CS269077B1

CS269077B1 - Způsob přípravy 5-azacytosinů

Info

Publication number: CS269077B1
Application number: CS877087A
Authority: CS
Inventors: Alois Rndr Csc Piskala; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Original assignee: Piskala Alois; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Priority date: 1987-10-01
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS708787A1

Abstract

Resení spadá do oblasti výroby antisekretorických sloučenin. Způsob výroby dle řešení umožňuje výrobu velkých množství látky obecného vzorce I, kde R značí vodík, alkyl C. až Cg nebo fenyl, ve vysokých výtěžcích a ve velmi dobrá kvalitě. Způsob výroby dle řeěení spočívá v zahříváni solí amidinomočovin s estery orthokyselin v prostředí H,H-dialkylamidů.

Description

CS 269 077 B1 1

Vynález se týká způsoby přípravy 5-azacytosinů, tj. 4-aaino-1,3,5-triazin-2(1H)-onůobecného vzorce I

H kde S značí vodík, alkyl s 1-6 atomy uhlíku nebo fenyl. Některá sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují antisekretorické účinky u savců a zá-roveň výrazně snižují výskyt a rozsah žaludečních vředů v dávkách, které jsou pro orga-nismus netoxické. Tak samotný nesubstituovaný 5-azacytosin při dávce 30 mg/kg hmotnostizamezuje téměř na 100 % tvorbu experimentálních žaludečních vředů [čihák, Pískala, KorbováČížková, Kučerová: Experientia 42, 32 (1986)]'. Některé 6-aryl-5azacytosiny inhibují tvor-bu experimentálních žaludečních vředů na 41 až 86 %. [Hurai, Oochata, Aoyagi, Ueda: Jap.pat. vykl. spis č. 7 670 780 (1976); Chem. Abstr. 86, 29889 h (1977)]. 5-Azacytosin je ta-ké významným meziproduktem pro výrobu cytostaticky vysoce účinných 5-azacytosinových nu-klebsidů (5-azacytidin, 2"- deoxy-5-azacytidin a 1-y^-D-arabinoíUranosyl-5-azacytosin). 5-azacytosiny se dají připravit parciální hydrolýzou 2,4-diamino-l,3,5-triazinů, cy-klizací acylamidinomočovin, kondenzací kyanguanidinů s anhydridy kyselin, dále oxidací 2--amino-4-merkapto-1,3,5-triazinů nebo, reakcí acylurethanů s guanidinem (Smolin, Eapoport:s-Triazines and Derivatives, Xnterscience, New York 1959). 5-Azacytosiny se dají dále při-pravit amonolýzou 4-methoxy-1,3,5-triazin-2(1H)-onů [Pískala, Gut: Collect. Czech. Chem.Commun. 28, 1681, 1963)] nebo cyklokondensacemi amidinomočovin s různými deriváty karboxy-lových kyselin [ Pískala: Collect. Czech. Chem. Commun 32, 3966 (1967)]. Nejlepších výsled-ků bylo přitom dosaženo při použití dimethy-lacetalu dimethylformamidu nebo esterů ortho-kyselin. Vzhledem k vysoké ceně dimethylacetalů dimethylflormamidu a obtížné dostupnostidialkylacetalů jiných dialkylamidů je z výrobního hlediska výhodnější použití esterů ort-hokyselin, které jsou podstatně levnějěí a obecně dobře dostupné. Nevýhodou esterů ortho-kyselin je jejich nižěí reaktivita, což vyžaduje použití vySších teplot (okolo 150 °C). Jelikož volné amidinomočoviny jsou při uvedených teplotách nestálé, dochází ke vzniku vedlejSích produktů, což snižuje celkový výtěžek i kvalitu získávaných produktů.

Dalším studiem tohoto přístupu k přípravě 5-azacytosinů bylo zjištěno, že uvedené ne-dostatky se dají odstranit použitím solí amidinomočovin s minerálními nebo karboxylovýmikyselinami. Eeakce těchto solí s estery orthokyselin probíhá překvapivě snadno již při niž·ších teplotách, ve vysokých výtěžcích a získané produkty mají velmi dobrou kvalitu. Nej-lepší průběh měla reakce při použití Ν,Ν-dialkylamidů Jako rozpouštědel. Eeakce byla pro-váděna zahříváním na 100 až 120 °C (teplota lázně), avšak probíhá pomaleji i při nižšíchteplotách. K cyklokondenzacím bylo užíváno alkylesterů orthokyselin, s výhodou ethylesterůorthokyselin. Výhodou předloženého postupu dále je, že zde odpadá příprava volné amidino-močoviny a výchozí 30li amidinomočovin jsou snadno dostupné hydrolýzou velmi levného diky-andiamidu.

Podstata vynálezu způsobu přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I spočívá v tom, žese sůl amidinomočoviny obecného vzorce II nh2 nh2-co-n4-nh2.hk /11/,

kde X Je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III CS 269 077 . zOB·1 B-C-OB1

OR

kde R značí totéž jako ye vzorci I a B1 je alkyl-dialkylamidu obecného vzorce IV A^ kde B je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku /ιη/, s 1 až 4 atomy uhlíku, 7 prostředí 5,5- /XV/, B^ je alkyl β 1 až 4 atomy uhlíku.

Jako výchozí látky se osvědčily dobře dostupné soli amidinomočovlny s kyselinou mra-venčí nebo chlorovodíkovou. Beakce měla rychlý průběh při zahřívání lázně na teplotu 100až 120 °O, pomalu věak probíhala již při teplotě místnosti. K cyklokondenzaci bylo s výho-dou používáno nadbytku ethylesterů orthokyselin. Jako rozpouštědla byl užíván s výhodou5,5-dimethylformamid nebo 5,5-dimethylacetamid. V jiných rozpouštědlech probíhala reakcepomalu. Pále je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na ně omezuje. Příklad 1 Příprava 5-azacytosinu

Směs 2,94 g mravenčenu amidinomočovlny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml 5,5--di-methylfoímamidu se zahřívá 1 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získáse 1,75 g (79 55) 5-azacytosinu; t. t. > 350 °C (rozklad); UV:^max0,15-K31 248 nm (log£3,80). Příklad 2

Směs 2,75 hydrochloridu amidinomočovlny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml 5,5--dimethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje a zpracuje jako v příkladu 1. Získá se 1,62 g (73 55) 5-azacytosinu,t. t. 37-350 °C (rozklad); nV:Amax0,1 5-H01 248 nm (log £ 3,80). Příklad 3 Příprava 6-methyl-5-azacytosinu

Směs 2,94 mravenčenu amidinomočovlny, 20 ml orthooctanu ethylnatého a 30 ml 5,5-dime-thylformamidu se zahřívá 30 min. na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se2,10 g (83 55) 6-methyl-5-azacytosinu; t. t. 3>350 °C (rozklad); UV:A_e_0,1 5-HC1 245 nm(loge 3,93). Přiklad 4 S použitím 2,75 g hydrochloridu amidinomočovlny se postupem podle příkladu 3 získá2,02 g (80 55) 6-methyl-5-azacytosinu t. t. 3P-350 °C (rozklad); ϋν:ΑΒαχ0,1 5-HC1 245 nm(log£ 3,93). Přiklad 5

Postupem podle příkladu 3 se za použití 5,5-dimethylacetamidu (30 ml) místo 5,5-dime-thylformamidu získá 2,15 g (85 55) 6-methyl-5-azacytoalnu; t. t. 37-350 °C (rozklad); UV:Amax0»' H-HC1 245 3,93). Příklad 6 Příprava 6-fenyl-5-azacytosinu

Claims

3 CS 269 077 B1 Směs 2,75 hydrochloridu amidinomočoviny, 20 ml orthobenzoanu ethylnatého a 30 ml N,N-dlmethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až ,20 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vy-loučený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při ,10 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,95 g (52 %) 6-fenyl-5-azacytosinu; t. t. 332 až 335 °C (rozklad); UV:AmgccpH6,9248 nm (log£ 4,28). PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I nh2

H kde R značí vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se tím, že se sůlamidinomočoviny obecného vzorce II NH„ nh2-co-n=c-nh2.hx /11/, kdé X je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III OR R-C-OR /111/, OR kde R značí totéž jako ve vzorci I a R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí N,N--dialkylamidu obecného vzorce IV R2-C-N

/IV/, kde R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije mravenčenunebo hydrochloridu amidinomočoviny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k cyklokondensaci použije ethylesterůorthokyselin.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí N,N-dimethyl-formamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu při teplotě lázně ,00 až 120 °C.