HU201053B - Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201053B HU201053B HU881777A HU177788A HU201053B HU 201053 B HU201053 B HU 201053B HU 881777 A HU881777 A HU 881777A HU 177788 A HU177788 A HU 177788A HU 201053 B HU201053 B HU 201053B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- propyl
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- KMSRVXJGTIRNNK-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen carbonate Chemical compound NC(N)=N.OC(O)=O KMSRVXJGTIRNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- -1 N-pyridylimino Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical compound NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CN=CN1 IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- FCHLOVOYNAFDOV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 FCHLOVOYNAFDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCCC1=CN=CN1 VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 2-propylguanidine Chemical compound CCCNC(N)=N BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJLXJHIOPNXBHN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[2-[(4-chlorophenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 JJLXJHIOPNXBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PAVDBWFMFPEZIE-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(N)=N PAVDBWFMFPEZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(N)SC MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PSCQNBUJIVBJOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OC(C)(C)C)NCCCC1=CNC=N1 PSCQNBUJIVBJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHJAPZIGBLPUHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C=C1 IHJAPZIGBLPUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STDLEUFSEDAQSG-UHFFFAOYSA-N CCOC([S+](C)C(N)=N)=O Chemical compound CCOC([S+](C)C(N)=N)=O STDLEUFSEDAQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGWZGTIYPDHJFO-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=NC=1C(CC[NH+]=C(N)SC)C1=CC=C(F)C=C1 YGWZGTIYPDHJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbonochloridic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(Cl)=O NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WFUIQTWOAWQVEF-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=N)OC1=CC=CC=C1 WFUIQTWOAWQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- JWPATQAGOMXJLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=N)SC JWPATQAGOMXJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N impromidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(N)=NCCCC=2NC=NC=2)=C1C MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005073 impromidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- KCHYYPWERNLMRO-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[N-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-N-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound N1C=NC(=C1)CCCN(C(=N)NC(=O)OC1=CC=CC=C1)CCC(C1=NC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F KCHYYPWERNLMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKLTVXMCIFNAPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-2-(2-phenyl-2-pyridin-2-ylethyl)guanidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CNC(=N)NCCCC1=CNC=N1 WKLTVXMCIFNAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZIVOLMJPSDEP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound C=1N=CNC=1CCCN=C(N)NCCC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KZZIVOLMJPSDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BNCFKRVOUNWXAY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BNCFKRVOUNWXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPCVRVMANKQKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C(F)=C1 TXPCVRVMANKQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWOADEGSNSBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 AEHWOADEGSNSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBIPAOYLGEPOI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C=C1 COBIPAOYLGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LADGVUGHSGJIEA-UHFFFAOYSA-N COC([S+](C)C(N)=N)=O Chemical compound COC([S+](C)C(N)=N)=O LADGVUGHSGJIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- HQRKLKDDESBBQC-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-(4-pyridin-2-ylbutyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCCCC1=CC=CC=N1 HQRKLKDDESBBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGDVFYTORYIJU-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[2-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)ethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCSCC1=CC=CN=C1 SRGDVFYTORYIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLSUFNMSSVIDH-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[3-(n-pyridin-2-ylanilino)propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=NC=1N(CCC[NH+]=C(N)SC)C1=CC=CC=C1 DGLSUFNMSSVIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFOTUWZKBZFNV-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCCCNC1=CC=CC=N1 VGFOTUWZKBZFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- ISIDVCPTIIINRS-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[N'-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]carbamimidoyl]-N-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]carbamate Chemical compound N1C=NC(=C1)CCCN(C(N)=NCCC(C1=NC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC ISIDVCPTIIINRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(N)=N RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXQKKTUIQMUMS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-n-(4-pyridin-2-ylbutyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCCCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 KYXQKKTUIQMUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWHNWWLPRQZLP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-n-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=NC=1NCCCCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 WGWHNWWLPRQZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFZIRDXLLZPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 HLFZIRDXLLZPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
HU 201053 ΒHU 201053 Β
A találmány tárgya eljárás új guanidinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel guanidine derivatives and to pharmaceutical compositions containing them.
A hisztamin-H2-antagonisták, így például az impromidin, (GJ. Durant et al., Natúré (London) 1978,276,403) a szív-H2-receptorainak stimulálása révén lényegesen megnövelik az összehúzóképességet és pozitív inotróp hatásuk révén alkalmasak a szívelégtelenség és különösen a vértolulásos szívizombetegség kezelésére.Histamine H 2 antagonists, such as impromidine (GJ. Durant et al., London, 1978, 276, 403) significantly increase contractile capacity by stimulating the heart's H2 receptors and, by virtue of their positive inotropic action, are especially for the treatment of myocardial hypertension.
A 35.12.084, 35.28.214. és 35.28.215. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és a 0.199.845. számú európai közrebocsátási irat H2-antagonistákat ismertet, amelyeknél további Hi-antagonisztikus építőkövek beépítése révén egyrészt az impromidin nemkívánt mellékhatásai megszűntethetek, másrészt a vegyületek hatáserőssége lényegesen megnövelhető. Ezek a vegyületek parenterális alkalmazás során kiváló hatásúak, orális adagolásnál azonban lényegesen gyengébb hatásúak.A 35.12.084, 35.28.214. and 35.28.215. German Patent Publication No. 0.199,845; European Patent Application Publication No. 2,972,125 discloses H 2 antagonists which, by incorporating additional H 1 antagonistic building blocks, can both eliminate the undesirable side effects of impromidine and significantly increase the potency of the compounds. These compounds are excellent in parenteral administration, but significantly less potent in oral administration.
Találmányunk feladatául tűztük ki ezért adott esetben további Hi-antagonisztikus komponenseket tartalmazó olyan H2-antagonisták előállítását, amelyek orálisan adagolva jobb hatásúak. Ezt a feladatot a találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.It is therefore an object of the present invention to provide H 2 antagonists, optionally containing additional H 1 antagonist components, which are more effective when administered orally. This object is solved by the preparation of compounds of formula I according to the invention.
Az (I) általános képletbenIn the general formula (I)
R jelentése a (d) általános képletű csoport — a képletben B jelentése -NH-(CH2)i- vagy -(CH2)máltalános képletű csoport — ahol értéke 2,3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5—vagy (e) általános képletű csoport—a képletbenR is a group of formula (d) wherein B is -NH- (CH 2 ) i - or - (CH 2 ) - where 2.3 or 4, m is 3.4 or 5 - or a group of the general formula (e) - in the formula
D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy (h) általános képletű csoport—a képletbenD is -CH 2 -S- (CH 2 ) n - wherein n is 2 or 3 - or h is
R9 jelentése 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport,R 9 is C 1-3 linear alkyl,
E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport—a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy R”-A’-B’- általános képletű csoport — a képletbenE is -CH 2 -S- (CH 2) n - where n is 2 or 3 - or R "-A'-B'- is
R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,R 'is phenyl optionally substituted with one or two halogens,
A’ jelentése kötés, -CR1H- csoport vagy N-piridil-imino- csoport,A 'is a bond, -CR 1 H- group or an N-pyridinyl-imino group,
R’ jelentése fenil- vagy piridilcsoport,R 'is phenyl or pyridyl,
B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m’általános képletű csoport — a képletekben n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5és m’ értéke 2 vagy 3 — vagy piridil-A”-B” általános képletű csoport — a képletbenB 'is - (CH 2) n' - or -CH 2 -S- (CH 2 ) m '- where n' is 1,2,3,4 or 5 and m 'is 2 or 3 - or pyridyl- A group of the formula "-B" - in the formula
A” jelentése kötés vagy N-(mono-halogén-benzil)-imino-csoport,A 'represents a bond or N- (mono-halobenzyl) imino,
B” jelentése -(CH2)„- vagy -CH2-S-(CH2)m”általános képletú csoport — a képletekben n” értéke 2,3 vagy 4, és m” értéke 2 vagy 3 —,B "is - (CH 2 )" - or -CH 2 -S- (CH 2 ) m "- in which n" is 2,3 or 4 and m "is 2 or 3 -,
R” jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3.R 'is C 1 -C 6 alkyl or phenyl optionally substituted with phenyl, p is 2 or 3.
Az (I) általános képletben az R szubsztituens az előzőekben felsoroltaknak megfelelően különböző jelentésű lehet.In the formula (I), R may have different meanings as listed above.
R’ jelentése előnyösen adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcso5 port, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az n-butil- és a szek-butil-csoportok. p értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.Preferably, R 'is a (1-6C) alkyl group optionally substituted with phenyl, preferably (1-4C) alkyl. Unsubstituted C1-C4 alkyl groups such as methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl and sec-butyl are particularly preferred. p is 2 or 3, preferably 3.
R jelentése lehet a (d) általános képletű csoport.R may be a group of formula (d).
B jelentése -NH-(CH2)i- vagy (CH2)m- általános képletű csoport, ahol 1 értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5, előnyösen 4.B is -NH- (CH 2 ) 1 - or (CH 2) m -, wherein 1 is 2, 3 or 4, m is 3.4 or 5, preferably 4.
R jelentése lehet az (e) általános képletű cso15 port. D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport és n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.R may be a group of formula (e). D is -CH 2 -S- (CH 2) n - and n is 2 or 3, preferably 2.
R jelentése lehet a (h) általános képletű csoport, ebben R9 jelentése lineáris 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport. E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.R may be a group of formula (h) wherein R 9 is a linear C 1 -C 3 alkyl group such as methyl or ethyl, preferably methyl. E is -CH 2 -S- (CH 2 ) n - wherein n is 2 or 3, preferably 2.
R jelentése lehet az R”-A’-B’- általános képletű csoport, ahol R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Ha R” jelentése helyettesített fenilcsoport, a helyettesítő lehet m- vagy p-helyzetben álló halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen flu30 oratom. A’ jelentése egyszeres kötés, -CHR1 általános képletű csoport, vagy N-piridil-imino-csoport. R1 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m·- általános képletű csoport. Ezekben a csoportokban m’ értéke 2 vagy 3, n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5.R may be R "-A'-B'-, wherein R" is phenyl optionally substituted with one or two halogens. When R 'is a substituted phenyl group, the substituent may be a halogen atom in the m or p position, for example fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro, especially fluoro. A 'is a single bond, -CHR 1 , or N-pyridylimino. R 1 is phenyl or pyridyl, B 'is - (CH 2 ) n ' - or -CH 2 -S- (CH 2 ) m · -. In these groups, m 'is 2 or 3, n' is 1,2,3,4 or 5.
R jelentése lehet piridil-A”-B”- általános képletű csoport. A” jelentése egyszeres kötés, N-(monohalogén-benzil)-imino-csoport. Ha A” jelentése kötés, akkor ez a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es hely40 zetéhez kapcsolódik és a B” csoportot a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es helyzetéhez köti. B” jelentése (CH2)n”- vagy -CH2-S-(CH2)m”- általános képletű csoport, a képletekben m értéke 2 vagy 3 és n” értéke 2,3 vagy 4.R may be pyridyl-A "-B" -. A 'is a single bond, N- (monohalobenzyl) imino. When A "is a bond, it is attached to the 2-, 3- or 4-position of the pyridyl ring and B" is attached to the 2-, 3- or 4-position of the pyridyl ring. B "represents (CH 2 ) n" - or -CH 2 -S- (CH 2 ) m "- in which m represents 2 or 3 and n" represents 2,3 or 4.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R’ jelentése a megadott és L jelentése lehasadó csoport, például 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-tio-, ari50 loxi-csoport, előnyösen metil-tio- vagy fenoxicsoport — a (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel — a képletben X és p jelentése a megadott—reagáltatjuk.Compounds of formula (I) may be prepared by reacting a compound of formula (II) wherein R and R 'are as defined and L is a leaving group, such as C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy. , arylthio, ari50 loxy, preferably methylthio or phenoxy, with a compound of formula (X) wherein X and p are as defined.
A reakciót ekvimoláris mennyiségekkel poláros oldószerben, így például acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban vagy piridinben, előnyösen acetonitrilben folytatjuk le szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha L je60 lentése alkil-tio-, vagy aril-tio-csoport, előnyösen savas katalizátor mellett dolgozunk, például katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adagolunk.The reaction is carried out in equimolar amounts in a polar solvent such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide or pyridine, preferably acetonitrile, at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. When L60 is an alkylthio or arylthio group, it is preferable to use an acidic catalyst, for example a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid.
Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek az iroda65 lomból ismert módszerekkel állíthatók elő. AzThe compounds of formula (II) used as starting materials in the process can be prepared from the commercially available leaves by known methods. The
-2HU 201053 Β i-2HU 201053 Β i
olyan (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése alkon- vagy aril-oxí-cso port, például az (V) általános képletű aminból—a képletekben X, p és R jelentése a megadott — a (VI) általános képletű vegyülettel—a képletheti R’ jelentése a megadott és L jelentése alkoxi- vagy aril-oxi-csoport — állíthatók elő.compounds of the formula (Π) in which L is an alkoxy or aryloxy group, for example from an amine of the formula V in which X, p and R are as defined - with a compound of the formula VI - wherein R 'is as defined and L is alkoxy or aryloxy.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ame lyeknek képletében L jelentése alkil-tio- vagy ariltio-csoport, például a (Vü), illetve (VIII) általános képletű vegyületeknek — a képletben R, X és p jelentése a megadott és L jelentése alkil-tio- vagy aril-tio-csoport — a (IX) általános képletű vegyületekkel — a képletben R’ jelentése a megadott — való acilezésével állíthatók elő. A reakcióban bázis jelenlétében, így például tercier alifás amin, így trietil-amin vagy heterociklusos amin, így piridin jelenlétében dolgozunk.Compounds of formula II wherein L is alkylthio or arylthio, such as compounds of formula VIII or VIII wherein R, X and p are as defined and L is alkylthio or arylthio may be prepared by acylation of a compound of formula IX wherein R 'is as defined. The reaction is carried out in the presence of a base such as a tertiary aliphatic amine such as triethylamine or a heterocyclic amine such as pyridine.
Az egyes eljárásokkal előállított vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például kromatográfiás vagy átkristályosítással.The compounds of each method are isolated and purified by known methods, for example by chromatography or recrystallization.
A találmány szerinti vegyületekből bármelyik tetszés szerinti módszerrel gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A találmány továbbá kiteljed a legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítményekre is. E készítményeket a szokott módon egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyag és hígítószer felhasználásával állíthatjuk elő.The compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions by any method. The invention further relates to human and veterinary compositions comprising at least one compound of the invention. These compositions may be formulated in conventional manner using one or more carriers and diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceuticals.
A találmány szerinti vegyületekből orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális készítményeket állíthatunk elő.The compounds of the present invention may be formulated for oral, buccal, topical, parenteral or rectal administration.
Orális készítményeket megfelelő hígítószerek alkalmazásával a szokott módon állítunk elő. Ilyen készítmények lehetnek pl. a tabletta, por, oldat, szirup vagy szuszpenziős készítmények.Oral formulations are prepared using conventional diluents in the conventional manner. Such formulations may be e.g. tablets, powders, solutions, syrups or suspensions.
A szokásos módon előállított bukkális készítményt tabletta vagy levél alakban használjuk.Conventionally prepared buccal formulations are used in the form of tablets or leaves.
A találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolás esetén bolus injekció vagy folyamatos infúzió alakjában alkalmazhatjuk. Az injekciós készítményeket egységdózis formájában ampullában vagy azegységdózis többszörösét tartahnazókészítmény alakjában tartósító szer hozzáadásával állítjuk elő.The compounds of the invention may be administered by parenteral administration in the form of bolus injection or continuous infusion. Injection formulations are prepared in unit dosage form in ampoule or in multiples of unit dose in the form of a preservative.
A szuszpenziós, oldat vagy emulziós készítményeket olajos vagy vizes vivőanyagokban alkalmazhatjuk, amelyek adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokat — így pl. szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló segédanyagokat —tartalmaznak.Suspension, solution, or emulsion formulations may be incorporated into oily or aqueous vehicles, which may optionally contain conventional excipients, e.g. suspending, stabilizing and / or dispersing aids.
A hatóanyagot por formájában tartalmazó készítmény esetén alkalmas vivőanyaggal, pl. steril, pirogénmentes vízzel is készíthető közvetlenül felhasználásra megfelelő készítmény.In the case of a powder containing the active ingredient, a suitable vehicle, e.g. sterile pyrogen-free water may be formulated for direct use.
A találmány szerinti vegyületeket rektális adagolásra szánt készítményekké is alakíthatjuk. Ilyen készítmények pl. a kúp és retenciós beöntéses készítmények, amelyek szokásos kúpalapanyagckat — (gy pl. kakaóvajat vagy más glicerideket — tar4 talmaznak.The compounds of the present invention may also be formulated for rectal administration. Such compositions are e.g. suppositories and retention enemas, which contain the usual suppository base (e.g., cocoa butter or other glycerides) tar4.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó helyileg alkalmazható készítmények a krém, gél, loci6s, por, spray vagy kenőig készítmények.Topical formulations containing the compounds of the invention include creams, gels, lotions, powders, sprays or ointments.
Qráijs készíttúépyek esetén a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa 1-4 részletben, összesen 5 mg-tól 1 g/nap-ig terjed, a kezelt állapotától függően Mindazonáltal a megadott mennyiségtől egyed· esetben a hatóanyaggal, az adott készítménnyé szemben mutatott egyedi sajátságoktól függően, az adagolás időpontja és időszakai tekintetében is, eí lehet térni. így pl. lehetséges, hogy bizonyos esetekben a font megadottnál kisebb, más esetekben pedig nagyobb hatóanyag-mennyiségre van szükség.Suitable daily doses of the compounds of the invention in Qrijs preparations are 1-4 doses, totaling 5 mg to 1 g / day, depending on the condition being treated. However, depending on the amount specified in the individual case, depending on the particular properties of the active ingredient. , with respect to the time and periods of dosing, this may be varied. so e.g. it may be necessary in some cases to use less than a pound and in other cases to use a greater amount of active ingredient.
A találmány szerint előállított (I) általános képletü guanidin-karbonsav-észterek kardiotonikus hatásúak. Az eddig ismert hasonló határirányú vegyületekhez viszonyítva (35.12.084., 35.28.214., 35.28.215. sz német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és 0.199.845. számú európai közrebocsáíási irat) meglepő módon jobb hatásúak orális adagolásnál és alkalmasak a szív és az érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Kiváló hatásúak különböző vizsgálatokban, így például erős pozitív inotróp hatásúak in vivő tengerimalacoknál.The guanidine carboxylic acid esters of the formula I according to the invention have a cardiotonic action. Compared to prior art similar transdermal compounds (German Patent Laid-open Nos. 35.12.084, 35.28.214, 35.28.215 and European Patent Publication No. 0.199.845), they are surprisingly superior to oral administration and are suitable for cardiac and cardiac administration. treatment and prevention of vascular diseases. They are excellent in a variety of studies, such as having a strong positive inotropic effect on in vivo guinea pigs.
A hemodinámiás sajátságok in vivő (altatott tengerimalac) modellen végtett vizsgálataInvestigation of hemodynamic properties in an in vivo (anesthetized guinea pig) model
a) Módszer(a) Method
Az állatokat metánnal (1,5 g/kg) altattuk. A térfogat szériát ellenőrzött lélegeztetéshez a tracheát kanüíöztúk. Ezt követően operációs módszerrel mindkét karoüszt szabaddá tettük, a jobb karotiszba Tip-katétert (3F) vezettünk, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás közben az aorta ascendenszen keresztül a bal kamrába vezettünk. Az aortabillentyűnyaló sikeres áthat olást atipikus balkamrai nyomásgörbe megléte igazolta. A bal karotíszon át egy töwsztoros érzafikelőt juttattunk á? aortaíybe a termodiluciós méréshez. Áz érzékelőn azártériás vérnyomás mérésére alkalmas kivezetés is található. (A termiszXoros érzékelő 3F, F. Edwards típusú). A hideg oldatot (0,2 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldat, hőmérséklete 15 °C) a jobb yénajugulariszon a jobb pitvar előtt katé terrel vittükbe. AzEKG-felvételt 1. elvezetésben készítettük. A nyombelet a has felső réstón 1 cm hosszan középsíkban végzett vágással szabaddá tettük. Á vizsgálandó anyagokat tűn keresztül injektáltuk a nyombélbc. A hatóanyagokat tilózban (injekciós térfogat 1 ml/kg) szuszpendáltuk, ezeket a hemodinamíkai stabilizálás és β-blokád (Metroprolpl 2 mg/kg i.m.) után adagoltuk.The animals were anesthetized with methane (1.5 g / kg). Volume series for controlled ventilation are tracheal cannulae. Subsequently, both caries were released by surgery, and a tip catheter (3F) was introduced into the right carotid, which was introduced into the left ventricle through the aortic ascendent during continuous pressure recording. Successful penetration of the aortic valve was confirmed by the presence of an atypical left ventricular pressure curve. Through the left carotid we got a throat-thrush? to the aorta for thermodilution measurement. The gas sensor also has a terminal for measuring arterial blood pressure. (The thermoXor sensor is 3F, F. Edwards type). The cold solution (0.2 ml of 0.9% sodium chloride solution, temperature 15 ° C) was catheterized on the right yenugularis before the right atrium. The ECG image was taken in lead 1. The duodenum was exposed by cutting 1 cm long in the median plane of the upper abdomen. Substances to be tested were injected into the duodenum via a needle. The active compounds were suspended in tylose (injection volume 1 ml / kg) and added after hemodynamic stabilization and β-blockade (Metroprolpl 2 mg / kg i.m.).
A keringési paramétereket folyamatosan regisztráltuk közvetlen kiírószerkezettel. Az összehúzóképességet (dp/dt) a térfogatnyomásgörbe felett számoltuk.Circulation parameters were continuously recorded with a direct output device. The contractile capacity (dp / dt) was calculated over the volume pressure curve.
-3HU 201053 Β-3HU 201053 Β
66
TáblázatSpreadsheet
A példa száma Az adagolás Összehúzóképesség-változás mg/kg dp/dtExample Number Dosage Change in contractility mg / kg dp / dt
1. 23 +50%1. 23 + 50%
2. 23 +7í%2. 23 + 7%
6. 5 +158%6.5 + 158%
7. 10 +40%7. 10 + 40%
Összehasonlító vegyűlet 20 + 78%Comparative Compound 20 + 78%
Összehasonlító vegyűlet: N1-[3-(imidazol-4-il)propil]-N2-[ 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin- 2-il)-pro pil]-guanidin (199.845. számú európai közrebocsá- 15 tási irat 133. példája).Reference compound: N 1 - [3- (imidazol-4-yl) propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] guanidine (199,845) Example No. 133 of European Publication No. 15).
1. példaExample 1
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2- [4-(piridin-2il)-butil]-N3-(metoa-karbonil)-guanidm /(1) kép- 20 letű vegyűlet/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [4- (pyridin-2-yl) -butyl] -N 3 - (meta-carbonyl) -guanidine (1) / production
a) N1-[4-(Piridin-2-il)-butil]-N2-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállításaa) Preparation of N 1 - [4- (pyridin-2-yl) butyl] -N 2 - (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea
3,0g (83 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butil]-S-metil-izotiourónium-jodidnai 30 ml dildór-metánban 25 készített -15 °C-ra lehűtött oldatát óvatosan 2,4 ml (17,1 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. További hűtés közben a reakcióelegyhez hozzácsepegtetűnk 0,66 ml (83 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert 20 ml diklór-metánban, ennek során a belső hőmér- 30 sékletet -15 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 20 órán át tovább keverjük. A kapott oldatot kétszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves 35 fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk,, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (80:20) elegyével kromatografáljuk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után 2,17 g (90%) zöldes olajat kapunk. 40A solution of 3.0 g (83 mmol) of N- [4- (pyridin-2-yl) butyl] -S-methylisothiouronium iodide in 30 mL of dichloromethane was carefully cooled to -15 ° C with 2.4 mL (17.1 mmol) in triethylamine. While cooling, 0.66 ml (83 mmol) of methyl formic acid chloroformate was added dropwise to 20 ml of dichloromethane while maintaining the internal temperature at -15 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour, then allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. The resulting solution was washed with water (2 x 20 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone (80:20). Concentration in vacuo of the main fraction gave 2.17 g (90%) of a greenish oil. 40
Összegképlet: C13H19N3O2S (281,38)Formula for C13H19N3O2S (281.38)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0.2R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 90:10): 0.2
b) N1-[3-Clmidazol-4-il)-propil]-N -[4-(piridil2-il)-butil]-N-(metoxi-karbonil)-guanidin előállítása 45b) Preparation of N 1 - [3-Clmidazol-4-yl) propyl] -N- [4- (pyridyl 2-yl) butyl] -N- (methoxycarbonyl) guanidine
1,00 g (3,5 mmól) N^Ípiridin^-butaj-N2(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 0,44 g (33 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrilben 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és 50 a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. így 0,43 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.1.00 g (3.5 mmol) of N, N-pyridine-4-butyl-N 2 (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 0.44 g (33 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) -propyl and refluxed in 30 ml of acetonitrile for 20 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (80:20). 0.43 g (34%) of the title compound is obtained as a colorless oil.
Összegképlet: C18H26N6O2 (358,45) 55C18H26N6O2 (358.45) 55
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,4 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,4-2,1 (m)Rf (CH3COOC2H5 / CH3OH 60:40): 0.4 1 H NMR (CD3OD, TMS Internal Standard): δ = 1.4-2.1 (m)
6H, 23-2,9 (m) 4H, 3,1-3,4 (m> 4H. 3,6 (s) 3H, 5,3 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,8 (s) 1H, 7,1- 606H, from 23 to 2.9 (m) 4H, 3.1-3.4 (m> 4H. 3.6 (s) 3H, 5.3 (br), 3H, exchangeable with D 2 O, 6.8 (s) 1H, 7.1-60
7,8 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 8,4 (d) 1H ppm.7.8 (m) 3H, 7.6 (s) 1H, 8.4 (d) 1H ppm.
2. példaExample 2
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[4-(piridin-2il)-butil]-N3-(etoxi-karbonil)-guanidin /(2) képle- 65 4 tű vegyűlet/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [4- (pyridin-2-yl) -butyl] -N 3 - (ethoxycarbonyl) guanidine / (2) compound / preparation
a) ^-^(Piridin-Z-ilJ-butilj-N^íetori-karbonil)-S-metil-izotíokarbamid előállításaa) Preparation of N - (Pyridin-2-yl) -butyl] -N-methylcarbonyl-S-methylisothiourea
Az la) példában leírtak szerint 7,0 g (20 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butilJ-S-metil-izotiour6nium-j odidból és 1,9 ml (20 mmól) klór-hangyasav-etilészterből állítjuk elő a c&n szerinti vegyületet. A nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton 9:1) elegyét futtatószerként alkalmazva tisztítjuk, gy 4,94 g (84%) sárgás olajat kapunk.As described in Example 1a), 7.0 g (20 mmol) of N- [4- (pyridin-2-yl) butyl] -S-methylisothiourinium iodide and 1.9 ml (20 mmol) of chloroformate were added. ethyl ester to prepare the compound of the formula < RTI ID = 0.0 > The crude product was purified on silica gel using dichloromethane / acetone (9: 1) as the eluent to give 4.94 g (84%) of a yellowish oil.
Összegképlet: C14H21N3O2S (295,41)Formula for C14H21N3O2S (295.41)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0,3R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 90:10): 0.3
b) N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N-[4-(piridin2-il)-butil]-N -(etoxi-karbonil)-guanidin előállításab) Preparation of N- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N- [4- (pyridin-2-yl) -butyl] -N-ethoxycarbonyl-guanidine
1,75 g (5,9 mmól) ^-^(piridin^-ilJ-butilj-N2(etoxi-karbonil)-S-metil-izotÍokarbamidot és 0,74 g (5,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 40 mg p-toluolszulfonsawal 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. Az oldószernek vákuumban történő lepárlása után olajat kapunk, amelyet futtatószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kovasavgélen kromatografálunk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amely dietil-éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. Így 0,81 g (37%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 92-94 ’C.1.75 g (5.9 mmol) of N - (pyridin-4-yl) -N-butyl] -N 2 (ethoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 0.74 g (5.9 mmol) of 3- (imidazole) were added. 4-yl) -propylamine was boiled with p-toluenesulfonic acid (40 mg) in acetonitrile (30 mL) for 16 hours to give an oil which was evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (80:20) as the eluent. Concentration in vacuo gave a colorless oil which crystallized upon trituration with diethyl ether to give 0.81 g (37%) of a colorless crystalline solid, m.p. 92-94 ° C.
Összegképlet: C19H28N6O2 (372,47)Formula for C19H28N6O2 (372.47)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,45 ^-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,25 (t) 3H, 13-2,0 (m) 6H, 2,65 (t) 2H, 2,8 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 4H, 4,05 (q) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2Oval, 6,8 (s) 1H, 7,2-7,9 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 83 (d) 1H ppm.R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 60:40): 0.45 1 H-NMR (CD 3 OD, TMS Internal Standard): δ = 1.25 (t) 3H, 13-2.0 (m) 6H, 2.65 ( t) 2H, 2.8 (t) 2H, 3.1-3.4 (m) 4H, 4.05 (q) 2H, 4.9 (broad) 3H, interchangeable with D 2 O, 6.8 (s) ) 1H, 7.2-7.9 (m) 3H, 7.6 (s) 1H, 83 (d) 1H ppm.
3. példaExample 3
N*[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2- {3-[N-fenil-N(piridin-2-il)-amino]-propil}-N3- (metoxi-karbonil)-guanidin /(3) képletű vegyűlet/ előállításaN * [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - {3- [N-phenyl-N (pyridin-2-yl) -amino] -propyl} -N 3 - (methoxycarbonyl) -guanidine (3)
a) N^ÍS-fN-fenil-N-Ípiridin^-ilj-aminoJ-propil}-N2-(metoxi-karbonil)-S-nietil-ízotiokarbamid előállítása g (33 mmól) N-{3-[N-feniI-N-(piridin-2-il)amino]-propil}-S-metil-izotiourónium-jodidot és 0,27 ml (33 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert reagáltatunk az la) példában leírtak szerint, és ígya) Preparation of N, N-S-N-phenyl-N-pyridin-4-yl-amino] -propyl} -N 2 - (methoxycarbonyl) -S-diethylisothiourea g (33 mmol) N- {3- [N- phenyl-N- (pyridin-2-yl) amino] -propyl} -S-methylisothiouronium iodide and 0.27 ml (33 mmol) of methyl formic acid chloroformate were reacted as described in Example 1a)
1,20 g (96%) cím szerinti izotiokarbamidot kapunk színtelen olajként.1.20 g (96%) of the title isothiourea are obtained as a colorless oil.
Összegképlet: C18H22N4O2S (358,46)Formula for C18H22N4O2S (358.46)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,6 .R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 95: 5): 0.6.
b) N-[3-(Ιπΰ03Ζο1-4-ΐ1)-ρΓορί1ΕΝ-{3-[Ν-ίεηί1N-(piridin-2-il)-amino]-propil}-N - (metoxi-kar-4HU 201052 Β hnní1)-giianiriin előállításab) N- [3- (Ιπΰ03Ζο1-4-ΐ1) -ρΓορί1ΕΝ- {3- [Ν-εεείί1N- (pyridin-2-yl) -amino] -propyl} -N - (methoxycarbonyl-4HU-201052) ) -glycinine
1,00 g (2,8 mmól) NJ-{3-[N-fenil N-(piridin-2il)-ammo]-propil}-N2 (metoxi-karbonil) S-metil izotiokarbamidot és 9,35 g (2,8 mmó!) 3-fimidazol 4-il)-propíl-amínt 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. A kapott nyersterméket kovasavgélen elu álószerként etil-acetát/metanol (9010) elegyét al kalmazva kromatográfiásan tisztítjuk A fő frakció ból vákuumban való bepárlás után 050 g (41%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.1.00 g (2.8 mmol) of N J - {3- [N-phenyl N- (pyridin-2-yl) amino] propyl} -N 2 (methoxycarbonyl) S-methyl isothiourea and 9.35 g (2.8 mmol!) 3-imidazol-4-yl) -propylamine was boiled in 30 ml of acetonitrile for 16 hours. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / methanol (9010). The main fraction was evaporated in vacuo to give 050 g (41%) of a colorless amorphous solid.
Összegképlet: C23H29N7 * * *O2 (435,53)Formula: C23H29N 7 * * * O2 (435.53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,55 ^H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,6-2,1 (m) 4H, 2,7 (t) 2H, 3,2-35 (m) 4H, 3,65 (s) 3H, 4,05 (t) 2H, 5,0 (széles) 3H, kicserélhető EhO-val, 6,3-6,8 (m) 2H, 6,85 (s) IH, 7,2-7,6 (m) 6H, 7,6 (s) IH, 8,2 (dd) IH ppm.R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 60:40): 0.55 1 H NMR (CD 3 OD, TMS Internal Standard): δ = 1.6-2.1 (m) 4H, 2.7 (t) 2H, 3 , 2-35 (m) 4H, 3.65 (s) 3H, 4.05 (t) 2H, 5.0 (broad) 3H, interchangeable with EhO, 6.3-6.8 (m) 2H, 6.85 (s) 1H, 7.2-7.6 (m) 6H, 7.6 (s) 1H, 8.2 (dd) 1H ppm.
4. példaExample 4
N-[3-(Imidazol-4-i’)-propil]-N2 [4-(piridin-2il-amino)-butil]-N3-(etoxi-karboni!)-guanidin /(4) képletfi vegyület/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [4- (pyridin-2-ylamino) -butyl] -N 3 - (ethoxycarbonyl) guanidine / Compound (4) / production
a) N-[4-(piridin-2-iI-amino)-bütil]-Nz-(stoxi“ karlxuiilj-S-metil-izotiokarbamid előállításaa) Preparation of N- [4- (pyridin-2-ylamino) butyl] -N 2 - (stoxy-carboxyl) -S-methylisothiourea
Az la) példában leírtak szerint 2,01 g (5,5 mmől) N-[4-(píridín-2-il-amino)-butil]-S-metíl-izotiouró nium-jodidból és 0,52 ml (5,5 mmól) klór-hangyasav-etil-észterből 1,21 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként, amely hűtő szekrényben megdermed.As described in Example 1a), 2.01 g (5.5 mmol) of N- [4- (pyridin-2-ylamino) butyl] -S-methylisothiouronium iodide and 0.52 ml (5, Ethyl chloroformate (5 mmol) afforded 1.21 g (71%) of the title compound as a pale yellow oil which solidified in a refrigerator.
Összegképlet: C14H22N4O2S (310,42)Molecular formula: C14 H22N4O2S (310.42)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10): 0,6R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 90:10): 0.6
b) N1-[3-(imidazol-4-il)-prí)pilJ-N2-[4-(piridínb) N 1 - [3- (imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [4- (pyridine)
2-il-amino)-butil]-N3-(etoxi-karboniÍ)-guariidin előállítása .Preparation of 2-ylamino) butyl] -N 3 - (ethoxycarbonyl) guaridine.
1,21 g (3,9 mmól) N*-[4-(pir:din-2-il-amino)-butil]-N-(etöxl-kafbonil)-S-meti;-izotiokarbamidoi, 0,48 g (3,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint és 40 mg p-toluolszulfonsavat 30 ml acetonitrilben főzünk 14 órán át. A nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (90:10-> 80:20) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,81 g (53%) bézs-színű amorf szilárd anyagot kapunk.1.21 g (3.9 mmol) of N * - [4- (pyridin-2-ylamino) -butyl] -N- (ethoxyl-cabonyl) -S-methyl; -isothiourea, 0.48 g. (3.9 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) -propylamine and 40 mg of p-toluenesulfonic acid in 30 ml of acetonitrile were heated for 14 hours. The crude product was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / methanol (90:10 → 80:20) as the eluent to give 0.81 g (53%) of a beige amorphous solid.
Összegképlet: C19 *H29N7O2 (387,49)C 19 * H 2 9 N 7 O 2 (387.49)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,5 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ - 1,25 (t) 3H,Rf (CH3COOC2H5 / CH3OH 60:40): 0.5 1 H NMR (CD3OD, TMS Internal Standard): δ - 1.25 (t) 3H,
1,6-2,1 (m) 6H, 2,7 (t) 2H, 3,1-3,5 (m) 6H, 4,15 (q) 2H, 5,0 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val, 6,5-6,7 (m) 2H, 6,95 (s) IH, 7,4-7,6 (m) IH, 7,8 (s) IH, 8,0 (dd) IH ppm.1.6-2.1 (m) 6H, 2.7 (t) 2H, 3.1-3.5 (m) 6H, 4.15 (q) 2H, 5.0 (broad) 4H, interchangeable D 2 O, 6.5-6.7 (m) 2H, 6.95 (s) H, 7.4 to 7.6 (m) IH; 7.8 (s) IH; 8.0 (dd ) 1H ppm.
5. példaExample 5
N1[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fenil-3-(piridin-2-iI)-propil]-N3 -(metoxi-karboníl)guanidin /(5) képletü vegyüietí előállításaN 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl-3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (methoxycarbonyl) preparation of guanidine / compound of formula (5)
a) N1-[3-(4-fluor-feníl)-3-(piridin-2-il)-propiljN-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbaniid előállításaa) Preparation of N 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N-methoxycarbonyl-S-methylisothiocarbanide
Az la) példában leírtak szerint 8,6 (20 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 1,55 ml (20 mmól) klór-hangyasav-metil-észterből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 6,5 g (90%) színtelen olajat kapunk.As in Example 1a), 8.6 (20 mmol) of N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -S-methylisothiouronium iodide and The title compound is obtained from 55 ml (20 mmol) methyl chloroformate. 6.5 g (90%) of a colorless oil are obtained.
Összegképlet: C18H2ÜFN3O2S (361,44)Formula for C18H2FN3O2S (361.44)
Rf (CH2Cl2'CH3COCH3 90:10): 0.5Rf (90/10 CH2Cl2'CH 3 COCH 3): 0.5
b) N^p-Qmidazol^ilJ-prqpilí-N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 - (mesoxi-karbonil)-guanidin előállítása ml aceiouítrilben 1,34 g (3,7 mmől) N1-[3-(4fluci fenil)-3 (piridin 2 Ú)-propil]-N2 (metoxikarbonil)-S-meíil-izotiokarbamidot és 0,46 g (3,7 mmól) 3-(imidazol-4~il)-propil-amint 30 mg p-toluolszulfonsawal 14 órán át főzünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen futtatószerként etil-acetát/metanol (90:10) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 0,91 g (56%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.b) Preparation of N, N-p -imidazol-3-yl-propyl-N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (mesoxycarbonyl) -guanidine in ml of acetolytryl 1 , 34 g (3.7 mmol) of N 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3 (pyridine 2 U) -propyl] -N 2 (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 0.46 g (3.7 mmol) 3- (imidazol-4-yl) -propylamine is boiled with 30 mg of p-toluenesulfonic acid for 14 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue chromatographed on silica gel using ethyl acetate / methanol (90:10) as eluent. Concentration in vacuo of the main fraction afforded 0.91 g (56%) of a colorless amorphous solid.
Összegképlet: C23H27FN6O2 (438,51)Formula for C23H27FN6O2 (438.51)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,44 ^-NMR-adatok (CD3OD TMS belső standard): δ= 1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2>2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 3,7 (s) 3H, 4,25 (t) IH, 5.3 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,9-7,9 (m) 9H, 8,6 (dd) IH ppm.R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 60:40): 0.44 1 H-NMR (CD3OD TMS internal standard): δ = 1.7-2.1 (quintet) 2H, 2> 2.8 (m) 4H, 3 , 1-3.5 (m) 4H, 3.7 (s) 3H, 4.25 (t) 1H, 5.3 (broad) 3H, interchangeable with D2O, 6.9-7.9 (m) 9H, 8.6 (dd) 1H ppm.
6. példaExample 6
N-[3-(Imidazol-4 if -propilj-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridÍE-2-il)-prcöil]-N3- (etoxi-karbonil)guanidin /(6) képletü vegyület/ előállításaN- [3- (Imidazole-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (ethoxycarbonyl) guanidine / Preparation of compound (6)
a) Nl-(3-,v4-F1.UGr főnÍl)-3-(pÍridin-2-il)-propil]N2-(etoxi-karbenil)-O fsnil-izokarbamid előállításaa) Preparation of N 1 - (3- , 4 -F 1. UGr main) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 2 - (ethoxycarbenyl) -O-phenylisocarbamide
1,40 g (4,9 mmól) N-(etoxi-karbonil)-imidoszénsav-difenil-észtert 20 ml tetrahidrofuránban lehűtünk +5 °C hőmérsékletre. Hűtés közben a kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,13 g (4,9 mmó!) 3-(4~fluor-íenil)-3-(piridin-2-il)-propilamint 20 ml tetrahidrofuránban 15 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Az így kapott színtelen olajat tisztítás nélkül továbbalakítjuk.1.40 g (4.9 mmol) of diphenyl ester of N-ethoxycarbonylimidosenoic acid in 20 ml of tetrahydrofuran were cooled to + 5 ° C. While cooling, 1.13 g (4.9 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propylamine in 20 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 15 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then evaporated in vacuo. The colorless oil thus obtained was further purified without purification.
Összegképlet: C24H24FN3O3 (421,47)Formula for C24H24FN3O3 (421.47)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,7R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 95: 5): 0.7
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-prqpilj-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilj-N - (etoxi-karbonil)guanidin előállításab) N 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N- (ethoxycarbonyl) guanidine production
2,06 g (4,9 mmól) nyers N-[3-(4-fluor-fenil)-3(piridin-2-il)-propilj-N‘i -etoxi-karbonil-O-fenilizotiokarbamidnak 40 ml acetonitrilben készített oldatához hozzáadunk 0,61 g (4,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakciónak vákuumban való bepárlása után 0,99 g (45%) színtelen olajat kapunk.Crude N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl-N'-i-O-ethoxycarbonyl-fenilizotiokarbamidnak in 40 ml of acetonitrile 2.06 g (4.9 mmol) To this solution was added 0.61 g (4.9 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) -propylamine and the reaction mixture was refluxed for 7 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / methanol (80:20) as the eluent. Concentration of the main fraction in vacuo gave 0.99 g (45%) of a colorless oil.
Összegképlet: C24H29FN6O2 (452,53)Formula for C24H29FN6O2 (452.53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,6 xH-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,2 (t) 3H,R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 60:40): 0.6 x 1 H-NMR (CD 3 OD, TMS internal standard): δ = 1.2 (t) 3H,
1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2,2-2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 4,1 (q) 2H, 4,2 (t) IH, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,8-7,9 (m) 9H, 8,55 (dd) IH ppm.1.7-2.1 (quintet) 2H, 2.2-2.8 (m) 4H, 3.1-3.5 (m) 4H, 4.1 (q) 2H, 4.2 (t) 1H, 4.9 (b) 3H, interchangeable with D 2 O, 6.8-7.9 (m) 9H, 8.55 (dd) 1H ppm.
-5HU 201053 Β-5HU 201053 Β
7. példaExample 7
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)guanidin /(7) képletű vegyület/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (butoxycarbonyl) ) guanidine (7)
a) N1-[3-(4-Fluor-feml)-3-(piridin-2-il)-propiI]N-(butOM-karbonil)-0-fenil-izokarbamid előállításaa) Preparation of N 1 - [3- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N- (butOM-carbonyl) -O-phenylisourea
A 6a) példában leírtakkal analóg módon 3,13 g (10 mmól) N-(butoxi-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észterből és 230 g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propU-aminból tetrahidrofuránban állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket nem izoláljuk, oldatban továbbalakítjuk.In analogy to Example 6a, 3.13 g (10 mmol) of N-butoxycarbonylimidazole diphenyl ester and 230 g (10 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -3- ( from pyridin-2-yl) -propylamine in tetrahydrofuran to give the title compound. The crude product is not isolated and further converted into solution.
Összegképlet: C26H28FN3O3 (449,52)Formula for C26H28FN3O3 (449.52)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,85 „R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 95: 5): 0.85
b) N-[3-(Imidazol-4-il)-propilJ-N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)-guanidin előállításab) N- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (butoxycarbonyl) - preparation of guanidine
1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)-nropil-amint hozzáadunk 4,49 g (10 mmól) nyers N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 -(butoxi-karbonil)-O-fenil-izokarbamidnak 60 ml tetrahidrofuránban készített oldatához, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószernek vákuumban való lepárlása után kapott olajat kovasavgélen eluálószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így3- (Imidazol-4-yl) -nropylamine (1.25 g, 10 mmol) was added to crude N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) 4.49 g (10 mmol). ) -propyl] -N 2 - (butoxycarbonyl) -O-phenylisocarbamide in 60 ml tetrahydrofuran and the reaction mixture was refluxed for 8 hours. After evaporation of the solvent in vacuo, the oil is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / methanol (80:20) as the eluent. so
1,40 g (29%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk főfrakcióként.1.40 g (29%) of a colorless amorphous solid were obtained as the main fraction.
Összegképlet: C26H33FN6O2 (480,59)Formula for C26H33FN6O2 (480.59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,65 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 0,95 (t) 3H,Rf (CH3COOC2H5 / CH3OH 60/40): 0.65 1 H-NMR data (CD3 OD, TMS internal standard): δ = 0.95 (t) 3H,
1,1-2,9 (m) 10H, 3,2-3,8 (m) 4H, 4,0-4,3 (2t) 3H, 6,9-7,8 (m) 9H, 8,7 (d) 1H, 9,3 (széles) 1H, kicserélhető EbO-val, 10,6 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.1.1-2.9 (m) 10H, 3.2-3.8 (m) 4H, 4.0-4.3 (2t) 3H, 6.9-7.8 (m) 9H, 8, 7 (d) 1H; 9.3 (broad) 1H, exchangeable with EbO, 10.6 (broad) 1H, exchangeable with d 2 O ppm.
& példa& example
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(fenoxi-karbonil)guanidin /(8) képletű vegyület/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (phenoxycarbonyl) guanidine (8)
a) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(píridin-2-il)-propil]N-(fenoxi-karbonil)-O-fenil-izokarbamid előállításaa) Preparation of N 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N- (phenoxycarbonyl) -O-phenylisourea
A 6a) példában leírtak szerint 3,33 g (10 mmól) N-(feno»-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észter bői és 23O g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin2-il)-propil-aminból 60 ml acetonitrilben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 órán át tartó szobahőmérsékleten való keverés után a vegyületet izolálás nélkül oldatban továbbreagáltatjuk.As described in Example 6a), 3.33 g (10 mmol) of N- (phenoxycarbonyl) imidocarbonic acid diphenyl ester and 23O g (10 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propylamine in 60 ml of acetonitrile to give the title compound. After stirring at room temperature for 5 hours, the compound is further reacted in solution without isolation.
Összegképlet: C28H24FN3O3 (469,51)Formula: C28H24FN3O3 (469.51)
b) N1-[3-(ImÍdazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilj-N3 - (fenoxi-karbonil)-guanidin előállításab) N 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (phenoxycarbonyl) ) -guanidine
A 8a) példa szerint kapott 4,69 g (10 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 (feno»-karbonil)-Ó-fenil-izokarbamidnak acetonitriles oldatát 1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)propil-aminnal elegyítjük, és 6 órán át forraljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. A főfrakcióból 3,65 g (73%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.4.69 g (10 mmol) of N 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N 2 (phenoxycarbonyl) obtained according to Example 8a are obtained. A solution of o-phenylisocarbamide in acetonitrile was mixed with 1.25 g (10 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) propylamine and refluxed for 6 hours. The crude product obtained is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (80:20). The main fraction gave 3.65 g (73%) of a colorless amorphous solid.
Összegképlet CísH^FNóOz (59037)Molecular Formula CísH ^ FNóOz (59037)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20): 9,6 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ - 1,7 (kvintett) 2H, 2,1-2,6 (m) 4H, 2,8-33 (m) 4H, 43 (t) 1H,R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 80:20): 9.6 1 H NMR (CD3OD, TMS internal standard): δ - 1.7 (quintet) 2H, 2.1 - 2.6 (m) 4H, 2 , 8-33 (m) 4H, 43 (t) 1H,
6,7-7,9 (m) 15H, 1H, kicserélhető EhO-val, 8,7 (dd) 1H, 93 (t) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.6.7-7.9 (m) 15H, 1H, exchangeable with EHO, 8.7 (dd) 1, 93 (t) 1 H, exchangeable with D 2 O ppm incl.
9. példaExample 9
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridm-2-il)-propü]-N3- (benzil-oxi-karbonil)-guanidin /(9) képletű vegyület/ előállításaN- [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (benzyloxy) -carbonyl) guanidine (9)
a) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(pirídin-2-il)-propil]N-(benzil-oxi-karbonÍl)-S-metil-izotiokarbainid előállításaa) Preparation of N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N- (benzyloxycarbonyl) -S-methylisothiocarbainide
Az la) példában leírtak szerint 2,16 g (5 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 0,72 ml (5 mmól) klórhangyasav-benzil-észterből kovasavgélen diklórmetán/aceton (95:5) elegyét futtatószerként alkalmazva végzett kromatografálás után halványsárga olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet.As described in Example 1a), 2.16 g (5 mmol) of N- [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -S-methylisothiouronium iodide and After chromatography on silica gel (72 mL, 5 mmol) using dichloromethane / acetone (95: 5) as silica gel, the title compound was obtained as a pale yellow oil.
Kitermelés: 135 g (71%)Yield: 135 g (71%)
Összegképlet: C24H24FN3O2S (43734)Cumulative Formula: C24H24FN3O2S (43734)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 95:5): 0,7R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 95: 5): 0.7
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(benzil-oxi-karbonil)-guanidin előállításab) N 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 3 - (benzyl); preparation of oxycarbonyl) guanidine
1/23 g (2,8 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metilizotiokarbamidot és 035 g (2,8 mmól) 3-(imídazol4-il)-propil-amint 25 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. Kromatográfiás tisztítás és az oldószernek vákuumban való lepárlása után a kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét eluálószerként alkalmazva 038 g (40%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.1/23 g (2.8 mmol) of N 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N- (benzyloxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 035 g (2.8 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) -propylamine in 25 ml of acetonitrile was refluxed for 24 hours. After purification by chromatography and evaporation of the solvent in vacuo, the crude product was purified on silica gel using ethyl acetate / methanol (80:20) as the eluent to give 038 g (40%) of a colorless amorphous solid.
Összegképlet: C29H31FN6O2 (514,60)Formula for C29H31FN6O2 (514.60)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20): 03R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH 80:20): 03
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ — 1,7-2,9 (m) 6H, 3,1-3,7 (m) 4H, 4,1-43 (m) 1H, 5/2 (s) 2H, 6,85 (s) 1H, 6,9-7,8 (m) 14H, 1H kicserélhető D2O-val,1 H NMR (CD 3 OD, TMS Internal Standard): δ - 1.7-2.9 (m) 6H, 3.1-3.7 (m) 4H, 4.1-43 (m) 1 H, δ / 2 (s) 2H, 6.85 (s) 1H, 6.9-7.8 (m) 14H, 1H exchangeable with D 2 O,
8,7 (dd) 1H, 93 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.8.7 (dd) 1, 93 (br), 1H, exchangeable with D 2 O ppm incl.
10. példaExample 10
N1-[3-(ImÍdazol-4-il)-propil]-N2 - { 2-[N- (4klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N3 (etoxi-karbonil)-guanidin /(10) képletű vegyület/ előállításaN 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - {2- [N- (4-chlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] ethyl} -N 3 (ethoxycarbonyl) guanidine (10)
a) N1-{2TN-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)amino]-etil}-N7 -(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása az la) példában leírtak szerint 1,50 g (3,2 mmől) N-{2-[N-(4-klór-benril)-N-(piridm-2-U)-amino]etilj-S-metil-izotioeurónium-jodidból és 031 ml (3,2 mmől) klór-hangyasav-etil-észterből állítjuk elő a cün szerinti vegyületet. 1,20 g (91%) terméket kapunk színtelen olajként.a) Preparation of N 1 - {2TN- (4-chlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] ethyl} -N 7 - (ethoxycarbonyl) -S-methylisothiourea in Example 1a) 1.50 g (3.2 mmol) of N- {2- [N- (4-chlorobenzoyl) -N- (pyridine-2-U) -amino] ethyl] -5-methylisothioeuronium iodide, and The title compound was prepared from 031 ml (3.2 mmol) of ethyl chloroformate. 1.20 g (91%) of product are obtained as a colorless oil.
Összegképlet: C19H23CIN4O2S (406,93)Formula for C19H23CIN4O2S (406.93)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 99:1): 0,4R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 99: 1): 0.4
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propilJ-N2-{2-JN-(4klór-benziI)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N3 (etoxi-karbonil)-guanidin előállításab) N 1 - [3- (Imidazol-4-yl) -propyl] -N 2 - {2-N - (4-chlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) -amino] -ethyl} -N 3 Preparation of (ethoxycarbonyl) guanidine
-6HU 201053 Β-6HU 201053 Β
I, 02 g (2,5 mmól) N1 [24N(4-klór-benzil) ·Ν· (piridin-2-il)-amino]-etil}~N2 -(etoxi-karbonil)-S« metil-izotiokarbamidot és 0,31 g (2,5 mmól) 3-(imidazol-4-ü)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgél oszlopon eluálószerként etil-acetál/metanol (80:20) elegyét al kalmazva. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amelyet 5 ml etil-ace tát/metanol (80:20) eleggyel kristályosítunk. így 0,42 g (35%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 94-96’C.1.02 g (2.5 mmol) of N 1 - [24 N (4-chlorobenzyl) · · · · (pyridin-2-yl) amino] ethyl} - N 2 - (ethoxycarbonyl) -S-methyl -isothiourea and 0.31 g (2.5 mmol) of 3- (imidazol-4-yl) -propylamine in 20 ml of acetonitrile are refluxed for 24 hours. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / methanol (80:20) as the eluent. The main fraction was evaporated in vacuo to give a colorless oil which was crystallized with 5 mL of ethyl acetate / methanol (80:20). 0.42 g (35%) of colorless crystals were obtained, m.p. 94-96 ° C.
Összegképlet: C24H30CIN702 (484,00)Formula Formula: C24H30CIN702 (484.00)
Rf (CH3COOC2H5/CH30H/konc.NH40H 80:15:5):0,55R f (CH 3 COOC 2 H 5 / CH 3 OH / conc. NH 4 OH 80: 15: 5): 0.55
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,25 (t) 3H.1 H-NMR (CD3OD, TMS internal standard): δ = 1.25 (t) 3H.
1,9 (kvintett) 2H, 2,7 (t) 2H, 3,2-3,9 (m) 6H, 4,1 (qj 2H, 4,8 (s) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2Oval, 6,6-6,9 (m) 3H, 7,2-7,7 (m) 6H, 8,2 (dd) 1H ppm.1.9 (quintet) 2H, 2.7 (t) 2H, 3.2-3.9 (m) 6H, 4.1 (qj 2H, 4.8 (s) 2H, 4.9 (broad) 3H , interchangeable with D 2 Oval, 6.6-6.9 (m) 3H, 7.2-7.7 (m) 6H, 8.2 (dd) 1H ppm.
II. példaII. example
N1-[3-(lmidazel-4-il)-propil]-N2 -{[5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N3- (etoxi-karbonil)-guanidin/(ll) képletű vegyület/ előállításaN 1 - [3- (imidazel-4-yl) propyl] -N 2 - {[5-methylimidazol-4-yl) methyl] thio} ethyl N 3 - (ethoxycarbonyl) - guanidine (II)
a) N^-flő-metU-imidazol-H-ilJ-metilj-tioJ-etil N2-(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előál lításaa) Preparation of N 4 -phenylmethyl-imidazol-H-yl] methyl] thio] ethyl N 2 - (ethoxycarbonyl) -S-methylisothiourea
7,8 g (20,9 mmól) N--{[5-metil-imidazol-4-il)metil]-tio}-etil-S-metil-izotiourónium-jodidot az la) példában leírtak szerint 4,0 ml (41,8 mmól) klór-hangyasav-etil-észterrel és 8,7 ml (62,7 mmól) trietil-aminnal reagáltatunk. Extrakció és a szerves fázis bepárlása után a nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (90:10) elegyével kromatog rafáljuk. A főfrakció bepárlása után (55%) szinte len kristályos anyagot kapunk, op.: 75-76 ’C.7.8 g (20.9 mmol) of N - {[5-methylimidazol-4-yl) methyl] thio} ethyl-5-methylisothiouronium iodide, as described in Example 1a), 4.0 ml. (41.8 mmol) of ethyl chloroformate and 8.7 mL (62.7 mmol) of triethylamine. After extraction and evaporation of the organic phase, the crude product is chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone (90:10). Concentration of the main fraction (55%) gave almost crystalline material, m.p. 75-76 ° C.
Összegképlet: C15H24N4O4S2 (388,51)Formula: C15H24N4O4S2 (388.51)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0,4R f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 90:10): 0.4
b) N^p-OimdaMl^ilj-propilJ-N^-nS-metilimidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N- (etoxi-karbonil)-guanidin előállításab) Preparation of N, N-p-O-dimethyl-4-yl-propyl-N '- (N-methyl-imidazol-4-yl) -methyl] -thio} -ethyl-N- (ethoxycarbonyl) -guanidine
N--{[5-metíl-imidazol-4-il)-metil]-tío}-etil-N2(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 1,3 g (103 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 0,1 g ptoluolszulfonsawal 100 ml acetonitrilben 16 órán át forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (60:40) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk.N - {[5-methylimidazol-4-yl) methyl] thio} ethyl-N 2 (ethoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 1.3 g (103 mmol) of 3- (imidazole). -4-yl) -propylamine with 0.1 g ptoluenesulfonic acid in 100 ml acetonitrile was refluxed for 16 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / methanol (60:40) as the eluent.
A poláros főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 1,1 g (27%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.Concentration in vacuo of the polar main fraction gave 1.1 g (27%) of a colorless amorphous solid.
Összegképlet: C17H27N7O2S (39331)Cumulative Formula: C17H27N7O2S (39331)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 60:40): 0,5 XH-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,2 (t) 3HR f (CH 2 Cl 2 / CH 3 COCH 3 60:40): 0.5 X 1 H NMR (CD3OD, TMS Internal Standard): δ = 1.2 (t) 3H
1,9 (kvintett) 2H, 2,2 (s) 3H, 2,7 (t) 4H, 3,2-3,6 (m) 4H, 3,8 (s) 2H, 4,1 (q) 2H, 5,2 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val, 6,9 (s) 1H, 7,6 (s) 1H, 7,7 (s) 1H ppm.1.9 (quintet) 2H, 2.2 (s) 3H, 2.7 (t) 4H, 3.2-3.6 (m) 4H, 3.8 (s) 2H, 4.1 (q) 2H, 5.2 (broad) 4H, interchangeable with D 2 O, 6.9 (s) 1H, 7.6 (s) 1H, 7.7 (s) 1H ppm.
12. példaExample 12
N-[3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)- pro12 pil]-N2(etoJü-karbonil) -N3· [3-(lH-imidazol-4-il) piopil|-giiamdm /(12) képletű vegyület/ előállításaN- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N 2 (ethoxycarbonyl) -N 3 · [3- (1H-imidazole-4-yl) -N il) Preparation of piopilylgiamdm (12)
1,41 g (5 mmól) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2il)-propil-ainint és 1,43 g (5 mmól) N-(etoxi-karbonil)-difenil-imido-karbonátot 20 ml acetonitrilben 20 percig keverünk szobahőmérsékleten. 0,65 g (5,2 mmól) J pH i'ttidazol4-il)-propil-aminnak a beadagolása utál· a reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 5%-os sósav-oldattal felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Ammóniával való meglúgosítás után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket gipsztartalmú Kieselgel 60 PF^-oszlopon (futtatószer: kloroform/metanol 993/03» ammóniaatmoszféra) kromatografálással izoláljuk. Az eluátum bepárlása után kapott szilárd anyagot (1,4 g, 56%) etil-acetát/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 73-75 ’C.1.41 g (5 mmol) of 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propylamine and 1.43 g (5 mmol) of N- (ethoxycarbonyl) diphenyl- imidocarbonate in 20 ml of acetonitrile was stirred for 20 minutes at room temperature. Addition of 0.65 g (5.2 mmol) of pH 1'Itidazol-4-yl) -propylamine hrs the reaction mixture is refluxed for 10 hours, then the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is treated with 5% hydrochloric acid solution and then extracted with diethyl ether. After basification with ammonia, the reaction mixture is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product obtained is isolated by chromatography on a Kieselgel 60 PF 2 column containing gypsum (eluent: chloroform / methanol 993/03 ammonia). The solid obtained after evaporation of the eluate (1.4 g, 56%) was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether, m.p. 73-75 ° C.
Elemanalízis a C24H28CI2N6O2 (503,4) összegképlet alapján:Elemental analysis for C24H28Cl2N6O2 (503.4):
számított. C. 57,26, H: 5,61, N: 16,69%, kapott: C: 57,04, H: 5,78, N: 16,29%.calculated. C, 57.26; H, 5.61; N, 16.69; Found: C, 57.04; H, 5.78; N, 16.29.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 503 ([M + H]), 9), 264 (73), 109 (100), 95 (3Ü.Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 503 ([M + H]), 9), 264 (73), 109 (100), 95 (3U).
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,13 (t) 3H,Λ NMR (CD3OD, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H,
1,75 (m) 2H, 2,25 (m) 1H, 2,43 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,20 0), 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D2O-val, 7,23 (m) 1H, 735-7,8 (m) 6H, 834 (d) 1Η, S,9 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, ppm.1.75 (m) 2H, 2.25 (m) 1H, 2.43 (m) 1H, 23 (m, partially covered) 2H, 3.10 (m) 2H, 3.16 (m) 2H, 3 88 (q) 2H; 4.20 0), 1H, 6.6-7.2 (br), 2H, 1H exchangeable with D2 O, 7.23 (m) 1H, 735 to 7.8 (m ) 6 H 834 (d) 1Η, S, 9 (br), 1H, exchangeable with d 2 O, 11.8 (br), 1H, exchangeable with d 2 O, ppm.
13. példaExample 13
N1-í3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(etori-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propilj-guanidin /(13) képletű vegyület/ előállításaN 1 - [3- (3,4-Difluoro-phenyl) -3- (pyridin-2-yl) -propyl] -N- (etorocarbonyl) -N 3 - [3- (1H-imidazol-4-yl) ), propyl-guanidine (13)
A dm szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminnal. Kitermelés:The compound of dm was prepared as described in Example 12 with 3- (3,4-difluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propylamine (1.24 g, 5 mmol). Yield:
1,2 g (51%) színtelen kristályos anyag, op.: 119-120 ’C (etil-acetát/éter).1.2 g (51%) of colorless crystals, m.p. 119-120 ° C (ethyl acetate / ether).
Elemanalízis a C^H^ChNeCh összegképlet alapján: (4703) számított: C: 61,27, H: 6,00, N: 17,86%, kapott: C: 61,14, H: 6,22, N: 1737%.Elemental Analysis for: C ^ HH ^ ChNNClh (4703) Calculated: C: 61.27; H: 6.00; N: 17.86 Found: C: 61.14; H: 6.22; N: 1737%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 471 ([M + H]), 8), 425 (4), 323 (100), 204 (19), 109 (69), 95 (15), 81 (25).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 471 ([M + H]), 8), 425 (4), 323 (100), 204 (19), 109 (69), 95 (15), 81 (25).
Ή-NMR-adatok (ds-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,24 (m) 1H, 2,44 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,18 (t) 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D2O-val 7,2-7,6 (m) 6H, 7,71 (m) 1H, 8,54 (d) 1H, 8,9 (széles) 1H, kicserélhető EbO-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, ppm.1 H NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H, 1.75 (m) 2H, 2.24 (m) 1 H, 2.44 (m) 1 H, 23 (m, partially covered) 2H, 3.08 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 3.88 (q) 2H, 4.18 (t) 1H, 6.6-7.2 (broad) 2H, 1H interchangeable with D 2 O 7.2-7.6 (m) 6H, 7.71 (m) 1H, 8.54 (d) 1H, 8.9 (broad) 1H, interchangeable with EbO, 11.8 (broad) 1H, exchangeable with D 2 O, ppm.
14. példaExample 14
NM3-(3,5-Difluor-íenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(ett zd-karbont ’’,-N3 -[3-(lH-imidazol-4-il)7NM3- (3,5-Difluoro-phenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N- (ETT-carbon is zd '', N 3 - [3- (lH-imidazol-4-yl ) 7
-7H«J 201053 Β • opilj-guamdin/(14) képletű vegyület/ előállítása-7H «J 201053 Β • opylj-guamdin (compound of formula (14))
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(33-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. Kitermelés:The title compound was prepared as described in Example 12 from 1.24 g (5 mmol) of 3- (33-difluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propylamine. Yield:
1,3 g (55%) színtelen kristályos anyag, op.: 104-105 ’C (etil-acetát/éter).Colorless crystals (1.3 g, 55%), m.p. 104-105 ° C (ethyl acetate / ether).
Elemanalízis a C24H28F2N6O2 összegképlet alapján (470,5):Elemental analysis for C24H28F2N6O2 (470.5):
számított: C: 61,27, H: 6,00, N: 17,86%, kapott: C: 60,95, H: 6,08, N: 17,63%.Found: C, 61.27; H, 6.00; N, 17.86; Found: C, 60.95; H, 6.08; N, 17.63.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%]= 471 ([M + H]), 9), 232 (100), 204 (17), 172 (11),109(66),95(15).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 471 ([M + H]), 9), 232 (100), 204 (17), 172 (11), 109 (66), 95 (15).
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): 8= 1,13 (t) 3H, 1,76 (m) 2H, 2,2-2,6 (m) 4H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,91 (q) 2H, 4,21 (t) IH, 6,77 (széles) IH, kicserélhető IhO-val, 7,0-7,45 (m) 5H, 7,50 (s) IH, 7,71 (m) IH, 8,55 (d) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető D2Oval, ppm.1 H NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H, 1.76 (m) 2H, 2.2-2.6 (m) 4H, 3.10 (m) 2H, 3.16 (m) 2H, 3.91 (q) 2H, 4.21 (t) 1H, 6.77 (broad) 1H, interchangeable with IhO, 7.0-7.45 (m) 5H, 7.50 (s) 1H, 7.71 (m) 1H, 8.55 (d) 1H, 8.9 (broad) 1H, interchangeable with D2O, 11.85 (broad) 1H, interchangeable with D2O, ppm.
15. példaExample 15
N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2(etoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imÍdazol-4-il)-propil]guanidin /(15) képletű vegyület/ előállításaN 1 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N 2 (ethoxycarbonyl) -N 3 - [3- (1H-imidazol-4-yl) -propyl] guanidine (15)
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)3-(piridin-3-il)-propil-aminból. Kitermelés: 1,15 g (47%) színtelen kristályos anyag, op.: 104-105 ’C (etil-acetát/éter).The title compound was prepared as described in Example 12 from 1.15 g (5 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) 3- (pyridin-3-yl) propylamine. Yield: 1.15 g (47%) of colorless crystals, m.p. 104-105 ° C (ethyl acetate / ether).
Elemanalízis a C24H29FN6O2 összegképlet alapján (452,5):Elemental analysis for C24H29FN6O2 (452.5):
számított: C: 63,70, H: 6,46, N: 18,57%, kapott: C: 63,33, H: 6,65, N: 18,39%.Found: C, 63.70; H, 6.46; N, 18.57; Found: C, 63.33; H, 6.65; N, 18.39.
Ή-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,29 (m) 2H, 2,5 (m, részben fedett) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,08 (t) IH, 6,77 (széles) IH, 7,0 (nagyon széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,12 (dd) 2H, 7,30 (dd) IH, 7,40 (dd) 2H, 730 (s) IH, 7,77 (d) IH, 8,40 (d) IH, 8,56 (s) IH, 8,95 (széles) IH, kicserélhető D2Oval, 18,4 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H, 1.75 (m) 2H, 2.29 (m) 2H, 2.5 (m, partially covered) 2H, 3.09 (m) 2H, 3.16 (m) 2H, 3.88 (q) 2H, 4.08 (t) 1H, 6.77 (broad) 1H, 7.0 (very broad) 1H , interchangeable with D 2 O, 7.12 (dd) 2H, 7.30 (dd) 1H, 7.40 (dd) 2H, 730 (s) 1H, 7.77 (d) 1H, 8.40 ( d) 1H, 8.56 (s) 1H, 8.95 (broad) 1H, interchangeable with D 2 O, 18.4 (broad) 1H, interchangeable with D 2 O, ppm.
16. példaExample 16
N1-[(l,l-Dimetil-etil)-oxi-karbonilJ-N2- [3-(4íluor-fenÚ)-3-(piridm-2-il)-propil]-N3- [3- (1Himidazol-4-il)-propil]-guanidin /(16) képletű vegyület/ előállításaN 1 - [(1,1-Dimethylethyl) oxycarbonyl] -N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-2-yl) propyl] -N 3 - [3- ( 1H-imidazol-4-yl) -propyl] -guanidine (16)
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-difenil-imido-karbonátból és 0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból. Kitermelés: 1,1 g (46%) színtelen kristályos anyag, op.: 116-117 °C (etil-acetát/éter).The title compound was prepared as described in Example 12 from 1.15 g (5 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) diphenylimidocarbonate and 0.65 g (5.2 mmol) of 3- (1H-imidazole). -4-yl) propylamine. Yield: 1.1 g (46%) of colorless crystals, m.p. 116-117 ° C (ethyl acetate / ether).
Elemanalízis a C26H33FN6O2 összegképlet alapján (480,6):Elemental analysis for C26H33FN6O2 (480.6):
számított: C: 64,98, H: 6,92, N: 17,49%, kapott: C: 65,01, H: 7,17, N: 17,56%.Found: C, 64.98; H, 6.92; N, 17.49. Found: C, 65.01; H, 7.17; N, 17.56.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 481 ([M + Hj), 6), 381 (39), 214 (100), 186 (29), 151 (12), 109 (90), 100 (45), 95 (22), 82 (31), 81 (39), 57 (88).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 481 ([M + H] +), 6), 381 (39), 214 (100), 186 (29), 151 (12), 109 (90), 100 (45), 95 (22), 82 (31), 81 (39), 57 (88).
Ή-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ» 1,37 (s) 9H, 1,74 (m) 2H, 231 (m) 1H, 235-2,6 (a) 3H, 3,06 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 4,17 (t) IH, 6,76 (s) IH, 6,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,10 (dd) 2H, 7,20(dd) lH,732(d)lH,7,40(dd)2H,7,49(s) IH,1 H NMR (d 6 -DMSO, TMS internal standard): δ 1.37 (s) 9H, 1.74 (m) 2H, 231 (m) 1H, 235-2.6 (a) 3H, 3 , 06 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 4.17 (t) 1H, 6.76 (s) 1H, 6.9 (broad) 1H, interchangeable with D2O, 7.10 (dd) 2H, 7.20 (dd) 1H, 732 (d) 1H, 7.40 (dd) 2H, 7.49 (s) 1H,
7,69 (dd) IH, 833 (d) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 11,9 (széles) IH, kicserélhető D2Oval,ppm.7.69 (dd) 1H, 833 (d) 1H, 8.9 (broad) 1H, interchangeable with D2O, 11.9 (broad) 1H, interchangeable with D2O, ppm.
17. példa ^-(Etpxi-karbonilj-N2- [3-(lH-imidazol-4-il)propil]-N3-[2-fenil-2-(2-piridil)-etil]-guanidin /(17) képletű vegyület/ előállításaExample 17 ^ - (Etpxi-carbonyl-N 2 - [3- (lH-imidazol-4-yl) propyl] -N 3 - [2-phenyl-2- (2-pyridyl) ethyl] guanidine / ( 17)
A12. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,99 g (5 mmól) 2-fenil-2-(2-piridil)-etil-aminból.A12. The title compound was prepared from 0.99 g (5 mmol) of 2-phenyl-2- (2-pyridyl) ethylamine.
Kitermelés: 0,6 g (27%) színtelen kristályos anyag, op.: 145 ’C (etil-acetát/etanol).Yield: 0.6 g (27%) of colorless crystals, m.p. 145 DEG C. (ethyl acetate / ethanol).
Összegképlet: C23H28N6O2 (4203)Cumulative Formula: C23H28N6O2 (4203)
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 421 ([M + H]), 13), 394 (6), 375 (8), 182 (100), 180 (38), 169 (25), 168 (21), 162 (29), 109 (65),95(10),81(25).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 421 ([M + H]), 13), 394 (6), 375 (8), 182 (100), 180 (38), 169 (25), 168 (21), 162 (29), 109 (65), 95 (10), 81 (25).
Ή-NMR-adatok (d36-DMSO, TMS belső standard): δ = 1,11 (m) 3H, 1,67 (m) 2H, 2,45 (m) 2H, 3,0-4,05 (széles) 6H,1 H NMR (d 36 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.11 (m) 3H, 1.67 (m) 2H, 2.45 (m) 2H, 3.0-4.05 (broad ) 6H,
4,45 (széles) IH, 6,73 (s) IH, 7,1 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,15-7,45 (m) 7H, 7/50 (s) IH, 7,70 (m) IH, 8,55 (m) IH, 8,90 (széles) IH, kicserélhető Ö2O-val, 13,43 (széles) IH, kicserélhető Ü2O-val, ppm.4.45 (broad) 1H, 6.73 (s) 1H, 7.1 (broad) 1H, interchangeable with D2O, 7.15-7.45 (m) 7H, 7/50 (s) 1H, , 70 (m) 1H, 8.55 (m) 1H, 8.90 (broad) 1H, interchangeable with O2O, 13.43 (broad) 1H, interchangeable with U20, ppm.
18példa ^-(Etoxi-karbonilJ-N2- [3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-propil]-N3- [3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(18) képletű vegyület/ előállítása18példa ^ - (Ethoxy-carbonyl-N 2 - [3- (4-fluorophenyl) -3-phenylpropyl] -N 3 - [3- (lH-imidazol-4-yl) propyl] guanidine / Preparation of compound (18)
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)3-fenil-propil-aminból. Kitermelés: 1,1 g (49%) színtelen kristályos anyag, op.: 131 ’C (etil-acetát/éter).The title compound was prepared as described in Example 12 from 1.15 g (5 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) 3-phenylpropylamine. Yield: 1.1 g (49%) of a colorless crystalline solid, m.p. 131 DEG C. (ethyl acetate / ether).
Elemanalízis a C25H30FN5O2 összegképlet alapján (451,5):Elemental analysis for C25H30FN5O2 (451.5):
számított: C: 66,50, H: 6,70, N: 15,51%, kapott: C: 66,32, H: 6,87, N: 1531%.Found: C, 66.50; H, 6.70; N, 15.51; Found: C, 66.32; H, 6.87; N, 1531.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%]= 452 ([M+H]), 6), 406 (4), 185 (20), 109 (100),95(18), 91(20).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 452 ([M + H]), 6), 406 (4), 185 (20), 109 (100), 95 (18), 91 (20).
^-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,2-235 (m) 2H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2H, 4,01 (t) IH, 6,6-7,1 (széles) 2H, IH kicserélhető D2O-val, 7,1-7,4 (m) 9H, 7,49 (s) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető IhO-val, 11,8 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H, 1.75 (m) 2H, 2.2-235 (m) 2H, 23 (m, partially covered) 2H, 3.08 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 3.89 (q) 2H, 4.01 (t) 1H, 6.6-7.1 (broad) 2H, 1H interchangeable with D2O- val, 7.1-7.4 (m) 9H, 7.49 (s) 1H, 8.9 (broad) 1H, interchangeable with IhO, 11.8 (broad) 1H, interchangeable with D2O, ppm.
19. példaExample 19
N1-(33-Difenil-propil)-N2-(etoa-karbonil)-N3[(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(19) képletű vegyület/ előállításaPreparation of N 1 - (33-Diphenylpropyl) -N 2 - (etaacarbonyl) -N 3 - [(1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidine (19)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,06 g (5 mmól) N-(33-difenilpropil)-S-metil-izotiourónium-jodidból. Az la) példa szerint előállított N^foS-difenil-propiO-N2-8(etoxi-kai boníD-S-metd-ízotiokatharaidnal mt tv lén-kloridbai· kapott oldatát vízzel mossuk, és nát num-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárd juk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 20 ml acetonitrilben. 0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imídazolThe title compound was prepared as described in Example 1 from 2.06 g (5 mmol) of N- (33-diphenylpropyl) -S-methylisothiouronium iodide. A solution of the N, N-bis-S-diphenylpropyl-N 2 -8 (ethoxymethyldis-D-methylthiothiothiocatharide) prepared in Example 1a) is washed with water and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. and the residue was taken up in 20 ml of acetonitrile, 0.65 g (5.2 mmol) of 3- (1H-imidazole)
4-il)-propiI-aminnak a hozzáadagolása után a reak cióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben torra! juk, vákuumban bepároljuk, és a kapott terméke kromatográfiásan izoláljuk Kieselgel 60 PF2S4 gipsztartalmú oszlopon (futtatószer kloroform/eta nol 98:2, ammóniaatmoszféra). Az eluátum bepárlása után szilárd anyagot kapunk, (0,9 g, 42%), amelyet etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítunk, (gy színtelen kristályos anyagot kapunk op.: 125-126’C.After addition of 4-yl) -propylamine, the reaction mixture was refluxed for 20 hours. The product was isolated by chromatography on a Kieselgel 60 PF2S4 gypsum column (eluent: chloroform / ethanol 98: 2, ammonia). Concentration of the eluate gave a solid (0.9 g, 42%) which was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give colorless crystals, m.p. 125-126 ° C.
Elemanalízis a C25H21N5O2 összegképlet alapján (433,6):Elemental analysis for C25H21N5O2 (433.6):
számított: C: 69,26, H: 7,21, N: 16,15%, kapott: C: 69,30, H: 7,43, N: 16,24%.Found: C, 69.26; H, 7.21; N, 16.15; Found: C, 69.30; H, 7.43; N, 16.24.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): δ = 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,28 (m) 2H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2Η 3,99 (t) IH, 6,76 (széles) IH, 7,0 (szeles) IH, kicserélhető EhO-val, 7,1-735 (m) 10H, 7,49 (s) 1H; 8,95 (széles) IH, kicserélhető D2O-val,! 1.9 (széles) ÍR kicserélhető IhO-val, ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.13 (t) 3H, 1.75 (m) 2H, 2.28 (m) 2H, 23 (m, partially covered) 2H, 3.09 (m) 2H, 3.17 (m) 2H, 3.89 (q) 2 - 3.99 (t) 1H, 6.76 (broad) 1H, 7.0 (windy) 1H, exchangeable EhO- val, 7.1-735 (m) 10H, 7.49 (s) 1H ; 8.95 (wide) IH, interchangeable with D2O,! 1.9 (wide) IR can be replaced with IhO, ppm.
20. példaExample 20
N1-(Etoxi-karbonil) N2- [3-(lH-imidazol-4 il) propil]-N- {2-[(piridín-2-il)-metí!4ío]-etíl}-gua nidin /(20) képletű vegyület/ előállításaN 1 - (Ethoxycarbonyl) N 2 - [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -N- {2 - [(pyridin-2-yl) methyl] ethyl} guanidine / Preparation of compound (20)
A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,85 g (5 mmól) N- í2-[(piridin2- il)-metil-tio]-etil}-S.metil-izotíourónium jodid ból. Kitermelés: 1,3 g (54%) színtelen kristályos anyag, op.: 60-61 ’C (etü-acetát/díetü-éter).A19. The title compound was prepared from 1.85 g (5 mmol) of N- [2 - [(pyridin-2-yl) methylthio] ethyl} -S-methyl isothiouronium iodide. Yield: 1.3 g (54%) of a colorless crystalline solid, m.p. 60-61 C (ethyl acetate / diethyl ether).
Elemanalízis a C>§H2f NőOjS összegképlet alapján (390,5):Elemental analysis based on C> §H2f FemaleOjS (390.5):
számított: C: 5536, H: 6,71, N: 21,52%, kapott: C: 5537, H: 7,01, N: 21,23%.Found: C, 5536; H, 6.71; N, 21.52. Found: C, 5537; H, 7.01; N, 21.23.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 231 (m) 2H, 2,62 (m) 2H, 3,19 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,84 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 6,77 (s)1 H NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.14 (t) 3H, 1.77 (m) 2H, 231 (m) 2H, 2.62 (m) 2H, 3.19 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3.84 (s) 2H, 3.93 (q) 2H, 6.77 (s)
IH, 7,2 (nagyon széles) IH, kicserélhető D2O-val,IH, 7.2 (very wide) IH, interchangeable with D2O,
7,26 (dd) IH, 7,44 (d) IH, 733 (s) IH, 7,75 (dd) IH,7.26 (dd) 1H, 7.44 (d) 1H, 733 (s) 1H, 7.75 (dd) 1H,
8,48 (d) IH, 9,0 (széles) ÍH, kicserélhető D2Ó-val,8.48 (d) IH, 9.0 (wide) IH, interchangeable with D 2 O,
II, 8 (széles) IH, kicserélhető D2O-V2I, ppm.II, 8 (broad) 1H, exchangeable D2O-V2I, ppm.
21, példaExample 21
N1-(Etpxi-karbonil)-N - [3-(lH-imidazol-4-il)propil]-N - {2-[(piridin-3-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(21) képletű vegyület/ előállításaN 1 - (Ethoxycarbonyl) -N- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -N - {2 - [(pyridin-3-yl) methylthio] ethyl} guanidine / Preparation of compound (21)
A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,85 g (5 mmől) N-{2-[(piridin3- il)-metil-tio]-etil}-S-metil-izotiourónium-jodid ból. Kitermelés: 1(2 g (50%) színtelen kristályos anyag, op.: 90-91 °C (etil-acetát/dietil-éter).A19. The title compound was prepared from 1.85 g (5 mmol) of N- {2 - [(pyridin-3-yl) methylthio] ethyl} -S-methylisothiouronium iodide. Yield: 1 (2 g, 50%) as colorless crystals, m.p. 90-91 ° C (ethyl acetate / diethyl ether).
Elemanalizis a C28H20N6O23 összegképlet alapján (3903):Elemental analysis for C28H20N6O23 (3903):
számított: C: 5536, H: 6,71, N: 2132%, kapott: C: 5538, H: 6,93, N: 21,45%.Found: C, 5536; H, 6.71; N, 2132; Found: C, 5538; H, 6.93; N, 21.45.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): 5= 1,15 (t)1 H-NMR (d 6 -DMSO, TMS Internal Standard): δ = 1.15 (t)
III. 1,78 (IB) 2H, 23- 2.65 (ml 4H), 3,17 (m) 2H 338 < 2H. 3,80 U) 211,3,93 (q) 2H, 6,78 (széles)III. 1.78 (IB) 2H, 23-2.65 (ml 4H), 3.17 (m) 2H 338 <2H. 3.80 U) 211.3.93 (q) 2H, 6.78 (broad)
IH, 73 (nagvou széles) IH, kicserélhető 020-val, 734 (dd) IH, 733 (s.) IH, 7,79 (d) IH, 8,45 (d) IH, 834 is) ÍH, 7,95 (széles) ÍH, kicserélhető DíÓ-val,IH, 73 (naguw wide) IH, interchangeable with 020, 734 (dd) IH, 733 (s) IH, 7.79 (d) IH, 8.45 (d) IH, 834 also) 1H, 7, 95 (wide) UH, interchangeable with DIO,
II, 85 (széles) IH, kicserélhető DXl-val, ppm.II, 85 (broad) 1H, interchangeable with DX1, ppm.
2Zp?>4í! 2Zp?> 4í !
N!-(Ftpx. k aboiúH N2 [3-(lH-im»dazol-4-U)propil] N’ l? tfenil metil-tio)-etil]-guanidin /(22) képletű vegyüld/ előállításaN ! Preparation of - (Ftpx.c.) N 2 - [3- (1H-imidazol-4-U) propyl] -N'-phenylphenylthio) ethyl] guanidine (22).
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,84 g (5 mmól) 2-(fenil-metiltio)-etil aminból. Kitermelés: 1,0 g (51%) színtelen kristályos anyag, op . 91-92 ’C (etil-acetát/dietiléter).The title compound was prepared as described in Example 12 from 0.84 g (5 mmol) of 2- (phenylmethylthio) ethylamine. Yield: 1.0 g (51%) of colorless crystals, m.p. 91-92 ° C (ethyl acetate / diethyl ether).
Elemanalizis a C19H27N5O2S összegképlet alapján (3893):Elemental analysis for C19H27N5O2S (3893):
számított:C: 58,59, H. 6,99, N: 17,98%, kapott: C. 58,29, H: 7,00, N: 17,83%.Found: C, 58.59; H, 6.99; N, 17.98; Found: C, 58.29; H, 7.00; N, 17.83.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int ]%] = 309 ([M+H]), 23), 344 (11), 172 (9), 151 (10), 1091 <P), 95 (11), 91 (100).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int)%] = 309 ([M + H]), 23), 344 (11), 172 (9), 151 (10), 1091 <P), 95 (11), 91 (100).
Ή-NMR-adatok (dőDMSO, TMS belső standard): δ- 1,15 (t) 3H, 1.76 (m) 2H. 2,5-235 (tn, részben fedett) 4H,1 H NMR (d 6 DMSO, TMS Internal Standard): δ-1.15 (t) 3H, 1.76 (m) 2H. 2.5-235 (tn, partly covered) 4H,
3,18 (m) 2H, 3,37 (m) 2H, 3,76 (s) 2H, 3,93 (q) 2H,3.18 (m) 2H, 3.37 (m) 2H, 3.76 (s) 2H, 3.93 (q) 2H,
6,77 (s) ÍH, 7.0 íszélc? < IH, kicserélhető D2O-val, /,2-7,4 (m) 5tt, ?33 (‘1 IH, 9,0 (széles) IH, kicserélhető L'. t ’ val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm6.77 (s) HH, 7.0 hiss? <IH, interchangeable with D2O, /, 2-7.4 (m) 5tt,? 33 ('1 IH, 9.0 (wide) 1H, interchangeable with L' .t ', 11.85 (broad) 1H , interchangeable with D 2 O, ppm
23. példaExample 23
N1-{2-f(2 D'amino metilén-amino-tiazol- 4-il)metil-tioJ-eh!}- H2- (e ta.o-karboníl)-N3 - [ 3 - (1H imídazoM-ííVpropitl-guaGidin /(23) képletű vegyület' előállításaN 1 - {2 - [(2 D'amino-methylene-aminothiazol-4-yl) -methyl-thio] -H}} - H 2 - (ethacarbonyl) -N 3 - [3- (1H) Preparation of imidazo-N-propyl-guaGidine (23)
A12. példában leit tár szerint állítjuk elő a dm szerinti vegyületet 1.16 g (5 mmól) 2-[(2-diaminometilén-amino-tiazol-A'l)-metil-tio]-etil-aminból. Kitermelés: 1,2 g (53%) színtelen kristályos anyag, amely etil-acetát/etanol elegyéből való átkristályosítás után 110-114 ’C hőmérsékleten szintereződik.A12. The compound of Example dm was prepared from 1.16 g (5 mmol) of 2 - [(2-diaminomethylene-aminothiazole-1'L) -methyl-thio] -ethylamine. Yield: 1.2 g (53%) of a colorless crystalline material which, after recrystallization from ethyl acetate / ethanol, sintered at 110-114 ° C.
Elemanalizis a Ci*H27N9O2S2 összegképlet alapján (453,6):Elemental analysis based on the formula Ci * H27N9O2S2 (453.6):
számított: C: 45,02, H: 6,00, N: 27,79%, kapott: C: 44,79, H: 6,09, N: 28,07%.Found: C, 45.02; H, 6.00; N, 27.79; Found: C, 44.79; H, 6.09; N, 28.07.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 454 ([M+H]). 10), 408 (8), 211 (18), 155 (100), 113 (29). 109 f?l), 95 (22), 93 (14), 82 (24), 81(29).Mass Spectrum (FAB Method): m / z (rel. Int [%] = 454 ([M + H]). 10), 408 (8), 211 (18), 155 (100), 113 (29). 109?), 95 (22), 93 (14), 82 (24), 81 (29).
Ή-NMR-adatok (dő-DMSC, TMS belső standard): δ= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 2,45-2,65 (m) 4H, 3,18 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,61 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 636 (s) IH,1 H NMR (d 6 -DMSC, TMS Internal Standard): δ = 1.14 (t) 3H, 1.77 (m) 2H, 2.45-2.65 (m) 4H, 3.18 (m) ) 2H, 338 (m) 2H, 3.61 (s) 2H, 3.93 (q) 2H, 636 (s) 1H,
6,77 (s) IH, 6,84 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val,6.77 (s) 1H, 6.84 (broad) 4H, interchangeable with D 2 O,
7,75 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 732 (s) IH,7.75 (broad) IH, interchangeable with D 2 O, 732 (s) IH,
8,95 (széles) IH kiestií Ihető D^O-val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető L'iO-val, ppm.8.95 (wide) 1H is displaceable with D2O, 11.85 (broad) 1H, interchangeable with L1 O, ppm.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873726381 DE3726381A1 (en) | 1987-08-07 | 1987-08-07 | GUANIDINE CARBONIC ACID ESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201053B true HU201053B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=6333331
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881444A HUT49604A (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for producing guanidinecarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU881777A HU201053B (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881444A HUT49604A (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for producing guanidinecarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4948802A (en) |
| EP (1) | EP0302164B1 (en) |
| JP (1) | JPS6442470A (en) |
| KR (1) | KR890003737A (en) |
| AR (1) | AR243873A1 (en) |
| AT (1) | ATE84531T1 (en) |
| AU (1) | AU599752B2 (en) |
| CA (1) | CA1304086C (en) |
| DE (2) | DE3726381A1 (en) |
| DK (1) | DK194388A (en) |
| ES (1) | ES2053595T3 (en) |
| GR (1) | GR3006790T3 (en) |
| HU (2) | HUT49604A (en) |
| IE (1) | IE63297B1 (en) |
| IL (1) | IL85542A0 (en) |
| NZ (1) | NZ223684A (en) |
| PT (1) | PT87184B (en) |
| ZA (1) | ZA881271B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631334A1 (en) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | NEW IMIDAZOLYLGUANIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| ES2070932T3 (en) * | 1990-01-15 | 1995-06-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | DERIVED FROM IMIDAZOLYL PROPILGUANIDINE, PROCEDURE FOR ITS PREPARATION AND CONTAINING MEDICINES. |
| FR2686084B1 (en) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | NEW IMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS. |
| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE758146A (en) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | AMIDINE DERIVATIVES |
| GB1305547A (en) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| DE2630847A1 (en) * | 1976-07-09 | 1978-01-19 | Bayer Ag | (N)-Methoxy-carbonyl ring-substd. phenyl-guanidine cpds. - useful as anthelmintics and suitable for parenteral administration to large animals such as cattle and horses |
| DE3528215A1 (en) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Heteroarylalkylguanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| EP0199845B1 (en) * | 1985-04-02 | 1990-08-01 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Imidazolylalkylguanidin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3512084A1 (en) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Guanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| DE3528214A1 (en) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arylalkylguanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| DE3631334A1 (en) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | NEW IMIDAZOLYLGUANIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
-
1987
- 1987-08-07 DE DE19873726381 patent/DE3726381A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-18 EP EP88102371A patent/EP0302164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 AT AT88102371T patent/ATE84531T1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 DE DE8888102371T patent/DE3877454D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 ES ES88102371T patent/ES2053595T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ZA ZA881271A patent/ZA881271B/en unknown
- 1988-02-24 IL IL85542A patent/IL85542A0/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 AU AU12320/88A patent/AU599752B2/en not_active Ceased
- 1988-02-29 NZ NZ223684A patent/NZ223684A/en unknown
- 1988-03-02 CA CA000560361A patent/CA1304086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-05 AR AR88310486A patent/AR243873A1/en active
- 1988-04-07 PT PT87184A patent/PT87184B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 DK DK194388A patent/DK194388A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 IE IE105088A patent/IE63297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 HU HU881444A patent/HUT49604A/en unknown
- 1988-04-08 JP JP63088017A patent/JPS6442470A/en active Pending
- 1988-04-08 HU HU881777A patent/HU201053B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 US US07/180,135 patent/US4948802A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-11 KR KR1019880004088A patent/KR890003737A/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400045T patent/GR3006790T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0302164A1 (en) | 1989-02-08 |
| IE63297B1 (en) | 1995-04-05 |
| GR3006790T3 (en) | 1993-06-30 |
| IL85542A0 (en) | 1988-08-31 |
| KR890003737A (en) | 1989-04-17 |
| PT87184B (en) | 1995-03-01 |
| DK194388A (en) | 1989-02-08 |
| AU1232088A (en) | 1989-02-09 |
| EP0302164B1 (en) | 1993-01-13 |
| US4948802A (en) | 1990-08-14 |
| NZ223684A (en) | 1989-11-28 |
| AU599752B2 (en) | 1990-07-26 |
| DE3726381A1 (en) | 1989-02-16 |
| DK194388D0 (en) | 1988-04-08 |
| HUT49604A (en) | 1989-10-30 |
| ZA881271B (en) | 1988-08-22 |
| AR243873A1 (en) | 1993-09-30 |
| ATE84531T1 (en) | 1993-01-15 |
| PT87184A (en) | 1989-06-30 |
| JPS6442470A (en) | 1989-02-14 |
| DE3877454D1 (en) | 1993-02-25 |
| IE881050L (en) | 1989-02-07 |
| CA1304086C (en) | 1992-06-23 |
| ES2053595T3 (en) | 1994-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9023869B2 (en) | Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N'-BIS-arylurea compounds | |
| HU207945B (en) | Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative | |
| RU2195452C2 (en) | Cyanoguanidines, methods of their synthesis and pharmaceutical preparation based on thereof | |
| EP0537201B1 (en) | 1-[4-(imidazol-1-yl)benzoyl]piperidine derivatives as antiarrhythmic agents | |
| US5223508A (en) | Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure | |
| US4210656A (en) | Imidazolyl vinyl ethers and process for preparing same | |
| JPS6383072A (en) | Novel imidazolylguanidine derivative, manufacture and medicine | |
| US6121297A (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| US4921856A (en) | Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPS62252780A (en) | Novel indenothiazole derivative and production thereof | |
| US6646129B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| US5212187A (en) | Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors | |
| HU201053B (en) | Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them | |
| US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| CA1192191A (en) | Pyridine derivatives | |
| US4503061A (en) | Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents | |
| US4578389A (en) | Quinazoline and medicaments containing these compounds | |
| IE55263B1 (en) | Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them | |
| US4957920A (en) | Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| EP0102227A2 (en) | 2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production | |
| EP0131973B1 (en) | New amidine derivatives of 2-substituted 4-phenilimidazole | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| US5108998A (en) | Cardiotonic thiadiazine derivatives | |
| EP0949249B1 (en) | Process for producing imidazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |