KR20200035438A - 약물 화합물 및 이의 정제 방법 - Google Patents

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KR20200035438A
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라자쉬리 조쉬-한갤
니푼 다바르
스티븐 알. 프리브
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 공정은 화합물을 디메틸술폭시드 및 임의로 하나 이상의 공용매를 포함하는 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 및 그 후, 냉동 건조 공정에 의해 용매 및 임의의 공용매를 제거하는 단계 포함한다. 또한 본 발명에 의해 동결건조된 약학 조성물 및 의약 및 특히 암 치료에서의 이의 용도가 제공된다.

Description

약물 화합물 및 이의 정제 방법
상호 참조
본 출원은 2017년 8월 3일자 출원된 미국 가 출원 제62/540,706호의 이익을 주장하며, 그의 전체가 참조로 본원에 포함된다.
배경
DNA 메틸화는 DNA의 복제 후 화학적 변형이다. 상이한 암들은 이들의 비정상적인 DNA 메틸화 프로파일(전반적인 또는 특이적인 DNA 메틸화도)에 의해 계층화될 수 있고, 특정 유전자의 과메틸화는 위암, 폐암, 식도암, 췌장암 및 결장암에 대한 예후와 관련될 수 있다. DNA 메틸화 패턴은 또한 신경 교종 및 흑색종의 치료에 대한 반응 또는 저항성을 예측하는데 사용될 수 있다. 아자시티딘 및 데시타빈은 DNA 메틸화 레벨을 억제함으로써 이들의 치료 효과를 발휘하는 두 가지 FDA 승인된 저메틸화제(HMA: hypomethylating agent)이다.
냉동 건조(freeze drying)로 종종 지칭되는 동결건조(lyophilization)는 용매 함유 기재를 냉동시키고 그 후 진공으로 하여 용매가 승화로 제거되도록 하는, 즉, 고체 냉동 상태에서 기체 상태로 직접 전환되는 탈수 방법이다.
참조에 의한 통합
본 출원에 인용된 각각의 특허, 공보 및 비 특허 문헌은 마치 각기 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 요약
일부 실시양태에서, 본 발명은
a) 하기 화학식:
Figure pct00001
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 화학식(1)의 화합물이 아닌 뉴클레오티드계 화합물
을 포함하고, 상기 화학식(1)의 화합물을 95% 이상 포함하는 조성물을 제공한다.
도 1은 본원에 기재된 동결건조 공정이 진행됨에 따라 시간에 따른 디메틸술폭시드(DMSO) 제거의 도표이다. 상이한 농도의 4가지 제제 A, B, C 및 D에 대한 DMSO 제거 프로파일을 도 1에 나타낸다.
도 2는 본원에 기재된 타겟 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 3은 본원에 기재된 타겟 동결건조 공정의 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 4는 본원에 기재된 타겟 동결건조 공정의 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 5는 본원에 기재된 바의 낮은 챔버 압력을 사용한 타겟 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 6은 본원에 기재된 바의 낮은 챔버 압력을 사용한 타겟 동결건조 공정의 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 7은 본원에 기재된 바의 낮은 챔버 압력을 사용한 타겟 동결건조 공정의 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 8은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 9는 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 잔류 가스 분석기 결과를 도시한다.
도 10은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 11은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 12는 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 13은 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 잔류 가스 분석기 결과를 도시한다.
도 14는 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 15는 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 16은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 17은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 잔류 가스 분석기 결과를 도시한다.
도 18은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 19는 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 20은 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 21 패널 A 및 도 21 패널 B는 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에서 사용되는, 각기 화학식(1)의 화합물의 로트 1 및 로트 2에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 22는 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 낮은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 23은 본원에 기재된 타겟 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 24 패널 A 및 도 24 패널 B는 본원에 기재된 바의 타겟 동결건조 공정에 사용되는, 각기 화학식(1)의 화합물의 로트 1 및 로트 2에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 25는 본원에 기재된 바의 타겟 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 26은 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 27은 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 28은 본원에 기재된 바의 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 29는 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 30은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 잔류 가스 분석기 결과를 도시한다.
도 31은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 32는 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 33은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정의 반복 연구에 대한 동결건조 파라미터를 도시한다.
도 34는 본원에 기재된 바의 높은 저장 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정의 반복 연구에 대한 동결건조된 생성물의 측면도를 제공한다.
도 35는 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정의 반복 연구에 대한 동결건조된 생성물의 상면도를 제공한다.
도 36은 본원에 기재된 바의 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 동결건조 공정의 반복 연구에 대한 시차 주사 열량 측정법 및 열중량 분석 서모그램의 오버레이를 제공한다.
도 37은 표 6의 동결건조 사이클 파라미터 결과를 제공한다.
도 38은 표 6의 동결건조 파라미터에 대한 RGA 데이터를 제공한다.
도 39는 표 6의 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다.
도 40은 표 6의 연구를 위한 열중량 분석 서모그램을 제공한다.
상세한 설명
본 출원은 데시타빈으로부터 유도된 디뉴클레오티드를 함유하는 동결건조된 약학 조성물, 및 데시타빈 유도된 디뉴클레오티드 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 개선된 동결건조된 조성물, 및 냉동 건조 공정을 사용하는 개선된 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 의약에서의 동결건조된 약학 조성물의 용도, 및 특히 암의 치료에서의 동결건조된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 비수성 용매, 예를 들어, DMSO 및 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 기재의 동결건조를 위한 방법을 제공한다. 일반적으로, 본 방법은 2개의 냉동 단계 사이에 중간 가온 단계(어닐링 단계)를 갖는 2개의 냉동 단계를 포함한다. 본 방법은 기재로부터 비수성 용매의 제거를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재 내의 화합물은 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조된 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 의약, 특히 암의 치료에서 동결건조된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
2개의 냉동 단계와 상기 2개의 냉동 단계 사이의 중간 가온 단계(어닐링 단계)를 사용함으로써, DMSO는 후속 1차 건조 단계 동안 보다 더 신속하게 제거될 수 있고, 결과적으로, 2차 건조 단계의 기간이 유의하게 감소될 수 있다. 중간 가온 단계는 증가된 다공성을 제공할 수 있고, 이에 의해 DMSO를 보다 용이하게 승화될 수 있게 한다. 따라서, 보다 많은 DMSO가 1차 건조 단계 동안 제거될 수 있다.
제제에 대한 냉동 건조 현미경(FDM: Freeze Drying Microscopy) 연구는 때때로 심지어 -30℃ 미만의 온도에서 일부 잔류 비냉동 용매 또는 공용매가 존재할 수 있음을 나타내었다. 따라서, 본원에서 사용된 바의 용어 "냉동된(frozen)"은 용매 및/또는 공용매 분자로부터 형성된 고체 구조가 존재하지만, 비 냉동된 형태, 또는 액체 형태로 일부 용매 및/또는 공용매도 또한 존재할 수 있는 상태를 포함한다.
동결건조된 약학 조성물의 제조 방법.
본원에 제공된 방법은 화합물, 예를 들어, 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 DMSO, 및 임의로 하나 이상의 공용매를 함유할 수 있는 비수성 용매에 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하고, 그 후 냉동 건조 공정에 의해 용매 및 임의의 공용매를 제거하여 동결건조된 생성물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서 냉동 건조 공정은 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 용액을 -20℃ 이하의 온도로 이의 온도를 감소시켜 냉동시키는 제1 냉동 단계; (ii) 냉동된 용액의 온도를 용액이 냉동된 상태로 유지되는 약 -15℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도로 상승시키는 제1 가온 단계; (iii) 제1 가온 단계 후에 발생하고, 그의 냉동된 상태의 용액의 온도를 -20℃ 이하의 온도로 저하시키는 제2 냉동 단계; (iv) DMSO 및 하나 이상의 공용매가 존재하는 경우 감압 하에 냉동된 상태에서 용액으로부터 승화로 제거하여 부분적으로 건조된 생성물을 수득하는 승화 단계를 포함하는 1차 건조 단계; 및 (v) DMSO 및 하나 이상의 공용매가 존재하는 경우 감압 하에 비 냉동된 상태의 부분적으로 건조된 생성물로부터 증발에 의해 제거하여 동결건조된 생성물을 수득하는 2차 건조 단계.
일련의 냉동 및 중간 가온 단계 (i), (ii), 및 (iii)은 1차 건조 단계(iv)로 진행하기 전에 1회 이상 반복될 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 일련의 단계 (i), (ii), 및 (iii)에 이어 1차 건조 단계(iv)로 진행하기 전에 두 번째 일련의 단계 (i), (ii), 및 (iii)과 임의로 세 번째 및 네 번째 일련의 단계 (i), (ii), 및 (iii)이 후속될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 예를 들어, 적어도 1일 및, 일부 실시양태에서, 최대 2일 냉동 건조 공정에 대한 전체 시간을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 방법은 추가로 중간 가온 단계가 생략된 방법을 사용하여 제조된 조성물보다 더 용이하게 용액의 재구성을 허용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물의 재구성 시간은 30분 초과의 시간으로부터 20분 미만의 시간, 일부 실시양태에서, 10분 미만의 시간으로 감소될 수 있다.
냉동 건조 절차는 동결건조 장치에서 수행될 수 있다. 동결건조 장치는 용액을 함유하는 동결건조 용기(예컨대, 동결건조 바이알)가 냉동 건조를 위해 배치될 수 있는 챔버를 가질 수 있다. 챔버는 진공 공급원(예컨대, 진공 펌프)에 연결되어 챔버 내의 압력을 감소시킬 수 있다. 상기 장치는 또한 챔버의 내용물을 냉동 또는 가열하기 위한 구성요소를 가질 수 있다. 냉동 건조 이전에, DMSO 및 임의로 하나 이상의 공용매 중의 화학식(1)의 화합물의 벌크 용액을 제조하고 분취량을 동결건조 용기(예컨대, 동결건조 바이알)에 충전하고, 동결 건조 장치로 이송시키기 전에 필터(예를 들면, 멸균 필터)를 통해 여과될 수 있다. 동결건조 장치로 이송시키기 이전에, 용기는 부분적으로 스토퍼링하여 오염을 방지하지만 여전히 냉동 건조 공정 동안 용매의 유출을 허용할 수 있다.
냉동 건조 공정의 파라미터는 특정 실시양태를 참조하여 보다 상세하게 설명되며, 각각의 파라미터에 대한 세트, 하위세트, 범위 및 개별 값이 본원에 제공된다. 냉동 건조 공정의 하나의 파라미터와 관련하여 정의된 각각의 실시양태, 세트, 하위세트, 범위 및 개별 값은 냉동 건조 공정의 임의의 다른 파라미터와 관련하여 정의된 각각의 실시양태, 세트, 하위세트, 범위 및 개별 값과 조합될 수 있다. 따라서, 본 출원은 냉동 건조 공정의 각각의 파라미터에 대한 실시양태, 세트, 하위세트, 범위 및 개별 값의 모든 조합을 개시한다.
동결건조 공정의 파라미터와 관련하여 상기 및 본원의 다른 곳에서 언급된 온도는 동결건조 장치에서 선반의 온도이다. 선반은 유체를 냉각시킴으로써 냉각될 수 있고, 이의 온도는 모니터링되며, 선반 온도를 결정하는 방법을 제공한다. 냉각 유체로부터 얻은 온도 측정값은 선택된 동결건조 용기로 온도 프로브를 삽입함으로써 동결건조 용기 중의 생성물로부터 직접적으로 얻은 온도에 대해 크로스 체크될 수 있다.
제1 냉동 단계(i)에서, 용액은 이의 온도를 약 -20℃ 이하의 온도로 감소시킴으로써 냉동될 수 있고, 예를 들어, 온도는 약 -30℃ 이하(또는 약 -35℃ 이하, 또는 약 -40℃ 이하, 또는 약 -41℃ 이하, 또는 약 -42℃ 이하, 또는 약 -43℃ 이하, 또는 약 -44℃ 이하)의 값으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 용액은 약 -40℃ 내지 약 -50℃, 또는 약 -42℃ 내지 약 -48℃, 또는 약 -43℃ 내지 약 -47℃, 또는 약 -44℃ 내지 약 -46℃의 범위, 또는, 약 -45℃에서의 값으로 온도를 감소시킴으로써 냉동할 수 있다.
제1 냉동 단계는 온도가 초기(예컨대, 주위) 온도로부터 타겟 온도까지 제1 기간에 걸쳐, 예를 들면, 최대 약 2시간 또는 최대 약 1.5 시간 또는 최대 1.25 시간, 또는, 최대 약 1시간의 기간에 걸쳐 감소되는 온도 램핑 단계를 포함할 수 있다.
일단 표적 온도에 도달하면, 냉동된 용액은 제2 기간, 예를 들어, 최대 약 3시간, 또는 최대 약 2.5시간 또는 최대 약 2시간, 또는, 최대 약 1.5시간 동안 타겟 온도에서 유지될 수 있다.
제1 냉동 단계에 이어, 용액은 냉동된 용액의 온도가 -15℃ 내지 4℃ 범위의 온도로 상승되고, 여기에서 용액은 냉동된 상태로 유지되는 제1 가온 단계가 수행될 수 있다. 예를 들어, 냉동된 용액은 약 -5℃ 내지 약 5℃, 또는 약 -3℃ 내지 약 3℃, 또는 약 -2℃ 내지 약 2℃, 또는 약 -1℃ 내지 약 1℃의 범위, 예를 들어, 약 0℃의 온도로 가온될 수 있다.
제1 가온 단계는 냉동된 용액이 타겟 온도로 가온되는 제1 기간 및 냉동된 용액이 타겟 온도에서 유지되는 제2 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 냉동된 용액이 타겟 온도로 가온될 수 있는 제1 기간은 최대 약 2시간, 또는 최대 약 1.75시간, 또는 최대 약 1.5 시간, 또는 최대 약 1.3 시간, 최대 약 1.2시간, 또는 최대 약 1.1시간, 또는 최대 약 1시간 일 수 있다.
제1 가온 단계에 이어, 여전히 냉동된 용액은 냉동된 상태의 용액의 온도가 약 -20 ℃ 이하의 온도로 낮아지는 제2 냉동 단계가 수행될 수 있다. 온도는 약 -30℃ 이하(또는 약 -35℃ 이하, 또는 약 -40℃ 이하, 또는 약 -41℃ 이하, 또는 약 -42℃ 이하, 또는 약 -43℃ 이하, 또는 약 44℃ 이하)의 값으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 냉동된 용액의 온도는 약 -40℃ 내지 약 -50℃, 또는 약 -42℃ 내지 약 -48℃, 또는 약 -43℃ 내지 약 -47℃, 또는 약 -44℃ 내지 약 -46℃ 범위의 값, 예를 들어, 약 -45℃로 감소될 수 있다.
제2 냉동 단계 후, 냉동된 용액은 디메틸술폭시드 및 하나 이상의 공용매가 존재하는 경우, 감압 하에 그의 냉동된 상태의 용액으로부터 승화에 의해 제거되어 부분적으로 건조된 생성물을 수득하는 승화 단계를 포함하는 1차 건조 단계가 수행될 수 있다. 1차 건조 단계에서, 냉동된 용액은 냉동된 상태로 용액을 유지하면서 DMSO의 더 빠른 승화를 용이하게 하기 위해 가온될 수 있다. 예를 들어, 냉동된 용액은 -25℃ 내지 0℃, 또는 -22℃ 내지 -2℃, 예컨대, 약 -20℃ 내지 약 -5℃ 범위의 온도로 가온될 수 있다.
1차 건조 단계에서, 냉동된 용액은 단계적으로 가온될 수 있다. 예를 들어, 제1 가온 단계에서, 온도는 약 -30℃ 이하의 온도로부터 약 -25℃ 내지 약 -19℃ 범위의 온도(예컨대, 약 -20℃)까지 상승될 수 있고, 그 후 정의된 유지 기간 동안 그 온도에서 유지될 수 있다. 이 온도에서, 잔류하는 냉동되지 않은 용매 및/또는 공용매는 증발에 의해 제거될 수 있다.
제2 가온 단계에서, 온도는 약 -25℃ 내지 약 -19℃ 범위의 온도(예컨대, 약 -20℃)로부터 약 -10℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도(예컨대, 약 -5℃)까지 상승될 수 있고, 그 후 추가로 정의된 유지 기간 동안 이 온도에서 유지될 수 있다. 추가의 중간 가온 단계 및 유지 기간은 제1 및 제2 가온 단계에 부가될 수 있다. 단계에서 냉동된 용액을 가온하기 위한 대안으로서, 가온은 요구되는 타겟 온도가 달성될 때까지 연속적인 방식으로 수행될 수 있다.
1차 건조 기간의 시작시에, 냉동된 용액을 함유하는 용기의 압력은 (전형적으로 대기압으로부터) DMSO 및 임의의 다른 공용매의 제거가 일어날 수 있는 압력으로 감소될 수 있다. 압력은 1 mBar 미만, 예를 들어, 500μBar 미만, 또는 100 μBar 미만, 또는 50 μBar 미만의 압력으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 압력은 20 μBar 미만, 또는 10 μBar 미만, 또는 1 내지 10 μBar, 또는 4 내지 8 μBar, 예컨대, 약 6 μBar의 압력까지 감소될 수 있다.
1차 건조 단계는 온도가 일정하게 유지되고, 압력이 타겟 값까지 감소되는 초기 압력 감소 단계에 이어 상기 정의된 바의 냉동된 용액의 가온을 포함할 수 있다. 대안적으로, 압력의 감소 및 냉동된 용액의 가온은 동시에 수행될 수 있다.
1차 건조 단계는 약 20 내지 약 60 시간, 예를 들어 약 30 내지 약 50시간이 소요될 수 있다.
1차 건조 단계의 과정은 동결건조 장치의 동결건조 챔버 내에 존재하는 하나 이상의 센서 또는 게이지에 의해 모니터링될 수 있다. 센서 또는 게이지(예컨대 피라니(Pirani) 게이지)는 챔버 내의 하나 이상의 파라미터를 측정하기 위해 사용될 수 있고, 이에 의해 하나 이상의 파라미터에서의 정의된 변화는 1차 건조의 과정을 나타낼 수 있고, DMSO 및 임의로 임의의 공용매의 승화가 완료된 시점을 결정하는 수단을 제공한다. 예를 들어, 센서 또는 게이지는 챔버 내의 압력 또는 챔버 내의 기체의 전도도를 측정할 수 있다.
승화 공정 동안, 온도는 생성물의 임계 온도 및 압력보다 낮아야 하고, 이로써 생성물은 냉동된 상태로 유지된다. 승화는 고체에서 기체 DMSO 상으로의 직접 변화이다. 조건이 임계 온도 및 압력보다 높은 경우, 생성물은 냉동되지 않고, 대신 액체이며 DMSO는 액체에서 기체로 변화될 수 있다(비등한다).
1차 건조 단계는 약 5 μBar 내지 약 40 μBar의 압력 하에 수행될 수 있다. 이러한 압력에서 생성물의 냉동 온도는 약 -2℃ 내지 약 -4℃이다. 1차 건조 단계는 약 -3℃ 내지 약 -9℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 온도 범위에서, 증기압은 빠른 승화를 위해 충분하고, 이는 더 양호한 생성물을 야기한다. 일부 실시양태에서, 압력은 약 20 μBar이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 -6℃이다.
DMSO의 승화가 중단되거나, 또는 특정 레벨 아래로 떨어지는 경우에, 2차 건조 단계가 개시된다. 2차 건조 단계에서, 디메틸술폭시드 및 하나 이상의 공용매는 존재하는 경우 감압 하에 냉동되지 않은 상태의 부분적으로 건조된 생성물로부터 증발에 의해 제거되어 동결건조된 생성물을 제공한다. 따라서, 2차 건조 단계에서, 감압 환경이 유지되고, 부분적으로 건조된 생성물은 생성물이 더 이상 냉동되지 않은 점의 온도까지 가열된다. DMSO의 비점이 약 189℃이기 때문에, 부분적으로 건조된 생성물은 적어도 약 40℃, 더 일반적으로 적어도 약 45℃, 예를 들어 적어도 약 50℃, 또는 적어도 약 55℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부분적으로 건조된 생성물은 약 55℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도, 예를 들어, 약 65℃로 가열된다.
2차 건조 단계는 부분적으로 건조된 생성물이 타겟 온도까지 가열되는 하나 이상의 온도 램핑 단계를 포함할 수 있고, 각각의 온도 램핑 단계는 이어서 온도 유지 단계가 후속된다. 일 실시양태에서, 단일 온도 램핑 단계에 이어 단일 온도 유지 단계가 존재한다.
2차 건조 단계 동안, 냉동되지 않은 용매 분자는 제거되어 단지 낮은 레벨의 잔류 DMSO를 함유하는 동결건조된 생성물을 제공한다.
2차 건조 단계는 약 30℃ 내지 약 65℃, 예를 들어, 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
2차 건조 단계의 종료시, 불활성 기체 예컨대 질소는 동결건조 챔버로 유입되고, 동결건조된 생성물을 함유하는 용기(예컨대, 바이알)는 불활성 기체하에 (예컨대, 스토퍼 및 임의로 또한 캡에 의해) 완전하게 밀봉된다.
냉동 건조 절차는 디메틸술폭시드 및 임의로 하나 이상의 공용매를 포함하는 비수성 용매 중의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 상에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 바의 파단 온도(break temperature)는 타겟 선반 온도가 할당되지 않은 동결건조 공정에서의 정지(pausing) 단계를 의미할 수 있다. 파단 온도에서, 동결건조 공정 동안 DMSO의 승화가 완료됨에 따라 챔버 내의 온도는 상승하기 시작한다. 파단 온도는 공정이 정상 상태(steady state)에 도달할 때 1차 건조 단계 후에 측정된 생성물 상승 온도로 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 물 오염은 임의의 단계에서 회피된다. 수화물 형성은 생성물의 구조를 방해할 수 있어 생성물이 용이하게 재구성을 수행할 수 없게 한다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 공용매가 존재하지 않는다; 즉, 용매는 본질적으로 DMSO로 구성된다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 다른 비수성 공용매가 존재할 수 있다. 공용매가 존재하는 경우, 공용매의 총 부피는 전형적으로 총 용매의 약 25%(v/v) 이하를 구성한다. 더 일반적으로, 공용매의 총 부피는 존재하는 경우 용매의 총 부피의 약 20 부피% 이하, 또는 약 15 부피% 이하, 또는 약 10 부피% 이하, 또는 약 5 부피% 이하를 구성한다. 예를 들어, 공용매의 총 부피는 용매의 총 부피의 약 0%(v/v) 내지 약 5%(v/v)를 구성할 수 있다.
동결건조되는 용액은 약 5 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위, 예를 들어, 약 10 mg/ml 내지 약 150 mg/ml 범위의 양의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 예를 들어, 용액은 약 20 mg/ml 내지 약 120 mg/ ml, 또는 약 22 mg/ml 내지 약 110 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml 내지 약 105 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용액은 약 40 mg/ml 내지 약 110 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml 내지 약 105 mg/ml의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 용액은 75 mg/ml; 또는 100 mg/ml의 화학식(1)의 화합물의 나트륨 염을 함유한다.
본원에 기재된 방법 과정에서 사용될 수 있는 압력의 비 제한적인 예는 약 1 μBar, 약 2 μBar, 약 3 μBar, 약 4 μBar, 약 5 μBar, 약 6 μBar, 약 7 μBar, 약 8 μBar, 약 9 μBar, 약 10 μBar, 약 15 μBar, 약 20 μBar, 약 25 μBar, 약 30 μBar, 약 35 μBar, 약 40 μBar, 약 45 μBar, 약 50 μBar, 약 55 μBar, 약 60 μBar, 약 65 μBar, 약 70 μBar, 약 80 μBar, 약 90 μBar, 약 100 μBar, 약 150 μBar, 약 200 μBar, 약 250 μBar, 약 300 μBar, 약 350 μBar, 약 400 μBar, 약 450 μBar, 약 500 μBar, 약 550 μBar, 약 600 μBar, 약 650 μBar, 약 700 μBar, 약 750 μBar, 약 800 μBar, 약 850 μBar, 약 900 μBar, 약 950 μBar, 및 약 1 mBar를 포함한다.
본원에 기재된 방법 과정에서 사용될 수 있는 압력의 비 제한적인 예는 약 0 PSI, 약 0.1 PSI, 약 0.15 PSI 약 0.2 PSI, 약 0.25 PSI, 약 0.3 PSI, 약 0.35 PSI, 약 0.4 PSI, 약 0.45 PSI, 약 0.5 PSI, 약 0.55 PSI, 약 0.6 PSI, 약 0.65 PSI, 약 0.7 PSI, 약 0.75 PSI, 약 0.8 PSI, 약 0.85 PSI, 약 0.9 PSI, 약 0.95 PSI, 약 1 PSI, 약 1.1 PSI, 약 1.2 PSI, 약 1.3 PSI, 약 1.4 PSI, 약 1.5 PSI, 약 1.6 PSI, 약 1.7 PSI, 약 1.8 PSIG, 약 1.9 PSI, 약 2 PSI, 약 2.1 PSI, 약 2.2 PSI, 약 2.3 PSI, 약 2.4 PSI, 약 2.5 PSI, 약 2.6 PSI, 약 2.7 PSI, 약 2.8 PSI, 약 2.9 PSI, 약 3 PSI, 약 3.5 PSI, 약 4 PSI, 약 4.5 PSI, 약 5 PSI, 약 6 PSI, 약 7 PSI, 약 8 PSI, 약 9 PSI, 또는 약 10 PSI를 포함한다.
본원에 기재된 방법 과정에서 사용될 수 있는 압력의 비제한적인 예는 약 0.5 PSIG(PSI 게이지), 약 0.6 PSIG, 약 0.7 PSIG, 약 0.8 PSIG, 약 0.9 PSIG, 약 1 PSIG, 약 1.1 PSIG, 약 1.2 PSIG, 약 1.3 PSIG, 약 1.4 PSIG, 약 1.5 PSIG, 약 1.6 PSIG, 약 1.7 PSIG, 약 1.8 PSIG, 약 1.9 PSIG, 약 2 PSIG, 약 2.5 PSIG, 약 3 PSIG, 약 3.5 PSIG, 약 4 PSIG, 약 4.5 PSIG, 약 5 PSIG, 약 6 PSIG, 약 7 PSIG, 약 8 PSIG, 약 9 PSIG, 약 10 PSIG, 약 15 PSIG, 약 20 PSIG, 약 25 PSIG, 약 30 PSIG, 약 35 PSIG, 약 40 PSIG, 약 45 PSIG, 약 50 PSIG, 또는 약 55 PSIG를 포함한다.
본원에 기재된 방법 과정에서 사용될 수 있는 압력의 비제한적인 예는 약 5 PSIA(PSI 절대), 약 6 PSIA, 약 7 PSIA, 약 8 PSIA, 약 9 PSIA, 약 10 PSIA, 약 10.5 PSIA, 약 11 PSIA, 약 11.5 PSIA, 약 12 PSIA, 약 12.5 PSIA, 약 13 PSIA, 약 13.5 PSIA, 약 14 PSIA, 약 14.1 PSIA, 약 14.2 PSIA, 약 14.3 PSIA, 약 14.4 PSIA, 약 14.5 PSIA, 약 14.6 PSIA, 약 14.7 PSIA, 약 14.8 PSIA, 약 14.9 PSIA, 약 15 PSIG, 약 16 PSIA, 약 17 PSIA, 약 18 PSIA, 약 19 PSIA, 또는 약 20 PSIA를 포함한다.
본원에 기재된 방법 과정에서 사용될 수 있는 압력의 비제한적인 예는 약 1 미크론(mTorr), 약 2 미크론, 약 3 미크론, 약 4 미크론, 약 5 미크론, 약 6 미크론, 약 7 미크론, 약 8 미크론, 약 9 미크론, 약 10 미크론, 약 15 미크론, 약 20 미크론, 약 25 미크론, 약 30 미크론, 약 35 미크론, 약 40 미크론, 약 45 미크론, 약 50 미크론, 약 55 미크론, 약 60 미크론, 약 65 미크론, 약 70 미크론, 약 80 미크론, 약 90 미크론, 약 100 미크론, 약 150 미크론, 약 200 미크론, 약 250 미크론, 약 300 미크론, 약 350 미크론, 약 400 미크론, 약 450 미크론, 약 500 미크론, 약 550 미크론, 약 600 미크론, 약 650 미크론, 약 700 미크론, 약 750 미크론, 약 800 미크론, 약 850 미크론, 약 900 미크론, 약 950 미크론, 및 약 1000 미크론을 포함한다.
용액의 재구성: 구성된 용액의 요건은 가시적인 불용성 물질이 없고, 소정의 시간 후에 용액이 희석제보다 투명하다는 것이다. 재구성을 위한 부피는 생성물을 충전에 사용된 벌크 용액과 동일한 부피 및 농도로 복귀될 수 있거나 임상 환경에서 환자 전달을 목적으로 하는 부피일 수 있다.
재구성을 위해 특정 부피의 희석제를 주사기 내로 끌어들 일 수 있다. 그 후, 희석제를 생성물의 건조된 케이크의 중심으로 압출시킬 수 있고 타이머가 시작된다. 그 후 대략 5초 간격으로 생성물을 검사하여 물질이 용해된 시간을 결정한다.
동결건조 공정을 평가하기 위해 본원에서 사용된 방법.
헤이스팅스 게이지( 서모커플 게이지): 서모커플 유형 진공 게이지는 기체를 통한 열의 전도를 근거로한 압력의 간접 측정이다. 용기의 압력은 와이어와 충돌하는 기체 분자에 의해 야기된 "핫 와이어(hot wire)"의 온도 변동에 의해 측정될 수 있다. 압력이 낮은 진공 범위(예를 들어, > 100 미크론)에 있을 때, 핫 와이어와 충돌하는 기체 분자의 수는 많다. 각각의 기체 분자가 와이어와 충돌시 일정량의 열을 흡수하여, 와이어에 대한 냉각 효과가 클 수 있으며, 서모커플에 의해 측정되는 바의 상대 온도는 감소된다. 와이어를 일정한 전압으로 유지하면 온도 변화가 기기에 표시될 수 있는 관련 진공 레벨과 연관될 수 있다.
헤이스팅스 게이지가 내부 압력, 예를 들어 본원에 사용된 바의 동결건조기 챔버의 압력을 모니터링 할 때, 게이지는 챔버 내의 기체 환경의 지표로서 사용될 수 있다. 헤이스팅스 게이지는 순수한 질소 환경에서 조정된다; 따라서 게이지는 질소의 열 전도도를 근거로 챔버 압력을 판독한다. 챔버 환경이 1차 및 2차 건조 과정에서 생성물로부터의 용매 증기를 포함하는 경우, 헤이스팅스 게이지는 질소와 비교하였을 때의 용매 증기의 열 전도도 차이로 인해 인위적으로 높은 압력을 판독한다. 이 오프셋은 헤이스팅스 게이지 판독과 정전용량 마노미터 판독을 비교하여 측정할 수 있으며, 이것은 챔버 압력을 제어하기 위해 사용된다.
헤이스팅스 게이지 판독은 챔버 환경 내의 용매 증기의 레벨이 저하함에 따라 정전용량 마노미터의 판독과 일치하도록 복귀하여, 1차 건조에서 승화의 종료 또는 2차 건조에서 탈착의 종료를 나타낸다. 헤이스팅스 게이지의 감도는 열전도도의 변화에 의존하며, 이는 챔버 환경에서 용매 증기와 질소의 열 전도도의 상대적인 차이뿐만 아니라 질소에 대한 용매 증기의 비에 의존할 수 있다.
잔류 가스 분석기( RGA : Residual Gas Analyzer): RGA는 대기압 이하에서 사중 극자 질량 분석기 기술을 사용하여 챔버 환경을 모니터링할 수 있는 질량 분석계이다. MKS Microvision Plus RGA는 챔버의 포트에 연결된다. 테스트 파라미터 및 데이터 수집은 Process Eye™ Professional Software를 사용하여 구현된다. RGA는 2 x 10-4 내지 2 x 10-9 Torr의 압력 범위에서 1 내지 90의 원자 질량을 갖는 환경 내의 구성 성분을 분해할 수 있다.
RGA는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분 또는 1시간마다 챔버를 스캔하도록 프로그래밍될 수 있다. 일부 실시양태에서, RGA는 5 분마다 챔버를 스캔한다.
자동 밸브는 챔버 내의 압력이 1000미크론 미만이 될 때까지 챔버로부터 RGA를 단리시킨다. 기기 압력을 필요한 범위로 유지하는데 필요한 압력 강하를 유도하기 위해 챔버와 RGA 사이에 작은 오리피스가 일렬로 있을 수 있다. 챔버 내에 존재하는 DMSO 및 질소의 상대적인 양은 1차 건조 동안 모니터링되어 얼음의 승화 종료를 확인한다. DMSO는 NIST에서 보고된 63 원자 질량 단위(AMU: atomic mass unit)에서 1차 이온이 있고 부모 화합물인 78 AMU가 2차 피크로 있다.
탁도: 탁도는 액체 샘플을 통한 광의 투과를 모니터링하여 샘플이 투명한지 여부 또는 샘플에서 유백광의 정도를 결정한다. 분석은 Hach Model 2100AN 실험실 탁도계를 사용하여 수행할 수 있다. Hach Model 2100AN은 유색 용액으로 인한 측정 오차를 감소시키기 위해 산란광에 대한 투과광의 비를 사용하는 비 탁도계이다.
각각의 사용 이전에, 탁도계를 Hach StabCal® 보정 키트로 보정하고 그 후 Hach Gelex® 2차 탁도 표준을 사용하여 점검한다. 유리의 분진 또는 결함으로 인한 간섭을 감소시키기 위해 샘플 셀을 세정하고 오일을 도포한다. 샘플 셀 인덱싱은 샘플 비교를 위해 유사한 간섭으로 셀을 일치시킨다.
재구성된 샘플은 풀링되어 적어도 2.5 mL의 샘플을 달성할 수 있으며, 이는 분석을 위해 인덱스된 샘플 셀에 배치된다. 탁도계는 유백광을 측정하고 값을 NTU (nephelometric turbidity unit) 비로 복귀시킨다. 이 값은 각 샘플을 추적하기 위해 시간 및 날짜 스탬프와 함께 기기에 의해 기록되었다.
고온 시차 주사 열량 측정법(HT- DSC ): 고온 조절된 시차 주사 열량 측정법 (MDSC, 2℃/분)을 고체 물질의 열 특성을 결정하는 수단으로 사용하였다. HT-DSC는 현재 USP<891> 열 분석을 따르고 TA Instruments Q200을 사용하여 수행되었다. 테스트 파라미터 및 데이터 분석은 TA Instruments Universal Analysis® 소프트웨어 버전 4.5A를 사용하여 수행되었다.
간단히, 중량이 3 mg 내지 6 mg인 고체 물질을 크림핑된 통기 뚜껑이 있는 알루미늄 샘플 팬에 배치하였다. 질소, NF를 사용하여 샘플을 50 mL/분의 유속으로 연속적으로 퍼지하였다. 샘플을 10℃/분 또는 2℃/분에서 20℃에서 200℃로 가열하였다(60초마다 ± 0.32℃의 조절로). 기기는 본원에서 수행된 바의 고온 분석 범위에 걸쳐있는 온도에서 보정되었다.
물리적 검사: 물리적 검사를 사용하여 예를 들어 색채, 질감, 형상 및 구조에 대하여 최종 제품의 외관 균일성을 평가할 수 있으며, 완성된 샘플 처리의 상대적인 효과에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 각각의 속성에 대한 정도, 범위 및/또는 일관성을 고려하고 기록할 수 있다.
색채는 색조 및 색채의 밝기에서 어둡기를 반영하는 음영을 나타내는 색채의 강도, 색상, 또는 틴트로 특징지어질 수 있다. 생성물 구조는 조밀 또는 개방, 입상, 또는 기하학적으로 보이는 형상, 또는 구조의 배열, 구성, 패턴 또는 조직을 구성하는 조성으로 설명할 수 있다. 질감은 부드러운 것부터 미세한 것까지, 분말 슈가 또는 초크와 같이 나타나는 구별할 수 없는 유한의 구조에서 구조가 용이하게 관찰되는 거친 질감까지의 범위에 있는 것을 특징으로 할 수 있다.
각각의 샘플은 용기를 회전시켜 모든 측면을 보면서 케이크의 저부, 측면 및 상부 표면에서 볼 수 있다.
열중량 분석( TGA ): TGA는 중량 변화가 물과 같은 휘발성 물질의 발생에 기인하는 잔류 수분을 결정하기 위한 확증 적인 방법으로 사용할 수 있다. 또한, TGA는 시편이 고온에서 분해되기 시작할 때의 물리 화학적 변화를 결정하기 위해 사용할 수 있다.
TGA는 가열에 따른 온도 또는 시간의 함수로서 물질의 중량 변화를 모니터링한다. USP 891, 열분석에 따라 TA Instruments QSO를 사용하여 분석을 수행할 수 있다. 테스트 파라미터 및 데이터 분석은 PC 인터페이스에서 TA Instruments Universal Analysis® 소프트웨어 버전 4.5A를 사용하여 수행할 수 있다.
약 13 mg 내지 약 19 mg의 중량을 갖는 고체 물질을 개방 세라믹 샘플 팬에 배치할 수 있다. 그 후 샘플을 분당 약 10℃의 가온 속도를 사용하여 25℃에서 400℃로 가열하여 온도 범위 전체에서 중량 손실을 측정한다. 질소, NF는 60mL/분의 유속으로 샘플을 연속적으로 퍼지하기 위해 사용된다. 기기는 고온 분석 범위에 걸친 온도에서 보정된다.
동결건조된 물질을 가온하고 샘플 중량 변화를 모니터링할 수 있다. 가온 동안 중량 손실은 샘플에서 휘발성 성분의 발생과 상관된다. 계산은 온도와 상관된 샘플 중량을 확인한다.
동결건조된 약학 조성물.
본 발명은 동결건조된 약학 조성물을 제공하고, 이는 본원에 기재된 냉동 건조 공정에 의해 제조가능하다(또는 제조된다).
본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 화학식(1)의 화합물 및 이의 염의 공지된 동결건조된 제제에 비해 향상된 용해도를 특징으로 한다. 따라서, 또 다른 실시양태예에서, 본 발명은 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조된 약학 조성물을 제공하고, 이는 본원에 정의된 바의 냉동 건조 공정에 의해 수득 가능하고, 주위 온도에서 기계적 교반의 도움없이 65%(v/v) 프로필렌 글리콜; 25%(v/v) 글리세린; 및 10%(v/v) 에탄올을 함유하는 비수성 용매 중에서 20분 이하의 용해 시간을 갖는다.
일부 실시양태에서, 동결건조된 약학 조성물은 비수성 용매에서 15분 이하, 또는 12분 이하의 용해 시간을 갖는다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 약학 조성물은 비수성 용매에서 10분 이하의 용해 시간을 갖는다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 또한 감소된 레벨의 잔류 DMSO 용매를 특징으로 한다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조된 약학 조성물을 제공하고, 이는 본원에 정의된 바의 냉동 건조 공정에 의해 수득 가능하고, 여기서 용액 1그램으로부터 수득된 일정양의 동결건조된 조성물에는, 20 mg 이하, 또는 19 mg 이하의 잔류 DMSO 함량이 있다. 용액은 디메틸술폭시드 및 임의로 하나 이상의 공용매를 포함하는 용매 중의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액일 수 있다. 용매는 비수성, 무수 또는 실질적으로 무수일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조된 약학 조성물이 제공되며, 이는 본원에 정의된 바의 냉동 건조 공정에 의해 수득 가능하고, 여기서 임의의 잔류 DMSO는 화학식(1)의 화합물의 유리 염기 100 mg 당량당 35 mg 이하에 상응하는 양으로 조성물 내에 존재한다.
용어 "유리 염기 100 mg 당량"는 존재할 수 있는 유리 염기의 중량으로의 양을 의미하거나 또는, 화학식(1)의 화합물이 염의 형태로 있는 경우에, 염 내에 함유된 유리 염기의 중량으로의 양을 의미한다. 예를 들어, 유리 염기 100 mg 당량당 잔류 DMSO의 양은 약 32 mg 이하, 또는 약 31 mg 이하, 예를 들어, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 32 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 30 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조된 약학 조성물이 제공되고, 이는 본원에 정의된 바의 냉동 건조 공정에 의해 수득 가능하며 이는: (a) 65%(v/v)의 프로필렌 글리콜; 25%(v/v)의 글리세린; 및 10%(v/v)의 에탄올을 함유하는 용매 중에서 기계적 교반의 도움없이 주위 온도에서 20분 이하(또는 15분 이하, 또는 12 또는 10분 이하)의 용해 시간을 가지며; (b) 1 그램의 용액으로부터 수득되는 동결건조된 조성물의 양에서 잔류 DMSO 함량이 20 mg 이하, 또는 19 mg 이하가 되도록 하는 잔류 DMSO 함량을 가진다. 용매는 비수성, 무수 또는 실질적으로 무수일 수 있다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물, 즉, 본원에 기재된 바의 냉동 건조 공정에 의해 수득 가능한 조성물은 또한 공지된 조성물과 비교하여 이의 향상된 다공성, 및 증가된 비표면적과 관련하여 특징화될 수 있다. 비표면적은 공지된 기술 예컨대 브루나우어-에메트-텔러(BET: Brunauer-Emmett-Teller) 흡착 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 임의로 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤의 보호 분위기를 함유하는 바이알(예컨대, 유리 바이알)과 같은 밀봉된 용기 내에 제공될 수 있다. 밀봉된 용기는 요구되는 경우에 개방될 수 있고, 내용물은 환자에게의 투여 이전에 재구성 용매, 예컨대 비수성, 무수 또는 실질적으로 무수 용매에 용해시켜 재구성된다.
본 발명은 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물을 함유하는 밀봉된 약제학적 용기를 더 제공한다. 밀봉된 약제학적 용기는 예를 들어, 스토퍼 및 제자리에서 스토퍼를 유지하기 위한 임의의 추가적인 구성요소(예컨대 칼라(collar)로 고정된 바이알일 수 있다. 밀봉된 용기는 임의로 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤의 보호 분위기를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물을 함유하는 밀봉된 약제학적 용기를 제공하고, 여기서 조성물은 화학식(1)의 화합물의 유리 염기 약 100 mg 당량에 상응하는 양으로 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 35 mg 이하의 잔류 DMSO가 조성물 내에 존재한다.
동결건조된 약학 조성물로부터 제조된 재구성된 제제.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 용매, 예컨대 비수성, 무수 또는 실질적으로 무수 용매 중에서 재구성되어 대상에 투여하기 위한 주사용 액체 조성물을 제공할 수 있다. 액체 조성물은 피하 주사에 의한 투여를 위한 것일 수 있다. 본 발명은 또한 주사용 액체 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 용매, 특히 비수성 용매 중에 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물을 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
적합한 용매의 비제한적인 예는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 및 상술한 것의 임의의 조합을 포함한다. 제제는 비수성 제제로서 제조될 수 있다. 제제는 무수 또는 실질적으로 무수일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기준으로 백분율의 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 최대 90%, 최대 80%, 최대 70%, 최대 60%, 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 또는 최대 약 60%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 약 30% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 60% 내지 약 70%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기준으로 글리세린의 백분율을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리세린의 백분율 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리세린의 백분율은 최대 70%, 최대 60%, 최대 50%, 최대 40%, 최대 30%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 또는 최대 약 30%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리세린의 백분율은 0% 내지 50%, 5% 내지 45%, 15% 내지 35%, 20% 내지 30%, 0% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 35%, 또는 약 20% 내지 약 30%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리세린의 백분율은 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기준으로 에탄올의 백분율을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에탄올의 백분율은 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에탄올의 백분율은 최대 30%, 최대 25%, 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 약 30%, 최대 약 25%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 10%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에탄올의 백분율은 0% 내지 30%, 0% 내지 25%, 0% 내지 20%, 5% 내지 15%, 0% 내지 약 30%, 0% 내지 약 25%, 0% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 15%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에탄올의 백분율은 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 및 0% 내지 30% 에탄올을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 및 0% 내지 약 30% 에탄올을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 및 0% 내지 30% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 및 0% 내지 약 30% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 및 0% 내지 30% 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 및 0% 내지 약 30% 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 및 0% 내지 20% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 및 0% 내지 약 20% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 및 0% 내지 20% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 및 0% 내지 약 20% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 및 0% 내지 20% 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 및 0% 내지 약 20% 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 및 5% 내지 15% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 및 약 5% 내지 약 15% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 및 5% 내지 15% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 및 약 5% 내지 약 15% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 및 5% 내지 15% 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 및 약 5% 내지 약 15% 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 및 10% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 및 약 10% 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 및 10% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 본질적으로 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 및 약 10% 에탄올로 구성된다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 및 10% 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 및 약 10% 에탄올이다.
부형제.
본원에 기재된 약학 조성물은 본원에 기재된 임의의 약제학적 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 캐리어, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 조합일 수 있다. 약학 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약학 조성물은 다양한 형태 및 예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경피, 질, 귀, 코, 및 국소 투여를 포함하는 경로에 의해 약학 조성물로서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어, 기관으로의 직접적인 화합물의 주사를 통해, 임의로 데포 또는 지속 방출(sustained release) 제제로 국부 또는 전신 방식으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 급속 방출(rapid release) 제제의 형태, 연장 방출(extended release) 제제의 형태, 또는 중간 방출(intermediate release) 제제의 형태로 제공될 수 있다. 급속 방출 형태는 속 방출(immediate release)을 제공할 수 있다. 연장 방출 제제는 제어 방출(controlled release) 또는 지속된 지연 방출(delayed release)을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 캐리어는 대상에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 및 현탁액으로 제형화되어 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 처리하여 수득될 수 있다. 코어는 적합한 코팅으로 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 농축된 슈가 용액이 사용될 수 있고, 이는 부형제 예컨대 부형제 예컨대 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 소 및 식물의 약제학적 젤라틴 중 하나 이상을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 젤라틴은 알칼리 처리될 수 있다. 푸시 핏 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제가 이러한 투여에 적합한 복용량으로 제공된다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 정제, 로젠지, 또는 겔일 수 있다.
비경구 주사는 볼러스 주사 또는 연속 주입을 위해 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사를 위해 적합한 형태일 수 있고, 제형제(formulatory agent) 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 활성 화합물의 현탁액은 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 세서미 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 약제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 무 발열 멸균수(sterile pyrogen-free water), 0.9% 염수, 또는 물 중의 5% 덱스트로오스와 구성하기 위해 사용 전에 분말 형태일 수 있다.
활성 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 다양한 국소적으로 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약품 스틱(medicated stick), 밤(balm), 크림, 및 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제(tonicity enhancing agent), 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
활성 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 디바이스 및 경피 전달 패치를 이용할 수 있고, 중합체 또는 접착제에 용해되고/되거나 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제학적 화합물의 연속적, 맥동적 또는 필요에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다. 경피 전달은 이온영동 패치에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 제어된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도 제어 막을 사용하여 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내의 화합물을 포획하여 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 흡수 증진제 또는 캐리어는 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡수성의 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 디바이스는 받침 부재(backing member), 화합물 및 캐리어 함유 저장소, 장기간에 걸쳐 제어된 및 예정된 속도로 화합물을 대상의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부 또는 눈에 디바이스를 고정하기 위한 접착제를 포함하는 밴디지(bandage)의 형태일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물은 에어로졸, 미스트, 또는 분말 형태일 수 있다. 약학 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에 복용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
화합물은 또한 직장용 조성물 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 정체 관장제(retention enema)로 제형화될 수 있고, 이는 종래의 좌약 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈 및 PEG를 함유한다. 조성물의 좌약 형태에서, 저-용융 왁스 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 사용될 수 있다.
본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어, 본원에 기재된 치료적 유효량의 화합물은 약학 조성물로 치료되는 질환 또는 병태를 갖는 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상은 포유동물 예컨대 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
약학 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 캐리어를 사용하여 제형화될 수 있다. 제제는 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 마쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 포획, 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 또는 부형제와 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로서 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 결정질 형태(다형체로도 또한 공지되어 있음) 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 화합물을 하나 이상의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어와 함께 제형화하여 고체, 반-고체, 또는 액체 조성물을 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 예를 들면, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제, 및 좌약을 포함한다. 액체 조성물은 예를 들어, 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본원에 개시된 바의 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노 입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반 고체 조성물은 예를 들어, 겔, 현탁액 및 크림을 포함한다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용하기 이전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼일 수 있다. 이러한 조성물은 또한 소량의 비독성, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 및 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 제형의 비 제한적인 예는 사료, 식품, 펠릿, 로젠지, 액체, 엘릭시르, 에어로졸, 흡입제, 스프레이, 분말, 정제, 환제, 캡슐, 겔, 겔탭(geltab), 나노현탁액, 나노입자, 마이크로겔, 좌약 트로키, 수성 또는 유성 현탁액, 연고, 패치, 로션, 치약, 에멀젼, 크림, 점적제, 분산성 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중의 에멀젼, 시럽, 피토수티컬(phytoceutical), 뉴트라수티컬(nutraceutical), 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 사용하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활택제, 접착방지제, 대전방지제, 계면활성제, 산화방지제, 검, 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 에멀젼화제, 항미생물제, 식물 셀룰로오스 물질 및 구형화제, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 속 방출 형태 또는 제어 방출 제제일 수 있다. 속 방출 제제는 화합물이 신속하게 작용하도록 제형화될 수 있다. 속 방출 제제의 비 제한적인 예는 용이하게 용해 가능한 제제를 포함한다. 제어 방출 제제는 약물 방출 속도 및 약물 방출 프로파일이 생리적 및 시간치료 요건(chronotherapeutic requirement)에 부합될 수 있도록 맞추거나, 또는 대안적으로, 프로그래밍된 속도로 약물의 방출을 수행하도록 제형화된 약제학적 제제일 수 있다. 제어 방출 제제의 비제한적인 예는 과립, 지연 방출 과립, 히드로겔(예컨대, 합성 또는 천연 기원의 것), 다른 겔화제(예컨대, 겔 형성 식이 섬유), 매트릭스-기반 제제(예컨대, 이를 통해 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 갖는 중합체 물질을 포함하는 제제), 매트릭스 내의 과립, 중합체 혼합물 및 과립형 덩어리를 포함한다.
개시된 조성물은 부피로 약 0.001 중량% 내지 약 0.005 중량%의 약학적으로 허용가능한 보존제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 보존제의 하나의 비제한적인 예는 벤질 알코올이다.
일부에서, 제어 방출 제제는 지연 방출 형태이다. 지연 방출 형태는 연장된 기간동안 화합물의 작용을 지연시키기 위해 제형화될 수 있다. 지연 방출 형태는 예를 들어, 약 4, 약 8, 약 12, 약 16, 또는 약 24시간 동안 유효량의 하나 이상의 화합물의 방출을 지연시키도록 제형화될 수 있다.
제어 방출 제제는 지속 방출 형태일 수 있다. 지속 방출 형태는 예를 들어, 연장된 기간에 걸쳐 화합물의 작용이 지속되도록 제형화될 수 있다. 지속 방출 형태는 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24 시간에 걸쳐 본원에 기재된 유효량의 임의의 화합물을 제공하도록 (예컨대, 생리학적으로 효과적인 혈액 프로파일을 제공하도록) 제형화될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 그의 전체가 참조로 포함되어 있다.
개시된 방법은 약학적으로 허용가능한 캐리어와 조합하여, 데시타빈 유도체 디뉴클레오티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 캐리어는 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고, 대상에서 임의의 유해한 부작용을 최소화하기 위해 선택될 수 있다.
본원의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어로 구성된 약학 조성물로 편리하게 제형화될 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA]을 참조하며, 이는 본원에 기재된 화합물의 제제의 제조와 결합하여 사용될 수 있는 전형적인 캐리어 및 종래의 약학 조성물의 제조 방법을 개시하고 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 이러한 약제는 염수 및 생리학적 pH의 완충 용액과 같은 용액을 포함하는 인간 및 비 인간으로의 조성물의 투여를 위한 표준 캐리어일 수 있다. 다른 조성물은 표준 절차에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분 예컨대 항미생물제, 항염증제, 및 마취제를 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 캐리어의 비제한적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함한다. 용액의 pH는 약 5 내지 약 8일 수 있고, 약 7 내지 약 7.5일 수 있다. 추가의 캐리어는 지속 방출 제제 예컨대 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 형상화된 제품, 예컨대, 필름, 리포좀, 미세입자, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
본 발명의 방법은 약학 조성물의 일부로서 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 용액 중, 현탁액 중, 또는 둘 모두 중에 활성제를 포함하는 액체를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 겔을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다. 대안적으로, 본 조성물은 연고의 형태를 취할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 계 내에서 겔화성 수성 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 계 내에서 겔화성 수용액이다.
약제학적 제제는 본원에 개시된 화합물 이외에 추가의 캐리어뿐만 아니라 증점제, 희석제, 완충액, 보존제, 및 계면 활성제를 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분 예컨대 항미생물제, 항염증제, 및 마취제를 포함할 수 있다.
부형제는 불활성 충전제로서 간단하고 직접적인 역할을 할 수 있거나, 또는 본원에서 사용된 바의 부형제는 성분을 위로 안전하게 전달하는 것을 보장하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다.
화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 체강, 예컨대 코, 목, 또는 기관지 통로로의 에어로졸 형태의 활성 치료제의 전달을 위해 액체, 에멀젼, 또는 현탁액 중에 존재할 수 있다. 이들 제제 중의 다른 배합제에 대한 화학식(1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비는 제형이 요구되는 바에 따라 변화될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 방법의 일부로서 투여되는 약학 조성물은 예를 들어 정확한 복용량의 단일 투여에 적합한 단위 제형의 고체, 반 고체 또는 액체 제형의 형태, 예를 들어, 정제, 좌약, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 로션, 크림, 겔 등일 수 있다. 조성물은 전술한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 캐리어와 조합하여 유효량의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있고, 또한 다른 의약물, 약제, 캐리어, 애주번트, 희석제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물의 경우, 비독성 고체 캐리어는 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탈크, 셀룰로오스, 글루코스, 수크로오스, 및 탄산마그네슘을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염.
본원에서 기재된 상기 양상 및 실시양태 각각에서, 화학식(1)의 화합물은 염 또는 염이 아닌 형태로 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 염기 부가염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 금속염이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 암모늄염이다.
산 부가염은 본원에서 기재된 화합물에 산을 첨가하여 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 유기산이다. 일부 실시양태에서, 산은 무기산이다. 적합한 산의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 니코틴산, 이소니코틴산, 락트산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 겐티신산, 글루콘산, 글루카론산, 사카르산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 옥살산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 글리콜산, 말산, 신남산, 만델산, 2-펜옥시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 페닐아세트산, N-시클로헥실술팜산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 2-포스포글리세르산, 3-포스포글리세르산, 글루코스-6-인산, 및 아미노산을 포함한다.
적합한 산 부가염의 비제한적인 예는 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 히드로요오다이드염, 니트레이트염, 니트라이트염, 술페이트염, 술파이트염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 카르보네이트염, 비카르보네이트염, 니코티네이트염, 이소니코티네이트염, 락테이트염, 살리실레이트염, 4-아미노살리실레이트염, 타르트레이트염, 아스코르베이트염, 겐티시네이트염, 글루코네이트염, 글루카로네이트염, 사카레이트염, 포르메이트염, 벤조에이트염, 글루타메이트염, 판토테네이트염, 아세테이트염, 프로피오네이트염, 부티레이트염, 푸마레이트염, 숙시네이트염, 시트레이트염, 옥살레이트염, 말레에이트염, 히드록시말레에이트염, 메틸말레에이트염, 글리콜레이트염, 말레이트염, 신나메이트염, 만델레이트염, 2-펜옥시벤조에이트염, 2-아세톡시벤조에이트염, 엠보네이트염, 페닐아세테이트염, N-시클로헥실술파메이트염, 메탄술포네이트염, 에탄술포네이트염, 벤젠술포네이트염, p-톨루엔술포네이트염, 2-히드록시에탄술포네이트염, 에탄-1,2-디술포네이트염, 4-메틸벤젠술포네이트염, 나프탈렌-2-술포네이트염, 나프탈렌-1,5-디술포네이트염, 2-포스포글리세레이트염, 3-포스포글리세레이트염, 글루코스-6-인산염, 및 아미노 산염을 포함한다.
금속염은 본원에서 기재된 화합물에 무기 염기를 첨가하여 생성될 수 있다. 무기 염기는 예를 들어, 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트, 또는 포스페이트등과 같은 염기성 반대이온과 쌍을 이룬 금속 양이온으로 구성된다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이금속, 또는 주족 금속일 수 있다. 적합한 금속의 비제한적인 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망간, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴, 및 아연을 포함한다.
적합한 금속염의 비 제한적인 예는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 세륨염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 칼슘염, 스트론튬 염, 코발트염, 티타늄염, 알루미늄염, 구리염, 카드뮴염 및 아연염을 포함한다.
암모늄염은 본원에서 기재된 화합물에 암모니아 또는 유기 아민을 첨가하여 생성될 수 있다. 적합한 유기 아민의 비제한적인 예는 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질 아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 피피라졸, 이미다졸, 피라진, 피피라진, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, 프로카인, 클로로프로카인, 콜린, 디시클로헥실 아민, 및 N-메틸글루카민을 포함한다.
적합한 암모늄염의 비제한적인 예는 트리에틸 아민염, 디이소프로필 아민염, 에탄올 아민염, 디에탄올 아민염, 트리에탄올 아민염, 모르폴린염, N-메틸모르폴린염, 피페리딘염, N-메틸피페리딘염, N-에틸피페리딘염, 디벤질 아민염, 피페라진염, 피리딘염, 피라졸염, 피피라졸염, 이미다졸염, 피라진염, 피피라진염, 에틸렌 디아민염, N,N'-디벤질에틸렌 디아민염, 프로카인염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디시클로헥실 아민염, 및 N-메틸글루카민염을 포함한다.
화학식(1)의 화합물의 염의 하나의 특정 예는 나트륨염이다.
치료 용도.
본 발명에 따른 동결건조된 약학 조성물은 본원에서 기재된 것을 비롯하여 데시타빈을 사용한 치료에 민감성인 다양한 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 하기를 제공한다: (i) 의약에 사용하기 위한 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물; (ii) 본원에서 기재된 바의 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물; (iii) 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물을 약학적으로 허용가능한 용매와 혼합하는 단계 및 유효량의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바의 질환의 치료 방법; (iv) 본원에서 기재된 바의 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물의 용도; (v) 약학적으로 허용가능한 용매 중에 본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물을 재구성하여 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액체 제제를 제공하는 단계, 및 치료적 유효량의 액체 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법.
본 발명의 동결건조된 약학 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 질환의 예는 바람직하지 않거나 또는 제어되지 않은 세포 증식을 수반하는 것을 포함한다. 이러한 징후는 양성 종양, 다양한 유형의 암 예컨대 원발성 종양 및 종양 전이, 재협착증(예컨대, 관상동맥, 경동맥, 및 뇌 병변), 혈액학적 장애, 내피 세포의 비정상적인 자극(죽상경화증), 수술로 인한 신체 조직에 대한 발작, 비정상적 상처 치유, 비정상적 혈관신생, 조직의 섬유증을 생성하는 질환, 반복 동작성 장애, 고도로 혈관화 되지 않은 조직의 장애, 및 장기 이식과 관련된 증식성 반응을 포함한다.
일반적으로, 양성 종양에서의 세포는 그것의 분화 특징을 보유하며, 완전히 제어되지 않는 방식으로 분열되지 않는다. 양성 종양은 일반적으로 국부적이고, 비전이성이다. 본 발명을 사용하여 치료할 수 있는 특정 유형의 양성 종양은 혈관종, 간세포 선종, 해면상 혈관종, 국소 결절 과다형성, 청 신경종(acoustic neuroma), 신경섬유종, 담관 선종, 담관 낭선종(bile duct cystanoma), 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절 재생 과다형성, 트라코마 및 화농성 육아종을 포함한다.
악성 종양에서 세포는 미분화되고, 신체의 성장 제어 신호에 반응하지 않으며, 제어되지 않는 방식으로 증식한다. 악성 종양은 침습성이고, 원위 부위로 확산(전이)될 수 있다. 악성 종양은 일반적으로 2개의 카테고리로 나뉜다: 원발성 및 속발성. 원발성 종양은 이들이 발견되는 조직에서 직접 발생한다. 속발성 종양, 또는 전이는 신체의 다른 곳에서 유래되나 현재 원위 장기로 확산된 종양이다. 전이의 일반 경로는 인접한 구조에서의 직접적인 성장, 혈관 또는 림프계를 통한 확산, 및 조직 면 및 체강(복막액, 뇌척수액 등)을 따라 추적(tracking)하는 것이다.
암의 예는 암종, 예를 들어, 방광, 유방, 결장, 신장, 표피, 간, 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 위장관계, 또는 피부의 암종, 조혈 종양, 예컨대 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 또는 버킷 림프종(Burkett's lymphoma); 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 갑상선 여포 암(thyroid follicular cancer); 중간엽 유래의 종양, 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어, 별아교세포종, 신경모세포종, 신경 교종 또는 신경초종(schwannoma); 흑색종; 정상피종(seminoma); 기형암종; 골육종; 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum); 각질가시세포종(keratoctanthoma); 갑상선 여포 암; 또는 카포시 육종이다.
본원에서 기재된 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 특정 유형의 원발성 또는 속발성의 암 또는 악성 종양은 예를 들어 방광암, 유방암, 난소암, 피부암, 골 암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신 암, 신경 조직암, 두경부암, 결장암, 위암, 기관지암, 신장암, 기저 세포 암종, 궤양성 및 유두상 유형 모두의 편평 세포 암종, 전이성 피부 암종, 골육종, 유잉 육종, 세망 세포 육종(veticulum cell sarcoma), 골수종, 거대세포 종양, 소 세포 폐 종양, 담석, 섬 세포 종양(islet cell tumor), 원발성 뇌 종양, 급성 및 만성 림프구성 및 과립구성 종양, 모발 세포 종양, 선종, 과다형성, 수질 암종, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 점막 신경종(mucosal neuronm), 장 신경절신경종(intestinal ganglloneuroma), 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드 체질 종양(marfanoid habitus tumor), 빌름스 종양(Wilm's tumor), 정상피종, 난소 종양, 평활근종 종양, 자궁경부 형성이상 및 제자리 암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 연조직 육종, 악성 카르시노이드, 국소 피부 병변, 균상 식육종, 횡문근육종, 카포시 육종, 골형성 및 다른 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 진성다혈구증(polycythermia vera), 선암종, 다형성 교모세포증(glioblastoma multiforma), 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 표피모양 암종, 및 다른 암종 및 육종을 포함한다.
일 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 난소암, 간암, 및 결장직장암으로부터 선택된다.
혈액학적 장애는 혈액 세포에서 형성이상 변화를 유발할 수 있는 혈액 세포의 비정상적 성장 및 혈액학적 악성종양 예컨대 다양한 백혈병을 포함한다. 혈액학적 장애의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 급성 골수 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 겸상 적혈구 빈혈을 포함한다.
수술 동안 신체 조직에 대한 발작으로 인한 비정상적 세포 증식의 치료는 관절 수술, 장 수술, 및 켈로이드 흉터를 포함하는 다양한 수술 절차에 대해 가능할 수 있다. 섬유성 조직을 생성하는 질환은 폐기종을 포함한다.
본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복 동작성 장애는 수근관(carpal tunnel) 증후군을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 예는 골 종양이다.
본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 관련된 증식성 반응은 잠재적인 장기 거부 또는 관련된 합병증으로 인한 증식성 반응의 것을 포함한다. 구체적으로, 이들 증식성 반응은 심장, 폐, 간, 신장, 및 다른 신체 장기 또는 장기계의 이식동안 발생될 수 있다.
본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 비정상적 혈관신생은 류마티스 관절염, 허혈성 재관류 관련된 뇌 부종 및 손상, 피질 허혈, 난소 과다형성 및 혈관과다 (다낭성 난소 증후군), 자궁내막증, 건선, 당뇨 망막병증, 및 다른 안구 혈관신생 질환 예컨대 미숙아의 망막병증(수정체후부 섬유증식증(retrolental fibroplastic)), 근육 퇴행, 각막 이식 거부, 신경근성 녹내장(neuroscular glaucoma) 및 오스터 웨버(Oster Webber) 증후근을 수반하는 비정상적 혈관 신생의 것을 포함한다.
비정상적 혈관신생과 관련된 질환은 혈관 성장을 요구하거나 또는 유도한다. 예를 들어, 각막 혈관신생은 3단계를 포함한다: 예비 혈관 잠재적 기간(pre-vascular latent period), 활성 신생혈관형성, 및 혈관 성숙 및 퇴행. 염증 반응의 요소, 예컨대 백혈구, 혈소판, 사이토카인, 및 에이코사노이드, 또는 미확인된 혈장 성분을 포함하는 다양한 혈관신생 인자의 확인 및 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 바람직하지 않은 또는 비정상적 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 치료 방법은 바람직하지 않은 또는 비정상적 혈관신생을 앓고 있는 환자에게 본 발명의 약제학적 제제를 단독으로 또는 항 신생물제로서 생체 내 활성이 높은 레벨의 DNA 메틸화에 의해 부정적인 영향을 받는 항 신생물제(anti-neoplastic agent)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 혈관신생 및/또는 혈관신생 질환을 억제하는데 요구되는 이들 약제의 특정 복용량은 상태의 중증도, 투여 경로, 및 주치의에 의해 결정될 수 있는 관련 인자에 의존할 수 있다. 일반적으로, 허용되는 효과적인 1일 용량은 혈관신생 및/또는 혈관신생 질환을 효과적으로 억제하기에 충분한 양이다.
본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 다양한 질환, 예컨대 망막/맥락막 신생혈관형성 및 각막 신생혈관형성을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 망막/맥락막 신생혈관형성의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 베스트 질환(Bests disease), 근시, 시신경 소와(optic pit), 스타르가르트 질환(Stargarts disease), 파제트 질환(Pagets disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄력 섬유성 가황색종 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염, 라임 질환(Lyme's disease), 전신 홍반 루푸스, 미숙아의 망막병증, 이글스 질환(Eales disease), 당뇨 망막병증, 황반 변성, 베쳇 질환, 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정된 안구 히스토플라스마증(histoplasmosis), 평면 부염(pars planitis), 만성 망막박리, 과점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저후 합병증, 피부홍조(rubesis)와 관련된 질환(각(angle)의 신생혈관형성) 및 모든 형태의 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)을 포함하는 섬유 혈관 조직 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식에 의해 야기된 질환을 포함한다. 각막 신생혈관형성의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과도 착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염(pterygium keratitis sicca), 쇼그렌(sjogren), 주사성 좌창, 피레크테누로시스(phylectenulosis), 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막이식 거부, 모렌 궤양, 테리엔 변연 변성(Terrien's marginal degeneration), 변연 각질 용해증, 다발성 동맥염, 베게너 유육종증(Wegener sarcoidosis), 공막염, 페리피고이드 방사상 각막 절개(periphigoid radial keratotomy), 신생혈관 녹내장 및 수정체후부 섬유증식증, 매독, 마이코박테리아 감염, 지질 변성, 화학적 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 헤르페스 감염, 대상 포진 감염(Herpes zoster infection), 원생동물 감염 및 카포시 육종(Kaposi sarcoma)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 비정상적 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그 방법은 비정상적 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 본 발명의 약제학적 제제를 단독으로, 또는 항 신생물제로서의 생체 내 활성이 높은 레벨의 DNA 메틸화에 의해 부정적인 영향을 받는 항 신생물제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 만성 염증은 염증 세포의 유입을 유지하기 위한 모세혈관 스프라우트의 연속 형성에 의존된다. 염증 세포의 유입 및 존재는 육아종을 생성하고, 이에 따라 만성 염증성 상태를 유지한다. 본 발명의 약제학적 제제를 사용하는 혈관신생의 억제는 육아종의 형성을 예방하고, 이로써 질환을 완화시킨다. 만성 염증성 질환의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 유육종증, 및 류마티스성 관절염을 포함한다.
염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염은 위장관의 다양한 부위에서의 만성 염증 및 혈관신생을 특징으로 한다. 예를 들어, 크론병은 원위 회장 및 결장에 가장 일반적으로 영향을 주는 만성 경벽 염증성 질환(chronic transmural inflammatory disease)으로서 발병되나, 구강으로부터 항문 및 항문 주변 부위까지의 위장관의 임의의 부분에서 또한 발생될 수 있다. 크론병이 있는 환자는 일반적으로 복통과 관련된 만성 설사, 열, 식욕부진, 체중 감소 및 복부 팽창을 가진다. 궤양성 대장염은 또한 결장 점막에서 발생하는 만성적이고, 비특이적인 염증성 및 궤양성 질환이며, 혈변 설사의 존재를 특징으로 한다. 이들 염증성 장 질환은 일반적으로 위장관 전반에 걸쳐 염증 세포의 원주(cylinder)에 의해 둘러싸인 새로운 모세혈관 스프라우트를 포함하여 위장관 전체에 걸친 만성 육아종성 염증에 의해 야기된다. 본 발명의 약제학적 제제에 의한 혈관신생의 억제는 스프라우트의 형성을 억제할 것이고, 육아종의 형성을 예방할 것이다. 또한, 염증성 장 질환은 피부 병변과 같은 장외 징후를 나타낸다. 이러한 병변은 염증 및 혈관신생을 특징으로 하고, 위장관의 수많은 다른 부위에서 발생할 수 있다. 본 발명의 동결건조된 약학 조성물에 의한 혈관신생의 억제는 염증 세포의 유입을 감소시키고, 병변 형성을 예방할 것이다.
유육종증, 또 다른 만성 염증성 질환은 다발적 전신 육아종성 장애를 특징으로 한다. 이러한 질환의 육아종은 신체에서 어디에든 형성될 수 있고, 이에 따라, 증상은 육아종의 부위 및 질환이 활성인지 여부에 의존한다. 육아종은 염증 세포의 일정한 공급을 제공하는 혈관신생 모세혈관 스프라우트에 의해 생성된다. 혈관신생을 억제하기 위해 본 발명의 동결건조된 약학 조성물을 사용함으로써, 이러한 육아종 형성은 억제될 수 있다. 건선은 또한 만성적인 재발성 염증성 질환이고, 다양한 크기의 구진 및 플라크를 특징으로 한다. 본 발명의 약제학적 제제를 사용하는 치료는 특징적인 병변을 유지하는데 필요한 신규한 혈관 형성의 가능성을 감소시킬 수 있고, 증상으로부터 환자 완화를 제공할 수 있다.
류마티스 관절염(RA)은 또한 주변 관절의 비특이적 염증을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 관절의 윤활 내막에서 혈관은 혈관신생이 진행된다. 신규한 혈관 네트워크를 형성하는 것 이외에도, 내피 세포는 판누스 성장(pannus growth) 및 연골 파괴로 이어지는 인자 및 반응성 산소 종을 방출한다. 혈관 신생에 관여하는 인자는 류마티스 관절염의 만성적 염증 상태에 적극적으로 기여하고, 유지하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제를 단독으로 또는 다른 항 RA 제와 결합하여 사용하는 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관을 형성하는 가능성을 감소시킬 수 있고, 증상으로부터 RA 환자 완화를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 비정상적 헤모글로빈 합성과 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법은 비정상적 헤모글로빈 합성과 관련된 질환을 앓고 있는 환자에게 본 발명의 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 데시타빈 함유 제제는 DNA로의 혼입 메커니즘이 DNA 저메틸화와 관련되기 때문에 태아 헤모글로빈 합성을 자극한다. 비정상적 헤모글로빈 합성과 관련된 질환의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 겸상 적혈구 빈혈 및 β-지중해빈혈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 세포 내 유전자 발현을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 치료 방법은 유전자 발현의 비정상적 레벨과 관련된 질환을 앓고 있는 환자에게 본 발명의 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. DNA 메틸화는 유전자 발현의 제어와 관련된다. 구체적으로, 프로모터 내의 또는 부근에서의 메틸화는 전사를 억제하는 한편 탈메틸화는 발현을 복원한다. 기재된 메커니즘의 가능한 적용의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 치료적으로 조절된 성장 억제, 아폽토시스의 유도 및 세포 분화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 종양 과메틸화와 관련된 유전자 돌연변이를 갖는 환자 예컨대 비-KIT 돌연변이된 위장 기질 종양 (GIST: gastrointestinal stromal tumor)을 갖는 환자를 포함하는 숙시네이트 탈수소효소(SDH: succinate dehydrogenase) 돌연변이 또는 결여를 함유하는 종양 유형을 갖는 환자의 치료시 사용될 수 있다.
본 발명의 동결건조된 약학 조성물에 의해 용이하게 되는 유전자 활성화는 치료 목적을 위해 세포의 분화를 유도할 수 있다. 세포 분화는 저메틸화의 메커니즘을 통해 유도된다. 형태학적 및 기능적 분화의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 근육세포, 근관세포, 적혈구 및 림프 계통의 형성으로의 분화를 포함한다.
골수이형성 증후군(MDS: Myelodysplastic syndrome)은 골수, 적혈구, 및 거핵구 시리즈 중 형성이상 변화를 포함하는, 혈액 계통 중 하나 이상에서의 형성이상 변화의 존재와 관련된 불균일 클론 조혈 줄기세포 장애(heterogeneous clonal hematopoietic stem cell disorder)이다. 이들 변화는 3개의 계통 중 하나 이상에서 혈구감소증을 초래한다. MDS를 앓는 대상은 전형적으로 빈혈, 호중구감소증(감염), 또는 혈소판감소증(출혈)과 관련된 합병증이 발병된다. 일반적으로 MDS를 갖는 대상의 약 10% 내지 약 70%는 급성 백혈병이 발병된다. 대표적인 골수이형성 증후군은 급성 골수 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
급성 골수 백혈병(AML: Acute myeloid leukemia)은 성인에서의 가장 보편적인 유형의 급성 백혈병이다. 다수의 선천적 유전 장애 및 면역결핍 상태는 AML의 증가된 위험과 관련된다. 이들은 무작위 염색체 파손, 예컨대 블룸 증후군(Bloom's syndrome), 판코니 빈혈(Fanconi's anemia), 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni kindred), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia-telangiectasia), 및 X 연관 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia)을 유발하는 DNA 안정성에서의 결함을 갖는 장애를 포함한다.
급성 전골수구성 백혈병(APML: Acute promyelocytic leukemia)은 AML의 명확한 하위그룹을 나타낸다. 이러한 하위유형은 15; 17 염색체 전좌를 함유하는 전골수구성 모세포(promyelocytic blast)를 특징으로 한다. 이러한 전좌는 레티노산 수용체 서열 및 전골수구성 백혈병 서열을 포함하는 융합 전사체의 생성을 야기한다.
급성 림프모구 백혈병(ALL: Acute lymphoblastic leukemia)은 다양한 하위유형으로 표시되는 명확한 임상적 특징을 갖는 이종 질환(heterogenerous disease)이다. 재발생 세포유전 이상 (reoccurring cytogenetic abnormality)은 ALL에서 입증되었다. 가장 일반적인 관련된 세포유전 이상은 필라델피아 염색체의 발달로 이어지는 9; 22 전좌이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 MDS, 예를 들어 AML, APML 및 ALL로부터 선택된 MDS를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
상술한 각각의 치료적 용도에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 대상, 예컨대, 인간 환자와 같은 포유동물 대상에게 투여 전에, 본원에서 기재된 바의 적합한 용매 중에서 재구성될 수 있다.
투약 및 투여.
본원에서 기재된 바의 약학적으로 허용가능한 용매 또는 용매 혼합물과 필요에 따라 재구성되거나 혼합된 본 발명의 동결건조된 약학 조성물의 용량을 대상에게 투여할 수 있다. 투여 방법의 비제한적인 예는 피하 주사, 정맥 내 주사, 및 주입을 포함한다.
제제의 용량은 질환을 치료하는데 치료적으로 유효한 양을 함유한다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 대상 체 질량의 kg당 화합물의 mg으로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1-1,000 mg/kg, 1-500 mg/kg, 1-250 mg/kg, 1-100 mg/kg, 1-50 mg/kg, 1-25 mg/kg, 또는 1-10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1,000 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 600 mg/kg, 약 700 mg/kg, 약 800 mg/kg, 약 900 mg/kg, 또는 약 1,000 mg/kg이다.
본원에 기재된 화합물은 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 65 mg, 약 65 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 85 mg, 약 85 mg 내지 약 90 mg, 약 90 mg 내지 약 95 mg, 약 95 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 범위 내로 조성물에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 양으로 조성물 내에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 주당 1-35회, 주당 1-14회, 또는 주당1-7회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1일당 1-10회, 1일당 1-5회, 1일당 1회, 2회, 또는 3회로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 일정 범위의 증식성 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 다른 화학치료제 또는 방사선 요법과의 병용 요법으로 사용될 수 있다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기에 설명되어 있다.
단독으로 또는 항암제 및 방사선요법과 같은 요법과 조합하여 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 이러한 투여를 필요로 하는 대상, 예를 들어, 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바의 동결건조된 약학 조성물과 동시투여될 수 있는 화학치료제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 토포이소머라제 I 억제제; 다른 항대사물질; 튜불린 타겟제; DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제; 알킬화제; 단클론 항체; 항호르몬; 신호 형질도입 억제제; 프로테아솜 억제제; DNA 메틸 전달효소 억제제; 사이토카인; 인터페론; 인터루킨; 레티노이드; 염색질 타겟화된 요법, 예컨대, HDAC 또는 HAT 조절물질; 면역조절 항체를 포함하는 T-세포 활성화제; 암 백신; 호르몬제; 식물 유래 약제; 생물 약제; 면역조절제; 방사선요법; 및 다른 치료제 또는 예방제; 예를 들어, 화학요법과 관련된 부작용의 일부를 감소시키거나 또는 완화시키는 약제; 예를 들어, 항구토제 및 화학요법 관련된 호중구감소증의 지속기간을 예방 또는 감소시키고, 감소된 레벨의 적혈구 또는 백혈구로부터 발생되는 합병증을 예방하는 약제, 예컨대 에리트로포이에틴(EPO: erythropoietin), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF: granulocyte macrophage-colony stimulating factor), 및 과립구 집락 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor)를 포함한다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC: histone deacetylase)의 억제제와 조합하여 사용되어, 예컨대, 상승작용 방식으로 히스톤의 과메틸화 및 아세틸화에 의해 침묵된 유전자의 전사가 복구되도록 유전자의 전사를 추가로 조절한다.
HDAC의 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기 구조의 부류를 포함한다: 1) 히드록삼산, 2) 시클릭 펩티드, 3) 벤즈아미드, 및 4) 단쇄 지방산. 히드록삼산 및 히드록삼산 유도체의 예는 트리코스타틴 A(TSA), 수베로일아닐라이드 히드록삼산(SAHA), 옥삼플라틴, 수베르 비스히드록삼산(SBHA), m-카르복시-신남산 비스히드록삼산(CBHA), 및 피록사미드를 포함한다. TSA는 항진균 항생제로서 단리되었고, 포유동물 HDAC의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. TSA-저항성 세포주가 변경된 HDAC를 갖는다는 발견은 이러한 효소가 TSA에 대한 중요한 타겟임을 증명한다. 다른 히드록삼산 기재 HDAC 억제제, SAHA, SBHA, 및 CBHA는 시험관 내 또는 생체 내에서 마이크로몰 농도 이하로 HDAC를 억제할 수 있는 합성 화합물이다. 이들 히드록삼산 기재 HDAC 억제제는 모두 필수적인 구조적 특징: 소수성 메틸렌 스페이서(예컨대, 6개의 탄소 길이)를 통해 말단 소수성 모이어티(예컨대, 벤젠 고리)에 부착된 다른 극성 부위에 연결되는 극성 히드록삼산 말단을 가진다.
HDAC 억제제로서 사용된 시클릭 펩티드는 시클릭 테트라펩티드일 수 있다. 시클릭 펩티드의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 트라폭신 A, 아피시딘 및 FR901228을 포함한다. 트라폭신 A는 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일(AOE) 모이어티를 함유하는 시클릭 테트라펩티드이다. 아피시딘은 강력한 넓은 스펙트럼의 항원충(antiprotozoal) 활성을 나타내고, 나노몰 농도로 HDAC 활성을 억제하는 진균 대사산물이다. FR901228은 크로모박테리움 바이올라세움(Chromobacterium violaceum)으로부터 단리된 뎁시펩티드이고, 마이크로몰 농도로 HDAC 활성을 억제하는 것으로 나타났다.
벤즈아미드의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 MS-27-275를 포함한다. 단쇄 지방산의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 부티레이트(예컨대, 부티르산, 아르기닌 부티레이트 및 페닐부티레이트(PB))를 포함한다. 또한, 마이크로몰 농도로 HDAC를 억제하는 것을 나타내는 데푸데신도 또한 본원에 개시된 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 알킬화제는 본 발명의 동결건조된 약학 조성물과 조합하여 사용된다. 알킬화제의 예는 비스클로로에틸아민(질소 머스타드, 예컨대, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로르에타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘(예컨대, 티오테파), 알킬 알콘 술포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전형적 알킬화제(알트레타민, 다카르바진, 및 프로카르바진), 및 백금 화합물(카르보플라스틴 및 시스플라틴)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 시스플라틴 또는 카보플라틴과 같은 백금 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 레티노이드 수퍼패밀리의 구성원 예컨대 모든-트랜스-레티놀, 모든-트랜스-레티노산(트레티노인), 13-시스 레티노산(이소트레티노인) 및 9-시스-레티노산과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 호르몬제 예컨대 합성 에스트로겐(예컨대, 디에틸스티베스톨), 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 안티안드로겐(비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타아제 억제제(예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 식물 유래 약제 예컨대 빈카 알카로이드(예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 캄프토테신(20(S)-캄프토테신, 9-니트로-20(S)-캄프토테신, 및 9-아미노-20(S)-캄프토테신), 포도필로톡신(예컨대, 에토포시드(VP-16) 및 테니포시드(VM-26)), 및 탁산(예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀)과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 다우노루비신 또는 이다루비신과 같은 안트라사이클린과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 생물학적 약제 예컨대 면역 조절 단백질(예컨대, 사이토카인), 종양 항원에 대한 단클론 항체, 종양 억제제 유전자 또는 암 백신과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 개시된 동결건조된 약학 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 인터루킨의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 인터루킨 2(IL-2), 및 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨 12(IL-12)를 포함한다. 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물과 결합하여 사용될 수 있는 인터페론의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 인터페론[알파], 인터페론[베타](섬유모세포 인터페론) 및 인터페론[감마](섬유모세포 인터페론)을 포함한다. 이러한 사이토카인의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에리트로포이에틴(에포이에틴), 과립구-CSF(필그라스팀), 및 과립구, 대식세포-CSF(사르그라모스팀)을 포함한다. 사이토카인 이외의 면역 조절제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 바실러스 칼메트-구에린(bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔(levamisole), 및 옥트레오타이드(octreotide)를 포함한다.
본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 종양 항원에 대한 단클론 항체의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 헤르셉틴(HERCEPTIN)(R)(트라스트루주맙(Trastruzumab)), 리툭산(RITUXAN)(R)(리툭시맙), 마일로타그(MYLOTARG)(R)(항 CD33), 및 캄파트(CAMPATH)(R)(항 CD52)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 암 백신, 예를 들어, CTA 암 백신로부터 선택된 암 백신, 예컨대 하기로부터 선택된 CTA 항원에 기초한 백신: NY-ESO-1, LAGE-1, MAGE-A1, -A2, -A3, -A4, -A6, -A10, -A12, CT7, CT10, GAGE 1-6, GAGE 1-2, BAGE, SSX1-5, SSX 2, HAGE, PRAME, RAGE-1, XAGE-1, MUC2, MUC5B 및 HMW-MAA. CTA 백신의 비제한적인 예는 MAGE-A3(예를 들어, recMAGE-A3), NY-ESO-1 및 PRAME에 기초한 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 T-세포 활성화제, 예를 들어, (a) CD137 아고니스트; (b) CD40 아고니스트; (c) OX40 아고니스트; (d) PD-1 mAb; (e) PD-L1 mAb; (f) CTLA-4 mAb; 및 (g) (a)-(f)의 조합으로부터 선택된 항체(임의로 mAb)인 T-세포 활성화제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 보조적인 치료 성분은 트레멜리무맙 또는 이필리무맙이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물은 백금 저항 재발성 난소암의 치료를 위해 카보플라틴과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 간세포 암종의 치료(예컨대, 소라페닙 실패 후)에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 전이성 결장암의 치료를 위해 이리노테칸과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 전이성 결장암의 치료를 위해 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린(leuocovorin), 옥살리플라틴과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 소아 재발성/난치성 AML의 치료를 위해 시타라빈 및 플루다라빈과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 골수증식성 신생물의 치료를 위해 JAK2 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물 및 임의의 다른 치료제는 약제학적 패키지, 키트, 또는 환자 팩에서 별개로 존재하거나 또는 함께 존재할 수 있다.
본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물 및 상기 기재된 바의 다른 치료제 또는 방사선 요법의 조합은 유리한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 단지 단기간 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물 및 조합은 맥동적(pulsatile) 또는 연속적 방식으로 투여될 수 있다.
본원에서 기재된 동결건조된 약학 조성물은 유효량, 즉, 원하는 치료 효과를 일으키는데 유효한 양으로 단독으로(단일요법으로) 또는 하나 이상의 화학치료제 또는 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암을 앓고 있는 환자에게 투여되는 경우 종양 성장을 느리게 하고, 질환의 증상을 호전시키고/시키거나 수명을 증가시키는 화합물의 양일 수 있다.
대상에게 투여되는 본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물의 양은 질환 또는 병태의 유형 및 중증도 및 대상의 특징, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 수 있다. 숙련가는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 복용량을 결정할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 순도.
본 원에서 임의의 화합물은 정제될 수 있다. 본원의 화합물은 적어도 1% 순도, 적어도 2% 순도, 적어도 3% 순도, 적어도 4% 순도, 적어도 5% 순도, 적어도 6% 순도, 적어도 7% 순도, 적어도 8% 순도, 적어도 9% 순도, 적어도 10% 순도, 적어도 11% 순도, 적어도 12% 순도, 적어도 13% 순도, 적어도 14% 순도, 적어도 15% 순도, 적어도 16% 순도, 적어도 17% 순도, 적어도 18% 순도, 적어도 19% 순도, 적어도 20% 순도, 적어도 21% 순도, 적어도 22% 순도, 적어도 23% 순도, 적어도 24% 순도, 적어도 25% 순도, 적어도 26% 순도, 적어도 27% 순도, 적어도 28% 순도, 적어도 29% 순도, 적어도 30% 순도, 적어도 31% 순도, 적어도 32% 순도, 적어도 33% 순도, 적어도 34% 순도, 적어도 35% 순도, 적어도 36% 순도, 적어도 37% 순도, 적어도 38% 순도, 적어도 39% 순도, 적어도 40% 순도, 적어도 41% 순도, 적어도 42% 순도, 적어도 43% 순도, 적어도 44% 순도, 적어도 45% 순도, 적어도 46% 순도, 적어도 47% 순도, 적어도 48% 순도, 적어도 49% 순도, 적어도 50% 순도, 적어도 51% 순도, 적어도 52% 순도, 적어도 53% 순도, 적어도 54% 순도, 적어도 55% 순도, 적어도 56% 순도, 적어도 57% 순도, 적어도 58% 순도, 적어도 59% 순도, 적어도 60% 순도, 적어도 61% 순도, 적어도 62% 순도, 적어도 63% 순도, 적어도 64% 순도, 적어도 65% 순도, 적어도 66% 순도, 적어도 67% 순도, 적어도 68% 순도, 적어도 69% 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 71% 순도, 적어도 72% 순도, 적어도 73% 순도, 적어도 74% 순도, 적어도 75% 순도, 적어도 76% 순도, 적어도 77% 순도, 적어도 78% 순도, 적어도 79% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 81% 순도, 적어도 82% 순도, 적어도 83% 순도, 적어도 84% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 86% 순도, 적어도 87% 순도, 적어도 88% 순도, 적어도 89% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 91% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 93% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 95% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.1% 순도, 적어도 99.2% 순도, 적어도 99.3% 순도, 적어도 99.4% 순도, 적어도 99.5% 순도, 적어도 99.6% 순도, 적어도 99.7% 순도, 적어도 99.8% 순도, 또는 적어도 99.9% 순도일 수 있다.
본원에 기재된 동결건조된 약학 조성물 중의 불순물.
불순물은 예를 들어 데시타빈 단편에서 아노머 입체중심의 에피머화, 합성 부산물, 분해 생성물, 물을 사용한 트리아진 고리의 개환, 물을 사용한 트리아진 고리의 개환에 이어 중간체 포름아미드의 염기성 절단, 보호된 이량체의 형성 및 후속하는 보호기의 절단, 또는 합성 중간체의 불완전한 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 불순물, 예를 들어, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드, 리보오스 코어를 포함하는 화합물, 데옥시리보오스 코어를 포함하는 화합물, 데옥시리보뉴클레오사이드를 포함하는 화합물, 또는 데옥시아데노신을 포함하는 화합물을 포함할 수 있으며, 여기에서 불순물은, 예를 들어, 화학식(1)의 화합물이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 데옥시리보오스, 질소성 염기(예컨대, 아데닌), 및 포스페이트기를 포함하는 화합물을 포함하며, 여기에서 불순물은 예를 들어, 화학식(1)의 화합물이 아니다.
본 발명의 동결건조된 조성물 중의 불순물의 비제한적인 예는 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 화학식(2)의 화합물은 화학식(1)의 화합물이 아니다:
Figure pct00003
,
식 중:
R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 수소이고; R4는 수소 또는 아실기이며, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 치환된 카르바미드이다. 일부 실시양태에서, R1은 메탄 디아민으로 치환된 카르바미드이다. 일부 실시양태에서, R1은 N-(아미노메틸) 포름아미드로 치환된 카르바미드이다. 일부 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고 R3는 히드록시로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고 R3는 알콕시로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고 R3는 메톡시로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 아실기, 예컨대 아세틸이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 조성물 중의 불순물은 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00004
,
식 중 R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이며, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 헤테로아릴, 예를 들어 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 카르바미드, 예를 들어 메탄 디아민으로 치환된 카르바미드이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 조성물 중의 불순물은 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00005
,
식 중:
R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 히드록시 또는 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, R1은 헤테로아릴, 예를 들어 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온 또는 2-아미노-9λ2-푸린-6(1H)-온이다. 일부 실시양태에서, R5는 히드록실기이다. 일부 실시양태에서, R5는 뉴클레오티드, 예를 들어 하기 화학식의 뉴클레오티드이다:
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 불순물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
불순물은 동결건조된 조성물의 최대 약 0.01%, 최대 약 0.02%, 최대 약 0.03%, 최대 약 0.04%, 최대 약 0.05%, 최대 약 0.06%, 최대 약 0.07%, 최대 약 0.08%, 최대 약 0.09%, 최대 약 0.1%, 최대 약 0.12%, 최대 약 0.14%, 최대 약 0.16%, 최대 약 0.18%, 최대 약 0.2%, 최대 약 0.22%, 최대 약 0.24%, 최대 약 0.26%, 최대 약 0.28%, 최대 약 0.3%, 최대 약 0.32%, 최대 약 0.34%, 최대 약 0.36%, 최대 약 0.38%, 최대 약 0.4%, 최대 약 0.42%, 최대 약 0.44%, 최대 약 0.46%, 최대 약 0.48%, 또는 최대 약 0.5%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.05% 내지 약 0.1%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.05% 내지 약 0.2%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.05% 내지 약 0.3%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.05% 내지 약 0.35%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.05%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.1%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 0.15%의 양으로 동결건조된 조성물 내에 존재할 수 있다.
동결건조된 조성물은 하나 이상의 불순물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지의 불순물을 포함할 수있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 3가지의 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 4가지의 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 5가지의 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 6가지의 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 7가지의 불순물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 내의 화학식(1)의 화합물:불순물의 비는 예를 들어 약 20,000 : 약 1, 약 19,000 : 약 1, 약 18,000 : 약 1, 약 17,000 : 약 1, 약 16,000 : 약 1, 약 15,000 : 약 1, 약 14,000 : 약 1, 약 13,000 : 약 1, 약 12,000 : 약 1, 약 11,000 : 약 1, 약 10,000 : 약 1, 약 9,900 : 약 1, 약 9,800 : 약 1, 약 9,700 : 약 1, 약 9,600 : 약 1, 약 9,500 : 약 1, 약 9,400 : 약 1, 약 9,300 : 약 1, 약 9,200 : 약 1, 약 9,100 : 약 1, 약 9,000 : 약 1, 약 8,900 : 약 1, 약 8,800 : 약 1, 약 8,700 : 약 1, 약 8,600 : 약 1, 약 8,500 : 약 1, 약 8,400 : 약 1, 약 8,300 : 약 1, 약 8,200 : 약 1, 약 8,100 : 약 1, 약 8,000 : 약 1, 약 7,900 : 약 1, 약 7,800 : 약 1, 약 7,700 : 약 1, 약 7,600 : 약 1, 약 7,500 : 약 1, 약 7,400 : 약 1, 약 7,300 : 약 1, 약 7,200 : 약 1, 약 7,100 : 약 1, 약 7,000 : 약 1, 약 6,900 : 약 1, 약 6,800 : 약 1, 약 6,700 : 약 1, 약 6,600 : 약 1, 약 6,500 : 약 1, 약 6,400 : 약 1, 약 6,300 : 약 1, 약 6,200 : 약 1, 약 6,100 : 약 1, 약 6,000 : 약 1, 약 5,900 : 약 1, 약 5,800 : 약 1, 약 5,700 : 약 1, 약 5,600 : 약 1, 약 5,500 : 약 1, 약 5,400 : 약 1, 약 5,300 : 약 1, 약 5,200 : 약 1, 약 5,100 : 약 1, 약 5,000 : 약 1, 약 4,900 : 약 1, 약 4,800 : 약 1, 약 4,700 : 약 1, 약 4,600 : 약 1, 약 4,500 : 약 1, 약 4,400 : 약 1, 약 4,300 : 약 1, 약 4,200 : 약 1, 약 4,100 : 약 1, 약 4,000 : 약 1, 약 3,900 : 약 1, 약 3,800 : 약 1, 약 3,700 : 약 1, 약 3,600 : 약 1, 약 3,500 : 약 1, 약 3,400 : 약 1, 약 3,300 : 약 1, 약 3,200 : 약 1, 약 3,100 : 약 1, 약 3,000 : 약 1, 약 2,900 : 약 1, 약 2,800 : 약 1, 약 2,700 : 약 1, 약 2,600 : 약 1, 약 2,500 : 약 1, 약 2,400 : 약 1, 약 2,300 : 약 1, 약 2,200 : 약 1, 약 2,100 : 약 1, 약 2,000 : 약 1, 약 1,900 : 약 1, 약 1,800 : 약 1, 약 1,700 : 약 1, 약 1,600 : 약 1, 약 1,500 : 약 1, 약 1,400 : 약 1, 약 1,300 : 약 1, 약 1,200 : 약 1, 약 1,100 : 약 1, 약 1,000 : 약 1, 약 990 : 약 1, 약 980 : 약 1, 약 970 : 약 1, 약 960 : 약 1, 약 950 : 약 1, 약 800 : 약 1, 약 700 : 약 1, 약 600 : 1, 약 500 : 약 1, 약 400 : 약 1, 약 300 : 약 1, 약 200 : 약 1, 약 100 : 약 1, 약 95 : 약 1, 약 90 : 약 1, 약 85 : 약 1, 약 80 : 약 1, 약 75 : 약 1, 약 70 : 약 1, 약 65 : 약 1, 약 60 : 약 1, 약 55 : 약 1, 약 50 : 약 1, 약 45 : 약 1, 약 40 : 약 1, 약 35 : 약 1, 약 30 : 약 1, 약 25 : 약 1, 약 20 : 약 1, 약 19 : 약 1, 약 18 : 약 1, 약 17 : 약 1, 약 16 : 약 1, 약 15 : 약 1, 약 14 : 약 1, 약 13 : 약 1, 약 12 : 약 1, 약 11 : 약 1, 또는 약 10 : 약 1일 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 불순물의 양은 예를 들어, 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%일 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어, 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 0.01 % 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01 % 내지 약 0.08%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.02% 내지 약 0.03%, 약 0.02 % 내지 약 0.04%, 약 0.02% 내지 약 0.05%, 약 0.02% 내지 약 0.08%, 약 0.02 % 내지 약 0.1%, 약 0.03% 내지 약 0.04%, 약 0.03% 내지 약 0.05%, 약 0.03 % 내지 약 0.06%, 약 0.03% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5 % 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 조성물 내의 불순물 1의 양은 약 0.05% 이하이다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 2의 양은 예를 들어, 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어 약 0.05% 내지 약 0.06%, 약 0.05% 내지 약 0.07%, 약 0.05% 내지 약 0.08%, 약 0.05% 내지 약 0.09%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 3의 양은 예를 들어 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어 약 0.01% 내지 약 0.02%, 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.08%, 약 0.01 % 내지 약 0.1%, 약 0.02% 내지 약 0.03%, 약 0.02% 내지 약 0.04%, 약 0.02% 내지 약 0.05%, 약 0.02% 내지 약 0.08%, 약 0.02% 내지 약 0.1%, 약 0.03% 내지 약 0.04%, 약 0.03% 내지 약 0.05%, 약 0.03% 내지 약 0.06%, 약 0.03% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 내의 불순물 3의 양은 약 0.05% 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 내의 불순물 3의 양은 약 0.08%이다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 4 양은 예를 들어, 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 불순물 1의 양은 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.08%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.02% 내지 약 0.03%, 약 0.02% 내지 약 0.04%, 약 0.02% 내지 약 0.05%, 약 0.02% 내지 약 0.08%, 약 0.02% 내지 약 0.1%, 약 0.03% 내지 약 0.04%, 약 0.03% 내지 약 0.05%, 약 0.03% 내지 약 0.06%, 약 0.03% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 내의 불순물 3의 양은 약 0.05% 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 내의 불순물 4의 양은 약 0.06%이다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 5의 양은 예를 들어 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어 약 0.05% 내지 약 0.06%, 약 0.05% 내지 약 0.07%, 약 0.05% 내지 약 0.08%, 약 0.05% 내지 약 0.09%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 불순물 6의 양은 예를 들어 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 또는 약 5%일 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 불순물 1의 양은 예를 들어 약 0.05% 내지 약 0.06%, 약 0.05% 내지 약 0.07%, 약 0.05% 내지 약 0.08%, 약 0.05% 내지 약 0.09%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 및 약 4.5% 내지 약 5% 범위일 수 있다.
본 발명의 불순물을 확인하기 위해 사용될 수 있는 방법의 비제한적인 예는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: high-performance liquid chromatography), 질량 분석법(MS: mass spectrometry), 기질 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간법(MALDI-TOF: Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time-of-Flight), 전기분무 이온화 비행시간법(ESI-TOF: electrospray ionization Time-of-flight), 가스 크로마토그래피 질량 분석법(GC-MS), 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS) 및 2차원 겔 전기영동법을 포함한다.
HPLC는 고정상으로 표시되는 고체 흡착제 물질의 패킹된 컬럼을 통해 혼합물의 성분을 분리하기 위해 고압을 사용하여 불순물을 확인하는데 사용될 수 있다. 샘플 성분은 컬럼에 가해지는 압력, 정지 상에서 사용된 물질, 정지 상에서 사용된 입자의 크기, 컬럼에서 사용된 용매의 조성 및 컬럼의 온도에 근거하여 컬럼과 상이하게 상호 작용할 수 있다. 샘플 성분과 정지 상 사이의 상호 작용은 샘플 성분이 컬럼을 통과해 이동하는데 필요한 시간에 영향을 줄 수 있다. 주입 지점에서 용리까지 성분이 컬럼을 통과하는 데 필요한 시간은 머무름 시간으로 알려져있다.
컬럼으로부터 용리시, 용리된 성분은 컬럼에 부착된 UV 검출기를 사용하여 검출될 수 있다. 성분의 머무름 시간과 함께 성분이 검출되는 광의 파장을 조합하여 성분의 식별에 사용할 수 있다. 또한, 검출기에 의해 표시되는 피크는 초기 샘플에 존재하는 성분의 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 샘플 성분을 검출하기 위해 사용될 수 있는 광의 파장은 예를 들어 약 200 nM, 약 225 nm, 약 250 nm, 약 275 nm, 약 300 nm, 약 325 nm, 약 350 nm, 약 375 nm 및 약 400 nm를 포함한다.
질량 분석법(MS)은 또한 본 발명의 화합물의 불순물을 확인하기 위해 사용될 수 있다. MS 분석을 위한 샘플을 준비하기 위해, 관심의 단백질을 함유하는 샘플은 단백질 분해 효소에 의해 더 작은 펩티드로 소화된다. 절단에 사용되는 효소는 예를 들어 트립신, 키모트립신, 글루타밀 엔도펩티다아제, Lys-C 및 펩신일 수 있다. 샘플은 질량 분석계로 주사될 수 있다. 주사시에, 모든 또는 대부분의 불순물이 이온화될 수 있고 이온화될 때 생성된 전하에 대한 질량비에 따라 스펙트럼에서 이온으로 검출될 수 있다. 그 후 전하에 대한 질량비를 사용하여 샘플 내에 존재하는 불순물을 결정할 수 있다.
본 발명은 안정성, 투여, 효능 및 제제 점도의 조절에 이점을 제공하는 약제학적 제제의 여러 실시양태를 제공한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태는 함께 또는 개별적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제, 방법, 기술, 용매 또는 화합물은 임의의 치료 결과를 달성하기 위해 본원에 개시된 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 방법, 기술, 용매 또는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 화합물, 부형제 및 다른 제제 성분은 임의의 이러한 제제 내에 본원에 개시된 임의의 양, 비 또는 백분율로 존재할 수 있으며, 이러한 임의의 조합은 본원에 기재된 임의의 목적을 위해 및 본원에 기재된 임의의 점도를 제공하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1. 화학식(1)의 화합물의 나트륨염의 동결건조된 제제의 제조
화학식(1)의 화합물의 나트륨염을 적절한 크기의 스테인리스 스틸(SS) 용기에서 오버헤드 믹서를 사용하여 정의된 농도로 DMSO 중에서 용해시켰다. DMSO 중의 약물의 완전한 가용화 시에, 벌크 용액의 샘플을 공정 방법에서 UV 또는 HPLC를 사용하여 테스트하여 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 양이 타겟 농도의 95-105% 이내인 것으로 결정하였다. 벌크 용액을 DMSO-상용성인 일련의 2개의 사전 멸균된 0.2 미크론 멸균 필터를 통해 여과시켰고, 2L SS 서지 용기(surge vessel)에서 수집하였다. 여과 속도는 서지 용기를 충전하는데 이용 가능한 양을 시각적으로 모니터링함으로 써 연속적으로 조정하였다. 여과된 벌크 용액의 분취량 1 그램을 그 후 5 cc의 발열원 제거된 투명한 유리 바이알에 충전시켰다. 각각의 바이알은 사전 멸균된 플루오로중합체 코팅된 클로로부틸 고무 리오 스토퍼를 사용하여 충전 라인 상에서 자동적으로 그리고 부분적으로 스토퍼링하였다. 생성물 바이알을 동결건조 사이클의 개시를 위해 무균성 이송 조건하에 동결건조기로 이송시켰다. 사용된 동결건조기는 파일롯 규모 동결건조기, Lyobeta 35, IMA-Telstar이었고, 이는 1.02 m2의 챔버 공간, 35 kg의 얼음 용량, 22kg/24hr의 응축기 용량을 가진다.
화학식(1)의 화합물에 대한 일반적인 동결건조 사이클은 하기이었다 :
1. 선반은 생성물이 선반에 적재될 때까지 20℃의 타겟 설정점에서 제어하였다. 온도를 1시간 동안 유지하여 모든 생성물 샘플이 타겟 온도에서 평형을 이루도록 하였다.
2. 선반을 평균 제어 속도 30℃/h에서 -45℃의 타겟 선반 설정점으로 냉각시켰다. 타겟 선반 설정점을 1시간 동안 유지하여 모든 생성물이 타겟 온도에서 평형을 이루고 완전히 응고되도록 하였다.
3. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도에서 0℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온시켰다. 타겟 선반을 설정점에서 2시간 동안 유지하여 모든 생성물 샘플이 타겟 온도에서 어닐링도록 하였다.
4. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도에서 -45℃의 타겟 선반 설정점으로 냉각시켰다. 타겟 선반 설정점을 2시간 동안 유지하여 모든 생성물 샘플이 타겟 온도에서 평형을 이루고 완전히 응고되도록 하였다.
5. 응축기를 -40℃ 미만으로 냉각시키고 챔버를 타겟 압력으로 배기시켰다. 타겟 선반 설정점을 추가로 4시간 동안 유지하여 임의의 냉동되지 않은 DMSO가 증발할 수 있도록 하였다.
6. 챔버 압력을 타겟 설정점에서 제어하여 DMSO가 승화되도록 하였다.
7. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도에서 -6℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온하고 타겟 선반 설정점에서 모든 DMSO가 승화될 때까지 80.5시간 동안 제어하였다.
8. 선반을 평균 제어 속도에서 40℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온하고, 타겟 선반 설정점으로 유지하여 잔류 DMSO 레벨을 더 낮추었다.
9. 선반은 하적을 위해 20℃의 타겟 설정점으로 냉각하였다. 챔버 압력은 여과된 질소, NF를 챔버 내로 블리딩함으로써 챔버 압력을 14.7 ± 0.7 PSIA로 상승시켰다. 바이알을 스토퍼링하고 하적하였다.
본 연구에 사용된 특정 동결건조 파라미터를 하기 표 1에 제공한다:
Figure pct00008
상기 표 1의 동결건조 사이클의 서모커플 및 압력 결과를 도 2에 나타낸다.
상기 동결건조 사이클 파라미터의 평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 2에 나타낸다:
Figure pct00009
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00010
동결건조 후, 생성물은 도 3에 나타낸 바의 조밀한 백색 케이크로서 나타났다. 원래의 충전 높이는 5-6 mm이었고, 한편 생성물 높이는 4 mm이었으며 측면 주위에서 1 mm의 균일한 수축이 관찰되었다. 케이크의 상부는 광택 영역이 있는 매트한 것으로 나타난 한편, 측면과 저부는 광택이 있는 것으로 나타났다. 케이크의 상부는 오목하고 줄무늬와 균열이 있는 질감이었다. 반전시, 케이크는 손상되지 않았고 바이알의 상부로 이동하였다. 진동시, 케이크는 바이알의 상부로 이동하여 단편과 분말로 분리되었다. 두꺼운 백색 필름으로서 최소량의 잔류 물질은 원래의 충전 높이 주위에 존재하였다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 재구성 시간이 길기 때문에, 하기 표 4에서 나타낸 바와 같이 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다.
Figure pct00011
도 4는 본 동결건조의 TGA 결과의 오버레이 및 더 긴 2차 건조 시간을 사용한 연구를 제공한다. 본 동결건조 연구의 TGA 결과는 질량 손실이 18% w/w에서 25% w/w로 약간의 변동성을 나타낸 반면, 더 긴 2차 건조 시간을 사용한 연구에서 테스트된 하나의 바이알은 18%의 중량 손실을 가졌다.
2개의 동결건조 사이클의 DMSO 양을 하기 표 5에 나타낸다:
Figure pct00012
실시예 2: 표 1 의 동결건조 공정의 전체 적재 확인 연구
이 연구의 목적은 정제된 사이클이 안전하고 효과적이며 강력함을 입증하기 위해 화학식(1)의 화합물의 제1 GMP 로트를 사용하여 바이알의 전체 적재를 수행하는 것이었다. 화학식(1)의 화합물로 제형화된 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 4 개의 트레이 상의 1620개의 바이알에 충전하였다. 배합 종료시 밝은 백색의 부유된 큰 이물질 입자가 용액 내에 존재하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기하여 챔버가 적절한 밀봉이 되도록 하였다. 생성물을 표 6의 공정 파라미터에 따라 냉동 건조시켰다.
Figure pct00013
도 37은 동결건조 사이클 파라미터 결과를 제공한다.
도 38은 표 6의 동결건조 파라미터에 대한 RGA 데이터를 제공한다. RGA는 1 차 건조 전반에 걸쳐 챔버에서 DMSO를 감지하였다. 신호는 1차 건조에서 대략 55 시간 후에 기준선 레벨에 접근하였다. RGA는 2차 건조 동안 DMSO 레벨의 두 번째 증가를 감지하지 못하였다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 7에 제공한다:
Figure pct00014
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 8에 나타낸다.
Figure pct00015
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 트레이당 9개의 중앙 바이알 및 9개의 에지 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다.
도 39는 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물은 조밀한 황색 케이크로 나타났다. 원래의 충전 높이는 5 mm이었고 한편 생성물 높이는 4 mm이었으며 1 mm의 측면 주위에서 균일한 수축이 관찰되었다. 케이크의 상부는 광택 영역이 있는 매트한 것으로 나타났고 한편, 측면과 저부는 매트한 것으로 나타났다. 케이크의 상부는 오목하고 케이크 높이를 통해 균열이 있는 질감이었다. 반전시, 케이크는 산산이 부서져 바이알의 상부로 이동하였다. 진동시, 케이크는 바이알의 상부로 이동하고 단편과 분말로 분리되었다. 얇은 황색 필름으로서 최소량의 잔류 물질은 원래의 충전 높이 주위에 존재하였다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 재구성 시간이 길기 때문에, 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 9는 이 연구에 대한 평균 재구성 시간 및 탁도 결과를 제공한다.
Figure pct00016
TGA 분석 결과를 표 40에 제공한다. 중앙 생성물 온도는 모두 파단에 도달하기 전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 에지 서모커플 생성물 온도는 모두 파단시 임계 온도보다 약간 높았다; 그러나 에지 바이알에서 붕괴 또는 멜트백(meltback)의 징후는 관찰되지 않았다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 55시간 후에 정상 상태에 도달하였다. TGA 테스트 결과는 총 17%의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 이전의 결과와 일치하였다.
실시예 3: 화학식(1)의 화합물에 대한 추가의 동결건조 방법.
화학식(1)의 화합물을 함유하는 용액을 함유하는 일련의 바이알을 하기 표 10에 제시된 특정 사이클 파라미터를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00017
동결건조 사이클의 완료시, 동결건조기를 질소로 다시 채웠고, 바이알을 완전하게 그리고 자동적으로 스토퍼링하였다. 바이알을 무균적으로 아이솔레이터(isolator)로 이송시켰고, 여기서 각각의 바이알은 청색 알루미늄 플립 오프 캡(flip-off cap)으로 자동 캡핑하였다. 바이알은 방출 테스트를 위한 샘플링, 및 라벨링과 패키징 작업을 진행하기 전에 육안으로 검사하였다. 바이알은 준비될 때까지 2-8℃로 유지하였다. 각각의 바이알에는 그의 내용물에 대해 라벨이 붙어있다.
실시예 4: 비교 테스트.
I. 본원에 개시된 공정에 의해 제조된 동결건조된 제제:
DSMO 중에 4개의 상이한 농도로 화학식(1)의 화합물의 나트륨염을 함유하는 벌크 용액을 제조하였고, 생성된 용액(A 내지 D로 표시함)을 동결건조 바이알에 충전하였고, 실시예 1에서 상기에 기재된 프로토콜을 사용하여 동결건조시켰다. 피라니 및 바라트론(Baratron) 게이지를 사용하여 1차 건조(승화) 단계의 종료를 결정하였다. 도 1은 1차 및 2차 건조 단계 동안 시간에 따른 DMSO 함량의 점진적 감소를 나타낸다.
동결건조 이후, 동결건조된 샘플을 순도(HPLC에 의한 순도%), DMSO 잔류 함량, 및 잔류 수분에 대해 분석하였다. 샘플을 하기 표 11에 기재된 비수성 용매 시스템에 이들을 용해시킴으로써 재구성하였고, 재구성 시간 및 재구성된 제제의 외관을 분석하였다.
Figure pct00018
분석 결과를 하기 표 12에 제시한다.
4가지 상이한 농도에 대한 결과, n=1
Figure pct00019
II. 비교 제제 :
100 mg/mL 농도에서의 화학식(1)의 화합물의 나트륨염의 벌크 용액은 용액의 냉동 동안 제1 가온 단계를 포함하지 않지만 상이한 냉동 속도에서 제제를 냉동시키는 것을 포함하는 상이한 온도 프로파일이라는 것만 제외하고 상기 실시예 3에서 기재된 장치를 사용하여 동결건조를 수행하였다. 이러한 방식으로 제조된 비교 제제의 특징을 하기 표 13에 나타낸다.
Figure pct00020
III. I 및 II에 기재된 제제로부터 얻은 결과의 비교
상기 단계 I에서 나타난 결과는 중간 가온 단계("제1 가온 단계")가 본원에 개시된 공정에 따른 1차 건조 이전에 용액의 냉동 동안 포함되는 경우, 결과는 동결건조된 건조 제제가 20분 이내 및 일부 경우에 15분 이내에 재구성될 수 있음을 입증한다.
이에 비해, 중간 가온 단계를 생략한 공정에 의해 제조된 상기 II에 기재된 비교 제제 FP1, FP2 및 FP3은 재구성하는데 더 오랜 시간이 걸렸다(30분 이상). 중간 가온 단계는 동결건조된 생성물의 다공성을 증가시키고, 용매 분자와 접촉할 수 있는 표면적을 증가시키며, 이에 의해 제제의 용해도를 증가시키는 효과를 가질 수 있다.
IV. WO2013/033176의 실시예 4와 건조 시간의 비교
WO2013/033176의 실시예 4는 하기 표 14에 나타낸 사이클 파라미터를 사용하여 화학식(1)의 화합물의 나트륨염 용액의 동결건조를 기재한다.
Figure pct00021
본 발명의 공정에서, 용액이 초기에 냉동될 때 2개의 냉동 단계 사이에 중간 (제1) 가온 단계가 개재되었으며, 이는 1차 건조 단계 동안 DMSO가 보다 용이하게 승화될 수 있는 훨씬 더 다공성인 구조를 초래하는 것으로 여겨진다. 따라서, 1차 건조 단계 동안 더 큰 비율의 DMSO가 제거되고 그 결과 훨씬 더 짧은 2차 건조 단계가 사용될 수 있다.
따라서 요약하면, 본 발명의 공정은 매우 향상된 용해 특성을 갖는 동결건조된 생성물을 생산하는데 필요한 시간을 단축시킬 수 있다.
실시예 5: 75 mg/mL 및 100 mg/mL 제제 A 및 B에 대한 대규모 연구
실시예 3에 기재된 실험에서 얻은 결과는 75 mg/mL의 활성 화합물 농도를 함유하는 벌크 용액이 동결건조된 제제 B를 사용하여 가장 낮은 잔류 DMSO 레벨이 얻어졌음을 나타내었다. 따라서 DMSO 중 화학식(1)의 화합물의 나트륨염의 75 mg/mL 및 100 mg/mL 용액에 대해 확인 연구를 수행하였다. 동결건조를 100개의 바이알 규모로 수행하였으며, 다수의 샘플에 대해 분석을 수행하였다. 사용된 프로토콜은 실 시예 3에서 기재된 바와 같다. 생성된 동결건조된 생성물의 성질은 하기 표 15에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00022
표 15의 결과는 본 발명의 공정이 예를 들어 재구성 시간이 10분 미만이고(기포가 제거되는 데 소요되는 시간 제외) 재구성은 기계화된 혼합기에 대한 필요없이 수동적으로 수행될 수 있는 동결건조된 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 6: 화학식(1)의 화합물의 나트륨 염의 제조.
화학식(1)의 화합물의 나트륨염을 1s(식 중 R1 = 카르바메이트 보호기)를 포스포라미다이트 빌딩 블록 1d와 커플링시킴으로써 US 7700567(이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00023
보호된 2'-데옥시구아노신 결합된 CPG 고체 지지체 1s(식 중 R1 = tert-부틸 펜옥시아세틸)을 (아세토니트릴 중의) 60%의 0.3 M 벤질티오테트라졸 활성제의 존재하에 10분 동안 2-2.5 당량의 펜옥시아세틸 데시타빈 포스포르아미다이트(1d, 식 중, R1 = 펜옥시아세틸)와 커플링시켰다. 보호된 DpG 디뉴클레오티드를 함유하는 CPG 고체 지지체를 1시간 20분 동안 메탄올 중의 20 mL의 50 mM K2CO3로 처리하였다. 커플링된 생성물을 산화시키고, 보호기를 제거하며, 생성된 화합물을 세척, 여과, 및 MilliQ 물 중의 50 mM 트리에틸암모늄 아세테이트(pH 7)(이동상 A) 및 MilliQ 물 중의 80% 아세토니트릴(이동상 B)을 사용하고, 컬럼 부피에서 2% 내지 20/25% 이동상 B를 갖는, 가드 컬럼(Phenomenex) 50x21.2 mm, 10 μm와 함께 Gemini C18 분취 컬럼(Phenomenex), 250x21.2 mm, 10 μm이 구비된
Figure pct00024
KTA Explorer 100 HPLC로 정제하였다.
DpG 디뉴클레오티드 2b의 ESI-MS(-ve):
Figure pct00025
식 중, X+ = 트리에틸암모늄(중성 화합물 C18H24N9O10P에 대해 계산된 정확한 질량은 557.14이다)은 m/z 556.1[M-H]- 및 1113.1[2M-H]-을 나타냈다.
화학식(1)의 화합물의 나트륨염, 즉 X+ =나트륨인 DpG 디뉴클레오티드 2b를 4 mL 물, 0.2 mL 2M NaClO4 용액 중에 트리에틸암모늄 염을 재용해시킴으로써 수득하였다. 36 mL의 아세톤을 첨가하는 경우, 디뉴클레오티드는 침전되었다. 용액을 수시간 동안 -20℃에서 유지시키고 20분 동안 4000 rpm으로 원심분리 하였다. 상청액을 폐기하고, 고체를 30 mL의 아세톤으로 세척하며, 이어서 20분 동안 4000 rpm으로 추가로 원심분리 하였다. 물에 용해 및 냉동 건조시킨 침전물은 m/z 556.0 [M-H]-을 나타내었다.
실시예 7 : 본원에 개시된 화합물에 대한 동결건조 방법의 확인.
Figure pct00026
표 16에 나타낸 동결건조 절차의 결과는 다른 동결건조 절차로 얻은 혼탁한 용액과는 대조적으로 투명한 재구성된 용액이었다.
실시예 8 : 주사 프리젠테이션에 대한 100 mg의 화학식(1)의 화합물/ 바이알 에 대한 타겟 및 경계 연구에 의한 공정 평가
실시예 7의 동결건조 공정의 안전성, 유효성 및 강력성을 입증하기 위해, 공정의 다양한 단계가 타겟 설정점에 있거나 타겟 설정점보다 높거나 낮도록 조정된 일련의 연구가 수행되었다. 이 프로젝트는 타겟 공정 파라미터를 사용한 하나의 연구에 이어 입증된 허용 범위를 나타내는 타겟 조건 주위의 1차 건조에서 선반 온도 ± 3℃ 및 챔버 압력 ± 5 미크론 및 2차 건조에서 ± 175 미크론의 조합을 사용한 4개의 연구로 구성되도록 초기에 설계되었다.
2차 건조에서 챔버 압력이 200 미크론의 타겟 챔버 압력에 기초하여 증가되지 않은 초기 연구 동안 편차가 발생하였다. 따라서, 높고 낮은 선반 온도와의 조합으로 2차 건조에서 실제 타겟 파라미터 및 높은 챔버 압력을 입증하기 위해 3개의 추가 연구가 포함되었다. 각 연구에서 수행된 조건의 요약은 표 17에 포함되어 있다.
Figure pct00027
연구 G의 처리 동안, 시스템은 챔버를 25 미크론의 높은 경계 챔버 압력으로 배기시키지 않고 1차 건조 선반 온도로 진행하였다; 그러나, 생성물 온도가 전체 시간 동안 어닐링 온도 미만으로 냉동된 상태로 남아 있기 때문에 생성물에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
연구 H로부터의 공정 데이터는 냉동, 어닐링 및 재냉동 공정 동안 수집되지 않았다. 제2 냉동의 종료 및 1차 건조로의 램프에서 수집된 데이터는 동결건조기가 프로그램된 바와 같이 냉동, 어닐링, 제2 냉동 및 배기 단계를 수행하였음을 나타낸다. 따라서, 높은 선반 온도 냉동 공정이 연구 B 및 D에서 허용되는 것으로 나타났기 때문에 이 연구의 목적에 영향을 미치지 않은 것으로 관찰되었다.
모든 연구는 희석제를 사용하여 재구성될 때 탁도가 낮은 투명하고 무색의 용액을 형성하는 약간 부서지기 쉬운 케이크를 생성하였다. 낮은 선반 온도 및 낮은 챔버 압력 연구는 승화를 완료하는 데 가장 오랜 시간이 필요하였다. 높은 선반 온도 연구는 할당된 시간 내에 승화가 잘 완료되는 한편 냉동 동안 형성된 구조를 여전히 유지하였다.
이들 타겟 및 경계 연구는 타겟 동결건조 공정이 각각의 세그먼트에서 타겟 선반 온도 주위의 ± 3℃ 범위 및 1 차 건조에서 타겟 챔버 압력 주위의 ± 5 미크론 및 2차 건조에서 ± 175 미크론의 범위를 갖는다는 것을 성공적으로 입증하였다.
모든 연구에서, 화학식(1)의 화합물은 사용될 때까지 2℃-8℃로 저장되었다. 사용시, 화학식(1)의 화합물을 칭량하고 DMSO 총 부피의 대략 90%로 분배하였다. 화학식(1)의 화합물의 양은 각 로트에 대한 분석 증명서(Certificate of Analysis)로부터 보고된 어세이(있는 그대로, 유리 산)에 기초하여 조정되었다. DMSO를 모든 화합물이 용해될 때까지 대략 2시간 동안 자기 교반 막대를 사용하여 격렬하게 혼합하였다. 모든 화합물이 용해되면, 용액은 1.164 g/mL의 밀도를 가정하여 100 mg/mL 화합물의 최종 농도로 추가의 DMSO를 사용하여 조정된 적당량(q.s.)이였다. 그 후 용액을 0.2 μm 파일러를 통해 여과하였다.
일반적인 처리 절차를 하기에 제공한다:
1. 화학식(1)의 화합물 용액을 각각의 배치 기록 절차에 따라 제형화하고 여과하였다.
2. 세척된 6R 유형 I 튜브 바이알, Schott Part No 1123261을 주사 벌크 용액용 화합물을 사용하여 1mL의 타겟 충전 부피로 충전하였다.
3. 웨스트 20 mm, 단일 벤트 4432/50 G B2-TR 스토퍼, 부품 번호 19700033을 바이알에 부분적으로 삽입하였다.
4. 서모커플을 10개의 생성물 바이알 중 저부 중앙에서, 6개의 중앙 및 4개의 에지에 배치하였다.
5. 생성물을 함유하는 저부가 없는 트레이를 동결건조기의 선반에 배치하고 트레이 저부를 제거하였다. DMSO 및 스페이서를 함유하는 벌크 트레이를 생성물을 함유하지 않은 임의의 선반에 배치하였다.
6. 생성물을 적재 후, 챔버를 대략 12 PSIA로 배기하여 양호한 도어 밀봉이 되도록 하였다.
7. 동결건조 사이클을 하기 섹션에서 요약된 일반적인 파라미터를 사용하여 프로그램 표에 따라 완료하였다. 데이터를 5분마다 전자적으로 기록하였다.
비교 연구를 위한 화학식(1)의 화합물의 타겟 동결건조 사이클은 하기이었다:
1. 생성물이 선반에 적재될 때까지 20℃의 타겟 설정점에서 선반을 제어하였다. 모든 생성물 샘플이 타겟 온도에서 평형을 이루도록 온도를 1시간 동안 유지하였다.
2. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도로 -45℃의 타겟 선반 설정점으로 냉각시켰다. 목표 선반 설정점을 1시간 동안 유지하여 모든 생성물이 타겟 온도에서 평형을 이루고 완전히 응고되도록 하였다.
3. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도로 0℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온시켰다. 모든 생성물 샘플을 타겟 온도에서 어닐링될 수 있도록 타겟 선반을 설정점에서 2시간 동안 유지하였다.
4. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도로 -45℃의 타겟 선반 설정점으로 냉각시켰다. 타겟 선반 설정점을 2시간 동안 유지하여 모든 생성물 샘플이 타겟 온도에서 평형을 이루고 완전히 응고되도록 하였다.
5. 응축기를 -40℃ 미만으로 냉각시키고 챔버를 타겟 압력으로 배기시켰다. 냉동되지 않은 DMSO가 증발할 수 있도록 타겟 선반 설정점을 추가로 4시간 동안 유지하였다.
6. DMSO가 승화되도록 타겟 설정점에서 챔버 압력을 제어하였다.
7. 선반을 30℃/h의 평균 제어 속도로 -6℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온하고, 모든 DMSO가 승화될 때까지 80.5시간 동안 타겟 선반 설정점에서 제어 하였다.
8. 선반을 평균 제어 속도로 40℃의 타겟 선반 온도 설정점으로 가온하고, 타겟 선반 설정점으로 유지하여 잔류 DMSO 레벨을 낮추었다.
9. 선반은 하적을 위해 20℃의 타겟 설정점으로 냉각시켰다. 챔버 압력은 여과된 질소, NF를 챔버 내로 블리딩함으로써 챔버 압력을 14.7 ± 0.7 PSIA로 상승시켰다. 바이알을 스토퍼링하고 하적하였다.
하기 표 18은 경계 연구를 위한 공정 파라미터의 요약을 제공한다.
Figure pct00028
하기 연구에 사용된 희석제는 하기이었다:
Figure pct00029
연구 A: 낮은 챔버 압력을 사용한 타겟 연구.
본 연구의 목적은 타겟 동결건조 파라미터와 경계 연구의 일관성을 입증하기 위해 타겟 동결건조 공정을 재현하는 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 대략 400개의 바이알에 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절히 밀봉되도록 하였다. 2차 건조에서 200 미크론 챔버 압력 설정점을 포함하지 않은 원래의 타겟 공정 파라미터에 따라 생성물을 냉동 건조시켰다.
배합 동안, 대략 3-5 mm의 직경을 갖는 하나의 백색 입자가 용액에 부유하는 것으로 관찰되었다. 이 입자는 약물 물질보다 더 밝은 백색으로 나타났고 대부분의 약물 물질이 침몰하는 동안 입자가 부유하여 이물질인 것으로 생각되었다. 따라서, 연구는 용해되지 않은 이 입자를 사용하여 진행하였다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 5에 나타낸다.
평형에서의 생성물 온도의 요약을 하기 표 20에 제공한다:
Figure pct00030
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 21에 나타낸다.
Figure pct00031
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 2개의 바이알에서 수행하였다. 도 6은 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 재구성 시간이 길기 때문에, 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 22는 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 1 mL의 희석제로 재구성을 수행하였고, 용액이 완전히 투명해 지는데 대략 20 분이 소요되었다. 재구성 시간은 주사용 화학식(1)의 화합물을 사용한 이전 연구보다 일관되거나 약간 더 짧았다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 3 미만의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 희석제보다 탁도가 더 없는 투명한 용액으로 간주된다.
Figure pct00032
TGA 분석 결과를 하기 표 23에 제공한다.
Figure pct00033
DSC 결과를 하기 도 7 에 제공한다. 도 7은 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 19% w/w의 질량 손실을 나타내었다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이는 DSC 변화가 샘플로부터 잔류 DMSO의 발생과 관련이 있음을 시사한다. 생성물 온도는 서모커플로 모니터링된 모든 바이알에 대하여 파단에 도달하기 이전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 1차 건조에서 대략 64시간 후 생성물 온도는 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 2차 건조에서 낮은 압력과 함께 1차 건조에서 권장되는 타겟 파라미터가 재구성시 일관된 잔류 DMSO 레벨 및 낮은 탁도를 갖는 우수한 생성물을 달성하였음을 입증하였다. 이 연구는 타겟 1차 건조와 함께 2차 건조 2차 건조에서 낮은 압력의 효과를 나타내어 두 압력 설정점 간의 상이함을 확립한다.
연구 B: 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력
이 연구의 목적은 타겟 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 나타내는 4개의 경계 연구 중 첫 번째 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 대략 400개의 바이알에 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절히 밀봉되도록 하였다. 생성물을 높은 선반 온도; 높은 챔버 압력(HH) 공정 파라미터에 따라 냉동 건조시켰다. 따라서, 챔버 압력은 2차 건조에서 25 미크론으로 유지되었다. RGA를 동결건조기 챔버의 상부에 위치한 샘플 포트에서 동결건조기에 연결하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물의 첨가를 모니터링 하였다. 물질은 클럼프(clump)로되는 경향이 있었고, 큰 클럼프는 적당하게 젖지 않았다. 이 경향은 용해 시간을 감소시키고 물질을 부유시켰다. 또 다른 습윤 클럼프가 침몰하여 용기의 저부에 점착되는 것이 관찰되었다. 이들 물질은 용해되지 않은 채로 잔류하고 추가 분석을 위해 물질을 여과하였다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 8에 나타낸다.
평형에서의 생성물 온도의 요약을 하기 표 24에 제공한다:
Figure pct00034
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 25에 나타낸다:
Figure pct00035
RGA 데이터를 도 9에 나타낸다. RGA 데이터는 1차 건조가 시작될 때 DMSO 신호의 증가를 나타내었다. 1차 건조에서 대략 54시간 후에 DMSO 레벨이 기준 레벨로 복귀하였다.
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 2개의 바이알에서 수행하였다. 도 10은 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 26은 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 1 mL의 희석제로 재구성을 수행하였고, 용액을 투명하게 하는데 대략 18분이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 NTU 값이 타겟 연구보다 유의하게 더 높음을 나타내었다. 다시 테스트를 수행하였고 3개의 샘플 모두 3 미만의 NTU 값을 나타냈다. 이전의 테스트는 풀링된 샘플이 풀링 후 충분히 혼합되지 않으면, 인위적으로 높은 탁도 결과가 발생할 수 있음을 나타내었다.
Figure pct00036
TGA 분석 결과를 하기 표 27에 제공한다.
Figure pct00037
DSC 결과를 하기 도 11에 제공한다. 도 11은 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 17% 내지 18% w/w의 질량 손실을 나타내었다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고 이는 타겟 연구와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 중앙 서모커플에 대하여 파단에 도달하기 이전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 에지 서모커플은 -4℃ 내지 -3℃의 파단 온도를 갖지만; 최종 생성물에 대한 효과는 감지되지 않았다. 중앙 서모커플 생성물 온도는 모두 -8℃ 내지 -6℃ 범위 내에 있었다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 54시간 후에 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 2차 건조에서 비교적 낮은 챔버 압력과 함께 1차 건조에서 높은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 C: 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력
이 연구는 타겟 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 나타내는 4개의 경계 연구 중 두 번째 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 대략 400개의 바이알에 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물을 낮은 선반 온도; 높은 챔버 압력(LH) 공정 파라미터에 따라 동결건조시켰다. 따라서, 챔버 압력은 2차 건조에서 25 미크론으로 유지하였다. RGA를 동결건조기 챔버의 상부에 위치한 샘플 포트에서 동결건조기에 연결하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물은 더 큰 청크에 대해 검사하였다. 이들 청크는 용해를 돕기 위해 DMSO에 화합물을 첨가하기 이전에 파쇄시켰다. 화합물의 완전한 용해는 대략 1시간 내에 달성되었다. 이 결과는 투명하고 무색의 용액을 달성하는 데 있어서의 이전의 문제는 화합물의 용해 성질 및 잠재적으로 자기 교반 막대의 낮은 전단 혼합의 결과라는 것을 시사했다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 12에 나타낸다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 28에 제공한다:
Figure pct00038
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 29에 나타낸다:
Figure pct00039
RGA 데이터를 도 13에 나타낸다. RGA 데이터는 1차 건조가 시작될 때 DMSO 신호의 증가를 나타내었다. 1차 건조에서 대략 64시간 후에 DMSO 레벨이 기준 레벨로 복귀하였다.
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 2개의 바이알에서 수행하였다. 도 14 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 30은 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액을 투명하게 하는데 약 18 내지 19분이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 3 미만의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 희석제보다 탁도가 더 없는 투명한 용액으로 간주된다.
Figure pct00040
TGA 분석 결과를 하기 표 31에 제공한다.
Figure pct00041
DSC 결과를 하기 도 15 에 제공한다. 도 15는 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 19% w/w의 질량 손실을 나타내었다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이는 타겟 연구와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 모니터링된 바이알에 대하여 파단에 도달하기 전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 중앙 서모커플 생성물 온도는 열 분석 데이터를 기준으로 모두 -8℃ 내지 -6℃ 타겟 범위 미만이었다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 76시간 후에 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 2차 건조에서 비교적 낮은 챔버 압력과 함께 1차 건조에서 낮은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 D: 높은 선반 온도, 낮은 챔버 압력
이 연구는 타겟 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 나타내는 4개의 경계 연구 중 세 번째 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 대략 400개의 바이알에 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물을 높은 선반 온도; 낮은 챔버 압력(HL) 공정 파라미터에 따라 냉동 건조하였다. 따라서, 챔버 압력은 2차 건조에서 15 미크론으로 유지하였다. RGA는 동결건조기 챔버의 상부에 위치한 샘플 포트에서 동결건조기에 연결하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물에 대해 청크를 검사하고 청크를 DMSO에 첨가하기 전에 더 작은 조각으로 파쇄하였다. DMSO에 화합물을 첨가하는 동안 더 큰 청크 형성으로 인해 대략 2.5 시간 내에 용해가 완료되었다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 16에 나타낸다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 32에 제공한다:
Figure pct00042
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 33에 나타낸다:
Figure pct00043
RGA 데이터를 도 17에 나타낸다. RGA 데이터는 1차 건조가 시작될 때 DMSO 신호의 증가를 나타내었다. 1차 건조에서 대략 49시간 후에 DMSO 레벨이 기준 레벨로 복귀하였다.
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 2개의 바이알에서 수행하였다. 도 18은 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 34는 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액을 투명하게 하는데 약 16 내지 18분이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 3 미만의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 희석제보다 탁도가 더 없는 투명한 용액으로 간주된다.
Figure pct00044
TGA 분석 결과를 하기 표 35에 제공한다.
Figure pct00045
DSC 결과를 하기 도 19에 제공한다. 도 19는 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 17% w/w의 질량 손실을 나타내었다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이는 타겟 연구와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 모니터링된 바이알에 대하여 파단에 도달하기 이전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 에지 서모커플은 -3℃ 내지 -1℃의 파단 온도를 갖지만; 최종 생성물에 대한 효과는 감지되지 않았다. 중앙 서모커플 생성물 온도는 모두 열 분석 데이터를 기준으로 권장되는 바의 -8℃ 내지 -6℃의 타겟 범위 내의 더 따뜻한 쪽이었다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 51시간 후에 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 2차 건조에서 25 미크론 미만의 챔버 압력과 함께 낮은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 E: 낮은 선반 온도, 낮은 챔버 압력
이 연구는 타겟 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 나타내는 4개의 경계 연구 중 4번째 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 대략 400개의 바이알에 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물은 낮은 선반 온도; 낮은 챔버 압력(LL) 공정 파라미터에 따라 동결 건조하였다. 따라서, 챔버 압력은 2차 건조에서 15 미크론으로 유지되었다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물의 로트 중 하나는 완전한 용해를 달성하기 위해 약 7시간이 소요되었으며, 반면 화학식(1)의 화합물의 또 다른 로트는 2.5 시간보다 약간 적게 소요되었다. 용해 속도는 제1 로트에 대해 제형화된 저 부피 및 제1 로트가 이미 1시간 이내에 소량 용해된 마그네틱 교반 막대에 의해 용기에서 달성된 혼합에 기인한다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 20에 나타낸다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 36 에 제공한다.
Figure pct00046
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 37에 나타낸다:
Figure pct00047
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행되었다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 서브로트당 2개의 바이알에 대하여 수행하였다. 도 21 패널 A는 용해하기 어려운 화학식(1)의 화합물의 제1 로트로부터의 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타내고, 도 21 패널 B는 화학식(1)의 화합물의 제1 로트보다 더 신속하게 용해된 제2 로트로부터의 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 38은 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 두 서브로트에 대하여 17분이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 3 미만의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 희석제보다 탁도가 더 없는 투명한 용액으로 간주된다.
Figure pct00048
TGA 분석 결과를 하기 표 39에 제공한다.
Figure pct00049
DSC 결과를 하기 도 22 에 제공한다. 도 22는 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 제1 로트 질량 손실에 대하여 더 변동성을 나타내었지만 제2 로트는 대략 19% w/w로 일치함을 나타내었다. 이들 조건은 DMSO의 탈착 속도를 감소시키므로 더 낮은 선반 온도 및 더 낮은 챔버 압력으로 인해 변동성이 있을 수 있다. 잔류 DMSO 레벨이 여전히 주사용 화학식(1)의 화합물에 대해 허용가능한 레벨 내에 있기 때문에 생성물에 대한 영향은 관찰되지 않았다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이 이동은 타겟 연구 결과와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 모니터링된 바이알에 대하여 파단에 도달하기 이전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 생성물 온도는 모두 열 분석 데이터를 기준으로 권장되는 바의 -8℃ 내지 -6℃의 타겟 범위 미만을 갖는다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 80.5시간 후에 거의 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 2차 건조에서 25 미크론보다 약간 낮은 챔버 압력과 함께 낮은 선반 온도 및 낮은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 F: 타겟 연구
이 연구의 목적은 타겟 동결건조 공정을 재현하고 타겟 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 입증하는 것이었다. 벌크 용액을 하나의 트레이 상의 대략 175개의 바이알에 1mL의 타겟 충전 부피로 충전하였다. DMSO가 있는 벌크 트레이를 사용하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물을 표 18의 타겟 공정 파라미터에 따라 동결 건조하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물의 로트 1은 완전한 용해를 달성하는 데 약 30 분이 소요되었으며, 한편 로트 2는 약 1.5 시간이 소요되었다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 23에 나타낸다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 40 에 제공한다:
Figure pct00050
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 41에 나타낸다:
Figure pct00051
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA를 서브로트당 2개의 바이알에 대하여 수행하였다. 도 24 패 널 A는 화학식(1)의 화합물의 제1 로트로부터 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타내고, 도 24 패널 B는 제2로트로부터 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 42는 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액을 투명하게 하는데 약 17-18분이 소요되었다. 재구성 시간은 주사용 화학식(1)의 화합물을 사용한 이전 연구보다 일관되거나 약간 더 짧았다. 탁도 테스트는 로트 1에서 1 NTU 미만 및 로트 2에서 대략 10 NTU의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 이들 2개의 API 로트에 대하여 이전 값과 일치한다.
Figure pct00052
TGA 분석 결과를 하기 표 43에 제공된다.
Figure pct00053
DSC 결과를 하기 도 25에 제공된다. 도 25는 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 19% w/w의 질량 손실을 나타내었다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이러한 이동은 DSC 변화가 샘플로부터 잔류 DMSO의 발생과 관련이 있음을 시사한다.
1차 건조에서 약 40시간 후에 생성물이 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 권장된 타겟 파라미터가 재구성시 일관된 잔류 DMSO 레벨 및 낮은 탁도를 갖는 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 G: 낮은 선반 온도, 높은 챔버 압력
이 연구의 목적은 동결건조 공정이 안전하고 효과적이며 강력함을 나타내는 LH 경계 연구이었다. 벌크 용액을 하나의 트레이 상의 140개의 바이알에 1mL의 타겟 충전 부피로 충전하였다. 나머지 바이알 및 벌크 트레이를 DMSO로 충전하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 4개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였다; 그러나, 중앙 바이알 내의 서모커플 중 하나는 동결건조 공정 전반에 걸쳐 기록되지 않았다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물을 표 18의 LH 공정 파라미터에 따라 냉동 건조하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물은 더 큰 청크에 대해 검사하였다. 본 연구에서 사용된 화학식(1)의 화합물의 로트는 용해를 달성하는데 약 3.3시간이 소요되었다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 26에 나타낸다. 대기압 근처의 시스템을 사용하여 -9℃에서 연장된 유지가 발생하였다. 이러한 유지로 인한 연구에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
평형에서의 생성물 온도의 요약을 하기 표 44에 제공한다:
Figure pct00054
생성물 파괴 온도의 요약을 하기 표 45에 나타낸다:
Figure pct00055
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA를 하나의 바이알에서 수행하였다.
도 27은 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 46은 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액을 투명하게 하는데 17분보다 약간 작은 시간이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 대략 15 - 20 NTU의 NTU 값을 나타내었으며, 이 값은 이 로트의 화학식(1)의 화합물에 대한 전술한 결과와 일치한다.
Figure pct00056
TGA 분석 결과를 하기 표 47에 제공한다.
Figure pct00057
DSC 결과를 하기 도 28에 제공한다. 도 28은 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 17% w/w 질량 손실을 나타내었으며, 이는 타겟 연구의 결과보다 약간 더 낮았다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이러한 이동은 타겟 연구 결과와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 모니터링된 바이알에 대하여 파단에 도달하기 전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 생성물 온도는 열 분석 데이터를 기준으로 모두 -8℃ 내지 -6℃의 타겟 범위 미만이었다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 75시간 후에 정상 상태에 도달하였다. 헤이스팅스 게이지는 1차 건조에서 대략 55시간 후에 챔버 압력과 일치하게 복귀하였다.
이 연구는 낮은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
연구 H: 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력
이 연구의 목적은 타겟 동결건조 공정이 효과적이고 강력함을 나타내기 위해 HH 경계 연구를 하는 것이었다. 벌크 용액을 1 mL의 타겟 충전 부피로 하나의 트레이 상의 135개의 바이알에 충전하였다. 나머지 바이알 및 벌크 트레이를 DMSO로 충전하여 전체 적재 조건을 에뮬레이트하였다. 서모커플을 3개의 에지 바이알 및 6개의 중앙 바이알에 배치하였으나, 하나의 에지 서모커플은 임의의 데이터가 기록되지 않았다. 적재가 완료되면, 챔버를 11-13 PSIA 내로 배기시켜 챔버가 적절하게 밀봉되도록 하였다. 생성물을 표 18의 HH 공정 파라미터에 따라 냉동 건조하였으나; 데이터는 냉동 및 어닐링 단계동안 수집되지 않았다. RGA를 동결건조기 챔버의 후면에 위치한 샘플 포트에서 동결건조기에 연결하였다.
배합 동안, 화학식(1)의 화합물은 더 큰 청크에 대해 검사하였다. 본 연구에 사용된 화학식(1)의 화합물의 로트는 완전한 용해를 달성하기 위해 116분이 소요되었다. 초기 벌크 용액을 제어된 실온 대신에 2℃ 내지 8℃에서 저장하고 의도치 않게 냉동시켰다. 46분의 용해 시간으로 제2 벌크 용액을 제조하였다. 제2 벌크 용액을 바이알에 충전하였다.
동결건조 사이클 파라테머 결과를 도 29에 나타낸다. 주: TC-2는 추가 데이터 분석에서 제외하였다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 48에 제공한다:
Figure pct00058
RGA 데이터를 도 30에 나타낸다. RGA 데이터는 1차 건조가 시작될 때 DMSO 신호의 증가를 나타내었다. 1차 건조에서 대략 61시간 후에 DMSO 레벨이 기준 레벨로 복귀하였다.
생성물 파단 온도의 요약을 하기 표 49에 나타낸다:
Figure pct00059
연구가 완료되면, 100% 물리적 외관 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA를 하나의 바이알에서 수행하였다.
도 31은 동결건조된 생성물의 바이알의 상면도를 나타낸다. 생성물 바이알의 물리적 외관은 측면 주위에 균일한 수축을 갖는 균일하고, 조밀한 백색 케이크를 나타냈다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 재구성 시간이 길기 때문에, 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 50은 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액이 완전히 투명해 지는데 약 17분이 소요되었으며, 이는 이전 결과보다 약간 더 빨랐다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 3 내지 32 NTU의 NTU 값을 나타내었다. 그 값은 이전 연구보다 약간 더 가변적이지만, 여전히 화학식(1)의 화합물의 이 로트에 대하여 이전 결과와 일치하는 동일한 범위 내에 있었다.
Figure pct00060
TGA 분석 결과를 하기 표 51에 제공한다.
Figure pct00061
DSC 결과를 하기 도 32에 제공한다. 도 32는 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 대략 17% w/w의 질량 손실을 나타내었으며, 이는 타겟 연구의 결과보다 약간 더 낮았다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이러한 이동은 타겟 연구 결과와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 중앙 서모커플에 대하여 파단에 도달하기 전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 서모커플 생성물 온도는 모두 -8℃ 내지 -6℃ 범위 내에 있었다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 42시간 후에 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 높은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
전술한 바와 같이, 높은 선반 온도, 높은 챔버 압력 연구의 경우, 냉동 동안 데이터는 수집되지 않았다. 따라서 연구를 반복하였으며 결과를 하기에 제공한다.
연구의 반복에 사용된 사이클링 파라미터를 하기 표 52에 나타낸다.
Figure pct00062
동결건조 사이클 파라미터를 또한 도 33에 제공한다.
평형에서 생성물 온도의 요약을 하기 표 53에 제공한다:
Figure pct00063
표 54는 반복 연구에 대한 승화의 요약을 제공한다:
Figure pct00064
연구의 완료시에, 물리적 외관의 100 퍼센트 검사를 수행하였다. 재구성은 9개의 바이알에서 수행하였다. 탁도 테스트는 샘플당 3개의 재구성된 바이알을 풀링하여 수행하였다. DSC 및 TGA는 1개의 바이알에서 수행하였다.
도 34는 동결건조된 생성물의 측면도를 제공한다. 도 35는 도 34에 도시된 생성물의 근접 상면도를 제공한다. 케이크는 균일한 백색으로 조밀하게 나타났다. 원래의 충전 높이는 4-5 mm인 반면, 케이크의 측면 주위에 관찰된 1 mm의 균일한 수축과 함께 생성물 높이는 4 mm이었다. 케이크의 상부, 저부 및 측면은 저부의 약간의 매트와 함께 광택이 있는 것으로 나타났다.
케이크의 상부는 질감이 있었고 전체 케이크 높이를 통해 균열과 함께 오목하였다. 반전 및 진동시, 케이크 조각은 바이알의 상부로 이동하였으며 더 파쇄되었다. 얇은 백색 필름으로서 잔류 물질은 케이크가 원래 장착되었던 바이알의 측면 및 저부 주위에서 관찰되었다.
바이알 어댑터 또는 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 1 mL의 희석제를 압출하고 바이알이 투명해질 때까지 방해받지 않고 방치함으로써 재구성을 수행하였다. 모든 샘플은 투명하고 무색의 용액이 되었다. 재구성 시간이 길기 때문에, 이 연구에서 재구성 시간은 분 단위로 보고된다. 표 55는 이 연구에 대한 평균 재구성 시간을 제공한다. 재구성은 용액이 완전히 투명해 지는데 약 12.5분이 소요되었다. 모든 샘플에 대한 탁도 테스트는 5 NTU 이하의 NTU 값을 나타내었으며, 이는 화학식(1)의 화합물의 로트에 대한 이전 결과와 동일한 범위 내에 있었다.
Figure pct00065
TGA 분석 결과를 하기 표 56 에 제공한다.
Figure pct00066
DSC 결과를 하기 도 36에 제공한다. 도 36은 DSC와 TGA 서모그램 사이의 오버레이를 제공한다. TGA 결과는 약 17% w/w의 질량 손실을 나타내었으며, 이는 타겟 연구의 결과보다 약간 더 낮았지만 이전의 HH 연구와 일치하였다. DSC는 TGA에 의한 다양한 중량 손실 사건과 상관된 기준선에서의 이동을 나타내었고, 이는 타겟 연구 결과와 일치하였다.
생성물 온도는 모든 중앙 서모커플에 대하여 파단에 도달하기 전에 -4℃의 임계 온도 미만으로 유지하였다. 에지 서모커플은 -3℃만큼 가온의 파단 온도를 갖지만; 최종 생성물에 대한 효과는 감지되지 않았다. 중앙 바이알에서 서모커플 생성물 온도는 모두 -8℃ 내지 -6℃ 범위보다 약간 높았다. 생성물 온도는 1차 건조에서 대략 42시간 후에 정상 상태에 도달하였다.
이 연구는 높은 선반 온도 및 높은 챔버 압력 경계 조건이 타겟 연구와 유사한 최종 생성물을 달성하였음을 입증하였다.
하기 표 57은 상기 모든 연구에 대한 생성물 온도 및 TGA 질량 손실 연구의 요약을 제공한다:
Figure pct00067
하기 표 58은 상기 모든 연구에 대한 승화의 요약을 제공한다 :
Figure pct00068
실시예 9 : 구아데시타블린 동결건조 사이클 파라미터.
하기 표 59에 제공된 방법을 사용하여 화학식(1)의 화합물의 최대 30,000개 의 바이알을 동결건조시켰다. 이것으로 제한되는 것은 아니지만 어세이, 관련 물질, 잔류 DMSO 함량 및 재구성 시간을 포함하는 모든 분석 테스트 결과는 수용 기준을 충족시켰다.
Figure pct00069
두 가지 상이한 스케일에서 예시적인 배치의 결과를 비교하고 하기 표 60에 비교를 제공한다.
Figure pct00070
실시예 10: 동결건조된 약제학적 생성물 중의 불순물.
동결건조된 생성물의 배치를 분석하여 생성물의 순도, 불순물의 유형 및 양, 물 함량(mg/바이알) 및 DMSO 함량(mg/바이알)을 결정하였다. 동결건조된 생성물의 배치에서 검출된 불순물은 하기 화합물을 포함하였다:
Figure pct00071
표 60 및 표 61은 본원에 개시된 동결건조된 약제학적 생성물의 7개 배치의 함량을 나타낸다.
[표 60]
Figure pct00072
Figure pct00073
실시양태
하기 비제한적인 실시양태는 본 발명의 예시적인 예를 제공하지만, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시양태 1. 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함하는 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함하며:
Figure pct00074
여기서 용매를 그 후 냉동 건조 공정에 의해 제거하여 동결건조된 생성물을 수득하고, 상기 냉동 건조 공정은 하기를 포함한다: (i) 용액의 온도를 약 -45℃로 감소시켜 용액을 냉동시키는 제1 냉동 단계; (ii) 냉동된 용액의 온도를 약 0℃로 상승시킨 제1 어닐링 단계, 여기서 약 0℃의 온도는 냉동된 용액을 유지한다; (iii) 용액의 온도를 약 -45℃의 온도로 낮추는 제2 냉동 단계; (iv) 용액의 온도가 약 -6℃로 상승되는 1차 건조 단계, 상기 일차 건조 단계는 DMSO를 감압 하에 그의 냉동된 상태의 용액으로부터 승화에 의해 제거하여 부분적으로 건조된 생성물을 수득하는 승화 단계를 포함한다; 및 (v) 용액의 온도가 약 40℃로 상승되는 2차 건조 단계, 상기 2차 건조 단계에서 DMSO는 감압 하에 비냉동된 상태의 부분적으로 건조된 생성물로부터 증발에 의해 제거되어 동결건조된 생성물을 수득한다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 나트륨염의 형태 인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1-2 중 어느 하나에 있어서, 용매가 비수성인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 약학 조성물이 65%(v/v) 프로필렌 글리콜; 25%(v/v) 글리세린; 및 10%(v/v) 에탄올을 함유하는 비수성 용매 중에서 기계적 교반의 도움 없이 주위 온도에서 약 20분 이하의 용해 시간을 갖는 방법.
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 1 그램의 용액으로부터 수득된 동결건조된 약학 조성물의 양이 약 20 mg 이하의 잔류 DMSO 함량을 갖는 방법.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 약학 조성물에 존재하는 임의의 잔류 DMSO는 화학식(1)의 화합물의 유리 염기 100 mg 당량당 35 mg 이하에 상응하는 양으로 있는 방법.
실시양태 7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 밀봉된 약제학적 용기내에 동결건조된 약제를 패킹하는 단계를 더 포함하는 방법.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 용매 중에 동결건조된 약학 조성물을 용해시켜 주사 가능한 액체조성물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 용매가 비수성 용매인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 용액이 공용매를 더 포함하는 방법.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 용매 중에 동결건조된 약학 조성물을 재구성하여 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액체 제제를 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
실시양태 12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 1차 건조 단계에서의 감압이 약 5 μBar 내지 약 40 μBar인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 하나에 있어서, 2차 건조 단계에서의 압력이 약 5 μBar 내지 약 40 μBar인 방법.
실시양태 14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 제1 냉동 단계에서의 압력이 약 750 μBar 내지 약 850 μBar인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 어닐링 단계에서의 압력이 약 750 μBar 내지 약 850 μBar인 방법.
실시양태 16. 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함하는 용매 중에 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 약학 조성물로서,
Figure pct00075
여기서 용매는 그 후 냉동 건조 공정에 의해 제거되어 동결건조된 생성물을 수득하고, 상기 냉동 건조 공정은 하기를 포함한다: (i) 용액의 온도를 약 -45℃로 감소시켜 용액을 냉동시키는 제1 냉동 단계; (ii) 냉동된 용액의 온도를 약 0℃로 상승시킨 제1 어닐링 단계, 여기서 약 0℃의 온도는 냉동된 용액을 유지한다; (iii) 용액의 온도를 약 -45℃의 온도로 낮추는 제2 냉동 단계; (iv) 용액의 온도가 약 -6 ℃로 상승되는 1차 건조 단계, 상기 일차 건조 단계는 DMSO를 감압 하에 그의 냉동된 상태의 용액으로부터 승화에 의해 제거하여 부분적으로 건조된 생성물을 수득하는 승화 단계를 포함한다; 및 (v) 용액의 온도가 약 40℃로 상승되는 2차 건조 단계, 상기 2차 건조 단계에서 DMSO는 감압 하에 비냉동된 상태의 부분적으로 건조된 생성물로부터 증발에 의해 제거되어 동결건조된 생성물을 수득한다.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 나트륨염의 형태 인 약학 조성물.
실시양태 18. 실시양태 16-17 중 어느 하나에 있어서, 용매가 비수성인 약학 조성물.
실시양태 19. 실시양태 16-18 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 약학 조성물이 65%(v/v) 프로필렌 글리콜; 25%(v/v) 글리세린; 및 10%(v/v) 에탄올을 함유하는 비수성 용매 중에서 기계적 교반의 도움 없이 주위 온도에서 약 20분 이하의 용해 시간을 갖는 약학 조성물.
실시양태 20. 실시양태 16-19 중 어느 하나에 있어서, 1 그램의 용액으로부터 수득된 동결건조된 약학 조성물의 양이 약 20 mg 이하의 잔류 DMSO 함량을 갖는 약학 조성물.
실시양태 21. 실시양태 16-20 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 약학 조성물에 존재하는 임의의 잔류 DMSO는 화학식(1)의 화합물의 유리 염기의 100 mg 당량당 35 mg 이하에 상응하는 양으로 있는 약학 조성물.
실시양태 22. 실시양태 16-21 중 어느 하나에 있어서, 공정이 밀봉된 약제학적 용기내에 동결건조된 약제를 패킹하는 단계를 더 포함하는 약학 조성물.
실시양태 23. 실시양태 16-22 중 어느 하나에 있어서, 공정이 용매 중에 동결건조된 약학 조성물을 용해시켜 주사용 액체조성물을 형성하는 단계를 더 포함하는 약학 조성물.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 용매가 비수성 용매인 약학 조성물.
실시양태 25. 실시양태 16-24 중 어느 하나에 있어서, 용액이 공용매를 더 포함하는 약학 조성물.
실시양태 26. 실시양태 16-25 중 어느 하나에 있어서, 공정이 약학적으로 허용가능한 용매 중에 동결건조된 약학 조성물을 재구성하여 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액체 제제를 수득하는 단계를 더 포함하는 약학 조성물.
실시양태 27. 실시양태 16-26 중 어느 하나에 있어서, 1차 건조 단계에서의 감압이 약 5 μBar 내지 약 40 μBar인 약학 조성물.
실시양태 28. 실시양태 16-27 중 어느 하나에 있어서, 2차 건조 단계에서의 압력이 약 5 μBar 내지 약 40 μBar인 방법.
실시양태 29. 실시양태 16-28 중 어느 하나에 있어서, 제1 냉동 단계에서의 압력이 약 750 μBar 내지 약 850 μBar인 방법.
실시양태 30. 실시양태 16-29 중 어느 하나에 있어서, 어닐링 단계에서의 압력이 약 750 μBar 내지 약 850 μBar인 방법.
실시양태 31.
a) 하기 화학식:
Figure pct00076
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 화학식(1)의 화합물이 아닌 뉴클레오티드계 화합물
을 포함하고, 상기 화학식(1)의 화합물을 95% 이상 포함하는 조성물.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
Figure pct00077
,
식 중:
R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 수소이고;
R4는 수소 또는 아실기이며, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 조성물.
실시양태 34. 실시양태 32에 있어서, R1이 헤테로아릴인 조성물.
실시양태 35. 실시양태 32 또는 34에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
실시양태 36. 실시양태 32-35 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2 및 R3이 치환된 알킬 또는 수소인 조성물.
실시양태 37. 실시양태 32-36 중 어느 하나에 있어서, R2가 H이고 R3이 메톡시로 치환된 메틸인 조성물.
실시양태 38. 실시양태 32-37 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인 조성물.
실시양태 39. 실시양태 32-37중 어느 하나에 있어서, R4가 아실기인 조성물.
실시양태 40. 실시양태 32에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물.
Figure pct00078
.
실시양태 41. 실시양태 32에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00079
.
실시양태 42. 실시양태 32에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00080
.
실시양태 43. 실시양태 32에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00081
.
실시양태 44. 실시양태 31에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
Figure pct00082
,
식 중 R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, R1이 헤테로아릴인 조성물.
실시양태 46. 실시양태 44 또는 45에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
실시양태 47. 실시양태 44에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 조성물.
실시양태 48. 실시양태 44에있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00083
.
실시양태 49. 실시양태 44에 있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00084
.
실시양태 50. 실시양태 31에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
Figure pct00085
식 중 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 히드록시 또는 뉴클레오티드이다.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, R1이 치환된 헤테로아릴인 조성물.
실시양태 52. 실시양태 50 또는 51에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
실시양태 53. 실시양태 50 또는 51에 있어서, R1이 2-아미노-9λ2-푸린-6(1H)-온인 조성물.
실시양태 54. 실시양태 50-53 중 어느 하나에 있어서, R5가 히드록실기인 조성물.
실시양태 55. 실시양태 50-53 중 어느 하나에 있어서, R5가 뉴클레오티드인 조성물.
실시양태 56. 실시양태 50-53 및 55 중 어느 하나에 있어서, 뉴클레오티드가 하기 화학식을 갖는 조성물:
Figure pct00086
.
실시양태 57. 실시양태 50에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00087
.
실시양태 58. 실시양태 50에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 조성물:
Figure pct00088
.
실시양태 58a. 단위 제형으로 하기를 포함하는 약학 조성물:
a) 하기 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00089
,
b) 화학식(1)의 화합물이 아닌 뉴클레오티드계 화합물; 및
c) 약학적으로 허용가능한 부형제.
실시양태 59. 실시양태 58a에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
Figure pct00090
,
식 중: R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 수소이고; R4는 수소 또는 아실기이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 60. 실시양태 59에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 약학 조성물.
실시양태 61. 실시양태 59에 있어서, R1이 헤테로아릴인 약학 조성물.
실시양태 62. 실시양태 59 또는 61에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 약학 조성물.
실시양태 63. 실시양태 59-62 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2 및 R3이 치환된 알킬 또는 수소인 약학 조성물.
실시양태 64. 실시양태 59-63 중 어느 하나에 있어서, R2가 H이고 R3이 메톡시로 치환된 메틸인 약학 조성물.
실시양태 65. 실시양태 59-64 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인 약학 조성물.
실시양태 66. 실시양태 59-64 중 어느 하나에 있어서, R4가 아실기인 약학 조성물.
실시양태 67. 실시양태 59에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 약학 조성물.
Figure pct00091
.
실시양태 68. 실시양태 59에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 약제학적 조성물:
Figure pct00092
.
실시양태 69. 실시양태 59에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 약학 조성물:
Figure pct00093
.
실시양태 70. 실시양태 59에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 약학 조성물:
Figure pct00094
.
실시양태 71. 실시양태 58a에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
Figure pct00095
,
식 중 R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, R1이 헤테로아릴인 약학 조성물.
실시양태 73. 실시양태 71 또는 72에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 약학 조성물.
실시양태 74. 실시양태 71에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 약학 조성물.
실시양태 75. 실시양태 71에있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 약학 조성물:
Figure pct00096
.
실시양태 76. 실시양태 71에 있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 약제학적 조성물:
Figure pct00097
.
실시양태 77. 실시양태 58a에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
Figure pct00098
,
식 중 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 히드록시 또는 뉴클레오티드이다.
실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, R1이 치환된 헤테로아릴인 약학 조성물.
실시양태 79. 실시양태 77 또는 78에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 약학 조성물.
실시양태 80. 실시양태 77 또는 78에 있어서, R1이 2-아미노-9λ2-푸린-6(1H)-온인 약학 조성물.
실시양태 81. 실시양태 77-80 중 어느 하나에 있어서, R5가 히드록실기인 약학 조성물.
실시양태 82. 실시양태 77-80 중 어느 하나에 있어서, R5가 뉴클레오티드인 약학 조성물.
실시양태 83. 실시양태 77-80 또는 82중 어느 하나에 있어서, 뉴클레오티드가 하기 화학식을 갖는 약학 조성물:
Figure pct00099
.
실시양태 84. 실시양태 77에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 약학 조성물:
Figure pct00100
.
실시양태 85. 실시양태 77에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 약제학적 조성물:
Figure pct00101
.
실시양태 85a. 실시양태 58a-85 중 어느 하나에 있어서, 화학식(1)의 화합물 및 뉴클레오티드계 화합물이 약 20,000 : 약 1, 약 19,000 : 약 1, 약 18,000 : 약 1, 약 17,000 : 약 1, 약 16,000 : 약 1, 약 15,000 : 약 1, 약 14,000 : 약 1, 약 13,000 : 약 1, 약 12,000 : 약 1, 약 11,000 : 약 1, 약 10,000 : 약 1, 약 9,900 : 약 1, 약 9,800 : 약 1, 약 9,700 : 약 1, 약 9,600 : 약 1, 약 9,500 : 약 1, 약 9,400 : 약 1, 약 9,300 : 약 1, 약 9,200 : 약 1, 약 9,100 : 약 1, 약 9,000 : 약 1, 약 8,900 : 약 1, 약 8,800 : 약 1, 약 8,700 : 약 1, 약 8,600 : 약 1, 약 8,500 : 약 1, 약 8,400 : 약 1, 약 8,300 : 약 1, 약 8,200 : 약 1, 약 8,100 : 약 1, 약 8,000 : 약 1, 약 7,900 : 약 1, 약 7,800 : 약 1, 약 7,700 : 약 1, 약 7,600 : 약 1, 약 7,500 : 약 1, 약 7,400 : 약 1, 약 7,300 : 약 1, 약 7,200 : 약 1, 약 7,100 : 약 1, 약 7,000 : 약 1, 약 6,900 : 약 1, 약 6,800 : 약 1, 약 6,700 : 약 1, 약 6,600 : 약 1, 약 6,500 : 약 1, 약 6,400 : 약 1, 약 6,300 : 약 1, 약 6,200 : 약 1, 약 6,100 : 약 1, 약 6,000 : 약 1, 약 5,900 : 약 1, 약 5,800 : 약 1, 약 5,700 : 약 1, 약 5,600 : 약 1, 약 5,500 : 약 1, 약 5,400 : 약 1, 약 5,300 : 약 1, 약 5,200 : 약 1, 약 5,100 : 약 1, 약 5,000 : 약 1, 약 4,900 : 약 1, 약 4,800 : 약 1, 약 4,700 : 약 1, 약 4,600 : 약 1, 약 4,500 : 약 1, 약 4,400 : 약 1, 약 4,300 : 약 1, 약 4,200 : 약 1, 약 4,100 : 약 1, 약 4,000 : 약 1, 약 3,900 : 약 1, 약 3,800 : 약 1, 약 3,700 : 약 1, 약 3,600 : 약 1, 약 3,500 : 약 1, 약 3,400 : 약 1, 약 3,300 : 약 1, 약 3,200 : 약 1, 약 3,100 : 약 1, 약 3,000 : 약 1, 약 2,900 : 약 1, 약 2,800 : 약 1, 약 2,700 : 약 1, 약 2,600 : 약 1, 약 2,500 : 약 1, 약 2,400 : 약 1, 약 2,300 : 약 1, 약 2,200 : 약 1, 약 2,100 : 약 1, 약 2,000 : 약 1, 약 1,900 : 약 1, 약 1,800 : 약 1, 약 1,700 : 약 1, 약 1,600 : 약 1, 약 1,500 : 약 1, 약 1,400 : 약 1, 약 1,300 : 약 1, 약 1,200 : 약 1, 약 1,100 : 약 1, 약 1,000 : 약 1, 약 990 : 약 1, 약 980 : 약 1, 약 970 : 약 1, 약 960 : 약 1, 약 950 : 약 1, 약 800 : 약 1, 약 700 : 약 1, 약 600 : 1, 약 500 : 약 1, 약 400 : 약 1, 약 300 : 약 1, 약 200 : 약 1, 약 100 : 약 1, 약 95 : 약 1, 약 90 : 약 1, 약 85 : 약 1, 약 80 : 약 1, 약 75 : 약 1, 약 70 : 약 1, 약 65 : 약 1, 약 60 : 약 1, 약 55 : 약 1, 약 50 : 약 1, 약 45 : 약 1, 약 40 : 약 1, 약 35 : 약 1, 약 30 : 약 1, 약 25 : 약 1, 약 20 : 약 1, 약 19 : 약 1, 약 18 : 약 1, 약 17 : 약 1, 약 16 : 약 1, 약 15 : 약 1, 약 14 : 약 1, 약 13 : 약 1, 약 12 : 약 1, 약 11 : 약 1, 또는 약 10 : 약 1의 비로 존재하는 약학 조성물.
실시양태 85b. 실시양태 58a-85 중 어느 하나에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 화학식(1)의 화합물의 질량으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%인 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
실시양태 86. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00102
,
식 중: R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 수소이고; R4는 수소 또는 아실기이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며, 여기서 화합물은 화학식(I)의 화합물이 아니다.
실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 화합물.
실시형태 88. 실시양태 86에 있어서, R1이 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 89. 실시양태 86 또는 88에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 화합물.
실시양태 90. 실시양태 86-89 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2 및 R3이 치환된 알킬 또는 수소인 화합물.
실시양태 91. 실시양태 86-89 중 어느 하나에 있어서, R2가 H이고 R3이 메톡시로 치환된 메틸인 화합물.
실시양태 92. 실시양태 86-91 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인 화합물.
실시양태 93. 실시양태 86-91 중 어느 하나에 있어서, R4가 아실기인 화합물.
실시양태 94. 실시양태 86에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 화합물.
Figure pct00103
.
실시양태 95. 실시양태 86에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00104
.
실시양태 96. 실시양태 86에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00105
.
실시양태 97. 실시양태 86에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00106
.
실시양태 98. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00107
,
식 중 R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 99. 실시양태 98에 있어서, R1이 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 100. 실시양태 98 또는 99에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 화합물.
실시양태 101. 실시양태 98에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 화합물.
실시양태 102. 실시양태 98에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00108
.
실시양태 103. 실시양태 98에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00109
.
실시양태 104. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00110
식 중 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 히드록시 또는 뉴클레오티드이다.
실시양태 105. 실시양태 104에 있어서, R1이 치환된 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 106. 실시양태 104 또는 105에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 화합물.
실시양태 107. 실시양태 104 또는 105에 있어서, R1이 2-아미노-9λ2-푸린-6(1H)-온인 조성물.
실시양태 108. 실시양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, R5가 히드록실기인 화합물.
실시양태 109. 실시양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, R5가 뉴클레오티드인 화합물.
실시양태 110. 실시양태 104에 있어서, 뉴클레오티드가 하기 화학식인 화합물:
Figure pct00111
.
실시양태 111. 실시양태 104에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00112
.
실시양태 112. 실시양태 104에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
Figure pct00113
.
실시양태 113. 실시양태 31-58 중 어느 하나의 치료적 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 병태를 치료하는 방법.
실시양태 114. 실시양태 58a-85b 중 어느 하나의 치료적 유효량의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 대상에서 병태를 치료하는 방법.
실시양태 115. 실시양태 86-112 중 어느 하나의 치료적 유효량의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 병태를 치료하는 방법.
실시양태 116. 실시양태 113-115 중 어느 하나에 있어서, 병태가 암인 방법.
실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장 암, 표피암, 간암, 폐암, 식도암, 담낭암, 난소 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암, 위장관계암 또는 피부암인 방법.

Claims (28)

  1. a) 하기 화학식:
    Figure pct00114

    의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    b) 화학식(1)의 화합물이 아닌 뉴클레오티드계 화합물
    을 포함하고, 상기 화학식(1)의 화합물을 95% 이상 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
    Figure pct00115
    ,
    식 중:
    R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환되며;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 수소이고;
    R4는 수소 또는 아실기이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 헤테로아릴인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 각각의 R2 및 R3이 치환된 알킬 또는 수소인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 H이고 R3이 메톡시로 치환된 메틸인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, R4가 수소인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, R4가 아실기인 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물.
    Figure pct00116
    .
  11. 제2항에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00117
    .
  12. 제2항에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00118
    .
  13. 제2항에 있어서, 화학식(2)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00119
  14. 제2항에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
    Figure pct00120
    ,
    식 중 R1은 헤테로아릴 또는 카르바미드이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
  15. 제14항에 있어서, R1이 헤테로아릴인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 치환된 카르바미드인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00121
    .
  19. 제14항에 있어서, 화학식(3)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00122
    .
  20. 제1항에 있어서, 뉴클레오티드계 화합물이 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
    Figure pct00123

    식 중 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 히드록시 또는 뉴클레오티드이다.
  21. 제20항에 있어서, R1이 치환된 헤테로아릴인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 4-아미노-2H-1λ2,3,5-트리아진-2-온인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, R1이 2-아미노-9λ2-푸린-6(1H)-온인 조성물.
  24. 제20항에 있어서, R5가 히드록실기인 조성물.
  25. 제20항에 있어서, R5가 뉴클레오티드인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 뉴클레오티드가 하기 화학식을 갖는 조성물:
    Figure pct00124
    .
  27. 제20항에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00125
    .
  28. 제20항에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 하기인 조성물:
    Figure pct00126
    .
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