PT1881976E - Derivados de amida substituídos como inibidores de cinase de proteína - Google Patents

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Julie Germain
Tae-Seong Kim
Ning Xi
David Bauer
Steven Bellon
Alessandro Boezio
Shon Booker
Deborah Choquette
Derin D Amico
Noel D Angelo
Celia Dominguez
Ingrid M Fellows
Russel Graceffa
Jean-Cristophe Harmange
Satoko Hirai
Daniel La
Matthew Lee
Mark H Normal
Michele Pothashman
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMIDA SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE CINASE DE PROTEÍNA"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção situa-se no campo dos agentes farmacêuticos e refere-se especificamente a compostos, composições que podem ser utilizados em métodos para tratar o cancro.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As cinases de proteína representam uma grande família de proteínas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla gama de processos celulares, mantendo o controlo sobre a função celular. Uma lista parcial dessas cinases inclui abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps , Frk, Fyn, , Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK , pkc, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes e Zap70. A inibição dessas cinases tornou-se um alvo terapêutico importante.
Determinadas doenças são conhecidas por estarem associadas à angiogénese desregulada, por exemplo neovascularização ocular, tais como retinopatias (incluindo retinopatia diabética), degenerescência macular relacionada com a idade, psoríase, 1 hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doença inflamatória, tais como uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, especialmente artrite (incluindo artrite reumatóide) ou outros distúrbios inflamatórios crónicos, tais como asma crónica, aterosclerose arterial ou após transplante, endometriose e doenças neoplásicas, por exemplo os designados tumores sólidos e tumores líquidos (tal como leucemias).
No centro da rede que regula o crescimento e a diferenciação do sistema vascular e dos seus componentes, durante o desenvolvimento embrionário e no crescimento normal e num grande número de anomalias e doenças patológicas, encontra-se o factor angiogénico conhecido como "Factor de Crescimento Endotelial Vascular" (VEGF; originalmente denominado "Factor de Permeabilidade Vascular", VPF), juntamente com os seus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)). 0 VEGF é uma glicoproteína, dimérica com 46 kDa ligada por persulfureto relacionada com o "Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas" (PDGF); esta é produzida por linhas de células normais e linhas de células tumorais; é um mitogénio específico de células endoteliais; apresenta actividade angiogénica em sistemas de teste in vivo (e. g. córnea de coelho); é quimiotático para células endoteliais e monócitos; e induz activadores do plasminogénio em células endoteliais, que estão envolvidas na degradação proteolítica da matriz extracelular durante a formação de capilares. São conhecidas várias isoformas do VEGF, as quais mostram actividade biológica comparável, mas diferem no tipo de células que as segregam e na sua capacidade de ligação à heparina. Além disso existem outros membros da 2 família VEGF, tais como "Factor de Crescimento da Placenta" (P1GF) e VEGF-C.
Os receptores de VEGF (VEGFR) são cinases de tirosina receptoras transmembranares. Estas são caracterizadas por um domínio extracelular com sete domínios semelhantes à imunoglobulina e um domínio cinase de tirosina intracelular. São conhecidos vários tipos do receptor VEGF, e. g. VEGFR-1 (também conhecido como flt-1), VEGFR-2 (também conhecido como KDR) e VEGFR-3.
Um grande número de tumores humanos, especialmente gliomas e carcinomas, expressam níveis elevados de VEGF e os seus receptores. Isto levou à hipótese do VEGF libertado por células tumorais estimular o crescimento de capilares sanguíneos e a proliferação do endotélio tumoral de uma forma parácrina e através do fornecimento melhorado de sangue, acelera o crescimento do tumor. A expressão aumentada do VEGF pode explicar a ocorrência de edema cerebral em doentes com glioma. São mostrados indícios directos do papel do VEGF como um factor de angiogénese tumoral in vivo em estudos em que foram inibidas a expressão de VEGF ou a actividade de VEGF. Isto foi obtido com anticorpos anti-VEGF, com mutantes VEGFR-2 negativos dominantes, que inibiram a transdução do sinal e com técnicas antissentido de ARN de VEGF. Todas as abordagens produziram uma redução do crescimento de linhas de células de glioma ou de outras linhas de células tumorais in vivo como resultado da angiogénese tumoral inibida. A angiogénese é considerada como um pré-requisito absoluto para tumores que crescem além de um diâmetro de cerca de 1-2 mm; até este limite, o oxigénio e os nutrientes podem ser fornecidos 3 às células tumorais por difusão. Cada tumor, independentemente da sua origem e da sua causa, está deste modo dependente da angiogénese para o seu crescimento após este ter atingido um determinado tamanho.
Três mecanismos principais desempenham um papel importante na actividade dos inibidores da angiogénese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, em tumores avasculares em repouso, com o resultado de não ocorrer qualquer crescimento tumoral evidente devido ao equilíbrio que é atingido entre a morte e a proliferação celular; 2) Prevenção da migração de células tumorais devido à ausência de fluxo sanguíneo para e a partir de tumores; e 3) Inibição da proliferação de células endoteliais, evitando deste modo o efeito parácrino estimulante do crescimento exercido sobre o tecido circundante pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos. Ver R. Connell e J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).
Os VEGF são únicos no facto destes serem os únicos factores de crescimento angiogénico conhecidos por contribuírem para a hiperpermeabilidade vascular e a formação de edema. De facto, a hiperpermeabilidade vascular e o edema que está associado com a expressão ou a administração de muitos outros factores de crescimento parecem ser mediados através da produção de VEGF.
As citocinas inflamatórias estimulam a produção VEGF. A hipoxia resulta num regulação positiva significativa do VEGF em vários tecidos, por esse motivo situações que envolvem enfarte, oclusão, isquemia, anemia ou deficiência circulatória suscitam tipicamente respostas mediadas por VEGF/VPF. Hiperpermeabilidade vascular, edema associado, permuta transendotelial alterada e 4 extravasamento macromolecular, a qual é frequentemente acompanhada por diapedese, pode resultar em deposição excessiva de matriz, proliferação estromal aberrante, fibrose, etc. Assim, a hiperpermeabilidade mediada por VEGF pode contribuir significativamente para distúrbios com estas caracteristicas etiológicas. Por esse motivo, os reguladores da angiogénese tornaram-se um alvo terapêutico importante. 0 receptor do factor de crescimento dos hepatócitos ("c-Met") é uma cinase de tirosina receptora única que revelou ser sobre-expressa em várias malignidades. 0 c-Met compreende tipicamente, na sua forma nativa, uma proteína cinase de tirosina heterodimérica com 190 kDa (uma cadeia α com 50 kDa e uma cadeia β com 145 kDa ligadas por persulfureto) transmembranar (Proc. Natl, Acad. Sei. USA, 84:6379-6383 (1987)) 0 c-Met é expresso maioritariamente em células epiteliais e o estímulo de c-Met leva à dispersão, angiogénese, proliferação e metástase. (Ver Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) . O ligando para c-Met é o factor de crescimento de hepatócitos (também conhecido como factor de dispersão, HGF e SF). O HGF é uma proteína heterodimérica segregada por células da origem mesodérmica (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)).
Foram descritas várias actividades biológicas para HGF através da interaeção com c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg e Rosen, ed., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). O efeito biológico de HGF/SF pode depender em parte da célula alvo. O HGF induz um espectro de actividades biológicas em células 5 epiteliais, incluindo mitogénese, estimulo da motilidade celular e promoção da invasão da matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 88:415-419 (1991) ). Este estimula a motilidade e invasividade de células de carcinoma, tendo as anteriores sido envolvidas na migração de células necessárias para a metástase. O HGF pode também actuar como um "factor de dispersão", uma actividade que promove a dissociação de células epiteliais endoteliais e vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J. , 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 90:649-653 (1993)). Consequentemente, o HGF é considerado importante na invasão tumoral (Hepatocite Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg e Rosen, ed., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)). HGF e c-Met são expressos em níveis anormalmente elevados numa grande variedade de tumores sólidos. Foram observados níveis elevados de HGF e/ou de c-Met em tumores de fígado, mama, pâncreas, pulmão, rim, bexiga, ovário, cérebro, próstata, vesícula biliar e mieloma, além de muitos outros. Foi investigado o papel de HGF/c-Met na metástase em murganhos utilizando linhas celulares transformadas com HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)). Foi também sugerido que a sobre- expressão do oncogene c-Met desempenha um papel na patogénese e na progressão de tumores da tiróide derivados do epitélio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). O HGF é um morfogene (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) e um factor angiogénico potente (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992) ) .
Trabalho recente na relação entre a inibição da angiogénese e a supressão ou a reversão da progressão de tumores mostra uma 6 grande promessa no tratamento do cancro (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente a utilização de inibidores da angiogénese múltiplos em comparação com o efeito de um único inibidor. A angiogénese pode ser estimulada por HGF, assim como pelo factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e pelo factor de crescimento de fibroblastos básico (bFGF). A angiogénese, o processo de desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasculatura existente e a arteriogénese, a remodelação de pequenos vasos em vasos condutores maiores são ambos aspectos fisiologicamente importantes do crescimento vascular em tecidos adultos. Estes processos de crescimento vascular são necessários para processos benéficos tais como reparação de tecidos, cicatrização de feridas, recuperação de isquemia de tecidos e ciclo menstrual. Estes são também necessários para o desenvolvimento de estados patológicos tais como crescimento de neoplasias, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, algumas formas de degenerescência macular e determinadas patologias inflamatórias. A inibição do crescimento vascular nestes contextos revelou também efeitos benéficos em modelos animais pré-clínicos. Por exemplo, a inibição da angiogénese por bloqueio do factor de crescimento endotelial vascular ou do seu receptor resultou na inibição do crescimento tumoral e em retinopatia. Do mesmo modo, o desenvolvimento do tecido pannus patológico na artrite reumatóide envolve a angiogénese e poderia ser bloqueada por inibidores da angiogénese. A capacidade para estimular o crescimento vascular tem a potencial utilidade de tratamento de patologias induzidas por isquemia, tais como enfarte do miocárdio, doenças de artérias coronárias, doença vascular periférica e acidente vascular 7 cerebral. 0 desenvolvimento de novos vasos e/ou a expansão de pequenos vasos em tecidos isquémicos previne a morte do tecido isquémico e induz a reparação dos tecidos. Determinadas doenças são conhecidas por estarem associadas à angiogénese desregulada, por exemplo neovascularização ocular, tais como retinopatias (incluindo retinopatia diabética) , degenerescência macular relacionada com idade, psoriase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doença inflamatória, tais como uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, especialmente artrite (incluindo artrite reumatóide) ou outros distúrbios inflamatórios crónicos, tais como asma crónica, aterosclerose arterial ou após transplante, endometriose e doenças neoplásicas, por exemplo os designados tumores sólidos e tumores liquidos (tal como leucemias). 0 tratamento da malária e de doenças virais relacionadas também pode ser mediado por HGF e cMet.
Foram também observados niveis elevados de HGF e c-Met em situações não-oncológicas, tais como hipertensão, enfarte do miocárdio e artrite reumatóide. Foi observado que os niveis de HGF aumentam no plasma, em doentes com insuficiência hepática (Gohda et ai., supra) e no plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) ou no soro (J. Brochem., 109:8-13 (1991)) de animais com danos no fígado induzidos experimentalmente. O HGF revelou ser também um mitogénio para alguns tipos de células, incluindo melanócitos, células tubulares renais, queratinócitos, algumas células endoteliais e células da origem epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res.
Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991);
Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 88:415-419 (1991)). O HGF e o proto-oncogene c-Met foram postulados como desempenhando um papel em reacções microgliais a danos do CNS (Oncogene, 8:219-222 (1993)).
As células SCC metastáticas sobre-expressamm c-Met e apresentam tumoregénese e metástase intensificadas in vivo [G. Gong et ai., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. O c-Met é necessário para a sobrevivência das células tumorais [N. Shinomiya et al., Câncer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Para uma revisão geral ver C. Birchmeier et ai., Nature Reviews/Molecular Blology 4:915-925 (2003).
Considerando o papel de HGF e/ou de c-Met na potenciação ou na promoção dessas doenças ou estados patológicos, seria útil dispor de meios para reduzir ou inibir substancialmente um ou mais dos efeitos biológicos de HGF e do seu receptor. Deste modo um composto que reduzisse o efeito do HGF seria um composto útil. Os compostos da presente invenção não foram anteriormente descritos como inibidores da angiogénese tal como para o tratamento do cancro. O pedido de patente japonesa JP11158149 de Kirin, publicado em 28 de Novembro de 1997, descreve compostos fenilo substituídos. A publicação WO 00/43366 de Kirin descreve compostos fenilo substituídos. A publicação WO 03/000660 de Kirin descreve compostos fenilo substituídos. Na patente US N° 6143764 são descritas quinolinas substituídas. O documento WO 02/32872 descreve quinolinas substituídas. O pedido de patente WO 00/47212 descreve derivados quinazolina substituídos. 0 Pedido de Patente WO 98/37079 descreve compostos N-heterociclícos substituídos. Kubo et al., Biorg. Med. Chem., 11:5117-33 (2003) descreve derivados fenoxiquinolina. O Pedido de Patente WO 04/46133, publicado em 3 de Junho de 2004, 9 descreve amino-heterociclos para tratar a dor. 0 Pedido de Patente WO 03/004472, publicado em 16 de Janeiro de 2003, descreve pirazina-2-carboxamidas. O documento JP63145272, publicado em 17 de Junho de 1988, descreve 4,5-di-hidro-6-(fenil substituído em 4)-3(2H)-piridazinonas. Kamel, et al., Egyptian J. of Pharm. Sei., 38:61-69 (1997) descreve fenoxiquinolinas substituídas em 4. O Pedido de Patente WO 04/18430, publicado em 4 de Março de 2004, descreve derivados quinolina. O Pedido de Patente WO 02/32872, publicado em 25 de Abril de 2002, descreve derivados de ureia. O Pedido de Patente WO 04/37784, publicado em 6 de Maio de 2004, descreve pirrolidonas substituídas. O Pedido de Patente WO 00/50405 publicado em 31 de Agosto de 2000, descreve quinolina-6-carboxamidas. O Pedido de Patente WO 04/083235, publicado em 30 de Setembro de 2004, descreve compostos aromáticos aza-heterociclilo.
Os compostos da presente invenção não foram descritos como inibidores de c-Met tal como para o tratamento do cancro. O documento EP 1411046 divulga derivados quinolina e quinazolina, que são estruturalmente distintos dos compostos da presente invenção no que respeita a R1 da presente invenção e que são descritos como tendo actividade anti-tumoral. O documento WO2005/005389 divulga derivados malonamida que são descritos como actuando como inibidores da cinase Raf. O documento EP1415987 descreve estruturalmente compostos de anel aromático azotado que são descritos como actuando como inibidores da angiogénese. 10
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Uma classe de compostos úteis no tratamento do cancro e da angiogénese é definida pela Fórmula I
R-X-W-Y-R1 I os seus enantiómeros, diastereómeros, sais solvatos e N-óxidos em que R é
R8* Z é seleccionado de N ou CR7; Z1 é seleccionado de N ou CR7; W é seleccionado de fenilo substituído ou não substituído, piridilo substituído ou não substituído, pirimidinilo substituído ou não substituído, piridazinilo substituído ou não substituído ou pirazinilo não substituído; X é 0 Y é seleccionado de -NRaC (=0) - (CR3R4) p-, -NRaC (=S) - (CR3R4) p-;
Ra é seleccionado de H, alquilo, heterociclilo, arilo, alcenilo e alcinilo; 11 R1 é seleccionado de
em que Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo, heterociclilalquilo Cl-3 com 5-6 membros, alquilo-Cl-6, arilo C6-10, heteroarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, benzilo, alquilarilo Cl-3, alquil Cl-3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo(Cl-6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, penilo, 1-naftilo, nitrilo, C(=0)0R5a, C(=0)NR5aRa e C(=0)R5a; em que Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro e hidroxilo; R e R sao, cada, seleccionados mdependentemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alternativamente R3 e R4, em conjunto com o átomo de carbono a que estes estão ligados, formam um anel com 3-6 membros; 12 R5 é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, alquilo, halogenoalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo; R5a é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo; R7 é seleccionado de H, halogeno, ciano e alquilo; R8* é um ou mais substituintes seleccionados, independentemente em cada ocorrência, de H, -0C (=0) NRaR5, -NRaC (=0) OR5, -NRaC (=0) -R5, p é 0, 1, 2 ou 3; e em que cada parte alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo e alcoxilo de qualquer de R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8* e Ra é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais grupos seleccionados, independentemente em cada ocorrência, de halogeno, oxo, -NRaR5, -0R5a, -CO2R5, -C(=0)R5, alquil (Ci-Ce) amino, -NH-N=NH, alquilo (Ci-Cõ) , alcinilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , dialquil (Ci-C6) amino, alquil (Ci-C6) amino-alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) amino-alquil (Ci-C6) amino, fenilo, heterociclico, heteroarilo, -(CR3R4) Palquil-S(=0)-alquilo e - (CR3R4) Palquil-S (0) 2-alquilo, em que cada alcenilo aqui acima é um radical linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e em que cada alcinilo aqui acima é um 13 radical linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono . São também divulgados compostos em que R é seleccionado de
R8 é seleccionado, independentemente, de H, ciano, hidroxilo, -C (=0) NRaR5a, heterociclilo com 5-6 membros, -NRaC (=0)-R5a, R5aRaN-02S-, R5a02SRaN-, R5aRaN-, alquilo-C^e, aminoalquilo-Ci_6, alquil-Ci_6amino-alquilo-Ci_6, alcoxialquilo-Ci_6/· fenilalquilo-Ci_6, heterociclilalquilo-Ci_6, alcoxilo-Ci_6, halogenoalcoxilo-Ci-6/· alquil-Ci-6-aminoalcoxilo-Ci-6, arilalcoxilo-Ci-6, heterociclilalcoxilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6_alcoxilo-Ci-6, com 5-6 membros heterociclil (hidroxialcoxilo-Ci-6) , cicloalquil-C3-6 (hidroxialcoxilo-Ci-6) , 14 fenil (hidroxialcoxilo-Ci_6) , alcoxi-Ci-6-alcoxilo-Ci_6, f eniloxialcoxilo-Ci-6, heterocicliloxialcoxilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquiloxi-C3_6-alcoxilo-Ci^6, feniloxilo, heterocicliloxilo com 5-6 membros e cicloalquiloxilo-C3_6;
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, heterociclilo com 5-6 membros, fenilo, f enilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci_6, fenilo, heterociclilo com 5-6 membros, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e cicloalquilo-C3-6; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que R8 é seleccionado, independentemente, de H, ciano, aminocarbonilo, alquilamino-Ci-3carbonilo, alquilo-Ci^6»· alcoxilo-Ci-6, alquilaminoalcoxilo-Ci-3-Ci-3, heterociclilalcoxilo-Ci_3 com 5-6 membros, cicloalquil-C^g-alcoxilo-Ci^3, heterociclil (hidroxialcoxilo)-Ci_3 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6- (hidroxialcoxilo) -Ci_3, alcoxi-Ci-2-alcoxilo-Ci_3, feniloxialcoxilo-Ci^3, heterocicliloxiloalcoxilo-Ci_3 com 5-6 membros, cicloalquiloxialcoxilo-Ci_3, heterocicliloxilo com 5-6 membros e cicloalquiloxilo-C3_6; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. 15 A divulgação refere-se também a compostos em que R8 é seleccionado, independentemente, de H, metilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metoxilo, dimetilaminopropoxilo, 3-(pirrolidin-l-il)propoxilo, 3-(morfolin-4-il)etoxilo, 2-hidroxi-3-(morfolin-4- il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)propoxilo, 3-(piperidin-4- 3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxilo, il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo e dietilaminoetoxilo; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que R é seleccionado de 6,7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(dimetilaminopropoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3- (morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3- (pirrolidin-l-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(2- hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(1,2,4-triazol-l-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(4-etilpiperazin-l-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(piperidin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolinilo e 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi)-4-quinazolinilo; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que W é seleccionado de fenilo substituído ou não substituído, piridilo substituído ou não substituído, pirimidinilo substituído ou não substituído, piridazinilo substituído ou não substituído e pirazinilo substituído ou não 16 substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que W é fenilo substituído ou não substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que W é piridilo substituído ou não substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que X é 0; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que Y é seleccionado de -NHC(=0)-, -NHC(=0)-(CH2) p-, -NH-(CH2)P- e -NH-(CH2) PC(=0)-; e em que pé 0 ou 1; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que Y é -NHC(=0)-; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que 17 pé 1; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo Ci_3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo Cô-io opcionalmente substituído, heteroarilo Cê-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi_3; 18 rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -c (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-e e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci_6/ halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci_6f heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6/· RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6/- alcinilo-C2-6 © cicloalquilo-C3_6; ou em que 19 dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo C1-3, alquil Ci-3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(C1-6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, —C (=0) NR5aRa e -C (=0) R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 20 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Cç-10, nitrilo, -C(=0)0R“a, -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído em que
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Cê-io, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros 21 opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que r1 é seleccionado de
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-io opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi_3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo 22 opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R e seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Cê-io, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2_6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci_6, fenilalquilo-Ci_6, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. 23 A divulgação refere-se também a compostos em que seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci-3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci_6), 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a; um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-icu nitrilo, -C(=0)0R5a, -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído butilo seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que R1 é seleccionado de
25 f Rb l X C\N ' 0jYn'n e Rc V Rc \ Rc Rc seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6_io opcionalmente substituído, heteroarilo C6_io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi_3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R R N-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído 26
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci_6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2_6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci_6f halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6/· alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci-3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci_6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, 27 fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C (=0) R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R R N-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Οε-ιο, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído p5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que 28 dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que R1 é seleccionado de
em que
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-io opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi_3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente 29 substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo θε-ίο, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3-6/· cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2_6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3_6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. 30 A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo C1-3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci_6), 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C(=0)NR5aRa e -C(=0)R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-icu nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NRSaRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo 31 opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo.
A divulgação refere-se também a compostos de Fórmula II
em que T é 0 ou S; R3 e R4 é, cada, seleccionado, independentemente, de H, alquilo-Ci-2, fenilo, heterociclilo com 5-6 membros, f enilalquilo-Ci-2, com 5-6 membros heterociclilalquilo-Ci_2, cicloalquilo-C3-6 e cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci_2; alternativamente R3 e R4, em conjunto com o átomo a que estes estão ligados, formam um anel com 4-6 membros opcionalmente substituído; 32 R9 e R10 é seleccionado, independentemente, de H, ciano, hidroxilo, -C(=0)NRaR5a, heterociclilo com 5-6 membros, -NRaC (=0) -R5a, R5aRaN-02S-, R5a02SRaN-, R5aRaN-, alquilo-Ch-e, amino-alquilo-Ci_6, alquil-Ci_6aminoalquilo-Ci_6, alcoxialquilo-Ci_6»· hidroxilo, arilalquilo-Ci_6, heterociclilalquilo-Ci_6, alcoxilo-Ci_6, halogenoalcoxilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminoalcoxilo-Ci-6, arilalcoxilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros, alcoxilo-C i-6, cicloalquil-C3-6-alcoxilo-Ci_6, heterociclil(hidroxilalcoxilo-Ci-6) com 5-6 membros, cicloalquilC3-6 (hidroxilalcoxilo-Ci-6) , fenil (hidroxilalcoxilo-Ci-6) , alcoxi-Ci-6alcoxilo-Ci_6, f eniloxialcoxilo-Ci-6, heterocicliloxialcoxilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquiloxi-C3-6alcoxilo-Ci_6, feniloxilo, heterocicliloxilo com 5-6 membros e cicloalquiloxilo-C3-6;, cada, de Za, Zb, Zc e Zd é seleccionado, independentemente, de N ou CH; com a condição de que não mais do que 2 de Za, Zb, Zc e Zd sejam N; n é 0, 1, 2 ou 3; D1 é seleccionado de N ou CR11; D2 é seleccionado de NR13, 0 ou CHR11; com a condição de que D1 seja N ou D2 seja NR13;
O Λ 2 o anel Rd incluindo ^ ^ forma uma parte heterocíclica com 4-7 membros opcionalmente substituída opcionalmente fundida com benzo, 33 R11 é seleccionado de H, halogeno, alquilo-Ci_4, halogenoalquilo-Ci_4, hidroxialquilo-Ci-4, -NH2, -0R12, alcoxicarbonilo, -CO2H, -CONR3R5a, alquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) , hidroxialquil (C1-C3) amino, alquil (C1-C3) amino-alquil (C1-C3) amino, alcoxi-Ci_3- alquilo-Ci_3, alquilamino-Ci_3-alquilo-Ci_3, alquil-Ci_3-tio-alquilo-Ci-3, f enilalquilo-Ci-3 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-3 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-3, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído e cicloalquilo-C3_6;
Ra é seleccionado de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo e alcinilo; R5a é seleccionado de H, alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo; R12 é seleccionado de H, halogeno, alquilo-Ci_2 e metoxilo; R13 é seleccionado de H, alquilo, halogenoalquilo, fenilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo com 5-10 membros opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo, fenilo ou naftilo opcionalmente substituído, heterociclilo e cicloalquilo com 5-10 membros opcionalmente substituído. A invenção refere-se também a compostos em que R9 e R10 são seleccionados independentemente de H, ciano, aminocarbonilo, alquilamino-Ci-3carbonilo, alquilamino-Ci-3- 34 alcoxilo-Ci_3f heterociclilalcoxilo-Ci_3 com 5-6 membros, cicloalquil-C4_6-alcoxilo-Ci_3, heterociclil(hidroxialcoxilo)-Ci-3 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6- (hidroxialcoxilo) -Ci_3, alcoxi-Ci_2- alcoxilo-Ci_3, f eniloxialcoxilo-Ci-3, heterocicliloxiloalcoxilo-Ci-3 com 5-6 membros, cicloalquiloxialcoxilo-Ci-3, heterocicliloxilo com 5-6 membros e cicloalquiloxilo-C3_6; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que R9 é seleccionado, independentemente, de H, metilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metoxilo, dimetilaminopropoxilo, 3-(morfolin-4-il)etoxilo, 3-(pirrolidin-l-il)propoxilo, 2-hidroxi-3-(morfolin-4- il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxilo, 3-(piperidin-4- il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo e dietilaminoetoxilo; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que R10 é metoxilo; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Za é CH; em que Zb é CH; em que Zc é CF; e em que Zd é CH; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. 35 A divulgação refere-se também a compostos em que
Za é N;
Za é CH;
Zc é CH;
Zd é CH; e R12 é H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que Za é CH;
Zb é N;
Zc é CH;
Zd é CH; e R12 é H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que Za é CH;
Zb é N; 36
Zc é CH;
Zd é N; e R12 é H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5—6 membros opcionalmente substituído, arilo C6_io opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi-3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é 37 seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6_i0, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci_6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6»· alcinilo-C2-6 e cicloalquilo-C3_6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que 38
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci-6), 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, —C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6_i0, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NRSaRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; 39 ou dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que
O
Rd em que rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10»· nitrilo, -C(=0)0R , 40 -C (=0)NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquil°_ci-6»· alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci^6, halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rb um Rb adjacente formam, em opcionalmente substituído; dois substituintes Rc adjacentes, adjacentes ou Rc em conjunto com conjunto, um anel fenilo fundido ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN_alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- 41 ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Οε-ιο, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6_i0, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -c (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que RSa é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou 42 dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
rg é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6_i0, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)RSa e heterorarilo opcionalmente substituído 43
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6^ heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-g com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3^6-alquilo-Ci_6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2_6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3_6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN_alquilo C3_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é 44 seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-i0f nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou dois subst ituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rd é Rb 45
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-10 opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi-3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-icu nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) RSa e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente 46 substituído, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6f alcenilo-C2_6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, halogenoalquilo-Ci_6, fenilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci_6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo C2_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci-6>/ 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a; 47 rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, benzilo opcionalmente substituído, e;
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
48
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo Ci_3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-io opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi-3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci_6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6r cicloalquil-C3-6alquilo-Ci_6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e 49 R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci_6r halogenoalquilo-Ci-6f fenilalquilo-Ci_6, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2_6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3_6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci-6), 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- 50 ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Οε-ιο, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que 51
Rd é VN'Rt
Rc
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo Ci^3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo Cg-io opcionalmente substituído, heteroarilo Cê-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi-3; rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo Ce-10, nitrilo, -C(=0)0R5a, -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído 52
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3^6~alquilo-Ci_6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, f enilalquilo-Ci^6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci_6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, 53 fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, —C (=0) NR5aRa e -C (=0) R5a; rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo Ci-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com R formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
54
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo C1-3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-10 opcionalmente substituído, heteroarilo C6-io opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído e RaR5aN-alquiloCi-3;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-icu nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) RSa e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros opcionalmente 55 substituído, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3_6-alquilo-Ci-6, alcenilo-C2_6 e alcinilo-C2-6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci_6, fenilalquilo-Ci-6, com 5-6 membros heterociclilalquilo-Ci_6, cicloalquil-C3_6alquilo-Ci_6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2_6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo C2_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci-6)/ 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a; 56 rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R R N-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10/ nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. 57 A divulgação refere-se também a compostos em que
O rc é Rc;
Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo Ci_3 com 5-6 membros opcionalmente substituído, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, arilo C6-io opcionalmente substituído, heteroarilo C6_i0 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído e RaR5aN-Ci-3alquilo;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R5aRaN-, R5aRaN-alquilo C1-3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10, nitrilo, -C(=0)0R , _C (=0) NR5aRa, -C(=0)R5a e heterorarilo opcionalmente substituído 58
Ra é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, fenilalquilo-Ci-6 opcionalmente substituído, heterociclilalquilo-Ci_6 com 5-6 membros opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3^6/· cicloalquilo-C3_6- alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6 e alcinilo-C2_6; e R5a é seleccionado de H, alquilo-Ci-6, halogenoalquilo-Ci-6, f enilalquilo-Ci^6, heterociclilalquilo-Ci-6 com 5-6 membros, cicloalquil-C3-6-alquilo-Ci-6, RaC(=0)-, fenilo opcionalmente substituído, heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2_6 e cicloalquilo-C3-6; ou em que dois substituintes Rc adjacentes, dois substituintes Rb adjacentes ou Rc em conjunto com um Rb adjacente formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
Rb é seleccionado de H, benzilo opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_3, alquil Ci_3-heteroarilo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, alquilo-(Ci_6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, 59 fenilo opcionalmente substituído, 1-naftilo, nitrilo, -C (=0) 0R5a, —C (=0) NR5aRa e -C(=0)R5a;
Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro, hidroxilo, R R N-, R5aRaN-alquilo Ci_3, metoximetilo, metoxietilo, metiltiometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído e benzilo opcionalmente substituído; em que Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci-2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; arilo C6-10, nitrilo, -C(=0)0R , -C (=0) NR5aRa, -C (=0) R5a e heterorarilo opcionalmente substituído
Ra é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilo e fenilmetilo; e em que R5a é seleccionado de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, fenilmetilo, heterociclilalquilo-Ci_2 com 5-6 membros opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e heterociclilo com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou em que dois substituintes Rc, dois substituintes Rb ou Rc em conjunto com Rb formam, em conjunto, um anel fenilo fundido opcionalmente substituído; ou em que 60 dois substituintes Rc formam, em conjunto, um anel espiro com 3-6 membros opcionalmente substituído; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que n é 0 ou 1; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo; T é 0; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo; e R3 e R4 são ambos H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos em que
em conjunto com qualquer das formas de realizaçao acima ou abaixo. A divulgação refere-se também a compostos 61 R é
R8a é alquilo Ci_3 ou H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos em que
R é R8a é alquilo C1-3 ou H; em conjunto com qualquer das formas de realização acima ou abaixo. A invenção refere-se também a compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis seleccionados de 62 Ν-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-meti1-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-((etil (metil)amino)metil)-1-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-((dimetilamino)metil)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-(aminometil)-N-(3-fluoro-4-(7-metlioxiquinolin-4-iloxi) fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (4-((3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)carbamoil)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 63 Ν-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4- carboxamida; 5- ((etil(metil)amino)metil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-benzil-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3 oxo-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2- benzil-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-metil 3- oxo-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (S)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-(1-feniletil)-5-(piridin-4-il)-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (S)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3- oxo-2-(l-feniletil)-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-metil-3-οχο-2-fenil-5-(piridm-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 64 Ν-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-Metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-(2 metil-1,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-metil 5-(5-metil-3-isoxazolil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamida; 1-meti1-5-(5-metil-3-isoxazolil)-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-meti1-5-(5-metil-3-isoxazolil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; 65 1- metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-meti1-3- oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-metil 3-oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-metil 5-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-meti1-5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N,1,5-trimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2- (3-clorofenil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2- (3-clorofenil)-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil- 3- oxo-2-p-tolil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 66 Ν-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N- (5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridina-2-il)-l,5-dimeti1-3-oxo-2-p-tolil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-1, 5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-(3-clorofenil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)- 1.5- dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimeti1-3-oxo-2-p-tolil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-(2-clorofenil)-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-(2-clorofenil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)- 1.5- dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-(4-fluorofenil) -1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 67 2-(3-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil) 1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(6-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-3-il)-1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(2-cloro-4-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3 οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-benzil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5 dimeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 2-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi 2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-l-(2-oxobutil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-(3-metil-2-oxobutil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxibutil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 68 N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (S)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R) -1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (S) -N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi 3-metilbutil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi 3-metilbutil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-( (3-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il)metil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxi~3_ (metilamino)propil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 69 1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilbutil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-(oxazolidin-5-ilmetil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; (S)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxibutil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 70 1- (2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin- 2- il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxipropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; (R)-N-(4-(6,7-dimetoxiqumolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; 1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridm-2-il)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 71 (R)-2-(3-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida; (R)-2-(3-clorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiqumolin 4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; (R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida; 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(1-oxo-7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-Fluoro-4-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2 metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6-Etil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1,2-dimetil-3-οχο-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 72 Ν-(5-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,2-dimetil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1, 2-dimetil- 3- oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-1-(2-Hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-metil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R) -N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxipropil)-2-meti1-3-οχο-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida (S) -N-(3-fluoro-4-(6-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; 1-(2-aminoetil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi) -4- quinolinil)oxi)fenil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH- pirazole-4-carboxamida 1-(2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil)-N-(3-fluoro 4- ((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2-aminoetil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4- quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH- pirazole-4-carboxamida; 73 5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-οχο-2-fenil-1-(fenilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 1-benzil-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil 3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-l-(2-(metiloxi)etil)-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-l-(2-(metiloxi)etil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1- (2-hidroxietil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi) 2- piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-((2R)-2-fluoropropil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (S)-1-(2-(dimetilamino)propil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin- 4- iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-(2-(l-pirrolidinil)etil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamida; 74 1-((2 S)-2-fluoropropil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-l-((2S)-2 fluoropropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; 1—((2S)—2—(acetilamino)propil)-N-(3—fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-((2 S)-2-aminopropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-((2 S)-2-azidopropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-qumolinil)oxi)fenil)-1-(2-hidroxietil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-meti1-3 oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-((2R)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 75 Ν-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-((2S)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-(2 metilpropil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-οχο-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-meti1-3-oxo-1-(2-oxopropil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2,3-di-hidroxi-2-metilpropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4 quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1- (2-hidroxipropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4 carboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinazolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-l-(2-metil-2-propen-l-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 76 Ν—(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil) -1-((2S)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-253-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-l-(2-oxopropil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(2,3 -di-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metil-2-propen-l-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N- ( 4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-1-(2-propen-l-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-1-oxido-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-1-(2-propen-l-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 77 Ν-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-(fenilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-N-(5-oxo-l-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il)benzamida; 4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-((1,2-dimetil-5-oxo-3-fenil- 2.5- di-hidro-lH-pirazol-4-il)metil)-3-fluorobenzamida; 4- (6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-(2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil-2, 5-di-hidro-lH-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamida 4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-((2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil- 2.5- di-hidro-lH-pirazol-4-il)metil)-3-fluorobenzamida; 1-Benzil-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l,2 di-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida; 4-((5-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-ilamino)metil)- 1.5- dimetil-2-fenil-1,2-di-hidropirazol-3-ona; N-(3-fluoro-4-(2-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((2-(1-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin 7-il)oxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 78 Ν-(3—fluoro-4-((2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin 7-il)oxi)fenil)-l-((2R)-2-hidroxipropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (6-((4-(((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3 di-hidro-lH-pirazol-4-il)carbonil)amino)fenil)oxi)-1H-benzimidazol-2-il)carbamato de metilo; N-(4-(2-(azetidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(l-metilpiperazina-4-carbonil)tieno[3,2-b] piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 79 Ν-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-(2-metoxietil)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(4-(2-(azetidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-ciclopropil-7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 7-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 80 N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-5-meti1-3-οχο-2-feni1-1-propi1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(6-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-feni1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-meti1-3-oxo-2-feni1-1-propi1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)piperidina-1-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-l-carboxamida; (R)-N-(4-(6-(3-(dirnetilamino)pirrolidina-l- carboxamido )pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-1-propi1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-meti1-3-oxo-2-feni1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 81 N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4- iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamida; N-(4-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)piperidina-1-carboxamida; (R)-N-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboxamido)piridin- 4- iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-ΙΗ-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4- iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil- 2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridm-2-il)morfolina-4-carboxamida N-(4-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)piridin-2-il)piperidina-l-carboxamida; 5- metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)metil)fenil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(hidroxi(7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 82 1,5-dimetil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-pirimidinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)sulfinil)fenil)-3-oxo- 2- fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 5-metil-N-(3-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)propil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(trans-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)ciclo-hexil) 3- oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(cis-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)ciclo-hexil)-3 oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(trans-4-((7-(metiloxi)-4 quinolinil)oxi)ciclo-hexil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)amino)fenil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-pirimidinil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 83 Ν-(3 — fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)amino)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-4-((7-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2,3-di-hidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)carbonil)-2 fenil-l,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona; 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)amino)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(l-oxoisoindolin-2-il)propanamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(1-oxoisoindolin-2-il)acetamida; N-(4-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l,5-difenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6-oxo-l (fenilmetil)-1,1',2',3',6,6'-hexa-hidro-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6-oxo-l (fenilmetil)-1,6-di-hidro-3,3'-bipiridina-5-carboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6'-oxo-1'-(fenilmetil)-11, 6'-di-hidro-2,3'-bipiridina-5'-carboxamida 84 Ν-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-2-oxo-l-(fenilmetil)-5-(2-tienil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-2-oxo-l-(fenilmetil)-5-(2-pirazinil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil- 2- oxo-l-(fenilmetil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-bromo-1-(3-metilfenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-oxo-5-fenil-1-(fenilmetil)-1,2-di-hidro- 3- piridinacarboxamida; 5_(((5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2- piridinil)amino)carbonil)-6-oxo-l-(fenilmetil)-1,3',6,6'-tetra-hidro-3,4'-bipiridina-1'(2Ή)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-(fenilmetil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-f enil-5-(lH-pirazol-4-il)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida; 85 l-benzil-5-bromo-N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-feni1-5-(pirazin-2-il)-1, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-feni1-5-(piridin-3-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(pirazin-2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5- benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo 1-fenil-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 4- (5-((5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)carbamoil)- 6- oxo-l-fenil-1,6-di-hidropiridin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo; 5- bromo-N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-oxo 1-fenil-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 86 Ν-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-4-(fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(metilamino) 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(5-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 4-(2-metoxietilamino)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-ciclopentÍ1-6-OXO-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1,6-di-hidro-3-piridinacarboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 87 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(metilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo 4-(fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo 4-(piridin-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo 4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-ciclopentil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-oxo-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4- iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida 6-((dietilamino)metil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida 6-((dimetilamino)metil)-N-(3 — fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-6-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; N-(5-(6,7-dimetoxiqumolin-4-iloxi)piridin-2-il)-6-metil-3-oxo-2 fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; 2-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-6-meti1-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-6-metil-3-oxo 2- fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; (R)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-( (3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)metil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida; 3- benzil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-l-carboxamida; N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5- ((dimetilamino)metil)-2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirimidina-1(2H) carboxamida; N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-4-fenilmorfoiina-2-carboxamida; 89 Ν-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; e N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxamida. A invenção é descrita adicionalmente nas reivindicações em anexo
INDICAÇÕES
Os compostos da presente invenção serão úteis, mas não limitados, na prevenção ou no tratamento da doenças relacionadas com a angiogénese. Os compostos da invenção têm actividade inibidora da cinase, tal como actividade inibidora de VEGFR/KDR e/ou de c-Met. Os compostos da invenção são úteis em terapia como agentes antineoplasia ou para minimizar os efeitos nocivos de VEGF e/ou de HGF.
Os compostos da invenção serão úteis para o tratamento de neoplasia incluindo cancro e metástase, incluindo, mas não limitada a: carcinoma, tais como cancro da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão (incluindo cancro das células pequenas do pulmão), esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata e pele (incluindo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma das células pilosas e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide (incluindo leucemias mielóides agudas e 90 crónicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimatosa (incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma e outros sarcomas, e. g. tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentosum, ceratotantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi).
De um modo preferido, os compostos são úteis para o tratamento de neoplasia seleccionada de cancro do pulmão, cancro de cólon e cancro da mama.
Os compostos serão também úteis para o tratamento de patologias oftalmológicas, tais como rejeição de enxerto de córnea, neovascularização ocular, neovascularização retiniana incluindo neovascularização após ferimento ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; doenças ulcerativas, tal como úlcera gástrica; estados patológicos, mas não malignos, tal como hemangiomas, incluindo hemaginomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tal como endometriose. Os compostos são também úteis para o tratamento de edema e patologias de hiperpermeabilidade vascular.
Os compostos da invenção são úteis na terapia de doenças proliferativas. Estes compostos podem ser utilizados para o tratamento de uma doença reumatóide ou reumática inflamatória, especialmente de manifestações no aparelho locomotor, tais como várias doenças reumatóides inflamatórias, especialmente poliartrite crónica incluindo artrite reumatóide, artrite 91 juvenil ou artropatia psoriásica; síndrome de paraneoplásica ou doenças inflamatórias induzidas por tumor, efusões túrbidas, colagenose, tal como Lúpus eritematoso sistémico, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia sistémica ou colagenose mista; artrite pós-infecciosa (onde não pode ser encontrado qualquer organismo patogénico vivo sobre ou dentro da parte corporal afectada), espondilartrite seronegativa, tal como espondilite anquilosante; vasculite, sarcoidose ou artrose; ou ainda quaisquer suas combinações. Um exemplo de um distúrbio relacionado com inflamação é a inflamação sinovial, por exemplo, sinovite, incluindo alguma das formas particulares de sinovite, em particular sinovite bursal e sinovite purulenta, com a condição de que não seja induzida por cristais. Essa inflamação sinovial pode por exemplo, ser consequente ou associado à doença, e. g. artrite, e. g. osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite deformante. A presente invenção é ainda aplicável ao tratamento sistémico da inflamação, e. g. doenças ou patologias inflamatórias, das articulações ou do aparelho locomotor na região das inserções do tendão e das bainhas do tendão. Essa inflamação pode ser, por exemplo, consequente ou associada à doença ou ainda (num sentido mais lato da invenção) com intervenção cirúrgica, incluindo, em estados particulares, tais como endopatia de inserção, síndrome miofascial e tendomiosite. A presente invenção é ainda especialmente aplicável ao tratamento de inflamação, e. g. doença ou patologia inflamatória, dos tecidos conjuntivos incluindo dermatomiosite e miosite.
Estes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra esses estados de doença como artrite, aterosclerose, psoríase, hemangiomas, angiogénese do miocárdio, colaterais coronários e cerebrais, angiogénese isquémica dos membros, 92 cicatrização de feridas, doenças de úlcera péptica relacionada com Helicobacter, fracturas, febre provocada por arranhão de gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias tais como as associadas com retinopatia diabética ou degenerescência macular. Além disso, alguns destes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra tumores sólidos, ascite maligna, cancros hematopoiéticos e distúrbios hiperproliferativos tais como hiperplasia da tiróide (especialmente doença de Grave) e cistos (tais como hipervascularidade do estroma ovárico, caracteristica do sindrome ovárico policistico (sindrome de Stein-Claranthal)) uma vez que essas doenças requerem uma proliferação de células de vasos sanguíneos para crescimento e/ou metástase.
Além disso, alguns destes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra queimaduras, doença pulmonar crónica, acidente vascular cerebral, pólipos, anafilaxe, inflamação crónica e alérgica, sindrome do hiperestímulo ovárico, edema cerebral associado a tumor cerebral, edema cerebral ou pulmonar induzido por altitude elevada, traumatismo ou hipoxia, edema ocular e macular, ascite e outras doenças em que hiperpermeabilidade vascular, efusões, exudados, extravasamento de proteína ou edema é uma manifestação da doença. Os compostos serão também úteis no tratamento de distúrbios em que o extravasamento de proteína origina a deposição de fibrina e de matriz extracelular, promovendo proliferação estromal (e. g., fibrose, cirrose e sindrome de túnel cárpico). também úteis no fúngicas, úlceras
Os compostos da tratamento de úlceras, presente invenção são incluindo bacterianas, de Mooren e colite ulcerativa. 93
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de patologias em que ocorre angiogénese, edema ou deposição estromal indesejadas em infecções virais tais como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecções por protozoário e toxoplasmose, após traumatismo, radiação, acidente vascular cerebral, endometriose, síndrome do hiperestimulo ovárico, lúpus sistémico, sarcoidose, sinovite, doença de Crohn, anemia das células falciformes, doença de Lyme, penfigóide, doença de Paget, síndrome da hiperviscosidade, doença de Osler-Weber-Rendu, inflamação crónica, doença pulmonar oclusiva crónica, asma e doença reumatóide ou reumática inflamatória. Os compostos são também úteis na redução da gordura subcutânea e no tratamento da obesidade.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de patologias oculares, tais como edema ocular e macular, doença neovascular ocular, esclerite, queratotomia radial, uveite, vitrite, miopia, depressões ópticas, descolamento retiniano crónico, complicações pós-laser, glaucoma, conjuntivite, doença de Stargardt e doença Eales adiconais a retinopatia e degenerescência macular.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de patologias cardiovasculares, tais como aterosclerose, restenose, arteriosclerose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de sintomas relacionadas com cancro, tais como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing e osteossarcoma), retinoblastoma, rabdomiossarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoiéticas, incluindo leucemia 94 e linfoma, efusões pleurais ou pericárdicas induzidas por tumor e ascite maligna.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de patologias diabéticas, tais como retinopatia diabética e microangiopatia. Os compostos da presente invenção são também úteis na redução do fluxo sanguíneo num tumor num indivíduo.
Os compostos da presente invenção são também úteis na redução de metástases de um tumor num indivíduo.
Os compostos desta invenção podem também actuar como inibidores de outras cinases de proteína, e. g. tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit e ret e deste modo serem eficazes no tratamento de doenças associadas a outras cinases de proteína.
Além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos são também úteis para o tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
Como aqui utilizado, os compostos da presente invenção incluem os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Quando é utilizada a forma plural para compostos, sais e semelhantes, isto é considerado como significando também um único composto, sal e semelhantes. 95
DEFINIÇÕES "Angiogénese" é definida como qualquer alteração de um leito vascular existente ou a formação de nova vasculatura que beneficia a perfusão tecidular. Isto inclui a formação de novos vasos por desenvolvimento de células endoteliais a partir de vasos sanguíneos existentes ou a remodelação de vasos existentes para alterar tamanho, maturidade, direcção ou propriedades do fluxo para melhorar a perfusão sanguínea do tecido.
Como aqui utilizado, "HGF" refere-se ao factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão. Isto inclui factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão purificado, fragmentos de factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão, fragmentos de factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão sintetizados quimicamente, derivados ou versões mutadas de factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão e proteínas de fusão compreendendo factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão e outra proteína. "HGF" como aqui utilizado inclui também factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão isolado de outra espécie que não humana.
Como aqui utilizado "c-Met" refere-se ao receptor para HGF. Isto inclui o receptor purificado, fragmentos do receptor, fragmentos do receptor sintetizados quimicamente, derivados ou versões mutadas do receptor e proteínas de fusão compreendendo o receptor e outra proteína. "c-Met" como aqui utilizado inclui também o receptor para HGF isolado de uma espécie além da humana. Como aqui utilizado, "HGF" refere-se ao factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão. Isto inclui factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão 96 purificado, fragmentos do factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão, fragmentos de factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão sintetizados quimicamente, derivados ou versões mutadas de factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão e proteínas de fusão compreendendo factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão e outra proteína. "HGF" como aqui utilizado inclui também factor de crescimento de hepatócitos/factor de dispersão isolado de uma espécie além da humana.
Como aqui utilizado "c-Met" refere-se ao receptor para HGF. Isto inclui o receptor purificado, os fragmentos do receptor, fragmentos do receptor sintetizados quimicamente, derivados ou versões mutadas de receptor e proteínas de fusão compreendendo o receptor e outra proteína. "c-Met" como aqui utilizado inclui também o receptor para HGF isolado de uma espécie além da humana.
Como aqui utilizado, os termos "factor de crescimento de hepatócitos" e "HGF" referem-se a um factor de crescimento tendo tipicamente uma estrutura com seis domínios (domínios finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 e protease de serina). Os fragmentos de HGF constituem HGF com menos domínios e as variantes de HGF podem ter alguns domínios do HGF repetidos; ambos estão incluídos se estes conservarem ainda a sua respectiva capacidade de ligação a um receptor para HGF. Os termos "factor de crescimento de hepatócitos" e "HGF" incluem o factor de crescimento de hepatócitos proveniente de Humanos ("huHGF") e de qualquer espécie de mamífero não-humana e em particular HGF de rato. Os termos como aqui utilizado incluem formas maduras, pré, pré-pró e pró, purificadas a partir de uma fonte natural, sintetizadas quimicamente ou produzidas 97 recombinantemente. 0 HGF humano é codificado pela sequência de ADNc publicada por Miyazawa et al. (1989), supra ou Nakamura et al. (1989), supra. As sequências descritas por Miyazawa et al. e Nakamura et al. diferem em 14 aminoácidos. A razão para as diferenças não é completamente óbvia; entre as possibilidades estão os polimorfismos ou os artefactos de clonagem. Ambas as sequências são abrangidas especificamente pelos termos anteriores. Será entendido que existem variações alélicas naturais e podem ocorrer entre indivíduos, como demonstrado por uma ou mais diferenças de aminoácido na sequência de aminoácido de cada indivíduo. Os termos "factor de crescimento de hepatócitos" e "HGF" incluem especificamente huHGF delta 5 como divulgado por Seki et al., supra.
Os termos "receptor para HGF" e "c-Met" quando aqui utilizados referem-se a um receptor celular para HGF, que tipicamente inclui um domínio extracelular, um domínio transmembranar e um domínio intracelular, assim como suas variantes e os seus fragmentos que conservam a capacidade de se ligarem a HGF. Os termos "receptor para HGF" e "c-Met" incluem a molécula polipeptídica compreendendo a sequência de aminoácidos completa, nativa codificada pelo gene de conhecido de outra forma como pl90.sup.MET. A presente definição abrange especificamente formas solúveis do receptor para HGF e receptor para HGF de fontes naturais, produzidas sinteticamente in vitro ou obtidas por manipulação genética incluindo métodos da tecnologia de ADN recombinante. As variantes ou os fragmentos do receptor para HGF partilham de um modo preferido uma homologia de sequência de pelo menos cerca de 65% e de um modo mais preferido uma homologia de sequência de pelo menos cerca de 75% com qualquer domínio da sequência de aminoácidos de c-Met humana publicada em Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 98 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 84:6379-6383 (1987); ou Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991).
Os termos "agonista" e "agonístico" quando aqui utilizados referem-se ou descrevem uma molécula que é capaz de, directamente ou indirectamente, induzir, promover ou intensificar substancialmente a actividade biológica do HGF ou a activação do receptor para o HGF.
Os termos "cancro" e "cancerígeno" quando aqui utilizados referem-se ou descrevem o estado fisiológico em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento celular desregulado. Os exemplos de cancro incluem mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma e leucemia. Mais exemplos particulares desses cancros incluem carcinoma das células escamosas, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro cervical, cancro da bexiga, hepatoma, cancro da mama, carcinoma do cólon e cancro do pescoço e da cabeça. Embora o termo "cancro" como aqui utilizado não esteja limitado a qualquer forma específica da doença, considera-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para cancros que se verifique serem acompanhados por níveis aumentados de HGF ou da expressão de c-Met em mamíferos.
Os termos "tratar", "tratamento" e "terapia" como aqui utilizados referem-se a terapia curativa, terapia profiláctica e terapia preventiva. 0 termo "mamífero" como aqui utilizado refere-se a qualquer mamífero classificado como um mamífero, incluindo humanos, vacas, cavalos, cães e gatos. Numa forma de realização preferida da invenção, o mamífero é um humano. 99
Considerando que são observados níveis elevados de c-Met e HGF em hipertensão, arteriosclerose, enfarte do miocárdio e artrite reumatóide, os ligandos ácidos nucleicos serãovir como agentes terapêuticos úteis para estas doenças. 0 termo "tratamento" inclui tratamento terapêutico assim como tratamento profiláctico (prevenindo o estabelecimento de distúrbios na totalidade ou atrasando o estabelecimento de uma etapa pré-clinicamente evidente de distúrbios em indivíduos).
Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal, éster de um composto desta invenção ou qualquer outro composto que após administração a um doente é capaz de proporcionar (directamente ou indirectamente) um composto desta invenção ou um seu metabolito ou resíduo, caracterizado pela capacidade de inibir a angiogénese. A expressão "terapeuticamente eficaz" pretende qualificar a quantidade de cada agente que irá realizar o objectivo da melhoria da gravidade do distúrbio e da frequência da incidência ao longo do tratamento com cada agente por si só, evitando efeitos secundários adversos tipicamente associados com terapias alternativas. Por exemplo, os agentes terapêuticos neoplásicos eficazes prolongam a sobrevivência do doente, inibem o crescimento celular rapidamente proliferativo associado com a neoplasia ou efectivam uma regressão da neoplasia. 0 termo "H" significa um único átomo de hidrogénio. Este radical pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um radical hidroxilo. 100
Quando o termo é utilizado "alquilo", isoladamente ou incluindo noutros termos, tais como "halogenoalquilo" e "alquilamino", este abrange radicais lineares ou ramificados tendo um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilo mais preferidos são radicais "alquilo inferior" tendo um a cerca de seis átomos de carbono. Os exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo e semelhantes. São ainda mais preferidos radicais alquilo inferior tendo um ou dois átomos de carbono. 0 termo "alquilenilo" abrange a ligação de radicais alquilo divalentes tais como metilenilo e etilenilo. A expressão "alquilo inferior substituído com R2 não inclui uma parte acetal. 0 termo "alcenilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono de dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcenilo mais preferidos são radicais "alcenilo inferior" tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Os radicais alcenilo inferior muito preferidos são radicais tendo dois a cerca de quatro átomos de carbono. Os exemplos de radicais alcenilo incluem etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo e 4-metilbutenilo. 0 termo "alcenilo" e a expressão "alcenilo inferior", abrangem radicais tendo orientações "cis" e "trans" ou alternativamente, orientações "E" e "Z". 0 termo "alcinilo" significa radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos um ligação tripla carbono-carbono e tendo dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcinilo mais preferidos são radicais "alcinilo inferior" tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. São muito preferidos radicais alcinilo inferior tendo dois a cerca de quatro átomos 101 de carbono. Os exemplos desses radicais incluem propargilo, butinilo e semelhantes. 0 termo "halogeno" significa halogenos tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "halogenoalquilo" abrange radicais em que um ou mais dos átomos de carbono do alquilo estão substituídos com halogeno como definido acima. São abrangidos especificamente radicais mono-halogenoalquilo, di-halogenoalquilo e poli-halogenoalquilo incluindo per-halogenoalquilo. Um radical mono-halogenoalquilo, como um exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais di-halogeno e poli-halogenoalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halogeno ou uma combinação de radicais halogeno diferentes. "Halogenoalquilo inferior" abrange radicais tendo 1-6 átomos de carbono. São ainda mais preferidos radicais halogenoalquilo inferior tendo um a três átomos de carbono. Os exemplos de radicais halogenoalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicais alquilo tendo todos os átomos de hidrogénio substituídos com átomos flúor. Os exemplos incluem trifluorometilo e pentafluoroetilo. 0 termo "hidroxialquilo" abrange radicais alquilo lineares ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono podendo qualquer um destes ser substituído com um ou mais radicais hidroxilo Os radicais hidroxialquilo mais preferidos são radicais "hidroxialquilo inferior" tendo um a seis átomos de 102 carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Os exemplos desses radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxi-hexilo. São ainda mais preferidos radicais hidroxialquilo inferior tendo um a três átomos de carbono. 0 termo "alcoxilo" abrange radicais contendo oxilo lineares ou ramificados tendo, cada, porções alquilo com um a cerca de dez átomos de carbono. Os radicais alcoxilo mais preferidos são radicais "alcoxilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono. Os exemplos desses radicais incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e terc-butoxilo. São ainda mais preferidos radicais alcoxilo inferior tendo um a três átomos de carbono. Os radicais alcoxilo podem ser adicionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogeno, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "halogenoalcoxilo". São ainda mais preferidos radicais halogenoalcoxilo inferior tendo um a três átomos de carbono. Os exemplos desses radicais incluem fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifiuoroetoxilo, fluoroetoxilo e fluoropropoxilo. 0 termo "arilo", isoladamente ou em combinação, significa um sistema aromático carbociclícos contendo um ou dois anéis em que esses anéis pode estar ligados em conjunto de uma forma fundida. 0 termo "arilo" abrange radicais aromáticos, tais como fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo e indanilo. 0 arilo mais preferido é fenilo. 0 referido grupo "arilo" pode ter 1 a 3 substituintes tais como alquilo inferior, hidroxilo, halogeno, halogenoalquilo, nitro, ciano, alcoxilo e alquilamino inferior. Fenilo substituído com -O-CH2-O- forma o substituinte aril benzodioxolilo. 103 0 termo "heterociclilo" abrange radicais em anel contendo heteroátomo saturados, parcialmente saturados e insaturados, em que os heteroátomos podem ser seleccionados de azoto, enxofre e oxigénio. Este não inclui anéis contendo porções -0-0-, -0-S- ou -S-S-. 0 referido grupo "heterociclilo" pode ter 1 a 3 substituintes tais como hidroxilo, Boc, halogeno, halogenoalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino e alquilamino inferior.
Os exemplos de radicais heterociclicos saturados incluem grupos heteromonociclicos saturados com 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto [e. g., pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonociclíco saturado com 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [e. g., morfolinilo]; grupo heteromonociclico saturado com 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [e. g. , tiazolidinilo] . Os exemplos de radicais heterociclilo parcialmente saturados incluem di-hidrotienilo, di-hidropiranilo, di-hidrofurilo e di-hidrotiazolilo.
Os exemplos de radicais heterociclicos insaturados, também denominados radicais "heteroarilo", incluem grupo heteromonociclilo insaturado com 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [e. g., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonociclico insaturado com 5 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonociclico insaturado com 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo 104 heteromonociclíco insaturado com 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [e. g., 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonociclíco insaturado com 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [e. g., 1,2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1.2.5- tiadiazolilo]. 0 termo heterociclilo abrange também radicais em que os radicais heterocíclicos estão fundidos/condensados com radicais arilo: grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [e. g., tetrazolo [1,5—b]piridazinilo]; grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [e. g. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [e. g., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; e grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado e insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio ou de enxofre [e. g. benzofurilo, benzotienilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo e di-hidrobenzofurilo]. Os radicais heterocíclicos preferidos incluem radicais com cinco a dez membros fundidos ou não fundidos. Os exemplos mais preferidos de radicais heteroarilo incluem quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo e pirazinilo. Outros radicais heteroarilo preferidos são heteroarilo com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de enxofre, azoto e oxigénio, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, 105 triazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazolilo, piperidinilo e pirazinilo. imidazolilo,
Os exemplos particulares de heteroarilo não contendo azoto incluem piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo e semelhantes.
Os exemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado e saturado incluem pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolidinilo, di-hidrotienilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-di-hidroquinolilo, 1,2,3, 4-tetra-hidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-tri-hidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-di-hidro—2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-di-hidro-lH-lX'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, di-hidropiranilo, di-hidrofurilo e di-hidrotiazolilo e semelhantes. 0 termo "sulfonilo", utilizado isoladamente ou ligado a outros termos tal como alquilsulfonilo, significa respectivamente radicais divalentes -SO2-.
Os termos "sulfamilo", "aminossulfonilo" e "sulfonamidilo", significam um radical sulfonilo substituído com um radical amina, formando uma sulfonamida (-SO2NH2) . 0 termo "alquilaminossulfonilo" inclui "N-alquilaminossulfonilo" em que os radicais sulfamilo são substituídos independentemente com um ou dois radicais alquilo. 106
Os radicais alquilaminossulfonilo mais preferidos são radicais "alquilaminossulfonilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos radicais alquilaminossulfonilo inferior tendo um a três átomos de carbono. Os exemplos desses radicais alquilaminossulfonilo inferior incluem N-metilaminossulfonilo e N-etilaminossulfonilo.
Os termos "carboxi" ou "carboxilo", utilizados isoladamente ou com outros termos, tal como "carboxialquilo", significam -C02H. 0 termo "carbonilo", utilizado isoladamente ou com outros termos, tal como "aminocarbonilo", significa -(C=0)-. 0 termo "aminocarbonilo" significa um grupo amida de fórmula -C(=0)NH2.
Os termos "N-alquilaminocarbonilo" e "N,N-dialquilaminocarbonilo" significam radicais aminocarbonilo substituídos independentemente com um ou dois radicais alquilo, respectivamente. É mais preferido "alquilaminocarbonilo inferior" tendo radicais alquilo inferior como descritos acima ligados a um radical aminocarbonilo.
Os termos "N-arilaminocarbonilo" e "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" significam radicais aminocarbonilo substituídos com um radical arilo ou um alquilo e um radical arilo, respectivamente.
Os termos "heterociclilalquilenilo" e "heterociclilalquilo" abrangem radicais alquilo substituídos com heterociclo. Os radicais heterociclilalquilo mais preferidos são radicais 107 "heteroarilalquilo com 5 ou 6 membros" tendo porções alquilo com um a seis átomos de carbono e um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros. São ainda mais preferidos radicais heteroarilalquilenilo inferior tendo porções alquilo com um a três átomos de carbono. Os exemplos incluem radicais, tais como piridilmetilo e tienilmetilo. 0 termo "aralquilo" abranqe radicais alquilo substituídos com arilo. Os radicais aralquilo preferidos são radicais "aralquilo inferior" tendo radicais arilo ligados a radicais alquilo tendo um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos "fenilalquilenilo" ligado a porções alquilo tendo um a três átomos de carbono. Os exemplos desses radicais incluem benzilo, difenilmetilo e feniletilo. 0 arilo no referido aralquilo pode ser adicionalmente substituído com halogeno, alquilo, alcoxilo, halcoalquilo e halogenoalcoxilo. 0 termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, com um a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. São ainda mais preferidos radicais alquiltio inferior tendo um a três átomos de carbono. Metiltio é um exemplo de "alquiltio", (CH3S-). 0 termo "halogenoalquiltio" abrange radicais contendo um radical halogenoalquilo, com um a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. São ainda mais preferidos radicais halogenoalquiltio inferior tendo um a três átomos de carbono. Trifluorometiltio é um exemplo de "halogenoalquiltio". 0 termo "alquilamino" abrange "N-alquilamino" e "N,N-dialquilamino" em que os grupos amino são substituído independentemente com um radical alquilo e com dois radicais 108 alquilo, respectivamente. Os radicais alquilamino mais preferidos são radicais "alquilamino inferior" tendo um ou dois radicais alquilo com um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de azoto. São ainda mais preferidos radicais alquilamino inferior tendo um a três átomos de carbono. Os radicais alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino, tais como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino e semelhantes. 0 termo substituídos N-fenilamino. substituídos "arilamino" com um ou Os radicais na porção anel significa grupos amino que foram dois radicais arilo, tal como arilamino podem ser adicionalmente arilo do radical. 0 termo "heteroarilamino" significa grupos amino que foram substituídos com um ou dois radicais heteroarilo, tal como N-tienilamino. Os radicais "heteroarilamino" podem ser adicionalmente substituídos na porção anel heteroarilo do radical. 0 termo "aralquilamino" significa grupos amino que foram substituídos com um ou dois radicais aralquilo. São mais preferidos radicais fenilalquilamino-Ci-C3, tal como N-benzilamino. Os radicais aralquilamino podem ser adicionalmente substituídos na porção anel arilo.
Os termos "N-alquil-N-arilamino" e "N-aralquil-N-alquilamino" significam grupos amino que foram substituídos independentemente com um radical aralquilo e um alquilo ou um radical arilo e um alquilo, respectivamente, num grupo amino. 109 0 termo "aminoalquilo" abrange radicais alquilo lineares ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono podendo qualquer um destes ser substituído com um ou mais radicais amino. Os radicais aminoalquilo mais preferidos são radicais "aminoalquilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Os exemplos desses radicais incluem aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo e amino-hexilo. São ainda mais preferidos radicais aminoalquilo inferior tendo um a três átomos de carbono. 0 termo "alquilaminoalquilo" abrange radicais alquilo substituídos com radicais alquilamino. Os radicais alquilaminoalquilo mais preferidos são radicais "alquilaminoalquilo inferior" tendo radicais alquilo com um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos radicais alquilaminoalquilo inferior tendo radicais alquilo com um a três átomos de carbono. Os radicais alquilaminoalquilo adequados podem ser substituídos com mono ou dialquilo, tais como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo e semelhantes. 0 termo "alquilaminoalcoxilo" abrange radicais alcoxilo substituídos com radicais alquilamino. Os radicais alquilaminoalcoxilo mais preferidos são radicais "alquilaminoalcoxilo inferior" tendo radicais alcoxilo com um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos radicais alquilaminoalcoxilo inferior tendo radicais alquilo com um a três átomos de carbono. Os radicais alquilaminoalcoxilo adequados podem ser substituídos com mono ou dialquilo, tais como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo, N,N-dietilaminoetoxilo e semelhantes. 110 0 termo "alquilaminoalcoxialcoxilo" abrange radicais alcoxilo substituídos com radicais alquilaminoalcoxilo. Os radicais alquilaminoalcoxialcoxilo mais preferidos são radicais "alquilaminoalcoxialcoxilo inferior" tendo radicais alcoxilo com um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos radicais alquilaminoalcoxialcoxilo inferior tendo radicais alquilo com um a três átomos de carbono. Os radicais alquilaminoalcoxialcoxilo adequados podem ser substituídos com mono ou dialquilo, tais como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo, N,N-dimetilaminoetoxietoxilo, N,N-dietilaminometoximetoxilo e semelhantes. 0 termo "carboxialquilo" abrange radicais alquilo lineares ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono podendo qualquer destes ser substituído com um ou mais radicais carboxilo. Os radicais carboxialquilo mais preferidos são radicais "carboxialquilo inferior" tendo um a seis átomos de carbono e um radical carboxilo. Os exemplos desses radicais incluem carboximetilo, carboxipropilo e semelhantes. São ainda mais preferidos radicais carboxialquilo inferior tendo um a três grupos CH2. 0 termo "halogenossulfonilo" abrange radicais sulfonilo substituídos com um radical halogeno. Os exemplos desses radicais halogenossulfonilo incluem clorossulfonilo e fluorossulfonilo. 0 termo "ariltio" abrange radicais arilo com seis a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. Feniltio é um exemplo de "ariltio". 111 0 termo "aralquiltio" abrange radicais aralquilo como descritos acima, ligados a um átomo de enxofre divalente. São mais preferidos radicais fenil-Ci-C3-alquiltio. Benziltio é um exemplo de "aralquiltio". 0 termo "ariloxilo" abrange radicais arilo opcionalmente substituídos, como definidos acima, ligados a um átomo de oxigénio. Os exemplos desses radicais incluem fenoxilo. 0 termo "aralcoxilo" abrange radicais aralquilo contendo grupos oxilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. Os radicais aralcoxilo mais preferidos são radicais "aralcoxilo inferior" tendo radicais fenilo opcionalmente substituídos ligados a um radical alcoxilo inferior como descrito acima. 0 termo "heteroariloxilo" abrange radicais heteroarilo opcionalmente substituídos, como definidos acima, ligados a um átomo de oxigénio. 0 termo "heteroarilalcoxilo" abrange radicais heteroarilalquilo contendo oxilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. Os radicais heteroarilalcoxilo mais preferidos são radicais "heteroarilalcoxilo inferior" tendo radicais heteroarilo opcionalmente substituídos ligados a um radical alcoxilo inferior como descrito acima. 0 termo "cicloalquilo" inclui grupos carbociclícos saturados. Os grupos cicloalquilo preferidos incluem anéis C3-C6. Os compostos mais preferidos incluem, ciclopentilo, ciclopropilo e ciclo-hexilo. 112 0 termo "cicloalquilalquilo" abranqe radicais alquilo substituídos com cicloalquilo. Os radicais cicloalquilalquilo preferidos são radicais "cicloalquilalquilo inferior" tendo radicais cicloalquilo ligados a radicais alquilo tendo um a seis átomos de carbono. São ainda mais preferidos "cicloalquilalquilo com 5-6 membros" ligados a porções alquilo tendo um a três átomos de carbono. Os exemplos desses radicais incluem ciclo-hexilmetilo. 0 cicloalquilo nos referidos radicais pode ser adicionalmente substituído com halogeno, alquilo, alcoxilo e hidroxilo. 0 termo "cicloalcenilo" inclui grupos carbociclícos tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono incluindo compostos "cicloalquildienilo". OS grupos cicloalcenilo preferidos incluem anéis C3-C6. Os compostos mais preferidos incluem, por exemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptadienilo. 0 termo "compreendendo" pretende estar em aberto, incluindo o componente indicado mas não excluindo outros elementos. 0 termo "Fórmulas III" inclui quaisquer sub-fórmulas.
Os compostos da invenção são dotados de actividade inibidora de cinase, tal como actividade inibidora de KDR e/ou de c-Met. A presente invenção compreende também a utilização de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento agudo ou crónico de um estado de doença mediado por angiogénese, incluindo os descritos anteriormente. Os compostos da presente 113 invenção são úteis na preparação de um medicamento anti-cancerigeno. Os compostos da presente invenção são também úteis na preparação de um medicamento para atenuar ou prevenir distúrbios pela inibição de KDR e/ou c-Met. A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas III em associação com pelo menos um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção compreende também um método para tratar distúrbios relacionados com a angiogénese num indivíduo tendo ou susceptível a esse distúrbio, o método compreendendo tratar o indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula III.
COMBINAÇÕES
Embora os compostos da invenção possam ser administrados como o único agente farmacêutico activo, estes podem ser também utilizados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em tempos diferentes ou os agentes terapêuticos podem administrados como uma composição única. A expressão "co-terapia" (ou "terapia de combinação"), na definição da utilização de um composto da presente invenção e outro agente farmacêutico, pretende abranger a administração de cada agente de uma forma sequencial num regime que venha 114 proporcionar efeitos benéficos da combinação de fármacos e pretende também abranger a co-administração destes agentes de uma forma substancialmente simultânea, tal como numa cápsula única tendo uma proporção fixa destes agentes activos ou em cápsulas múltiplas, separadas para cada agente.
Especificamente, a administração de compostos da presente invenção pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas dos especialistas na técnica na prevenção ou no tratamento da neoplasia, tal como com terapia de radiação ou com agentes citostáticos ou citotóxicos.
Se forem formulados como uma dose fixa, esses produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro das gamas de dosagem aceites. Os compostos de fórmula I também podem ser administrados sequencialmente com agentes anticancerígeno ou citotóxicos conhecidos quando é inadequada uma formulação de combinação. A invenção não está limitada na sequência de administração; os compostos da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração do agente anticancerígeno ou citotóxico conhecido.
Actualmente, o tratamento convencional de tumores primários consiste na excisão cirúrgica seguida por radiação ou por quimioterapia administrada IV. 0 regime de quimioterapia típico consiste de agentes alquilantes do ADN, agentes intercalantes ADN, inibidores de CDK ou tóxicos para os microtúbulos. As doses de quimioterapia utilizadas estão imediatamente abaixo da dose máxima tolerada e consequentemente as toxicidades limitantes da dose incluem tipicamente, náusea, vómito, diarreia, perda de cabelo, neutropenia e semelhantes. 115
Existe um grande número de agentes antineoplásicos disponíveis em utilização comercial, avaliação clínica e desenvolvimento pré-clínico gue serão seleccionados para o tratamento de neoplasia pela quimioterapia de fármacos de combinação. Esses agentes antineoplásicos situam-se em várias categorias principais, nomeadamente, agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão e uma categoria de agentes diversos.
Uma primeira família de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com compostos da presente invenção, consiste de agentes antineoplásicos tipo antimetabolito/inibidor da sintetase de timidilato. Podem ser seleccionados agentes antineoplásicos antimetabolito adequados, a partir, mas não limitados, ao grupo consistindo de 5-FU-fibrinogénio, ácido acantifólico, aminotiadiazole, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inibidores da cinase de tirosina, UFT de Taiho e uricitina. 116
Uma segunda família de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com compostos da presente invenção, consiste em agentes antineoplásicos do tipo alquilante. Podem ser seleccionados agentes antineoplásicos do tipo alquilante adequados, a partir, mas não limitados, ao grupo consistindo de 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilspiromustina, diplatina citostática, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, ITI E09, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, estramustina fosfato de sódio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatina, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, spiromustina, T.A.-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol.
Uma terceira família de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com compostos da presente invenção consiste em agentes antineoplásicos do tipo antibiótico. Podem ser seleccionados agentes antineoplásicos do tipo de antibiótico adequados, a partir, mas não limitados, ao grupo consistindo de 4181-A de Taiho, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, NA-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol- 117
Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinogénio, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, Esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, cazusamicina, quesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI Internacional, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicin A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi e zorrubicina.
Uma quarta família de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com compostos da presente invenção consiste de uma família diversa de agentes antineoplásicos, 118 incluindo agentes que interagem com a tubulina, inibidores da topoisómerase II, inibidores da topoisómeroase I e agentes hormonais, selecionados a partir, mas não limitados, ao grupo consistindo de a-caroteno, α-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplastão AIO, antineoplastão A2, antineoplastão A3, antineoplastão A5, antineoplastão AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginase, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, cloridrato de carmetizole, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, composto 1259 de ICN, composto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderme, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptínio, didemnina-B, éter de di-hematoporfirina, di-hidrolenperona, dinalina, distamicina, 341 DM de Toyo Pharmar, 75 DM de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptínio, EPMTC de Tsumura, epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de gálio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, NMF-5N de grifolan, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homo-harringtonina, hidroxiureia, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), 119 maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mopidamol mitoquidona, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, desidroalaninas aciladas em N, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazole, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, ocreotida, 0N0-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, poli-hematoporfirna, ácido polipreico, porfirna de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, protease nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Brweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermânio, Unimed, SS-554 de SS Parmaceutical, estripoldinona, Estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, dismutase de superóxido, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecano, Topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorrelbina, vintriptol, vinzolidina, vitanólidos e YM-534 de Yamanouchi.
Alternativamente, os presentes compostos podem ser também utilizados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásicos, tais como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, 120 alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozole, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazole, citarabina ocfosfato, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, interferão alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoinaa, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozole, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, gentuzumab zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriónica humana, fetoproteina alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferão alfa, interferão alfa, natural, interferão alfa-2, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-Nl, interferão alfa-N3, interferão alfacon-1, interferão alfa, natural, interferão beta, interferão beta-la, interferão beta-lb, interferão gama, interferão gama-la natural, interferão gama-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozole, interferão alfa de leucócito, leuprorelina, levamisole + fluorouracilo, liarozole, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de cadeia dupla com emparelhamento incorrecto, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nova proteína estimulante da 121 eritropoiése, octreotido NSC 631570, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargase, peginterferão alfa-2b, polissulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanilo, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócito de coelho, interferão alfa-2a polietileno glicol, porfimero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, etidronato de rénio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samário (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloreto de estrôncio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa da necrose tumoral, natural, ubenimex, vacina contra o cancro da bexiga, vacina de Maruyama, vacina de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorrelbina, VIRULIZIN, estimalamer de zinostatina ou ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antissentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazole, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, gastrina 17 imunogénio, terapia com o gene HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colónias de granulócitos e macrófagos, dicloridrato de histamina, tiuxetano de ibritumomab, ilomastat, IM 862 (Citran), interleucina 2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb CA 125 (Biomira), MAb contra cancro (Japan Pharmaceutical Development), MAb HER-2 e Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb LYM-l-iodo 131 (Techniclone), MAb mucina epitelial-itrio 90 polimórfico (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolínio, MX 6 (Galderma), 122 nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , T.A. 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiletiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina contra o cancro (Biomira), vacina contra melanoma (New York University), vacina contra melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisado de melanoma (New York Medicai College), vacina de lisados de célula de melanoma virai (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.
Alternativamente, os presentes compostos podem ser também utilizados em co-terapia com inibidores VEGFR incluindo N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina; 4 —[4 —[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]-amino]fenoxi]-N-metil-2-piridinacarboxamida; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-di-hidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida; 3-[(4-bromo-2,6-difmorofenil)methoxi]—5—[[[[4—(1— pirrolidinil)butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolecarboxamida; N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(l-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina; 123 éster 3-[5,6,7,13-tetra-hidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,l-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propílico de N,N-dimetil-glicina; ΊΝΓ— [ 5 — [ [ [ 5-(1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida; iV-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[[ [2- (metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina 4-[(4-Metil-l-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina N-(3-((((2R)-1-meti1-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino) -3-piridinacarboxamida; 2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-meti1-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinacarboxamida; N-[3-(Azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-fluoro-benzilamino)-nicotinamida. 6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; 124 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinacarboxamida; N-(3-(1,1-dimetiletil)-lH-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; N- (3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino) - 3-piridinacarboxamida; 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi) 4-(trifluorometil)fenil)-3-piridinacarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil) 2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; N- (3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridinacarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)-2-(lH-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 125 2-(lH-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi) - 5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il]-2-(lH-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 2-(lH-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-(l-acetil-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; N- (4,4-dimeti1-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)-2-(lH-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; N-[4-(tert-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(lH-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; N-[5-(tert-butil)isoxazol-3-il][2-(lH-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; e N-[4-(tert-butil)fenil][2-(lH-indazol-6-ilamino)(3-piridil)] carboxamida.
Podem ser utilizados em terapia de combinação outros compostos descritos nas patentes e pedidos de patente seguintes: Documentos US 6258812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6235764, WO 01/32651, US 6630500, US 6515004, US 6713485, US 5521184, US 5770599, US 5747498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5990141, WO 00/12089 e WO 00/02871. 126
Em algumas formas de realização, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente anti-angiogénico. Os agentes são inclusivos, mas não limitados, a composições químicas preparadas sinteticamente in vitro, anticorpos, regiões de ligação de antigénio, radionuclidos e suas combinações e conjugados. Um agente pode ser agonista, antagonista, modulador allostérico, toxina ou, mais geralmente, pode actuar para inibir ou estimular o seu alvo (e. g., activação ou inibição do receptor ou da enzima) e deste modo promover a morte celular ou impedir o crescimento celular.
Os agentes de anti-tumor caracteristicos incluem HERCEPTIN (trastuzumab) que pode ser utilizado para tratar o cancro da mama e outras formas de cancro e RITUXAN™ (rituximab), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetan) e LYNFOCIDE™ (epraruzumab), que podem ser utilizados para tratar o linfoma não de Hodgkin e outras formas do cancro, GLEEVAC™ que pode ser utilizado para tratar a leucemia mielóide crónica e tumores estromais gastrointestinais e BEXXAR™ (iodo 131 tositumomab) que pode ser utilizado para o tratamento de linfoma não de Hodgkin. Os agentes anti-angiogénicos característicos incluem ERBITUX™ (CMI-C225), KDR (receptor do domínio da cinase) agentes inibidores (e. g., regiões de ligação a anticorpos e antigénio que se ligam especificamente ao receptor do domínio da cinase), agentes anti-VEGF (e. g., regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se ligam especificamente a VEGF ou a receptores VEGF solúveis ou um sua região de ligação a um ligando) , tais como AVASTIN™ ou VEGF-TRAP™ e agentes anti-receptor VEGF (e. g., regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se liga especificamente a estes ) , agentes inibidores de EGFR (e. g., regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se liga especificamente a estes) tais como ABX-EGF (panirumumab) , 127 IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Angl e anti-Ang2 (e. g., regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se liga especif icamente a estes ou aos seus receptores, e. g., Tie2/Tek) e agentes inibidores anti-cinase Tie2 (e. g., regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se liga especificamente a estes). As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir também um ou mais agentes (e. g., regiões de ligação a anticorpos, antigénio ou receptores solúveis) que se ligam especificamente e inibem a actividade de factores de crescimento, tais como os antagonistas do factor de crescimento de hepatócitos (HGF, também conhecido como Factor de dispersão) e regiões de ligação a anticorpos ou antigénio que se ligam especificamente ao seu receptor "c-met".
Outros agentes anti-angiogénico incluem Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicação US N° 2003/0162712; Patente US N° 6413932), agentes anti-TWEAK (e. g. , anticorpos que se ligam especificamente ou regiões de ligação a antigénio ou antagonistas do receptor TWEAK solúvel; ver, Wiley, Patente US N° 6727225), domínio da distintegrina ADAM para antagonizar a ligação da integrina aos seus ligandos (Fanslow et al., Publicação US N° 2002/0042368), ligando-se especificamente ao receptor anti-eph e/ou anticorpos anti-efrina ou regiões de ligação ao antigénio (Patente US N° 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 e seus membros da família de patentes) e antagonistas anti-PDGF-BB (e. g., ligando-se especificamente a anticorpos ou regiões de ligação ao antigénio), assim como anticorpos ou regiões de ligação ao antigénio que se ligam especificamente a ligandos PDGF-BB e agentes inibidores da cinase PDGFR (e. g., anticorpos ou regiões de ligação ao antigénio que se ligam especificamente a esta). 128
Os agentes anti-angiogénicos/anti-tumor adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, EUA); cilengitide. (Merck KGaA, Alemanha, documento EPO 770622); pegaptanib octassódico, (Gilead Sciences, EUA); Alfastatina, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, EUA, documento US 5712291); ilomastat, (Arriva, EUA, documento US 5892112); emaxannib, (Pfizer, EUA, documento US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suíça); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EUA) ; TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EUA); Mab alfa-D148, (Amgen, EUA); CEP-7055, (Cephalon, EUA); Mab anti-Vn, (Crucell, Países Baixos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EUA); KM 2550, (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879, (Pfizer, EUA); CGP-79787, (Novartis, Suíça, documento EP 970070); tecnologia ARGENT, (Ariad, EUA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EUA) ; fragmento-E do fibrinogénio, (BioActa, UK); inibidor da angiogénese, (Trigen, UK) ; TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EUA); SC-236, (Pfizer, EUA); ABT-567, (Abbott, EUA); Metastatina, (EntreMed, EUA); inibidor da angiogénese, (Tripep, Suécia); maspina, (Sosei, Japão); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EUA); ER-68203-00, (IVAX, EUA); Benefina, ((Lane Labs, EUA); Tz-93, (Tsumura, Japão); TAN-1120, (Takeda, Japão); FR-111142, (Fujisawa, Japão, documento JP 02233610); factor 4 das plaquetas, (RepliGen, EUA, documento EP 407122); antagonista de factor de crescimento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia do cancro, (University of South Carolina, EUA); bevacizumab (pINN), (Genentech, EUA); inibidores da angiogénese, (SUGEN, EUA); XL 784, (Exelixis, EUA); XL 647, (Exelixis, EUA); MAb, integrina alpha5beta3, segunda geração, (Applied Molecular Evolution, USA e Medlmmune, EUA); terapia génica, retinopatia, (Oxford BioMedica, UK) ; cloridrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EUA); CEP 7055, (Cephalon, USA e Sanofi-Synthelabo, França); BC 1, (Genoa Institute of Câncer 129
Research, Itália); inibidor da angiogénese, (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF, (Regeneron, EUA); rBPI 21 e antiangiogénico derivado de BPI, (XOMA, EUA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitide (pINN), (Merck KGaA, Alemão; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); cetuximab (INN), (Aventis, França); AVE 8062, (Ajinomoto, Japão); AS 1404, (Câncer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292, (Telios, EUA); Endostatina, ((Boston Childrens Hospital, EUA); ATN 161, (Attenuon, EUA); ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital, EUA) ; 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EUA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, EUA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK) ; AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiça e Schering AG, Alemanha); inibidores da via do factor tecidular, (EntreMed, EUA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol, (Yonsei University, Coreia do Sul); vacina, à base de gene, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA) ; SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of Califórnia at San Diego, EUA); PX 478, (ProlX, EUA); METASTATIN, (EntreMed, EUA); troponina I, (Harvard University, EUA); SU 6668, (SUGEN, EUA) ; OXI 4503, (OXiGENE, EUA); o-guanidinas, (Dimensional
Pharmaceuticals, EUA); motuporamina C, ((British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech group, UK) ; atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (Harvard University, EUA); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacina, angiogénese, (EntreMed, EUA); inibidor do activador do plasminogénio urocinase, (Dendreon, EUA); oglufanide (pINN), (Melmotte, EUA); inibidores de HIF-lalfa, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, EUA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemanha);
Angiocidina, (InKine, EUA); A6, (Angstrom, EUA); KR 31372, ((Korea Research Institute of Chemical Technology, Coreia do 130 (ExonHit,
Sul); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK) ; EHT 0101,
França); CP 868596, (Pfizer, EUA); CP 564959, (OSI, EUA); CP 547632, (Pfizer, EUA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema de distribuição de fármaco, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EUA); anginex, (Maastricht University, Países Baixos e Minnesota University, EUA); ABT 510, (Abbott, EUA); AAL 993, (Novartis, Suíça); VEGI, (ProteomTech, EUA); inibidores do factor de necrose tumoral alfa, (National Institute on Aging, EUA); SU 11248, (Pfizer, USA e SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, EUA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, USA e EntreMed, EUA); MAb, KDR, (ImClone Systems, EUA); MAb, alpha5 betai, (Protein Design, EUA); inibidor de cinase KDR, (Celltech Group, UK e Johnson & Johnson, EUA); GFB 116, (South Florida
University, EUA e Yale University, EUA); CS 706, (Sankyo,
Japão); profármaco da combretastatina A4, (Arizona State
University, EUA); condroitinase AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha); AGM 1470, (Harvard University, EUA, Takeda, Japão e TAP, EUA); AG 13925, (Agouron, EUA);
Tetratiomolibdato, (University of Michigan, EUA); GCS 100, (Wayne State University, EUA) CV 247, (Ivy Medicai, UK) ; CKD 732, (Chong Kun Dang, Coreia do Sul); MAb, factor de crescimento do endotélio vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN), (Genaera, EUA); RPI 4610, (Sirna, EUA) ; terapia do cancro, (Marinova, Austrália); inibidores ds heparanase, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Coreia do Sul); Honokiol, (Emory University, EUA); ZK CDK, (Schering AG, Alemanha); ZK Angio, (Schering AG, Alemanha); ZK 229561, (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA, EUA); VGA 1102, (Taisho, Japão); moduladores do receptor do VEGF, (Pharmacopeia, EUA); antagonistas da VE-caderina-2, (ImClone 131
Systems, EUA); Vasostatina, (National Institutes of Health); vacina, Flk-I, (ImClone Systems, EUA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStatina, (Beth Israel Hospital, EUA); FLT 1 solúvel truncada (receptor do factor de crescimento endotelial vascular 1), (Merck & Co, EUA); ligandos de Tie-2, (Regeneron, EUA); e, inibidor da trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA).
Alternativamente, os presentes compostos podem ser também utilizados em co-terapia com outros agentes antineoplásicos, tais como antagonistas do VEGF, outros inibidores de cinase incluindo inibidores de p38, inibidores de KDR, inibidores de EGF e inibidores de CDK, inibidores de TNF, inibidores de proteases de metalomatriz (MMP), inibidores de COX-2 incluindo celecoxib, NSAID ou inibidores de ανβ3· A presente invenção compreende processos da preparação de um composto de fórmula III. São também incluídos na família de compostos de fórmula III os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "sais farmaceuticamente-aceitáveis" abrange sais normalmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e formar sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. A natureza do sal não é fundamental, com a condição de que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos adequados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula III podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Os exemplos desses ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodrídico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados podem ser seleccionados das classes alifática, cicloalifática, aromática, 132 arilalifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica dos ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, adípico, butirico, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspartico, glutâmico, benzóico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandelico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, etanodissulfónico, benzenossulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanossulfónico, toluenossulfónico, sulfanilico, ciclo-hexilaminossulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, gluco-heptanóico, glicerofosfónico, heptanóico, hexanóico, 2-hidroxi-etanossulfónico, nicotinico, 2-naftalenossulfónico, oxálico, palmóico, pectínico, persulfurico, 2-fenilpropiónico, picrico, piválico propiónico, succinico, tartárico, tiociânico, mesilico, undecanóico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, salicilico, galactárico e galacturónico. Os sais de adição de base adequados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula III incluem sais metálicos, tais como sais feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais feitos a partir de bases orgânicas incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas cíclicas, tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto da invenção correspondente por reacção, por exemplo, do ácido ou da base adequados com o composto de fórmula III. Quando estão presentes um grupo básico e um grupo ácido na mesma molécula, um composto de fórmula III pode também formar sais internos. 133
PROCESSOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com os processos seguintes dos Esquemas 1-10, em que os substituintes são como definidos para as Fórmulas III acima, excepto onde indicado adicionalmente. São utilizadas as abreviaturas seguintes ao longo da descrição: HOAc ácido acético MeCN, CH3CN acetonitrilo nh3 amónia NH4C1 cloreto de amónio Ar árgon HBTA hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio HATU hexafluorofosfato de 0-(7-zabenzotriazol -1-il)-N, N, N', N'-tetrametilurónio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-fosfónio Pd2 (dba)3 bis (dibenzilidenoacetona)paládio BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaitilo TEAC carbonato de bis(tetra-etilaminónio) BBr3 - tribrometo de boro BSA - albumina de soro bovino Br2 bromo 134 BOC butiloxicarbonilo Cs2C03 carbonato de césio CHCI3 clorofórmio CDCI3 clorofórmio deuterado Cu cobre Cul iodeto de cobre (I) Et20 éter dietilico DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIBAL hidreto de diisobutilaluminio DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido EDC, EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 etilcarbodiimida dppa azida de difenilfosforilo EtOAc acetato de etilo FBS soro bovino fetal g - grama h hora HBr ácido bromidrico HC1 ácido clorídrico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo 135 η2 — hidrogénio η2ο2 - peróxido de hidrogénio Fe - ferro LiHMDS - bis(trimetilsilil)-amida de litio LDA - diisopropilamida de litio MCPBA - ácido meta-cloroperbenzóico MgS04 - sulfato de magnésio MeOH, CH3OH - metanol Mel - iodeto de metilo CH2C12, dcm - cloreto de metileno NMP - N-metilpirrolidinona ML, mL - mililitro n2 - azoto Pd/C - paládio em carbono Pd(OAc)2 - acetato de paládio Pd(OH)2 - hidróxido de paládio Pd(PPh3) 4 - tetraquis(trifenilfosfina)paládio Pd(dppf)Cl2 - cloreto de 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio PBS - solução salina tamponada com fosfato POCI3 - oxicloreto fosforoso K2C03 - carbonato de potássio KOH - hidróxido de potássio T .A. — temperatura ambiente 136
NaHC03 NaBH4 NaBH3CN NaOtBu NaOH NaC102 NaCl NaHP04 NaH Nal Na2S04 TBTU THF Et3N, TEA TFA P(t-bu)3 H20 bicarbonato de sódio boro-hidreto de sódio cianoboro-hidreto de sódio terc-butóxido de sódio hidróxido de sódio clorito de sódio cloreto de sódio bifosfato de sódio hidreto de sódio iodeto de sódio sulfato de sódio tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio tetra-hidrofurano trietilamina ácido trifluoroacético tri(terc-butil)fosfina água 137
Esquema 1
DMAP redução R-halo + HX-W-N02 -- R-X-W~N02--- R-X-W-NH2 1 2 base 3 4 HATU R1-OH r-X-W-Y-R1 5
Os compostos substituídos 5, em que Y é -NH-C(=0)-, podem ser preparados pelo processo delineado no Esquema 1. 0 anel substituído com halogeno R-halo 1, é condensado com um álcool 2 (em que x é 0) é aquecido, de um modo preferido na presença de um catalisador tal como DMAP, solvente tal como dioxano e base, tal como piridina para formar o éter 3. De um modo preferido a reacção é aquecida acima da T.A., de um modo mais preferido acima de 75 °C, de um modo ainda mais preferido a cerca de 110 °C. 0 composto nitro 3 é reduzido na amina 4 tal como por tratamento com Fe, HC1 e um álcool tal como MeOH, num solvente adequado tal como THF. A amina 4 é ligada com um derivado ácido carboxílico R^-OH, tal como um ácido carboxílico ou anidrido, na presença de um agente de ligação tal como HATU ou com PyBOP e base tal como DIEA, para produzir os compostos pretendidos 5. 138
Esquema 2
Alternativamente, os compostos da invenção em que x é 0 e R1 é 2-oxopirrolilo podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 2. 0 derivado quinolina substituído com halogeno 6, é condensado com o álcool 7 é aquecido, de um modo preferido na presença de um catalisador tal como DMAP, solvente tal como dioxano e base, tal como piridina, para formar o éter 8. De um modo preferido a reacção é aquecida acima da T.A., de um modo mais preferido acima 75 °C, de um modo ainda mais preferido a cerca de 110 °C. O composto nitro 8 é reduzido na amina 9 tal como por tratamento com Fe, HC1 e um álcool tal como MeOH, num solvente adequado tal como THF. A amina 9 é ligada com um ácido carboxílico, na presença de um agente de ligação tal como HATU para produzir os compostos pretendidos 10. 139
Esquema 3
Alternativamente, os compostos da invenção em que R1 é 2-oxoimidazolilo podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 3. A amina 9 pode ser activada tal como com um cloroformato para formar o carbamato 11. A imidazolidin-2-ona substituída é tratada com base, tal como NaH, num solvente adequado tal como DMF e adicionado ao carbamato 11 para proporcionar os compostos pretendidos 12. 140
Esquema 4
Rc
Os compostos da invenção em que R1 é 2-oxopirrolilo podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 4. A 2-oxopirrolidina protegida em N 13 é alquilada tal como por tratamento com base, e. g. LDA, num solvente adequado tal como THF, seguido por adição de um composto com um grupo abandonante adequado, tal como um substituinte de halogeno. A temperatura de reacção é de um modo preferido inferior à T.A., de um modo preferido cerca de 0 °C. Após desprotecção, tal como por tratamento com TFA, em que a amina é protegida com um grupo BOC, a amina livre 15 é tratada com um clorformato na presença de base, tal como TEA, para formar o éster activo 16. 0 tratamento com éster 16 com uma amina produz as amidas 17 pretendidas. 141
Esquema 5 R*? ΊΜΗ18 ’ \ -nh2 o 2)ΟγΟ^ V o HOAc/Piperidina 1:1 NH g
* O 19
As piridazinas substituídas 21 da invenção podem ser preparadas pelo método descrito no Esquema 5. São feitas reagir hidrazinas 18 com oxaldeído depois com 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona seguida por ácido, tal como ácido acético e piperidinas, para formar o diazabutadieno-4-ilideno 19. A ciclização, tal como por tratamento com base, e. g. metóxido de sódio, produz o ácido carboxílico piridazina 20. A reacção é aquecida a uma temperatura superior à T.A., de um modo preferido próxima do refluxo. A formação das amidas pretendidas 21 a partir da piridazina 20 é pelo processo de ligação descrito acima ou com PyBOP e base tal como DIEA. 142
Esquema 6
As pirimidinas substituídas 25 da invenção podem ser preparadas pelo método descrito no Esquema 6. A alquilação do éster de oxo-1,6-di-hidropirimidina 22, tal como por reacção com o halogeneto adequado na presença de base, e. g. K2C03 e um solvente tal como DMF, proporcionaram as pirimidinas substituídas 23. A desesterif icação de 23, tal como por tratamento com base, e. g. NaOH, proporciona o ácido carboxílico 24 que pode ser ligado através dos métodos descritos acima para proporcionar as amidas 25. 143
Esquema 7
As acetamidas de oxazolidina substituídas 28 da invenção podem ser preparadas pelo método descrito no Esquema 7. 0 tratamento da amina 9 com um composto de acetílico activado, e. g. cloreto de cloroacetilo, tal como na presença de base, e. g. NaHC03, proporciona a cloroacetamida 26. A reacção é mantida a uma temperatura inferior à T.A., de um modo preferido a cerca de 0 °C. 0 tratamento da acetamida 26 com um amino- álcool, a uma temperatura superior à T.A., de um modo preferido acima de 50 °C, de um modo mais preferido a cerca de 80 °C, proporciona a acetamida substituída 27. A ciclização da acetamida 27, tal como por tratamento com 1-(2,5-dioxopirrolidina-l-carbonilo) pirrolidina-2,5-diona e DBU, produz as acetamidas de oxazoldina pretendidas 28. 144
Esquema 8 R1?
tf rcOnH ΒΓ·^Ό0ζΒυ-ί R9tf 0
Base
Base 29 30 R9tfo RaR° OH 31
Os ácidos acéticos de imidazolidina 31 da invenção podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 8. A alquilação da imidazolidina 29, tal como por tratamento com base, e. g. NaH, seguida por adição do éster de ácido halogenoacético adequado proporciona a imidazolidina substituída 30 pretendida. A desesterificação de 30 tal como por tratamento com base, e. g. NaOH, proporciona o ácido acético pretendido 31 que pode ser ligado com uma amina para proporcionar as acetamidas da invenção. 145 Ο
NH R6,MgBr
O 32 33
Esquema 9
MeOH/10% HCI NaBHjCN
NH
Rc 35 34
Base
Br CO,Bu-f
Re
De um modo semelhante os ácidos acéticos de pirrolilo 37 da invenção podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 9. Os hidroxil-pirroles substituídos 34, formados tal como por reacções de Grignard com pirrolidina-2,5-diona e brometos de magnésio substituídos, são reduzidos, tal como com NaBH3CN e ácido, e. g. HCI, para proporcionar pirrolidonas 35. A alquilação da pirrolidona, tal como com tratamento com base, e. g. NaH, seguida por adição de 2-halogenoacetatos, proporciona o acetato de pirrolidinilo pretendido 36. A desesterificação de 36, tal como por tratamento com ácido, e. g. HCI, proporciona o ácido acético pirrolidinilo pretendido 37 que pode ser tratado com uma amina como descrito acima para proporcionar as acetamidas da invenção. 146
Esquema 10
Alternativamente, os compostos da invenção em que W é piridilo podem ser preparados pelo método descrito no Esquema 10. 0 derivado de quinolina halogenossubstituida 38, é condensado com o álcool 39, de um modo preferido na presença de um catalisador tal como DMAP, solvente tal como dioxano e base tal como piridina para formar o éter 40. De um modo preferido a reacção é aquecida acima da T.A., de um modo mais preferido acima de cerca de 75 °C, de um modo ainda mais preferido a cerca de 105 °C. O composto de halogeno 40 é convertido na amina 41 tal como por tratamento com LiHMDS, 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo e um catalisador de paládio, tal como 147
Pd2(dba)3· De um modo preferido a reacção é aquecida acima da T.A., de um modo mais preferido a cerca de 65 °C. A amina 41 é ligada com um ácido carboxilico, na presença de um agente de ligação tal como HBTU para produzir os compostos 42 pretendidos.
Os compostos iniciais definidos nos Esquemas 1-10 podem estar também presentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, com a condição de que esteja presente um grupo formador de sal e seja possível a reacção na forma de sal. Se isso for pretendido, um composto de fórmula I pode ser convertido num outro composto de fórmula I ou num seu N-óxido; um composto de fórmula I pode ser convertido num sal; um sal de composto de fórmula I pode ser convertido no composto livre ou em outro sal; e/ou uma mistura de compostos isoméricos de fórmula I pode ser separada nos isómeros individuais.
Podem ser obtidos N-óxidos de numa forma conhecida fazendo reagir um composto de fórmula I com peróxido de hidrogénio, oxona ou perácido, e. g. mCPBA, num solvente inerte, e. g. CH2C12 ou numa mistura de H20 e de um álcool, tais como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de -10-35 °C, tal como a cerca de 0 °C - T.A.
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carboxilo, hidroxilo, amino ou mercapto, estiverem ou necessitarem de ser protegidos num composto de fórmula I ou na preparação de compostos de fórmula I, por estes não deverem tomar parte na reacção, estes são os grupos que são normalmente utilizados na síntese de compostos peptídicos e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácidos nucleicos e açúcares. 148
Os grupos protectores podem estar já presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias não pretendidas, tais como acilaçações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise e reacções semelhantes. Uma caracteristica dos grupos protectores é prestarem-se facilamente, i. e. sem reacções secundárias indesejáveis, à remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo em condições análogas aos estados fisiológicos e nestes não estarem presentes nos produtos finais. 0 especialista conhece ou pode estabelecer facilmente que grupos protectores são adequados às reacções referidas acima e aqui seguidamente. A protecção desses grupos funcionais por esses grupos protectores, os próprios grupos protectores e as suas reacções de remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência convencionais, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque (1973), em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981), em "The Peptides", Volume 3, E. Gross e J. Meienhofer editores, Academic Press, Londres e Nova Iorque (1981) , em "Metoden der Organischen Chemie" (Métodos de Química orgânica), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda (1974), em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach e Basel (1982) e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química dos Hidratos de Carbono: Monossacáridos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda (1974). 149 realizados como
Nos passos de processo adicionais, pretendido, podem estar presentes grupos funcionais dos compostos iniciais que não devem tomar parte na reacção na forma desprotegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais dos grupos protectores referidos acima sob "grupos protectores". Os grupos protectores são depois totalmente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos ai descritos.
Podem ser preparados sais de composto de fórmula I com um grupo formador de sal de uma forma conhecida per se. Os sais de adição ácidos dos compostos de fórmula I podem ser, deste modo, obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta aniónica adequado. Um sal com duas moléculas ácidas (por exemplo, um di-halogeneto de um composto de fórmula I) pode ser também convertido num sal com uma molécula ácida por composto (por exemplo, um mono-halogeneto); isto pode ser realizado aquecendo até à fusão ou, por exemplo, aquecendo como um sólido sob um vácuo elevado a uma temperatura elevada, por exemplo de 130 a 170 °C, sendo libertada uma molécula de ácido por molécula de um composto de fórmula I.
Os sais podem ser normalmente convertidos em compostos livres, e. g., por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Todos os passos de processo aqui descritos podem ser realizados sob condições de reacção conhecidas, de um modo preferido sob as referidas especificamente, na ausência ou normalmente na presença de solventes ou diluentes, de um modo 150 preferido de forma a que sejam inertes para os reagentes utilizados e capazes de os dissolver, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes condensadores ou agentes neutralizantes, por exemplo permutadores iónicos, tipicamente permutadores catiónicos, por exemplo na forma H+, dependendo do tipo de reacção e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo na gama desde cerca de -100 °C a cerca de 190 °C, de um modo preferido desde cerca de -80 °C a cerca de 150 °C, por exemplo desde cerca de -80 °C a cerca de 60 °C, à T.A., desde cerca de -20 °C a cerca de 40 °C ou no ponto ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando adequado sob pressão e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob árgon ou azoto.
Podem estar presentes sais em todos os compostos iniciais e intermediários, se estes contiverem grupos formadores de sal. Podem também estar presentes sais durante a reacção desses compostos, com a condição de que a reacção não seja deste modo perturbada.
Em alguns casos, tipicamente em processos de hidrogenação, é possível realizar reacções estereosselectivas, permitindo por exemplo a recuperação mais fácil de isómeros individuais.
Os solventes de que estes podem ser seleccionados que são adequados para a reacção em questão incluem por exemplo H20, ésteres, tipicamente alquilo inferior-alcanoatos, e. g., EtOAc, éteres, tipicamente éteres alifáticos, e. g. , Et20 ou éteres cíclicos, e. g. , THF, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tipicamente benzeno ou tolueno, álcoois, tipicamente MeOH, EtOH ou 1-propanol, IPOH, nitrilos, tipicamente CH3CN, hidrocarbonetos halogenados, tipicamente CH2C12, amidas ácidas, tipicamente DMF, 151 bases, tipicamente bases azotadas heterocíclicas, e. g. piridina, ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxilicos inferiores, e. g., AcOH, anidridos de ácidos carboxílicos, tipicamente anidridos de ácidos de alcanos inferiores, e. g. , anidrido acético, hidrocarboneto cíclicos, lineares ou ramificados, tipicamente ciclo-hexano, hexano ou isopentano ou misturas destes solventes, e. g., soluções aquosas, a menos que referido de outra forma na descrição do processo. Essas misturas de solventes podem ser também utilizadas no processamento, por exemplo em cromatografia. A invenção refere-se também às formas do processo em que se parte de um composto obtenível em qualquer etapa como um intermediário e se realizam os passos em falta ou se interrompe o processo em qualquer etapa ou se forma um material inicial sob as condições de reacção ou se utiliza o referido material inicial na forma de um derivado ou sal reactivo ou se produz um composto obtenível através do processo de acordo com a invenção e se processa o referido composto in situ. Na forma de realização preferida, inicia-se a partir desses materiais iniciais, o que leva a que os compostos descritos acima sejam preferidos.
Os compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, são também obteníveis na forma de hidratos ou os seus cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para a cristalização (presente como solvatos). São do mesmo modo objectivo desta invenção novos materiais iniciais e/ou os intermediários, assim como processos para a sua preparação. Na forma de realização preferida, são utilizados esses materiais iniciais e as condições de reacção são 152 seleccionadas de forma permitir que sejam obtidos os compostos preferidos.
Os materiais iniciais da invenção, são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados em analogia ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica.
Na preparação de materiais iniciais, os grupos funcionais existentes, os quais não participam na reacção, devem ser protegidos, se necessário. Os grupos protectores preferidos, a sua introdução e a sua remoção estão descritos acima ou nos exemplos.
Todos os restantes materiais iniciais são conhecidos, possíveis de serem preparados de acordo com processos conhecidos ou obteníveis comercialmente; em particular estes podem ser preparados utilizando processos como descritos nos exemplos.
Os compostos da presente invenção podem possuir, em geral, um ou mais átomos de carbono assimétricos e são deste modo capazes de existir na forma de isómeros ópticos assim como na forma das suas misturas racémicas ou não-racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, e. g., por formação de sais diastereoisoméricos, por tratamento com um ácido ou base opticamente activo. Os exemplos de ácidos adequados são tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e o ácido canforsulfónico e depois a separação da mistura de diastereoisómeros por cristalização seguida por libertação das bases opticamente activas destes sais. Um processo diferente para a separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia quiral 153 escolhida optimamente para maximizar a separação dos enantiómeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes fazendo reagir os compostos da invenção com um ácido opticamente puro numa forma activada ou um isocianato opticamente puro. Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais, tais como cromatografia, destilação, cristalização ou purificação e depois hidrolizados para originar o composto puro enantiomericamente. Os compostos opticamente activos da invenção podem ser obtidos do mesmo modo utilizando materiais iniciais opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de ácido livre, base livre, éster ou sal.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e deste modo ocorrer como racematos e misturas racémicas, misturas escalémicas, enantiómeros isolados, diastereómeros individuais e misturas diastereoméricas. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção.
Os compostos desta invenção podem ser também representados em múltiplas formas tautoméricas, por exemplo, como ilustrado abaixo:
A invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos. 154
Os compostos podem também ocorrer nas formas isoméricas da ligação dupla cis ou trans ou E ou Z. Todas essas formas isoméricas desses compostos estão expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas cristalinas dos compostos aqui descritos estão expressamente incluídas na presente invenção.
Os substituintes em partes anel (e. g., fenilo, tienilo, etc.) podem ser ligados a átomos específicos, onde se pretende ligá-los a esse átomo, ou estes podem ser concebidos não ligados a um átomo específico, onde se pretende ligá-los a qualquer átomo disponível que não esteja já substituído com um átomo além de H (hidrogénio).
Os compostos desta invenção podem conter sistemas de anel heterocíclico ligados a outro sistema de anel. Esses sistemas de anel heterocíclico podem ser ligados através de um átomo de carbono ou um heteroátomo no sistema de anel.
Alternativamente, um composto de qualquer das fórmulas aqui delineadas pode ser sintetizado de acordo com qualquer dos processos aqui delineados. Nos processos aqui delineados, os passos podem ser realizados numa ordem alternada e precedidos ou seguidos, por passos de protecção/desprotecção adicionais de acordo com a necessidade. Os processos podem ainda compreender a utilização de condições de reacção adequadas, incluindo solventes inertes, reagentes adicionais, tais como bases (e. g., LDA, DIEA, piridina, K2CO3 e semelhantes), catalisadores e formas de sal dos acima. Os intermediários podem ser isolados ou realizados in sltu, com ou sem purificação. Os métodos de purificação são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, cristalização, cromatografia (fase líquida e gasosa e 155 semelhantes), extracção, destilação, trituração, HPLC em fase reversa e semelhantes. As condições das reacções tal como temperatura, duração, pressão e atmosfera (gás inerte, ambiente) são conhecidas na técnica e podem ser ajustadas como adequado para a reacção.
Como poderá ser considerado pelo especialista na técnica, os esquemas sintéticos referidos acima não pretendem compreender uma lista abrangente de todos os meios pelos quais os compostos descritos e reivindicados neste pedido podem ser sintetizados. Métodos adicionais serão evidentes para as pessoas com conhecimento comum da técnica. Adicionalmente, vários passos sintéticos descritos acima podem ser realizados numa sequência ou ordem alternativa para produzir os compostos pretendidos. São conhecidas na técnica transformações de química sintética e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) úteis na síntese dos compostos inibidores aqui descritos e incluem, por exemplo, os como descritos em R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky e A. Pozharski, "Handhook of Heterocyclic Chemístry", 2a edição (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", 2a edição, Wiley-VCH, (1997); e L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (19 95) . 156
Os compostos desta invenção podem ser modificados acrescentando funcionalidades adequadas para intensificar propriedades biológicas selectivas. Essas modificações são conhecidas na técnica e incluem as que aumentam a penetração biológica num determinado compartimento biológico (e. g., sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injecção, alteram o metabolismo e alteram a velocidade de excreção.
Estas descrições detalhadas situam-se no âmbito e servem para exemplificar os Processos Sintéticos Gerais descritos acima, os quais formam parte da invenção. Estas descrições detalhadas são apresentadas apenas com objectivos ilustrativos e não são pretendidas como uma limitação ao âmbito da invenção. A menos que indicado de outra forma, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. Os solventes anidros, tais como DMF, THF, CH2CI2 e tolueno, foram obtidos de Aldrich Chemical Company, EMD entre outros. 157
Exemplo 1
X
NaClOj, KH2P04, f-BuOH, HaO
Passo 1: l-metil-2-fenil-5-(piridin-4-il)-1,2-di-hidropirazol—3—ona. Foram suspensos isonicotinoilacetato de tilo (3,01 g, 16 mmol) e l-metil-2-fenil-hidrazina (2,03 g, 17 mmol) em água (50 mL) e foi adicionado ácido acético glacial (1,35 mL, 23 mmol). O frasco foi eguipado com um condensador de refluxo e colocado num banho de óleo pré-aguecido (115 C) e agitado. Após 4 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (2 x 100 mL; 50 mL), 10:1 DCM/MeOH (110 mL) e EtOAc novamente. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material 158 bruto foi purificado em silica gel (DCM -> DCM/MeOH 20:1 -> 10:1 -> DCM/amónia 2 N em MeOH 10:1 -> 4:1) . As fracções com o produto foram recolhidas, concentradas e repurifiçadas em silica gel utilizando DCM -> DCM/MeOH 20:1 -> DCM/amónia 2 N em MeOH 5:1) . As fracções com produto foram recolhidas e concentradas para produzir 1-metil-2-fenil-5-(piridin-4-il)-1,2-di-hidropirazol-3-ona (3,31 g, pureza de 70%, 9,2 mmol, 59%). MS (ESI ião pos.) m/z: 252 (MH+) . Massa exacta calc. para C15H13N3O: 251.
Passo 2: 1-meti1-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carbaldeído. Foi adicionada N,N-dimetilformamida (10,0 mL, 130 mmol) a um frasco de fundo redondo de 25 mL com barra de agitação. O frasco foi arrefecido num banho de água gelada e foi adicionado oxicloreto fosforoso (4,2 mL, 45 mmol) . A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada sob azoto. Após 50 minutos, esta foi transferida, primeiro através de uma seringa e depois através de uma pipeta, para uma solução de l-metil-2-fenil-5-(piridin-4-il)-1,2-di-hidropirazol-3-ona (3,31 g, 13 mmol) em DMF (18 mL). O frasco foi colocado num banho de óleo pré-aquecido (120 C), agitado durante 12 minutos e depois arrefecido até à temperatura ambiente. A reacção foi vertida numa solução aquosa de NaOH 5 N (40 mL) e diluída com água gelada (~75 mL) . Foram adicionados mais gelo e água. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, 159 filtrados e concentrados. DMF presente, portanto o material bruto foi diluído com clorofórmio e lavado com água. As extracções aquosas foram extraídas com clorofórmio e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto. MS (ESI ião pos.) m/z: 280 (MH+) . Massa exacta calc. para Ci6Hi3N302: 279 . Material levado ao passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 3: ácido l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico. Foi dissolvido l-metil-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carbaldeído bruto em t-BuOH (—70 mL) e foi adicionado 2-metil-2-buteno (25 mL, 236 mmol), seguido por clorito de sódio (2,43 g, 2 7 mmol) em água (30 mL) com uma lavagem com ~5 mL de água. Depois, foi adicionado fosfato de potássio monobásico (10,35 g, 76 mmol) como uma suspensão em água ( — 70 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 9 horas, a reacção foi vertida em água (400 mL) e a fase aquosa foi então extraída com EtOAc, DCM e DCM/MeOH 10:1 exaustivamente até à maior parte do produto ser extraída. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o ácido l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico pretendido (1,98 g, 6,7 mmol, rendimento de 52% ao longo de dois passos). MS (ESI ião pos.) m/z: 296 (MH+) . Massa exacta calc. para Ci6H13N303: 295. 160
Passo 4. N—(4—(6,7—dimetoxiquinolin—4—iloxi)—3— fluorofenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foram dissolvidos 4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (628,9 mg, 2,001 mmol) e ácido 1-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilico (520 mg, 1,76 mmol) (1,679 g de uma solução de ácido a -30% em peso em DMF) em DCM (20 mL) e foi adicionado HATU (1,042 g, 2,740 mmol). A reacção foi agitada sob azoto à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e depois filtrada. 0 sólido filtrado foi lavado com diclorometano e o filtrado foi concentrado e purificado em silica gel (DCM -> DCM/MeOH 50:1 -> 25:1 -> 10:1). As fracções com o produto foram recolhidas, concentradas e purificadas em silica gel (DCM/MeOH 30:1 -> 20:1 -> 10:1) . As fracções com o produto forma reunidas, concentradas e purificadas novamente em silica gel (DCM/MeOH 25:1 -> 20:1). As fracções com o produto puro foram recolhidas e concentradas para produzir a N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida pretendida (225,9 mg, 0,382 mmol, rendimento de 22%). MS (ESI ião pos.) m/z: 592 (MH+) . Massa exacta calc. para C 33H26FN5O5: 591. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 10,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 8,48 (d, J - 6,0 Hz, 1H) , 7 ,83 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7,65 - 7, 47 (m, 8H), 7,41 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,16 (t, 161 J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,05 (s, 6H) , 3,20 (s, 3H).
Exemplo 2
Passo 1: 1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole -4-carboxilato de metilo. Foi dissolvido ácido 2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (7,55 g, 33 mmol) em diclorometano (145 mL) e foi adicionado cloreto de oxalilo (4,1 mL, 46 mmol) através de uma seringa ao longo de cerca de 10 minutos, resultando em borbulhamento vigoroso. Após agitação à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos, a reacção foi extinta cautelosamente com MeOH (100 mL) . O metanol foi adicionado lentamente no inicio à medida que foi observada evolução vigorosa de gás. A reacção foi agitada à temperatura 162 ambiente durante 1 Hora, concentrada e depois repartida entre diclorometano (125 mL) e bicarbonato de sódio saturado (125 mL) . Foram adicionados mais diclorometano e bicarbonato de sódio saturado e foram separadas as camadas da solução homogénea bifásica. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL) e as fases orgânicas foram recolhidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir o 1,5-dimeti1-3-oxo-2-feni1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo pretendido (7,82 g, pureza de 79% por HPLC, 25 mmol, rendimento de 77%). MS (ESI ião pos.) m/z: 247 (MH+) . Massa exacta calc. para C13H14N2O3: 246.
Passo 2: 5-(Bromometil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo. Foi dissolvido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo (7,82 g, 31,8 mmol) em CHCI3 (150 mL) e foi adicionada n-bromossuccimida (6,91 g, 38,8 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente e após 1,5 horas, foi adicionado mais NBS (6,23 g, 35,2 mmol). Após mais uma hora de agitação, a reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com clorofórmio. 0 filtrado foi concentrado, tratado com diclorometano e refiltrado. 0 filtrado foi concentrado novamente e filtrado através de sílica gel (~3 polegadas, diclorometano/MeOH). As fracções com o produto foram recolhidas, concentradas e purificadas em sílica gel (diclorometano/MeOH) para produzir o 5-(bromometil)-1-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo 163 pretendido (4,11 g, pureza de 82%, 10,4 mmol, rendimento de 33%). MS (ESI ião pos.) m/z: 325, 327 (MH+) . Massa exacta calc. para Ci3Hi3Br79, °N203: 324. Massa exacta calc. para Ci3H13Br81'°N203: 326 .
Passo 3: l-Metil-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo. Foi dissolvido 5-(bromometil)-1-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo (1,266 g, 3,9 mmol) em diclorometano (30 mL) e foi adicionada pirrolidina (0,40 mL, 4,8 mmol) através de uma seringa. A reacção foi agitada sob azoto à temperatura ambiente. Após cerca de 20 minutos, foi adicionada mais pirrolidina (0,090 mL, 1,1 mmol) e agitação continuou durante 3,5 horas. A reacção foi concentrada e purificada em sílica gel (diclorometano, MeOH, amónia 2 N em MeOH) para produzir o 1-meti1-3-oxo-2-feni1-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo pretendido (1,182 g, pureza de 70% por HPLC, 2,62 mmol, rendimento de 67%) . MS (ESI ião pos.) m/z: 316 (MH+) . Massa exacta calc. para Ci7H2iN303: 315.
164
Passo 4: ácido l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilico. Foi dissolvido 1-metil- 3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo (1,182 g, 3,7 inmol) em MeOH (17 mL) e foram adicionados hidróxido de sódio (4,2 mL, 1,0 M, 4,2 mmol) e hidróxido de sódio sólido (282 mg, 7,05 mmol) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois misturada a 90 °C durante 1 Hora. A reacção foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com HC1 aq. a 10% para baixar o pH até cerca de 2. A reacção foi concentrada, tratada com diclorometano/MeOH 1:1 e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil ) -2 , 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de metilo pretendido (1,342 g, pureza de 77% por HPLC, 3,43 mmol, rendimento de 93%) . MS (ESI ião pos.) m/z: 302 (MH+) . Massa exacta calc. para C16H19N3O3: 301.
Passo 5: N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-metil-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foram suspensos 5-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)piridin-2-amina (549 mg, 2,05 mmol) e ácido l-metil-3-οχο-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- 165 carboxílico (696 mg, 2,31 mmol) em diclorometano (10 mL) e foram adicionados N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,70 mL, 4,0 mmol), DMF (0,5 mL) e mais diclorometano (5 mL). Finalmente, foi adicionado HATU (1,004 g, 2,641 mmol) e a reacção foi agitada sob azoto à temperatura ambiente. Após agitação durante 2,5 semanas, a reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica gel (~3 polegadas, diclorometano, MeOH, amónia 2 N em MeOH) para produzir a N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-metil- 3- oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole- 4- carboxamida pretendida (90,6 mg, 0,165 mmol, 8%). MS (ESI ião pos.) m/z: 551 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30N6O4: 550. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 11,44 (s 1—1 8,61 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 2H), 7,62 - 7,37 (m, 7H) , 7,24 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 6, 43 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,35 (s, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 2 , 73 (s, 4H), 1,84 (s, 4H) .
Exemplo 3
N-(4-(657-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-etil (((metil)amino)metil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH- 166 pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/ z 586 (MH+) Massa exacta calc. para C32H32FN5O5 585 . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) 11, 08 (s, 1 H) . 8 ,49 (d, J = 5 ,26 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 12,42 Hz, 1 H) t 7,68 - 7,25 (m, 8 H) , 7,18 (t, J = 17,25 Hz, 1 H) 6,43 (d, J = 6, 14 Hz, 1 H) 4,21 (s, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,57 (s , 3 H) 2,62 (q, J = 7, 16 Hz, 2 H) 2, . 36 (s, 3 Η) 1 , 14 (t, J = 7, 09 Hz, 3 H). 167
Exemplo 4
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-((dimetilamino)metil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 5 72 (MH+) exacta calc. para C31H30FN5O5 571,6. RMN de (300 MHz,
Massa CDCI3) 4 Hz) , H, d, , 2,41 11,06 d H, s) , 8, 49 (1 H, d, = 5, 3 Hz) , 7, 93 d H, d, = = 12, 7, 66 - 7,28 (8 H, - m) , 7, 18 d H, t, = 8,8 Hz) , 6, 44 (2 =5,5 Hz), 4, 16 (2 H, s) , 4, 11- -3,99 (6 H, m) , 3,56 (3 H, s) (6 H, s) . 168
Exemplo 5
5-(aminometil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 514 (MH+). Massa exacta calc. para C28H24FN5O4: 513. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 10,93 (s, 1H) , 8, 61 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 13, 0 H, 1H) , 7, , 62 - 7, 48 (m, 3H), 7,44 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7 , 35- -7, 16 (m, 3H) , 6,43 (d, J = = 5, 0 Hz, 1H), 4,30 (s , 2H ), 3 ,98 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H), 2,0 (br s , 3H) φ 169
Exemplo 6
(4-((3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)carbamoil)-1-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-but ilo: MS (ESI ião pos.) m/z: 614 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H32FN5O6: 613.
Exemplo 7
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-meti1-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 551 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30N6O4: 550. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 11,44 (s, 170 1H) , 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 8,28- 8,22 (m, 2H) , 7, 56 (t, J = = 7,0 Hz, 2H), 7,53 -7, 45 (m, 2H) , 7, 41 (dt, J = 8, 0 Hz , 2,0 Hz, 3H) , 7,26-7, 21 (m, 1H) , 6,43 (d, J = 5,0 Hz , 1H) , 4,35 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3, 57 (s, 3H) , 2, 78 - 2, 6 9 (m, 4H) , 1, 89 - 1, 81 (m, 4H) .
Exemplo δ
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 568 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H30FN5O4: 567. RMN de (400 MHz, CDC13) : 11,06 (s, 1H) , 8, 60 (d, J = = 5, 0 Hz, , ih ; 1 , 8 ,28 (d, J : = 9, N 0 1H) , 7, 93 (d, J = = 12 ,0 Hz, 1H) , 7 ,59 (t, J - 8 ,0 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7 ', 40 (t, J = 9,0 Hz, 3H) , 7 , 33 - 7,21 (m, 2H) , 7,17 (t , J co 0 Hz, 1H) , 6, 41 (d, J = 5, 0 Hz, - 1H) , 4, 35 (s, 2H) , 3, 98 (s, 3H) , 3, 58 (s, 3H) , 2, 75 - 2, 70 (m, 4H) , 1, 86 - 1,81 (m, 4H). 171
Exemplo 9
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-οχο-2-fenil-l-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 569 (MH+). Massa exacta calc. para C32H29FN4O5: 568; RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 10,94 (s, 1H) , 8, 76 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8, 46 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 12 , 0 Hz, 1H) , 7, 79 - 7, 76 (m, 1H) , 7, 64 7,59 (m, 3H) , 7, 48 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7 ,41 - 7,31 (m, 2H) , 7 ,30 - 7,24 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4, 09 (s, 3H) , 4, , 08 - 4, 01 (m, 1H) , 3,87 (dd, J = 15,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3, 75 - 3,64 (m, 3H) , 2,51 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 1H) , 1, 84 [ (quinteto, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,56 - 1 ,47 (m, 1H). 172
Exemplo 10
5-etil(((metil)amino)metil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro -lH-pirazole-4- -carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/ z : 556 (MH+). Massa exacta calc. para C3iH30 FN5O4: 555. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13): 11,06 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 9 ,0 Hz , 1H) , 7,92 (d, J = 12, . 0 Hz , 1H) , 7,59 (t, J II 0 Hz, 2H) , r 7 , 53 - 7, 48 (m, 1H) , 7, 43 - - 7,36 (m, 3H) , 7,31 (d, J = 9 ,0 Hz , 1H) , 7,23 (d, J = 10, . 0 Hz , 1H) , 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , r 6, 41 (d, J = 5,0 Hz, , 1H) , 4 , 22 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,58 (S, 3H) , 2 ,63 (quarteto, J = 7,0 Hz, 2H), 2, 37 (s , 3H), 1,15 (t, J = 7 ,0 Hz , 3H) . 173
Exemplo 11
2-benzil-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (MS ESI ião pos.) m/z 559 (MH+) . Massa exacta calc para C32H26N6O4 558 .
Exemplo 12
2-benzil-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-meti1-3-oxo-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 576 (MH+) . Massa exacta calc para C33H26FN5O4 575. 174
Exemplo 13
(S)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo-2-(1-feniletil)-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H28N6O4: 572. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 11,52 (s, 1H) , 8, 98 (d, J CM N 0 II co co (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 8, 41 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 3, 0 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, 81 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 7, 78 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 7, 60 (dd, J - 9,0 Hz, 2, . 0 Hz, 1H) , 7,50 - 7,38 (m, 6H) , 6, 76 (d , J = 7,0 Hz, 1H), 6,17 (quarteto, J = 8, , 0 Hz, 1H) , 4, 08 (s, 3H) , r 3, 13 (s, 3H), 2,02 (d, J = 7, 0 Hz , 3H) . 175
Exemplo 14
(S)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-metil- 3- oxo-2-(1-feniletil)-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole- 4- carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 590 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H28FN5O4: 589.
Exemplo 15
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 545 (MH+). Massa exacta calc. para C3iH24N604: 544. 176
Exemplo 16
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 562 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H24FN5O4: 561.
Exemplo 17
N-(5-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo—2—fenil—5—(piridin—4—il)—2,3—di—hidro—1H—pirazole—4— carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 575 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H26N6O5: 574. 177
Exemplo 18
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos. ) m/ z : 510 (MH+). Massa exacta calc. para C29H27 N504 : 509 . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : 0,81 (t, 3H), 1,54 (m, 2H) , 2, 82 (s, 3H) , 3, 75 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 6,45 (d, 1H), 7, 31 (d, 2H) , 7,41 -1,52 (m, 6H) , 8,30 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) .
Exemplo 19
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-3-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 545 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H24N604: 544. RMN de (300 MHz, CDC13) : 3,42 (s, 3H) , 3,89 (s, 178 3Η), 4,37-4,49 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,21, 2,48 Hz, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,28-7,50 (m, 7H) , 8,15 (d, J = 6,14 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,26, 1H), 11,55 (s, 1H).
Exemplo 20
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(piridin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 562 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H24FN5O4: 561. RMN de TH (300 MHz, CDC13) : 2,80 (s, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , . 6,39 (d, J = 5, 12 Hz, 1H), 7, 11 -7,32 (m, 4H) , 7,40-7 ,64 (m, 6H) , 7,79-8,01 (m, 3H), 8,25 (d, J = 9,21 Hz, 1H) , 8 ,57 (d, J = 5,26 Hz, 1H) , 8,80 (d, J = 4,53 Hz, 1H), 11,12 (s, , 1H) φ 179
Exemplo 21
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-metil-3-οχο-2-fenil-5-(piridin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos . ) m/z: 545 (MH+). Massa exacta calc. para C31H24N6O4: 544 . RMN de ΤΗ (300 MHZ, cdci3; 1 : 3,24 (s, 3H; ), 3,88 (s, 3H) , 6,32 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 7, 13 (dd, J = 9,13 , 2,41 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,31-7,53 (m, 7H) , 7, 80-7, 90 (m, 2H), 8,10- 8,23 (m, 3H) , 8,50 (d, J = 5,26 Hz, 1H ) , 8,72 (d, J = 4,82 Hz, 1H) , 11,39 (s, 1H) . 180
Exemplo 22
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-l-metil-3-oxo-2-fenil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 569 (MH+). Massa exacta calc. para C32H29FN4O5: 568. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 1, 83 (d, J = 10, 96 Hz, 2H) , 2,33 (qd f J = 12,57, 4,38 Hz, 2H) , 3, 49 (s, 3H) , 3 , 63 (t , J = 11,03 Hz, 2H) , 3,96 (s, 3H), 4, 15 (dd, J = 11,40, 3,80 Hz, 2H) , 4, 47 -4, 6 0 (m, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 6, 40 (dd , J = 5, 19, 0, 80 Hz, 1H) , 7, 14 -7, 42 (m, 4H) , 7,46- -7,60 (m, 3H) , 7,92 (dd, J = 12,50, 2, 27 Hz , 1H), 8,27 (d, J = 9 ,21 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,26 Hz f 1H) , 11,25 (s, 1H) . 181
Exemplo 23
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1-metil-3-οχο-2-fenil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 552 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29N5O5: 551. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 1,76 (d, J = 10,67 Hz , 2H) , 2,19-2 ,35 (m, 2H) , 3 ,42 (s, 3H) , 3, 50- 3,60 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4, 07 (dd, J = 11, 55, 3,80 Hz, 2H) , 4 ,37- 4, 49 (m, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,26 Hz , 1H) , 7, 15 (dd, J = 9,21 , 2, 48 Hz , 1H) , 7, 28-7,50 (m, 5H) , 8,15 (d, J = 6 , 14 Hz, 1H) , 8, 17 (s, 1H) , 8, 29 (d, J = = 9, 06 Hz, 1H) , 8, 52 (d, J = 5,26 Hz, 1H) , 11,55 (s , 1H) . 182
Exemplo 24
1-Metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 565 (MH+) . Massa exacta calc. para C3oH24N604S: 564. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 11 ,51 (s f 1 H) , 8, 62 (d , 7 = 5 ,18 Hz , 1 H) , 8 , 32 - 8,36 (m, 2 H) 8, 29 (d, J ' = 9, 09 Hz, 1 H) , 8, 22 (d, 7 = 9, , 09 Hz, 1 H) , 7, 77 (dd. 7= :9, 16, 2, 84 Hz, , 1 H) r 7,61 - 7, 68 (m, 2 H) , 7, 53 - 7, 60 (m 3 H) , 7, 42 (d, J = = 2, 40 Hz, 1 H) , 7, 30 (dd -, J = 9,09, 2, . 40 Hz 1 H) , 6, 53 (d, 7 = 5, 18 Hz, 1 H) , 3, 94 (s, 3 H) , 3, 28 - 3, 33 (m 3 H) , 2, 78 (s, 3 H) : 183
Exemplo 25
N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-metil-5-(5-metil-3-isoxazolil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 579 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH26N606 : 578.
Exemplo 26
l-metil-5-(5-metil-3-isoxazolil)-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 549 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H24N6O5: 548. 184
Exemplo 27
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-metil-5-(5-metil-3-isoxazolil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 566 (MH+). Massa exacta calc. para C31H24FN5O5: 565.
Exemplo 28
1-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 546 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H23N7O4: 545. 185
Exemplo 29
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-metil-3-oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 563,2 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H23FN6O4: 562.
Exemplo 30
N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)—1— metil-3-oxo-2-fenil-5-(2-pirazinil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 576 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H25N7O5: 5 75. RMN de 1ti (400 MHz, DMSO-dg) 11,28 (s, 1H), 186 9, 11 (d) , J = 1,14 Hz t 1 H) , 8, 87 - 8,90 (m, 1 H), 8,85 (d J = 2 , 53 Hz, 1 H) , 8, 48 (d, J : = 5,31 Hz , 1 H) , 8,34 (d J = 2 ,91 Hz, 1 H) , 8, 22 (d, J = = 9,09 Hz, 1 H) , 7, 74 (dd J = 8 ,97 , 2 ,91 Hz, 1 H) r 7,64 - 7, 6 9 (m, 2 H) , 7,57- - 7,63 (m 3 H) , 7, 52 (s, 1 H) , 7, 40 (s, 1 H) , 6,52 (d, r J = = 5,31 Hz, 1 H) 3, 94 (d, J = = 5 ,31 Hz, 6 H) , 3,30 (s, 3H) .
Exemplo 31
N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 595 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH26N605S: 594. 187
Exemplo 32
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 582 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H24FN5O4S: 581.
Exemplo 33
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N,1,5-trimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 543 (MH+) Massa exacta calc. para C3oH27FN405 543. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) 8,28 (1 H, d, 5,3 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,33 - 7,53 (4 H, m) , 7,24 - 7,10 (5 H, m) , 6,26 188 H, s) , (1 H, d, =5,4 Hz), 4,06 (6 H, s), 3,52 (3 H, s), 3,22 (3 2,54 (3 H, s) .
Exemplo 34
2-(3-clorofenil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 563 (MH+) . Massa calc. para C29H24CIFN4O5: 562. 3- exacta 189
Exemplo 35
2-(3-clorofenil)-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 546 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H24CIN5O5: 545.
Exemplo 36
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-p-tolil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+). Massa exacta calc. para C30H27FN4O5: 542. RMN de (400 MHz, DMSO~d6) 11,00 (s, 1 H) , 8,48 190 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 13,20, 2,21 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H) , 7,29 - 7,45 (m, 7 H), 6,47 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H) , 3,95 (s, 6 H) , 3,35 (s, 3 H) , 2,70 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) .
Exemplo 37
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 547 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H24F2N4O5: 546. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 10,94 (s, 1 H) f 8,48 (d, J = 5,18 Hz, 1 H) , 7, 98 (dd, J = 13, 07, 2,34 Hz, 1 H) , 7,32 - 7,55 (m, 8 H) , 6,47 (d, J = 5, 05 Hz, 1 H) , 3,95 (s, 6 H), 3,37 (s , 3 H), 2 ,70 (s, 3 H) φ 191
Exemplo 38
N— CH3 N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridina-2-il)—1,5-dimetil-3-oxo-2-p-tolil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 526 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H27N5O5: 525.
Exemplo 39
F
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 530 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H24FN505: 529 . 192
Exemplo 40
2-(3-clorofenil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimet11-3-0X0-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos. ) m/ z : 516 (MH+). Massa exacta calc. para C27H22 CIN5O4: 515. RMN de (400 MHz, DMSO- -d6) 11, 15 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 5, 30 Hz, 1 H) , 8,32 - 8,39 (m, 2 H) , 8,22 (d, J = 9 ,22 Hz, 1 H) , 7, 81 (dd, J = 8,97, 3, 03 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 3 H) r 7, 41 - 7, 46 (m, 2 H), 7,30 (dd , J = 9,16, 2,59 Hz, 1 H), 6, 54 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H) , 3,94 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H) . 193
Exemplo 41
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-p-tolil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 496 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H25N5O4: 495. RMN de (400 MHz, DMSO-de) 11,29 (s, 1 H) , 8,62 (d J = 4, 93 Hz , 1 H), 8,30 - 8,40 (m, 2 H) , 8,22 (d, J = 9,22 Hz 1 H) , 7, 80 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 7,26 - 7,46 (m, 6 H) , 6,53 (d J = 4, 93 Hz , 1 H), 3,94 (s, 3 H) , 3,35 (s, 3 H) , 2, 71 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) . 194
Exemplo 42
2-(2-clorofenil)-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin -2-il)—1,5-dimetil-3-oxo-2,3—di—hidro—1H—pirazole—4—carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 546 (MH+). Massa exacta calc. para C28H24CIN5O5: 545.
Exemplo 43
2-(2-clorofenil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 563 (MH+). Massa exacta calc. para C29H24CIFN4O5: 562. 195
Exemplo 44
2-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 533 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H22CIFN4O4: 532. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO~d6) 10,88 (s, 1 H) , 8,61 (d, J = 5 ,18 Hz, 1 H) , 8 ,23 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) , 7 , 99 (dd, J = 13, 07, 1,71 Hz , 1 H), 7,77 (d, J = 7, 71 Hz, 1 H) , 7 , 55 - 7, 72 (m, 3 H) , 7,37- 7,47 (m, 2 H) , 7, ,26 - 7,38 (m, 2 H) , 6 ,48 (d, J = 5,18 Hz, 1 H) , 3,94 (s, . 3 H) , 3,34 (s, 3 H) f 2, 71 (s, 3 H) φ 196
Exemplo 45
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 517 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H22F2N4O4: 516. RMN de 2η (400 MHz, DMSO- d6) 10,95 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 5,18 Hz, . 1 H) , 8,23 (d, J = = 9,09 Hz, 1 H) , 7, 99 (dd,7=12,88, 1,89 Hz, 1 H) , 7,27 - 7,57 (m, 8 H), 6,48 (d, J = 5,18 Hz, 1 H) , 3,94 (s, , 3 H), 3,36 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H) . 197
Exemplo 4 6
2-(3-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/z : 533 (MH+) . C28H22CIFN4O4: 532 . RMN de ΤΗ (400 MHz, 8,62 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H), 8,24 (d (dd, J = 13,01, 2,40 Hz, 1 H) , 7, 57 - (m, 5 H), 6,49 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 3 H) , 2,72 (s, 3 H) .
Massa exacta calc. para DMSO-de) 10,85 (s, 1H), . J = 9,09 Hz, 1 H) , 7, 99 7,66 (m, 3 H) , 7, 29 - 7, 47 3, 95 (s, 3 H) , 3,41 (s, 198
Exemplo 47
N-(6-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-3-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/ z : 512 (MH+). Massa exacta calc. para C28H25N5O5: 511 RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 10,86 (s , 1 H), 8,56 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) , 8,50 (d, J = 2,65 Hz, 1 H) , 8,27 (dd, J = 2,9, 5,81 Hz, 1H) , 7, 7-7 , 38 (3m, 7 H) , 7,31 (d, J = 8,72 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J = 5, 18 Hz, 1H), 3,95 (s, 3 H) , 3, 89 (s, 3 H) , 3,38 (s, 3H), 2,71 (s, 3 H) . 199
Exemplo 48
N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/z: 545 (MH+). Massa exacta calc. para C29H25CIN4O5: 544 RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) 11,12 (s, 1 H) , 8, 70 (d, J = 8, 79 Hz, 1 H) , 8,50 (d, J : = 5,37 : Hz, 1H), 7,43 - 7,63 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 7,32 Hz, 2H) , 7,11 (dd, J = 9,28, 1,95 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 3,91 Hz , 1 H) , 4,07 (s, 3 H) , 4, 04 (s, 3 H), 3,48 (s, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H) 200
Exemplo 4 9
2-benzil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -1,5-dimetil-3-oxo-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos . ) m/ z : 5 43 (MH- + ) · Ma, ssa exacta . ca ,1c. para C30H27FN4O5 542 RMN de (41 00 MH: 7-, CDC13) 10, 98 (s, 1 H) , 8,50 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) r 7, .97 (d , J = 12, 70 Hz, 1H ) , 7,61 (s, 1 H) , 7, 53 (s, 1 H ) , 7, 42 - 7, 29 (m, 4 H) , 7 ,24 - 7 , 15 (m, 3 H), 6,49 (s, 1 H) , 5, 18 (s r 2 H) , 4, 07 (s, 6 H) , 3, 40 (s, 3 H) , 2,67 (s, 3H)
Exemplo 50
2-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS 201 (ESI iao pos.) m/z : 526 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H27N5O5: 525 RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 11,43 (s, 1 H) , 8,51 (d, J = 5,37 Hz, 1H, ) , 8,40 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,29 (s, 1 H) , 7,67 - 7,12 (m, 8 H) , 6,53 - 6, 44 (m, 1 H) , 5,18 (s, 2 H) , 4,07 (s, 3 H), 3,40 (s, 6 H), 2,66 (s, 3 H)
Exemplo 51
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida.
EtO
Passo 1: l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de metilo (1200 mg, 7,3 mmol) a uma solução de 3-oxo-2-fenil- 202 2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo (1000 mg,
5,0 mmol) em diclorometano (10 mL). A solução vermelha foi agitada à temperatura ambiente. Após 14 h, a mistura foi repartida entre diclorometano e NaHCCh (sat) . 0 aquoso foi extraído com diclorometano (2 x ). O orgânico combinado foi seco sobre Na2S04, concentrado e purificado em sílica. O produto foi triturado com EtOAc-hexano-CHCl3 para produzir o produto puro como cristais (260 mg, 21%). Cale. para C12H12N2O3, 232,08; MS (ESI ião pos.) m/z: 233 (MH+) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d): 1,36 (t, J = 7,04 Hz, 3 H) , 3,39 (s, 3 H), 4,32 (q, J = 7,17 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,43 Hz, 2 H), 7,42 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,73 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H).
Passo 2: N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi tratada uma solução de l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo (260 mg, 1056 pmol) em MeOH com NaOH (1000 pL, 5000 pmol) em H20 (3 mL). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 3 0 min e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi neutralizada com HC1 aq. (5 N, 1,1 mL) e concentrada até à secura. O resíduo foi seco adicionalmente (destilação azeotrópica com tolueno, 3x5 mL) . O ácido carboxílico resultante foi misturado com 203 5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-amina (282 mg, 1054 μιηοΐ), Et3N (500 pL, 3587 pmol) e HATU (401 mg, 1054 μιηοΐ) em DMF (4 mL) - diclorometano (5 mL) e agitado em 60 °C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com EtOAc contendo MeOH a 10% (30 mL) e lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, concentrada e eluida sobre sílica (1-10% 2 N NH3-MeOH em CHCI3) . O produto foi purificado adicionalmente em HPLC preparativa para produzir um pó branco (100 mg, 20%).
Cale. para C26H2iN504 : 467 ,16 ; MS (ESI i .ão pos. ) m/ ' z : 468 (MH+). RMN de λΕ (400 MHz, DMSO- de) 3,49 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6 / , 55 (d, J 5,1, 1 H) 7,30 (dd, J 2, 0, 9, 0, 1 H ) 7 ,42 (s, 1 H) 7, 59 (s, 17 H) 7,50-7,60 (m, 5 H) 1 , 7, 84 (dd, J 2, 8, 9 ,2, 1H ) , 8, 22 (d, CM ΟΊ 1H), 8,34 - 8,38 (m, 2 H) 1 8,6 2 (d, J 5 ,3, 1 H) 8, 69 (s, 1 Η) 1 0,86 (s, 1 H). 204
Exemplo 52
BnC02CI Ca(OHh 4-dioxano
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida
Passo 1: 5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de benzilo. Foi aquecida uma suspensão de 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ol (10,0 g, 57 mmol) e hidróxido de cálcio (8,5 g, 115 mmol) em 1, 4-dioxano seco (100 mL) a 50 °C durante 205 20 min. A suspensão foi arrefecida até 10 °C e foi adicionado cloroformato de benzilo (8,2 mL, 57 inmol) em dioxano (10 mL) . O resultado foi aquecido a 90 °C durante 3 h, arrefecido até 25 °C e depois foi adicionado HC1 1 M (200 mL) arrefecido (0 °C) . A mistura foi agitada a 25 °C, de um dia para o outro. Um sólido recolhido por filtração foi lavado com EtOH frio (2 x 25 mL) e éter (50 mL), seco a 80 °C (banho de areia) exposto ao ar durante 4 h para produzir o composto do titulo (14,0 g, rendimento de 79%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI ião pos. ) m/z: 309 (MH+) . Massa exacta calc. para C18H16N2O3 308.
Passo 2: 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de benzilo. Foi adicionado trimetilaluminio (16 mL, 33 mmol, 2 M em tolueno) a uma suspensão agitada de 5-hidroxi-3-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carboxilato de benzilo (3380 mg, 11 mmol) em clorobenzeno (30 mL) em 10 °C sob azoto. A temperatura interna atingiu 27 °C. Foi adicionado 1,2-epoxi-2-metilpropano (1000 mg, 16 mmol), a 25 °C. A mistura da reacção foi agitada durante 3 h a 25 °C e depois diluida com THF (500 mL). O produto resultante foi arrefecido até 10 °C e foi adicionado sulfato de sódio deca-hidratado (2 g). Após 1 H, foram adicionadas mais 2 g de sulfato de sódio deca-hidratado. Após 2 h, o gel foi filtrado através de um leito de celite e lavado com EtOAc (3 x 100 mL) . 0 filtrado
foi depois lavado com HC1 ag. 1 M (50 mL) e solução salina. A 206 camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado em cromatografia com 120 g de sílica (EtOAc/hex 30 > 90%) . Para produzir o composto do título (1,11 g, rendimento de 27%) como um sólido amorfo. MS (ESI ião pos.) m/z: 381 (MH+) . Massa exacta calc. para C22H24N2O4 380.
Passo 3: ácido l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilico. Foi purgada com árgon durante 10 min uma solução agitada de 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de benzilo (300 mg, 789 pmol) em MeOH (10 mL) . Foi adicionada Pd/C (40 mg) a esta solução e a mistura foi agitada durante 3 h sob um balão de hidrogénio. A reacção foi monitorizada por LCMS. A mistura da reacção foi filtrada através de um leito de celite e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (220 mg, rendimento de 96,1%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI ião pos.) m/z: 291 (MH+). Massa exacta calc. para C15H18N2O4 290. 207
Passo 4: N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi adicionado HATU (136 mg, 358 μιηοΐ) a uma solução agitada de ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilico (104 mg, 358 pmol) e diisopropiletilamina (62 pL, 358 pmol) em DMF (1 mL) e agitou-se a 37 °C sob azoto durante 15 min. A isto foi adicionada 3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) benzenamina (98 mg, 344 pmol) e agitou-se, de um dia para o outro, a 37 °C. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com NaOH 1 M (20 mL) e extraída com diclorometano (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e depois secas com MgS04. O DMF residual foi removido por azeótropo repetido com tolueno (4x5 mL) sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre 12 g de sílica (NH3 2 M a 6% em MeOH/DCM 10 > 30%) . O material final foi liofilizado a partir de ACN/água a 50% para produzir o composto do título (155 mg, rendimento de 74%) como um sólido tufado branco. MS (ESI ião pos.) m/z: 587 (MH+) . Massa exacta cale. para C32H31FN406 58 7. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10, 88 d H, S) , 8,47 (1 H t d, J = 5,3 Hz), 7, 92 (1 H, dd J = 12, 5, 2,0 Hz), 7,59 (1 H, s) , 7,54 (2 H, t, J = 7,7 Hz) 7, 40 - 7, 49 (2 H, m) , 7,30 (3 H, d, J = 7,8 Hz) r 7,17 (1 H, t 208 J = 8,7 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,06 (3 H, s), 4,05 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 2,89 (3 H, s), 2,01 (1 H, s), 1,15 (6 H, s)
Exemplo 53
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-1-(2-oxobutil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 555 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H27FN4O5: 554. RMN de ΤΗ (400 MHz CLOROFÓRMIO-d) 10 co d H, s) , 8, 60 d H, d, J = 5 ,3 Hz) , 8 ,28 (1 H, d, J = 9 ,2 Hz) , 7, 65 - i 3,00 (2 H, m) , 7,41 - 7,58 (4 H, m) , 7,28 - 7, 35 (3 H, m) , 7, 23 d H, dd, J = 9,2, 2, r 3 Hz), 7,17 d H, t, J = 8 , 7 Hz) , 6, 44 d H, d, J = : 5, 3 Hz) , 4, 51 (2 H , s) , 3,97 (3 H, s) f 2,68 (3 H, s) , 2 , 26 (2 H, q, J = 7 ,2 Hz), 1, 01 (3 H, t, J = 7 ,2 Hz) . 209
Exemplo 54
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-(3-metil-2-oxobutil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 569 (MH+) . Massa exacta cale. para C32H29FN4O5: 568. RMN de ΤΗ (400 MHz CLOROFÓRMIO-d) 10, 88 d H, s), 8,59 d H, d, J = = 5,3 Hz), 8,21 - - 8, 30 (2 H , m) , 7,97 - 8,03 (1 H, m) , 7, 87 - 7,95 (2 H , m) , 7, 71 d 5 1, t, J = 7 ,4 Hz), 7,44 - 7,57 (3 H, m), 7,41 d H, d, J = 2, 2 Hz) , 7,26 - 7,34 (3 H, m) , 7, 23 d H, dd, J = 9,2 , 2 ,3 Hz) f 7,17 d H, t, J = 8,7 Hz) , 6 ,42 d H, d, J = 5, 3 Hz) , 4, 58 (2 H, r S) , 3,97 (3 H, s) , 2,67 (3 H, s) , 2, 38 - 2,52 d H, m) r 2,26 (3 H, s) , 0 , 96 (6 H, d, J = = 6, 8 Hz) . 210
Exemplo 55
(R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxibutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 557 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O5: 556. RMN de ΤΗ (400 MHz CLOROFÓRMIO-d) 10 , 90 (1 H, s) , 8, 50 d H, d, J = 5,3 Hz) r 8,30 (1 H r d, J = 9,2 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = = 12,5, 2,0 Hz), 7, 39 - 7 , 53 (3 H, m) , 7,36 (1 H, d, J : = 2 ,2 Hz), 7, 11 - - 7,31 (6 H, m) , 6 , 42 (3 H, d, J = 5,3 Hz), 3,95 (3 H, s) , 3, 79 - 3,90 d H, m) . 3 , 70 d H, dd , J = 1,6 Hz) , 3,56 - - 3,66 d H, m) , 2, 85 (3 H, s) , 1- ,60 - 1, 82 (1 H, m), 1,27- 1,43 (2 H, m) , 0 , 83 (3 H, t, J = 7, 3 Hz) 211
Exemplo 56
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 557 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O5: 556. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,94 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,27 (1 H, d, j = 9,0 Hz) f 7, 90 d H, α o, 11 12,3, 2,0 Hz), 7, 43 - 7, 57 (3 H, m) , 7 ,37 7, 40 d H, m) , 7,31 (2 H, d, J = 7, 6 Hz) , 7, 25 - 7,28 d H, m) , 7, 23 d H, dd, J = 9,2 , 2,2 Hz), , 7, 16 d H, t, J = 8, 7 Hz) f 6, 40 d H, d, J = 5, 1 Hz) , 3,77 - 4 , 05 (6 H, m) r 2,89 (3 H, s) , 1, 63 - 1,91 (2 H , m) , 1,50 (3 H, d, J = 7, ,0 Hz) , 1, 11 (3 H, d, J = 6, 3 Hz) 212
Exemplo 57
1-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 540 (MH+). Massa exacta calc. para C30H29N5O5: 539. RMN de ΤΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) 11 ,30 d H, s ) , 8, . 59 d H, d, J = 5,3 Hz) , 8, 36 d H, d, J = = 9, 0 Hz) , 8,21 - 8, 26 (2 H, m), 7, 43 - 7, 56 (4 H, . m) , 7 , 41 d H, d, J = 2,5 Hz) , 7, 30 - 7,35 (2 H, m) f 7,23 d H, dd, J = = 9, 2, 2,5 Hz) , 6, 42 (I H, d, J = 5 ,3 Hz) r 3, 97 - 4, 05 d H, m) , 3, ,97 (3 H, s ) , 3, 84 - 3 , 93 (1 H, m) , 3, 49 d H, s) , 2 , 90 (3 H, s) , 1,! 50 (3 H, d, J = 7, 2 Hz) , 1, 12 (3 H, d , J = 6,3 Hz) 213
Exemplo 58
(S)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 554 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H31N5O5: 553. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 11 ,29 (1 H 00 co 63 d H, d, J = 5 ,1 Hz), 8,37 d H, d, J = 9 ,0 Hz) , 8,32 d H, d, J = 2,9 Hz) , 8 , 22 (1 H, d, J = 9 ,2 Hz) , 7,80 (1 H, dd ., J = = 9,0 r 2,9 Hz) f 7,60 (2 H, t, J = 7 ,5 Hz) , 7,51 (1 H, t, J = 7 ,3 Hz), 7, 40 7, 47 (3 H, m) , 7, 30 d H, dd, J = 9, 2, 2,5 Hz) f 6,54 d H, d, J = 5,3 Hz) , 5 ,10 d H, d , J = 5,9 Hz), 3, 87 - - 3, 98 (4 H, m) , 3, 71 (1 H , d) , 3 ,10 - 3,21 (1 H :, m) , 2,76 (3 H, s) , 1 ,33 - 1 , 46 d H, m) , 0,64 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,58 (3 H, d , J = 6,8 Hz) 214
Exemplo 59
(R)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 554 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH31N505: 553. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 11 ,30 (1 H , s) , 8, 63 d H, d, J = 5 , i Hz) , 8,37 d H, d, J = 9 ,0 Hz) , 8,33 d H, d, J = 2, 7 Hz) , 8 , 22 d H, d, J = 9 ,2 Hz) , 7,80 (1 H, dd J = 9,1 f 2,8 Hz) f 7,60 (2 H, t, J = 7 ,5 Hz) , 7,51 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7, 39 7, 47 (3 H, m) , 7, 30 d H, dd, J = 9, 2, 2,5 Hz) , 6,54 d H, d, J = 5,1 Hz) , 5 ,11 d H, d , J = 5,9 Hz), 3, 85 - - 3, 97 (4 H, m) , 3, 71 (2 H , s) , 3 ,10 - 3,21 (2 H :, m) , 2,76 (3 H, s) , 1,32 - 1 , 47 d H, m) , 0,64 (3 H, d, J = 6, 7 Hz), 0,58 (3 H, d , J = 6,8 Hz) 215
Exemplo 60
(S)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH- pirazole- -4-carboxamida MS (ESI ião pos.) m/ z 571 (MH+). Ma ssa exacti a calc. para C 32h 31FN4O 5: 570. RMN de 1 H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,93 (1 H, s) , 8,47 (1 H( . d, J _ E >,3 Hz), 8 ,31 d H, d, J = 9,2 Hz), 7 ,8S ) - 8 ,03 (1 H, m) , 7, 39 - - 7, 50 (3 H, m) , 7 ,34 (1 H, , d, J = 2, 0 Hz) , 7,19 - 7,3 1 (3 H , m) , 7,08 (2 H, d, J = 7 ,2 Hz ), 6,45 d H, d, J = 5,3 Hz) , 3, 95 (3 H, s) , 3 , 86 d H, dd , J = 14,9 Hz) r 3, 64 - 3,77 (1 H, m) , 3, , 44 - 3, 48 (4 H, m) , 3 , 33 - 3, 42 (1 H, m ) , 2,82 (9 H, s), 1, 46 - - 1, 61 (3 H r m) , o, 80 (3 H, d, J = 6, 7 Hz ) , 0, 72 (3 H, d, J = 6, 8 Hz)
Exemplo 61
(R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 571 (MH+) . Massa 216 H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 0,73 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 0,81 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,43 - 1,65 (m, 1 H) 2,83 (s, 3 H) 3,39 - 3,45 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 7,05 (d, J = 7,04 Hz, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 3 H) 7,34 (d, J = 2,35 Hz, 1 H) 7,38 - 7, 46 (m, 3 H) 7,97 (dd, J = 12, 42, 1,66 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 9,19 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 5,28 Hz, 1 H) 10,93 (s, 1 H) exacta calc. para C32H31FN4O5: 570 . RMN de
Exemplo 62
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiqumolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-((3-metil-2-oxo-oxazodin-5-il)metil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 598 (MH+) .
Massa exacta calc. para C32H28FN5O6: 597. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,77 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,91 (1 H, dd, J = 12,3, 2,2 Hz), 7,68 (1 H , d, J = 2 ,0 Hz) , 7,58 (2 H, t, J = 7,6 Hz) , 7, 48 (1 H , t J = 7,5 Hz) r 7,38 (2 H, d, J = 7, 4 Hz) , 7, 33 d H, d J = 8,8 Hz) , 7 , 23 - 7,30 (1 H, m) , 7, 17 (1 H, t , J = = 8,6 Hz) 6, 49 d H, d, J = 5, 5 Hz ) , 4,42 - 4,55 d H, m) , 4, 14 d H, dd J = 15, 7 r 8,4 Hz ) r 4,04 (3 H, s) , 3 ,91 (1 H, dd, J = 15,7 3, 3 Hz) , 3 , 52 d H, t, J = 8, 9 Hz) , 3,06 d H, dd, J = 9,2 5, 9 Hz) , 2, 77 - - 2, 93 (6 H, m) , 2, 67 (4 H, s) 217
Exemplo 63
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2- hidroxi-3-(metilamino)propil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-lH-pirazole- 4-carboxamida: MS (ESI iao pos . ) m/ z : 609 (MH+). Massa exacta calc. para C31H30FN5O5: 608 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d[beta]) 11,00 (1 H, s), 8,62 d H, d, J = 5,3 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz) , 7,97 d H, s) , 7 ,59 (2 H, t, J = 7, 5 Hz), 7,26 7,54 (7 H, m) , 6, 49 d H, d, J = 5,1 Hz), 5,15 d H, s) , 3, 79 - 4, 00 (5 H, m) , 3,35 - 3,59 (3 H, m) , 2,75 (3 H, s), 2,29 (2 H, d, J = 5,5 Hz) , 2,07 (3 H, s) , 0,99 - 1,16 (1 H, m) 218
Exemplo 64
1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin -4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 577 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H26CIFN4O5: 576
Exemplo 65
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilbutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 571 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H31 FN4O5: 5 7 0. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-dg) 10,90 d H, s) , 8,63 d H, d, J = 5,1 Hz), 8,24 (1 H, d, <P II > 0 Hz) , 7, 99 d H, dd, J = 13,0, 2,2 Hz), 7,64 (1 H, s) , 219 7, 4 Hz) , 7,41 7,59 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,51 (1 H, t, J = 7,47 (4 H, m) , 7,36 - 7,41 (1 H, m) , 7,32 (1 H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,55 - 4,65 (1 H, m) , 4,30 d H, dd, J CQ \—1 II 0, 9, 2 Hz) , 4,02 (1 H, dd, J CQ CM CT) LO \—1 II Hz) , 3, 95 (3 H, s) , 3,43 d H, t, J = 9,1 Hz) , 3,07 (1 H, dd, J = 9, 4, 5,5 Hz) , 2, 76 (3 H, s)
Exemplo 66
1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 554 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H31N5O5: 553 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO ~d6) 11 ,30 d H, s) , 8 ,63 (1 H, d, J = 5,3 Hz) , 8, 30 - 8,42 (2 H , m) , 8 , 22 d H, d, r J = 9,2 Hz) , 7, 81 d H, dd, J = = 9,1, 2,8 Hz), , 7 ,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz) , 7,51 (1 H , t, J = = 7,3 Hz) , 7,39 - 7 , 47 (3 H, m) f 7, 30 (1 H, dd, J = 9,2 , 2 ,5 Hz), ( 5,54 d H, d, J = 5, 3 Hz) , . 5, 11 d H, d, J = 5, 7 Hz) , - 3, 86 - 3,98 (4 H, m) , 3, 66 - 3 , 75 d H, m) , 3,09 - 3, 20 ( :i H, m) , 2, 76 (3 H , s) , 1 ,34 - 1, 45 O H, m) , 0, 64 (3 H, d, J = 6, 7 Hz) , 0,58 (3 H, d, J = 6,7 Hz) 220
Exemplo 67
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi -3-metilbutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 571 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H31FN4O5: 570.
Exemplo 68
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 628 (MH+) .
Massa exacta calc. para C34H34FN5O6: 627. 221
Exemplo 69
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-l-(oxazolidin-5-ilmetil)-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 584 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH26FN506 : 583. RMN de TH (400 MHz, DMSO -d6) 11 ,30 d H, S) , 8 , 63 d H, d, J = 5,3 Hz) , 8, 30 - 8,42 (2 H, r m) , 8 , 22 d H, d, r J = 9,2 Hz) , 7, 81 d H, dd, J = = 9,1, 2,8 Hz) ( , 7 ,60 (2 H, t, J = 7 ,5 Hz), 7,51 d H, t, J = ^ 7,3 Hz) , 7,39 - 7 ,47 (3 H, m) , 7, 30 d H, dd, J = 9,2 , 2 ,5 Hz), í >,54 d H, d, J = 5,3 Hz) , . 5 , 11 d H, d, J = 5, 7 Hz) , 3, 86 - 3,98 (4 H, m) , 3, 66-3 , 75 d H, m) , 3,09 -3,20 ( :i h, m) , 2, 76 (3 H , s) , i ,34 - 1,45 d H, m) , 0, 64 (3 H, d, J = 6, 7 Hz) , 0,58 (3 H, d, J = 6,7 Hz) 222
Exemplo 7 0
(S)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1- (2-hidroxibutil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 557 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O5: 556.
Exemplo 71
1-(3-amino-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin -4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dmydro-lH-pirazole-4- carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/ z : 558 (MH+' ) . Massa exacta calc. para C30H28FN5O5: 557 . RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-de) 10,93 d H, s) , 8, 55 (1 H, d, J = 5,3 Hz) , 8,16 (1 H, d, J = 9, 0 Hz) , 7, 92 d H, dd, J = 12,9, 2,3 Hz), 7,51 (2 H, t, J = 7, 5 Hz) , 223 7, 43 II -P Ή 1—1 7,4 Hz), 7,32 - 7,38 (4 H, m) . 7,21 - 7, 31 (2 H, m) , 6,42 (1 H, d , J = 5,1 Hz), 5,05 (1 H , s), 3,81 - 3, 90 (4 H, m), 3,69 - 3, 77 (1H, m), 2,67 - 2,72 (3 H, m) , 2,23 - 2,31 (2 H, m)
Exemplo 72
1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- carboxamida: MS (ESI ião pos . ) m/z: 540 (MH+). Massa exacta calc. para C30H29N5O5: 539. RMN de ΤΗ (400 MH z, CLOROFÓRMIO-d) 11,23 d H, s) , 8,58 (1 H, d, J = 5, 1 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8, 8 Hz) , 8,20 - 8,27 (2 H, m) , 7,50 (3 H, d, J = 7,8 7,38 - 7, 44 (2 H, m) , 7,26 - 7,34 (2 H, m) , 7,23 (1 H J = 8, 8 Hz) , 6,43 d H, d, J = 4,9 Hz), 3,97 (3 H, s) , (2 H, s) , 2,88 (3 H , s) , 2,51 d H, s), 1, 14 (6 H, s) 224
Exemplo 73
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 557 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29N4O5: 556. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, CLOROFORMIO- d) 10, 88 (1 H, s) f 8, 56 d H, d, J = 5,3 Hz) , 8, 27 d H, d, J = 9,2 Hz) , 7, 92 d H, dd r J = 12,5, 2,0 Hz) , 7, 54 (2 H, t, J = 7,6 Hz) , 7,38 - 7, . 49 (2 H, m) , 7,29 (3 H, d, J = = 8, 0 Hz) , 7,23 d H, , dd, J = 9,2 r 2,3 Hz) , 7,17 d H, t, J = = 8, 7 Hz) , 6,42 d H, , d, J = 5,3 Hz) r 3,97 (3 H, s) , 3, 88 (2 H, s) , 2, 89 (3 H, s) , 1,82 (I H , s) , 1 .,15 (6 H, - s) 225
Exemplo 7 4
(R)-1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 526 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H27N5O5: 525. RMN de ΤΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 11 ,20 d H, s) , 8 , 55 d H, d, J = 5 ,3 Hz) , 8 ,37 d H, d J = 9,0 Hz) , 8,21 - 8,28 (2 H, - m) , 7, 46 - 7,56 (3 H, m) , 7, 37 7, 45 (2 H, m) , 7, 21 - 7, 31 (4 H, m) , 6, 45 (1 H , d , J = 5, 3 Hz) 3, 89 - 4, 01 (4 H, m) , 3, 78 - 3,88 d H, - m) , . 3 , 66 d 1 3, dd J = 14, 8, 2,2 Hz) , 2 , 83 (3 H f s), 1,08 (3 H , d, J = 6, 1 Hz) φ 226
Exemplo 75
1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 586 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H32FN5O5: 585. RMN de ΤΗ (400 MHz r CLOROFORMIO- -d) 10,8 8 (1 H , s) , 8,58 (1 H, s) , 8,23 - 8,33 d H, m) , 7,85 - 7,97 (1 H, m) , 7, 11 - 7,61 (11 H, m; ), 6,37 - 6, 46 d H, m) , 3,97 (3 H, s) , 3, 79 (4 H, s), 3,48 (1 H, s) , 2,87 (3 H, s) , 2,11 - 2,20 (7 H, m) , 1,92 - 2,02 (2 H, m). 227
Exemplo 7 6
(£)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1- (2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H27FN4O5: 542. RMN de (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10 co <·Χ> d H, s) , 8, 48 d H, d, J = S, 3 Hz) , 8,29 d H, d, J = 9 ,2 Hz) , 7 ,95 d H, dd, J = 12,4, 1,7 Hz) , 7,38 - 7, 51 d H, m) , 7 ,35 (1 H, d, J = 2 , 0 Hz) , 7,17 - 7,29 (3 H, m) , 7, 14 (2 H, d, J = 7,6 Hz) , 6 ,42 d H, d, J = 5,3 Hz), , 3,97 - 4, 08 d H, m) , 3, 95 (3 H, s) , 3, 78 - - 3, , 92 (2 H , m), 3,64 d H, d, J = = 12, 9 Hz) , 2, 84 (3 H, s) , 1, 17 - 1, 27 (4 H, m) , 1,09 (3 H, d, J = 5, 9 Hz) φ 228
Exemplo 77
(R)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+). Massa exacta calc. para C31H29FN4O6: 572. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, CLOROFORMIO- -d) 10, , 88 d H, s) , 8,45 d H, d, J = = 5,5 Hz) , 7, 93 d H, dd, J = 12 ,5, 2 ,3 Hz) r 7,60 d H, s) , r 7,53 (2 H, t, J = 7, 5 Hz) , 7, 45 d H, t, J = 7,4 Hz) , 7 , 41 d H, s) , 7,27 - 7, 33 (3 H, m) , 7, 19 d H, t, J = 8,6 Hz) , 6,46 d H, d, J = 5, 3 Hz) , 4,07 (3 H, s) , 4, 04 (3 H, S) , 3, 79 - 3,96 (2 H, m) , 3, 63 - 3, 74 d H, m) , 2, 86 (3 H, s) , 1,10 (3 H, d, J = 6, 1 Hz) 229
Exemplo 7 δ
1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 526 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H27N5O5: 525. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 11,27 (1 H , s) , 8,62 d H, d, J = = 5,3 Hz) , 8, . 36 d H, d, J = 9, 0 Hz) , 8,32 d H, d, J = 2, ' 7 Hz) , 8,22 d H, d , J = 9,0 Hz) , 7, 80 d H, dd, J = 9,0, 2 ,9 Hz) , 7 ,59 (2 H , t, J = 7 ,5 Hz) , 7 , 51 d H, t, J = 7, 4 Hz) , 7 ,39 - 7, 45 (4 H , m) r 7,30 d H, . dd, J = 9, 15 2,4 Hz) , 6,54 d H, d, J = 5,3 Hz) , 5, 08 d H, d, J = 5, 3 Hz) , 3,94 (3 H, s) , , 3 , 88 d H, dd, J = 15, 25 8, 9 Hz) , 3,55 - 3, 69 (2 H , m) , 2,77 (3 H, s) 230
Exemplo 7 9
N-(5-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1- (2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 570 (MH+). Massa exacta calc. para C31H31N5O6: 569. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-de) 11 , 25 (s , 1 H) , , 8 , 49 (d, J = 5 ,2 Hz, 1 H) , 8, 36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 8, , 32 (d, r j = 2, 7 Hz, 1 H) , 7 , 79 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H) , 7, 66 - - 7, r 2 9 (m, r 7 H), 6, 54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4, 85 (s, 1 H) , 3, 95 (s, 3 H) , 3, 94 (s, 3 H) , 3,86 (s, 2 H) , 2, 81 (s , 3 H) , 0, . 96 (s, 6 H) . 231
Exemplo 80
(R)-2-(3-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 577 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H26CIFN4O5: 576.
Exemplo 81
(R)-2-(3-clorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 560 (MH+) .
Massa exacta calc. para C29H26CIN5O5: 559 . 232
Exemplo 82
(R)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 561 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H26F2N4O5: 560.
Exemplo 83
Ο
Ι- (2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(l-oxo-7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Foi agitada uma mistura de m-CPBA 233
(151 mg, 675 μπιοί) e l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (280 mg, 519 μιηοΐ) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente durante 14 h. Foi adiconado mais m-CPBA (151 mg, 675 pmol) e a mistura foi agitada durante 24 h. A fracção do produto foi purificada a partir de HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco (25 mg, 8,7%). Cale. para C30H29N5O6, 555; MS (ESI ião pos. ) m/z : 556 (MH+). , RMN de ΧΗ (400 MHz 1—1 0 Q 0 3) : 11,3 (1H, s) , 8,60 (1H, d, J 6,7), 8,42 (1H, d, J 9, 0) , 8, 32 (1H, d, J 9,4) , 8, 23 (1H, s) O O OO (1H, s), 7 , 54-7 , 50 (3H, m) , 7, 44- -7, 40 (2H, m) , 7,30 (2H, m) , 6, .52 (1H, d, J 7, D , 4, 06 (3H, s) , 3, 88 (2H, s) , 2,87 (3H, s), 1,1 .5 (6H, s) .
Exemplo 84
N-(3-Fluoro-4-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale para C30H27FN4O5: 542; MS (ESI ião pos. ) m/ z : 543 (MH+). RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) : 10,95 (1H, s, NH) , 10,39 (1H, S, OH) , 8,56 (1H, d, J5,4) ), 8,18 (1H, d, J 7, 2) , 7, 96 (1H, d, J 7,9) , 7, 58 - 7,22 (8H, m ), 6,42 (1H, d, J4, 0), 234 5,75 (1Η, s), 4,83 (1H, s, OH), 3,87 (2H, s, CH2), 2,80 (3H, s), 0,96 (6H, s) .
Exemplo 85
iao
1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale para C29H27N5O5: 525; MS (ESI pos.) m/z: 526 (MH+). 235
Exemplo 86
N-(4-(6-Etil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida:
Cale para c30h 27FN4O4: 526; MS (ESI iao pos . ) m/z: 527 (MH+). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 10, 88 (1H), 8,54 (1H, d, J = 5,1), 8,09 (1H, s) , 7,92 (1H, dd, J 2,0, 13,8), 7,57 (2H, t, J 7,5) , 7,48 (1H, t, J 7,2), 7,37 (2H, m) , 7,32 (1H, d), 7,17 (1H, t, J 8,8), 6,39 (1H , d, 4,9), 3,99 (3H, s) , 3,38 (3H, s), 2, 84 (2H, m) 2,81 (3H, s) , 1,32 (3H, t, J 7,5) φ 236
Exemplo 87
N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale para C28H23FN4O4: 498; MS (ESI ião pos.) m/z: 499 (MH+) . RMN de (400 MHz, CDCI3) : 10,88 (1H), 8,58 (1H, d, J = 5,7), 8,27 (1H, d, J = 9,2), 7,92 (1H, dd, J 2,1, 12,5), 7,57 (2H, t, J 7,8), 7,48 (1H, t, J 7,4), 7,41 (ds, J 2,4), 7,37 (2H, J 7,6), 7,29 (1H, d), 7,22 (1H, dd, J 2,4, 9,2), 7,17 (2H, t, J 8,6), 6,41 (1H, d, 5,3), 3,97 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,80 (3H, s) .
Exemplo 88
N-(3-fluoro-4-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1,2-dimetil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Foi agitada uma mistura de HATU (458 mg, 1206 μιηοΐ), ácido 237 1,2-dimetil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (140 mg, 603 μιηοΐ), 3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4- iloxi) benzenamina (258 mg, 908 μιηοΐ) e Trietilamina (254 μL, 1809 μπιοί) em DMF (2 mL) a 60 °C, de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL). A mistura foi transferida para um funil de separação com EtOAc (20 mL) e lavada com NaOH (1 N, 10 mL) , H20 (2 x 10 mL), NaHC03 (sat), NaCl (sat) e seca sobre Na2SC>4. 0 resíduo após concentração foi purificado em sílica gel e o produto foi triturado com EtOAc-hexano (1:2) para produzir um sólido cor de rosa (106 mg, 35%). Cale. para C28H23FN404: 498; MS (ESI ião pos.) m/z: 499 (MH+) . RMN de (CDC13, 400 MHz) : 11,04 (1H, s), 8,56 (1H, d, J 5,3), 7,88 (1H, d, J 14, 7), 7,55-7, 40 (5H, m) , 7,47 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,22 (1H, d, J 9,1), 7,13 (1H, t, J 8,8), 6,36 (1H, d, J 5,3), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,41 (3H, s) .
Exemplo 89
N-(5-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,2-dimetil-3-οχο-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale. para C27H23N504: 481; MS (ESI ião pos.) m/z: 482 (MH+) . RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): 11,46 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,3), 8,30 (1H, d, J 9,0), 8,25-8,21 (2H, m) , 7,56-7, 40 (7H), 7,22 (1H, dd, 238 J 2,3, 9,0), 6,39 (1H, d, J 5,3), 3,97 (3H, s), 3,62 (3H, s) 3, 40 (3H, s) .
Exemplo 90
N-(4-(6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,2-dimetil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida:
Cale. para C27H23N5O4: 528; MS (ESI ião pos.) m/z: 529 (MH+) . RMN de 1H (CDC13, 400 MHz): 11,05 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 5,2) , 7,88 (1H, dd, J 2,2, 12,5), 7,53-7,58 (4H, m) , 7,47-7,49 (2H, m) , 7, 40 (1H, s) , 7, 32 (1H, d, 8), 7, 14 (1H, t, J 8,7), 6,39 (1H, d, J 5,1) r 4, 05 (3H, s), 4,04 (3H , s) , 3, 62 (3H, s), 3,41 (3H, s) . 239
Exemplo 91
N-(5-(7-Metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale. para C27H23N5O4: 481; MS (ESI ião pos.) m/z: 482 (MH+) . RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : 11,27 (1H, s), 8,60 (1H, d, J 5,1), 8,38 (1H, d, J 9,0) , 8 , 23 (2H, m) , 7,53 (3H, m) , 7, 47 (1H, m) , 7, 41 (1H, d) , 7,37 (2H, d, J 7, 4), 7,23 (1H, dd, J 2,4, 9, 7) , 6,42 (1H , d, J 5,1), 3,97 (3H, s) , 3,37 (3H, s) , 2,80 (3H, s) .
Exemplo 92
(R)-1-(2-Hidroxipropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-2-metil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale para C29H27N5O5: 525; MS (ESI ião pos.) m/z: 526 240
(ΜΗ+). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): 11,28 (1 H, s), 8,53 (1H, d, J
5.1) , 8,24-8,21 (3H, m) , 7, 49-7,39 ( 7H, m) , 7,22 1 H, bd, J 9.2) , 6,38 (1H, d, J5,l), 4,7 (1H, b), 3,96 (4H, bs), 3,75 (2H, m) . 3,63 (3H, s), 1,04 (3H, d, J6,3).
Exemplo 93
(R)-N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-3-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: Cale para C30H27FN4O5: 542; MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz): 11 O ΟΊ (1H, s) , 8 , 55 (1H, d, J 5, 3) , 8, 26 (1H, d, J 9, 2) , 7, 86 (1H, d, J 12 r 5 ) , 7 , 53- 7, 45 (5H, m) f 7,39 (1H, d, J 2,3) , 7, 32 (1H, d, , J 9, 7) , 7, 77 (1H, dd, J 9, 2, 2, 6) , 7,14 (1H, t, J 8, 8) , 6,37 (1H, J 5, 3) , 3 , 96 (3H, s) , 3,90 (1H, m) , 3, 76 (2H, d, J 6,0), 3 , 62 (3H, s) , 1 , 94 (1H, d, J 4, 3) , 1, 04 (3H, d, J 6,2). 241
Exemplo 94
(S)-N-(3-fluoro-4-(6-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z : 543 (MH+ ) . Massa exacta calc. para C 30H27 FN4O5: 542. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDCI3) : 1,01 (d, J = 5,85 Hz, 3H) , 2,72-2,79 (m, 3H) , 3,55 (d, J = 12,28 Hz, 1H) , 3,69-3,93 (m, 3H), 6,44 (d. , J = = 4,53 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,72 Hz, 2h; 1 , 7,04 (s, 2H ) , 7, 27-7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 2,78 Hz, 1H) , 7,78-7,91 (m, 2H) , 8,31 (d, J = 5,26 Hz, 1H) , 10,80 (s, 1H) φ 242
Exemplo 95
9 Νν /—ΜΗ 2 Μ—' ο Η Ν* Ο
1-(2-aminoetil)-Ν-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil) oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 243
Passo 1: 1-(2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il) etil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi adicionada trifenilfosfina (0,13 mL, 0,57 inmol), seguida por dietilazodicarboxilato (0,089 mL, 0,57 mmol) através de uma seringa, a uma solução de N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (0,20 g, 0,38 mmol) e ftalimida (0,11 g, 0,76 mmol) em 10 mL de CH2C12. A mistura da reacção foi agitada à T.A. durante 16 horas. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a MeOH/EtOAc a 10%) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (0,22 g, rendimento de 88%). MS (ESI ião pos.) m/z: 658 (MH+) .
Massa exacta calc. para C37H28FN506: 657. RMN de XH (300 MHz, MeOH) (1 H, d, J = 5 ,5 Hz) , 8, 28 ( 1 H, d, J = 9, 0 Hz) , 7,80- (5 H, m) , 7, 50 d H, s) , 7, 48 (2 H , d, J = 3,0 Hz), 7,26 - (6 H, m) , 6, , 49 d H, dd, J = 5,4, 1,0 Hz) , 4,27 (2 H, t, 5, 5 Hz) , 3, 97 (3 H, s) i , 3, 74 ( 2 H, t, J = 5,5 Hz) , 2,68 (3 H, s) . 244
Passo 2: 1-(2-aminoetil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole—4—carboxamida. Foi adicionada hidrazina (0,049 g, 1,5 mmol) a uma solução de 1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (0,20 g, 0,30 mmol) em 1:1 H20/Et0H. A reacção foi aquecida a 50 °C durante 8 horas e depois arrefecida até à T.A. A mistura da reacção foi depois diluída com 20 mL de solução aq. sat. de NaHCCb e 60 mL de EtOAc. A fase orgânica foi separada e lavada com 30 mL de solução salina, seca sobre Na2SC>4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado com hexano a 20% em EtOAc para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (0,13 g, rendimento de 81%). MS (ESI iao pos.) m/ z : 528 (MH+). Massa exacta calc. para c29h 26FN5O4: 52 7. RMN de ΤΗ (300 MHz, MeOH) 8,54 d H, d, J = 5,5 Hz) , 8,30 (1 H, d, J = 9,2 Hz) , 7,93 - 7,97 d H, m) , 7, 54 - 7,66 (3 H, m), 7,44- 7,51 (2 H, m) , 7,27- 7,38 (4 H, m) , 6, 50 d H, dd, J = 5,5, 0,9 Hz), 3,92 - 4,02 (5 H, m) , 2,83 (3 H, s) , 2, 68 (2 H, t, J = 6, 7 Hz; ) . 245
Exemplo 96
5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-l-(fenilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 558 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H27N5O4: 557. RMN de ΤΗ (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) 11, 40 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 8,49 (1 H, d, II >"0 ,2 Hz) , 8,39 (1 H, d, J =9,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 2 , 6 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 2, 1 Hz), 7,41 - 7,58 (5 H, m) , 7,31 (1 H, d, J = 2,3 Hz) , 7,23 - 7,30 (4 H, m) , 6,86 - 6,91 d H, m), 6,85 (1 H, s), 6, 73 (1 H, d, J = 6,6 246
Exemplo 97
1-benzil-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI iao pos. ) 1 m/z: 575 (MH+). Massa exacta calc. para C34H2 7FN 4O4. 574 . RMN de ΧΗ (3 00 MHz , CLOROFÓRMIO~d) 11, 02 d H, s) , 8, 78 d H, s), 8,41 (1 H, d, J = 9, 4 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 12,5, 1, 8 Hz :) , 7, 89 (1 H, s) ' , 7 ,20 - 7, 54 (11 H, m) , 6,80 - 6, 91 (2 H, m) , 6 .,75 (1 H, s) , 4, 99 (2 H, s) , 4,06 (3 H, s) , 2,85 (3 H , s) .
Exemplo 98
5-metil-l-(2-(metiloxi)etil)-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 526 (MH+) . Massa 247 exacta calc. para C29H27N5O5: 525. RMN de ΧΗ (300 MHz, MeOH) 8,81 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 8,46 - 8,59 (2 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7, 43 - 7, 64 (7 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 4,06 - 4,15 (5 H, m) , 3,25 - 3,40 (5 H, m), 2,82 (3 H, s).
Exemplo 99
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil—1—(2-(metiloxi)etil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH— pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H27FN4O5 : 542. RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,90 d H, s), 8,59 (1 H, d, J = 5,3 Hz) , 8,27 (1 H, d, J = 9 ,2 Hz) , 7,93 (1 H , dd, J = 12,5, 2,4 Hz), 7, 52 - 7,59 (1 H, m) , 7, 14 - 7,48 (8 H, m) , 6,41 (1 H, dd, J = 5,3, 0, 9 Hz) , 3,94 - 4, 02 (5 H, m) , 3,34 (2 H, t, J = 5,0 Hz) , 3,25 (3 H, s), 2,83 (3 H, s) . 248
Exemplo 100
1-(2-hidroxietil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil) oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 512 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H25N5O5: 511. RMN de (300 MHz, MeOH) 8,81 (1 H, d, J = 6, 8 Hz) , 8, 44 - 8,58 (2 H, m) , 8,33 (1 H, s) 1, 7,83 (1 H, d, J = 9, 0 Hz) , 7, 43 - 7, 64 (7 H, m) , 7,00 (1 H, d, J = 6, 6 Hz) , 4, 08 ( 3 H, s ) , 4 , 03 (2 H, t, J = 4,4 Hz) , 3,51 (2 H, t, J = 4, 3 Hz) , 2, 84 (3 H, s ) · 249
Exemplo 101
1-((2R)-2-fluoropropil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 528 (MH+). Massa exacta calc. para C29H26FN5O4: 527.
Exemplo 102
(S)-1-(2-(dimetilamino)propil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro -lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 570 (MH+).
Massa exacta calc. para C32H32FN5O4: 569. RMN de ΤΗ (300 MHz, MeOH) 8,82 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,01 (1 H, 250 dd, J = 12,8, 2,3 Hz), 7,35 - 7,68 (9 H, m) , 6,99 (1 H, dd, J = 6,8, 0,9 Hz) , 4,27 - 4,45 (2 H, m) , 4, 08 (3 H, s), 3,42 - 3,54 (1 H, m) , 2,87 (3 H, s) , 2,67 (6 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 6, 8 Hz) .
Exemplo 103
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-(2-(1-pirrolidinil)etil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 582 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H32FN5O4 : 581. RMN de TH (300 MHz, MeOH) 8 , 82 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 9,2 Hz) , 8,02 d H, dd, J = 12, 7, 1, 8 Hz), 7,37 - 7,68 (9 H, m) , 7, 00 d H, d, J = 6,6 Hz), 4,27 - 4,38 (2 H, m) , 4, 09 (3 H , s) , 3,21 - 3,34 (6 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,01 (4H, m). 251
Exemplo 104
1-((2S)-2-fluoropropil)-5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 528 (MH+). Massa exacta calc. para C29H26FN5O4: 527. RMN de ΤΗ (300 MHz, MeOH) 8,81 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 8,44 - - 8,58 (2 H, m) , 8, 34 d H, d J = : 2, 6 Hz) , 7, 83 (1 H, dd, J = 9,1, 2,9 Hz), 7, 41 - 7 , 64 (7 H m) , 7, „ 00 d H, d, J = 6,8 Hz) , 4, 09 (3H, s) , 3, 88 - 4 , 12 d H m) , 3, 35 (2 H, m) , 2,77 - 2,85 (3 H, m) , : 1,13 - 1 , 33 (3 H, m) . 252
Exemplo 105
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-((2S) -2-fluoropropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 545 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H26F2N4O4: 544.
Exemplo 106
1-((2S)-2-(acetilamino)propil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi) -4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 584 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H30FN5O5: 583. RMN de XH (300 MHz, Me OH) 8,83 253 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 d H, d, J = 9,4 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 12,9, 1,8 Hz), 7,39 - 7 , 66 (9 H, m) , 7,00 (1 H, dd, J = 6,8, 1,1 Hz), 4, 10 (3H, s), 3,83 - 4,11 (3 H, m) , 2,80 (3 H, s), 1,84 (3 H, s) , 0,98 (3 H, d, J = 6, 4 Hz) .
Exemplo 107
1-((2S)-2-aminopropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 542 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H28FN5O4: 541. RMN de ΤΗ (300 MHz, MeOH) 8,83 d H, d, J = co Hz) , 8, . 55 d H, d, J = 9,2 Hz) , 8, . 04 (1 H, dds J OO CM \—1 II 1 , 7 Hz) , 7, 39 - 7, 6 9 (9 H, m) , 6,99 (1 H, dd, II >"0 0, 9 Hz) , 4, 06 - 4,31 (2 H, m) , 4, 09 (3H , s) , 3, 28 - 3 ,41 (1 H, m) , 2,86 (3 H1 , s) , 1, 14 (3 H , d, J = 6,6 Hz) . 254
Exemplo 108
1-((2S)-2-azidopropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 568 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H26FN7O4: 567. RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFORMIO -d) 10 ,84 d H, s), 8,59 (1 H , d, J = 5,3 Hz) f 8,27 (1 H , d, J = 9,2 Hz) , 7, 92 (1 H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 7, 53 - 7,60 (2 H, m) , 7 ,14 - 7,50 (7 H, m) , 6 , 41 (1 H, dd, J = 5,3, 0, 9 Hz) , 3, 96 (3 H, s) , 3, 56 - 3,84 (3 H, m) , 2,85 (3 H, s) , 1, 15 (3 H, < ã, J = 6,6 Hz) . 255
Exemplo 109
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1- (2-hidroxietil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 529 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H25FN4O5: 528.
Exemplo 110
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)—5— metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 527 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H27FN4O4: 526. RMN de XH (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,91 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,27 (1 H, d, 256 J = 9,0 Hz), 7,91 - 7,93 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 - 7,58 (4 H, m) , 7,14 - 7,38 (4 H, m) , 6,42 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 3,96 (3 H, s), 3,76 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 (3 H, s), 1,45 - 1,56 (2 H, m, J = 7,4, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Hz), 0,80 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 111
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1- ( (2.R) -2-hidroxipropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+). Massa exacta calc. para C31H29FN4O6: 572. 257
Exemplo 112
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-((2S)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O6: 572.
Exemplo 113
5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-1-(2-metilpropil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 524 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H29N5O4: 523. RMN de ΧΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 11,28 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,37 (1 H, d, 258 J = 8, 8 Hz) , 8,24 (1 H , d, J = 6, 1 Hz), 8 , 23 d H, s), 7,41 - 7, 56 (5 H, m) , 7,35 (2 H , d, J = 8, 0 Hz) , 7 , 23 (1 H, dd, J = 9, 2, 2,3 Hz) , 6,43 d H, d, J = = 5,3 Hz) , 3, 97 (3 H, s), 3,64 (2 H, d, , J = = 7,4 Hz) , 2,81 (3 H, s) ,1,84 d H, dt , J = 13,8, 6, 9 Hz) , 0, 77 (6 H r d r J = 6, 7 Hz) .
Exemplo 114
5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 510 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H27N5O4: 509. RMN de (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 11,29 (1 H, s), 8, 61 (1 H, d r J = 5, 5 Hz) , 8 ,38 d H, d 00 N 0 σι II >"0 22 - 8, 27 (2 H, m) r 7, 32 - - 7,57 (7 H, m) , 7,22 - 7,30 (1 H, m) , 6,46 d H , d, J — 5, 5 Hz) , 3,98 (3 H, s) , 3, 76 (2 H, t, J = 7,2 Hz) , 2, 79 - 2,83 (3 H , m) , 1,42 - 1, 56 (2 H, m, J = 7, 4, 7,4, 7,4, 7, 4 Hz) , 0,70 - 0 , 86 (3 H, t f J = 7, 4 Hz) . 259
Exemplo 115
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-meti1-3-oxo-1-(2-oxopropil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 541 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H25FN4O5: 540. RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 10,86 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 12,5, 2,4 Hz), 7,41 - 7,59 (4 H, m) , 7,14 - 7,33 (4 H, m) , 6,42 (1 H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz), 4,52 (2 H, s), 3,97 (3 H, s), 2,63 - 2,72 (3 H, s), 2,04 - 2,10 (3 H, s) 260
Exemplo 116
1-(2,3-di-hidroxi-2-metilpropil)-N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O6: 572. RMN de ΤΗ (400 MHz r CLOROFÓRMIO- -cO 10 , 85 (1 H, s) r 8, 56 d H, d, J = 5,3 Hz) , 8 ,27 d H, d, J = = 9,2 Hz; ), 7, 90 d H, dd, J = 12,5, 1,6 Hz) , 7, 54 (2 H, t, J = 7, 7 Hz) , 7, .38 - 7, , 47 (2 H, m) , 7 ,14 - 7,32 (5 H, m) , 6, . 42 d H, d, J = 5 ,3 Hz) , 4, 09 - 4, 19 d H , m) , 3,96 (3 H, s) , 3 , 86 d H, d, j = : 15, 7 Hz) f 3,34 (2 H , s) f 2,89 (3 H , s) , 1 ,07 (3 H, s) φ 261
Exemplo 117
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1- (2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H25FN4O5: 542.
Exemplo 118
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinazolinil)oxi)—3— fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 588 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH30FN5O6 : 587 . 262
Exemplo 119
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-metil-1-(2-metil-2-propen-l-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 539 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H27FN4O4: 538.
Exemplo 120
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-((2S)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 573 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29FN4O6: 572. 263
Exemplo 121
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-meti1-3-oxo-1-(2-oxopropil)-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 571 (MH+) . Massa exacta cale. para C31H27FN4O6: 570.
Exemplo 122
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(2,3-di-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 603 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H31FN4O7: 602. 264
Exemplo 123
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-l-(2-metil-2-propen-l-il)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 569 (MH+). Massa exacta calc. para C32H29FN4O5: 568. RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOH) 10,16 (2 H, s) , . 7, 73 (2 H, d, J = = 5,7 Hz), 7,24 (2 H, s) , 7, 21 d H, d, J = 1,6 Hz), , 6,94 (2 H, s) , 6,80 - 6, 90 (8 H, m) , 6,58 - 6, 71 (13 H, m) , 5, 86 (2 H, d, J = 5, 5 Hz) , 4 ,13 - 4,19 (17 H, m) , 3 , 65 - 3, 72 (8 H , m) , 3,30 (15 H, d, J = 1,8 Hz) , 2,57 - 2, 60 (6 H, m) , 2,27 d H, s) , 1,99 - 2, 14 (13 H, m) , 0,84 (8 H, s) 265
Exemplo 124
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 540 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H29FN5O5: 539.
Exemplo 125
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 515 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H23FN4O5: 514. 266
Exemplo 126
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-(2-propen-l-il)-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 538 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H27N5O5: 537.
Exemplo 127
N—(4—((6,7-bis(metiloxi)-l-oxido-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-(2-propen-l-il)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 571 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH27FN406: 570 . RMN de XH (400 MHz, MeOH) 8,36 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7, 90 - 7, 97 (2 H, m) , 267 7,68 (1 H, s) , 7,53 - 7,62 (3 H, m) , 7,42 (2 H, d, J = 7, 2 Hz) 7,30 - 7,37 (2 H, m) , 6,59 d H, d, J = 6, 8 Hz) , 5, 69 d H, dd J = 11,2, 5,9 Hz), 5, 21 d H, d, J = 10,4 Hz), 4, 93 d H, d J = 17,2 Hz) , 4,48 (2 H, d, J = 4, 9 Hz) , 4,01 - 4,11 (6 H, m) 2,77 (3 H, s) .
Exemplo 128
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-met11-3-0X0-2-feni1-1-(fenilmetil)-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 605 (MH+) . Massa exacta calc. para C35H29FN4O5: 604. 268
Exemplo 129
4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-N-(5-oxo-l-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazol-3-il) benzamida: Cale para C27H21FN4O5: 500; MS (ESI ião pos.) m/z: 501 (MH+) RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) : 8,54 (1H, d, J 5,2), 7,88 (1H, dd, J 11,6, 1,6), 7,71 (1H, d, J 8, 4), 7,59-7,54 (3H, m) , 7, 48 - 7,37 (4H, m) , 7,13 (1H, t, J 7,3), 6,56 (1H, d, J5,l), 3,96 (6H, s).
Exemplo 130
O
4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-((1,2-dimetil-5-oxo-3-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazol-4-il)metil)-3-fluorobenzamida: Cale. para C30H27FN4O5: 542; MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) 269 RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : 8,51 (2H, m) , 7,81 (1H, dd, J 1,8, 10,8), 7,71 (1H, d, J 8,3), 7,57- 7, 48 (5H, m) , 7,44 (1H, s), 7,28 (1H, t, J 8,0), 6,42 (1H, d, J5,3), 4,46 (d, 2H, d, J 4,9), 4,06 (6H, s), 3,48 (3H, s), 3,14 (3H, s).
Exemplo 131
4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-(2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamida: Cale para C29H25FN4O5: 528; MS (ESI ião pos.) m/z: 529 (MH+) . RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : 9, 20 (1H, b) , 8, . 56 (1H, d, J5,3 ) , 7, 86 (1H, J) , 7, 76 (1H, d, J) 7, 57 (1H , s) , 7,50 -7, 44 (3H, m) , 7, 40 (2H, d, J 7,4) , 7,34 (1H, t, J7,2), . 7,28 (1H, m) , 6,56 (1H, d, J 4,9) , 4, 07 (3H, s), r 4, 06 (3H, s) , 3 ,12 (3H, s) , 2,30 (3H, s) . 270
Exemplo 132
4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-N-((2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil-2,5-di-hidro-lH-pirazol-4-il)metil)-3-fluorobenzamida:
Cale para C30H27FN4O5: 542; MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . RMN ( de 1H (CDC13, ' 400 1 MHz) : 8 , 49 (1H f d, J 5,3) , 8,12 (1H, t NH) , 7, 80 (1H, dd, J 1, 7, 10 ,6) , 7, 67 (1H, d), 7,54 (1H, s) 7, 48 (2H, t, J 8,0) , 7, 43 (1H, s) , 7, 38 (2H, d J 7,6), 7 , 33 (1H t, J 7,3) , 7,25 (1H , m) , 6 r 40 (1H , d, 5 ,3), 4,44 (2H, d, J 5 ,D 4, 05 (6H, s) , 3 , 11 (3H, s) , 2,38 (3H, s) φ 271
Exemplo 133
1-Benzil-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida: Foi agitada uma mistura de HATU (760 mg, 2,0 mmol), ácido 1-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico em bruto (268 mg, 1,0 mmol), 5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-amina (220 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (2000 μΐ, 14 mmol) em DMF (3 mL) mais CHCI3 (3 mL) at 60 °C durante 4 dias. Depois, a mistura foi diluida com EtOAc (10 mL) e H20 (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaOH (1 N) , H20, NaHC03 e seca sobre Na2S04. 0 resíduo orgânico foi purificado em sílica e purificado adicionalmente por trituração com EtOAc em éter (5%), resultando um pó verde claro. Cale para C3oH23N504: 517; MS (ESI ião pos.) m/z: 518 RMN de ΧΗ (CDCI3, 4 00 MHz): 10 , 96 (1H, s) , 8, 62 (1H, d, J 5,3), 8, 48 (1H, d, J 9, OO 1 (Tó CN 03 O 25 (2H, m) , 7, , 73 \—1 OO •D 7, 55-7,53 \—1 dd, J2,7, 9,0), 7, co 1 > 43 (2H, m) , > O 1 > 34 (3H, m) , 7,29- 7,23 (3H, m) , 6,74 (1H, t, J7, D , 6,46 (1H, d J5,3) , 5, 48 (2 H r S) , 3,98 (3H, s) . 272
Exemplo 134
4-((5-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-ilamino) metil)-1,5-dimetil-2-fenil-l,2-di-hidropirazol-3-ona
Cale para C28H27N5O4: 497; MS (ESI iao pos.) m/z: 498 . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 8,48 (1H, d, J 5 ,1), 8,06 (1H, s) , 7,57 (1H, s) , 7, 47 (2H, t, J 7,2), 7, 42 (3H, m), 7,33-7,22 (2H , m) , 6,56 (1H, d, J 9,0), 6,43 (1H, d, J 5,3) , 5,56 (1H, s, NH) , 4,36 (2H, d, J 5,5, NCH2), 4,06 (6H, d) f 3,08 (3H. s), 2,36 (3H, s) . 273
Exemplo 135
Passo 1: Tiofen—3—amina. Um frasco de 200 mL equipado com um condensador de refluxo e uma barra de agitação magnética foi adicionado de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (20,00 g, 127,2 mmol) e suspenso em NaOH 2 N (140 mL, 2 equiv), depois foi aquecido a refluxo durante 4 h. 0 frasco foi removido do banho de óleo e imerso num banho de gelo/água e neutralizado a pH 5 por adição de HC1 conc. (cerca de 20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina sat. (100 mL) depois foi seco sobre 274
Na2S04· A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até um óleo castanho. 0 óleo foi seco sob vácuo e dissolvido em 1-propanol (60 mL, 5 vol) e tratado com ácido oxálico (11,1 g, 1,0 equiv) . A pasta resultante foi agitada a 40 °C (banho de óleo) durante 45 min, depois o precipitado foi isolado por filtração por vácuo e lavado com 1-propanol frio. O sólido castanho claro (6,9 g, rendimento de 30%) foi seco sob vácuo. O produto foi isolado como o sal de oxalato provável (rendimento de 30%). O produto foi utilizado como tal no passo seguinte.
Passo 2: 2,2-dimetil-5-((tiofen-3-ilamino)metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona. Um frasco rb de 200 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador de refluxo foi adicionado de oxalato de 3-aminotiofeno (6,9 g, 36 mmol) e trietoximetano (61 mL, 365 mmol) sob N2. Após agitação durante 15 min, foi adicionada 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (5,3 g, 36 mmol) numa porção à pasta castanha clara e a mistura foi aquecida a 85 °C num banho de óleo, de um dia para o outro. No dia seguinte, tinha-se formado um precipitado escuro e a mistura foi arrefecida até à temp. ambiente. A mistura foi depois arrefecida num banho de gelo e a mistura foi filtrada com vácuo através de papel. Os sólidos vermelhos castanhos foram lavados com MTBE, secos ao ar, depois secos sob vácuo para produzir 2,2-dimetil-5- 275 (6,73 g, ((tiofen-3-ilamino)metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona rendimento de 73%).
OH
Passo 3: tieno[3,2-b]piridin-7-ol. Um frasco rb de 200 mL foi adicionado de 2,2-dimetil-5-((tiofen-3-ilamino)metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona (6,73 g, 26,6 mmol) e éter difenilico (25 mL) e aqueceu-se a cerca de 200 °C durante cerca de 30-45 min e a mistura foi deixada a arrefecer até à t.a., de um dia para o outro. A mistura foi removida por raspagem com uma espátula e diluída com MTBE. A mistura foi filtrada através de papel e lavada com MTBE. O sólido castanho foi seco ao ar para produzir tieno[3,2-b]piridin-7-ol.
Cl
Passo 4: 7-clorotieno[3,2-b]piridina. Um frasco rb de 2 L, 3 entradas, equipado com um agitador mecânico de topo, um funil de adição de 250 mL e um termopar c/adaptador de entrada de N2 foi adicionado de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (144 g, 952 mmol), clorofórmio (700 mL) e N,N-dimetilformamida anidra (100 mL, 1297 mmol). A mistura heterogénea foi arrefecida num banho de gelo com agitação, depois foi adicionado dicloreto de oxalilo (166 mL, 1905 mmol) gota a gota através do funil de adição. 276
Próximo do final da adição, a exotermia tinha diminuído de forma que o reagente remanescente foi adicionado mais rapidamente, o que resultou numa desgaseificação rápids e na erupção de uma porção dos conteúdos para fora do recipiente. Após adição completa, a mistura foi deixada a agitar durante 2 h, nesse momento a análise de LC-MS indicou uma conversão no produto pretendido (71556-13-A) de apenas cerca de 10%. O banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida até ao refluxo com um manta. A mistura heterogénea tornou-se rapidamente homogénea após atingir a temperatura e a LC-MS indicou a conversão completa após 1 H de refluxo (71556-13-B) . Após repouso à temp ambiente durante o fim de semana, formou-se um sólido laranja a partir do sobrenadante castanho escuro. A mistura foi arrefecida num banho de gelo, depois foi diluída com MTBE (800 mL), resultando na precipitação exotérmica de quantidades abundantes de um sólido castanho mostarda, denso. O sólido foi isolado por filtração com vácuo e lavado com MTBE até o filtrado ficar incolor para produzir o sólido e um filtrado cor de laranja turvo, brilhante. O produto sólido foi depois cuidadosamente repartido entre DCM (1 L) e NaHCCh aq. sat. (1 L). As fases foram misturadas e a camada aquosa castanha clara novamente extraída com DCM (500 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina sat., depois foram secas sobre Na2S04 anidro. Foi adicionado MTBE (500 mL), depois concentrado até cerca de 200 mL, depois foi adicionado hexano (500 mL) para formar um precipitado castanho escuro. A mistura foi adicionalmente concentrada em 100 mL, depois foi arrefecida num banho de gelo. A mistura foi depois filtrada e lavada com hexano/MTBE (200 mL). O filtrado foi depois concentrado até à secura para produzir o composto do título como um óleo castanho claro que se cristalizou num sólido oleoso, cor de ferrugem escura, (97,7 g, rendimento de 60,5%). 277
Cl
C
H
UG de
Passo 5: 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato lítio. Foi arrefecida uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (40 g, 0,236 mol) em THF (400 mL) até -78 °C, foi adicionado butil-litio (1,5 M em hexano, 103,8 mL, 0,259 mol) gota a gota. Após agitação durante 1 H, a mistura foi extinta com C02 gasoso com a formação de precipitado. Foi permitido à mistura aquecer até à t.a., foi diluída com Et20 e filtrada lentamente. O filtrado foi lavado com éter e seco sob vácuo. A mistura em bruto foi dissolvida em metanol e agitada com carbono activado e filtrada através uma espessura de celite e o volume foi concentrado. A solução foi triturada com éter e o sólido foi recolhido e triturado adicionalmente com isopropanol para proporcionar o composto do título: MS (ESI ião pos.) m/z: 214 (a sua forma ácida correspondente). Massa exacta calc. para C3iH27FN605S: 214.
Cl
NHj
Passo 6: (1Z)-N'-(((7-clorotieno[3,2-b]piridin-2- il)carbonil) oxi)etanimidamida. Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2- 278 carboxilato de lítio (0,500 g, 2,28 mmol) , cloreto de metileno (15 mL) e 6 gotas de DMF. Foi adicionado cloreto de oxalilo (0, 248 mL, 2,85 mmol) gota a gota e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas depois foi concentrada in vacuo para produzir cloreto de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carbonilo como um sólido castanho. Este material foi suspenso em clorofórmio (5 mL) . Foram agitados em conjunto N'-hidroxiacetamidina (0,186 g, 2,50 mmol), trietilamina (0,347 mL, 2,50 mmol) e clorofórmio (15 mL) num frasco de 50 mL para formar uma pasta, gue foi lentamente adicionada à suspensão de cloreto de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carbonilo, depois foi misturada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluída com clorofórmio (50 mL) e lavada com água (50 mL) , NaHCCb aq. sat. (50 mL) e solução salina (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgSCg, filtrada e concentrada in vacuo. O castanho sólido resultante foi triturado com tolueno e o precipitado recolhido para obter o composto do título (0,282 g, rendimento de 46%) como um sólido castanho-amarelado.
Ct
Passo 7: 7-cloro-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b] piridina. Um frasco de fundo redondo de 50 mL com um condensador de refluxo foi adicionado de (1Z)-Ν'-(((7-clorotieno[3,2-b] piridin-2-il)carbonilo)oxi)etanimidamida (0,282 g, 1,04 mmol) e tolueno (10 mL) e aquecido a 110 °C e agitado durante 18 horas. A análise de LC/MS indicou uma mistura 279
do produto e ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico. A reacção foi diluída com clorofórmio (30 mL) e lavada com água (30 mL) , NaHC03 aq. sat. (30 mL) e solução salina (30 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para produzir 7-cloro-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridina (0,1128 g, rendimento de 43%) como um sólido amarelo claro, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Passo 8: 3-fluoro-4-(2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno [3,2-b]piridin-7-iloxi)benzenamina. Um 15 tubo mL selado foi adicionado de 7-cloro-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno [3,2-b]piridina (0,113 g, 0,449 mmol), 4-amino-2-fluorofenol (0,071 g, 0,56 mmol), carbonato de césio (0,512 g, 1,57 mmol) e DMF (2,00 mL) e selado. A mistura da reacção foi agitada a 90 °C durante 18 horas, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, depois diluída com clorofórmio (50 mL) e lavada com água (50 mL), NaHC03 aq. sat. (50 mL) e solução salina (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para produzir um sólido negro. O produto foi purificado por cromatograf ia em sílica gel eluindo com metanol a 3% em cloreto de metileno para produzir 3-fluoro-4-(2-(3-metil-l,2, 4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzenamina (0,074 g, rendimento de 48%) como um sólido amarelo. 280
Passo 9: N-(3-fluoro-4-(2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno-[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)—5— metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Um tubo selado de 16 mm foi adicionado de 3-fluoro-4-(2-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzenamina (0,0740 g, 0,22 mmol), ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (0, 094 g, 0,32 mmol), EDC (0, 062 g, 0,32 mmol), HOBT (0, 033 g, 0,22 mmol), Base de Hunig (0,13 mL, 0,76 mmol) e DMF (1,00 mL), selado e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. A análise de LC/MS indicou a presença de 3-fluoro-4-(2-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzenamina remanescente, deste modo foi adicionado mais ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-253-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (0,031 g, 0,11 mmol) e a mistura da reacção foi agitada a 50 °C durante 8 horas. O frasco foi deixado a arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com clorofórmio (25 mL) , depois foi lavada com água (25 mL) , NaHC03 aq. sat. (25 mL) e solução salina (25 mL). A camada orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para produzir um óleo castanho-amarelado. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com metanol a 3% em cloreto de metileno. O sólido amarelo isolado foi triturado com EtOAc 281
para produzir N-(3-fluoro-4-(2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-feni1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (0,035 g, rendimento de 26%). MS (ESI ião pos.) m/z: 615 (MH+) . Massa exacta calc. para C8H4C1N02S: 614. RMN de XH (400 MHz, , DMSO- d6) 11, 00 (s, 1 H) , 8 ,68 (d , J = 5,31 Hz, 1 H) , 00 (s, 1 H) , 7, 96 - 8, 04 (m, 1 H) , 7, 43 - 7,60 (m, 4 H), 7, 35 (d, J = 8,21 Hz, 3 H) r 6,89 (d, J = 5, 31 Hz, 1 H), 4, 84 (s, 1 H) , - 3, 87 (s, 2 H) , 2, 80 (s, 3 H) , 2, 46 (s, 3 H) , 0, 96 (s, 6 H) .
Exemplo 136
N-(3-fluoro-4-((2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]- piridin-7-il)oxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3- οχο-2-fenil -2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/ z : 613 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H29FN604S: 612 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 10,97 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,43 Hz , 1 H) , 7,99 (dd, J = 13, 14, 2 ,15 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7, 78 (s, 1 H) , 7,56 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) , 7,40 - - 7,50 (m, 3 H), 7, 35 (d, J = 7,83 Hz, 3 H), 6,65 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H) , 282 4,85 (s, 1 Η), 3,90 (s, 3 Η), 3,82 - 3,88 (m, 2 Η), 2,79 (s, 3 Η), 0,96 (s, 6 Η).
Exemplo 137
Ν-(3-fluoro-4-((2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b)-piridin-7-il)oxi)fenil)-1((2R)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 599 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH27FN604S: 598. 283
Exemplo 138
N-(3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 517 (MH+) . Massa exacta calc. para C27H25FN6O4: 516. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 12 ,27 (s, 1 H) , 10 ,91 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H) , 7 ,88 (dd, J = 12,88, 2,27 Hz f 1 H) , 7, 56 (t, J = 7, 77 Hz, 2 H) f 7,50 (d, J = 3 , 41 Hz , 1 H), 7 , 46 (t, 1 H), 7,32 - 7,39 (m, 3 H) , 7,24 - 7, 31 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 3,41 Hz, 1 H) , 4,83 (s, 1 H), 3,86 (s , 2 H) , 2 ,80 (s, 3 H) , 0,96 (s, 6 H) . 284
Exemplo 139
N-(3-fluoro-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 516 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H26FN5O4: 515. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d^) 11 ,77 (s , 1 H) , 10,92 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 1 H) , 7,56 (t, J = 7,77 Hz, 2 H) , 7, 24 - 7,41 (m, 6 H) , 6, 37 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H) , 4, 84 (s, 1 H), 3, 86 (s, 2 H) , 2,79 (s, 3 H) , 0,96 (s, 6 H) . 285
Exemplo 140
(6-((4-(((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-οχο—2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazol-4-il)carbonil)amino)fenil)oxi)-1H-benzimidazol-2-il)carbamato de metilo MS (ESI iao pos.) m/z: 571 C30H30N6O6: 570 . RMN de 1h (400 MHz, - 7, 61 (m , 4 H) , 7, 40 - 7, 48 S (m, 7, 01 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) , 6,88 J = 8,53, 2,34 Hz, 1 H), 4, 80 (s, 3 H) , 2,78 (s, 3 H) , 0,95 (s, 6 H) (MH+) . Massa exacta calc. DMSO-de) 10 , 66 (s, 1 H), 7,51 1 H) , 7 ,29 - 7,39 (m, 3 H) , - 6,95 (m, , 2 H) , 6, 79 (dd, 1 H) , 3, 84 (s, 2 H) , 3,74 (s, 286
Exemplo 141
N-(4-(2-(azetidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida
Azetidin-l-il(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metanona
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (0,500 g, 2,28 mmol), cloreto de metileno (15 mL) e 12 gotas de DMF. Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,298 mL, 3,42 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada para produzir um sólido castanho-amarelado. Este foi redissolvido em cloreto de metileno (15 mL) . Foi adicionado cloridrato de azetidina (0,426 g, 4,55 mmol) numa porção e foi adicionada Base de Hunig (1,59 mL, 9,11 mmol) gota a gota. Esta 287 mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois diluída com cloreto de metileno (15 mL) e lavada com água (25 mL), NaHCCg sat. (25 mL) e solução salina (25 mL). A camada orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para produzir azetidin-l-il(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metanona (0,58 g, rendimento de 100%) como um sólido castanho-amarelado.
N-(4-(2-(azetidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 586 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH28FN 5O4S: 585. RMN de ΤΗ (400 MHz , DMSO- ~d6 10 , 96 (s, 1 H) , 8 ,60 (d, J = = 5, 56 Hz, 1 H) r 7, 98 (d J = 14 ,53 Hz, 1 H) , 7 ,91 (s, 1 H) , 7, 60 (t, J = 7 , 52 Hz, 2 H) 7, 42 - 7,55 (m, 4 H ) , 7,35 (d, J = 9, 22 Hz , 1 H) , 6, 77 (d J = 5, 18 Hz, 1 H) r 4,63 (t, J = 7 ,20 Hz, 2 H) r 4, 12 (t J = 7, 64 Hz, 2 H) , 3, 83 (t, J = 7, . 33 Hz, 2 H ) , 2, 75 (s, 3 H) 2, 31 2,40 (m, 2 H) , 1,35 - 1, 45 (m, 2 H ), 0,69 (t J = 1, 39 Hz, 3 H) 288
Exemplo 142
7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 590 (MH+). Massa exacta calc. para C30H28FN5O5S: 589 . RMN de 1 (400 MHz r DMSO-d6) 10,99 (s, 1 H) , 8,95 (d, J = 4, 80 Hz, 1 H) 8,58 (d, j = 5, 43 Hz, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) , 7,99 (dd, J = 13, 14 2,27 Hz, 1 H), 7,. 57 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) , 7,44- 7, 51 (m, 2 H) 7,36 (d, j = 7,58 Hz, 3 H) , 6, 76 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) , 4, 86 (s 1 H), 3, 87 (s, 2 H) , 2,85 (d, J = 4, 67 Hz, 3 H), 2, 80 (s, 3 H) 0, 97 (s, 6 H) . 289
Exemplo 143
N-(3-fluoro-4-(2-(l-metilpiperazina-4-carbonil)tieno[3,2-b] piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 659 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H35FN605S: 658. RMN de (400 MHz, DMSO -d6) 10,98 (s, 1 H) r 8,59 (d J = 5,30 Hz f 1 H) , 7,98 (dd, J = 13,07, 2,21 Hz, 1 H) , 7, 84 (s 1 H) , 7, 56 (t f J = 7, 71 Hz, 2 H) , 7, 42 - 7,51 (m( , 2 H) , 7,35 (d J = 7, 45 Hz f 3 H) , 6, 76 (d, J = 5,43 Hz , 1 H) , 4, 84 (s, 1 H) 3, 86 (s, 2 h; 3 ,67 (bs, 4 H) , 2,79 (s, 3 H) , 2,37 (bs, 4 H) 2, 21 (s, 3 H) f o, 96 (s, 6 H) 290
Exemplo 144
N-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 647 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H35FN605S: 6 46.
Exemplo 145
N-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carbonil)tieno [3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4- 291 carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/z : 673 (MH+) . Massa exacta calc. para C35H3 7FN605S: 672.
Exemplo 146
7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ES > I ião pos. ) m/ z : 604 (MH+) • Massa exacti a calc . par c3iH30: FN5C sS: 603 . RMN de : ΤΗ (400 MHz, DMSO -d6 ) 10 ,9 8 (s, 1 H) 8, 58 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H) , 7, 98 (dd, J = 13, 07, 1, 96 Hz, 1 H) 7, 94 (s, 1 H) , 7, 56 (t, J = 7, 71 Hz, 2 H ) , 7, 43 - 7, 51 (m, 2 H) 7, 35 (d, J = 8, 08 Hz, 3 H) , 6, 76 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H) , 4, 85 (s 1 H) , 3, 86 (s, 2 H) , 3, 23 - - 3,30 (m, 3 H) , 3 , 06 (s f 3 H) , 2, 7 (s , 3 H) , o , 96 (s, , 6 H) . 292
Exemplo 147
7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 576 (MH+) .
Massa exacta calc. para C29H26FN5O5S: 575. RMN de XH (400 MHz, DMSO- d6) 10,98 (s, 1 H) , 8, 58 (d, J = 5, 30 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H) , 8, 26 (s, 1 H) r 7, 95 - 8, 01 (m, 1 H) r 7, 86 (s, 1 H), 7, 56 (t r J = 7,64 Hz, 2 : H) , 7, 43 - 7, 51 (m , 2 H) , 7,35 (d, J = 7 , 83 Hz, 3 H) , 6, 75 (d, J = 5 ,43 Hz, 1 H) , 5, 76 (s, 1 H) , 3, 86 (s, 2 H), 2, 79 (s r 3 H), 0, , 96 (s, 6 H) ♦ 293
Exemplo 148 \
/ N-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 661 (MH+). Massa exacta calc. para C34H37FN6O5S: 660.
Exemplo 149
P 7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-(2-metoxietil)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 634 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H32FN5O6S: 633. 294
Exemplo 150
N-(4-(2-(azetidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 616 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H30FN5O5S: 615.
Exemplo 151
N-ciclopropil-7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido) fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 616 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H30FN5O5S: 615. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) 10,98 (s, 1 H) , 8,93 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) , 295 8, 57 (d, J = = 5,31 Hz, 1 H) t 8, 22 (s, 1 H) , 7,94 - 8,01 (m, , 2 H) 7, . 56 (t, r J = 7, 83 Hz f 2 H) f 7, 43 - 7,50 (m, 2 H), 7, 35 (d J = 7 , 83 Hz, 3 H) , 6, 75 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H) 3, .87 (s, 2 H) , 2, 79 (s f 3 H) , 0,96 (s, 6 H), 0,72 - 0, 78 (m 2 H) , 0, 60 - - 0,66 (m, 2 H)
Exemplo 152
7-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 546 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H24FN5O4S: 545. 296
Exemplo 153
N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida 297
Passo 1: 4-cloro-6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidina. Foi dissolvida 6,6-dicloropirimidina (1000 g, 7 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL, 7 mmol), depois foi adicionado 2-fluoro-4-nitrofenol d <3' 7 mmol) à mistura. Depois foi adicionado Carbonato de Césio (2 g, 10 mmol) à mistura com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. 0 progresso da reacção foi monitorizado por LC/MS, que confirmou a finalização. Depois a mistura diluída com água foi agitada durante 3 horas adicionais. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hexano. O sólido foi seco num forno de pressão reduzida, de um dia para o outro, para produzir o produto pretendido 4-cloro-6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidina (1,500 g, 6 mmol, rendimento de 83%) como um sólido amarelo. MS (ESI ião pos.) m/z: 270 (MH+) . Massa exacta calc. para C10H5CIFN3O3: 269. RMN de 1H (300 MHZ, CDC13) : 7,14 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,55 (s, 1H).
Passo 2: N-(6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina -1-carboxamida. Foi misturada 4-cloro-6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi) 298 pirimidina (0,300 g, 1 mmol) com hidróxido de amónio (3 mL, 77 mmol) num frasquinho de micro-ondas. A mistura resultante foi vedada e depois colocada num micro-ondas CEM durante 10 minutos a 90 °C, enquanto foram proporcionados 40 Watts de energia através de Powermax. A mistura foi diluída com água e agitada durante 20 minutos adicionais. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hexano. O sólido foi seco num forno de pressão reduzida, de um dia para o outro, para produzir o produto pretendido 6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (0,120 g, 0,5 mmol, rendimento de 43%) como sólido amarelo, o qual foi levado para o passo seguinte da síntese como material em bruto.
Foi dissolvida 6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (0,550 g, 2,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) . Depois foi adicionada trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmol) à mistura com agitação. Depois foi adicionado lentamente cloroformato de fenilo (0,55 mL, 4,4 mmol) à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois foi adicionada pirrolidina (1,8 mL, 22 mmol) à mistura e a mistura foi agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura foi diluída com cloreto de amónio sat. e diclorometano e agitada durante 10 minutos adicionais. A camada orgânica foi recolhida extraindo com diclorometano (3 x 10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (coluna de sílica gel Amino-Propil) num gradiente de 1-5% de
MeOH/diclorometano para produzir um óleo. O óleo foi recristalizado a partir de diclorometano/hexano para produzir o produto pretendido N-(6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4- il)pirrolidina-l-carboxamida (0,330 g, 0,95 mmol, rendimento de 43%) como um sólido amarelo. MS (ESI ião pos.) m/z: 348 (MH+) . 299
Massa exacta calc. para C15H14FN5O4: 347. RMN1 (300 MHz, CDC13) : 1,94 (s, 4H) , 3,37-3,49 (m, 4H) , 5,23 (s, 1H) , 7,09-7,21 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,99-8,09 (m, 2H), 8,25 (d, J = 0,73 Hz, 1H) .
Passo 3: N-(6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina -1-carboxamida. Foi dissolvida N-(6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,320 g, 0,921 mmol) numa mistura de etanol/água 3:1 (8 mL). Depois foram adicionados ferro (0,276 g, 4,95 mmol) e cloreto de amónio (0,0281 g, 0,525 mmol) à mistura com agitação. A mistura foi colocada num banho de óleo pré-aquecido (80 °C) durante 1 Hora. O banho de óleo foi removido para permitir a mistura arrefecer à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um filtro de disco. O frasco foi lavado com metanol (3 x 10 mL) e filtrado através de um disco. A solução orgânica combinada foi concentrada in vacuo. Depois foi adicionada água à mistura com agitação. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hexano. O sólido foi seco num forno de pressão reduzida para produzir o produto pretendido N-(6-(4-amino-2- fluorofenoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,240 g, 0, 756 mmol, rendimento de 82%) como um sólido amarelo. MS (ESI ião pos.) m/z: 318 (MH+). Massa exacta calc. para
Ci5H16FN502: 317. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 1,91-2,05 (s, 4H) , 300 1H), 7,21 3,41-3,54 (t, 4H) , 6,41-6,52 (m, 2H) , 6,92-7,01 (t, (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Passo 4: N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)piri-midin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi dissolvido ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (0,230 g, 0,792 mmol) em diclorometano (10 mL) . Depois foi adicionado DMF (0,5 mL) à mistura agitando. Depois foi adicionada N-(6-(4-amino-2- fluorofenoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,277 g, 0,871 mmol), juntamente com TEA (0,33 mL, 2,38 mmol) à mistura e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Depois foi adicionado HATU (0,301 g, 0,792 mmol) à mistura numa porção. A mistura resultante foi deixada a agitar sob atmosfera inerte durante 3 horas. A reacção foi monitorizada por LC/MS, que confirmou a finalização. A mistura foi diluída com diclorometano e água e com diclorometano/metanol 4:1 (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia (coluna de sílica gel Amino-Propyl, num gradiente de 1-5% de MeOH/diclorometano para produzir um óleo. 0 óleo foi recristalizado a partir de diclorometano/hexano para produzir o 301 produto pretendido N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-1- carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (0,330 g, 0,56 mmol, rendimento de 70%) como um sólido branco. MS (ESI ião pos.) m/z: 590 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H32FN7O5: 589. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : 1,05 (s, 6H) , 1,91 (s, 4H) , 2, 21 (s, 1H) , 2, 78 (s, 3H) , 3,40 (s, 4H) , 3, 78 (s, 2H) , 7, 01 -7, 22 (m, 4H) , 7, 31- -7, 48 (m, 2H) , 7, 59 (s, 1H) , 7, 79 (dd, J = 12, 42, 2, 19 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .
Exemplo 154
N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 560 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H30FN7O4: 559. RMN de ΧΗ (300 MHZ, CDC13) : 0, 80 (t, J = 7, 38 Hz, 3H), 1,61 (s r 4H), 1, 99 (s, 4H), 2, 80 (s, 3H) , 3, 49 (s, 4H) , 3,74 (t, j = 7, 16 Hz , 2 H) , 7,1 1 (t, J = 8,55 Hz, 1H) , 7, 34 (s, 1H), 7, 3^ ' (d, J = 1,32 Hz, 1H) f 7, 47 (d, J = 7, 31 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,38 Hz , : 2H), 7,69 (s r 1H) , 7, 86 (dd , J = = 12,' 42, 2, 34 Hz, 1H) r 8, 35 (s, 1H ), 10,81 (s, 1H ) · 302
Exemplo 155
N-(6-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 532 (MH+) . Massa exacta calc. para C27H26FN7O4: 531. RMN de XH (300 MHZ, CDC13) : 2,71 (S, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,37-3,46 (m, 3H), 4,05 (q, J= 7,06 Hz, 4H) , 7,05 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,36-7,51 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Exemplo 156
N- (6-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 576 (MH+) . Massa exacta 303 calc. para C29H30FN7O5: 575. RMN1 (300 MHZ, CDCI3) : 0,80 (S, 3H) , 1,26 (s, 1H), 1,62 (s, 4H) O 00 CN (s, 4H), 3,53 (s, 5H), 3, 75 (s, 3H) , 7,11 (s, 1H), 7,26 (s, 2H) , 7 ,55 (s, 5H) , 7,84 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
Exemplo 157
N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)piperidina-l-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 574 (MH+) .
Massa exacta calc. para C30H32FN7O4: 573. RMN1 (300 MHz, CDC13) : 0,80 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 1,38-1,59 (m, 2H), 1,65 (s, 8H), 2,80 (s, 3H), 3,49 (d, J = 5,26 Hz, 4H) , 3,74 (t, J = 7,31, 2H), 7,11 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,41-7,62 (m, 4H), 7,86 (dd, J = 12,50, 2, 27 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H) , 10,81 (s, 1H) . 304
Exemplo 158
N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)-4— metilpiperazina-l-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 589 (MH+).
Massa exacta calc. para C3oH33FNg04: 588. RMN1 (300 MHZ, CDC13) : 0, 79 (t, J = 7,38 Hz, 3H), 1,43-1,56 (m, J = 7,31 Hz , 2H) , 2,35 (s f 3H) , 2,48 (s, 4H), 2, 80 (s, 3H), 3 ,57 (s, 4H) , 3, 75 (t, J = 7,31 Hz, 2H) , 5,28-5,34 (m, 1H) , 7, 11 (t, J = 8, 55 Hz, 1H) , 7, 22 -7,30 (m , 2H) , 7,32-7 ,62 (m, 3H) , 7,86 (dd, J = 12 , 42, 2, 34 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1H), 10,83 (s, 1H) . 305
Exemplo 159
(R)-N-(4-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboxamido) pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 603 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH35FNg04: 602. RMN1 (300 MHz, cdc13 ) : 0,79 (t , J = 7,45 Hz, 3H), 1,43-1,56 (m, 2H) , 2,25-2,32 (m, 6H ), 2,79 (s, 4H) , 3,24 (s, 1H), 3,47 (s, 3H) , 3,62-3,80 (m, 4H) , 5,30 (s, 1H) , 7, 11 (t, J = 8,55, 1H ) , 7,32- 7,38 (m, 2H) , 7, 43-7,56 (m, 3H) , 7,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 10,83 (s, 1H). 306
Exemplo 160
(R)-N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z : 479 (MH+). Massa exacta calc. para C24H23FN604: 478. RMN1 (300 MHZ, CDC13) : 0,98 (d, J = 5,99 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H) , 3,45-3,58 (m, 1H) , 3,67-3,85 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 5,23 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H) , 7,31-7,49 (m, 3H), 7,76 (dd, J = 12,50, 2,12 Hz, 1H), 8 , 14 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) . 307
Exemplo 161
Ferro NH4CI
N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida
Passo 1: 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina. Foi adicionada 4-cloropiridin-2-amina (0,500 g, 3,9 mmol) a um 308 frasquinho de micro-ondas, juntamente com l-metil-2-pirrolidinona (1 mL, 10 mmol) . A mistura foi agitada até uma mistura homogénea, depois foi adicionado 2-fluoro-4-nitrofenol (1,2 g, 7,8 mmol) à mistura. Após 2 minutos de agitação, foi adicionado HC1 conc. (4 gotas) à mistura. O frasco vedado foi colocado num micro-ondas CEM durante 25 minutos a 140 °C, enquanto foram proporcionados 60 Watts de energia através de Powermax. A mistura foi transferida para um frasco de fundo redondo e foi adicionado acetato de etilo quente com agitação. Depois foi adicionado HC1 conc. gota a gota à mistura para formar o sal de HC1. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hexano para produzir o produto pretendido 4 — (2 — fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina (0,480 g, 1,9 mmol, rendimento de 50%) como um sólido bege. MS (ESI ião pos.) m/z: 250 (MH+) . Massa exacta calc. para C11H8CIFN3O3: 249. RMN de XH (300 MHz, CD30D) : 1,17 (t, J = 7,31 Hz, 1H) , 3,02 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,23,2,41 Hz, 1H) , 7,48-7,57 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 1H), 8,08-8,23 (m, 2H).
Passo 2: N-(4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida. Foi dissolvida 4-(2-fluoro-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina (0,150 g, 0,60 mmol) em THF (10 mL) . Depois foi adicionada trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) à mistura agitando. Depois foi adicionado gota a gota cloroformato de fenilo (0,15 mL, 1,2 mmol) à mistura. A mistura foi agitada à 309 temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois foi adicionada pirrolidina (0,50 mL, 6,0 mmol) à mistura e agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura foi diluída com cloreto de amónio sat. (10 mL) e diclorometano (10 mL) e agitada durante 10 minutos e foi recolhida por extracção com diclorometano (3 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (coluna de sílica gel Amino-Propil) num gradiente de 1-5% de MeOH/diclorometano para produzir o produto pretendido N- ( 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,184 g, 0,53 mmol, rendimento de 88%) como um óleo castanho-amarelado. MS (ESI ião pos.) m/z: 347 (MH+) . Massa exacta calc. para Ci6Hi5FN404: 346. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 1,96 (s, 4H) , 3,44 (t, J = 6,65 Hz, 4H), 6,81-6,96 (m, 2H) , 8, 06-8, 18 (m, 4H) .
Passo 3: N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida. Foi dissolvida N-(4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,180 g, 0,52 mmol) numa mistura de 3:1 etanol/água (4 mL) com agitação. Depois foram adicionados ferro (0,160 g, 2,8 mmol) e cloreto de amónio (0,016 g, 0,30 mmol) à mistura. A mistura foi colocada num banho de óleo pré-aquecido (80 °C) durante 1 Hora. O banho de óleo foi removido e a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma 310 disquete filtro. 0 frasco foi lavado com metanol (3 x 10 mL) e o filtrado combinado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano e NaOH 1 N (2 mL) . O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 x 10 mL) , seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo, para produzir o produto pretendido N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida (0,125 g, 0,4 mmol, rendimento de 76%) como um óleo castanho-amarelado. MS (ESI ião pos.) m/z: 317 (MH+) . Massa exacta calc. para C16H17FN4O2: 316. RMN de XH (300 MHZ, CDCI3) : 1,96 (s, 4H) , 3,44 (s, 4H) , 6,52 (d, J = 3, 07 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,26 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,70 Hz, 1H).
Passo 4: N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piri-din-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. 0 composto do título foi preparado
seguindo o processo descrito anteriormente. MS (ESI ião pos.) m/z: 531 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H27FN6O4: 530. RMN de 1E (300 MHZ, CDCI3): 1,70 (S, ih; ) , 1,88 (s, 4h; 1 , 2,69-2, 75 (m, 3H), 3,29 (S, 3H), 3, 37 (t, J = 6,58 Hz, 4H ), 6,41 (dd, J = 5,70, 2,34, 1H) , 6,92 (s, 1H), 7, 02 (t, J = 8, 70, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,84, 2,34, 1,24 Hz, 1H) , 7, 26-7, 32 (m, 2H) , 7,37-7,52 (m, 311 2Η) , 7,67 (d, J = 2,34, 1H) , 7,80 (dd, J = 12,57, 2,34, 1H) , 7,94 (d, J = 5,85, 1H), 10,75 (s, 1H).
Exemplo 162
N- (4- (4- (1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)piperidina-1-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 545 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H29FN604: 544. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 1,61 (S, 5H), 1, 74 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,45 (d, J = 5,46 Hz, 4H), 6,49 (td, J = 6,36, 1,79 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,76 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,44-7,66 (m, 4H), 7,86 (dd, J = 12, 43, 2,26 Hz, 1H), 7, 95-8,04 (m, 1H), 10,81 (s, 1H) . 312
Exemplo 163
(R)-N-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 574 (MH+) Massa exacta calc. para C30H32FN7O4: 573. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : 1,62 (s, 5H), 2,27 (s, 5H), 2,79 (s , 3H) , 3,20 (t, 03 II >"0 , 14 Hz, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 3,41 (dd, J = 10,17, 3,20 Hz, 1H) , 3,65 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 5,84, 2,26 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 7, 09 (t, J = 8,76 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,34-7,39 (m, 2H) , 7, 44-7,59 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 2,07 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 12,62, 2,26, Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,84 Hz, 1H) , 10,81 (s, 1H) . 313
Exemplo 164
N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 589 (MH+) . Massa exacta calc. para C3iH33FN605: 588. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : 1, 12 (s , 6H) , 1, 95 (s, 4H) , r 2,20 (s, 1H) , 2,86 (s, 3H) , 3,38-3 , 53 (m, 4H), 3, 86 (s r 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6, 48 (dd, J = 5,55, 2, 05 Hz, 1H) , 7 ,01- 7, 13 (m, 2H) , 7, 19 -7,32 (m, 1H) , 7,39 -7,57 (m, 3H) , 7, 73 (d, J = 2, 05 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 12,50, 2, 12 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 5, 70 Hz, 1H) , 10,82 (s, 1H) . 314
Exemplo 165
N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 559 (MH+). Massa exacta calc. para C3oH3iFN604: 558. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 0, 80 (t, J = 7, 45 Hz, 3H; ), 1,58 (s, 2H ) , 1 ,95 (s, 4H), 2, 80 (s, 3H) , 3,41-3,48 (m, 4H) , 3,72-3,78 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) r 7, 09 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,46 (s, 1H) , 7,52-7,59 (m r 1H) , 7, 74 (d, J = 2, 19 Hz, 1H ), 8,02 (d, J = 5, 85 Hz, 1H), 10, 82 (s, 1H) . 315
Exemplo 166
N-(4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 547 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H27FN605: 546. RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 2,79 (S, 3H) , 3,37 (s, 3H), 3,43- -3,52 (m, 4H) , 3, . 66 -3, 76 (m, 4H) , 6,51 (dd, J = 5,85, 2,19 Hz, 1H) , 7, 09 (t, J = 8, 70 Hz, 1H) , 7 ,20- 7, 25 (m, 1H), 7,33- 7, 40 (m, 2H) , 7, 44- -7, 64 (m, 4H) , 7,88 (dd, J = 12,57, 2,48 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 5, 70 Hz, 1H) , 10,83 (s, 1H) . 316
Exemplo 167
N-(4-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-piridin-2-il)piperidina-l-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 603 (MH+) . Massa exacta calc. C32H35FN605: 602. RMN de (300 MHZ, CDC13) 1 : 1 ,12 (s, 6H) , 1,61 (s, 6H) , 2,28 (s, 1H) , 2, 86 (s, 3H) , 3, 44 (d, J = 4,97 Hz , 4H) , 3,86 (s, 2H), 5,30 (s, 1H) r 6,46 (dd, J = 5 , 77, 2, 12 Hz f 1H) , 7, 08 (t, J = 8,70 Hz, 1H) r 7,21 (d, J = 1 , 02 Hz, 1H) , 7, 27 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7, 40 -7, 57 (m, 3H) , 7, 65 (d, J = = 1,90 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 12 ,64, 2, 27 Hz, 1H) , 8, 00 (d, J = 5, 85 Hz , 1H) , 10,82 (s, 1H) . 317
Exemplo 168
5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)metil)fenil)-3-oxo—2—fenil—1-propil—2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida
318
Passo 1: 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina. Foram dissolvidos 4-cloro-7-metoxiquinolina (1,00 g, 5,16 mmol), tiofenol (0, 528 mL, 5,16 mmol) e carbonato de césio (2,52 g, 7,75 mmol) em 5 mL de DMSO num tubo de 25 mL selado sob N2 depois foi aquecido a 100 °C. Após 2 h, a mistura da reacção bruta foi purificada directamente por MPLC (ISCO, diclorometano:MeOH 100:0 a 90:10) para produzir 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina (1,32 g, rendimento de 95,6%) como um sólido branco. MS (ESI ião pos.) m/ z: 268 (MH+) . Massa exacta calc. para C16H13NOS : 267. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : 8,49 (d, J = 4,93 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J = 9,22 Hz, 1 H) , 7,56 - 7, 62 (m, 2 H), 7, 45 - 7, 53 (m, 4 H) , 7,23 - 7, 29 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 4,93 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H) .
Passo 2. 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina. Foi
dissolvida 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina (1,38 g, 5,16 mmol) em 50 mL de diclorometano num frasco de fundo redondo de 50 mL sob N2, depois foi arrefecida até -78 °C. Foi adicionado m-CPBA sólido (77%) (1,25 g, 7,23 mmol) em porções à reacção e a mistura foi aquecida lentamente ao longo de 3 h até à t.a. Após 3 h, a mistura da reacção foi diluída com diclorometano e depois neutralizada com NaHCCb aquoso (sat.). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano e depois a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por MPLC (ISCO. DCM:MeOH 100:0 a 90: 10) para produzir 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina (1,37 g, rendimento de 93,7%) como uma espuma esbranquiçada. 319 MS (ESI iao pos.) Ci6H13N02S: 283. m/z: 284 (MH+). Massa exacta calc. para
Passo 3. (4-bromofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol. Foi dissolvida 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina (650 mg, 2,29 mmol) em 10 mL de THF num frasco de fundo redondo de 100 mL sob N2 e depois a solução foi arrefecida até -78 °C e tratada com PhMgBr (3 M em Et20) (1,50 mL, 4,59 mmol). A mistura da reacção foi depois aquecida até à t.a. Após 30 min, a mistura foi arrefecida novamente até -78 °C e foi adicionado 4-bromobenzaldeído sólido (1,27 g, 6,88 mmol). Depois, a mistura da reacção foi aquecida até à t.a. Após 2 h a mistura da reacção foi neutralizada com NH4CI aquoso (sat.). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano e depois a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por MPLC (ISCO diclorometano:MeOH 100:0 a 90:10) para produzir (4-bromofenil)(7-metoxiquinolin-4-il metanol (540 mg, rendimento de 68,4%) como um sólido amarelo. MS (ESI ião pos.) m/z: 345 (M2H+). Massa exacta calc. para C17H i4BrN02: 3 43. RMN de 2H (400 MHz, CDCI3) 8,83 (d t J = 4,42 Hz, 1 H), 7, 81 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7, 53 (d, J = 4,42 Hz, 1 H) , 7,44- 7, 49 (m, 3 H), 7,25 (d, J : = 8,34 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 9,28, 2,59 Hz, 1 H) , 6,43 (s, 1 h; ), 3,93 (s, 3 H) . 320
NHj
Passo 4: (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol.
Foram dissolvidos Pd2(dba)3 (84 mg, 92 μιηοΐ) , t-Bu3P (1 M em PhMe) (92 pL, 92 μmol), (4-bromofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol (316 mg, 918 μmol) e LiHMDS (1 M em THF) (2,75 mL, 2,75 mmol) em 3,5 mL de tolueno num tubo de 25 mL selado sob N2 e a solução foi depois aquecida a 80 °C. Após 3 h, a mistura da reacção em bruto foi neutralizada adicionando 5 gotas de MeOH e depois foi purificada directamente por MPLC (ISCO, diclorometano:MeOH 100:0 a 90:10) para produzir (4- aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol (140 mg, rendimento de 54%). MS (ESI ião pos.) m/z: 281 (MH+) . Massa exacta calc. para C17H16N202: 280 .
Passo 5: N-(4-((S)-hidroxi(7-(metiloxi)-4-quinolinil)metil)-fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foram dissolvidos HATU (250 mg, 658 μιηοΐ), (4-aminofenil)( 7-metoxiquinolin-4-il) metanol (123 mg, 321 439 μιηοΐ), ácido 5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxílico (143 mg, 548 μιηοΐ) e K2CO3 (182 mg, 1316 μιηοΐ) em 2 mL de DMF à t.a., num tubo de 10 mL selado sob N2. Após 10 h, a mistura da reacção foi aquecida a 60 °C durante 3 h e depois diluída com diclorometano e tratada com NaOH aquoso (1 N) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano e depois a camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por MPLC (ISCO, diclorometano:MeOH 100:0 a 90:10) para produzir N-(4-(hidroxi(7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (208 mg, rendimento de 90,7%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI ião pos.) m/z: 523 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30N4O4: 522. RMN de 2H (400 MHz, DMSO- d6) 10,67 (s, 1 H) r 8,83 (d J = 4, 55 Hz, 1 H) , 8, 05 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) , 7, 53 - 7,61 (m 3 H) , 7, 46 7,52 (m, 3 H), r 7 , ,36 - 7 ,44 (m, 3 H) , 7,31 (d J = 8,59 Hz, 2 H) , 7, 16 (dd, J = = 9,16, 2, 72 Hz, 1 H) , 6,32 (d J = 4, 42 Hz, 1 H) , 6, 15 (d, J = 4,29 Hz , 1 H) , 3, 88 (s, 3 H) 3, 79 (t, J = 7, 20 Hz, 2 H), 2 , 71 (s, 3 h; )r 1 ,33 - 1 ,41 (m, 2 H) 0, 66 (t, J = 7, 39 Hz, 3 H) .
Passo 6: 5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)metil)fenil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi dissolvida N-(4-(hidroxi(7- 322 metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (104 mg, 199 pmol) em 4 mL de ácido fórmico num frasco de fundo redondo de 25 mL e o produto resultante foi depois tratado com pó de zinco (325 mg, 4975 pmol) e aquecido a 60 °C. Após 6 h a mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo, filtrada sobre Celite e neutralizada com NaHCC>3 aquoso (sat.)· A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e depois a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por MPLC (ISCO, diclorometano :NH4OH a 1% em MeOH, 100:0 a 90: 10) para produzir N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida (25 mg, rendimento de 25%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI ião pos.) m/z: 507 (MH+). Massa exacta calc. para C31H30N4O3: 506. RMN de aH (400 MHz, DMSO-d^) 10,65 (s, 1 H) , 8, 74 (d, J = 4,42 Hz, 1 H) r 8,10 (d, J = 9, 22 Hz, 1 H) , 7, 57 (t, J = 7 , 52 Hz , 2 H), 7, 46 - 7,52 (m, 3 H ) , 7, 35 - 7, 44 (m 7 3 H) r 7, 14 - 7,28 (m, 4 H) , 4, 3 8 (s , 2 H) , 3, 90 (s, 3 H) , 3, 79 (t, j = 7, 14 Hz, 2 H), 2 , 72 (s, 3 H) , 1, 32 - 1, ,41 (m, 2 H) , 0, 66 (t, j = 7, 39 Hz, 3 H) . 323
Exemplo 169
N-(4-(hidroxi(7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-5-metil-3-οχο-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 523 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30N4O4: 522 . RMN de XH (400 MHz, DMSO- ~d6) 10, 67 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) , , 8, 05 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7 ,53 - 7, 61 (m 7 3 H) , 7, 46 - 7, 52 (m, 3 H) r 7, 36 - - 7, 44 (m, 3 H) , 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7 , 16 (dd, J = 9, 16, 2, 72 Hz, 1 H) , • 6,32 (d, J = 4, 42 Hz, 1 H) , 6, ,15 (d, J = = 4,29 Hz r 1 H), 3, 88 (s, 3 H) , 3, 79 (t, J = 7, 20 Hz, 2 H), 2 ,71 (s, 3 H), 1,33 - 1,41 (m, 2 H) , 0, 66 (t, J = 7, 39 Hz, 3 H) . 324
Exemplo 170
1,5-dimetil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-pirimidinil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 483 (MH+) . Massa exacta calc. para C26H22N6O4: 482.
Exemplo 171
5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)sulfinil)fenil)-3-οχο-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 541 (MH+). Massa exacta calc. para C30H28N4O4S: 540. RMN de (400 MHz, DMSO-dg + CDC13) 10,90 (s, 1 H) , 9,06 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) , 325 7, 97 (d, J = 4, 42 Hz t 1 H), 7,65- 7, 74 (m, 4 H) , 7,55 (t, J = 7, 58 Hz, 2 H) , 7, 44 - 7,51 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7 , 45 Hz , 2 H) , 7, .28 (dd f J = 9,: 16, 2, 46 Hz, 1 H) , 3,90 (s, 3 H), 3, 79 (t, J = 7, 26 Hz, 2 H) , 2, 70 (s, 3 H) , 1,32 - 1, 44 (m, 2 H) , 0,67 (t, J = 7, 39 Hz, 3 H) .
Exemplo 172
1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-3-oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 555 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30N4O4S: 554. 326
Exemplo 173
5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z : 525 (MH+) . Massa exacta calc. para C3oH28N403S: 524 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-4): 10, 96 (s, 1 H) , 8,53 (d J = 4,80 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,22 Hz, 1 H) , 7, 79 (d J = 8,46 Hz, 2 H) , 7,55 - 7,63 (m, 4 H) , 7,52 (t, J = 7,20 Hz 1 H) , 7,37 - 7,47 (m, 3 H) , 7,3 2 (dd, J : = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 4, 80 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H) , 3,83 (t, J = 7,07 Hz 2 H) 3 H) , 2,75 (s , 3 H), 1,31 - 1,47 (m, 2 H) , 0,69 (t, J = 7,39 Hz 327
Exemplo 174
5-metil-N-(3-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)propil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 475 (MH+) . Massa exacta calc. para C27H30N4O4: 474.
Exemplo 175
5-metil-N-(trans-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)ciclo-hexil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 515 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H34N4O4: 514. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-4) 8,61 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) , 8,56 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J = 7,64 Hz, 2 H), 7, 47 (t, 328 J = 7, 20 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J = 7, 58 Hz, 2 H) , 7,30 (d J = 2, 40 Hz, 1 H) , 7, 11 - 7,21 (m, 1 H) , 6, 96 (d, J = 5,31 Hz 1 H) f 4,66 - 4, 78 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 3, , 81 - 3,95 (m, 1 H) 3, 74 (t r J = 7, 20 Hz, 2 H) , 2 ,68 (s, 3 H) , 2, 11 (d J = 10 , 11 Hz , 2 H) , 1,99 (d, J = 12, 25 Hz , 2 H) , 1,60 - 1,75 (m 2 H) f 1, 40 1,52 (m, 2 Η) , 1 ,29 - 1, 39 (m, 2 H) , 0,66 (t J = 7, 45 Hz, 3 H) .
Exemplo 176
5-metil-N-(cis-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)ciclo-hexil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) ni/z: 515 (MH+). Massa exacta calc. para C30H34N4O4I 514. 329
Exemplo 177
1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(trans-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)ciclo-hexil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 545 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H36N4O5: 544. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, DMSO ~d6) : 8,61 (d, J = = 5, 18 Hz , 1 H) , 8,58 (d, J = 7, 83 Hz , 1 H) 8, 03 (d, J = 8, 97 Hz, 1 H) , 7, , 53 (t, J = Ί ', 71 Hz , 2 H) , 7 , 41 (t J = 7,26 Hz, 1 H) , 7 , 26 - 7, 31 (m, 3 H) , 7,17 (dd, J = 9 ,16 2, 46 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J = 5, . 56 Hz, 1 H) , 4, 77 (s, 1 H) , 4, 68 4, 78 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 2 !, 85 - 3, 92 (m, 1 H) , 3, . 78 (s 2 H) , 2, 73 (s, 3 H) , 2,12 (d, J = 13,64 Hz, 2 H) , 1, 99 (d J = 13,52 Hz, 2 Η), 1 ,61 - 1, 75 (m, 2 H) , 1,37 - - 1,52 (m , 2 H) 0,93 (s, 6 H). 330
Exemplo 178
5-metil-N-(4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)amino)fenil)-3-οχο-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 508 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H29N5O3: 507.
Exemplo 179
5-metil-N-(5-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-pirimidinil)-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 511 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H26N6O4: 510. RMN de XH (400 MHz, DMS0-d5 + CDC13) 11,45 (s, 1 H), 8,74 (s, 2 H) , 8,63 (d, J = 4,93 Hz, 1 H) , 8,23 331 (d, J = 9, 22 Hz, 1 H), 7, 60 (t, J = 7,20 Hz, 2 H) , 7 ,48 - 7, 55 (m, 1 H) r 7, 40 - 7, 47 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz t 1 H) , 6,65 (d, J = 5, ,05 Hz, 1 H) , 3,94 (s, 3 H) , 3,83 (t, J = 6, 51 Hz, 2 H) r 2, 75 (s, 3 Η), 1 , 34 - 1, 48 (m, 2 H) , 0,70 (t, J = 7, 14 Hz, 3 Η) .
Exemplo 180
Ν-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)amino)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 556 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H30FN5O4: 555. 332
Exemplo 181
1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-4-((7-((7-(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2,3-di-hidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)carbonil)-2-fenil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona MS (ESI ião pos.) m/z: 581 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H32N4O6: 580. RMN de ΤΗ ( 400 MHz, DMSO ~d6) 8, 58 (d, J = 5, 18 Hz , 1 H) , 8,17 (d , J = 9,09 Hz, 1 H) , 7, 76 (d, J = 10,86 Hz f 1 H) , 7,51 (t, J = 7, 77 Hz, 2 H) r 7, 40 (d , J = 2, 53 Hz, 1 H) r 7,37 (t, J = 7, .45 Hz, 1 H) , 7,28 (dd, J = 9,22, 2,53 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J = 7, 33 Hz, 2 H) , 6, 82 (d, J = 2, 78 Hz, 1 H) , 6, 70 (dd, J = 9, 03, 2, . 59 Hz, 1 H) , 6, 47 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) , 4, 80 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 4,36 Hz, 2 H) , 3, 93 (s, 3 H) , 3,89- -3, 96 (m, 2 H) , 3 , 75 (£ 2 H) , 2,54 (s, 3 H) , 0, 95 (s, 6 H) φ 333
Exemplo 182
1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-N- (4-((7- (metiloxi) -4-quinolinil)amino)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 538 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H31N5O4: 537.
Exemplo 183
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(l-oxoisoindolin-2-il)propanamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 518 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H24FN3O6: 517. RMN de (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 9,74 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, 334 7,61 (2 H, m) , 7,42 J = 5,3 Hz), 7, 75 - 7, 84 (2 H, m) , 7,53 - 7,51 (2 H, m) , 7,40 (1 Η, s), 7,18 (1 Η, t, J = 8,6 Hz), 6,35 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 5,30 (3 H, s), 5,21 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 4,76 (2 H, s), 4, 27 - 4,36 (1 H, m) , 4,19 - 4,27 (1 H, m) , 4,04 (6 H, s) .
Exemplo 184
N-(4-(6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2- (1-oxoisoindolin-2-il) acetamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 488 (MH+) .
Massa exacta calc. para C27H22FN3O5: 487. RMN de 2Η ( 400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 9,26 (1 H, s), 8,46 (1 H, dd, J = 5,3, 0,8 Hz), 7, 90 d H, d, J = 8, 0 Hz) , 7 , 76 d H, d, J = 12, 1 Hz) , 7,62 d H, t, J = 7,5 Hz) , 7, 47 - 7 , 58 (3 H, m) . 7,41 d H, s) , 7,24 d H, S) , 7,17 (1 H, t, J = 8, 4 Hz) , 6, 36 (1 H, d, JhS. \ Hz) , 4, 67 (2 H, s), 4,46 (2 H , s) , 4 ,04 (6 H, s) . 335
Exemplo 185 ΗΟ—,ΟΗ
Br Ο
Cu(OAc)2, crivos
piridina, DMC
NaOH 2 N aq.
HO O Br
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1,5-difenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 336
ο
Passo 1: 5-bromo-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,2 mmol), ácido fenilborónico (0,66 g, 5,4 mmol) e acetato de cobre (II) (0,78 g, 4,3 mmol). Foi adicionado diclorometano (25 mL), seguido por crivos moleculares 4 Â (500 mg, activados) e piridina (0,70 mL, 8,6 mmol). A mistura da reacção foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente na presença de ar. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano e filtrada através de uma pequena espessura de Celite, lavando bem com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol/diclorometano a 1%) para produzir 5-bromo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3- carboxilato de metilo como uma espuma/óleo amarelo (0,655 g, 1,9 mmol, rendimento de 89%). MS (ESI ião pos.) m/z: 309 (MH+) .
Massa exacta calc. para CisHioBrNCd: 308.
O 337
Passo 2: ácido 5-bromo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carbox£lico. Foi dissolvido 5-bromo-2-oxo-l-fenil-1,2-di- hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,554 g, 1,80 mmol) em dioxano (10,5 mL) depois foi diluído com água (3,5 mL) . Foi lentamente adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (0,944 mL, 1,89 mmol) à mistura. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois concentrada sob vácuo para remover o dioxano seguida por diluição com água. Esta camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1 N (1,89 mL, 1,89 mmol) . Foi recolhido um precipitado formado numa frita de vidro e lavado com um mínimo de água. O sólido foi dissolvido em diclorometano e depois seco sobre sulfato de sódio. Esta mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo restante foi seco sob vácuo elevado para produzir ácido 5-bromo-2-oxo-l-fenil-1,2-di- hidropiridina-3-carboxílico como um sólido amarelo (0,458 g, 1,56 mmol, rendimento de 86,6%). MS (ESI ião pos.) m/z: 295 (MH+) . Massa exacta calc. para C^HsBrNCb: 294.
Passo 3: 5-bromo-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida.
Foram adicionados ácido 5-bromo-2-oxo-l-fenil-1,2-di- 338 hidropiridina-3-carboxílico (0,458 g, 1,6 mmol), 4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (0,49 g, 1,6 mmol), EDC (0,45 g, 2,3 mmol) e HOAt (0,21 g, 1,6 mmol) a um frasco de reacção depois foram suspensos em N,N-dimetilformamida (7,0 mL) . Foi adicionada N, IV-diisopropiletilamina (0,95 mL, 5,5 mmo1) à mistura da reacção e a agitação continuou à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo e água e depois extraída com acetato de etilo. Formou-se um precipitado entre as camadas. A camada aquosa foi filtrada e o precipitado recolhido. A camada aquosa filtrada foi extraída com acetato de etilo (1 x) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com solução salina e depois secas sobre sulfato de sódio. O precipitado foi dissolvido em diclorometano e também seco sobre sulfato de sódio. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol/diclorometano a 1% a metanol/diclorometano a 2%) para produzir 5-bromo-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo (0,846 g, 1,4 mmol, rendimento de 92%). MS (ESI ião pos.) m/z: 590 (MH+) .
Massa exacta calc. para C29H2iBrFN305: 589.
339
Passo 4: N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l,5-difenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida. Foi suspensa 5-bromo-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,075 g, 0,13 mmol) em DMF (1,5 mL) e depois foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (0,053 g, 0,38 mmol) em água (0,5 mL), ácido fenilborónico (0,015 g, 0,13 mmol) e PdCl2(dppf)2 (0,0093 g, 0,013 mmol). A mistura da reacção foi aquecida a 80 °C durante 6 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo e água depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina depois foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol/diclorometano a 1% a metanol/diclorometano a 2%) para produzir N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3- fluorofenil)-2-oxo-l,5-difenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro (0,069 g, 0,12 mmol, rendimento de 92%). MS (ESI ião pos.) m/z: 588 (MH+) . Massa exacta calc. para C35H 26FN3O5: 58 7. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) 12, 19 (s, 1 H) , 8 ,87 (d, J = 2,91 Hz, 1 H), 8,40 - 8,55 (m, 2 H) , 8,09 (dd, J = 12 ,82, 2,34 Hz, 1 H) , 7, 75 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) , 7,16 - 7,67 (m, 12 H), 6, 49 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 3,95 (s, 6 H) . 340
Exemplo 186
fO
N-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6-oxo-!-(fenilmetil)-1,1',2',3',6,6'-hexa-hidro-3,4'-bipiridina-5-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 590 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H31N5O5 : 58 9. RMN de XH (400 MHz, DMSO-dç) 12,63 (s, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) , 8,49 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) , 8,32-8,45 (m, 3 H) , 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H) , 7,26- 7,45 (m, 6 H) , 6,55 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 5,34 (s, 2 H) r 3,94 (d, J = 4,29 Hz, 6 H), 3,37 (s, 3 H) , 2,91 (t, J = 4, 42 Hz, 2 H), 2, 29 (S , 2 H) . 341
Exemplo 187
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6- oxo-1-(fenilmetil)-1, 6-di-hidro-3,3'-bipiridina-5-carboxamida: MS (ESI iao pos . ) m/z : 586 (MH +). Massa exacta calc. para C34H 27N5O5 : 585 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 12,57 (s, 1 H) , 8,96 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) co co (d, J = 2,65 Hz, 1 H) r 8, 58 - 8,62 (m, 1 H), 8,50 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H) , 8, 43 (d, J = 8, 97 Hz , 1 H) , 8,40 (d, J = 2, 78 Hz, 1 H) , 8, 10 - 8 ,16 (m, 1 H) f 7, 87 (dd , J = = 9,09, 2, 78 Hz, 1 H) , 7, 46 - 7, 56 (m, 4 H), 7,36 7, 44 (m, 3 H) , 7,29 - 7, 35 (ir 0 1 H) f 6,56 (d • r J = 5,31 Hz r 1 H) r 5, 40 (s, 2 H) , 3,95 (d, J = 4, 04 Hz, 6 H) . 342
Exemplo 188
JO
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-6'-oxo-1'-(fenilmetil)-1',6'-di-hidro-2,3'-bipiridina-5'-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 586 (MH+) . Massa exacta calc. para C34· H27N5O 5 · 585, 1 R RMN (400 MHz, DMSO -d6) 12,54 (s, 1 H) , 9, 27 (d, J = 2, 7 8 Hz, 1 H) , 9,19 (d, J = 2, 78 Hz, 1 H) , 8,68 (d, J = 4,17 Hz, 1 H) , 8, 50 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H) , 8, 44 (d, J = 8,97 Hz, 1 H) , 8, 40 (d, J = 2,91 Hz, 1 H) , 7 ,97 - - 8,02 (m, 1 H) , 7, 90 - 7 , 96 (m, 1 H) , 7,88 (dd, J = 8,97, 2,91 Hz, 1 H) , 7, 54 (s, 1 H) f 7, 45 - 7 , 49 (m, 2 H) , 7 ,36 - - 7, 43 (m, 4 H), 7,29 - 7, 35 (m, 1 H) , 6, 56 (d, J = 5,18 Hz, 1 H) , 5,45 (s, 2 H) , 3,95 (d, J = 3,66 Hz, 6 H) . 343
Exemplo 189
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-2-oxo-1-(fenilmetil)-5-(2-tienil)-1, 2-di-hidro-3- piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 591 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H26N4O5S: 590. RMN de (400 MHz, DMSO-dg) 12,54 (s, 1 H), 8, 82 (s , 1 H) , 8, 71 (s d 1 H), 8,50 (d, J = 4, .80 Hz , 1 H) , 8, 36 - 8, 45 (m, 2 H) , 7, 87 (d, J = 9,85 Hz, 1 H) f 7,59 (d, J = 4, 80 Hz, 1 H) , 7, 54 (s, 1 H) , 7,48 - 7,52 (m, 1 H) r 7, 43 - 7 ,48 (m , 2 H) , 7, 35 - 7, 43 (m, 3 H) , 7 ,28 - 7,36 (m, 1 H) , 7 , 14 - 7 ,20 (m, , 1 H) , 6,56 (d, J = 5, 43 Hz, 1 H) , 5,39 (s, 2 H) , 3 ,95 (d, J = = 4, 67 Hz, 6 H) . 344
Exemplo 190
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-2- oxo-1-(fenilmetil)-5-(2-pirazinil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 587 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H26N6O5: 586. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d^) 12, 46 (s, 1 H) , 9 ,32 (d, J = 2, 65 Hz, 1 H) r 9, 30 (d, J = 1, 39 Hz, ] - H) , 9,26 (d, J = = 2, . 65, Hz 1 H) , 8, 73 (dd, J = 2, 40 , 1, 64 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 2, 40 Hz, 1 H) , 8 , 49 (d, J = 5, 18 Hz, L H) , 8,43 (d, J = 9 , 09 Hz, 1 H) r 8, 40 (d, J = 2, 78 Hz, 1 H) , 7, 88 (dd, J = 8 ,97 , 2, . 91 Hz, 1 H) , 7 ,54 (s, 1 H) f 7, 46 - 7 , 52 (m, - 2 H), 7, 36 - - 7 , 43 (m, 3 H) , 7, .29 - 7,36 (m, 1 H) , 6, 55 (d, J = 5,18 Hz , 1 H) , 5, 44 (s, 2 H) , 3 ,95 (d, J = 3, 92 Hz, 6 H) . 345
Exemplo 191
N-(5-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-5-metil-2-oxo-l-(fenilmetil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 523,2 (MH+). Massa exacta calc. para C33H26N6O5: 586. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) 12,74 (s, 1 H), 8, 49 (d, J = 5,18 Hz, 1 H), 8,36 - 8,44 (m, 3 H) , 8,22 (s, 1 H), 7, 85 (dd, j = 8,97, 2,' 78 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,27- - 7, 43 (m, 6 H), 6,54 (d, J = 5,18 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H) , 3, 95 (d, J = 4,29 Hz, 6 h) , 2,20 (s, 3 H). 346
Exemplo 192
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-bromo-1-(3-metilfenil)-2-oxo-l, 2-di-hidro-3- piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 605 (MH+) . Massa exacta calc . para C 3oH23BrFN305: 604. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- -d6) 12,00 (s, 1 H), 8, 53 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) , 8,46 - 8,51 (m, 2 H), 8,04 (dd, J = 12,88, 2,40 Hz, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7, 42 - 7,50 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H) , 7,31-7 ,39 (m, 3 H) , 6, 48 (d, J = 4, 93 Hz, 1 H), 3 ,95 (d, J = 2,02 Hz, 6 H), 2,39 (s, 3 H) . 347
Exemplo 193
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 592 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H26FN5O5: 5 91. RMN de ΤΗ (400 MHz , DMSO- -d6) 12,28 (s, 1 H) , 8,76 (d , J = 2,53 Hz, 1 H) , 8,49 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) , 8,42 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , 8,26 (s, 1 H) , 8, 08 (d, J = 12,76 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H) , 7,52 - 7,64 (m, 7 H) , 7, 46 (t, J = 8,65 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H) , 6,51 (d, J = 4,93 Hz, 1 H) , 3,95 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H) φ 348
Exemplo 194
N-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil) oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-oxo-5-fenil-l-(fenilmetil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 715 (MH+) . Massa exacta calc. para C42H39FN4O6: 714.
Exemplo 195
5- ( ( (5 - ( (6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil) amino)carbonil)-6-oxo-l-(fenilmetil)-1,3',6,6'-tetra-hidro-3, 4 ' -bipiridina-1'(2Ή)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: MS (ESI ião pos.) m/z: 690 (MH+) . Massa exacta calc. para C39H39N507 : 689 . 349
Exemplo 196
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-(fenilmetil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 604 (MH+) . Massa exacta calc. C34H26FN5O5: 603.
Exemplo 197
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-5-(lH-pirazol-4-il)-1,2-di-hidro-3- 350
Massa piridinacarboxamida: MS (ESI iao pos.) m/z: 578 (MH+) . exacta calc. para C32H24FN5O5: 577.
Exemplo 198
l-benzil-5-bromo-N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI para H) , (d, 12 -Hz, iao pos. ) m/ z : 622 (MH- O . Massa exacta calc. CsoHzsBrCINsOs: 621 . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) 12, 34 (s, 8, 66 - 8, 72 (m, 2 H) , 8, , 53 (d, J = 5 , 37 Hz, 1 H) , 7, J = 2 ,93 Hz, 1 H) , 7,52 (s, , 1 H) , 7. 49 - 7,29 (m, 7 H) , 7, 18 (m, 1 H) , 6, 55 (d, J = = 5, 37 H: z, 1 h; 1 , 5,29 (d, J = 4 2 H) , 4,06 (s , 6 H) 351
Exemplo 199
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 542 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H23N5O4 541. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 12,44 (s, 1 H) , 9,03 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) , 8,83 (d, J = = 0,51 Hz, 1H), 8,70 - 8,64 (m, 1 H), 8,63 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) , 8,51 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) , 8,28-8,23 (m, 2H) , 7, 93 (d, J = 2, 91 Hz, 1 H) , 7,91 - 7,88 (m, 1 H), 7,65- 7,39 (3 m, 8 H), 7,25 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , 6,47 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H) 352
Exemplo 200
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(pirazin-2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 543 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H22N6O4 542 RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 12,36 (s, 1 H) , 9,37 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) , 9, 08 (s, 1 H), 8,69- - 8,60 (m, 2 H), 8,59 - 8,50 (m, 2 H) , 8,52 (d, J = 8,97 Hz, 1 H) , 8,28 -8,23 (m, 2 H), 7,66 - 7, 42 (3 m, 7 H) , 7, 24 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) , 6, 46 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) , 3, 99 (s, 3 H) . 353
Exemplo 201
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 572 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H25N5O5 571 354
Exemplo 202
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(pirazin-2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 573 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H24N6O5 572 . 355
Exemplo 203
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS
(ESI ião pos.) m/z 577 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H24N4O5S 576 . 356
Exemplo 204
ião
5-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il) 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI pos. ) m/z 585 (MH+) . Massa exacta calc. para C35H28N4O5 584
Exemplo 205
4-(5-((5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)carbamoil)-6-oxo-l-fenil-l,6-di-hidropiridin-3-il)-5, 6—di— 357 hidropiridina-1(2Η)-carboxilato de terc-butilo: MS (ESI iao pos. ) m/z 676 (MH+) . Massa exacta calc. para C38H37N5O7 675
Exemplo 206
5-bromo-N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 607 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H2iBrClN305 : 606 RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 12,12 (s, 1 H) , 8,79 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) , 7,78 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) , 7,67- 7,31 (m, 8 H) , 7,07- 7,21 (m, 1 H), 6,54 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H) 358
Exemplo 207
Na0IO2, NaCH2 P04 2-metil-2-buteno F. HO> ο ι t-BuOH/água 100% HCI 80%
HO HO
N
O l
O 1 1) 5001,, CHjCIj 2) MeOH 100% y
HO O
O N.
I PíiB(OH)2
Cu{OAc)2 91%
NaOH 80%
O I
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 359
HO
O I
Foram
Passo 1: ácido de 2-fluoro-4-iodonicotínico. adicionados 2-metil-2-buteno (42,1 mL, 398 mmol), fosfato de sódio, monobásico, mono-hidrato (60,5 g, 438 mmol) e clorito de sódio (18,0 g, 199 mmol) a uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodopiridina-3-carboxaldeído (10,0 g, 39,8 mmol) em terc-butanol (350 mL) e água (100 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 75 min. A mistura da reacção foi diluida com diclorometano e foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 M até pH ~2. A camada de água foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por MPLC (CH2Cl2MeOH + AcOH a 1%: 100/0 a 80/20) originou o ácido 2-fluoro-4-iodonicotínico (10,63 g, 39,8 mmol, rendimento de 100%). MS (ESI ião pos.) m/z: 268 (MH+) . Massa exacta calc. para C6H3FIN02: 267.
O 1
Passo 2: ácido 2-hidroxi-4-iodonicotinico. Foi aquecida uma suspensão de ácido 2-fluoro-4-iodonicotínico (896 mg, 3356 pmol) em ácido clorídrico 6 M (13423 pL, 80540 pmol) a 100 °C. Após 5 min, a reacção tornou-se uma solução e depois surgiu um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante 60 min a 360 100 °C e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A filtração originou ácido 2-hidroxi-4-iodonicotínico (710 mg, 2679 pmol, rendimento de 80%). MS (ESI ião pos.) m/z: 248 (M+H-H20) . Massa exacta calc. para C6H4INO3: 265.
Passo 3: 2-hidroxi-4-iodonicotinato de metilo. Foi adicionado cloreto de tionilo (3,81 mL, 52,2 mmol) a uma suspensão de ácido 2-hidroxi-4-iodonicotínico (3,46 g, 13,1 mmol) em diclorometano (12 mL) num recipiente de pressão à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi depois aquecida a 75 °C durante 3 h. Foi recolhida uma alíquota e hidrolizada com metanol. A análise por LCMS mostrou o éster de metilo derivado verificado como composto principal. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para produzir cloreto de 2-hidroxi-4-iodonicotinoílo. O cloreto de 2-hidroxi-4-iodonicotinoílo em MeOH (100 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A concentração in vacuo da mistura da reacção originou 2-hidroxilo-4-iodonicotinato de metilo (3,64 g, 13,1 mmol, rendimento quantitativo). MS (ESI ião pos.) m/z: 280 (MH+). Massa exacta calc. para C7H6IN03: 279.
O
O^N
O I 361
Passo 4: 4-iodo-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo. Foram combinados 2-hidroxi-4- iodonicotinato de metilo (123 mg, 441 μιηοΐ), ácido fenilborónico (161 mg, 1322 μιηοΐ), acetato de cobre (160 mg, 882 μιηοΐ). Foi adicionado dicloroetano (6 mL) seguido por crivos moleculares 4 À activados (490 mg) e piridina (143 pL, 1763 pmol). A mistura da reacção foi agitada a 55 °C durante 3 h. A análise por LCMS de uma alíquota mostrou que a reacção estava terminada. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano e filtrada através de uma camada de celite (lavando com diclorometano). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e a purificação por MPLC (ISCO, CH2Cl2MeOH: 100/0 a 97,5/2,5) originou 4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (142 mg, 400 pmol, rendimento de 91%). MS (ESI ião pos.) m/z: 356 (MH+) .
Massa exacta calc. para C13H10INO3: 355.
Passo 5: ácido 4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilico. Foi adicionada água (12 mL) seguida por uma solução de hidróxido de sódio 6 M (4,39 mL, 26,4 mmol) a uma solução agitada de 4-iodo-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3- carboxilato de metilo (2,34 g, 6,59 mmol) em dioxano (39 mL) . A mistura da reacção foi aquecida a 50 °C durante 4 h. A análise por LCMS de uma alíquota mostrou que a reacção estava terminada. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e 362 concentrada in vacuo. Foi adicionada água e o pH foi ajustado para ~3 com solução aquosa 6 M de ácido clorídrico. 0 sólido formado foi isolado por filtração e seco sob vácuo elevado, de um dia para o outro, para produzir ácido 4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (1,79 g, 5,25 mmol, rendimento de 80%), que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI ião pos.) m/z: 364 (M+Na) . Massa exacta calc. para Ci2H8IN03: 341.
Passo 6: N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida. Foi adicionado cloreto de tionilo (113 pL, 1548 pmol) a uma solução agitada de ácido 4-iodo-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (132 mg, 387 pmol) em CH2CI2 (3,9 mL) num recipiente de pressão à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi aquecida a 75 °C e agitada durante 1 H. Foi recolhida uma alíquota, hidrolisada com metanol e analisada por LCMS: a reacção estava realizada. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. Foi utilizado cloreto de 4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carbonilo no passo seguinte sem purificação adicional. 363
Foi adicionada diisopropiletilamina (202 pL, 1160 pmol) seguida por 5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-amina (115 mg, 387 pmol) a uma solução de cloreto de 4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carbonilo (139 mg, 387 pmol) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi recolhida uma aliquota e analisada por LCMS: a reacção foi realizada. A mistura da reacção foi diluída com metanol e adsorvida directamente em sílica. A purificação por MPLC (CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 96/4) originou N- (5-(6,7-dimetoxiquinolin- 4-iloxi)piridin-2-il)-4-iodo-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (162 mg, 261 pmol, rendimento de 68% para dois passos) . MS (ESI ião pos.) m/z: 621 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H20IN4O5: 620.
Passo 7: N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida. Foi adicionada 2-metoxietilamina (137 pL, 1573 pmol) a uma suspensão de N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-iodo-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (122 mg, 197 pmol) em isopropanol (1 mL) . A mistura da reacção foi aquecida a 100 °C durante 80 min. Foi recolhida uma aliquota e analisada por LCMS: a reacção estava realizada. A 364 mistura da reacção foi diluída com diclorometano. 0 produto em bruto foi adsorvido em sílica e purificado por MPLC (CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 95/5) para produzir o composto do título N- (5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (84 mg, 148 pmol, rendimento de 75%) . MS (ESI ião pos.) m/z: 568 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H29N5O6: 567. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) 13, 28 (s, 1 H), 10,80 - 10, 71 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J = 2,8 Hz , 1 H), 7,79 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1 H), 7, 73 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,37 (m, 7 H), 6,53 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 3,95 (s , 3 H), 3,94 (s, 3 H) , 3,64 - 3,54 (m, . 4 H), 3,34 (s, 3 H) .
Exemplo 208
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 594 (MH+). Massa exacta calc. para C33H31N5O6: 593. 365
Exemplo 209
N- {5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-4-(fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 586 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H27N5O5: 585. RMN de TH (400 MHz, DMSO-d6) 13,33 (s, 1 H) , 12,37 (s, 1 H) , 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1 H) , 7, 72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,59 - 7,33 (m, 12 H) , 6,56 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 6 ,18 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 3, 95 (s, 3 H) 3, 94 (s, 3 H) . 366
Exemplo 210
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 593 (MH+) . Massa exacta calc. para C33H 32N LO O 592 . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- d6) 11, 74 (s, 1 H) , 8, 48 (d, J = 5 ,3 Hz, 1 H), 8,. 37 (d, J = : 9, 0 Hz, 1 H) , i 3,30 (d -, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7, 79 (dd, J = = 9,1, 2,9 Hz, 1 H) , 7, 61 (d, J = 8 , 1 Hz3 1 H) , 7, 56 - 7,48 (m, 3 H) , 7, 47 - 7, 37 (m, 4 H) , 6, 51 (d, J = 5 ,3 Hz, 1 H) , . 6,45 (d , J = 8,1 Hz, 1 H) , 3, 95 (s, 3 H) , 3, 94 (S, 3 H) , 3,47 - 3,41 (m , 4 H) , 2, 46 - 2 ,37 (m, 4 H) , 2, 21 (s, 3 H) . 367
Exemplo 211
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(metllamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 524 (MH+). Massa exacta calc. para C29H25N5O5: 523 .
Exemplo 212
N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 538 (MH+). Massa exacta calc. para C30H27N5O5: 537. 368
Exemplo 213
4-(2-metoxietilamino)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 538 (MH+). Massa exacta calc. para C30H27N5O5 53 7.
Exemplo 214
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 555 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H27FN4O5 554 369
Exemplo 215
N-(4-((6, 7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-ciclopent11-6-0X0-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1, 6-di-hidro-3-piridinacarboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 617 (MH+) . Massa exacta calc. para C3oH2iBrFN405 : 616 370
Exemplo 216
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(2-metoxietilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 582 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H31N5O6: 581. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d5) 13,45 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 8,49 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,33 (dd, J = 5,90, 2,82 Hz, 2 H) 7,89 (d, J = = 7,69 Hz, 1 H) 7, , 79 (dd, J = 9 ,10, 2,69 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7, 41 (S, 1 H) 7, 26 - 7,39 (m, 5 H) 6,52 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,26 (d, J = 7, 69 Hz, 1 H) 5 ,10 (s, 2 H) 3,94 (d L, J = 3,33 Hz, 6 H) 3, 48 - 3, 59 (m, . 4 H) 3,32 (s, 3 H) 371
Exemplo 217
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-4-(dimetilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: (ESI ião pos.) m/z: 552 (MH+) . Massa exacta calc. C31H29N5O5: 551. il)- MS para 372
Exemplo 218
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(metilamino)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 538 (MH+) . Massa exacta calc. para C30H27N5O5: 537. 373
Exemplo 219
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-OXO-4-(fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 600 (MH+) . Massa exacta calc. para C35H29N5O5: 599 .
Exemplo 220
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-OXO-4-(piridin-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 601 (MH+). Massa exacta calc. para 374 C34H28N6O5: 600 . RMN de TH (400 MHz, DMSO-d6) 13,48 (s, 1 H) 12, 46 (s, 1 H) 8, 45 - 8,57 (m, 3 H) 8,34 (d, J = 12,05 Hz, 2 H) 8, 02 (d, 1 H) 7, 83 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 7 H) 6,50 - 6,60 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H)
Exemplo 221
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 607 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H34N605: 606. 375
Exemplo 222
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-OXO-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 608 (MH+) . Massa exacta calc. para C34H33N506: 607. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d5) 13,47 (s, 1 H) 10 , 66 (d , J = 7,58 Hz, 2 H) 8,50 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H) 8 ,31 - 8, 36 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 7,83 Hz , 1 H) 7, 78 (dd, J = 8 f 97, 3, . 03 Hz , i H) 7,55 (s, 1 H) 7, 42 (s, 1 H) 7,26 - 7, 40 (m, 5 H) 6, . 53 (d L, 3 5,18 Hz, 1 H) 6,36 (d, J = 7, 83 Hz, 1 H) 1 5, 11 (s, 2 H) 3, 95 (d, J = 4,04 Hz, 6 ) H) 3 , 86 (d, J : = 11,49 Hz, 3 H) 3 ,45 - 3, 55 (m, 3 1 H) 1,89- 1, 99 (m, 2 Η) 1 ,44 - 1,57 (m , 2 H) 376
Exemplo 223
1-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-2-OXO-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida: MS (ESI iao pos. ) m/z : 668 (MH+). Massa exacta calc. para ( S36H28F3N505 : 667 . RMN de (400 MHz, DMSO-4) □ ppm 13,59 (s, 2 H) 12,42 (s, 1 H) 8,82 (d, J = = 6,44 Hz, 1 H ) 8,49 (d, J = 2, 91 Hz, 1 H) 8, 44 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,77 (s , 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H) 7, 00 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) 5,18 (s , 2 H) 4,05 (s, 3 H ) 4,03 (s, 3 H) 377
Exemplo 224
1-ciclopentil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3— fluorofenil)-6-oxo-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-1,6-di-hidropiridina -3-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 587 (MH+) . Massa exacta calc. para C32H31FN4O6: 586. 378
Exemplo 225
N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI iao pos.) m/z : 515 (MH+) Massa exacta calc. para C27H23FN6O4 : 514 . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3): 1,23 (s, 1H), 1,52 (s, 4H) , 2,98- -3,08 (m, 5H) , 6, 10 (s, 1H), 6, 11 (d, J = 4,11 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H), 6,73 (t , J = = 8,61 Hz, 1H), 6,84 (s , 1H), 6,91 (s, 1H) , 7, 09 (d, J = 6,65 Hz, 1H) , 7,15 (q , J = 7, 96 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H) , 7, 49 (d, J = = 12, 13 Hz, 1H), 7, 61 (d, J = 5,67 Hz, 1H) , 7, 80 (d, J = 3,91 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 4,11 Hz, 1H), 11,39 (s, 1 H) . 379
Exemplo 226
6-((dietilamino)metil)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 598 (MH+) . Massa exacta calc. para C33 H32FN505: 59 7. RMN de (300 MHz, CDC13) : 11,99 (s 1H) , 8,61 (s, 2H), 8,04 (s, 1H) , 7, 82 (s, 1H), 7,57 (m, 4H) 7,26 (s, 3H) , 6,61 (s, 1H), 4,10 (d, J = = 6, 1 Hz, 9H) , 3,82 (s 2H) , 3,16 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 1, 81 (s, 1H), 1,27 (s, 1H) . 380
Exemplo 227
6-((dimetilamino)metil)-N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI iao pos . ) m/z : 540 (MH + ). Massa exacta calc. para C30H26FN5O4 : 539 . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3): 1, 71 (s, 1H), 1, 75 (ddd, J = = 6,4, 3,5, 3,3 Hz, 3H) , 2,30 (s, 2H) , 3,03-3,13 (m, J = 6,5, 3,6, 3,3, 3,3, Hz, 3H) , : 3,51 (s, 1H) , 3,93 (s, 2H) , 6,70-6,75 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,33-7,54 (m, 6H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) , 8 ,52 (s, 1H ), 11, 85 (s, 1H ) · 381
Exemplo 228
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-6-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/z: 497 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H21FN4O4: 496. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) : 2,54 (s, 3H), 3,96 (s, 4H), 6,40 (s, 1H) , 7,24 (s, 2H) , 7, 40 (s, 2H) , 7,55 (s, 4H) , 7,96 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,59 (s, 1H) , 12,01 (s, 1H) φ 382
Exemplo 229
οχο pos RMN 6H) 8,2 J = N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-6-metil-3-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião ) m/z: 510 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H23N5O5: 509. de (300 MHZ, CDCI3) : 2,55 (s, 3H ) , 4, 06 (d, J = 1, 2 Hz, 6, 49 (d, J = 5 , 3 Hz, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 7, 45-7, 6 4 (m, 7H) , -8, 33 (m, 1H) , 8,46 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) , 8,52 (d, 5,3 Hz , 1H) 12, 37 (s, 1H) . 383
Exemplo 230
2-benzil-N-(5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-6-metil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS ião pos.) m/z: 524 (MH+) . Massa exacta calc. para C29H25N5O5: RMN de ΤΗ (300 MHZ, CDC13) : 2,48 (s, 3H) , 4,06 (s, 6H), 5,30 2H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,35 J = 6,7 Hz, 2H), 7,43-7,61 (m, 3H) , 8,17 (s, 1H), 8,34 (s, 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 12,50 1H) . (ESI 523 . (s, (d, 1H) , (s, 384
Exemplo 231
N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 483 (MH+) . Massa exacta calc. para C27H19FN4O4: 482. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) : 3,97 (s, 3H), 5, 30 (S, 1H), 6,41 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,58 (s, 3H), 7, 96 (d, J = 11,8 Hz , 1H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz , 1H) , 11,89 (s , 1H) . 385
Exemplo 232
N-(2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-6-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos. ) m/ z : 543 (MH+) . Massa exacta calc. para C2g ,H23C1N405 542 . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) 12, 24 (s, 1 H) , 8,68 (d, J = 9,28 Hz, 1 H,), 8,53 (d, J = 5,37 Hz, 1 H), 8 ,32 (s, 1 H), 7,73-7,40 (m, 7 H) , 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, JM7,81, 1H), 6,57 (d, J = 4,40 Hz, 1 H, ) , 4,07 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H) , 2,54 (s, 3 H) 386
Exemplo 233
(R)-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-((3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)metil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z 639 (MH+) .
Massa exacta calc. para C35H35FN6O5 638.
Exemplo 234
3-benzil-N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -2-oxoimidazolidina-l-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 517 (MH+) . Massa exacta calc. para C28H25FN4O5: 516. 387
Exemplo 235
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida: MS (ESI ião pos.) m/z: 574 (MH+) . Massa exacta calc. para C31H32FN5O5: 573. 388
Exemplo 236
N Η2Ν'
Passo 1: 7-Metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo. Foi aquecida uma mistura de 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (0,60 g, 3 mmol), 5-metilpiridin-2-amina (0,20 g, 2 mmol), DBU (0,1 mL, 0,9 mmol) em acetonitrilo (2 g, 49 mmol) sob Micro-ondas (CEM) a 150 °C (150 W) durante 20 min. O resultante foi diluido com diclorometano e água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução orgânica foi concentrada e o resíduo foi cristalizado em diclorometano e éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,25 g, 58%) : 389 calc. para MS (ESI ião pos.) m/z: 233 (MH+). Massa exacta
Ci2H12N203: 232.
Passos 2 e 3: N-(3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida. Foi adicionada uma solução de NaOH 1 N (3 mL, 3 mmol) à T.A. a uma suspensão de 7-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (0,11 g, 0,47 mmol) em etanol. A mistura da reacção foi agitada durante 16 à T.A. O resultante foi concentrado e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com éter dietílico e depois acidificada com solução de HC1 2 N e extraída com diclorometano. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir um sólido amarelo (0,090 g, 93%) : MS (ESI ião pos.) m/z: 205 (MH+) . Massa exacta calc. para CioH8N203: 204. Foi agitada uma mistura de 3-f luoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)benzenamina (0,08 g, 0,3 mmol), ácido 7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-3-carboxílico (0,08 g, 0,4 mmol), HATU (0,4 g, 0,8 mmol) em diclorometano durante 16 h. Depois, a mistura foi diluída com diclorometano e solução aq. de NaHC03. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por ISCO (0-5% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título como um sólido amarelo 390 (0,032 g, 24%) : MS (ESI iao pos.) m/z : 471 (MH+) , massa exacta calc. para C26H19FN4O4: 470; RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 11,4 (s, 1H) , 9, 4 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H), 8,6 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,3 (d J = 9 Hz, 1H) , 8,0 (dd, J = = 3, 12 Hz, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 7,5 (m 1H) , 7, 4 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,0-7,3 (m, 2H), 6,4 (d, J = 3 Hz 1H), 3,98 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) .
Exemplo 237
Passo 1: 4-Fenilmorfolin-3-ona. Um frasco de 250 mL foi
adicionado de 2-anilinoetanol (9,17 mL, 73,2 mmol), 9 mL de EtOH 391 seco, um agitador de topo, uma sonda de pH calibrada e 2 7 mL de água. Um funil de adição foi adicionado de solução de hidróxido de sódio 10 N (45,4 mL, 454 mmol) . A solução foi aquecida a 41 °C e tratada com cloreto de cloracetilo (17,5 mL, 220 mmol) via uma bomba de seringa ao longo de 1 H. Foi simultaneamente adicionada solução de hidróxido de sódio à solução agitada de forma a que o pH fosse mantido entre 12 e 12,5. Após a adição ter sido terminada, a solução foi arrefecida até 0 °C e agitada durante 1 H. Os sólidos foram recolhidos e lavados com água (2 x 60 mL de água fria) . Os sólidos foram secos a 50 °C a 0,2 mm de Hg durante 36 h para produzir 4-fenilmorfolin-3-ona (8,10 g, rendimento de 62,5%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 3,75 - 3,80 (m, 2 H) 4, 02 - 4, 06 (m, 2 H) 4,35 (s, 2 H) 7, 27 - 7,36 (m, 3 H) 7,39 - 7, 46 (m, 2 H) RMN 13C (101 MH [z, CLOROFÓRMIO- -d) 49,69 (s f 1 C) 64,14 (s, 1 C) 68,57 (s, 1 C) 125,48 (s, 2 C) 127,15 (s, 1 C) 129,30 (s, 2 C) 141,31 (s, 1 C) 166,59 (s, 1 C).
Passo 2: 3-Oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de litio. Um
frasco do tipo Schlenk de 100 mL seco foi equipado com uma linha de azoto/vácuo e foi adicionado de 2-bromo-l,3,5-tri-terc-butilbenzeno (0,521 g, 1,601 mmol), 20 THF mL seco e uma barra de agitação. A solução foi arrefecida até -78 °C e tratada com butil-lítio 2,5 M (0,582 mL, 1,456 mmol). A reacção foi agitada durante 15 min e tratada com 4-fenilmorfolin-3-ona (0,258 g, 1, 456 mmol) dissolvida em 2 mL de THF seca gota a gota ao longo de 5 min. A reacção foi agitada durante 2 h a -78 °C. O 392 compartimento do braço lateral do frasco de tipo Schlenk foi adicionado de ~1 g de gelo seco. 0 sistema foi selado e o gelo seco foi deixado a sublimar na solução. Após 30 min, o frasco foi equipado com uma agulha de azoto e foi observado um sólido na solução. O banho de arrefecimento foi removido, o que causou
0 borbulhamento dos sólidos (presumivelmente gelo seco). A solução foi deixada a aquecer até à T.A. de um dia para o outro. A solução foi diluída com 40 mL água e extraída com diclorometano (2 x 10 mL) . A água foi concentrada in vacuo e seca a 60 °C e 0,15 mm de Hg para produzir 3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de lítio (0,200 g, rendimento de 60,5%). RMN de 1R (400 MHz, D20) 3,72 (t, J = 5,23 Hz, 2 H), 3,99 (dt, J = 12,10, 5,29 Hz, 1 H), 4,08 (dt, J = 12,15, 5,22 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 7, 24 - 7, 28 (m, 2 H) , 7,32 (tt, 1 H) , 7,38 - 7, 44 (m, 2 H) .
Passo 3: N—(3—Fluoro—4—(7—metoxiquinolin—4—iloxi)fenil)—3— oxo-4—fenilmorfolina—2—carboxamida. Um frasco de tipo schlenk de 10 mL, seco foi adicionado de uma barra de agitação, 3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de lítio (0,096 g, 0,42 mmol), cloridrato de trietilaminónio (0,058 g, 0,42 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,072 g, 0,53 mmol) e esvaziado. O frasco foi novamente cheio com azoto e tratado com 2 mL de THF seco e 1 mL de NMP seco. Foi adicionado Si-DCC 393 (0,55 g, 0,53 mmol) à solução agitada seguido de 3-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)benzenamina (0,100 g, 0,35 mmol). A reacção foi agitada durante 3 d à T.A. e depois a 60 °C durante 24 h. A pasta foi filtrada através uma frita de 0,22 pm e o THF foi removido. O produto em bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters Spherisorb S5 (PN PSS830195, 20 x 250 mm, poro de 60 Â, tamanho de partícula de 5 pm) ) para produzir o composto do titulo (0,026 g, rendimento de 15,2%) RMN de XH (400 MHz,
Clorofórmio-d) 3,74 (ddd, J = 12,32, 3, 72, r 3 ,52 Hz, 1 H) r 3, 95 — 4, 03 (m, 4 H) , 4,23 (dt, J = 12,42, 3,91 Hz , 1 H), 4 ,2 1 - 4, 38 (m, 1 H) , 5, 06 (s, 1 H) , 6,37 (dd, J = 5, 23, 1,12 Hz, 1 H) t 7, 20 (t, J = 8,56 Hz, 1 H) , 7, 24 (dd, J = 9,15, 2,49 Hz, 1 H) r 7, 27 (ddd , J = 8,83,2, 47, 1,12 Hz, 1 H) , 7,32 - 7,41 (m, 3 H) r 7, 43 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) , 7,46 - 7 ,51 (m, 2 H), 7, 81 (dd, J = 12, 03, 2,35 Hz, 1 H) , 8,26 (d, J = 9 ,19 Hz, 1 H) r 8, 59 (d, J = 5,18 Hz, 1 H), 9,66 (br. s., 1 H) • MS (ESI iao pos .) m/ z = 488, calc. para C27H22FN3O5 487. 394
Exemplo 238
N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-l-metil-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida
Passo 1: l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de metilo (1200 mg, 7,3 mmol) a uma solução de 3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo (1000 mg, 5,0 mmol) em diclorometano (10 mL). A solução vermelha foi agitada à temperatura ambiente. Após 14 h, a mistura foi repartida entre diclorometano e NaHCCb (sat). O produto aquoso foi extraído com diclorometano (2 x ) . O orgânico combinado foi seco sobre Na2SC>4, concentrado e purificado em sílica. O produto foi triturado com EtOAc-hexano-CHCl3 para produzir o produto puro 395 como cristais (260 mg, 21%) . Cale . para C12H12N2O3 , 232,08; MS (ESI ião pos.) m/ z : 233 (MH+). RMN de ΤΗ (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d): 1,36 (t, J = 7,04 Hz, 3 H) , 3,39 (s, 3 H ), 4,32 (q, J = 7,17 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = = 7, 43 Hz, 2 H) , 7,42 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 7 ,50 (t, J = 7, 73 Hz, 2 H), 7,99 (S, 1 H) .
Passo 2: N-(5-(7-metoxiquinolin—4—iloxi)piridin—2—il)—1— metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida. Foi tratada uma solução de l-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo (260 mg, 1056 pmol) em MeOH com NaOH (1000 pL, 5000 μιηοΐ) em H2O (3 mL) . A mistura foi aquecida a 60 °C durante 30 min e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi neutralizada com HC1 aq. (5 N, 1,1 mL) e concentrada até à secura. O resíduo foi seco adicionalmente (destilação azeotrópica com tolueno, 3x5 mL). O ácido carboxílico resultante foi misturado com a 5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-amina (282 mg, 1054 pmol), Et 3N (500 pL, 3587 pmol) e HATU (401 mg, 1054 pmol) em DMF (4 mL)-diclorometano (5 mL) e agitado a 60 °C durante 2 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc contendo MeOH a 10% (30 mL) e lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, concentrada e eluída sobre sílica (NH3 2 N-MeOH a 1-10% em CHCI3) . O produto foi purificado 396 adicionalmente em HPLC preparativa para produzir um pó branco (100 mg, 20%).
Cale. para C26H21N5O4: 467, 16; MS (ESI ião pos.) m/z: 468 (MH+) .
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 3,49 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,55 (d, J 5,1, 1 H) 7,30 (dd, J 2,0, 9,0, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,59 (s, 17 H) 7, 50-7, 60 (m, 5 H) , 7,84 (dd, J 2,8, 9,2, 1H), 8,22 (d, J 9,2, 1H), 8,34 - 8,38 (m, 2 H) 8,62 (d, J 5,3, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 10,86 (s, 1 H).
Exemplo 239
HO
H N
O NaOH 62%
Passo 1: adicionado de
4-Fenilmorfolin-3-ona. Um frasco 250 mL 2-anilinoetanol (9,17 mL, 73,2 mmol), 9 mL foi
EtOH 397 seco, um agitador de topo, uma sonda de pH calibrada e 2 7 mL de água. Um funil de adição foi adicionado de solução de hidróxido de sódio 10 N (45,4 mL, 454 mmol) . A solução foi aquecida a 41 °C e tratada com cloreto de cloracetilo (17,5 mL, 220 mmol) através de uma bomba de seringa ao longo de 1 Η. A solução de hidróxido de sódio foi simultaneamente adicionada à solução agitada de forma a que o pH fosse mantido entre 12 e 12,5. Após a adição ter sido terminada, a solução foi arrefecida até 0 °C e agitada durante 1 H. Os sólidos foram recolhidos e lavados com água (2 x 60 mL de água fria) . Os sólidos foram secos a 50 °C a 0,2 mm de Hg durante 36 h para produzir 4-fenilmorfolin-3-ona (8,10 g, rendimento de 62,5%). RMN de XH (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)
Li
3,75 - 3,80 (m, 2 H) 4,02 - 4, 06 (m, 2 H) 4,35 (s, 2 H) 7,27- 7,36 (m, 3 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) . RMN 13C (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 49,69 (s, 1 C) 64, 14 (S, 1 C) 68,57 (s, 1 C) 125,48 (s, 2 C) 127,15 (s, 1 C) 129,30 (s, 2 C) 141,31 (s, 1 C) 166,59 (s, 1 C).
Passo 2: 3-Oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de lítio. Foi
carregado um frasco de tipo Schlenk de 100 mL seco com uma linha de azoto/vácuo e foi adicionado de 2-bromo-l,3,5-tri-terc-butilbenzeno (0,521 g, 1,601 mmol), 20 mL de THF seco e uma barra de agitação. A solução foi arrefecida até -78 °C e tratada com butil-litio 2,5 M (0,582 mL, 1,456 mmol). A reacção foi agitada durante 15 min e tratada com 4-fenilmorfolin-3-ona (0,258 g, 1,456 mmol) dissolvida em 2 mL de THF seco gota a gota ao longo de 5 min. A reacção foi agitada durante 2 h a -78 °C. O 398 compartimento do braço lateral do frasco de tipo Schlenk foi adicionado de 1 g de gelo seco. 0 sistema foi selado e o gelo seco foi deixado a sublimar na solução. Após 30 min, o frasco foi equipado com uma agulha de azoto e foi observado um sólido na solução. O banho de arrefecimento foi removido, o que causou o borbulhamento dos sólidos (presumivelmente gelo seco). A solução foi deixada a aquecer até à T.A. de um dia para o outro. A solução foi diluída com 40 mL água e extraída com diclorometano (2 x 10 mL) . A água foi concentrada in vacuo e seca a 60 °C e 0,15 mm de Hg para produzir 3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de lítio (0,200 g, rendimento de 60,5% ) . RMN de 1H (400 MHz, D20) 3 ,72 (t , J = 5,23 Hz, 2 H) , 3,99 (dt, J = 12 ,10, 5,29 Hz, 1 H) , 4, 08 (dt, J = 12,15, 5, .22 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 2 H) , 7,32 (tt, 1 H) , 7,38 - 7, 44 (m, 2 H) .
Passo 3: N-(3-Fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxamida. Um frasco de tipo schlenk 10 mL, seco foi carregado de uma barra de agitação, 3-oxo-4-fenilmorfolina-2-carboxilato de lítio (0,096 g, 0,42 mmol), cloridrato de trietilaminónio (0,058 g, 0,42 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0, 072 g, 0,53 mmol) e esvaziado. O frasco foi novamente cheio com azoto e tratado com 2 mL de THF seco e 1 mL de NMP seco. Foi adicionado Si-DCC (0,55 g, 0,53 mmol) à solução agitada seguido de 3-fluoro-4-(7- 399 metoxiquinolin-4-iloxi)benzenamina (0,100 g, 0,35 mmol). A reacção foi agitada durante 3 d à T.A. e depois a 60 °C durante 24 h. A pasta foi filtrada através de um frito de 0,22 pm e o THF foi removido. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters Spherisorb S5 (PN PSS830195, 20 x 250 mm, poro de 60 Ã, tamanho de particula de 5 pm)) para produzir o composto do titulo (0,026 g, rendimento de 15,2%) RMN de ΧΗ (400 MHz,
Clor ofórmio-d) 3,74 (ddd, J = 12,32, 3, 72, r 3 ,52 Hz, 1 H ), 3, 95 — 4,03 (m, 4 H), 4, 23 (dt, J = 12,42, 3, 91 Hz , 1 H), 4,27 - 4, 38 (m, 1 H) , 5,06 (s, 1 H) , 6,37 (dd, J = 5, 23, 1,12 Hz, 1 H) r 7, 20 (t, J = 8 1,56 Hz, 1 H ) , 7, 24 (dd, J = 9,15, 2,49 Hz, 1 H) t 7, 27 (ddd , J = = 8,83,2,47, 1,12 Hz, 1 H), 7, 32 - 7,41 (m, 3 H) r 7, 43 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) , 7,46 - 7 ,51 (m, 2 H), 7 ,81 (dd, J = 12, 03 , 2,35 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9 ,19 Hz, 1 H) r 8, 59 (d, J = 5, 18 Hz, 1 H), 9,66 (br. s., 1 H) • MS (ESI i ão pos .) m/ z = 488 , calc. para C27H22FN3O5 487.
Podem ser também preparados os seguintes compostos adicionais utilizando a metodologia geralmente estabelecida acima: 400 Η Ο
401
402
403
404
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de Fórmulas III variem com a modificação estrutural, em geral, a actividade possuída por compostos de Fórmulas III pode ser demonstrada in vivo. As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios farmacológicos in vitro. Os ensaios farmacológicos exemplificados que se seguem foram realizados com os compostos de acordo com a invenção e os seus sais. Os compostos da presente invenção mostraram inibição da cinase c-Met em doses inferiores a 2 μΜ.
TESTES BIOLÓGICOS A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da actividade relacionada com HGF é demonstrada como se segue. 405
Ensaio do receptor c-Met
Clonagem, Expressão e Purificação do Domínio Cinase de c-Met É produzido um produto de PCR abrangendo os resíduos 1058-1365 de c-Met (domínio cinase de c-Met) a partir de ADNc Human Liver QuickClone™ (Invitrogen) utilizando o iniciador directo 5'-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEQ ID N°. 1) e o iniciador inverso 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEQ ID N°. 2). O produto de PCR é clonado num vector de expressão pFastBacl modificado (contendo o gene da S-transferase de glutationa de S. japonicum imediatamente a montante do local de clonagem múltipla) utilizando técnicas convencionais de biologia molecular. O gene de fusão GST-domínio cinase de c-Met (GST-Met) é transposto em ADN de baculovírus completo utilizando o sistema BacToBac™ (Invitrogen). São infectadas células High5 com baculovírus recombinante durante 72 h a 27 °C. As células infectadas são recolhidas por centrifugação e o sedimento é armazenado a -80 o o o sedimento é ressuspenso em tampao A (HEPES 50 mM, pH O oo NaCl 0,25 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol a 10% (p/v), mistura de inibidor de protease (Sigma P8340) a 0,5% (v/v), agitado a 4 °C até à homogeneidade e as células são rebentadas por microfluidização (Microfluidics) a 10000 psi. O lisado resultante é centrifugado a 50000 x g durante 90 min a 4 °C e o sobrenadante é adsorvido em 10 mL de Glutationa Sepharose™ 4B (Amersham) pelo método descontínuo. A pasta é balançada suavemente, de um dia para o outro, a 4 °C. A resina de glutationa é recolhida por centrifugação e lavada três vezes com 40 mL de tampão A pelo método descontínuo. A resina é lavada três vezes com tampão B (tampão A ajustado para NaCl 0,1 M, menos inibidores de protease). A proteína é eluída com 406 tampão B contendo glutationa reduzida 25 mM. As fracções eluídas são analisadas por SDS-PAGE e concentradas até < 10 mL (proteína total ~10 mg/mL). A proteína concentrada é separada por cromatografias exclusão de tamanho Superdex™ 200 (Amersham) em tampão C (Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 0,1 M, 2-mercaptoetanol
10 mM, glicerol a 10%) . As fracções são analisadas por SDS-PAGE e as fracções adequadas são reunidas e concentradas até ~1 mg/mL. A proteína é dividida em alíquotas e armazenada a -80 °c.
Purificação alternativa de GST-cMET humano a partir de células de Baculovirus São rebentadas células de Baculovirus em Tampão de Lise 5 x (volume/peso) (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol a 10% mais Complete Protease Inhibitors (Roche (N° 10019600), 1 comprimido por 50 mL de tampão). A suspensão de células lisadas é centrifugada a 100000 x g (29300 rpm) numa ultracentrifuga Beckman com o rotor Ti45 durante 1 Η. O sobrenadante é incubado com 10 mL de Glutationa Sepharose 4B de Amersham Biosciences (N° 27-4574-01). A incubação é realizada, de um dia para o outro, numa sala fria (a aproximadamente 8 °C). A resina e o sobrenadante são vertidos numa coluna descartável de tamanho adequado e foi recolhido o sobrenadante do fluxo de saída. A resina é lavada com 10 volumes de coluna (100 mL) de Tampão de Lise. A GST-cMET é eluída com 45 mL de glutationa 10 mM (Sigma N° G-4251) em Tampão de Lise. O eluído é recolhido como fracções de 15 mL. As alíquotas das fracções de eluição são separadas por SDS PAGE (gel a 12% com Tris glicina, Invitrogen, N° EC6005BOX) . O gel é corado com corante Azul de Coomassie a 0,25%. As fracções com GST-cMET são 407 concentradas com um Concentrador Vivaspin de 20 mL (N° VS2002; PM de rejeição de 1000) até um volume final inferior a 2,0 mL. A solução de GST-cMET concentrada é aplicada numa coluna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences N° 17-1068-01) equilibrada com
Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol a 10%. A GST-cMET é eluida com uma separação isocrática do tampão acima, com o eluente recolhido em fracções de 1,0 mL. As fracções com leituras significativas de OD280 são separadas num outro gel de de Tris glicina a 12%. Os tubos dos picos com GST-cMET são reunidos e a OD2S0 é lida com tampão de coluna listado acima como o tampão em branco. A fosforilação da GST-cMET purificada é realizada incubando a proteína durante 3 h à T.A. com o seguinte:
Concentração final
a) ATP (Sigma N° A7699) 100 mM 25 mM
b) MgCl2 (Sigma N° M-0250) 1,0 M 100 mM
c) Ortovanadato de Sódio (Sigma N° S-6508) 200 mM 15 mM
d) Tris-HCl 1,0 M, pH 7,00 (do laboratório) 50 mM e) H20
f) GST-cMET 0,2-0,5 mg/mL
Após incubação, a solução é concentrada num Concentrador Vivaspin 20 mL até um volume inferior a 2,00 mL. A solução é aplicada na mesma coluna Superdex 75 16/60 utilizada acima após re-equilibração. A GST-cMET é eluida como descrito acima. As fracções de eluição correspondente ao primeiro pico eluído no cromatograma são separadas num gel de Tris glicina a 12%, como acima, para identificar as fracções com GST-cMET. As fracções são reunidas e é lido a OD28o com o tampão de coluna utilizado como branco. 408 E preparado um Tampão de reacçao de Cinase como se segue:
Por 1 L HEPES 6 0 mM pH 7,4 armazenamento 1 M 16, 7 X 60 mL NaCl 5 0 mM armazenamento 5 M 100 X 10 mL MgCl2 2 0 mM armazenamento 1 M 50 X 20 mL MnCl2 5 mM armazenamento 1 M 200 X 5 mL
Quando o ensaio é realizado, adicionam-se de novo:
DTT 2 mM armazenamento 1 M 500 X BSA 0,05% armazenamento 5% 100 X Na3OV4 0, 1 M armazenamento i—1 O mM 1000 X 0 tampão HTRF contém: Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, BSA a 0, 1%, 0,05% EDTA 20, 5 mM
Adiciona-se de novo SA-APC (PJ25S Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin Conjugate, Prozyme Inc.) e Eu-ΡΤββ (anticorpo anti-fosforotirosina marcado com Eu-W1024 PT66, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) para atingir a concentração final:
Eu-PT66 final de 0,1 nM
SA-APC final de 11 nM 409 Métodos: 1. Diluir a enzima GST-cMet (P) em tampão de cinase como se segue:
Preparar solução de trabalho GST-cMet (P) a 8 nM (7,32 μΜ para 8 nM, 915 X, 10 pL para 9,15 mL) . Adicionar 100 pL em onze colunas de uma placa de 96 poços transparente [Costar N° 3365], adicionar 100 pL de apenas tampão de reacção de cinase numa coluna. 2. Preparaçao da placa de ensaio:
Utilizar Biomek FX para transferir 10 pL de enzima GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 pL de tampão de reacção de cinase, 1,6 pL de composto (em DMSO) (Concentração inicial a 10 mM, 1 mM e 0,1 mM, diluição sequencial 1:3 para abranger 10 pontos de teste) numa placa transparente de 96 poços costar [Costar N° 3365], misturar várias vezes. Depois incubar a placa à T.A. durante 30 min.
3. Preparar solução de trabalho de Gastrina e ATP em tampão de reacção de cinase como se segue: Preparar solução de trabalho de gastrina 4 μΜ e ATP 16 pM
Por 10 mL
Armazenamento de gastrina 4 μΜ (500 μΜ a 4 pM, 125 X) 80 pL
Armazenamento de ATP 16 pM (1000 pM a 16 pM, 62,5 X) 160 pL 410
Utilizar Biomek FX para adicionar 20 pL de solução de trabalho de ATP e Gastrina à placa de ensaio para iniciar a reacção, incubar a placa à T.A. durante 1 H. 4. Transferir 5 pL do produto de reacção no final de 1 H a 80 pL de tampão HTRF numa placa negra [Costar N° 3356], ler em Discover após 30 min de incubação.
Sumário das condição de ensaio:
KM ATP* 6 pM [ATP] 4 pM KM Gastrina/p(EY) 3, 8 pM [gastrina] 1 pM [enzima] 1 nM
Foram determinadas KM para o ATP, KM para a gastrina para várias enzimas por métodos HTRF/marcação com 33P e HTRF.
Os exemplos 1-28, 30, 33-34, 36-37 e 39-48 apresentaram actividade com valores de IC50 inferiores a 0,5 pM.
Ensaio de autofosforilação baseado em células de c-Met
Estão disponíveis e foram obtida de ATCC células PC3 humanas e CT26 de murganho. As células foram cultivadas em meio de crescimento contendo RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) e FBS a 5%. Foram plaqueadas 2 x 104 células em meio por poço numa placa de 96 poços e incubadas a 37 °C de um dia para o outro. As células 411 foram privadas de soro substituindo os meios de crescimento por meio básico (DMEM baixa glicose + BSA 0,1, 120 pL por poço) a 37 °C durante 16 h. Os compostos (1 mM e 0,2 mM) em DMSO de 100% foram diluídos em série (1:3) 3333 vezes numa placa de 96 poços, diluindo 1:3 com DMSO da coluna 1 à 11 (as colunas 6 e 12 não recebem qualquer composto). As amostras de composto (2,4 pL por poço) foram diluídas com meio básico (240 pL) numa placa de 96 poços. As células foram lavadas uma vez com meio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) depois foi adicionada solução de composto a (100 pL). As células foram incubadas a 37 °C durante 1 H. Foi diluída uma solução (2 mg/mL) de CHO-HGF (7,5 pL) com 3 0 mL de meio básico para proporcionar uma concentração final de 500 ng/mL. Estes meios contendo HGF (120 pL) foram transferidos para uma placa de 96 poços. Foram adicionados os compostos (1,2 pL) aos meios contendo HGF e misturou-se bem. A mistura de meios/HGF/composto (100 pL) foi adicionada às células (concentração final de HGF - 250 ng/mL) depois foi incubada a 37 °C durante 10 min. Foi preparado um tampão de lisado celular (20 mL) contendo Triton X-100 1%, Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, 200 pL de inibidor de Protease (Sigma, N° P-8340), 2 comprimidos de inibidor de Protease de Roche (Completo, N° 1-697-498), 200 pL de Inibidor de Fosfatase II (Sigma, N° P- 5726) e uma solução de vanadato de sódio (contendo 900 pL PBS, 100 pL de NaV03 300 mM, 6 pL de H2C>2 (armazenamento a 30%) e foi misturado à T.A. durante 15 min) (90 pL) . As células foram lavadas uma vez com PBS 1 x gelado (GIBCO, N° 14190-136), depois foi adicionado tampão de lise (60 pL) e as células foram incubadas em gelo durante 20 min.
O ensaio IGEN foi realizado como se segue: Foram pré-incubadas esferas de estreptavidina Dynabeads M-280 com HGFR anti-humano biotinilado (240 pL de HGFR anti-humano (R&D 412 sistema, BAF527 ou BAF328) a 100 pg/mL + 360 pL de Esferas (IGEN N° 10029 + 5, 4 pL de tampão - PBS/BSA a 1%/Tween20 a 0,1 por rotação durante 30 min à T.A. Foram transferidas esferas com anticorpo (25 pL) a uma placa de 96 poços. A solução de lisado celular (25 pL) foi transferida adicionada e a placa foi agitada à T.A. durante 1 H. Foi adicionada anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 pL de anticorpo + 6 mL de PBS IX) (12,5 pL) a cada poço, depois foi incubado durante 1 H à T.A. Foi adicionada IgG anti-murganho ORI-Tag (ORIGEN N° 110087) (24 pL Anticorpo + 6 mL de tampão) (12,5 pL) a cada poço, depois incubou-se à T.A. durante 30 min. Foi adicionado PBS IX (175 pL) a cada poço e a electroquimioluminescência foi lida por um IGEN M8. Os dados em bruto foram analisados utilizando uma equação de ajustamento de 4 parâmetros em XLFit. Os valores de IC50 são depois determinados utilizando o software Grafit. Os exemplos 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41 e 43-44 apresentam actividade em células PC3 com valores de IC50 inferiores a 1,0 pM. Os exemplos 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41 e 43-44 apresentam actividade em células CT26 com valores de IC50 inferiores a 1,0 pM.
Ensaio de Proliferação de HUVEC São adquiridas células Endoteliais da Veia Umbilical Humana de Clonetics, Inc., como células criopreservadas recolhidas de um conjunto de dadores. Estas células, na passagem 1, são descongeladas e expandidas em meio completo EBM-2, até à passagem 2 ou 3. As células são tratadas com tripsina, lavadas em DMEM + FBS a 10% + antibióticos e centrifugadas a 1000 rpm durante 10 min. É recolhida uma pequena quantidade para uma contagem celular, antes da centrifugação das células. Após a 413 centrifugação, o meio é descartado e as células são ressuspensas no volume adequado de DMEM + FBS a 10% + antibióticos para se obter uma concentração de 3 x 105 células/mL. É realizada uma outra contagem celular para confirmar a concentração celular. As células são diluídas para 3 x 104 células/mL em DMEM + FBS a 10% + antibióticos e são adicionados 100 pL de células a uma placa de 96 poços. As células são incubadas a 37 °C durante 22 h. São preparadas diluições de composto antes da finalização do período de incubação. São preparadas diluições em série cinco vezes, de cinco pontos em DMSO, em concentrações 400 vezes superiores às concentrações finais pretendidas. São diluídos adicionalmente 2,5 pL de cada diluição de composto num total de 1 mL DMEM + FBS a 10% + antibióticos (diluição 400 x) . É também preparado meio contendo DMSO a 0,25% para amostra com o composto a 0 pM. No ponto temporal das 22 h, o meio é removido das células e são adicionados 100 pL de cada diluição de composto. As células são incubadas a 37 °C durante 2-3 h.
Durante o período de pré-incubação do composto, os factores de crescimento são diluídos nas concentrações adequadas. São preparadas soluções de DMEM + FBS a 10% + antibióticos, contendo VEGF ou bFGF nas seguintes concentrações: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 e 0 ng/mL. Para as células tratadas com composto, são preparadas soluções de VEGF a 550 ng/mL ou bFGF a 220 ng/mL para concentrações finais de 50 ng/mL ou 20 ng/mL, respectivamente, uma vez que serão adicionados 10 pL de cada às células (volume final de 110 pL). No momento adequado após a adição dos compostos, são adicionados os factores de crescimento. O VEGF é adicionado a um conjunto de placas, enquanto é adicionado bFGF a outro conjunto de placas. Para as curvas de controlo do factor de crescimento, os meios nos poços B4-G6 das placas 1 e 2 são 414 substituídos por meios contendo VEGF ou bFGF em concentrações variáveis (50-0 ng/mL). As células são incubadas a 37 °C durante 72 h adicionais.
Na finalização do período de 72 h de incubação, o meio é removido e as células são lavadas duas vezes com PBS. Após a segunda lavagem com PBS, as placas são batidas suavemente para remover o PBS em excesso e as células são colocadas a -70 °C durante pelo menos 30 min. As células são descongeladas e analisadas utilizando o corante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), seguindo as recomendações do fabricante. As placas são lidas num equipamento Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitação/emissão) . Os dados em bruto são recolhidos e analizados utilizando a equação de ajustamento de 4 parâmetros em XLFit. São então determinados os valores de IC50.
Modelo de Microbolsa da Neovascularlzação Corneana de Rato
Aspectos em Vida: Foram distribuídos aleatoriamente ratos Sprague Dawley do sexo feminino pesando aproximadamente 250 g num de cinco grupos de tratamento. O pré-tratamento com o veículo ou composto foi administrado oralmente, 24 h antes da cirurgia e continuado uma vez por dia durante sete dias adicionais. 0 dia da cirurgia, os ratos foram anestesiados temporariamente numa câmara de gás Isofluorano (distribuindo 2,5 L oxigénio/min + Isofluorano a 5%) . Foi depois colocado um otoscópio no interior da boca do animal para visualizar as cordas vocais. Foi avançado um arame de ponta embotada no meio das cordas vocais e utilizado como uma guia para a colocação de um tubo de Teflon endotraqueal (Small Parts Inc. R-SWTT-18 de Parede TFE-padrão) . Foi ligado um ventilador de volume 415 controlado (Harvard Apparatus, Inc. Modelo 683) ao tubo endotraqueal para distribuir uma mistura de oxigénio e Isofluorano a 3%. Após se obter anestesia profunda, os bigodes foram aparados curtos e as áreas do olho e os olhos foram lavados suavemente com sabão Betadine e enxaguados com soro fisiológico estéril. As córneas foram irrigadas com uma ou duas gotas de solução anestésica tópica oftálmica Proparacaina HC1 (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) . O rato foi depois posicionada sob o microscópio de dissecação e a superfície corneana foi colocada sob o foco. Foi realizada uma incisão vertical na linha média da córnea utilizando uma faca com lâmina de diamante. Foi criada uma bolsa utilizando uma tesoura fina para separar as camadas de tecido conjuntivo do estroma, abrindo um túnel em direcção ao limbo do olho. A distância entre o ápice da bolsa e o limbo foi, de aproximadamente, 1,5 mm. Após a bolsa ter sido realizada, foi inserido o filtro de discos de nitrocelulose embebido (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) sob a aba da bolsa. Este processo cirúrgico foi realizado em ambos os olhos. Foram colocados discos embebidos de rHu-bFGF no olho direito e foram colocados discos embebidos do rHu-VEGF no olho esguerdo. Foram colocados discos embebidos em veiculo em ambos os olhos. O disco foi empurrado para a posição à distância pretendida dos vasos limbicos. Foi aplicado unguento antibiótico oftálmico ao olho para prevenir a secagem e a infecção. Após sete dias, os ratos foram eutanizados por asfixia com CO2 e os olhos enucleados. Foi feita uma abertura no hemisfério retiniano do olho para facilitar a fixação e o olho foi colocado em formalina, de um dia para o outro. 416
Aspectos Post Mor tem: Após 24 h em fixador, a região corneana de interesse foi removida do olho por dissecação, utilizando uma pinça fina e uma lâmina de barbear. 0 hemisfério retiniano foi aparado e a lente foi extraída e descartada. A cúpula corneana foi dividida em duas partes e a córnea supérflua foi aparada. A íris, conjuntiva e as glândulas límbicas associadas foram então cuidadosamente evidenciadas. Foram realizados cortes finais para produzir um quadrado com 3x3 mm contendo o disco, o limbo e toda a zona de neovascularização.
Registo de Imagem em Bruto: Os espécimes corneanos foram fotografados digitalmente utilizando a câmara Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine CA) montada num microscópio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). As córneas foram submersas em água destilada e fotografadas por trans-iluminação numa ampliação de aproximadamente 5,0 diâmetros.
Análise de imagem: Foram produzidos pontos terminais numéricos utilizando micrografias digitais recolhidas das córneas de unidade integral após aparamento e foram utilizados para a análise de imagem no sistema de análise de imagem Metamorf (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) . Foram realizadas três medições: Distância de posicionamento do disco em relação ao limbo, número de vasos que cruzam uma linha perpendicular de 2,0 mm no ponto médio da distância de posicionamento do disco e a área percentual de vasos sanguíneos da difusão determinada por limiarização. 417
Formulações Gerais: BSA a 0,1% em veiculo de PBS: Foram adicionadas 0, 025 g de BSA a 25,0 mL de tampão fosfato salino 1 x estéril, agitadas suavemente até dissolução total e filtradas a 0,2 μΜ. Foram divididas em aliquotas amostras indiviiduais de 1,0 mL em 25 frasquinhos de utilização única e armazenadas a -20 °C até à utilização. Para os discos rHu-bFGF, foi deixado a descongelar à temperatura ambiente um frasquinho desta solução de BSA a 0,1%. Uma vez descongelada, foram adicionados 10 pL de uma solução de armazenamento de DTT 100 mM ao frasco de 1 mL de BSA para produzir uma concentração final de DTT de 1 mM em BSA 0,1%.
Diluições de rHu-VEGF: Antes da cirurgia de implante do disco, foi adicionados 23,8 pL do veiculo de BSA a 0,1% acima a um frasquinho com 10 pg de rHu-VEGF liofilizado originando uma concentração final de 10 pM.
rHu-bFGF: concentração de armazenamento de 180 ng/μΐ.: R&D rHu-bFGF: Adicionados 139 pL do veiculo adequado acima ao frasquinho de 25 pg frasco liofilizado. 13,3 pL do frasquinho de armazenamento [180 ng/pL] e adicionados 26,6 pL do veículo para produzir uma concentração final de concentração 3,75 pM.
Preparação de discos de nitro-celuloseF cortada recta a ponta de uma agulha de medida 20 e lixada com lixa para criar um punção. Esta ponta foi depois utilizada para cortar discos com um diâmetro =0,5 mm a partir de uma folha de papel de filtro de nitrocelulose (Gelman Sciences). Os discos preparados foram 418 depois colocados em tubos de microcentrífuga Eppendorf contendo soluções de BSA a 0,1% em veículo PBS, rHu-VEGF (R&D Sistemas, Minneapolis, MN) 10 μΜ ou rHu-bFGF (R&D Sistemas, Minneapolis, MN) 3,75 μΜ e deixando embeber durante 45-60 min antes da utilização. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorve aproximadamente 0,1 pL de solução.
No ensaio de microbolsa de rato, os compostos da presente invenção irão inibir a angiogénese numa dose inferior a 50 mg/kg/dia.
Modelo Tumoral São expandidas células A431 (ATCC) em cultura, recolhidas e injectadas subcutaneamente em murganhos nus do sexo feminino com 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). A administração subsequente de composto por sonda oral (10 - 200 mpk/dose) é iniciada em qualquer momento da partir do dia 0 até ao dia 29 após desafio com célula tumoral e continua geralmente uma ou duas vezes por dia ao longo da duração da experiência. A progressão do crescimento do tumor é seguida por medições tridimensionais com craveira e registada como uma função do tempo. A análise estatística inicial é realizada por análise da variância (RMANOVA) de medidas repetidas, seguida por teste post-hoc de Scheffe para comparações múltiplas. 0 controlo negativo é veículo apenas (Ora-Plus, pH 2,0). Os compostos da presente invenção serão activos em doses inferiores a 150 mpk. 419
Modelos Tumorais São expandidas células tumorais de gliomas humanos (células U87MG, ATCC) em cultura, recolhidas e injectadas subcutaneamente em murganhos nus do sexo feminino com 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 10). A administração subsequente de composto por alimentação com sonda oral ou por IP (10-100 mpk/dose) é iniciada em qualquer momento do dia 0 ao dia 29 após o desafio com célula tumoral e continua geralmente uma ou duas vezes por dia ao longo da duração da experiência. A progressão do crescimento do tumor é seguida por medições tridimensionais com craveira e registada como uma função do tempo. A análise estatística inicial é realizada por análise da variância (RMANOVA) de medidas repetidas, seguida por teste post-hoc de Scheffe para comparações múltiplas. O controlo negativo é veículo apenas (captisol ou semelhante). Os compostos da presente invenção serão activos a 150 mpk. São expandidas células tumorais de adenocarcinoma gástrico humanas (células MKN45, ATCC) em cultura, recolhidas e injectadas subcutaneamente em murganhos nus do sexo feminino com 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 10) . A administração subsequente de composto por alimentação com sonda oral ou por IP (10-100 mpk/dose) é iniciada em qualquer momento do dia 0 ao dia 29 após o desafio com célula tumoral e continua geralmente quer uma quer duas vezes por dia ao longo da duração da experiência. A progressão do crescimento do tumor é seguida por medições tridimensionais com craveira e registada como uma função do tempo. A análise estatística inicial é realizada por análise da variância (RMANOVA) de medidas repetidas, seguida por teste post-hoc de Scheffe para comparações múltiplas. O veículo 420 apenas (captisol ou semelhante) é o controlo negativo. Os compostos da presente invenção serão activos em 150 mpk.
FORMULAÇÕES
Está também abrangida por esta invenção uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos activos de fórmula III em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos (colectivamente referidos aqui como materiais "veículo") e, se pretendido, outros ingredientes activos. Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, de um modo preferido na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e as composições da presente invenção podem ser, por exemplo, administrados oralmente, mucosamente, topicamente, rectalmente, pulmonarmente, tais como por spray para inalação ou parentericamente incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente intrasternalmente e técnicas de infusão, em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes e transportadores convencionais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmaceuticamente activos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos farmacêuticos convencionais para produzir agentes medicinais para a administração a doentes, incluindo humanos e outros mamíferos.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, suspensão 421 ou líquida. A composição farmacêutica é de um modo preferido preparada na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Comprimidos ou cápsulas são exemplos dessas unidades de dosagem. Por exemplo, estas pode conter uma quantidade do ingrediente activo de cerca de 1 a 2000 mg, de um modo preferido de cerca de 1 a 500 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo do estado do doente e de outros factores, mas, mais uma vez, pode ser determinada utilizando métodos de rotina. A quantidade de compostos que é administrada e o regime de dosagem para tratar um estado de doença com os compostos e/ou as composições desta invenção depende de vários factores, incluindo idade, peso, sexo e estado médico do indivíduo, tipo de doença, gravidade da doença, via e frequência de administração e composto particular utilizado. Deste modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente utilizando métodos convencionais. Pode ser adequada uma dose diária de cerca de 0,01 a 500 mg/kg, de um modo preferido entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/kg e de um modo mais preferido cerca de 0,01 e cerca de 30 mg/kg de peso corporal. A dose diária pode ser administrada uma a quatro doses por dia.
Para objectivos terapêuticos, os compostos activos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes adequados à via de administração indicada. Se administrado per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilo celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, 422 polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico e depois prensados ou encapsulados para administração conveniente. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberrtação controlada como pode ser proporcionado numa dispersão do composto activo em hidroxipropilmetilcelulose.
No caso da psoríase e outras patologias da pele, pode ser preferido aplicar uma preparação tópica de compostos desta invenção à área afectada duas a quatro vezes por dia.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-líquidas adequadas para a penetração através da pele (e. g., linimentos, loções, unguentos, cremes ou pastas) e gotas adequadas para administração ao olho, orelha ou nariz. Uma dose tópica adequada do ingrediente activo de um composto da invenção é de 0,1 mg a 150 mg administradas uma a quatro, de um modo preferido, uma ou duas vezes diariamente. Para a administração tópica, o ingrediente activo pode compreender desde 0,001% a 10% p/p, e. g., desde 1% a 2% em peso da formulação, embora esta possa compreender tanto quanto 10% p/p, mas de um modo preferido não mais de 5% p/p e de um modo mais preferido de 0,1% a 1% da formulação.
Quando formulado num unguento, os ingredientes activos podem ser utilizados com com uma base de unguento quer parafinica quer miscivel com água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo em água. Se pretendido, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo um álcool poli-hídrico a pelo menos 30% p/p, tais como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol e as suas 423 misturas. A formulação tópica pode incluir desejavelmente um composto, que intensifique a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outras áreas afectadas. Os exemplos desses intensificadores da penetração dérmica incluem DMSO e análogos relacionados.
Os compostos desta invenção podem ser também administrados por um dispositivo transdérmico. A administração transdérmica será realizada de um modo preferido utilizando um emplastro quer do tipo reservatório e membrana porosa quer de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer dos casos, o agente activo é distribuído continuamente a partir do reservatório ou das microcápsulas para o adesivo permeável ao agente activo, que está em contacto com a pele ou com a mucosa do receptor, através de uma membrana. Se o agente activo for absorvido pela pele, é administrado ao receptor um fluxo monitorizado e predeterminado do agente activo. No caso das microcápsulas, o agente de encapsulação pode também funcionar como membrana. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender apena se um emulsionante, este pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou uma gordura como um óleo. De um modo preferido, é incluído um emulsionante hidrofílico em conjunto com um emulsionante lipofílico que actua como um estabilizador. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a designada cera emulsionante e a cera em conjunto com o óleo e a gordura constituem a designada base de unguento emulsionante, que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Os emulsionantes e os estabilizantes de emulsão 424 adequados para utilização na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearilico, myristilico álcool, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sódio, diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica. A selecção de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na obtenção de propriedades cosméticas pretendidas, uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos prováveis de serem utilizados em formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Deste modo, o creme deve ser de um modo preferido um produto não-gorduroso, não-manchante e lavável com a consistência adequada para evitar fugas a partir de tubos ou outros de recipientes. Podem ser utilizados ésteres de alquilo mono ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada, tal como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenoglicol e ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, podem ser utilizados lipidos de elevado ponto de fusão, tais como parafina mole branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais.
As formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem também gotas oculares onde os ingredientes activos são dissolvidos ou suspensos em veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para os ingredientes activos. Os ingredientes activos estão de um modo preferido presentes nessas formulações numa concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p. 425
As formulações para administração parentérica podem estar na forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não-aquosas. Essas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pó estéril ou de grânulos utilizando um ou mais dos veículos ou diluentes referidos para utilização nas formulações para administração oral ou utilizando outros agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanto e/ou vários tampões. São bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica outros adjuvantes e modos de administração. 0 ingrediente activo pode ser também administrado por injecção como uma composição com veículos adequadaos incluindo soro fisiológico, dextrose ou água ou com ciclodextrina (i. e. Captisol), solubilização com co-solvente (i. e., propilenoglicol) ou solubilização micelar (i. e., Tween 80). A preparação injectável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não-tóxico aceitável parentericamente, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, são convencionalmente utilizados óleos estéreis, fixos como solvente ou meio de suspensão. Com esta finalidade pode ser utilizado qualquer óleo fixo suave, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tal como o ácido oleico encontram utilização na preparação de injectáveis. 426
Para a administração pulmonar, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de um aerossol ou com um inalador incluindo aerossol de pó seco.
Podem ser preparados supositórios para administração rectal do fármaco misturando o fármaco com um excipiente não-irritante adequado, tais como manteiga de cacau e polietilenoglicóis que são sólidos a temperaturas normais mas liquidas à temperatura rectal e irão consequentemente fundir-se no recto e libertar o fármaco.
As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantees, tampões etc. Podem ser adicionalmente preparados comprimidos e pílulas com revestimentos entéricos. Essas composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes. Não são esperados quaisquer efeitos toxológicos inaceitável quando os compostos da presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção.
Lisboa, 6 de Novembro de 2012 427

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I R-X-W-Y-R1 I seus enantiómeros, diastereómeros, sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos, em que R é (AA/V
    ; em que Z é seleccionado de N ou CR7; Z1 é seleccionado de N ou CR7; W é seleccionado de fenilo substituído ou não substituído, piridilo substituído ou não substituído, pirimidinilo substituído ou não substituído, piridazinilo substituído ou não substituído e pirazinilo substituído ou não substituído; X é 0; Y é seleccionado de -NRaC (=0) - (CR3R4) p- e -NRaC (=S) - (CR3R4) p-; 1 Ra é seleccionado de H, alquilo, heterociclilo, arilo, alcenilo e alcinilo; R1 é seleccionado de :
    em que Rb é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, arilalquilo, heterociclilalquilo-Ci-3 com 5-6 membros, alquilo-Ci-6, arilo C6-icu heteroarilo Ce-10, cicloalquilo C3-6, benzilo, alquilarilo Ci_3, alquil-heteroarilo Ci_3, metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, -alquilo-(Ci_6), 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)metilo, etilaminometilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo, 1-naftilo, nitrilo, -C(=0)0R5a, -C (=0) NR5aRa e -C (=0) R5a; em que Rc é um ou mais substituintes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro e hidroxilo; r3 e R4 são, cada, seleccionados, independentemente, de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilo. e cicloalquilalquilo; alternativamente R3 2 e R4, em conjunto com o átomo a que estes estão ligados para formar um anel com 3-6 membros; R5 é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, alquilo, halogenoalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e heterociclilo; R5a é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de H, alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo aminoalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo; R7 é seleccionado de H, halogeno, ciano e alquilo; R8 é um ou mais substituintes seleccionados, independentemente em cada ocorrência, de 0C(=0)NRaR5, -NRaC (=0) 0R5 e -NRaC (=0) -R5; p é 0, 1, 2 ou 3; e em que cada parte alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo e alcoxilo de qualquer de R, R1, R3, R4, R5, R7, R8 e Ra é opcionalmente substituída, independentemente, com um ou mais grupos seleccionados, independentemente em cada ocorrência, de halogeno, oxo, -NRaR5, -0R5a, -CO2R5, -C(=0)R5, alquil (C1-C6) amino, -NH-N=NH, alquilo (Ci-C6) , alcinilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , dialquil (Ci-C6) amino, alquil (ϋι-ϋε) amino-alquilo (Ci-C6) , hidroxialquil (Ci-Ce) amino, alquil (Ci-C6) amino- alquil(Ci-C6)amino, fenilo, heterocíclico, heteroarilo, - (CR3R4) Palquil-S (=0)-alquilo e - (CR3R4) Palquil-S (O2) -alquilo, 3 em que cada alcenilo acima é um radical linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e em que cada alcinilo acima é um radical linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, em que W é fenilo substituído ou não substituído; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Composto da Reivindicação 1, em que W é piridilo substituído ou não substituído; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composto da Reivindicação 1, em que Y é seleccionado de -NHC(=0)- e -NHC(=0)-(CH2) p-; e em que p é 0 ou 1; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composto da Reivindicação 1, em que Y é -NHC(=0)-; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto da Reivindicação 1, em que p é 0; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Composto e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos seleccionado de N-(3—fluoro-4-(2-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-feni1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 4 N-(3-fluoro-4-((2-(1-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-((2-(1-metil-lH-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-1-((2R)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil)-l-(2 hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-οχο-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (6-((4-(((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil 2,3-di-hidro-lH-pirazol-4-il)carbonil)amino) fenil)oxi)-1H benzimidazol-2-il)carbamato de metilo; N-(4-(2-(azetidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(1-metilpiperazina-4-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 5 Ν-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l- carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N, N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi) tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamido)fenoxi)-N-metiltieno[3,2-b] piridina 2- carboxamida; 7-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)-N-(2-metoxietil)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(4-(2-(azetidina-l-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)- 3- fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; 6 N-ciclopropil-7-(2-fluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 7-(2-fluoro-4-(5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-ΙΗ-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-meti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidina-l-carboxamido)pirimidin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida; N-(6-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-meti1-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)morfolina-4-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-meti1-3-oxo-2-fenil-1-propi1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)piperidina-l-carboxamida; N-(6-(2-fluoro-4-(5-meti1-3-oxo-2-fenil-1-propi1-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido)fenoxi)pirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-l-carboxamida; 7 (R)-N-(4-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboxamido) pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; (R)-N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(4-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il) piperidina-1 carboxamida; (R)-N-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboxamido) piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-l-propil-2,3-di-hidro-lH pirazole-4-carboxamida; N-(4-(4-(1,5-dimeti1-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole 4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida; N-(4-(2-fluoro-4-(l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-οχο 2-fenil-2,3-di-hidro-lH-pirazole-4-carboxamido) fenoxi)piridin-2-il)piperidina-l-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidina-l-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamida;
    9
  8. 8. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto como em qualquer das Reivindicações 1-7.
  9. 9. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para utilização num método para tratar cancro num indivíduo.
  10. 10. Composto para utilização de acordo com a Reivindicação 9 compreendendo uma combinação com um composto seleccionado 10 agentes alquilantes, de agentes do tipo antibiótico, agentes antimetabolito, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão e agentes diversos.
  11. 11. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para utilização na redução de tamanho de tumores num indivíduo.
  12. 12. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para utilização no tratamento de distúrbios mediados por HGF num indivíduo.
  13. 13. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para utilização na redução de metástases num tumor num indivíduo.
  14. 14. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para a preparação de um medicamento para tratar cancro num indivíduo.
  15. 15. Utilização de acordo com a Reivindicação 14, compreendendo ainda o medicamento um composto seleccionado de agentes de tipo de antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão e agentes diversos.
  16. 16. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para a preparação de um medicamento para reduzir o tamanho de um tumor num indivíduo. 11
  17. 17. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por HGF num indivíduo.
  18. 18. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para a preparação de um medicamento para reduzir metástases num tumor num indivíduo. Lisboa, 6 de Novembro de 2012 12
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