PT90337B

PT90337B - Processo para a preparacao de derivados de 6-oxo--piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90337B
Application number: PT90337A
Authority: PT
Inventors: Peter Morsdorf; Heidrun Engler; Reinhold Weidner; Kurt Henning Ahrens; Rolf Herter; Volker Pfahlert
Original assignee: Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-05-21
Publication date: 1994-08-31
Also published as: GR3018938T3; EP0339208A1; DE3814057A1; EP0339208B1; ES2084585T3; AU3019389A; IL89335A; US4968683A; NZ228871A; ZA891234B; HUT49876A; JPH01313475A; IL89335A0; AU612236B2; DE58909594D1; HU201059B; PT90337A; DK197689D0; KR890016018A; CA1322000C

Description

Descrição referente à patente de invenção de Heumann Pharma GmbH & Co., alemã, industrial e comer ciai, com sede em Heideloffstr.

- 28, D-8500 Núrnberg 1, Repú blica Federal Alemã, (inventores: Dr. Peter Mõrsdorf, Dr. Rolf Her ter, Dr. Heidrun Engler, Dr. Vol ker Pfahlert, Dr. Reinhold Weidner e Dr. Kurt Henning Ahrens, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 6-oxo-PIRIDAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACfiUTICAS

QUE OS CONTEM.

DESCRIÇÃO

Os glicõsidos de digitalis, como a di_ goxina e a digitoxina, são utilisados há mais de 200 anos na terapia de insuficiências cardíacas. Além destes a única alternat_i va terapêutica são os simpatomiméticos. Ambas as classes de sub£ tâncias possuem, no entanto, uma série de inconvenientes, como uma reduzida amplitude terapêutica, taquifilaxia ou falta de di£ ponibilidade oral.

Por outro lado a eficácia dos simpato mimêticos para determinados quadros clínicos estã limitada por razões de princípio, visto que, por exemplo em infartes cardíacos ou na cardiomiopatia congestiva, se verifica uma pronunciada

lesão do sistema ^3-adrenêrgico com uma down-regulation dos re ceptores.

Os agonistas de histamina-í^, como por exemplo a impromidina 'G, J. Durant et al, J, Med. Chem. 28, 1414 (1985)) são um novo grupo de substâncias cardiotõnicas que, devido ao seu outro mecanismo de acção, representam uma alternativa interessante para o tratamento das doenças acima mencionadas. Também ê sabido que derivados de piridazinona, como por exemplo o pimobendano (INN)(DE-OS 2 837 161, Patente Americana 4 361 563) e a impromidina se potenciam na sua acção inotrõpica positiva. A invenção tem como problema de base pôr à disposição novos compostos inotrôpicos positivos que possuam uma eficácia ímais alta e mais selectiva de aumento da inotropia.

O objecto da invenção são os derivados de 6-oxo-piridasina de fórmula geral I

na qual A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou um grupo hidroxi-metilo, B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro.

X representa os grupos -N r~\

-N

N-(CH-) NH-, -N m

-(CH~) NH- -NH(CH„) NH-, -O(CH_) NH- ou -(CH„) NH- nos quais K 2 n 2 m 2 n 2 n tem os valores 1, 2 ou 3, m tem os valores 2,3,4,5 ou 6 e n tem os valores 0,1,2-3 ou 4, e Y representa um ãtomo de oxigénio, os 3 4 3 grupos =NH, =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nos quais R representa ιι π

um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos 4 de carbono ou grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, e R re presenta um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, por grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbo no ou por radicais fenilo, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

Na formula geral I A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo hidroximetilo.

Os exemplos dos grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono são os grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, sendo preferido o grupo metilo. B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, de cloro ou de bromo, um grupo ciano ou um grupo nitro.

De entre os átomos de halogénio os átomos de fluor e de cloro são preferidos. São especialmente preferidos os compostos nos quais

B representa um grupo nitro, /—\

X representa um dos grupos -Ν Ν-, -N

N-(CH~) Nh-, / 2 m h^H2)_k' (CH~) NH-, —NH(CH_) NH-, -O(CH_) NH- ou ~(CH„) NH-. » / 2 n 2m 2n 2n k tem neste caso os valores 1, 2 ou 3, sendo preferido o valor 2. 0 índice m tem os valores 2,3,4,5 ou 6, sendo preferidos os valo res 2, 3 ou 4; n representa um número inteiro de 0 até 4. Y representa um átomo de oxigénio ou um dos grupos =NH, =N-CN, =N-C-R³ ou =N-C-OR⁴.

»1 II β

O O Neste caso R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono de preferência um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo arilo eventualmente substituído uma até 3 vezes por átomos de halogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou por grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, sendo preferida uma substituição simples especialmente na posição p. Os exem3

pios dos grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono são os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.

grupo arilo pode ser por exemplo um grupo fenilo ou um grupo naftilo, sendo preferido o grupo fenilo. No que se refere aos substituintes átomos de halogénio e grupos alquilo com 1 a 3 áto mos de carbono, do grupo arilo, é válido o que se disse acima com respeito aos grupos A e B. Os exemplos de grupos alcoxi com a 3 átomos de carbono são os grupos metoxi, etoxi e n-propoxi. 4

R pode representar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, even tualmente substituído 1 até 3 vezes por átomos de halogénio, por exemplo átomos de fluor, de cloro ou de bromo, grupos alcoxi com a 3 átomos de carbono, por exemplo os grupos metoxi ou etoxi, ou por radicais fenilo, sendo preferida a substituição simples, especialmente no átomo de carbono terminal. Y tem de preferência 4 o significado de =NH ou =N-C-OR , sendo especialmente preferido

II p significado de =NH. 0

Um grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção caracterisa-se pelo facto de na fórmula geral I A representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, especialmente um grupo meti_ lo, ou um grupo hidroximetilo, B representarum ãtemo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, sendo preferido o grupo nitro, X representar o grupo /“Λ

-N N- no qual k tem os valores 1, 2 ou 3, de preferencia o ' ^(a,2>l( valor 2, e por Y representar um átomo de oxigénio ou o grupo =NH

Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a invenção ê caracterizado pelo facto de, na fõrmu la geral I, A representar um átomo de hidrogénio, um grupo alqui. lo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, ou um grupo hidroximetilo, B representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X repre sentar o grupo -N N-(CH2)_m ^NH_ na qual m tem os valores 2,3,4, 5 ou 6, e por Y representar um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de

na fórmula geral I A representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, ou um grupo hidroximetilo, e B representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo ni.

^tr°' /—\

X representar o grupo -N / ^^2^ n^NH_' na qual n tem os valores 0,1,2,3 ou 4 e Y representar um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

Um grupo preferido de compostos de acordo com a invenção é caracterizado pelo facto de na fórmula geral I A representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, especialmente um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo, B representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X represen tar o grupo -NH (ΟΗ^^ΝΗ-, no qual m tem os valores 2,3,4,5 ou 6, e Y representar um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

Finalmente, um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção caracteriza-se pe lo facto de na fórmula geral I A representar um átomo de hidrogé nio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo hi droximetilo, e B representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X representar um dos grupos

Ν-, -N /

N-(CH₀) NH 2 m

-N \

^<CH2h (CH₂)_n-NH-,

-NH(CH_) NH-, -O(CH„) NH- ou -(CH„) NH-, m 2 n 2 m ^! nos quais k tem os valores 1, 2 ou 3, m tem os valores 2,3,4,5 ou 6 e n tem os valores 0,1,2,3 ou 4, e Y representar o grupo 4 4 =N-C-OR no qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear

H

O ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, grupos aicoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou aneis feniio. R representa especialmen te de preferência um grupo metilo, etilo ou t-butilo.

Os compostos individuais preferidos sao os seguintes compostos:

6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminoimetileno/-pipera zino-l-il/-3-nitro-fenilJ⁷-4,5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona,

3

N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N -/3-/4-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,

5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperazino-l-il/-propil/-guanidina,

14^-/3-(1H-imidazol-4-il)-propil7-N^-/2-/4-(4-meti1-6-oxo-1,4,5,

6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-etil/-guanidina.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados segundo vários processos.

Um processo que é apropriado para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais A, B e X têm os significados acima indicados e Y representa um dos grupos 3 4 3 4 =NH, =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nos quais R e R sao definidos fl ff __ 0 como anteriormente, é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II

na qual A, B, X e Y são definidos como anteriormente e L representa um grupo alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou fenoxi, com um composto de fórmula III

(III) obtendo-se um composto de fórmula geral I.

Por outro lado, para a preparação de compostos de acordo com a invenção, de fórmula geral I, nos quais

A, B e X são definidos como anteriormente e Y representa um dos 3 4 3 4 grupos =NH, =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nos quais R e R tem os ff If

0 significados indicados acima, pode-se fazer reagir um composto de fórmula geral IV

Η na qual Y e L têm os significados acima indicados, com um compos to de fórmula geral V

H na qual A, B e X são definidos como acima. Os grupos dissociáveis L nos compostos de fórmula II e IV são, em ambas as variantes do processo, grupos alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente o grupo metiltio, e de preferência o grupo fenoxi. Os compostos de fórmulas gerais II e IV são de preferência utilizados na proporção 1:1 atê 0,8:1, especialmente de preferência em quantidades equimoleculares, referidos aos compostos de fórmu las gerais III ou V. As reacções são realizadas num dissolvente polar, tais como acetonitrilo, piridina, dimetilformamida, ou ãl coois de preferência álcoois secundários ou terciários, como por exemplo isopropanol ou misturas dos mesmos, e a temperaturas des de 209 C até à temperatura de refluxo do dissolvente utilizado.

Os compostos de fórmula geral I nos quais A, B e X são definidos como anteriormente e Y representa o grupo NH, também podem ser preparados hidroxiandol-se e eventual mente descarboxilando-se um composto de fórmula geral Ia

na qual A, B e X têm os significados acima indicados, e Y* repre 3 4 3 4 senta um dos grupos =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nas quais R e R

II II

0 são definidos como acima, em meio ãcido ou básico, obtendo-se um composto de formula geral I no qual Y representa o grupo =NH. A hidrólise ácida é realizada por exemplo com um ãcido mineral em solução aquosa, tais como ãcido clorídrico ou ãcido bromídrico ou ãcido sulfúrieo, e a temperaturas de 20 até 1009 C, de preferência de 30 até 80? C. No entanto também pode ser eventualmente , 4 favoravel, por exemplo se Y' representar o grupo =N-COR trabaII lhar-se em condições de reacção não aquosas. O

Estes métodos especiais são por exemplo a solvólise com ãcido trifluoracético num hidrocarboneto clorado, como diclorometano ou clorofórmio, ou a reacção com ãcido bromídrico em ãcido acêti co.

A hidrólise básica ê realizada com juma solução diluída de carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, j ou de hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, em ãgua, em álco )ois inferiores ou misturas de ambos, e a temperaturas compreendi idas desde a temperatura ambiente até ã temperatura de refluxo do 'dissolvente utilizado.

j Os compostos de fórmula geral I de !acordo com a invenção nos quais A, B e X têm os significados aci ;ma indicados e Y representa um ãtomo de oxigénio, podem ser preI parados fazendo-se reagir um composto de fórmula geral VI

O

II c

(VI) na qual Z representa um ãtomo de halogénio ou o radical de um j azol ou benzazol, ligado através de um átomo de azoto, tendo pe) !lo menos 2 ãtomos de azoto no anel de 5 membros, sucessivamente !com um composto de fórmula geral V

X— H (V) na qual A, B e X são definidos como anteriormente, e com um composto de fórmula III

Neste caso a sequência das reacções do composto de fórmula geral VI com os compostos de fórmulas V e III é uma qualquer, mas de preferência faz-se reagir primeiro o composto de fórmula VI com um composto de fórmula V e seguidamente com o composto de fórmula III. As reacções são correntemente realizadas como uma reacção com os reagentes misturados (Eintopf) isto ê, os compostos intermédios não são nem isolados nem purificados.

Os exemplos dos anzóis ou benzazois [definidos para Z são os aneis imidazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, benzimidazol ou benzotriazol. Um composto de fórmula geral VI preferido ê o N,N'-carbonildiimidazol. As reacções são realizai das num dissolvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto haloge nado tal como dicloroetano, um éter, por exemplo tetrahidrofuraj no, ou dissolventes polares tais como acetonitrilo ou dimetilfor i mamida. As temperaturas da reacção podem oscilar entre -209 C e l[ o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Se na fórmula geral VI Z representar um átomo de halogénio, é então conveniente | a adição de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo uma amina terciária, tal como trietilamina ou piridina.

I | Os compostos obtidos de acordo com as _;í variantes particulares do processo são isolados e purificados de forma corrente, por exemplo por recristalização, por vias cromatogrãficas etc. Os compostos obtidos nas variantes individuais do processo podem eventualmente ser transformados nos seus sais fisiologieamente aceitáveis. Estes sais podem ser formados por [ exemplo com ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bre mídrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, azótico ou sulfúri j! co, ou com ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acêticc, [ί propiónico, fenilacético, tartãrico, cítrico, fumãrico, metano1 sulfõnico, embõnico, etc..

Os compostos de fórmula geral I de

acordo com a invenção podem existir tanto numa série de formas tautoméricas como também em várias formas de estereoisómeros. A invenção abrange pois, além dos sais e hidratos dos compostos de fórmula geral I descritos acima, também todos os tautõmeros e formas esterioisómericas.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração em qualquer forma apropriada. A invenção abrange pois também medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, para aplicação na medicina humana ou veterinária. Estes medicamentos podem ser preparados de forma habitual, utilisando-se uma ou mais substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com a invenção podem pois ser formulados para administração oral, bucal, tópica, ιparentérica ou rectal.

Para a aplicação oral o medicamento pode apresentar-se na forma de, por exemplo, comprimidos, cãpsujlas, pôs, soluções, xaropes ou suspensões, que são preparados de í, forma convencional com utilização de diluentes aceitáveis, ι Para a administração bucal o medicamento pode tomar a forma de comprimidos ou saquetas, que sao for ,mulados de forma convencional.

I .

! Os compostos de acordo com a invenção jpodem ser formulados para a administração parentérica por injecjção única ou infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas numa forma de unidade de dosagem, como ampo j las, ou em recipientes de doses múltiplas com adição de conser: vantes. Os medicamentos podem tomar formas vãrias, tais como suj=

I jj pensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e ! podem conter agentes auxiliares de formulação, tais como agentes i

! de suspensão, estabilisadores e/ou dispersantes.

’ Como alternativa a substância activa í i ~ jj pode também ser apresentada na forma de pó para reconstituição ícom um veículo apropriado, por exemplo com água estéril isenta Ide pirogénios, antes da utilização.

:i Os compostos de acordo com a invenção

Jpodem também ser formulados para a administração rectal, por

exemplo como supositórios ou preparados de retenção, que contêm por exemplo bases de supositórios habituais, como manteiga de ca cau ou outros gliceridos.

Para a aplicação tópica os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, geles, loções, põs ou sprays, de forma convencional.

Para a administração oral uma dose diária apropriada dos compostos de acordo com a invenção consiste em 1 a 4 doses individuais, no total de 5 mg até 1 g/dia, con soante o estado dos pacientes. Em casos particulares pode ser eventualmente necessário desviar-se das quantidades citadas, e nomeadamente consoante o comportamento individual face à substân cia activa, ou a natureza da sua formulação, e o instante ou intervalo de tempo no qual se realiza a administração. Assim, por exemplo, há casos em que se pode administrar menos do que a quan tidade mínima referida acima, enquanto que noutros casos tem que ser excedido o limite superior mencionado.

Os derivados de 6-oxo-piridazina de acordo com a invenção, com a fórmula geral I, exibem uma pronunciada acção cardiovascular, especialmente cadiotõnica, e prestam -se pois para o tratamento e a cura de doenças do coração e da circulação.

Assim, exibem uma acção inotrõpica po sitiva acentuada numa série de modelos de ensaio normalisados, in vitro e in vivo, por exemplo no coração de Langendorff perfun dido isolado, e em cobaias narcotizadas após aplicação intraveno sa.

19.) Acção inotrõpica positiva do coração isolado perfundido, de

Langendorff (cobaias)

a) Método

Para adeterminação do efeito hemodinâ mico dos compostos de acordo com a invenção em corações de cobaias isoladas perfundidos recorreu-se à montagem de Langendorff modificada segundo P. R. Beckett (J. Pharm. Pharma col 22, 818 (1970)) e R. M. Adel e R. L. Reis (Circ. Res.

27, 971 (1970)). Os corações de cobaia, batendo espontanea- 11 -

b) mente, são caracterizados no ventrículo esquerdo e são perfundidos com soluções de substâncias de ensaio em soro fi- ³ --4--8 siologico/etanol (9:1), em concentrações de 10 ate 10 mole/litro, com uma pressão de perfusão constante de 60 mmHç. Valores medidos

Exemplo N9.	I Concentração \| (mol/1) 1 I	1 Aumento da contractilidade I ventricular esquerda dp/dt 1 relativamente aos valores 1 iniciais
1	1 ¹ IO’⁶	1 1 + 90 %
	1 io^-5	í + 100 %
3	' 10^-6	í + 50 %
	1 io^-5	' + 100 %
5	1 io-⁵	1 + 200 %
6	1 io^-7	1 + 67 %
	¹ IO'⁶	1 + 220 % 1

Í29.) Caracterização hemodinâmica na cobaia narcotizada (aplicaí ção intravenosa)

a) Método

Os animais são narcotizados com ureta no (1,5 g/kg). Para a respiração controlada em volume a tra queia é canulada. Seguidamente realiza-se por via operatõí ria a libertação de ambas as carótidas; através da carõtida direita introduz-se um cateter tip (3F) que, mediante o registo contínuo da pressão, ê encaminhado através da aorta ascendente até ao ventrículo esquerdo. A passagem sucessiva das válvulas da aorta ê neste caso reconhecida pela curva de pressão típica ventricular esquerda. Através da carõtida esquerda introduz-se, para termodiluição, um sensor de termistor (3F, F. Edwards) na curva da aorta. O sensor de termistor tem simultaneamente um dispositivo para o registo da pressão sanguínea arterial. Para a aplicação do injectado frio (0,2 ml 0,9% NaCl, 159 C) coloca-se antes da aurícula direita, através da veia jugular direita, um cateter. Todas as substância: são dissolvidas em soro fisiológico e são infundidas através da veia jugular esquerda (volume de infusão 0,02 ml/min); a aplicação ê realizada depois da estabilização hemodinâmica e mediante blocagem (metopropol 2 mg/kg i.m.). Todos os parâmetros da circulação são registados continuamente sobre um registador directo A contractilidade (dp/dt) é calculada através da curva de volumes .

b) Valores medidos

Exemplo \|	Dose	\| Aumento mãximo da contracti-
N9. \|	ug/kg/min	\| lidade ventricular esquerda
1		1 dp/dt
¹ I	5	1 j + 100 %
³ 1	10	\| + 90 %
⁶ 1 _	5	j + 200 % 1

Os exemplos seguintes elucidam a invenção .

Os produtos intermediários foram ensaiados rotineiramente, quanto à sua pureza, por cromatografia jde camada delgada, utilizando-se para a detecção luz ultra-viole jta, bem como reagentes de pulverização, como sal azul B/soda I cáustica.

A cromatografia preparativa foi reali 'zada utilizando-se silica-gel (Merck, artigos n9. 7734 e 7749).

A cromatografia em camada delgada foi realizada sobre folhas de ίsilica-gel Polygram SIL ^G/^UV254 (^Mach^ery^-Na9^eD ·

Para os eluentes utilisam-se as seI guintes abreviaturas:

A diclorometano/metanol 95:5

B diclorometano/metanol/amónia concentrada 90:7:3

c	diclorometano/metanol/amónia concentrada	85:13:2
D	acetato de etilo/tampao	50:50
E	* acetato de etilo/tampao	60:40
F	acetato de etilo/metanol/amónia concentrada	80:18:2
G	acetato de etilo/tampão	70:30
H	diclorometano/metanol	90:10
*	tampão: metanol/amónia concentrada saturada com cloreto de amónio.	95:5

EXEMPLO 1

N^-/3- (lH-imidazol-4-il) -propH/-N^-/2-/*4- (4-meti 1-6-oxo-1,4,5,6 -tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino7-etiL7-guanidina

2

a) N -benzoi1-N -/2-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazi no-3-il)-2-nitro-anilino/-etil7^-tioureia

Uma suspensão de 5,0 g (17,1 mmole) de N-/4- (4-meti 1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-etileno-diamina em 50 ml de acetonitrilo ê misturada com 2,8 g (17,1 mmole) de isotiocianato de benzoilo e agita-se 1 h ã temperatura ambiente. 0 sólido precipitado é removido por filtração, é lavada com um pouco de acetonitrilo e é fervido com 100 ml de etanol. Depois do arrefecimento e filtração obtêm-se 6,4 g (82%) de um sólido amarelo alaranjado com um pf. 1779 C.

^C21^H22^N6°4^{S (454}'⁵⁰⁾

Rf = 0,73 (Eluente H)

b) N-/2-/4-(4-meti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilinq7-etil/-tioureia

2

2,00 g (4,4 mmoles) de N -benzoil-N -/2-/4- (4-meti 1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il) -2-ni tro-anilino/-etil/-tioureia são fervidos com 1,20 g (8,7 mmoles) de carbonato de potássio em 75 ml de metanol e 15 ml de água, durante 1 h. 0 sólido que precipita é removido por filtração e recristalizado em metanol. Obtêm-se 1,37 g (89%) de um sólido amarelo alaranjado com pf. 231-2339 C.

^C14^H18^N6°3^{S (350}'³⁹⁾

Rf = 0,43 (Eluente H)

c) Iodeto de N-/2-/4- (4-metil-6-oxo-l, 4,5,6-tetrahidropiridazino -3-il) -2-nitro-anilinq7-etil7^-s-me'til-isotiurõnio.

1,35 g (3,85 mmoles) da tioureia do passo b) são agitados à temperatura ambiente com 0,26 ml (4,2 mmoles) de iodeto de metilo durante 2,5 h em 20 ml de dimetil formamida. A solução é filtrada e o filtrado ê evaporado em vácuo a 70? C. 0 resíduo obtido depois da cristalização com 20 ml de etanol produz 1,33 g (70%) de cristais amarelo alaranjados com pf. 145-1479 C.

C₁₅H₂₁IN₆O₃S (492,33)

Rf = 0,18 (Eluente H)

d) N^-/2-(lH-imidazol-4-il) -propi1/-^-/2-/4- (4-meti 1-6-oxo-1,4 , 5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-etil/-guanidi na.

1,00 g (2,03 mmoles) de iodeto de N-/2-/4-(4-meti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-ni tro-anilino/-etil/-^s-me'^til-isotiourónio e 0,28 g (2,23 mmoles de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos durante 3 h em 20 ml de piridina. Depois do arrefecimento a solução avermelhada ê evaporada ã secura em vácuo e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol/ /amónia concentrada saturada com cloreto de amónio (50:47,5: :2,5) como eluente. A fracção principal é evaporada em vácuo e o resíduo é tomado em 10 ml de uma solução saturada de carbonato de potássio e a fase aquosa é extraída com 3 x 10 ml de isopropanol. As fases orgânicas depois da secagem, filtração e evaporação em vácuo, originam uma espuma amarelo alaran jada que é cristalisada com etanol. Obtêm-se 0,40 g (45%) de um sólido que não tem um ponto de fusão nítido.

^C20^H27^N9°3 ⁽⁴⁴¹'⁴⁹⁾

Rf - 0,38 (Eluente D) Dados de ^bH-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno

1,05 (d)	3	h
1,72 (quin)	2	h
2,15-2,80 (m)	4	h
3,10 (t)	2	h
3,2-3,6 (m)	5	h
6,75 (s)	1	h
7,23 (d)	1	h
7,50 (s)	1	h
7,95 (dd)	1	h
8,38 (d)	1	h
8,6 (largo)	6	h,
permutável com
^D2°

ppm

EXEMPLO 2

6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-piperazino-l-ih7^_fenil/-4,5-dihidro-5-meti1-3(2H)-piridazinona

2,00 g (4,2 mmoles) de iodidrato de 6-/4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-l-il/-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 0,58 g (4,7 mmoles) de 3-(lH16

-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos ao refluxo em 50 ml de acetonitrilo durante 3 h. 0 óleo obtido depois da evaporação do dissolvente em vácuo é cromatografado com acetato de etilo/metanol/amónia concentrada saturada com cloreto de amónio (70:28,5: :1,5) como eluente em sílica-gel. A fracção principal é evaporada em vácuo, o resíduo é tomado em 10 ml de solução saturada de carbonato de potássio e ê extraído com 2 x 10 ml de isopropanol. Depois da secagem e concentração da fase orgânica fica como resí. duo um sólido amorfo que cristaliza, após trituração com um pouco de isopropanol, na forma de isopropanolato.

^C22^H30^N8^OxC3^H8° (⁴⁸²'⁶¹⁾

Rf = 0,55 (Eluente D)

Dados de ¹H-NMR (DMSO-d-, TMS D como padrão interno)

1,02-	1,14 (2d)	9	h
1,76	(quin)	2	h
2,4-3	,9 (m)	16	h
6,70	(s)	1	h
6,98	(d)	2	h
7,49	(s)	1	h
7,63	(d)	2	h
10,85	(largo)	1	h

permutável com D2O

EXEMPLO 3

6-/4-/Í-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-piperaIzino-l-il/-3-nitrofenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

a) 6-/4-/4-(benzoilamino-tiocarbonil)-piperazino-l-il/-3-nitrofe

-^-SSSassçnaae

ni1/-4, 5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

52,4 g (0,165 mmoles) de 6-/4-(l-pipe razinil)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 1200 ml de 1,4-dioxano são misturados â temperatura ambiente com 27,0 g (0,165 mmoles) de isotiocianato de benzoilo, Agita-se 2 horas ã temperatura ambiente, concentra-se a mistu ra reactiva atê 700 ml em vácuo e deixa-se cristalisar. Depois da filtração obtêm-se 76,05 g (96% do rendimento teórico) de cristais amarelo alaranjados que fundem a 174,5-1779 C.

^C23^H24^N6°4^S (⁴⁸⁰'⁵⁵⁾

Rf = 0,58 (Eluente B)

b) 6-/4-/4-(aminotiocarbonil)-piperazino-l-il/-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

66,6 g (0,139 mmoles) do composto sin tetizado no passo a) são fervidos ao refluxo em 1200 ml de me tanol e 150 ml de ãgua, na presença de 21,6 g (0,156 mmoles) de carbonato de potássio.

Depois de 12 h destilam-se 500 ml de metanol e arrefece-se atê à temperatura ambiente. Cristalisam

35,5 g (68% do rendimento teórico) do produto na forma de cristais vermelhos alaranjados de pf. 238,0-239,59 C ^C16^H20^N6°3^S <376,44)

Rf = 0,62 (Eluente F)

c) lodidrato de 6-/4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-l-il/⁷-3-nitro-f enil7“4,5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona

Uma suspensão de 42,4 g (0,113 mmoles; do composto obtido no passo b) em 300 ml de dimetilformamida é misturada gota a gota com 8,0 ml (0,127 mmoles) de iodeto de metilo em 20 ml de dimetilformamida.

A solução límpida ê agitada ainda 4 h à temperatura ambiente.

Depois da eliminação por destilação da dimetilformamida em alto vácuo fica como resíduo um óleo

vermelho, a partir do qual cristalisam, depois da adição de 200 ml de etanol, 52,7 g (90% do rendimento teórico) de um só lido amarelo alaranjado que tem um intervalo de fusão de 169,8 - 181,3? C.

C_1?H₂₃INO₃S (518,37)

Rf = 0,58 (Eluente F)

d) 6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-pipe razino-l-il7-3-nitro-fenil7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

2,07 g (4 mmoles) do composto prepara do no passo c) são agitados com 0,50 g (4 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em 10 ml de piridina, durante 15 h, à temperatura ambiente.

Mistura-se com 10 ml de solução aquosa a 10% de carbonato de potássio e extrai-se com um total de 50 ml de clorofórmio/metanol (80/20 v/v) . Depois da extracção do dissolvente orgânico em vácuo mistura-se o resíduo com 20 ml de etanol. Cristalisam 1,4 g (75% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um põ amarelo com pf. 22 5-226? C.

^C22^H29^N9°3 (⁴⁶⁷'⁵⁴)

Rf = 0,38 (Eluente D)

Dados de	^±H-NMR	(DMSO-d,, 6	S = 1,06	(d)	3	h
TMS como	padrão	interno)	1,83	(q)	2	h
'1 (1 jj			2,25	(d)	1	h
			2,56	(t)	2	h
			2,71	(dd)	1	h
			3,24	(m)	6	h
			3,42	(m)	1	h
			3,58	(m)	4	h
			6,63	(s)	1	h
			7,37	(d)	1	h
			7,59	(s)	1	h
			7,4-8,4	(largo)2	h
			permutável com	D,	o

7,99	(dd)	1	h
8,21	(d)	1	h
11,05	(s)	1	h
11,8	(largo)1	h,

permutável com D2⁰' PP^m

EXEMPLO 4

N^-/5- (lH-imidazol-4-il) -propiΐ7-Ν^-/4- (4-metil-6-oxo-l, 4,5,6-tetrahidro-piridazino-3-il)-3-nitro-fenil7-guanidina

2

a) N -benzoil-N -/~4-(4-metil-6-oxo-l, 4,5,6-tetrahidro-piridazino -3-il)-3-nitro-fenil7-tioureia

10,0 g (40,3 mmoles) de 6-(4-amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona são fervidos ao refluxo durante 10 h com 7,2 g (44,3 mmoles) de isotiocianato de benzoilo em 300 ml de dioxano. O dissolvente ê extraído em vácuo e o resíduo é fervido ao refluxo em 200 ml de etanol durante 30 min. Depois do arrefecimento até ã tempe ratura ambiente e filtração obtêm-se 14,0 g (84% do rendimento teórico) de um pó amarelo alaranjado com o pf. 204,9 - 205,4? C.

C₁₉H₁₇N₅O₄S (411,44)

Rf = 0,69 (Eluente A)

b) 6-(4-cianoamino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piri dazinona

10,0 g (24,3 mmoles) do composto obti

do em a) são fervidos ao refluxo durante 2 h em 200 ml de metanol e 35 ml de ãgua, com 3,4 g (24,3 mmoles) de carbonato de potássio.

A solução vermelha escura é arrefecida, filtra-se para separar o sólido precipitado e lava-se com um pouco de metanol. O bolo de filtração ê dissolvido em 70 ml de ãgua quente e ê acidificado com ãcido acético até pH 5.

Depois de nova filtração a frio obtêm -se 3,4 g (51% do rendimento teórico) de cristais amarelo cia ros que fundem a 234,5-235,99 C.

^C12^H11^N5°3 ⁽²⁷³<²⁹>

Rf = 0,41 (Eluente A)

3

c) N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/^-N -/*4-(4-metil-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahidro-piridazino-3-il)-3-nitro-fenil/-guanidina

A uma solução de 1,8 g (6,6 mmoles) do sólido obtido em b) e 1,2 g (9,9 mmoles) de 3-(lH-imidazol -4-il)-propilamina em 40 ml de metoxi-etanol adiciona-se 1,0 g deste ácido clorídrico isopropanólico a 33%. Ferve-se ao re fluxo 3 horas, arrefece-se, mistura-se com 10 ml de uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio e extrai-se com tetrahidrofurano.

Depois da extracção do dissolvente a pressão reduzida cromatografa-se o resíduo em sílica-gel (elu ente E).

As fracções principais são concentradas, o resíduo ê repartido entre solução aquosa de carbonato de potássio e tetrahidrofurano e concentra-se a fase orgânica

Por tratamento do resíduo com etanol obtêm-se 1,1 g (42% do rendimento teórico) de um pó amarelo alaranjado que amolece a partir de 1559 C e contém 1/3 equiva lentes molares de etanol.

^c18^H22^N8°3 ^{X C}2^H6° ⁽⁴¹³'⁷⁸⁾

Rf = 0,65 (Eluente D) .(ϊ

Dados de ¹H-NMR (DMSO-d,, b

TMS como padrão interno

1,07	(d)	3	h
1,75	(q)	2	h
2,23	(d)	1	h
2,56	(m)	2	h
3,13	(q)	2	h
3,43	(m)	1	h
5,54	(s)	2	h

permutável com D2O,

6,09	(t)	1 h
permutável com	^D2°
6,74	(s)	1 h
7,02	(d)	1 h
7,49	(s)	1 h
7,80	(dd)	1 h
8,06	(d)	1 h
10,94	(s)	1 h
11,79	(largo)1 h

permutável com E^O, ppm

EXEMPLO 5

6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-piperazino-l-il/-3-nitro-fenil7~4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

a) 6-/4-/4-(benzoilamino-tiocarbonil)-piperazino-l-il/-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

A uma suspensão de 8,8 g (29 mmoles)

de 6-/4-(1-piperazinil)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piri dazinona em 300 ml de clorofórmio adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente uma solução de 5,2 g (32 mmoles) de isotiocianato de benzoilo em 20 ml de clorofórmio.

Agita-se 2 horas a 309 C, arrefece-se em banho de gelo e filtra-se para separar o sólido precipitado. Depois da secagem ficam como resíduo 12,5 g (93% do rendi mento teórico) de cristais de cor alaranjada com um ponto de fusão 140-141,59 C.

^C22^H22^N6°4^{S (466}'⁵²>

Rf = 0,72 (Eluente F)

b) 6-/4-/4- (amino-tiocarbonil) -piperazino-l-il7-3-nitro-fenil7-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

12,0 g (25,7 mmoles) do composto de benzoilo obtido em a) são fervidos ao refluxo com 5,4 g (39 mmoles) de carbonato de potássio em 210 ml de metanoil e 35 ml de ãgua.

Depois de 22 horas arrefece-se até à temperatura ambiente, separando-se em forma cristalina um sólido.

Depois da filtração e lavagem com um pouco de metanol obtêm-se 7,19 g (76% do rendimento teórico) de um sólido de cor laranja com o ponto de fusão 222,5-223,891 ^C15^H18^N6°3^{S (362}'⁴¹⁾

Rf = 0,51 (Eluente F)

c) iodidrato de 6-/4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-1-il/-3-nitrofenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

6,7 g (18,5 mmoles) da tioureia obtida em b) são postos em suspensão em 500 ml de clorofórmio e 120 ml de metanol e misturados com 7,5 ml de iodeto de metilo

Ferve-se 5 h sob refluxo, deixa-se a mistura reactiva arrefecer, filtra-se e lava-se com um pouco de clorofórmio. Obtêm-se 6,8 g (73% do rendimento teórico) de cristais amarelos com o pf. 209-2129 C.

C. ,H„,IN_CO_,S (504,34) zi 6 3

Rf - 0,65 (Eluente B)

d) 6-/4-/4-/5-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-pipe rasino-l-il7^-3~nitro-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

3,0 g (5,9 mmoles) de 6-/^-/4-(meti1tio-iminometileno)-piperazino-l-il7-3-nitro-fenil/~4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona são fervidos ao refluxo com 1,1 g (8,9 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em 100 ml de acetonitrilo, durante 2 h.

Depois do arrefecimento a mistura reactiva ê misturada com 40 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com 50 ml de clorofórmio/metanol (80/20 v/v). As fases orgânicas são reunidas, concentradas, e o resi duo é cromatografado através de sílica-gel (Eluente F).

As fracções principais são reunidas e concentradas. O resíduo é misturado com solução saturada de carbonato de potássio e extraído com clorofõrmio/metanol (80/ /20 v/v). O dissolvente é evaporado em vácuo e o óleo que fica como residuo é cristalisado com um pouco de isopropanol. Obtêm-se 0,56 g (21% do rendimento teórico) de um põ vermelho alaranjado com o pf. 204,8-205,49 C.

^C2i^H27^N9°3 (453,51)

Rf = 0,40 (Eluente D)

H-NMR dados de	S = 1,73	(m)	2 h
(DMSO-dg, TMS como	2,4 -	2,6 (m)	6 h
padrão interno)	2,9	(m)	2 h
	3,0	(m)	4 h
	3,3	(m)	4 h
	3,0 -	3,8(largo)	3 h,

permutável com D₂0,

6,69	(s)	1 h
7,34	(d)	1 h
7,48	(s)	1 h
7,92	(dd)	1 h

8,13 (s) 1 h

10,95 (largo) 1 h, permutável com D2O, ppm

EXEMPLO 6

N¹-/5- (lH-imidazol-4-il) -propi(4-metil-6-oxo-l, 4, 5,6-tetrahidro-pir idazino-3-il) -2-nitro-feni]J^r-piperazino-l-il7-

a) 6-/3-nitro-4-/4-(3-ftalimido-propil)-piperazino-l-il/-fenil/~ -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

31,63 g (0,1 mmole) de 6-/4-(1-pipera zinil-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 26,81 g (0,1 mmole) de 1-(3-bromopropil)-ftalimida são agitados em 500 ml de dimetilformamida na presença de 13,8 g (0,1 mmole) de carbonato de potássio e 0,4 g de iodeto de potássio durante 24 h a 1009 C.

Deixa-se arrefecer até 409 C e verte-se em 1,6 litros de ãgua gelada. Passada 1 h filtra-se para remover o sólido precipitado, lava-se com ãgua e seca-se em vácuo.

A recristalisação em etanol produz 26 g (52% do rendimento teórico) de cristais de cor laranja com o pf. 179,5-1809 C.

t*agg-íiiv^:

^C26^H28^N6°5 ⁽⁵⁰⁴'⁵⁵⁾

Rf = 0,28 (Eluente A)

b) 6-/^-/4-(3-aminopropil)-piperazino-l-il/-3-nitro-fenil7~5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

32,0 g (64 mmoles) do composto de fta limido obtido em a) são fervidos ao refluxo durante 5 h com 30 ml de hidrato de hidrazina (a 80% em ãgua) em 700 ml de etanol.

O etanol é eliminado continuamente por destilação em vácuo, o resíduo é misturado com 200 ml de ãgua e ê acidificado com ácido clorídrico até pH 2.

Filtra-se para remover o sólido, alca liniza-se o filtrado (pH 12) e extrai-se com diclorometano.

A fase orgânica é concentrada e o residuo é cristalisado em isopropanol.

O rendimento é de 16,0 g (67% do rendimento teórico) de um pó vermelho alaranjado com o pf. 110-1119 C.

^C18^H26^N6°3 <³⁷⁴-⁴⁵>

Rf = 0,27 (Eluente C)

c) Iodidrato de S-metil-N-/3-/'4-/'4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazino-3-il)-2-nitro-fenil7~piperazino-l-il/-propil/-isotioureia

11,23 g (30 mmoles) da amina obtida em b) são fervidos ao refluxo 5 h com 8,22 g (33 mmoles) de ditiocarbamidato de S,S-dimetilo iodidrato em 240 ml de aceto nitrilo. Concentra-se em vácuo e agita-se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo. Depois da filtração obtêm-se 17,2 g (100% do rendimento teórico) de um pó amorfo vermelho que é suficientemente puro para a reacção posterior.

^C20^H30^IN7°3^S (⁵⁷⁵'^4?)

Rf = 0,4 (Eluente C)

d) N^-/5-(lH-imidazol-4-il)-propil7~N^-/5-/4-/3-(4-metil-6-oxo26

-1,4,5,6-tetrahidro-piridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperazino-l-il/-propil7-guanidina

2,88 g (5 mmoles) do sal de isotiourónio obtido em c) são agitados com 0,63 g (5 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em 10 ml de dimetilformamida durante 12 h.

Depois da adição de 5 ml de uma solu ção aquosa saturada de carbonato de potássio extrai-se com dji clorometano/metanol (80/20 v/v). A fase orgânica é concentrada e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente D). As fracções principais são reunidas e concentradas, o resíduo é misturado com solução aquosa de carbonato de potássio e extraí, -se com clorofõrmio/metanol (80/20 v/v).

Depois da concentração das fases orgânicas obtêm-se 0,32 g (12% do rendimento teórico) de uma e£ puma vermelha alaranjada com um intervalo de amolecimento de

117-1199 C.
^C25^H36^N10°3 ⁽⁵²⁴'⁶³>
Rf = 0,32 (Eluente D)
dados de ^H-NMR	ί - 1,05	(d)	3	h
(DMSO-d,, TMS o	1,70	(m)	4	h
como padrão interno	2,1 -	2,9(m)	6	h
	3,08	(m)	9	h
	3,36	(m)	4	h
	6,78	(s)	1	h
	7,31	(d)	1	h
	7,53	(s)	1	h
	7,4 -	8,3(largo)	1	h,

permutável com 0^0,

8,05	(dd)	1 h
8,14	(d)	1 h
9,2	(largo)	1 h,
ell,8	(largo)	1 h,
permutável com D	2°'
11,03	(s)	1 h

ppm

EXEMPLO 7

6-/4-/4-/5-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-carbonil/-piperazino-

3,0 g (9,5 mmoles) de 6-/5-(1-piperazinil)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona são agitados à temperatura ambiente durante 2 h com 1,7 g (10,5 mmoles) de carbonil-diimidazol em 30 ml de dimetilformamida. Em seguida mistura-se com 1,88 g (15 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina e aquece-se 8 h a 709 C. Depois do arrefecimento adicionam-se 10 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extrai-se com clorofórmio. A fase orgânica é evapo rada em vácuo e o residuo é cromatográfado em sílica-gel (eluente F). Por concentração das fracçoes principais e cristalização do residuo obtêm-se 2,3 g (52% do rendimento teórico) de cristais alaranjados que têm um pf. de 1829 C.

^C22^H28^N8°4 ⁽⁴⁶⁸'⁵²>

Rf = 0,36 (Eluente F)	3 h
dados de ^H-NMR	1,06	(d)
(DMSO-dg, TMS	1,70	(q)	2 h
como padrão interno	2,24	(d)	1 h
	2,45	(m)	2 h
	2,69	(dd)	1 h
	3,06	(m)	4 h
	3,4	(m)	7 h
	6,68	(t)	1 h,

permutável com θ2°'
6,74	(s)	1 h
7,36	(d)	1 h
7,50	(s)	1 h
7,96	(dd)	1 h
11,04	(s)	1 H
11,8	(largo)	1 h,
permutável	com D2O	z
ppm

EXEMPLO 8

6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-(etoxicarbonil)-iminometileno7~piperazino-l-il7-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-

2,7 g (9,5 mmoles) de N-etoxicarbonil -imidocarboxilato de difenilo são incorporados numa suspensão de 3,0 g (9,4 mmoles) de 6-/3-nitro-4-(1-piperazinil)-fenil7~4,5-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 30 ml de tetrahidrofurano. Depois de 20 h de agitação ã temperatura ambiente filtra-se a so lução e evapora-se o filtrado em vácuo. 0 residuo é tomado em 40 ml de acetonitrilo. Depois de adição de 1,2 g (9,6 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina a mistura ê fervida ao refluxo durante 3,5 h. A solução é evaporada em vácuo e o residuo é cromatograf ado em sílica-gel com o eluente G. A fracção polar de cor laranja é evaporada em vácuo, o resíduo é tomado em 10 ml de íWSHsaraspi solução saturada de carbonato de potássio e a fase aquosa é extraída com 3 x 10 ml de isopropanol. As fases orgânicas reunidas depois da secagem com carbonato de potássio, filtração e evapora ção em vácuo, produzem 3,83 g (75%) de um sólido amorfo de cor amarelo laranja.

^C25^H33^N9°5 (539,60)

Rf = 0,34 (Eluente D) dados de ¹H-NMR (DMSO-d,,

Ό

TMS como padrão interno)

8 = 1,04	(d)	3	h
1,14	(t)	3	h
1,78	(m)	2	h
2,20-2,72	(m)	2	h
2,49	(t)	2	h
3,0-3,6	(m)	10	h
3,78	(quin)	1	h
3,91	(q)	2	h
6,74	(s)	1	h
7,34	(d)	1	h
7,52	(s)	1	h
7,96	(dd)	1	h
8,19	(d)	1	h

ppm

EXEMPLO 9

N^-/3- (lH-imidazol-4-il) -propil7~N³-/3-/4- (4-metil-6-oxo-l ,4,5,6 -tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino7-propil7-guanidina

2 a) N -benzoil-N -/3-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazi ηο-3-il)-2-nitro-anilinq/-propil7“^ti°^urei^a ϋ',Ξ

A partir de 7,00 g (22,9 mmoles) de N-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-l,3-propanodiamina e 3,75 g (23 mmoles) de isotiocianato de benzoilo obtêm-se, analogamente ao exemplo la), 7,51 g (60%) de um sólido amarelo alaranjado com o pf. 118-1209 C.

^C22^H24^N6°4 ⁽⁴⁶⁸'^54>

Rf = 0,93 (Eluente F)

b) N-/3-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-propil7~^ti°^ureia

A partir de 7,5 g (16,0 mmoles) da benzoiltioureia preparadano passo a) obtêm-se, analogamente ao exemplo lb), 4,0 g (69%) de um sólido amarelo alaranjado com o pf. 199-2039 C.

^C15^H20^N6°3^S (364,43)

Rf = 0,53 (Eluente F)

c) Iodeto de N-/3-/4-(4-meti1-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino -3-il)-2-nitro-anilinq7-propil7-S-metil-isotiourónio

2,00 g (5,5 mmoles) da tioureia do passo b) são metilados analogamente ao exemplo lc) com 0,40 ml (6,4 mmoles) de iodeto de metilo. Depois da recristalização do produto bruto com acetato de etilo/metanol (7:3) ficam como resíduo 0,70 g (25%) de um sólido amarelo alaranjado com o pf. 152-1549 C.

C. H,IN,OS (506,37)

23 63

Rf = 0,34 (Eluente G)

d) N^-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-N^-/3-/4-(4-metil-6-oxo-l,45,6-tetrahidropiridazino-3-il) -2-nitro-anilinq7-propil7-guan_i dina

0,60 g (1,18 mmoles) do iodeto de iso tiourónio obtido em c) são fervidos ao refluxo durante 4 h com 0,15 g (1,19 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em 20 ml de dioxano. O resíduo obtido depois da evaporação da

solução em vacuo e cromatografado em silica-gel com o eluente

D. As fracções do produto são reunidas, evaporadas em vãcuo, e o resíduo ê tomado em 10 ml de solução saturada de carbonato de potássio. Depois da extracção com 3 x 10 ml de isopropa nol, secagem das fases orgânicas reunidas e evaporação em vácuo, obtêm-se 0,16 g (30%) de um sólido amorfo de cor amarelo alaranjada.

^C2i^H29^N9°3 (455,52)

Rf = 0,42 (Eluente D) dados de ¹H-NMR (DMSO-d_g, TMS como padrão interno)

1,05	(d)	3	h
1,6-1,95	(m)	4	h
2,1-3,6	(m)	11	h
6,75	(s)	1	h
7,18	(d)	1	h
7,53	(s)	1	h
7,95	(dd)	1	h
8,38	(d)	1	h
8,0 e 8,5	(largo)	6	h,
permutável	com D2	0,
ppm.

EXEMPLO 10

N^-/3- (1H-imidazol-4-il) -propi l7-N^-/l-/4- (4-me ti 1-6-oxo-1,4,5,6^ -tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-4-il7-gua-

2

a) N -benzoil-N -/1-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazi ηο-3-il)-2-nitro-feni17-piperidino-4-il/-tioureia

A uma suspensão de 1,20 g (3,62 mmoles) de 6-/4-(4-amino-piperidino-l-il)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 30 ml de acetonitrilo adi_ cionam-se gota a gota 0,60 g (3,67 mmoles) de isotiocianato de benzoilo em 5 ml de acetonitrilo. Depois de agitação por 2 h â temperatura ambiente o sólido precipitado é separado por filtração, lavado com 10 ml de acetonitrilo e seco em vácuo. Obtêm-se 1,09 g (61%) de um sólido amarelo com o pf. 192-19490 ^C24^H26^N6°4^S (494,58)

Rf = 0,68 (Eluente H)

b) N-/1-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-4-il/-tioureia

A partir de 1,00 g (2,02 mmoles) da benzoiltioureia preparada em a) obtêm-se, por hidrólise analo gamente ao exemplo lb), 0,73 g (93%) de um sólido amarelo com o pf. 222-2249 C.

^C17^H22^N6°3^S (³⁹⁰'^4?)

Rf = 0,58 (Eluente F)

c) Iodeto de Ν-/Ϊ-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino -3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-4-il/-S-meti1-isotiourónio

0,60 g (1,53 mmoles) da tioureia do passo b) são agitados com 0,11 ml (1,76 mmoles) de iodeto de metilo em 30 ml de metanol durante 20 h à temperatura ambiente. A espuma obtida depois da evaporação do dissolvente em vã cuo (0,85 g) ê pura segundo a cromatografia em camada delgada e ê utilisada no passo seguinte sem outra purificação.

^C18^H25^IN6°3^S (532,41)

Rf = 0,51 (Eluente F)

d) N^-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N^-/1-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,

5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-433

-il7~guanidina

0,75 g (1,41 mmoles) de iodeto de N-/Ϊ-/4- ( 4-meti 1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il) -2-n.i tro-fenil/-piperidino-4-il/^-s~^rnS'^til^-isot:i-^ourõnio e 0,20 g (1,59 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos ao refluxo conjuntamente com 30 ml de acetonitrilo em 3 h. 0 resíduo obtido depois da evaporação do dissolvente em vácuo ê purificado cromatograficamente como no exemplo 9d). Obtêm-se 0,57 g (84%) de um sólido amorfo de cor amarelo alaranjado .

^C23^H31^N9°3 <⁴⁸¹'⁵⁶>

Rf = 0,57	(Eluente D)
dados de	¹H-NMR (DMSO-d,., b	8 = 1,05	(d)	3	h
TMS como	padrão interno)	1,4-3,7	(m)	18	h
		6,77	(s)	1	h
		7,34	(d)	1	h
		7,54	(s)	1	h
		7,93	(dd)	1	h
		8,15	(d)	1	h
		8,4	(largo)	5	h,
		permutãv	el com D	2°'	r
		ppm.

EXEMPLO 11

6-/3-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-pipe razino-l-i47-3-nitro-fenil7~5-hidroximetil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

O A

O composto de título ê obtido analoga mente ao exemplo 3d) a partir de 1,60 g (3 mmoles) de iodidrato de 6-/4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-l-il/-3-nitrofenil/-4,5-dihidro-5-hidroximetil-3(2H)-piridazinona e 0,40 g (3,4 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em 8 ml de dimetilformamida.

produto bruto é purificado cromatograficamente em sílica-gel com o eluente E e é recristalisado em etanol.

Obtêm-se 0,22 g (15%) de cristais ama relo alaranjados com o pf. 196,7-197,39 C.

C₂₂H₂₉N₉O₄ (483,53)

Rf = 0,22 (Eluente D)
dados de ^H-NMR (DMSO-d_r, 6	í> = 1,73	(quin)	2 h
TMS como padrão interno)	2,43-2	,75(m)	4 h
	2,96	(t)	4 h
	3,0-3,	4 (m)	12 h,
	1H parmutável com	d₂o
	6,69	(s)	1 h
	7,33	(d)	1 h
	7,48	(s)	1 h
	7,95	(dd)	1 h
	8,17	(d)	1 h
	ppm.

EXEMPLO 12

6-/3-fluor-4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/ -piperazino-l-il/-fenil/-4,5-dihidro-5-meti1-3(2H)-piridazinona

Analogamente ao exemplo 3d), a partir de 0,90 g (1,83 mmoles) de iodidrato de 6-/3-fluor-4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-l-il/^-fenil7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e de 0,23 g (1,83 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, após purificação cromatografica do produto bruto em silíca-gel com o eluente D, obtêm-se 0,54 g (67%) de um sólido amorfo de côr amarelada.

C₂₂H_2gFN₈O (440,53)

Rf = 0,50 (Eluente D) dados de ^H-NMR (DMSO-d_r, TMS como padrão interno)

1,11	(d)		3	h
1,78	(qui	n)	2	h
2,33-2,67	(m)		4	h
2,9-3,5	(m)		11	h
6,75	(s)		1	h
7,06	(t)		1	h
7,40-7,58	(m)		4	h,
1H permuta	vel	com	D.
7,9	(lar	go)	2	h,
permutável	com	°2	0
10,8	(lar	go)	1	h,
permutável	com	^D2	0
ppm.

EXEMPLO 13

6-/3-ciano-4-/4-/3- (lH-imidazol-4-il) -propi lamino-iminometilenq/. -piperazino-1-il/- fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

1,00 g (2,1 mmoles) de iodidrato de 6-/3-ciano-4-/4-(metiltio-iminometileno)-piperazino-l-il/-f enil/36

-4,5-dihidro-3(2Η)-piridazinona e 0,36 g (2,88 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos ao refluxo em 20 ml de acetonitrilo e 10 ml de dimetilformamida durante 11 h.

Depois da evaporação do dissolvente em vácuo o residuo obtido é cromatografado em sílica-gel com o eluente G. 0 resíduo obtido a partir da fracção principal por evaporação é tomado em 10 ml de solução saturada de carbonato de potássio.

Cristalizam assim 0,52 g (57%) de um sólido incolor com o pf. 263,8-265,6? C (decomposição).

^C22^H27^N9° (433,52)

Rf = 0,25 (Eluente E) dados de ¹H-NMR (DMSO-d_r,

TMS como padrão interno)

1,85	(m)	2 h
2,31-2,63	(m)	4 h
2,95	(t)	2 h
3,0-3,8	(m)	10 h
6,83	(s)	1 h
7,23	(d)	1 h
7,59	(s)	1 h
7,95-8,04	(s+d)	2 h
8,7	(largo)	2 h,
permutável	com D 2	0
11,0	(s)	1 h,
permutável	com	d₂o

ppm.

EXEMPLO 14

6-/~3-ciano-4-/4-/3- (lH-imidazol-4-il) -propilamino-iminometileno/-piperazino-l-il7-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

A uma solução de 1,80 g (5 mmoles) de 6-^/3-ciano-4ç/4- (aminotiocarbonil) -piperazíno-l-il/-fenil7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 30 ml de dimetilformamida adicionam-se 0,47 ml (7,5 mmoles) de iodeto de metilo e a mistura reactiva é agitada â temperatura ambiente.

Passadas 16 h adicionam-se 0,69 g (5,5 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina e a solução é agitada novamente durante 2 dias. Mistura-se com 20 ml de solução aque sa a 10% de carbonato de potássio e extrai-se com 3 x 20 ml de clorofórmio/metanol (80/20 v/v) . Depois da secagem e evaporação das fases orgânicas em vácuo o residuo é cromatografado em sllica-gel com o eluente E. A fracção principal, depois de evaporada, é cristalizada com acetato de etilo.

Obtêm-se 1,12 g (59%) de um sólido in color que de acordo com o espectro RMN contém cerca de 1/3 moles de acetato de etilo e que funde a partir de 1409 C sem um ponto de fusão nítido.

^C23^H29^N9° ⁽⁴⁴⁷'⁵⁵>

Rf = 0,37 (Eluente D) dados de ^H-NMR (DMSO-d,,

D

TMS como padrão interno)

1,05	(d)	3h
1, 80	(quin)	2h
2,11-2,	78(m)	4h
3,0-3,7	(m)	llh
6,73	(s)	lh
7,21	(d)	lh
7,50	(s)	lh
7,96-8,	06 (m)	2h
9,1	(largo)	2h,
permutável com D	2°
11,1	(largo)	lh,
permutável com D	2°

ppm.

EXEMPLO 15 — 3 N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N -/l-/4-(4-hidroximetil-6-oxo38

-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil7-piperidino-4-il/^-9^uanidina

2,11 g (4,1 mmoles) de iodeto de N-/Ί-/4-(4-hidroximetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil7-piperidino-4-il/-S-inetil-isotiourónio e 0,57 g (4,5 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são agitados a 909 C durante 9 h em 50 ml de dimetilformamida.

A mistura reaotiva, depois de concentrada completamente em vácuo, õ tomada em 70 ml de diclorometano /metanol (80/20 v/v) e é extraída com 20 ml de solução de carbonato de potássio a 50%.

A fase orgânica ê seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada em vácuo. Depois da purificação cromatografica em sllica-gel com o eluente E cristalisa o sólido

obtido em acetonitrilo. Obtêm-se	0,52 g (25%) de	um põ alaranja
do com o pf. 135-1379 C. ^C23^H3i^N9°4 (497,56) Rf = 0,28 (Eluente E) dados de ¹H-NMR (DMSO-d,. b	<t>= 1X5-2,	0 (m)	6 h
TMS como padrão interno)	2,2-2,8	(m)	4 h
	2,93	(t)	2 h
	3,05-3,	72 (m)	9 h,

IH permutável com D^O

6,78	(s)	1	h
7,32	(d)	1	h
7,54	(s)	1	h
7,8	(largo)	3	h,

permutável com D₂0 7,94 (dd) 1 h

8,16 (d) 1 h ppm.

EXEMPLO 16

1^-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7“N^-//l-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-4-i1/-meti 1-guanidina

1,20 g (2,2 mmoles) de iodeto de S-me til-N-//l-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-f enil/-piperidino-4-il/'-metil7-isotiourónio e 0,30 g (2,4 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são ferividos ao refluxo em 30 ml de piridina durante 3 h.

Depois da evaporação do dissolvente em vácuo obtém-se um resíduo que é purificado cromatograficamente como no exemplo 9d).

	Obtêm-se 0,57 g (53%)	de um	sólido
amarelo alaranjado.
^C24^H33^N9°3 <⁴⁹⁵'⁵⁹)
Rf = 0,57 (Eluente D)
dados de ¹H-NMR (DMSO-d,, 6	í = 1(04	(d)	3 h
TMS como padrão interno)	1,2-3,5	(m)	20 h
	6,76	(s)	1 h
	7,31	(d)	1 h
	7,53	(s)	1 h
	7,92	(dd)	1 h

8,12 (d) 1 h

8,4 (largo) 5 h, permutável com D₂0 ppm.

EXEMPLO 17 (lH-imidazol-4-il) -propil/^-1^³”/^-^-/^4- (6-oxo-l,4,5,6-tetrahi dropiridazino-3-il)-2-ciano-fenil/-piperidino-4-il/-guanidina

A partir de 1,00 g (2,0 mmoles) de io deto de N-/l-/2-ciano~4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazino-3-il) -fenil/^-PiP^eridino-4-i]J⁷-S-metil-isotiourc>nio e 0,25 g (2,0 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, analogamente ao exemplo 13, após purificação cromatografica em sílica-gel com o eluente G e cristalização com isopropanol/acetato de etilo, obtêm-se 0,36 g (40%) de um sólido beige claro com o pf. 144-1489 C .

^C23^H29^N9° <⁴⁴⁷'⁵⁵⁾

Rf = 0,33 (Eluente E) dados de ^H-NMR (DMSO-d,, O

TMS como padrão interno)

1,4-2,1

2,28-2,6

2,8-3,8

6,77

7,20

7,53 (m) 6 (m) 4 (m) 9 (s) 1 (d) 1 (s) 1

7,85-7,98(m) 2 8,6 (largo) 4 permutável com D₂O h

h h

h, ppm.

EXEMPLO 18 ^-/5- (lH-imidazol-4-il) -propi 1/-N³-/5-/*4- ( 4-metil-6-oxo-l, 4,5, Cã -tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-butil/-guanidina

A partir de 1,40 g (2,7 mmoles) de io deto de Ν-/5-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-aniling/-butil7-^s_metil^-isoti^our^l° ^θ 0,34 g (2,7 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, obtêm-se analogamen te ao exemplo ld), 0,50 g (39%) do composto de titulo na forma de um sólido amorfo de cor alaranjada.

I^C22^H31^N9°3 [Rf = 0,48 (Eluente D) dados de ^H-NMR (DMSO-d,, o

TMS como padrão interno)

1,06	(d)	3	h
1,4-1,9	(m)	6	h
2,15-2,80	(m)	4	h
2,95-3,53	(m)	7	h
6,76	(s)	1	h
7,14	(d)	1	h
7,54	(s)	1	h
7,95	(dd)	1	h
8,37	(d)	1	h
8,5	(largo)	5	h,
permutável	com	0
ppm.

Exemplo 19

N¹-/^- (lH-imidazol-4-il) -propil/-N³-/5-/*4- (4-metil-6-oxo-l, 4,5,

6-tetrahidropiridazi.no-3-il) -2-nitro-fenil/-propil/^-9^uanidina

-fenil/-propil7^-s-metil^-isotiourónio e 0,5 g (4 mmoles) de 3-(lH -imidazol-4-il)-propilamino são agitados ã temperatura ambiente durante 2 dias em 15 ml de dimetilformamida.

Depois da evaporação do dissolvente em alto vácuo o resíduo é misturado com 10 ml de solução saturada de carbonato de potássio e é extraído com 3 x 20 ml de clorofórmio/metanol (80/20 v/v).

resíduo depois da evaporação do dis solvente em vácuo é cromatografado para purificação em sílica-gel, com o eluente D.

Depois do tratamento corrente analoga

mente ao exemplo ld) obtêm-se 0,46 g (26%) de um põ amarelado
com um intervalo de fusão	96-999 C, o qual de acordo com	^±H-NMR
contém 1/3 moles de etanol	de cristalizaçao.
^C21^H28^N8°3 ^{X 1/3 C}2^H6° ⁽⁴⁴⁰'⁵¹⁾ Rf = 0,36 (Eluente D)
dados de ^H-NMR (DMSO-d, o	= 1,03-1,23	(m)	3 h
TMS como padrão interno)		+ 3H	(EtOH)
	1,60-1,90	(m)	4 h
	2,4-2,75	(m)	4 h
	2,87	(t)	2 h
	3,03-3,3	(m)	5 h
	3,38	(q) 2H	(EtOH)
	6,76	(S)	1 h
	7,52	(s)	1 h

8,00 (dd) 1 h

8,23 (d) 1 h

8,6 (largo) 4 h, permutável com D₂O ppm.

EXEMPLO 20

N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N -/3-/4-(4-hidroximetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-propil/-guanidina

A uma solução de 1,93 g (6 mmoles) de N-/4-(4-hidroximeti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-l,3-propanodiamina em 10 ml de dimetilformamida adicionam-se 1,50 g (6 mmoles) de iodidrato de ditiocarbimidato de S,S-dimetilo.

Depois de agitação por 2 dias à tempe ratura ambiente adicionam-se 1,12 g (9 mmoles) de 3-(lH-imidazol -4-il)-propilamina e a mistura reactiva é agitada ainda 12 h.

Depois do tratamento corrente analoga mente ao exemplo 19 (eluente G) obtêm-se 1,10 g (39%) de um põ amorfo de cor laranja com um intervalo de fusão de 113-1169 C.

^C21^H29^N9°4 ⁽⁴⁷¹'⁵²⁾

Rf = 0,24 (Eluente G) dados de ¹H-NMR (DMSO-dg = 1,6-2,0 (m) 4h

TMS como padrão interno) 2,4-2,7 (m) 4 h

3,1-3,6	(m)	10 h
1H permutável com D	2°
6,79	(s)	1 h
7,21	(d)	1 h
7,55	(s)	1 h
7,98	(dd)	1 h
8,43	(d)	1 h
8,5	(largo)	5 h,
permutável	com D2O
ppm.

EXEMPLO 21

N1-/-3-(lH-imidazol-4-il)-propi1/-N-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilinq7-etil7~ureia

Uma suspensão de 1,98 g (6,8 mmoles) de N-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-etilenodiamina em 40 ml de dioxano ê misturada com 1,11 g (6,84 mmoles) de carbonildiimidazol e agita-se ã temperatura ambiente 5 h.

Adicionam-se 0,85 g (6,8 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina e seguidamente ferve-se ao refluxo a suspensão durante 3 h. Adicionam-se ã mistura reactiva depois de arrefecida 30 ml de água, filtra-se para remover o sólido precipitado e o filtrado ê extraído com 3 x 30 ml de diclorometano/metanol (90/10 v/v). O sólido obtido depois da evaporação das fases orgânicas reunidas, em vácuo, é recristalizado 2 vezes em metanol. Obtêm-se 0,35 g (12%) de cristais amarelo ala45 ranjados com o pf. 177-1789 C ^C20^H26^N8°4 Rf = 0,64 (442,48 (Eluente F) dados de ^H-NMR (DMSO-d,, D

TMS como padrão interno)

= 1,06	(d)	3	h
1,65	(quin) 2	h
2,16-2,82	(ra)	4	h
2,9-3,6	(m)	7	h
6,08	(t)	1	h,
permutável	com	d₂o
6,17	(largo) 1	h,
permutável	com	°2°
6,73	(s)	1	h
7,22	(d)	1	h
7,51	(s)	1	h
7,95	(dd)	1	h
8,39	(d)	1	h
8,51	(t)	1	h,
permutável	com	d₂o
10,96	(s)	1	h,
permutável	com	d₂0
11,7	(largo) 1	h,
permutável	com	d₂o

ppm.

EXEMPLO 22

2

N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7^_N (4-metil-6-oxo-l,4,5,

6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino7^-P^roPÍl7^-urei^a

gajgjaga^ffi^ã^^àaiiSssraflaKaài

Analogamente ao exemplo 21, partindo-se de 2,0 g (6,5 mmoles) de N-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahi dropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil7-l,3-propanodiamina, 1,06 g (6,5 mmoles) de carbonildiimidazol e 0,82 g (6,5 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, depois da purificação cromatogrãfica do produto bruto em silica-gel com o eluente diclorometa no/metanol/amõnia concentrada (90:9:1) e recristalização em meta nol, obtêm-se 0,51 g (17%) de um sólido amarelo alaranjado com o pf. 177-1799 C.

^C21^H28^N8°4 ⁽⁴⁵⁶'⁵¹>

Rf = 0,30 (Diclorometano: metanol: amónia concentrada 90:9:1) dados de ^H-NMR (DMSO-d, O

TMS como padrão interno)

i 1,07	(d)		3	h
1,56-1,82	(m)		4	h
2,17-2,76	(m)		4	h
2,9-3,5	(m)		7	h
5,95	(t)		1	h,
permutável	com	°2	0
6,01	(t)		1	h,
permutável	com	°2	0
6,73	(s)		1	h
7,13	(d)		1	h
7,50	(s)		1	h
7,96	(dd)		1	h
8,39	(d)		1	h
9,47	(t)		1	h,
permutável	com	°2	0
10,94	(s)		1	h.
permutável	com	°2	0
11, 8	(largo)	1	h,
permutável	com	°2	0

ppm.

EXEMPLO 23

1 3

N -benzoil-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N -/Ϊ-/4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridiazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidi

no-4-il/-guanidina

1,70 g (5,13 mmoles) de 6-/4-(4-amino -piperidino-l-il)-3-nitro-fenil7~4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, 1,60 g (5,04 mmoles) de N-benzoil-imidocarboxilato de difenilo e 0,65 g (5,2 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, fazem-se reagir analogamente ao exemplo 8.

O produto bruto é dissolvido em 15 ml de metoxietanol à temperatura de ebulição e depois do arrefecimento da solução ã temperatura ambiente faz-se precipitar por adição de 20 ml de metanol.

Obtêm-se 0,58 g (20%) de cristais

amarelo alaranjados com o	pf. 192-1939 C.
C₃₀H₃₅N_gO₄ (585,67) Rf = 0,43 (Diclorometano:	metanol: amónia	concentrada 90:10:1)
dados de ¹H-NMR (CD₃OD,		1,17 (d) 3	h
TMS como padrão interno)		l,67-2,10(m) 6	h
		2,32-2,86(m) 4	h
		3,06 (t) 2	h
		3,1-3,7 (m) 6	h
		4,9 (largo) 4	h,
		permutável com D₃O 6,83 (s) 1	h
		7,28-7,53(m) 4	h
		7,57 (s) 1	h
		7,96 (dd) 1	h
		8,02-8,17(m) 2	h
		8,20 (dd) 1	h
		ppm.

EXEMPLO 24

1 3

N -etoxicarbonil-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propi1/-N -/1-/4-(4-me ti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-pipe ridino-4-il/-guanidina

2

a) N -etoxicarbonil-N -/1-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropi ridazino-3-il) -2-nitro-feni1/-piperidino-4-iiy-S-meti1-isotioureia

Uma suspensão de 0,90 g (1,69 mmoles) de iodeto de N-/1-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperidino-4-il/-S-metil-isotiourõnio em 20 ml de diclorometano é misturada lentamente com 1,18 ml (8,46 mmoles) de trietilamina e agita-se por 10 min.

A solução resultante adicionam-se gota a gota 0,20 ml (2,09 mmoles) de cloroformiato de etilo em 10 ml de diclorometano. A solução ê agitada â temperatura ambiente durante 2 h e seguidamente ê lavada 2 vezes com 10 ml de água.

Depois da secagem da fase orgânica e evaporação em vácuo obtém-se um sólido amarelo alaranjado que, depois de recristalizado em 15 ml de acetato de etilo, funde a 193-195? C.

Rendimento 0,70 g (87%) ^C21^H28^N6°5^S <⁴⁷⁶-⁵⁶’

Rf = 0,64 (Eluente H)

1 3

b) N -etoxicarbonil-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/^-N -/1-/4-(/

-meti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-feri il/-piperidino-4-il/-guanidina

0,6 5 g (1,36 mmoles) do composto obti. do em a) e 0,38 g (3,04 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos ao refluxo em 20 ml de acetonitrilo durante 8 h. 0 residuo obtido depois da evaporação do dissolven te em vácuo á cromatografado em sílica-gel com diclorometano: metanol:amónia concentrada (90:10:1) como eluente. A fracçâo principal de cór laranja, polar, depois de evaporada em vácuo produz 0,19 g (26%) de um sólido amorfo amarelo alaranjado.

^C26^H35^N9°5 ⁽⁵⁵³'⁶³⁾

Rf - 0,36 (Diclorometano: metanol: amónia concentrada 90:10
dados de	¹H-NMR (CDC1₃, £	>= 1,24	(d)	3	h
TMS como	padrão interno)	1,31	(t)	3	h
		1,7-2,2	(m)	6	h
		2,40-2,81	(m)	4	h
		2,94-3,10	(m)	2	h
		3,2-3,5	(m)	6	h
		4,12	(q)	2	h
		4,2	(largo)	1	h,
		permutável	com D 2	0
		6,81	(s)	1	h
		7,11	(d)	1	h
		7,68	(s,largo)	lh
		7,87	(dd)	1	h
		8,17	(d)	1	h
		9,00	(s)	1	h,
		permutável	com D2	0
		9,2	(largo)	1	h,

permutável com D₂0 ppm.

Claims

REIVINDICAÇÕES ο·

- 1- Processo para a preparação de derivados de 6-oxo-piridazina de fórmula geral I na qual A representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou um grupo hidroximetilo, B representa um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro,

X representa os grupos

-NH (CH₂)_mNH-, -O(CH₂)_nNH- ou -(CH₂)_nNHnas quais k tem os valores 1,
2 ou 3, m tem os valores 2,3,4,5 ou 6 e n tem os valores 0,1,2,3 ou 4, e y representa um ãtomo de 3 4 oxigénio, os grupos =NH, =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR

II II
3 0 0 nos quais R representa um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de car bono de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo arilo eventualmente substituído por 1 ou vários ãtomos de halogénio, grupos al quilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou grupos alcoxi com 1 a 3 ato 4 mos de carbono, e R representa um grupo alquilo com 1 a 4 atomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por 1 ou vãrios átomos de halogénio, por grupos alco xi com 1 a 3 átomos de carbono ou por radicais fenilo, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de

a) para a preparação de compostos de fórmula geral I

H na qual

A, B e X possuem os significados acima citados e Y representa

3 4 3 4 os grupos =NH, =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nos quais R e R ii ti

0 o são definidos como acima, ap se fazer reagir um composto de fórmula geral II (II) na qual A, Β, X e Y são definidos como anteriormente e L representa um grupo alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo feniltio, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo fenoxi, com um composto de fórmula III (III) com obtenção de um composto de fórmula geral I, ou a^) se fazer reagir um composto de fórmula IV na qual Y e L têm os significados acima indicados, com um com posto de fórmula geral V na qual A, B e X são definidos como anteriormente, com obtenção de um composto de fórmula geral I, ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais A, B e X são definidos como anteriormente e Y representa o grupo =NH, se hidrolisar um composto de fórmula geral Ia na qual A, B e X têm os significados acima indicados e Y’

3 4 representa um dos grupos =N-CN, =N-C-R ou =N-C-OR nos

II II

3 4- θ θ quais R e R sao definidos como anteriormente, em meio ãcido ou básico, com obtenção de um composto de fórmula ge ral I, ou por

c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

A, B e X possuem os significados acima indicados e Y repre senta um ãtomo de oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral VI (VI)

SjEBESFTO!

Ο

II c

/\ na qual Z representa um ãtomo de halogénio ou o radical, ligado através de um ãtomo de azoto, de um anzol ou benzazol tendo pelo menos 2 ãtomos de azoto no anel de 5 membros, sucessivamente com um composto de fórmula geral V (V) na qual A, B e X são definidos como anteriormente, e com um composto de fórmula geral III .N-H (III) obtendo-se um composto de fórmula geral I, e eventualmente se converterem, de forma conhecida por si, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, os compostos de fórmula geral I obtidos segundo as variantes a) até c) do processo.

- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 6-oxo -piridazina nos quais A representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo hidroximetilo, B representa um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X representa o grupo /-\

-Ν Ν>^ch2)( na qual k tem os valores 1, 2 ou 3, e Y representa um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

- 3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 6-oxo -piridazina nos quais A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 áomos de carbono ou um grupo hidroximeti lo, B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X representa o grupo

-N N-(CH„) NH2 m no qual m tem os valores 2,3,4,5 ou 6, e Y representa um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 6-oxo -piridazina nos quais A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo hidroximeti lo, B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X representa o grupo

-N (CH_) NH2. n em que n tem os valores 0,1,2,3 ou 4, e Y representa um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 6-oxo -piridazina nos quais A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo hidroximetilo, B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro, X representa o grupo -NH (CH₂) _mNH-, em que m tem os valores 2,3,4,5 ou 6 e Y representa um átomo de oxigénio ou o grupo =NH.

- 6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 6-oxo -piridazina nos quais A representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo hidroxime tilo, B representa um átomo de hidrogénio, um ãtomo de halogénio um grupo ciano ou um grupo nitro, X representa os grupos \ch„)

N-(CH») NH 2 m

ÍCH₂)_nNH-,

-Nti(CH-) NH-, -O(CH-) NH- ou -(CH.) NH2 m 2 n 2 n em que K tem os valores 1, 2 ou 3, m tem os valores 2,3,4,5 ou 6 e n tem os valores 0,1,2,3 ou 4, e Y representa o grupo =N-C-OR⁴

II na qual R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por

1 ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos fenilo.

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto 6-/4-/4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometileno/-piperazino-l-il7^-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H) -piridazinona.

- 8- Processo de acordo com as reivindicações la 6, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o

1 3 composto N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/~N -/3-/4-/4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-fenil/-piperazino-l-il7^-propil/-guanidina.

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o

1 3 composto N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-N -/2-/4-(4-meti1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazino-3-il)-2-nitro-anilino/-etil/” -guanidina.

- 10- 57

Processo para a preparação de compos_i ções farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindj. cações anteriores, em combinação com pelo menos uma substância veicular ou um diluente inertes farmaceutieamente aceitáveis.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 26 de Abril de 1988, sob o n9 P 38 14 057.8.