BR112020002280A2 - composto farmacológico e métodos purificação do mesmo - Google Patents

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Rajashree Joshi-Hangal
Nipun Davar
Stephen R. PRIEBE
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

A invenção fornece um método de preparação de uma composição farmacêutica liofilizada que contém um composto descrito nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. O processo compreende a dissolução do composto em um solvente que compreende dimetilsulfóxido e, opcionalmente, um ou mais co-solventes para formar uma solução, e depois remoção do solvente e quaisquer co-solventes por um processo de liofilização. Também são fornecidas pela invenção composições farmacêuticas liofilizadas e seu uso em medicina e, em particular, no tratamento de câncer.

Description

COMPOSTO FARMACOLÓGICO E MÉTODOS PURIFICAÇÃO DO MESMO REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório Nº 62/540.706, depositado em 3 de agosto de 2017, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[002] A metilação de DNA é uma modificação química de DNA pós-replicação. Diferentes cânceres podem ser estratificados por seus perfis anormais de metilação de DNA (grau de metilação de DNA global ou específica) e a hipermetilação de genes específicos pode estar associada ao prognóstico para câncer gástrico, do pulmão, esofágico, pancreático e do cólon. Os padrões de metilação de DNA também podem ser usados para prever a resposta ou resistência à terapia no glioma e melanoma. Azacitidina e decitabina são dois agentes hipometilantes (HMAs) aprovados pelo FDA (“Food and Drug Administration”, órgão do governo dos Estados Unidos com a função de controlar os alimentos e medicamentos, através de diversos testes e pesquisas) que exercem seu efeito terapêutico por inibição dos níveis de metilação de DNA.
[003] A liofilização, freqüentemente citada como secagem a frio, é um método de desidratação no qual um substrato contendo solvente é congelado e depois submetido a um vácuo de modo que o solvente seja removido por sublimação, ou seja, conversão direta do estado congelado sólido no estado gasoso.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[004] Cada patente, publicação e literatura não patente citada nesse pedido é aqui incorporada por referência em sua totalidade como se cada uma fosse incorporada por referência individualmente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição que compreende: a) um composto da fórmula: Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a composição compreende pelo menos 95% do composto; e b) um composto à base de nucleotídeo que não é um composto de Fórmula (1).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[006] A FIG. 1 um gráfico de remoção de sulfóxido de dimetila (DMSO) com o tempo à medida que o processo de liofilização descrito nesse relatório descritivo progride. Os perfis de remoção de DMSO para quatro formulações A, B, C e D de diferentes concentrações são mostrados na FIG. 1.
[007] A FIG. 2 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização-alvo descrito nesse relatório descritivo.
[008] A FIG. 3 fornece uma visão superior de um produto liofilizado de um processo de liofilização-alvo descrito nesse relatório descritivo.
[009] A FIG. 4 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica de um processo de liofilização-alvo descrito nesse relatório descritivo.
[010] A FIG. 5 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização-alvo com pressão de câmara baixa como descrito nesse relatório descritivo.
[011] A FIG. 6 fornece uma visão superior de um produto liofilizado de um processo de liofilização-alvo com pressão de câmara baixa como descrito nesse relatório descritivo.
[012] A FIG. 7 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica de um processo de liofilização-alvo com pressão de câmara baixa como descrito nesse relatório descritivo.
[013] A FIG. 8 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[014] A FIG. 9 retrata os resultados do analisador de gás residual para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[015] A FIG. 10 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[016] A FIG. 11 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[017] A FIG. 12 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[018] A FIG. 13 retrata os resultados do analisador de gás residual para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[019] A FIG. 14 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[020] A FIG. 15 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[021] A FIG. 16 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[022] A FIG. 17 retrata os resultados do analisador de gás residual para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[023] A FIG. 18 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[024] A FIG. 19 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[025] A FIG. 20 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[026] FIG. 21 PAINEL A e FIG. 21 PAINEL B fornecem uma visão superior de um produto liofilizado para o Lote 1 e Lote 2 de um composto de Fórmula (1), respectivamente, usados em um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[027] A FIG. 22 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara baixa, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[028] A FIG. 23 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização-alvo descrito nesse relatório descritivo.
[029] FIG. 24 PAINEL A e FIG. 24 PAINEL B fornecem uma visão superior de um produto liofilizado para o Lote 1 e Lote 2 de um composto de Fórmula (1), respectivamente, usados em um processo de liofilização-alvo como descrito nesse relatório descritivo.
[030] A FIG. 25 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização-alvo como descrito nesse relatório descritivo.
[031] A FIG. 26 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[032] A FIG. 27 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[033] A FIG. 28 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira baixa, como descrito nesse relatório descritivo.
[034] A FIG. 29 retrata os parâmetros de liofilização para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[035] A FIG. 30 retrata os resultados do analisador de gás residual para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[036] A FIG. 31 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[037] A FIG. 32 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[038] A FIG. 33 retrata os parâmetros de liofilização para um estudo repetido de um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[039] A FIG. 34 fornece uma visão lateral de um produto liofilizado para um estudo repetido de um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[040] A FIG. 35 fornece uma visão superior de um produto liofilizado para um estudo repetido de um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[041] A FIG. 36 fornece uma sobreposição de termogramas de calorimetria de varredura diferencial e de análise termogravimétrica para um estudo repetido de um processo de liofilização com pressão de câmara alta, temperatura da prateleira alta, como descrito nesse relatório descritivo.
[042] A FIG. 37 fornece os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização da TABELA 6.
[043] A FIG. 38 fornece os dados de RGA para os parâmetros de liofilização da TABELA 6.
[044] A FIG. 39 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado da TABELA 6.
[045] A FIG. 40 fornece um termograma da análise termogravimétrica para um estudo da TABELA 6.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[046] Esse pedido está relacionado às composições farmacêuticas liofilizadas que contêm um dinucleotídeo derivado de decitabina, e aos métodos para a preparação e uso de composições de dinucleotídeo derivado de decitabina.
[047] A presente revelação está relacionada às composições liofilizadas aprimoradas que contêm um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e a um método de preparação das composições farmacêuticas liofilizadas aprimoradas com o uso de um processo de secagem a frio. A presente revelação também fornece o uso das composições farmacêuticas liofilizadas em Medicina e, em particular, o uso das composições farmacêuticas liofilizadas no tratamento de cânceres.
[048] A presente revelação fornece métodos para liofilização de um substrato que compreendem um solvente não aquoso, por exemplo, DMSO, e um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Geralmente, os métodos envolvem dois estágios de congelamento com um estágio de aquecimento intermediário (estágio de anelamento) entre os dois estágios de congelamento. Os métodos podem ser usados para remoção do solvente não aquoso do substrato. Em algumas modalidades, o composto dentro do substrato é um composto de fórmula (1): NH 2
N N N O HO O O O N NH O P OH
N N NH 2
O O
OH ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente revelação também fornece composições liofilizadas que compreendem um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Além disso, a presente revelação fornece usos das composições farmacêuticas liofilizadas em Medicina, particularmente no tratamento de cânceres.
[049] Por utilização de dois estágios de congelamento e um estágio de aquecimento intermediário (estágio de anelamento) entre os dois estágios de congelamento, DMSO pode ser removido bem mais rapidamente durante o estágio de secagem primária subseqüente e que, conseqüentemente, a duração do estágio de secagem secundária pode ser significantemente reduzida. O estágio de aquecimento intermediário pode fornecer porosidade aumentada permitindo, dessa forma, que DMSO sublime more prontamente. Dessa forma, bem mais do DMSO pode ser removido durante o estágio de secagem primária.
[050] Estudos de Microscopia Acoplada à Liofilização (FDM) nas formulações demonstraram que, até mesmo em temperaturas abaixo de -30°C, ocasionalmente, pode haver algum solvente ou co-solvente não congelado residual presente. O termo “congelado”, como usado nesse relatório descritivo, portanto, inclui um estado no qual está presente uma estrutura sólida formada por moléculas de solvente e/ou co-solvente, mas também está presente algum solvente e/ou co-solvente em forma não congelada, ou líquida. Método para a preparação de composição farmacêutica liofilizada.
[051] Os métodos fornecidos nesse relatório descritivo incluem um método de preparação de uma composição farmacêutica liofilizada que contém um composto, por exemplo, um composto de fórmula (1)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cujo método envolve a dissolução do composto de fórmula (1) ou do sal farmaceuticamente aceitável deste em um solvente não aquoso, que pode conter DMSO e, opcionalmente, um ou mais co- solventes para formar uma solução, e depois remoção do solvente e quaisquer co-solventes por um processo de liofilização para gerar um produto liofilizado; em que o processo de liofilização pode envolver um ou mais dos seguintes estágios: (i) um primeiro estágio de congelamento no qual a solução é congelada por redução da temperatura desta até uma temperatura de, no máximo, -20°C; (ii) um primeiro estágio de aquecimento no qual a temperatura da solução congelada é elevada até uma temperatura na faixa de -15°C a 5°C na qual a solução permanece em um estado congelado; (iii) um segundo estágio de congelamento, que ocorre após o primeiro estágio de aquecimento e no qual a temperatura da solução em seu estado congelado é reduzida até uma temperatura de, no máximo, -20°C; (iv) um estágio de secagem primária que compreende uma etapa de sublimação na qual DMSO e um ou mais co-solventes, quando presentes, são removidos por sublimação da solução no estado congelado sob pressão reduzida para gerar um produto parcialmente seco; e (v) um estágio de secagem secundária no qual DMSO e um ou mais co-solventes, quando presentes, são removidos por evaporação do produto parcialmente seco em um estado não congelado sob pressão reduzida para gerar o produto liofilizado.
[052] A seqüência de estágios de congelamento e aquecimento intermediário (i), (ii) e (iii) pode ser repetida uma ou mais vezes antes de proceder para o estágio de secagem primária (iv). Por exemplo, uma primeira seqüência de estágios (i), (ii) e (iii) pode ser seguida por uma segunda seqüência de estágios (i), (ii) e (iii) e, opcionalmente, por terceira e quarta seqüências de estágios (i), (ii) e (iii) antes de proceder para o estágio de secagem primária (iv).
[053] O método descrito nesse relatório descritivo pode, por exemplo, reduzir o tempo global para o processo de liofilização por pelo menos um dia e, em algumas modalidades, por até dois dias. O método descrito nesse relatório descritivo pode ainda permitir a reconstituição da solução mais prontamente do que composições preparadas com o uso de métodos que omitem o estágio de aquecimento intermediário. Por exemplo, em algumas modalidades, o tempo de reconstituição das composições pode ser reduzido de um tempo além de 30 minutos para um tempo de menos do que 20 minutos e, em algumas modalidades, um tempo de menos do que 10 minutos.
[054] O procedimento de liofilização pode ser realizado em um aparelho de liofilização. O aparelho de liofilização pode ter uma câmara na qual recipientes de liofilização (por exemplo, frascos de liofilização) contendo solução podem ser colocados para liofilização. A câmara pode estar conectada a uma fonte de vácuo (por exemplo, uma bomba de vácuo) para permitir que a pressão dentro da câmara seja reduzida. O aparelho também pode ter componentes para congelamento ou aquecimento do conteúdo da câmara. Antes da liofilização,
uma solução a granel do composto de fórmula (1) em DMSO e, opcionalmente, um ou mais co-solventes, pode ser preparada e filtrada através de um filtro (por exemplo, um filtro esterilizante) antes que alíquotas sejam preenchidas nos recipientes de liofilização (por exemplo, frascos de liofilização) e transferidas para o aparelho de liofilização. Antes da transferência para o aparelho de liofilização, os recipientes podem ser parcialmente tampados para evitar contaminação, mas ainda permitem escape do solvente durante o processo de liofilização.
[055] Os parâmetros do processo de liofilização são apresentados em mais detalhe com referência às modalidades particulares, conjuntos, subconjuntos, faixas e valores individuais para cada parâmetro são fornecidos nesse relatório descritivo. Cada modalidade, conjunto, subconjunto, faixa e valor individual definidos em relação a um parâmetro do processo de liofilização podem ser combinados com cada modalidade, conjunto, subconjunto, faixa e valor individual definidos em relação a qualquer outro parâmetro do processo de liofilização. Esse pedido, portanto, revela todas as combinações das modalidades, conjuntos, subconjuntos, faixas e valores individuais para cada parâmetro do processo de liofilização.
[056] As temperaturas citadas acima e em outra parte nesse relatório descritivo em relação aos parâmetros do processo de liofilização são as temperaturas das prateleiras no aparelho de liofilização. As prateleiras podem ser resfriadas por fluidos de refrigeração, cujas temperaturas são monitoradas e fornecem um método de determinação das temperaturas da prateleira. As medições de temperatura obtidas dos fluidos de refrigeração podem ser confrontadas contra temperaturas obtidas diretamente do produto nos recipientes de liofilização por inserção de sondas de temperatura em recipientes de liofilização selecionados.
[057] No primeiro estágio de congelamento (i), a solução pode ser congelada por redução da temperatura desta até uma temperatura de, no máximo, cerca de -20°C, por exemplo, a temperatura pode ser reduzida até um valor de, no máximo, cerca de -30°C (ou, no máximo, cerca de -35°C ou, no máximo, cerca de -40°C ou, no máximo, cerca de -41°C ou, no máximo, cerca de -42°C ou, no máximo, cerca de -43°C ou, no máximo, cerca de -44°C). Por exemplo, a solução pode ser congelada por redução da temperatura até um valor na faixa de cerca de -40°C até de cerca de -50°C, ou cerca de -42°C até de cerca de -48°C, ou cerca de -43°C até de cerca de -47°C, ou cerca de -44°C até de cerca de -46°C, ou a cerca de -45°C.
[058] O primeiro estágio de congelamento pode envolver uma etapa de variação de temperatura na qual a temperatura é reduzida de uma temperatura inicial (por exemplo, ambiente) até uma temperatura-alvo ao longo de um primeiro período de tempo, por exemplo, ao longo de um período de até cerca de 2 horas ou até cerca de 1,5 hora ou até 1,25 hora, ou até cerca de 1 hora.
[059] Após a temperatura-alvo ter sido alcançada, a solução congelada pode ser mantida na temperatura-alvo por um período de tempo de um segundo, por exemplo, até cerca de 3 horas, ou até cerca de 2,5 horas ou até cerca de 2 horas, ou até cerca de 1,5 hora.
[060] Após o primeiro estágio de congelamento, a solução pode ser submetida a um primeiro estágio de aquecimento no qual a temperatura da solução congelada é elevada até uma temperatura na faixa de -15°C e 4°C na qual a solução permanece em um estado congelado. Por exemplo, a solução congelada pode ser aquecida até uma temperatura na faixa de cerca de -5°C até de cerca de 5°C, ou desde cerca de -3°C até de cerca de 3°C, ou desde cerca de -2°C até de cerca de 2°C, ou desde cerca de -1°C até de cerca de 1°C, por exemplo, a cerca de 0°C.
[061] O primeiro estágio de aquecimento pode envolver um primeiro período de tempo ao longo do qual a solução congelada é aquecida até uma temperatura-alvo e um período de tempo de um segundo ao longo do qual a solução congelada é mantida na temperatura-alvo. Por exemplo, o primeiro período de tempo ao longo do qual a solução congelada é aquecida até uma temperatura-alvo pode ser de até cerca de 2 horas, ou até cerca de 1,75 horas, ou até cerca de 1,5 hora, ou até cerca de 1,3 hora, ou até cerca de 1,2 hora, ou até cerca de 1,1 hora, ou até cerca de 1 hora.
[062] Após o primeiro estágio de aquecimento, a solução ainda congelada pode ser submetida a um segundo estágio de congelamento no qual a temperatura da solução no estado congelado é reduzida até uma temperatura de, no máximo, cerca de -20°C. A temperatura pode ser reduzida até um valor de, no máximo, cerca de -30°C (ou, no máximo, cerca de -35°C ou, no máximo, cerca de -40°C ou, no máximo, cerca de -41°C ou, no máximo, cerca de -42°C ou, no máximo, cerca de -43°C ou, no máximo, cerca de 44°C). Por exemplo, a temperatura da solução congelada pode ser reduzida até um valor na faixa de cerca de -40°C até de cerca de -50°C, ou cerca de -42°C até de cerca de -48°C, ou cerca de -43°C até de cerca de -47°C,
ou cerca de -44°C até de cerca de -46°C, por exemplo, a cerca de -45°C.
[063] Após o segundo estágio de congelamento, a solução congelada pode ser submetida a um estágio de secagem primária que compreende uma etapa de sublimação na qual dimetilsulfóxido e um ou mais co-solventes, quando presentes, são removidos por sublimação da solução em seu estado congelado sob pressão reduzida para gerar um produto parcialmente seco. No estágio de secagem primária, a solução congelada pode ser aquecida para facilitar a sublimação mais rápida do DMSO mantendo, ao mesmo tempo, a solução em um estado congelado. Por exemplo, a solução congelada pode ser aquecida até uma temperatura na faixa de -25°C a 0°C, ou de -22°C a -2°C, por exemplo, desde cerca de -20°C até de cerca de -5°C.
[064] No estágio de secagem primária, a solução congelada pode ser aquecida em etapas. Por exemplo, em uma primeira etapa de aquecimento, a temperatura pode ser elevada desde uma temperatura de, no máximo, cerca de -30°C até uma temperatura na faixa de cerca de -25°C até de cerca de -19°C (por exemplo, cerca de -20°C), e depois mantida naquela temperatura por um período de manutenção definido. Nessa temperatura, solvente e/ou co-solvente não congelado residual pode ser removido por evaporação.
[065] Em uma segunda etapa de aquecimento, a temperatura pode ser elevada desde uma temperatura na faixa de cerca de -25°C até de cerca de -19°C (por exemplo, cerca de -20°C), até uma temperatura na faixa de cerca de -10°C até de cerca de 0°C (por exemplo, cerca de -5°C) e depois mantida naquela temperatura por um período de manutenção definido adicional.
Estágios de aquecimento intermediários e períodos de manutenção adicionais podem ser acrescentados ao primeiro e segundo estágios de aquecimento. Como alternativa ao aquecimento da solução congelada em estágios, o aquecimento pode ser realizado de uma forma contínua até que uma temperatura-alvo necessária seja atingida.
[066] No começo do período de secagem primária, a pressão no vaso que contém a solução congelada pode ser reduzida (tipicamente a partir da pressão atmosférica) até uma pressão na qual a remoção do DMSO e, opcionalmente, outros co- solventes, pode ocorrer. A pressão pode ser reduzida até uma pressão de menor do que 1 mBar, por exemplo, abaixo de 500 µBar, ou menos do que 100 µBar, ou menos do que 50 µBar. Por exemplo, a pressão pode ser reduzida até uma pressão de menos do que 20 µBar, ou menos do que 10 µBar, ou de 1 a 10 µBar, ou de 4 a 8 µBar, por exemplo, cerca de 6 µBar.
[067] O estágio de secagem primária pode envolver um estágio de redução de pressão inicial no qual a temperatura é mantida constante e a pressão é reduzida até um valor- alvo, seguida por aquecimento da solução congelada como definido acima. Alternativamente, a redução da pressão e o aquecimento da solução congelada podem ser realizados simultaneamente.
[068] O estágio de secagem primária pode ocorrer desde cerca de 20 até cerca de 60 horas, por exemplo, desde cerca de 30 até cerca de 50 horas.
[069] O progresso do estágio de secagem primária pode ser monitorado por um ou mais sensores ou medidores presentes em uma câmara de liofilização do aparelho de liofilização. Os sensores ou medidores (por exemplo, um medidor de Pirani)
podem ser usados para medir um ou mais parâmetros dentro da câmara, pelo qual alterações definidas nos (um ou mais) parâmetros podem indicar o progresso da secagem primária e fornecer um meio para determinar quando a sublimação de DMSO e, opcionalmente, quaisquer co-solventes, foi completada. Por exemplo, um sensor ou medidor pode medir a pressão dentro da câmara ou a condutividade de gás na câmara.
[070] Durante o processo de sublimação, a temperatura deve estar abaixo da temperatura e pressão críticas do produto, de modo que o produto permaneça congelado. A sublimação é uma alteração de fase direta de DMSO de sólido- para-gás. Se as condições estão acima da temperatura e pressão críticas, o produto não é congelado e, ao invés disso, é um líquido e o DMSO pode mudar de um líquido-para- gás (ferve).
[071] O estágio de secagem primária pode ser realizado sob pressões desde cerca de 5 µBar até cerca de 40 µBar. A temperatura de congelamento do produto nessas pressões é cerca de -2°C até de cerca de -4°C. O estágio de secagem primária pode ser realizado em temperaturas desde cerca de -3°C até de cerca de -9°C. Nessa faixa de temperatura, a pressão de vapor é adequada para uma sublimação rápida, o que leva a um produto melhor. Em algumas modalidades, a pressão é cerca de 20 µBar. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de -6°C.
[072] Após a sublimação do DMSO ter cessado, ou ter caído abaixo de certo nível, o estágio de secagem secundária é iniciado. No estágio de secagem secundária, dimetilsulfóxido e um ou mais co-solventes, quando presentes, são removidos por evaporação do produto parcialmente seco em um estado não congelado sob pressão reduzida para gerar um produto liofilizado. Dessa forma, no estágio de secagem secundária, um ambiente de pressão reduzida é mantido e o produto parcialmente seco é aquecido até uma temperatura na qual o produto não está mais congelado. Como o ponto de ebulição de DMSO é cerca de 189°C, o produto parcialmente seco pode ser aquecido até uma temperatura de pelo menos cerca de 40°C, mais normalmente pelo menos cerca de 45°C, por exemplo, pelo menos cerca de 50°C, ou pelo menos cerca de 55°C. Em algumas modalidades, o produto parcialmente seco é aquecido até uma temperatura na faixa de cerca de 55°C até de cerca de 70°C, por exemplo, cerca de 65°C.
[073] O estágio de secagem secundária pode envolver uma ou mais etapas de variação de temperatura nas quais o produto parcialmente seco é aquecido até uma temperatura-alvo, cada etapa de variação de temperatura sendo seguida por uma etapa de manutenção da temperatura. Em uma modalidade, há uma única etapa de variação de temperatura, seguida por uma etapa única de manutenção da temperatura.
[074] Durante o estágio de secagem secundária, moléculas de solvente não congeladas são removidas para gerar um produto liofilizado contendo apenas níveis baixos de DMSO residual.
[075] O estágio de secagem secundária pode ser realizado em uma temperatura de cerca de 30°C até de cerca de 65°C, por exemplo, cerca de 40°C.
[076] Ao final do estágio de secagem secundária, um gás inerte como, por exemplo, nitrogênio, é admitido na câmara de liofilização e os recipientes (por exemplo, frascos) contendo o produto liofilizado são totalmente lacrados (por exemplo, por meio de rolha e, opcionalmente, também uma tampa) sob gás inerte.
[077] O procedimento de liofilização pode ser realizado em uma solução de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um solvente não aquoso que compreende dimetilsulfóxido e, opcionalmente, um ou mais co-solventes.
[078] Uma temperatura de quebra, como descrita nesse relatório descritivo, pode se referir a uma etapa de quebra no processo de liofilização para a qual uma temperatura da prateleira-alvo não foi atribuída. Na temperatura de quebra, a temperatura na câmara começa a se elevar à medida que a sublimação do DMSO durante o processo de liofilização é completada. A temperatura de quebra pode ser indicada pela elevação da temperatura do produto medida após a etapa de secagem primária quando o processo alcança um estado de equilíbrio.
[079] Em algumas modalidades, a contaminação por água é evitada em qualquer estágio. A formação de hidrato pode romper a estrutura do produto, tornando o produto não passível à reconstituição fácil.
[080] Em algumas modalidades, substancialmente nenhum co-solvente está presente; ou seja, o solvente consiste basicamente em DMSO.
[081] Em outras modalidades, um ou mais dos outros co- solventes não aquosos podem estar presentes. Quando um co- solvente está presente, o volume total de co-solvente pode tipicamente constituir no máximo cerca de 25% (v/v) do solvente total. Mais normalmente, o volume total de co- solvente, quando presente, constitui no máximo cerca de 20%
ou, no máximo, cerca de 15% ou, no máximo, cerca de 10% ou, no máximo, cerca de 5% por volume do volume total de solvente. Por exemplo, o volume total de co-solvente pode constituir desde cerca de 0% (v/v) até cerca de 5% (v/v) do volume total de solvente.
[082] A solução a ser liofilizada pode conter uma quantidade do composto de fórmula (1) ou do sal farmaceuticamente aceitável deste na faixa de cerca de 5 mg/ml até cerca de 200 mg/ml, por exemplo, na faixa de cerca de 10 mg/ml até cerca de 150 mg/ml. Por exemplo, a solução pode conter desde cerca de 20 mg/ml até cerca de 120 mg/ ml, ou desde cerca de 22 mg/ml até cerca de 110 mg/ml, ou desde cerca de 25 mg/ml até cerca de 105 mg/ml, ou desde cerca de 25 mg/ml até cerca de 100 mg/ml do composto de fórmula (1) ou do sal farmaceuticamente aceitável deste.
[083] Em algumas modalidades, a solução contém desde cerca de 40 mg/ml até cerca de 110 mg/ml, ou desde cerca de 50 mg/ml até cerca de 105 mg/ml do composto de fórmula (1) ou do sal farmaceuticamente aceitável deste.
[084] Em algumas modalidades, a solução contém 75 mg/ml; ou 100 mg/ml de um sal de sódio do composto de fórmula (1).
[085] Exemplos não limitantes de pressões que podem ser usadas durante um método descrito nesse relatório descritivo incluem cerca de 1 µBar, cerca de 2 µBar, cerca de 3 µBar, cerca de 4 µBar, cerca de 5 µBar, cerca de 6 µBar, cerca de 7 µBar, cerca de 8 µBar, cerca de 9 µBar, cerca de 10 µBar, cerca de 15 µBar, cerca de 20 µBar, cerca de 25 µBar, cerca de 30 µBar, cerca de 35 µBar, cerca de 40 µBar, cerca de 45 µBar, cerca de 50 µBar, cerca de 55 µBar, cerca de 60 µBar, cerca de 65 µBar, cerca de 70 µBar, cerca de 80 µBar, cerca de 90 µBar, cerca de 100 µBar, cerca de 150 µBar, cerca de 200 µBar, cerca de 250 µBar, cerca de 300 µBar, cerca de 350 µBar, cerca de 400 µBar, cerca de 450 µBar, cerca de 500 µBar, cerca de 550 µBar, cerca de 600 µBar, cerca de 650 µBar, cerca de 700 µBar, cerca de 750 µBar, cerca de 800 µBar, cerca de 850 µBar, cerca de 900 µBar, cerca de 950 µBar e cerca de 1 mBar.
[086] Exemplos não limitantes de pressões que podem ser usadas durante um método descrito nesse relatório descritivo incluem cerca de 0 kPa, cerca de 0,68 kPa, cerca de 1,03 kPa, cerca de 1,37 kPa, cerca de 1,72 kPa, cerca de 2,06 kPa, cerca de 2,41 kPa, cerca de 2,75 kPa, cerca de 3,10 kPa, cerca de 3,44 kPa, cerca de 3,79 kPa, cerca de 4,13 kPa, cerca de 4,48 kPa, cerca de 4,82 kPa, cerca de 5,17 kPa, cerca de 5,51 kPa, cerca de 5,86 kPa, cerca de 6,20 kPa, cerca de 6,55 kPa, cerca de 6,89 kPa, cerca de 7,58 kPa, cerca de 8,27 kPa, cerca de 8,96 kPa, cerca de 9,65 kPa, cerca de 10,34 kPa, cerca de 11,03 kPa, cerca de 11,72 kPa, cerca de 12,41 kPa, cerca de 13,10 kPa, cerca de 13,78 kPa, cerca de 14,47 kPa, cerca de 15,16 kPa, cerca de 15,85 kPa, cerca de 16,54 kPa, cerca de 17,23 kPa, cerca de 17,92 kPa, cerca de 18,61 kPa, cerca de 19,30 kPa, cerca de 19,99 kPa, cerca de 20,68 kPa, cerca de 24,13 kPa, cerca de 27,57 kPa, cerca de 31,02 kPa, cerca de 34,47 kPa, cerca de 41,36 kPa, cerca de 27,57 kPa, cerca de 55,15 kPa, cerca de 62,05 kPa ou cerca de 68,94 kPa.
[087] Exemplos não limitantes de pressões que podem ser usadas durante um método descrito nesse relatório descritivo incluem cerca de 0,5 PSIG (3,44 kPa manométrico), cerca de 0,6 PSIG (4,13 kPa manométrico), cerca de 0,7 PSIG (4,82 kPa manométrico), cerca de 0,8 PSIG (5,51 kPa manométrico), cerca de 0,9 PSIG (6,20 kPa manométrico), cerca de 1,0 PSIG (6,89 kPa manométrico), cerca de 1,1 PSIG (7,58 kPa manométrico), 1,2 PSIG (8,27 kPa manométrico), 1,3 PSIG (8,96 kPa manométrico), cerca de 1,4 PSIG (9,65 kPa manométrico), cerca de 1,5 PSIG (10,34 kPa manométrico), cerca de 1,6 PSIG (11,03 kPa manométrico), cerca de 1,7 PSIG (11,72 kPa manométrico), cerca de 1,8 PSIG (12,41 kPa manométrico), cerca de 1,9 PSIG (13,10 kPa manométrico), cerca de 2 PSIG (13,78 kPa manométrico), cerca de 2,5 PSIG (17,23 kPa manométrico), cerca de 3 PSIG (20,68 kPa manométrico), cerca de 3,5 PSIG (24,13 kPa manométrico), cerca de 4 PSIG (27,57 kPa manométrico), cerca de 4,5 PSIG (31,02 kPa manométrico), cerca de 5 PSIG (34,47 kPa manométrico), cerca de 6 PSIG (41,36 kPa manométrico), cerca de 7 PSIG (48,26 kPa manométrico), cerca de 8 PSIG (kPa manométrico), cerca de 9 PSIG (62,05 kPa manométrico), cerca de 10 PSIG (68,94 kPa manométrico), cerca de 15 PSIG (103,42 kPa manométrico), cerca de 20 PSIG (137,89 kPa manométrico), cerca de 25 PSIG (172,36 kPa manométrico), cerca de 30 PSIG (206,84 kPa manométrico), cerca de 35 PSIG (241,13 kPa manométrico), cerca de 40 PSIG (275,79 kPa manométrico), cerca de 45 PSIG (310,26 kPa manométrico), cerca de 50 PSIG ou cerca de 55 PSIG (379,21 kPa manométrico).
[088] Exemplos não limitantes de pressões que podem ser usadas durante um método descrito nesse relatório descritivo incluem cerca de 5 PSIA (34,47 kPa absoluto), cerca de 6 PSIA (41,36 kPa absoluto), cerca de 7 PSIA (48,26 kPa absoluto), cerca de 8 PSIA (55,15 kPa absoluto), cerca de 9 PSIA (62,05 kPa absoluto), cerca de 10 PSIA (68,94 kPa absoluto), cerca de 13,44 PSIA (92,66 kPa absoluto), cerca de 11 PSIA (75,84 kPa absoluto), cerca de 11,5 PSIA (79,28 kPa absoluto), cerca de 12 PSIA (82,73 kPa absoluto), cerca de 12,5 PSIA (86,18 kPa absoluto), cerca de 13 PSIA (89,63 kPa absoluto), cerca de 13,5 PSIA (93,07 kPa absoluto), cerca de 14 PSIA (96,52 kPa absoluto), cerca de 14,1 PSIA (97,21 kPa absoluto), cerca de 14,2 PSIA (97,90 kPa absoluto), cerca de 14,3 PSIA (98,59 kPa absoluto), cerca de 14,4 PSIA (99,28 kPa absoluto), cerca de 14,5 PSIA (99,97 kPa absoluto), cerca de 14,6 PSIA (100,66 kPa absoluto), cerca de 14,7 PSIA (101,35 kPa absoluto), cerca de 14,8 PSIA (102,04 kPa absoluto), cerca de 14,9 PSIA (102,73 kPa absoluto), cerca de 15 PSIA (103,42 kPa absoluto), cerca de 16 PSIA (110,31 kPa absoluto), cerca de 17 PSIA (117,21 kPa absoluto), cerca de 18 PSIA (124,10 kPa absoluto), cerca de 19 PSIA (131,00 kPa absoluto) ou cerca de 20 PSIA (137,89 kPa absoluto).
[089] Exemplos não limitantes de pressões que podem ser usadas durante um método descrito nesse relatório descritivo incluem cerca de 1 mícron (mTorr), cerca de 2 mícrons, cerca de 3 mícrons, cerca de 4 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 25 mícrons, cerca de 30 mícrons, cerca de 35 mícrons, cerca de 40 mícrons, cerca de 45 mícrons, cerca de 50 mícrons, cerca de 55 mícrons, cerca de 60 mícrons, cerca de 65 mícrons, cerca de 70 mícrons, cerca de 80 mícrons, cerca de 90 mícrons, cerca de 100 mícrons, cerca de 150 mícrons, cerca de 200 mícrons, cerca de 250 mícrons, cerca de 300 mícrons, cerca de 350 mícrons, cerca de 400 mícrons, cerca de 450 mícrons, cerca de 500 mícrons,
cerca de 550 mícrons, cerca de 600 mícrons, cerca de 650 mícrons, cerca de 700 mícrons, cerca de 750 mícrons, cerca de 800 mícrons, cerca de 850 mícrons, cerca de 900 mícrons, cerca de 950 mícrons e cerca de 1.000 mícrons.
[090] Reconstituição da solução: Os requisitos de uma solução constituída são que não haja material insolúvel visível e a solução não seja menos transparente do que o diluente após uma quantidade de tempo predeterminada. O volume para reconstituição pode retornar o produto ao mesmo volume e concentração que a solução a granel usada para o preenchimento ou pode ser o volume desejado para liberação ao paciente em um ambiente clínico.
[091] Para reconstituição, um volume especificado de um diluente pode ser introduzido em uma seringa. O diluente pode então ser extrudado no centro da torta seca do produto e o cronômetro iniciado. O produto é então inspecionado em intervalos de aproximadamente 5 segundos para determinar o material dissolvido nesse tempo. Métodos usados nesse relatório descritivo para avaliar o processo de liofilização.
[092] Medidor de Hastings (medidor de termopar): medidores de vácuo do tipo termopar são uma medida indireta de pressão com base na condução de calor através de um gás. A pressão de um vaso pode ser medida pelas flutuações de temperatura de um “fio quente” causadas por moléculas de gás que colidem com o fio. Quando a pressão está na faixa de vácuo baixo (por exemplo, > 100 mícrons), o número de moléculas de gás que colidem com o fio quente é alto. Com cada molécula de gás recolhendo uma quantidade de calor mediante colisão com o fio, pode haver um efeito de resfriamento grande no fio, reduzindo a temperatura relativa como medida por um termopar. Com o fio mantido em uma voltagem constante, alterações na temperatura podem ser correlacionadas com um nível de vácuo associado que pode ser indicado em um instrumento.
[093] Quando um medidor de Hastings monitora a pressão dentro, por exemplo, da câmara de um liofilizador como usado nesse relatório descritivo, o medidor pode ser usado como um indicador do ambiente de gás dentro da câmara. O medidor de Hastings é ajustado em um ambiente de nitrogênio puro; portanto, o medidor lê a pressão da câmara com base na condutividade térmica de nitrogênio. Quando o ambiente da câmara inclui vapor de solvente do produto durante secagem primária e secundária, o medidor de Hastings lê uma pressão artificialmente alta em função da diferença na condutividade térmica do vapor de solvente comparado com nitrogênio. Esse desvio pode ser medido por comparação da leitura do medidor de Hastings com a leitura do manômetro de capacitância, que é usado para controlar a pressão de câmara.
[094] A leitura do medidor de Hastings retorna para combinar com a leitura do manômetro de capacitância à medida que o nível de vapor de solvente no ambiente da câmara cai, indicando o final da sublimação na secagem primária ou o final da dessorção na secagem secundária. A sensibilidade do medidor de Hastings depende da alteração na condutividade térmica, que pode depender da diferença relativa na condutividade térmica do vapor de solvente e nitrogênio, bem como da proporção de vapor de solvente para nitrogênio no ambiente da câmara.
[095] Analisador de gás residual (RGA): O RGA é um espectrômetro de massa que pode monitorar o ambiente da câmara usando tecnologia de analisador de massa quadrupolo em pressões subatmosféricas. Um RGA MKS Microvision Plus é conectado a uma entrada na câmara. Os parâmetros de teste e coleta de dados são implementados usando o Process Eye™ Professional Software. O RGA pode resolver constituintes no ambiente com massas atômicas de 1 a 90 em uma faixa de pressão de 2 x 10-4 a 2 x 10-9 Torr.
[096] O RGA pode ser programado para escanear uma câmara a cada 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos, 5 minutos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, ou uma hora. Em algumas modalidades, a RGA escaneia uma câmara a cada 5 minutos.
[097] Uma válvula automática isola o RGA da câmara até que a pressão na câmara esteja abaixo de 1.000 mícrons. Um pequeno orifício pode estar em linha entre a câmara e o RGA para induzir a queda de pressão necessária para manter a pressão do instrumento na faixa necessária. A quantidades relativas de DMSO e nitrogênio presentes na câmara são monitoradas durante a Secagem primária para confirmar o final da sublimação de gelo. DMSO possui um íon primário relatado por NIST em 63 unidades de massa atômica (AMU) com o composto parente, AMU 78, como o pico secundário.
[098] Turbidez: A turbidez monitora a transmissão de luz através de uma amostra líquida para determinar se a amostra é transparente ou o grau de opalescência na amostra. A análise pode ser realizada usando um Turbidímetro Laboratorial Hach Modelo 2100AN. O Hach Modelo 2100AN é um turbidímetro de proporção que usa a proporção de luz transmitida para luz espalhada para reduzir o erro na medição causado por soluções coloridas.
[099] Antes de cada uso, o Turbidímetro é calibrado com um Kit de Calibração Hach StabCal® e depois verificado usando Padrões de Turbidez Secundária Hach Gelex®. As células da amostra são limpadas e oleosas para reduzir interferência por sujeira ou imperfeições no vidro. A indexação de células da amostra combina células com interferência similar para comparação da amostra.
[100] Amostras reconstituídas podem ser reunidas em pool para obter pelo menos 2,5 ml de amostra, que são colocados nas células indexadas da amostra para análise. O turbidímetro mede a opalescência e retorna um valor em proporção de unidades turbidez nefelométrica (NTU). Esse valor foi registrado pelo instrumento com um selo de tempo e data para rastrear cada amostra.
[101] Calorimetria de varredura diferencial em alta temperatura (HT-DSC): calorimetria de varredura diferencial modulada em alta temperatura (MDSC, 2°C/min) foi usada como um meio de determinação das características térmicas de materiais sólidos. HT-DSC acompanhou a Análise Térmica USP<891> atual, e foi realizada usando um TA Instruments Q200. Os parâmetros de teste e a análise de dados foram realizados usando o software TA Instruments Universal Analysis® versão 4.5A.
[102] Resumidamente, material sólido, com um peso de 3 mg a 6 mg, foi colocado em uma panela de amostra de alumínio com uma tampa ventilada frisada. Nitrogênio, NF foi usado para purgar a amostra continuamente em uma taxa de fluxo de
50 ml/minuto. A amostra foi aquecida de 20°C a 200°C a 10°C/min ou 2°C/min (com uma modulação de ± 0,32°C a cada 60 segundos). O instrumento foi calibrado em temperaturas que transpunham a faixa de análise de temperatura elevada como aqui realizada.
[103] Inspeção física: A inspeção física pode ser usada para avaliar a uniformidade da aparência do produto final em termos de, por exemplo, cor, textura, formato e estrutura, e pode dar informações sobre os efeitos relativos do processamento da amostra acabada. A extensão, amplitude e/ou consistência para cada atributo podem ser consideradas e registradas.
[104] A cor pode ser caracterizada como intensidade, matiz ou tom da cor que indica o tom e forma de cor que reflete a luminosidade até a escuridão da cor. A estrutura do produto pode ser descrita como densa ou aberta, granular, ou formas de aparência geométrica, ou uma composição que constitui o arranjo, configuração, padrão ou organização da estrutura. A textura pode ser caracterizada como estando em uma faixa de lisa a fina, parecendo um açúcar ou giz em pó com estrutura finita indistinguível, até uma textura áspera em que a estrutura é facilmente observada.
[105] Cada amostra pode ser visualizada na superfície inferior, laterais e superior da torta enquanto se gira o recipiente para visualizar todos os lados.
[106] Análise termogravimétrica (TGA): A TGA pode ser usada como um método corroborativo para determinação de umidade residual em que a alteração no peso é atribuída à evolução de substâncias voláteis, por exemplo, água. Além disso, TGA pode ser usada para determinar alterações físico-
químicas à medida que a amostra começa a se decompor em temperaturas elevadas.
[107] A TGA monitora a alteração no peso de um material em função da temperatura ou tempo com aquecimento. A análise pode ser realizada usando um TA Instruments QSO por USP 891, Análise Térmica. Os parâmetros de teste e a análise de dados podem ser realizados usando o software TA Instruments Universal Analysis® versão 4.5A em uma interface PC.
[108] Material sólido, com um peso de cerca de 13 mg até cerca de 19 mg, pode ser colocado em uma panela de amostra de cerâmica aberta. A amostra é então aquecida de 25°C a 400°C usando uma taxa de aquecimento de cerca de 10°C por minuto para medir a perda de peso através da faixa de temperatura. Nitrogênio, NF é usado para purgar a amostra continuamente em uma taxa de fluxo de 60 ml/minuto. O instrumento é calibrado em temperaturas que transpõem a faixa de análise em temperatura elevada.
[109] O material liofilizado é aquecido e o peso da amostra pode ser monitorado quanto a qualquer alteração. Durante o aquecimento, a perda de peso é correlacionada à evolução de componentes voláteis na amostra. Os cálculos identificam o peso da amostra correlacionada a uma temperatura. Composições farmacêuticas liofilizada.
[110] A presente revelação fornece uma composição farmacêutica liofilizada, que pode ser preparada por um processo de liofilização como descrito nesse relatório descritivo.
[111] As composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação são caracterizadas por solubilidade aumentada em relação às formulações liofilizadas conhecidas de compostos da fórmula (1) e seus sais. Conseqüentemente, em outra modalidade, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica liofilizada que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que pode ser obtida por um processo de liofilização como definido nesse relatório descritivo e que possui um tempo de dissolução, em temperatura ambiente, e sem o auxílio de agitação mecanizada, em um solvente não aquoso contendo 65% (v/v) de propileno glicol; 25% (v/v) de glicerina; e 10% (v/v) de etanol de, no máximo, 20 minutos.
[112] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada possui um tempo de dissolução no solvente não aquoso de, no máximo, 15 minutos ou, no máximo, 12 minutos.
[113] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica liofilizada possui um tempo de dissolução no solvente não aquoso de, no máximo, 10 minutos.
[114] As composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo também são caracterizadas por níveis reduzidos de solvente de DMSO residual. Conseqüentemente, em outra modalidade, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica liofilizada que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que pode ser obtida por um processo de liofilização como definido nesse relatório descritivo e em que, em uma quantidade de composição liofilizada obtida a partir de 1 grama de solução, há um teor de DMSO residual de, no máximo, 20 mg ou, no máximo, 19 mg. Uma solução pode ser a solução do sal farmaceuticamente aceitável deste em um solvente que compreende dimetilsulfóxido e, opcionalmente, um ou mais co-solventes. O solvente pode ser não aquoso, anidro ou substancialmente anidro.
[115] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica liofilizada que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que pode ser obtida por um processo de liofilização como definido nesse relatório descritivo e em que qualquer DMSO residual está presente na composição em uma quantidade que corresponde a, no máximo, 35 mg por 100 mg equivalentes da base livre do composto de fórmula (1).
[116] O termo “100 mg equivalentes da base livre” pode se referir à quantidade por peso de base livre que pode estar presente ou, quando o composto de fórmula (1) está na forma de um sal, à quantidade por peso da base livre contida dentro do sal. Por exemplo, a quantidade de DMSO residual por 100 mg equivalentes da base livre é, no máximo, cerca de 32 mg ou, no máximo, cerca de 31 mg, por exemplo, na faixa de cerca de 15 mg até cerca de 35 mg ou de cerca de 20 mg até cerca de 32 mg ou de cerca de 25 mg até cerca de 30 mg.
[117] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica liofilizada que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que pode ser obtida por um processo de liofilização como definido nesse relatório descritivo e que: (a) possui um tempo de dissolução, em temperatura ambiente, e sem o auxílio de agitação mecanizada, em um solvente contendo 65% (v/v) de propileno glicol; 25% (v/v) de glicerina; e 10% (v/v) de etanol de, no máximo, 20 minutos (ou, no máximo 15, ou 12 ou 10 minutos); e (b) possui um teor de DMSO residual de modo que, em uma quantidade de composição liofilizada obtida a partir de 1 grama de solução, o teor de DMSO residual seja no máximo 20 mg ou, no máximo, 19 mg. O solvente pode ser não aquoso, anidro ou substancialmente anidro.
[118] As composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo, ou seja, as composições obteníveis pelo processo de liofilização como descrito nesse relatório descritivo, também podem ser caracterizadas com relação à sua porosidade aumentada, e área de superfície específica aumentada, comparadas com composições conhecidas. A área de superfície específica pode ser medida usando técnicas conhecidas como, por exemplo, o método de adsorção de Brunauer–Emmett–Teller (BET).
[119] As composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas em recipientes selados como, por exemplo, frascos (por exemplo, frascos de vidro), opcionalmente contendo uma atmosfera protetora de um gás inerte como, por exemplo, nitrogênio ou argônio. Os recipientes selados podem ser abertos quando necessário e o conteúdo reconstituído por dissolução em um solvente de reconstituição, por exemplo, um solvente não aquoso, anidro ou substancialmente anidro, antes da administração a um paciente.
[120] A presente revelação ainda fornece um recipiente farmacêutico selado contendo uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo. O recipiente farmacêutico selado pode ser, por exemplo, um frasco adaptado com uma rolha e, opcionalmente, componentes adicionais (por exemplo, um gargalo) para manter a rolha no lugar. O recipiente selado pode opcionalmente conter uma atmosfera protetora de um gás inerte como, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
[121] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um recipiente farmacêutico selado contendo uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo, em que a composição contém o composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em uma quantidade que corresponde a cerca de 100 mg equivalentes da base livre do composto de fórmula (1), e em que no máximo 35 mg de DMSO residual estão presentes na composição. Formulações reconstituídas preparadas a partir das composições farmacêuticas liofilizadas.
[122] As composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo podem ser reconstituídas em solventes, por exemplo, solventes não aquosos, anidros ou substancialmente anidros, para gerar composições líquidas injetáveis para administração a um indivíduo. As composições líquidas podem ser para administração por injeção subcutânea. A presente revelação ainda fornece um método para a preparação de uma composição líquida injetável, cujo método pode envolver a dissolução de uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo em um solvente, particularmente um solvente não aquoso.
[123] Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem propileno glicol, glicerina, etanol, e qualquer combinação dos citados anteriormente. As formulações podem ser preparadas como formulações não aquosas. As formulações podem ser anidras ou substancialmente anidras.
[124] Uma mistura de solventes pode conter uma percentagem de propileno glicol em termos de massa ou de volume. Em algumas modalidades, a percentagem de propileno glicol pode ser pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades, a percentagem de propileno glicol pode ser, no máximo, 90%, no máximo 80%, no máximo 70%, no máximo 60%, no máximo cerca de 90%, no máximo cerca de 80%, no máximo cerca de 70%, ou no máximo cerca de 60%. Em algumas modalidades, a percentagem de propileno glicol pode ser cerca de 30% até cerca de 90%, cerca de 45% até cerca de 85%, cerca de 55% até cerca de 75%, cerca de 60% até cerca de 70%, cerca de 30% até cerca de 90%, cerca de 45% até cerca de 85%, cerca de 55% até cerca de 75% ou cerca de 60% até cerca de 70%. Em algumas modalidades, a percentagem de propileno glicol pode ser 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85% ou cerca de 90%.
[125] Uma mistura de solventes pode conter uma percentagem de glicerina em termos de massa ou de volume. Em algumas modalidades, a percentagem de glicerina pode ser pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%. Em algumas modalidades, a percentagem de glicerina pode ser, no máximo, 70%, no máximo 60%, no máximo 50%, no máximo 40%, no máximo 30%, no máximo cerca de 70%, no máximo cerca de 60%, no máximo cerca de 50%, no máximo cerca de 40%, ou no máximo cerca de 30%. Em algumas modalidades, a percentagem de glicerina pode ser 0% até 50%, 5% até 45%, 15% até 35%, 20% até 30%, 0% até cerca de 50%, cerca de 5% até cerca de 45%, cerca de 15% até cerca de 35% ou cerca de 20% até cerca de 30%. Em algumas modalidades, a percentagem de glicerina pode ser 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50%.
[126] Uma mistura de solventes pode conter uma percentagem de etanol em termos de massa ou de volume. Em algumas modalidades, a percentagem de etanol pode ser pelo menos 1%, pelo menos 3%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, ou pelo menos cerca de 15%. Em algumas modalidades, a percentagem de etanol pode ser, no máximo, 30%, no máximo 25%, no máximo 20%, no máximo 15%, no máximo 10%, no máximo cerca de 30%, no máximo cerca de 25%, no máximo cerca de 20%, no máximo cerca de 15%, ou no máximo cerca de 10%. Em algumas modalidades, a percentagem de etanol pode ser 0% até 30%, 0% até 25%, 0% até 20%, 5% até 15%, 0% até cerca de 30%, 0% até cerca de 25%, 0% até cerca de 20% ou cerca de 5% até cerca de 15%. Em algumas modalidades, a percentagem de etanol pode ser 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14% ou cerca de 15%.
[127] Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes contém 45% até 85% de propileno glicol, 5% até 45% de glicerina e 0% até 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes contém cerca de 45% até cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% até cerca de 45% de glicerina e 0% até cerca de 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em 45% até 85% de propileno glicol, 5% até 45% de glicerina e 0% até 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em cerca de 45% até cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% até cerca de 45% de glicerina e 0% até cerca de 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 45% até 85% de propileno glicol, 5% até 45% de glicerina e 0% até 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 45% até cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% até cerca de 45% de glicerina e 0% até cerca de 30% de etanol.
[128] Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 55% até 75% de propileno glicol, 15% até 35% de glicerina e 0% até 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 55% até cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% até cerca de 35% de glicerina e 0% até cerca de 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em 55% até 75% de propileno glicol, 15% até 35% de glicerina e 0% até 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em cerca de 55% até cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% até cerca de 35% de glicerina e 0% até cerca de 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 55% até 75% de propileno glicol, 15% até 35% de glicerina e 0% até 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 55% até cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% até cerca de 35% de glicerina e 0% até cerca de 20% de etanol.
[129] Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 60% até 70% de propileno glicol; 20% até 30% de glicerina; e 5% até 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 60% até cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% até cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% até cerca de 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em 60% até 70% de propileno glicol; 20% até 30% de glicerina; e 5% até 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em cerca de 60% até cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% até cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% até cerca de 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 60% até 70% de propileno glicol; 20% até 30% de glicerina; e 5% até 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 60% até cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% até cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% até cerca de 15% de etanol.
[130] Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste basicamente em cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol. Excipientes.
[131] Uma composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo pode ser uma combinação de quaisquer compostos farmacêuticos descritos nesse relatório descritivo com outros componentes químicos, por exemplo, carreadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Composições farmacêuticas podem ser administradas em quantidades terapeuticamente eficazes como composições farmacêuticas por várias formas e vias, incluindo, por exemplo, administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, retal, em aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal,
ótica, nasal e tópica.
[132] Uma composição farmacêutica pode ser administrada de uma forma local ou sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente em um órgão, opcionalmente em uma formulação de depósito ou de liberação sustentada. Composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação estendida, ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Uma forma de liberação rápida pode fornecer uma liberação imediata. Uma formulação de liberação estendida pode fornecer uma liberação controlada ou uma liberação retardada sustentada.
[133] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser formuladas prontamente por combinação dos compostos ativos com carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses carreadores podem ser usados para formular comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas e suspensões, for ingestão oral por um indivíduo.
[134] Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por misturação de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos nesse relatório descritivo, opcionalmente trituração da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os núcleos podem ser fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, que podem conter um excipiente como, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas, por exemplo, para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.
[135] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas macias lacradas feitas de gelatina e um plastificante, por exemplo, glicerol ou sorbitol. Em algumas modalidades, a cápsula compreende uma cápsula de gelatina rígida que compreende uma ou mais de gelatinas farmacêuticas, bovinas e de plantas. Uma gelatina pode ser processada de forma alcalina. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos misturados com um enchimento como, por exemplo, lactose, aglutinantes como, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, por exemplo, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral são fornecidas em dosagens adequadas a essa administração.
[136] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem consistir em comprimidos, pastilhas ou géis.
[137] Injeções parentais podem ser formuladas para injeção em bolo ou infusão contínua. As composições farmacêuticas podem estar em uma forma adequada à injeção parenteral como uma suspensão, solução ou emulsão estéril em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma hidrossolúvel. Suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões oleosas de injeção. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres sintéticos de ácido graxo como, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrana. A suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, solução salina 0,9% ou dextrose 5% em água, antes do uso.
[138] Os compostos ativos podem ser administrados topicamente e podem ser formulados em diversas composições topicamente administráveis como, por exemplo, soluções, suspensões, loções, géis, pastes, bastões medicados, bálsamos, cremes e pomadas. Essas composições farmacêuticas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes intensificadores da tonicidade, tampões e conservantes.
[139] Formulações adequadas à administração transdérmica dos compostos ativos podem empregar dispositivos de liberação transdérmica e emplastros de liberação transdérmica, e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Esses emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou sob demanda de compostos farmacêuticos. A liberação transdérmica pode ser obtida por meio de emplastros iontoforéticos. Adicionalmente, emplastros transdérmicos podem fornecer liberação controlada. A taxa de absorção pode ser reduzida por utilização de membranas de controle de liberação ou por captura do composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Inversamente, promotores da absorção podem ser usados para aumentar a absorção. Um promotor da absorção ou carreador pode incluir solventes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis para ajudar na passagem através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos podem estar na forma de uma bandagem que compreende um membro de forração, um reservatório que contém compostos e veículos, uma barreira de controle da taxa para liberar os compostos à pele do indivíduo em uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e adesivos para fixar o dispositivo à pele ou ao olho.
[140] Para administração por inalação, os compostos ativos podem estar em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. As composições farmacêuticas são convenientemente liberadas na forma de uma apresentação de spray de aerossol por embalagens pressurizadas ou por um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade dosimetrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina, para uso em um inalador ou insuflador contendo uma mistura em pó dos compostos e uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido.
[141] Os compostos também podem ser formulados em composições retais como, por exemplo, enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios gelificados ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais como, por exemplo, manteiga de cacau ou outros glicerídeos, além de polímeros sintéticos como, por exemplo, polivinilpirrolidona e PEG. Em formas de supositório das composições, uma cera com ponto de fusão baixo como, por exemplo, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, pode ser usada.
[142] Na prática dos métodos de tratamento ou uso fornecidos nesse relatório descritivo, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos descritos nesse relatório descritivo são administradas em composições farmacêuticas a um indivíduo que possui uma doença ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero como, por exemplo, um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência dos compostos usados, e de outros fatores. Os compostos podem ser usados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[143] As composições farmacêuticas podem ser formuladas com o uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação pode ser modificada dependendo da via de administração escolhida. Composições farmacêuticas que compreendem os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser fabricadas, por exemplo, por processos de misturação, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou compressão.
[144] As composições farmacêuticas podem incluir pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e compostos descritos nesse relatório descritivo como forma de base livre ou forma de sal farmaceuticamente aceitável. Os métodos e composições farmacêuticas descritos nesse relatório descritivo incluem o uso de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), e metabólitos ativos desses compostos que possuem o mesmo tipo de atividade.
[145] Métodos para a preparação de composições que compreendem os compostos descritos nesse relatório descritivo incluem a formulação dos compostos com um ou mais excipientes ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma composição sólida, semi-sólida ou líquida. Composições sólidas incluem, por exemplo, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, sinetes e supositórios. Composições líquidas incluem, por exemplo, soluções nas quais um composto é dissolvido, emulsões que compreendem um composto, ou uma solução que contém lipossomos, micelas ou nanopartículas que compreendem um composto como revelado nesse relatório descritivo. Composições semi-sólidas incluem, por exemplo, géis, suspensões e cremes. As composições podem estar em soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Essas composições também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares atóxicas, por exemplo, agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
[146] Exemplos não limitantes de formas de dosagem adequadas para uso nesse relatório descritivo incluem ração, alimento, pélete, losango, líquido, elixir, aerossol, inalante, spray, pó, comprimido, pílula, cápsula, gel, geltab, nano-suspensão, nanopartícula, microgel, pastilhas de supositório, suspensões aquosas ou oleosas, pomada, emplastro, loção, dentifrício, emulsão, cremes, gotas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão em cápsulas de gel rígidas ou macias, xaropes, substâncias fitofarmacêuticas, nutracêuticos, e qualquer combinação destes.
[147] Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nesse relatório descritivo incluem agentes de granulação, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes de desintegração, agentes adoçantes, glidantes, antiaderentes, agentes antiestáticos, tensoativos, antioxidantes, gomas, agentes de revestimento, agentes corantes, agentes flavorizantes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes,
agentes antimicrobianos, material celulósico de plantas e agentes de esferonização, e qualquer combinação destes.
[148] Uma composição descrita nesse relatório descritivo pode ser, por exemplo, uma forma de liberação imediata ou uma formulação de liberação controlada. Uma formulação de liberação imediata pode ser formulada para permitir que os compostos atuem rapidamente. Exemplos não limitantes de formulações de liberação imediata incluem formulações facilmente dissolvíveis. Uma formulação de liberação controlada pode ser uma formulação farmacêutica que foi adaptada de tal forma que as taxas de liberação de fármaco e os perfis de liberação de fármaco possam ser compatíveis com exigências fisiológicas e cronoterapêuticas ou, alternativamente, foi formulada para efetuar a liberação de um fármaco em uma taxa programada. Exemplos não limitantes de formulações de liberação controlada incluem grânulos, grânulos de liberação retardada, hidrogéis (por exemplo, de origem sintética ou natural), outros agentes de gelificação (por exemplo, fibras dietéticas formadoras de gel), formulações à base de matriz (por exemplo, formulações que compreendem um material polimérico que possui pelo menos um ingrediente ativo nele disperso), grânulos dentro de uma matriz, misturas poliméricas e massas granulares.
[149] As composições reveladas podem opcionalmente compreender de cerca de 0,001% a cerca de 0,005% de peso por volume de conservantes farmaceuticamente aceitáveis. Um exemplo não limitante de um conservante adequado é álcool benzílico.
[150] Em alguns casos, uma formulação de liberação controlada é uma forma de liberação retardada. Uma forma de liberação retardada pode ser formulada para retardar a ação de um composto por um período de tempo estendido. Uma forma de liberação retardada pode ser formulada para retardar a liberação de uma dose efetiva de um ou mais compostos, por exemplo, por cerca de 4, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16 ou cerca de 24 horas.
[151] Uma formulação de liberação controlada pode ser uma forma de liberação sustentada. Uma forma de liberação sustentada pode ser formulada para sustentar, por exemplo, a ação do composto ao longo de um período de tempo estendido. Uma forma de liberação sustentada pode ser formulada para fornecer uma dose efetiva de qualquer composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, para fornecer um perfil sangüíneo fisiologicamente eficaz) ao longo de cerca de 4, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16 ou cerca de 24 horas.
[152] Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 19ª Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., “Pharmaceutical Dosage Forms”, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, 7ª Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), cada um deles incorporado por referência em sua totalidade.
[153] Os métodos revelados incluem a administração de um dinucleotídeo derivado de decitabina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador pode ser selecionado para minimizar qualquer degradação do ingrediente ativo e para minimizar quaisquer efeitos colaterais adversos no indivíduo.
[154] O composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste nesse relatório descritivo pode ser convenientemente formulado em composições farmacêuticas formadas por um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Veja, por exemplo, “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, última edição, por E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA, que revela carreadores típicos e métodos convencionais de preparação de composições farmacêuticas que podem ser usados em conjunto com a preparação de formulações do composto descrito nesse relatório descritivo e que é incorporado por referência nesse relatório descritivo. Essas substâncias farmacêuticas podem ser carreadores-padrão para administração de composições a humanos e não humanos, incluindo soluções como, por exemplo, solução salina e soluções tamponadas em pH fisiológico. Outras composições podem ser administradas de acordo com procedimentos padronizados. Por exemplo, as composições farmacêuticas também podem incluir um ou mais ingredientes ativos adicionais como, por exemplo, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatórios e anestésicos.
[155] Exemplos não limitantes de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, solução salina, solução de Ringer e solução de dextrose. O pH da solução pode ser de cerca de 5 até cerca de 8, e pode ser de cerca de 7 até cerca de 7,5. Carreadores adicionais incluem preparações de liberação sustentada como, por exemplo, matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas, lipossomos, micropartículas ou microcápsulas.
[156] Os métodos revelados estão relacionados à administração do composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como parte de uma composição farmacêutica. Em várias modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo podem compreender um líquido que compreende um agente ativo em solução, em suspensão, ou ambos. Composições líquidas podem incluir géis. Em uma modalidade, a composição líquida é aquosa. Alternativamente, a composição ´pode assumir a forma de uma pomada. Em outra modalidade, a composição é uma solução aquosa gelificável in situ. Em algumas modalidades, a composição é uma solução aquosa gelificável in situ.
[157] As formulações farmacêuticas podem incluir carreadores adicionais, além de espessantes, diluentes, tampões, conservantes, agente tensoativos, além dos compostos revelados nesse relatório descritivo. As formulações farmacêuticas também podem incluir um ou mais ingredientes ativos adicionais como, por exemplo, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatórios anestésicos.
[158] Um excipiente pode ter uma participação simples e direta como, por exemplo, ser um enchimento inerte, ou um excipiente como usado nesse relatório descritivo pode ser parte de um sistema de estabilização do pH ou de revestimento para assegurar a liberação dos ingredientes seguramente ao estômago.
[159] O composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste também pode estar presente em líquidos, emulsões ou suspensões para liberação de agentes terapêuticos ativos em forma de aerossol às cavidades do corpo como, por exemplo, ao nariz, garganta ou passagens brônquicas. A proporção do composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para os outros agentes da composição nessas preparações pode variar na medida em que a forma de dosagem exija.
[160] Dependendo do modo de administração desejado, as composições farmacêuticas administradas como parte dos métodos revelados podem estar na forma de formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou líquidas como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes, géis, ou semelhantes, por exemplo, em forma de dosagem unitária adequada à administração única de uma dosagem precisa. As composições podem conter, como observado acima, uma quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, diluentes etc.
[161] Para composições sólidas, carreadores sólidos atóxicos incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. Sais farmaceuticamente aceitáveis.
[162] Um cada um dos aspectos e modalidades citadas anteriormente descritas nesse relatório descritivo, o composto de fórmula (1) pode ser usado na forma de um sal ou um não sal.
[163] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de adição ácida e sais de adição básica. O ácido que é adicionado a um composto para formar um sal de adição ácida pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Uma base que é adicionada a um composto para formar um sal de adição básica pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amônio.
[164] Sais de adição ácida podem surgir da adição de um ácido a um composto descrito nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o ácido é orgânico. Em algumas modalidades, o ácido é inorgânico. Exemplos não limitantes de ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, um ácido fosfórico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido lático, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentísico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzóico, ácido glutâmico, ácido pantotênico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido N-ciclohexilsulfâmico,
ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 2-fosfoglicérico, ácido 3-fosfoglicérico, ácido glicose-6-fosfórico e um aminoácido.
[165] Exemplos não limitantes de sais de adição ácida adequados incluem um sal de hidrobrometo, um sal de hidroiodeto, um sal de nitrato, um sal de nitrito, um sal de sulfato, um sal de sulfito, um sal de fosfato, um sal de hidrogenofosfato, um sal de diidrogenofosfato, um sal de carbonato, um sal de bicarbonato, um sal de nicotinato, um sal de isonicotinato, um sal de lactato, um sal de salicilato, um sal de 4-aminossalicilato, um sal de tartrato, um sal de ascorbato, um sal de gentisinato, um sal de gluconato, um sal de glucaronato, um sal de sacarato, um sal de formato, um sal de benzoato, um sal de glutamato, um sal de pantotenato, um sal de acetato, um sal de propionato, um sal de butirato, um sal de fumarato, um sal de succinato, um sal de citrato, um sal de oxalato, um sal de maleato, um sal de hidroximaleato, um sal de metilmaleato, um sal de glicolato, um sal de malato, um sal de cinamato, um sal de mandelato, um sal de 2-fenoxibenzoato, um sal de 2- acetoxibenzoato, um sal de embonato, um sal de fenilacetato, um sal de N-ciclohexilsulfamato, um sal de metanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de benzenossulfonato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de 2- hidroxietanossulfonato, um sal de etano-1,2-dissulfonato, um sal de 4-metilbenzenossulfonato, um sal de naftaleno-2-
sulfonato, um sal de naftaleno-1,5-dissulfonato, um sal de 2-fosfoglicerato, um sal de 3-fosfoglicerato, um sal de glicose-6-fosfato e um sal de aminoácido.
[166] Sais de metal podem surgir da adição de uma base inorgânica a um composto descrito nesse relatório descritivo. A base inorgânica consiste em um cátion de metal pareado com um contra-íon básico como, por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato ou fosfato. O metal pode ser um metal alcalino, metal alcalino terroso, de metal de transição ou metal do grupo principal. Exemplos não limitantes de metais adequados incluem lítio, sódio, potássio, césio, cério, magnésio, manganês, ferro, cálcio, estrôncio, cobalto, titânio, alumínio, cobre, cádmio e zinco.
[167] Exemplos não limitantes de sais de metal adequados incluem um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de césio, um sal de cério, um sal de magnésio, um sal de manganês, um sal de ferro, um sal de cálcio, um sal de estrôncio, um sal de cobalto, um sal de titânio, um sal de alumínio, um sal de cobre, um sal de cádmio e um sal de zinco.
[168] Sais de amônio podem surgir da adição de amônia ou de uma amina orgânica a um composto descrito nesse relatório descritivo. Exemplos não limitantes de aminas orgânicas adequadas incluem trietilamina, diisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolino, N- metilmorfolino, piperidina, N-metilpiperidina, N- etilpiperidina, dibenzil amina, piperazina, piridina, pirrazol, pipirrazol, imidazol, pirazina, piperazina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletileno diamina, procaína,
cloroprocaína, colina, diciclohexil amina e N- metilglucamina.
[169] Exemplos não limitantes de sais de amônio adequados incluem um sal de trietilamina, um sal de diisopropilamina, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de morfolino, um sal de N-metilmorfolino, um sal de piperidina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de N-etilpiperidina, um sal de dibenzilamina, um sal de piperazina, um sal de piridina, um sal de pirrazol, um sal de pipirrazol, um sal de imidazol, um sal de pirazina, um sal de piperazina, um sal de etilenodiamina, um sal de N,N'-dibenziletileno diamina, um sal de procaína, um sal de cloroprocaína, um sal de colina, um sal de diciclohexil amina e um sal de N-metilglucamina.
[170] Um exemplo particular de um sal do composto de fórmula (1) é um sal de sódio. Usos terapêuticos.
[171] As composições farmacêuticas liofilizadas de acordo com a presente revelação podem ser usadas para tratar uma ampla variedade de doenças que são sensíveis ao tratamento com decitabina, incluindo aquelas descritas nesse relatório descritivo.
[172] Conseqüentemente, em outros aspectos, a presente revelação fornece: (i) uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo para uso em Medicina; (ii) uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo para uso no tratamento de uma doença como descrita nesse relatório descritivo; (iii) um método de tratamento de uma doença como descrita nesse relatório descritivo, cujo método compreende a mistura de uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo com um solvente farmaceuticamente aceitável e administração de uma quantidade eficaz da mistura a um indivíduo necessitado; (iv) o uso de uma composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença como descrita nesse relatório descritivo; (v) um método de tratamento de câncer em um paciente necessitado, cujo método compreende a recomposição da composição farmacêutica liofilizada como descrita nesse relatório descritivo em um solvente farmaceuticamente aceitável para gerar uma formulação líquida que contém um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação líquida ao paciente.
[173] Exemplos de doenças que podem ser tratadas usando as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação incluem aquelas que envolvem proliferação celular indesejável ou não controlada. Essas indicações incluem tumores benignos, vários tipos de cânceres como, por exemplo, tumores primários e metástases tumorais, reestenose (por exemplo, coronárias, carótida e lesões cerebrais), distúrbios hematológicos, estimulação anormal de células endoteliais (aterosclerose), agressões ao tecidos corporais em conseqüência de cirurgia, cicatrização anormal de feridas, angiogênese anormal, doenças que produzem fibrose de tecido, distúrbios por movimento repetitivo, distúrbios de tecidos que não são altamente vascularizados e respostas proliferativas associadas com transplantes de órgãos.
[174] Geralmente, células em um tumor benigno retêm suas características diferenciadas e não se dividem de uma forma completamente descontrolada. Um tumor benigno é normalmente localizado e não metastático. Tipos específicos de tumores benignos que podem ser tratados usando a presente revelação incluem hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuromas do acústico, neurofibroma, adenoma do ducto biliar, cistanoma do ducto biliar, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia nodular regenerativa, tracomas e granulomas piogênicos.
[175] Em um tumor maligno, as células ficam indiferenciadas, não respondem aos sinais de controle de crescimento do corpo, e se multiplicam de uma forma descontrolada. O tumor maligno é invasivo e capaz se espalhar para locais distantes (metastizar). Os tumores malignos geralmente são divididos em duas categorias: primários e secundários. Tumores primários surgem diretamente do tecido no qual são encontrados. Um tumor secundário, ou metástase, é um tumor que se origina em outro lugar no corpo, mas agora se espalhou para um órgão distante. As vias comuns para metástases são o crescimento direto em estruturas adjacentes, disseminação através dos sistemas vascular ou linfático, e disseminação ao longo de planos do tecido e espaços corporais (líquido peritoneal, líquido cérebro- espinhal etc.).
[176] Exemplos de cânceres são carcinomas, por exemplo, carcinomas da bexiga, mama, cólon, rim, epiderme, fígado, pulmão, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireóide, próstata, sistema gastrintestinal ou pele, tumores hematopoiéticos como, por exemplo, leucemia, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de célula pilosa ou linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, por exemplo, leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica ou leucemia promielocítica; câncer folicular da tireóide; tumores de origem mesenquimal, por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoacantoma; câncer folicular da tireóide; ou sarcoma de Kaposi.
[177] Tipos específicos de cânceres ou tumores malignos, primários ou secundários, que podem ser tratados usando as composições descritas nesse relatório descritivo incluem, por exemplo, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer ovariano, câncer da pele, câncer ósseo, câncer de próstata, câncer do fígado, câncer do pulmão, câncer cerebral, câncer da laringe, vesícula biliar, pâncreas, reto, paratireóide, tireóide, adrenal, tecido neural, cabeça e pescoço, cólon, estômago, brônquios, rins, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa do tipo ulcerante e papilar, carcinoma de pele metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de célula do retículo, mieloma, tumor de célula gigante, tumor de pulmão de célula pequena, litíases biliares, tumor de célula da ilhota, tumor cerebral primário, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, tumor de célula pilosa, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinais, tumor hiperplásico do nervo corneano, tumor de hábito marfanóide, tumor de Wilm, seminoma, tumor ovariano, tumor leiomiomatoso, displasia cervical e carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma de tecido mole, carcinóide maligno, lesão tópica da pele, micose fungóide, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico e outros sarcomas, hipercalcemia maligna, tumor de célula renal, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, leucemias, linfomas, melanomas malignos, carcinomas epidermóides, e outros carcinomas e sarcomas.
[178] Em uma modalidade, o câncer é selecionado de síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, câncer ovariano, câncer do fígado e câncer cólon-retal.
[179] Distúrbios hematológicos incluem crescimento anormal de células sangüíneas, o que pode levar a alterações displásicas em células sangüíneas e malignidades hematológicas como, por exemplo, várias leucemias. Exemplos de distúrbios hematológicos incluem, sem limitação, leucemia mielóide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crônica, as síndromes mielodisplásicas e anemia falciforme.
[180] O tratamento de proliferação celular anormal em conseqüência das agressões aos tecidos corporais durante cirurgia pode ser possível para diversos procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgia articular, cirurgia do intestino e cicatrização quelóide. Doenças que produzem tecido fibrótico incluem enfisema.
[181] Distúrbios de movimento repetitivo que podem ser tratados usando a presente revelação incluem síndrome do túnel do carpo. Um exemplo de distúrbios celulares proliferativos que podem ser tratados usando a presente revelação é um tumor ósseo.
[182] As respostas proliferativas associadas com transplante de órgão que podem ser tratadas usando a presente revelação incluem aquelas respostas proliferativas que contribuem para rejeições de órgãos potenciais ou complicações associadas. Especificamente, essas respostas proliferativas podem ocorrer durante transplante do coração, pulmão, fígado, rim, outros órgãos ou sistemas de órgãos do corpo.
[183] As angiogêneses anormais que podem ser tratadas usando a presente revelação incluem aquelas angiogêneses anormais que acompanham artrite reumatóide, edema e lesão cerebrais isquêmicas – relacionadas à reperfusão, isquemia cortical, hiperplasia ovariana e hipervascularidade, (síndrome de ovário policístico), endometriose, psoríase, retinopatia diabética, e outras doenças angiogênicas oculares como, por exemplo, retinopatia da prematuridade (fibroplasia retrolental), degeneração macular, rejeição de enxerto corneano, glaucoma neurovascular e síndrome de Oster-Webber.
[184] Doenças associadas com angiogênese anormal exigem ou induzem crescimento vascular. Por exemplo, a angiogênese corneana envolve três fases: um período latente pré- vascular, vascularização ativa, e amadurecimento e regressão vasculares. A identidade e mecanismo de vários fatores angiogênicos, incluindo elementos da resposta inflamatória, por exemplo, leucócitos, plaquetas, citocinas e eicosanóides, ou constituintes plasmáticos não identificados que ainda serão revelados.
[185] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para o tratamento de doenças associadas com angiogênese indesejada ou anormal. O método de tratamento pode envolver a administração a um paciente que sofre de angiogênese indesejada ou anormal das formulações farmacêuticas da presente revelação isoladamente, ou em combinação com um agente antineoplásico cuja atividade como um agente antineoplásico in vivo é afetada de forma adversa por níveis elevados de metilação de DNA. A dosagem particular desses agentes necessária para inibir a angiogênese e/ou doenças angiogênicas pode depender da severidade da condição, da via de administração, e de fatores relacionados que podem ser decididos pelo médico assistente. Geralmente, doses diárias aceitas e eficazes são a quantidade suficiente para inibir efetivamente a angiogênese e/ou doenças angiogênicas.
[186] As composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para tratar diversas doenças associadas com angiogênese indesejável como, por exemplo, neovascularização retiniana/coroidal e neovascularização corneana. Exemplos de neovascularização retiniana/coroidal incluem, sem limitação, doença de Best, miopia, buracos ópticos, doença de Stargardt, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, anemia falciforme, sarcóide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doenças obstrutivas da carótida, uveíte crônica/vitreíte, infecções por micobactérias, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, retinopatia diabética, degeneração macular, doença de
Behçet, infecções que causam uma retinite ou croidite, ocular histoplasmose presumida, pars planite, descolamento da retina crônico, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma e complicações pós-laser, doenças associadas com rubeose (neovascularização do ângulo) e doenças causadas pela proliferação anormal de tecido fibrovascular ou fibroso, incluindo todas as formas de vitreorretinopatia proliferativa. Exemplos de neovascularização corneana incluem, sem limitação, ceratoconjuntivite epidêmica, deficiência de Vitamina A, uso excessivo de lentes de contato, ceratite atópica, ceratite límbica superior, pterígio, ceratite seca, síndrome de Sjögren, acne rosácea, flictenulose, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição de enxerto corneano, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien, ceratólise marginal, poliarterite, sarcoidose de Wegener, esclerite, ceratotomia radial periférica, glaucoma neovascular e fibroplasia retrolental, sífilis, infecções por micobactérias, degeneração lipídica, queimaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecções por herpes simples, infecções por herpes zoster, infecções por protozoários e sarcoma de Kaposi.
[187] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas associadas com angiogênese anormal. O método compreende a administração a um paciente que sofre de uma doença inflamatória crônica associada com angiogênese anormal das formulações farmacêuticas da presente revelação isoladamente, ou em combinação com um agente antineoplásico cuja atividade como um agente antineoplásico in vivo é afetada de forma adversa por níveis elevados de metilação de DNA. A inflamação crônica depende da formação contínua de brotos capilares para manter um influxo de células inflamatórias. O influxo e a presença das células inflamatórias produzem granulomas e, dessa forma, mantém o estado inflamatório crônico. A inibição da angiogênese usando as formulações farmacêuticas da presente revelação pode evitar a formação dos granulomas aliviando, dessa forma, a doença. Exemplos de doença inflamatória crônica incluem, sem limitação, doenças intestinais inflamatórias como, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose e artrite reumatóide.
[188] Doenças intestinais inflamatórias como, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa, são caracterizadas por inflamação crônica e angiogênese em vários locais no trato gastrintestinal. Por exemplo, a doença de Crohn ocorre como uma doença inflamatória transmural crônica que mais comumente afeta o íleo distal e cólon, mas também pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrintestinal, desde a boca até o ânus e área perianal. Pacientes com doença de Crohn geralmente possuem diarréia crônica associada com dor abdominal, febre, anorexia, perda de peso e inchação abdominal. A colite ulcerativa também é uma doença inflamatória crônica e ulcerativa, inespecífica, que surge na mucosa colônica e é caracterizada pela presença de diarréia sanguinolenta. Essas doenças intestinais inflamatórias são geralmente causadas por inflamação granulomatosa crônica por todo o trato gastrintestinal, envolvendo novos brotos capilares circundados por um cilindro de células inflamatórias. A inibição da angiogênese pelas formulações farmacêuticas da presente revelação deve inibir a formação dos brotos e evitar a formação de granulomas. As doenças intestinais inflamatórias também exibem manifestações extra-intestinais, por exemplo, lesões na pele. Essas lesões são caracterizadas por inflamação e angiogênese e podem ocorrer em muitos locais diferentes do trato gastrintestinal. A inibição da angiogênese pelas composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação devem reduzir o influxo de células inflamatórias e evitar a formação da lesão.
[189] A sarcoidose, outra doença inflamatória crônica, é caracterizada como um distúrbio granulomatoso multissistêmico. Os granulomas dessa doença podem se formar em qualquer lugar no corpo e, dessa forma, os sintomas dependem do local dos granulomas e se a doença está ativa. Os granulomas são criados pelos brotos capilares angiogênicos que fornecem um suprimento constante de células inflamatórias. Por utilização das composições farmacêuticas liofilizadas da presente invenção para inibir a angiogênese, essa formação de granulomas pode ser inibida. A psoríase, também uma doença inflamatória crônica e recorrente, é caracterizada por pápulas e placas de vários tamanhos. O tratamento com o uso das formulações farmacêuticas da presente revelação pode reduzir a probabilidade da formação de novos vasos sangüíneos necessários para manter as lesões características e dar alívio ao paciente dos sintomas.
[190] A artrite reumatóide (RA) também é uma doença inflamatória crônica caracterizada por inflamação inespecífica das articulações periféricas. Os vasos sangüíneos no revestimento sinovial das articulações podem passar por angiogênese. Além da formação de novas redes vasculares, as células endoteliais liberam fatores e espécies reativas ao oxigênio que levam ao crescimento de pânus e à destruição de cartilagem. Os fatores envolvidos na angiogênese podem contribuir ativamente e ajudar a manter o estado cronicamente inflamado da artrite reumatóide. O tratamento com o uso das formulações farmacêuticas da presente revelação isoladamente ou em conjunto com outros agentes antiartrite reumatóide pode reduzir a probabilidade da formação de novos vasos sangüíneos necessários para manter a inflamação crônica e fornecem alívio ao paciente com artrite reumatóide dos sintomas.
[191] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para o tratamento de doenças associadas à síntese anormal de hemoglobina. O método de tratamento pode envolver a administração das formulações farmacêuticas da presente revelação a um paciente que sofre de doença associada à síntese anormal de hemoglobina. Formulações que contêm decitabina estimulam a síntese de hemoglobina fetal, pois o mecanismo de incorporação em DNA está associado à hipometilação de DNA. Exemplos de doenças associadas à síntese anormal de hemoglobina incluem, sem limitação, anemia falciforme e β-talassemia.
[192] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para controlar a expressão gênica intracelular. O método de tratamento pode envolver a administração das formulações farmacêuticas da presente revelação a um paciente que sofre de uma doença associada com níveis anormais de expressão gênica. A metilação de DNA está associada ao controle da expressão gênica. Especificamente, a metilação nos promotores ou perto deles inibe a transcrição, enquanto a desmetilação restaura a expressão. Exemplos das possíveis aplicações dos mecanismos descritos incluem, sem limitação, inibição do crescimento terapeuticamente modulada, indução de apoptose e diferenciação celular.
[193] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas no tratamento de pacientes com mutações genéticas associadas à hipermetilação tumoral como, por exemplo, pacientes com tipos de tumor que contêm a mutação ou deficiência de succinato desidrogenase (SDH), o que inclui pacientes com tumores gastrintestinais estromais não-KIT mutados (GIST).
[194] A ativação gênica facilitada pelas composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação pode induzir a diferenciação de células para fins terapêuticos. A diferenciação celular é induzida por meio do mecanismo de hipometilação. Exemplos de diferenciação morfológica e funcional incluem, sem limitação, diferenciação para a formação de células musculares, miotubos, células de linhagens eritróides e linfóides.
[195] As síndromes mielodisplásicas (MDS) são distúrbios heterogêneos da célula-tronco clonal hematopoiética associados à presença de alterações displásicas em uma ou mais das linhagens hematopoiéticas, incluindo alterações displásicas na série mielóide, eritróide e megacariocítica.
Essas alterações resultam em citopenias em uma ou mais das três linhagens. Indivíduos que sofrem de MDS tipicamente desenvolvem complicações relacionadas à anemia, neutropenia (infecções) ou trombocitopenia (sangramento). Geralmente, de cerca de 10% até cerca de 70% dos indivíduos com MDS desenvolvem leucemia aguda. Síndromes mielodisplásicas representativas incluem leucemia mielóide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielógena crônica.
[196] A leucemia mielóide aguda (AML) é o tipo mais comum de leucemia aguda em adultos. Vários distúrbios genéticos hereditários e estados de imunodeficiência estão associados a um risco aumentado de AML. Esses incluem distúrbios com defeitos na estabilidade do DNA que levam à quebra cromossômica aleatória, por exemplo, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Li-Fraumeni, ataxia- telangiectasia e agamaglobulinemia ligada ao X.
[197] A leucemia promielocítica aguda (APML) representa a subgrupo distinto de AML. Esse subtipo é caracterizado por blastos promielocíticos que contêm a translocação cromossômica 15; 17. Essa translocação leads leva à geração de um transcrito de fusão que compreende uma seqüência de receptor de ácido retinóico e uma seqüência de leucemia promielocítica.
[198] A leucemia linfoblástica aguda (ALL) é uma doença heterogênea com características clínicas distintas exibidas por vários subtipos. Anormalidades citogenéticas recorrentes foram demonstradas na ALL. A anormalidade citogenética associada mais comum é a translocação 9; 22, que leva ao desenvolvimento do cromossomo Philadelphia.
[199] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação podem ser usadas para tratar uma MDS, por exemplo, uma MDS selecionada de AML, APML e ALL.
[200] Em cada um dos usos terapêuticos citados anteriormente, as composições farmacêuticas liofilizadas da revelação podem ser reconstituídas em um solvente adequado como descrito nesse relatório descritivo antes da administração a um indivíduo, por exemplo, um indivíduo mamífero como, por exemplo, um paciente humano. Dosagem e administração.
[201] Doses de composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação, reconstituídas ou misturadas, como necessário, com um solvente farmaceuticamente aceitável ou mistura solvente como descrita nesse relatório descritivo, podem ser administradas a um indivíduo. Exemplos não limitantes de métodos de administração incluem injeção subcutânea, injeção intravenosa e infusão.
[202] Uma dose de uma formulação contém uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação pode ser expressa como mg do composto por kg de massa corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é 1-
1.000 mg/kg, 1-500 mg/kg, 1-250 mg/kg, 1-100 mg/kg, 1-50 mg/kg, 1-25 mg/kg, ou 1-10 mg/kg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1.000 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 600 mg/kg, cerca de 700 mg/kg, cerca de 800 mg/kg, cerca de 900 mg/kg, ou cerca de 1.000 mg/kg.
[203] Um composto descrito nesse relatório descritivo pode estar presente em uma composição em uma faixa de cerca de 1 mg até cerca de 5 mg, de cerca de 5 mg até cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg até cerca de 15 mg, de cerca de 15 mg até cerca de 20 mg, de cerca de 20 mg até cerca de 25 mg, de cerca de 25 mg até cerca de 30 mg, de cerca de 30 mg até cerca de 35 mg, de cerca de 35 mg até cerca de 40 mg, de cerca de 40 mg até cerca de 45 mg, de cerca de 45 mg até cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg até cerca de 55 mg, de cerca de 55 mg até cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg até cerca de 65 mg, de cerca de 65 mg até cerca de 70 mg, de cerca de 70 mg até cerca de 75 mg, de cerca de 75 mg até cerca de 80 mg, de cerca de 80 mg até cerca de 85 mg, de cerca de 85 mg até cerca de 90 mg, de cerca de 90 mg até cerca de 95 mg, de cerca de 95 mg até cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg até cerca de 125 mg, de cerca de 125 mg até cerca de 150 mg, de cerca de 150 mg até cerca de 175 mg, de cerca de 175 mg até cerca de 200 mg, de cerca de 200 mg até cerca de 225 mg, de cerca de 225 mg até cerca de 250 mg ou de cerca de 250 mg até cerca de 300 mg.
[204] Um composto descrito nesse relatório descritivo pode estar presente em uma composição em uma quantidade de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de
35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg.
[205] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada 1-35 vezes por semana, 1-14 vezes por semana ou 1-7 vezes por semana. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada 1-10 vezes por dia, 1-5 vezes por dia, 1 vez, 2 vezes ou 3 vezes por dia.
[206] As composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo podem ser usadas isoladamente ou em terapia combinada com outros agentes quimioterápicos ou radioterapia na profilaxia ou tratamento de diversos estados ou condições de doença proliferativos. Exemplos desses estados e condições de doença são apresentados acima.
[207] As composições farmacêuticas liofilizadas da presente revelação, sejam elas administradas isoladamente, ou em combinação com agentes e terapias anticâncer como, por exemplo, radioterapia, podem ser administradas a um indivíduo que necessita dessa administração, por exemplo, um paciente humano ou animal, preferivelmente um humano.
[208] Exemplos de agentes quimioterápicos que podem ser co-administrados com as composições farmacêuticas liofilizadas como descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, inibidores de topoisomerase I; outros antimetabólitos; agentes que visam tubulina; ligante de DNA e inibidores de topoisomerase II; agentes alquilantes; anticorpos monoclonais; anti-hormônios; inibidores da transdução de sinal; inibidores de proteassoma; inibidores de DNA metil transferase; citocinas; interferons; interleucinas; retinóides; terapias direcionadas à cromatina, por exemplo, moduladores de HDAC ou HAT; agentes de ativação de célula T, incluindo anticorpos imunomoduladores; vacinas contra câncer; agentes hormonais; agentes derivados de plantas; agentes biológicos; agentes imunomoduladores; radioterapia; e outros agentes terapêuticos ou profiláticos; por exemplo, agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos colaterais associados à quimioterapia; por exemplo, agentes antieméticos e agentes que evitam ou diminuem a duração de neutropenia associada à quimioterapia e evitam complicações que decorrem de níveis reduzidos de células sangüíneas vermelhas ou células sangüíneas brancas, por exemplo, eritropoietina (EPO), fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).
[209] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo são usadas em combinação com inibidores de histona desacetilase (HDAC) para modular ainda mais a transcrição de genes, por exemplo, para restabelecer a transcrição de genes silenciados por hipermetilação e acetilação de histonas, de uma forma sinérgica.
[210] Inibidores de HDACs incluem, sem limitação, as seguintes classes estruturais: 1) ácidos hidroxâmicos, 2) peptídeos cíclicos, 3) benzamidas, e 4) ácidos graxos de cadeia curta. Exemplos de ácidos hidroxâmicos e derivados de ácido hidroxâmico, incluem tricostatina A (TSA), ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA), oxanflatin, ácido bis- hidroxâmico subérico (SBHA), ácido m-carbóxi-cinâmico / ácido bis-hidroxâmico (CBHA) e piroxamida. TSA foi isolada como um antibiótico antifúngico e foi verificado que é um inibidor potente de HDAC de mamíferos. O achado de que linhagens de células resistentes à TSA possuem uma HDAC alterada evidencia que essa enzima é um alvo importante para TSA. Outros inibidores de HDAC à base de ácido hidroxâmico, SAHA, SBHA, e CBHA, são compostos sintéticos que são capazes de inibir HDAC em concentração micromolar ou menor in vitro ou in vivo. Todos esses inibidores de HDAC à base de ácido hidroxâmico possuem uma característica estrutural essencial: um terminal hidroxâmico polar ligado por meio de um espaçador hidrofóbico de metileno (por exemplo, 6 carbonos de comprimento) a outro sítio polar, que está anexado a uma porção hidrofóbica terminal (por exemplo, anel benzeno)
[211] Peptídeos cíclicos usados como inibidores de HDAC podem ser tetrapeptídeos cíclicos. Exemplos de peptídeos cíclicos incluem, sem limitação, trapoxina A, apicidina e FR901228. Trapoxina A é um tetrapeptídeo cíclico que contém uma porção 2-amino-8-oxo-9,10-epóxi-decanoil (AOE). Apicidina é um metabólito fúngico que exibe atividade antiprotozoário potente, de amplo espectro, e inibe a atividade de HDAC em concentrações nanomolares. FR901228 é um depsipeptídeo que é isolado de Chromobacterium violaceum, e demonstrou que inibe a atividade de HDAC em concentrações micromolares.
[212] Exemplos de benzamidas incluem, sem limitação, MS- 27-275. Exemplos de ácidos graxos de cadeia curta incluem,
sem limitação, butiratos (por exemplo, ácido butírico, butirato e fenilbutirato de arginina (PB)). Além disso, foi demonstrado que depudecina inibe HDAC em concentrações micromolares e também pode ser usada em combinação com uma composição revelada nesse relatório descritivo.
[213] Em uma modalidade, um agente alquilante é usado em combinação com as presentes composições farmacêuticas liofilizadas. Exemplos de agentes alquilantes incluem biscloroetilaminas (mostardas nitrogenadas, por exemplo, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, mostarda uracil), aziridinas (por exemplo, tiotepa), alquil sulfonatos (por exemplo, bussulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, estreptozocina), agentes alquilantes não clássicos (altretamina, dacarbazina e procarbazina), e compostos de platina (carboplatina e cisplatina)
[214] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um composto de platina como, por exemplo, cisplatina ou carboplatina.
[215] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um membro da superfamília dos retinóides como, por exemplo, all-trans-retinol, ácido all- trans-retinóico (tretinoína), ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína) e ácido 9-cis-retinóico.
[216] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com a agente hormonal como, por exemplo, um estrogênio sintético (por exemplo, dietilestilbestrol),
antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterona e raloxifeno), antiandrogênio (bicalutamida, nilutamida, flutamida), inibidor de aromatase (por exemplo, aminoglutetimida, anastrozol e tetrazol), cetoconazol, acetato de goserelina, leuprolida, acetato de megestrol e mifepristona.
[217] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com a agente derivado de plantas como, por exemplo, um alcalóide da vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorelbina), camptotecina (20(S)-camptotecina, 9-nitro-20(S)- camptotecina, e 9-amino-20(S)-camptotecina), a podofilotoxina (por exemplo, etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26)) e taxano (por exemplo, paclitaxel e docetaxel).
[218] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um taxano como, por exemplo, paclitaxel e docetaxel.
[219] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo podem ser usadas em combinação com uma antraciclina, por exemplo, daunorrubicina ou idarrubicina.
[220] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um agente biológico como, por exemplo, como uma proteína imunomoduladora (por exemplo, uma citocina), um anticorpo monoclonal contra um antígeno tumoral, um gene supressor de tumor ou uma vacina contra câncer.
[221] Exemplos de interleucinas que podem ser usadas em combinação com a composição farmacêutica liofilizada revelada nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, interleucina 2 (IL-2), e interleucina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12). Exemplos de interferons que podem ser usados em conjunto com a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, interferon [alfa], interferon [beta](interferon de fibroblasto) e interferon [gama] (interferon de fibroblasto). Exemplos dessas citocinas incluem, sem limitação, eritropoietina (epoetina), granulócito-CSF (filgrastim) e granulócito, macrófago-CSF (sargramostim). agentes imunomoduladores além de citocinas incluem, sem limitação, bacilo de Calmette-Guerin, levamisol e octreotida.
[222] Exemplos de anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais que podem ser usados em conjunto com a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, HERCEPTIN(R) (Trastuzumab), RITUXAN(R) (Rituximab), MYLOTARG(R) (anti- CD33), e CAMPATH(R) (anti-CD52).
[223] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com uma vacina contra câncer, por exemplo, uma vacina contra câncer selecionada de uma vacina contra câncer de CTA, por exemplo, uma vacina baseada em um antígeno de CTA selecionado de: NY-ESO-1, LAGE-1, MAGE-A1, -A2, -A3, -A4, -A6, -A10, -A12, CT7, CT10, GAGE1-6, GAGE 1- 2, BAGE, SSX1-5, SSX 2, HAGE, PRAME, RAGE-1, XAGE-1, MUC2, MUC5B e HMW-MAA. Exemplos não limitantes de vacinas de CTA incluem aquelas baseadas em MAGE-A3 (por exemplo, recMAGE- A3), NY-ESO-1 e PRAME.
[224] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um agente de ativação de célula T, por exemplo, um agente de ativação de célula T que é um anticorpo (opcionalmente um mAb), por exemplo, selecionado de: (a) um agonista de CD137; (b) um agonista de CD40; (c) um agonista de OX40; (d) um mAb para PD-1; (e) um mAb para PD-L1; (f) um mAb para CTLA-4; e (g) combinações de (a)-(f). Em algumas modalidades, o componente terapêutico auxiliar é Tremelimumab ou Ipilimumab.
[225] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com carboplatina para o tratamento de câncer ovariano recorrente resistente à platina.
[226] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada no tratamento de carcinoma hepatocelular (por exemplo, após insucesso com sorafenib).
[227] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com irinotecan para o tratamento de câncer de cólon metastático.
[228] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com 5-fluoruracil (5-FU), leucovorin, oxaliplatina para o tratamento de câncer de cólon metastático.
[229] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com citarabina e fludarabine para o tratamento de AML pediátrica recidivada/refratária.
[230] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser usada em combinação com um inibidor de JAK2 para o tratamento de neoplasias mieloproliferativas.
[231] A composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo e quaisquer outros agentes terapêuticos podem ser apresentados separadamente ou juntos em uma embalagem farmacêutica, kit ou pacote para o paciente.
[232] A composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo e combinações com outros agentes terapêuticos ou radioterapias como descritas acima podem ser administradas por longo prazo para manter os efeitos terapêuticos benéficos, ou podem ser administradas somente por um período curto. Alternativamente, as composições e combinações podem ser administradas de uma forma pulsátil ou contínua.
[233] A composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo pode ser administrada em uma quantidade eficaz, ou seja, uma quantidade que seja eficaz para produzir o efeito terapêutico desejado isoladamente (em monoterapia) ou em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos ou radioterapia. Por exemplo, a quantidade eficaz pode ser uma quantidade de composto que, quando administrada a um indivíduo que sofre de câncer, torna mais lento o crescimento do tumor, melhora os sintomas da doença e/ou aumenta a longevidade.
[234] A quantidade da composição farmacêutica liofilizada descrita nesse relatório descritivo administrada ao indivíduo pode depender do tipo e da severidade da doença ou condição e das características do indivíduo, por exemplo, da saúde geral, idade, sexo, peso corporal e tolerância a fármacos. Aqueles habilitados na técnica são capazes de determinar dosagens apropriadas dependendo desses e de outros fatores. Pureza dos compostos revelados nesse relatório descritivo.
[235] Qualquer composto nesse relatório descritivo pode ser purificado. Um composto nesse relatório descritivo pode ser pelo menos 1% puro, pelo menos 2% puro, pelo menos 3% puro, pelo menos 4% puro, pelo menos 5% puro, pelo menos 6% puro, pelo menos 7% puro, pelo menos 8% puro, pelo menos 9% puro, pelo menos 10% puro, pelo menos 11% puro, pelo menos 12% puro, pelo menos 13% puro, pelo menos 14% puro, pelo menos 15% puro, pelo menos 16% puro, pelo menos 17% puro, pelo menos 18% puro, pelo menos 19% puro, pelo menos 20% puro, pelo menos 21% puro, pelo menos 22% puro, pelo menos 23% puro, pelo menos 24% puro, pelo menos 25% puro, pelo menos 26% puro, pelo menos 27% puro, pelo menos 28% puro, pelo menos 29% puro, pelo menos 30% puro, pelo menos 31% puro, pelo menos 32% puro, pelo menos 33% puro, pelo menos 34% puro, pelo menos 35% puro, pelo menos 36% puro, pelo menos 37% puro, pelo menos 38% puro, pelo menos 39% puro, pelo menos 40% puro, pelo menos 41% puro, pelo menos 42% puro, pelo menos 43% puro, pelo menos 44% puro, pelo menos 45% puro, pelo menos 46% puro, pelo menos 47% puro, pelo menos 48% puro, pelo menos 49% puro, pelo menos 50% puro, pelo menos 51% puro, pelo menos 52% puro, pelo menos 53%
puro, pelo menos 54% puro, pelo menos 55% puro, pelo menos 56% puro, pelo menos 57% puro, pelo menos 58% puro, pelo menos 59% puro, pelo menos 60% puro, pelo menos 61% puro, pelo menos 62% puro, pelo menos 63% puro, pelo menos 64% puro, pelo menos 65% puro, pelo menos 66% puro, pelo menos 67% puro, pelo menos 68% puro, pelo menos 69% puro, pelo menos 70% puro, pelo menos 71% puro, pelo menos 72% puro, pelo menos 73% puro, pelo menos 74% puro, pelo menos 75% puro, pelo menos 76% puro, pelo menos 77% puro, pelo menos 78% puro, pelo menos 79% puro, pelo menos 80% puro, pelo menos 81% puro, pelo menos 82% puro, pelo menos 83% puro, pelo menos 84% puro, pelo menos 85% puro, pelo menos 86% puro, pelo menos 87% puro, pelo menos 88% puro, pelo menos 89% puro, pelo menos 90% puro, pelo menos 91% puro, pelo menos 92% puro, pelo menos 93% puro, pelo menos 94% puro, pelo menos 95% puro, pelo menos 96% puro, pelo menos 97% puro, pelo menos 98% puro, pelo menos 99% puro, pelo menos 99,1% puro, pelo menos 99,2% puro, pelo menos 99,3% puro, pelo menos 99,4% puro, pelo menos 99,5% puro, pelo menos 99,6% puro, pelo menos 99,7% puro, pelo menos 99,8% puro, ou pelo menos 99,9% puro. Impurezas nas composições farmacêuticas liofilizadas descritas nesse relatório descritivo.
[236] Impurezas podem ser formadas, por exemplo, por epimerização do estereocentro anomérico no fragmento de decitabina, subprodutos de síntese, produtos de degradação, abertura do anel triazina com água, abertura do anel triazina com água, seguida por clivagem básica da formamida intermediária, formação de um dímero protegido e subseqüente clivagem dos grupos de proteção, ou desproteção incompleta de intermediários sintéticos.
[237] As composições farmacêuticas liofilizadas da revelação podem compreender impurezas, por exemplo, um nucleotídeo, um nucleosídeo, um composto que compreende um núcleo de ribose, um composto que compreende um núcleo de desoxirribose, um composto que compreende um desoxirribonucleosídeo ou um composto que compreende uma desoxiadenosina, em que uma impureza, por exemplo, não é um composto de fórmula (1). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas liofilizadas da revelação compreendem um composto que compreende desoxirribose, uma base nitrogenada (por exemplo, adenina), e um grupo fosfato, em que uma impureza, por exemplo, não é um composto de fórmula (1).
[238] Exemplos não limitantes de impurezas nas composições liofilizadas da revelação incluem um composto de fórmula (2): Fórmula (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto de fórmula (2) não é um composto de fórmula (1), em que: R1 é um heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído;
cada R2 e R3 é independentemente alquil, que é substituído ou não substituído; ou hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou um grupo acil, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[239] Em algumas modalidades, R1 é uma carbamida que é substituída. Em algumas modalidades, R1 é uma carbamida substituída com metano diamina. Em algumas modalidades, R1 é uma carbamida substituída com N-(aminometil) formamida. Em algumas modalidades, R1 é heteroaril. Em algumas modalidades, R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[240] Em algumas modalidades, cada R2 e R3 é independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é H e R3 é alquil substituído com hidróxi. Em algumas modalidades, R2 é H e R3 é alquil substituído com alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é H e R3 é metil substituído com metóxi. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é um grupo acil, por exemplo, acetil.
[241] Em algumas modalidades, as impurezas nas composições liofilizadas da revelação incluem um composto de fórmula (3): Fórmula (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[242] Em algumas modalidades, R1 é heteroaril, por exemplo, 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona. Em algumas modalidades, R1 é uma carbamida substituída, por exemplo, carbamida substituída com metano diamina.
[243] Em algumas modalidades, as impurezas nas composições liofilizadas da revelação incluem um composto de fórmula (4): Fórmula (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é heteroaril, que é substituído ou não substituído; e R5 é hidróxi ou um nucleotídeo.
[244] Em algumas modalidades, R1 é heteroaril, por exemplo, 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona ou 2-amino-9λ2- purin-6(1H)-ona. Em algumas modalidades, R5 é um grupo hidroxil. Em algumas modalidades, R5 é um nucleotídeo, por exemplo, um nucleotídeo da fórmula:
[245] Em algumas modalidades uma impureza é um composto da fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[246] Impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de até cerca de 0,01%, até cerca de 0,02%, até cerca de 0,03%, até cerca de 0,04%, até cerca de 0,05%, até cerca de 0,06%, até cerca de 0,07%, até cerca de 0,08%, até cerca de 0,09%, até cerca de 0,1%, até cerca de 0,12%, até cerca de 0,14%, até cerca de 0,16%, até cerca de 0,18%, até cerca de 0,2%, até cerca de 0,22%, até cerca de 0,24%, até cerca de 0,26%, até cerca de 0,28%, até cerca de 0,3%, até cerca de 0,32%, até cerca de 0,34%, até cerca de 0,36%, até cerca de 0,38%, até cerca de 0,4%, até cerca de 0,42%, até cerca de 0,44%, até cerca de 0,46%, até cerca de 0,48%, ou até cerca de 0,5% da composição liofilizada. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,05% até cerca de 0,1%. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,05% até cerca de 0,2%. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,05% até cerca de 0,3%. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,05% até cerca de 0,35%.
[247] Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,05%. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,1%. Em algumas modalidades, impurezas podem estar presentes em composições liofilizadas em uma quantidade de cerca de 0,15%.
[248] As composições liofilizadas podem compreender mais de uma impureza. Por exemplo, uma composição liofilizada pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 impurezas. Em algumas modalidades, uma composição liofilizada pode compreender 3 impurezas. Em algumas modalidades, uma composição liofilizada pode compreender 4 impurezas. Em algumas modalidades, uma composição liofilizada pode compreender 5 impurezas. Em algumas modalidades, uma composição liofilizada pode compreender 6 impurezas. Em algumas modalidades, uma composição liofilizada pode compreender 7 impurezas.
[249] A proporção do composto de fórmula (1) para uma impureza em uma composição farmacêutica da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 20.000 : cerca de 1, cerca de 19.000 : cerca de 1, cerca de 18.000 : cerca de 1, cerca de 17.000 : cerca de 1, cerca de 16.000 : cerca de 1, cerca de 15.000 : cerca de 1, cerca de 14.000 : cerca de 1, cerca de 13.000 : cerca de 1, cerca de 12.000 : cerca de 1, cerca de 11.000 : cerca de 1, cerca de 10.000 : cerca de 1, cerca de 9.900 : cerca de 1, cerca de 9.800 : cerca de 1, cerca de 9.700 : cerca de 1, cerca de 9.600 : cerca de 1, cerca de 9.500 : cerca de 1, cerca de 9.400 : cerca de 1, cerca de 9.300 : cerca de 1, cerca de 9.200 : cerca de 1, cerca de 9.100 : cerca de 1, cerca de 9.000 : cerca de 1, cerca de 8.900 : cerca de 1, cerca de 8.800 : cerca de 1, cerca de 8.700 : cerca de 1, cerca de 8.600 : cerca de 1, cerca de 8.500 : cerca de 1, cerca de 8.400 : cerca de 1, cerca de 8.300 : cerca de 1, cerca de 8.200 : cerca de 1, cerca de 8.100 : cerca de 1, cerca de 8.000 : cerca de 1, cerca de 7.900 : cerca de 1, cerca de 7.800 : cerca de 1, cerca de 7.700 : cerca de 1, cerca de 7.600 : cerca de 1, cerca de 7.500 : cerca de 1, cerca de 7.400 : cerca de 1, cerca de 7.300 : cerca de 1, cerca de 7,200 : cerca de 1, cerca de 7.100 : cerca de 1, cerca de 7.000 : cerca de 1, cerca de 6.900 : cerca de 1, cerca de 6.800 : cerca de 1, cerca de 6.700 : cerca de 1, cerca de 6.600 : cerca de 1, cerca de 6.500 : cerca de 1, cerca de 6.400 : cerca de 1, cerca de 6.300 : cerca de 1, cerca de 6.200 : cerca de 1, cerca de 6.100 : cerca de 1, cerca de 6.000 : cerca de 1, cerca de 5.900 : cerca de 1, cerca de 5.800 : cerca de 1, cerca de 5.700 : cerca de 1, cerca de 5.600 : cerca de 1, cerca de 5.500 : cerca de 1, cerca de 5.400 : cerca de 1, cerca de 5.300 : cerca de 1, cerca de 5.200 : cerca de 1,
cerca de 5.100 : cerca de 1, cerca de 5.000 : cerca de 1, cerca de 4.900 : cerca de 1, cerca de 4.800 : cerca de 1, cerca de 4.700 : cerca de 1, cerca de 4.600 : cerca de 1, cerca de 4.500 : cerca de 1, cerca de 4.400 : cerca de 1, cerca de 4.300 : cerca de 1, cerca de 4.200 : cerca de 1, cerca de 4.100 : cerca de 1, cerca de 4.000 : cerca de 1, cerca de 3.900 : cerca de 1, cerca de 3.800 : cerca de 1, cerca de 3.700 : cerca de 1, cerca de 3.600 : cerca de 1, cerca de 3.500 : cerca de 1, cerca de 3.400 : cerca de 1, cerca de 3.300 : cerca de 1, cerca de 3.200 : cerca de 1, cerca de 3.100 : cerca de 1, cerca de 3.000 : cerca de 1, cerca de 2.900 : cerca de 1, cerca de 2.800 : cerca de 1, cerca de 2.700 : cerca de 1, cerca de 2.600 : cerca de 1, cerca de 2.500 : cerca de 1, cerca de 2.400 : cerca de 1, cerca de 2.300 : cerca de 1, cerca de 2.200 : cerca de 1, cerca de 2.100 : cerca de 1, cerca de 2.000 : cerca de 1, cerca de 1.900 : cerca de 1, cerca de 1.800 : cerca de 1, cerca de 1.700 : cerca de 1, cerca de 1.600 : cerca de 1, cerca de 1.500 : cerca de 1, cerca de 1.400 : cerca de 1, cerca de 1.300 : cerca de 1, cerca de 1.200 : cerca de 1, cerca de 1.100 : cerca de 1, cerca de 1.000 : cerca de 1, cerca de 990 : cerca de 1, cerca de 980 : cerca de 1, cerca de 970 : cerca de 1, cerca de 960 : cerca de 1, cerca de 950 : cerca de 1, cerca de 800 : cerca de 1, cerca de 700 : cerca de 1, cerca de 600 : 1, cerca de 500 : cerca de 1, cerca de 400 : cerca de 1, cerca de 300 : cerca de 1, cerca de 200 : cerca de 1, cerca de 100 : cerca de 1, cerca de 95 : cerca de 1, cerca de 90 : cerca de 1, cerca de 85 : cerca de 1, cerca de 80 : cerca de 1, cerca de 75 : cerca de 1, cerca de 70 : cerca de 1, cerca de 65 : cerca de 1, cerca de 60 :
cerca de 1, cerca de 55 : cerca de 1, cerca de 50 : cerca de 1, cerca de 45 : cerca de 1, cerca de 40 : cerca de 1, cerca de 35 : cerca de 1, cerca de 30 : cerca de 1, cerca de 25 : cerca de 1, cerca de 20 : cerca de 1, cerca de 19 : cerca de 1, cerca de 18 : cerca de 1, cerca de 17 : cerca de 1, cerca de 16 : cerca de 1, cerca de 15 : cerca de 1, cerca de 14 : cerca de 1, cerca de 13 : cerca de 1, cerca de 12 : cerca de 1, cerca de 11 : cerca de 1, ou cerca de 10 : cerca de 1.
[250] A quantidade de uma impureza em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9%, cerca de 5%, cerca de 5,5%, cerca de 6%, cerca de 6,5%, cerca de 7%, cerca de 7,5%, cerca de 8%, cerca de 8,5%, cerca de 9%, cerca de 9,5%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca de 17%, cerca de 18%, cerca de 19%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%,
cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100% por massa de um composto de fórmula (1).
[251] A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula (1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de 0,01% até cerca de 0,02%, 0.01% até cerca de 0,03%, cerca de 0,01% até cerca de 0,04%, cerca de 0,01% até cerca de 0,05%, cerca de 0,01% até cerca de 0,08%, cerca de 0,01% até cerca de 0,1%, cerca de 0,02% até cerca de 0,03%, cerca de 0,02% até cerca de 0,04%, cerca de 0,02% até cerca de 0,05%, cerca de 0,02% até cerca de 0,08%, cerca de 0,02% até cerca de 0,1%, cerca de 0,03% até cerca de 0,04%, cerca de 0,03% até cerca de 0,05%, cerca de 0,03% até cerca de 0,06%, cerca de 0,03% até cerca de 0,1%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%. Em algumas modalidades, a quantidade de Impureza 1 em uma composição revelada nesse relatório descritivo é menor ou igual a cerca de 0,05%.
[252] A quantidade de Impureza 2 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,11%, cerca de 0,12%, cerca de 0,13%, cerca de 0,14%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,21%, cerca de 0,22%, cerca de 0,23%, cerca de 0,24%, cerca de 0,25%, cerca de 0,26%, cerca de 0,27%, cerca de 0,28%, cerca de 0,29%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula
(1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de 0,05% até cerca de 0,06%, cerca de 0,05% até cerca de 0,07%, cerca de 0,05% até cerca de 0,08%, cerca de 0,05% até cerca de 0,09%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,2%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,2% até cerca de 0,3%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%.
[253] A quantidade de Impureza 3 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula (1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de
0,01% até cerca de 0,02%, 0.01% até cerca de 0,03%, cerca de 0,01% até cerca de 0,04%, cerca de 0,01% até cerca de 0,05%, cerca de 0,01% até cerca de 0,08%, cerca de 0,01% até cerca de 0,1%, cerca de 0,02% até cerca de 0,03%, cerca de 0,02% até cerca de 0,04%, cerca de 0,02% até cerca de 0,05%, cerca de 0,02% até cerca de 0,08%, cerca de 0,02% até cerca de 0,1%, cerca de 0,03% até cerca de 0,04%, cerca de 0,03% até cerca de 0,05%, cerca de 0,03% até cerca de 0,06%, cerca de 0,03% até cerca de 0,1%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%. Em algumas modalidades, a quantidade de Impureza 3 em uma composição revelada nesse relatório descritivo é menor ou igual a cerca de 0,05%. Em algumas modalidades, a quantidade de Impureza 3 em uma composição revelada nesse relatório descritivo é cerca de 0,08%.
[254] A quantidade de Impureza 4 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de
2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula (1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de 0,01% até cerca de 0,02%, 0.01% até cerca de 0,03%, cerca de 0,01% até cerca de 0,04%, cerca de 0,01% até cerca de 0,05%, cerca de 0,01% até cerca de 0,08%, cerca de 0,01% até cerca de 0,1%, cerca de 0,02% até cerca de 0,03%, cerca de 0,02% até cerca de 0,04%, cerca de 0,02% até cerca de 0,05%, cerca de 0,02% até cerca de 0,08%, cerca de 0,02% até cerca de 0,1%, cerca de 0,03% até cerca de 0,04%, cerca de 0,03% até cerca de 0,05%, cerca de 0,03% até cerca de 0,06%, cerca de 0,03% até cerca de 0,1%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%. Em algumas modalidades, a quantidade de Impureza 3 em uma composição revelada nesse relatório descritivo é menor ou igual a cerca de 0,05%. Em algumas modalidades, a quantidade de Impureza 4 em uma composição revelada nesse relatório descritivo é cerca de 0,06%.
[255] A quantidade de Impureza 5 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de
0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,11%, cerca de 0,12%, cerca de 0,13%, cerca de 0,14%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,21%, cerca de 0,22%, cerca de 0,23%, cerca de 0,24%, cerca de 0,25%, cerca de 0,26%, cerca de 0,27%, cerca de 0,28%, cerca de 0,29%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula (1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de 0,05% até cerca de 0,06%, cerca de 0,05% até cerca de 0,07%, cerca de 0,05% até cerca de 0,08%, cerca de 0,05% até cerca de 0,09%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,2%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,2% até cerca de 0,3%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%.
[256] A quantidade de Impureza 6 em uma composição da presente revelação pode ser, por exemplo, cerca de 0,05%,
cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,11%, cerca de 0,12%, cerca de 0,13%, cerca de 0,14%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,21%, cerca de 0,22%, cerca de 0,23%, cerca de 0,24%, cerca de 0,25%, cerca de 0,26%, cerca de 0,27%, cerca de 0,28%, cerca de 0,29%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9% ou cerca de 5%, por massa de um composto de fórmula (1). A quantidade de Impureza 1 em uma composição da presente revelação pode variar, por exemplo, de cerca de 0,05% até cerca de 0,06%, cerca de 0,05% até cerca de 0,07%, cerca de 0,05% até cerca de 0,08%, cerca de 0,05% até cerca de 0,09%, cerca de 0,05% até cerca de 0,1%, cerca de 0,1% até cerca de 0,2%, cerca de 0,1% até cerca de 0,5%, cerca de 0,2% até cerca de 0,3%, cerca de 0,5% até cerca de 1%, cerca de 1% até cerca de 1,5%, cerca de 1,5% até cerca de 2%, cerca de 2% até cerca de 2,5%, cerca de 2,5% até cerca de 3%, cerca de 3% até cerca de 3,5%, cerca de 3,5% até cerca de 4%, cerca de 4% até cerca de 4,5% e cerca de 4,5% até cerca de 5%.
[257] Exemplos não limitantes de métodos que podem ser usados para identificar impurezas da presente revelação incluem cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), espectrometria de massa (MS), dessorção a laser assistida por matriz e analisador de tempo-de-vôo (MALDI-TOF), ionização por eletrospray e analisador de tempo-de-vôo (ESI- TOF), gás cromatografia-espectrometria de massa (GC-MS), cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) e eletroforese em gel bidimensional.
[258] HPLC pode ser usada para identificar impurezas usando pressão alta para separar componentes de uma mistura através de uma coluna compactada de material adsorvente sólido, que representes s fase estacionária. Os componentes da amostra podem interagir diferentemente com a coluna com base na pressão aplicada à coluna, no material usado na fase estacionária, no tamanho de partículas usadas na fase estacionária, na composição do solvente usado na coluna, e na temperatura da coluna. A interação entre os componentes da amostra e a fase estacionária pode afetar o tempo necessário para que um componente da amostra se mova através da coluna. O tempo necessário para que o componente atravesse a coluna desde o ponto de injeção até a eluição é conhecido como o tempo de retenção.
[259] Mediante eluição pela coluna, o componente eluído pode ser detectado usando um detector UV anexado à coluna. O comprimento de onda de luz no qual o componente é detectado, em combinação com o tempo de retenção do componente, pode ser usado para identificar o componente. Além disso, o pico exibido pelo detector pode ser usado para determinar a quantidade do componente presente na amostra inicial. Comprimentos de onda de luz que podem ser usados para detectar os componentes da amostra incluem, por exemplo, cerca de 200 nM, cerca de 225 nm, cerca de 250 nm, cerca de 275 nm, cerca de 300 nm, cerca de 325 nm, cerca de 350 nm, cerca de 375 nm e cerca de 400 nm.
[260] A espectrometria de massa (MS) também pode ser usada para identificar impurezas de um composto da presente revelação. Para preparar amostras para análise por MS, as amostras, contendo as proteínas de interesse, são digeridas por enzimas proteolíticas em peptídeos menores. As enzimas usadas para clivagem podem ser, por exemplo, tripsina, quimotripsina, glutamil endopeptidase, Lys-C e pepsina. As amostras podem ser injetadas em um espectrômetro de massa. Mediante injeção, todas ou a maioria das impurezas pode ser ionizada e detectada como íons em um espectro de acordo com a proporção de massa para carga criada mediante ionização. A proporção de massa para carga pode então ser usada para determinar as impurezas presentes na amostra.
[261] A presente revelação fornece várias modalidades de formulações farmacêuticas que fornecem vantagens em termos de estabilidade, administração, eficácia e modulação da viscosidade da formulação. Quaisquer modalidades reveladas nesse relatório descritivo podem ser usadas em conjunto ou individualmente. Por exemplo, qualquer excipiente, método, técnica, solvente ou composto farmaceuticamente aceitável revelado nesse relatório descritivo pode ser usado juto com qualquer outro excipiente, método, técnica, solvente ou composto farmaceuticamente aceitável revelado nesse relatório descritivo para obter qualquer resultado terapêutico. Compostos, excipientes, e outros componentes da formulação podem estar presentes em qualquer quantidade,
proporção ou percentagem revelada nesse relatório descritivo em qualquer uma dessas formulações, e qualquer uma dessas combinações pode ser usada terapeuticamente para qualquer finalidade descrita nesse relatório descritivo e para fornecer qualquer viscosidade descrita nesse relatório descritivo.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. Preparação de uma formulação liofilizada de um sal de sódio do composto de fórmula (1).
[262] O sal de sódio do composto de fórmula (1) foi dissolvido em DMSO em uma concentração definida usando um misturador suspenso em um vaso de aço inoxidável (SS) apropriadamente dimensionado. Mediante solubilização completa do fármaco em DMSO, amostras da solução a granel foram testadas usando um método UV ou HPLC em processo para determinar que a quantidade do sal de sódio do composto de fórmula 1 estava dentro de 95-105% da concentração-alvo. A solução a granel foi filtrada através de uma série de dois filtros de esterilização pré-esterilizados de 0,2 mícron que eram compatíveis com DMSO, e coletada em um vaso de compensação de SS de 2 litros. A taxa de filtração foi continuamente ajustada por monitoramento visual da quantidade disponível por enchimento no vaso de compensação. Alíquotas de um grama da solução a granel filtrada foram então preenchidas em frascos de vidro transparente, despirogenizados, de 5 cc. Cada frasco foi automaticamente e parcialmente tampado na linha de enchimento com uma rolha de borracha de clorobutil revestida com fluorpolímero, que havia sido pré-esterilizada. Os frascos de produto foram transferidos para um liofilizador sob condições transferência asséptica para a iniciação de um ciclo de liofilização. O liofilizador usado foi um liofilizador de escala-piloto, Lyobeta 35, IMA-Telstar, que possui 1,02 m2 de espaço de câmara, uma capacidade de gelo de 35 kg, 22 kg/24 horas para a capacidade do condensador.
[263] O ciclo de liofilização geral para um composto de Fórmula (1) foi:
1. As prateleiras foram controladas em um ponto determinante-alvo de 20°C até que o produto estivesse carregado na prateleira. A temperatura foi mantida por 1 hora para permitir que todas as amostras de produto se equilibrassem na temperatura-alvo.
2. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo da prateleira de -45°C em uma taxa controlada média de 30°C/hora. O ponto determinante-alvo da prateleira foi mantido por 1 hora para permitir que todo o produto se equilibrasse na temperatura-alvo e para solidificação completa.
3. As prateleiras foram aquecidas em uma taxa controlada média de 30°C/hora até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de 0°C. A prateleira-alvo foi mantida no ponto determinante por 2 horas para permitir que todas as amostras de produto anelassem na temperatura-alvo.
4. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo da prateleira de -45°C em uma taxa controlada média de 30°C/hora. O ponto determinante-alvo da prateleira foi mantido por 2 horas para permitir que todas as amostras de produto se equilibrassem na temperatura-alvo e para solidificação completa.
5. O condensador foi resfriado até abaixo de -40°C e a câmara foi evacuada até a pressão-alvo. O ponto determinante- alvo da prateleira foi mantido por mais 4 horas para permitir que qualquer DMSO não congelado vaporize.
6. A pressão de câmara foi controlada no ponto determinante-alvo para permitir que o DMSO sublime.
7. As prateleiras foram aquecidas em uma taxa controlada média de 30°C/hora até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de -6°C, e controladas no ponto determinante-alvo da prateleira por 80,5 horas até que todo o DMSO tivesse sublimado.
8. As prateleiras foram aquecidas até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de 40°C em uma taxa controlada média, e mantidas no ponto determinante- alvo da prateleira para reduzir os níveis de DMSO residual.
9. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo de 20°C para descarregamento. A pressão de câmara foi elevada até 14,7 ± 0,7 PSIA (101,35 ± 4,82 kPa absoluto) por sangria do Nitrogênio filtrado, NF na câmara. Os frascos foram tampados e descarregados.
[264] Os parâmetros de liofilização específicos usados para esse estudo são fornecidos na TABELA 1 abaixo: TABELA 1 Ponto determinante Tempo de Taxa de Ponto determinante Etapa da temperatura imersão rampa da pressão da prateleira (horas) (°°C/hora) (°°C) 20 1 Evacuar até 12 Carregamento 30 PSIA (82,73 kPa Congelamento -45 1 absoluto) para
30 assegurar que a 0 2 câmara está Anelamento 30 hermeticamente -45 2 fechada Congelamento -45 4 Secagem 30 20 mícrons primária -6 80,5 Secagem 12 secundária 55 15 10 mícrons 30 Arrolhamento 14,7 PSIA (101,35 20 kPa absoluto)
[265] Os resultados do termopar e pressão do ciclo de liofilização citados anteriormente da TABELA 1 são mostrados na FIG. 2.
[266] O resumo de temperaturas do produto no equilíbrio dos parâmetros do ciclo de liofilização citados anteriormente é mostrado na TABELA 2 abaixo: TABELA 2 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) alvo da Etapa Borda prateleira Centro (T/C 1-4) (°C) (T/C 5-9) 20 19,7 Carregamento 20 (19,8 a 20,3) (19,6 a 20) -41,7 -37 Congelar -45 (-42,7 a -40,5) (-38,2 a -36,2) 0 0,5 Anelamento 0 (-0,1 a 0,1) (0,5 a 0,6)
-43 -38,9 Congelar2 -45 (-43,5 a -42,4) (-39,4 a -38,4) -41,7 -30,7 Congelar -45 (-42,4 a -41,3) (-31,9 a -29,7) Secagem -6,3 0,1 -6 primária (-7,1 a -5,7) (-0,2 a 0,7) -9,6 -4 “Quebra” -- (-10,2 a -9,2) (-5,1 a -3,3) Secagem 45,8 41,5 55 secundária (45,1 a 46,6) (40,7 a 42,3) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[267] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado abaixo na TABELA 3. TABELA 3 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -9,2 27,8 1 – Borda -3,3 20,2 5 – Centro 6 – Centro -9,6 22,8 2 – Borda -3,5 19 7 – Centro -10,2 29,8 3 – Borda -5,1 10,2 8 – Centro -9,5 27,4 4 – Borda -4 11,1 9 – Centro -9,5 23,5 Média -9,6 26,3 Média -4 15,1 Mínima -10,2 22,8 Mínima -5,1 10,2 Máxima -9,2 29,8 Máxima -3,3 20,2
[268] Após liofilização, o produto apareceu como uma torta branca, densa, como mostrada na FIG. 3. A altura de enchimento original foi de 5-6 mm, enquanto a altura do produto foi de 4 mm com encolhimento uniforme observado em torno das laterais de 1 mm. O topo da torta pareceu fosco com áreas de brilho, enquanto as laterais e o fundo pareciam com brilho. O topo da torta era côncavo e texturizado com estriações e rachaduras. Mediante inversão, a torta permaneceu intacta e se moveu para o topo do frasco. Mediante trepidação, a torta se moveu para o topo do frasco e se quebrou em fragmentos e pó. Uma quantidade mínima de material residual como uma película branca, espessa, estava presente em torno da altura de enchimento original.
[269] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml de diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Em conseqüência dos tempos de reconstituição longos, os tempos de reconstituição são registrados em minutos para esse estudo, como mostrado na TABELA 4 abaixo: TABELA 4 Tempo de reconstituição (min) Turbidez (NTU) Centro 25 (0,92, 0,31, 2,6) Borda 25 (1,7, 0,32, 0,64)
[270] A FIG. 4 fornece uma sobreposição dos resultados da TGA da presente liofilização e um estudo com um tempo de secagem secundária mais longo. Os resultados da TGA do presente estudo de liofilização mostraram alguma variabilidade de 18% p/p para 25% p/p de perda de massa, enquanto o único frasco testado do estudo com um tempo de secagem secundária mais longo teve uma perda de peso de 18%.
[271] Quantidades de DMSO dos dois ciclos de liofilização são mostradas na TABELA 5 abaixo: TABELA 5 Frasco Injeção Estudo 1 Estudo 2 1 1 22,9 26,4 2 22,3 27,4 2 1 22,5 23,1 2 22,7 24,1 3 1 25,1 22,5 2 24,9 23,9 Média 23,4 24,6 EXEMPLO 2: Estudo de confirmação da carga completa do processo de liofilização da TABELA 1.
[272] O objetivo desse estudo foi processar uma carga completa de frascos usando os primeiros lotes de GMP do composto de Fórmula (1) para demonstrar que o ciclo refinado era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel formulada com o composto de Fórmula (1) foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em 1.620 frascos em quatro bandejas. Uma partícula estranha grande que era branca brilhante e flutuava estava presente na solução ao final da formação de composto. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84- 89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo na TABELA 6.
TABELA 6 Ponto determinante Tempo de Taxa de Ponto da Etapa imersão rampa determinante da temperatura (horas) (°°C/hora) pressão da prateleira (°°C) 20 1 Evacuar até 12 Carregamento 30 PSIA (82,73 kPa -45 1 absoluto) para Congelamento 30 assegurar que a 0 2 câmara está Anelamento 30 hermeticamente -45 2 fechada Congelamento -45 4 Secagem 30 20 mícrons primária -6 80,5 Secagem 12 secundária 40 10 200 mícrons 30 Arrolhamento 14,7 PSIA (101,35 20 kPa absoluto)
[273] A FIG. 37 fornece os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização.
[274] A FIG. 38 fornece os dados de RGA para os parâmetros de liofilização da TABELA 6. A RGA detectou DMSO na câmara por toda a secagem primária. O sinal se aproximou dos níveis basais após aproximadamente 55 horas na secagem primária. A RGA não detectou um aumento secundário no nível de DMSO durante a secagem secundária.
[275] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 7 abaixo: TABELA 7 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) alvo da Etapa Centro Borda prateleira (T/C (T/C 1,5,6,9) (°C) 2,3,4,7,8,10) 20,1 19,4 Carregamento 20 (19,3 a 20,5) (18,6 a 20,4) -31,7 -26,4 Congelar -45 (-32,4 a -30,3) (-28,5 a -25,4) -1,3 -0,1 Anelamento 0 (-2 a -0,6) (-1,1 a 0,6) -39,3 -33,7 Congelar -45 (-39,9 a -38,1) (-35,8 a -32,5) -42,2 -37,1 Congelar2 -45 (-42,7 a -41,5) (-38,4 a -35,6) -41,6 -30,3 Congelar -45 (-42,6 a -40,4) (-31,7 a -28,4) Secagem -5,1 1,2 -6 primária (-6,1 a -4) (0,3 a 2,6) -7,4 -2,5 “Quebra” -- (-7,7 a -7,1) (-2,9 a -1,6) Secagem 37,5 35,1 40 secundária (37,1 a 38) (34,8 a 35,3) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[276] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 8 abaixo: TABELA 8 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -7,3 23,3 1 – Borda -1,6 4820 2 – Centro 3 – Centro -7,7 41,7 5 – Borda -2,6 5395 4 – Centro -7,4 37 6 – Borda -2,9 5275 7 – Centro -7,2 29,3 9 – Borda -2,8 5000 8 – Centro -7,6 40,2 10 – Centro -7,1 24,4 Média -7,4 32,6 Média -2,5 15,8 Mínima -7,7 23,3 Mínima -2,9 10,8 Máxima -7,1 41,7 Máxima -1,6 20,3
[277] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos do centro e 9 frascos da borda por bandeja. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra.
[278] A FIG. 39 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. O produto pareceu como uma torta amarela, densa. A altura de enchimento original foi de 5 mm, enquanto a altura do produto foi de 4 mm com encolhimento uniforme observado em torno das laterais de 1 mm. O topo da torta pareceu fosco com áreas de brilho, enquanto as laterais e o fundo pareceram foscos. O topo da torta era côncavo e texturizado com rachaduras através da altura da torta.
Mediante inversão, a torta se despedaçou e se moveu para o topo do frasco. Mediante trepidação, a torta se moveu para o topo do frasco e se despedaçou fragmento e pó. Uma quantidade mínima de material residual como uma película amarela, fina, estava presente em torno da altura de enchimento original.
[279] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Em conseqüência dos tempos de reconstituição longos, os tempos de reconstituição são registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 9 fornece os tempos de reconstituição médios e os resultados de turbidez para esse estudo. TABELA 9 Bandeja Tempo de Aparência reconstituição Turbidez (NTU) médio (min) Centro Borda Centro Borda 1 Amarela (6, 0,84, (0,97, 28 24 transparente e 1,97) 0,98, 2,2) pálida 2 Amarela (3,98, 6,75, (1,2, 1,14, 22 26 transparente e 1,29) 0,97) pálida 3 Amarela (1,01, 0,91, (0,73, 23 25 transparente e 0,68) 0,79, 0,64) pálida 4 24 22 (0,92, 0,85, (0,95, Amarela
0,82) 1,58, 0,65) transparente e pálida
[280] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 40. Todas as temperaturas do produto do centro permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra. As temperaturas do produto do termopar da borda estavam todas ligeiramente acima da temperatura crítica na quebra; no entanto, nenhuma indicação de colapso ou meltback (defeito de retração) foi observada nos frascos da borda. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 55 horas na secagem primária. Os resultados da testagem por TGA mostraram uma perda de peso total de 17%, que era consistente com resultados prévios. EXEMPLO 3: Um método de liofilização adicional para um Composto de Fórmula (1).
[281] Uma série de frascos contendo a solução que contém um composto de fórmula (1) foi liofilizada usando os parâmetros de ciclo específicos estabelecidos abaixo na TABELA 10.
TABELA 10 – Parâmetros de operação do ciclo de liofilização Estágio Evento Temperatura/pressão/tempo T (°C) P Tempo (h) Carga 5 Atm 0,0 Primeiro Temperatura de estágio de -45 Atm 1 rampa congelamento Primeiro Temperatura de -45 Atm 1,5 estágio de manutenção congelamento
Primeiro Temperatura de estágio de 0 Atm 1,3 rampa aquecimento
Primeiro Temperatura de estágio de 0 Atm 2 manutenção aquecimento
Segundo Temperatura de estágio de -45 Atm 2 rampa congelamento
Segundo Temperatura de estágio de -45 Atm 2 manutenção congelamento
Estágio de Diminuir e secagem manter a -45 6 µbar 4 primária pressão
Estágio de Temperatura de secagem -20 6 µbar 3 rampa primária
Estágio de Temperatura de secagem -20 6 µbar 12 manutenção primária
Estágio de Temperatura de secagem -5 6 µbar 3 rampa primária
Estágio de Temperatura de -5 6 µbar 24 secagem manutenção primária Estágio de Temperatura de secagem 65 6 µbar 6 rampa secundária Estágio de Temperatura de secagem 65 6 µbar 15 manutenção secundária
[282] Após o término do ciclo de liofilização, o liofilizador foi preenchido com nitrogênio, e os frascos foram completamente e automaticamente tampados. Os frascos foram transferidos assepticamente para um isolador, onde cada um dos frascos foi automaticamente tampado com uma tampa do tipo flip-off de alumínio azul. Os frascos foram inspecionados visualmente antes de proceder com a amostragem para testagem de liberação, e a operação de rotulagem e empacotamento. Os frascos foram mantidos a 2-8°C até prontos. Cada frasco foi rotulado quanto ao seu teor. EXEMPLO 4: Testes comparativos. I. Formulações liofilizadas feitas pelo processo revelado nesse relatório descritivo:
[283] Foram feitas soluções a granel contendo o sal de sódio do composto de fórmula (1) em quatro concentrações diferentes em DMSO e as soluções resultantes (designadas A a D) foram preenchidas em frascos de liofilização e submetidas à liofilização usando o protocolo descrito acima no Exemplo 1. Medidores de Pirani e Baratron foram usados para determinar o final do estágio de secagem primária (sublimação). A FIG. 1 mostra a redução progressiva no teor de DMSO ao longo do tempo durante os estágios de secagem primária e secundária.
[284] Após liofilização, as amostras liofilizadas foram analisadas quanto à pureza (% de pureza por HPLC), teor de DMSO residual e umidade residual. As amostras foram reconstituídas por sua dissolução no sistema de solvente não aquoso descrito na TABELA 11 abaixo e o tempo de reconstituição e aparência das formulações reconstituídas foram analisados.
TABELA 11 – Solvente para reconstituição % de cada Grau Função ingrediente Propileno 65 NF, PhEur Solvente glicol Glicerina 25 NF, PhEur Solvente Álcool/etanol 10 USP, PhEur Agente de diluição
[285] Os resultados das análises são apresentados na TABELA 12 abaixo.
[286] Resultados para quatro concentrações diferentes, n=1 TABELA 12 ID da amostra → A B C D (100 (75 (50 (25 Análise ↓ mg/ml) mg/ml) mg/ml) mg/ml) % de Pureza por HPLC (API pureza 93,6%) 93,2 93,1 93,2 93,2 % de Solvente de DMSO 19,4 15,1 19,2 20,8 residual Umidade residual <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
Tempo de reconstituição 17 min 12 min 12 min 18 min (manual) 40 s 51 s 49 s 51 s Aparência da solução Solução transparente, reconstituída ligeiramente amarela LOQ = limite de quantificação II. Formulações comparativas:
[287] Soluções a granel do sal de sódio do composto de fórmula (1) em uma concentração de 100 mg/ml foram submetidas à liofilização usando o aparelho descrito no EXEMPLO 3 acima, mas um perfil de temperatura diferente que não incluía o primeiro estágio de aquecimento durante o congelamento da solução, mas incluía o congelamento da formulação em taxas de congelamento diferentes.
[288] As características das Formulações comparativas preparadas dessa forma são mostradas na TABELA 13 abaixo.
TABELA 13 N° de identificação → FP1 FP2 FP3 Especifica- Análise ção Resultado Torta firme com Aparência da Torta compacta Torta compacta rachaduras torta (todos Descrição destacada das destacada das aderentes ao os frascos) paredes paredes fundo do frasco Aparência da Solução Solução Solução Solução solução transparente transparente com transparente com transparente reconstituída com partículas partículas que partículas que livre de e tempo para que grudam nas grudam nas grudam na parede partículas reconstituição paredes paredes > 30 min para
>30 min para > 30 min para dissolução dissolução dissolução completa completa completa Abaixo de 1% Teor de água 0,02% 0,005% 0,001% (tentativa) Relatar o Solvente DMSO resultado 19,1% (FP1-9) 19,4% (FP2-9) 19,4% (FP3-9) residual para informação III. Comparação de resultados obtidos pelas formulações descritas em I e II
[289] Os resultados mostrados na etapa I acima demonstram que, quando um estágio de aquecimento intermediário (“primeiro estágio de aquecimento”) é incluído durante o congelamento da solução antes da secagem primária de acordo com o processo revelado nesse relatório descritivo, o resultado é uma formulação seca liofilizada que pode ser reconstituída em menos de 20 minutos e em menos de 15 minutos em alguns casos.
[290] Por comparação, as Formulações comparativas FP1, FP2 e FP3 descritas em II acima, feitas por um processo que omitia o estágio de aquecimento intermediário, levaram mais tempo para serem reconstituídas (acima de 30 minutos). O estágio de aquecimento intermediário pode ter o efeito de aumentar a porosidade do produto liofilizado e aumentar a área de superfície disponível para contato com moléculas de solvente aumentando, dessa forma, a solubilidade das formulações. IV. Comparação de tempos de secagem com o Exemplo 4 em
WO 2013/033176
[291] O Exemplo 4 em WO 2013/033176 descreve a liofilização de uma solução do sal de sódio do composto de fórmula (1) usando os parâmetros de ciclo mostrados na TABELA 14 abaixo.
TABELA 14 Estágio Evento Temperatura/pressão/tempo Tempo T (°C) P (minutos) Estágio de Temperatura de -40 Atm 133 congelamento rampa Estágio de Temperatura de -40 Atm 360 congelamento manutenção Estágio de Temperatura de secagem -5 100 mTorr 117 rampa e pressão primária Estágio de Temperatura de secagem manutenção e -5 100 mTorr 1440 primária pressão Estágio de Temperatura de secagem 10 100 mTorr 50 rampa primária Estágio de Temperatura de secagem 10 100 mTorr 1440 manutenção primária Estágio de Temperatura de secagem 30 50 mTorr 67 rampa e pressão secundária
TABELA 14 Estágio Evento Temperatura/pressão/tempo Estágio de Temperatura de secagem manutenção e 30 50 mTorr 1440 secundária pressão Estágio de Temperatura de secagem 60 50 mTorr 100 rampa secundária Estágio de Temperatura de secagem 60 50 mTorr 1440 manutenção secundária Total liofilização 6587 minutos = 109 horas e 47 minutos time
[292] No processo da presente revelação, um estágio de aquecimento intermediário (primeiro) foi interposto entre dois estágios de congelamento quando a solução está inicialmente congelada, e acredita-se que isso resulte em uma estrutura bem mais porosa da qual DMSO pode sublimar mais prontamente durante o estágio de secagem primária. Dessa forma, uma proporção maior do DMSO é removida durante o estágio de secagem primária com o resultado de que um estágio de secagem secundária bem mais curto pode ser empregado.
[293] Portanto, em resumo, o processo da presente revelação pode reduzir o tempo necessário para produzir um produto liofilizado que possui características de dissolução acentuadamente aprimoradas. EXEMPLO 5: Estudos em escala maior nas formulações A e B a 75 mg/ml e 100 mg/ml.
[294] Os resultados obtidos nos experimentos descritos no EXEMPLO 3 mostraram que os menores níveis de DMSO residual foram obtidos com a formulação B, na qual uma solução a granel contendo uma concentração de 75 mg/ml de composto ativo foi liofilizada. Portanto, foram feitos estudos confirmatórios em soluções a 75 mg/ml e 100 mg/ml do sal de sódio do composto de fórmula (1) em DMSO. A liofilização foi realizada em uma escala de 100 frascos, e a análise foi realizada em múltiplas amostras. O protocolo usado foi como descrito no EXEMPLO 3. As propriedades dos produtos liofilizados resultantes foram como mostradas na TABELA 15 abaixo.
TABELA 15 ID da amostra→ Análise↓ 100 mg/ml 75 mg/ml % de DMSO residual p/p, 17,4 (24,2 18,7% (25,4 n=3 mg/frasco) mg/frasco) Tempo de reconstituição 8 min* 8 min* (min), n=3 Aparência, n=3 Transparente e incolor** Teor de água, n=2 <LOQ <LOQ Ensaio %p/p, n=2 107,8 105 * O tempo de reconstituição não inclui a dissipação de bolhas (cerca de 10 minutos). No entanto, a reconstituição foi realizada manualmente e não necessitou de aparelho de misturação mecanizado. ** Embora não observado nesse caso, há ocasiões em que as soluções são ligeiramente turvas e/ou com cor ligeiramente esbranquiçada a amarela.
[295] Os resultados na TABELA 15 demonstram que o processo da presente revelação pode ser usado, por exemplo, para preparar formulações liofilizadas que possuem um tempo de reconstituição de menos do que dez minutos (excluindo o tempo gasto para o desaparecimento de bolhas) e que a reconstituição pode ser realizada manualmente, sem a necessidade de misturadores mecanizados. EXEMPLO 6: Preparação do sal de sódio do composto de fórmula (1).
[296] O sal de sódio do composto de fórmula (1) foi preparado como descrito em US 7700567 (cujo conteúdo é incorporado nesse relatório descritivo por referência) por acoplamento de 1s (em que R1 = grupo de proteção de carbamato) com bloco modular de fosforamidita 1d:
[297] Um suporte sólido CPG de ligado à 2’- desoxiguanosina- protegido 1s (em que R1 = terc-butil fenoxiacetil) foi acoplado com 2-2,5 equivalentes de fenoxiacetil decitabina fosforamidita (1d, em que R1 = fenoxiacetil) na presença de 60% de ativador de 0,3 M benziltiotetrazol (em acetonitrila) por 10 minutos. O suporte sólido CPG contendo dinucleotídeo DpG protegido foi tratado com 20 ml de 50 mM K2CO3 em metanol por 1 hora e 20 minutos. O produto acoplado foi oxidado, o grupo de proteção foi removido, e o composto resultante foi lavado, filtrado e purificado pelo HPLC ÄKTA Explorer 100 com uma coluna preparativa C18 Gemini (Phenomenex), 250 x 21,2 mm, 10 μm com coluna de guarda (Phenomenex), 50 x 21,2 mm, 10 μm, com 50 mM de acetato de trietilamônio (pH 7) em água MilliQ (Fase móvel A) e acetonitrila 80% em água MilliQ (Fase móvel B), com 2% até 20/25% de Fase móvel B em volumes de coluna.
[298] A ESI-MS (-ve) do dinucleotídeo DpG 2b: em que X+ = trietilamônio (massa exata calculada para o composto neutro C18H24N9O10P é 557,14), m/z exibida 556,1 [M- H]- e 1.113,1 para [2M-H] -.
[299] O sal de sódio do composto de fórmula (1), ou seja, dinucleotídeo DpG 2b, em que X+ = sódio, foi obtido por redissolução do sal de trietilamônio em 4 ml de água, 0,2 ml de solução 2 M de NaClO4. Quando 36 ml de acetona foram adicionados, o dinucleotídeo precipitou. A solução foi mantida a -20°C por várias horas e centrifugada a 4.000 rpm por 20 minutos. O sobrenadante foi descartado e o sólido foi lavado com 30 ml de acetona, seguido por uma centrifugação adicional a 4.000 rpm por 20 minutos. O precipitado, que foi dissolvido em água e seco por congelamento, exibiu m/z 556,0 [M-H]-. EXEMPLO 7: Confirmação de métodos de liofilização para um composto revelado nesse relatório descritivo.
TABELA 16 Ponto determinante Tempo de Taxa de Ponto Etapa da temperatura imersão rampa determinante da da prateleira (horas) (°°C/hora) pressão (°°C) 20 1 Evacuar até Carregamento 30 cerca de 621 -45 1 Torr para Congelamento 30 assegurar que a 0 2 câmara está Anelamento 30 hermética-mente -45 2 fechada Congelamento -45 4 Secagem 30 20 mícrons primária -6 94,5
Secagem 12 secundária 40 20,0 200 mícrons Arrolhamento 30
[300] O resultado do procedimento de liofilização mostrado na TABELA 16 foi uma solução reconstituída transparente, ao contrário de uma solução turva obtida com outros procedimentos de liofilização. EXEMPLO 8: Avaliação do processo por estudos de alvo e limite para 100 mg de um composto de Fórmula (1)/frasco para apresentação para injeção.
[301] Para demonstrar a segurança, eficácia e robustez do processo de liofilização do EXEMPLO 7, foi feita uma série de estudos nos quais várias etapas do processo foram ajustadas para estar no ponto determinante-alvo, ou maior ou menor do que o ponto determinante-alvo. O projeto foi inicialmente projetado para consistir em um estudo usando os parâmetros do processo-alvo, seguido por quatro estudos que utilizam combinações de temperaturas da prateleira ± 3°C e pressões de câmara ± 5 mícrons na secagem primária e ± 175 mícrons na secagem secundária em torno das condições-alvo para demonstrar uma faixa aceitável comprovada.
[302] Ocorreu um desvio durante os estudos iniciais, em que a pressão de câmara na secagem secundária não foi aumentada com base na pressão de câmara-alvo de 200 mícrons. Portanto, três estudos adicionais foram incluídos para demonstrar os reais parâmetros-alvo e a pressão de câmara alta na secagem secundária em combinação com a temperatura da prateleira alta e baixa. Um resumo das condições realizadas em cada estudo está incluído na TABELA 17.
TABELA 17 Congelamento/ Secagem primária Secagem secundária Anelamento Estudo Temperatura Temperatura Pressão Temperatura Pressão da prateleira da prateleira da câmara da prateleira da câmara A: Alvo Alvo Alvo Alvo Baixa Alvo B: HH Alta Alta Alta Alta Baixa C: LH Baixa Baixa Alta Baixa Baixa D: HL Alta Alta Baixa Alta Baixa E: LL Baixa Baixa Baixa Baixa Baixa F: Alvo Alvo Alvo Alvo Alvo Alvo G: LH Baixa Baixa Alta Baixa Alta H: HH Alta Alta Alta Alta Alta
[303] Durante o processamento do Estudo G, o sistema procedeu para a temperatura da prateleira da secagem primária sem evacuação da câmara até a pressão de câmara de limite alto de 25 mícrons; no entanto, nenhum impacto ao produto foi observado, na medida em que as temperaturas do produto permaneceram congeladas abaixo da temperatura de anelamento por todo o tempo.
[304] Os dados do processo do Estudo H não foram coletados durante o processo de congelamento, anelamento e recongelamento. Os dados coletados ao final do 2º congelamento e na rampa na secagem primária indicam que o liofilizador realizou as etapas de congelamento, anelamento, 2º congelamento e evacuação como programado. Portanto, nenhum impacto sobre a finalidade desse estudo foi observado, ne medida em que o processo de congelamento em temperatura da prateleira demonstrou ser aceitável nos Estudos B e D.
[305] Todos os estudos resultaram em tortas ligeiramente friáveis que, quando reconstituídas usando o diluente, formaram soluções transparentes e incolores com baixa turbidez. O estudo em temperatura da prateleira baixa e pressão de câmara baixa precisou do tempo mais longo para completar a sublimação. Os estudos em temperatura da prateleira alta completaram a sublimação bem dentro do tempo designado, mantendo ainda a estrutura formada durante o congelamento.
[306] Esses estudos de alvo e limite demonstraram com sucesso que o processo de liofilização-alvo possui uma faixa de ± 3°C em torno da temperatura da prateleira-alvo em cada segmento e ± 5 mícrons em torno da pressão de câmara-alvo na secagem primária e ± 175 mícrons na secagem secundária.
[307] Para todos os estudos, o composto de Fórmula (1) foi armazenado a 2°C – 8°C até o uso. Mediante o uso, o composto de Fórmula (1) foi pesado e dispensado em aproximadamente 90% do volume total de DMSO. A quantidade do composto de Fórmula (1) foi ajustada como base no Ensaio relatado (ou seja, ácido-livre) pelo Certificado de Análise para cada lote. O DMSO foi misturado vigorosamente com a barra de agitação magnética por aproximadamente 2 horas até que todo o composto fosse dissolvido. Após todo o composto ter sido dissolvido, a solução foi ajustada q.s. usando DMSO adicional até uma concentração final de 100 mg/ml de composto, supondo uma densidade de 1,164 g/ml. A solução foi então filtrada através de um filtro de 0,2 µm.
[308] O procedimento de processamento geral é fornecido abaixo:
1. O composto de Fórmula (1) solução foi formulada e filtrada de acordo com os respectivos procedimentos de registro de batelada.
2. Frascos de tubulação 6R Tipo I lavados, Schott Nº da Peça 1123261, foram preenchidos até um volume de enchimento- alvo de 1 ml com o composto para solução a granel para Injeção.
3. Rolhas West de 20 mm, single vented 4432/50 G B2-TR, Nº da Peça 19700033, foram inseridas parcialmente nos frascos.
4. Termopares foram colocados no centro do fundo de 10 frascos de produto, 6 no centro e 4 na borda.
5. Bandejas sem fundo contendo o produto foram colocadas nas prateleiras de um liofilizador e os fundos da bandeja foram removidos. Bandejas de volume contendo DMSO e espaçadores foram colocadas em quaisquer prateleiras que não contivessem produto.
6. Após carregamento do produto, a câmara foi evacuada até aproximadamente 12 PSIA (82,73 kPa absoluto) para assegurar uma boa selagem da porta.
7. O ciclo de liofilização foi completado de acordo com a Tabela de Programa usando os parâmetros gerais descritos na seção seguinte. Os dados foram registrados eletronicamente a cada 5 minutos.
[309] O ciclo de liofilização-alvo para um composto de Fórmula (1) para os estudos de comparação foi:
1. As prateleiras foram controladas em um ponto determinante-alvo de 20°C até que o produto estivesse carregado na prateleira. A temperatura foi mantida por 1 hora para permitir que todas as amostras de produto se equilibrassem na temperatura-alvo.
2. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo da prateleira de -45°C em uma taxa controlada média de 30°C/hora. O ponto determinante-alvo da prateleira foi mantido por 1 hora para permitir que todo o produto se equilibrasse na temperatura-alvo e para solidificação completa.
3. As prateleiras foram aquecidas em uma taxa controlada média de 30°C/hora até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de 0°C. A prateleira-alvo foi mantida no ponto determinante por 2 horas para permitir que todas as amostras de produto anelassem na temperatura-alvo.
4. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo da prateleira de -45°C em uma taxa controlada média de 30°C/hora. O ponto determinante-alvo da prateleira foi mantido por 2 horas para permitir que todas as amostras de produto se equilibrassem na temperatura-alvo e para solidificação completa.
5. O condensador foi resfriado até abaixo de -40°C e a câmara foi evacuada até a pressão-alvo. O ponto determinante- alvo da prateleira foi mantido por mais 4 horas para permitir que qualquer DMSO não congelado vaporize.
6. A pressão de câmara foi controlada no ponto determinante-alvo para permitir que o DMSO sublime.
7. As prateleiras foram aquecidas em uma taxa controlada média de 30°C/hora até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de -6°C, e controladas no ponto determinante-alvo da prateleira por 80,5 horas até que todo o DMSO tivesse sublimado.
8. As prateleiras foram aquecidas até um ponto determinante da temperatura da prateleira-alvo de 40°C em uma taxa controlada média, e mantidas no ponto determinante- alvo da prateleira para reduzir os níveis de DMSO residual.
9. As prateleiras foram resfriadas até um ponto determinante-alvo de 20°C para descarregamento. A pressão de câmara foi elevada até 14,7 ± 0,7 PSIA (101,35 ± 4,82 kPa absoluto) por sangria do Nitrogênio filtrado, NF na câmara. Os frascos foram tampados e descarregados.
[310] A TABELA 18 abaixo fornece um resumo dos parâmetros do processo para os estudos de limite. TABELA 18 Ponto determinante da temperatura da prateleira (°C) Etapa Tempo Alvo HH LH HL LL Carregamento de 1 20 23 17 23 17 produto Rampa de congelamento 2,2 -45 -42 -48 -42 -48 Congelamento 1 -45 -42 -48 -42 -48 Rampa de anelamento 1,5 0 3 -3 3 -3 Anelamento 2 0 3 -3 3 -3 Rampa de congelamento 1,5 -45 -42 -48 -42 -48 Congelamento1 5 -45 -42 -48 -42 -48 Rampa da secagem 1,3 -6 -3 -9 -3 -9 primária Secagem primária 80,5 -6 -3 -9 -3 -9 Rampa da secagem 3,8 40 43 37 43 37 secundária Secagem secundária 10 40 43 37 43 37 Arrolhamento/descarga 0,7 20 23 17 23 17
Secagem primária -- 20 25 25 15 15 Pressão da câmara (mícrons) Secagem secundária -- 200 375 375 25 25 Pressão da câmara (mícrons) 1 Puxar vácuo após 2 horas até o ponto determinante listado no final da tabela e manter a pressão por todo o resto do processo.
[311] O diluente usado para os estudos seguintes foi: TABELA 19 % de cada Grade Função ingrediente Propileno 65 NF, PhEur Solvente glicol Glicerina 25 NF, PhEur Solvente Álcool/etanol 10 USP, Agente de PhEur diluição Estudo A: Alvo Estudo com pressão de câmara baixa.
[312] O objetivo desse estudo foi reproduzir o processo de liofilização-alvo para demonstrar a consistência dos estudos de limite com os parâmetros de liofilização-alvo. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento- alvo de 1 ml em aproximadamente 400 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo-alvo originais que não incluíram o ponto determinante da pressão de câmara na secagem secundária de 200 mícrons.
[313] Durante formação de composto, uma partícula branca, com um diâmetro de aproximadamente 3-5 mm, foi observada flutuando na solução. Acredita-se que essa partícula seja material estranho, já que ela tinha um branco mais brilhante do que a substância farmacológica e a partícula flutuava enquanto a maioria da substância farmacológica afundava. Portanto, o estudo progrediu com essa partícula não dissolvida.
[314] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 5.
[315] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 20 abaixo: TABELA 20 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura-alvo Média (Min. até Máx.) Etapa da prateleira Borda Centro (°C) (T/C 1-4) (T/C 5-10) 19 18,3 Carregamento 20 (18,9 a 19,1) (17,4 a 18,8) -43,4 -40,2 Congelar -45 (-44,2 a -42,8) (-42,2 a -37,2) -0,6 -0,4 Anelamento 0 (-0,6 a -0,5) (-0,4 a -0,3) -44,3 -41,6 Congelar2 -45 (-44,8 a -43,9) (-43,2 a -39,1) Congelar -45 -42,8 -35,2
(-43,6 a -41,9) (-38,5 a -31,8) Secagem -6,5 -2,8 -6 primária (-7,4 a -5,7) (-3,7 a -0,8) -9 -5,3 “Quebra” -- (-9,8 a -8,2) (-6,8 a -4,2) Secagem 33,1 31,2 40 secundária (32,4 a 33,6) (29,9 a 32,4) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[316] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 21 abaixo: TABELA 21 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -8,2 30,2 1 – Borda -5,1 22,5 5 – Centro 6 – Centro -9,8 29,2 2 – Borda -4,2 14,7 7 – Centro -8,3 30,2 3 – Borda -5,1 24,5 8 – Centro -9,5 27 4 – Borda -6,8 25,4 9 – Centro -9 30,2 - - - 10 – Centro -9,2 30,2 - - - Média -9 29,5 Média -5,3 21,8 Mínima -9,8 27 Mínima -6,8 14,7 Máxima -8,2 30,2 Máxima -4,2 25,4
[317] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos. A FIG. 6 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[318] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Em conseqüência dos tempos de reconstituição longos, os tempos de reconstituição são registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 22 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição foi realizada com 1 ml de diluente e levou aproximadamente 20 minutos para que a solução ficasse totalmente transparente. O tempo de reconstituição foi consistente ou ligeiramente mais curto do que estudos prévios com um composto de Fórmula (1) para Injeção. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU abaixo de 3, que são considerados uma solução transparente sem mais turbidez do que o diluente. TABELA 22 Tempo de reconstituição médio (min) Turbidez (NTU) 19,5 (0,499, 0,599, 1,12)
[319] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 23 abaixo.
TABELA 23 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 4,25 37 até 82 5,1 82 até 132 1 9,5 132 até 198 Total: 18,85 3,51 38 até 81 5,73 81 até 137 2 9,37 137 até 198 Total: 18,61
[320] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 7 abaixo. A FIG. 7 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 19% p/p de perda de massa. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, o que sugere que as alterações da DSC estavam relacionadas à evolução de DMSO residual das amostras. As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os frascos monitorados com termopares. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 64 horas na secagem primária.
[321] Esse estudo demonstrou que os parâmetros-alvo na secagem primária recomendados com pressão baixa na secagem secundária obtiveram um produto elegante com níveis consistentes de DMSO residual e baixa turbidez mediante reconstituição. Esse estudo representa o efeito da pressão baixa na secagem secundária com a secagem primária-alvo para estabelecer a diferença entre os dois pontos determinantes de pressão. Estudo B: Temperatura da prateleira alta, pressão da câmara alta
[322] O objetivo desse estudo era ser o primeiro de quatro estudos de limite para demonstrar que o processo de liofilização-alvo era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em aproximadamente 400 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84- 89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo de temperatura da prateleira alta; pressão da câmara alta (HH). Dessa forma, a pressão de câmara permaneceu em 25 mícrons na secagem secundária. O RGA foi conectado ao liofilizador em uma entrada de amostra localizada no topo da câmara do liofilizador.
[323] Durante formação de composto, a adição do composto de Fórmula (1) foi monitorada. O material tendia a se aglomerar, e os aglomerados maiores não se umedeciam adequadamente. Essa tendência reduziu o tempo de dissolução e fez com que o material flutuasse. Foi observado que outro aglomerado afundou e grudou no fundo do vaso. Esses materiais permaneceram não dissolvidos e os materiais foram filtradas para análise adicional.
[324] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 8.
[325] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 24 abaixo: TABELA 24 Temperaturas do produto1 (°C) Média (Min. até Máx.) Temperatura-alvo Etapa Borda da prateleira (°C) Centro (T/C 1-4) (T/C 5-10) 21,8 21,1 Carregamento 23 (21,6 a 21,9) (20,7 a 21,7) -40,3 -37,9 Congelar -42 (-40,7 a -39,8) (-39,5 a -36) 2,4 2,6 Anelamento 3 (2,4 a 2,5) (2,6 a 2,7) -41,3 -39,1 Congelar2 -42 (-41,5 a -40,9) (-40,4 a -37,5) -40,5 -39,1 Congelar -42 (-40,9 a -39,8) (-40,8 a -37,2) Secagem -3,9 -0,6 -3 primária (-4,6 a -3,3) (-1,7 a 0,4) -6,5 -3,5 “Quebra” -- (-7 a -5,7) (-4,1 a -3,1) Secagem 36,5 35,1 43 secundária (35,6 a 37) (33,5 a 37) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[326] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 25 abaixo:
TABELA 25 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -7 23,4 1 – Borda -3,1 7,9 5 – Centro 6 – Centro -6,8 23,9 2 – Borda -3,6 4,4 7 – Centro -5,7 22,7 3 – Borda -3,2 12,4 8 – Centro -6,3 27,8 4 – Borda -4,1 5,6 9 – Centro -6,4 23,8 10 – Centro -7 28,2 Média -6,5 25 Média -3,5 7,6 Mínima -7 22,7 Mínima -4,1 4,4 Máxima -5,7 28,2 Máxima -3,1 12,4
[327] Os dados de RGA são mostrados na FIG. 9. Os dados de RGA mostraram um aumento no sinal de DMSO no começo da secagem primária. Os níveis de DMSO retornaram aos níveis basais após aproximadamente 54 horas na secagem primária.
[328] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos. A FIG. 10 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[329] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 26 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição foi realizada com 1 ml de diluente e levou aproximadamente 18 minutos para que a solução ficasse transparente. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU significantemente maiores do que o estudo de alvo. Foi feito um novo teste e todas as três amostras exibiram valores de NTU abaixo de 3. Testagem prévia demonstrou que se a amostra em pool não é suficientemente misturada após formação do pool, então podem ocorrer resultados de turbidez artificialmente altos. TABELA 26 Tempo de reconstituição médio (min) Turbidez (NTU) (1,41, 4,92, 28,7) 18 até 18,5 (0,647, 0,618, 0,674)1 1 Frascos adicionais foram testados após todos os outros estudos terem terminado, na medida em que o primeiro conjunto de frascos estava fora da tendência com ou outros estudos.
[330] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 27 abaixo. TABELA 27 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 3,25 33 até 84 5,33 84 até 134 1 9,49 134 até 197 Total: 18,07 2 0,83 42 até 54
2,44 54 até 84 4,81 84 até 134 9,27 134 até 197 Total: 17,35
[331] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 11 abaixo. A FIG. 11 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 17% até 18% p/p de perda de massa. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA que era consistente com o estudo de alvo.
[332] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os termopares do centro. Os termopares da borda tiveram temperaturas de quebra entre -4°C e -3°C; no entanto, nenhum efeito sobre o produto acabado foi detectado. As temperaturas do produto do termopar do centro estavam todas dentro de uma faixa de -8°C a -6°C. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 54 horas na secagem primária.
[333] Esse estudo demonstrou que as condições limites de temperatura da prateleira alta e pressão de câmara alta na secagem primária com uma pressão de câmara relativamente baixa na secagem secundária obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo. Estudo C: Temperatura da prateleira baixa, pressão da câmara alta
[334] Esse estudo foi o segundo de quatro estudos de limite para demonstrar que o processo de liofilização-alvo era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em aproximadamente 400 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo de temperatura da prateleira baixa; pressão da câmara alta (LH). Dessa forma, a pressão de câmara permaneceu em 25 mícrons na secagem secundária. O RGA foi conectado ao liofilizador em uma entrada de amostra localizada no topo da câmara do liofilizador.
[335] Durante formação de composto, o composto de Fórmula (1) foi verificado quanto à presença de pedaços maiores. Esses pedaços foram quebrados antes da adição do composto ao DMSO para ajudar na dissolução. A dissolução completa do composto foi obtida em aproximadamente 1 hora. Esse resultado sugeriu que as questões prévias com a obtenção de uma solução transparente e incolor eram o resultado das propriedades de dissolução do composto e potencialmente da misturação com cisalhamento baixo de uma barra de agitação magnética.
[336] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 12.
[337] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 28 abaixo: TABELA 28 Temperatura-alvo Temperaturas do produto1 (°C) Etapa da prateleira Média (Min. até Máx.)
(°C) Borda Centro (T/C 1-4) (T/C 5-10) 16,6 16,3 Carregamento 17 (16,5 a 16,7) (15,9 a 16,5) -46,1 -41,9 Congelar -48 (-46,4 a -45,2) (-43,9 a -39,9) -3,5 -3 Anelamento -3 (-3,5 a -3,3) (-3,1 a -2,8) -47 -43,4 Congelar2 -48 (-47,3 a -46,6) (-45 a -41,9) -45,1 -36,6 Congelar -48 (-45,7 a -43,8) (-38,3 a -34,1) Secagem -9,5 -4,4 -9 primária (-10,8 até -8,1) (-4,9 a -3,2) -11,3 -6,8 “Quebra” -- (-12,1 a -10,2) (-7,8 a -5,9) Secagem 30,4 29,2 37 secundária (28,5 a 31,2) (28,3 a 29,8) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[338] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 29 abaixo: TABELA 29 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -11,6 35,5 1 – Borda -5,9 28,3
5 – Centro 6 – Centro -10,2 34,3 2 – Borda -6,3 28,9 7 – Centro -12,1 38,7 3 – Borda -7,8 20,4 8 – Centro -11 35,1 4 – Borda -7,1 23,8 9 – Centro -11,6 32,7 10 – Centro -11 32,4 Média -11,3 34,8 Média -6,8 25,4 Mínima -12,1 32,4 Mínima -7,8 20,4 Máxima -10,2 38,7 Máxima -5,9 28,9
[339] Os dados de RGA são mostrados na FIG. 13. Os dados de RGA mostraram um aumento no sinal de DMSO no começo da secagem primária. Os níveis de DMSO retornaram aos níveis basais após aproximadamente 64 horas na secagem primária.
[340] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos. A FIG. 14 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[341] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 30 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou cerca de 18 a 19 minutos para que a solução ficasse transparente. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU abaixo de 3, que são considerados uma solução transparente sem mais turbidez do que o diluente. TABELA 30 Tempo de reconstituição médio (min) Turbidez (NTU) 18 até 19 (0,9, 0,841, 0,901)
[342] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 31 abaixo. TABELA 31 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 4,63 33 até 88 4,3 88 até 134 1 9,51 134 até 198 Total: 18,44 5,73 33 até 89 3,88 89 até 135 2 9,44 135 até 198 Total: 17,35
[343] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 15 abaixo. A FIG. 15 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 19% p/p de perda de massa. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, que era consistente com o estudo de alvo.
[344] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os frascos monitorados. As temperaturas do produto do termopar do centro estavam, todas, abaixo da faixa-alvo de
-8°C a -6°C com base em dados da análise térmica. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 76 horas na secagem primária.
[345] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira baixa e pressão de câmara alta na secagem primária com uma pressão de câmara relativamente baixa na secagem secundária obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo. Estudo D: Temperatura da prateleira alta, pressão da câmara baixa
[346] Esse estudo foi o terceiro de quatro estudos de limite para demonstrar que o processo de liofilização-alvo era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em aproximadamente 400 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo de temperatura da prateleira alta; pressão da câmara baixa (HL). Dessa forma, a pressão de câmara permaneceu em 15 mícrons na secagem secundária. O RGA foi conectado ao liofilizador em uma entrada de amostra localizada no topo da câmara do liofilizador.
[347] Durante formação de composto, o composto de Fórmula (1) foi inspecionado quanto à presença de pedaços e os pedaços foram quebrados em pedaços menores antes da adição ao DMSO. A dissolução foi completada em aproximadamente 2,5 horas devido à formação de pedaços maiores durante a adição do composto ao DMSO.
[348] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 16.
[349] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 32 abaixo: TABELA 32 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura-alvo Média (Min. até Máx.) Etapa da prateleira Borda Centro (°C) (T/C 1-4) (T/C 5-10) 21,8 20,6 Carregamento 23 (21,6 a 21,9) (20,3 a 20,9) -39,5 -35,8 Congelar -42 (-39,8 a -39) (-36,4 a -34,5) 3 3 Anelamento 3 (2,8 a 3,1) (2,9 a 3,2) -40,4 -37,2 Congelar2 -42 (-40,7 a -40,1) (-37,7 a -36) -39,1 -30,1 Congelar -42 (-39,7 a -38,6) (-32,1 a -28) Secagem -3,8 1,3 -3 primária (-4,8 a -3,2) (0,6 a 2) -6,5 -2,2 “Quebra” -- (-7 a -5,7) (-3 a -1,2) Secagem 35,1 32,8 43 secundária (34 a 35,8) (31,8 a 34) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento.
2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[350] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 33 abaixo: TABELA 33 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -6,6 21,1 1 – Borda -2,3 15 5 – Centro 6 – Centro -7 21,1 2 – Borda -1,2 16,3 7 – Centro -6,6 27,3 3 – Borda -2,3 16,8 8 – Centro -5,7 28,3 4 – Borda -3 15,4 9 – Centro -6,7 29,3 10 – Centro -6,6 37,4 Média -6,5 27,4 Média -2,2 15,9 Mínima -7 21,1 Mínima -3 15 Máxima -5,7 37,4 Máxima -1,2 16,8
[351] Os dados de RGA são mostrados na FIG. 17. Os dados de RGA mostraram um aumento no sinal de DMSO no começo da secagem primária. Os níveis de DMSO retornaram aos níveis basais após aproximadamente 49 horas na secagem primária.
[352] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos. A FIG. 18 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[353] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 34 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou cerca de 16 a 18 minutos para que a solução ficasse transparente. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU abaixo de 3, que são considerados uma solução transparente sem mais turbidez do que o diluente. TABELA 34 Tempo de reconstituição médio (min) Turbidez (NTU) 16,5 até 18 (0,857, 0,793, 2,29)
[354] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 35 abaixo. TABELA 35 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 2,2 31 até 76 4,77 76 até 122 1 10,15 122 até 195 Total: 17,12 1,65 32 até 72 6,42 72 até 135 2 9,4 135 até 198 Total: 17,47
[355] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 19 abaixo. A FIG. 19 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 17% p/p de perda de massa. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, que era consistente com o estudo de alvo.
[356] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os frascos monitorados. Os termopares da borda tiveram temperaturas de quebra entre -3°C e -1°C; no entanto, nenhum efeito sobre o produto acabado foi detectado. As temperaturas do produto do termopar do centro estavam, todas, na extremidade mais quente da faixa-alvo de -8°C a -6°C, como recomendado, com base em dados da análise térmica. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 51 horas na secagem primária.
[357] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira baixa e pressão de câmara alta com a pressão de câmara menor do que 25 mícrons na secagem secundária obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo. Estudo E: Temperatura da prateleira baixa, pressão da câmara baixa
[358] Esse estudo foi o quarto de quatro estudos de limite para demonstrar que o processo de liofilização-alvo era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em aproximadamente 400 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo de temperatura da prateleira baixa; pressão da câmara baixa (LL). Dessa forma, a pressão de câmara permaneceu em 15 mícrons na secagem secundária.
[359] Durante formação de composto, um dos lotes do composto de Fórmula (1) levou cerca de sete horas para obter dissolução completa, enquanto outro lote do composto de Fórmula (1) levou ligeiramente menos do que 2,5 horas. A taxa de dissolução foi atribuída ao baixo volume formulado para o primeiro lote e a misturação obtida no vaso pela barra de agitação magnética, na medida em que o primeiro lote tinha se dissolvido previamente em apenas 1 hora.
[360] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 20.
[361] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 36 abaixo: TABELA 36 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) alvo da Etapa Borda prateleira Centro (T/C 1-4) (°C) (T/C 5-10) 15,9 15,7 Carregamento 17 (15,7 a 16) (15,6 a 15,7) -45,8 -44,8 Congelar -48 (-46,5 a -45,1) (-45,6 a -43,6) -4,2 -4,1 Anelamento -3 (-4,3 a 4,1) (-4,2 a -4,1)
-46,8 -45,9 Congelar2 -48 (-47,1 a -46,3) (-46,4 a -45,1) -45,8 -40,4 Congelar -48 (-46,3 a -45,2) (-41,8 a -39,1) Secagem -10,7 -7 -9 primária (-12,2 a -9,7) (-7,8 a -6,2) -13,1 -9,9 “Quebra” -- (-14,2 até -12,3) (-10,8 até -9,5) Secagem 28 27,4 37 secundária (26,2 até 29,3) (26 até 28,3) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[362] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 37 abaixo: TABELA 37 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -12,6 26,7 1 – Borda -9,6 25,3 5 – Centro 6 – Centro -13,1 26,7 2 – Borda -9,6 26,1 7 – Centro -13,4 50,9 3 – Borda -10,8 27,9 8 – Centro -14,2 40,4 4 – Borda -9,5 29,6 9 – Centro -12,7 52,6 10 – -12,3 44,4 Centro Média -13,1 40,3 Média -9,9 27,2
Mínima -14,2 26,7 Mínima -10,8 25,3 Máxima -12,3 52,6 Máxima -9,5 29,6
[363] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos por sublote. A FIG. 21 PAINEL A mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado do primeiro lote de um composto de Fórmula (1), que teve dificuldade para se dissolver, e a FIG. 21 PAINEL B mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado do segundo lote, que se dissolveu mais rápido do que o primeiro lote de um composto de Fórmula (1). A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[364] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 38 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou 17 minutos para ambos os sublotes. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU abaixo de 3, que são considerados uma solução transparente sem mais turbidez do que o diluente. TABELA 38 Tempo de reconstituição Turbidez (NTU) médio (min)
Lote 1: 17 (0,799, 0,833, 0,756) Lote 2: 17 (0,795, 0,808, 0,867)
[365] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 39 abaixo. TABELA 39 Perda de peso Faixa de temperatura Frasco (% p/p) (°C) 8,42 31 até 98 4,03 98 até 133 Lote 1: Frasco 1 9,73 133 até 198 Total: 22,18 2,15 32 até 74 5,29 74 até 123 Lote 1: Frasco 2 10,37 123 até 196 Total: 17,81 6,28 32 até 92 4,18 92 até 129 Lote 2: Frasco 1 9,34 129 até 197 Total: 19,8 4,38 32 até 84 5,5 84 até 133 Lote 2: Frasco 2 9,36 133 até 197 Total: 19,24
[366] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 22 abaixo. A FIG. 22 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram mais variabilidade para a perda de massa do primeiro lote, mas o segundo lote foi consistente em aproximadamente 19% p/p. A variabilidade provavelmente foi causada pela temperatura da prateleira menor e pressão de câmara menor, na medida em que essas condições reduziriam a taxa de dessorção do DMSO. Nenhum impacto sobre o produto foi observado, na medida em que os níveis de DMSO residual ainda estariam dentro dos níveis aceitáveis para o composto de Fórmula (1) para Injeção. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, cuja mudança era consistente com os resultados do estudo de alvo.
[367] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os frascos monitorados. As temperaturas do produto estavam, todas, abaixo da faixa-alvo de -8°C a -6°C, como recomendado, com base em dados da análise térmica. As temperaturas do produto quase alcançaram um estado de equilíbrio após cerca de 80,5 horas na secagem primária.
[368] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira baixa e pressão de câmara baixa com a pressão de câmara ligeiramente abaixo de 25 mícrons na secagem secundária obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo. Estudo F: Estudo de alvo
[369] O objetivo desse estudo foi reproduzir o processo de liofilização-alvo e demonstrar que o processo de liofilização-alvo era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml into aproximadamente 175 frascos sobre uma bandeja. Bandejas volumosas com DMSO foram usadas para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11- 13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo-alvo na TABELA 18.
[370] Durante formação de composto, o Lote 1 do composto de Fórmula (1) levou cerca de 30 minutos para obter dissolução completa, enquanto o Lote 2 levou cerca de 1,5 hora.
[371] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 23.
[372] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 40 abaixo: TABELA 40 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) Etapa alvo da Borda Centro prateleira (°C) (T/C 1-4) (T/C 5-10) 18,6 17,5 Carregamento 20 (18,3 a 18,9) (15,1 a 18,5) -42,7 -39,8 Congelar -45 (-43 a -42) (-41,6 a -36) 0,4 -0,4 Anelamento 0 (0,1 a 0,7) (-2,1 a 0,4) -43,4 -41,4 Congelar2 -45 (-43,6 a -43) (-42,6 a -38,8) -42,4 -35,1 Congelar -45 (-42,7 a -42) (-39,1 a -30,6) Secagem -5,6 -3,3 -6 primária (-6,2 a -5,2) (-4,4 a -2,1)
-8 -5,6 “Quebra” -- (-8,5 a -7,5) (-6,4 a -4,4) Secagem 37 33,7 40 secundária (36,6 a 37,4) (30,1 a 36,1) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[373] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 41 abaixo: TABELA 41 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -7,8 21,1 1 – Borda -6,3 26 3 – Centro 4 – Centro -7,5 25,4 2 – Borda -6,4 25,9 5 – Centro -8,5 27,3 7 – Borda -4,4 23,9 6 – Centro -8,4 19,5 10 – Borda -5,1 14,8 8 – Centro -7,7 24,4 9 – Centro -8 25,9 Média -8 23,9 Média -5,6 22,6 Mínima -8,5 19,5 Mínima -6,4 14,8 Máxima -7,5 27,3 Máxima -4,4 26
[374] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em dois frascos por sublote. A FIG. 24 PAINEL A mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado do primeiro lote de um composto de Fórmula (1), e a FIG. 24 PAINEL B mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado do segundo lote. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[375] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 42 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou cerca de 17-18 minutos para que a solução ficasse transparente. O tempo de reconstituição foi consistente ou ligeiramente mais curto do que estudos prévios com o composto de Fórmula (1) para Injeção. A testagem da turbidez mostrou valores de NTU abaixo de 1 NTU para o Lote 1 e em torno de 10 NTU para o Lote 2, que são consistentes com valores prévios para esses dois lotes de API. TABELA 42 Tempo de reconstituição médio Turbidez (NTU) (min) Lote 1: 17.3 (0,513, 0,6, 0,638) Lote 2: 18 (9,04, 11,9, 10,5)
[376] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 43 abaixo. TABELA 43 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) Lote 1 5 27 até 64
5,09 64 até 126 8,84 126 até 195 Total: 18,93 6,36 29 até 71 4,65 71 até 122 Lote 2 8,81 122 até 193 Total: 19,82
[377] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 25 abaixo. A FIG. 25 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 19% p/p de perda de massa. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, cuja mudança sugere que as alterações da DSC estavam relacionadas à evolução de DMSO residual das amostras.
[378] O produto alcançou um estado de equilíbrio após cerca de 40 horas na secagem primária.
[379] Esse estudo demonstrou que os parâmetros-alvo recomendados obtiveram um produto com níveis consistentes de DMSO residual e baixa turbidez mediante reconstituição. Estudo G: Temperatura da prateleira baixa, pressão da câmara alta
[380] O objetivo desse estudo foi ser o estudo de limite LH para demonstrar que o processo de liofilização era seguro, eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml into 140 frascos sobre uma bandeja. O restante dos frascos e bandejas volumosas foram preenchidos com DMSO para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 4 frascos da borda e 6 frascos do centro; no entanto, um dos termopares nos frascos do centro não registraram ao longo do processo de liofilização. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo LH na TABELA 18.
[381] Durante formação de composto, o composto de Fórmula (1) foi verificado quanto à presença de pedaços maiores. o lote do composto de Fórmula (1) usado no presente estudo levou cerca de 3,3 horas para obter dissolução.
[382] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 26. Uma pausa estendida ocorreu a -9°C com o sistema perto da pressão atmosférica. Nenhum impacto ao estudo decorrente dessa pausa foi observado.
[383] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 44 abaixo: TABELA 44 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) Etapa alvo da Borda Centro prateleira (°C) (T/C 1-4) (T/C 5-10) 17,8 17,5 Carregamento 17 (18,3 a 18,9) (15,1 a 18,5) -45,2 -39,8 Congelar -48 (-43 a -42) (-41,6 a -36) -2,7 -0,4 Anelamento -3 (0,1 a 0,7) (-2,1 a 0,4) Congelar -48 -46,1 -43,6
(-46,2 a -45,8) (-44,5 a -42,9) Pausa -9 -8,1 -8,5 estendida (-8,4 a -7,8) (-8,7 a -8,2) -46,3 -43,9 Congelar2 -48 (-46,4 a -46) (-44,6 a -43,3) -45,1 -37,9 Congelar -48 (-45,5 a -44,8) (-40,1 a -36,2) Secagem -8,2 -4,6 -9 primária (-8,5 a -8) (-5,4 a -3,9) -10,4 -8,4 “Quebra” -- (-10,8 a -10,1) (-9,2 a -7,6) Secagem 34,8 32,7 37 secundária (34,5 a 35) (32 a 33,5) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento. 2 Indica temperaturas do produto imediatamente antes da evacuação.
[384] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 45 abaixo: TABELA 45 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas) -10,2 43,2 1 – Borda -9,2 9,6 5 – Centro 7 – Centro -10,1 42,6 2 – Borda -7,6 25,9 8 – Centro -10,2 46,5 3 – Borda -8,2 23,9 9 – Centro -10,8 44,2 4 – Borda -8,6 14,8 10 – Centro -10,6 44,2 Média -10,4 44,1 Média -8,4 22,6
Mínima -10,8 42,6 Mínima -9,2 14,8 Máxima -10,1 46,5 Máxima -7,6 26
[385] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em um frasco.
[386] A FIG. 27 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[387] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Os tempos de reconstituição estão registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 46 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou ligeiramente menos do que 17 minutos para que a solução ficasse transparente. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU em torno de 15 - 20 NTU, cujos valores são consistentes com resultados prévios para esse lote do composto de Fórmula (1). TABELA 46 Tempo de reconstituição médio Turbidez (NTU) (min) 16,7 (16,9, 16, 19)
[388] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 47 abaixo.
TABELA 47 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 3,94 27 até 90 3,98 90 até 136 Lote 1 5,47 136 até 177 3,31 177 até 198 Total: 16,7
[389] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 28 abaixo. A FIG. 28 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 17% p/p de perda de massa, que eram ligeiramente menores do que os resultados do Estudo de alvo. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, cuja mudança era consistente com os resultados do estudo de alvo.
[390] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os frascos monitorados. Todas as temperaturas do produto estavam abaixo da faixa-alvo de -8°C a -6°C com base em dados da análise térmica. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 75 horas na secagem primária. O medidor de Hastings voltou a combinar com a pressão de câmara após aproximadamente 55 horas na secagem primária.
[391] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira baixa e pressão de câmara alta obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo. Estudo H: Temperatura da prateleira alta, pressão da câmara alta
[392] O objetivo desse estudo era ser os estudos de limite HH para demonstrar que o processo de liofilização- alvo era eficaz e robusto. Solução a granel foi preenchida em um volume de enchimento-alvo de 1 ml em 135 frascos sobre uma bandeja. Os frascos e bandejas volumosas restantes foram preenchidos com DMSO para emular as condições de carga completa. Termopares foram colocados em 3 frascos da borda e 6 frascos do centro, mas um termopar da borda não registrou nenhum dado. Após o término do carregamento, a câmara foi evacuada até um intervalo de 11-13 PSIA (75,84-89,63 kPa absoluto) para assegurar a selagem adequada da câmara. O produto foi seco por congelamento de acordo com os parâmetros do processo HH na TABELA 18; no entanto, não foram coletados dados durante as etapas de congelamento e anelamento. O RGA foi conectado ao liofilizador em uma entrada de amostra localizada atrás da câmara do liofilizador.
[393] Durante formação de composto, o composto de Fórmula (1) foi verificado quanto à presença de pedaços maiores. o lote do composto de Fórmula (1) usado no presente estudo levou 116 minutos para obter dissolução completa. A solução a granel inicial foi colocada em armazenamento a 2°C a 8°C, ao invés da temperatura ambiente controlada e inadvertidamente congelou. Uma segunda solução a granel foi preparada com um tempo de dissolução de 46 minutos. A segunda solução a granel foi preenchida nos frascos.
[394] Os resultados do parâmetro do ciclo de liofilização são mostrados na FIG. 29. Observação: TC-2 foi excluído de análise de dados posterior.
[395] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 48 abaixo:
TABELA 48 Temperaturas do produto1 (°C) Temperatura- Média (Min. até Máx.) Etapa alvo da Borda Centro prateleira (°C) (T/C 5 e 10) (T/C 3,4,6,7,8) Carregamento 23 Congelar -42 Anelamento 3 Congelar -42 -40,7 Congelar -42 (-37,8 a -35,1) (-41 a -40,4) Secagem -4,1 -3 (-1,5 a -0,6) primária (-4,6 a -3,8) -7,1 “Quebra” -- (-6,9 a -6,5) (-7,5 a -6,6) Secagem 39,9 43 (38,3 a 39) secundária (39,7 a 40,1) 1 Temperaturas do produto indicam temperatura no final do segmento.
[396] Os dados de RGA são mostrados na FIG. 30. Os dados de RGA mostraram um aumento no sinal de DMSO no começo da secagem primária. Esse nível de DMSO retornou à linha de base após aproximadamente 61 horas na secagem primária.
[397] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é mostrado na TABELA 49 abaixo: TABELA 49 Centro Borda Temperatura Tempo Temperatura Tempo Termopar Termopar (°C) (horas) (°C) (horas)
-6,6 18,1 5 – Borda -6,5 8,1 3 – Centro 4 – Centro -7,1 16,5 10 – Borda -6,9 4,4 6 – Centro -7,5 19,5 7 – Centro -7,2 19,9 8 – Centro -7,2 20,7 Média -7,1 18,9 Média Mínima -7,5 16,5 Mínima -6,9 4,4 Máxima -6,6 20,7 Máxima -6,5 8,1
[398] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em um frasco.
[399] A FIG. 31 mostra a visão de cima de um frasco do produto liofilizado. A aparência física para os frascos de produto mostrou uma torta branca, uniforme, densa, com encolhimento uniforme em torno das laterais.
[400] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Em conseqüência dos tempos de reconstituição longos, os tempos de reconstituição são registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 50 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou cerca de 17 minutos para que a solução ficasse totalmente transparente, o que foi ligeiramente mais rápido do que os resultados prévios. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU de 3 a 32 NTU.
os valores eram ligeiramente mais variáveis do que os estudos prévios, mas ainda dentro da mesma faixa consistente com resultados prévios para esse lote do composto de Fórmula (1). TABELA 50 Tempo de reconstituição médio Turbidez (NTU) (min) 17,2 32,4, 27,2, 2,91
[401] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 51 abaixo. TABELA 51 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 3,69 28 até 87 3,47 87 até 125 1 9,53 125 até 194 Total: 16,69
[402] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 32 abaixo. A FIG. 32 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram aproximadamente 17% p/p de perda de massa, que era ligeiramente menor do que os resultados do Estudo de alvo. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, cuja mudança era consistente com os resultados do estudo de alvo.
[403] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os termopares do centro. As temperaturas do termopar do produto estavam todas dentro de uma faixa de -8°C a -6°C. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 42 horas na secagem primária.
[404] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira alta e pressão de câmara alta obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo.
[405] Como descrito acima, para o estudo de temperatura da prateleira alta, pressão de câmara alta, os dados durante congelamento não foram coletados. Dessa forma, o estudo foi repetido, e os resultados são fornecidos abaixo.
[406] Os parâmetros de ciclagem usados na repetição do estudo são mostrados na TABELA 52.
TABELA 52 Ponto Tempo Ponto determinante Taxa de de determinante Etapa da temperatura rampa imersão da pressão da prateleira (°°C/hora) (horas) (mícron) (°°C) Carregamento 23 1 30 Evacuar até Congelamento -42 1 cerca de 12 30 PSIA (82,73 Anelamento 3 2 kPa absoluto) 30 Congelamento -42 2 -42 4 Secagem 30 25 primária -3 80,5 Secagem 12 secundária 43 20,0 375 Arrolhamento 30
14,7 PSIA 23 (101,35 kPa absoluto)
[407] Os parâmetros do ciclo de liofilização também são fornecidos na FIG. 33.
[408] Um resumo das temperaturas do produto no equilíbrio é fornecido na TABELA 53 abaixo: TABELA 53 Temperatura da Temperaturas do produto (°C) Temperatura- prateleira Média (Min. até Máx.) alvo da Etapa Média (°C) Borda prateleira Centro (Min. até Máx.) (T/C 2,3,5,6) (°C) (T/C 1,4,7-10) Carrega- 22,6 21,9 17,5 23 mento (22,6 a 22,6) (21,6 a 22,2) (15,1 a 18,5) -41,4 -39,9 -39,8 Congelar -42 (-42,2 a -39,1) (-40,5 a -39,4) (-41,6 a -36) Anelamen- 3,8 3,8 -0,4 3 to (3,2 a 4,5) (3,4 a 3,9) (-2,1 a 0,4) -42 -41,3 -40,6 -43,6 Congelar (-42,7 a -40) (-41 a -40,3) (-44,5 a -42,9) -41,4 -39,7 -37,9 Congelar -42 (-42,8 a -40,3) (-40,3 a -38,7) (-40,1 a -36,2) Secagem -2,1 -2,4 -4,6 -3 primária (-5,6 a 0,4) (-2,7 a -1,7) (-5,4 a -3,9) Secagem 42,9 40,9 38,7 43 secundária (42,7 a 43,6) (40,4 a 41,3) (37,1 a 39,6)
[409] A TABELA 54 fornece um resumo da sublimação para o estudo repetido:
TABELA 54 Temperatura de Tempos de Medidor de Estudo “quebra” “quebra” Hastings1 Estudo HH < -3°C < 30 horas 42 horas repetido 1 Indica o tempo em que a leitura do Medidor de Hastings alcançou um estado de equilíbrio na pressão de câmara durante secagem primária.
[410] Ao término do estudo, uma inspeção de 100% quanto à aparência física foi realizada. Uma reconstituição foi realizada em 9 frascos. A testagem de turbidez foi realizada por reunião em pool de 3 frascos reconstituídos por amostra. DSC e TGA foram realizadas em 1 frasco.
[411] A FIG. 34 fornece uma visão lateral do produto liofilizado. A FIG. 35 fornece uma visão superior a curta distância do produto retratado na FIG. 34. As tortas pareciam densas com a cor branca uniforme. A altura de enchimento original foi de 4-5 mm, enquanto a altura do produto foi de 4 mm com encolhimento uniforme de 1 mm observado em torno das laterais das tortas. O topo, fundo e laterais das tortas pareciam com brilho, com um pouco de fosco no fundo.
[412] Os topos das tortas eram texturizados e côncavos com rachaduras por toda a altura da torta. Mediante inversão e trepidação, os pedaços da torta se moveram para o topo do frasco e quebraram mais. Material residual como uma película branca fina foi observado em torno das laterais e fundo do frasco onda a torta estava originalmente depositada.
[413] A reconstituição foi realizada por extrusão de 1 ml do diluente em cada frasco usando um adaptador de frasco ou seringa e permitindo que os frascos ficassem em repouso até transparentes. Todas as amostras resultaram em soluções transparentes e incolores. Em conseqüência dos tempos de reconstituição longos, os tempos de reconstituição são registrados em minutos para esse estudo. A TABELA 55 fornece o tempo de reconstituição médio para esse estudo. A reconstituição levou cerca de 12,5 minutos para que a solução ficasse totalmente transparente. A testagem da turbidez em todas as amostras mostrou valores de NTU menores ou iguais a 5 NTU, que estava na mesma faixa que os resultados prévios para esse lote do composto de Fórmula (1). TABELA 55 Tempo de reconstituição Turbidez (NTU) médio (min) 12,5 4,88, 0,839, 0,782
[414] Os resultados da análise por TGA são fornecidos na TABELA 56 abaixo. TABELA 56 Frasco Perda de peso (% p/p) Faixa de temperatura (°C) 2,09 30 até 89 4,84 89 até 136 1 9,59 136 até 199 Total: 16,52
[415] Os resultados da DSC são fornecidos na FIG. 36 abaixo. A FIG. 36 fornece uma sobreposição entre os termogramas da DSC e TGA. Os resultados da TGA mostraram cerca de 17% p/p de perda de massa, que era ligeiramente menor do que os resultados do Estudo de alvo, mas consistente com o estudo HH prévio. A DSC mostrou uma mudança na linha de base que se correlacionava com os vários eventos de perda de peso por TGA, que era consistente com os resultados do estudo de alvo.
[416] As temperaturas do produto permaneceram abaixo da temperatura crítica de -4°C antes de atingir uma quebra para todos os termopares do centro. Os termopares da borda tiveram temperaturas de quebra tão quentes quanto -3°C; no entanto, nenhum efeito sobre o produto acabado foi detectado. As temperaturas do termopar do produto nos frascos do centro estavam todas ligeiramente acima da faixa de -8°C a -6°C. As temperaturas do produto alcançaram um estado de equilíbrio após aproximadamente 42 horas na secagem primária.
[417] Esse estudo demonstrou que as condições-limite de temperatura da prateleira alta e pressão de câmara alta obtiveram produto acabado similar ao estudo de alvo.
[418] A TABELA 57 abaixo fornece um resumo do temperaturas do produto e TGA perda de massa estudos para todos os estudos citados anteriormente: TABELA 57 Média Centro Temperatura do Perda de massa por Estudo produto (°C) TGA (% p/p) “Quebra” Secagem secundária A: -9 33,1 (18,9, 18,6) Alvo B: HH -6,5 36,5 (18,1, 17,4) C: LH -11,3 30,4 (18,4, 19,1) D: HL -6,5 35,1 (17,1, 17,5) (22,2, 17,8) E: LL -13,1 28 (19,8, 19,2) F: -8 37 (18,9, 19,8) Alvo G: LH -10,4 34,8 16,7
H: HH -7,1 39,9 16,7
[419] A TABELA 58 abaixo fornece um resumo da sublimação para todos os estudos citados anteriormente: TABELA 58 Tempo até a sublimação completa (horas) Estudo Termopares RGA A: Alvo 64 - B: HH 54 54 C: LH 76 64 D: HL 51 49 E: LL 80.5 - F: Alvo 40 - G: LH 75 - H: HH 42 61 EXEMPLO 9: Parâmetros do ciclo de liofilização de guadecitabina.
[420] O processo fornecido na TABELA 59 abaixo foi usado para liofilizar até 30.000 frascos de composto de fórmula (1). Todos os resultados do teste analítico incluindo, sem limitação, ensaio, substâncias relacionadas, teor de DMSO residual e tempo de reconstituição, atenderam aos critérios de aceitação.
TABELA 59 Ponto Ponto determinante Tempo determinante da Etapa da temperatura (min) pressão da câmara da prateleira (µbar) (°C)
Carregamento NA 20 Pressão atmosférica
Congelamento Pressão Congelamento 60 20 atmosférica
Rampa de Pressão 130 -45 congelamento atmosférica
Pressão Pausa 60 -45 atmosférica
Rampa de Pressão 90 0 anelamento atmosférica
Pressão Pausa 120 0 atmosférica
Rampa de Pressão 90 -45 congelamento atmosférica
Pressão Congelamento 120 -45 atmosférica
Evacuação NA -45 27
Secagem Imersão 240 -45 27 primária Rampa 78 -6 27
Pausa 4830 -6 27
Secagem Rampa (Estágio 1) 230 40 267 secundária Pausa (Estágio 1) 600 40 267
Rampa (Estágio 2) 40 20 267
Pré-aeração (com nitrogênio) N/A 20 900 mbar
Arrolhamento N/A 20 900 mbar
Tempo total 6.688 n (4,64 dias)
[421] Os resultados das bateladas de exemplo em duas escalas diferentes foram comparados e as comparações são fornecidas na TABELA 60 abaixo.
TABELA 60 Teste Batelada #1 Batelada #2 Ensaio 97% 98,2% Impurezas especificadas e não Impurezas especificadas especificadas e não especificadas Impurezas atenderam aos atenderam aos critérios critérios de de aceitação aceitação Tempo de 180 sec 123 segundos reconstituição Residual solventes 24 mg/frasco 28 mg/frasco (DMSO) EXEMPLO 10: Impurezas no produto farmacêutico liofilizado.
[422] Bateladas do produto liofilizado foram analisadas para determinar a pureza do produto, tipos e quantidades de impurezas, teor de água (mg/frasco) e teor de DMSO (mg/frasco). As impurezas detectadas nas bateladas do produto liofilizado incluíram os seguintes compostos:
[423] A TABELA 60 e a TABELA 61 mostram o conteúdo de 7 bateladas do produto farmacêutico liofilizado revelado nesse relatório descritivo.
TABELA 60 Batelada 1 Batelada 2 Batelada 3 Batelada 4 Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco Frasco 1 2 Média 1 2 Média 1 2 Média 1 2 Média Ensaio (%) 97,5 97,0 97,2 96,1 96,5 96,3 94,2 92,8 93,5 95,8 95,7 95,7 Substâncias relacionadas (%): Impureza 1 <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 2 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,10 0,10 0,10 0,09 0,09 0,09 Impureza 3 <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 4 <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 5 0,08 0,09 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 0,09 0,09 0,10 0,10 0,10 Impureza 6 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,13 0,12 0,13 0,13 0,12 0,12 Impureza 7 <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% Soma de impurezas 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,31 0,32 0,32 0,31 0,31 Teor de água 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 1,3 0,8
(mg/frasco) DMSO por HPLC (mg/frasco) 28,4 28,5 28,5 27,0 27,7 27,4 27,2 26,2 26,7 28,7 26,2 27,5 TABELA 61 Batelada 5 Batelada 6 Batelada 7 Frasco 1 Frasco 2 Média Frasco 1 Frasco 2 Média Frasco 1 Frasco 2 Média Ensaio (%) 96,2 97,0 96,6 90,9 95,1 93,0 80,2 94,1 87,1 Substâncias relacionadas (%): Impureza 1 < 0,05% < 0,05% < 0,05% 0,05 0,05 0,05 < 0,05% < 0,05% < 0,05% Impureza 2 0,08 0,07 0,07 0,27 0,27 0,27 0,08 0,09 0,09 Impureza 3 <0,05% <0,05% <0,05% 0,08 0,08 0,08 <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 4 <0,05% <0,05% <0,05% 0,06 0,06 0,06 <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 5 0,10 0,10 0,10 0,27 0,27 0,27 0,10 0,09 0,09 Impureza 6 <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% <0,05% Impureza 7 < 0,05% < 0,05% < 0,05% 0,06 0,06 0,06 < 0,05% < 0,05% < 0,05% Soma de impurezas 0,18 0,17 0,17 0,80 0,79 0,79 0,18 0,18 0,18
Teor de água (mg/frasco) 0,8 0,4 0,6 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 DMSO por HPLC (mg/frasco) 30,7 27,4 29,1 30,5 31,3 30,9 30,9 31,1 31,0
MODALIDADES
[424] As modalidades não limitantes seguintes fornecem exemplos ilustrativos da invenção, mas não limitam o escopo da invenção.
[425] Modalidade 1. Um método de preparação de uma composição farmacêutica liofilizada, o método compreendendo a dissolução de um composto de fórmula (1): NH 2
N N N O HO O O O N NH O P OH
N N NH 2
O O
OH (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um solvente que compreende dimetilsulfóxido (DMSO) para formar uma solução, em que o solvente é então removido por um processo de liofilização para gerar um produto liofilizado, em que o processo de liofilização compreende: (i) um primeiro estágio de congelamento no qual a solução é congelada por redução da temperatura da solução até cerca de -45°C; (ii) um primeiro estágio de anelamento no qual a temperatura da solução congelada é elevada até cerca de 0°C, em que a temperatura de cerca de 0°C mantém a solução congelada; (iii)
um segundo estágio de congelamento no qual a temperatura da solução é reduzida até uma temperatura de cerca de -45°C; (iv) um estágio de secagem primária no qual a temperatura da solução é elevada até cerca de -6°C, em que o estágio de secagem primária compreende uma etapa de sublimação na qual o DMSO é removido por sublimação da solução em seu estado congelado sob pressão reduzida para gerar um produto parcialmente seco; e (v) um estágio de secagem secundária no qual a temperatura da solução é elevada até cerca de 40°C, em que no estágio de secagem secundária o DMSO é removido por evaporação do produto parcialmente seco em um estado não congelado sob pressão reduzida para gerar o produto liofilizado.
[426] Modalidade 2. O método de modalidade 1, em que o composto de fórmula (1) está na forma de um sal de sódio.
[427] Modalidade 3. O método de qualquer uma das modalidades 1-2, em que o solvente é não aquoso.
[428] Modalidade 4. O método de qualquer uma das modalidades 1-3, em que a composição farmacêutica liofilizada possui um tempo de dissolução, em temperatura ambiente, e sem o auxílio de agitação mecanizada, em um solvente não aquoso contendo 65% (v/v) de propileno glicol; 25% (v/v) de glicerina; e 10% (v/v) de etanol de, no máximo, cerca de 20 minutos.
[429] Modalidade 5. O método de qualquer uma das modalidades 1-4, em que uma quantidade da composição farmacêutica liofilizada obtida de 1 grama da solução possui um teor de DMSO residual de, no máximo, cerca de 20 mg.
[430] Modalidade 6. O método de qualquer uma das modalidades 1-5, em que qualquer DMSO residual presente na composição farmacêutica liofilizada está em uma quantidade que corresponde a, no máximo, 35 mg por 100 mg equivalente de uma base livre do composto de fórmula (1).
[431] Modalidade 7. O método de qualquer uma das modalidades 1-6, que compreende ainda a embalagem do produto farmacêutico liofilizado em um recipiente farmacêutico selado.
[432] Modalidade 8. O método de qualquer uma das modalidades 1-7, que compreende ainda a dissolução da composição farmacêutica liofilizada em um solvente para formar uma composição líquida injetável.
[433] Modalidade 9. O método de modalidade 8, em que o solvente é um solvente não aquoso.
[434] Modalidade 10. O método de qualquer uma das modalidades 1-9, em que a solução ainda compreende um co- solvente.
[435] Modalidade 11. O método de qualquer uma das modalidades 1-10, que compreende ainda a reconstituição da composição farmacêutica liofilizada em um solvente farmaceuticamente aceitável para gerar uma formulação líquida que contém um composto de fórmula (1) ou o sal farmaceuticamente aceitável deste.
[436] Modalidade 12. O método de qualquer uma das modalidades 1-11, em que a pressão reduzida no estágio de secagem primária é de cerca de 5 µBar até cerca de 40 µBar.
[437] Modalidade 13. O método de qualquer uma das modalidades 1-12, em que a pressão no estágio de secagem secundária é de cerca de 5 µBar até cerca de 40 µBar.
[438] Modalidade 14. O método de qualquer uma das modalidades 1-13, em que a pressão no primeiro estágio de congelamento é de cerca de 750 µBar até cerca de 850 µBar.
[439] Modalidade 15. O método de qualquer uma das modalidades 1-14, em que a pressão no estágio de anelamento é de cerca de 750 µBar até cerca de 850 µBar.
[440] Modalidade 16. Uma composição farmacêutica preparada por um processo que compreende as etapas de: dissolução de um composto de fórmula (1): NH 2
N N N O HO O O O N NH O P OH
N N NH 2
O O
OH (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um solvente que compreende dimetilsulfóxido (DMSO) para formar uma solução, em que o solvente é então removido por um processo de liofilização para gerar um produto liofilizado, em que o processo de liofilização compreende: (i) um primeiro estágio de congelamento no qual a solução é congelada por redução da temperatura da solução até cerca de -45°C; (ii) um primeiro estágio de anelamento no qual a temperatura da solução congelada é elevada até cerca de 0°C, em que a temperatura de cerca de 0°C mantém a solução congelada; (iii) um segundo estágio de congelamento no qual a temperatura da solução é reduzida até uma temperatura de cerca de -45°C;
(iv) um estágio de secagem primária no qual a temperatura da solução é elevada até cerca de -6°C, em que o estágio de secagem primária compreende uma etapa de sublimação na qual o DMSO é removido por sublimação da solução em seu estado congelado sob pressão reduzida para gerar um produto parcialmente seco; e (v) um estágio de secagem secundária no qual a temperatura da solução é elevada até cerca de 40°C, em que no estágio de secagem secundária o DMSO é removido por evaporação do produto parcialmente seco em um estado não congelado sob pressão reduzida para gerar o produto liofilizado.
[441] Modalidade 17. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que o composto de fórmula (1) está na forma de um sal de sódio.
[442] Modalidade 18. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-17, em que o solvente é não aquoso.
[443] Modalidade 19. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-18, em que a composição farmacêutica liofilizada possui um tempo de dissolução, em temperatura ambiente, e sem o auxílio de agitação mecanizada, em um solvente não aquoso contendo 65% (v/v) de propileno glicol; 25% (v/v) de glicerina; e 10% (v/v) de etanol de, no máximo, cerca de 20 minutos.
[444] Modalidade 20. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-19, em que uma quantidade da composição farmacêutica liofilizada obtida de 1 grama da solução possui um teor de DMSO residual de, no máximo, cerca de 20 mg.
[445] Modalidade 21. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-20, em que qualquer DMSO residual presente na composição farmacêutica liofilizada está em uma quantidade que corresponde a, no máximo, 35 mg por 100 mg equivalente de uma base livre do composto de fórmula (1).
[446] Modalidade 22. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-21, o processo compreendendo ainda a embalagem do produto farmacêutico liofilizado em um recipiente farmacêutico selado.
[447] Modalidade 23. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-22, o processo compreendendo ainda a dissolução da composição farmacêutica liofilizada em um solvente para formar uma composição líquida injetável.
[448] Modalidade 24. A composição farmacêutica da modalidade 23, em que o solvente é um solvente não aquoso.
[449] Modalidade 25. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-24, em que a solução ainda compreende um co-solvente.
[450] Modalidade 26. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-25, o processo compreendendo ainda a reconstituição da composição farmacêutica liofilizada em um solvente farmaceuticamente aceitável para gerar uma formulação líquida que contém um composto de fórmula (1) ou o sal farmaceuticamente aceitável deste.
[451] Modalidade 27. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16-26, em que a pressão reduzida no estágio de secagem primária é de cerca de 5 µBar até cerca de 40 µBar.
[452] Modalidade 28. O método de qualquer uma das modalidades 16-27, em que a pressão no estágio de secagem secundária é de cerca de 5 µBar até cerca de 40 µBar.
[453] Modalidade 29. O método de qualquer uma das modalidades 16-28, em que a pressão no primeiro estágio de congelamento é de cerca de 750 µBar até cerca de 850 µBar.
[454] Modalidade 30. O método de qualquer uma das modalidades 16-29, em que a pressão no estágio de anelamento é de cerca de 750 µBar até cerca de 850 µBar.
[455] Modalidade 31. Uma composição que compreende: a) um composto da fórmula: NH2
N N HO N O O O O O P OH N NH
O N N NH2
O
OH Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a composição compreende pelo menos 95% do composto de Fórmula (1); e b) um composto à base de nucleotídeo que não é um composto de Fórmula (1).
[456] Modalidade 32. A composição da modalidade 31, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (2): Fórmula (2)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é um heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído; cada R2 e R3 é independentemente alquil, que é substituído ou não substituído; ou hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou um grupo acil, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[457] Modalidade 33. A composição da modalidade 32, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[458] Modalidade 34. A composição da modalidade 32, em que R1 é heteroaril.
[459] Modalidade 35. A composição da modalidade 32 ou 34, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[460] Modalidade 36. A composição de qualquer uma das modalidades 32-35, em que cada R2 e R3 é alquil substituído ou hidrogênio.
[461] Modalidade 37. A composição de qualquer uma das modalidades 32-36, em que R2 é H e R3 é metil substituído com metóxi.
[462] Modalidade 38. A composição de qualquer uma das modalidades 32-37, em que R4 é hidrogênio.
[463] Modalidade 39. A composição de qualquer uma das modalidades 32-37, em que R4 é um grupo acil.
[464] Modalidade 40. A composição da modalidade 32, em que o composto de fórmula (2) é
[465] Modalidade 41. A composição da modalidade 32, em que o composto de fórmula (2) é
[466] Modalidade 42. A composição da modalidade 32, em que o composto de fórmula (2) é
[467] Modalidade 43. A composição da modalidade 32, em que o composto de fórmula (2) é
[468] Modalidade 44. A composição da modalidade 31, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (3): Fórmula (3)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[469] Modalidade 45. A composição da modalidade 44, em que R1 é heteroaril.
[470] Modalidade 46. A composição da modalidade 44 ou 45, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[471] Modalidade 47. A composição da modalidade 44, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[472] Modalidade 48. A composição da modalidade 44, em que o composto de fórmula (3) é
[473] Modalidade 49. A composição da modalidade 44, em que o composto de fórmula (3) é
[474] Modalidade 50. A composição da modalidade 31, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (4): Fórmula (4)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril, que é substituído ou não substituído; e R5 é hidróxi ou um nucleotídeo.
[475] Modalidade 51. A composição da modalidade 50, em que R1 é heteroaril que é substituído.
[476] Modalidade 52. A composição das modalidades 50 ou 51, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[477] Modalidade 53. A composição das modalidades 50 ou 51, em que R1 é 2-amino-9λ2-purin-6(1H)-ona.
[478] Modalidade 54. A composição de qualquer uma das modalidades 50-53, em que R5 é um grupo hidroxil.
[479] Modalidade 55. A composição de qualquer uma das modalidades 50-53, em que R5 é um nucleotídeo.
[480] Modalidade 56. A composição de qualquer uma das modalidades 50-53 e 55, em que o nucleotídeo possui a fórmula:
[481] Modalidade 57. A composição da modalidade 50, em que o composto de fórmula (4) é
[482] Modalidade 58. A composição da modalidade 50, em que o composto de fórmula (4) é
[483] Modalidade 58a. Uma composição farmacêutica que compreende, em forma de dosagem unitária: a) um composto de fórmula (1): NH2
N N HO N O O O O O P OH N NH
O N N NH2
O
OH Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; b) um composto à base de nucleotídeo que não é um composto de Fórmula (1); e c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[484] Modalidade 59. A composição farmacêutica da modalidade 58a, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (2): Fórmula (2)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é um heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído; cada R2 e R3 é independentemente alquil, que é substituído ou não substituído; ou hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou um grupo acil, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[485] Modalidade 60. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[486] Modalidade 61. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que R1 é heteroaril.
[487] Modalidade 62. A composição farmacêutica da modalidade 59 ou 61, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin- 2-ona.
[488] Modalidade 63. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 59-62, em que cada R2 e R3 é alquil substituído ou hidrogênio.
[489] Modalidade 64. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 59-63, em que R2 é H e R3 é metil substituído com metóxi.
[490] Modalidade 65. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 59-64, em que R4 é hidrogênio.
[491] Modalidade 66. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 59-64, em que R4 é um grupo acil.
[492] Modalidade 67. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que o composto de fórmula (2) é
[493] Modalidade 68. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que o composto de fórmula (2) é
[494] Modalidade 69. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que o composto de fórmula (2) é
[495] Modalidade 70. A composição farmacêutica da modalidade 59, em que o composto de fórmula (2) é
[496] Modalidade 71. A composição farmacêutica da modalidade 58a, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (3): Fórmula (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[497] Modalidade 72. A composição farmacêutica da modalidade 71, em que R1 é heteroaril.
[498] Modalidade 73. A composição farmacêutica da modalidade 71 ou 72, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin- 2-ona.
[499] Modalidade 74. A composição farmacêutica da modalidade 71, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[500] Modalidade 75. A composição farmacêutica da modalidade 71, em que o composto de fórmula (3) é
[501] Modalidade 76. A composição farmacêutica da modalidade 71, em que o composto de fórmula (3) é
[502] Modalidade 77. A composição farmacêutica da modalidade 58a, em que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (4): Fórmula (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril, que é substituído ou não substituído; e R5 é hidróxi ou um nucleotídeo.
[503] Modalidade 78. A composição farmacêutica da modalidade 77, em que R1 é heteroaril que é substituído.
[504] Modalidade 79. A composição farmacêutica da modalidade 77 ou 78, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin- 2-ona.
[505] Modalidade 80. A composição farmacêutica da modalidade 77 ou 78, em que R1 é 2-amino-9λ2-purin-6(1H)-ona.
[506] Modalidade 81. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 77-80, em que R5 é um grupo hidroxil.
[507] Modalidade 82. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 77-80, em que R5 é um nucleotídeo.
[508] Modalidade 83. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 77-80 ou 82, em que o nucleotídeo possui a fórmula:
[509] Modalidade 84. A composição farmacêutica da modalidade 77, em que o composto de fórmula (4) é
[510] Modalidade 85. A composição farmacêutica da modalidade 77, em que o composto de fórmula (4) é
[511] Modalidade 85a. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 58a-85, em que o composto de Fórmula (1) e o composto à base de nucleotídeo estão presentes em uma proporção de cerca de 20.000 : cerca de 1, cerca de 19.000 : cerca de 1, cerca de 18.000 : cerca de 1, cerca de 17.000 : cerca de 1, cerca de 16.000 : cerca de 1,
cerca de 15.000 : cerca de 1, cerca de 14.000 : cerca de 1, cerca de 13.000 : cerca de 1, cerca de 12.000 : cerca de 1, cerca de 11.000 : cerca de 1, cerca de 10.000 : cerca de 1, cerca de 9.900 : cerca de 1, cerca de 9.800 : cerca de 1, cerca de 9.700 : cerca de 1, cerca de 9.600 : cerca de 1, cerca de 9.500 : cerca de 1, cerca de 9.400 : cerca de 1, cerca de 9.300 : cerca de 1, cerca de 9.200 : cerca de 1, cerca de 9.100 : cerca de 1, cerca de 9.000 : cerca de 1, cerca de 8.900 : cerca de 1, cerca de 8.800 : cerca de 1, cerca de 8.700 : cerca de 1, cerca de 8.600 : cerca de 1, cerca de 8.500 : cerca de 1, cerca de 8.400 : cerca de 1, cerca de 8.300 : cerca de 1, cerca de 8.200 : cerca de 1, cerca de 8.100 : cerca de 1, cerca de 8.000 : cerca de 1, cerca de 7.900 : cerca de 1, cerca de 7.800 : cerca de 1, cerca de 7.700 : cerca de 1, cerca de 7.600 : cerca de 1, cerca de 7.500 : cerca de 1, cerca de 7.400 : cerca de 1, cerca de 7.300 : cerca de 1, cerca de 7,200 : cerca de 1, cerca de 7.100 : cerca de 1, cerca de 7.000 : cerca de 1, cerca de 6.900 : cerca de 1, cerca de 6.800 : cerca de 1, cerca de 6.700 : cerca de 1, cerca de 6.600 : cerca de 1, cerca de 6.500 : cerca de 1, cerca de 6.400 : cerca de 1, cerca de 6.300 : cerca de 1, cerca de 6.200 : cerca de 1, cerca de 6.100 : cerca de 1, cerca de 6.000 : cerca de 1, cerca de 5.900 : cerca de 1, cerca de 5.800 : cerca de 1, cerca de 5.700 : cerca de 1, cerca de 5.600 : cerca de 1, cerca de 5.500 : cerca de 1, cerca de 5.400 : cerca de 1, cerca de 5.300 : cerca de 1, cerca de 5.200 : cerca de 1, cerca de 5.100 : cerca de 1, cerca de 5.000 : cerca de 1, cerca de 4.900 : cerca de 1, cerca de 4.800 : cerca de 1, cerca de 4.700 : cerca de 1, cerca de 4.600 : cerca de 1,
cerca de 4.500 : cerca de 1, cerca de 4.400 : cerca de 1, cerca de 4.300 : cerca de 1, cerca de 4.200 : cerca de 1, cerca de 4.100 : cerca de 1, cerca de 4.000 : cerca de 1, cerca de 3.900 : cerca de 1, cerca de 3.800 : cerca de 1, cerca de 3.700 : cerca de 1, cerca de 3.600 : cerca de 1, cerca de 3.500 : cerca de 1, cerca de 3.400 : cerca de 1, cerca de 3.300 : cerca de 1, cerca de 3.200 : cerca de 1, cerca de 3.100 : cerca de 1, cerca de 3.000 : cerca de 1, cerca de 2.900 : cerca de 1, cerca de 2.800 : cerca de 1, cerca de 2.700 : cerca de 1, cerca de 2.600 : cerca de 1, cerca de 2.500 : cerca de 1, cerca de 2.400 : cerca de 1, cerca de 2.300 : cerca de 1, cerca de 2.200 : cerca de 1, cerca de 2.100 : cerca de 1, cerca de 2.000 : cerca de 1, cerca de 1.900 : cerca de 1, cerca de 1.800 : cerca de 1, cerca de 1.700 : cerca de 1, cerca de 1.600 : cerca de 1, cerca de 1.500 : cerca de 1, cerca de 1.400 : cerca de 1, cerca de 1.300 : cerca de 1, cerca de 1,200 : cerca de 1, cerca de 1.100 : cerca de 1, cerca de 1.000 : cerca de 1, cerca de 990 : cerca de 1, cerca de 980 : cerca de 1, cerca de 970 : cerca de 1, cerca de 960 : cerca de 1, cerca de 950 : cerca de 1, cerca de 800 : cerca de 1, cerca de 700 : cerca de 1, cerca de 600 : 1, cerca de 500 : cerca de 1, cerca de 400 : cerca de 1, cerca de 300 : cerca de 1, cerca de 200 : cerca de 1, cerca de 100 : cerca de 1, cerca de 95 : cerca de 1, cerca de 90 : cerca de 1, cerca de 85 : cerca de 1, cerca de 80 : cerca de 1, cerca de 75 : cerca de 1, cerca de 70 : cerca de 1, cerca de 65 : cerca de 1, cerca de 60 : cerca de 1, cerca de 55 : cerca de 1, cerca de 50 : cerca de 1, cerca de 45 : cerca de 1, cerca de 40 : cerca de 1, cerca de 35 : cerca de 1, cerca de 30 : cerca de 1, cerca de 25 :
cerca de 1, cerca de 20 : cerca de 1, cerca de 19 : cerca de 1, cerca de 18 : cerca de 1, cerca de 17 : cerca de 1, cerca de 16 : cerca de 1, cerca de 15 : cerca de 1, cerca de 14 : cerca de 1, cerca de 13 : cerca de 1, cerca de 12 : cerca de 1, cerca de 11 : cerca de 1, ou cerca de 10 : cerca de 1.
[512] Modalidade 85b. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 58a-85, em que o composto à base de nucleotídeo está presente na composição farmacêutica em uma quantidade que é cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9%, cerca de 5%, cerca de 5,5%, cerca de 6%, cerca de 6,5%, cerca de 7%, cerca de 7,5%, cerca de 8%, cerca de 8,5%, cerca de 9%, cerca de 9,5%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca de 17%, cerca de 18%, cerca de 19%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%,
cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100% por massa de um composto de fórmula (1).
[513] Modalidade 86. Um composto da fórmula: Fórmula (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é um heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído; cada R2 e R3 é independentemente alquil, que é substituído ou não substituído; ou hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou um grupo acil, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído, em que o composto não é um composto de Fórmula (1).
[514] Modalidade 87. O composto da modalidade 86, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[515] Modalidade 88. O composto da modalidade 86, em que R1 é heteroaril.
[516] Modalidade 89. O composto das modalidades 86 ou 88, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[517] Modalidade 90. O composto de qualquer uma das modalidades 86-89, em que cada R2 e R3 é alquil substituído ou hidrogênio.
[518] Modalidade 91. O composto de qualquer uma das modalidades 86-89, em que R2 é H e R3 é metil substituído com metóxi.
[519] Modalidade 92. O composto de qualquer uma das modalidades 86-91, em que R4 é hidrogênio.
[520] Modalidade 93. O composto de qualquer uma das modalidades 86-91, em que R4 é um grupo acil.
[521] Modalidade 94. O composto da modalidade 86, em que o composto de fórmula (2) é
[522] Modalidade 95. O composto da modalidade 86, em que em que o composto de fórmula (2) é
[523] Modalidade 96. O composto da modalidade 86, em que o composto de fórmula (2) é
[524] Modalidade 97. O composto da modalidade 86, em que o composto de fórmula (2) é
[525] Modalidade 98. Um composto da fórmula: Fórmula (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
[526] Modalidade 99. O composto da modalidade 98, em que R1 é heteroaril.
[527] Modalidade 100. O composto da modalidade 98 ou 99, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[528] Modalidade 101. O composto da modalidade 98, em que R1 é uma carbamida que é substituída.
[529] Modalidade 102. O composto da modalidade 98, em que o composto é
[530] Modalidade 103. O composto da modalidade 98, em que o composto é
[531] Modalidade 104. Um composto da fórmula: Fórmula (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril, que é substituído ou não substituído; e R5 é hidróxi ou um nucleotídeo.
[532] Modalidade 105. O composto da modalidade 104, em que R1 é heteroaril que é substituído.
[533] Modalidade 106. O composto das modalidades 104 ou 105, em que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5-triazin-2-ona.
[534] Modalidade 107. A composição das modalidades 104 ou 105, em que R1 é 2-amino-9λ2-purin-6(1H)-ona.
[535] Modalidade 108. O composto de qualquer uma das modalidades 104-107, em que R5 é um grupo hidroxil.
[536] Modalidade 109. O composto de qualquer uma das modalidades 104-107, em que R5 é um nucleotídeo.
[537] Modalidade 110. O composto da modalidade 104, em que o nucleotídeo possui a fórmula:
[538] Modalidade 111. O composto da modalidade 104, em que o composto é
[539] Modalidade 112. O composto da modalidade 104, em que o composto é
[540] Modalidade 113. Um método de tratamento de uma condição em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de qualquer uma das modalidades 31-58.
[541] Modalidade 114. Um método de tratamento de uma condição em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 58a-85b.
[542] Modalidade 115. Um método de tratamento de uma condição em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das modalidades 86-112.
[543] Modalidade 116. O método de qualquer uma das modalidades 113-115, em que a condição é câncer.
[544] Modalidade 117. O método de modalidade 116, em que o câncer é câncer da bexiga, mama, cólon, rim, epiderme, fígado, pulmão, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireóide, próstata, sistema gastrintestinal ou pele.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição caracterizada por compreender: a) um composto da fórmula: NH2
N N
HO N O
O
O O
O P OH N NH
O N N NH2
O
OH Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a composição compreende pelo menos 95% do composto de Fórmula (1); e b) um composto à base de nucleotídeo que não é um composto de Fórmula (1).
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (2): Fórmula (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é um heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído;
cada R2 e R3 é independentemente alquil, que é substituído ou não substituído; ou hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou um grupo acil, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que R1 é uma carbamida que é substituída.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que R1 é heteroaril.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5- triazin-2-ona.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que cada R2 e R3 é alquil substituído ou hidrogênio.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R2 é H e R3 é metil substituído com metóxi.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que R4 é hidrogênio.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que R4 é um grupo acil.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (2) é .
11. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (2) é .
12. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (2) é .
13. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (2) é .
14. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (3):
Fórmula (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril ou uma carbamida, cada um deles sendo independentemente substituído ou não substituído.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R1 é heteroaril.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5- triazin-2-ona.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R1 é uma carbamida que é substituída.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (3) é .
19. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (3) é .
20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto à base de nucleotídeo é um composto de fórmula (4): Fórmula (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é heteroaril, que é substituído ou não substituído; e R5 é hidróxi ou um nucleotídeo.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R1 é heteroaril que é substituído.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que R1 é 4-amino-2H-1λ2,3,5- triazin-2-ona.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que R1 é 2-amino-9λ2-purin-6(1H)- ona.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R5 é um grupo hidroxil.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R5 é um nucleotídeo.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o nucleotídeo possui a fórmula:
.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (4) é .
28. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (4) é .
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