- 2-烷基、5-6元杂环基-C1-2-烷基、C3-6-环烷基和C3-6-环烷基-C1-2-烷基；或者R3和R4与其连接的原子一起形成任选取代的4-6元环；
R9和R10独立地选自H、氰基、羟基、-C(＝O)NRaR5a、5-6元杂环基、-NRaC(＝O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、烷氧基-C1-6-烷基、羟基、芳基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基、-C1- 6烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基(羟基-C1-6-烷氧基)、C3-6-环烷基(羟基-C1-6-烷氧基)、苯基(羟基-C1-6-烷氧基)、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1- 6-烷氧基、C3-6-环烷基氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；每个Za、Zb、Zc和Zd独立地选自N或CH；条件是Za、Zb、Zc和Zd中的不超过两个是N；
n是0、1、2或3；
D1选自N或CR11；
D2选自NR13、O或CHR11；条件是或者D1是N或者D2是NR13；
环Rd包括
Figure A20068002316900681
形成任选取代的任选苯并-稠合的4-7元杂环部分，
R11选自H、卤素、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-羟基烷基、-NH2、-OR12、烷氧基羰基、-CO2H、-CONR3R5a、(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)羟基烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基氨基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、5-6元杂环基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基和C3-6-环烷基；
Ra选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
R5a选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
R12选自H、卤素、C1-2-烷基和甲氧基；
R12选自H、烷基、卤代烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的5-10元杂环基烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基或萘基、任选取代的5-10元杂环基和环烷基。
本发明还涉及化合物，其中
R9和R10独立地选自H、氰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基、C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯基氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-3-烷氧基、环烷基氧基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R9独立地选自H、甲基、氰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲氧基、二甲基氨基丙氧基、3-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲基氨基乙氧基和二乙基氨基乙氧基；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R10是甲氧基；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Za是CH；其中Zb是CH；其中Zc是CF；和其中Zd是CH；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Za是N；
Za是CH；
Zc是CH；
Zd是CH；并且
R12是H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Za是CH；
Zb是N；
Zc是CH；
Zd是CH；并且
R12是H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Za是CH；
Zb是N；
Zc是CH；
Zd是N；并且
R12是H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900691
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900711
其中
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900731
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900741
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的苄基和；
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；并且
R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900761
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aR5aN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900771
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Figure A20068002316900791
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rd是
Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中
两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基
Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中
两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中
两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
n是0或1；与任何上文或下文实施方案相关；
T是O；与任何上文或下文实施方案相关；和
R3和R4都是H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R是
Figure A20068002316900821
以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物
R是
Figure A20068002316900831
R8a是C1-3烷基或H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及化合物，其中
R是
Figure A20068002316900832
R8a是C1-3烷基或H；以及任何上文或下文实施方案。
本发明还涉及选自以下的化合物及其可药用盐和溶剂合物：
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-(氨基甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(4-((3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N，1，5-三甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丁基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(3-甲基-2-氧代丁基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-((3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-吗啉代丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(噁唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯基)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(1-氧代-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-羟基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6-乙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
1-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
1-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2R)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-(1-吡咯烷基)乙基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-(乙酰基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-氨基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-叠氮基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-1-二氧化-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-N-(5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((1，2-二甲基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)甲基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(6-((4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)羰基)氨基)苯基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基(carboxamido))苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-环丙基-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
7-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)甲基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(羟基(7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1，5-二甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)亚磺酰基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-甲基-N-(3-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)丙基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(顺式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-4-((7-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)羰基)-2-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-羟基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)乙酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，5-二苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，1′，2′，3′，6，6′-六氢-3，4′-联吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6′-氧代-1′-(苯基甲基)-1′，6′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-噻吩基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-吡嗪基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-氟-4-((6-(甲基氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
5-(((5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)氨基)羰基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，3’，6，6’-四氢-3，4’-联吡啶-1’(2’H)-甲酸1，1-二甲基乙基酯；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-苄基-5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(5-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-环烷基-6-氧代-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(吡啶-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-环烷基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代-3-苯基-四氢嘧啶-1(2H)-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺。
说明
本发明用于，但不限于，预防或治疗与血管生成有关的疾病。本发明化合物具有激酶一种活性，例如VEGFR/KDR和/或c-Met抑制活性。本发明化合物在治疗中作为抗肿瘤药或者将VEGF和/或HGF的有害作用最小化。
本发明化合物可用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞白血病、T-细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起因的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其它肿瘤(包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤)。
优选地，本发明化合物用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳腺癌的瘤形成。
本发明化合物还可以用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥、眼新血管形成、包括损伤或感染后的新血管形成在内的视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理但非恶性病症例如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤(infantile hemaginomas)、鼻咽血管纤维瘤和骨缺血性坏死；以及女性生殖系统的病症例如子宫内膜异位。本发明化合物还可用于治疗水肿和血管通透性过高病。
本发明化合物可用于治疗增生性疾病。这些化合物可用于治疗炎性类风湿性或风湿性疾病，尤其是在运动装置上表现出的那些，例如各种炎性类风湿性疾病，特别是慢性多关节炎包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣关节病；氟癌综合征或肿瘤诱导的炎性疾病，浑浊渗出(turbid effusions)，胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、多肌炎、皮肤性真菌(dermato-myositis)、全身性硬皮症或混合性胶原性疾病；感染后关节炎(其中在身体的染病上或中没有发现活的致病生物体)，血清阴性脊柱关节炎，例如强直性脊柱炎；脉管炎、肉样瘤病或关节病；或者所述疾病的任何组合。与炎症相关的病症的一个实例是滑膜炎症，例如滑膜炎，包括滑膜炎的任何具体形式，尤其是滑囊炎和化脓性滑囊炎，就其不是晶体诱导的而言。这样的滑膜炎症可以例如是下列疾病的相应结果或与之相关：例如，关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或变型性关节炎。本发明还适用于系统性治疗炎症，例如腱附着部或腱鞘的区域中的运动器或关节的炎性疾病或病况。这样的炎症可以，例如，是以下疾病的相应结果或与之相关，或者还与(在本发明的更广意义上)外科介入有关：包括，尤其是像insertionendopathy、肌筋膜综合征和tendomyosis一类的病况。本发明还特别适用于治疗炎症，例如连接组织的炎性疾病或病况，包括皮肌炎和肌炎。
这些化合物可以用作抗像下列这样一类疾病状态的活性剂：关节炎，动脉粥样硬化，牛皮癣，血管瘤，心肌血管生成，冠状动脉和脑血管侧突(coronary and cerebral collaterals)，局部缺血的肢体血管生成，伤口愈合，消化性溃疡Helicobacter相关疾病，骨折，猫抓热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或黄斑变性。另外，这些化合物中的某些可以用作抗实体肿瘤，恶性腹水，血细胞生成癌(hematopoietic cancers)和高增生性病症例如甲状腺增生(特别是格雷夫斯病)，和囊肿(例如卵巢间质血管过多，多囊卵巢综合征特征(斯-利综合征))，因为这样的疾病需要血管细胞的增生来生长和/或转移。
而且，这些化合物中的某些可以用作抗以下疾病的活性剂：烧伤，慢性肺病，卒中，息肉，过敏性反应，慢性和过敏性炎症，卵巢过度刺激综合征，与脑肿瘤有关的脑水肿，high-altitude，创伤或缺氧诱导的脑或肺水肿，眼和黄斑水肿，腹水，和其中血管通透性过高、渗出、渗出液、蛋白质溢出或水肿是疾病的表现症状的其它疾病。本发明化合物还可以用于治疗其中蛋白质溢出导致纤维蛋白和胞外基质的沉积而促进间质增殖的病症(例如纤维变性、硬化和腕管综合征)。
本发明还用于治疗溃疡，包括细菌性、真菌性莫伦溃疡和溃疡性肠炎。
本发明化合物还用于治疗其中在病毒感染中发生有害的血管生成、水肿或间质沉积的病症，例如单纯疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波西肉瘤、原生动物感染和弓形体病、创伤后(following trauma)、辐射、卒中、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、系统性红斑狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、克罗恩病、镰状细胞贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特病、超高粘度综合征、奥-韦-朗病、慢性炎症、慢性闭塞性肺病、哮喘和炎性类风湿性或风湿性疾病。本发明化合物还可以用于减少皮下脂肪和用于治疗肥胖。
本发明化合物还用于治疗眼病，例如眼和黄斑水肿、眼新生血管病、巩膜炎、放射状角膜切开术、色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹(optic pits)、慢性视网膜脱离、激光后并发症(post-lasercomplications)、青光眼、结膜炎、斯达加特病和伊尔斯病以及视网膜病和黄斑变性。
本发明化合物还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉阻塞病。
本发明化合物还用于治疗癌症相关的指征，例如实体肿瘤，肉瘤(尤其是尤因肉瘤和骨肉瘤)，眼癌，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，造血恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤诱导的胸膜或心包渗出和恶性腹水。
本发明化合物还用于治疗糖尿病症例如糖尿病性视网膜病和微血管病。
本发明化合物还用于减少个体中的肿瘤中的血液流动。
本发明化合物还用于减少个体中的肿瘤的转移。
本发明化合物还作为其它蛋白激酶例如tie-2、lck、src、fgf、c-Met、ron、ckit和ret的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
除了用于人的治疗以外，这些化合物也可以用于兽医治疗伴侣动物、奇异动物和农耕动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
如本文所用，本发明化合物包括其可药用衍生物。
在将复数形式用于化合物、盐等的情况下，其也意指单一的化合物、盐等。
定义
“血管生成”定义为有助于组织灌注的现有血管床的任何改变或新的脉管系统的形成。其包括通过由现有血管萌发内皮细胞莱形成新的血管或者改变现有脉管以改变大小、成熟期、方向或流动特性，从而增进组织的血液灌注。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯净的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯净的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的熔化蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯净的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯净的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的熔化蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，术语“肝细胞生长因子”和“HGF”是指通常具有包含六个域(指形域、Kringle 1、Kringle 2、Kringle 3、Kringle 4和丝氨酸蛋白酶域)的结构的生长因子。HGF片段构成具有较少结构域的HGF，并且HGF的变体可以可以具有一些重复的HGF的结构域；如果两者还保持其各自结合HGF受体的能力，那么就包括该两者。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”包括得自人的肝细胞生长因子(″huHGF″)和任何非人种尤其是大鼠HGF。该术语，如本文所用，包括术语成熟形式、前形式、前-原形式和原形式，是由天然来源纯化的、化学合成的或重组生成的。人HGF是由Miyazawa等人(1989)，上文，或Nakamura等人(1989)，上文公开的cDNA序列编码。Miyazawa等人.和Nakamura等人.报告的序列在14个氨基酸上有差别。差别的原因不完全清楚；多态现象或克隆假象是其中的原因。两个序列具体被前面术语包括。应当理解，天然等位变异存在并且可以在个体中发生，如由每一个体的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸差异所证明那样。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”具体包括Seki等人.，上文所公开的δ5huHGF。
术语“HGF受体”和“c-Met”在用于本文时是指HGF的细胞受体，其通常包括胞外域、跨膜域和胞外域及其保持与HGF结合能力的变体和片段。术语“HGF受体”和“c-Met”包括多肽分子，所述多肽分子包含由被称作p190.sup.MET的基因编码的全长天然氨基酸序列。本定义具体包括可溶解形式的HGF受体和得自天然来源的HGF受体，其可以在体外合成或由包括DNA重组体技术在内的基因操作获得。HGF受体变体或片段优选共有Rodrigues等人.，Mol.Cell.Biol.，11：2962-2970(1991)；Park等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.，84：6379-6383(1987)；或Ponzetto等人.，Oncogene，6：553-559(1991)中公开的人c-Met氨基酸序列任何域的至少65％的序列同源性而更更优选至少75％的序列同源性。
术语“激动剂”和“拮抗剂”在用于本文时是指或描述能够直接或间接地实质上诱导、促进或提高HGF生物活性或HGF受体活化的分子。
术语“癌症”和“癌症的”当用于本文时是指或描述哺乳动物中的以无规则的细胞生长为特征的生理学状态。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳房癌、结肠癌以及头和颈癌。当术语“癌症”如本文所用不限于该疾病的任何一种具体形式时，据信本发明方法在哺乳动物中对被发现伴随高水平的HGF或表达c-Met的癌症特别有效。
术语“治疗”和“治疗法”如本文所用是指治愈性治疗和预防性治疗。
术语“哺乳动物”如本文所用是指分类为哺乳动物的任何哺乳动物，包括人、母牛、马、狗和猫。在本发明的优选实施方案中，哺乳动物是人。
如果在高血压、动脉硬化、心肌梗死、和类风湿性关节炎中观察到高水平的c-Met和HGF，那么核酸配体可以作为这些疾病的有用的治疗剂。
术语“治疗”包括治疗性处理以及预防性处理(在个体中完全预防病症的发作或延迟疾病的临床前明显阶段的发作。
“可药用衍生物”表示本发明化合物的任何盐、酯或者在给药于患者时能够提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残余物的以抑制血管生成为特征的任何其它化合物。
短语“治疗有效的”意指限定每一种药剂的量，所述量的每一种药剂，在经过每一种药剂独自治疗后，将达到改善病症的严重性和发病率的频率的目标，同时避免通常与治疗法有关的有害的副作用。例如，有效的瘤形成治疗剂延长患者的生存能力，抑制与肿瘤有关的迅速增殖的细胞生长。
术语“H”表示单一的氢原子。所述基团可以例如与氧原子连接形成羟基。
在“烷基”单独或者在其它术语“卤代烷基”和“烷基氨基”内使用的情况下，其包括具有1-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1-约6个碳原子的“低级烷基”。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。更优选的是具有1个或2个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”包括桥连二价烷基例如亚甲基和亚乙基。术语“被R2取代的低级烷基”不包括缩醛部分。
术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烯基是具有2-约6个碳原子的“低级烯基”。最优选的低级烯基是具有2-约4个碳原子的基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”表示具有至少1个碳-碳三键且具有2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是具有2-约6个碳原子的“低级炔基”。最优选的是具有2-约4个碳原子的低级炔基。炔基的实例包括丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代基”表示卤素例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被上述卤代基取代的基团。特别包括的是一卤代烷基、二卤代烷基和包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。一卤代烷基，例如，可以在基团内含有一个碘、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基烷基可以具有两个或多个相同的卤原子或不同卤代基的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指全部氢原子都被氟原子替代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这样的基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语″烷氧基″包括直链或支链的含有氧基的基团，该每一个基团具有1-约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的″低级烷氧基″。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可以进一步被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴取代以形成″卤代烷氧基″。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。这样的基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语″芳基″，单独或在组合中使用的，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可以稠合的方式连接在一起。术语″芳基″包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述″芳基″具有具有1-3个取代基例如低级烷基、羟基、卤代基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并二氧杂环戊烯基取代基。
术语″杂环基″包括饱和、部分饱和和不饱和的含有杂原子的环基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述″杂环基″可以具有1-3个取代基例如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代基、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
不饱和杂环基(亦被称作“杂芳基”)的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有一个氧原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和5-6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
术语杂环基还包括其中杂环基与芳基稠合的基团：含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1-2个氧原子或硫原子的饱和、部分饱和和和不饱和稠合杂环[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基包括5-10元稠合或非稠合基团。更优选的杂芳基的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。其它优选的杂芳基是含有一个或两个选自硫、氮和氧的杂原子的5或6元杂芳基，其选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
不含氮的杂芳基的特别实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
部分饱和以及饱和杂环基的特别实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
术语“磺酰基”，不管单独使用还是连到其它术语例如烷基磺酰基上，分别是指二价基团-SO2-。
术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰”，是指被胺基取代形成磺酰胺(-SO2NH2)的磺酰基。
术语″烷基氨基磺酰基″包括″N-烷基氨基磺酰基″，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1-6个碳原子的″低级烷基氨基磺酰基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这样的低级烷基氨基磺酰基实例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。
术语″羧基″，无论单独使用还是与术语例如″羧基烷基″一起使用，表示-CO2H。
术语″羰基″，无论单独使用还是与其它术语例如″氨基羰基″一起使用，表示-(C＝O)-。
术语″氨基羰基″表示式-C(＝O)NH2的酰胺基。
术语″N-烷基氨基羰基″和″N，N-二烷基氨基羰基″分别表示独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是连接到氨基羰基上的具有上述低级烷基的″低级烷基氨基羰基″。
术语″N-芳基氨基羰基″和″N-烷基-N-芳基氨基羰基″分别表示被划一个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语″杂环基亚烷基″和″杂环基烷基″包括被杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有1-6个碳原子的烷基部分和5或6元杂芳基的″5或6杂芳基烷基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基亚烷基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基之类的基团。
术语″芳烷基″包括被芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有与含有1-6个碳原子的烷基连接的芳基的″低级芳烷基″。还更优选的是连接到具有1-3个碳原子的烷基部分上的″苯基亚烷基″。这样的基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语″烷硫基″包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的直链或支链烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷硫基。″烷硫基″的实例是甲硫基(CH3S-)。
术语″卤代烷硫基″包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的卤代烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。″卤代烷硫基″的实例是三氟甲硫基。
术语″烷基氨基″包括″N-烷基氨基″和″N，N-二烷基氨基″，其中氨基分别独立地被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷基氨基是具有含有1-6个碳原子的与氮原子连接的一个或两个烷基的″低级烷基氨基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基。适宜的烷基氨基可以是一或二烷基氨基例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语″芳基氨基″表示被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。芳基氨基可以进一步在基团的芳基环部分上被取代。
术语″杂芳基氨基″表示被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。″杂芳基氨基″可以在基团的杂芳基环部分上进一步被取代。
术语″芳烷基氨基″表示被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。芳烷基氨基可以在芳基环部分上进一步被取代。
术语″N-烷基-N-芳基氨基″和″N-芳烷基-N-烷基氨基″表示独立地分别被一个芳烷基和一个烷基、或者一个芳基和一个烷基取代的氨基。
术语″氨基烷基″包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个氨基取代的直链或支链烷基。更优选的氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的″低级氨基烷基″。这样的基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨己基。还更优选的是具有1-3个碳原子的氨基烷基。
术语″烷基氨基烷基″包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的″低级烷基氨基烷基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷基。适宜的烷基氨基烷基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等。
术语″烷基氨基烷氧基″包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的″低级烷基氨基烷氧基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基等。
术语″烷基氨基烷氧基烷氧基″包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的″低级烷基氨基烷氧基烷氧基″。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基低级烷基氨基烷氧基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲氧基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。
术语″羧基烷基″包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羧基取代的的直链或支链烷基。更优选的羧基烷基是具有1-6个碳原子和一个羧基的″低级羧基烷基″。这样的基团的实例包括羧基甲基、羧基丙基等。还更优选的是具有1-3个CH2基团的低级羧基烷基。
术语″卤代磺酰基″包括被卤素取代的磺酰基。所述卤代磺酰基的实例包括氯磺酰基和氟磺酰基。
术语″芳基硫基″包括与二价硫原子连接的6-10个碳原子的芳基。″芳基硫基″的实例是苯基硫基。
术语″芳烷硫基″包括与二价硫原子连接的上文所述的芳烷基。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。″芳烷硫基″实例是苄基硫基。
术语″芳基氧基″包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的芳基。所述基团的实例包括苯氧基。
术语″芳烷氧基″包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的苯基的″低级芳烷氧基″。
术语″杂芳基氧基″包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的杂芳基。
术语″杂芳基烷氧基″包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的杂芳基的″低级杂芳基烷氧基″。
术语″环烷基″包括饱和环状基团。优选的环烷基包括C3-C6环。更优选的化合物包括环烷基、环丙基和环己基。
术语“环烷基烷基”包括被环烷基取代的烷基。优选的环烷基烷基是具有与含有1-6碳原子的烷基连接的环烷基的″低级环烷基烷基″。还更优选的是与具有1-3个碳原子的烷基部分连接的″5-6元环烷基烷基″。所述基团的实例包括环己基甲基。所述基团中的环烷基可以另外被卤素、烷基、烷氧基和羟基取代。
术语″环烯基″包括具有一个或多个碳-碳双键的环状基团，包括″环二烯基″化合物。优选环烯基包括C3-C6环。更优选的化合物包括，例如，环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基。
术语″包含″是指开放式的，包括指出的成分但不排斥其它要素。
术语″式I-II″包括任何亚式。
本发明化合物具有激酶抑制活性，例如KDR和/或c-Met抑制活性。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗急性或慢性血管生成介导的疾病状态的药物方面的应用，所述疾病状态包括前文描述的疾病。本发明化合物可用于制备抗癌症的药物。本发明化合物还用于制备通过抑制KDR和/或c-Met来减弱或预防病症的药物。
本发明还包括含有治疗有效量的式I-II化合物以及至少一种可药用载体、辅助剂或稀释剂。
本发明还包括在患有或易得所述疾病的患者中治疗血管生成相关疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I-II化合物对个体进行治疗。
联合
尽管本发明化合物可以作为单一活性药物给药，但其也可以与一种或多种本发明化合物或其它药物联用。当联合给药时，可以治疗剂配制为在相同时间给药或在不同时间顺序给药的单独的组合物，或者可以将治疗剂作为单一组合物给药。
短语″共同治疗″(或″联合治疗″)，在定义本发明化合物和另外的药物的使用中，是指包括以顺序的方式，以提供药物联合的有利效果的方案给药每一种药物，并且是指包括以基本同时的方式，例如采用含有固定比例的这些药物的单一胶囊，或者采用每一种药物的多个分开的胶囊，共同给药这些药物。
特别是，本发明化合物的给药可以与在预防或治疗瘤形成的领域中为技术人员已知的另外的治疗法联合，例如与放射治疗或者抑制细胞生长或细胞毒素药物联合。
如果配制为固定剂量形式，那么这样的联合产物在可接受的剂量范围内使用本发明化合物。如果联合制剂是不适应的，可以将式I化合物与已知抗癌或细胞毒素药物顺序地进行给药。本发明在给药的顺序中是不受限制的；可以在给药已知抗癌或细胞毒素药物之前、与之同时或者之后给药本发明化合物。
目前，主要肿瘤的标准治疗包括手术切除继之以放射或IV给予化学治疗。典型的化学治疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒物。使用的化疗剂量正好低于最大耐受剂量，因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、血内中性白细胞减少等。
在商业使用中、在临床评估中和在临床前开发中有很多可用的抗肿瘤药，可以将其选择通过联合药物化疗用于治疗瘤形成。这样的抗肿瘤药属于几个主要的种类，即抗生素类药物、烷化药物、抗代谢物药物、激素药物、免疫学药物、干扰素类药物和多种药物的类别。
可以与本发明化合物联用的第一类抗肿瘤药包括抗代谢物类/胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药。适宜的抗代谢物抗肿瘤药可以选自但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、WellcomeEHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉宾、氟脲苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯嗪(pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCINSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他汀、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi ChemicalPL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
可以与本发明化合物联用的第二类抗肿瘤药包括烷化类抗肿瘤药。适宜的烷化类抗肿瘤药可以选自但不限于Shionogi 254-S、醛(aldo)-磷酰胺类似于、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、SumimotoDACHP(Myr)2、二苯基螺莫斯汀(diphenylspiromustine)、diplatinumcytostatic、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、UnimedG-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫他汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、101772、YakultHonsha SN-22、螺莫他汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛黄莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
可以与本发明化合物联用的第三类抗肿瘤药包括抗生素类抗肿瘤药。适宜的抗生素类抗肿瘤药可以选自但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、anthracycline、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放线霉素、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、KyowaHakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、KyowaHakko DC92-B、安慈拉环素B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、依沙芦星-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、依达比星、伊鲁丁、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、KyowaHakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon KayakuNK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Br和SN-706、Snow Br和SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SSPharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、FujisawaWF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可以与本发明化合物联用的第四类抗肿瘤药包括各类抗肿瘤药，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药物，选自但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维素、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨奈非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、benfluron、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、bomofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizole hydrochloride、AjinomotoCDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN compound1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、松胞素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrinether、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、大环内酯类抗肿瘤药、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸嫁、genkwadaphnin、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、isoglutamine、iso维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、OtsuakK-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、AmericanCyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、LillyLY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、MedcoMEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基吖啶、MolecularGenetics MGI-136、minactivin、mitonafide、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin FlourMilling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、ocreotide、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-LambertPD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、维生素A酸、Rhone-Poulenc  RP-49532、Rhone-Poulenc  RP-56976、SmithKlineSK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、锗螺胺、Unimed、SS PharmaceuticalSS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN2071、过氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、托泊替康、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa HakkoUCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。
或者，本发明化合物也可以与其它抗瘤形成药物一起用于共同治疗中，所述其它抗瘤形成药物例如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、aminoevulinic acid、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、cytarabineocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达珠单抗、地尼白介素、地氯雷他定、右雷佐生、地拉
Figure A20068002316901151
多西他赛、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟脲苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、依地福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星阿法依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、乙昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗zogamicin、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟的组合、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人绒膜促性腺激素、人胎儿α胎蛋白、伊班磷酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、来替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法芮林、烯丙羟吗啡酮+喷他佐辛、钠托司亭、奈达铂、尼鲁米特、诺斯卡品、新红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、培门冬酶、PEG-干扰素α-2b、五聚硫钠、恶制菌素、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸铼Re 186、RII retinamide、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153 Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子结合蛋白α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑瘤溶解产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他汀斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A酸、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、促胃液素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白介素-2、磷酸米泼昔芬、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、idiotypic 105AD7 MAb(CRC Technology)、idiotypic CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、tetrathiomolybdate、thaliblastine、血小板生成素、tinethyletiopurpurin、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(NewYork University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达。
或者，本发明化合物也可以与VEGFR抑制剂一起在共同治疗中使用，所述VEGFR抑制剂包括
N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺；
4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
3-[(4-溴-2，6-二氟苯基)甲氧基]-5-[[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]羰基]氨基]-4-异噻唑甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-喹唑啉胺；
3-[5，6，7，13-四氢-9-[(1-甲基乙氧基)甲基]-5-氧代-12H-茚并[2，1-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-基]丙基醚N，N-二甲基-甘氨酸；
N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺
N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-氟-苄基氨基)-烟酰胺.
6-氟-N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-(五氟乙基)-3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((3-氮杂环丁烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(4-哌啶基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；和
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺。
下列专利和专利申请中描述的其它化合物可以用于联合治疗中：US 6,258,812、US 2003/0105091、WO 01/37820、US 6,235,764、WO01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
在某些实施方案中，联合包括本发明组合物与至少一种抗血管源性药物联合。药物包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。药物可以是激动剂、拮抗剂、别位调谐剂、毒素或者，更一般地，可以产生抑制或刺激其靶标(例如受体或酶激活或抑制)从而促进细胞死亡或阻止细胞生长。
代表性抗肿瘤药物包括HERCEPTINTM(曲妥单抗)，其可以用于治疗乳房癌和其它形式的癌，和RITUXANTM(利妥昔单抗)，ZEVALINTM(替伊莫单抗)，和LYMPHOCIDETM(依帕珠单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤和其它形式的癌，GLEEVACTM，其可以用于治疗慢性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors)，和BEXXARTM(碘131托西莫单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
代表性抗-血管源性药物包括ERBITUXTM(IMC-C225)，KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如抗体和与激酶结构域受体特异性结合的抗原结合区)，抗-VEGF药物(例如抗体或特性结合VEGF的抗原结合区，或者可溶性VEGF受体或其配体结合区)例如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM，和抗-VEGF受体药物(例如抗体或特异性结合的抗原结合区)，EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)例如ABX-EGF(panitumumab)，IRESSATM(gefitinib)，TARCEVATM(erlotinib)，抗-Ang1和抗-Ang2药物(例如与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如Tie2/Tek)，和抗-Tie2激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。本发明药物组合物也可以包含一种或多种特性结合并抑制生长因子活性的药物(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝生长因子(HGF，也被称作Scatter Factor)拮抗剂和抗体或特异性结合其受体″c-met″的抗原结合区。
其它抗-血管源性药物包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(Ceretti等人，美国公开2003/0162712；美国专利No.6,413,932)、抗-TWEAK药物(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见Wiley，US Patent No.6,727,225)、拮抗整联蛋白与其配体结合的ADAM去整联蛋白结构域(Fanslow等人，美国公开2002/0042368)、特性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其同族专利)和抗-PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)以及抗体或与PDGF-BB配体特异性结合的抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。
另外的抗-血管源性/抗-肿瘤药物包括：SD-7784(Pfizer，USA)；西仑吉肽.(Merck KGaA，Germany，EPO 770622)；pegaptaniboctasodium，(Gilead Sciences，USA)；Alphastatin，(BioActa，UK)；M-PGA，(Celgene，USA，US 5712291)；伊洛马司他，(Arriva，USA，US 5892112)；emaxanib，(Pfizer，USA，US 5792783)；vatalanib，(Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；TLCELL-12，(Elan，Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)，(Alcon，USA)；α-D148 Mab，(Amgen，USA)；CEP-7055，(Cephalon，USA)；抗-Vn Mab，(Crucell，Netherlands)DAC：抗血管源性，(ConjuChem，Canada)；Angiocidin，(InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550，(KyowaHakko，Japan)；SU-0879，(Pfizer，USA)；CGP-79787，(Novartis，Switzerland，EP 970070)；ARGENT technology，(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth，(Johnson & Johnson，USA)；纤维蛋白原-E片段，(BioActa，UK)；血管生成抑制剂，(Trigen，UK)；TBC-1635，(EncysivePharmaceuticals，USA)；SC-236，(Pfizer，USA)；ABT-567，(Abbott，USA)；Metastatin，(EntreMed，USA)；血管生成抑制剂，(Tripep，Sweden)；maspin，(Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇，(Oncology SciencesCorporation，USA)；ER-68203-00，(IVAX，USA)；Benefin，(Lane Labs，USA)；Tz-93，(Tsumura，Japan)；TAN-1120，(Takeda，Japan)；FR-111142，(Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4，(RepliGen，USA，EP407122)；血管内皮生长因子拮抗剂，(Borean，Denmark)；癌症治疗法，(University of South Carolina，USA)；贝伐单抗(pINN)，(Genentech，USA)；血管生成抑制剂，(SUGEN，USA)；XL 784，(Exelixis，USA)；XL 647，(Exelixis，USA)；MAb，α5β3整连蛋白，第二代，(AppliedMolecular Evolution，USA和MedImmune，USA)；基因治疗法，视网膜病，(Oxford BioMedica，UK)；enzastaurin hydrochloride(USAN)，(Lilly，USA)；CEP 7055，(Cephalon，USA和Sanofi-Synthelabo，France)；BC 1，(Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；血管生成抑制剂，(Alchemia，Australia)；VEGF拮抗剂，(Regeneron，USA)；rBPI 21和BPI-衍生的抗血管源性，(XOMA，USA)；PI 88，(Progen，Australia)；西仑吉肽(pINN)，(Merck KGaA，German；Munich TechnicalUniversity，Germany，Scripps Clinic和Research Foundation，USA)；西妥昔单抗(INN)，(Aventis，France)；AVE 8062，(Ajinomoto，Japan)；AS 1404，(Cancer Research Laboratory，New Zealand)；SG 292，(Telios，USA)；内皮生长抑制素，(Boston Childrens Hospital，USA)；ATN 161，(Attenuon，USA)；血管生长抑制素，(Boston Childrens Hospital，USA)；2-甲氧基雌二醇，(Boston Childrens Hospital，USA)；ZD 6474，(AstraZeneca，UK)；ZD 6126，(Angiogene Pharmaceuticals，UK)；PPI2458，(Praecis，USA)；AZD 9935，(AstraZeneca，UK)；AZD 2171，(AstraZeneca，UK)；vatalanib(pINN)，(Novartis，Switzerland和ScheringAG，Germany)；组织因子途径抑制剂，(EntreMed，USA)；pegaptanib(Pinn)，(Gilead Sciences，USA)；xanthorrhizol，(Yonsei University，SouthKorea)；疫苗，基于基因的，VEGF-2，(Scripps Clinic and ResearchFoundation，USA)；SPV5.2，(Supratek，Canada)；SDX 103，(Universityof California at San Diego，USA)；PX 478，(ProlX，USA)；METASTATIN，(EntreMed，USA)；肌钙蛋白I，(Harvard University，USA)；SU 6668，(SUGEN，USA)；OXI 4503，(OXiGENE，USA)；o-胍，(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；motupor胺C，(BritishColumbia University，Canada)；CDP 791，(Celltech Group，UK)；atiprimod(pINN)，(GlaxoSmithKline，UK)；E 7820，(Eisai，Japan)；CYC 381，(Harvard University，USA)；AE 941，(Aeterna，Canada)；疫苗，血管生成，(EntreMed，USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂，(Dendreon，USA)；oglufanide(pINN)，(Melmotte，USA)；HIF-1α抑制剂，(Xenova，UK)；CEP 5214，(Cephalon，USA)；BAY RES 2622，(Bayer，Germany)；Angiocidin，(InKine，USA)；A6，(Angstrom，USA)；KR 31372，(Korea Research Institute of Chemical Technology，SouthKorea)；GW 2286，(GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101，(ExonHit，France)；CP 868596，(Pfizer，USA)；CP 564959，(OSI，USA)；CP 547632，(Pfizer，USA)；786034，(GlaxoSmithKline，UK)；KRN 633，(KirinBrewery，Japan)；药物递送系统，眼内的，2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；anginex，(Maastricht  University，Netherlands和MinnesotaUniversity，USA)；ABT 510，(Abbott，USA)；AAL 993，(Novartis，Switzerland)；VEGI，(ProteomTech，USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂，(National Institute on Aging，USA)；SU 11248，(Pfizer，USA和SUGENUSA)；ABT 518，(Abbott，USA)；YH16，(Yantai Rongchang，China)；S-3APG，(Boston Childrens Hospital，USA and EntreMed，USA)；MAb，KDR，(ImClone Systems，USA)；MAb，α5β1，(Protein Design，USA)；KDR激酶抑制剂，(Celltech Group，UK和Johnson & Johnson，USA)；GFB 116，(South Florida University，USA和Yale University，USA)；CS 706，(Sankyo，Japan)；考布他汀A4前药，(Arizona StateUniversity，USA)；软骨素酶AC，(IBEX，Canada)；BAY RES 2690，(Bayer，Germany)；AGM 1470，(Harvard University，USA，Takeda，Japan和TAP，USA)；AG 13925，(Agouron，USA)；Tetrathiomolybdate，(University of Michigan，USA)；GCS 100，(Wayne State University，USA)CV 247，(Ivy Medical，UK)；CKD 732，(Chong Kun Dang，South Korea)；MAb，血管内皮生长因子，(Xenova，UK)；伊索拉定(INN)，(NipponShinyaku，Japan)；RG 13577，(Aventis，France)；WX 360，(Wilex，Germany)；角鲨胺(pINN)，(Genaera，USA)；RPI 4610，(Sirna，USA)；癌症治疗法，(Marinova，Australia)；heparanase抑制剂，(InSight，Israel)；KL 3106，(Kolon，South Korea)；Honokiol，(Emory University，USA)；ZK CDK，(Schering AG，Germany)；ZK Angio，(Schering AG，Germany)；ZK 229561，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；XMP 300，(XOMA，USA)；VGA 1102，(Taisho，Japan)；VEGF受体调节剂，(Pharmacopeia，USA)；VE-cadherin-2拮抗剂，(ImClone Systems，USA)；Vasostatin，(National Institutes of Health，USA)；疫苗，Flk-1，(ImClone Systems，USA)；TZ 93，(Tsumura，Japan)；TumStatin，(Beth Israel Hospital，USA)；truncated soluble FLT 1(血管内皮生长因子受体1)，(Merck & Co，USA)；Tie-2配体，(Regeneron，USA)；和，血小板反应蛋白1抑制剂，(Allegheny Health，Education和Research Foundation，USA)。
或者，本发明化合物可以与其它抗瘤形成药物例如VEGF拮抗剂，其它激酶抑制剂包括p38抑制剂，KDR抑制剂，EGF抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂，金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)，COX-2抑制剂包括celecoxib，NSAID’s，或者αvβ3抑制剂一起在共同治疗中使用。
本发明包括制备式I-II化合物的方法。
还包括在式I-II化合物系列的是其可药用盐。术语″可药用盐″包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。式I-II化合物的适宜的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。所述无机酸的实例是烟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸的可以选自脂族、脂环族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧基和磺基类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I-II化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属盐，例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的盐，或者由有机碱制得的盐，所述有机碱包括伯、仲和叔胺，取代的胺包括环胺，例如咖啡因、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙基胺、三甲基胺。所有这些盐可以通过常规方法由相应的本发明化合物制备，例如通过将适宜的酸或碱与式I-II化合物反应。当碱基和酸基存在于同一分子上时，式I-II化合物也形成内盐。一般合成途径
本发明化合物可以按照以下反应方案1-10的途径来合成，其中取代基如同上文对于式I-II所定义那样，除非另外指明。
在说明书中使用以下缩写词：
HOAc                -        乙酸
MeCN，CH3CN         -        乙腈
NH3                 -        氨
NH4Cl               -        氯化铵
Ar                  -        氩
HBTA                -        O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟
                             磷酸盐
HATU                -        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
                             脲六氟磷酸盐
PyBop               -        苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-鏻六氟
                             磷酸盐
Pd2(dba)3           -        二(二亚苄基丙酮)钯
BINAP               -        2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
TEAC                -        碳酸二(四-乙基铵)
BBr3                -        三溴化硼
BSA                 -        牛血清白蛋白
Br2                 -        溴
BOC                 -        丁基氧基羰基
Cs2CO3              -        碳酸铯
CHCl3               -        氯仿
CDCl3               -        氘化氯仿
Cu                  -        铜
CuI         -    碘化铜(I)
Et2O        -    乙醚
DBV         -    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL       -    氢化二异丁基铝
DIAD        -    偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA        -    二异丙基乙基胺
DMF         -    二甲基甲酰胺
DMAP        -    4-二甲基氨基吡啶
DMSO        -    二甲基亚砜
EDC，EDCI   -    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
                 盐
dppa        -    二苯基磷酰叠氮
EtOAc       -    乙酸乙酯
FBS        -    胎牛血清
g           -    克
h           -    小时
HBr         -    氢溴酸
HCl         -    盐酸
HOBt        -    1-羟基苯并三唑水合物
H2          -    氢
H2O2        -    过氧化氢
Fe          -    铁
LiHMDS      -    二(三甲基甲硅烷基)-氨基锂
LDA         -    二异丙基氨基锂
MCPBA       -    间-氯过苯甲酸
MgSO4       -    硫酸镁
MeOH，CH3OH -    甲醇
MeI         -    甲基碘
CH2Cl2，DCM -    二氯甲烷
NMP         -    N-甲基吡咯烷酮
ML，ml      -    毫升
N2          -    氮
Pd/C            -    披钯碳
Pd(OAc)2        -    乙酸钯
Pd(OH)2         -    氢氧化钯
Pd(PPh3)4       -    四(三苯基膦)钯
Pd(dbpf)Cl2     -    1，1-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯
PBS             -    磷酸盐缓冲盐水
POCl3           -    三氯氧化磷
K2CO3           -    碳酸钾
KOH             -    氢氧化钾
RT              -    室温
NaHCO3          -    碳酸氢钠
NaBH4           -    硼氢化钠
NaBH3CN         -    氰基硼氢化钠
NaOtBu          -    叔丁醇钠
NaOH            -    氢氧化钠
NaClO2          -    亚氯酸钠
NaCl            -    氯化钠
NaHPO4          -    磷酸氢钠
NaH             -    氢化钠
NaI             -    碘化钠
Na2SO4          -    硫酸钠
TBTU            -    O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟
                     硼酸盐
THF             -    四氢呋喃
Et3N，TEA       -    三乙基胺
TFA             -    三氟乙酸
P(t-bu)3        -    三(叔丁基)膦
H2O             -    水
反应方案1
Figure A20068002316901271
其中Y是-NH-C(＝O)-的取代的化合物5可以通过反应方案1中描述的方法来制备。优选在催化剂如DMAP、溶剂如二噁烷和碱如吡啶存在下，将卤素取代的环R-卤代基1与醇2(其中X是O)缩合、加热，形成醚3。优选将反应在室温以上、更优选75℃以上、甚至更优选在约110℃加热。将硝基化合物3还原为胺4，例如在适宜的溶剂如THF中，通过用Fe、HCl和醇如MeOH处理，。将胺4在偶联剂如HATU存在下与羧酸衍生物R1-OH例如羧酸或酸酐偶联，或者与PyBOP和碱如DIEA偶联，形成所需化合物5。
反应方案2
Figure A20068002316901272
或者，其中X是O且R1是2-氧代吡咯基的本发明化合物可以通过反应方案2中描述的方法制备。优选在催化剂如DMAP、溶剂如二噁烷和碱如吡啶存在下，将卤素取代的喹啉衍生物6与醇7缩合、加热，形成醚8。将反应优选在室温以上、更优选在75℃以上、甚至更优选在约110℃加热。在适宜的溶剂例如THF中，例如通过用Fe、HCl和醇如MeOH处理，将硝基化合物8还原为胺9。在偶联剂例如HATU存在下，将胺9与羧酸偶联，形成所需化合物10。
反应方案3
Figure A20068002316901281
或者，其中R1是2-氧代咪唑基的本发明化合物可以通过反应方案3描述的方法制备。可以将胺9例如用氯甲酸酯活化以形成氨基甲酸酯11。在适宜的溶剂如DMF中，将取代的咪唑烷-2-酮用碱如NaH处理，并加到氨基甲酸酯11中，形成所需的化合物12。
反应方案4
其中R1是2-氧代吡咯基的本发明化合物可以通过反应方案4中描述的方法制备。通过在溶液如THF中，用碱如LDA处理，继而加入具有适宜的离去基团的化合物例如卤素取代基，将N-保护的2-氧代吡咯烷13烷基化。反应温度优选在室温以下，优选在约0℃。脱保护以后，例如通过用TFA处理，其中胺是用BOC基团保护的，将游离胺15在碱例如TEA存在下用氯甲酸酯处理，形成活性酯16。用胺处理酯16，获得所需酰胺17。
反应方案5
Figure A20068002316901301
本发明取代的哒嗪21可以通过反应方案5中描述的方法制备。将肼18与乙二醛反应，然后与2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮反应，继而与酸例如乙酸以及哌啶反应，形成二氮杂丁二烯-4-亚基19。环化，例如通过用碱如甲醇钠处理，形成哒嗪羧酸20。将反应在室温以上、优选在约回流温度加热。通过上文描述的偶联方法，或者用PyBOP和碱例如DIEA，由哒嗪20形成所需的酰胺21。
反应方案6
本发明取代的嘧啶25可以通过反应方案6描述的方法制备。例如通过在碱例如K2CO3和溶剂例如DMF存在下与适当的卤化物反应，将氧代-1，6-二氢嘧啶酯22烷基化，形成取代的嘧啶23。脱酯化23，例如通过用碱例如NaOH处理，形成羧酸24，将其通过上文描述的方法偶联，形成酰胺25。
反应方案7
Figure A20068002316901321
本发明取代的噁唑烷乙酰胺28可以通过反应方案7描述的方法制备。例如在碱如NaHCO3存在下，用活性乙酰基化合物例如氯乙酰氯处理胺9，形成氯乙酰胺26。将反应在室温以下、优选在约0℃放置。在室温以上、优选在50℃以上、更优选在约80℃，用氨基-醇处理乙酰胺26，形成取代的乙酰胺27。环化乙酰胺27，例如通过用1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2，5-二酮和DBU处理，形成所需噁唑烷乙酰胺28。
反应方案8
Figure A20068002316901322
本发明咪唑烷乙酸31可以通过反应方案8中描述的方法制备。烷基化咪唑烷29，例如通过用碱例如NaH处理，继而加入适宜的卤代乙酸酯，形成所需的取代的咪唑烷30。脱酯化30，例如通过用碱例如NaOH处理，形成所需的乙酸31，将其与胺偶联，形成本发明乙酰胺。
反应方案9
同样，本发明吡咯基乙酸37可以通过用反应方案9中描述的方法制备。将取代的羟基-吡咯34，其例如通过格氏反应用吡咯烷-2，5-二酮和取代的溴化镁形成的，还原，例如用NaBH3CN和酸例如HCl还原，得到吡咯烷酮35。烷基化该吡咯烷酮，例如用碱例如NaH处理，继而加入2-卤代乙酸酯，获得所需吡咯烷基乙酸酯36。脱酯化36，例如通过用酸例如HCl处理，得到所需吡咯烷基乙酸37，将其用上文描述的胺处理，获得本发明乙酰胺。
反应方案10
Figure A20068002316901341
或者，其中W是吡啶基的本发明化合物可以通过反应方案10中描述的方法制备。优选在催化剂例如DMAP、溶剂例如二噁烷和碱例如吡啶存在下，将卤素取代的喹啉衍生物38与醇39缩合，形成醚40。将反应优选在室温以上、更优选在75℃以上、甚至更优选在约105℃加热。将卤代化合物40转化为胺41，例如通过用LiHMDS、2-(二环己基膦基)联苯基和钯催化剂例如Pd2(dba)3处理。反应优选在室温以上、更优选在约65℃加热。在偶联剂例如HBTU存在下，将胺41与羧酸偶联，获得所需化合物42。
如果需要，反应方案1-10中定义的起始化合物也可以存在保护形式的官能团和/或以盐的形式存在，条件是存在盐形成基团并且盐形式的反应是可能的。如果需要，可以将一种式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物形式；可以将式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐；并且/或者可以将式I异构体化合物的混合物分离为单一异构体。
采用已知的物质，通过在以下条件下将式I化合物与过氧化氢反应，可以获得N-氧化物：在惰性溶剂例如CH2Cl2或者H2O与醇例如MeOH或EtOH的混合物中，在温度约-10-35℃之间例如约0℃-室温。
在制备式I化合物过程中或者在式I化合物中，如果由于他们不应当参与反应而将或者需要将一个或多个官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基保护，则这样的基团是肽化合物以及头孢菌素和青霉素和和酸衍生物和糖的合成中常用的。
保护基可以已经存在于前体中，并且应当保护所需基团不参与随后的反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂化和类似反应。保护基的特征在于，他们是自身容易控制的，也就是说，不发生不需要的随后反应，易于除去，一般通过溶剂分解、还原、光解或酶活性被除去，例如，在类似于生理条件下的条件下被除去，并且他们不存在终产物中。本领域技术人员知道或者可容易地确立在上下文提及的反应中什么样的保护基是合适的。
上述官能团由上述保护基的保护、保护基本身及其除去反应描述于例如权威参考著作，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London和New York(1973)，in T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York(1981)，in″The Peptides″，Volume 3，E.Gross和J.Meienhofer editors，Academic Press，London和New York(1981)，in″Methoden derOrganischen Chemie″(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，4thedition，Volume 15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)，in H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″氨基
Figure A20068002316901351
Peptide，Proteine″(氨基acids，Peptides，Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel(1982)和in Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate″(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides和Derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)。
在如需要进行的另外的方法步骤中，不应当参与反应的起始化合物的官能团可以未保护的形式存在，或者可以例如由上文提到的一个或多个保护基保护。然后按照所描述的方法将保护基全部或部分除去。
具有盐形成基团的式I化合物的盐可以用本质上已知的方法制备。因此，式I化合物的酸加成盐可以酮用酸或者用适宜的阴离子交换试剂处理来获得。具有两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物盐)也可以转化成每分子化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物盐)；这可以通过加热至熔化，或者例如通过将固体在高度真空下于高温下加热，例如在130-170℃加热来进行，每分子式I化合物有一个酸分子被排逐出去。
可以将盐转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常碳酸钾或氢氧化钠处理。
可以在已知的反应条件下，优选在特别提及的条件下，在不存在或者通常在溶剂或稀释剂存在下，优选向对于所用试剂呈惰性并且能够将其溶解的溶剂或稀释剂存在下，在不存在或者在存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂(通常阳离子交换剂例如H+形式)的情况下，根据反应和/或反应物类型，在低温、常温或高温下，例如在约-100℃至约190℃之间，优选约-80℃至约150℃之间，例如在约-80℃-约60℃之间，在约-20℃至约40℃之间，或者在所用溶剂的沸点，在大气压下或在密封的容器中，其中适宜的在压力下，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气下，进行本文描述的所有方法步骤。
如果起始化合物含有盐形成基团，那么盐可以存在于所有起始化合物中并且是短暂的。盐也可以在所述化合物的反应过程中存在，条件是反应不因此受干扰。
在某些情况下，通常在氢化过程中，能够实现立体选择反应，以便例如易于回收单一异构体。
可以选择且适用于上述反应的溶剂包括例如H2O，酯，以低级烷基-低级链烷酸酯为典型，例如EtOAc，醚，以脂族醚为典型，例如Et2O，或者环醚，例如THF，液体芳香烃，以苯或甲苯为典型，醇，以MeOH、EtOH或1-丙醇、IPOH为典型，腈，以CH3CN为典型，卤代烃，以CH2Cl2为典型，酰胺，以DMF为典型，碱，以杂环含氮碱为典型，例如吡啶，羧酸，以低级烷羧酸为典型，例如AcOH，羧酸酐，以低级烷酸酐为典型，例如乙酸酐，环状、直链或支链烃，以环己烷、己烷或异戊烷为典型，或者这些溶剂的化合物，例如水溶液，除非在方法的描述中另外说明。这样的溶剂化合物也可以用于处理中，例如用于色谱法之中。
本发明还涉及这样的方法形式，其中在任何阶段从可获得的化合物开始，作为短暂步骤，并且进行缺少的步骤，或者在任何阶段中断方法，或者在反应条件下形成原料，或者以反应性衍生物或盐的形式使用所述原料，或者通过本发明方法产生可获得的化合物，并且在原位加工所述化合物。在优选的实施方案中，从能够获得上述优选化合物的原料开始。
式I化合物，包括其盐在内，也可以水合物的形式获得，或者其晶体可以包含例如用于进行结晶的溶剂(以溶剂合物的形式存在)。
新的起始材料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主体。在优选的实施方案中，使用这样的起始材料并对反应条件加以选择，以便能够获得优选的化合物。
本发明起始材料是已知的并且可以从市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在制备起始材料中，如果需要，应当将不参与反应的现有官能团保护起来。优选的保护基，其引入及其除去在上文或者在实施例中有描述。
所有其余的起始材料是已知的，能够按照已知方法制备，或者可以从市场上买到；尤其是，其可以使用实施例中描述的方法来制备。
本发明化合物通常具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以旋光异构体的形式以及以其外消旋或非外消旋混合物的形式存在。旋光异构体可以通按照常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过形成非对映异构盐，通过用旋光活性酸或碱处理。适宜的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体混合物，继而从这些盐中释放出旋光活性碱。分离旋光异构体的另外方法包括使用手性柱色谱法，其最适宜选择用于最大程度分离对映体。另外的可用方法包括通过使本发明化合物与活性形式的旋光纯的酸或旋光纯的异氰酸酯反应，来合成二价非对映异构体分子。合成的非对映异构体可以通过常规方法进行分离，例如色谱法、蒸馏、结晶或升华，然后水解产生对映异构纯的化合物。本发明旋光活性化合物同样可以通过使用旋光活性起始材料来获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、scalemic mixtures、单一对映体、单一非对映体和非对映体混合物存在。这些化合物的所有这样的异构体形式显然包含在本发明之内。
本发明化合物可以如下面例示的多个互变异构体的形式存在：
本发明显然包括本文描述的化合物的所有互变异构体形式。
本发明化合物还可以顺式-或反式-或者E-或者Z-双键异构体的形式存在。所述化合物的所有这样的异构体形式显然包含在本发明之内。本文描述的化合物的所有晶体形式显然包含在本发明之内。
环部分(例如苯基、噻吩基等)的取代基可以连接在特定的原子上，由此所述取代基意指固定在该原子上，或者他们可以画成没有连接到任何具体原子上的形式，由此所述取代基意指连接在没有被H除外的原子取代的任何可能的原子上。
本发明化合物可以含有与另外的环系统连接的杂环系统。所述杂环系统可以通过环系统中的碳原子或杂原子连接。
或者，本文描绘的任何式的化合物可以按照本文描述的任何方法来合成。在本文描述的方法中，其步骤可以采用交替次序进行，并且按照需要可以进行或者继之以保护/脱保护步骤。该方法可以另外包含使用适宜的反应条件，包括惰性溶剂、另外的试剂例如碱(例如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)、催化剂和上述的盐形式。可以将中间体分离或者在原位进行，在纯化或不纯化的情况下。纯化方法是已知的并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相等)、萃取、蒸馏、研制、反相HPLC等。反应条件例如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、空气)是本领域已知的并且可以根据反应进行适当调整。
本领域的技术人员可以理解，上述合成方案并非意指包括合成本申请中描述和要求权利保护的化合物的所有方法的详细清单。另外的方法对于本领域的技术人员是显而易见的。另外，上文描述的各种合成步骤可以采用交替的顺序或次序进行以获得所需化合物。用于合成本文描述的抑制剂化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)在本领域是已知的并且包括例如下列文献中所描述的：R.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，“Fieser和Fieser′s Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley andSons(1994)；A.Katritzky and A.Pozharski，“Handbook of HeterocyclicChemistry”，2nd edition(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky，“ThePractice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne，“Reductions by the Alumino-and Borohydrides inOrganic Synthesis”，2nd edition，Wiley-VCH，(1997)；and L.Paquette，editor，“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley andSons(1995)。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
这些详细的描述属于本发明的范围，并且用于例证上述形成本发明的部分的一般合成方法。提供这些详细描述目的在于例证说明，而非意图作为对本发明范围的限制。
除非另外指出，所有材料皆得自供应商，并且在不进一步纯化的情况下适宜。无水溶剂例如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯得自AldrichChemical Company，EMD等。
实施例1
Figure A20068002316901401
步骤1：1-甲基-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。将异烟酰基乙酸乙酯(3.01g，16mmol)和1-甲基-2-苯基肼(2.03g，17mmol)悬浮在水(50ml)并加入冰醋酸(1.35ml，23mmol)。将烧瓶装备以回流冷凝器并放置在预加热的油浴(115C)中并搅拌。4小时后，把反应冷却至室温，并用EtOAc(2×100ml；50ml)、10∶1 DCM/MeOH(110ml)萃取，并再次用EtOAc萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗材料在硅胶上纯化(DCM-＞20∶1-＞10∶1 DCM/MeOH-＞10∶1-＞4∶1 DCM/2N氨MeOH中的混合物)。收集含有产物的级分，浓缩，并在硅胶上再纯化，用DCM-＞20∶1 DCM/MeOH-＞5∶1 DCM/2N氨在MeOH中的混合物)洗脱。收集含有产物的级分并浓缩，获得1-甲基-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(3.31g，70％纯度，9.2mmol，59％)。MS(ESI pos.ion)m/z：252(MH+)。C15H13N3O的计算精确质量：251。
Figure A20068002316901411
步骤2：1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛。向配有搅拌棒的25ml圆底烧瓶内加入N，N-二甲基甲酰胺(10.0ml，130mmol)。烧瓶在冰水浴中冷却，并加入三氯氧化磷(4.2ml，45mmol)。把反应加热至室温，并在氮气下搅拌。50分钟后，将其(先用注射器，然后用移液管)转移到1-甲基-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(3.31g，13mmol)在DMF(18ml)中的溶液内。把烧瓶放置在预先加热的油浴中(120C)，搅拌12分钟，然后冷却至室温。把反应倒入5N NaOH水溶液(40ml)中，并用冰水(～75ml)稀释。再加入冰和水。水相用氯仿萃取，北京有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。由于存在DMF，所以将该粗材料用氯仿稀释并用水洗涤。将含水萃取物用氯仿萃取，并把有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，获得了粗产物。MS(ESI pos.ion)m/z：280(MH+)。C16H13N3O2的计算精确质量：279。将材料在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸。把粗制的1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛溶解在t-BuOH(～70ml)中，并加入2-甲基-2-丁烯(25ml，236mmol)，然后加入亚氯酸钠(2.43g，27mmol)在水(30ml)中的溶液，用约5ml水洗涤。然后加入磷酸二氢钾(10.35g，76mmol)在水(～70ml)中的悬浮液，并将反应于室温搅拌。9小时后，把反应倒入水(400ml)中，然后将水相用EtOAc、DCM和10∶1 DCM/MeOH彻底萃取直到大部分产物已被萃取为止。把有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需的1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(1.98g，6.7mmol，52％产率两个步骤)。MS(ESI pos.ion)m/z：296(MH+)。C16H13N3O3的计算精确质量：295。
Figure A20068002316901421
步骤4.N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。把4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(628.9mg，2.001mmol)和1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(520mg，1.76mmol)(1.679g～30％重量酸在DMF中的溶液)溶解在DCM(20ml)中，并加入HATU(1.042g，2.740mmol)。将反应在氮气下于室温搅拌过夜，然后过滤。把过滤的固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液浓缩并在硅胶上纯化(DCM-＞50∶1-＞25∶1-＞10∶1 DCM/MeOH)。收集含有产物的级分，浓缩，并在硅胶上纯化(30∶1-＞20∶1-＞10∶1 DCM/MeOH)。收集含有产物的级分，浓缩，并在硅胶上纯化(25∶1-＞20∶1 DCM/MeOH)。收集含有产物的级分并浓缩，获得了所需的N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(225.9mg，0.382mmol，22％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：592(MH+)。C33H26FN5O5的计算精确质量：591。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.96(s，1H)，8.88(d，J＝4.0Hz，2H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(d，J＝12Hz，1H)，7.65-7.47(m，8H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J＝10.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.05(s，6H)，3.20(s，3H)。
实施例2
Figure A20068002316901431
步骤1：甲基1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。把2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(7.55g，33mmol)溶解在二氯甲烷(145ml)中，并经由注射器用约10分钟加入草酰氯(4.1ml，46mmol)，产生剧烈气泡。在于室温搅拌约30分钟后，将反应小心地用MeOH(100ml)中止。缓慢加入甲醇，起先观察到剧烈地气体溢出。将反应于室温搅拌1小时，浓缩，然后在二氯甲烷(125ml)和饱和碳酸氢钠(125ml)之间分配。再加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠，并将双相同质溶液的层分离。将水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取，并将有机相收集，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，获得了所需的1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(7.82g，通过HPLC检测纯度79％，25mmol，77％纯度)。MS(ESI pos.ion)m/z：247(MH+)。C13H14N2O3的计算精确质量：246。
Figure A20068002316901432
步骤2：甲基5-(溴甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。把1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(7.82g，31.8mmol)溶解在CHCl3(150ml)中，并加入n-溴琥珀酰亚胺(6.91g，38.8mmol)。将反应于室温搅拌，1.5小时后，再加入NBS(6.23g，35.2mmol)。再搅拌一小时后，将反应过滤，并将固体用氯仿洗涤。把滤液浓缩，用二氯甲烷处理，并再过滤。将滤液再次浓缩，通过硅胶(～3英寸，二氯甲烷/MeOH)过滤。收集含有产物的级分，浓缩，并在硅胶上纯化(二氯甲烷/MeOH)，获得了所需的5-(溴甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(4.11g，82％纯度，10.4mmol，33％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：325，327(MH+)。C13H13Br79.0N2O3的计算精确质量：324。C13H13Br81.0N2O3的计算精确质量：326。
Figure A20068002316901441
步骤3：甲基1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。把5-(溴甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.266g，3.9mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并经由注射器加入吡咯烷(0.40ml，4.8mmol)。将反应在氮气下于室温搅拌。在约20小时后，再加入吡咯烷(0.090ml，1.1mmol)，并继续搅拌3.5小时。将反应浓缩并在硅胶上纯化(二氯甲烷，MeOH，2N氨在MeOH中的溶液)，获得了所需的1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.182g，通过HPLC检测纯度70％，2.62mmol，67％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：316(MH+)。C17H21N3O3的计算精确质量：315。
Figure A20068002316901442
步骤4：1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸。把1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.182g，3.7mmol)溶解在MeOH(17ml)中，并加入氢氧化钠(4.2ml，，1.0M，4.2mmol)和固体氢氧化钠(282mg，7.05mmol)。将反应于室温搅拌3形式，然后于90℃搅拌。然后把反应冷却至室温，并用aq.10％HCl处理以把pH降低至约2。将反应浓缩，用1∶1二氯甲烷/MeOH处理，并过滤。把滤液浓缩，获得所需的1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.342g，通过HPLC检测纯度77％，3.43mmol，93％产率)。MS(ESIpos.ion)m/z：302(MH+)。C16H19N3O3的计算精确质量：301。
Figure A20068002316901451
步骤5：N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。把5-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(549mg，2.05mmol)和1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(696mg，2.31mmol)悬浮在二氯甲烷(10ml)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.70ml，4.0mmol)中，并加入DMF(0.5ml)和更多二氯甲烷(5ml)。最后，加入HATU(1.004g，2.641mmol)，并将反应在氮气下于室温搅拌。搅拌2.5周后，将反应过滤，并将固体用DCM和MeOH洗涤。将滤液浓缩并在硅胶上纯化(～3英寸，二氯甲烷，MeOH，2N氨在MeOH中的溶液)，获得所需N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(90.6mg，0.165mmol，8％)。MS(ESI pos.ion)m/z：551(MH+)。C31H30N6O4的计算精确质量：550。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.44(s，1H)，8.61(d，J＝6.0Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30-8.21(m，2H)，7.62-7.37(m，7H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝6.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.57(s，3H)，2.73(s，4H)，1.84(s，4H)。
实施例3
Figure A20068002316901461
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 586(MH+)。C32H32FN5O5的计算精确质量：585.1H NMR(300MHz，CDCl3)11.08(s，1H)。8.49(d，J＝5.26Hz，1H)7.93(d，＝12.42Hz，1H)；7.68-7.25(m，8H)，7.18(t，J＝17.25Hz，1H)6.43(d，＝6.14Hz，1H)4.21(s，2H)4.06(s，3H)3.57(s，3H)2.62(q，J＝7.16Hz，2H)2.36(s，3H)1.14(t，＝7.09Hz，3H)。
实施例4
Figure A20068002316901462
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z572(MH+)C31H30FN5O5的计算精确质量571.6.1H NMR(300MHz，CDCl3)11.06(1H，s)，8.49(1H，d，＝5.3Hz)，7.93(1H，d，＝12.4Hz)，7.66-7.28(8H，m)，7.18(1H，t，＝8.8Hz)，6.44(2H，d，＝5.5Hz)，4.16(2H，s)，4.11-3.99(6H，m)，3.56(3H，s)，2.41(6H，s)。
实施例5
Figure A20068002316901471
5-(氨基甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：514(MH+)。C28H24FN5O4的计算精确质量：513。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.93(s，1H)，8.61(d，J＝5.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝13.0H，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.44(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.16(m，3H)，6.43(d，J＝5.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.98(s，3H)，3.51(s，3H)，2.0(br s，3H)。
实施例6
Figure A20068002316901472
(4-((3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：MS(ESI pos.ion)m/z：614(MH+)。C33H32FN5O6的计算精确质量：613。
实施例7
Figure A20068002316901481
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：551(MH+)。C31H30N6O4的计算精确质量：550。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.44(s，1H)，8.61(d，J＝5.0Hz，1H)，8.38(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.56(t，J＝7.0Hz，2H)，7.53-7.45(m，2H)，7.41(dt，J＝8.0Hz，2.0Hz，3H)，7.26-7.21(m，1H)，6.43(d，J＝5.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.57(s，3H)，2.78-2.69(m，4H)，1.89-1.81(m，4H)。
实施例8
Figure A20068002316901482
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：568(MH+)。C32H30FN5O4的计算精确质量：567。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.06(s，1H)，8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝12.0Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(t，J＝9.0Hz，3H)，7.33-7.21(m，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝5.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.58(s，3H)，2.75-2.70(m，4H)，1.86-1.81(m，4H)。
实施例9
Figure A20068002316901491
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C32H29FN4O5的计算精确质量：568；1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.94(s，1H)，8.76(d，J＝7.0Hz，1H)，8.46(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝12.0Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.647.59(m，3H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.08-4.01(m，1H)，3.87(dd，J＝15.0Hz，3.5Hz，1H)，3.75-3.64(m，3H)，2.51(s，3H)，2.01-1.91(m，1H)，1.84(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.56-1.47(m，1H)。
实施例10
5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：556(MH+)。C31H30FN5O4的计算精确质量：555。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.06(s，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝12.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.0Hz，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(t，J＝9.0Hz，1H)，6.41(d，J＝5.0Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.98(s，3H)，3.58(s，3H)，2.63(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例11
2-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺MS(ESI pos.ion)m/z 559(MH+)。C32H26N6O4的计算精确质量558。
实施例12
Figure A20068002316901502
2-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 576(MH+)。C33H26FN5O4的计算精确质量575。
实施例13
Figure A20068002316901511
(S)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。C33H28N6O4的计算精确质量：572。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.52(s，1H)，8.98(d，J＝6.0Hz，2H)，8.84(d，J＝6.0Hz，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.37(d，J＝3.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝5.0Hz，2H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.0Hz，2.0Hz，1H)，7.50-7.38(m，6H)，6.76(d，J＝7.0Hz，1H)，6.17(五重峰，J＝8.0Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.13(s，3H)，2.02(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例14
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：590(MH+)。C34H28FN5O4的计算精确质量：589。
实施例15
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C31H24N6O4的计算精确质量：544。
实施例16
Figure A20068002316901522
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：562(MH+)。C32H24FN5O4的计算精确质量：561。
实施例17
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：575(MH+)。C32H26N6O5的计算精确质量：574。
实施例18
Figure A20068002316901531
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：510(MH+)。C29H27N5O4的计算精确质量：509。1HNMR(300MHz，CDCl3)：0.81(t，3H)，1.54(m，2H)，2.82(s，3H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，6.45(d，1H)，7.31(d，2H)，7.41-7.52(m，6H)，8.30(d，2H)，8.40(d，1H)，8.60(d，1H)。
实施例19
Figure A20068002316901532
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C31H24N6O4的计算精确质量：544。1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.42(s，3H)，3.89(s，3H)，4.37-4.49(m，1H)，5.22(s，1H)，6.34(d，J＝5.26Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.21，2.48Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.28-7.50(m，7H)，8.15(d，J＝6.14Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.29(d，J＝9.06Hz，1H)，8.52(d，J＝5.26，1H)，11.55(s，1H)。
实施例20
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：562(MH+)。C32H24FN5O4的计算精确质量：561。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.80(s，1H)，3.34(s，3H)，3.96(s，3H)，6.39(d，J＝5.12Hz，1H)，7.11-7.32(m，4H)，7.40-7.64(m，6H)，7.79-8.01(m，3H)，8.25(d，J＝9.21Hz，1H)，8.57(d，J＝5.26Hz，1H)，8.80(d，J＝4.53Hz，1H)，11.12(s，1H)。
实施例21
Figure A20068002316901542
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C31H24N6O4的计算精确质量：544。1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.24(s，3H)，3.88(s，3H)，6.32(d，J＝5.26Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.13，2.41Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.31-7.53(m，7H)，7.80-7.90(m，2H)，8.10-8.23(m，3H)，8.50(d，J＝5.26Hz，1H)，8.72(d，J＝4.82Hz，1H)，11.39(s，1H)。
实施例22
Figure A20068002316901551
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C32H29FN4O5的计算精确质量：568。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.83(d，J＝10.96Hz，2H)，2.33(qd，J＝12.57，4.38Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.63(t，J＝11.03Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.15(dd，J＝11.40，3.80Hz，2H)，4.47-4.60(m，1H)，5.29(s，1H)，6.40(dd，J＝5.19，0.80Hz，1H)，7.14-7.42(m，4H)，7.46-7.60(m，3H)，7.92(dd，J＝12.50，2.27Hz，1H)，8.27(d，J＝9.21Hz，1H)，8.59(d，J＝5.26Hz，1H)，11.25(s，1H)。
实施例23
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：552(MH+)。C31H29N5O5的计算精确质量：551。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.76(d，J＝10.67Hz，2H)，2.19-2.35(m，2H)，3.42(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.89(s，3H)，4.07(dd，J＝11.55，3.80Hz，2H)，4.37-4.49(m，1H)，5.22(s，1H)，6.34(d，J＝5.26Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.21，2.48Hz，1H)，7.28-7.50(m，5H)，8.15(d，J＝6.14Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.29(d，J＝9.06Hz，1H)，8.52(d，J＝5.26Hz，1H)，11.55(s，1H)。
实施例24
Figure A20068002316901561
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：565(MH+)。C30H24N6O4S的计算精确质量：564。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.51(s，1H)，8.62(d，J＝5.18Hz，1H)，8.32-8.36(m，2H)，8.29(d，J＝9.09Hz，1H)，8.22(d，J＝9.09Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.16，2.84Hz，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.53-7.60(m，3H)，7.42(d，J＝2.40Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.09，2.40Hz，1H)，6.53(d，J＝5.18Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.28-3.33(m，3H)，2.78(s，3H)：
实施例25
Figure A20068002316901562
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：579(MH+)。C31H26N6O6的计算精确质量：578。
实施例26
Figure A20068002316901571
1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：549(MH+)。C30H24N6O5的计算精确质量：548。
实施例27
Figure A20068002316901572
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：566(MH+)。C31H24FN5O5的计算精确质量：565。
实施例28
Figure A20068002316901581
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：546(MH+)。C30H23N7O4的计算精确质量：545。
实施例29
Figure A20068002316901582
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：563.2(MH+)。C31H23FN6O4的计算精确质量：562。
实施例30
Figure A20068002316901583
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：576(MH+)。C31H25N7O5的计算精确质量：575。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，9.11(d，J＝1.14Hz，1H)，8.87-8.90(m，1H)，8.85(d，J＝2.53Hz，1H)，8.48(d，J＝5.31Hz，1H)，8.34(d，J＝2.91Hz，1H)，8.22(d，J＝9.09Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，6.52(d，J＝5.31Hz，1H)，3.94(d，J＝5.31Hz，6H)，3.30(s，3H)。
实施例31
Figure A20068002316901591
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：595(MH+)。C31H26N6O5S的计算精确质量：594。
实施例32
Figure A20068002316901592
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：582(MH+)。C31H24FN5O4S的计算精确质量：581。
实施例33
Figure A20068002316901601
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N，1，5-三甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z543(MH+)C30H27FN4O5的计算精确质量543.1H NMR(300MHz，CDCl3)8.28(1H，d，5.3Hz)，7.56(1H，s)，7.33-7.53(4H，m)，7.24-7.10(5H，m)，6.26(1H，d，＝5.4Hz)，4.06(6H，s)，3.52(3H，s)，3.22(3H，s)，2.54(3H，s)。
实施例34
Figure A20068002316901602
2-(3-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：563(MH+)。C29H24ClFN4O5的计算精确质量：562。
实施例35
Figure A20068002316901611
2-(3-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：546(MH+)。C28H24ClN5O5的计算精确质量：545。
实施例36
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C30H27FN4O5的计算精确质量：542。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.00(s，1H)，8.48(d，J＝5.31Hz，1H)，7.98(dd，J＝13.20，2.21Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.29-7.45(m，7H)，6.47(d，J＝5.43Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.35(s，3H)，2.70(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例37
Figure A20068002316901621
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：547(MH+)。C29H24F2N4O5的计算精确质量：546。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.48(d，J＝5.18Hz，1H)，7.98(dd，J＝13.07，2.34Hz，1H)，7.32-7.55(m，8H)，6.47(d，J＝5.05Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.37(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例38
Figure A20068002316901622
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。C29H27N5O5的计算精确质量：525。
实施例39
Figure A20068002316901631
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：530(MH+)。C28H24FN5O5的计算精确质量：529。
实施例40
Figure A20068002316901632
2-(3-氯苯基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：516(MH+)。C27H22ClN5O4的计算精确质量：515。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.15(s，1H)，8.62(d，J＝5.30Hz，1H)，8.32-8.39(m，2H)，8.22(d，J＝9.22Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.97，3.03Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.30(dd，J＝9.16，2.59Hz，1H)，6.54(d，J＝5.18Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.40(s，3H)，2.73(s，3H)。
实施例41
Figure A20068002316901641
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：496(MH+)。C28H25N5O4的计算精确质量：495。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.62(d，J＝4.93Hz，1H)，8.30-8.40(m，2H)，8.22(d，J＝9.22Hz，1H)，7.80(d，J＝9.60Hz，1H)，7.26-7.46(m，6H)，6.53(d，J＝4.93Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.35(s，3H)，2.71(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例42
2-(2-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：546(MH+)。C28H24ClN5O5的计算精确质量：545。
实施例43
Figure A20068002316901651
2-(2-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：563(MH+)。C29H24ClFN4O5的计算精确质量：562。
实施例44
Figure A20068002316901652
2-(2-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：533(MH+)。C28H22ClFN4O4的计算精确质量：532。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.88(s，1H)，8.61(d，J＝5.18Hz，1H)，8.23(d，J＝9.09Hz，1H)，7.99(dd，J＝13.07，1.71Hz，1H)，7.77(d，J＝7.71Hz，1H)，7.55-7.72(m，3H)，7.37-7.47(m，2H)，7.26-7.38(m，2H)，6.48(d，J＝5.18Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.34(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例45
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：517(MH+)。C28H22F2N4O4：的计算精确质量516。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.95(s，1H)，8.61(d，J＝5.18Hz，1H)，8.23(d，J＝9.09Hz，1H)，7.99(dd，J＝12.88，1.89Hz，1H)，7.27-7.57(m，8H)，6.48(d，J＝5.18Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.36(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例46
Figure A20068002316901662
2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：533(MH+)。C28H22ClFN4O4的计算精确质量：532。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(s，1H)，8.62(d，J＝5.18Hz，1H)，8.24(d，J＝9.09Hz，1H)，7.99(dd，J＝13.01，2.40Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.29-7.47(m，5H)，6.49(d，J＝5.05Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.41(s，3H)，2.72(s，3H)。
实施例47
Figure A20068002316901671
N-(6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：512(MH+)。C28H25N5O5的计算精确质量：511 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.86(s，1H)，8.56(d，J＝5.05Hz，1H)，8.50(d，J＝2.65Hz，1H)，8.27(dd，J＝2.9，5.81Hz，1H)，7.7-7.38(3m，7H)。7.31(d，J＝8.72Hz，1H)，6.84(d，J＝5.18Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，3.38(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例48
Figure A20068002316901672
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C29H25ClN4O5的计算精确质量：544 1H NMR(400MHz，CDCl3)11.12(s，1H)，8.70(d，J＝8.79Hz，1H)，8.50(d，J＝5.37Hz，1H)，7.43-7.63(m，5H)，7.38(d，J＝7.32Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.28，1.95Hz，1H)，6.55(d，J＝3.91Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.48(s，1H)，3.37(s，3H)，2.81(s，3H)
实施例49
2-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C30H27FN4O5的计算精确质量542 1H NMR(400MHz，CDCl3)10.98(s，1H)，8.50(d，J＝5.37Hz，1H)，7.97(d，J＝12.70Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42-7.29(m，4H)，7.24-7.15(m，3H)，6.49(s，1H)，5.18(s，2H)，4.07(s，6H)，3.40(s，3H)，2.67(s，3H)
实施例50
Figure A20068002316901682
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。C29H27N5O5的计算精确质量：525 1H NMR(400MHz，CDCl3)114.3(s，1H)，8.51(d，J＝5.37Hz，1H，)，8.40(d，J＝8.79Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.67-7.12(m，8H)，6.53-6.44(m，1H)，5.18(s，2H)，4.07(s，3H)，3.40(s，6H)，2.66(s，3H)
实施例51
Figure A20068002316901691
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺.
Figure A20068002316901692
步骤1：乙基1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。向3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1000mg，5.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入三氟甲磺酸甲酯(1200mg，7.3mmol)。将该红色溶液于室温搅拌。14小时后，把混合物在氯甲烷和NaHCO3(sat)之间分配。用二氯甲烷(2x)萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩并在二氧化硅上纯化。该产物用EtOAc-己烷-CHCl3研制，获得了晶体形式的纯净产物(260mg，21％)。C12H12N2O3的计算值，232.08；MS(ESI pos.ion)m/z：233(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：1.36(t，J＝7.04Hz，3H)，3.39(s，3H)，4.32(q，J＝7.17Hz，2H)，7.32(d，J＝7.43Hz，2H)，7.42(t，J＝7.34Hz，1H)，7.50(t，J＝7.73Hz，2H)，7.99(s，1H)。
Figure A20068002316901701
步骤2：N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。将1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯(260mg，1056μmol)在MeOH中的溶液用NaOH(1000μl，5000μmol)在H2O(3mL)中的溶液处理。该混合物加热至60℃30分钟，然后冷却至室温。然后将混合物用HCl水溶液(5N，1.1mL)中和，并浓缩至干。将残余物进一步用(用甲苯共沸蒸馏，3×5mL)干燥。将所得羧酸与5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(282mg，1054μmol)、Et3N(500μl，3587μmol)和HATU(401mg，1054μmol)在DMF(4mL)-二氯甲烷(5mL)中混合，并于60℃搅拌2形式。冷却至室温后，将混合物用含有10％MeOH(30mL)的EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将有机层用Na2SO4、浓缩并在二氧化硅上纯化(1-10％2N NH3-MeOH在CHCl3中的溶液)。将产物进一步用制备HPLC纯化，获得白色粉末(100mg，20％)。
C26H21N5O4的计算值：467.16；MS(ESI pos.ion)m/z：468(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)3.49(s，3H)3.95(s，3H)6.55(d，J 5.1，1H)7.30(dd，J 2.0，9.0，1H)7.42(s，1H)7.59(s，17H)7.50-7.60(m，5H)，7.84(dd，J 2.8，9.2，1H)，8.22(d，J 9.2，1H)，8.34-8.38(m，2H)8.62(d，J 5.3，1H)8.69(s，1H)10.86(s，1H)。
实施例52
Figure A20068002316901711
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316901712
步骤1：苄基5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。将3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇(10.0g，57mmol)和氢氧化钙(8.5g，115mmol)在无水1，4-二噁烷(100mL)中的悬浮液加热至50℃20分钟。把悬浮液冷却至10℃，并加入氯甲酸苄酯(8.2ml，57mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。把所得混合物加热至90℃3小时，冷却至25℃，然后加入冷的(0℃)1M HCl(200mL)。将混合物于25℃搅拌过夜。将过滤收集的固体用冷的EtOH(2×25mL)和乙醚(50mL)洗涤，在80℃干燥(沙浴)并且暴露于空气4小时，获得了本标题化合物(14.0g，79％产率)，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：309(MH+)。C18H16N2O3的计算精确质量308。
步骤2：苄基1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯。向搅拌着的5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3380mg，11mmol)在氯苯(30mL)中的悬浮液内于10℃在氮气下加入三甲基铝(16mL，33mmol，2M在甲苯中的溶液)。内部温度达到27℃。在25℃，加入1，2-环氧基-2-甲基丙烷(1000mg，16mmol)。反应混合物于25℃搅拌3小时，然后用THF(500mL)稀释。所得混合物冷却至10℃，加入硫酸钠十水合物(2g)。1小时后，再加入2g硫酸钠十水合物。2小时后，将凝胶体通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(3×100mL)洗涤。然后将滤液用1M HCl水溶液(50mL)和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并浓缩。在120g二氧化硅色谱上纯化残余物(30＞90％EtOAc/hex)。获得本标题化合物(1.11g，27％产率)，为非晶形固体。MS(ESI pos.ion)m/z：381(MH+)。C22H24N2O4的计算精确质量380。
Figure A20068002316901722
步骤3：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸。向搅拌着的1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(300mg，789μmol)在MeOH(10mL)中的溶液用氩气吹扫10分钟。向该溶液内加入Pd/C(40mg)，并将混合物在氢气囊下搅拌3小时。用LCMS监测反应。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(220mg，96.1％产率)，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：291(MH+)。C15H18N2O4的计算精确质量290。
步骤4：N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。向搅拌着的1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(104mg，358μmol)和二异丙基乙基胺(62μl，358μmol)在DMF(1mL)中的溶液内加入HATU(136mg，358μmol)，并于37℃在氮气下搅拌15分钟。向该混合物中加入3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(98mg，344μmol)，并于37℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用1M NaOH(20mL)洗涤，并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下与甲苯(4×5mL)重复共沸来除去残留的DMF。将残余物在12g二氧化硅上纯化(10＞30％的6％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液)。将最终材料从50％ACN/水中冻干，获得了本标题化合物(155mg，74％产率)，为白色蓬松固体。MS(ESI pos.ion)m/z：587(MH+)。C32H31FN4O6的计算精确质量587。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.88(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.59(1H，s)，7.54(2H，t，J＝7.7Hz)，7.40-7.49(2H，m)，7.30(3H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝8.7Hz)，6.45(1H，d，J＝5.3Hz)，4.06(3H，s)，4.05(3H，s)，3.88(2H，s)，2.89(3H，s)，2.01(1H，s)，1.15(6H，s)
实施例53
Figure A20068002316901732
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丁基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：555(MH+)。C31H27FN4O5的计算精确质量：554。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.86(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.3Hz)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65-8.00(2H，m)，7.41-7.58(4H，m)，7.28-7.35(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz)，7.17(1H，t，J＝8.7Hz)，6.44(1H，d，J＝5.3Hz)，4.51(2H，s)，3.97(3H，s)，2.68(3H，s)，2.26(2H，q，J＝7.2Hz)，1.01(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例54
Figure A20068002316901741
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(3-甲基-2-氧代丁基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C32H29FN4O5的计算精确质量：568。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.88(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，8.21-8.30(2H，m)，7.97-8.03(1H，m)，7.87-7.95(2H，m)，7.71(1H，t，J＝7.4Hz)，7.44-7.57(3H，m)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26-7.34(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz)，7.17(1H，t，J＝8.7Hz)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，4.58(2H，s)，3.97(3H，s)，2.67(3H，s)，2.38-2.52(1H，m)，2.26(3H，s)，0.96(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例55
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：557(MH+)。C31H29FN4O5的计算精确质量：556。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.90(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.39-7.53(3H，m)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11-7.31(6H，m)，6.42(3H，d，J＝5.3Hz)，3.95(3H，s)，3.79-3.90(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝1.6Hz)，3.56-3.66(1H，m)，2.85(3H，s)，1.60-1.82(1H，m)，1.27-1.43(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
实施例56
Figure A20068002316901752
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：557(MH+)。C31H29FN4O5的计算精确质量：556。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.94(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.1Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝12.3，2.0Hz)，7.43-7.57(3H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.31(2H，d，J＝7.6Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.16(1H，t，J＝8.7Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1Hz)，3.77-4.05(6H，m)，2.89(3H，s)，1.63-1.91(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，d，J＝6.3Hz)
实施例57
Figure A20068002316901761
1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：540(MH+)。C30H29N5O5的计算精确质量：539。1H NMR(400MHz，氯仿-d)11.30(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21-8.26(2H，m)，7.43-7.56(4H，m)，7.41(1H，d，J＝2.5Hz)，7.30-7.35(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，3.97-4.05(1H，m)，3.97(3H，s)，3.84-3.93(1H，m)，3.49(1H，s)，2.90(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12(3H，d，J＝6.3Hz)
实施例58
(S)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：554(MH+)。C31H31N5O5的计算精确质量：553。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.29(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.9Hz)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.54(1H，d，J＝5.3Hz)，5.10(1H，d，J＝5.9Hz)，3.87-3.98(4H，m)，3.71(1H，d)，3.10-3.21(1H，m)，2.76(3H，s)，1.33-1.46(1H，m)，0.64(3H，d，J＝6.8Hz)，0.58(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例59
Figure A20068002316901771
(R)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：554(MH+)。C31H31N5O5的计算精确质量：553。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.54(1H，d，J＝5.1Hz)，5.11(1H，d，J＝5.9Hz)，3.85-3.97(4H，m)，3.71(2H，s)，3.10-3.21(2H，m)，2.76(3H，s)，1.32-1.47(1H，m)，0.64(3H，d，J＝6.7Hz)，0.58(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例60
Figure A20068002316901772
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C32H31FN4O5的计算精确质量：570。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.93(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，8.31(1H，d，J＝9.2Hz)，7.89-8.03(1H，m)，7.39-7.50(3H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19-7.31(3H，m)，7.08(2H，d，J＝7.2Hz)，6.45(1H，d，J＝5.3Hz)，3.95(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝14.9Hz)，3.64-3.77(1H，m)，3.44-3.48(4H，m)，3.33-3.42(1H，m)，2.82(9H，s)，1.46-1.61(3H，m)，0.80(3H，d，J＝6.7Hz)，0.72(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例61
Figure A20068002316901781
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C32H31FN4O5的计算精确质量：570。1H NMR(400MHz，氯仿-d)0.73(d，J＝6.85Hz，3H)0.81(d，J＝6.85Hz，3H)1.43-1.65(m，1H)2.83(s，3H)3.39-3.45(m，1H)3.94(s，3H)7.05(d，J＝7.04Hz，2H)7.20-7.28(m，3H)7.34(d，J＝2.35Hz，1H)7.38-7.46(m，3H)7.97(dd，J＝12.42，1.66Hz，1H)8.31(d，J＝9.19Hz，1H)8.47(d，J＝5.28Hz，1H)10.93(s，1H)
实施例62
Figure A20068002316901782
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-((3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESIpos.ion)m/z：598(MH+)。C32H28FN5O6的计算精确质量：597。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.77(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.7Hz)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝12.3，2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.58(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.38(2H，d，J＝7.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.17(1H，t，J＝8.6Hz)，6.49(1H，d，J＝5.5Hz)，4.42-4.55(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝15.7，8.4Hz)，4.04(3H，s)，3.91(1H，dd，J＝15.7，3.3Hz)，3.52(1H，t，J＝8.9Hz)，3.06(1H，dd，J＝9.2，5.9Hz)，2.77-2.93(6H，m)，2.67(4H，s)
实施例63
Figure A20068002316901791
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：609(MH+)。C31H30FN5O5的计算精确质量：608。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.00(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.3Hz)，8.23(1H，d，J＝9.2Hz)，7.97(1H，s)，7.59(2H，t，J＝7.5Hz)，7.26-7.54(7H，m)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，5.15(1H，s)，3.79-4.00(5H，m)，3.35-3.59(3H，m)，2.75(3H，s)，2.29(2H，d，J＝5.5Hz)，2.07(3H，s)，0.99-1.16(1H，m)
实施例64
Figure A20068002316901801
1-(3-氯-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：577(MH+)。C30H26ClFN4O5的计算精确质量：576
实施例65
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C32H31FN4O5的计算精确质量：570。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.90(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝13.0，2.2Hz)，7.64(1H，s)，7.59(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.4Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝5.3Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.30(1H，dd，J＝16.0，9.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝15.9，2.6Hz)，3.95(3H，s)，3.43(1H，t，J＝9.1Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.4，5.5Hz)，2.76(3H，s)
实施例66
Figure A20068002316901811
1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：554(MH+)。C31H31N5O5的计算精确质量：553。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.3Hz)，8.30-8.42(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.54(1H，d，J＝5.3Hz)，5.11(1H，d，J＝5.7Hz)，3.86-3.98(4H，m)，3.66-3.75(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，2.76(3H，s)，1.34-1.45(1H，m)，0.64(3H，d，J＝6.7Hz)，0.58(3H，d，J＝6.7Hz)
实施例67
Figure A20068002316901812
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C32H31FN4O5的计算精确质量：570。
实施例68
Figure A20068002316901821
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-吗啉代丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：628(MH+)。C34H34FN5O6的计算精确质量：627。
实施例69
Figure A20068002316901822
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(噁唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：584(MH+)。C31H26FN5O6的计算精确质量：583。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.3Hz)，8.30-8.42(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.54(1H，d，J＝5.3Hz)，5.11(1H，d，J＝5.7Hz)，3.86-3.98(4H，m)，3.66-3.75(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，2.76(3H，s)，1.34-1.45(1H，m)，0.64(3H，d，J＝6.7Hz)，0.58(3H，d，J＝6.7Hz)
实施例70
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：557(MH+)。C31H29FN4O5的计算精确质量：556。
实施例71
Figure A20068002316901832
1-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：558(MH+)。C30H28FN5O5的计算精确质量：557。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.93(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.9，2.3Hz)，7.51(2H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32-7.38(4H，m)，7.21-7.31(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.1Hz)，5.05(1H，s)，3.81-3.90(4H，m)，3.69-3.77(1H，m)，2.67-2.72(3H，m)，2.23-2.31(2H，m)
实施例72
Figure A20068002316901841
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：540(MH+)。C30H29N5O5的计算精确质量：539。1H NMR(400MHz，氯仿-d)11.23(1H，s)，8.58(1H，d，J＝5.1Hz)，8.37(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.27(2H，m)，7.50(3H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，6.43(1H，d，J＝4.9Hz)，3.97(3H，s)，3.88(2H，s)，2.88(3H，s)，2.51(1H，s)，1.14(6H，s)
实施例73
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：557(MH+)。C31H29N4O5的计算精确质量：556。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.88(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.54(2H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.49(2H，m)，7.29(3H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz)，7.17(1H，t，J＝8.7Hz)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，3.97(3H，s)，3.88(2H，s)，2.89(3H，s)，1.82(1H，s)，1.15(6H，s)
实施例74
Figure A20068002316901851
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。C29H27N5O5的计算精确质量：525。1H NMR(400MHz，氯仿-d)11.20(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5.3Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21-8.28(2H，m)，7.46-7.56(3H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.21-7.31(4H，m)，6.45(1H，d，J＝5.3Hz)，3.89-4.01(4H，m)，3.78-3.88(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝14.8，2.2Hz)，2.83(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)
实施例75
Figure A20068002316901852
1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：586(MH+)。C32H32FN5O5的计算精确质量：585。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.88(1H，s)，8.58(1H，s)，8.23-8.33(1H，m)，7.85-7.97(1H，m)，7.11-7.61(11H，m)，6.37-6.46(1H，m)，3.97(3H，s)，3.79(4H，s)，3.48(1H，s)，2.87(3H，s)，2.11-2.20(7H，m)，1.92-2.02(2H，m)。
实施例76
Figure A20068002316901861
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C30H27FN4O5的计算精确质量：542。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.89(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝12.4，1.7Hz)，7.38-7.51(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17-7.29(3H，m)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，3.97-4.08(1H，m)，3.95(3H，s)，3.78-3.92(2H，m)，3.64(1H，d，J＝12.9Hz)，2.84(3H，s)，1.17-1.27(4H，m)，1.09(3H，d，J＝5.9Hz)。
实施例77
Figure A20068002316901862
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。C31H29FN4O6的计算精确质量：572。1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.88(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝12.5，2.3Hz)，7.60(1H，s)，7.53(2H，t，J＝7.5Hz)，7.45(1H，t，J＝7.4Hz)，7.41(1H，s)，7.27-7.33(3H，m)，7.19(1H，t，J＝8.6Hz)，6.46(1H，d，J＝5.3Hz)，4.07(3H，s)，4.04(3H，s)，3.79-3.96(2H，m)，3.63-3.74(1H，m)，2.86(3H，s)，1.10(3H，d，J＝6.1Hz)
实施例78
1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。C29H27N5O5的计算精确质量：525。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.27(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.3Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，7.59(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.4Hz)，7.39-7.45(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，6.54(1H，d，J＝5.3Hz)，5.08(1H，d，J＝5.3Hz)，3.94(3H，s)，3.88(1H，dd，J＝15.2，8.9Hz)，3.55-3.69(2H，m)，2.77(3H，s)
实施例79
Figure A20068002316901872
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：570(MH+)。C31H31N5O6的计算精确质量：569.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.25(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.66-7.29(m，7H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.86(s，2H)，2.81(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例80
Figure A20068002316901881
(R)-2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：577(MH+)。C30H26ClFN4O5的计算精确质量：576。
实施例81
Figure A20068002316901882
(R)-2-(3-氯苯基)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：560(MH+)。C29H26ClN5O5的计算精确质量：559。
实施例82
Figure A20068002316901883
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：561(MH+)。C30H26F2N4O5的计算精确质量：560。
实施例83
Figure A20068002316901891
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(1-氧代-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：将m-CPBA(151mg，675μmol)和1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(280mg，519μmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温搅拌14小时。再加入m-CPBA(151mg，675μmol)，并将混合物搅拌24小时。将产物级分用制备HPLC纯化，获得本标题化合物，为白色固体(25mg，8.7％)。C30H29N5O6的计算值，555；MS(ESI pos.ion)m/z：556(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.3(1H，s)，8.60(1H，d，J 6.7)，8.42(1H，d，J 9.0)，8.32(1H，d，J 9.4)，8.23(1H，s)，8.00(1H，s)，7.54-7.50(3H，m)，7.44-7.40(2H，m)，7.30(2H，m)，6.52(1H，d，J 7.1)，4.06(3H，s)，3.88(2H，s)，2.87(3H，s)，1.15(6H，s)。
实施例84
Figure A20068002316901892
N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C30H27FN4O5的计算值：542；MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.95(1H，s，NH)，10.39(1H，s，OH)，8.56(1H，d，J5.4)，8.18(1H，d，J 7.2)，7.96(1H，d，J 7.9)，7.58-7.22(8H，m)，6.42(1H，d，J4.0)，5.75(1H，s)，4.83(1H，s，OH)，3.87(2H，s，CH2)，2.80(3H，s)，0.96(6H，s)。
实施例85
Figure A20068002316901901
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-羟基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C29H27N5O5的计算值：525；MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。
实施例86
Figure A20068002316901902
N-(4-(6-乙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C30H27FN4O4的计算值：526；MS(ESIpos.ion)m/z：527(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：10.88(1H)，8.54(1H，d，J＝5.1)，8.09(1H，s)，7.92(1H，dd，J 2.0，13.8)，7.57(2H，t，J 7.5)，7.48(1H，t，J 7.2)，7.37(2H，m，)，7.32(1H，d)，7.17(1H，t，J 8.8)，6.39(1H，d，4.9)，3.99(3H，s)，3.38(3H，s)，2.84(2H，m)2.81(3H，s)，1.32(3H，t，J 7.5)。
实施例87
Figure A20068002316901911
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C28H23FN4O4的计算值：498；MS(ESI pos.ion)m/z：499(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：10.88(1H)，8.58(1H，d，J＝5.7)，8.27(1H，d，J＝9.2)，7.92(1H，dd，J 2.1，12.5)，7.57(2H，t，J 7.8)，7.48(1H，t，J 7.4)，7.41(ds，J 2.4)，7.37(2H，J 7.6)，7.29(1H，d)，7.22(1H，dd，J 2.4，9.2)，7.17(2H，t，J 8.6)，6.41(1H，d，5.3)，3.97(3H，s)，3.38(3H，s)，2.80(3H，s)。
实施例88
Figure A20068002316901912
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：将HATU(458mg，1206μmol)、1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(140mg，603μmol)、3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(258mg，908μmol)和三乙胺(254μL，1809μmol)在DMF(2mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。该混合物用EtOAc(10mL)稀释。把混合物转移到具有EtOAc(20mL)的分液漏斗中，并用NaOH(1N，10mL)、H2O(2×10mL)、NaHCO3(sat)、NaCl(sat)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，将残余物在硅胶上纯化，并将产物用EtOAc-己烷(1∶2)研制，获得了粉红色固体(106mg，35％)。C28H23FN4O4的计算值：498；MS(ESI pos.ion)m/z：499(MH+)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：11.04(1H，s)，8.56(1H，d，J 5.3)，7.88(1H，d，J 14.7)，7.55-7.40(5H，m)，7.47(1H，s)，7.35(1H，d)，7.22(1H，d，J9.1)，7.13(1H，t，J 8.8)，6.36(1H，d，J 5.3)，3.96(3H，s)，3.62(3H，s)，3.41(3H，s)。
实施例89
Figure A20068002316901921
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C27H23N5O4的计算值：481；MS(ESI pos.ion)m/z：482(MH+)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：11.46(1H，s)，8.58(1H，d，J 5.3)，8.30(1H，d，J 9.0)，8.25-8.21(2H，m)，7.56-7.40(7H)，7.22(1H，dd，J 2.3，9.0)，6.39(1H，d，J 5.3)，3.97(3H，s)，3.62(3H，s)，3.40(3H，s)。
实施例90
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C27H23N5O4的计算值：528；MS(ESI pos.ion)m/z：529(MH+)。1HNMR(CDCL3，400MHz)：11.05(1H，s)，8.46(1H，d，J 5.2)，7.88(1H，dd，J 2.2，12.5)，7.53-7.58(4H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.40(1H，s)，7.32(1H，d，8)，7.14(1H，t，J 8.7)，6.39(1H，d，J 5.1)，4.05(3H，s)，4.04(3H，s)，3.62(3H，s)，3.41(3H，s)。
实施例91
Figure A20068002316901931
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C27H23N5O4的计算值：481；MS(ESI pos.ion)m/z：482(MH+)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：11.27(1H，s)，8.60(1H，d，J 5.1)，8.38(1H，d，J 9.0)，8.23(2H，m)，7.53(3H，m)，7.47(1H，m)，7.41(1H，d)，7.37(2H，d，J 7.4)，7.23(1H，dd，J 2.4，9.7)，6.42(1H，d，J 5.1)，3.97(3H，s)，3.37(3H，s)，2.80(3H，s)。
实施例92
Figure A20068002316901932
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C29H27N5O5的计算值：525；MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：11.28(1H，s)，8.53(1H，d，J 5.1)，8.24-8.21(3H，m)，7.49-7.39(7H，m)，7.221H，bd，J 9.2)，6.38(1H，d，J5.1)，4.7(1H，b)，3.96(4H，bs)，3.75(2H，m)，3.63(3H，s)，1.04(3H，d，J6.3)。
实施例93
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：C30H27FN4O5的计算值：542；MS (ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：11.05(1H，s)，8.55(1H，d，J 5.3)，8.26(1H，d，J 9.2)，7.86(1H，d，J 12.5)，7.53-7.45(5H，m)，7.39(1H，d，J 2.3)，7.32(1H，d，J 9.7)，7.77(1H，dd，J 9.2，2.6)，7.14(1H，t，J 8.8)，6.37(1H，J 5.3)，3.96(3H，s)，3.90(1H，m)，3.76(2H，d，J 6.0)，3.62(3H，s)，1.94(1H，d，J 4.3)，1.04(3H，d，J 6.2)。
实施例94
Figure A20068002316901942
(S)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C30H27FN4O5的计算精确质量：542。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.01(d，J＝5.85Hz，3H)，2.72-2.79(m，3H)，3.55(d，J＝12.28Hz，1H)，3.69-3.93(m，3H)，6.44(d，J＝4.53Hz，1H)，7.02(d，J＝6.72Hz，2H)，7.04(s，2H)，7.27-7.40(m，4H)，7.56(d，J＝2.78Hz，1H)，7.78-7.91(m，2H)，8.31(d，J＝5.26Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例95
Figure A20068002316901951
1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316901952
步骤1：1-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。向N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.38mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.11g，0.76mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液内加入三苯膦(0.13ml，0.57mmol)，继而经由注射器加入偶氮二羧酸二乙酯(0.089ml，0.57mmol)。该反应混合物于室温搅拌16小时。将所得溶液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc to10％MeOH/EtOAc)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(0.22g，88％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：658(MH+)。C37H28FN5O6的计算精确质量：657.1H NMR(300MHz，MeOH)8.53(1H，d，J＝5.5Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80-7.91(5H，m)，7.50(1H，s)，7.48(2H，d，J＝3.0Hz)，7.26-7.36(6H，m)，6.49(1H，dd，J＝5.4，1.0Hz)，4.27(2H，t，J＝5.5Hz)，3.97(3H，s)，3.74(2H，t，J＝5.5Hz)，2.68(3H，s)。
Figure A20068002316901961
步骤2：1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。向1-(2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.30mmol)在1∶1H2O/EtOH的溶液内加入肼(0.049g，1.5mmol)。将反应加热至50℃ 8小时，然后冷却至室温。然后该反应混合物用20mL饱和NaHCO3水溶液和60mL EtOAc稀释。将有机相分离，并用30mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用20％己烷在EtOAc中的混合物洗涤，获得本标题化合物，为浅黄色固体(0.13g，81％产率)。
MS(ESI pos.ion)m/z：528(MH+)。C29H26FN5O4的计算精确质量：527.1H NMR(300MHz，MeOH)8.54(1H，d，J＝5.5Hz)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，7.93-7.97(1H，m)，7.54-7.66(3H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.27-7.38(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝5.5，0.9Hz)，3.92-4.02(5H，m)，2.83(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.7Hz)。
实施例96
Figure A20068002316901971
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：558(MH+)。C33H27N5O4的计算精确质量：557.1H NMR(300MHz，氯仿-d)11.40(1H，s)，8.80(1H，d，J＝6.4Hz)，8.49(1H，d，J＝9.2Hz)，8.39(1H，d，J＝9.4Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.41-7.58(5H，m)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.23-7.30(4H，m)，6.86-6.91(1H，m)，6.85(1H，s)，6.73(1H，d，J＝6.6Hz)，4.98(2H，s)，4.07(3H，s)，2.84(3H，s)。
实施例97
Figure A20068002316901972
1-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：575(MH+)。C34H27FN4O4的计算精确质量：574.1H NMR(300MHz，氯仿-d)11.02(1H，s)，8.78(1H，s)，8.41(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝12.5，1.8Hz)，7.89(1H，s)，7.20-7.54(11H，m)，6.80-6.91(2H，m)，6.75(1H，s)，4.99(2H，s)，4.06(3H，s)，2.85(3H，s)。
实施例98
Figure A20068002316901981
5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：526(MH+)。C29H27N5O5的计算精确质量：525.1H NMR(300MHz，MeOH)8.81(1H，d，J＝6.8Hz)，8.46-8.59(2H，m)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.43-7.64(7H，m)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，4.06-4.15(5H，m)，3.25-3.40(5H，m)，2.82(3H，s)。
实施例99
Figure A20068002316901982
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C30H27FN4O5的计算精确质量：542.1H NMR(300MHz，氯仿-d)10.90(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝12.5，2.4Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.14-7.48(8H，m)，6.41(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，3.94-4.02(5H，m)，3.34(2H，t，J＝5.0Hz)，3.25(3H，s)，2.83(3H，s)。
实施例100
Figure A20068002316901991
1-(2-羟基乙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：512(MH+)。C28H25N5O5的计算精确质量：511.1H NMR(300MHz，MEOH)8.81(1H，d，J＝6.8Hz)，8.44-8.58(2H，m)，8.33(1H，s)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43-7.64(7H，m)，7.00(1H，d，J＝6.6Hz)，4.08(3H，s)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，3.51(2H，t，J＝4.3Hz)，2.84(3H，s)。
实施例101
Figure A20068002316901992
1-((2R)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：528(MH+)。C29H26FN5O4的计算精确质量：527。
实施例102
Figure A20068002316902001
(S)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：570(MH+)。C32H32FN5O4的计算精确质量：569.1H NMR(300MHz，MeOH)8.82(1H，d，J＝6.6Hz)，8.53(1H，d，J＝9.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝12.8，2.3Hz)，7.35-7.68(9H，m)，6.99(1H，dd，J＝6.8，0.9Hz)，4.27-4.45(2H，m)，4.08(3H，s)，3.42-3.54(1H，m)，2.87(3H，s)，2.67(6H，s)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例103
Figure A20068002316902002
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-(1-吡咯烷基)乙基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：582(MH+)。C33H32FN5O4的计算精确质量：581.1H NMR(300MHz，MeOH)8.82(1H，d，J＝6.8Hz)，8.55(1H，d，J＝9.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝12.7，1.8Hz)，7.37-7.68(9H，m)，7.00(1H，d，J＝6.6Hz)，4.27-4.38(2H，m)，4.09(3H，s)，3.21-3.34(6H，m)，2.87(3H，s)，2.01(4H，m)。
实施例104
Figure A20068002316902011
1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：528(MH+)。C29H26FN5O4的计算精确质量：527.1H NMR(300MHz，MeOH)8.81(1H，d，J＝6.8Hz)，8.44-8.58(2H，m)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.1，2.9Hz)，7.41-7.64(7H，m)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，4.09(3H，s)，3.88-4.12(1H，m)，3.35(2H，m)，2.77-2.85(3H，m)，1.13-1.33(3H，m)。
实施例105
Figure A20068002316902012
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C30H26F2N4O4的计算精确质量：544。
实施例106
Figure A20068002316902021
1-((2S)-2-(乙酰基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：584(MH+)。C32H30FN5O5的计算精确质量：583.1H NMR(300MHz，MeOH)8.83(1H，d，J＝6.6Hz)，8.57(1H，d，J＝9.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝12.9，1.8Hz)，7.39-7.66(9H，m)，7.00(1H，dd，J＝6.8，1.1Hz)，4.10(3H，s)，3.83-4.11(3H，m)，2.80(3H，s)，1.84(3H，s)，0.98(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例107
Figure A20068002316902022
1-((2S)-2-氨基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：542(MH+)。C30H28FN5O4的计算精确质量：541.1H NMR(300MHz，MeOH)8.83(1H，d，J＝6.8Hz)，8.55(1H，d，J＝9.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝12.8，1.7Hz)，7.39-7.69(9H，m)，6.99(1H，dd，J＝6.6，0.9Hz)，4.06-4.31(2H，m)，4.09(3H，s)，3.28-3.41(1H，m)，2.86(3H，s)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例108
Figure A20068002316902031
1-((2S)-2-叠氮基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：568(MH+)。C30H26FN7O4的计算精确质量：567.1H NMR(300MHz，氯仿-d)10.84(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.14-7.50(7H，m)，6.41(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，3.96(3H，s)，3.56-3.84(3H，m)，2.85(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例109
Figure A20068002316902032
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：529(MH+)。C29H25FN4O5的计算精确质量：528。
实施例110
Figure A20068002316902041
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：527(MH+)。C30H27FN4O4的计算精确质量：526.1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.91(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.91-7.93(2H，d，J＝2.0Hz)，7.41-7.58(4H，m)，7.14-7.38(4H，m)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，3.96(3H，s)，3.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，1.45-1.56(2H，m，J＝7.4，7.4，7.4，7.4，7.4Hz)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例111
Figure A20068002316902042
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。C31H29FN4O6的计算精确质量：572。
实施例112
Figure A20068002316902051
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。Calc’d exact mass for C31H29FN4O6：572。
实施例113
Figure A20068002316902052
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：524(MH+)。C30H29N5O4的计算精确质量：523.1H NMR(400MHz，氯仿-d)11.28(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.3Hz)，8.37(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝6.1Hz)，8.23(1H，s)，7.41-7.56(5H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz)，6.43(1H，d，J＝5.3Hz)，3.97(3H，s)，3.64(2H，d，J＝7.4Hz)，2.81(3H，s)，1.84(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz)，0.77(6H，d，J＝6.7Hz)。
实施例114
Figure A20068002316902061
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：510(MH+)。C29H27N5O4的计算精确质量：509.1H NMR(400MHz，氯仿-d)11.29(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.5Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22-8.27(2H，m)，7.32-7.57(7H，m)，7.22-7.30(1H，m)，6.46(1H，d，J＝5.5Hz)，3.98(3H，s)，3.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79-2.83(3H，m)，1.42-1.56(2H，m，J＝7.4，7.4，7.4，7.4Hz)，0.70-0.86(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例115
Figure A20068002316902062
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：541(MH+)。C30H25FN4O5的计算精确质量：540.1H NMR(300MHz，氯仿-d)10.86(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.3Hz)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.5，2.4Hz)，7.41-7.59(4H，m)，7.14-7.33(4H，m)，6.42(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，4.52(2H，s)，3.97(3H，s)，2.63-2.72(3H，s)，2.04-2.10(3H，s)
实施例116
Figure A20068002316902071
1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。C31H29FN4O6的计算精确质量：572.1H NMR(400MHz，氯仿-d)10.85(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝12.5，1.6Hz)，7.54(2H，t，J＝7.7Hz)，7.38-7.47(2H，m)，7.14-7.32(5H，m)，6.42(1H，d，J＝5.3Hz)，4.09-4.19(1H，m)，3.96(3H，s)，3.86(1H，d，J＝15.7Hz)，3.34(2H，s)，2.89(3H，s)，1.07(3H，s)。
实施例117
Figure A20068002316902072
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C28H25FN4O5的计算精确质量：542。
实施例118
Figure A20068002316902081
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：588(MH+)。C31H30FN5O6的计算精确质量：587。
实施例119
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：539(MH+)。C31H27FN4O4的计算精确质量：538。
实施例120
Figure A20068002316902083
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：573(MH+)。C31H29FN4O6的计算精确质量：572。
实施例121
Figure A20068002316902091
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C31H27FN4O6的计算精确质量：570。
实施例122
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESIpos.ion)m/z：603(MH+)。C32H31FN4O7的计算精确质量：602。
实施例123
Figure A20068002316902101
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C32H29FN4O5的计算精确质量：568.1H NMR(400MHz，MeOH)10.16(2H，s)，7.73(2H，d，J＝5.7Hz)，7.24(2H，s)，7.21(1H，d，J＝1.6Hz)，6.94(2H，s)，6.80-6.90(8H，m)，6.58-6.71(13H，m)，5.86(2H，d，J＝5.5Hz)，4.13-4.19(17H，m)，3.65-3.72(8H，m)，3.30(15H，d，J＝1.8Hz)，2.57-2.60(6H，m)，2.27(1H，s)，1.99-2.14(13H，m)，0.84(8H，s)
实施例124
Figure A20068002316902102
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：540(MH+)。C30H29FN5O5的计算精确质量：539。
实施例125
Figure A20068002316902111
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C28H23FN4O5的计算精确质量：514。
实施例126
Figure A20068002316902112
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：538(MH+)。C30H27N5O5的计算精确质量：537。
实施例127
Figure A20068002316902113
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-1-二氧化-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C31H27FN4O6的计算精确质量：570.1H NMR(400MHz，MeOH)8.36(1H，d，J＝7.0Hz)，7.90-7.97(2H，m)，7.68(1H，s)，7.53-7.62(3H，m)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz)，7.30-7.37(2H，m)，6.59(1H，d，J＝6.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝11.2，5.9Hz)，5.21(1H，d，J＝10.4Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.48(2H，d，J＝4.9Hz)，4.01-4.11(6H，m)，2.77(3H，s)。
实施例128
Figure A20068002316902121
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：605(MH+)。C35H29FN4O5的计算精确质量：604。
实施例129
Figure A20068002316902122
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-N-(5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺：C27H21FN4O5的计算值：500；MS(ESI pos.ion)m/z：501(MH+)
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.54(1H，d，J 5.2)，7.88(1H，dd，J 11.6，1.6)，7.71(1H，d，J 8.4)，7.59-7.54(3H，m)，7.48-7.37(4H，m)，7.13(1H，t，J 7.3)，6.56(1H，d，J5.1)，3.96(6H，s)。
实施例130
Figure A20068002316902131
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((1，2-二甲基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺：C30H27FN4O5的计算值：542；MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.51(2H，m)，7.81(1H，dd，J 1.8，10.8)，7.71(1H，d，J 8.3)，7.57-7.48(5H，m)，7.44(1H，s)，7.28(1H，t，J 8.0)，6.42(1H，d，J5.3)，4.46(d，2H，d，J 4.9)，4.06(6H，s)，3.48(3H，s)，3.14(3H，s)。
实施例131
Figure A20068002316902132
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺：C29H25FN4O5的计算值：528；MS(ESI pos.ion)m/z：529(MH+)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：9.20(1H，b)，8.56(1H，d，J5.3)，7.86(1H，J)，7.76(1H，d，J)7.57(1H，s)，7.50-7.44(3H，m)，7.40(2H，d，J 7.4)，7.34(1H，t，J7.2)，7.28(1H，m)，6.56(1H，d，J 4.9)，4.07(3H，s)，4.06(3H，s)，3.12(3H，s)，2.30(3H，s)。
实施例132
Figure A20068002316902141
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺：C30H27FN4O5的计算值：542；MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.49(1H，d，J 5.3)，8.12(1H，t，NH)，7.80(1H，dd，J 1.7，10.6)，7.67(1H，d)，7.54(1H，s)，7.48(2H，t，J 8.0)，7.43(1H，s)，7.38(2H，d J 7.6)，7.33(1H，t，J 7.3)，7.25(1H，m)，6.40(1H，d，5.3)，4.44(2H，d，J 5.1)，4.05(6H，s)，3.11(3H，s)，2.38(3H，s)。
实施例133
1-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺：将HATU(760mg，2.0mmol)、粗制的1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(268mg，1.0mmol)、5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(220mg，1.0mmol)和三乙胺(2000μl，14mmol)在DMF(3mL)和CHCL3(3mL)中的混合物于60℃搅拌4天。然后，将混合物用EtOAc(10mL)和H2O(5mL)稀释。有机层用NaOH(1N)、H2O、NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机残余物在二氧化硅上纯化，并通过用EtOAc在乙醚(5％)中的混合物研制进一步纯化，获得浅绿色粉末。C30H23N5O4的计算值：517；MS(ESI pos.ion)m/z：5181HNMR(CDCl3，400MHz)：10.96(1H，s)，8.62(1H，d，J 5.3)，8.48(1H，d，J 9.0)，8.29-8.25(2H，m)，7.73(1H，d，J6.8)，7.55-7.53(1H，dd，J2.7，9.0)，7.48-7.43(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.29-7.23(3H，m)，6.74(1H，t，J7.1)，6.46(1H，d J5.3)，5.48(2H，s)，3.98(3H，s)。
实施例134
Figure A20068002316902151
4-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)甲基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
C28H27N5O4的计算值：497；MS(ESI pos.ion)m/z：498.1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.48(1H，d，J 5.1)，8.06(1H，s)，7.57(1H，s)，7.47(2H，t，J 7.2)，7.42(3H，m)，7.33-7.22(2H，m)，6.56(1H，d，J 9.0)，6.43(1H，d，J 5.3)，5.56(1H，s，NH)，4.36(2H，d，J 5.5，NCH2)，4.06(6H，d)，3.08(3H，s)，2.36(3H，s)。
实施例135
Figure A20068002316902161
步骤1：噻吩-3-胺。把3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(20.00g，127.2mmol)装入配备回流冷凝器和磁性搅拌棒的200-mL烧瓶装载，并悬浮在2NNaOH(140mL，2equiv)中，然后加热至回流4小时。把烧瓶从油浴中移出，浸入冰水浴中，并通过加入浓HCl(～20mL)中和至pH 5。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用饱和盐水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将有机层干燥，过滤并浓缩成褐色油状物。将该油状物在真空下干燥，溶解在1-丙醇(60mL，5vol)中，并用草酸(11.1g，1.0equiv)处理。所得浆液于40℃(油浴)搅拌45分钟，然后将沉淀物通过真空过滤分离，并用冷的1-丙醇洗涤。将浅褐色固体(6.9g，30％y)在真空下干燥。将产物分离，可能为草酸盐(30％产率)。将该产物原样用于下一步骤。
Figure A20068002316902171
步骤2：2，2-二甲基-5-((噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮。在N2气下将配备以磁性搅拌棒和回流冷凝器的200-mL圆底烧瓶负载以3-氨基噻吩草酸盐(6.9g，36mmol)和三乙氧基甲烷(61ml，365mmol)。搅拌15分化后，把2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(5.3g，36mmol)一次性加到该浅褐色浆液中，并将该混合物在油浴中加热至85℃过夜。第二天，黑色沉淀物形成，并将混合物冷却至室温。然将混合物在冰浴中冷却，并将混合物在真空下通过滤纸过滤。将褐红色固体用MTBE洗涤，风干，然后在真空下干燥，获得了2，2-二甲基-5-((噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮(6.73g，73％产率)。
Figure A20068002316902172
步骤3：噻吩并[3，2-b]吡啶-7-ol。将200-mL圆底烧瓶负载以2，2-二甲基-5-((噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮(6.73g，26.6mmol)和二苯基醚(25mL)，并加热至约200℃约30-45分钟，并将混合物冷却至室温过夜。将该混合物用匙刮下来，并且用MTBE稀释。将混合物通过滤纸过滤，并用MTBE洗涤。将褐色固体风干，获得噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇。
Figure A20068002316902173
步骤4：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶。将配备以机械顶部搅拌器、250-mL加料漏斗和热电偶w/N2-入口适配器的2-L、3-颈圆底烧瓶负载以噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(144g，952mmol)、氯仿(700mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml，1297mmol)。将该异相混合物在搅拌下在冰浴中冷却，然后经由加料漏斗滴加草酰氯(166ml，1905mmol)。在加入将近结束时，放热已经减轻，因此更迅速地加入剩余试剂，这导致气体快速释放，并且有部分内容物从容器中喷出。加入完成后，将混合物搅拌2小时，此刻LC-MS分析显示只有约10％转化为所需产物(71556-13-A)。移去冰浴，并将混合物用加热套加热至回流。在达到温度后，该异相混合物迅速变得均匀，并且在回流下1小时后LC-MS显示完全转化(71556-13-B)。在于室温放置过周末后，由黑褐色上清液形成橙色固体。将混合物在冰浴中冷却，然后用MTBE(800mL)稀释，产生大量粘稠、芥末棕色固体的放热沉淀。将固体通过真空过滤分离，并用MTBE洗涤直到滤液无色为止，得到固体和不透明的光亮橙色滤液。然后将固体产物小心地在DCM(1L)和饱和NaHCO3水溶液(1L)之间分配。将各相混合，并且把水层用DCM(500mL)反萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。加入MTBE(500mL)，然后浓缩成约200mL，然后加入己烷(500mL)以形成黑褐色沉淀物。将混合物进一步浓缩成100mL，然后在冰浴中冷却。然后将混合物过滤，并用己烷/MTBE(200mL)洗涤。然后将滤液浓缩至干，获得本标题化合物，为浅褐色油状物，其结晶为黑锈色油状固体(97.7g，60.5％产率)。
Figure A20068002316902181
步骤5：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸锂。将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(40g，0.236mol)在THF(400mL)中的溶液冷却至-78deg C，滴加丁基锂(1.5M在己烷中的溶液，103.8mL，0.259mol)。搅拌1小时后，将混合物用CO2气体中止反应，同时形成沉淀物。将混合物加热至室温，用Et2O稀释，并缓慢过滤。将滤饼用乙醚洗涤，并在真空下干燥。把粗混合物溶解在甲醇中，与活性炭搅拌，通过硅藻土垫过滤，并将体积浓缩。将溶液用乙醚研制，将固体收集，并进一步用异丙醇研制，获得本标题化合物：MS(ESI pos.ion)m/z：214(其相应的酸形式)。C31H27FN6O5S的计算精确质量：214。
步骤6：(1Z)-N′-(((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基)氧基)乙亚胺酰胺。将100mL圆底烧瓶负载以7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(0.500g，2.28mmol)、二氯甲烷(15ml)和6滴DMF。滴加草酰氯(0.248ml，2.85mmol)，并将反应混合物于室温搅拌3小时，然后真空浓缩，获得7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基氯，为褐色固体。把该材料悬浮在氯仿(5mL)中。将N′-羟基乙脒(0.186g，2.50mmol)、三乙胺(0.347ml，2.50mmol)和氯仿(15mL)一起在50mL烧瓶中搅拌以形成浆液，将其加到7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基氯悬浮液中，然后于室温搅拌1.5小时。将反应混合物用氯仿(50mL)稀释，并用水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得褐色固体用甲苯研制，收集沉淀物，获得本标题化合物(0.282g，46％产率)，为棕褐色固体。
Figure A20068002316902192
步骤7：7-氯-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶。将配备以回流冷凝器的50mL圆底烧瓶负载以(1Z)-N′-(((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基)氧基)乙亚胺酰胺(0.282g，1.04mmol)和甲苯(10ml)，加热至110℃并搅拌18小时。LC/MS分析显示产物和和7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的混合物。将反应用氯仿(30mL)稀释，并用水(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得7-氯-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(0.1128g，43％产率)为浅黄色固体，将其在不进一步纯化的情况下使用。
Figure A20068002316902201
步骤8：3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺。将15mL密封管负载以7-氯-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(0.113g，0.449mmol)、4-氨基-2-氟苯酚(0.071g，0.56mmol)、碳酸铯(0.512g，1.57mmol)和DMF(2.00ml)并密封。将反应混合物于90℃搅拌18小时，冷却至室温，然后用氯仿(50mL)稀释并用水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得黑色固体。将产物通过硅胶色谱法纯化，用3％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.074g，48％产率)，为黄色固体。
Figure A20068002316902202
步骤9：N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。将16mm密封管负载以3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.0740g，0.22mmol)、1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(0.094g，0.32mmol)、EDC(0.062g，0.32mmol)、HOBT(0.033g，0.22mmol)、Hunig′s Base(0.13ml，0.76mmol)和DMF(1.00ml)，密封，并于室温搅拌18小时。LC/MS分析显示存在残留3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺，所以再加入1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(0.031g，0.11mmol)，并将反应混合物于50℃搅拌8小时。将烧瓶冷却至室温，并将混合物用氯仿(25mL)稀释，然后用(25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得棕褐色油状物。将产物通过硅胶色谱法纯化，用3％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。将分离的黄色固体用EtOAc研制，获得了N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.035g，26％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：615(MH+)。C8H4ClNO2S的计算精确质量：614。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.00(s，1H)，8.68(d，J＝5.31Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.96-8.04(m，1H)，7.43-7.60(m，4H)，7.35(d，J＝8.21Hz，3H)，6.89(d，J＝5.31Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.87(s，2H)，2.80(s，3H)，2.46(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例136
Figure A20068002316902211
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：613(MH+)。C32H29FN6O4S的计算精确质量：612.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.97(s，1H)，8.52(d，J＝5.43Hz，1H)，7.99(dd，J＝13.14，2.15Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(t，J＝7.71Hz，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.35(d，J＝7.83Hz，3H)，6.65(d，J＝5.43Hz，1H)，4.85(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，2.79(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例137
Figure A20068002316902221
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：599(MH+)。C31H27FN6O4S的计算精确质量：598。
实施例138
Figure A20068002316902222
N-(3-氟-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：517(MH+)。C27H25FN6O4的计算精确质量：516。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.27(s，1H)，10.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(dd，J＝12.88，2.27Hz，1H)，7.56(t，J＝7.77Hz，2H)，7.50(d，J＝3.41Hz，1H)，7.46(t，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.24-7.31(m，1H)，6.58(d，J＝3.41Hz，1H)，4.83(s，1H)，3.86(s，2H)，2.80(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例139
Figure A20068002316902231
N-(3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：516(MH+)。C28H26FN5O4的计算精确质量：515。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.77(s，1H)，10.92(s，1H)，8.07(d，J＝5.43Hz，1H)，7.88-7.97(m，1H)，7.56(t，J＝7.77Hz，2H)，7.24-7.41(m，6H)，6.37(d，J＝5.43Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.84(s，1H)，3.86(s，2H)，2.79(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例140
Figure A20068002316902232
(6-((4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)羰基)氨基)苯基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯MS(ESI pos.ion)m/z：571(MH+)。C30H30N6O6的计算精确质量：570.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.66(s，1H)，7.51-7.61(m，4H)，7.40-7.48(m，1H)，7.29-7.39(m，3H)，7.01(d，J＝1.89Hz，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.79(dd，J＝8.53，2.34Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.84(s，2H)，3.74(s，3H)，2.78(s，3H)，0.95(s，6H)。
实施例141
Figure A20068002316902241
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316902242
氮杂环丁烷-1-基(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮
将50mL圆底烧瓶装载以7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸锂(0.500g，2.28mmol)、二氯甲烷(15ml)和12滴DMF。低级草酰氯(0.298ml，3.42mmol)，将混合物于室温搅拌3小时并浓缩，获得棕褐色固体。将其再溶解在二氯甲烷(15ml)中。一次性加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.426g，4.55mmol)，并滴加Hunig′s Base(1.59ml，9.11mmol)。将该混合物于室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(15mL)稀释，并用水(25mL)，饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得氮杂环丁烷-1-基(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(0.58g，100％产率)，为棕褐色固体。
Figure A20068002316902243
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：586(MH+)。C31H28FN5O4S的计算精确质量：585。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.96(s，1H)，8.60(d，J＝5.56Hz，1H)，7.98(d，J＝14.53Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.60(t，J＝7.52Hz，2H)，7.42-7.55(m，4H)，7.35(d，J＝9.22Hz，1H)，6.77(d，J＝5.18Hz，1H)，4.63(t，J＝7.20Hz，2H)，4.12(t，J＝7.64Hz，2H)，3.83(t，J＝7.33Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.31-2.40(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)，0.69(t，J＝7.39Hz，3H)
实施例142
Figure A20068002316902251
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESIpos.ion)m/z：590(MH+)。C30H28FN5O5S的计算精确质量：589。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.99(s，1H)，8.95(d，J＝4.80Hz，1H)，8.58(d，J＝5.43Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(dd，J＝13.14，2.27Hz，1H)，7.57(t，J＝7.83Hz，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.36(d，J＝7.58Hz，3H)，6.76(d，J＝5.31Hz，1H)，4.86(s，1H)，3.87(s，2H)，2.85(d，J＝4.67Hz，3H)，2.80(s，3H)，0.97(s，6H)。
实施例143
Figure A20068002316902261
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：659(MH+)。C34H35FN6O5S的计算精确质量：658。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.98(s，1H)，8.59(d，J＝5.30Hz，1H)，7.98(dd，J＝13.07，2.21Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.56(t，J＝7.71Hz，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.35(d，J＝7.45Hz，3H)，6.76(d，J＝5.43Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.86(s，2H)，3.67(bs，4H)，2.79(s，3H)，2.37(bs，4H)，2.21(s，3H)，0.96(s，6H)
实施例144
Figure A20068002316902262
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：647(MH+)。C33H35FN6O5S的计算精确质量：646。
实施例145
Figure A20068002316902271
N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：673(MH+)。C35H37FN6O5S的计算精确质量：672。
实施例146
Figure A20068002316902272
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：604(MH+)。C31H30FN5O5S的计算精确质量：603。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.98(s，1H)，8.58(d，J＝5.43Hz，1H)，7.98(dd，J＝13.07，1.96Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.56(t，J＝7.71Hz，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.35(d，J＝8.08Hz，3H)，6.76(d，J＝5.43Hz，1H)，4.85(s，1H)，3.86(s，2H)，3.23-3.30(m，3H)，3.06(s，3H)，2.79(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例147
Figure A20068002316902281
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：576(MH+)。C29H26FN5O5S的计算精确质量：575。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.98(s，1H)，8.58(d，J＝5.30Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.26(s，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.86(s，1H)，7.56(t，J＝7.64Hz，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.35(d，J＝7.83Hz，3H)，6.75(d，J＝5.43Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.86(s，2H)，2.79(s，3H)，0.96(s，6H)。
实施例148
Figure A20068002316902282
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：661(MH+)。C34H37FN6O5S的计算精确质量：660。
实施例149
Figure A20068002316902291
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：634(MH+)。C32H32FN5O6S的计算精确质量：633。
实施例150
Figure A20068002316902292
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：616(MH+)。C32H30FN5O5S的计算精确质量：615。
实施例151
Figure A20068002316902293
N-环丙基-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：616(MH+)。C32H30FN5O5S的计算精确质量：615。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.98(s，1H)，8.93(d，J＝4.04Hz，1H)，8.57(d，J＝5.31Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.94-8.01(m，2H)，7.56(t，J＝7.83Hz，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.35(d，J＝7.83Hz，3H)，6.75(d，J＝5.43Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.87(s，2H)，2.79(s，3H)，0.96(s，6H)，0.72-0.78(m，2H)，0.60-0.66(m，2H)
实施例152
Figure A20068002316902301
7-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：546(MH+)。C28H24FN5O4S的计算精确质量：545。
实施例153
Figure A20068002316902311
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1：4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶。将6，6-二氯嘧啶(1.000g，7mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml，7mmol)中，然后把2-氟-4-硝基苯酚(1g，7mmol)加到该混合物中。然后在搅拌下把碳酸铯(2g，10mmol)加到该混合物中。将混合物于室温在氮气下搅拌过夜。用LC/MS监测反应进程，LC/MS确认反应已经完成。然后将混合物用水稀释，并再搅拌3小时。过滤收集沉淀物，并用己烷洗涤。将固体减压箱中干燥过夜，获得所需产物4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(1.500g，6mmol，83％产率)，为黄色固体MS(ESI pos.ion)m/z：270(MH+)。C10H5ClFN3O3的计算精确质量：269。1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.14(s，1H)，7.43(s，1H)，8.14(s，2H)，8.55(s，1H)。
Figure A20068002316902321
步骤2：N-(6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺。将4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(0.300g，1mmol)与氢氧化铵(3ml，77mmol)微波管中混合。将所得混合物封盖，然后置入CEM微波炉中于90℃加热10分钟，同时经由Powermax供给40瓦能量。将混合物用说稀释，并再搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，并用己烷洗涤。将固体在减压箱中干燥过夜，获得所需产物6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(0.120g，0.5mmol，43％产率)，为黄色固体，将其作为粗材料用于合成的下一步骤。
把6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(0.550g，2.2mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中。然后在搅拌下把三乙胺(0.61ml，4.4mmol)加到混合物中。然后把氯甲酸苯酯(0.55ml，4.4mmol)缓慢加到混合物中。将混合物于室温搅拌1.5小时。然后把吡咯烷(1.8ml，22mmol)加到混合物中，并将混合物再搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵和二氯甲烷和稀释，并再搅拌10分钟。通过用二氯甲烷(3×10ml)萃取来收集有机层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(氨基-丙基硅胶柱)，用1-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，获得了油状物。将该油状物从二氯甲烷/己烷中再结晶，获得了所需产物N-(6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.330g，0.95mmol，43％产率)，为黄色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：348(MH+)。C15H14FN5O4的计算精确质量：347。1NMR(300MHz，CDCl3)：1.94(s，4H)，3.37-3.49(m，4H)，5.23(s，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.99-8.09(m，2H)，8.25(d，J＝0.73Hz，1H)。
Figure A20068002316902331
步骤3：N-(6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺。把N-(6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.320g，0.921mmol)溶解在3∶1乙醇/水(8ml)的混合物中。然后在搅拌下把铁(0.276g，4.95mmol)和氯化铵(0.0281g，0.525mmol)加到混合物中。把混合物置于预加热的油浴(80℃)中1小时。移去油浴，并将混合物冷却至室温。将混合物通过滤盘过滤。将烧瓶用甲醇(3×10ml)洗涤，并通过滤盘过滤。合并的有机相在真空中浓缩。然后在搅拌下把水加到混合物中。过滤收集沉淀物，并用己烷洗涤。将固体在减压箱中干燥，获得了所需产物N-(6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.240g，0.756mmol，82％产率)，为黄色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：318(MH+)。C15H16FN5O2的计算精确质量：317。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.91-2.05(s，4H)，3.41-3.54(t，4H)，6.41-6.52(m，2H)，6.92-7.01(t，1H)，7.21(s，1H)，7.63(s，1H)，8.36(s，1H)。
Figure A20068002316902332
步骤4：N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。把1-(2-羟基-2-甲基丙基)5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(0.230g，0.792mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。然后在搅拌下把DMF(0.5ml)加到混合物中。然后把N-(6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.277g，0.871mmol)和TEA(0.33ml，2.38mmol)加到混合物中，并于室温搅拌5分钟。然后把HATU(0.301g，0.792mmol)一次性加到混合物中。将所得混合物在惰性气体下搅拌3小时。用LC/MS监测反应，LC/MS确认反应完成。将混合物用二氯甲烷和水并且用4∶1二氯甲烷/甲醇(3×20ml)稀释。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Amino-Propyl硅胶柱纯化粗产物，用1-5％MeOH/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了油状物。将该油状物从二氯甲烷/己烷中再结晶，获得了所需产物N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.330g，0.56mmol，70％产率)，为白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：590(MH+)。C30H32FN7O5的计算精确质量：589。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.05(s，6H)，1.91(s，4H)，2.21(s，1H)，2.78(s，3H)，3.40(s，4H)，3.78(s，2H)，7.01-7.22(m，4H)，7.31-7.48(m，2H)，7.59(s，1H)，7.79(dd，J＝12.42，2.19Hz，1H)，8.26(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例154
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：560(MH+)。C29H30FN7O4的计算精确质量：559。1HNMR(300MHz，CDCl3)：0.80(t，J＝7.38Hz，3H)，1.61(s，4H)，1.99(s，4H)，2.80(s，3H)，3.49(s，4H)，3.74(t，J＝7.16Hz，2H)，7.11(t，J＝8.55Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.37(d，J＝1.32Hz，1H)，7.47(d，J＝7.31Hz，1H)，7.55(t，J＝7.38Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.86(dd，J＝12.42，2.34Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例155
Figure A20068002316902351
N-(6-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：532(MH+)。C27H26FN7O4的计算精确质量：531。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.71(s，2H)，3.28(s，2H)，3.37-3.46(m，3H)，4.05(q，J＝7.06Hz，4H)，7.05(d，J＝8.48Hz，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.36-7.51(m，2H)，8.35(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例156
Figure A20068002316902352
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：576(MH+)。C29H30FN7O5的计算精确质量：575。1NMR(300MHz，CDCl3)：0.80(s，3H)，1.26(s，1H)，1.62(s，4H)，2.80(s，4H)，3.53(s，5H)，3.75(s，3H)，7.11(s，1H)，7.26(s，2H)，7.55(s，5H)，7.84(s，1H)，8.36(s，1H)，10.83(s，1H)。
实施例157
Figure A20068002316902361
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：574(MH+)。C30H32FN7O4的计算精确质量：573。1NMR(300MHz，CDCl3)：0.80(t，J＝7.45Hz，3H)，1.38-1.59(m，2H)，1.65(s，8H)，2.80(s，3H)，3.49(d，J＝5.26Hz，4H)，3.74(t，J＝7.31，2H)，7.11(t，J＝8.55Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.41-7.62(m，4H)，7.86(dd，J＝12.50，2.27Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例158
Figure A20068002316902362
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：589(MH+)。C30H33FN8O4的计算精确质量：588。1NMR(300MHz，CDCl3)：0.79(t，J＝7.38Hz，3H)，1.43-1.56(m，J＝7.31Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.48(s，4H)，2.80(s，3H)，3.57(s，4H)，3.75(t，J＝7.31Hz，2H)，5.28-5.34(m，1H)，7.11(t，J＝8.55Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.32-7.62(m，3H)，7.86(dd，J＝12.42，2.34Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.83(s，1H)。
实施例159
Figure A20068002316902371
(R)-N-(4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESIpos.ion)m/z：603(MH+)。C31H35FN8O4的计算精确质量：602。1NMR(300MHz，CDCl3)：0.79(t，J＝7.45Hz，3H)，1.43-1.56(m，2H)，2.25-2.32(m，6H)，2.79(s，4H)，3.24(s，1H)，3.47(s，3H)，3.62-3.80(m，4H)，5.30(s，1H)，7.11(t，J＝8.55，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.58(s，1H)，7.83(s，1H)，8.34(s，1H)，10.83(s，1H)。
实施例160
(R)-N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：479(MH+)。C24H23FN6O4的计算精确质量：478。1NMR(300MHz，CDCl3)：0.98(d，J＝5.99Hz，3H)，2.72(s，3H)，3.45-3.58(m，1H)，3.67-3.85(m，2H)，4.96(s，2H)，5.23(s，1H)，5.78(s，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.31-7.49(m，3H)，7.76(dd，J＝12.50，2.12Hz，1H)，8.14(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例161
Figure A20068002316902381
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316902382
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺。把4-氯吡啶-2-胺(0.500g，3.9mmol)以及1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml，10mmol)加到微波管中。将混合物搅拌成均相混合物，然后把2-氟-4-硝基苯酚(1.2g，7.8mmol)加到混合物中。搅拌2分钟后，把浓HCl(4滴)加到混合物中。把封盖的管放置到CEM微波炉中于140℃加热25分钟，同时经由Powermax提供60瓦能量。把混合物转移到圆底烧瓶中，并在搅拌下加入温热的乙酸乙酯。任何把浓HCl滴加到混合物中以形成HCl盐。过滤收集沉淀物，并用己烷洗涤，获得了所需产物4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(0.480g，1.9mmol，50％产率)，为米色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：250(MH+)。C11H8ClFN3O3的计算精确质量：249。1HNMR(300MHz，CD3OD)：1.17(t，J＝7.31Hz，1H)，3.02(m，1H)，6.19(d，J＝2.19Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.23，2.41Hz，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.71-7.79(m，1H)，8.08-8.23(m，2H)。
Figure A20068002316902391
步骤2：N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺。把4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(0.150g，0.60mmol)溶解在THF(10ml)中。然后在搅拌的同时把三乙胺(0.17ml，1.2mmol)加到混合物中。然后把氯甲酸苯酯(0.15ml，1.2mmol)滴加到混合物中。将混合物于室温搅拌1.5小时。然后把吡咯烷(0.50ml，6.0mmol)加到混合物中，并再搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释，搅拌10分钟，并通过用二氯甲烷(3×10ml)萃取收集。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(氨基-丙基硅胶柱)，用1-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，获得了所需产物N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.184g，0.53mmol，88％产率)，为棕褐色油状物。MS(ESI pos.ion)m/z：347(MH+)。C16H15FN4O4的计算精确质量：346。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.96(s，4H)，3.44(t，J＝6.65Hz，4H)，6.81-6.96(m，2H)，8.06-8.18(m，4H)。
Figure A20068002316902392
步骤3：N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺。在搅拌下把N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.180g，0.52mmol)溶解在3∶1乙醇/水(4ml)的混合物中。然后把铁(0.160g，2.8mmol)和氯化铵(0.016g，0.30mmol)加到混合物中。把混合物放置在预加热的油浴(80℃)中1小时。移去油浴，并将混合物冷却至室温。将混合物通过滤盘过滤。将烧瓶用甲醇(3×10ml)洗涤，并将合并的滤液真空蒸发。残余物用二氯甲烷和1N NaOH(2ml)稀释。有机层用二氯甲烷(3×10ml)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，获得了所需产物N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.125g，0.4mmol，76％产率)，为棕褐色油状物。MS(ESI pos.ion)m/z：317(MH+)。C16H17FN4O2的计算精确质量：316。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.96(s，4H)，3.44(s，4H)，6.52(d，J＝3.07Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.26(s，1H)，7.67(s，1H)，8.01(d，J＝5.70Hz，1H)。
Figure A20068002316902401
步骤4：N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。按照上述方法，制得本标题化合物。MS(ESI pos.ion)m/z：531(MH+)。C28H27FN6O4的计算精确质量：530。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.70(s，1H)，1.88(s，4H)，2.69-2.75(m，3H)，3.29(s，3H)，3.37(t，J＝6.58Hz，4H)，6.41(dd，J＝5.70，2.34，1H)，6.92(s，1H)，7.02(t，J＝8.70，1H)，7.17(ddd，J＝8.84，2.34，1.24Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.37-7.52(m，2H)，7.67(d，J＝2.34，1H)，7.80(dd，J＝12.57，2.34，1H)，7.94(d，J＝5.85，1H)，10.75(s，1H)。
实施例162
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C29H29FN6O4的计算精确质量：544。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.61(s，5H)，1.74(s，1H)，2.79(s，3H)，3.37(s，3H)，3.45(d，J＝5.46Hz，4H)，6.49(td，J＝6.36，1.79Hz，1H)，7.09(t，J＝8.76Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.44-7.66(m，4H)，7.86(dd，J＝12.43，2.26Hz，1H)，7.95-8.04(m，1H)，10.81(s，1H)。
实施例163
Figure A20068002316902412
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：574(MH+)。C30H32FN7O4的计算精确质量：573。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.62(s，5H)，2.27(s，5H)，2.79(s，3H)，3.20(t，J＝9.14Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.41(dd，J＝10.17，3.20Hz，1H)，3.65(s，1H)，6.49(dd，J＝5.84，2.26Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.09(t，J＝8.76Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.44-7.59(m，1H)，7.72(d，J＝2.07Hz，1H)，7.87(dd，J-12.62，2.26，Hz，1H)，8.02(d，J＝5.84Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例164
Figure A20068002316902421
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESIpos.ion)m/z：589(MH+)。C31H33FN6O5的计算精确质量：588。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.12(s，6H)，1.95(s，4H)，2.20(s，1H)，2.86(s，3H)，3.38-3.53(m，4H)，3.86(s，2H)，5.30(s，2H)，6.48(dd，J＝5.55，2.05Hz，1H)，7.01-7.13(m，2H)，7.19-7.32(m，1H)，7.39-7.57(m，3H)，7.73(d，J＝2.05Hz，1H)，7.87(dd，J＝12.50，2.12Hz，1H)，8.00(d，J＝5.70Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例165
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：559(MH+)。C30H31FN6O4的计算精确质量：558。1HNMR(300MHz，CDCl3)：0.80(t，J＝7.45Hz，3H)，1.58(s，2H)，1.95(s，4H)，2.80(s，3H)，3.41-3.48(m，4H)，3.72-3.78(m，2H)，6.96(s，1H)，7.09(s，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.46(s，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.74(d，J＝2.19Hz，1H)，8.02(d，J＝5.85Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例166
Figure A20068002316902431
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：547(MH+)。C28H27FN6O5的计算精确质量：546。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.79(s，3H)，3.37(s，3H)，3.43-3.52(m，4H)，3.66-3.76(m，4H)，6.51(dd，J＝5.85，2.19Hz，1H)，7.09(t，J＝8.70Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.44-7.64(m，4H)，7.88(dd，J＝12.57，2.48Hz，1H)，8.02(d，j＝5.70Hz，1H)，10.83(s，1H)。
实施例167
Figure A20068002316902432
N-(4-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：603(MH+)。C32H35FN6O5的计算精确质量：602。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.12(s，6H)，1.61(s，6H)，2.28(s，1H)，2.86(s，3H)，3.44(d，J＝4.97Hz，4H)，3.86(s，2H)，5.30(s，1H)，6.46(dd，J＝5.77，2.12Hz，1H)，7.08(t，J＝8.70Hz，1H)，7.21(d，J＝1.02Hz，1H)，7.27(t，J＝8.18Hz，1H)，7.40-7.57(m，3H)，7.65(d，J＝1.90Hz，1H)，7.87(dd，J＝12.64，2.27Hz，1H)，8.00(d，J＝5.85Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例168
Figure A20068002316902441
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)甲基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316902442
步骤1：7-甲氧基-4-(苯硫基)喹啉。在25mL密封管中在氮气下，把4-氯-7-甲氧基喹啉(1.00g，5.16mmol)、苯硫酚(0.528ml，5.16mmol)和碳酸铯(2.52g，7.75mmol)溶解在5mL DMSO中，然后在100℃加热。2小时后，将粗反应混合物直接用MPLC进行纯化(ISCO，二氯甲烷∶MeOH 100∶0-90∶10)，获得了7-甲氧基-4-(苯硫基)喹啉(1.32g，95.6％产率)，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：268(MH+)。C16H13NOS的计算精确质量：267。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(d，J＝4.93Hz，1H)，8.13(d，J＝9.22Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.45-7.53(m，4H)，7.23-7.29(m，1H)，6.68(d，J＝4.93Hz，1H)，3.98(s，3H)。
步骤2：7-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)喹啉。在50mL圆底烧瓶中，在N2气下，把7-甲氧基-4-(苯硫基)喹啉(1.38g，5.16mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，然后冷却至-78℃。把m-CPBA(77％)(1.25g，7.23mmol)分批加到反应中，并将混合物用3小时缓慢加热至室温。3小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，任何用NaHCO3水溶液(sat.)中和。将水相用二氯甲烷萃取3次，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗混合物用MPLC进行纯化(ISCO.DCM∶MeOH 100∶0-90∶10)，获得了7-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)喹啉(1.37g，93.7％产率)，为灰白色泡沫状物。MS(ESI pos.ion)m/z：284(MH+)。C16H13NO2S的计算精确质量：283。
步骤3：(4-溴苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇。在100mL圆底烧瓶中在N2气下，把7-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)喹啉(650mg，2.29mmol)溶解在10mL THF中，然后将溶液冷却至-78℃，并用PhMgBr(3M在Et2O中)处理(1.50mL，4.59mmol)。将反应混合物加热至室温。30分钟后，把混合物再冷却至-78℃，并加入固体4-溴苯甲醛(1.27g，6.88mmol)。然后，将反应混合物加热至室温。2小时后，将反应混合物用NH4Cl水溶液(sat.)中和。将水相用二氯甲烷萃取3次，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗混合物用MPLC进行纯化(ISCO二氯甲烷∶MeOH 100∶0-90∶10)，获得了(4-溴苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇(540mg，68.4％产率)，为黄色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：345(M2H+)。C17H14BrNO2的计算精确质量：343。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.83(d，J＝4.42Hz，1H)，7.81(d，J＝9.35Hz，1H)，7.53(d，J＝4.42Hz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.25(d，J＝8.34Hz，2H)，7.14(dd，J＝9.28，2.59Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.93(s，3H)。
Figure A20068002316902461
步骤4：(4-氨基苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇。在25mL密封管中在N2气下，把Pd2(dba)3(84mg，92μmol)、t-Bu3P(1M在PhMe中的溶液)(92μl，92μmol)、(4-溴苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇(316mg，918μmol)和LiHMDS(1M在THF中的溶液)(2.75mL，2.75mmol)溶解在3.5mL甲苯中，并将溶液加热至80℃。3小时后，通过加入5滴MeOH将粗反应混合物中和，然后直接用MPLC进行纯化(ISCO，二氯甲烷∶MeOH100∶0-90∶10)，获得了(4-氨基苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇(140mg，54％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：281(MH+)。C17H16N2O2的计算精确质量：280。
Figure A20068002316902462
步骤5：N-(4-((S)-羟基(7-(甲基氧基)-4-喹啉基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。在10mL密封管中在N2气下，于室温把HATU(250mg，658μmol)、(4-氨基苯基)(7-甲氧基喹啉-4-基)甲醇(123mg，439μmol)、5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(143mg，548μmol)和K2CO3(182mg，1316μmol)溶解在2mL DMF中。10小时后，把反应混合物加热至60℃ 3小时，然后用二氯甲烷稀释，并用NaOH水溶液(1N)处理。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗混合物用MPLC进行纯化(ISCO，二氯甲烷∶MeOH 100∶0-90∶10)，获得了N-(4-(羟基(7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(208mg，90.7％产率)，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：523(MH+)。C31H30N4O4的计算精确质量：522.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.67(s，1H)，8.83(d，J＝4.55Hz，1H)，8.05(d，J＝9.35Hz，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.36-7.44(m，3H)，7.31(d，J＝8.59Hz，2H)，7.16(dd，J＝9.16，2.72Hz，1H)，6.32(d，J＝4.42Hz，1H)，6.15(d，J＝4.29Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.79(t，J＝7.20Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.33-1.41(m，2H)，0.66(t，J＝7.39Hz，3H)。
Figure A20068002316902471
步骤6：5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)甲基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。在25mL圆底烧瓶中将N-(4-(羟基(7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(104mg，199μmol)溶解在4mL甲酸中，并将所得混合物用锌粉(325mg，4975μmol)处理，并在60℃加热。6小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，并用NaHCO3水溶液(sat.)中和。将水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗混合物用MPLC进行纯化(ISCO，二氯甲烷：1％NH4OH在MeOH中的混合物，100∶0-90∶10)，获得了N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg，25％产率)，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：507(MH+)。C31H30N4O3的计算精确质量：506。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.65(s，1H)，8.74(d，J＝4.42Hz，1H)，8.10(d，J＝9.22Hz，1H)，7.57(t，J＝7.52Hz，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.35-7.44(m，3H)，7.14-7.28(m，4H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(t，J＝7.14Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.32-1.41(m，2H)，0.66(t，J＝7.39Hz，3H)。
实施例169
Figure A20068002316902481
N-(4-(羟基(7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：523(MH+)。C31H30N4O4的计算精确质量：522.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.67(s，1H)，8.83(d，J＝4.55Hz，1H)，8.05(d，J＝9.35Hz，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.36-7.44(m，3H)，7.31(d，J＝8.59Hz，2H)，7.16(dd，J＝9.16，2.72Hz，1H)，6.32(d，J＝4.42Hz，1H)，6.15(d，J＝4.29Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.79(t，J＝7.20Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.33-1.41(m，2H)，0.66(t，J＝7.39Hz，3H)。
实施例170
Figure A20068002316902482
1，5-二甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：483(MH+)。C26H22N6O4的计算精确质量：482。
实施例171
Figure A20068002316902491
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)亚磺酰基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：541(MH+)。C30H28N4O4S的计算精确质量：540.1H NMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)10.90(s，1H)，9.06(d，J＝4.55Hz，1H)，8.02(d，J＝9.09Hz，1H)，7.97(d，J＝4.42Hz，1H)，7.65-7.74(m，4H)，7.55(t，J＝7.58Hz，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.37(d，J＝7.45Hz，2H)，7.28(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.79(t，J＝7.26Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.32-1.44(m，2H)，0.67(t，J＝7.39Hz，3H)。
实施例172
Figure A20068002316902492
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：555(MH+)。C31H30N4O4S的计算精确质量：554。
实施例173
Figure A20068002316902493
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：525(MH+)。C30H28N4O3S的计算精确质量：524.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.96(s，1H)，8.53(d，J＝4.80Hz，1H)，8.07(d，J＝9.22Hz，1H)，7.79(d，J＝8.46Hz，2H)，7.55-7.63(m，4H)，7.52(t，J＝7.20Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.32(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)，6.61(d，J＝4.80Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.83(t，J＝7.07Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.31-1.47(m，2H)，0.69(t，J＝7.39Hz，3H)。
实施例174
Figure A20068002316902501
5-甲基-N-(3-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)丙基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：475(MH+)。C27H30N4O4的计算精确质量：474。
实施例175
Figure A20068002316902502
5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C30H34N4O4的计算精确质量：514.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.61(d，J＝5.31Hz，1H)，8.56(d，J＝7.83Hz，1H)，8.03(d，J＝9.09Hz，1H)，7.56(t，J＝7.64Hz，2H)，7.47(t，J＝7.20Hz，1H)，7.38(d，J＝7.58Hz，2H)，7.30(d，J＝2.40Hz，1H)，7.11-7.21(m，1H)，6.96(d，J＝5.31Hz，1H)，4.66-4.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.81-3.95(m，1H)，3.74(t，J＝7.20Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.11(d，J＝10.11Hz，2H)，1.99(d，J＝12.25Hz，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.29-1.39(m，2H)，0.66(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例176
Figure A20068002316902511
5-甲基-N-(顺式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C30H34N4O4的计算精确质量：514。
实施例177
Figure A20068002316902512
1-2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：545(MH+)。C31H36N4O5的计算精确质量：544。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，J＝5.18Hz，1H)，8.58(d，J＝7.83Hz，1H)，8.03(d，J＝8.97Hz，1H)，7.53(t，J＝7.71Hz，2H)，7.41(t，J＝7.26Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.17(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)，6.96(d，J＝5.56Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.68-4.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，3.78(s，2H)，2.73(s，3H)，2.12(d，J＝13.64Hz，2H)，1.99(d，J＝13.52Hz，2H)，1.61-1.75(m，2H)，1.37-1.52(m，2H)，0.93(s，6H)。
实施例178
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：508(MH+)。C30H29N5O3的计算精确质量：507。
实施例179
Figure A20068002316902522
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：511(MH+)。C28H26N6O4的计算精确质量：510.1H NMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)11.45(s，1H)，8.74(s，2H)，8.63(d，J＝4.93Hz，1H)，8.23(d，J＝9.22Hz，1H)，7.60(t，J＝7.20Hz，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.31(d，J＝8.46Hz，1H)，6.65(d，J＝5.05Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(t，J＝6.51Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.34-1.48(m，2H)，0.70(t，J＝7.14Hz，3H)。
实施例180
Figure A20068002316902531
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：556(MH+)。C31H30FN5O4的计算精确质量：555。
实施例181
Figure A20068002316902532
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-4-((7-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)羰基)-2-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮MS(ESI pos.ion)m/z：581(MH+)。C33H32N4O6的计算精确质量：580。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.58(d，J＝5.18Hz，1H)，8.17(d，J＝9.09Hz，1H)，7.76(d，J＝10.86Hz，1H)，7.51(t，J＝7.77Hz，2H)，7.40(d，J＝2.53Hz，1H)，7.37(t，J＝7.45Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.22，2.53Hz，1H)，7.23(d，J＝7.33Hz，2H)，6.82(d，J＝2.78Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.03，2.59Hz，1H)，6.47(d，J＝5.31Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.31(t，J＝4.36Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.89-3.96(m，2H)，3.75(s，2H)，2.54(s，3H)，0.95(s，6H)。
实施例182
Figure A20068002316902541
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：538(MH+)。C31H31N5O4的计算精确质量：537。
实施例183
Figure A20068002316902542
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-羟基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：518(MH+)。C28H24FN3O6：517。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.74(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.3Hz)，7.75-7.84(2H，m)，7.53-7.61(2H，m)，7.42-7.51(2H，m)，7.40(1H，s)，7.18(1H，t，J＝8.6Hz)，6.35(1H，d，J＝5.3Hz)，5.30(3H，s)，5.21(1H，t，J＝5.4Hz)，4.76(2H，s)，4.27-4.36(1H，m)，4.19-4.27(1H，m)，4.04(6H，s)。
实施例184
Figure A20068002316902543
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)乙酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：488(MH+)。C27H22FN3O5的计算精确质量：487。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.26(1H，s)，8.46(1H，dd，J＝5.3，0.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝12.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47-7.58(3H，m)，7.41(1H，s)，7.24(1H，s)，7.17(1H，t，J＝8.4Hz)，6.36(1H，d，J＝5.1Hz)，4.67(2H，s)，4.46(2H，s)，4.04(6H，s)。
实施例185
Figure A20068002316902551
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，5-二苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure A20068002316902561
步骤1：甲基5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯：将圆底烧瓶负载以5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g，2.2mmol)、苯基硼酸(0.66g，5.4mmol)和乙酸铜(II)(0.78g，4.3mmol)。加入二氯甲烷(25mL)，继而加入4A分子筛(500mg，activated)和吡啶(0.70mL，8.6mmol)。将反应混合物在空气存在下于室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过小硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1％甲醇/二氯甲烷)，获得5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，为黄色泡沫/油状物(0.655g，1.9mmol，89％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：309(MH+)。C13H10BrNO3的计算精确质量：308。
步骤2：5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸。把5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.554g，1.80mmol)溶解在二噁烷(10.5mL)中，然后用水(3.5mL)稀释。把2N氢氧化钠水溶液(0.944ml，1.89mmol)缓慢加到混合物中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后真空浓缩以除去二噁烷，继而用水稀释。该水层用1N盐酸(1.89mL，1.89mmol)酸化。在玻璃料上收集形成的沉淀物，并用最低限度的水洗涤。把固体溶解在二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将剩余的残余物在高真空下干燥，获得了5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸，为黄色固体(0.458g，1.56mmol，86.6％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：295(MH+)。C12H8BrNO3的计算精确质量：294。
Figure A20068002316902571
步骤3：5-溴-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。把5-溴-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.458g，1.6mmol)、4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.49g，1.6mmol)、EDC(0.45g，2.3mmol)和HOAt(0.21g，1.6mmol)加到反应烧瓶中，然后悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。把N，N-二异丙基乙基胺(0.95ml，5.5mmol)加到反应混合物中，并于室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和说稀释，然后用乙酸乙酯萃取。在层之间形成沉淀物。将水层过滤并收集。将过滤的水层用乙酸乙酯(1x)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。把沉淀物溶解在二氯甲烷中，并同样用硫酸钠干燥。将所有的有机层合并，并真空浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化(1％甲醇/二氯甲烷-2％甲醇/二氯甲烷)，获得了5-溴-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(0.846g，1.4mmol，92％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：590(MH+)。C29H21BrFN3O5的计算精确质量：589。
Figure A20068002316902572
步骤4：N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，5-二苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。把5-溴-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺(0.075g，0.13mmol)悬浮在DMF(1.5mL)中，然后加入碳酸钠溶液(0.053g，0.38mmol)in水(0.5mL)、苯基硼酸(0.015g，0.13mmol)和PdCl2(dppf)2(0.0093g，0.013mmol)。将反应混合物在80℃加热6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化(1％甲醇/二氯甲烷-2％甲醇/二氯甲烷)，获得了N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，5-二苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为浅黄色固体(0.069g，0.12mmol，92％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：588(MH+)。C35H26FN3O5的计算精确质量：587.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.19(s，1H)，8.87(d，J＝2.91Hz，1H)，8.40-8.55(m，2H)，8.09(dd，J＝12.82，2.34Hz，1H)，7.75(d，J＝7.33Hz，2H)，7.16-7.67(m，12H)，6.49(d，J＝5.05Hz，1H)，3.95(s，6H)。
实施例186
Figure A20068002316902581
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，1′，2′，3′，6，6′-六氢-3，4′-联吡啶-5-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：590(MH+)。C34H31N5O5的计算精确质量：589。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.63(s，1H)，8.64(s，1H)，8.49(d，J＝5.05Hz，1H)，8.32-8.45(m，3H)，7.86(d，J＝8.34Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.26-7.45(m，6H)，6.55(d，J＝5.05Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.34(s，2H)，3.94(d，J＝4.29Hz，6H)，3.37(s，3H)，2.91(t，J＝4.42Hz，2H)，2.29(s，2H)。
实施例187
Figure A20068002316902591
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：586(MH+)。C34H27N5O5的计算精确质量：585。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.57(s，1H)，8.96(d，J＝2.53Hz，1H)，8.94(d，J＝1.89Hz，1H)，8.84(d，J＝2.65Hz，1H)，8.58-8.62(m，1H)，8.50(d，J＝5.18Hz，1H)，8.43(d，J＝8.97Hz，1H)，8.40(d，J＝2.78Hz，1H)，8.10-8.16(m，1H)，7.87(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)，7.46-7.56(m，4H)，7.36-7.44(m，3H)，7.29-7.35(m，1H)，6.56(d，J＝5.31Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.95(d，J＝4.04Hz，6H)。
实施例188
Figure A20068002316902592
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6′-氧代-1′-(苯基甲基)-1′，6′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：586(MH+)。C34H27N5O5的计算精确质量：585。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.54(s，1H)，9.27(d，J＝2.78Hz，1H)，9.19(d，J＝2.78Hz，1H)，8.68(d，J＝4.17Hz，1H)，8.50(d，J＝5.18Hz，1H)，8.44(d，J＝8.97Hz，1H)，8.40(d，J＝2.91Hz，1H)，7.97-8.02(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.36-7.43(m，4H)，7.29-7.35(m，1H)，6.56(d，J＝5.18Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.95(d，J＝3.66Hz，6H)。
实施例189
Figure A20068002316902601
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-噻吩基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：591(MH+)。Calc’d exact mass for C33H26N4O5S：590。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.54(s，1H)，8.82(s，1H)，8.71(s，1H)，8.50(d，J＝4.80Hz，1H)，8.36-8.45(m，2H)，7.87(d，J＝9.85Hz，1H)，7.59(d，J＝4.80Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.28-7.36(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，6.56(d，J＝5.43Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.95(d，J＝4.67Hz，6H)。
实施例190
Figure A20068002316902602
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-吡嗪基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：587(MH+)。C33H26N6O5的计算精确质量：586。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.46(s，1H)，9.32(d，J＝2.65Hz，1H)，9.30(d，J＝1.39Hz，1H)，9.26(d，J＝2.65Hz，1H)，8.73(dd，J＝2.40，1.64Hz，1H)，8.63(d，J＝2.40Hz，1H)，8.49(d，J＝5.18Hz，1H)，8.43(d，J＝9.09Hz，1H)，8.40(d，J＝2.78Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.29-7.36(m，1H)，6.55(d，J＝5.18Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.95(d，J＝3.92Hz，6H)。
实施例191
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：523.2(MH+)。C33H26N6O5的计算精确质量：586。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，8.49(d，J＝5.18Hz，1H)，8.36-8.44(m，3H)，8.22(s，1H)，7.85(dd，J＝8.97，2.78Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.27-7.43(m，6H)，6.54(d，J＝5.18Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.95(d，J＝4.29Hz，6H)，2.20(s，3H)。
实施例192
Figure A20068002316902612
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：605(MH+)。C30H23BrFN3O5的计算精确质量：604.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.00(s，1H)，8.53(d，J＝2.78Hz，1H)，8.46-8.51(m，2H)，8.04(dd，J＝12.88，2.40Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.53(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.31-7.39(m，3H)，6.48(d，J＝4.93Hz，1H)，3.95(d，J＝2.02Hz，6H)，2.39(s，3H)。
实施例193
Figure A20068002316902621
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：592(MH+)。C33H26FN5O5的计算精确质量：591。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.28(s，1H)，8.76(d，J＝2.53Hz，1H)，8.49(d，J＝5.31Hz，1H)，8.42(d，J＝2.53Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J＝12.76Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.52-7.64(m，7H)，7.46(t，J＝8.65Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.51(d，J＝4.93Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.86(s，3H)。
实施例194
Figure A20068002316902622
N-(3-氟-4-((6-(甲基氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：715(MH+)。C42H39FN4O6的计算精确质量：714。
实施例195
Figure A20068002316902631
1，1-二甲基乙基5-(((5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)氨基)羰基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，3’，6，6’-四氢-3，4’-联吡啶-1’(2’H)-甲酸酯：MS(ESI pos.ion)m/z：690(MH+)。C39H39N5O7的计算精确质量：689。
实施例196
Figure A20068002316902632
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：604(MH+)。C34H26FN5O5的计算精确质量：603。
实施例197
Figure A20068002316902633
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：578(MH+)。C32H24FN5O5的计算精确质量：577。
实施例198
Figure A20068002316902641
1-苄基-5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：622(MH+)。C30H23BrClN3O5的计算精确质量：621.1H NMR(400MHz，CDCl3)12.34(s，1H)，8.66-8.72(m，2H，)，8.53(d，J＝5.37Hz，1H)，7.66(d，J＝2.93Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.29(m，7H)，7.12-7.18(m，1H)，6.55(d，J＝5.37Hz，1H)，5.29(d，J＝4.88Hz，2H)，4.06(s，6H)
实施例199
Figure A20068002316902642
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：542(MH+)。C32H23N5O4的计算精确质量541。1H NMR(400MHz，CDCl3)12.44(s，1H)，9.03(d，J＝2.78Hz，1H)，8.83(d，J＝0.51Hz，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.63(d，J＝5.43Hz，1H)，8.51(d，J＝9.09Hz，1H)，8.28-8.23(m，2H)，7.93(d，J＝2.91Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.65-7.39(3m，8H)，7.25(d，J＝2.53Hz，1H)，6.47(d，J＝5.43Hz，1H)，3.99(s，3H)
实施例200
Figure A20068002316902651
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。C31H22N6O4的计算精确质量5421H NMR(400MHz，CDCl3)12.36(s，1H)，9.37(d，J＝2.78Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.69-8.60(m，2H)，8.59-8.50(m，2H)，8.52(d，J＝8.97Hz，1H)，8.28-8.23(m，2H)，7.66-7.42(3m，7H)，7.24(d，J＝2.27Hz，1H)，6.46(d，J＝5.31Hz，1H)，3.99(s，3H)。
实施例201
Figure A20068002316902652
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 572(MH+)。C33H25N5O5的计算精确质量571。
实施例202
Figure A20068002316902661
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 573(MH+)。C32H24N6O5的计算精确质量572。
实施例203
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 577(MH+)。C32H24N4O5S576。
实施例204
Figure A20068002316902671
5-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 585(MH+)。C35H28N4O5的计算精确质量584。
实施例205
Figure A20068002316902672
叔丁基4-(5-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯：MS(ESI pos.ion)m/z 676(MH+)。C38H37N5O7的计算精确质量675。
实施例206
Figure A20068002316902673
5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：607(MH+)。C29H21BrClN3O5的计算精确质量：606 1H NMR(400MHz，CDCl3)12.12(s，1H)，8.79(d，J＝2.44Hz，1H)，8.66(d，J＝8.79Hz，1H)，8.52(d，J＝4.88Hz，1H)，7.78(d，J＝2.93Hz，1H)，7.67-7.31(m，8H)，7.07-7.21(m，1H)，6.54(d，J＝4.88Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.04(s，3H)
实施例207
Figure A20068002316902681
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure A20068002316902691
步骤1：2-氟-4-碘烟酸。向搅拌着的2-氟-4-碘吡啶-3-carboxaldehyde(10.0g，39.8mmol)在叔丁醇(350mL)和水(100mL)中的溶液内，于室温加入2-甲基-2-丁烯(42.1ml，398mmol)、磷酸二氢钠一水合物(60.5g，438mmol)和亚氯酸钠(18.0g，199mmol)。将反应混合物于室温搅拌75分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入6M盐酸直到pH～2为止。将水层用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC纯化(CH2Cl2/MeOH+1％AcOH：100/0-80/20)，获得了2-氟-4-碘烟酸(10.63g，39.8mmol，100％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：268(MH+)。C6H3FINO2的计算精确质量：267。
Figure A20068002316902692
步骤2：2-羟基-4-碘烟酸。将2-氟-4-碘烟酸(896mg，3356μmol)在6M盐酸(13423μl，80540μmol)中的悬浮液于100℃加热。5分钟后，反应变成溶液，然后沉淀物出现。将反应混合物于100℃搅拌60分钟，然后冷却至室温。过滤获得2-羟基-4-碘烟酸(710mg，2679μmol，80％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：248(M+H-H2O)。C6H4INO3的计算精确质量：265。
步骤3：2-羟基-4-碘烟酸甲酯。于室温把亚硫酰氯(3.81ml，52.2mmol)加到压力容器中的2-羟基-4-碘烟酸(3.46g，13.1mmol)在二氯甲烷(12mL)中的悬浮液内。然后将反应混合物在75℃加热3小时。取出等份试样，并且用甲醇水解。LCMS分析表明衍生的甲酯为主要化合物。把反应混合物冷却至室温，并真空浓缩，获得了2-羟基-4-碘烟酰氯。将2-羟基-4-烟酰氯在MeOH(100mL)中的混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，获得了2-羟基-4-碘烟酸甲酯(3.64g，13.1mmol，定量产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：280(MH+)。C7H6INO3的计算精确质量：279。
Figure A20068002316902701
步骤4：甲基4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯。将2-羟基-4-碘烟酸甲酯(123mg，441μmol)、苯基硼酸(161mg，1322μmol)、乙酸铜(160mg，882μmol)混合。加入二氯乙烷(6mL)，继而加入活性分子筛(活化的
Figure A20068002316902702
分子筛)(490mg)和吡啶(143μl，1763μmol)。将反应混合物于55℃搅拌3小时。等份试样的LCMS分析表明反应完全。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过硅藻土垫过滤(用二氯甲烷洗涤)。将滤液真空浓缩，并通过MPLC纯化(ISCO，CH2Cl2/MeOH：100/0to 97.5/2.5)，获得了4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(142mg，400μmol，91％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：356(MH+)。C13H10INO3：355的计算精确质量。
Figure A20068002316902703
步骤5：4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸。向搅拌着的4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.34g，6.59mmol)在二噁烷(39mL)中的溶液内加入水(12mL)，继而加入氢氧化钠6M溶液(4.39ml，26.4mmol)。将反应混合物于50℃加热4小时。等份试样的LCMS分析表明反应完全。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。加入说，并用6M盐酸将pH调节至～3。过滤收集形成的固体，并在高真空下干燥过夜，获得了4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(1.79g，5.25mmol，80％产率)，将其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI pos.ion)m/z：364(M+Na)。C12H8INO3的计算精确质量：341。
Figure A20068002316902711
步骤6：N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。于室温向压力容器中的搅拌着的4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(132mg，387μmol)在CH2Cl2(3.9mL)中的溶液内加入亚硫酰氯(113μl，1548μmol)。将反应混合物在75℃加热并搅拌1小时。取出等份试样，用甲醇水解，并且通过LCMS分析：反应已进行。将反应混合物真空浓缩。将4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羰基氯在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
向4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羰基氯(139mg，387μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液内于室温加入异丙基乙基胺(202μl，1160μmol)，继而加入5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(115mg，387μmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。取出等份试样，并且通过LCMS分析：反应已进行。将反应混合物用甲醇并直接吸附到二氧化硅上。通过MPLC纯化CH2Cl2/MeOH：100/0 to 96/4)，获得了N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(162mg，261μmol，两步产率68％)。MS(ESI pos.ion)m/z：621(MH+)。C28H20IN4O5的计算精确质量：620.
步骤7：N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。将2-甲氧基乙基胺(137μl，1573μmol)加到N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-碘-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(122mg，197μmol)在异丙醇(1mL)中的溶液内。将反应混合物在100℃加热80分钟。取出等份试样，并且通过LCMS分析：反应已进行。将反应混合物用二氯甲烷稀释。把粗产物吸附到二氧化硅上，并通过MPLC纯化(CH2Cl2/MeOH：100/0to95/5)，获得了本标题化合物N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(84mg，148μmol，75％产率)。MS(ESI pos.ion)m/z：568(MH+)。C31H29N5O6的计算精确质量：567.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.28(s，1H)，10.80-10.71(m，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.37(m，7H)，6.53(d，J＝5.2Hz，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.64-3.54(m，4H)，3.34(s，3H)。
实施例208
Figure A20068002316902721
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：594(MH+)。C33H31N5O6的计算精确质量：593。
实施例209
Figure A20068002316902731
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：586(MH+)。C34H27N5O5的计算精确质量：585.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.33(s，1H)，12.37(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.33(m，12H)，6.56(d，J＝5.3Hz，1H)，6.18(d，J＝7.8Hz，1H)，3.95(s，3H)3.94(s，3H)。
实施例210
Figure A20068002316902732
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：593(MH+)。C33H32N6O5的计算精确质量：592.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.74(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.47-7.37(m，4H)，6.51(d，J＝5.3Hz，1H)，6.45(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.47-3.41(m，4H)，2.46-2.37(m，4H)，2.21(s，3H)。
实施例211
Figure A20068002316902741
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：524(MH+)。C29H25N5O5的计算精确质量：523。
实施例212
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：538(MH+)。C30H27N5O5的计算精确质量：537。
实施例213
Figure A20068002316902743
4-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 538(MH+)。C30H27N5O5的计算精确质量537。
实施例214
Figure A20068002316902751
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 555(MH+)。C31H27FN4O5的计算精确质量554
实施例215
Figure A20068002316902752
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-环烷基-6-氧代-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：617(MH+)。C30H21BrFN4O5的计算精确质量：616
实施例216
Figure A20068002316902761
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：582(MH+)。C32H31N5O6的计算精确质量：581.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.45(s，1H)10.58(s，1H)8.49(d，J＝5.13Hz，1H)8.33(dd，J＝5.90，2.82Hz，2H)7.89(d，J＝7.69Hz，1H)7.79(dd，J＝9.10，2.69Hz，1H)7.54(s，1H)7.41(s，1H)7.26-7.39(m，5H)6.52(d，J＝5.13Hz，1H)6.26(d，J＝7.69Hz，1H)5.10(s，2H)3.94(d，J＝3.33Hz，6H)3.48-3.59(m，4H)3.32(s，3H)
实施例217
Figure A20068002316902762
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：552(MH+)。C31H29N5O5的计算精确质量：551。
实施例218
Figure A20068002316902771
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：538(MH+)。C30H27N5O5的计算精确质量：537。
实施例219
Figure A20068002316902772
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：600(MH+)。C35H29N5O5的计算精确质量：599。
实施例220
Figure A20068002316902773
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(吡啶-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：601(MH+)。C34H28N6O5的计算精确质量：600.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.48(s，1H)12.46(s，1H)8.45-8.57(m，3H)8.34(d，J＝12.05Hz，2H)8.02(d，1H)7.83(s，1H)7.52(s，1H)7.32-7.42(m，7H)6.50-6.60(m，2H)3.93(s，3H)3.92(s，3H)
实施例221
Figure A20068002316902781
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：607(MH+)。C34H34N6O5的计算精确质量：606。
实施例222
Figure A20068002316902782
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：608(MH+)。C34H33N5O6的计算精确质量：607.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.47(s，1H)10.66(d，J＝7.58Hz，2H)8.50(d，J＝5.18Hz，1H)8.31-8.36(m，1H)7.89(d，J＝7.83Hz，1H)7.78(dd，J＝8.97，3.03Hz，1H)7.55(s，1H)7.42(s，1H)7.26-7.40(m，5H)6.53(d，J＝5.18Hz，1H)6.36(d，J＝7.83Hz，1H)5.11(s，2H)3.95(d，J＝4.04Hz，6H)3.86(d，J＝11.49Hz，3H)3.45-3.55(m，3H)1.89-1.99(m，2H)1.44-1.57(m，2H)
实施例223
Figure A20068002316902791
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：668(MH+)。C36H28F3N5O5的计算精确质量：667.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)□ppm 13.59(s，2H)12.42(s，1H)8.82(d，J＝6.44Hz，1H)8.49(d，J＝2.91Hz，1H)8.44(d，J＝9.09Hz，1H)7.77(s，1H)7.29-7.42(m，5H)7.00(d，J＝6.44Hz，1H)5.18(s，2H)4.05(s，3H)4.03(s，3H)
实施例224
Figure A20068002316902792
1-环烷基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：587(MH+)。C32H31FN4O6的计算精确质量：586。
实施例225
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C27H23FN6O4的计算精确质量：514。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.23(s，1H)，1.52(s，4H)，2.98-3.08(m，5H)，6.10(s，1H)，6.11(d，J＝4.11Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.73(t，J＝8.61Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.91(s，1H)，7.09(d，J＝6.65Hz，1H)，7.15(q，J＝7.96Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.49(d，J＝12.13Hz，1H)，7.61(d，J＝5.67Hz，1H)，7.80(d，J＝3.91Hz，1H)，7.97(d，J＝4.11Hz，1H)，11.39(s，1H)。
实施例226
Figure A20068002316902802
6-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：598(MH+)。C33H32FN5O5的计算精确质量：597。1HNMR(300MHz，CDCl3)：11.99(s，1H)，8.61(s，2H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(m，4H)，7.26(s，3H)，6.61(s，1H)，4.10(d，J＝6.1Hz，9H)，3.82(s，2H)，3.16(s，1H)，2.79(s，4H)，1.81(s，1H)，1.27(s，1H)。
实施例227
6-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：540(MH+)。C30H26FN5O4的计算精确质量：539。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.71(s，1H)，1.75(ddd，J＝6.4，3.5，3.3Hz，3H)，2.30(s，2H)，3.03-3.13(m，J＝6.5，3.6，3.3，3.3，Hz，3H)，3.51(s，1H)，3.93(s，2H)，6.70-6.75(m，2H)，7.20(m，2H)，7.33-7.54(m，6H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)，8.52(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例228
Figure A20068002316902812
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：497(MH+)。C28H21FN4O4的计算精确质量：496。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.54(s，3H)，3.96(s，4H)，6.40(s，1H)，7.24(s，2H)，7.40(s，2H)，7.55(s，4H)，7.96(s，1H)，8.29(s，2H)，8.59(s，1H)，12.01(s，1H)。
实施例229
Figure A20068002316902821
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：510(MH+)。C28H23N5O5的计算精确质量：509。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.55(s，3H)，4.06(d，J＝1.2Hz，6H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.45-7.64(m，7H)，8.29-8.33(m，1H)，8.46(d，J＝8.9Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，12.37(s，1H)。
实施例230
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：524(MH+)。C29H25N5O5：523。1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.48(s，3H)，4.06(s，6H)，5.30(s，2H)，5.42(s，2H)，6.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H)，7.43-7.61(m，3H)，8.17(s，1H)，8.34(s，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，12.50(s，1H)。
实施例231
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：483(MH+)。C27H19FN4O4的计算精确质量：482。1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H)，5.30(s，1H)，6.41(d，J＝4.1Hz，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.58(s，3H)，7.96(d，J＝11.8Hz，1H)，8.24(d，J＝2.9Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.42(d，J＝3.9Hz，1H)，8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，11.89(s，1H)。
实施例232
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：543(MH+)。Calc’d exactmass for C29H23ClN4O5542.1H NMR(400MHz，CDCl3)12.24(s，1H)，8.68(d，J＝9.28Hz，1H，)，8.53(d，J＝5.37Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.73-7.40(m，7H)，7.30(s，1H)，7.17(d，J＝7.81，1H)，6.57(d，J＝4.40Hz，1H，)，4.07(s，3H)，4.05(s，3H)，2.54(s，3H，)
实施例233
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z 639(MH+)。C35H35FN6O5的计算精确质量638。
实施例234
Figure A20068002316902842
3-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：517(MH+)。C28H25FN4O5的计算精确质量：516。
实施例235
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代-3-苯基-四氢嘧啶-1(2H)-甲酰胺：MS(ESI pos.ion)m/z：574(MH+)。C31H32FN5O5的计算精确质量：573。
实施例236
Figure A20068002316902852
步骤1：乙基7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸酯。将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(0.60g，3mmol)、5-甲基吡啶-2-胺(0.20g，2mmol)、DBU(0.1ml，0.9mmol)在乙腈(2g，49mmol)中的混合物在微波(CEM)下于150℃(150W)加热20分钟。所得混合物用二氯甲烷和水稀释，并将有机层用硫酸钠干燥。将有机溶液浓缩，并将残余物在二氯甲烷和乙醚中结晶，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(0.25g，58％)：MS(ESI pos.ion)m/z：233(MH+)。C12H12N2O3的计算精确质量：232。
Figure A20068002316902861
步骤2和3：N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺.于室温向7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.11g，0.47mmol)在乙醇中的悬浮液内加入1NNaOH溶液(3mL，3mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。将所得反应混合物浓缩，并将残余物用水稀释。将水溶液用乙醚洗涤，然后用2N HCl溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩，获得了黄色固体(0.090g，93％)：MS(ESI pos.ion)m/z：205(MH+)。C10H8N2O3的计算精确质量：204。
将3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.08g，0.3mmol)、7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸(0.08g，0.4mmol)、HATU(0.4g，0.8mmol)在二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。然后将混合物用二氯甲烷和NaHCO3水溶液稀释。将有机层分离，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用ISCO进行纯化(0-5％MeOH在EtOAc中的混合物)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.032g，24％)：MS(ESI pos.ion)m/z：471(MH+)，C26H19FN4O4的计算精确质量：470；1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.4(s，1H)，9.4(s，1H)，9.1(s，1H)，8.6(d，J＝6Hz，1H)，8.3(d，J＝9Hz，1H)，8.0(dd，J＝3，12Hz，1H)，7.9(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(d，J-3Hz，1H)，7.0-7.3(m，2H)，6.4(d，J＝3Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.57(s，3H)。
实施例237
Figure A20068002316902871
步骤1：4-苯基吗啉-3-酮。将250-mL烧瓶负载以2-苯胺基乙醇(9.17ml，73.2mmol)、9mL无水EtOH、高架搅拌器、校准的pH探针和27mL水。将加料漏斗负载以10N氢氧化钠溶液(45.4ml，454mmol)。将溶液加热至41℃，并经由注射泵用氯乙酰基氯(17.5ml，220mmol)处理1小时。同时把氢氧化钠加到搅拌着的溶液中以便将pH保持在12和12.5之间。加入完成后，将溶液冷却至0℃并搅拌1小时。收集固体并用水(2×60mL冷水)洗涤。在0.2mm Hg下将固体于50℃搅拌36小时，获得了4-苯基吗啉-3-酮(8.10g，62.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.75-3.80(m，2H)4.02-4.06(m，2H)4.35(s，2H)7.27-7.36(m，3H)7.39-7.46(m，2H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)49.69(s，1C)64.14(s，1C)68.57(s，1C)125.48(s，2C)127.15(s，1C)129.30(s，2C)141.31(s，1C)166.59(s，1C)。
Figure A20068002316902872
步骤2：3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂。给无水100mL Schlenk-型烧瓶配置氮气/真空管线，并且加入2-溴-1，3，5-三-叔丁基苯(0.521g，1.601mmol)、20mL无水THF和搅拌棒。把溶液冷却至-78℃，并用2.5M丁基锂(0.582ml，1.456mmol)处理。将反应搅拌15分钟，并且用5分钟滴加溶解在2mL无水THF内的4-苯基吗啉-3-酮(0.258g，1.456mmol)。将反应于-78℃搅拌2小时。向Schlenk-型烧瓶的侧臂室负载以～1g干冰。将该系统密封，让干冰升华到溶液内。30分钟后，给烧瓶安装氮气针头，并且注意到溶液中产生了固体。移去冷却浴，这引起固体起泡沫(假定是干冰)。将溶液加热至室温过夜。该溶液用40mL水稀释，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将水层真空浓缩，并于60℃、0.15mmHg下干燥，获得了3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂(0.200g，60.5％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)3.72(t，J＝5.23Hz，2H)，3.99(dt，J＝12.10，5.29Hz，1H)，4.08(dt，J＝12.15，5.22Hz，1H)，4.61(s，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.32(tt，1H)，7.38-7.44(m，2H)。
Figure A20068002316902881
步骤3：N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺。将干燥的10mL schlenk-型烧瓶负载以搅拌棒、3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂(0.096g，0.42mmol)、三乙基氯化铵(0.058g，0.42mmol)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(0.072g，0.53mmol)并抽空。将烧瓶重新填充氮气，并用2mL无水THF和1mL无水NMP处理。向搅拌着的溶液中加入Si-DCC(0.55g，0.53mmol)，继而加入3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.100g，0.35mmol)。将反应于室温搅拌3天，然后于60℃搅拌24小时。将浆液通过0.22μm玻璃料过滤，并除去THF。将粗产物通过HPLC纯化(Waters Spherisorb S5柱(PNPSS830195，20×250mm，
Figure A20068002316902882
孔，5μm粒径))，获得了本标题化合物(0.026g，15.2％产率)1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.74(ddd，J＝12.32，3.72，3.52Hz，1H)，3.95-4.03(m，4H)，4.23(dt，J＝12.42，3.91Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，5.06(s，1H)，6.37(dd，J＝5.23，1.12Hz，1H)，7.20(t，J＝8.56Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.15，2.49Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.83，2.47，1.12Hz，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.43(d，J＝2.45Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.81(dd，J＝12.03，2.35Hz，1H)，8.26(d，J＝9.19Hz，1H)，8.59(d，J＝5.18Hz，1H)，9.66(br.s.，1H)。MS(ESI pos.ion)m/z＝488，C27H22FN3O5的计算值487。
实施例238
Figure A20068002316902891
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20068002316902892
步骤1：1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1000mg，5.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入三氟甲磺酸甲酯(1200mg，7.3mmol)。该红色溶液于室温搅拌。14小时后，将混合物在二氯甲烷和NaHCO3(sat)之间分配。用二氯甲烷(2x)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并在二氧化硅上纯化。将产物还有EtOAc-己烷-CHCl3研制，获得了晶体形式的纯净产物(260mg，21％)。C12H12N2O3的计算值，232.08；MS(ESI pos.ion)m/z：233(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：1.36(t，J＝7.04Hz，3H)，3.39(s，3H)，4.32(q，J＝7.17Hz，2H)，7.32(d，J＝7.43Hz，2H)，7.42(t，J＝7.34Hz，1H)，7.50(t，J＝7.73Hz，2H)，7.99(s，1H)。
Figure A20068002316902901
步骤2：N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。将1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(260mg，1056μmol)在MeOH中的溶液用NaOH(1000μl，5000μmol)在H2O(3mL)中的溶液处理。将混合物加热至60℃ 30分钟，然后冷却至室温。然后，将混合物用HCl水溶液(5N，1.1mL)中和，并浓缩至干。将残余物用(用甲苯共沸蒸馏，3×5mL)进一步干燥。所得羧酸与5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(282mg，1054μmol)、Et3N(500μl，3587μmol)和HATU(401mg，1054μmol)在DMF(4mL)-二氯甲烷(5mL)中混合，并于60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用含有10％MeOH(30mL)的EtOAc稀释，并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并在二氧化硅上洗脱(1-10％2N NH3-MeOH在CHCl3中的混合物)。将产物进一步用制备HPLC纯化，获得了白色粉末(100mg，20％)。
C26H21N5O4的计算值：467.16；MS(ESI pos.ion)m/z：468(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)3.49(s，3H)3.95(s，3H)6.55(d，J 5.1，1H)7.30(dd，J 2.0，9.0，1H)7.42(s，1H)7.59(s，17H)7.50-7.60(m，5H)，7.84(dd，J 2.8，9.2，1H)，8.22(d，J 9.2，1H)，8.34-8.38(m，2H)8.62(d，J 5.3，1H)8.69(s，1H)10.86(s，1H)。
实施例239
Figure A20068002316902911
步骤1：4-苯基吗啉-3-酮。将250-mL烧瓶负载以2-苯胺基乙醇(9.17ml，73.2mmol)、9mL无水EtOH、高架搅拌器、校准的pH探针和27mL水。将加料漏斗10N氢氧化钠溶液(45.4ml，454mmol)。将溶液加热至41℃，并经由注射器泵用氯乙酰基氯(17.5ml，220mmol)处理1小时。同时把氢氧化钠溶液加到搅拌着的溶液以便将pH保持在12和12.5之间。加入完成后，把溶液冷却至0℃并搅拌1小时。收集固体并用水(2×60mL冷水)洗涤。将固体于50℃在0.2mm Hg下干燥36小时，获得了4-苯基吗啉-3-酮(8.10g，62.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.75-3.80(m，2H)4.02-4.06(m，2H)4.35(s，2H)7.27-7.36(m，3H)7.39-7.46(m，2H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)49.69(s，1C)64.14(s，1C)68.57(s，1C)125.48(s，2C)127.15(s，1C)129.30(s，2C)141.31(s，1C)166.59(s，1C)。
Figure A20068002316902912
步骤2：3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂。将干燥的100mL Schlenk-型烧瓶装配氮气/真空管线并负载以2-溴-1，3，5-三-叔丁基苯(0.521g，1.601mmol)、20mL无水THF和搅拌棒。把溶液冷却至-78℃，并用2.5M丁基锂(0.582ml，1.456mmol)处理。将反应搅拌15分钟，并用5分钟滴加溶解在2mL无水THF中的4-苯基吗啉-3-酮(0.258g，1.456mmol)处理5分钟。反应于-78℃搅拌2小时。将Schlenk-型烧瓶隔室的侧臂室负载以～1g干冰。把系统密封，并让干冰升华进入溶液内。30分钟后，给烧瓶安装氮气针头，并且注意到溶液中产生了固体。移去冷却浴，这引起固体起泡沫(假定是干冰)。将溶液加热至室温过夜。将溶液用40mL水稀释，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将水层浓缩，并于60℃和0.15mmHg干燥，获得了3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂(0.200g，60.5％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)3.72(t，J＝5.23Hz，2H)，3.99(dt，J＝12.10，5.29Hz，1H)，4.08(dt，J＝12.15，5.22Hz，1H)，4.61(s，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.32(tt，1H)，7.38-7.44(m，2H)。
Figure A20068002316902921
步骤3：N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺。将干燥的10mL schlenk-型烧瓶负载以搅拌棒、3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酸锂(0.096g，0.42mmol)、三乙基氯化铵(0.058g，0.42mmol)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(0.072g，0.53mmol)并抽空。将烧瓶重新填充氮气，并用2mL无水THF和1mL无水NMP处理。向搅拌着的溶液中加入Si-DCC(0.55g，0.53mmol)，继而加入3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.100g，0.35mmol)。将反应于室温搅拌3天，然后于60℃搅拌24小时。将浆液通过0.22μm玻璃料过滤，并除去THF。将粗产物通过HPLC纯化(Waters Spherisorb S5柱(PNPSS830195，20×250mm，孔，5μm粒径))，获得了本标题化合物(0.026g，15.2％产率)1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.74(ddd，J＝12.32，3.72，3.52Hz，1H)，3.95-4.03(m，4H)，4.23(dt，J＝12.42，3.91Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，5.06(s，1H)，6.37(dd，J＝5.23，1.12Hz，1H)，7.20(t，J＝8.56Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.15，2.49Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.83，2.47，1.12Hz，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.43(d，J＝2.45Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.81(dd，J＝12.03，2.35Hz，1H)，8.26(d，J＝9.19Hz，1H)，8.59(d，J＝5.18Hz，1H)，9.66(br.s.，1H)。MS(ESI pos.ion)m/z＝488，C27H22FN3O5的计算值487。
以下另外的化合物也可以用上文一般描述的方法来制备：
Figure A20068002316902951
Figure A20068002316902961
Figure A20068002316902971
虽然式I-II化合物的药理学特性随结构的变化而不同，但一般而言，式I-II化合物所具有的活性可以在体内证实。本发明化合物的药理学特性可以通过若干药理学体外试验来证实。下文例证性的药理学试验是用本发明化合物及其盐进行的。本发明化合物在小于2μM的剂量显示出对c-Met激酶的抑制。
生物试验
如下所述证实本发明化合物作为HGF相关活性抑制剂的效力。
c-Met受体测定
克隆、表达和纯化c-Met激酶结构域
一种覆盖c-Met的残基1058-1365的PCR产物(c-Met激酶结构域)是由Human Liver QuickCloneTM cDNA(Invitrogen)使用正向引物5’-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3’(SEQ ID NO.1)和反向引物5’-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3’(SEQ IDNO.2)生成的。使用标准分子生物技术把该PCR产物克隆到改进的pFastBac1表达载体(在紧挨多克隆位点下游处保留S.japonicum谷胱甘肽S-转移酶的基因)内。使用BacToBacTM系统(Invitrogen)将GST-c-Met激酶结构域融合(GST-Met)基因转移到全长杆状病毒DNA内。在27℃将High5细胞用重组杆状病毒感染72小时。通过离心来收获感染的细胞，并且把离心沉淀在-80℃贮存。把离心沉淀重悬浮在缓冲液A(50mM HEPES，pH 8.0，0.25M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％(w/v)甘油，0.5％(v/v)蛋白酶抑制剂混合物(Sigma P8340))中，并且在4℃搅拌至匀化，通过以10,000psi微流体化(Microfluidics)来使其分裂。将使得裂解物以50,000×g于4℃离心90分钟，通过浴方法把上清液吸附到10mL谷胱甘肽sepharoseTM 4B(Amersham)上。把使得浆液于4℃轻微摇动过夜。通过离心来收集谷胱甘肽树脂，并且通过浴方法用40mL缓冲液A洗涤3次。将树脂用缓冲液B(缓冲液A调整为0.1M NaCl，较少抑制剂)洗涤3次。用含有25mM还原的谷胱甘肽的缓冲液B洗脱。通过SDS-PAGE分析洗脱的级份，并且浓缩至＜10mL(～10mg/mL总蛋白)。通过SuperdexTM 200(Amersham)尺寸排阻色谱在缓冲液C(25mM Tris，pH 7.5，0.1M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％甘油)中分离浓缩的蛋白。通过SDS-PAGE分析级份，合并合适的级份，并且浓缩至～1mg/mL。把蛋白分为等份试样，并且在-80℃贮存。
从杆状病毒细胞纯化人GST-cMET的另一方法
将杆状病毒细胞在5×(体积/重量)裂解缓冲液(50mM HEPES，pH8.0，0.25M NaCl，5mM巯基乙醇，10％甘油加全蛋白酶抑制剂(Roche(#10019600)，1片/50mL缓冲液)中裂解。把裂解的细胞在Beckman超速离心机Ti45转子中以100,000×g(29,300rpm)离心1小时。将上清液与得自Amersham Biosciences(#27-4574-01)的10ml谷胱甘肽Sepharose 4B一起培养。培养在冷室(约8℃)中进行过夜。将树脂和上清液倒入具有合适大小的一次性柱中，并且收集流过上清液的流体。将树脂用10倍柱体积(100mL)的裂解缓冲液洗涤。把GST-cMET用45mL 10mM谷胱甘肽(Sigma#G-4251)在裂解缓冲液中的溶液洗涤。收集洗脱液作为15mL级份。将等份试样的洗脱级份在SDS PAGE(12％Tris-甘氨酸凝胶，Invitrogen，#EC6005BOX)上运转。把凝胶用0.25％考马斯兰染色。将含有GST-cMET的级份用Vivaspin 20mLConcentrator(#VS2002；10,00MW截断)浓缩至终体积小于2.0ml。把浓缩的GST-cMET溶液施加到Superdex 7516/60柱上(AmershamBiosciences#17-1068-01)，该柱是用25mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，10mM巯基乙醇，10％甘油平衡的。将GST-cMET用上述缓冲液进行等度洗脱，以1.0mL级份来收集洗脱液。将具有显著OD280读数的级份在另一12％Tris-甘氨酸凝胶上运转。合并具有GST-cMET的峰管，并且读取OD280，采用上面列出的柱缓冲液作为空白缓冲液。
通过将蛋白与下列物质在室温培养3小时来进行纯化的GST-cMET的磷酸化：
                                终浓度
a)100mM ATP(Sigma#A7699)        25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma#M-0250)      100mM
c)200mM原钒酸钠(Sigma#S-6508)   15mM
d)1.0M Tris-HCl，pH 7.00(在室中)50mM
e)H2O
f)GST-cMET                      0.2-0.5mg/mL
培养后，将溶液在Vivaspin 20ml Concentrator中浓缩至小于2.00ml的体积。将该溶液施加到上面使用的再次平衡之后的同一Superdex75 16/60柱上。如上所述洗脱GST-cMET。将与色谱图上第一个洗脱峰相对应的洗脱级份如上所述在12％Tris-甘氨酸凝胶上运转，以鉴定具有GST-cMET的级份。合并级份，读取OD280，其中柱缓冲液用作空白。
制备如下的激酶反应缓冲液：
                                     每1L
60mM HEPESPH 7.4  1M贮备液  16.7×  60mL
50mM NaCl          5M贮备液  100×   10mL
20mM MgCl2         1M贮备液  50×    20mL
5mM MnCl2          1M贮备液  200×   5mL
当进行测定时，新加入：
2mM DTT       1M贮备液     500×
0.05％BSA     5％贮备液    100×
0.1mM Na3OV4  0.1M贮备液   1000×
HTRF缓冲液含有：
50mM Tris-HCl(PH 7.5)，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％Tween 20，5mM EDTA
新加入SA-APC(PJ25S Phycolink链霉抗生物素蛋白-Allophycocyanin Conjugate，Prozyme Inc.)和Eu-PT66(Eu-W 1024标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PT66，AD0069，Lot 168465，Perkin-Elmer Inc.)以达到终浓度：
0.1nM最终Eu-PT66
11nM最终SA-APC
方法：
1.如下所述将GST-cMet(P)酶在激酶缓冲液中稀释：
制备8nM GST-cMet(P)工作溶液(7.32μM-8nM，915×，10μL-9.15mL)。在96孔透明平板[Costar#3365]中在11列中加100μL，在1列中仅加100μL激酶反应缓冲液。
2.分析平板制备：
在96孔透明costar平板[Costar#3365]中使用Biomek FX以转移10μL 8nM GST-cMet(P)酶，48.4μL激酶反应缓冲液，1.6μL化合物(在DMSO中)(开始浓度为10mM，1mM和0.1mM，进行连续1∶3稀释以达到10个测试点)，混合数次。然后将平板在室温培养30分钟。
3.如下所述制备在激酶反应缓冲液中的胃泌素和ATP工作溶液：制备4μM胃泌素和16μM ATP工作溶液
                                           每10mL
胃泌素4μM贮备液  (500μM-4μM，125X)      80μL
ATP 16μM贮备液   (1000μM-16μM，62.5X)   160μL
使用Biomek FX将20μl ATP和胃泌素工作溶液加到分析平板中以开始反应，将平板在室温培养1小时。
4.在1小时结束时将5μL反应产物转移到在黑色平板中的[Costar#3356]80μL HTRF缓冲液中，培养30分钟后，在Discover上读取。分析条件小结：
KMATP*           - 6μM
[ATP]            - 4μM
KM胃泌素/p(EY)   -3.8μM
[胃泌素]         -1μM
[酶]             -1nM
通过HTRF/33P标记和和HTRF方法测定关于不同酶的KMATP、KM胃泌素。
实施例1-28，30，33-34，36-37和39-48的化合物表现出小于0.5μM的IC50值。
基于c-Met细胞的自动磷酸化测定
人PC3和小鼠CT26细胞得自ATCC。将细胞在含有RPMI 1640、青霉素/链霉素/谷胺酰胺(1X)和5％FBS的生长培养基中培养。将培养基中的细胞以2×104个细胞/孔铺到96孔平板中，并且在37℃培养过夜。通过用基础培养基(DMEM低葡萄糖+0.1BSA，120μL/孔)替换培养基并且在37℃保持16小时来让细胞缺乏血清。在96孔平板上，将化合物(1mM和0.2mM)在100％DMSO中进行系列稀释(1∶3)达到3333倍，从列1-11(列6和12不接受化合物)用DMSO进行1∶3稀释。在96孔平板中，将化合物样本(2.4μL/孔)用基础培养基(240μL)稀释。把细胞用基础培养基(GIBCO，DMEM 11885-076)洗涤1次，然后加入化合物(100μL)。将细胞在37℃培养1小时。将(2mg/mL)CHO-HGF溶液(7.5μL)用30mL基础培养基稀释，获得500ng/mL的终浓度。将该含有HGF的培养基(120μL)转移到96孔平板中。把化合物(1.2μL)加到含有HGF的培养基中，并且充分混合。将培养基/HGF/化合物(100μL)的混合物加到细胞中(最终的HGF浓度-250ng/mL)，然后在37℃培养10分钟。制备细胞裂解缓冲液(20mL)，使其含有1％Triton X-100，50mM Tris pH 8.0，100mM NaCl，蛋白酶抑制剂(Sigma，#P-8340)200μL，Roche蛋白酶抑制剂(Complete，#1-697-498)2片，蛋白酶抑制剂II(Sigma，#P-5726)200μL和钒酸钠溶液(含有900μLPBS，100μL 300mM NaVO3，6μL H2O2(30％贮备液)，在室温搅拌15分钟)(90μL)。将细胞用冰冷的1×PBS(GIBCO，#14190-136)洗涤一次，然后加入裂解缓冲液(60μL)，把细胞在冰上培养20分钟。
如下所述进行IGEN测定：将Dynabeads M-280链霉抗生物素蛋白珠与生物素化的抗-人HGFR(240μL抗-人-H GFR(R&D system，BAF527或BAF328)@100μg/mL+360μL Beads(IGEN#10029+5.4μL缓冲液-PBS/1％ BSA/0.1％Tween20)通过在室温旋转30分钟来预先培养。将抗体珠(25μL)转移到96孔平板中。转移加入细胞裂解溶液(25μL)，将平板在室温摇动1小时。把抗-磷酸酪氨酸4G10(Upstate05-321)(19.7μL抗体+6mL 1X PBS)(12.5μL)加到每个孔中，在室温培养1小时。向每个孔中加入抗-小鼠IgG ORI-Tag(ORIGEN#110087)(24μL抗体+6mL缓冲液)(12.5μL)，然后在室温培养30分钟。向每个孔中加入1×PBS(175μL)，并且通过IGEN M8读取电化学发光。在XLFit中使用4-参数拟合方程来分析原始数据。然后使用Grafit软件测定IC50值。实施例2、4、6-8、11、13、15-21、23-26、36-37、39、41和43-44的化合物以小于1.0μM的IC50值在PC3细胞中表现出活性。实施例2、4、6-8、11-13、15-21、23-26、36-37、41和43-44以小于1.0μM的IC50值在CT26细胞中表现出活性。
HUVEC增殖分析
人脐静脉内皮细胞购自Clonetics，Inc.，作为得自供体库的冷冻保存细胞的形式。将第1代的这些细胞融化，在EBM-2完全培养基中生长直至第2代或第3代。将细胞用胰蛋白酶处理，在DMEM+10％FBS+抗生素中洗涤，并且以1000rpm离心10分钟。在将细胞离心之前，收集少量细胞进行细胞计数。离心后，弃去培养基，把细胞重悬浮在适当体积的DMEM+10％ FBS+抗生素中以达到3×105个细胞/mL的浓度。进行另一细胞计数以确定细胞浓度。将细胞在DMEM+10％FBS+抗生素中稀释至3×104个细胞/mL，把100μL细胞加到96-孔平板中。将细胞在37℃培养22小时。
在培养期间完成之前，制备化合物稀释液。在DMSO中，以大于所需终浓度400倍的浓度进行5-点5倍系列稀释。将2.5μL每一化合物稀释液在总共1mL DMEM+10％FBS+抗生素中进一步稀释(400×稀释)。还制备含有0.25％DMSO的培养基用于0μM化合物样本。在22小时时间点，从细胞中回收培养基，加入100μL每一化合物稀释液。将细胞在37℃培养2-3小时。
在化合物预培养期间，把生长因子稀释至适当浓度。制备含有下列浓度的VEGF或bFGF的DMEM+10％FBS+抗生素的溶液：50、10、2、0.4、0.08和0ng/mL。对于化合物处理的细胞，对于50ng/mL或20ng/mL终浓度，分别制备550ng/mL的VEGF溶液和220ng/mL的bFGF溶液，因为向细胞中分别加入10μL(110μL终体积)。在加入化合物之后合适的时间，加入生长因子。将VEGF加到一组平板中，把bFGF加到另一组平板中。对于生长因子控制曲线，把平板1和2的B4-G6孔上的培养基用含有不同浓度(50-0ng/mL)VEGF或bFGF的培养基替换。将细胞在37℃再培养72小时。
72小时培养结束后，取出培养基，并且用PBS把细胞洗涤两次。用PBS再次洗涤后，将平板轻轻叩击以除去过量PBS，并且将细胞在-79℃保持至少30分钟。将细胞融化，按照生产商的说明书使用CyQuant荧光染料(Molecular Probes C-7026)进行分析。将平板在Victor/Wallac1420工作台上以485nm/530nm(激发/发射)读取。收集原始数据，在XLFit中使用4-参数拟合方程来分析原始数据。测定IC50值。
大鼠角膜新血管化微袋模型
在生命方面：将体重为大约250g的雌性Sprague Dawley大鼠随机分配到5个治疗组当中的一个。在手术之前24小时口服给予载体或化合物来进行治疗，每天给药一次，持续7天。在手术当天，在异氟醚气体室中将大鼠临时麻醉(递送2.5L/min氧气+5％异氟醚)。然后将水检眼镜置于动物口中以观察声带。钯钝头丝线穿入声带之间，并且用作放置气管内Teflon管(Small Parts Inc.TFE-standard Wall R-SWTT-18)的导线。将体积控制的通风器(Harvard Apparatus，Inc.Model683)与器官内管连接以递送氧气和3％异氟醚的混合物。达到深度麻醉之后，把胡须切短，，并且将眼部区域和眼睛用Betadine肥皂水轻微冲洗，并且用无菌盐水洗涤。把角膜用两滴Proparacaine HCl盐酸丙对卡因眼用局麻溶液(0.5％)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals，TampaFL)冲洗。然后将大鼠置于解剖显微镜下面，把角膜表面对焦。使用金刚石刀刃的刀在角膜的中央且一个垂直切口。使用细剪刀切小袋以分隔基质的结缔组织层，朝着眼睛的边缘延伸。小袋的顶点与边缘之间的距离大约为1.5mm。制作出小袋之后，将浸泡的硝基纤维素滤片(Gelman Sciences，Ann Arbor MI.)插到袋的唇下。该手术操作在两只眼睛上进行。把rHu-bFGF浸泡的圆片置于右眼内，把rHu-VEGF浸泡的圆片置于左眼内。载体浸泡的圆片置于两只眼睛内。将圆片从边缘血管推到所需距离的位置。给眼睛施加抗生素眼膏来防止变干和感染。7天后，通过CO2窒息来将大鼠安乐死，并且摘除眼睛。把眼睛的视网膜半球切开一个窗口以帮助固定，并且将眼睛置于福尔马林内过夜。
死后方面：固定24小时后，使用细镊子和剃刀将感兴趣的角膜区域从眼睛上切下来。修剪掉视网膜半球，取出透镜并且弃去。把角膜圆顶切成两半，并且修剪掉多余角膜。然后将虹膜、结膜以及相关边缘腺小心地去掉。制作最终的切口来产生含有圆片、边缘和这个新血管化区域的3×3mm正方形区域。
总图像记录：使用固定在Nikon SMZ-U立体显微镜(A.G.Heinz)上的Sony CatsEye DKC5000相机(A.G.Heinz，Irvine CA)对角膜样本进行数字照相。将角膜浸泡在蒸馏水中，通过在5.0直径放大倍数反式照射来拍照。
图像分析：使用从修剪后全部固定的角膜收集的数字显微照片产生数字终点，并且用于在Metamorph图像分析系统(Universal ImagingCorporation，West Chester PA)上进行图像分析。进行3个测量：放置的圆片距离边缘的距离，在圆片放置距离中点上交叉2.0mm垂直线的血管的数目，以及通过阈化所确定的血管扩散区域百分比。
一般制剂：
0.1％BSA在PBS载体中的混合物：将0.025g BSA加到25.0mL无菌1×磷酸盐缓冲液盐水中，轻微摇动直至完全溶解，在0.2μM过滤。将各个1.0mL样本分成等份试样，置于25个单独使用的小瓶中，在-20℃贮存直至使用。对于rHu-bFGF圆片，让该0.1％BSA溶液的小瓶在室温融化。一旦融化，即将10μL 100mM DTT贮备液加到1mlBSA小瓶中，以产生1mM DTT在0.1％BSA中的终浓度。rHu-VEGF稀释：在圆片植入手术之前，将上述23.8μL 0.1％BSA载体加到10μg rHu-VEGF冻干小瓶中，产生10μM的终浓度。rHu-bFGF：180ng/μL的贮备液浓度：R&D rHu-bFGF：将139μL适当的上述载体加到25μg冻干小瓶中。向13.3μL[180ng/μL]贮备小瓶中加入26.6μL载体，以产生3.75μM的终浓度。
硝基-纤维素圆片制备：将20-规格针头的尖端切成正方形，并且用砂纸磨出斜角以产生冲压器。使用该尖端来从硝基纤维素滤纸片(GelmanSciences)切出≌0.5mm直径的圆片。然后将制备的圆片置于Eppendorf微离心管中，所述管含有0.1％BSA在PBS载体中，10μM rHu-VEGF的溶液(R&D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μM rHu-bFGF溶液(R&D Systems，Minneapolis，MN)，在使用前让其浸泡45-60分钟。每一硝基纤维素滤纸圆片吸收大约0.1μL溶液。
在大鼠微袋测定中，本发明化合物以小于50mg/kg/天的剂量抑制血管生成。
肿瘤模型
将A431细胞(ATCC)在培养物中生长，收获，并且皮下注射到5-8周大小的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)中。在肿瘤细胞攻击之后从第0天到第29天之间的任何时刻，开始通过管饲法口服给予化合物(10-200mpk/剂)，在实验期间一般每天给药1次或2次。通过三维卡尺测定肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量的方差分析(RMANOVA)，然后通过多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(Ora-Plus，pH 2.0)是阴性对照。本发明化合物在低于150mpk的剂量有活性。
肿瘤模型
将人神经胶质瘤肿瘤细胞(U87MG细胞，ATCC)在培养物中生长，收获，并且皮下注射到5-8周大小的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，CharlesRiver Labs)(n＝10)上。在肿瘤细胞攻击之后从第0天到第29天之间的任何时刻，开始通过管饲法口服或通过IP给予化合物(10-100mpk/剂)，在实验期间一般每天给药1次或2次。通过三维卡尺测定肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量的方差分析(RMANOVA)，然后通过多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk的剂量有活性。
将人胃腺癌肿瘤细胞(MKN45细胞，ATCC)在培养物中生长，收获，并且皮下注射到5-8周大小的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，CharlesRiver Labs)(n＝10)上。在肿瘤细胞攻击之后从第0天到第29天之间的任何时刻，开始通过管饲法口服或通过IP给予化合物(10-100mpk/剂)，在实验期间一般每天给药1次或2次。通过三维卡尺测定肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量的方差分析(RMANOVA)，然后通过多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk的剂量有活性。
制剂
本发明还包括一组药物组合物，所述药物组合物包含式I-II活性化合物以及一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅助剂(本文将其全部称作“载体”材料)和，如果需要，其它活性组分。本发明活性化合物可以通过任何适宜的途径给药，优选采用适合于所述途径的药物组合物的形式，采用对意图治疗有效的剂量。本发明化合物和组合物可以采用含有常规可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂，例如通过以下方式给药：口服给药，粘膜给药，局部给药，直肠给药，肺给药例如通过吸入喷雾剂，或者肠胃外给药包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和输注技术给药。
可以按照药剂学的常规方法对本发明药物活性化合物进行加工来生产向包括人和其它哺乳动物在内的患者给药的药剂。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、混悬剂或溶液剂的形式。优选将药物组合物制备成含有特定量的活性组分的剂量单位的形式。这样的剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。例如，这些剂量单位可以含有约1-2000mg、优选约1-500mg的适量的本发明活性化合物。用于人和其它哺乳动物的适宜的日剂量可以有很大不同，这取决于患者的状况和其它因素，但是可以用常规方法确定。
给药的化合物的量和本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案，取决于各种因素，包括年龄、体重、性别和个体的医学状态、疾病类型、疾病的严重性、给药的途径和频率以及使用的特定化合物。因此，给药方案可以有很大不同，但是通常可以使用标准方法来确定。约0.01-mg/kg、优选约0.01-约50mg/kg而更优选约0.01-约30mg/kg体重的一日剂量可以是适当的。一日剂量可以按每天1-4次剂量给药。
对于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适合于所述给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，可以将本发明化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、凝胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成方便给药的片剂和胶囊剂。这样的胶囊剂或片剂可以含有控制释放制剂，该控制释放制剂可以在羟基丙基甲基纤维素中提供分散活性化合物。
在牛皮癣和其它皮肤病况的情况下，优选每天1-4次将本发明化合物局部制剂施用于染病的部位。
适用于局部给药的制剂包括适于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)和适于给药于眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物的活性组分的适宜局部剂量为0.1mg-150mg，每天给药给药1-4次、优选1或2次。对于局部给药，活性组分可以包括0.001％-10％w/w、例如1％-2％制剂重量，虽然其可以包括多至10％w/w，但优选不超过制剂的5％w/w而更优选在0.1％-1％之间。
当配制为软膏时，活性组分可以与含蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，水相乳膏基质可以包括例如至少30％w/w的多羟基醇例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以按需要包含提高活性组分的吸收或渗透皮肤或其它染病部位的化合物。这样的皮肤渗透提高剂的实例包括DMSO和相关类似物。
也可以通过经皮装置给药本发明化合物。优选的经皮给药可使用贮器多孔膜类型或固体基质种类的斑贴。在任一情况下，活性剂连续地通过膜由贮器或微胶囊递送到与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透粘合剂。如果活性剂通过皮肤被吸收，那么受控制的和预先确定的活性剂流就被给药于接受者。在微胶囊的情况下，胶囊剂还可以起膜的作用。
本发明的油性相的乳胶可以由已知组分采用已知方法来制备。尽管该相仅包含乳化剂，但是其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选地，亲水乳化剂伴有起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选包含油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂一起形成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、十四烷基醇、硬脂酸脂甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油二二硬脂酸酯，其单独或与蜡一起，或者其它本领域中众所周知的材料。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于达到所需的妆饰特性，因为活性化合物在大多数有可能被用于药物乳剂制剂中的油中的溶解度都是非常低的。因此，乳膏应当优选是非油脂、非着色的和耐洗的具有适当的稠度以避免从管或其它容器中泄漏的产物。直链或支链的一或二元烷基酯例如二-异己二酸、硬脂酸异十六烷基脂、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、十四酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或者支链酯的混合物是可以使用的。其可以单独或混合使用取决于所需特性。或者，可以使用高融点的脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼局部给药的制剂包括眼滴剂，其中活性组分溶解或悬浮在适宜的载体特别是活性组分的水溶剂中。在这样的制剂中活性组分优选以0.5-20％、有利地0.5-10％而特别是约1.5％w/w的浓度存在。
用于肠胃外给药的制剂可以是水或非水等张无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒，使用一种或多种所提及用于口服给药制剂的载体或稀释剂，或者通过使用其它适宜的分散或湿润剂和悬浮剂来制备。可以将这些化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉仔油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲剂中。其它辅助剂和给药方式在药物领域是众所周知的。也可以将活性组分作为与适宜的载体包括盐水、葡萄糖或水，或者与环糊精(即Captisol)，共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮液介质。对于这个目的来说，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射制剂中。
对于肺部给药，可以采用气雾剂的形式或者用包括干粉气雾剂的吸入器来给药药物组合物。
用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激赋形剂例如可可油和聚乙二醇混合来制备，所述无刺激赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，从而在直肠中融化并释放出药物。
药物组合物可以经受常规制药操作例如杀菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂另外用肠衣来制备。这样的组合物也可以包含辅助剂例如湿润剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
上面的描述只是例证说明本发明而非意图将本发明限制于所公开的化合物。为本领域的技术人员所显而易见的各种变更和改变，意指包括在附加权利要求中所定义的本发明的范围和性质之内。
通过上面的描述，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明加以各种变更和修改以适应各种用途和条件。
在按照本发明给药本发明化合物时，预计没有不可接受的毒性作用。
所有提及的参考文献、专利、申请和公开据此在其整体上引用作为参考。
序列表
<110>AMGEN INC.
     Kim，Tae-Seong
     Bauer，David
     Bellon，Steven
     Boezio，Alessandro
     Booker，Shon
     Choquette，Deborah
     D’Amico，Derin C.
     D’Angelo，Noel
     Dominguez，Celia
     Fellows，Ingrid M.
     Germain，Julie
     Graceffa，Russell
     Harmange，Jean-Christophe
     Hirai，Satoko
     La，Daniel
     Lee，Matthew
     Liu，Longbin
     Norman，Mark H.
     Potashman，Michele
     Roveto，Philip
     Siegmund，Aaron C.
     Xi，Ning
     Yang，Kevin
<120>作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
<130>A-1003-National Phase
<140>-TO BE ASSIGNED-
<141>2007-10-04
<150>US 60/675,805
<151>2005-04-27
<150>US 11/412,302
<151>2006-04-26
<150>PCT/US2006/016344
<151>2006-04-27
<160>2
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>40
<212>DNA
<213>人类
<400>1
aattgacgga tccatgctaa atccagagct ggtccaggca    40
<210>2
<211>37
<212>DNA
<213>人类
<400>2
acaacagaat  tcaatacgga  gcgacacatt  ttacgtt    37

Claims (57)

1. 式I化合物
R-X-W-Y-R1I
其对映体、非对映体、盐、溶剂合物和N-氧化物，其中
R是
Figure A2006800231690002C1
T选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Z选自N或CR7；
Z1选自N或CR7；
W是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯并吗啉基、取代的或未取代的6-元含氮的杂芳基；取代的或未取代的C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6炔基；
X选自O、S、S(＝O)、SO2、NR2和CR3R4；
Y选自-NRaC(＝O)-(CR3R4)p-、-NRaC(＝S)-(CR3R4)p-、-NRa-(CR3R4)p-、-NRa-(CR3R4)pC(＝O)-、-NRa-(CR3R4)pC(＝S)-、-NRaS(＝O)t-、-NRaS(＝O)t-(CR3R4)p-、-C(＝O)NRa-(CR3R4)p-和-NRa-(CR3R4)p-S(＝O)t-，并且如果W是苯并吗啉基，那么Y可以进一步包括-C(＝O)；
Ra选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；其中Ra是任选取代的；
R1是选自以下的部分不饱和的或饱和的环：
Figure A2006800231690003C1
其中J是N或CR4a；
J2是O或CR4aR4a；
Q是1-5元饱和的或部分不饱和的烷基链或者2-5元饱和的或部分不饱和的杂烷基链；
R1任选与任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂环基环稠合；
其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-6烷基、R5(S＝O)-C1-6烷基、NR5R5a-(C＝O)-C1-6烷基、任选取代的烷基、烯基羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、烯基烷基、C1-6烷硫基-C1-3烷基、-C1-6烷基-NRa-C(＝O)-OR5、-C1-3烷基-NRa-(C＝O)-R5、-C1-3烷基-C(＝O)-C1-3烷基、氨基烷基、羟基-取代的氨基烷基、羟基-取代的卤代烷基、(杂环)羟基烷基、卤代C1-6-烷基、叠氮基烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-6环烷基、取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的C6-10芳基；
R2选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基和R5-羰基；
R3和R4各自独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；或者R3和R4与其连接的碳原子一起形成任选取代的3-6元环；
R3a是不存在的或者选自H、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
R4a是不存在的或者选自H、卤素、-OR5-NRaR5、烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、R6和被R6取代的烷基；
R5在每一出现的情况下独立地选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
R5a在每一出现的情况下独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基氨基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
或者如果R5和Ra或R5a和Ra是键合在相同的氮原子上的，那么Ra和R5或Ra和R5a可以独立地任选组合形成杂环；
R6选自氰基、-OR2、-SR2、卤素、-SO2R2、-C(＝O)R2、-SO2NR2R5、-NR5C(＝O)OR2、-NR5C(＝O)NR5R2、-NR5C(＝O)R2、-CO2R2、-C(＝O)NR2R5和-NR2R5；
R7选自H、卤素、氰基、-C(＝O)NRaR5和烷基；
R8在每一出现的情况下是一个或多个独立地选自下列的取代基：H、氰基、羟基、卤素、任选取代的杂环基、-C(＝O)NRaR5、-OC(＝O)NRaR5、-NRaC(＝O)OR5、-NRaC(＝O)-R5、R5RaN-O2S-、R5O2S-、R5O2SRaN-、R5RaN-、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、环烷基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、烷氧基烷氧基、芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷氧基、环烷基氧基烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基；芳基和杂芳基，或者如果R8包含NRaR5部分，那么Ra和R5与其连接的氮原子一起可以任选形成取代的或未取代的4-6元环；
R8*在每一出现的情况下是一个或多个独立地选自下列的取代基：H、氰基、羟基、卤素、任选取代的杂环基、-NRaC(＝O)NRaR5、NRaC(＝NRb)-NR5、NRaC(＝S)NRaR5、-OC(＝O)NRaR5、-NRaC(＝O)OR5、-NRaC(＝O)-R5、R5RaN-O2S-、R5O2S-、R5O2SRaN-、R5RaN-、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、环烷基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、烷氧基烷氧基、芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷氧基、环烷基氧基烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基和环烷基氧基；或者如果R8a包含NRaR5部分，那么Ra和R5与其连接的氮原子一起可以任选形成取代的或未取代的4-6元环；
p是0、1、2或3；且
t是0、1或2；
其中任一R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8*和Ra中的每一烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、炔基、杂环基和烷氧基部分在每一出现的情况下任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、氧代基、-NRaR5、-OR5a、-CO2R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基氨基、-NH-N＝NH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基氨基、苯基、杂环基、杂芳基、-(CR3R4)p烷基-S(＝O)-烷基和-(CR3R4)p烷基-S(O)2-烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中R选自
Figure A2006800231690006C1
其中R8在每一出现的情况下独立地选自H、氰基、羟基、-C(＝O)NRaR5a、5-6元杂环基、-NRaC(＝O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、烷氧基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基(羟基-C1-6-烷氧基)、C3-6-环烷基(羟基-C1-6-烷氧基)、苯基(羟基-C1-6-烷氧基)、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、5-6元杂环基、苯基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、苯基、5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；及其可药用盐。
3. 权利要求1的化合物，其中R8在每一出现的情况下独立地选自H、氰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-烷氧基、C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯基氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-3-烷氧基、环烷基氧基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；及其可药用盐。
4. 权利要求1的化合物，其中R8独立地选自H、甲基、氰基、杂环基、杂芳基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲氧基、二甲基氨基丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲基氨基乙氧基和二乙基氨基乙氧基；及其可药用盐。
5. 权利要求1的化合物，其中R选自6，7-二甲氧基-4-喹啉基、7-甲氧基-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(二甲基氨基丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-喹啉基、6-甲氧基-7-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-4-喹啉基、6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基和6-甲氧基-7-(二甲基氨基丙氧基)4-喹唑啉基；及其可药用盐。
6. 权利要求1的化合物，其中W选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基和取代的或未取代的吡嗪基；及其可药用盐。
7. 权利要求1的化合物，其中W是取代的或未取代的苯基；及其可药用盐。
8. 权利要求1的化合物，其中W是取代的或未取代的吡啶基；及其可药用盐。
9. 权利要求1的化合物，其中X是O；及其可药用盐。
10. 权利要求1的化合物，其中Y选自-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-和-NH-(CH2)pC(＝O)-；和其中p是0和1；及其可药用盐。
11. 权利要求1的化合物，其中Y是-NHC(＝O)-；及其可药用盐。
12. 权利要求1的化合物，其中p是1；及其可药用盐。
13. 权利要求1的化合物，其中R1选自
Figure A2006800231690008C1
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的芳基烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1- 2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；及其可药用盐。
14. 权利要求13的化合物，其中
Rb选自H、任选取代的苄基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基甲基、-(C1-6)烷基、2-羟基-2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基、1-萘基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa和-C(＝O)R5a；
Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；C6-10芳基、腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中连接在同一原子上的两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐、溶剂合物和N-氧化物。
15. 权利要求1的化合物，其中R1选自
Figure A2006800231690010C1
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基、2-氧代-丙基、2-氟丙基、2-叠氮基丙基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中连接在同一原子上的两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；及其可药用盐、溶剂合物和N-氧化物。
16. 权利要求15的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-氧代丙基、2-叠氮基丙基、2-氟丙基、2-羟基丙基、2-羟基-3-氨基丙基、2-甲氧基丙基、2-氨基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
17. 权利要求1的化合物，其中R1选自
Figure A2006800231690011C1
Figure A2006800231690012C1
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；腈、-C(＝O)OR5a、-C(＝O)NR5aRa、-C(＝O)R5a和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；及其可药用盐。
18. 权利要求17的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；
其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
19. 权利要求1的化合物，其中R1选自
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠和环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；及其可药用盐。
20. 权利要求19的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；
其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
21. 权利要求1的化合物，
Figure A2006800231690014C1
其对映体、非对映体、盐、溶剂化物和N-氧化物
其中T是O或S；
其中R3和R4各自独立地选自H、C1-2-烷基、苯基、5-6元杂环基、苯基-C1-2-烷基、5-6元杂环基-C1-2-烷基、C3-6-环烷基和C3-6-环烷基-C1-2-烷基；或者R3和R4与其连接的原子一起形成任选取代的3-6元环；
其中R9和R10独立地选自H、氰基、羟基、-C(＝O)NRaR5a、5-6元杂环基、-NRaC(＝O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、烷氧基-C1-6-烷基、羟基、芳基-C1-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基、-C1-6烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基(羟基-C1-6-烷氧基)、C3-6-环烷基(羟基-C1-6-烷氧基)、苯基(羟基-C1-6-烷氧基)、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基-C1-6-烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基氧基-C1-6-烷氧基、苯基氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；
其中每一Za、Zb、Zc和Zd独立地选自N或CH；条件是Za、Zb、Zc和Zd中的不超过两个是N；
其中n是0、1、2或3；
其中D1选自N或CR11；
其中D2选自NR13、O或CHR11；条件是或者D1是N或者D2是NR13；
其中包括
Figure A2006800231690015C1
的环Rd形成任选取代的任选苯并-稠合的4-7元杂环部分，
其中R11选自H、卤素、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-羟基烷基、-NH2、-OR12、烷氧基羰基、-CO2H、-CONR3R5a、(C1-C3)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)羟基烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基氨基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、5-6元杂环基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基和C3-6-环烷基；
其中Ra选自H、烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
其中R5a选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基和环烷基；
其中R12选自H、卤素、C1-2-烷基和甲氧基；
其中R13选自H、烷基、卤代烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的5-10元杂环基烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基或萘基、任选取代的5-10元杂环基和环烷基；
及其可药用盐。
22. 权利要求21的化合物，其中R9和R10独立地选自H、氰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基、-C1-3-烷氧基、羟基C4-6-环烷基-C1-3-烷氧基、5-6元杂环基-C1-3-(羟基烷氧基)、C3-6-环烷基-C1-3-(羟基烷氧基)、C1-2-烷氧基-C1-3-烷氧基、苯基氧基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基氧基-C1-3-烷氧基、环烷基氧基-C1- 3-烷氧基、5-6元杂环基氧基和C3-6-环烷基氧基；及其可药用盐、溶剂合物和N-氧化物。
23. 权利要求21的化合物，其中R9独立地选自H、甲基、氰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲氧基、羟基、二甲基氨基丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、二甲基氨基乙氧基、1-吗啉基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、二乙基氨基乙氧基；及其可药用盐。
24. 权利要求21的化合物，其中
R10是H或烷氧基；且
R9是烷氧基；或杂环基；及其可药用盐、溶剂合物和N-氧化物。
25. 权利要求21的化合物，其中Za是CH；其中Zb是CH；其中Zc是CF；和其中Zd是CH；及其可药用盐。
26. 权利要求21的化合物，其中Za是N；其中Za是CH；其中Zc是CH；其中Zd是CH；和其中R12是H；及其可药用盐。
27. 权利要求21的化合物，其中Za是CH；其中Zb是N；其中Zc是CH；其中Zd是CH；和其中R12是H；及其可药用盐。
28. 权利要求15的化合物，其中Za是CH；其中Zb是N；其中Zc是CH；其中Zd是N；和其中R12是H；及其可药用盐。
29. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690016C1
其中Rb选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRa-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
30. 权利要求29的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；
其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中连接在同一原子上的两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
31. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690018C1
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；其中连接在同一碳原子上的两个Rc可以结合形成C3-6螺环；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
32. 权利要求31的化合物，其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
33. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690019C1
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；其中连接在同一原子上的两个Rc结合形成C3-6螺环；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
34. 权利要求31的化合物，其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中连接在同一原子上的两个Rc取代基结合形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
35. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690020C1
其中Rb选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；其中连接在同一原子上的两个Rc可以结合形成C3-6螺环；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中连接在同一原子上的两个Rc取代基可以结合形成任选取代的C3-6螺环；
及其可药用盐。
36. 权利要求33的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
37. 权利要求21的化合物，其中Rd是
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10杂芳基、任选取代的C3-6环烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
38. 权利要求35的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-氧代丙基、2-叠氮基丙基、2-氟丙基、2-羟基丙基、2-羟基-3-氨基丙基、2-甲氧基丙基、2-氨基丙基、1-(1-羟基环丙基)甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
39. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690022C1
其中Rb选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基和任选取代的C6-10芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
40. 权利要求37的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
41. 权利要求21的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690023C1
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；和任选取代的杂芳基、腈、C(＝O)OR5、C(＝O)NR5aRa、C(＝O)R5；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
42. 权利要求39的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡啶基、噻吩基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基和任选取代的苄基；
其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
43. 权利要求15的化合物，其中Rd是
Figure A2006800231690025C1
其中Rb在每一出现的情况下独立地选自H、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基和RaR5aN-C1-3烷基；
其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、卤素、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷硫基-C1-3烷基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、-C1-3烷基-NRa-C(＝O)-OR5、任选取代的C6-10芳基；和任选取代的杂芳基；
其中Ra选自H、C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基；并且
其中R5a选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基-C1-6-烷基、5-6元杂环基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、RaC(＝O)-、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；或者其中两个相邻Rc取代基、两个相邻Rb取代基或者Rc连同相邻Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的螺环；
及其可药用盐。
44. 权利要求41的化合物，其中Rb选自H、任选取代的苄基、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、乙基氨基甲基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基和1-萘基；其中Rc是一个或多个选自下列的取代基：H、甲基、异丙基、叔丁基、溴、氟、羟基、R5aRaN-、R5aRaN-C1-3烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基和任选取代的苄基；
其中Ra选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基和苯基甲基；和其中R5a选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、苯基甲基、任选取代的5-6元杂环基-C1-2-烷基、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂环基；或者其中两个Rc取代基、两个Rb取代基或者Rc连同Rb一起形成任选取代的稠合的苯基环；或者其中两个Rc取代基一起形成任选取代的3-6元螺环；及其可药用盐。
45. 权利要求21的化合物，其中T是O；及其可药用盐。
46. 权利要求21的化合物，其中n是0或1；及其可药用盐。
47. 权利要求21的化合物，其中R3和R4都是H；及其可药用盐。
48. 权利要求1的化合物，其中R是
Figure A2006800231690026C1
其中R8a是C1-3烷基或H；及其可药用盐。
49. 权利要求1的化合物，其中R是
Figure A2006800231690026C2
其中R8a是C1-3烷基或H；及其可药用盐。
50. 权利要求1的化合物，其中R是
Figure A2006800231690027C1
及其可药用盐。
51. 选自下列的权利要求1的化合物及其可药用盐和溶剂合物：
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-(氨基甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(4-((3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(1-苯基乙基)-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-异噁唑基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(2-吡嗪基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N，1，5-三甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-对-甲苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丁基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(3-甲基-2-氧代丁基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2R，3R)-3-羟基丁-2-基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-((3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基--氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-3-甲基丁基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-3-吗啉代丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-1-(噁唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丁基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯基)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(1-氧代-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-羟基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6-乙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，2-二甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基乙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-(甲基氧基)乙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2R)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-(1-吡咯烷基)乙基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-((2S)-2-氟丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-(乙酰基氨基)丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-氨基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-((2S)-2-叠氮基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹唑啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-((2S)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-1-(2-氧代丙基)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙稀-1-基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-1-二氧化-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(2-丙稀-1-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-(苯基甲基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-N-(5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((1，2-二甲基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-((2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)甲基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮；
N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-((2R)-2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(6-((4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)羰基)氨基)苯基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-环丙基-7-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-(2-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)甲基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(羟基(7-甲氧基喹啉-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1，5-二甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)亚磺酰基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)硫基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(3-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)丙基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(顺式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)环己基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-嘧啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-4-((7-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)羰基)-2-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-N-(4-((7-(甲基氧基)-4-喹啉基)氨基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-羟基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)乙酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，5-二苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，1′，2′，3′，6，6′-六氢-3，4′-联吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-6′-氧代-1′-(苯基甲基)-1′，6′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-噻吩基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-吡嗪基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)-5-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-氟-4-((6-(甲基氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
5-(((5-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-2-吡啶基)氨基)羰基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，3’，6，6’-四氢-3，4’-联吡啶-1’(2’H)-甲酸1，1-二甲基乙基酯；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-5-(2-嘧啶基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-苄基-5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(哌嗪-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(5-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
5-溴-N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-((6，7-二(甲基氧基)-4-喹啉基)氧基)-3-氟苯基)-1-环烷基-6-氧代-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(吡啶-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-环烷基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-苄基-N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-6-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-苄基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺；
N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代-3-苯基-四氢嘧啶-1(2H)-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-氧代-4-苯基吗啉-2-甲酰胺；
Figure A2006800231690043C1
Figure A2006800231690044C1
Figure A2006800231690045C1
Figure A2006800231690046C1
52. 包含可药用载体和权利要求1-49中任一项的化合物的药物组合物。
53. 在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物。
54. 权利要求50的方法，所述方法包括与选自抗生素类药物、烷化剂、抗代谢物药物、激素药物、免疫药物、干扰素类药物和未归类药物的化合物的联合给药。
55. 在个体中减小肿瘤大小的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物。
56. 在个体中治疗HGF介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物。
57. 在个体中减少肿瘤转移的的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物。
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