PT87184B - Processo para a preparacao de derivados de guanidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de guanidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Heidrun Engler
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Volker Pfahlert
Armin Buschauer
Walter Schumack
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Heumann Pharma Gmbh & Co
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Description

i r-j. ·'' - õ *»" ' <5 h
Memória descritiva referente à patente de invenção de HEUMANN PHARMA GMBH & CO., alemã, industrial e comercial, com sede em Heideloffstr. 18-28, D-8500 Niirnberg 1, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Peter Mõrsdorf, Dr. Helmut Schickane der, Dr. Volker Pfahlert, Dr. Heidrun Engler, Dr. Armin Bus-chauer e Prof. Dr. Dc. Walter Schumack, residentes na República Pederal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE GUANIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
MEMÓRIA DESCRITIVA
Os agonistas de histamina-H2, como por exemplo a impromidina (G. J. Durant et al, Nature (Londres) 1978, 276, 403) devido a uma estimulação dos receptores H2 do coração in vivo, conduzem a uma nítida elevação de contractili dade e, devido à sua acção inotrópica positiva foram propostos para o tratamento de insuficiência cardíaca e de diversas car-diomiopatias congestivas.
As especificações DE-OS 3 512 084, 3 528 214 e 3 528 215 e a Patente EP-OS O 199 845 descrevem no vos agonistas H2 nos quais, por formação de novos constituintes antagonistas H-^, podem ser eliminadas por um lado acções colate
PA
rais indesejáveis da inpromidina, mas por outro lado pôde ser consideravelmente reforçada a intensidade de acção dos compostos. Estes compostos em aplicação parentérica manifestam uma excelente acção, mas em administração oral têm uma eficácia nitidamente mais fraca. A invenção resulta da necessidade de se dispor de agonistas H2 com um eventual componente adicional antagonista que se distinga por uma eficácia oral melhorada.
Este problema é solucionado através da invenção.
0 objectivo da invenção são guanidino -carboxilatos de fórmula geral I 0
II N-C-OR’
II (I) r-hh-cnh(ch2)
H na qual (a) R representa o grupo r1r2nch2-
-A- 1 2 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes representam cada um hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, ou R^ e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados for mam um anel heterocíclico alicíclico de 5 até 10 membros e con- •z tendo azoto, R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, A representa os grupos -0-(CH2)k-, -0-CH2CH(0H)CH2-, -0-CH2CH(CH3)- -CH -CH -0-CIL-CH(0H)-CH - ou -0-CH2-CH(0H)-CH(0H)-CH2 2 2 2 2
jnas quais k tem os valores 3 ou 4, ou (b) R representa os grupos
R 4 ou A-
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halc) géneo ligado a A de preferência na posição para, um grupo alco-xi ou alquilo possuindo cada 1 a 3 átomos de carbono, e A tem o significado indicado acima em (a), ou (c) R representa o grupo
em que R3 e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um 1 átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeias lineares possuindo cada um 1 a 3 átomos de carbono, B pode estar ligado na posição 2, 3 ou 4 do anel piridina e representa os grupos ou -(CH2)m~
Y 1 tem o valor 2, 3 ou 4, em tem os valores 3, 4 ou 5, e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, ou (d) R representa o grupo
D
R 7 <
N
em que R7 representa os grupos (R^-R2 Jff-CHg-, (H2N)2C=N-, - 3 -
Η Η 1 2 nas quais R e R tem os significados indicados acima em (a), D representa os grupos -CH2*-S-(CH2)n- ou -(CH2)Q-, em que n tem os valores 2 ou 3 e o tem os valores 2, 3 ou 4, ou (e) R representa o grupo
E
H 8 , ^ na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo benzilo eventualmente substituido por um átomo de halogéneo, um grupo (R R )N-CH2- ou um grupo amino, e em que R e R têm os significados indicados acima em (a), R^ representa um átomo de hidro génio, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, E representa os grupos -CH2-S-(CH2)n~, -CH -S-CH-(CH2)n,- ou
Y -CH2-S-(CH2)n«-CH- em que n tem os valores 2 ou 3 e n' tem os
Y valores 1, 2 ou 3 e Y possui os significados indicados acima em (c), ou (f) R representa o grupo
Z na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al— 4
quilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono e E possui o significado indicado acima em (e), ou (g) representa o grupo R"-A'-B'-, em que R" representa o grupo fenilo substituído ou não substituído, ou um grupo naftilo substituído ou não substituído, A' representa uma ligação sim-pies ou o grupo -CR R , ou um átomo de azoto substituído por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo, eventualmente substituídos, ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono em que R representa um átomo de hidrogénio ou um 2' grupo metilo, R representa um grupo fenilo eventualmente substituido ou um grupo heteroarilo eventualmente substituido, B' representa os grupos -CH(Y)-S-(CH2)m,-, -CH2-S-CH2-CH(Y)- -ch2-, -ch2-s-ch(y)-ch2-, -ch2-s-ch2-ch(y)-, -(CH2)n„-, -(ch2)--CH(Y)-, -(CH2)n,i-CH(Y)-, -0-(CH2)2-, CH2-0-(CH2)o,-, -CH2-0- -ch2-ch(y)-ch2-, -o-ch2-ch(y)-, -o-ch(y)-ch2-, -s-(ch2) -, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- ou -S-CH2-CH(Y)-CH2 em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, n* e o' têm cada um os valores 2 ou 3, n" e q têm cada um os valores 2, 3, 4 ou 5, ou (h) R representa o grupo R”'-An-B"-, em que R" · representa um grupo heteroarilo substituido ou não substituido ao qual pode estar eventualmente condensado um anel fenilo, A" representa 11 2 * uma ligaçao simples ou o grupo -CR R ou um atomo de azoto substituido por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo eventualmente substituídos, ou por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono em que R^ representa um átomo de hidrogé- 21 nro ou um grupo metilo, R representa um grupo fenilo eventual mente substituido ou um grupo heteroarilo eventualmente substituido, B" representa os grupos -CH(Y)-S-(CH2)m,-, -CH2-S-CH2--CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -(CH2)fílI-CH(Y)-, -CH2~S-CH2--CH(Y)-, -(CH2)n„-, -0(CH2)n„-, -S-CH2-CH(Y)-, S-CH(Y)-CH2-, -(S-(CH2) - ou -S-CH2-CH(Y)-CH2- em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, m’ tem os valores 2 ou 3 e n” e q têm os valores 2, 3, 4 ou 5, R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de Ίcadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 5
a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo, ou um anel fenilo não substituido ou substituído 1 ou mais vezes, p tem o valor 2 ou 3 e I represen ta um átomo de hidrogénio ou o grupo metilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Na fórmula geral I o substituinte R tem diversos significados de acordo com as formas de realização (a) até (h) da presente invenção.
Em todas as formas de realização R1 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogénio, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo. No caso de substituição é preferida uma substituição simples até tripla por um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, especialmente um radical fenilo. e especialmente preferido um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono não substituido, como por exemplo os grupos metilo, etilo, n-pro-pilo, isopropilo, n-butilo ou s-butilo. R' pode ainda sepresen tar um grupo cicloalquilo, de preferência um grupo cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, ou um anel fenilo eventualmen te substituido. No caso de substituição o anel fenilo pode estar substituido uma ou mais vezes, de preferência uma até 3 ve zes, por substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, como por exemplo cloro, bromo ou iodo, grupos alquilo ou alcoxi possuindo um a 3 átomos de carbono. X representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo metilo, enquanto que p tem os valores 2 ou 3, de preferência o valor 3.
Na variante de realização (a) R repre senta o grupo
em que R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, represen 6 -
tam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo al quilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo, etilo ou n-propilo, especialmente um grupo metilo, ou um grupo cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbo no, ír- e R* podem porém, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formar também aneis de heterocíclicos azotados de 5 a 10 membros. Os exemplos preferiidos destes aneis heterocíclicos de 5 a 10 membros assim definidos são os aneis pirrolidina, piperidina e homopiperidina. R'' representa um áto mo de hidrogénio ou átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, que está ligado na posição orto, meta ou para, de preferência em posição orto ao grupo (R , R ) NCH2· R^ pode ainda representar um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo 0 grupo metoxi, etoxi ou propoxi, de preferência um grupo metoxi, que analogamente está ligado ao grupo (RXR )NCH2 em posição orto, meta ou para, de preferên cia em posição para. A representa um dos seguintes grupos: -o(CH2)k-, -o-gh2ch(oh)ch2-, -o-ch2-ch(ch5)-ch2-, -ch2-o-ch2--ch(oh)-ch2- ou -o-ch2-ch(oh)-ch(oh)-ch2-.
Nestas fórmulas k tem os valores 3 ou 4, sendo preferido o valor 3.
Na variante de realização (b) R representa os grupos 4
R ou A-
R
A- em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ligado a A de preferência em posição para, por exemplo um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, preferivelmente um áto mo de cloro, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metoxi ou etoxi, um grupo alquilo com 1 a 3 7
1
átomos de carbono, como por exemplo um grupo metilo ou etilo, j sendo muito especialmente preferido um átomo de hidrogénio. A tem a definição indicada em ligação com a descrição da variante de realização (a), sendo preferidos os significados de gru-j pos -0-(CH2)5- ou -0-CH2CH(0H)CH2. j
Na variante de realização (c) R re- j presenta o grupo t R'
B
R 6
N 5 6 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, cloro ou bromo, sendo preferido o átomo de bromo. 0 átomo ou átomos de halogénio estão de preferência ligados na posição 3 e/ou 5 do anel piridina. Se R^ re-presentar um atomo de hidrogénio então R representa de preferência um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, , S 6 cloro ou bromo, especialmente um atomo de bromo. R e R podem ainda representar cada um um grupo alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 3 átomos de carbono como definidos acima em (a). !
Este grupo ou grupos podem estar ligados de preferência na posição 3 e/ou 5 do anel piridina. São preferidos para R^ e R^
C os grupo metilo ou metoxi. Se R5 representar um átomo de hidro génio então R^ representa de preferência um grupo metilo ou me: toxi ligado em posição 3 ou 5 do anel piridina. B, que pode estar ligado na posição 2, 3 ou 4 do anel piridina, de preferência na posição 2 ou 3, representa os grupos —W— (CH2 ou ~(CH2)m-, em que Y repre-
Y senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo meti lo, etilo, n-propilo ou isopropilo, especialmente um grupo metilo. 0 índice 1 tem os valores 2, 3 ou 4, de preferência 2 ou 3, enqaanto que m tem os valores 3, 4 ou 5, de preferência 4.
Na forma de realização (d) R repre- 8 ί senta ο grupo
η
Nesta fórmula R como substituinte 12 12 pode representar o grupo (R R JN-C^- em que R e R , que po- j d em ser iguais ou diferentes, representam de preferência um gruj po alquilo de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, e es- j pecialmente de preferência um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo, etilo ou n-propilo, especialmente um grupo metilo. Além disso R' pode representar um dos grupos (t^N^CsN-,
I
H
H
N
C=N- H
N V /=N"
N
H sendo muito especialmente preferidos um dos dois últimos grupos. D representa um membro de ligação -CI^-S-ÍCH2) - ou -(CH2)0“» em Q.ue n "kem os valores 2 ou 3 e de preferencia 2, e 0 tem os valores 2, 3 ou 4, mas de preferência 3.
Na variante de realização (e) R re presenta o grupo
E
R 9
em que R 8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo - 9 -
eventualmente substituido por um átomo de halogéneo, como por | exemplo um átomo de fluor, bromo ou êloro, de preferência um j I átomo de cloro, sendo preferida a posição para. R pode tambémj |representar o grupo (R R JN-Cí^-» em que R e R têm os signifi cados já mencionados em (a), mas de preferência cada um repre- j Q f \ senta um grupo metilo, R pode ainda representar também um gru-
Q po amino. Preferivelmente, porém, R representa um átomo de hi- , Q r r drogenio. R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono como por exemplo um grupo metilo ou etilo, de preferência um grupo metilo, ou representa um grupo alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, 8
muito preferivelmente um grupo metiltio. Se R representar um / / Q atomo de hidrogénio e R representar um grupo metiltio, então E representa de preferência o grupo -Cí^-S-(CH2) -, em que n tem os valores 2 ou 3, de preferência 2. E representa ainda de preferência os grupos -CH~-S-CH-CH9- ou -CH9-S-CH9-CH-, em que
ά \ á I
Y Y Y representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo ou etilo, de preferência um grupo metilo.
Na variante de realização (f) R re- presenta o grupo
E 1 z na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, E tem a mesma definição que a indicada a propósito da variante de realização (e), mas representa de preferência o grupo -CH2-S-(CH2)2-·
Na forma de realização (g) R representa 0 grupo R,,-Á,-B'-, em que R" representa um grupo fenilo substituido ou não substituido, ou um grupo naftilo substituido ou não substituido. Se R" representar um grupo fenilo substituido ou um grupo naftilo, R" pode então ser definido pelos - 10 -
Igrupos ou R
|em que representa um átomo de halogénio ligado a A* de preferência em posição meta ou para, por exemplo um átomo de fluor, bromo, cloro ou iodo, mais preferivelmente um átomo de fluor ou de cloro, e muito especialmente um átomo de fluor, representa um grupo alquilo de cadeia linear com um a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo ou etilo, um grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metoxi, ou representa um grupo trifluormetilo. A' representa 1' 2' / uma ligação simples, o grupo -CR R ou um atomo de azoto que está eventualmente substituido por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo ou por um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono. No caso da substitui ção o grupo arilo, heteroarilo ou benzilo pode estar substituido por exemplo em posição meta ou para, de preferência em posição para, por um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de fluor, ou por um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo, etilo ou propilo, de preferência um grupo metilo, ou por um grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metoxi, etoxi ou propoxi, de preferência um grupo metoxi. R1 represen-ta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, enquanto que R representa um grupo fenilo substituido ou não substituido ou um grupo heteroarilo substituido ou não substituido. 0 grupo heteroarilo é por exemplo um anel piridina, um anel tiofeno ou um anel furano. No caso de substituição do grupo fenilo ou do grupo heteroarilo, estes estão de preferência substituídos por um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, bromo ou iodo, de preferência um átomo de fluor ou de cloro, por um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metilo ou etilo, ou por um grupo alcoxi de ca _ π - I , jdeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metoxi. B* representa um dos grupos -CH(Y)-S-(CH2)m»~> -ch2-s-ch2-ch(y)-ch2-, -ch2-s-ch(y)-ch2-, -ch2-s-ch2-ch(y), -(CH2-CH(Y)-, -(CH2)n„-, -(CH2)n„-CH(Y)-, -0-(CH2)2-, -CH2-0- |-(ch2) -ch2-o-ch2-ch(y)-ch2-, -o-ch2-ch(y)-, -o-ch(y)-ck2-, |-s-(ch2) -s-ch2-ch(y)-, -s-ch(y)-gh2- ou -s-ch2-ch(y)-ch2.
Nestes grupos Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como definido acima em ligação com a descrição da variante de realização (c), de preferência um grupo meti lo. Os índices m' e o' têm o valor 2 ou 3. Os índices n" e q têm os valores 2, 3, 4 ou 5.
Na variante de realização (h) R repre senta o grupo R"'-A"-B"-, no qual R"1 representa um grupo hete-roarilo substituido ou não substituido ao qual está eventualmen te condensado um anel fenilo. Como grupos heteroarilo interessam por exemplo os grupos piridino, imidazol, pirimidino, tipfe no, furano, benzimidazol ou quinolino. 0 anel heteroarilo definido por R"' pode estar insubstituido ou substituído. No caso de o anel heteroarilo estar substituido R”' pode ser definido pelos grupos
11 12 em que R e R independentemente um do outro representam cada um 1 átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, bromo, cloro ou iodo, de preferencia um átomo de fluor ou de cloro, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo melilo, etilo ou propilo, de preferência um grupo metilo, ou grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metoxi. A" representa uma 11 p1 ligaçao simples, o grupo -CR R ou um átomo de azoto que está substituido por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo even- -10
Ij ι jtualmente substituido, ou por um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono. 0 grupo arilo é de preferência um grupo fenilo. 0 grupo heteroarilo é por exemplo um anel piridino, um anel benzimidazol, um anel tiofeno ou um anel furano. Os grupos arilo, heteroarilo ou ben-zilo podem por exemplo estar substituídos em posição meta ou pa ra, de preferência em posição para, por um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de fluor ou de cloro, ou por um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metilo, etilo ou propilo, de preferência um grupo meti lo, ou por um grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metoxi, etoxi ou propoxi, de preferência um grupo metoxi. 1» , R representa um atomo de hidrogénio 2' ou um grupo metilo, enquanto que R representa um grupo fenilo substituido ou não substituido ou um grupo heteroarilo substituido ou não substituido. 0 grupo heteroarilo é por exemplo um anel benzimidazol, um anel piridino, um anel tiofeno ou um anel furano. Se o grupo fenilo ou o grupo heteroarilo estiverem subs tituidos estão então de preferência substituídos por um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de fluor, bromo, cloro ou i(3 do, de preferência um átomo de fluor ou cloro, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metilo ou etilo, ou por um grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metoxi. Se A" representar uma ligação simples, então a ligação simples encontra-se na posição 2, 3 ou 4 do radical heteroarilo, isto é, estabeleee o acoplamento do radical B como foi definido anteriormente, com o radical heteroarilo na posição 2, 3 ou 4 do radical heteroarilo. No caso de o anel heteroarilo ser um anel interessa como ponto de acoplamento apenas a posição 2 do anel benzimidazol. B" representa um dos grupos -CH(Y)-S- -(cH2)m,, -ch2-s-ch2-ch(y)-ch2-, -ch2-s-ch(y)-ch2-, -(ch2)-ch-(Y)-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n„-, -0(CH2)n„-, -S-CH2-CH(Y)-, ; S-(CH(Y)-CH2-, -S-(CH2) - OU -S-CH2-CH(Y)-CH2-, nas quais Y re-• presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia i ·*
ilinear com 1 a 3 átomos de carbono, m* tem os valores 2 ou 3 e | jnn e q tem os valores 2, 3, 4 ou 5. j i Num grupo de compostos preferidos da i I j
Ivariante de realização (h) R representa o grupo R", em i [ [que R"' representa o grupo
11 12 na qual R e R , independentemente um do outro, representam Içada um um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 áto mos de carbono, como por exemplo um grupo metilo ou etilo, ou grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metoxi ou etoxi. A" representa de preferên 1 · ?' 11 ' cia o grupo -CR R , no qual R representa um atomo de hidro- génio ou um grupo metilo e R representa um grupo fenilo não substituido ou substituido 1 até 3 vezes. No caso de substituição do grupo fenilo interessam em especial 1 a 3 átomos de halo génio, como por exemplo átomos de fluor, cloro ou bromo, preferivelmente um átomo de fluor ou cloro, um a 3 grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência grupos metilo ou etilo, e 1 a 3 grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência grupos metoxi ou etoxi. Prefere-se uma substituição simples e especialmente uma substituição dupla. No caso de subs tituição simples esta substituição faz-se na posição 4, e no ca so de uma substituição dupla nas posições 3 e 4 ou 3 e 5 do anel fenilo, preferivelmente. Como outros substituintes do anel fenilo interessam os grupos trifluormetilo e hidroxi. A” pode ainda representar um átomo de azoto que está substituido por um grupo arilo, heteroarilo, ben zilo ou metilo ou por um átomo de hidrogénio. É preferida neste caso a substituição por um grupo arilo, especialmente um grupo fenilo, ou por um grupo benzilo. B", se A*' representar o grupo • -CR-^R^', representa os grupos -li-
! -(σΗ2)η-» -Ο(CH2)2~ ou -SCH2CH2-, de preferência o grupo j -(CH2)n-» no qual n tem os valores 2 ou 3· B", se A" representar um átomo de azoto substituído por um grupo arilo, heteroara lo, benzilo ou metilo, ou um átomo de hidrogénio, representa o
I grupo -(CH2)n-, em que n tem os valores 2 ou 3·
Num grupo de compostos preferidos da forma de realização (h) R representa o grupo R"'-A^B", em que R"1 representa o grupo R12
Yr 12 ' * * em que R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de hal£ génio, um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, os grupos (CH^)2-NCH2~ ou ^Tn-ch2 12 1 / A” representa o grupo -CR Έ em que R * representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R ' representa um grupo fe- nilo não substituído ou substituído 1 até 3 vezes. A” pode ain da representar um átomo de azoto que está substituído por um grupo arilo, heteroarilo, benzilo ou metilo, ou por um átomo de hidrogénio. B" representa um dos grupos -CH2-S-CH2~CH2-, -CH2-S-GH2~CH-(CH5)-CH2-, -CH2-S-CH(CH5)-CH2- ou -CH2-S-CH2-CH(CH5) , de pre ferência -CH2-S-CH2-CH2-.
Num outro grupo de compostos preferi_ dos da forma de realização (h) R representa o grupo R"'-A"-B"-, em que R,M representa o grupo R12 12 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro, um grupo alquilo de . 1C .
|cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, os grupos (CH3)2-NCH2- ou <^h"^N-CH2 A" representa uma ligação simples na posição 2.B" representa um dos grupos -CH2-S^CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-S--CH(CH5)-CH2- ou -CH2-S-CH2-CH(CH3), de preferência -CH2-S-CH2- -ch2-. j Num outro grupo de compostos preferi dos da forma de realização (h) R representa o grupo R" em que R"' representa os grupos ,13
IV ou
R 13
H 1 ^ em que R ^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halo-génio, de preferência um átomo de cloro, um grupo alquilo de ca deia linear com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, os grupos (CH3)2-NCH2- ou H N-CH2 A" representa uma ligação simples. B" representa os grupos -ch2-s-ch2-ch2-, -ch2-s-ch2-ch(ch3)-ch2-, -ch2-s-ch(ch3)-ch2- ou -CH2-S-CH2-CH(CH3), de preferência -CH2-S-CH2-CH2-.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com diversas variantes de processo:
(1) Por reacção de um composto de fórmula geral II 0
D N-C-OR' (II)
II
R-NH-C-L
na qual R e R' têm os significados indicados acima e L represen ta um grupo dissociável, por exemplo um grupo alquiltio com 1 a 4 íaomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, aril-tio ou ariloxi, de preferência um grupo metiltio ou fenoxá, com um composto de fórmula geral III - 16 -
na qual X e p são definidos como anteriormente. A reacção é realizada de preferência em quantidades equimoleculares e num dissolvente polar, como por exemplo acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilforma-mida ou piridina, de preferência em acetonitrilo, a temperaturas compreendidas desde a temperatura ambiente até à temperatu ra de refluxo do dissolvente utilizado. Se L representar um grupo alquiltio ou ariltio é então vantajoso trabalhar-se em condições de catálise ácida, por exemplo com adição de quantidades catalíticas de ácido p-toluenos-sulfónico.
(2) Ou por reacção de um composto de fórmula geral IV 0 I! N-C-OR'
II
'CH2)p-ira-C-L (IV)
H
na qual R* , X e p são definidos como anteriormente e L tem o mesmo significado indicado para a variante (1) do processo, com um composto de fórmula geral V r-nh2 (V) na qual R possui o significado indicado acima.
As quantidades utilizadas de dissolvente, bem como as condições de reacção são as mesmas já descritas acima a propósito da variante (1) do processo.
Os compostos de partida de fórmulas II e IV utilisados nas 2 variantes (1) e (2) do processo podem ser preparados por vias canhecidas de acordo com métodos referidos na literatura. Os compostos de fórmulas gerais II e IV 17
I i - jj nos quais 1 |obtidos por III ou V na um composto i já indicado representa um grupo alcoxi ou ariloxi, podem ser exemplo por reacção de uma amina de fórmula geral qual X, p e R são definidos como anteriormente, can de fórmula geral VI no qual R' tem o significado acima e 1 representa um grupo alcoxi ou ariloxi:
0II N-C-OR' II (VI) c Λ L L
Os compostos de fórmulas gerais II e IV nos quais I representa um grupo alquiltio ou ariltio podem ser obtidos por exemplo por acilação de um composto de fórmula geral VII ou VIII NH II R-NHC-1 (VII)
ITH
N—jj- (CH2 )p-NH-C-L (VIII)
H
nas quais R, X e p possuem os significados anteriormente indicados e L representa um grupo alquiltio ou ariltio, com um com posto de fórmula geral IX
Cl—G 1 \ OR' (IX) na qual R· é definido como anteriormente. so vantajosamente na presença de uma base
Trabalha-se neste ca , como por exemplo 18 -
uma amina alifática terciária, tal como trietilamina, ou de umaj lamina heterocíclica como piridina. j i Os compostos obtidos de acordo com j
cada uma das variantes do processo são isolados e purificados j de forma convencional, por exemplo por via cromatográfica, re- j cristalização, etc. I
Os compostos obtidos de acordo com ! i qualquer das variantes do processo podem eventualmente ser con-| vertidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A invenção, além dos compostos tauto-méricos e estereoisoméricos, e hidratados das substâncias de fórmula geral I, compreende pois também os sais fisiologicamente aceitáveis destes compostos. Estes sais podem ser preparados por exemplo com ácidos minerais tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, azótico ou sulfúrico, ou com ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acético, propióóiéOj fenilacético, tartárico, cítrico, fumáricc metanosulfónico, embónico, etc.
Os compostos de acordo com a invençãc podem ser formulados em qualquer forma apropriada para administração. A invenção compreende também, por conseguinte, medicamentos que contêm pelo menos 1 composto de acordo com a invenção para utilização em medicina humana ou veterinária. Estes medicamentos podem ser preparados por qualquer forma habitual com utilização de uma ou mais substâncias veiculares ou diluen-tes farmacêuticos.
Os compostos de acordo com a invençãc podem, por conseguinte ser formulados para administração oral, .bucal, tópica, parentérica ou rectal.
Para a administração oral o medicamento pode apresentar-se por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões, que são preparadas de forma corrente com utilização de diluentes apropriados.
Para a administração bucal o comprimi do pode assumir a forma de comprimidos ou saquetas que são formuladas de forma convencional. i Os compostos de acordo com a invenç·" - 10 -
ção podem ser formulados para administração parentérica por in-jecção global ou infusão contínua. As formulações para injecção ípodem ser apresentadas em formas de unidades de dosagem como |ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas com conservantes i adequados.
Os medicamentos podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes auxiliares de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersan-tes.
Como alternativa a substância activa pode também ser apresentada em forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser formulados para administração rectal, por exem pio como supositórios ou preparados de retenção que contêm por exemplo bases de supositórios habituais, como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração tópica os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados de forma tradicional como pomadas, cremes, geles, loções, pós ou sprays.
Para a administração oral uma dose diária apropriada dos compostos de acordo com a invenção com-põe-se de uma a quatro doses num total de 5 mg a 1 g/dia conso^ ante o estado do paciente. Em casos particulares pode também ser necessário desviar-se das quantidades referidas, nomeadamente em função de comportamentos individuais face à substância activa, ou da natureza da sua formulação e do instante ou do in tervalo de tempo durante o qual se realiza a administração. Assim por exemplo, há casos em que se pode obter resultados com menos do que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto que noutros casos terão que ser ultrapassados os limites superiores
Os guanidinocarboxilatos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais farmacologica-mente aceitáveis exibem uma excelente acção cardiotónica. Surpreendentemente, em administração oral, ultrapassam acentuada-mente os compostos até agora conhecidos com o mesmo campo de i
[acção (ver DE 3 512 084, DE 3 528 214, DE 3 528 215 e EP 0 199 845) e prestam-se por conseguinte para o tratamento e cura de doenças do coração e da circulação. Manifestam uma eficácia considerável em ensaios de diversas naturezas, como por jexemplo uma acção inótrópica positiva forte in vivo em cobaias.
Caracterização hemodinâmica da acção inotrópica positiva em co-baias narcotizadas. } a) Metodologia
Os animais são narcotizados com ureta no (1,5 g/kg). Para uma respiração controlada em volume a traqueia é canulada. Seguidamente realiza-se a libertação de ambas as carótidas por operação, através da carótida direita introduz -se um cateter de ponta (3 P) que, sob registo contínuo da pre£ são, é depois encaminhado através da aorta ascendente para o ventrículo esquerdo. A passagem efectiva através das válvulas da aorta é reconhecida neste caso pela curva de pressão do ventrículo esquerdo, típica. Através da carótida esquerda, para termodiluição, faz-se deslizar um sensor de termistor (3 F, F. Edwards) até à curva da aorta. 0 sensor de termistor tem simulta neamente um "lumen" para o registo da pressão sanguínea arterial. Para aplicação do injectado frio (0,2 ml de NaCl a 0,9/í, 15°C) aplica-se através da veia jugular direita um cateter em frente da aurícula direita. 0 registo do electrocardiograma é realizado na primeira derivação. 0 duodeno é posto livre por meio de um corte médio de 1 cm de comprimento na região abdominal superior; as substâncias de ensaio são injecadas com uma agulha no duodeno. Todas as substâncias são postas em suspensão em "tylose" (carboximetilcelulose) (volume de injecção 1 Ml/kg) realizando-se a aplicação depois da estabilização hemodinâmica e com bloqueação β (metoprolol 2 mg/kg i.m.).
Todos os parâmetros circulatórios são registados continuamente por meio de um registador directo. A contractilidade (dp^/dt) é calculada por meio da curva de volume -pressão. b) Valores - 21 -
í Exemplo U2. Dose Variação da contractilidade i mg/kg dp/dt i -1 ! 1 2,5 + 50 1 2 2,5 + 71 1 i 6 5 +158 1 ! ? 10 + 40 1 comparação 20 + 78 1 1 ~ 1 Composto de comparaçao: U - /3-(imidazol-4-il)-propil7-U -/3- -(4-fluorfenil)-3- (piridino -2-il)-propil7-guanidina EPA 199 845 exemplo 133.
Exemplo 1
1 2 *Z N-/3-(imidazol-4-il)-propil/-N -/4-(piridino-2-il)-butil7~N--metoxicarbonil-guãnidina
0 II N-C-0CH3
N—rr—-ch2 ch2ch2-nh-cuhch2 ch2 ch2 ch2
^ΪΓ I
H Ί 2 a) N -^/4-(piridino-2-il )-butil/-N -metoxicarbonil-S-metil-iso-tioureia
Uma solução, arrefecida a -15°C, de 3,0 g (8,5 mmoles) de iodeto de u-</4-(piridino-2-il )-butil7~S--metil-isotiurónio em 30 ml de diclorometano é misturada cuida dosamente com 2,4 ml (17,1 mmoles) de trietilamina. Mediante arrefecimento adicionam-se depois 0,66 ml (8,5 mmoles) de clo-roformiato de metilo em 20 ml de diclorometano, gota a gota, mantendo-se a temperatura interna Inferior a -15°0. Após agita ção contínua durante 1 hora a esta temperatura deixa-se a mistura reactiva vir à temperatura ambiente e agita-se durante - 22 -
ii 20 horas. A solução é então lavada duas vezes com água utili-jj zando-se de cada vez 20 ml. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada em vácuo. 0 produto bruto obtido é cromatografado para purificação em sílica-gel com diclo rometano/acetona (80:20). A fracção principal depois da evapo-i ração em vácuo, produz 2,17 g (90$) de um óleo esverdeado. C13H19N3°2S (281 *58)
Rf (CH2C12/CH3C0CH5 90:10): 0,2 b) N^-/3-iniidazol-4-il )-propil7~N^-/4-(piridino-2-il )-butil7~ -N -metoxicarbonil-guanidina 1 2 1,00 g (3,5 mmoles) de ΕΓ -/4-(piridino-2-il)-butil/-N -metoxi-carbonil-S-metil-isotioureia e 0,44 g (3,5 mmoles) de 3-(imida zol-4-il)-propilamána são fervidos ao refluxo durante 20 horas em 30 ml de acetonitrilo. 0 dissolvente é evaporado em vácuo e 0 resíduo é cromatografado em silica-gel com acetato de etilo/ /me tanol (80 ;2o). Obtêm-se 0, 43 g (34$) dc ) composto de i título na forma de óleo incolor. 0 1—* 00 H26N6( °2 (358,45) Rf (ch3« COOC 2H5/CH30H 60:40) : 0,4 dad os de ΧΗ- RMR (CD30D, é = 1, 4 - 2 ,1 (m) 6 H, TMS como pad rão interno) 2, 5 - 2 ,9 (m) 4 H, 3, 1 - 3 ,4 (m) 4 H, 3, 6 (s) 3 H, 5, 3 (largo) 3 H, permutá vel por d2o > 6, 8 (s) 1 H, 7, 1 - 7 ,8 (m) 3 H, 7, 6 (s) 1 H, 8, 4 (d) 1 H ppm.
Exemplo 2 ?-^-(imidazol-4-il J-propi^-R2-/?- (piridino-2-il )-butil/-]\T5--etoxicarbonil-guanidina 23 -
0 N-C-0C2H5 $ N —— ch2 ch2 οη2-νη-οκηοη2 ch2 ch2 ch2 1 2 a) N -^/4-(piridino-2-il )-butil7-H -etoxicarbonil-S-metil-iso-tioureia
Preparado analogamente ao exemplo la) a partir de 7,0 g (20 mmoles) de iodeto de N~/4-(piridino-2-il)-butil7-S-metil-iso-tiourónio e 1,9 ml (20 mmoles) de cloroformiato de etilo. A pu rificação cromatográfica do produto bruto em silica-gel com diclorometano/acetona (9:1) como eluente produz 4,94 g (84c/o) de um óleo anarelado. C14H21N3°21 2 3 4 5 (295,41)
Rf (GH2C12/CH3C0CH3 90:10): 0,3
Ί O b) (imidazol-4-il)-propil7-K -/4-piridino-2-il)-butil7~ 5 -11 -etoxicarbonil-guanidina 24 1 2 2 1,75 g (5,9 mmoles) de N -/4rPiridino-2-il)-butil7-l·! -etoxicar bonil-S-metil-isotioureia e 0,74 g (5,9 mmoles) de 3-(imidazol -4-il)-propilamina são fervidos 16 horas mediante adição de 40 mg de ácido p-toluenossulfónico, em 30 ml de acetonitrilo. 0 3
óleo obtido depois da evaporação do dissolvente em vácuo é cro matografado com acetato de etilo/metanol (80:20) como eluente em sílica-gel. A fracção principal, depois de evaporada em vácuo, produz um óleo incolor que cristaliza por trituração com éter dietílico. Obtêm-se 0,81 g (37/6) de cristais incolores com o ponto de fusão 92-94°C 4 ^19^28^6^2 (572,47) 5
Rf (CH3COOC2H5/CH5OH 60:40): 0,45
^H-ITMR (CD30D, padrão interno) dados de TMS como 6 = 1,25 (t) 3 H, 1.5 - 2,0 (m) 6 H, 2,65 (t) 2 H, 2.8 (t) 2 H, 3,1 - 3,4 (m) 4 H, 4.05 (q) 2 H, 4.9 (largo) 3 H, permutável por D20, 6,8 (s) 1 H, 7,2 - 7,9 (m) 3 H, 7,6 (s) 1 H, 8,5 (d) 1 H ppm.
Exemplo 3 IT1-^3-imidazol-4-il )-propil7-Ií2-^3-^ír-f enil-jtf-(piridino-2-il )--amino/-propil7-Itf''>-metoxicarbonil-guanidina 0 n-c-och5
ch2 ch2 ch2-nh- cnhch2 ch2 ch2n-
O
Ί 2 a) N -/3-^-fenil-N-(piridino-2-il )-amino7-propil7-N -metoxi- carbonil-S-metil-isotioureia A partir de 1,50 g (3,5 milimoles) de iodeto de N-/3-^N-fenil--N-(piridino-2-il)-amino7-propil7-S-metil-isotiourónio e 0,27 ml (3,5 milimoles) de cloroformiato de metilo obtêm-se analoga mente ao exemplo la), 1,20 g (96$) de isotioureia na forma de um óleo incolor. °18H22N402S (558,46)
Rf (CH2C12/CH50H 95:5): 0,6 b) lT1-/3-(imidazol-4-il )-propidJ7-N2-/3-/N-fenil-I'J-(piridino-2~ I •ζ -il )-amino7-propil7-E -metoxicarbonil-guanidina l,00g (2,8 milimoles) de IT^-^-^N-fenil-N-Ípiridino^-il )-ami-
O no7-propil7-N -metoxicarbonil-S-metil-isotioureia e 0,35 g (2,8 milimoles) de 3-(imidazol-4-il)-propilamina são fervidos 16 horas em 30 ml de acetonitrilo. 0 produto bruto é purificado cro-matograficamente através de silica-gel utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (90:10). Obtêm-se a partir da fracção principal, depois da evaporação em vácuo, 0,50 g (41$) de um só lido amorfo incolor. c23H29W7°2 (435,53)
Rf (CH5COOC2H5/CH5OH 60:40): 0,55
dados de ^H-NMR (CD^OD, IMS como padrão interno) i I 6 1.6 - 2,1 (m) 2.7 (t) 2 H, 3.2 - 3,5 (m) 3,65 (s) 3 H, 4.05 (t) 2 H, 5,0 (largo) 36.3 - 6,8 (m) 6,85 (s) 1 H, 7,2 - 7,6 (m) 7.6 (s) 1 H, 4 H, 4 H, H, permutável por D20, 2 H, 6 H, 8,2 (dd) 1 H ppm.
Exemplo 4 1 2 II -/3-(imidazol-4-il)-propil/-N -/4-(piridino-2-il-amino)-bu- tii7 -N^-etoxicarbonil-guanidina 0 lí
N-C-OCoHr- II 2 5
H ch2 ch2 ch2-:mh-cnhch2 ch2 ch2ch2nh a) -£\-(piridino-2-il-amino)-butil/-íP-etoxicarbonil-S-me- - 96 -
i til-isotioureia Preparado analogamente ao eaemplo la) a partir de 2,01 g (5,5 milimoles) de iodeto de N-/4-(piridino-2-il-amino)-butil7~S-me-til-isotiourónio e 0,52 ml (5,5 milimoles) de cloroformiato de i etilo. Obtêm-se 1,21 g (71$) de um óleo amarelo pálido que soli difica em frigorifico.
Ci4H22V2S (310,42)
Rf (CH2C12/CH30H 90:10): 0,6 b) F*'-/3-(imidazol-4-il)-propil7-lT^-/4-(piridino-2-il-amino )~ -but il7-N^-et oxic arbonil-guanid ina >1,21 g (3,9 mmlimoles) de ^-/^-(piridino-P-il-amino)-butil7~ j-N -etoxicarbonil-S-metil-isotioureia, 0,48 g (3,9 milimoles) de 3-(imidazol-4-il)-propilamina e 40 mg de ácido p-toluenosul-fónico são fervidos 14 horas em 30 ml de acetonitrilo. A purifi cação cromatográfica do produto bruto em silica-gel com acetato de etilo/metanol (90:10->80:20) como eluente produz 0,81 g (53$) de um sólido amorfo amarelado. C19H29n702 (387,49) jRf (CH5COOC2H5/CH5OH 60:40): 0,5 jdados de 1H-NMR (CD^OE, ITMS como padrão interno) 6 = 1,25 (t) 3 H, 1.6 - 2,1 (m) 6 H, 2.7 (t) 2 H, 3,1 - 3,5 (m) 6 H, 4,15 (q) 2 H, 5.0 (largo) 4 H, permutável por D20 6,5 - 6,7 (m) 2 H, 6,95 (s) 1H, 7,4 - 7,6 (m) 1 H, 7.8 (s) 1 H, 8.0 (dd) 1 H ppm.
Exemplo 5 ] ll1-/?- (imidazol-4-il )-propi:|7-íí2-/3-(4-f luorfenil )-3- (piridino- - 27 -
-2-il )-propil7-ír-metoxicarbonil-guanidina
0
ia) ΙΓ-/3-(4-fluorfenil )-3-piridino-2-il)-propil7-U -metoxicar-bonil-S-metil-isotioureia
Analogamente ao exemplo la), a partir de 8,6 g (20 milimoles) de iodeto de N-/3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-2-il)-propil7~S--metil-isotiourónio e 1,55 ml (20 milimoles) de cloroformiato jlde metilo, obtêm-se 6,5 g (90$) de um óleo incolor. C18H20I'N3°2S (361»44)
Rf (CH2012/CH3COCH3 90:10): 0,5 b ) N‘'"-i/3-(imidazol-4-il )-propil/-N^-/3-( 4-fluorfenil )-3-( piri- \ Ύ j|dino-2-il )-propil7-II-metoxicarbonil-guanidina llfin 30 ml de acetonitrilo incorporam-se 1,34 g (3»7 milimoles) de 1J-/3-(4-fluorfenil )-3-(piridino-2-il )-propil7-jr^-metoxicar-bonil-S-metil-isotioureia e 0,46 g (3,7 milimoles) de 3-(imida-zol-4-il)-propilamina com adição de 30 mg de ácido p-toluenosul fónico e ferve-se a mistura 14 horas. 0 dissolvente é eliminado por evaporação em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel com acetato de etilo/metanol (90:10). A fracção prin cipal depois de evaporada em vácuo produz 0,91 g (56$) de um só lido amorfo incolor. C23H27FN602 (438,51)
Rf (CH3C00C2H5/CH30H 60:40): 0,45 1H-ÍIMR (CD30D, TMS como padrão interno) ó = 1,7 - 2,1 (quin) 2 H, 2,2 - 2,8 (m) 4 H, 3,1 - 3,5 (m) 4 H, 3,7 (s) 3 H, 28 -
4,25 (ΐ) 1 Η, 5,3 (largo) 3 Η, permutável por 1^2® * 6,9 - 7,9 (m) 9 Η 8,6 (dd) 1 H ppm. | Exemplo 6 imidazol-4-il )-propi^-iT2-/3-(4--fluorfenil )-3-(piridino--2-il )-propi}J7_u^-etoxicarbonil-guanidina 0 N-C-0C2H5 N —t-CH2CH2CH2-NH-CirHCH2CH2CH·
"Cl· 1 p j: a) Kx-/3-(4-fluorfenil )-3-(piridino-2-il )-propil/-N -etoxicar- j bonil-O-fenil-isotioueria ; 1,40 g (4,9 milimoles) de I'T-(etoxicarbonil)-imidocarbonato de difenilo são arrefecidos a +5°C em 20 ml de tetrahidrofurano. Mediante arrefecimento adicionam-se-lhes ggta a gota 1,13 g (4,9 milimoles) de 3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-2-il)-propila-Smina dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano durante 15 minutos. Depois de agitação durante 4 horas a temperatura ambiente a solução é evaporada em vácuo. 0 óleo incolor assim obtido é submetido à reacção seguinte sem purificação. G24H24FN5°5 (421,47)
Rf (CH2C12/CH30H 95:5): 0,7 b ) N^-/3-(imidazol-4-il )-propil7-N2-^/3-(4-fluorfenil )-3-(piri- zt dino-2-il J-propi^-lr-etoxicarbonil-guanidina. A uma solução de 2,06 g (4,9 milimoles) de 1^-/3-(4-fluorfenil)-· "7 2 * -3-(piridino-2-il-propi47-lí -etoxicarbonil-O-fenil-isotioureia - 29 -
bruta em 40 ml de acetonitrilo adicionam-se 0,61 g (4,9 milimo-les) de 3-(imidazol-4-il/-propilamina e ferve-se ao refluxo durante 7 horas a mistura reactiva. 0 dissolvnte é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo oleoso é cromatografado através de silica-gel com acetato de etilo/metanol (80:20). Depois da evaporação da fracção principal em vácuo obtêm-se 0,99 g (459¾) de um óleo incolor. C24H29FN602 (452,53)
Rf(CH5COOC2H5/CH5OH 60:40): 0,6 ^H-NlíR (CD^OD, TMS como padrão interno) 6 1.2 (t) 3 H, 1,7 - 2,1 (quin) 2 H, 2.2 - 2,8 (m) 4 H, 3.1 - 3,5 (m) 4 H, 4.1 (q) 2 H, 4.2 (t) 1 H, 4,9 (largo) 3 H, permutável por K20, 6,8 - 7,9 (m) 9 H, 8,55 (dd) 1 H ppm. 'Exemplo 7 ίΜ1-/^-(imidazol-4-il)-propil7-N^-/3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-^2-11)-propil7-l·! -butoxicarbonil-guanidina N —T- > KT'
r I H
N-C-OCH2CH2CH2CH3 •ch2ch2ch2-nh-cmhch2ch2ch—P n
N 30 - 1 2 a) ΪΤ -/3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-2-il)-propil7~N -butoxicar- . bonil-O-fenil-isoureia
Preparado analogamente ao exemplo 6a)
a partir de 3,13 g (10 mmoles) de i<T-(butoxicarbonil )-imidocar-bonato de difenilo e 2,30 g (10 mmoles) de 3-(4-fluorfenil)-3--(piridino-2-il)-propilamina em tetrahidrofurano. 0 produto não é isolado, mas sim submetido a reacção seguinte em solução. C26H28í’N3°3 (449,52)
Rf(CH2C12/0H50H 95:5): 0,85 b) imidazol-4-il)-propil7-R^-/3-(4-fluorfenil)-3-(piri- dino-2-il)-propil7-N^-butoxicarbonil-guanidina 1,25 g (10 mmoles) de 3-(imidazol-4-il)-propilamina são adicio nados à solução de 4,49 g (10 mmoles) de F^-/3~(4-fluorfenil)--3-(piridino-2-il)-propil7~R -butoxicarbonil-O-fenil-isoureia bruta em 60 ml de tetrahidrofurano e a mistura é fervida ao ref luxo 8 h. 0 óleo obtido depois da evaporação do dissolvente em vácuo é purificado cromatograficamente através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol (80:20) como eluente. Obtêm-se 1,40 g (295¾) de um sólido amorfo incolor a partir da fracção principal. C26H33FN602 (480, 59)
Rr(CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,65 dados de -‘H-NMR (CDC13, TMS como padrão interno) = 0,95 (t) 3 H, 1.1 - 2,9 (m) 10 H, 3.2 - 3,8 (m) 4 H, 4,0 - 4,3 (2 t) 3 H, 6,9 - 7,8 (m) 9 H, 8,7 (d) 1 H, 9.3 (largo) 1 H, permutável por D20, 10,6 (largo) 1 H, permutável por D20 ppm
Exemplo 8 X 2 N -/5-(imidazol-4-il )-propil7~nf -/3- (4-f luorf enil )-3- (piridino--2-il)-propi3j/-N^-fenoxicarbonil-guanidina τι
2 a) N^"-/3-(4-fluorf enil )-3-(piridino-2-il )-propil/-N -fenoxicar bonil-O-fenil-isoureia
Analogamente ao exemplo 6a) fazem-se lreagir 3,33 g (10 mmoles) de N-(fenoxicarbonil)-imidocarboxila-j to de difenilo e 3,30 g (10 mmoles) de 3-(4-fluorfenil)-3~(pi-|j ridino-2-il)-propilamina em 60 ml de acetonitrilo. Depois de | agitação durante 5 b à temperatura ambiente o composto é submetido à reacção seguinte em solução, sem isolamente. C28H24FN3°3 (469,51) s b) imidazol-4-il)-propil7-H2-^/3-(4-fluorfenil)-3-(piri-dino-2-il)-propil7-N^-fenoxicarbonil-guanidina A uma solução, obtida no exemplo 8a) li de 4,69 g (10 mmoles) de N1-í/3--(4-fluorfenil)-3-(piridino-2- 2
1-il )-propil)7-N -fenoxicarbonil-O-f enil-isotioureia em acetoni-! I trilo é misturada com 1,25 g (10 mmoles) de 3-(imidazol-4-il)- -propilamina e fervida durante 6 h. 0 produto bruto é cromato- grafado através de silica-gel com acetato de etilo/metanol (80: :20). A partir da fracção principal obtêm-se 3,65 g (73$) de um sólido amorfo incolor. C28H29FN6°2 (500,57)
Rf(CH3C00C2H5/CH50H 80:20): 0,6 dados de (dg-DMSO, ô = 1,7 (quin) 2h, TMS como padrão interno) 2,1 - 2,8 (m) 4 H, 2,8 - 5,5 (m) 4 H, 4,3 (t) 1 H, 6,7 - 7,9 (m) 15 Η, 1 H permutável por D20, 32 -
8,7 (dd) 1 Η, 9,5 (t) 1 Η, permutável por Ό20 ppm.
Exemplo 9 (imidazol-4-il )-propil7-U^-</3- (4-f luorf enil )-3- (piridino--2-il)-propil7-E^-benziloxicarbonil-guanidina N-C-OCH.
-P
N n —r— CH0 CHo CHo-NH-CííHCHo CH9 CH- // \\ 2 2 2 2 2,
O H - Ή H l{ )' a) (4-fluorfenil )-3-(piridino-2-il )-propil7-N^-benziloxi- -carbonil-S-metil-isotioureia
Obtem-se analogamente ao exemplo la) como um óleo amarelo claro a partir de 2,16 g (5 mmoles) de io-deto de N-/3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-2-il)-propil7-S-metil--isotiourónio e 0,71 ml (5 mmoles) de cloroformiato de benzilo, ídepois da cromatografia em silica-gel com diclorometano/acetona (95:5) como eluente.
Rendimento: 1,55 g (71$) C24H24Pi;r302S (^57,54)
Rf(CH2C12/CH5C0CH3 95:5): 0,7 j 1 p _ !b) N -/3-(imidazol-4-il J-propil/-!'! -/3-(4-f luorf enil )-3-( piri-dino-2-il )-propil7-N -benziloxicarbonil^guanidina 1,23 g (2,8 mmoles) de N^'-i/3-(4-fluor o f enil )-3- (piridino-2-il J-propil/-]! -benziloxicarbonil-S-metil--isotioueria e 0,35 g (2,8 mmoles) de 3-(imidazol-4-il)-propila mina são fervidos 24 h em 25 ml de acetonitrilo. A purificação cromatográfica do produto bruto obtido depois da evaporação do • dissolvente em vácuo, em silica-gel, com acetato de etilo/meta- - 33 -
nol (80:20) corno eluente, produz 0,58 g (40/S) de um sólido amoí fo incolor. C29H31P1J6°2 (514,60)
Rf(CH3C00C2H5/CH30H 80:20): 0,5 dados de -hl-NMR (CDCl^, TMS como padrão interno) / Ô = 1,7 - 2,9 (m) 6 H, 3.1 - 3,7 (m) 4 H, 4.1 - 4,3 (m) 1 H, 5.2 (s) 2 H, 6,85 (s) 1 H, 6,9 - 7,8 (m) 14 Η, 1 H permutável por D20, 8,7 (dd) 1 H, 9.3 (largo) 1 H, permutável por D20 ppm.
Exemplo 10 N1-/3-(imidazol-4-il )-propil7-N2-/5-/rT-(4-clorobenzil )-N-(piri- dino-2-il )-amino7-eti]J7-NP-etoxicarbonil-guanidina 0
II 1I-C-0C2H5 N —λ -0Η20Η20Η2-ϊίΗ-0ϊΤΗ0Η20Η2ΙΤ-0Η2-/ Vci
V i
H a) 2-/~N-(4-clorobenzil)-N-(piridino-2-il)-amino7-etil7~ 2 -II -etoxicarbonil-S-metil-isotioureia
Preparado analogamente ao exemplo la) a partir de 1,50 g (3,2 mmoles) de iodeto de (4-cloro- -benzil)-N-(piridino-2-il)-amin£7_etil7-S-metil-isotiourónio e 0,31 ml (3,2 mmoles) de cloroformiato de etilo. Obtêm-se 1,20 g (91 io) de um óleo incolor C 1J23C1N402S (406,93) _ IA -
b) N1-/3-(imidazol-4-il)-propil7-N2-/2-,/FT-(4-clorobenzil)-N--(piridino-2-il)-amino7-stil7-N^-etoxicarbonil-guanidina 1,02 g (2,5 mmoles) de ^-/2-^-(4--clorobenzil )-Ií-(piridino-2-il J-aminoy7-®^!!/-^ -etoxicarbonil--S-metil-isotioureia e 0,31 g (2,5 mmoles) de 3-(imidazol-4--il)-propilamina são fervidos 24 h 3m 20 ml de acetonitrilo. 0 produto é purificado por cromatografia em coluna em silica-gel com acetato de etilo/metanol (80:20) como eluente. A partir da fraçção principal, e depois de evaporação em vácuo, obtêm-se jum óleo incolor que é cristalisado com 5 ml de acetato de etilo /metanol (80:20). Obtêm-se 0,42 g (35Í°) de cristais incolores com o pf. 94-96°C. C24H30 C1N702 (434,00) Rf(CH3 C00C2H5/CH50H/NH3 cone . 80:15: 5): 0,55 dados de ^H-KMR (CD,0D, 6 = 1,25 (t) 3 H, TMS como padrão interno) 1,9 (quin) 2 ; H, 2,7 (t) 2 H, 3,2 - 3,9 (m) 6 H, 4,1 (q) 2 H, 4,8 (s) 2 H, 4,9 (largo) 3 H, permutável por DoO, 6,6 - 6,9 (m) 3 H, 7,2 - 7,7 (m) 6 H, 8,2 (dd) 1 H ; ppm.
Exemplo 11 1 2 N -/3-(imidazol-4-ϋ)-propil/-N -/2-/~/“(5-metil-imidazol-4-ilj -metil7-tio7-eti]J7-I!J^-etoxicarbonil-guanidina 35 -
ο N-C-OC2H5 ! —CH2CH2GH2-NH-CNHGH2CH2SCH2^-^ Ή CH,
N H a) (l-etoxicarbonil-5-metil-imidazol-4-il)-metil/- 2 i -tio^-etil/7-!! -etoxicarbonil-S-metil-isotioureia | 7,8 g (20, 9 mmoles) de iode-to de N- ! -/2-^"/“(5-metil-imidazol-4-il)-meti37-tio7-etil7-S-raetil-iso-j tiourónio são submetidos a reacção analogamente ao exsaplo la) com 4,0 ml (41,8 mmoles) de cloroformiato de etilo e 8,7 ml (62,7 mmoles) de trietilamina. 0 produto bruto obtido depois da extracção e evaporação da fase organica é cromatografado através de slica-gel com diclorometano/acetona (90:10) e pro- ]j duz, depois da evaporação dr fracção principal, um óleo incolor |j que cristaliza espontaneamente. Obtêm-se 4,5 g (55$) de cristais incolores com o pf. 75-76°C. ! ci5H24N4°4S2 (588,51)
Rf(CH2C12/CH5C0CH5 90:10): 0,4 b) N^'-</3-(Simidazol-4-il )-ρΓορϊ3^7-Ν^-/-2-^~^~(5-metil-imidazol--4-il J-meti^-tio/eti^-N^-etoxicarbonil-guanidina 4,0 g (10,5 mmoles) de C(1“ etoxicarbonil-5-metil-imidazol-4-il)-meti3j7-tio7-etil7-N -eto-xicarbonil-S-metil-isotioureia e 1,3 g (10,3 mmoles) de 3-(imi dazol-4-il)-propilamina são fervidos 16 h em 100 ml de acetoni-trilo conjuntamente com 0,1 g de ácido p-toluenosulfónico. 0 dissolvente é evaporado em vácuo e o resíduo é purificado cro-matograficamente através de siliea-gel com acetato de ètilo/me-tanol (60:40) como eluente. A partir da fracção principal polai obtêm-se depois de evaporação em vácuo, 1,1 g (27$) de um sólido amorfo incolor. C 3/^27^7° 25 (393,51) _ _
Rf(CH3COOC2H5/CH5OH 60:40): 0,5 (t) 3 H, (quin) 2 H, (s) 3 H, (t) 4 H, - 3,6 (m) 4 H, (s) 2 H, (q) 2 H, (largo) 4 H, permutável por D20, (s) 1 H, (s) 1 H, (s) 1 H ppm. dados de ^H-UMR (CD^OD, '$ = 1,2 IMS como padrão interno) 1,9 2,2 2.7 3,2 3.8 4,1 u? 7,6
Exemplo 12 1 2 Ν' -/3- (3,4-diclorofenil )-3-(piridino-2-il )-propil7-lI -etoxicar bonil-N^-/3-(lH-imidazol-4-il )-propi]J7-guanidina 0
/ C-OC2H5
1,41 g (5 mmoles) de 3-(3,4-diclorofenil)-3-(piridino-2-il)--propilamina e 1,43 g (5 mmoles) de imidocarbonato de N-etoxi-carbonil-difenilo são agitados em 5 ml de acetonitrilo durante 20 min. à temperatura ambiente. Depois da adição de 0,65 g (5,2 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina aquece-se ao refluxo durante 10 h, seguidamente evapora-se a mistura reacti-va em vácuo, toma-se o resíduo em ácido clorídrico a 5$ e extrai-se com éter. Depois de alcanisação com amónia extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase organica com água, se-ca-se com ailfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 produto da reacção é isolado por cromatografia em silica-gel 60 ^254 _r7
A preparação é realizada analogamente ao exemplo 2 partindo-se de 1,24 g (5 mmoles) de 3-(3,4-difluor fenil )-3-(piridino-2-il )-propilamina
Rendimento; 1,2 g (51$) de cristais iincolores com o pf. 119-120°C (acetato de etilo/éter) '^24^28^2^6®2 (470,5) Analise; calculado; C 61,27 H 6,00 I N 17,86 obtido ; C 61,14 H 6,22 N 15,57 MS (Método-FAB): m/z (rei. Int ffij) = 471 (/“M+h7+, 8), 425 |(4), 323 (100), 204 (19), 109 (69), 95 (15), 81 (25). dados de (dg-DMSO, & = 1,13 (t) 3H,
JtMS como padrão interno) 1,75 (m) 2H, | 2,24 (m) 1H, 2,44 (m) 1H, 2.5 (m, parcialmente encober to) 2H, 3.08 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4.18 (t) 1H, 6.6 - 7,2 (largo) 2h, 1H per mutável por D20, 7,2 - 7,6 (m) 6H, 7,71 (m) 1H, 8,54 (d) 1H, 8.9 (largo) 1H, permutável por D20, 39 -
11,8 (largo) 1H, permutável por D20, ppm.
Exemplo 14
η O 11-/3- (3,5-difluorfenil )-3-(piridino-2-il )-propil/-N -etoxicar bonil-N^-/3-(lH-imid azol-4-H)-propil7-guanid ina i PJ/
II /
N 0II ,C-OC2H5 l II ch-ch2-ch2-hh-c-nh-ch9-ch2-ch2 II %
=1 NH
I
P A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 1,24- g (5 mmoles) de 3-( 3,5-difluorfenil )-3-(piridino-2-il )-propilamina. || Rendimento: 1,3 g (55%) de cristais incolores com o pf. 104-105°C (acetato de etilo/éter). Ι°24Η2^2Ν6°2 (4-70,5) Análise: calculado: C 61,27 H 6,00 I H 17,86 obtido : C 60,95 H 6,08 N 17,63 MS (Método-PAB): m/z (rei. Int. /JoJ) = 471 (/}\+E/+, 9), 232 (100), 204 (17), 172 (11), 109 (66), 95 (15)· dados de 1H-NMR (dg-DMSO, 6 = 1,13 (t) 3H, TMS como padrão interno) 1,76 (m) 2H, 2,2 - 2,6 (m) 4H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,91 (q) 2H, 4,21 (t) 1H, 6,77 (largo) 1H, 40
6.9 (largo) 1H, permutável por ^20» 7,0 - 7,45 (m) 5H, 7,50 (s) 1H, 7,71 (m) 1H, 8,55 (d) 1H, 8.9 (largo) 1H, permutável por » 11,85 (largo) 1H, permutável por D20, ppm. I Exemplo 15
I 1^-/3-(4-fluorfenil)-3-(piridino-3-il)-propil7~N^-etoxicarbo-nil-N^-/3-(lH-imidazol-4-ll)-propil)7-guanidina 0
/ C-OC2H5
IT P-^^-CH-CHg-CHg-NH-C-NH-CHg-CHg-CHg A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 1,15 g (5 mmoles) de 3-(4-fluorf enil )-3-(piridino-3-il)-propilamina.
Rendimento: 1,15 g (479¾) de cristais incolores com o pf. 104-105°C (acetato de eitlo/éter). C24H29FN6°2 (452,5) Analise: Calculado: C 63,70 H 6,46 N 18,57
Obtido : C 63,33 H 6,65 N 18,39 dados de 1H-MME (dg-DMSO, 6 = l)1? (t) 3H, TMS como padrão interno) 1,75 (m) 2H, 2,29 (m) 2h, 2,5 (m, parcialmente encoberto ) 41 -
ί J
2H, 3,09 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,08 (t) 1H, 6,77 (largo) 1H, 7,0 (muito largo ) 1H, permutável por D20, 7,12 (dd) 2H, 7,30 (dd) 1H, 7,40 (dd) 2H, 7,50 (s) 1H, 7,77 (d) 1H, 8,40 (d) 1H, 8,56 (s) 1H, 8,95 (largo) 1H, permutável por d2o , 18,4 (largo) 1H, permutável por d2o , PP· t Exemplo 16 1^-^1,1-dimetiletil)-oxicarbonil7-N^-/3-(4-fluorfenil)-3-(pi-ridino-2-il)-propil7- N3-Z3 -(lH-imidazol-4-il)-propil/-guanidi-na 0
/ C-OC(CH,)x 3 3
N A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 1,15 g (5 mmoles) de 3-(4- * -fluorfenil)-3-(piridino-2-il)-propilamina, 1,57 g (5 mmoles) • de N-t-butoxicarbonil-difenilimido-carbonato e 0,65 g (5,2 - 42 -
mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amina.
Rendimento: 1,1 g (46$) de cristais incolores com o pf. 116-117°C (acetato de etilo/éter) (480,6) Analise: Calculado: C 64,98 H 6,92 N 17,49
Obtido : C 65,01 H 7,17 11 17,56 | MS (método-FAB): m/z (rei. Int. /~$J7) = 481 (</~M+h7+, 6), 381 j(39), 214 (100), 186 (29), 151 (12), 109 (90,) 100 (45), 95 (22), 82 (31), 81 (39), 57 (88). dados de ^H-NMR: (dg-DMSO, TM3 como padrão interno) é = 1,37 (s) 9h, I, 74 (m) 2H, 2,21 (m) 1H, 2,35 - 2,6 (m) 3H, 3,06 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 4.17 (t) 1H, 76 (s) 1H, 6.9 (largo) 1H, permutável por D2°» 7.10 (dd) 2H, 7,20 (dd) 1H, 7,32 (d) 1H, 7,40 (dd) 2H, 7,49 (s) 1H, 7,69 (dd) 1h, 8»53 (d) 1h, 8,9 (largo) ÍH, permutável por D20, II, 9 (largo) 1H, permutável por D20, ppm.
Exemplo 17 N1-etoxicarbonil-N2-/|-(lH-imidazol-4-il)~propil7-N5-/5-fenil- -(2-piridil)-etiI/-guanidina - 43 - ο
/ C-OC2H5
A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 a partir de 0,49 g (5 mmoles) de 2-fenil-2-(2--piridil)-etilamina.
Rendimento: 0,6 g (27$) de cristais incolores com o pf. 145°C (acetato de etilo/metanol). (420,5) IC23H28N6°2 MS (Metodo-PAB): m/z (rei. Int. 0J) = 421 (/}A+E/+, 13), 394 i(6), 375 (8), 182 (100), 180 (38), 169 (25), 168 (21), 162 (29) i109 (65), 95 (10), 81 (25).
Dados de ^HMR: (dg--DMSO, TMS como |padrão interno 6 = 1,11 (m) 3H, 1,67 (m) 2H, 2.45 (m) 2H, 3.0 - 4,05 (largo) 6H, 4.45 (largo) 1H, 6,73 (s) 1H, 7.1 (largo) 1H, permutável por D20, 7,15 - 7,45 (m) 7H, 7,50 (s) 1H, 7,70 (m) 1H, 8,55 (m) 1H, 8,90 (largo) 1H, permutável por D20, 13,43 (largo) 1H, permutável por D20, ppm.
Exemplo 18 ji]4_etoxicarbonil—^3~ (4~fluorfenil) —3”í’eililPr°pll7 ^ (1H 4.4-
;j-imidazol-4-il )-propil7~guanidina Ο
/ N C—OC 2H^ CH-CH2-CH2-lffi-C-NH-CH2“CH2-
I A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 1,15 g (5 mmoles) de 3-(4-fluorfe-i nil)-3-fenilpropilamina. í Rendimento: 1,1 g (49$) de cristais [jincolores com o pf. 131°C (acetato de etilo/éter) !!σ25Η30Ι'ϊί502 (451,5) Analise: Calculado: C 66,50 H 6,70 || N 15,51 i| Obtido : C 66,32 H 6,87 !j N 15,31 ÍmS (Método-PAB): m/z (rei. Int. = 452 (/μ+Ε/4, 6), 406 1(4), 185 (20), 109 (100), 95 (18), 91 (20). liados de ^H-KMR: l(dg-DMS0, TMS como padrão interno) 6 = 1,13 (t) 3H, I, 75 (m) 2H, 2,2 - 2,35 (m) 2H, 2.5 (m, parcialmente encoberto) 2E, 3.08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2H, 4.01 (t) 1H, 6.6 - 7,1 (largo) 2H, 1H permutá vel por D20, 7.1 - 7,4 (m) 9H, 7,49 (s) 1H, 8.9 (largo) 1H, permutável por d2o , II, 8 (largo) 1H, permutável por D20, ppm. - 45 - — ' 1
Exemplo 19 N^-( 3,3-difenilpropil )-N^-etoxicarbonil-N^-/3-(lH-imidazol-4--il)-propil7-guanid ina /
N
0II C-OCoH 2 5 Γ~\ 1 1' ,N- c xVch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<. m j A preparação é realizada analogamente J ao exemplo 1 partindo-se de 2,06 g (5 mmoles) de iodeto de ΙΊ- -(3,3-difenilpropil)-S-metil-isotiouronio. A solução da N^-(3,-! 2 ‘3-difenilpropil)-N -etoxicarbonil-S-metil-isotioureia preparada |em primeiro lugar analogamente ao exemplo la) em cloreto de me-jtileno, foi lavada com água, seca com sulfato de sódio, evaporada em vácuo e o resíduo foi tomado em 20 ml de acetonitrilo. Depois da adição de 0,65 g (5,2 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4--il)-propilamina aqueceu-se ao refluxo durante 20 h, evaporou--se em vácuo e o produto foi isolado por cromatografia em sili-ca-gel 60 ^254 contendo gesso (eluente: cloroformio/etanol, 98 +2, atmosfera de amoníaco). 0 sólido amorfo obtido depois da evaporação do eluido (0,9 g, 42$) cristalizou em acetato de etilo/éter na forma de cristais incolores com o pf. 125-126°C. C25H31N5°2 (433,6)
Dados de XH-NMR: (dg-DMSO, TMS como padrão interno)
Analise: Calculado: C 69,26 H 7,21N 16,15 Obtido: C 69,30 H 7,43 N 16,24 6 = 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,28 (m) 2H, 2,5 (m, parcialmente encoberto) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2H, 46 - i*!í; :· υΓ^'!""*'?^·-·· ·· -
JL· 3,99 (t) 1H, 6,76 (largo) 1H, 7.0 (largo) 1H, permutável por
DpO, 7.1 - 7,35 (m) 10H, 7,49 (s) 1H, 8,95 (largo) 1H, permutável por
DpC), 11,9 (largo) 1H, permutável por D2O, ppm. iExemplo 20 1- N -etoxicarbonil-H -^3-(lH-imidazol-4-il )-propil )-N - j 2-^/"~(p ;ridino-2-il )-metlltio/-etilj -guanidina 1! ' l! 0
II / c-oc2h5
N
-N / \V- ch2- s- ch2- ch2-nh- c-nh- ch2- ch2-ch2—<(
,N
.NH A preparação é realizada analogamente ao exemplo 19 partindo-se de 1,85 g (5 mmoles) de iodeto de N- j 2-</~(piridino-2-il )-metiltio/-etil j -S-metil-isotiourónio.
Rendimento: 1,3 g (54$) de cristais incolores de pf. 60-6l°C (acetato de etilo/étsr)
G18H26N6°2S (390,5)
Dados de H-NMR: (dg-DMSO, TMS como padrão interno)
Analise: Calculado: C 55,36 H 6,71 N 21,52 Obtido : C 55,37 H 7,01 ΙΊ 21,23 / = 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 2,51 (m) 2H, 2,62 (m) 2H, 3,19 (m) 2H, 4.7
3,38 (m) 2H, 3,84 (s) 2H, 3,93 (¾) 2H, 6,77 (s) 1H, 7,2 (muito largo) 1H, permutável por D20, 7,26 (dd) 1H, 7,44 (d) 1H, 7,53 (s) 1H, 7,75 (dd) 1H, 8,48 (d) 1H, 9,0 (largo) 1H, permutável por D20, 11,8 (largo) 1H, permutável por d2o , ppm.
Exemplo 21 I^-etoxicarbonil-N2-/^-(lH-imidazol-4-il )-propil )-flp- j 2-/_~(pi-!!Γϊάΐηο-3-ΐ1 )-metiltio7-etil j· -guanidina 0
I
N C-OC H /
II ch2-s- ch2- ch2-ith- c-hh- ch2-ch2-ch2
A preparação é realizada analogamente ao exemplo 19 partindo-se de 1,85 g (5 mmoles)' de iodeto de lí- | 2-/~(piridino-3-il)-metiltio7~etilj -S-metil-isotiourónio.
Rendimento: 1,2 g (50$) de cristais incolores com o pf. 90-91°C (acetato de etilo/éter) C18H26N6°2S (390,5) Analise: Calculado: C 55,36 H 6,71 N 21,52
Obtido : C 55,38 H 6,93 N 21,45 48
Dados de 1H-NMR: (dg-DMSO, TMS como padrão interno) í = 1,15 (t) 3H, 1.78 (m) 2H, 2,5 - 2,65 (m) 4H, 3,17 (m) 2H, 3,38 (m) 2H, 3,80 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 6.78 (largo) 1H, 7,2 (muito largo) 1H, permutável por D20, 7,34 (dd) 1H, 7.53 (s) 1H, 7.79 (d) 1H, 8,45 (d) 1H, 8.54 (s) 1H, 7,95 (largo) 1H, permutável por D20, 11,85 (largo) 1H, permutável por D20, ppm.
Exemplo 22 N^-et oxicarbonil-N^-^/3-( lH-imidazol-4-il )-propil)7-N^-/2- (fenil--metiltio)-etil7~guanidina
O lí C-0CoHc / 2 5
N
II ch2-s-oh2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2
A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 0,84 g (5 mmoles) de 2-)fenil-metiltio)-etilamina. • Rendimento: 1,0 g (51$) de cristais . incolores com o pf. 91-92°C (acetato de etilo/éter) - 49 -
A preparação é realizada analogamente ao exemplo 12 partindo-se de 1,16 g (5 mmoles) de 2-/“(2--diaminometilenoaminotiazol-4-il)-metiltia7-etilamina.
Rendimento: 1,2 g (53$) de cristais incolores que depois de recristalização em acetato de etilo/me-tanol sinterisam a 110-114°C. C17H27Ng02S2 (453,6) Analise: Calculado: C 45,02 H 6,00 N 27,79
Obtido : C 44,79 H 6,09 N 28,07 MS (Método-FAB): ®/z (rei. Int. /JoJ) = 454 (Z>I+M7+, 10), 408 (8), 211 (18), 155 (100), 113 (29), 109 (71), 95 (22), 93 (14), 82 (24), 81 (29)·
Dados de H-NMR: (dg-DMSO, TMS como padrão interno) 6 = 1,14 (t) 3H, 1.77 (m) 2H, 2,45 - 2,65 (m) 4H, 3,18 (m) 2H, 3,38 (m) 2H, 3,61 (s) 2H, 3,93 (¾) 2H, 6,56 (s) 1H, 6.77 (s) 1H, 6,84 (largo) 4H, permutável por D20,
Do0, 7,75 (largo) 1H, permutável por 7,52 (s) 1H, 8,95 (largo) 1H, permutável por d2o , 11,85 (largo) 1H, permutável por D20, ppm.

Claims (1)

  1. REI 7 I N Π C A C 8 E,S - 18 - Processo para a preparaçao de deriva dos de guanidina de fórmula geral I 0 II N-C-OR* R-HH-CITE[( CH2)p
    H (I) na qual (a) R representa o grupo
    1 2 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de 12 carbono, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico alicíclico de 5 até 10 membros e contendo azoto, R^ representa um át£ mo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, A representa os grupos -0-(CH2)k-, -0-CH CH(0H)CH2-, -o-ch2ch(ch3)-ch2-, -ch2-o-ch2-ch(oh)-ch2- ou -o-ch2-ch(oh)-ch(oh)-ch2 • nas quais k tem os valores 3 ou 4, ou | (b) R representa os grupos 52 -
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ligada a A de preferência na posição para, um grupo alcoxi ou alquilo possuindo cada um 1 a 3 átomos de carbono, e A tem o significado indicado acima em (a), ou R representa o grupo
    5 6 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogér-, neo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia lineares possuindo cada um 1 a 3 átomos de carbono, B pode estar ligado na posição 2, 3 ou 4 do anel piridina e representa os grupos -R-(CíÍ2 )]_- ou — (CH2 )m— Y em que 1 tem o valor 2, 3 ou 4 e m tem os valores 3, 4 ou 5, e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, ou R representa o grupo D
    7 em que R' representa os grupos - 53 -
    Η Η
    1Ί ou ^=Ν- Ν Η nas quais R e R tem os significados indicados acima em (a), i | D representa os grupos -CH2-S-(CH2)n~ ou ~(CH2)0-, em que | n tem os valores 2 ou 3 e o os valores 2, 3 ou 4 ou j (e) R representa o grupo
    ! p na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ben- zilo eventualmente substituido por um átomo de halogéneo, 12 i 2 0 grupo (R R )R-CHo- ou um grupo amino, em que R e R tem ^ Q , os significados indicados acima em (a), R representa um j átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiltio com 1 a 3 áto í mos de carbono, E representa os grupos -CH2-S(CH2)n-, -CH2-S-CH-(CH2)n,- ou -CHg-S-ÍCHg^rCH- Y Y em que n tem os valores 2 ou 3 e n* os valores 1, 2 ou 3 e Y possui o significado indicado acima em (c), ou ! j(f) R representa o grupo
    Z na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono e E pos- _ C Λ
    sui o significado indicado acima em (e), ou (g) R representa o grupo em que R" representa os gru pos fenilo substituído ou não substituído, ou um grupo naf-tilo substituído ou não substituído, A1 representa uma li- 1' 2' gação simples ou um grupo -CR R ou um atomo de azoto sub : stituido por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo, even tualmente substituídos, ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo R representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo heteroarilo eventualmente substituído, B' representa os grupos -CH(Y)-s-(CH2)m,-, -ch2-s-ch2-ch(y)-ch2-, -ch2-s-ch(y)-ch2-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n„-, -(CH2)-CH(Y)-, -(CH2)n„-CH(Y)i -o-(ch2)2-, -ch2-o-(ch2)0,~, -ch2-o-ch2-ch(y)-ch2-, -o-ch2- —CH(Y), -0-CH(Y)-CH2-, -S-(CH2)q-, -s-ch2-ch(y)-, I -S-CH(Y)-CH2- ou -s-ch2-ch(y)-ch2 em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, m' e o1 têm cada um os valores 2 ou 3» n" e q têm cada um os valores 2, 3, 4 ou 5, ou w R representa o grupo R",-A"-B"-, em que R"’ representa um j grupo heteroarilo substituído ou não substituído ao qual p£ de estar eventualmente condensado um anel fenilo, A" repre- 1' 2' senta uma ligaçao simples ou o grupo -CH R com 1 atomo de azoto substituído por um grupo arilo, heteroarilo ou benzilo eventualmente substituído, ou por um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono em que R^" re-presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo heteroarilo eventualmente substituído, B" representa os grupos -CH(Y)-S-(CH2)m,-f -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)- -CH2-, -(CH2)n„-CH(Y)-, -CH2“S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n„-, -0(CH2)n„-, -S-CH2-CH(Y)-, S-CH(Y)-CH2-, -(s-(ch2) - ou -s-ch2-ch(y)-ch2- em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, m1 tem ] os valores 2 ou 3 e n" e q têm os valores 2, 3, 4 ou 5, ^R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono - 55 -
    de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alco-xi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo, ou um anel fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes, p tem o valor 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou grupo metilo, assim como dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de, (1) se fazer reagir um composto de fórmula geral II 0 II N-C-OR' (II) R-NH-C \ L na qual Re R' têm os significados acima e L representa um grupo dissociável, com um compostos de fórmula geral III
    (ch2) nh2 (III) na qual X e p são definidos como anteriormente, obtendo-se um composto de fórmula geral I, ou (2) se fazer reagir um composto de fórmula geral IV 0 N-C-OR' II (IV) N—v— (CH2) -NH-C ( \ P \ χΝλΧ l H na qual R', X e p possuem os significados acima e indica-^· . C C !
    dos, e L representa um grupo dissociável, com um composto de fórmula geral V r-nh2 (V) na qual R possui o significado acima indicado, obtendo-se um composto de fórmula geral I, e de eventualmente se transformarem nos seus sais fisiolo-gicamente aceitáreis, os compostos obtidos de acordo com (1) ou (2). - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem gaanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo R1R21TCK,
    —A- 12 R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirro- 7 lidino ou piperidino, R"^ representa um átomo de hidrogénio, A representa os grupos -0(CH2)k-, 0CH2CH(0H)CH2- ou 0CH2CH(CH^)-CH2-i R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, k e p têm o valor 3 e X represen ta um átomo de hidrogénio. - 3§ _ Processo de acordo com a reivindica- - F7 -
    | ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarbox.1 | latos em que R representa os grupos ,_A- ou i !
    A- em que A representa os grupos -o-(CH2)k-, -o-ch2ch(oh)ch2-, -o-ch2ch(ch3)-ch2-, -ch2-o-ch2--ch(oh)-ch2- ou -o-ch2~ch(oh)-ch(oh)-ch2 R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou | mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a j 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um j grupo cicloalauilo ou um anel fenilo não substituido ou substi I tuido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Processo de acordo com a reivindica-· ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-j-latos em que R representa o grupo
    em que R^ representa um átomo de halogéneo ligado na posição 5 do anel piridina ou um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ligado na posição 3 do anel piridina, um grupo metilo ou um grupo metoxi, B pode estar ligado na posição • 2, 3 ou 4 do anel piridina e representa o grupo - *S8 — ! j
    -N-(CH2)5- GH3 ou -(CH2)3_^- ou -NH-(CH2)1, em que 1 tem os valores 2, 3 ou 4, R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de [cadeia linear ou ramificada eventualmente substituido uma ou jrnais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substi- 'tuido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa | jum átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 1 i I ! - 5 a _ i| ..! j! Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxilatSos em que R representa os grupos
    D representa os grupos -CH2-S-(CH2)2- ou -(CH2)3- ou -(CH^- e Rf representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 6s - Processo de acordo com a reivindica— ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo
    SCH- em que E representa os grupos -ch2-s-(ch2)2-, -ch2-s-ch-ch2- ou -ch2-s-ch2-ch- Y Y Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono de cadeia linear, R' representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X represente I um átomo de hidrogénio ou um grupo rnetilo. _ 7a _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo E N—(<A CH, H E representa os grupos -ch2-s-(ch2)2-, -ch2-schch2- ou -ch2sch2ch— i Y i Y fio
    em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, R* representa um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de car-i bono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilc ou um anel fenilo não substituído ou substituído uma ou mais ve zes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. ! - e§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo Γ/ E χηΛ CH, E representa os grupos -CH2-S-CH(CH2)n- ou -CH2-S-(CH2)n,-CH- Y Y em que n' tem os valores 1, 2 ou 3 e Y representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, R' representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, eVentualmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituidc ou substituído uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. C 1 - 9» -
    j Processo de acordo com a reivindica- | ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo R,,-A,-B'-, em que R" represen tá ura grupo fenilo não substituido, A' representa uma ligação simples, B* representa os grupos -C^-S-CCi^)mt“ ou -GH2-S-CH2-!“CH(Y)“CH2- em que m1 tem os valores 2 ou 3 e Y representa um j átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear, com 1 a 3 átomos de carbono. R' representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituido uma ou |mais vezes por um átomo de halogéneo, por um grupo alcoxi com :: 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou represen- i ] I ta um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou j substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X re- ' presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. [ í - 10« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-|! latos em que R representa o grupo R,,-A,-B'-, em que R" repre- |i senta um grupo fenilo não substituido ou substituido, A’ reore- ί senta um atomo de azoto substituido por um grupo arilo, hetero-arilo ou benzilo, B' representa o grupo em que n" tem os valores 2 ou 3» R* representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halo-!géneo, um grupo alcoxi e/ou por um radical arilo, ou representa I um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou sub£ tituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - lis- Processo de acordo com a reivindica - 69 _
    ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-· latos em que R representa o grupo r"-A'-B'-, em que R" representa um grupo fenilo substituído ou não substituído, A' repre-· 1' 2 t 1' senta o grupo -CR R -, em que R representa um atomo de hi- 2 * drogénio ou um grupo metilo, R representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo heteroarilo eventualmente substituído, B* representa o grupo -(CH2)n*|-» em que n" tem os valores 2, 3 ou 4, Rf representa um grupo alquilo de cadeia i , linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono etfentualmente j substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou ura anel fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes, p tem os va-| lores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 126 - í Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo R"' representa um anel piri-!dino substituído ou não substituído, A" representa uma ligação simples na posição 2, 3 ou 4 do anel piridina e B" representa os grupos -CH2~S-(CH2 )mi- ou -CI^-S-CH^CHCYj-CI^- > em que m* tem os valores 2 ou 3 e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, R* representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 13^ - 63 - „3
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo R"'—A"—BM—, em que R"1 representa um anel tiofeno não substituido ou substituído, A" representa uma ligação simples, B" representa o grupo -C^-S-í CH2) r ou -CH2-S-CH2“CH(Y)-CH2- em que m' tem os valores 2 ou 3 e I representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, R' representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substitlido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, ji p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio jl I ou um grupo metilo. - 145 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxm-latos em que R representa o grupo R",-A"-B"-, em que R"1 representa um anel piridino não substituido ou substituido, A" re- 11 2 ’ 1 presenta 0 grupo -CR R , em que R , representa um atomo de , 2' hidrogénio ou um grupo metilo, R representa um anel fenilo eventualmente substituido ou um grupo heteroarilo eventualmen-jte substituido, B" representa o grupo -(CH2)nti-» em que n" tec os valores 2, 3, 4 ou 5, R* representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, eventual mente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 15« - _ 64 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-latos em que R representa o grupo R",-A"-B"-, em que R"' representa um anel piridino não substituido ou substituído, A" representa uma ligação simples na posição 2, 3 ou 4 do anel piridino, B" representa o grupo “(CH2) em que n" tem os valores 2, 3, 4 ou 5, R1 representa um grupo alquilo de cadãia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 16s - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi-· latos em que R representa o grupo R"'-A"-B"-, em que R"1 representa um anel piridino não substituido ou substituido, A" representa um átomo de azoto substituido por um grupo arilo, he-teroarilo ou benzilo eventualmente substituido, B" representa o grupo — (CH2)> em Q.ue n" "tem os valores 2, 3, 4 ou 5, K" representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo ciclralquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 17» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarbo
    xilatos em que R representa o grupo R"'-AM-B"-, em que R" ' representa o grupo R I E12 11 12 na qual R e R independentemente um do outro representam ca da um um átomo de halogéneo, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcoxi de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, A" representa o grupo 1' 2 1 1» -CR R , em que R representa um atomo de hidrogénio ou um 2 * I i grupo metilo e R representa um grupo fenilo não substituído ou substituido 1 até 3 vezes, ou A" representa um átomo de azoto que está substituido por um radical arilo, heteroarilo, benzilo ou metilo, ou por um átomo de hidrogénio, B" se A" re-presentar o grupo -CR R representa os grupos )^-, -0(CH2)2- ou -SCH2CH2- e B", se A” representar um átomo de az£ to substituido por um grupo arilo, heteroarilo, benzilo ou metilo ou um átomo de hidrogénio, representa o grupo -(CH2) -, em que n tem os valores 2 ou 3, e R' representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbc) no eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 188 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi latos em que R representa o grupo r» em que R"' repre senta o grupo
    na qual R1 representa um átomo de hidrogénio, um atomo de ha-j logéneo, um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de ! carbono, os grupos ou (¾ n-ch2 i A” representa o grupo -CR"*· R^', em que R^" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um grupo fe-nilo não substituído ou substituído 1 até 3 vezes, ou A” representa um átomo de azoto que está substituído por um grupo ari-lo, heteroarilo, benzilo ou metilo ou por um átomo de hidrogénio, B" representa os grupos -CH2-S-CH2-CH- (CH3)-CH2-, -CH2-S-CH(CH5)-CH2- ou -CH2-S-CH2-CH(CH3) e R1 representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituídos uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou por um radical arilo, ou representa um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituído ou lj substituído uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 19§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarbox-L latos em que R representa o grupo R"'-A,,-B"-, em que R"' repre senta o grupo 12
    R na qual R . logéneo, 1 carbono, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de ha-um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de os grupos (CH3)2-RCH2- ou ^Pn-CH2 - 67 - : ΓT τ-.-r- - .. J>~~ A" representa uma ligação simples na posição 2, B" representa os grupos -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-S-GH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-S-CH(CH5)-CH2- ou -CH2-S-CH2-CH(CH3) e R' representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou um radical arilo, ou repersenta um grupo cicloalquilo ou um anel fenilo não substituido ou substituido uma ou mais vezes, p tem os valores 2 ou 3 e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. - 20§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem guanidinocarboxi latos em que R representa o grupo R"'-A"-B"-, em que R"1 representa os grupos R 13
    ou R 13
    68 - 21S Processo de acordo com as reivindica ções anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeada mente os seguintes compostos: ίΓ^·-/3- (imidazol-4-il )-propil7~rí2-/4- (piridino-2-il )-but 11/-21^--metoxicarhónilguanidino, (imidazol-4-il )-propil7-l'T2-/4-(piridino-2-il )-butil7-i'^--etoxicarbonilguanidina, N^-/3-(iniidazol-4-il )-propil7-iT-/3- (4-f luorf enil )-3-piridino- "X. -2-il)-propil7~N -metoxicarbonilguanidina, | (imidazol-4-il )-propil7-lT2-/3- (4-f luorf enil )-3-(piridino i 'A \ -2-il)-propi]y-I\r -etoxicarbonilguanidina, I 11-/3- (imidazol-4-il )-propil7~N“-/3- (4-f luorf enil )-3- (piridino_ -2-il )-propil7-U -butoxicarbonilguanidina, e os sais fisiologicamente aceitáveis de qualquer destes compostos. - 22§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada pelo facto de se incorpo rar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com pelo menos uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável ou com um diluente inerte farmaceuticamente aceitável. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 7 de Agosto de 1987» sob o n^. P 37 26 381.1. Lisboa, 7 de Abril de 1988 e AGENTE OFICIAL BA fFOPRIEDABE INDUSTRIAI
    - _
    ο N-C-OR’
    -m-c \ L (IV) H cora um composto de fórmula geral V r-nh2 (v) obtendo-se um composto de fórmula geral I, e de eventualmente se transformarem nos seus sais fisiologica-mente aceitáveis, os compostos obtidos de acordo com (1) ou (2).
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