CS269077B1

CS269077B1 - Způsob přípravy 5-azacytosinů

Info

Publication number: CS269077B1
Application number: CS877087A
Authority: CS
Inventors: Alois Rndr Csc Piskala; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Original assignee: Piskala Alois; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Priority date: 1987-10-01
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS708787A1

Abstract

Resení spadá do oblasti výroby antisekretorických sloučenin. Způsob výroby dle řešení umožňuje výrobu velkých množství látky obecného vzorce I, kde R značí vodík, alkyl C. až Cg nebo fenyl, ve vysokých výtěžcích a ve velmi dobrá kvalitě. Způsob výroby dle řeěení spočívá v zahříváni solí amidinomočovin s estery orthokyselin v prostředí H,H-dialkylamidů.

Description

Vynález se týká způsoby přípravy 5-azacytosinů, tj. 4-amino-1,3,5-triazin-2(1H)-onů obecného vzorce I

' II I ^/J/’

H · kde R značí vodík, alkyl s 1-6 atomy uhlíku nebo fenyl.

Některé sloučeniny obecného vzorce X vykazují antisekretorické účinky u savců a zároveň výrazně snižují výskyt a rozsah žaludečních vředů v dávkách, které jsou pro organismus netoxické. Tak samotný nesubstituovaný 5-azacytosin při dávce 30 mg/kg hmotnosti zamezuje téměř na 100 % tvorbu experimentálních žaludečních vředů [čihák, Pískala, Korbová, Čížková, Kučerová: Experientia 42, 32 (1986)]'. Některé 6-aryl-5azacytosiny inhibují tvorbu experimentálních žaludečních vředů na 41 až 86 %. ^Hurai, Oochata, Aoyagi, Ueda: Jap. pat. vykl, spis č. 7 670 780 (1976); Chem. Abstr. 86, 29889 h (1977)]. 5-Azacytosin je také významným meziproduktem pro výrobu cytostaticky vysoce účinných 5-azacytosinových nukleosidů (5-azacytidin, 2*- deoxy-5-azacytidin a 1-^-D-arabinofuranosyl-5-azacytosin), 5-azacytosiny se dají připravit parciální hydrolýzou 2,4-diamino-1,3,5-triazinů, cyklizací acylamidinomočovin, kondenzací kyanguanidinů s anhydridy kyselin, dále oxidací 2-amino-4-merkapto-1,3,5-triazinů nebo, reakcí acylurethanů s guanidinem (Smolin, Rapoport: s-Triazines and Derivatives, Interscience, New York 1959). 5-Azacytosiny se dají dále připravit amonolýzou 4-methoxy-1,3,5-triazin-2(1H)-onů [Pískala, Gut: Collect. Czech. Chem. Commun. 28, 1681, 1963)] nebo cyklokondensacemi amidinomočovin s různými deriváty karboxylových kyselin [ Pískala: Collect. Czech. Chem. Commun 32, 3966 (1967)]. Nejlepších výsledků bylo přitom dosaženo při použití dimethylacetalu dimethylformamidu nebo esterů orthokyselin. Vzhledem k vysoké ceně dimethylacetalů dimethylflormamidu a obtížné dostupnosti dialkylacetalů jiných dialkyleanidů je z výrobního hlediska výhodnější použití esterů orthokyselin, které jsou podstatně levnější a obecně dobře dostupné. Nevýhodou esterů orthokyselin je Jejich nižší reaktivita, což vyžaduje použití vyšších teplot (okolo 150 °C). Jelikož volné amidinomočoviny Jsou při uvedených teplotách nestálé, dochází ke vzniku vedlejších produktů, což snižuje celkový výtěžek i kvalitu získávaných produktů.

Dalším studiem tohoto přístupu k přípravě 5-azacytosinů bylo zjištěno, že uvedené nedostatky se dají odstranit použitím solí amidinomočovin s minerálními nebo karboxylovými kyselinami. Reakce těchto solí s estery orthokyselin probíhá překvapivě snadno Již při nižších teplotách, ve vysokých výtěžcích a získané produkty mají velmi dobrou kvalitu. Nejlepší průběh měla reakce při použití Ν,Ν-dialkylamidů jako rozpouštědel. Reakce byla prováděna zahříváním na 100 až 120 °C (teplota lázně), avšak probíhá pomaleji i při nižších teplotách. K cyklokondenzacím bylo užíváno alkylesterů orthokyselin, s výhodou ethylesterů orthokyselin. Výhodou předloženého postupu dále Je, že zde odpadá příprava volné amidinomočoviny a výchozí soli amidinomočovin jsou snadno dostupné hydrolýzou velmi levného dikyandiamidu.

Podstata vynálezu způsobu přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I spočívá v tom, že se sůl amidinomočoviny obecného vzorce II nh₂ nh₂-co-n=Í-nh₂.hk /11/, kde X Je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III

CS 269 077 B1 ^/OR¹R-C—--OR¹ /111/, •^or’ kde R značí totéž Jako ye vzorci I a R¹ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí N,K~dialkylamidu obecného vzorce IV •2 ?

r^-c-r//IV/ \r3.

kde R je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R^J je alkyl β 1 až 4 atomy uhlíku.

Jako výchozí látky se osvědčily dobře dostupné soli amidinomočoviny s kyselinou mravenčí nebo chlorovodíkovou. Reakce měla rychlý průběh při zahřívání lázně na teplotu 100 až 120 °C, pomalu vSak probíhala již při teplotě místnosti. K cyklokondenzaci bylo s výhodou používáno nadbytku ethylesterů orthokyselin. Jako rozpouštědla byl užíván s výhodou Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Η-dimethylacetamid. V jiných rozpouštědlech probíhala reakce pomalu.

Pále je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na ně omezuje.

Příklad 1

Příprava 5-azacytosinu

Směs 2,94 g mravenčenu amidinomočoviny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml H,H-di-methylfoxmamidu se zahřívá 1 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuSÍ při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,75 g (79 %) 5-azacytosinu; t. t. > 350 °C (rozklad); UV:^_max0, 1N-HC1 248 nm (log£ 3,80). '

Příklad 2

Směs 2,75 hydrochloridu amidinomočoviny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml H,R-dimethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje a zpracuje jako v příkladu 1. Získá se 1,62 g (73 %) 5-azacytosinu, t. t.^>350 °C (rozklad); nV:A_max0,1 K-H01 248 nm (log £ 3,80).

Příklad 3

Příprava 6-methyl-5-azacytosinu

Směs 2,94 mravenčenu amidinomočoviny, 20 ml orthooctanu ethylnatého a 30 ml Ν,Κ-dimethylformamidu se zahřívá 30 min. na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuSÍ při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 2,10 g (83 %) 6-methyl-5-azacytosinu; t. t. ^>350 °C (rozklad); UVíA_aax0,1 N-HC1 245 nm (log 6 3,93).

Příklad 4

S použitím 2,75 g hydrochloridu amidinomočoviny se postupem podle příkladu 3 získá 2,02 g (80 %) 6-methyl-5-azacytosinu t. t. ^350 °C (rozklad); UV:A_Bax0,1 N-HC1 245 nm (log£ 3,93).

Příklad 5

Postupem podle příkladu 3 se za použití N,K-dimethylacetamidu (30 ml) místo Ν,Ν-dimethylformamidu získá 2,15 g (85 ¢) 6-methyl-5-azacytosinu; t. t.)>-350 °C (rozklad); UV: Amax⁰»' ^{H-HC1 245 m} 3,93).

Příklad 6

Příprava 6-fenyl-5-azacytosinu

CS 269 077 Bl 3

Směs 2,75 hydrochloridu amidinomoěoviny, 20 ml orthobenzoanu ethylnatého a 30 ml N,Ndimethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,95 g (52 $) 6-fenyl-5-azacytosinu; t. t. 332 až 335 °C (rozklad); UV:A_maxpH6,9 248 nm (log£ 4,28). ^m '

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I

/1/, kde R značí vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se tím, že se sůl amidinomoěoviny obecného vzorce II nh₂

NH₂-CO-N=C-NH₂.HX /11/, kdé X je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III

^OR¹ kde R značí totéž jako ve vzorci I a R¹ je alkyl -dialkylamidu obecného vzorce IV

η kde R je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku /111/, s 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí N,N/IV/, a R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije mravenčenu nebo hydrochloridu amidinomoěoviny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k cyklokondensaci použije ethylesterů orthokyselin.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí N,N-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu při teplotě lázně 100 až 120 °C.