HU201053B - Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201053B HU201053B HU881777A HU177788A HU201053B HU 201053 B HU201053 B HU 201053B HU 881777 A HU881777 A HU 881777A HU 177788 A HU177788 A HU 177788A HU 201053 B HU201053 B HU 201053B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- propyl
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- KMSRVXJGTIRNNK-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen carbonate Chemical compound NC(N)=N.OC(O)=O KMSRVXJGTIRNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- -1 N-pyridylimino Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical compound NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CN=CN1 IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- FCHLOVOYNAFDOV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 FCHLOVOYNAFDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCCC1=CN=CN1 VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 2-propylguanidine Chemical compound CCCNC(N)=N BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJLXJHIOPNXBHN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[2-[(4-chlorophenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 JJLXJHIOPNXBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PAVDBWFMFPEZIE-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(N)=N PAVDBWFMFPEZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(N)SC MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PSCQNBUJIVBJOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CCN=C(NC(=O)OC(C)(C)C)NCCCC1=CNC=N1 PSCQNBUJIVBJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHJAPZIGBLPUHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C=C1 IHJAPZIGBLPUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STDLEUFSEDAQSG-UHFFFAOYSA-N CCOC([S+](C)C(N)=N)=O Chemical compound CCOC([S+](C)C(N)=N)=O STDLEUFSEDAQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGWZGTIYPDHJFO-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=NC=1C(CC[NH+]=C(N)SC)C1=CC=C(F)C=C1 YGWZGTIYPDHJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbonochloridic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(Cl)=O NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WFUIQTWOAWQVEF-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=N)OC1=CC=CC=C1 WFUIQTWOAWQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- JWPATQAGOMXJLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=N)SC JWPATQAGOMXJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N impromidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(N)=NCCCC=2NC=NC=2)=C1C MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005073 impromidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- KCHYYPWERNLMRO-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[N-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-N-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound N1C=NC(=C1)CCCN(C(=N)NC(=O)OC1=CC=CC=C1)CCC(C1=NC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F KCHYYPWERNLMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKLTVXMCIFNAPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-2-(2-phenyl-2-pyridin-2-ylethyl)guanidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)CNC(=N)NCCCC1=CNC=N1 WKLTVXMCIFNAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZIVOLMJPSDEP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]-2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound C=1N=CNC=1CCCN=C(N)NCCC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KZZIVOLMJPSDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BNCFKRVOUNWXAY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BNCFKRVOUNWXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPCVRVMANKQKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C(F)=C1 TXPCVRVMANKQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWOADEGSNSBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 AEHWOADEGSNSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBIPAOYLGEPOI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C=C1 COBIPAOYLGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LADGVUGHSGJIEA-UHFFFAOYSA-N COC([S+](C)C(N)=N)=O Chemical compound COC([S+](C)C(N)=N)=O LADGVUGHSGJIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- HQRKLKDDESBBQC-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-(4-pyridin-2-ylbutyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCCCC1=CC=CC=N1 HQRKLKDDESBBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGDVFYTORYIJU-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[2-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)ethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCSCC1=CC=CN=C1 SRGDVFYTORYIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLSUFNMSSVIDH-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[3-(n-pyridin-2-ylanilino)propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=NC=1N(CCC[NH+]=C(N)SC)C1=CC=CC=C1 DGLSUFNMSSVIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFOTUWZKBZFNV-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]CCCCNC1=CC=CC=N1 VGFOTUWZKBZFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- ISIDVCPTIIINRS-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[N'-[3-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-2-ylpropyl]carbamimidoyl]-N-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]carbamate Chemical compound N1C=NC(=C1)CCCN(C(N)=NCCC(C1=NC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC ISIDVCPTIIINRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(N)=N RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXQKKTUIQMUMS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-n-(4-pyridin-2-ylbutyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCCCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 KYXQKKTUIQMUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWHNWWLPRQZLP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-n-[4-(pyridin-2-ylamino)butyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=NC=1NCCCCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 WGWHNWWLPRQZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFZIRDXLLZPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[n-[3-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropyl]-n'-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCN=C(NC(=O)OCC)NCCCC1=CNC=N1 HLFZIRDXLLZPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
HU 201053 Β
A találmány tárgya eljárás új guanidinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A hisztamin-H2-antagonisták, így például az impromidin, (GJ. Durant et al., Natúré (London) 1978,276,403) a szív-H2-receptorainak stimulálása révén lényegesen megnövelik az összehúzóképességet és pozitív inotróp hatásuk révén alkalmasak a szívelégtelenség és különösen a vértolulásos szívizombetegség kezelésére.
A 35.12.084, 35.28.214. és 35.28.215. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és a 0.199.845. számú európai közrebocsátási irat H2-antagonistákat ismertet, amelyeknél további Hi-antagonisztikus építőkövek beépítése révén egyrészt az impromidin nemkívánt mellékhatásai megszűntethetek, másrészt a vegyületek hatáserőssége lényegesen megnövelhető. Ezek a vegyületek parenterális alkalmazás során kiváló hatásúak, orális adagolásnál azonban lényegesen gyengébb hatásúak.
Találmányunk feladatául tűztük ki ezért adott esetben további Hi-antagonisztikus komponenseket tartalmazó olyan H2-antagonisták előállítását, amelyek orálisan adagolva jobb hatásúak. Ezt a feladatot a találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.
Az (I) általános képletben
R jelentése a (d) általános képletű csoport — a képletben B jelentése -NH-(CH2)i- vagy -(CH2)máltalános képletű csoport — ahol értéke 2,3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5—vagy (e) általános képletű csoport—a képletben
D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy (h) általános képletű csoport—a képletben
R9 jelentése 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport,
E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport—a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy R”-A’-B’- általános képletű csoport — a képletben
R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
A’ jelentése kötés, -CR1H- csoport vagy N-piridil-imino- csoport,
R’ jelentése fenil- vagy piridilcsoport,
B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m’általános képletű csoport — a képletekben n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5és m’ értéke 2 vagy 3 — vagy piridil-A”-B” általános képletű csoport — a képletben
A” jelentése kötés vagy N-(mono-halogén-benzil)-imino-csoport,
B” jelentése -(CH2)„- vagy -CH2-S-(CH2)m”általános képletú csoport — a képletekben n” értéke 2,3 vagy 4, és m” értéke 2 vagy 3 —,
R” jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3.
Az (I) általános képletben az R szubsztituens az előzőekben felsoroltaknak megfelelően különböző jelentésű lehet.
R’ jelentése előnyösen adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcso5 port, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az n-butil- és a szek-butil-csoportok. p értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.
R jelentése lehet a (d) általános képletű csoport.
B jelentése -NH-(CH2)i- vagy (CH2)m- általános képletű csoport, ahol 1 értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5, előnyösen 4.
R jelentése lehet az (e) általános képletű cso15 port. D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport és n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.
R jelentése lehet a (h) általános képletű csoport, ebben R9 jelentése lineáris 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport. E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.
R jelentése lehet az R”-A’-B’- általános képletű csoport, ahol R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Ha R” jelentése helyettesített fenilcsoport, a helyettesítő lehet m- vagy p-helyzetben álló halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen flu30 oratom. A’ jelentése egyszeres kötés, -CHR1 általános képletű csoport, vagy N-piridil-imino-csoport. R1 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m·- általános képletű csoport. Ezekben a csoportokban m’ értéke 2 vagy 3, n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5.
R jelentése lehet piridil-A”-B”- általános képletű csoport. A” jelentése egyszeres kötés, N-(monohalogén-benzil)-imino-csoport. Ha A” jelentése kötés, akkor ez a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es hely40 zetéhez kapcsolódik és a B” csoportot a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es helyzetéhez köti. B” jelentése (CH2)n”- vagy -CH2-S-(CH2)m”- általános képletű csoport, a képletekben m értéke 2 vagy 3 és n” értéke 2,3 vagy 4.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R’ jelentése a megadott és L jelentése lehasadó csoport, például 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-tio-, ari50 loxi-csoport, előnyösen metil-tio- vagy fenoxicsoport — a (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel — a képletben X és p jelentése a megadott—reagáltatjuk.
A reakciót ekvimoláris mennyiségekkel poláros oldószerben, így például acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban vagy piridinben, előnyösen acetonitrilben folytatjuk le szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha L je60 lentése alkil-tio-, vagy aril-tio-csoport, előnyösen savas katalizátor mellett dolgozunk, például katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adagolunk.
Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek az iroda65 lomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Az
-2HU 201053 Β i
olyan (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése alkon- vagy aril-oxí-cso port, például az (V) általános képletű aminból—a képletekben X, p és R jelentése a megadott — a (VI) általános képletű vegyülettel—a képletheti R’ jelentése a megadott és L jelentése alkoxi- vagy aril-oxi-csoport — állíthatók elő.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ame lyeknek képletében L jelentése alkil-tio- vagy ariltio-csoport, például a (Vü), illetve (VIII) általános képletű vegyületeknek — a képletben R, X és p jelentése a megadott és L jelentése alkil-tio- vagy aril-tio-csoport — a (IX) általános képletű vegyületekkel — a képletben R’ jelentése a megadott — való acilezésével állíthatók elő. A reakcióban bázis jelenlétében, így például tercier alifás amin, így trietil-amin vagy heterociklusos amin, így piridin jelenlétében dolgozunk.
Az egyes eljárásokkal előállított vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például kromatográfiás vagy átkristályosítással.
A találmány szerinti vegyületekből bármelyik tetszés szerinti módszerrel gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A találmány továbbá kiteljed a legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítményekre is. E készítményeket a szokott módon egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyag és hígítószer felhasználásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületekből orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális készítményeket állíthatunk elő.
Orális készítményeket megfelelő hígítószerek alkalmazásával a szokott módon állítunk elő. Ilyen készítmények lehetnek pl. a tabletta, por, oldat, szirup vagy szuszpenziős készítmények.
A szokásos módon előállított bukkális készítményt tabletta vagy levél alakban használjuk.
A találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolás esetén bolus injekció vagy folyamatos infúzió alakjában alkalmazhatjuk. Az injekciós készítményeket egységdózis formájában ampullában vagy azegységdózis többszörösét tartahnazókészítmény alakjában tartósító szer hozzáadásával állítjuk elő.
A szuszpenziós, oldat vagy emulziós készítményeket olajos vagy vizes vivőanyagokban alkalmazhatjuk, amelyek adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokat — így pl. szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló segédanyagokat —tartalmaznak.
A hatóanyagot por formájában tartalmazó készítmény esetén alkalmas vivőanyaggal, pl. steril, pirogénmentes vízzel is készíthető közvetlenül felhasználásra megfelelő készítmény.
A találmány szerinti vegyületeket rektális adagolásra szánt készítményekké is alakíthatjuk. Ilyen készítmények pl. a kúp és retenciós beöntéses készítmények, amelyek szokásos kúpalapanyagckat — (gy pl. kakaóvajat vagy más glicerideket — tar4 talmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó helyileg alkalmazható készítmények a krém, gél, loci6s, por, spray vagy kenőig készítmények.
Qráijs készíttúépyek esetén a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa 1-4 részletben, összesen 5 mg-tól 1 g/nap-ig terjed, a kezelt állapotától függően Mindazonáltal a megadott mennyiségtől egyed· esetben a hatóanyaggal, az adott készítménnyé szemben mutatott egyedi sajátságoktól függően, az adagolás időpontja és időszakai tekintetében is, eí lehet térni. így pl. lehetséges, hogy bizonyos esetekben a font megadottnál kisebb, más esetekben pedig nagyobb hatóanyag-mennyiségre van szükség.
A találmány szerint előállított (I) általános képletü guanidin-karbonsav-észterek kardiotonikus hatásúak. Az eddig ismert hasonló határirányú vegyületekhez viszonyítva (35.12.084., 35.28.214., 35.28.215. sz német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és 0.199.845. számú európai közrebocsáíási irat) meglepő módon jobb hatásúak orális adagolásnál és alkalmasak a szív és az érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Kiváló hatásúak különböző vizsgálatokban, így például erős pozitív inotróp hatásúak in vivő tengerimalacoknál.
A hemodinámiás sajátságok in vivő (altatott tengerimalac) modellen végtett vizsgálata
a) Módszer
Az állatokat metánnal (1,5 g/kg) altattuk. A térfogat szériát ellenőrzött lélegeztetéshez a tracheát kanüíöztúk. Ezt követően operációs módszerrel mindkét karoüszt szabaddá tettük, a jobb karotiszba Tip-katétert (3F) vezettünk, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás közben az aorta ascendenszen keresztül a bal kamrába vezettünk. Az aortabillentyűnyaló sikeres áthat olást atipikus balkamrai nyomásgörbe megléte igazolta. A bal karotíszon át egy töwsztoros érzafikelőt juttattunk á? aortaíybe a termodiluciós méréshez. Áz érzékelőn azártériás vérnyomás mérésére alkalmas kivezetés is található. (A termiszXoros érzékelő 3F, F. Edwards típusú). A hideg oldatot (0,2 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldat, hőmérséklete 15 °C) a jobb yénajugulariszon a jobb pitvar előtt katé terrel vittükbe. AzEKG-felvételt 1. elvezetésben készítettük. A nyombelet a has felső réstón 1 cm hosszan középsíkban végzett vágással szabaddá tettük. Á vizsgálandó anyagokat tűn keresztül injektáltuk a nyombélbc. A hatóanyagokat tilózban (injekciós térfogat 1 ml/kg) szuszpendáltuk, ezeket a hemodinamíkai stabilizálás és β-blokád (Metroprolpl 2 mg/kg i.m.) után adagoltuk.
A keringési paramétereket folyamatosan regisztráltuk közvetlen kiírószerkezettel. Az összehúzóképességet (dp/dt) a térfogatnyomásgörbe felett számoltuk.
-3HU 201053 Β
6
Táblázat
A példa száma Az adagolás Összehúzóképesség-változás mg/kg dp/dt
1. 23 +50%
2. 23 +7í%
6. 5 +158%
7. 10 +40%
Összehasonlító vegyűlet 20 + 78%
Összehasonlító vegyűlet: N1-[3-(imidazol-4-il)propil]-N2-[ 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin- 2-il)-pro pil]-guanidin (199.845. számú európai közrebocsá- 15 tási irat 133. példája).
1. példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2- [4-(piridin-2il)-butil]-N3-(metoa-karbonil)-guanidm /(1) kép- 20 letű vegyűlet/ előállítása
a) N1-[4-(Piridin-2-il)-butil]-N2-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása
3,0g (83 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butil]-S-metil-izotiourónium-jodidnai 30 ml dildór-metánban 25 készített -15 °C-ra lehűtött oldatát óvatosan 2,4 ml (17,1 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. További hűtés közben a reakcióelegyhez hozzácsepegtetűnk 0,66 ml (83 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert 20 ml diklór-metánban, ennek során a belső hőmér- 30 sékletet -15 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 20 órán át tovább keverjük. A kapott oldatot kétszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves 35 fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk,, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (80:20) elegyével kromatografáljuk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után 2,17 g (90%) zöldes olajat kapunk. 40
Összegképlet: C13H19N3O2S (281,38)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0.2
b) N1-[3-Clmidazol-4-il)-propil]-N -[4-(piridil2-il)-butil]-N-(metoxi-karbonil)-guanidin előállítása 45
1,00 g (3,5 mmól) N^Ípiridin^-butaj-N2(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 0,44 g (33 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrilben 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és 50 a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. így 0,43 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Összegképlet: C18H26N6O2 (358,45) 55
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,4 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,4-2,1 (m)
6H, 23-2,9 (m) 4H, 3,1-3,4 (m> 4H. 3,6 (s) 3H, 5,3 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,8 (s) 1H, 7,1- 60
7,8 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 8,4 (d) 1H ppm.
2. példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[4-(piridin-2il)-butil]-N3-(etoxi-karbonil)-guanidin /(2) képle- 65 4 tű vegyűlet/ előállítása
a) ^-^(Piridin-Z-ilJ-butilj-N^íetori-karbonil)-S-metil-izotíokarbamid előállítása
Az la) példában leírtak szerint 7,0 g (20 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butilJ-S-metil-izotiour6nium-j odidból és 1,9 ml (20 mmól) klór-hangyasav-etilészterből állítjuk elő a c&n szerinti vegyületet. A nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton 9:1) elegyét futtatószerként alkalmazva tisztítjuk, gy 4,94 g (84%) sárgás olajat kapunk.
Összegképlet: C14H21N3O2S (295,41)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0,3
b) N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N-[4-(piridin2-il)-butil]-N -(etoxi-karbonil)-guanidin előállítása
1,75 g (5,9 mmól) ^-^(piridin^-ilJ-butilj-N2(etoxi-karbonil)-S-metil-izotÍokarbamidot és 0,74 g (5,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 40 mg p-toluolszulfonsawal 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. Az oldószernek vákuumban történő lepárlása után olajat kapunk, amelyet futtatószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kovasavgélen kromatografálunk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amely dietil-éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. Így 0,81 g (37%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 92-94 ’C.
Összegképlet: C19H28N6O2 (372,47)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,45 ^-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,25 (t) 3H, 13-2,0 (m) 6H, 2,65 (t) 2H, 2,8 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 4H, 4,05 (q) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2Oval, 6,8 (s) 1H, 7,2-7,9 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 83 (d) 1H ppm.
3. példa
N*[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2- {3-[N-fenil-N(piridin-2-il)-amino]-propil}-N3- (metoxi-karbonil)-guanidin /(3) képletű vegyűlet/ előállítása
a) N^ÍS-fN-fenil-N-Ípiridin^-ilj-aminoJ-propil}-N2-(metoxi-karbonil)-S-nietil-ízotiokarbamid előállítása g (33 mmól) N-{3-[N-feniI-N-(piridin-2-il)amino]-propil}-S-metil-izotiourónium-jodidot és 0,27 ml (33 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert reagáltatunk az la) példában leírtak szerint, és így
1,20 g (96%) cím szerinti izotiokarbamidot kapunk színtelen olajként.
Összegképlet: C18H22N4O2S (358,46)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,6 .
b) N-[3-(Ιπΰ03Ζο1-4-ΐ1)-ρΓορί1ΕΝ-{3-[Ν-ίεηί1N-(piridin-2-il)-amino]-propil}-N - (metoxi-kar-4HU 201052 Β hnní1)-giianiriin előállítása
1,00 g (2,8 mmól) NJ-{3-[N-fenil N-(piridin-2il)-ammo]-propil}-N2 (metoxi-karbonil) S-metil izotiokarbamidot és 9,35 g (2,8 mmó!) 3-fimidazol 4-il)-propíl-amínt 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. A kapott nyersterméket kovasavgélen elu álószerként etil-acetát/metanol (9010) elegyét al kalmazva kromatográfiásan tisztítjuk A fő frakció ból vákuumban való bepárlás után 050 g (41%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C23H29N7 * * *O2 (435,53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,55 ^H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,6-2,1 (m) 4H, 2,7 (t) 2H, 3,2-35 (m) 4H, 3,65 (s) 3H, 4,05 (t) 2H, 5,0 (széles) 3H, kicserélhető EhO-val, 6,3-6,8 (m) 2H, 6,85 (s) IH, 7,2-7,6 (m) 6H, 7,6 (s) IH, 8,2 (dd) IH ppm.
4. példa
N-[3-(Imidazol-4-i’)-propil]-N2 [4-(piridin-2il-amino)-butil]-N3-(etoxi-karboni!)-guanidin /(4) képletfi vegyület/ előállítása
a) N-[4-(piridin-2-iI-amino)-bütil]-Nz-(stoxi“ karlxuiilj-S-metil-izotiokarbamid előállítása
Az la) példában leírtak szerint 2,01 g (5,5 mmől) N-[4-(píridín-2-il-amino)-butil]-S-metíl-izotiouró nium-jodidból és 0,52 ml (5,5 mmól) klór-hangyasav-etil-észterből 1,21 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként, amely hűtő szekrényben megdermed.
Összegképlet: C14H22N4O2S (310,42)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10): 0,6
b) N1-[3-(imidazol-4-il)-prí)pilJ-N2-[4-(piridín
2-il-amino)-butil]-N3-(etoxi-karboniÍ)-guariidin előállítása .
1,21 g (3,9 mmól) N*-[4-(pir:din-2-il-amino)-butil]-N-(etöxl-kafbonil)-S-meti;-izotiokarbamidoi, 0,48 g (3,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint és 40 mg p-toluolszulfonsavat 30 ml acetonitrilben főzünk 14 órán át. A nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (90:10-> 80:20) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,81 g (53%) bézs-színű amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C19 *H29N7O2 (387,49)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,5 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ - 1,25 (t) 3H,
1,6-2,1 (m) 6H, 2,7 (t) 2H, 3,1-3,5 (m) 6H, 4,15 (q) 2H, 5,0 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val, 6,5-6,7 (m) 2H, 6,95 (s) IH, 7,4-7,6 (m) IH, 7,8 (s) IH, 8,0 (dd) IH ppm.
5. példa
N1[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fenil-3-(piridin-2-iI)-propil]-N3 -(metoxi-karboníl)guanidin /(5) képletü vegyüietí előállítása
a) N1-[3-(4-fluor-feníl)-3-(piridin-2-il)-propiljN-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbaniid előállítása
Az la) példában leírtak szerint 8,6 (20 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 1,55 ml (20 mmól) klór-hangyasav-metil-észterből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 6,5 g (90%) színtelen olajat kapunk.
Összegképlet: C18H2ÜFN3O2S (361,44)
Rf (CH2Cl2'CH3COCH3 90:10): 0.5
b) N^p-Qmidazol^ilJ-prqpilí-N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 - (mesoxi-karbonil)-guanidin előállítása ml aceiouítrilben 1,34 g (3,7 mmől) N1-[3-(4fluci fenil)-3 (piridin 2 Ú)-propil]-N2 (metoxikarbonil)-S-meíil-izotiokarbamidot és 0,46 g (3,7 mmól) 3-(imidazol-4~il)-propil-amint 30 mg p-toluolszulfonsawal 14 órán át főzünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen futtatószerként etil-acetát/metanol (90:10) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 0,91 g (56%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C23H27FN6O2 (438,51)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,44 ^-NMR-adatok (CD3OD TMS belső standard): δ= 1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2>2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 3,7 (s) 3H, 4,25 (t) IH, 5.3 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,9-7,9 (m) 9H, 8,6 (dd) IH ppm.
6. példa
N-[3-(Imidazol-4 if -propilj-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridÍE-2-il)-prcöil]-N3- (etoxi-karbonil)guanidin /(6) képletü vegyület/ előállítása
a) Nl-(3-,v4-F1.UGr főnÍl)-3-(pÍridin-2-il)-propil]N2-(etoxi-karbenil)-O fsnil-izokarbamid előállítása
1,40 g (4,9 mmól) N-(etoxi-karbonil)-imidoszénsav-difenil-észtert 20 ml tetrahidrofuránban lehűtünk +5 °C hőmérsékletre. Hűtés közben a kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,13 g (4,9 mmó!) 3-(4~fluor-íenil)-3-(piridin-2-il)-propilamint 20 ml tetrahidrofuránban 15 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Az így kapott színtelen olajat tisztítás nélkül továbbalakítjuk.
Összegképlet: C24H24FN3O3 (421,47)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,7
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-prqpilj-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilj-N - (etoxi-karbonil)guanidin előállítása
2,06 g (4,9 mmól) nyers N-[3-(4-fluor-fenil)-3(piridin-2-il)-propilj-N‘i -etoxi-karbonil-O-fenilizotiokarbamidnak 40 ml acetonitrilben készített oldatához hozzáadunk 0,61 g (4,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakciónak vákuumban való bepárlása után 0,99 g (45%) színtelen olajat kapunk.
Összegképlet: C24H29FN6O2 (452,53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,6 xH-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,2 (t) 3H,
1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2,2-2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 4,1 (q) 2H, 4,2 (t) IH, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2O-val, 6,8-7,9 (m) 9H, 8,55 (dd) IH ppm.
-5HU 201053 Β
7. példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)guanidin /(7) képletű vegyület/ előállítása
a) N1-[3-(4-Fluor-feml)-3-(piridin-2-il)-propiI]N-(butOM-karbonil)-0-fenil-izokarbamid előállítása
A 6a) példában leírtakkal analóg módon 3,13 g (10 mmól) N-(butoxi-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észterből és 230 g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propU-aminból tetrahidrofuránban állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket nem izoláljuk, oldatban továbbalakítjuk.
Összegképlet: C26H28FN3O3 (449,52)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,85 „
b) N-[3-(Imidazol-4-il)-propilJ-N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)-guanidin előállítása
1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)-nropil-amint hozzáadunk 4,49 g (10 mmól) nyers N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 -(butoxi-karbonil)-O-fenil-izokarbamidnak 60 ml tetrahidrofuránban készített oldatához, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószernek vákuumban való lepárlása után kapott olajat kovasavgélen eluálószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így
1,40 g (29%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk főfrakcióként.
Összegképlet: C26H33FN6O2 (480,59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,65 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 0,95 (t) 3H,
1,1-2,9 (m) 10H, 3,2-3,8 (m) 4H, 4,0-4,3 (2t) 3H, 6,9-7,8 (m) 9H, 8,7 (d) 1H, 9,3 (széles) 1H, kicserélhető EbO-val, 10,6 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.
& példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(fenoxi-karbonil)guanidin /(8) képletű vegyület/ előállítása
a) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(píridin-2-il)-propil]N-(fenoxi-karbonil)-O-fenil-izokarbamid előállítása
A 6a) példában leírtak szerint 3,33 g (10 mmól) N-(feno»-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észter bői és 23O g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin2-il)-propil-aminból 60 ml acetonitrilben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 órán át tartó szobahőmérsékleten való keverés után a vegyületet izolálás nélkül oldatban továbbreagáltatjuk.
Összegképlet: C28H24FN3O3 (469,51)
b) N1-[3-(ImÍdazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilj-N3 - (fenoxi-karbonil)-guanidin előállítása
A 8a) példa szerint kapott 4,69 g (10 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 (feno»-karbonil)-Ó-fenil-izokarbamidnak acetonitriles oldatát 1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)propil-aminnal elegyítjük, és 6 órán át forraljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. A főfrakcióból 3,65 g (73%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet CísH^FNóOz (59037)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20): 9,6 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ - 1,7 (kvintett) 2H, 2,1-2,6 (m) 4H, 2,8-33 (m) 4H, 43 (t) 1H,
6,7-7,9 (m) 15H, 1H, kicserélhető EhO-val, 8,7 (dd) 1H, 93 (t) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.
9. példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridm-2-il)-propü]-N3- (benzil-oxi-karbonil)-guanidin /(9) képletű vegyület/ előállítása
a) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(pirídin-2-il)-propil]N-(benzil-oxi-karbonÍl)-S-metil-izotiokarbainid előállítása
Az la) példában leírtak szerint 2,16 g (5 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 0,72 ml (5 mmól) klórhangyasav-benzil-észterből kovasavgélen diklórmetán/aceton (95:5) elegyét futtatószerként alkalmazva végzett kromatografálás után halványsárga olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 135 g (71%)
Összegképlet: C24H24FN3O2S (43734)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 95:5): 0,7
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(benzil-oxi-karbonil)-guanidin előállítása
1/23 g (2,8 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metilizotiokarbamidot és 035 g (2,8 mmól) 3-(imídazol4-il)-propil-amint 25 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. Kromatográfiás tisztítás és az oldószernek vákuumban való lepárlása után a kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét eluálószerként alkalmazva 038 g (40%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C29H31FN6O2 (514,60)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20): 03
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ — 1,7-2,9 (m) 6H, 3,1-3,7 (m) 4H, 4,1-43 (m) 1H, 5/2 (s) 2H, 6,85 (s) 1H, 6,9-7,8 (m) 14H, 1H kicserélhető D2O-val,
8,7 (dd) 1H, 93 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val ppm.
10. példa
N1-[3-(ImÍdazol-4-il)-propil]-N2 - { 2-[N- (4klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N3 (etoxi-karbonil)-guanidin /(10) képletű vegyület/ előállítása
a) N1-{2TN-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)amino]-etil}-N7 -(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása az la) példában leírtak szerint 1,50 g (3,2 mmől) N-{2-[N-(4-klór-benril)-N-(piridm-2-U)-amino]etilj-S-metil-izotioeurónium-jodidból és 031 ml (3,2 mmől) klór-hangyasav-etil-észterből állítjuk elő a cün szerinti vegyületet. 1,20 g (91%) terméket kapunk színtelen olajként.
Összegképlet: C19H23CIN4O2S (406,93)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 99:1): 0,4
b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propilJ-N2-{2-JN-(4klór-benziI)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N3 (etoxi-karbonil)-guanidin előállítása
-6HU 201053 Β
I, 02 g (2,5 mmól) N1 [24N(4-klór-benzil) ·Ν· (piridin-2-il)-amino]-etil}~N2 -(etoxi-karbonil)-S« metil-izotiokarbamidot és 0,31 g (2,5 mmól) 3-(imidazol-4-ü)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgél oszlopon eluálószerként etil-acetál/metanol (80:20) elegyét al kalmazva. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amelyet 5 ml etil-ace tát/metanol (80:20) eleggyel kristályosítunk. így 0,42 g (35%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 94-96’C.
Összegképlet: C24H30CIN702 (484,00)
Rf (CH3COOC2H5/CH30H/konc.NH40H 80:15:5):0,55
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,25 (t) 3H.
1,9 (kvintett) 2H, 2,7 (t) 2H, 3,2-3,9 (m) 6H, 4,1 (qj 2H, 4,8 (s) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2Oval, 6,6-6,9 (m) 3H, 7,2-7,7 (m) 6H, 8,2 (dd) 1H ppm.
II. példa
N1-[3-(lmidazel-4-il)-propil]-N2 -{[5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N3- (etoxi-karbonil)-guanidin/(ll) képletű vegyület/ előállítása
a) N^-flő-metU-imidazol-H-ilJ-metilj-tioJ-etil N2-(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előál lítása
7,8 g (20,9 mmól) N--{[5-metil-imidazol-4-il)metil]-tio}-etil-S-metil-izotiourónium-jodidot az la) példában leírtak szerint 4,0 ml (41,8 mmól) klór-hangyasav-etil-észterrel és 8,7 ml (62,7 mmól) trietil-aminnal reagáltatunk. Extrakció és a szerves fázis bepárlása után a nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (90:10) elegyével kromatog rafáljuk. A főfrakció bepárlása után (55%) szinte len kristályos anyagot kapunk, op.: 75-76 ’C.
Összegképlet: C15H24N4O4S2 (388,51)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0,4
b) N^p-OimdaMl^ilj-propilJ-N^-nS-metilimidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N- (etoxi-karbonil)-guanidin előállítása
N--{[5-metíl-imidazol-4-il)-metil]-tío}-etil-N2(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 1,3 g (103 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 0,1 g ptoluolszulfonsawal 100 ml acetonitrilben 16 órán át forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (60:40) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk.
A poláros főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 1,1 g (27%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet: C17H27N7O2S (39331)
Rf (CH2CI2/CH3COCH3 60:40): 0,5 XH-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,2 (t) 3H
1,9 (kvintett) 2H, 2,2 (s) 3H, 2,7 (t) 4H, 3,2-3,6 (m) 4H, 3,8 (s) 2H, 4,1 (q) 2H, 5,2 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val, 6,9 (s) 1H, 7,6 (s) 1H, 7,7 (s) 1H ppm.
12. példa
N-[3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)- pro12 pil]-N2(etoJü-karbonil) -N3· [3-(lH-imidazol-4-il) piopil|-giiamdm /(12) képletű vegyület/ előállítása
1,41 g (5 mmól) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2il)-propil-ainint és 1,43 g (5 mmól) N-(etoxi-karbonil)-difenil-imido-karbonátot 20 ml acetonitrilben 20 percig keverünk szobahőmérsékleten. 0,65 g (5,2 mmól) J pH i'ttidazol4-il)-propil-aminnak a beadagolása utál· a reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 5%-os sósav-oldattal felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Ammóniával való meglúgosítás után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket gipsztartalmú Kieselgel 60 PF^-oszlopon (futtatószer: kloroform/metanol 993/03» ammóniaatmoszféra) kromatografálással izoláljuk. Az eluátum bepárlása után kapott szilárd anyagot (1,4 g, 56%) etil-acetát/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 73-75 ’C.
Elemanalízis a C24H28CI2N6O2 (503,4) összegképlet alapján:
számított. C. 57,26, H: 5,61, N: 16,69%, kapott: C: 57,04, H: 5,78, N: 16,29%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 503 ([M + H]), 9), 264 (73), 109 (100), 95 (3Ü.
Ή-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): δ = 1,13 (t) 3H,
1,75 (m) 2H, 2,25 (m) 1H, 2,43 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,20 0), 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D2O-val, 7,23 (m) 1H, 735-7,8 (m) 6H, 834 (d) 1Η, S,9 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, ppm.
13. példa
N1-í3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(etori-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propilj-guanidin /(13) képletű vegyület/ előállítása
A dm szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminnal. Kitermelés:
1,2 g (51%) színtelen kristályos anyag, op.: 119-120 ’C (etil-acetát/éter).
Elemanalízis a C^H^ChNeCh összegképlet alapján: (4703) számított: C: 61,27, H: 6,00, N: 17,86%, kapott: C: 61,14, H: 6,22, N: 1737%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 471 ([M + H]), 8), 425 (4), 323 (100), 204 (19), 109 (69), 95 (15), 81 (25).
Ή-NMR-adatok (ds-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,24 (m) 1H, 2,44 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,18 (t) 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D2O-val 7,2-7,6 (m) 6H, 7,71 (m) 1H, 8,54 (d) 1H, 8,9 (széles) 1H, kicserélhető EbO-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D2O-val, ppm.
14. példa
NM3-(3,5-Difluor-íenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(ett zd-karbont ’’,-N3 -[3-(lH-imidazol-4-il)7
-7H«J 201053 Β • opilj-guamdin/(14) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(33-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminból. Kitermelés:
1,3 g (55%) színtelen kristályos anyag, op.: 104-105 ’C (etil-acetát/éter).
Elemanalízis a C24H28F2N6O2 összegképlet alapján (470,5):
számított: C: 61,27, H: 6,00, N: 17,86%, kapott: C: 60,95, H: 6,08, N: 17,63%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%]= 471 ([M + H]), 9), 232 (100), 204 (17), 172 (11),109(66),95(15).
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): 8= 1,13 (t) 3H, 1,76 (m) 2H, 2,2-2,6 (m) 4H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,91 (q) 2H, 4,21 (t) IH, 6,77 (széles) IH, kicserélhető IhO-val, 7,0-7,45 (m) 5H, 7,50 (s) IH, 7,71 (m) IH, 8,55 (d) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető D2Oval, ppm.
15. példa
N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2(etoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imÍdazol-4-il)-propil]guanidin /(15) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)3-(piridin-3-il)-propil-aminból. Kitermelés: 1,15 g (47%) színtelen kristályos anyag, op.: 104-105 ’C (etil-acetát/éter).
Elemanalízis a C24H29FN6O2 összegképlet alapján (452,5):
számított: C: 63,70, H: 6,46, N: 18,57%, kapott: C: 63,33, H: 6,65, N: 18,39%.
Ή-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,29 (m) 2H, 2,5 (m, részben fedett) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,08 (t) IH, 6,77 (széles) IH, 7,0 (nagyon széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,12 (dd) 2H, 7,30 (dd) IH, 7,40 (dd) 2H, 730 (s) IH, 7,77 (d) IH, 8,40 (d) IH, 8,56 (s) IH, 8,95 (széles) IH, kicserélhető D2Oval, 18,4 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm.
16. példa
N1-[(l,l-Dimetil-etil)-oxi-karbonilJ-N2- [3-(4íluor-fenÚ)-3-(piridm-2-il)-propil]-N3- [3- (1Himidazol-4-il)-propil]-guanidin /(16) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-difenil-imido-karbonátból és 0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból. Kitermelés: 1,1 g (46%) színtelen kristályos anyag, op.: 116-117 °C (etil-acetát/éter).
Elemanalízis a C26H33FN6O2 összegképlet alapján (480,6):
számított: C: 64,98, H: 6,92, N: 17,49%, kapott: C: 65,01, H: 7,17, N: 17,56%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 481 ([M + Hj), 6), 381 (39), 214 (100), 186 (29), 151 (12), 109 (90), 100 (45), 95 (22), 82 (31), 81 (39), 57 (88).
Ή-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ» 1,37 (s) 9H, 1,74 (m) 2H, 231 (m) 1H, 235-2,6 (a) 3H, 3,06 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 4,17 (t) IH, 6,76 (s) IH, 6,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,10 (dd) 2H, 7,20(dd) lH,732(d)lH,7,40(dd)2H,7,49(s) IH,
7,69 (dd) IH, 833 (d) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 11,9 (széles) IH, kicserélhető D2Oval,ppm.
17. példa ^-(Etpxi-karbonilj-N2- [3-(lH-imidazol-4-il)propil]-N3-[2-fenil-2-(2-piridil)-etil]-guanidin /(17) képletű vegyület/ előállítása
A12. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,99 g (5 mmól) 2-fenil-2-(2-piridil)-etil-aminból.
Kitermelés: 0,6 g (27%) színtelen kristályos anyag, op.: 145 ’C (etil-acetát/etanol).
Összegképlet: C23H28N6O2 (4203)
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 421 ([M + H]), 13), 394 (6), 375 (8), 182 (100), 180 (38), 169 (25), 168 (21), 162 (29), 109 (65),95(10),81(25).
Ή-NMR-adatok (d36-DMSO, TMS belső standard): δ = 1,11 (m) 3H, 1,67 (m) 2H, 2,45 (m) 2H, 3,0-4,05 (széles) 6H,
4,45 (széles) IH, 6,73 (s) IH, 7,1 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 7,15-7,45 (m) 7H, 7/50 (s) IH, 7,70 (m) IH, 8,55 (m) IH, 8,90 (széles) IH, kicserélhető Ö2O-val, 13,43 (széles) IH, kicserélhető Ü2O-val, ppm.
18példa ^-(Etoxi-karbonilJ-N2- [3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-propil]-N3- [3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(18) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,15 g (5 mmól) 3-(4-fluor-fenil)3-fenil-propil-aminból. Kitermelés: 1,1 g (49%) színtelen kristályos anyag, op.: 131 ’C (etil-acetát/éter).
Elemanalízis a C25H30FN5O2 összegképlet alapján (451,5):
számított: C: 66,50, H: 6,70, N: 15,51%, kapott: C: 66,32, H: 6,87, N: 1531%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%]= 452 ([M+H]), 6), 406 (4), 185 (20), 109 (100),95(18), 91(20).
^-NMR-adatok (dó-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,2-235 (m) 2H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2H, 4,01 (t) IH, 6,6-7,1 (széles) 2H, IH kicserélhető D2O-val, 7,1-7,4 (m) 9H, 7,49 (s) IH, 8,9 (széles) IH, kicserélhető IhO-val, 11,8 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm.
19. példa
N1-(33-Difenil-propil)-N2-(etoa-karbonil)-N3[(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(19) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,06 g (5 mmól) N-(33-difenilpropil)-S-metil-izotiourónium-jodidból. Az la) példa szerint előállított N^foS-difenil-propiO-N2-8(etoxi-kai boníD-S-metd-ízotiokatharaidnal mt tv lén-kloridbai· kapott oldatát vízzel mossuk, és nát num-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárd juk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 20 ml acetonitrilben. 0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imídazol
4-il)-propiI-aminnak a hozzáadagolása után a reak cióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben torra! juk, vákuumban bepároljuk, és a kapott terméke kromatográfiásan izoláljuk Kieselgel 60 PF2S4 gipsztartalmú oszlopon (futtatószer kloroform/eta nol 98:2, ammóniaatmoszféra). Az eluátum bepárlása után szilárd anyagot kapunk, (0,9 g, 42%), amelyet etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítunk, (gy színtelen kristályos anyagot kapunk op.: 125-126’C.
Elemanalízis a C25H21N5O2 összegképlet alapján (433,6):
számított: C: 69,26, H: 7,21, N: 16,15%, kapott: C: 69,30, H: 7,43, N: 16,24%.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): δ = 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,28 (m) 2H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2Η 3,99 (t) IH, 6,76 (széles) IH, 7,0 (szeles) IH, kicserélhető EhO-val, 7,1-735 (m) 10H, 7,49 (s) 1H; 8,95 (széles) IH, kicserélhető D2O-val,! 1.9 (széles) ÍR kicserélhető IhO-val, ppm.
20. példa
N1-(Etoxi-karbonil) N2- [3-(lH-imidazol-4 il) propil]-N- {2-[(piridín-2-il)-metí!4ío]-etíl}-gua nidin /(20) képletű vegyület/ előállítása
A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,85 g (5 mmól) N- í2-[(piridin2- il)-metil-tio]-etil}-S.metil-izotíourónium jodid ból. Kitermelés: 1,3 g (54%) színtelen kristályos anyag, op.: 60-61 ’C (etü-acetát/díetü-éter).
Elemanalízis a C>§H2f NőOjS összegképlet alapján (390,5):
számított: C: 5536, H: 6,71, N: 21,52%, kapott: C: 5537, H: 7,01, N: 21,23%.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): δ= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 231 (m) 2H, 2,62 (m) 2H, 3,19 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,84 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 6,77 (s)
IH, 7,2 (nagyon széles) IH, kicserélhető D2O-val,
7,26 (dd) IH, 7,44 (d) IH, 733 (s) IH, 7,75 (dd) IH,
8,48 (d) IH, 9,0 (széles) ÍH, kicserélhető D2Ó-val,
II, 8 (széles) IH, kicserélhető D2O-V2I, ppm.
21, példa
N1-(Etpxi-karbonil)-N - [3-(lH-imidazol-4-il)propil]-N - {2-[(piridin-3-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(21) képletű vegyület/ előállítása
A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,85 g (5 mmől) N-{2-[(piridin3- il)-metil-tio]-etil}-S-metil-izotiourónium-jodid ból. Kitermelés: 1(2 g (50%) színtelen kristályos anyag, op.: 90-91 °C (etil-acetát/dietil-éter).
Elemanalizis a C28H20N6O23 összegképlet alapján (3903):
számított: C: 5536, H: 6,71, N: 2132%, kapott: C: 5538, H: 6,93, N: 21,45%.
Ή-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): 5= 1,15 (t)
III. 1,78 (IB) 2H, 23- 2.65 (ml 4H), 3,17 (m) 2H 338 < 2H. 3,80 U) 211,3,93 (q) 2H, 6,78 (széles)
IH, 73 (nagvou széles) IH, kicserélhető 020-val, 734 (dd) IH, 733 (s.) IH, 7,79 (d) IH, 8,45 (d) IH, 834 is) ÍH, 7,95 (széles) ÍH, kicserélhető DíÓ-val,
II, 85 (széles) IH, kicserélhető DXl-val, ppm.
2Zp?>4í!
N!-(Ftpx. k aboiúH N2 [3-(lH-im»dazol-4-U)propil] N’ l? tfenil metil-tio)-etil]-guanidin /(22) képletű vegyüld/ előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,84 g (5 mmól) 2-(fenil-metiltio)-etil aminból. Kitermelés: 1,0 g (51%) színtelen kristályos anyag, op . 91-92 ’C (etil-acetát/dietiléter).
Elemanalizis a C19H27N5O2S összegképlet alapján (3893):
számított:C: 58,59, H. 6,99, N: 17,98%, kapott: C. 58,29, H: 7,00, N: 17,83%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int ]%] = 309 ([M+H]), 23), 344 (11), 172 (9), 151 (10), 1091 <P), 95 (11), 91 (100).
Ή-NMR-adatok (dőDMSO, TMS belső standard): δ- 1,15 (t) 3H, 1.76 (m) 2H. 2,5-235 (tn, részben fedett) 4H,
3,18 (m) 2H, 3,37 (m) 2H, 3,76 (s) 2H, 3,93 (q) 2H,
6,77 (s) ÍH, 7.0 íszélc? < IH, kicserélhető D2O-val, /,2-7,4 (m) 5tt, ?33 (‘1 IH, 9,0 (széles) IH, kicserélhető L'. t ’ val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, ppm
23. példa
N1-{2-f(2 D'amino metilén-amino-tiazol- 4-il)metil-tioJ-eh!}- H2- (e ta.o-karboníl)-N3 - [ 3 - (1H imídazoM-ííVpropitl-guaGidin /(23) képletű vegyület' előállítása
A12. példában leit tár szerint állítjuk elő a dm szerinti vegyületet 1.16 g (5 mmól) 2-[(2-diaminometilén-amino-tiazol-A'l)-metil-tio]-etil-aminból. Kitermelés: 1,2 g (53%) színtelen kristályos anyag, amely etil-acetát/etanol elegyéből való átkristályosítás után 110-114 ’C hőmérsékleten szintereződik.
Elemanalizis a Ci*H27N9O2S2 összegképlet alapján (453,6):
számított: C: 45,02, H: 6,00, N: 27,79%, kapott: C: 44,79, H: 6,09, N: 28,07%.
Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 454 ([M+H]). 10), 408 (8), 211 (18), 155 (100), 113 (29). 109 f?l), 95 (22), 93 (14), 82 (24), 81(29).
Ή-NMR-adatok (dő-DMSC, TMS belső standard): δ= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 2,45-2,65 (m) 4H, 3,18 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,61 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 636 (s) IH,
6,77 (s) IH, 6,84 (széles) 4H, kicserélhető D2O-val,
7,75 (széles) IH, kicserélhető D2O-val, 732 (s) IH,
8,95 (széles) IH kiestií Ihető D^O-val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető L'iO-val, ppm.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás íz (I) általános képletű guanidinszármazékok — ? 15pletfc-9HU 201053 ΒR jelentése a (d) általános képletü csoport — a képletben B jelentése -NH-(CH2)i- vagy -(CH2)máltalános képletű csoport — ahol1 értéke 2,3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5—vagy (e) általános képletű csoport — a képletbenD jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy (h) általános képletű csoport — a képletbenR9 jelentése 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport,E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy R”-A’-B’- általános képletű csoport — a képletbenR” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,A’ jelentése kötés, -CR’H- csoport vagy N-piridil-imino-csoport,R’ jelentése fenil- vagy piridilcsoport,B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m’általános képletű csoport — a képletekben n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5 és m’ értéke 2 vagy 3 — vagy piridil-A”-B” általános képletű csoport — a képletbenA” jelentése kötés vagy N-(mono-halogén-benzil)-imino-csoport,B” jelentése -(CH2)„-- vagy -CH2-S-(CH2)m”általános képletű csoport — a képletekben n” értéke 2,3 vagy 4, és m” értéke 2 vagy 3 —,R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R’ jelentése a tárgyi körben megadott és L jelentése lehasadó csoport — egy (III) általános képletű vegyűlettel — a képletben p értéke a tárgyi körben megadott — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.04.08.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű guanidinszármazékok — a képletbenR jelentése a (d) általános képletű csoport — a képletben B jelentése -NH-(CH2)i- vagy -(CH2)máltalános képletű csoport — ahol1 értéke 2,3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5—vagy (e) általános képletű csoport — a képletbenD jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy (h) általános képoletű csoport — a képletbenR9 jelentése 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport,E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben n értéke 2 vagy 3 — vagy R”-A’-B’- általános képletű csoport — a képletbenR” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,A’jelentése kötés, -CR1!!- csoport vagy N-piridil-imino-csoport,R’ jelentése fenil- vagy piridilcsoport,B’ jelentése (CH2)n vagy -CH2-S-(CH2)m> általános képletű csoport —- a képletekben n’ értéke 1, '2,3,4 vagy 5 és m’ értéke 2 vagy 3 — vagy piridil-A”-B” általános képletű csoport — a képletbenA” jelentése kötés vagy N-(mono-halogén-benzil)-imino-csoport,B” jelentése -ÍCH2)n”- vagy -CH2-S-(CH2)máltalános képtetű csoport — a képletekben n” értéke 2,3 vagy 4, és m” értéke 2 vagy 3—,R” jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve,, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R* jelentése a tárgyi körben megadott és L jelentése lehasadó csoport — egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel — a képletben p értéke a tárgyi körben megadott — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése a (d) általános képletű csoport, B jelentése -(CH2)s_4- vagy -NH-(CH2)i- általános képletű csoport — ebben 1 értéke 2,3 vagy 4,R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése (h2) általános képletű csoport, E jelentése -CH2-S-(CH2)2- általános képletű csoport, R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, p értékel vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése R”-A’-B’- általános képletű csoport, ebben R” jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, A’ jelentése kötés, B’ jelentése -CH2-S(CH2)m’- általános képletű csoport, m’ értéke 2 vagy 3, R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése R”-A’-B’- általános képletű csoport, R” jelentése adott esetben egy vagy két hálogénatommal helyettesített fenilcsoport, A’ jelentése N-piridil-imino-csoport, B’ jelentése (CH2)n’- általános képletú csoport, n’ értéke 2 vagy 3, R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá-10HU 201053 Β nos képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése R”-A’-B’- általános képletű csoport, R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport. A’ jelentése -CHR - általános képletfi csoport, R1 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, B’ jelentése -(CH2)n*- általános képletű csoport, n’ értéke 2,3 vagy 4,R’jelentése egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése ptridil-A”-B”- általános képletű csoport, A” jelentése kötés, B” jelentése -CH2-S-(CH2)m”- általános képletű csoport, m” értéke 2 vagy 3, R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 08.07.)
- 9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése piridil-A”-B”- általános képletű csoport, A” jelentése N-(mono-halogénbenzü)-imino-csoport, B” jelentése -(CH2)n”- általános képletfi csoport, n” értéke 2, 3 vagy 4, R’ jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N2-[4-(piridm-2-il)-butil]-N3-me tori-karbonil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 11. A 2. igénypont szerinti eljárás N143-(űnidazol-4-Íl)· pi «J^lj-Ν2 {4-(j»ridia 2-il) butüJ-N3 -ctoxi-karbonilguanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 12. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[3-(imidazol-4-il)-prppil)-N2- [3^4-fluor-feni!)-3piridin-2il)-hutil]-N-meto»-karbonil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 13. A 2 igénypont szerinti eljárás N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N2- [4-(fluor-fenil)-3-(piridin-2il)-propil]-N-etoxi-karbonil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hagy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 14. A 2. igénypont szerinti eljárás N^-fJ-fimidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fiuor-fenil)-3-(pindin-2il)-propil]-N-butoxi-karbonil-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
- 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet— a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — szokásos hordozó- és/vagy vivőanyagoMtal és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.04.08.)
- 16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyúletet— a képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott — szokásos hordozó- és/vagy vivőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873726381 DE3726381A1 (de) | 1987-08-07 | 1987-08-07 | Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201053B true HU201053B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=6333331
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881444A HUT49604A (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for producing guanidinecarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU881777A HU201053B (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881444A HUT49604A (en) | 1987-08-07 | 1988-04-08 | Process for producing guanidinecarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4948802A (hu) |
| EP (1) | EP0302164B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6442470A (hu) |
| KR (1) | KR890003737A (hu) |
| AR (1) | AR243873A1 (hu) |
| AT (1) | ATE84531T1 (hu) |
| AU (1) | AU599752B2 (hu) |
| CA (1) | CA1304086C (hu) |
| DE (2) | DE3726381A1 (hu) |
| DK (1) | DK194388A (hu) |
| ES (1) | ES2053595T3 (hu) |
| GR (1) | GR3006790T3 (hu) |
| HU (2) | HUT49604A (hu) |
| IE (1) | IE63297B1 (hu) |
| IL (1) | IL85542A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ223684A (hu) |
| PT (1) | PT87184B (hu) |
| ZA (1) | ZA881271B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631334A1 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ES2070932T3 (es) * | 1990-01-15 | 1995-06-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Derivado de imidazolilpropilguanidina, procedimiento para su preparacion y medicamentos que lo contienen. |
| FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| GB1305547A (hu) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| DE2630847A1 (de) * | 1976-07-09 | 1978-01-19 | Bayer Ag | Methoxycarbonyl-phenyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3528215A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0199845B1 (de) * | 1985-04-02 | 1990-08-01 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3512084A1 (de) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3528214A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3631334A1 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1987
- 1987-08-07 DE DE19873726381 patent/DE3726381A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-18 EP EP88102371A patent/EP0302164B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 AT AT88102371T patent/ATE84531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 DE DE8888102371T patent/DE3877454D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 ES ES88102371T patent/ES2053595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ZA ZA881271A patent/ZA881271B/xx unknown
- 1988-02-24 IL IL85542A patent/IL85542A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 AU AU12320/88A patent/AU599752B2/en not_active Ceased
- 1988-02-29 NZ NZ223684A patent/NZ223684A/xx unknown
- 1988-03-02 CA CA000560361A patent/CA1304086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-05 AR AR88310486A patent/AR243873A1/es active
- 1988-04-07 PT PT87184A patent/PT87184B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 DK DK194388A patent/DK194388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 IE IE105088A patent/IE63297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 HU HU881444A patent/HUT49604A/hu unknown
- 1988-04-08 JP JP63088017A patent/JPS6442470A/ja active Pending
- 1988-04-08 HU HU881777A patent/HU201053B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 US US07/180,135 patent/US4948802A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-11 KR KR1019880004088A patent/KR890003737A/ko not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400045T patent/GR3006790T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0302164A1 (de) | 1989-02-08 |
| IE63297B1 (en) | 1995-04-05 |
| GR3006790T3 (hu) | 1993-06-30 |
| IL85542A0 (en) | 1988-08-31 |
| KR890003737A (ko) | 1989-04-17 |
| PT87184B (pt) | 1995-03-01 |
| DK194388A (da) | 1989-02-08 |
| AU1232088A (en) | 1989-02-09 |
| EP0302164B1 (de) | 1993-01-13 |
| US4948802A (en) | 1990-08-14 |
| NZ223684A (en) | 1989-11-28 |
| AU599752B2 (en) | 1990-07-26 |
| DE3726381A1 (de) | 1989-02-16 |
| DK194388D0 (da) | 1988-04-08 |
| HUT49604A (en) | 1989-10-30 |
| ZA881271B (en) | 1988-08-22 |
| AR243873A1 (es) | 1993-09-30 |
| ATE84531T1 (de) | 1993-01-15 |
| PT87184A (pt) | 1989-06-30 |
| JPS6442470A (en) | 1989-02-14 |
| DE3877454D1 (de) | 1993-02-25 |
| IE881050L (en) | 1989-02-07 |
| CA1304086C (en) | 1992-06-23 |
| ES2053595T3 (es) | 1994-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9023869B2 (en) | Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N'-BIS-arylurea compounds | |
| HU207945B (en) | Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative | |
| RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| EP0537201B1 (en) | 1-[4-(imidazol-1-yl)benzoyl]piperidine derivatives as antiarrhythmic agents | |
| US5223508A (en) | Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure | |
| US4210656A (en) | Imidazolyl vinyl ethers and process for preparing same | |
| JPS6383072A (ja) | 新規イミダゾリルグアニジン誘導体、その製造法及びその化合物を含有する医薬 | |
| US6121297A (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| US4921856A (en) | Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US6646129B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| US5212187A (en) | Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors | |
| HU201053B (en) | Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them | |
| US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| CA1192191A (en) | Pyridine derivatives | |
| US4503061A (en) | Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents | |
| US4578389A (en) | Quinazoline and medicaments containing these compounds | |
| IE55263B1 (en) | Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them | |
| US4957920A (en) | Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| EP0102227A2 (en) | 2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production | |
| EP0131973B1 (en) | New amidine derivatives of 2-substituted 4-phenilimidazole | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| US5108998A (en) | Cardiotonic thiadiazine derivatives | |
| EP0949249B1 (en) | Process for producing imidazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |