CN111182908A - 药物化合物及其纯化方法 - Google Patents
药物化合物及其纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111182908A CN111182908A CN201880064831.1A CN201880064831A CN111182908A CN 111182908 A CN111182908 A CN 111182908A CN 201880064831 A CN201880064831 A CN 201880064831A CN 111182908 A CN111182908 A CN 111182908A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- temperature
- formula
- composition
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 125
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 195
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 30
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 196
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 163
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 89
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 77
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 181
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 95
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 62
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 48
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 35
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 33
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- -1 troches Substances 0.000 description 31
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 25
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 23
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 20
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 20
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 20
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 17
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 10
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 10
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 9
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 8
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 8
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 7
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 2-phosphoglycerate Natural products OC[C@H](C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglyceric acid Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IDQPVOFTURLJPT-UHFFFAOYSA-N N,N'-dihydroxyoctanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NO IDQPVOFTURLJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 2
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004613 Pseudoxanthoma elasticum Diseases 0.000 description 2
- 238000004616 Pyrometry Methods 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 2
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000012809 cooling fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical group NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N n-hydroxy-3-[(e)-3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-enyl]benzamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=O)NO)=C1 OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000023558 pseudoxanthoma elasticum (inherited or acquired) Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- GXVXXETYXSPSOA-UHFFFAOYSA-N trapoxin a Chemical compound C1OC1C(=O)CCCCCC(C(NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1)=O)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXVXXETYXSPSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZVEMACCDKBQNGX-KALODSIISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZVEMACCDKBQNGX-KALODSIISA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPBEWWHJTYDC-SNAWJCMRSA-N 3-[(e)-2-carboxyethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KLWPBEWWHJTYDC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005692 Bloom Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003163 Cavernous Hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008592 Cholangioadenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N D-xylonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N Depudecin Natural products CC(O)C1OC1C=CC1C(C(O)C=C)O1 DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000019878 Eales disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972276 Homo sapiens Mucin-5B Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 101001018085 Lysobacter enzymogenes Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022494 Mucin-5B Human genes 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 241000191025 Rhodobacter Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100609 all-trans-retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical class ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000005886 chromosome breakage Effects 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- DLVJMFOLJOOWFS-INMLLLKOSA-N depudecin Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1\C=C\[C@H]1[C@H]([C@H](O)C=C)O1 DLVJMFOLJOOWFS-INMLLLKOSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027909 hemorrhagic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGUOTQGFCYEEX-UHFFFAOYSA-N n-(aminomethyl)formamide Chemical group NCNC=O ZGGUOTQGFCYEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000008104 plant cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000957 temperature-modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- GXVXXETYXSPSOA-UFEOFEBPSA-N trapoxin A Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)[C@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 GXVXXETYXSPSOA-UFEOFEBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供一种制备含有本文所述化合物或其药学上可接受的盐的冻干药物组合物的方法。该方法包括将该化合物溶解在包含二甲基亚砜的溶剂和可选的一种或多种共溶剂中以形成溶液,然后通过冷冻干燥过程除去该溶剂和任何共溶剂。本发明还提供了冻干药物组合物及其在医学中、特别是在癌症治疗中的用途。
Description
交叉引用
本申请要求2017年8月3日提交的第62/540,706号美国临时申请的权益,该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
DNA甲基化是DNA的复制后化学修饰。不同的癌症可以根据其异常DNA甲基化谱(全面或特定DNA甲基化的程度)进行分层,并且特定基因的过度甲基化可能与胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌和结肠癌的预后相关。DNA甲基化模式也可用来预测神经胶质瘤和黑素瘤对治疗的反应或抗性。阿扎胞苷和地西他滨是两种FDA批准的甲基化降低剂(HMA),其通过抑制DNA甲基化水平发挥其治疗效果。
冻干,通常被称为冷冻干燥,是一种脱水方法,其中含有溶剂的基质被冷冻,然后经受真空,使得通过升华——即从固体冷冻状态直接转化成气态——除去溶剂。
援引并入
在本申请中引用的每篇专利、出版物和非专利文献均通过引用整体并入本文,如同每一篇分别通过引用而并入。
发明内容
在一些实施方案中,本发明提供了一种组合物,其包含:
a)下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中所述组合物包含至少95%的所述化合物;以及
b)基于核苷酸的化合物,其不是式(1)化合物。
附图说明
图1是当本文所述的冻干过程进行时,二甲基亚砜(DMSO)随时间去除的曲线图。图1显示了不同浓度的四种制剂A、B、C和D的DMSO去除曲线。
图2描绘了本文所述的目标冻干过程的冻干参数。
图3提供了本文所述的目标冻干过程的冻干产物的俯视图。
图4提供了本文所述的目标冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图5描绘了本文所述的采用低腔室压力的目标冻干过程的冻干参数。
图6提供了本文所述的采用低腔室压力的目标冻干过程的冻干产物的俯视图。
图7提供了本文所述的采用低腔室压力的目标冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图8描绘了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干参数。
图9描绘了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的残余气体分析仪结果。
图10提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干产物的俯视图。
图11提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图12描绘了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干参数。
图13描绘了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的残余气体分析仪结果。
图14提供了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干产物的俯视图。
图15提供了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图16描绘了本文所述的高搁架温度、低腔室压力冻干过程的冻干参数。
图17描绘了本文所述的高搁架温度、低腔室压力冻干过程的残余气体分析仪结果。
图18提供了本文所述的高搁架温度、低腔室压力冻干过程的冻干产物的俯视图。
图19提供了本文所述的高搁架温度、低腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图20描绘了本文所述的低搁架温度、低腔室压力冻干过程的冻干参数。
图21中的图A和图21中的图B分别提供了在本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程中使用的,式(1)化合物的批次1和批次2的冻干产物的俯视图。
图22提供了本文所述的低搁架温度、低腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图23描绘了本文所述的目标冻干过程的冻干参数。
图24中的图A和图24中的图B分别提供了在本文所述的目标冻干过程中使用的,式(1)化合物的批次1和批次2的冻干产物的俯视图。
图25提供了本文所述的目标冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图26描绘了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干参数。
图27提供了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干产物的俯视图。
图28提供了本文所述的低搁架温度、高腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图29描绘了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干参数。
图30描绘了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的残余气体分析仪结果。
图31提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的冻干产物的俯视图。
图32提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图33描绘了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的重复研究的冻干参数。
图34提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的重复研究的冻干产物的侧视图。
图35提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的重复研究的冻干产物的俯视图。
图36提供了本文所述的高搁架温度、高腔室压力冻干过程的重复研究的差示扫描量热法和热重分析温谱图的叠加图。
图37提供了表6的冻干循环参数结果。
图38提供了表6的冻干参数的RGA数据。
图39示出了表6的冻干产物的小瓶的俯视图。
图40提供了表6的研究的热重分析温谱图。
具体实施方式
本申请涉及含有衍生自地西他滨的二核苷酸的冻干药物组合物,并且涉及制备和使用地西他滨衍生的二核苷酸组合物的方法。
本公开涉及含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐的改进的冻干组合物,并且涉及使用冷冻干燥过程制备所述改进的冻干药物组合物的方法。本公开还提供了所述冻干药物组合物在医学中的用途,特别是所述冻干药物组合物在治疗癌症中的用途。
本公开提供了用于冻干包含非水性溶剂如DMSO和式(1)化合物或其药学上可接受的盐的基质的方法。通常,该方法包括两个冷冻阶段,以及在这两个冷冻阶段之间的中间升温阶段(退火阶段)。该方法可以用于从基质中去除非水性溶剂。在一些实施方案中,基质内的化合物是式(1)化合物:
或其药学上可接受的盐。本公开还提供了包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐的冻干组合物。另外,本公开提供了该冻干药物组合物在医学中的用途,特别是在治疗癌症中的用途。
通过使用两个冷冻阶段以及在这两个冷冻阶段之间的中间升温阶段(退火阶段),在随后的初级干燥阶段期间可以更快速地去除DMSO,并且因此,次级干燥阶段的长度可以大大缩短。该中间升温阶段可以提供提高的孔隙率,从而使DMSO更易升华。因此,在初级干燥阶段期间可以除去更多的DMSO。
对制剂的冷冻干燥显微术(FDM)研究已经表明,即使在低于-30℃的温度下,有时也可能存在一些残余的非冻结溶剂或共溶剂。因此,本文所用的术语“冻结的”包括这样的状态:其中存在由溶剂和/或共溶剂分子形成的固体结构,但也可能存在一些非冻结或液体形式的溶剂和/或共溶剂。
制备冻干药物组合物的方法
本文提供的方法包括制备含有化合物(例如,式(1)化合物)或其药学上可接受的盐的冻干药物组合物的方法,该方法包括将式(1)化合物或其药学上可接受的盐溶解在可能含有DMSO的非水性溶剂和可选的一种或多种共溶剂中以形成溶液,然后通过冷冻干燥过程除去该溶剂和任何共溶剂以得到冻干产物;其中该冷冻干燥过程可包括一个或多个以下阶段:(i)第一冷冻阶段,其中通过将所述溶液的温度降低至不高于-20℃的温度来冷冻所述溶液;(ii)第一升温阶段,其中将所述冷冻溶液的温度升高至-15℃至5℃范围内的温度,在该温度下所述溶液保持在冻结状态;(iii)第二冷冻阶段,其在第一升温阶段之后发生,并且其中将冻结状态的所述溶液的温度降低至不高于-20℃的温度;(iv)包括升华步骤的初级干燥阶段,其中通过在减压下从冻结状态的所述溶液升华而除去DMSO和一种或多种共溶剂(若存在),以得到部分干燥的产物;和(v)次级干燥阶段,其中通过在减压下从非冻结状态的所述部分干燥的产物蒸发而除去DMSO和一种或多种共溶剂(若存在),以得到冻干产物。
在进行初级干燥阶段(iv)之前,冷冻和中间升温阶段(i)、(ii)和(iii)的顺序可以重复一次或多次。例如,阶段(i)、(ii)和(iii)的第一顺序之后可以是阶段(i)、(ii)和(iii)的第二顺序,以及任选地随后是阶段(i)、(ii)和(iii)的第三和第四顺序,之后进行初级干燥阶段(iv)。
例如,本文所述的方法可以将冷冻干燥过程的总时间缩短至少一天,并且在一些实施方案中,缩短至多两天。与使用省略中间升温阶段的方法制备的组合物相比,本文所述的方法可以进一步允许更容易地重建所述溶液。例如,在一些实施方案中,所述组合物的重建时间可以从超过30分钟的时间缩短至短于20分钟的时间,并且在一些实施方案中,缩短至短于10分钟的时间。
所述冷冻干燥过程可以在冻干设备中进行。该冻干设备可以具有腔室,在该腔室中可放置含有溶液的冻干容器(例如,冻干小瓶)以供冷冻干燥。该腔室可连接至真空源(例如真空泵),以使腔室内的压力能够降低。该设备还可以具有用于冷冻或加热腔室内容物的组件。在冷冻干燥之前,可以制备式(1)化合物在DMSO和可选的一种或多种共溶剂中的本体溶液,并通过过滤器(例如除菌过滤器)过滤,之后将等份填充到冻干容器(例如,冻干小瓶)中,并转移至冻干设备。在转移至冻干设备之前,可以将容器部分地塞住以防止污染,但仍然允许溶剂在冷冻干燥过程中逸出。
对于本文提供的每个参数,参照特定实施方案、组、亚组、范围和单个值更详细地阐述冷冻干燥过程参数。关于冷冻干燥过程的一个参数定义的每个实施方案、组、亚组、范围和单个值可以与关于冷冻干燥过程的任何其他参数定义的每个实施方案、组、亚组、范围和单个值组合。因此,本申请公开了关于冷冻干燥过程的每个参数的实施方案、组、亚组、范围和单个值的所有组合。
上文和本文别处与冻干过程的参数相关提及的温度是冻干设备中搁架的温度。可以通过冷却流体来冷却搁架,冷却流体的温度被监测,并提供确定搁架温度的方法。从冷却流体获得的温度测量值可以与通过将温度探头插入到选定的冻干容器中而直接从冻干容器中的产物获得的温度进行交叉检验。
在第一冷冻阶段(i)中,可以通过将所述溶液的温度降低至不高于约-20℃的温度而冷冻所述溶液,例如,可以将温度降低至不高于约-30℃(或不高于约-35℃,或不高于约-40℃,或不高于约-41℃,或不高于约-42℃,或不高于约-43℃,或不高于约-44℃)的值。例如,可以通过将温度降低至约-40℃至约-50℃,或约-42℃至约-48℃,或约-43C至约-47℃,或约-44℃至约-46℃,或约-45℃的值来冷冻所述溶液。
第一冷冻阶段可以包括温度渐变(termprature ramping)步骤,其中在第一时间段内,例如在至多约2小时或至多约1.5小时或至多1.25小时,或至多约1小时的时间段内,使温度从初始(例如环境)温度降低至目标温度。
一旦达到目标温度,冻结溶液可以在目标温度下保持第二时间段,例如至多约3小时,或至多约2.5小时,或至多约2小时,或至多约1.5小时。
在第一冷冻阶段后,所述溶液可以经历第一升温阶段,其中将冻结溶液的温度升高至-15℃至4℃范围内的温度,在该温度下该溶液保持冻结状态。例如,可将冻结溶液升温至约-5℃至约5℃,或约-3℃至约3℃,或约-2℃至约2℃,或约-1℃至约1℃,例如约0℃的温度。
第一升温阶段可以包括第一时间段和第二时间段,在第一时间段将冻结溶液升温至目标温度,在第二时间段使冻结溶液保持在目标温度。例如,将冻结溶液升温至目标温度的第一时间段可以是至多约2小时,或至多约1.75小时,或至多约1.5小时,或至多约1.3小时,或至多约1.2小时,或至多约1.1小时,或至多约1小时。
在第一升温阶段后,仍然冻结的溶液可以经历第二冷冻阶段,其中将处于冻结状态的所述溶液的温度降低至不高于约-20℃的温度。温度可以降低至不高于约-30℃(或不高于约-35℃,或不高于约-40℃,或不高于约-41℃,或不高于约-42℃,或不高于约-43℃,或不高于约44℃)的值。例如,可将冻结溶液的温度降低至约-40℃至约-50℃,或约-42℃至约-48℃,或约-43℃至约-47℃,或约-44℃至约-46℃,例如约-45℃的值。
在第二冷冻阶段后,冻结溶液可以经历包括升华步骤的初级干燥阶段,其中通过在减压下从冻结状态的所述溶液升华而除去二甲基亚砜和一种或多种共溶剂(若存在),以得到部分干燥的产物。在初级干燥阶段,可以使冻结溶液升温以促进DMSO的更快升华,同时保持该溶液处于冻结状态。例如,可以使冻结溶液升温至-25℃至0℃,或-22℃至-2℃,例如约-20℃至约-5℃范围内的温度。
在初级干燥阶段,冻结溶液可以分步升温。例如,在第一升温步骤中,温度可以从不高于约-30℃的温度升高至约-25℃至约-19℃范围内(例如约-20℃)的温度,然后在该温度下保持限定的保持期。在此温度下,可以通过蒸发去除残余的未冻结的溶剂和/或共溶剂。
在第二升温步骤中,温度可以从约-25℃至约-19℃范围内(例如约-20℃)的温度升高至约-10℃至约0℃范围内(例如约-5℃)的温度,然后在该温度下保持进一步限定的保持时间。可以在第一和第二升温阶段增加进一步的中间升温阶段和保持期。作为冻结溶液分阶段升温的替代方案,可以以连续方式进行升温,直到达到所需的目标温度。
在初级干燥期开始时,含有冻结溶液的容器中的压力可以(通常从大气压)降低到可以去除DMSO和可选的其他共溶剂的压力。压力可以降低到低于1mBar,例如低于500μBar,或低于100μBar,或低于50μBar的压力。例如,压力可以降低到低于20μBar,或低于10μBar,或1至10μBar,或4至8μBar,例如约6μBar的压力。
初级干燥阶段可以包括初始减压阶段,其中温度保持恒定并且压力降低至目标值,随后如上所述对冻结溶液进行升温。或者,压力的降低和冻结溶液的升温可以同时进行。
初级干燥阶段可花费约20至约60小时,例如约30至约50小时。
初级干燥阶段的进程可以通过存在于冻干设备的冻干室中的一个或多个传感器或仪表来监测。可以使用传感器或仪表(如皮拉尼真空规(Pirani gauge))来测量腔室内的一个或多个参数,由此所述一个或多个参数的所确定的变化可以指示初级干燥的进程,并提供确定DMSO和可选的任何共溶剂的升华何时完成的手段。例如,传感器或仪表可以测量腔室内的压力或腔室内的气体的传导率。
在升华过程中,温度必须低于产物的临界温度和压力,以使产物保持冻结。升华是直接的固体至气体的DMSO相变。如果条件高于临界温度和压力,则产物不冻结,而是呈液体,并且DMSO可以从液体变成气体(沸腾)。
初级干燥阶段可以在约5μBar至约40μBar的压力下进行。产物在这些压力下的冷冻温度为约-2℃至约-4℃。初级干燥阶段可以在约-3℃至约-9℃的温度下进行。在这个温度范围内,蒸气压对于快速升华而言是足够的,这产生更好的产物。在一些实施方案中,压力约为20μBar。在一些实施方案中,温度约为-6℃。
一旦DMSO的升华已经停止,或者已经降到一定水平以下,则开始次级干燥阶段。在次级干燥阶段,通过在减压下从非冻结状态的部分干燥的产物蒸发而除去二甲基亚砜和一种或多种共溶剂(若存在),以得到冻干产物。因此,在次级干燥阶段,保持减压环境,并将部分干燥的产物加热到该产物不再冻结的温度。由于DMSO的沸点约为189℃,因此可以将部分干燥的产物加热到至少约40℃,更通常至少约45℃,例如至少约50℃,或至少约55℃的温度。在一些实施方案中,将部分干燥的产物加热到约55℃至约70℃范围内,例如约65℃的温度。
次级干燥阶段可以包括一个或多个温度渐变步骤,其中将部分干燥的产物加热到目标温度,每个温度渐变步骤之后是温度保持步骤。在一个实施方案中,存在单个温度渐变步骤,随后是单个温度保持步骤。
在次级干燥阶段,除去未冻结的溶剂分子,以得到仅含有少量残余DMSO的冻干产物。
次级干燥阶段可在约30℃至约65℃,例如约40℃的温度下进行。
在次级干燥阶段结束时,将诸如氮气的惰性气体引入冻干室中,并将含有冻干产物的容器(例如小瓶)在惰性气体下完全密封(例如借助于塞子和可选的盖子)。
可以对式(1)化合物或其药学上可接受的盐在包含二甲基亚砜的非水性溶剂和可选的一种或多种共溶剂中的溶液进行冷冻干燥程序。
如本文所述的中断(break)温度可指冻干过程中的、尚未为其指定目标搁架温度的暂停步骤。在中断温度下,当冻干过程中的DMSO升华完成时,腔室中的温度开始升高。中断温度可以由当该过程达到稳态时在初级干燥步骤后测得的上升的产物温度来指示。
在一些实施方案中,在任何阶段避免水污染。水合物的形成可以破坏产物的结构,从而使产物不利于轻易重建。
在一些实施方案中,基本不存在共溶剂;即溶剂基本上由DMSO组成。
在其他实施方案中,可以存在一种或多种其他非水性共溶剂。在存在共溶剂的情况下,共溶剂的总体积一般可以占总溶剂的不超过约25%(v/v)。更通常地,当存在时,共溶剂的总体积占溶剂总体积的不超过约20%,或不超过约15%,或不超过约10%,或不超过约5%(体积)。例如,共溶剂的总体积可以占溶剂总体积的约0%(v/v)至约5%(v/v)。
待冻干的溶液可以含有约5mg/ml至约200mg/ml范围内,例如约10mg/ml至约150mg/ml范围内的量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。例如,该溶液可以含有约20mg/ml至约120mg/ml或约22mg/ml至约110mg/ml或约25mg/ml至约105mg/ml或约25mg/ml至约100mg/ml的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述溶液含有约40mg/ml至约110mg/ml或约50mg/ml至约105mg/ml的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述溶液含有75mg/ml或100mg/ml的式(1)化合物的钠盐。
可以在本文所述方法中使用的压力的非限制性实例包括约1μBar、约2μBar、约3μBar、约4μBar、约5μBar、约6μBar、约7μBar、约8μBar、约9μBar、约10μBar、约15μBar、约20μBar、约25μBar、约30μBar、约35μBar、约40μBar、约45μBar、约50μBar、约55μBar、约60μBar、约65μBar、约70μBar、约80μBar、约90μBar、约100μBar、约150μBar、约200μBar、约250μBar、约300μBar、约350μBar、约400μBar、约450μBar、约500μBar、约550μBar、约600μBar、约650μBar、约700μBar、约750μBar、约800μBar、约850μBar、约900μBar、约950μBar和约1mBar。
可以在本文所述方法中使用的压力的非限制性实例包括约0PSI、约0.1PSI、约0.15PSI、约0.2PSI、约0.25PSI、约0.3PSI、约0.35PSI、约0.4PSI、约0.45PSI、约0.5PSI、约0.55PSI、约0.6PSI、约0.65PSI、约0.7PSI、约0.75PSI、约0.8PSI、约0.85PSI、约0.9PSI、约0.95PSI、约1PSI、约1.1PSI、约1.2PSI、约1.3PSI、约1.4PSI、约1.5PSI、约1.6PSI、约1.7PSI、约1.8PSIG、约1.9PSI、约2PSI、约2.1PSI、约2.2PSI、约2.3PSI、约2.4PSI、约2.5PSI、约2.6PSI、约2.7PSI、约2.8PSI、约2.9PSI、约3PSI、约3.5PSI、约4PSI、约4.5PSI、约5PSI、约6PSI、约7PSI、约8PSI、约9PSI或约10PSI。
可以在本文所述方法中使用的压力的非限制性实例包括约0.5PSIG(PSI表压)、约0.6PSIG、约0.7PSIG、约0.8PSIG、约0.9PSIG、约1PSIG、约1.1PSIG、约1.2PSIG、约1.3PSIG、约1.4PSIG、约1.5PSIG、约1.6PSIG、约1.7PSIG、约1.8PSIG、约1.9PSIG、约2PSIG、约2.5PSIG、约3PSIG、约3.5PSIG、约4PSIG、约4.5PSIG、约5PSIG、约6PSIG、约7PSIG、约8PSIG、约9PSIG、约10PSIG、约15PSIG、约20PSIG、约25PSIG、约30PSIG、约35PSIG、约40PSIG、约45PSIG、约50PSIG或约55PSIG。
可以在本文所述方法中使用的压力的非限制性实例包括约5PSIA(绝对PSI)、约6PSIA、约7PSIA、约8PSIA、约9PSIA、约10PSIA、约10.5PSIA、约11PSIA、约11.5PSIA、约12PSIA、约12.5PSIA、约13PSIA、约13.5PSIA、约14PSIA、约14.1PSIA、约14.2PSIA、约14.3PSIA、约14.4PSIA、约14.5PSIA、约14.6PSIA、约14.7PSIA、约14.8PSIA、约14.9PSIA、约15PSIG、约16PSIA、约17PSIA、约18PSIA、约19PSIA或约20PSIA。
可以在本文所述方法中使用的压力的非限制性实例包括约1微米(mTorr)、约2微米、约3微米、约4微米、约5微米、约6微米、约7微米、约8微米、约9微米、约10微米、约15微米、约20微米、约25微米、约30微米、约35微米、约40微米、约45微米、约50微米、约55微米、约60微米、约65微米、约70微米、约80微米、约90微米、约100微米、约150微米、约200微米、约250微米、约300微米、约350微米、约400微米、约450微米、约500微米、约550微米、约600微米、约650微米、约700微米、约750微米、约800微米、约850微米、约900微米、约950微米和约1000微米。
溶液的重建:重建的溶液的要求是,在预定的时间长度后,没有可见的不溶性物质,并且该溶液的澄清度不亚于稀释剂。用于重建的体积可以使产物回到与用于填充的本体溶液相同的体积和浓度,或者可以是临床环境下打算用于患者递送的体积。
为了重建,可以将指定体积的稀释剂吸入注射器中。然后可以将稀释剂挤出到产物干饼的中心,并开始计时。然后以大约5秒的间隔检查产物,以确定材料溶解的时间。
在此用来评估冻干过程的方法。
Hastings仪表(热电偶仪表):热电偶型真空计是基于通过气体的热传导间接测量压力的仪器。容器的压力可以通过由气体分子与丝线碰撞引起的“热丝”的温度波动来测量。当压力处于低真空范围内(例如,>100微米)时,与热丝碰撞的气体分子的数目很高。由于每个气体分子在与丝线碰撞时都会吸收一定量的热量,因此丝线上会有较大的冷却效应,从而降低通过热电偶测得的相对温度。在丝线保持在恒定电压的情况下,温度变化可以与可以在仪器上指示的相关真空度相关。
当Hastings仪表监测例如本文所用的冻干机腔室内的压力时,该仪表可以用作该腔室内气体环境的指示器。Hastings仪表在纯氮气环境中进行调节;因此,该仪表基于氮气的热导率来读取腔室压力。当腔室环境包含在初级和次级干燥期间来自产物的溶剂蒸汽时,由于溶剂蒸汽与氮气相比的热导率差异,Hastings仪表会读取出人为较高的压力。可以通过将Hastings仪表读数与电容压力计读数(其用来控制腔室压力)进行比较来测量该偏差。
当腔室环境中的溶剂蒸汽水平下降时,Hastings仪表的读数返回以匹配电容压力计的读数,这表明初级干燥中的升华结束或次级干燥中的解吸结束。Hastings仪表的灵敏度取决于热导率的变化,热导率的变化可取决于腔室环境中溶剂蒸汽和氮气的热导率的相对差异以及溶剂蒸汽与氮气之比。
残余气体分析仪(RGA):RGA是一种质谱仪,其可以使用四极质量分析仪技术在亚大气压下监测腔室环境。MKS Microvision Plus RGA连接到腔室上的端口。使用ProcessEyeTM Professional软件实现测试参数和数据收集。RGA可以在2x 10-4至2x 10-9托的压力范围内解析环境中原子质量为1至90的成分。
RGA可以被编程为每1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟或一小时扫描腔室。在一些实施方案中,RGA每5分钟扫描腔室。
自动阀将RGA与腔室隔离,直到腔室内的压力低于1000微米。小孔可以在腔室与RGA之间排成一行,以诱导将仪器压力维持在所需范围内所必需的压降。在初级干燥过程中,监测腔室内存在的DMSO和氮气的相对含量,以确认冰的升华的结束。DMSO的NIST报告的主要离子为63个原子质量单位(AMU),母体化合物为78AMU,为次要峰。
浊度:浊度监测光穿过液体样品的透射性,以确定该样品是澄清或者确定该样品的乳浊度。该分析可以使用Hach Model 2100AN实验室浊度计进行。Hach Model 2100AN是一种比率浊度计,其使用透射光与散射光之比来减少由有色溶液引起的测量误差。
在每次使用前,使用Hach校准套件对该浊度计进行校准,然后使用Hach二级浊度标准品进行检查。对样品池进行清洁并上油,以减少由玻璃上的灰尘或瑕疵造成的干扰。样品池索引化可匹配具有相似干扰的样品池,以进行样品比较。
可以合并重建的样品以达到至少2.5mL样品,将其放置在索引化的样品池中进行分析。浊度计测量乳浊度,并以浊度测量的浊度单位(NTU)比值返回数值。该数值由该仪器记录,并带有时间和日期戳,以追踪每个样品。
高温差示扫描量热法(HT-DSC):高温调制的差示扫描量热法(MDSC,2℃/min)用作确定固体材料的热特性的手段。HT-DSC遵循当前的USP<891>热分析,并使用TAInstruments Q200来进行。使用TA Instruments Universal软件4.5A版进行测试参数和数据分析。
简言之,将重量为3mg至6mg的固体材料放入带有卷曲通风盖的铝制样品盘中。用氮气NF以50mL/分钟的流速连续吹扫样品。将样品以10℃/min或2℃/min的速度从20℃加热到200℃(每60秒调制±0.32℃)。在跨越此处进行的高温分析的范围的温度下校准仪器。
物理检查:物理检查可用来评价终产物例如在颜色、质地、形状和结构方面的外观均匀性,并且可洞察对成品样品的处理的相对效果。可以考虑并记录每个属性的程度、范围和/或一致性。
可以将颜色表征为颜色的强度、色度或色调,从而指示色调和反映出该颜色的亮度至暗度的阴影。产物结构可以被描述为致密的或开放的,粒状或几何样形状,或组成该结构的排列、构造、图案或组织的组成。质地可以被表征为从光滑到精细,看起来像糖粉或白垩粉而具有难以区分的有限结构,以及易于观察到结构的粗糙质地。
可以在旋转容器以查看所有侧面时,在块饼的底部、侧面和顶面查看每个样品。
热重分析(TGA):TGA可以用作残余水分测定的确证方法,其中重量的变化归因于挥发性物质如水的逸出。另外,当样本在升高的温度下开始分解时,可以利用TGA确定物理化学变化。
TGA监测材料重量随加热温度或时间的变化。可以按照USP 891热分析使用TAInstruments QSO进行该分析。可以在PC界面上使用TA Instruments Universal软件4.5A版进行测试参数和数据分析。
可以将重量为约13mg至约19mg的固体材料放在敞开的陶瓷样品盘中。然后将样品以每分钟约10℃的升温速率从25℃加热到400℃,以测量整个温度范围内的重量损失。用氮气NF以60mL/分钟的流速连续吹扫样品。在跨越高温分析的范围的温度下校准仪器。
使冻干的材料升温,并且可以监测样品重量的任何变化。在升温过程中,重量损失与样品中挥发性组分的逸出有关。计算确定与温度相关的样品重量。
冻干的药物组合物
本公开提供了通过本文所述的冷冻干燥过程可制备(或已制备)的冻干药物组合物。
本公开的冻干药物组合物的特征在于相对于式(1)化合物及其盐的已知冻干制剂提高的溶解度。因此,在另一个实施方案中,本公开提供了包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐的冻干药物组合物,其可通过本文限定的冷冻干燥过程获得,并且在环境温度下且在不借助机械搅拌的情况下,在含有65%(v/v)丙二醇、25%(v/v)甘油和10%(v/v)乙醇的非水性溶剂中的溶解时间不超过20分钟。
在一些实施方案中,所述冻干药物组合物在非水性溶剂中的溶解时间不超过15分钟,或不超过12分钟。
在特定的实施方案中,所述冻干药物组合物在非水性溶剂中的溶解时间不超过10分钟。
本文所述的冻干药物组合物的特征还在于残余DMSO溶剂的水平降低。因此,在另一个实施方案中,本公开提供了包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐的冻干药物组合物,其可通过本文限定的冷冻干燥过程获得,并且其中在从1克溶液获得的一定量的冻干组合物中,存在不超过20mg或不超过19mg的残余DMSO含量。溶液可以是其药学上可接受的盐在包含二甲基亚砜的溶剂和可选的一种或多种共溶剂中的溶液。该溶剂可以是非水性的、无水的或基本上无水的。
在另一个实施方案中,提供了一种冻干药物组合物,其包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐,其可通过本文限定的冷冻干燥过程获得,并且其中任何残余DMSO以相当于不超过35mg/100mg当量的式(1)化合物游离碱的量存在于该组合物中。
术语“100mg当量的游离碱”可指可以存在的游离碱的以重量计的量,或者当式(1)化合物为盐形式时,可指该盐内含有的游离碱的以重量计的量。例如,每100mg当量游离碱的残余DMSO的量不超过约32mg或不超过约31mg,例如在约15mg至约35mg,或约20mg至约32mg,或约25mg至约30mg的范围内。
在一些实施方案中,提供了包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐的冻干药物组合物,其可通过本文限定的冷冻干燥过程获得,并且其:(a)在环境温度下且在不借助机械搅拌的情况下,在含有65%(v/v)丙二醇、25%(v/v)甘油和10%(v/v)乙醇的溶剂中的溶解时间不超过20分钟(或者不超过15或12或10分钟);并且(b)具有一定的残余DMSO含量,使得在从1克溶液获得的一定量的冻干组合物中,该残余DMSO含量不超过20mg或不超过19mg。该溶剂可以是非水性的、无水的或基本上无水的。
本文所述的冻干药物组合物,即可通过本文所述的冷冻干燥过程获得的组合物,也可以根据其与已知组合物相比增加的孔隙率和增加的比表面积来表征。比表面积可以使用诸如Brunauer-Emmett-Teller(BET)吸附法等已知技术来测量。
本文所述的冻干药物组合物可以在密封容器如小瓶(例如玻璃小瓶)中提供,该容器任选地含有惰性气体如氮气或氩气的保护气氛。当需要时可以打开密封容器,并且在施用于患者之前通过溶解在重建溶剂如非水性、无水或基本上无水的溶剂中而重建其内容物。
本公开进一步提供了含有如本文所述的冻干药物组合物的密封药物容器。该密封药物容器可以是例如装有塞子和可选的用于将塞子保持在适当位置的附加组件(如套环)的小瓶。该密封容器可以任选地含有惰性气体如氮气或氩气的保护气氛。
在一些实施方案中,本公开提供了含有如本文所述的冻干药物组合物的密封药物容器,其中该组合物以相当于约100mg当量的式(1)化合物游离碱的量含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐,并且其中该组合物中存在不超过35mg的残余DMSO。
由冻干药物组合物制备的重建制剂
本文所述的冻干药物组合物可以在溶剂如非水性、无水或基本上无水的溶剂中重建,从而得到用于施用于受试者的可注射液体组合物。该液体组合物可供通过皮下注射施用。本公开进一步提供了一种制备可注射液体组合物的方法,该方法可包括将如本文所述的冻干药物组合物溶解在溶剂、特别是非水性溶剂中。
合适的溶剂的非限制性实例包括丙二醇、甘油、乙醇和上述物质的任意组合。该制剂可制备成非水性制剂。该制剂可以是无水的或基本无水的。
溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的丙二醇。在一些实施方案中,丙二醇的百分比可以是至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%或至少约50%。在一些实施方案中,丙二醇的百分比可以是至多90%、至多80%、至多70%、至多60%、至多约90%、至多约80%、至多约70%或至多约60%。在一些实施方案中,丙二醇的百分比可以是约30%至约90%、约45%至约85%、约55%至约75%、约60%至约70%、约30%至约90%、约45%至约85%、约55%至约75%或约60%至约70%。在一些实施方案中,丙二醇的百分比可以是30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%或约90%。
溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的甘油。在一些实施方案中,甘油的百分比可以是至少5%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约25%或至少约30%。在一些实施方案中,甘油的百分比可以是至多70%、至多60%、至多5%、至多40%、至多30%、至多约70%、至多约60%、至多约50%、至多约40%或至多约30%。在一些实施方案中,甘油的百分比可以是0%至50%、5%至45%、15%至35%、20%至30%、0%至约50%、约5%至约45%、约15%至约35%或约20%至约30%。在一些实施方案中,甘油的百分比可以是0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%。
溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的乙醇。在一些实施方案中,乙醇的百分比可以是至少1%、至少3%、至少5%、至少10%、至少15%、至少约1%、至少约3%、至少约5%、至少约10%或至少约15%。在一些实施方案中,乙醇的百分比可以是至多30%、至多25%、至多20%、至多15%、至多10%、至多约30%、至多约25%、至多约20%、至多约15%或至多约10%。在一些实施方案中,乙醇的百分比可以是0%至30%、0%至25%、0%至20%、5%至15%、0%至约30%、0%至约25%、0%至约20%或约5%至约15%。在一些实施方案中,乙醇的百分比可以是0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%或约15%。
在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物含有45%至85%的丙二醇、5%至45%的甘油和0%至30%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物含有约45%至约85%的丙二醇、约5%至约45%的甘油和0%至约30%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由45%至85%的丙二醇、5%至45%的甘油和0%至30%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由约45%至约85%的丙二醇、约5%至约45%的甘油和0%至约30%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是45%至85%的丙二醇、5%至45%的甘油和0%至30%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是约45%至约85%的丙二醇、约5%至约45%的甘油和0%至约30%的乙醇。
在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含55%至75%的丙二醇、15%至35%的甘油和0%至20%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含约55%至约75%的丙二醇、约15%至约35%的甘油和0%至约20%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由55%至75%的丙二醇、15%至35%的甘油和0%至20%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由约55%至约75%的丙二醇、约15%至约35%的甘油和0%至约20%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是55%至75%的丙二醇、15%至35%的甘油和0%至20%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是约55%至约75%的丙二醇、约15%至约35%的甘油和0%至约20%的乙醇。
在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含60%至70%的丙二醇、20%至30%的甘油和5%至15%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含约60%至约70%的丙二醇、约20%至约30%的甘油和约5%至约15%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由60%至70%的丙二醇、20%至30%的甘油和5%至15%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由约60%至约70%的丙二醇、约20%至约30%的甘油和约5%至约15%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是60%至70%的丙二醇、20%至30%的甘油和5%至15%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是约60%至约70%的丙二醇、约20%至约30%的甘油和约5%至约15%的乙醇。
在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含65%的丙二醇、25%的甘油和10%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物包含约65%的丙二醇、约25%的甘油和约10%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由65%的丙二醇、25%的甘油和10%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物基本上由约65%的丙二醇、约25%的甘油和约10%的乙醇组成。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是65%的丙二醇、25%的甘油和10%的乙醇。在一些实施方案中,溶剂或溶剂混合物是约65%的丙二醇、约25%的甘油和约10%的乙醇。
赋形剂
本文所述的药物组合物可以是任何本文所述药物化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的组合。该药物组合物有助于将该化合物施用于生物体。药物组合物可以通过各种形式和途径,包括例如静脉内、皮下、肌肉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、透皮、阴道、经耳、经鼻和局部给药,作为药物组合物以治疗有效量施用。
药物组合物可以以局部或全身方式施用,例如,通过将化合物直接注射到器官中,任选地以储库型制剂或持续释放制剂的形式。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供立即释放。延长释放制剂可以提供控制释放或持续的延迟释放。
对于口服给药,可以通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来容易地配制药物组合物。这样的载体可以用来配制供受试者口服摄入的片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂和悬浮剂。
供口服使用的药物制品可以如下获得:将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合,任选地研磨所得混合物,并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。芯上可以设有合适的包衣。为此,可以使用浓缩糖溶液,其可以含有赋形剂如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液,以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖锭剂包衣中,例如用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入-配合式胶囊,以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中,该胶囊包含含有药物、牛和植物明胶中的一种或多种的硬明胶胶囊。明胶可以进行碱处理。推入-配合式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。可以添加稳定剂。所有供口服给药的制剂均以适于这种给药的剂量提供。
对于颊部或舌下给药,所述组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。
可以配制肠胃外注射剂以供团注或连续输注。药物组合物可以是适合肠胃外注射的形式,作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液,并且可以含有配制试剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以被制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油,或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂,以允许制备高度浓缩的溶液。或者,活性成分可以是粉末形式,以供在使用前用合适的媒介物,例如无菌无热原水、0.9%盐水或5%右旋糖水溶液重建。
活性化合物可以局部施用,并且可以被配制成多种可局部施用的组合物,如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏和软膏。这样的药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
适合透皮施用活性化合物的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴剂,并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。这样的贴剂可以被构建用于药物化合物的连续、脉冲或按需递送。可以通过离子电渗贴剂完成透皮递送。另外,透皮贴剂可以提供控制递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内,可以减慢吸收速率。相反,可以使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如,透皮装置可以是绷带形式,其包括背衬构件、含有化合物和载体的储库、用于以受控和预定速率在延长的时间段内将化合物递送至受试者皮肤的速率控制屏障,以及将该装置固定到皮肤或眼睛上的粘合剂。
对于吸入给药,活性化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。药物组合物方便地以采用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体,从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下,剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。供吸入器或吹入器使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
所述化合物也可以被配制成直肠组合物,如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂,其含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯,以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在栓剂形式的组合物中,可以使用低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。
在实施本文提供的治疗或使用方法时,将治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病或病况的受试者。在一些实施方案中,该受试者是哺乳动物,如人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛地变化。这些化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物,所述载体包含赋形剂和助剂,其有助于将活性化合物加工成可药用的制品。配方可以根据所选的给药途径进行修改。包含本文所述化合物的药物组合物可以例如通过混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、封装、包封或压制工艺来制备。
所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及游离碱或药学上可接受的盐形式的本文所述化合物。本文所述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将所述化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括例如粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括例如化合物溶解于其中的溶液,包含化合物的乳液,或者含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括例如凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可以是液体溶液或悬浮液,适合于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式,或者作为乳液。这些组合物还可以含有少量无毒的辅助物质,如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。
适合此处使用的剂型的非限制性实例包括饲料、食物、团粒、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂锭剂、水性或油性悬浮液、软膏、贴剂、洗剂、洁牙剂、乳液、乳膏、滴剂、可分散粉末或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆、植物性药物(phytoceutical)、营养药物及其任意组合。
适合此处使用的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任意组合。
本文所述的组合物可以是例如立即释放形式或控制释放制剂。立即释放制剂可以被配制为使化合物快速起作用。立即释放制剂的非限制性实例包括易溶解的制剂。控制释放制剂可以是这样的药物制剂,其已经过调整而使得药物释放速率和药物释放曲线可以与生理学要求和时间治疗要求相匹配,或者已经配制成实现以程序化速率释放药物。控制释放制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、(例如合成或天然来源的)水凝胶、其他胶凝剂(例如,形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如,包含聚合材料的制剂,有至少一种活性成分分散于其中)、基质内的颗粒、聚合混合物和粒状团块。
所公开的组合物可以任选地包含约0.001%至约0.005%重量/体积的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的一个非限制性实例是苯甲醇。
在一些实施方案中,控制释放制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制为延迟化合物的作用达延长的一段时间。延迟释放形式可以被配制为延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放,例如达约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时。
控制释放制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制为在延长的一段时间内维持例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制为在约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时内提供有效剂量的任何本文所述化合物(例如,提供生理学有效的血液分布)。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999),其中每一个均通过引用整体并入。
所公开的方法包括联合施用地西他滨衍生物二核苷酸或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最小,并使受试者中的任何不良副作用减至最小。
本文的式(1)化合物或其药学上可接受的盐可以方便地配制成由一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,最新版,E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA,其公开了制备药物组合物的典型载体和常规方法,所述药物组合物可以与制备本文所述化合物的制剂一起使用,在此引入作为参考。这样的药物可以是用于将组合物施用于人类和非人类的标准载体,包括溶液,如盐水和生理pH下的缓冲溶液。其他组合物可以根据标准程序施用。例如,药物组合物还可以包含一种或多种额外的活性成分,如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。
药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。该溶液的pH值可以是约5至约8,并且可以是约7至约7.5。其他载体包括持续释放制剂,如含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半透性基质,其中该基质为成形物的形式,例如膜、脂质体、微粒或微囊。
所公开的方法涉及将式(1)化合物或其药学上可接受的盐作为药物组合物的一部分施用。在不同的实施方案中,本文所述的组合物可以包括溶液、悬浮液或两者形式的包含活性剂的液体。液体组合物可以包括凝胶。在一个实施方案中,该液体组合物是水性的。或者,该组合物可以采取软膏的形式。在另一个实施方案中,该组合物是原位可胶凝的水性组合物。在一些实施方案中,该组合物是原位可胶凝的水溶液。
除了本文公开的化合物外,药物制剂还可以包含额外的载体,以及增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或多种额外的活性成分,如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。
赋形剂可以简单而直接地起到惰性填充剂的作用,或者本文所用的赋形剂可以是pH稳定系统或涂料的一部分,以确保成分安全地递送到胃。
式(1)化合物或其药学上可接受的盐还可以存在于液体、乳液或悬浮液中,以供将活性治疗剂以气雾剂形式递送至体腔,如鼻、喉或支气管通道。这些制品中式(1)化合物或其药学上可接受的盐与其他配混剂的比例可以随剂型的需要而变化。
根据预期的给药方式,作为所公开的方法的一部分施用的药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式,例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶等,例如,适于单次施用精确剂量的单位剂量形式。如上所述,所述组合物可含有有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合,另外还可包含其他医用剂、药用剂、载体、佐剂、稀释剂等。
对于固体组合物,无毒的固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。
药学上可接受的盐
在本文所述的每个前述方面和实施方案中,式(1)化合物可以以盐或非盐的形式使用。
药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。加入到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。加入到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中,药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中,药学上可接受的盐是铵盐。
酸加成盐可以通过向本文所述的化合物添加酸而产生。在一些实施方案中,该酸是有机酸。在一些实施方案中,该酸是无机酸。合适的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、烟酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、乙醇酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、苯乙酸、N-环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸和氨基酸。
合适的酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccarate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、N-环己基氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐和氨基酸盐。
金属盐可以通过向本文所述的化合物添加无机碱而产生。无机碱由与诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根等碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成。该金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。合适的金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。
合适的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。
铵盐可以通过向本文所述的化合物添加氨或有机胺而产生。合适的有机胺的非限制性实例包括三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪、吡啶、吡唑(pyrrazole)、哌唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪、pipyrazine、乙二胺、N,N′-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二环己胺和N-甲基葡糖胺。
合适的铵盐的非限制性实例包括三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哌唑盐、咪唑盐、吡嗪盐、pipyrazine盐、乙二胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二环己胺盐和N-甲基葡糖胺盐。
式(1)化合物的盐的一个具体实例是钠盐。
治疗用途
根据本公开的冻干药物组合物可用来治疗众多对地西他滨治疗敏感的疾病,包括本文所述的那些疾病。
因此,在其他方面,本公开提供了:(i)用于医药的本文所述的冻干药物组合物;(ii)用于治疗本文所述疾病的本文所述的冻干药物组合物;(iii)治疗本文所述疾病的方法,该方法包括将本文所述的冻干药物组合物与药学上可接受的溶剂混合,并将有效量的该混合物施用于有需要的受试者;(iv)本文所述的冻干药物组合物在制备用于治疗本文所述疾病的药物中的用途;(v)治疗有需要的患者的癌症的方法,该方法包括将本文所述的冻干药物组合物在药学上可接受的溶剂中重建,以得到含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐的液体制剂,并将治疗有效量的该液体制剂施用于患者。
可以使用本公开的冻干药物组合物治疗的疾病的实例包括涉及不希望的或不受控制的细胞增殖的那些疾病。这类适应症包括良性肿瘤、各种类型的癌症如原发性肿瘤和肿瘤转移、再狭窄(例如冠状动脉、颈动脉和脑病变)、血液系统病症、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由手术引起的对身体组织的损伤、创伤愈合异常、血管发生异常、产生组织纤维化的疾病、重复运动障碍、未高度血管化的组织的障碍以及与器官移植相关的增殖反应。
通常,良性肿瘤中的细胞保留其分化的特征,并且不以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤通常是局部化的和非转移性的。可以采用本公开治疗的良性肿瘤的具体类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、纤维神经瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。
在恶性肿瘤中,细胞变成未分化的,对身体的生长控制信号没有响应,并且以不受控制的方式增殖。恶性肿瘤是侵袭性的,并且能够扩散到远处部位(转移)。恶性肿瘤通常被分成两类:原发性和继发性的。原发性肿瘤从发现它们的组织直接发生。继发性肿瘤或转移性肿瘤是起源于身体其他地方但现在已经扩散到远处器官的肿瘤。转移的常见路线是直接生长到邻近的结构中,通过血管或淋巴系统扩散,以及沿着组织平面和身体间隙(腹水、脑脊液等)行进。
癌症的实例是癌,例如,膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃肠系统癌或皮肤癌,造血系统肿瘤,如白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤;髓系造血系统肿瘤,例如急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病;甲状腺滤泡癌;间充质来源的肿瘤,例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤;中枢或周围神经系统的肿瘤,例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤;黑素瘤;精原细胞瘤;畸胎癌;骨肉瘤;着色性干皮病;角化棘皮瘤(keratoctanthoma);甲状腺滤泡癌;或卡波西肉瘤。
可以使用本文所述的组合物治疗的癌症或恶性肿瘤(原发性或继发性)的具体类型包括,例如,膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状组织细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、小细胞肺肿瘤、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合征样习性瘤、维尔姆斯瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌肿瘤、宫颈发育不良和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤病变、蕈样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨性和其他肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌以及其他癌和肉瘤。
在一个实施方案中,所述癌症选自骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病、卵巢癌、肝癌和结直肠癌。
血液系统病症包括血细胞的异常生长,其会导致血细胞发育不良变化和血液系统恶性肿瘤,如各种白血病。血液系统病症的实例包括但不限于急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和镰状细胞贫血。
对手术期间由于身体组织损害引起的异常细胞增殖的治疗,可能用于多种外科手术,包括关节手术、肠手术和瘢痕疙瘩瘢痕化。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。
可以采用本公开治疗的重复运动障碍包括腕管综合征。可以采用本公开治疗的细胞增殖性病症的一个实例是骨肿瘤。
可以采用本公开治疗的与器官移植相关的增殖反应,包括促进潜在的器官排斥反应或相关并发症的那些增殖反应。具体而言,这些增殖反应可发生在心脏、肺、肝、肾及其他身体器官或器官系统的移植期间。
可以采用本公开治疗的血管发生异常包括,那些伴随类风湿性关节炎的血管发生异常、缺血再灌注相关的脑水肿和损伤、皮质缺血、卵巢增生和血管过度增生(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位症、银屑病、糖尿病视网膜病变和其他眼部血管发生疾病,如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维形成)、肌肉变性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和奥斯特韦伯综合征(Oster Webber syndrome)。
与血管发生异常相关的疾病需要或诱发血管生长。例如,角膜血管发生包括三个阶段:血管前潜伏期、活跃的新血管发生以及血管成熟和退化。各种生血管因子,包括炎症反应的元素如白细胞、血小板、细胞因子和类花生酸类或未经确认的血浆成分,其身份和机理还有待于被揭示。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可用于治疗与不期望的或异常的血管发生相关的疾病。该治疗方法可包括向遭受不期望的或异常的血管发生的患者单独地或与抗肿瘤剂联合地施用本公开的药物制剂,该抗肿瘤剂在体内作为抗肿瘤剂的活性受到高水平DNA甲基化的不利影响。这些药剂抑制血管发生和/或血管发生性疾病所需的具体剂量可能取决于病况的严重程度、给药途径和相关的因素,这可由主治医师来决定。通常,可接受的有效的每日剂量是足以有效地抑制血管发生和/或血管发生性疾病的量。
本公开的冻干药物组合物可以用来治疗多种与不期望的血管发生如视网膜/脉络膜新生血管形成和角膜新生血管形成相关的疾病。视网膜/脉络膜新生血管形成的实例包括但不限于贝斯特病、近视、视窝、Stargarts疾病、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞贫血、结节病、梅毒、弹性假黄瘤颈动脉阻塞性疾病(pseudoxanthoma elasticumcarotid abostructive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、Eales病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、Bechets病、引起视网膜炎或脉络膜炎(chroiditis)的感染、推测的眼组织胞浆菌病、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与发红(rubesis)(房角的新生血管形成)相关的疾病以及由纤维血管或纤维组织的异常增生引起的疾病,包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变。角膜新生血管形成的实例包括但不限于流行性角结膜炎、维生素A缺乏症、接触镜过度佩戴、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、合格伦综合征(sjogrens)、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植物排斥、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien边缘性变性、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、类天疱疮(periphigoid)放射状角膜切开、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生症、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学品灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染和卡波西肉瘤。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可用于治疗与血管发生异常相关的慢性炎性疾病。该方法包括向罹患与血管发生异常相关的慢性炎性疾病的患者单独地或与抗肿瘤剂联合地施用本公开的药物制剂,该抗肿瘤剂在体内作为抗肿瘤剂的活性受到高水平DNA甲基化的不利影响。该慢性炎症取决于毛细管芽的连续形成,以维持炎性细胞的涌入。炎性细胞的涌入和存在产生了肉芽肿,并由此维持慢性炎性状态。采用本公开的药物制剂抑制血管发生可以防止肉芽肿的形成,从而减轻病情。慢性炎性疾病的实例包括但不限于炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、结节病(sarcoidois)和类风湿性关节炎。
炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的特征在于,在胃肠道的不同部位的慢性炎症和血管发生。例如,克罗恩病作为慢性透壁性炎性疾病发生,最常见地影响回肠末端和结肠,但也可以发生在胃肠道从口腔到肛门和肛周区域的任何部分。克罗恩病患者通常有与腹痛相关的慢性腹泻、发热、厌食、体重减轻和腹部肿胀。溃疡性结肠炎也是在结肠粘膜中出现的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病,其特征在于存在出血性腹泻。这些炎性肠病通常是由遍及胃肠道的慢性肉芽肿性炎症引起的,涉及由炎性细胞筒围绕的新的毛细管芽。用本公开的药物制剂抑制血管发生将抑制毛细管芽的形成并防止肉芽肿的形成。炎性肠病还表现出额外的肠表现(manifectations),如皮肤病变。这类病变的特征在于炎症和血管发生,并且可发生在胃肠道之外的许多部位。用本公开的冻干药物组合物抑制血管发生将减少炎性细胞的涌入并防止病变的形成。
结节病,另一种慢性炎性疾病,其特征在于多系统的肉芽肿病症。该疾病的肉芽肿可以在体内的任何部位形成,因此,其症状取决于肉芽肿的部位以及该疾病是否活跃。肉芽肿是由提供炎性细胞稳定供应的生血管的毛细管芽产生的。通过利用本发明的冻干药物组合物来抑制血管发生,可以抑制这样的肉芽肿形成。银屑病,又一种慢性复发性炎性疾病,其特征在于不同大小的丘疹和斑块。采用本公开的药物制剂治疗可降低维持该特征性病变所必需的新血管形成的可能性,并使患者的症状减轻。
类风湿性关节炎(RA)也是一种慢性炎性疾病,其特征在于外周关节的非特异性炎症。关节滑膜内衬中的血管可经历血管发生。除了形成新的血管网络外,内皮细胞还释放因子和活性氧,从而导致血管翳生长和软骨破坏。参与血管发生的因子可积极贡献于并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。单独地或与其他抗RA剂一起使用本公开的药物制剂进行治疗可降低维持该慢性炎症所必需的新血管形成的可能性,并使RA患者的症状减轻。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可用于治疗与异常血红蛋白合成相关的疾病。该治疗方法可包括将本公开的药物制剂施用于罹患与异常血红蛋白合成相关的疾病的患者。含有地西他滨的制剂刺激胎儿血红蛋白合成,因为并入DNA中的机理与DNA低甲基化相关。与异常血红蛋白合成相关的疾病的实例包括但不限于镰状细胞贫血和β-地中海贫血。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可用来控制细胞内的基因表达。该治疗方法可包括将本公开的药物制剂施用于罹患与异常基因表达水平相关的疾病的患者。DNA甲基化与基因表达的控制相关。具体而言,在启动子中或其附近的甲基化抑制转录,而脱甲基化则恢复表达。所述机理的可能的应用的实例包括但不限于治疗性地调节的生长抑制、凋亡的诱导和细胞分化。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可以用于治疗具有与肿瘤过度甲基化相关的基因突变的患者,如具有包含琥珀酸脱氢酶(SDH)突变或缺陷的肿瘤类型的患者,其中包括患有非KIT突变的胃肠道间质瘤(GIST)的患者。
由本公开的冻干药物组合物促进的基因活化可以为了治疗目的诱导细胞的分化。细胞分化是通过低甲基化的机理诱导的。形态和功能分化的实例包括但不限于朝向肌细胞、肌管、红系和淋巴系细胞的形成的分化。
骨髓增生异常综合征(MDS)是与存在一种或多种造血谱系的发育不良变化相关的不均一克隆性造血干细胞病症,这类变化包括髓系、红系和巨核细胞系的发育不良变化。这些变化导致这三个谱系中的一个或多个的血细胞减少。患有MDS的受试者一般发生与贫血、嗜中性粒细胞减少(感染)或血小板减少(出血)相关的并发症。通常,约10%至约70%的MDS受试者发展为急性白血病。代表性的骨髓增生异常综合征包括急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病和慢性髓性白血病。
急性髓样白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病类型。几种遗传获得的遗传性病症和免疫缺陷状态与AML的风险增加相关。其中包括具有导致随机染色体断裂的DNA稳定性缺陷的病症,如Bloom综合征、范可尼贫血(Fanconi′s anaemia)、Li-Fraumeni家族、共济失调毛细血管扩张症和X-连锁的丙种球蛋白缺乏血症。
急性早幼粒细胞白血病(APML)代表AML的一个独特的亚群。这个亚型的特征在于含有15;17染色体易位的早幼粒细胞性母细胞(blasts)。该易位导致产生包含视黄酸受体序列和早幼粒细胞性白血病序列的融合转录物。
急性淋巴母细胞白血病(ALL)是具有由各个亚型所展示的独特临床特征的不均一疾病。在ALL中已经证明有再次出现的细胞遗传学异常。最常见的相关细胞遗传学异常是导致发展出费城染色体的9;22易位。
在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物可以用来治疗MDS,例如选自AML、APML和ALL的MDS。
对于每种前述治疗用途,本公开的冻干药物组合物可以在施用于受试者之前在本文所述的适当溶剂中重建,该受试者例如是哺乳动物受试者,如人类患者。
给药和施用
本公开的冻干药物组合物(必要时用本文所述的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物重建或与之混合)的剂量可以施用于受试者。施用方法的非限制性实例包括皮下注射、静脉内注射和输注。
一剂制剂含有用于治疗疾病的治疗有效的量。本公开的化合物的治疗有效量可以被表示为每千克受试者体重的该化合物的mg数。在一些实施方案中,治疗有效量为1-1,000mg/kg、1-500mg/kg、1-250mg/kg、1-100mg/kg、1-50mg/kg、1-25mg/kg或1-10mg/kg。在一些实施方案中,治疗有效量为5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1,000mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约400mg/kg、约500mg/kg、约600mg/kg、约700mg/kg、约800mg/kg、约900mg/kg或约1,000mg/kg。
本文所述的化合物可以以约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约60mg至约65mg、约65mg至约70mg、约70mg至约75mg、约75mg至约80mg、约80mg至约85mg、约85mg至约90mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg或约250mg至约300mg存在于组合物中。
本文所述的化合物可以以约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg或约300mg的量存在于组合物中。
在一些实施方案中,治疗有效量可以每周1-35次、每周1-14次或每周1-7次施用。在一些实施方案中,治疗有效量可以每天1-10次,每天1-5次,每天1次、2次或3次施用。
本文所述的冻干药物组合物可以单独使用或与其他化疗剂或放射疗法联合用于治疗预防或治疗一系列增生性疾病状态或状况。上面列出了这类疾病状态和状况的实例。
单独施用或与抗癌剂和诸如放射疗法等疗法联合施用的本公开的冻干药物组合物可施用于需要这种施用的受试者,例如人或动物患者,优选人。
可与本文所述的冻干药物组合物共同施用的化疗剂的实例包括但不限于拓扑异构酶I抑制剂;其他抗代谢物;微管蛋白靶向剂;DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂;烷化剂;单克隆抗体;抗激素;信号转导抑制剂;蛋白酶体抑制剂;DNA甲基转移酶抑制剂;细胞因子;干扰素;白介素;类维生素A;染色质靶向疗法,例如HDAC或HAT调节剂;T细胞活化剂,包括免疫调节抗体;癌症疫苗;激素药物;植物来源的药剂;生物制剂;免疫调节剂;放射疗法;和其他治疗剂或预防剂;例如减少或缓解与化疗相关的一些副作用的药剂;例如止吐剂和预防或减少化疗相关的嗜中性粒细胞减少症的持续时间并预防由红细胞或白细胞水平降低引起的并发症的药剂,如促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
在一个实施方案中,本文所述的冻干药物组合物与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂联合使用,以便以协同方式进一步调节基因的转录,例如重建因组蛋白过度甲基化和乙酰化而沉默的基因的转录。
HDAC的抑制剂包括但不限于以下结构类别:1)羟肟酸,2)环肽,3)苯甲酰胺,和4)短链脂肪酸。羟肟酸和羟肟酸衍生物的实例包括曲古抑菌素A(TSA)、辛二酰苯胺羟肟酸(SAHA)、oxamflatin、辛二酸二羟肟酸(SBHA)、间羧基肉桂酸二羟肟酸(CBHA)和吡哆酰胺(pyroxamide)。TSA被分离为抗真菌抗生素,并且发现它是哺乳动物HDAC的有效抑制剂。TSA抗性细胞系具有改变的HDAC这一发现证明了该酶是TSA的重要靶标。其他基于羟肟酸的HDAC抑制剂,SAHA、SBHA和CBHA,是合成的化合物,其在体外或体内在微摩尔浓度或更低浓度下能够抑制HDAC。这些基于羟肟酸的HDAC抑制剂都具有基本的结构特征:通过疏水性亚甲基间隔区(例如长度为6个碳)连接到与末端疏水性部分(例如苯环)附接的另一个极性位点的极性羟肟酸末端。
用作HDAC抑制剂的环肽可以是环状四肽。环肽的实例包括但不限于trapoxin A、apicidin和FR901228。Trapoxin A是含有2-氨基-8-氧代-9,10-环氧癸酰基(AOE)部分的环状四肽。Apicidin是一种真菌代谢物,其表现出有效的广谱抗原生动物活性,并且在纳摩尔浓度下抑制HDAC活性。FR901228是一种从青紫色杆菌(Chromobacterium violaceum)中分离的缩酚酸肽,并且已经显示在微摩尔浓度下抑制HDAC活性。
苯甲酰胺的实例包括但不限于MS-27-275。短链脂肪酸的实例包括但不限于丁酸酯(例如,丁酸、丁酸精氨酸和丁酸苯酯(PB))。另外,已经显示在微摩尔浓度下抑制HDAC的depudecin也可以与本文公开的组合物联合使用。
在一个实施方案中,烷化剂与本发明的冻干药物组合物联合使用。烷化剂的实例包括双氯乙胺类(氮芥类,例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如噻替派)、烷基酮磺酸盐类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、非经典烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)和铂化合物(卡铂和顺铂)。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与铂化合物如顺铂或卡铂联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与类维生素A超家族的成员如全反式视黄醇、全反式视黄酸(维A酸)、13-顺式视黄酸(异维A酸)和9-顺式-视黄酸联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与激素药物如合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮(fluoxymesterol)和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与植物来源的药剂如长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、喜树碱(20(S)-喜树碱、9-硝基-20(S)-喜树碱和9-氨基-20(S)-喜树碱)、鬼臼毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))和紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与紫杉烷如紫杉醇和多西他赛联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与蒽环类抗生素如柔红霉素或伊达比星联合使用。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与生物制剂如免疫调节蛋白质(例如细胞因子)、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因或癌症疫苗联合使用。
可以与本文公开的冻干药物组合物联合使用的白介素的实例包括但不限于白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。可以与本文所述的冻干药物组合物一起使用的干扰素的实例包括但不限于干扰素[α]、干扰素[β](成纤维细胞干扰素)和干扰素[γ](成纤维细胞干扰素)。这类细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素(epoietin)、粒细胞-CSF(非格司亭)和粒细胞巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。细胞因子以外的免疫调节剂包括但不限于卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑和奥曲肽。
可以与本文所述的冻干药物组合物一起使用的针对肿瘤抗原的单克隆抗体的实例包括但不限于HERCEPTIN(R)(曲妥珠单抗(Trastruzumab))、RITUXAN(R)(利妥昔单抗(Rituximab))、MYLOTARG(R)(抗CD33)和CAMPATH(R)(抗CD52)。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与癌症疫苗联合使用,该癌症疫苗例如选自CTA癌症疫苗,如基于选自以下的CTA抗原的疫苗:NY-ESO-1、LAGE-1、MAGE-A1、-A2、-A3、-A4、-A6、-A10、-A12、CT7、CT10、GAGE1-6、GAGE 1-2、BAGE、SSX1-5、SSX2、HAGE、PRAME、RAGE-1、XAGE-1、MUC2、MUC5B和HMW-MAA。CTA疫苗的非限制性实例包括基于MAGE-A3(例如recMAGE-A3)、NY-ESO-1和PRAME的那些疫苗。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与T细胞活化剂(例如作为抗体(任选地mAb)的T细胞活化剂)联合使用,该T细胞活化剂例如选自:(a)CD137激动剂;(b)CD40激动剂;(c)OX40激动剂;(d)PD-1mAb;(e)PD-L1 mAb;(f)CTLA-4mAb;和(g)(a)-(f)的组合。在一些实施方案中,辅助治疗组分是曲美木单抗或伊匹木单抗。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与卡铂联合用于治疗铂抗性复发性卵巢癌。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以用于治疗肝细胞癌(例如索拉非尼治疗失败后)。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与伊立替康联合用于治疗转移性结肠癌。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与5-氟尿嘧啶(5-FU)、leuocovorin、奥沙利铂联合用于治疗转移性结肠癌。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与阿糖胞苷和氟达拉滨联合用于治疗儿科复发性/难治性AML。
在一些实施方案中,本文所述的冻干药物组合物可以与JAK2抑制剂联合用于治疗骨髓增生性肿瘤(myoproliferative neoplasm)。
本文所述的冻干药物组合物和其他任何治疗剂可以分开提供或一起提供在药物包装、试剂盒或患者包中。
本文所述的冻干药物组合物以及与上述其他治疗剂或放射疗法的组合可以在延长的时间内施用以保持有益的治疗效果,或者可以仅短时间施用。或者,所述组合物和组合可以以脉冲或连续方式施用。
本文所述的冻干药物组合物可以以有效量施用,即以单独(单药疗法)或与一种或多种化疗剂或放射疗法联合时有效产生所需治疗效果的量施用。例如,有效量可以是化合物的一定量,当施用于患有癌症的受试者时,该量会减缓肿瘤生长、改善疾病症状和/或延长寿命。
施用于受试者的本文所述冻干药物组合物的量可以取决于疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征,如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本文公开的化合物的纯度
本文的任何化合物可以是纯化的。本文的化合物可以至少1%纯、至少2%纯、至少3%纯、至少4%纯、至少5%纯、至少6%纯、至少7%纯、至少8%纯、至少9%纯、至少10%纯、至少11%纯、至少12%纯、至少13%纯、至少14%纯、至少15%纯、至少16%纯、至少17%纯、至少18%纯、至少19%纯、至少20%纯、至少21%纯、至少22%纯、至少23%纯、至少24%纯、至少25%纯、至少26%纯、至少27%纯、至少28%纯、至少29%纯、至少30%纯、至少31%纯、至少32%纯、至少33%纯、至少34%纯、至少35%纯、至少36%纯、至少37%纯、至少38%纯、至少39%纯、至少40%纯、至少41%纯、至少42%纯、至少43%纯、至少44%纯、至少45%纯、至少46%纯、至少47%纯、至少48%纯、至少49%纯、至少50%纯、至少51%纯、至少52%纯、至少53%纯、至少54%纯、至少55%纯、至少56%纯、至少57%纯、至少58%纯、至少59%纯、至少60%纯、至少61%纯、至少62%纯、至少63%纯、至少64%纯、至少65%纯、至少66%纯、至少67%纯、至少68%纯、至少69%纯、至少70%纯、至少71%纯、至少72%纯、至少73%纯、至少74%纯、至少75%纯、至少76%纯、至少77%纯、至少78%纯、至少79%纯、至少80%纯、至少81%纯、至少82%纯、至少83%纯、至少84%纯、至少85%纯、至少86%纯、至少87%纯、至少88%纯、至少89%纯、至少90%纯、至少91%纯、至少92%纯、至少93%纯、至少94%纯、至少95%纯、至少96%纯、至少97%纯、至少98%纯、至少99%纯、至少99.1%纯、至少99.2%纯、至少99.3%纯、至少99.4%纯、至少99.5%纯、至少99.6%纯、至少99.7%纯、至少99.8%纯或至少99.9%纯。
本文所述的冻干药物组合物中的杂质
杂质可以通过以下方式形成,例如,地西他滨片段、合成副产物、降解产物中的异头立体中心的差向异构化,用水打开三嗪环,用水打开三嗪环之后碱性裂解中间体甲酰胺,形成受保护的二聚体并随后裂解保护基,或者合成中间体的不完全脱保护。
本公开的冻干药物组合物可包含杂质,例如核苷酸、核苷、包含核糖核心的化合物、包含脱氧核糖核心的化合物、包含脱氧核糖核苷的化合物或包含脱氧腺苷的化合物,其中杂质例如不是式(1)化合物。在一些实施方案中,本公开的冻干药物组合物包含含有脱氧核糖、含氮碱基(例如腺嘌呤)和磷酸基团的化合物,其中杂质例如不是式(1)化合物。
在本公开的冻干组合物中的杂质的非限制性实例包括式(2)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中所述式(2)化合物不是式(1)化合物,其中:
R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代;
每个R2和R3独立地为取代或未取代的烷基;或氢;且
R4为氢或酰基,其中每一个独立地被取代或未被取代。
在一些实施方案中,R1为被取代的脲。在一些实施方案中,R1为被甲烷二胺取代的脲。在一些实施方案中,R1为被N-(氨基甲基)甲酰胺取代的脲。在一些实施方案中,R1为杂芳基。在一些实施方案中,R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
在一些实施方案中,每个R2和R3独立地为氢。在一些实施方案中,R2为H且R3为被羟基取代的烷基。在一些实施方案中,R2为H且R3为被烷氧基取代的烷基。在一些实施方案中,R2为H且R3为被甲氧基取代的甲基。在一些实施方案中,R4为氢。在一些实施方案中,R4为酰基,如乙酰基。
在一些实施方案中,在本公开的冻干组合物中的杂质包括式
(3)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代。
在一些实施方案中,R1为杂芳基,例如4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。在一些实施方案中,R1为取代的脲,例如被甲烷二胺取代的脲。
在一些实施方案中,在本公开的冻干组合物中的杂质包括式
(4)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1为被取代或未被取代的杂芳基;且
R5为羟基或核苷酸。
在一些实施方案中,R1为杂芳基,例如4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮或2-氨基-9λ2-嘌呤-6(1H)-酮。在一些实施方案中,R5为羟基。在一些实施方案中,R5为核苷酸,例如下式的核苷酸:
在一些实施方案中,杂质是下式的化合物:
或其药学上可接受的盐。
冻干组合物中杂质的存在量可以是该冻干组合物的至多约0.01%、至多约0.02%、至多约0.03%、至多约0.04%、至多约0.05%、至多约0.06%、至多约0.07%、至多约0.08%、至多约0.09%、至多约0.1%、至多约0.12%、至多约0.14%、至多约0.16%、至多约0.18%、至多约0.2%、至多约0.22%、至多约0.24%、至多约0.26%、至多约0.28%、至多约0.3%、至多约0.32%、至多约0.34%、至多约0.36%、至多约0.38%、至多约0.4%、至多约0.42%、至多约0.44%、至多约0.46%、至多约0.48%或至多约0.5%。在一些实施方案中,杂质可以以约0.05%至约0.1%的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中,杂质可以以约0.05%至约0.2%的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中,杂质可以以约0.05%至约0.3%的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中,杂质可以以约0.05%至约0.35%的量存在于冻干组合物中。
在一些实施方案中,杂质可以以约0.05%的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中,杂质可以以约0.1%的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中,杂质可以以约0.15%的量存在于冻干组合物中。
冻干组合物可以包含超过一种杂质。例如,冻干组合物可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10种杂质。在一些实施方案中,冻干组合物可以包含3种杂质。在一些实施方案中,冻干组合物可以包含4种杂质。在一些实施方案中,冻干组合物可以包含5种杂质。在一些实施方案中,冻干组合物可以包含6种杂质。在一些实施方案中,冻干组合物可以包含7种杂质。
本公开的药物组合物中式(1)化合物与杂质之比可以是,例如,约20,000∶约1、约19,000∶约1、约18,000∶约1、约17,000∶约1、约16,000∶约1、约15,000∶约1、约14,000∶约1、约13,000∶约1、约12,000∶约1、约11,000∶约1、约10,000∶约1、约9,900∶约1、约9,800∶约1、约9,700∶约1、约9,600∶约1、约9,500∶约1、约9,400∶约1、约9,300∶约1、约9,200∶约1、约9,100∶约1、约9,000∶约1、约8,900∶约1、约8,800∶约1、约8,700∶约1、约8,600∶约1、约8,500∶约1、约8,400∶约1、约8,300∶约1、约8,200∶约1、约8,100∶约1、约8,000∶约1、约7,900∶约1、约7,800∶约1、约7,700∶约1、约7,600∶约1、约7,500∶约1、约7,400∶约1、约7,300∶约1、约7,200∶约1、约7,100∶约1、约7,000∶约1、约6,900∶约1、约6,800∶约1、约6,700∶约1、约6,600∶约1、约6,500∶约1、约6,400∶约1、约6,300∶约1、约6,200∶约1、约6,100∶约1、约6,000∶约1、约5,900∶约1、约5,800∶约1、约5,700∶约1、约5,600∶约1、约5,500∶约1、约5,400∶约1、约5,300∶约1、约5,200∶约1、约5,100∶约1、约5,000∶约1、约4,900∶约1、约4,800∶约1、约4,700∶约1、约4,600∶约1、约4,500∶约1、约4,400∶约1、约4,300∶约1、约4,200∶约1、约4,100∶约1、约4,000∶约1、约3,900∶约1、约3,800∶约1、约3,700∶约1、约3,600∶约1、约3,500∶约1、约3,400∶约1、约3,300∶约1、约3,200∶约1、约3,100∶约1、约3,000∶约1、约2,900∶约1、约2,800∶约1、约2,700∶约1、约2,600∶约1、约2,500∶约1、约2,400∶约1、约2,300∶约1、约2,200∶约1、约2,100∶约1、约2,000∶约1、约1,900∶约1、约1,800∶约1、约1,700∶约1、约1,600∶约1、约1,500∶约1、约1,400∶约1、约1,300∶约1、约1,200∶约1、约1,100∶约1、约1,000∶约1、约990∶约1、约980∶约1、约970∶约1、约960∶约1、约950∶约1、约800∶约1、约700∶约1、约600∶1、约500∶约1、约400∶约1、约300∶约1、约200∶约1、约100∶约1、约95∶约1、约90∶约1、约85∶约1、约80∶约1、约75∶约1、约70∶约1、约65∶约1、约60∶约1、约55∶约1、约50∶约1、约45∶约1、约40∶约1、约35∶约1、约30∶约1、约25∶约1、约20∶约1、约19∶约1、约18∶约1、约17∶约1、约16∶约1、约15∶约1、约14∶约1、约13∶约1、约12∶约1、约11∶约1或约10∶约1。
本公开的组合物中杂质的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%。
本公开的组合物中杂质1的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质1的量可以在,例如,约0.01%至约0.02%、0.01%至约0.03%、约0.01%至约0.04%、约0.01%至约0.05%、约0.01%至约0.08%、约0.01%至约0.1%、约0.02%至约0.03%、约0.02%至约0.04%、约0.02%至约0.05%、约0.02%至约0.08%、约0.02%至约0.1%、约0.03%至约0.04%、约0.03%至约0.05%、约0.03%至约0.06%、约0.03%至约0.1%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和约4.5%至约5%的范围内。在一些实施方案中,本文公开的组合物中杂质1的量小于或等于约0.05%。
本公开的组合物中杂质2的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.11%、约0.12%、约0.13%、约0.14%、约0.15%、约0.2%、约0.21%、约0.22%、约0.23%、约0.24%、约0.25%、约0.26%、约0.27%、约0.28%、约0.29%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质2的量可以在,例如,约0.05%至约0.06%、约0.05%至约0.07%、约0.05%至约0.08%、约0.05%至约0.09%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.2%、约0.1%至约0.5%、约0.2%至约0.3%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和4.5%至约5%的范围内。
本公开的组合物中杂质3的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质3的量可以在,例如,约0.01%至约0.02%、0.01%至约0.03%、约0.01%至约0.04%、约0.01%至约0.05%、约0.01%至约0.08%、约0.01%至约0.1%、约0.02%至约0.03%、约0.02%至约0.04%、约0.02%至约0.05%、约0.02%至约0.08%、约0.02%至约0.1%、约0.03%至约0.04%、约0.03%至约0.05%、约0.03%至约0.06%、约0.03%至约0.1%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和约4.5%至约5%的范围内。在一些实施方案中,本文公开的组合物中杂质3的量小于或等于约0.05%。在一些实施方案中,本文公开的组合物中杂质3的量约为0.08%。
本公开的组合物中杂质4的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质4的量可以在,例如,约0.01%至约0.02%、0.01%至约0.03%、约0.01%至约0.04%、约0.01%至约0.05%、约0.01%至约0.08%、约0.01%至约0.1%、约0.02%至约0.03%、约0.02%至约0.04%、约0.02%至约0.05%、约0.02%至约0.08%、约0.02%至约0.1%、约0.03%至约0.04%、约0.03%至约0.05%、约0.03%至约0.06%、约0.03%至约0.1%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和约4.5%至约5%的范围内。在一些实施方案中,本文公开的组合物中杂质4的量小于或等于约0.05%。在一些实施方案中,本文公开的组合物中杂质4的量约为0.06%。
本公开的组合物中杂质5的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.11%、约0.12%、约0.13%、约0.14%、约0.15%、约0.2%、约0.21%、约0.22%、约0.23%、约0.24%、约0.25%、约0.26%、约0.27%、约0.28%、约0.29%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质5的量可以在,例如,约0.05%至约0.06%、约0.05%至约0.07%、约0.05%至约0.08%、约0.05%至约0.09%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.2%、约0.1%至约0.5%、约0.2%至约0.3%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和4.5%至约5%的范围内。
本公开的组合物中杂质6的量可以是,例如,按式(1)化合物的质量计,约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.11%、约0.12%、约0.13%、约0.14%、约0.15%、约0.2%、约0.21%、约0.22%、约0.23%、约0.24%、约0.25%、约0.26%、约0.27%、约0.28%、约0.29%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5%。本公开的组合物中杂质6的量可以在,例如,约0.05%至约0.06%、约0.05%至约0.07%、约0.05%至约0.08%、约0.05%至约0.09%、约0.05%至约0.1%、约0.1%至约0.2%、约0.1%至约0.5%、约0.2%至约0.3%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%和4.5%至约5%的范围内。
可用来鉴定本公开的杂质的方法的非限制性实例包括高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)、电喷雾电离飞行时间(ESI-TOF)、气相色谱-质谱法(GC-MS)、液相色谱-质谱法(LC-MS)和二维凝胶电泳。
HPLC可以使用高压穿过固体吸附剂材料的填充柱(表示为固定相)分离混合物的组分,用来鉴定杂质。根据施加到柱上的压力、固定相中使用的材料、固定相中使用的颗粒的大小、柱中使用的溶剂的组成以及柱的温度,样品组分可与柱发生不同的相互作用。样品组分与固定相之间的相互作用可以影响样品组分穿过柱移动所需的时间。组分从注入点到洗脱穿过柱行进所需的时间被称为保留时间。
从柱上洗脱后,可以使用附接到该柱上的紫外线检测器检测洗脱下来的组分。检测到组分时的光波长与组分的保留时间相结合,可以用来鉴定该组分。此外,检测器显示的峰可以用来确定初始样品中存在的组分的量。可以用来检测样品组分的光的波长包括,例如,约200nM、约225nm、约250nm、约275nm、约300nm、约325nm、约350nm、约375nm和约400nm。
质谱法(MS)也可以用来鉴定本公开的化合物的杂质。为了制备用于MS分析的样品,用蛋白水解酶将包含目的蛋白质的样品消化成较小的肽。用于裂解的酶可以是,例如,胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、谷氨酰基内肽酶、Lys-C和胃蛋白酶。可以将样品注入质谱仪中。注入后,根据电离时产生的质荷比,可以将所有或大部分杂质电离并检测为光谱上的离子。然后可以使用质荷比确定样品中存在的杂质。
本公开提供了药物制剂的几个实施方案,它们在稳定性、给药、功效和制剂粘度的调节方面具有优势。本文公开的任何实施方案可以一起使用或单独使用。例如,本文公开的任何药学上可接受的赋形剂、方法、技术、溶剂或化合物可以与本文公开的其他任何药学上可接受的赋形剂、方法、技术、溶剂或化合物一起使用,以获得任何治疗结果。化合物、赋形剂和其他制剂组分可以以本文公开的任何量、比例或百分比存在于任何这样的制剂中,并且任何这样的组合可以在治疗上用于本文所述的任何目的并提供本文所述的任何粘度。
实施例
实施例1.式(1)化合物的钠盐的冻干制剂的制备。
在适当大小的不锈钢(SS)容器中使用顶置式混合器,将式(1)化合物的钠盐以限定的浓度溶解于DMSO中。药物在DMSO中完全溶解后,使用UV或HPLC进程内方法检测本体溶液的样品,以确定式1化合物的钠盐的量在目标浓度的95-105%内。通过一系列与DMSO兼容的两个预灭菌的0.2微米除菌过滤器过滤本体溶液,并将其收集到2L SS缓冲容器中。通过目视监视可用于填充缓冲容器的量来连续调整过滤速率。然后将1克等份的经过滤的本体溶液填充到5cc去热原的透明玻璃小瓶中。每个小瓶都在填充线上用预先灭菌的、含氟聚合物涂覆的氯丁基橡胶lyo塞子自动和部分地塞住。将产物小瓶在无菌转移条件下转移到冻干机中以启动冻干循环。所使用的冻干机是中试规模的冻干机Lyobeta 35,IMA-Telstar,其具有1.02m2的腔室空间,35kg的冰容量,22kg/24hr的冷凝器容量。
用于式(1)化合物的通用冻干循环是:
1.将搁架控制在20℃的目标设定点,直到将产物装载到搁架上。保持温度1小时,以使所有产物样品在目标温度下平衡。
2.将搁架以30℃/小时的平均受控速率冷却至-45℃的目标搁架设定点。保持目标搁架设定点1小时,以使所有产物在目标温度下平衡并完全固化。
3.将搁架以30℃/小时的平均受控速率升温到0℃的目标搁架温度设定点。将目标搁架温度保持在设定点2小时,以使所有产物样品在目标温度下退火。
4.将搁架以30℃/小时的平均受控速率冷却至-45℃的目标搁架设定点。保持目标搁架设定点2小时,以使所有产物样品在目标温度下平衡并完全固化。
5.将冷凝器冷却至-40℃以下,并将腔室抽空至目标压力。再保持目标搁架设定点4小时,以使任何未冻结的DMSO蒸发。
6.将腔室压力控制在目标设定点,以使DMSO升华。
7.将搁架以30℃/小时的平均受制速率升温到-6℃的目标搁架温度设定点,并控制在目标搁架设定点80.5小时,直到所有DMSO升华。
8.将搁架以平均受控速率升温至40℃的目标搁架温度设定点,并保持在目标搁架设定点以降低残余DMSO水平。
9.将搁架冷却至20℃的目标设定点以便卸载。通过将过滤后的氮气NF充入到腔室中,使腔室压力升高至14.7±0.7PSIA。将小瓶塞住并卸载。
以下表1中提供了用于该研究的具体冻干参数:
表1的前述冻干循环的热电偶和压力结果示于图2中。
在前述冻干循环参数平衡时的产物温度的总结示于以下表2中:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表3中。
在冻干后,产物看起来为致密的白色块饼,如图3所示。原始填充高度为5-6mm,而产物高度为4mm,在1mm的侧面周围观察到均匀的收缩。块饼的顶部看起来无光泽,有部分区域有光泽,而侧面和底部看起来有光泽。块饼的顶部是凹形的,并且在纹理上带有条纹和裂纹。在倒置时,块饼保持完整并移至小瓶顶部。在震动时,块饼移至小瓶顶部,并破碎成片段和粉末。在原始填充高度附近存在最少量的残余材料,呈粘稠的白色膜。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。由于重建时间长,因此该研究的重建时间以分钟为单位进行报告,如以下表4所示:
图4提供了本冻干和采用更长次级干燥时间的研究的TGA结果的叠加图。本冻干研究的TGA结果显示出18%w/w至25%w/w质量损失的一定的可变性,而采用更长次级干燥时间的研究所测试的一个小瓶具有18%的重量损失。
以下表5中显示了两个冻干循环的DMSO量:
实施例2:表1的冻干过程的满负荷确认研究。
该研究的目的是使用首批GMP式(1)化合物运行满负荷小瓶,以证明精制循环是安全、有效且稳健的。将以式(1)化合物配制的本体溶液以1mL的目标填充体积填充到四个托盘上的1620个小瓶中。在配混结束时,溶液中存在亮白色且漂浮的大的异物颗粒。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。根据表6中的工艺参数将产物冷冻干燥。
图37提供了冻干循环参数结果。
图38提供了表6的冻干参数的RGA数据。在整个初级干燥中,RGA在腔室中检测到DMSO。初级干燥约55小时后,信号接近基线水平。在次级干燥过程中,RGA未检测到DMSO水平的第二次升高。
平衡时产物温度的总结在以下表7中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表8中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。每个托盘对9个中心小瓶和9个边缘小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。
图39示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物看起来为致密的黄色块饼。原始填充高度为5mm,而产物高度为4mm,在1mm的侧面周围观察到均匀的收缩。块饼的顶部看起来无光泽,有部分区域有光泽,而侧面和底部看起来无光泽。块饼的顶部是凹形的,并且其纹理在块饼高度上带有裂纹。在倒置时,块饼散开并移至小瓶顶部。在震动时,块饼移至小瓶顶部,并破碎成片段和粉末。在原始填充高度附近存在最少量的残余材料,呈稀薄的黄色膜。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。由于重建时间长,因此该研究的重建时间以分钟为单位进行报告。表9提供了该研究的平均重建时间和浊度结果。
TGA分析结果在表40中提供。在达到中断之前,中心产物温度均保持在-4℃的临界温度以下。中断时边缘热电偶产物温度均略高于临界温度;然而,在边缘小瓶中未观察到塌陷或回熔的迹象。初级干燥约55小时后,产物温度达到稳态。TGA测试结果显示出17%的总重量损失,与先前的结果一致。
实施例3:用于式(1)化合物的另一冻干方法。
将一系列容纳含有式(1)化合物的溶液的小瓶用以下表10中列出的具体循环参数冻干。
冻干循环完成后,向冻干机中回填氮气,并完全且自动地塞住小瓶。将小瓶无菌地转移到隔离器中,在其中每个小瓶自动地盖上蓝色铝制翻盖。目视检查小瓶,之后进行取样以供释放测试,以及加标签和包装操作。将小瓶保持在2-8℃直到备用。每个小瓶都标注其内容物。
实施例4:比较测试。
I.通过本文公开的方法制备的冻干制剂:
在DSMO中以四种不同浓度制备含有式(1)化合物的钠盐的本体溶液,并将所得溶液(标示为A至D)填充至冻干小瓶中,并使用以上实施例1中描述的方案进行冻干。使用Pirani和Baratron仪表确定初级干燥(升华)阶段的结束。图1显示在初级和次级干燥阶段期间DMSO含量随时间的逐渐降低。
冻干后,分析冻干样品的纯度(通过HPLC确定的%纯度)、DMSO残余量和残余水分。通过将样品溶解在以下表11中所述的非水性溶剂体系中来重建这些样品,并分析重建的制剂的重建时间和外观。
分析结果示于以下表12中。
四种不同浓度的结果,n=1
LOQ=定量限
II.比较制剂:
使用以上实施例3中描述的设备,但采用不同的温度分布,对浓度为100mg/mL的式(1)化合物钠盐的本体溶液进行冻干,该温度分布不包括溶液冷冻过程中的第一升温阶段,但是包括以不同的冷冻速度冷冻该制剂。
以这种方式制备的比较制剂的特性在以下表13中示出。
III.从I和II中描述的制剂获得的结果的比较
以上步骤I中显示的结果表明,当根据本文公开的过程在初级干燥之前的溶液冷冻过程中包括中间升温阶段(“第一升温阶段”)时,结果是冻干的干燥制剂,其可以在20分钟以下并且在一些情况下在15分钟以下重建。
相比之下,通过省略中间升温阶段的过程制备的以上II中描述的比较制剂FP1、FP2和FP3花费更长时间才能重建(超过30分钟)。中间升温阶段可具有提高冻干产物的孔隙率和增大可用于与溶剂分子接触的表面积的作用,由此提高制剂的溶解度。
IV.干燥时间与WO2013/033176中的实施例4的比较
WO2013/033176中的实施例4描述了使用以下表14所示的循环参数对式(1)化合物的钠盐溶液进行冻干。
在本公开的过程中,当溶液初始冷冻时,在两个冷冻阶段之间插入中间(第一)升温阶段,这被认为导致更为多孔的结构,DMSO在初级干燥阶段可以更容易地从该结构中升华。因此,在初级干燥阶段除去更大比例的DMSO,结果可以使用短得多的次级干燥阶段。
因此,总之,本公开的过程可以缩短生产溶解特性大大增强的冻干产物所必需的时间。
实施例5:对75mg/mL和100mg/mL制剂A和B的更大规模研究。
在实施例3描述的实验中获得的结果显示,用制剂B获得了最低的残余DMSO水平,制剂B是将含有75mg/mL浓度的活性化合物的本体溶液冻干。因此,对式(1)化合物的钠盐在DMSO中的75mg/mL和100mg/mL溶液进行了验证性研究。以100瓶的规模进行冻干,并对多个样品进行分析。使用的方案如实施例3所述。所得冻干产物的性质如以下表15所示。
*重建时间不包括气泡的消散(约10分钟)。然而,重建是手动进行的,不需要机械混合装置。
**尽管在这种情况下没有看到,但在有些情况下溶液可能稍有浑浊并且/或者略带灰白色到黄色。
表15中的结果证明,本公开的过程可以用来例如制备重建时间短于10分钟(不包括清除气泡所需的时间)的冻干制剂,并且重建可以手动进行,而不需要机械混合器。
实施例6:式(1)化合物的钠盐的制备
如US 7700567(其内容通过引用并入本文)所述制备式(1)化合物的钠盐,其包括将1s(其中R1=氨基甲酸酯保护基)与亚磷酰胺结构单元1d偶合:
在60%的0.3M苯甲基硫基四唑活化剂(在乙腈中)的存在下,将受保护的2’-脱氧鸟苷-连接的CPG固相支持体1s(其中R1=叔丁基苯氧基乙酰基)与2-2.5当量的苯氧基乙酰基地西他滨亚磷酰胺(1d,其中R1=苯氧基乙酰基)偶合10分钟。将含有受保护的DpG二-核苷酸的CPG固相支持体用20mL的50mM K2CO3(在甲醇中)处理1小时20分钟。将偶合产物氧化,除去保护基,并将所得化合物洗涤,过滤,并通过带有Gemini C18制备柱(Phenomenex),250x21.2mm,10μm和保护柱(Phenomenex),50x21.2mm,10μm的Explorer 100HPLC进行纯化,其中采用在MilliQ水中的50mM三乙基醋酸铵(pH 7)(流动相A)和在MilliQ水中的80%乙腈(流动相B),在柱体积中采用2%至20/25%流动相B。
DpG二核苷酸2b的ESI-MS(-ve):
其中X+=三乙基铵(中性化合物C18H24N9O10P经计算的精确分子量为557.14),显示出m/z 556.1[M-H]-和1113.1[2M-H]-。
式(1)化合物的钠盐,即DpG二核苷酸2b,其中X+=钠,是如下获得的:将三乙基铵盐重新溶解在4mL水、0.2mL 2M NaClO4溶液中。当加入36mL丙酮时,该二核苷酸沉淀出来。将溶液在-20℃下保持数小时,并以4000rpm离心20分钟。弃去上清液,将固体用30mL丙酮洗涤,之后以4000rpm再次离心20分钟。溶解在水中并冷冻干燥的沉淀物显示出m/z 556.0[M-H]-。
实施例7:本文公开的化合物的冻干方法的确认。
表16中显示的冻干程序的结果是澄清的重建溶液,与通过其他冻干程序获得的混浊溶液相反。
实施例8:对用于注射呈现的100mg式(1)化合物/小瓶,通过目标和边界研究边行的过程评价。
为了证明实施例7的冻干过程的安全性、有效性和稳健性,进行了一系列研究,其中将该过程的各个步骤调整为处于目标设定点或者高于或低于目标设定点。该项目最初被设计为由以下研究组成:一项研究使用目标工艺参数,随后的四项研究使用目标条件±3℃的搁架温度与目标条件±5微米的初级干燥腔室压力和±175微米的次级干燥腔室压力的组合,以证明被证实的可接受范围。
在最初的研究过程中出现了偏差,其中基于200微米的目标腔室压力,次级干燥中的腔室压力并未增加。因此,还包括三项额外的研究来证明实际目标参数以及次级干燥中的高腔室压力与高和低搁架温度的组合。在每项研究中使用的条件的总结被包括在表17中。
在研究G的处理过程中,该系统经历初级干燥搁架温度,而未将腔室抽空至25微米的高边界腔室压力;然而,由于产物温度在整个时间内在退火温度以下保持冻结,因此未观察到对产物的影响。
在冷冻、退火和再冷冻过程中未收集来自研究H的过程数据。在二次冷冻结束时和在渐变至初级干燥中收集的数据表明,冻干机按照程序执行了冷冻、退火、二次冷冻和抽空步骤。因此,未观察到对该研究的目的的影响,因为在研究B和D中已证明了高搁架温度冷冻过程是可接受的。
所有研究都产生了略微易碎的块饼,当使用稀释剂对其进行重建时,形成澄清且无色的低浊度溶液。低搁架温度和低腔室压力研究需要最长的时间才能完成升华。高搁架温度研究在指定时间内很好地完成了升华,同时仍然保持了在冷冻过程中形成的结构。
这些目标和边界研究成功地证明了目标冻干过程的范围为:在每个工段中在目标搁架温度附近±3℃,在初级干燥中在目标腔室压力附近±5微米,而在次级干燥中±175微米。
对于所有研究,将式(1)化合物储存在2℃-8℃下直至使用。在使用时,将式(1)化合物称重并分配到DMSO总体积的约90%中。根据每批次的分析证书中报告的测定(原样,游离酸),调整式(1)化合物的量。用磁力搅拌棒将DMSO剧烈混合约2小时,直到所有化合物均溶解。一旦所有化合物均溶解,便使用额外的DMSO将溶液适当调节至100mg/mL化合物的终浓度,假设密度为1.164g/mL。然后将溶液通过0.2μm过滤器过滤。
以下提供了通用处理程序:
1.根据各自的批次记录程序配制并过滤式(1)化合物。
2.将洗涤过的6R I型管形小瓶(Schott部件号1123261)用注射用化合物本体溶液填充至1mL的目标填充体积。
3.将West 20mm单排气4432/50G B2-TR塞子(部件号19700033)部分地插入小瓶中。
4.将热电偶放置在10个产物小瓶的底部中心,包括6个中心小瓶和4个边缘小瓶。
5.将装有产物的无底托盘放置在冻干机的搁架上,并除去托盘底部。将装有DMSO和垫片的散料托盘(bulk tray)放置在任何没有产物的搁架上。
6.在装载产物后,将腔室抽空至约12PSIA,以确保良好的门密封性。
7.使用以下部分概述的通用参数,按照程序表完成冻干循环。每5分钟以电子方式记录数据。
用于比较研究的式(1)化合物的目标冻干循环是:
1.将搁架控制在20℃的目标设定点,直到将产物装载到搁架上。保持温度1小时,以使所有产物样品在目标温度下平衡。
2.将搁架以30℃/小时的平均受控速率冷却至-45℃的目标搁架设定点。保持目标搁架设定点1小时,以使所有产物在目标温度下平衡并完全固化。
3.将搁架以30℃/小时的平均受控速率升温到0℃的目标搁架温度设定点。将目标搁架温度保持在设定点2小时,以使所有产物样品在目标温度下退火。
4.将搁架以30℃/小时的平均受控速率冷却至-45℃的目标搁架设定点。保持目标搁架设定点2小时,以使所有产物样品在目标温度下平衡并完全固化。
5.将冷凝器冷却至-40℃以下,并将腔室抽空至目标压力。再保持目标搁架设定点4小时,以使任何未冻结的DMSO蒸发。
6.将腔室压力控制在目标设定点,以使DMSO升华。
7.将搁架以30℃/小时的平均受制速率升温到-6℃的目标搁架温度设定点,并控制在目标搁架设定点80.5小时,直到所有DMSO升华。
8.将搁架以平均受控速率升温至40℃的目标搁架温度设定点,并保持在目标搁架设定点以降低残余DMSO水平。
9.将搁架冷却至20℃的目标设定点以便卸载。通过将过滤后的氮气NF充入到腔室中,使腔室压力升高至14.7±0.7PSIA。将小瓶塞住并卸载。
以下表18提供了边界研究的工艺参数的总结:
12小时后抽真空至表格末尾列出的设定点,并在该过程的剩余时间保持压力。
用于以下研究的稀释剂为:
研究A:采用低腔室压力的目标研究。
该研究的目的是重现目标冻干过程,以证明边界研究与目标冻干参数的一致性。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约400个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。根据原始目标工艺参数将产物冷冻干燥,这些参数不包括次级干燥中的200微米腔室压力设定点。
在配混过程中,观察到一个直径约3-5mm的白色颗粒漂浮在溶液中。该颗粒被认为是外来物质,因为它看起来比原料药更为亮白,并且该颗粒漂浮而大多数原料药下沉。因此,该研究在该颗粒未溶解的情况下继续进行。
冻干循环参数结果在图5中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表20中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表21中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对两个小瓶进行DSC和TGA。图6示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。由于重建时间长,因此该研究的重建时间以分钟为单位进行报告。表22提供了该研究的平均重建时间。用1mL稀释剂进行重建,并且花费约20分钟才使溶液完全澄清。重建时间与先前采用注射用式(1)化合物的研究一致或比之略短。所有样品的浊度测试均显示NTU值低于3,这被认为是浊度不超过稀释剂的澄清溶液。
TGA分析结果在以下表23中提供。
DSC结果在以下的图7中提供。图7提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出约19%w/w的质量损失。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,这提示DSC的变化与样品中残余DMSO的逸出有关。对于用热电偶监测的所有小瓶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。初级干燥约64小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,在初级干燥中使用推荐的目标参数而在次级干燥中使用低压,获得了精致的产物,其具有一致的残余DMSO水平和重建后的低浊度。该研究代表了在次级干燥中使用低压并使用目标初级干燥来建立两个压力设定点之间的差异的效果。
研究B:高搁架温度,高腔室压力
该研究的目的是进行四项边界研究中的第一项,以证明目标冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约400个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。按照高搁架温度、高腔室压力(HH)工艺参数,将产物冷冻干燥。因此,在次级干燥中,腔室压力保持在25微米。RGA在位于冻干机腔室顶部的样品端口处连接至冻干机。
在配混过程中,监测式(1)化合物的添加。材料倾向于结块,而较大的团块将无法适当地湿润。这种趋势缩短了溶解时间,并使材料漂浮。观察到另一个湿润的团块下沉并粘附在容器的底部。这些材料保持不溶解,于是将材料过滤以供进一步分析。
冻干循环参数结果在图8中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表24中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表25中:
RGA数据在图9中示出。RGA数据显示,在初级干燥开始时,DMSO信号增加。初级干燥约54小时后,DMSO水平回到基线水平。
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对两个小瓶进行DSC和TGA。图10示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表26提供了该研究的平均重建时间。用1mL稀释剂进行重建,并且花费约18分钟才使溶液澄清。对所有样品的浊度测试均显示NTU值显著高于目标研究。进行了重复测试,所有三个样品均显示出NTU值低于3。先前的测试表明,如果合并的样品在合并后没有充分混合,则可能会出现人为较高的浊度结果。
1在完成所有其他研究后对另外的小瓶进行了测试,因为第一组小瓶与其他研究具有不一致的趋势。
TGA分析结果在以下表27中提供。
DSC结果在以下的图11中提供。图11提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出约17%至18%w/w的质量损失。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,这与目标研究一致。
对于所有中心热电偶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。边缘热电偶的中断温度为-4℃至-3℃;然而,没有检测到对成品的影响。中心热电偶产物温度均在-8℃至-6℃的范围内。初级干燥约54小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,初级干燥中的高搁架温度和高腔室压力边界条件以及次级干燥中的相对较低腔室压力获得了与目标研究类似的成品。
研究C:低搁架温度,高腔室压力
该研究是四项边界研究中的第二项,以证明目标冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约400个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。按照低搁架温度、高腔室压力(LH)工艺参数,将产物冷冻干燥。因此,在次级干燥中,腔室压力保持在25微米。RGA在位于冻干机腔室顶部的样品端口处连接至冻干机。
在配混过程中,检查式(1)化合物是否有较大的块。在将化合物加入DMSO以帮助溶解之前,将这些大块破碎。该化合物的完全溶解在约1小时内完成。该结果提示,先前对于获得澄清且无色溶液所存在的问题是化合物的溶解性质和磁力搅拌棒可能的低剪切混合的结果。
冻干循环参数结果在图12中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表28中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表29中:
RGA数据在图13中示出。RGA数据显示,在初级干燥开始时,DMSO信号增加。初级干燥约64小时后,DMSO水平回到基线水平。
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对两个小瓶进行DSC和TGA。图14示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表30提供了该研究的平均重建时间。重建花了约18至19分钟才使溶液澄清。所有样品的浊度测试均显示NTU值低于3,这被认为是浊度不超过稀释剂的澄清溶液。
TGA分析结果在以下表31中提供。
DSC结果在以下的图15中提供。图15提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出约19%w/w的质量损失。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,这与目标研究一致。
对于所有监测的小瓶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。根据热分析数据,中心热电偶产物温度均低于-8℃至-6℃的目标范围。初级干燥约76小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,初级干燥中的低搁架温度和高腔室压力边界条件以及次级干燥中的相对较低腔室压力获得了与目标研究类似的成品。
研究D:高搁架温度,低腔室压力
该研究是四项边界研究中的第三项,以证明目标冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约400个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。按照高搁架温度、低腔室压力(HL)工艺参数,将产物冷冻干燥。因此,在次级干燥中,腔室压力保持在15微米。RGA在位于冻干机腔室顶部的样品端口处连接至冻干机。
在配混过程中,检查式(1)化合物是否有大块,并在添加至DMSO之前将大块破碎成较小的碎片。由于在向DMSO中添加化合物过程中形成了较大的块,因此在约2.5小时内完成了溶解。
冻干循环参数结果在图16中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表32中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表33中:
RGA数据在图17中示出。RGA数据显示,在初级干燥开始时,DMSO信号增加。初级干燥约49小时后,DMSO水平回到基线水平。
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对两个小瓶进行DSC和TGA。图18示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表34提供了该研究的平均重建时间。重建花了约16至18分钟才使溶液澄清。所有样品的浊度测试均显示NTU值低于3,这被认为是浊度不超过稀释剂的澄清溶液。
TGA分析结果在以下表35中提供。
DSC结果在以下的图19中提供。图19提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出约17%w/w的质量损失。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,这与目标研究一致。
对于所有监测的小瓶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。边缘热电偶的中断温度为-3℃至-1℃;然而,没有检测到对成品的影响。根据热分析数据,中心热电偶产物温度均在推荐的-8℃至-6℃的目标范围的较温端。初级干燥约51小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,低搁架温度和高腔室压力边界条件以及次级干燥中低于25微米的腔室压力获得了与目标研究类似的成品。
研究E:低搁架温度,低腔室压力
该研究是四项边界研究中的第四项,以证明目标冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约400个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。按照低搁架温度、低腔室压力(LL)工艺参数,将产物冷冻干燥。因此,在次级干燥中,腔室压力保持在15微米。
在配混过程中,式(1)化合物中的一个批次花了约七小时才达到完全溶解,而式(1)化合物的另一个批次则花了略微不到2.5小时。该溶解速率归因于为第一批次配制的体积低,以及磁力搅拌棒在容器中实现的混合,因为第一批次先前在短至1小时内即可溶解。
冻干循环参数结果在图20中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表36中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表37中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。每个子批对两个小瓶进行DSC和TGA。图21中的图A显示了来自式(1)化合物第一批次的冻干产物的小瓶的俯视图,该批次难以溶解,而图21中的图B显示了来自第二批次的冻干产物的小瓶的俯视图,该第二批次比第一批次式(1)化合物溶解得更快。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表38提供了该研究的平均重建时间。对于这两个子批,重建均花了17分钟。所有样品的浊度测试均显示NTU值低于3,这被认为是浊度不超过稀释剂的澄清溶液。
TGA分析结果在以下表39中提供。
DSC结果在以下的图22中提供。图22提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示第一批次质量损失有更大的可变性,但第二批次是一致的,约为19%w/w。该可变性可能是由于较低的搁架温度和较低的腔室压力,因为这些条件会降低DMSO的解吸速率。没有观察到对产物的影响,因为残余DMSO水平仍在注射用式(1)化合物的可接受水平内。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,该移位与目标研究结果一致。
对于所有监测的小瓶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。根据热分析数据,产物温度均低于推荐的-8℃至-6℃的目标范围。初级干燥约80.5小时后,产物温度接近达到稳态。
该研究证明,低搁架温度和低腔室压力边界条件以及次级干燥中略低于25微米的腔室压力获得了与目标研究类似的成品。
研究F:目标研究
该研究的目的是重复目标冻干过程,并证明目标冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的大约175个小瓶中。用具有DMSO的散装托盘来模拟满负荷条件。将热电偶放入4个边缘小瓶和6个中心小瓶中。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。根据表18中的目标工艺参数将产物冷冻干燥。
在配混过程中,式(1)化合物的批次1花了约30分钟才达到完全溶解,而批次2则花了约1.5小时。
冻干循环参数结果在图23中示出。
平衡时产物温度的总结在以下表40中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表41中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。每个子批对两个小瓶进行DSC和TGA。24中的图A显示了来自式(1)化合物第一批次的冻干产物的小瓶的俯视图,而图24中的图B显示了来自第二批次的冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表42提供了该研究的平均重建时间。重建花了约17-18分钟才使溶液澄清。重建时间与先前采用式(1)化合物注射液的研究一致或比之略短。浊度测试显示,批次1的NTU值低于1NTU,而批次2的NTU值约为10NTU,这与这两个批次API的先前值一致。
TGA分析结果在以下表43中提供。
DSC结果在以下的图25中提供。图25提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出约19%w/w的质量损失。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,该移位提示DSC的变化与样品中残余DMSO的逸出有关。
初级干燥约40小时后,产物达到稳态。
该研究证明,推荐的目标参数获得了这样的产物,其具有一致的残余DMSO水平和重建后的低浊度。
研究G:低搁架温度,高腔室压力
该研究的目的是进行LH边界研究,以证明冻干过程是安全、有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的140个小瓶中。其余小瓶和散装托盘填充有DMSO,以模拟满负荷条件。将热电偶放置于4个边缘小瓶和6个中心小瓶中;然而,中心小瓶中的一个热电偶在整个冻干过程中并未记录。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。根据表18中的LH工艺参数将产物冷冻干燥。
在配混过程中,检查式(1)化合物是否有较大的块。本研究中使用的式(1)化合物的批次花了约3.3小时才达到溶解。
冻干循环参数结果在图26中示出。采用接近大气压的系统,在-9℃下发生延长的保持。没有观察到由这种保持引起的对研究的影响。
平衡时产物温度的总结在以下表44中提供:
1产物温度表示段末的温度。
2表示在临抽空前的产物温度。
产物中断温度的总结示于以下表45中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对一个小瓶进行DSC和TGA。
图27示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。对于该研究,重建时间以分钟为单位进行报告。表46提供了该研究的平均重建时间。重建花了略短于17分钟才使溶液澄清。对所有样品的浊度测试显示NTU值约为15-20 NTU,该值与该批次式(1)化合物的先前结果一致。
TGA分析结果在以下表47中提供。
DSC结果在以下的图28中提供。图28提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出大约17%w/w的质量损失,略低于目标研究的结果。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,该移位与目标研究结果一致。
对于所有监测的小瓶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。根据热分析数据,所有产物温度均低于-8℃至-6℃的目标范围。初级干燥约75小时后,产物温度达到稳态。初级干燥约55小时后,hastings仪表返回以匹配腔室压力。
该研究证明,低搁架温度和高腔室压力边界条件获得了与目标研究类似的成品。
研究H:高搁架温度,高腔室压力
该研究的目的是进行HH边界研究,以证明目标冻干过程是有效且稳健的。将本体溶液以1mL的目标填充体积填充到一个托盘上的135个小瓶中。其余小瓶和散装托盘填充有DMSO,以模拟满负荷条件。将热电偶放置于3个边缘小瓶和6个中心小瓶中,但是一个边缘热电偶没有记录任何数据。装载完成后,将腔室抽空至11-13PSIA内,以确保腔室正确密封。根据表18中的HH工艺参数将产物冷冻干燥;然而,在冷冻和退火步骤中未收集数据。RGA在位于冻干机腔室背部的样品端口处连接至冻干机。
在配混过程中,检查式(1)化合物是否有较大的块。本研究中使用的式(1)化合物的批次花了约116分钟才达到完全溶解。将最初的本体溶液放置在2℃至8℃下进行储存,而不是控制在室温以及无意中冻结。制备第二本体溶液,其溶解时间为46分钟。将第二本体溶液填充到小瓶中。
冻干循环参数结果在图29中示出。注意:TC-2被排除在进一步的数据分析之外。
平衡时产物温度的总结在以下表48中提供:
1产物温度表示段末的温度。
RGA数据在图30中示出。RGA数据显示,在初级干燥开始时,DMSO信号增加。初级干燥约61小时后,该DMSO水平回到基线。
产物中断温度的总结示于以下表49中:
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对一个小瓶进行DSC和TGA。
图31示出了冻干产物的小瓶的俯视图。产物小瓶的物理外观显示出均匀、致密的白色块饼,在侧面周围均匀收缩。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。由于重建时间长,因此该研究的重建时间以分钟为单位进行报告。表50提供了该研究的平均重建时间。重建花了约17分钟才使溶液完全澄清,这比以前的结果略快。对所有样品的浊度测试均显示NTU值为3至32NTU。这些值比以前的研究具有略高的可变性,但仍在与该批次式(1)化合物的先前结果一致的相同范围内。
TGA分析结果在以下表51中提供。
DSC结果在以下的图32中提供。图32提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出大约17%w/w的质量损失,略低于目标研究的结果。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,该移位与目标研究结果一致。
对于所有中心热电偶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。热电偶产物温度均在-8℃至-6℃的范围内。初级干燥约42小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,高搁架温度和高腔室压力边界条件获得了与目标研究类似的成品。
如上所述,对于高搁架温度、高腔室压力研究,未收集冷冻期间的数据。因此,重复了该研究,结果在下面提供。
表52中显示了重复该研究时使用的循环参数。
冻干循环参数也在图33中提供。
平衡时产物温度的总结在以下表53中提供:
表54提供了该重复研究的升华的总结:
1表示在初级干燥过程中Hastings仪表读数在腔室压力下达到稳态的时间。
在研究完成时,对物理外观进行100%检查。对9个小瓶进行重建。通过每个样品合并3个重建的小瓶进行浊度测试。对1个小瓶进行DSC和TGA。
图34提供了冻干产物的侧视图。图35提供了图34中描绘的产物的特写俯视图。块饼看起来致密,具有均匀的白色。原始填充高度为4-5mm,而产物高度为4mm,在块饼侧面周围观察到1mm的均匀收缩。块饼的顶部、底部和侧面看起来有光泽,底部有一些无光泽之处。
块饼的顶部具有纹理且为凹形,在整个块饼高度上带有裂纹。在倒置并震动时,块饼碎片移至小瓶顶部,进一步破碎。在块饼最初所处的小瓶侧面和底部周围观察到呈白色薄膜的残余物质。
通过使用小瓶适配器或注射器将1mL稀释剂挤出到每个小瓶中并使小瓶静置直至澄清来进行重建。所有样品均产生澄清且无色的溶液。由于重建时间长,因此该研究的重建时间以分钟为单位进行报告。表55提供了该研究的平均重建时间。重建花了约12.5分钟才使溶液完全澄清。对所有样品的浊度测试显示NTU值小于或等于5NTU,这与该批次式(1)化合物的先前结果在相同范围内。
TGA分析结果在以下表56中提供。
DSC结果在以下的图36中提供。图36提供了DSC和TGA温谱图之间的叠加图。TGA结果显示出大约17%w/w的质量损失,略低于目标研究的结果,但是与先前的HH研究一致。DSC显示基线移位与通过TGA确定的各种重量损失事件相关,这与目标研究结果一致。
对于所有中心热电偶,在达到中断之前,产物温度保持低于-4℃的临界温度。边缘热电偶的中断温度为-3℃;然而,没有检测到对成品的影响。中心小瓶中的热电偶产物温度均略高于-8℃至-6℃的范围。初级干燥约42小时后,产物温度达到稳态。
该研究证明,高搁架温度和高腔室压力边界条件获得了与目标研究类似的成品。
以下表57提供了所有前述研究的产物温度和TGA质量损失研究的总结:
以下表58提供了所有前述研究的升华的总结:
实施例9:Guadecitabline冻干循环参数。
利用以下表59中提供的过程来冻干多达30,000个小瓶的式(1)化合物。所有分析测试结果,包括但不限于测定、相关物质、残余DMSO含量和重建时间,均符合接受标准。
比较了来自两个不同规模的示例批次的结果,并且在以下表60中提供了所述比较。
实施例10:冻干药物产物中的杂质。
分析冻干产物的批次,以确定产物的纯度、杂质的类型和量、含水量(mg/小瓶)和DMSO含量(mg/小瓶)。在冻干产物批次中检测到的杂质包括以下化合物:
表60和表61显示了本文公开的7批冻干药物产物的含量。
实施方案
以下非限制性实施方案提供了本发明的说明性示例,但并非限制本发明的范围。
实施方案1.一种制备冻干药物组合物的方法,该方法包括将式(1)化合物:
或其药学上可接受的盐溶解在包含二甲基亚砜(DMSO)的溶剂中以形成溶液,其中随后通过冷冻干燥过程除去该溶剂以得到冻干产物,其中该冷冻干燥过程包括:(i)第一冷冻阶段,其中通过将所述溶液的温度降低至约-45℃来冷冻所述溶液;(ii)第一退火阶段,其中将所述冻结溶液的温度升高至约0℃,其中约0℃的温度使所述溶液保持冻结;(iii)第二冷冻阶段,其中将所述溶液的温度降低至约-45℃的温度;(iv)初级干燥阶段,其中将所述溶液的温度升高至约-6℃,其中该初级干燥阶段包括升华步骤,在该升华步骤中,通过在减压下从冻结状态的所述溶液升华而除去DMSO,以得到部分干燥的产物;和(v)次级干燥阶段,其中将所述溶液的温度升高至约40℃,其中在次级干燥阶段,通过在减压下从非冻结状态的所述部分干燥的产物蒸发而除去DMSO,以得到冻干产物。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法,其中所述式(1)化合物是钠盐的形式。
实施方案3.根据实施方案1-2中任一项所述的方法,其中所述溶剂是非水性的。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法,其中所述冻干药物组合物在环境温度下且在不借助机械搅拌的情况下,在含有65%(v/v)丙二醇、25%(v/v)甘油和10%(v/v)乙醇的非水性溶剂中的溶解时间不超过约20分钟。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法,其中从1克所述溶液获得的一定量的冻干药物组合物具有不超过约20mg的残余DMSO含量。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的方法,其中存在于所述冻干药物组合物中的任何残余DMSO的量相当于不超过35mg/100mg当量的式(1)化合物的游离碱。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法,其进一步包括将所述冻干药物包装在密封的药物容器中。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法,其进一步包括将所述冻干药物组合物溶解在溶剂中以形成可注射的液体组合物。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法,其中所述溶剂是非水性溶剂。
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的方法,其中所述溶液进一步包含共溶剂。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的方法,其进一步包括将所述冻干药物组合物在药学上可接受的溶剂中重建,以得到含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐的液体制剂。
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的方法,其中所述初级干燥阶段中的减压为约5μBar至约40μBar。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法,其中所述次级干燥阶段中的压力为约5μBar至约40μBar。
实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的方法,其中所述第一冷冻阶段中的压力为约750μBar至约850μBar。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的方法,其中所述退火阶段中的压力为约750μBar至约850μBar。
实施方案16.通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物:将式(1)化合物:
或其药学上可接受的盐溶解在包含二甲基亚砜(DMSO)的溶剂中以形成溶液,其中随后通过冷冻干燥过程除去该溶剂以得到冻干产物,其中该冷冻干燥过程包括:(i)第一冷冻阶段,其中通过将所述溶液的温度降低至约-45℃来冷冻所述溶液;(ii)第一退火阶段,其中将所述冻结溶液的温度升高至约0℃,其中约0℃的温度使所述溶液保持冻结;(iii)第二冷冻阶段,其中将所述溶液的温度降低至约-45℃的温度;(iv)初级干燥阶段,其中将所述溶液的温度升高至约-6℃,其中该初级干燥阶段包括升华步骤,在该升华步骤中,通过在减压下从冻结状态的所述溶液升华而除去DMSO,以得到部分干燥的产物;和(v)次级干燥阶段,其中将所述溶液的温度升高至约40℃,其中在次级干燥阶段,通过在减压下从非冻结状态的所述部分干燥的产物蒸发而除去DMSO,以得到冻干产物。
实施方案17.根据实施方案16所述的药物组合物,其中所述式(1)化合物是钠盐的形式。
实施方案18.根据实施方案16-17中任一项所述的药物组合物,其中所述溶剂是非水性的。
实施方案19.根据实施方案16-18中任一项所述的药物组合物,其中所述冻干药物组合物在环境温度下且在不借助机械搅拌的情况下,在含有65%(v/v)丙二醇、25%(v/v)甘油和10%(v/v)乙醇的非水性溶剂中的溶解时间不超过约20分钟。
实施方案20.根据实施方案16-19中任一项所述的药物组合物,其中从1克所述溶液获得的一定量的冻干药物组合物具有不超过约20mg的残余DMSO含量。
实施方案21.根据实施方案16-20中任一项所述的药物组合物,其中存在于所述冻干药物组合物中的任何残余DMSO的量相当于不超过35mg/100mg当量的式(1)化合物的游离碱。
实施方案22.根据实施方案16-21中任一项所述的药物组合物,所述方法进一步包括将所述冻干药物包装在密封的药物容器中。
实施方案23.根据实施方案16-22中任一项所述的药物组合物,所述方法进一步包括将所述冻干药物组合物溶解在溶剂中以形成可注射的液体组合物。
实施方案24.根据实施方案23所述的药物组合物,其中所述溶剂是非水性溶剂。
实施方案25.根据实施方案16-24中任一项所述的药物组合物,其中所述溶液进一步包含共溶剂。
实施方案26.根据实施方案16-25中任一项所述的药物组合物,所述方法进一步包括将所述冻干药物组合物在药学上可接受的溶剂中重建,以得到含有式(1)化合物或其药学上可接受的盐的液体制剂。
实施方案27.根据实施方案16-26中任一项所述的药物组合物,其中所述初级干燥阶段中的减压为约5μBar至约40μBar。
实施方案28.根据实施方案16-27中任一项所述的方法,其中所述次级干燥阶段中的压力为约5μBar至约40μBar。
实施方案29.根据实施方案16-28中任一项所述的方法,其中所述第一冷冻阶段中的压力为约750μBar至约850μBar。
实施方案30.根据实施方案16-29中任一项所述的方法,其中所述退火阶段中的压力为约750μBar至约850μBar。
实施方案31.一种组合物,其包含:
a)下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中所述组合物包含至少95%的式(1)化合物;以及
b)基于核苷酸的化合物,其不是式(1)化合物。
实施方案32.根据实施方案31所述的组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(2)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代;
每个R2和R3独立地为取代或未取代的烷基;或氢;且
R4为氢或酰基,其中每一个独立地被取代或未被取代。
实施方案33.根据实施方案32所述的组合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案34.根据实施方案32所述的组合物,其中R1为杂芳基。
实施方案35.根据实施方案32或34所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案36.根据实施方案32-35中任一项所述的组合物,其中每个R2和R3为取代的烷基或氢。
实施方案37.根据实施方案32-36中任一项所述的组合物,其中R2为H且R3为被甲氧基取代的甲基。
实施方案38.根据实施方案32-37中任一项所述的组合物,其中R4为氢。
实施方案39.根据实施方案32-37中任一项所述的组合物,其中R4为酰基。
实施方案40.根据实施方案32所述的组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案41.根据实施方案32所述的组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案42.根据实施方案32所述的组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案43.根据实施方案32所述的组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案44.根据实施方案31所述的组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(3)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代。
实施方案45.根据实施方案44所述的组合物,其中R1为杂芳基。
实施方案46.根据实施方案44或45所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案47.根据实施方案44所述的组合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案48.根据实施方案44所述的组合物,其中所述式(3)化合物是
实施方案49.根据实施方案44所述的组合物,其中所述式(3)化合物是
实施方案50.根据实施方案31所述的组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(4)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为取代或未取代的杂芳基;且R5为羟基或核苷酸。
实施方案51.根据实施方案50所述的组合物,其中R1为被取代的杂芳基。
实施方案52.根据实施方案50或51所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案53.根据实施方案50或51所述的组合物,其中R1为2-氨基-9λ2-嘌呤-6(1H)-酮。
实施方案54.根据实施方案50-53中任一项所述的组合物,其中R5为羟基。
实施方案55.根据实施方案50-53中任一项所述的组合物,其中R5为核苷酸。
实施方案56.根据实施方案50-53和55中任一项所述的组合物,其中所述核苷酸具有下式:
实施方案57.根据实施方案50所述的组合物,其中所述式(4)化合物是
实施方案58.根据实施方案50所述的组合物,其中所述式(4)化合物是
实施方案58a.一种药物组合物,其在单位剂型中包含:
a)式(1)化合物:
或其药学上可接受的盐;
b)基于核苷酸的化合物,其不是式(1)化合物;以及
c)药学上可接受的赋形剂。
实施方案59.根据实施方案58a所述的药物组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(2)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代;每个R2和R3独立地为取代或未取代的烷基;或氢;且R4为氢或酰基,其中每一个独立地被取代或未被取代。
实施方案60.根据实施方案59所述的药物组合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案61.根据实施方案59所述的药物组合物,其中R1为杂芳基。
实施方案62.根据实施方案59或61所述的药物组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案63.根据实施方案59-62中任一项所述的药物组合物,其中每个R2和R3为取代的烷基或氢。
实施方案64.根据实施方案59-63中任一项所述的药物组合物,其中R2为H且R3为被甲氧基取代的甲基。
实施方案65.根据实施方案59-64中任一项所述的药物组合物,其中R4为氢。
实施方案66.根据实施方案59-64中任一项所述的药物组合物,其中R4为酰基。
实施方案67.根据实施方案59所述的药物组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案68.根据实施方案59所述的药物组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案69.根据实施方案59所述的药物组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案70.根据实施方案59所述的药物组合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案71.根据实施方案58a所述的药物组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(3)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代。
实施方案72.根据实施方案71所述的药物组合物,其中R1为杂芳基。
实施方案73.根据实施方案71或72所述的药物组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案74.根据实施方案71所述的药物组合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案75.根据实施方案71所述的药物组合物,其中所述式(3)化合物是
实施方案76.根据实施方案71所述的药物组合物,其中所述式(3)化合物是
实施方案77.根据实施方案58a所述的药物组合物,其中所述基于核苷酸的化合物是式(4)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为取代或未取代的杂芳基;且R5为羟基或核苷酸。
实施方案78.根据实施方案77所述的药物组合物,其中R1为被取代的杂芳基。
实施方案79.根据实施方案77或78所述的药物组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案80.根据实施方案77或78所述的药物组合物,其中R1为2-氨基-9λ2-嘌呤-6(1H)-酮。
实施方案81.根据实施方案77-80中任一项所述的药物组合物,其中R5为羟基。
实施方案82.根据实施方案77-80中任一项所述的药物组合物,其中R5为核苷酸。
实施方案83.根据实施方案77-80或82中任一项所述的药物组合物,其中所述核苷酸具有下式:
实施方案84.根据实施方案77所述的药物组合物,其中所述式(4)化合物是
实施方案85.根据实施方案77所述的药物组合物,其中所述式(4)化合物是
实施方案85a.根据实施方案58a-85中任一项所述的药物组合物,其中所述式(1)化合物和所述基于核苷酸的化合物以约20,000∶约1、约19,000∶约1、约18,000∶约1、约17,000∶约1、约16,000∶约1、约15,000∶约1、约14,000∶约1、约13,000∶约1、约12,000∶约1、约11,000∶约1、约10,000∶约1、约9,900∶约1、约9,800∶约1、约9,700∶约1、约9,600∶约1、约9,500∶约1、约9,400∶约1、约9,300∶约1、约9,200∶约1、约9,100∶约1、约9,000∶约1、约8,900∶约1、约8,800∶约1、约8,700∶约1、约8,600∶约1、约8,500∶约1、约8,400∶约1、约8,300∶约1、约8,200∶约1、约8,100∶约1、约8,000∶约1、约7,900∶约1、约7,800∶约1、约7,700∶约1、约7,600∶约1、约7,500∶约1、约7,400∶约1、约7,300∶约1、约7,200∶约1、约7,100∶约1、约7,000∶约1、约6,900∶约1、约6,800∶约1、约6,700∶约1、约6,600∶约1、约6,500∶约1、约6,400∶约1、约6,300∶约1、约6,200∶约1、约6,100∶约1、约6,000∶约1、约5,900∶约1、约5,800∶约1、约5,700∶约1、约5,600∶约1、约5,500∶约1、约5,400∶约1、约5,300∶约1、约5,200∶约1、约5,100∶约1、约5,000∶约1、约4,900∶约1、约4,800∶约1、约4,700∶约1、约4,600∶约1、约4,500∶约1、约4,400∶约1、约4,300∶约1、约4,200∶约1、约4,100∶约1、约4,000∶约1、约3,900∶约1、约3,800∶约1、约3,700∶约1、约3,600∶约1、约3,500∶约1、约3,400∶约1、约3,300∶约1、约3,200∶约1、约3,100∶约1、约3,000∶约1、约2,900∶约1、约2,800∶约1、约2,700∶约1、约2,600∶约1、约2,500∶约1、约2,400∶约1、约2,300∶约1、约2,200∶约1、约2,100∶约1、约2,000∶约1、约1,900∶约1、约1,800∶约1、约1,700∶约1、约1,600∶约1、约1,500∶约1、约1,400∶约1、约1,300∶约1、约1,200∶约1、约1,100∶约1、约1,000∶约1、约990∶约1、约980∶约1、约970∶约1、约960∶约1、约950∶约1、约800∶约1、约700∶约1、约600∶1、约500∶约1、约400∶约1、约300∶约1、约200∶约1、约100∶约1、约95∶约1、约90∶约1、约85∶约1、约80∶约1、约75∶约1、约70∶约1、约65∶约1、约60∶约1、约55∶约1、约50∶约1、约45∶约1、约40∶约1、约35∶约1、约30∶约1、约25∶约1、约20∶约1、约19∶约1、约18∶约1、约17∶约1、约16∶约1、约15∶约1、约14∶约1、约13∶约1、约12∶约1、约11∶约1或约10∶约1的比例存在。
实施例85b.根据实施方案58a-85中任一项所述的药物组合物,其中按式(1)化合物的质量计,所述基于核苷酸的化合物以约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5%、约5.5%、约6%、约6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%的量存在于所述药物组合物中。
实施方案86.下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代;每个R2和R3独立地为取代或未取代的烷基;或氢;且R4为氢或酰基,其中每一个独立地被取代或未被取代,其中所述化合物不是式(1)化合物。
实施方案87.根据实施方案86所述的化合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案88.根据实施方案86所述的化合物,其中R1为杂芳基。
实施方案89.根据实施方案86或88所述的化合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案90.根据实施方案86-89中任一项所述的化合物,其中每个R2和R3为取代的烷基或氢。
实施方案91.根据实施方案86-89中任一项所述的化合物,其中R2为H且R3为被甲氧基取代的甲基。
实施方案92.根据实施方案86-91中任一项所述的化合物,其中R4为氢。
实施方案93.根据实施方案86-91中任一项所述的化合物,其中R4为酰基。
实施方案94.根据实施方案86所述的化合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案95.根据实施方案86所述的化合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案96.根据实施方案86所述的化合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案97.根据实施方案86所述的化合物,其中所述式(2)化合物是
实施方案98.下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为杂芳基或脲,其中每一个独立地被取代或未被取代。
实施方案99.根据实施方案98所述的化合物,其中R1为杂芳基。
实施方案100.根据实施方案98或99所述的化合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案101.根据实施方案98所述的化合物,其中R1为被取代的脲。
实施方案102.根据实施方案98所述的化合物,其中所述化合物是
实施方案103.根据实施方案98所述的化合物,其中所述化合物是
实施方案104.下式的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1为取代或未取代的杂芳基;且R5为羟基或核苷酸。
实施方案105.根据实施方案104所述的化合物,其中R1为被取代的杂芳基。
实施方案106.根据实施方案104或105所述的化合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
实施方案107.根据实施方案104或105所述的组合物,其中R1为2-氨基-9λ2-嘌呤-6(1H)-酮。
实施方案108.根据实施方案104-107中任一项所述的化合物,其中R5为羟基。
实施方案109.根据实施方案104-107中任一项所述的化合物,其中R5为核苷酸。
实施方案110.根据实施方案104所述的化合物,其中所述核苷酸具有下式:
实施方案111.根据实施方案104所述的化合物,其中所述化合物是
实施方案112.根据实施方案104所述的化合物,其中所述化合物是
实施方案113.一种治疗有需要的受试者中的病况的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案31-58中任一项所述的组合物。
实施方案114.一种治疗有需要的受试者中的病况的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案58a-85b中任一项所述的药物组合物。
实施方案115.一种治疗有需要的受试者中的病况的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案86-112中任一项所述的化合物。
实施方案116.根据实施方案113-115中任一项所述的方法,其中所述病况是癌症。
实施方案117.根据实施方案116所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃肠系统癌或皮肤癌。
Claims (28)
3.根据权利要求2所述的组合物,其中R1为被取代的脲。
4.根据权利要求2所述的组合物,其中R1为杂芳基。
5.根据权利要求4所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
6.根据权利要求2所述的组合物,其中每个R2和R3为取代的烷基或氢。
7.根据权利要求6所述的组合物,其中R2为H且R3为被甲氧基取代的甲基。
8.根据权利要求2所述的组合物,其中R4为氢。
9.根据权利要求2所述的组合物,其中R4为酰基。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中R1为杂芳基。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
17.根据权利要求14所述的组合物,其中R1为被取代的脲。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中R1为被取代的杂芳基。
22.根据权利要求21所述的组合物,其中R1为4-氨基-2H-1λ2,3,5-三嗪-2-酮。
23.根据权利要求21所述的组合物,其中R1为2-氨基-9λ2-嘌呤-6(1H)-酮。
24.根据权利要求20所述的组合物,其中R5为羟基。
25.根据权利要求20所述的组合物,其中R5为核苷酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762540706P | 2017-08-03 | 2017-08-03 | |
US62/540,706 | 2017-08-03 | ||
PCT/IB2018/000992 WO2019025863A2 (en) | 2017-08-03 | 2018-08-02 | MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111182908A true CN111182908A (zh) | 2020-05-19 |
Family
ID=63834329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880064831.1A Pending CN111182908A (zh) | 2017-08-03 | 2018-08-02 | 药物化合物及其纯化方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10519190B2 (zh) |
EP (1) | EP3661522A2 (zh) |
JP (1) | JP2020529409A (zh) |
KR (1) | KR20200035438A (zh) |
CN (1) | CN111182908A (zh) |
AU (1) | AU2018310857A1 (zh) |
BR (1) | BR112020002280A2 (zh) |
CA (1) | CA3071755A1 (zh) |
IL (1) | IL272385A (zh) |
MX (1) | MX2020001233A (zh) |
PH (1) | PH12020550041A1 (zh) |
RU (1) | RU2020108580A (zh) |
SG (1) | SG11202000932XA (zh) |
WO (1) | WO2019025863A2 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103945902B (zh) | 2011-08-30 | 2018-07-20 | 阿斯泰克斯制药公司 | 地西他滨衍生物制剂 |
CA2991167A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
KR20200035438A (ko) | 2017-08-03 | 2020-04-03 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 약물 화합물 및 이의 정제 방법 |
EP3590893A1 (en) * | 2018-07-04 | 2020-01-08 | Elajo Technology Solutions AB | Method and arrangement for dewaterng sludge |
TW202220639A (zh) * | 2020-08-06 | 2022-06-01 | 英商4D製藥有限公司 | 凍乾方法 |
US11287185B1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-29 | Stay Fresh Technology, LLC | Freeze drying with constant-pressure and constant-temperature phases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282986A (zh) * | 2005-09-29 | 2008-10-08 | 苏伯俭股份有限公司 | 其中结合5-氮杂-胞嘧啶的寡核苷酸类似物 |
CN103945902A (zh) * | 2011-08-30 | 2014-07-23 | 阿斯泰克斯制药公司 | 地西他滨衍生物制剂 |
US20170000738A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH527207A (de) | 1968-05-08 | 1972-08-31 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen |
DE2105468A1 (en) | 1970-04-23 | 1971-11-18 | Czeskoslovenska akademie ved, Prag; VtnKarstedt, E., Dipl.-Ing. Dr., Pat-Anw., 4200 Oberhausen | 1-glycosyl-5-aza-cytosines prepn |
US5157120A (en) | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4855304A (en) | 1985-01-10 | 1989-08-08 | Repligen Corporation | Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals |
JPS61176523A (ja) | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Teruhiko Beppu | 制癌剤 |
GB8612826D0 (en) | 1986-05-27 | 1986-07-02 | Boots Co Plc | Insecticidal compositions |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
DE3712786A1 (de) | 1987-04-15 | 1988-11-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren und mittel zur bestimmung von nucleinsaeuren |
CS269077B1 (cs) | 1987-10-01 | 1990-04-11 | Piskala Alois | Způsob přípravy 5-azacytosinů |
US5968914A (en) | 1987-10-28 | 1999-10-19 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
US5736531A (en) | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
US5324831A (en) | 1988-04-06 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Phosphoramidite reagent for chemical synthesis of modified DNA |
GB8824593D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
PT93772A (pt) | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5665710A (en) | 1990-04-30 | 1997-09-09 | Georgetown University | Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
ZA923640B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
ATE205850T1 (de) | 1991-07-05 | 2001-10-15 | Pro Neuron Inc | Behandlung der toxischen wirkung von chemotherapeutischen und antiviralen wirkstoffen mit acylierten pyrimidinnukleosiden |
IL103311A0 (en) | 1991-10-07 | 1993-03-15 | Univ Johns Hopkins | Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers |
JPH05219974A (ja) | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | トロパンアルカロイドの製造方法 |
JPH05246891A (ja) | 1992-03-09 | 1993-09-24 | Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk | 安定な抗膵炎用注射液 |
FR2692265B1 (fr) | 1992-05-25 | 1996-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters. |
US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
FR2705099B1 (fr) | 1993-05-12 | 1995-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Oligonucléotides phosphorothioates triesters et procédé de préparation. |
AU6081294A (en) | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
GB9311252D0 (en) | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Hafslund Nycomed As | Cell growth regualtors |
KR100392057B1 (ko) | 1993-11-30 | 2003-10-30 | 맥길 유니버시티 | 세포의 CpG 디뉴클레오티드 내의 시토신의 메틸화를 감소하는 방법 |
CA2137297C (en) | 1993-12-06 | 2000-04-18 | Tsuyoshi Miyazaki | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US6432924B1 (en) | 1993-12-26 | 2002-08-13 | East Carolina University | Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5856090A (en) | 1994-09-09 | 1999-01-05 | The Scripps Research Institute | DNA-methylase linking reaction |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US20030104576A1 (en) | 1994-10-07 | 2003-06-05 | Jonathan W. Nyce | Dna construct, composition, formulations & methods for making the construct & for modulating expression |
WO1996036693A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Phytera, Inc. | Manipulation of plant cell and tissue cultures |
AU706026B2 (en) | 1995-06-06 | 1999-06-10 | Case Western Reserve University | Myogenic differentiation of human mesenchymal stem cells |
US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
JPH11511128A (ja) | 1995-08-01 | 1999-09-28 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | リポソームオリゴヌクレオチド組成物 |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
WO1997023230A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | East Carolina University | Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase |
DK1132393T3 (da) | 1996-10-16 | 2003-07-21 | Ribapharm Inc | L-Ribavirin og anvendelser heraf |
US6423692B2 (en) | 1997-04-24 | 2002-07-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of enhancing the effectiveness of DCK phosphorylated molecules |
US6153383A (en) | 1997-12-09 | 2000-11-28 | Verdine; Gregory L. | Synthetic transcriptional modulators and uses thereof |
KR100824105B1 (ko) | 1998-02-05 | 2008-04-21 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신접종을 위한 융합 단백질 및 조성물의 제조를 위해사용되는 mage 군으로부터의 종양 관련 항원 유도체 및이들을 암호화하고 있는 핵산 서열 |
EP1123111B1 (en) | 1998-10-19 | 2004-09-15 | Methylgene, Inc. | Modulation of dna methyltransferase expression by combination therapy |
SI2112166T1 (sl) | 1998-12-23 | 2019-05-31 | Pfizer Inc. | Človeška monoklonska protitelesa proti CTLA-4 |
WO2000040269A2 (en) | 1999-01-05 | 2000-07-13 | Lee Clarence C | Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues |
WO2000062075A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Ubiquitin cross-reactive protein as a prognostic marker for tumor cell chemosensitivity |
US6599912B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-07-29 | Jessie L. -S. Au | Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death |
DE19935303A1 (de) | 1999-07-28 | 2001-02-08 | Aventis Pharma Gmbh | Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5 |
CA2589418A1 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
JP2001163776A (ja) | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | 安定化された液剤 |
CA2386476A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | Emory University | Tms1 compositions and methods of use |
US20020115117A1 (en) | 2000-03-15 | 2002-08-22 | Shuk-Mei Ho | ERbeta-mediated gene expression |
DE60141588D1 (de) | 2000-09-08 | 2010-04-29 | Seoul Nat Univ Ind Foundation | Nukleinsäuresequenz und protein, das eine rolle bei der zellulären alterung spielt |
US6900540B1 (en) | 2000-12-07 | 2005-05-31 | Cadence Design Systems, Inc. | Simulating diagonal wiring directions using Manhattan directional wires |
US20040092583A1 (en) | 2001-01-02 | 2004-05-13 | Elizabeth Shanahan-Prendergast | Treatment for inhibiting neoplastic lesions |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
JP2002223753A (ja) | 2001-01-30 | 2002-08-13 | Hitachi Ltd | 薬物応答解析用オリゴヌクレオチドアレイ |
ATE308335T1 (de) | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Innoventus Project Ab | Histidine-rich glycoprotein (hrgp) zur hemmung der angiogenese |
US6613753B2 (en) | 2001-02-21 | 2003-09-02 | Supergen, Inc. | Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation |
AU2002252183A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-19 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
US20060194275A1 (en) | 2001-04-13 | 2006-08-31 | Incyte Corporation | Transporter and ion channels |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
EP2283845A1 (en) | 2001-04-26 | 2011-02-16 | pSivida Inc. | Sustained release drug delivery system containing codrugs |
US20030148973A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-08-07 | Peter Emtage | MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer |
AU2002318336A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-23 | U.S. Genomics, Inc. | Methods and products for analyzing nucleic acids based on methylation status |
JP2002370939A (ja) | 2001-06-12 | 2002-12-24 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 育毛剤 |
SE0102627L (sv) | 2001-07-27 | 2002-11-19 | Geneinvent Bbl Ab | Vektorer motståndskraftiga mot metylering |
US20030045497A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-03-06 | Geneinvent Bbl Ab | Methylation resistant vectors |
WO2003012085A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Antigen presenting cells, method for their preparation and their use for cancer vaccines |
EP2177223B9 (en) | 2001-09-05 | 2012-10-31 | Ivax International Gmbh | Homoharringtonine alone or combined with other agents for use in treating chronic myelogenous leukemia resistant or intolerant to protein kinase inhibitors other than STI 571 |
US20030158598A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-08-21 | Control Delivery Systems, Inc. | System for sustained-release delivery of anti-inflammatory agents from a coated medical device |
IN2014DN10834A (zh) | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
AU2002330088B2 (en) | 2001-09-24 | 2009-09-03 | Jessie L.-S. Au | Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy |
WO2003031932A2 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Case Western Reserve University | Methods and compositions for detecting colon cancers |
WO2003040363A1 (fr) | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Japan Science And Technology Agency | Genes d'un transposon du riz |
EP1492523A2 (en) | 2001-11-23 | 2005-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for identification of tumor targeting enzymes |
IL161832A0 (en) | 2001-11-29 | 2005-11-20 | Dandrit Biotech As | Pharmaceutical composition for inducing an immune response in a human or animal |
AU2002352195A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-10 | Medigene Aktiengesellschaft | Optimized production of viral vectors derived from paroviruses in packaging and production cells by hsv infection or treatment with dna methylation inhibitors |
GB0201498D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Biotech Res Ventures Pte Ltd | Materials and methods for treating cancer |
US20030147813A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-07 | John Lyons | Method for treating chronic myelogenous leukemia |
US6998391B2 (en) | 2002-02-07 | 2006-02-14 | Supergen.Inc. | Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity |
WO2003076660A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors |
JP2003310293A (ja) | 2002-04-26 | 2003-11-05 | Mitsui Chemicals Inc | ヌクレオシド化合物の製造法 |
HUE057124T2 (hu) | 2002-05-02 | 2022-04-28 | Wyeth Holdings Llc | Calicheamicin származék - hordozó konjugátumok |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
WO2003104427A2 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Case Western Reserve University | Methods and compositions for detecting cancers |
AU2003286836A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
US20050037992A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | John Lyons | Composition and method for treating neurological disorders |
US20050059682A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Supergen, Inc., A Delaware Corporation | Compositions and methods for treatment of cancer |
WO2005033278A2 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom |
US7846436B2 (en) | 2003-11-28 | 2010-12-07 | Chemgenes Corporation | Oligonucleotides and related compounds |
US20050266012A1 (en) | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Jean-Marie Andrieu | Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same |
US20060014949A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Supergen Inc. | Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof |
US20060063735A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Supergen, Inc. | Salts of 5-azacytidine |
US20060069060A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Sanjeev Redkar | Salts of decitabine |
RU2007114111A (ru) | 2004-11-04 | 2008-12-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лечение рака молочной железы с помощью комбинации антитела против ctla4 и ингибитора ароматазы |
US20060128653A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Chunlin Tang | Pharmaceutical formulation of decitabine |
US20060128654A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Chunlin Tang | Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives |
JP2008526760A (ja) | 2004-12-29 | 2008-07-24 | マンカインド コーポレイション | 種々の腫瘍関連抗原を含む組成物の抗癌ワクチンとしての使用 |
US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
NZ564592A (en) | 2005-07-01 | 2011-11-25 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1) |
US20070117776A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-24 | John Lyons | Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors |
US20070105792A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Dimartino Jorge F | Administration Of DNA Methylation Inhibitors For Treating Epigenetic Diseases |
CN101361718B (zh) | 2008-09-26 | 2013-08-28 | 深圳万乐药业有限公司 | 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
GB201006096D0 (en) | 2010-04-13 | 2010-05-26 | Alligator Bioscience Ab | Novel compositions and uses thereof |
WO2012033953A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Halozyme, Inc. | Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins |
CN105601741A (zh) | 2011-04-15 | 2016-05-25 | 卡姆普根有限公司 | 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途 |
EP2811984B1 (en) | 2012-02-06 | 2015-08-26 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Process for preparing stable pharmaceutical compositions of compounds susceptible to hydrolysis |
SG11201506727RA (en) | 2013-03-01 | 2015-09-29 | Astex Pharmaceuticals Inc | Drug combinations |
EP3634972A2 (en) | 2017-07-11 | 2020-04-15 | Teva Czech Industries s.r.o. | Improved processes for the preparation of guadecitabine and intermediates thereof |
KR20200035438A (ko) | 2017-08-03 | 2020-04-03 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 약물 화합물 및 이의 정제 방법 |
-
2018
- 2018-08-02 KR KR1020207006022A patent/KR20200035438A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-08-02 SG SG11202000932XA patent/SG11202000932XA/en unknown
- 2018-08-02 CN CN201880064831.1A patent/CN111182908A/zh active Pending
- 2018-08-02 JP JP2020505197A patent/JP2020529409A/ja active Pending
- 2018-08-02 AU AU2018310857A patent/AU2018310857A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-02 CA CA3071755A patent/CA3071755A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-02 US US16/053,354 patent/US10519190B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-08-02 BR BR112020002280-2A patent/BR112020002280A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-08-02 RU RU2020108580A patent/RU2020108580A/ru unknown
- 2018-08-02 MX MX2020001233A patent/MX2020001233A/es unknown
- 2018-08-02 EP EP18785744.6A patent/EP3661522A2/en not_active Withdrawn
- 2018-08-02 WO PCT/IB2018/000992 patent/WO2019025863A2/en active Application Filing
-
2019
- 2019-11-05 US US16/674,786 patent/US10858386B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-30 IL IL272385A patent/IL272385A/en unknown
- 2020-01-31 PH PH12020550041A patent/PH12020550041A1/en unknown
-
2021
- 2021-02-26 US US17/186,920 patent/US20220024965A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282986A (zh) * | 2005-09-29 | 2008-10-08 | 苏伯俭股份有限公司 | 其中结合5-氮杂-胞嘧啶的寡核苷酸类似物 |
CN103945902A (zh) * | 2011-08-30 | 2014-07-23 | 阿斯泰克斯制药公司 | 地西他滨衍生物制剂 |
US20170000738A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
唐丽琴等: "组蛋白去乙酰化酶抑制剂与炎症免疫性疾病", 《中国药理学通报》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019025863A3 (en) | 2019-03-14 |
KR20200035438A (ko) | 2020-04-03 |
MX2020001233A (es) | 2020-07-20 |
US20190085018A1 (en) | 2019-03-21 |
AU2018310857A1 (en) | 2020-02-13 |
RU2020108580A (ru) | 2021-09-03 |
SG11202000932XA (en) | 2020-02-27 |
EP3661522A2 (en) | 2020-06-10 |
US20200172565A1 (en) | 2020-06-04 |
IL272385A (en) | 2020-03-31 |
US10519190B2 (en) | 2019-12-31 |
BR112020002280A2 (pt) | 2020-07-28 |
JP2020529409A (ja) | 2020-10-08 |
US10858386B2 (en) | 2020-12-08 |
CA3071755A1 (en) | 2019-02-07 |
RU2020108580A3 (zh) | 2022-01-27 |
US20220024965A1 (en) | 2022-01-27 |
PH12020550041A1 (en) | 2020-10-19 |
WO2019025863A2 (en) | 2019-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220016033A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions | |
US10858386B2 (en) | Drug compound and purification methods thereof | |
JP5536753B2 (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
JP5670335B2 (ja) | ベンダムスチン液体製剤 | |
JP6514647B2 (ja) | 薬物組み合わせ | |
JP6257734B2 (ja) | デシタビン誘導体製剤 | |
ES2755909T3 (es) | Formas sólidas de la romidepsina y sus usos | |
EP3307722B1 (en) | Solid forms of (z)-4-(5-((3-benzyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)furan-2-yl)benzoic acid | |
KR101286802B1 (ko) | 아자시티딘의 전―동결건조 제제, 아자시티딘의 동결건조 제제 및 이의 제조방법 | |
JP2019515889A (ja) | (1s,4s)−4−(2−(((3s,4r)−3−フルオロテトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ)−9h−プリン−9−イル)−1−メチルクロロヘキサン−1−カルボキサミドの固体形態及びその使用方法 | |
KR20200052326A (ko) | 코판리십의 제제 | |
JP2022185009A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
US11319311B2 (en) | Crystalline forms of Actinomycin D for treatment of cancer | |
US20190248800A1 (en) | Novel crystalline forms of mitomycin c for treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200519 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |