DE3528214A1 - Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3528214A1 DE19853528214 DE3528214A DE3528214A1 DE 3528214 A1 DE3528214 A1 DE 3528214A1 DE 19853528214 DE19853528214 DE 19853528214 DE 3528214 A DE3528214 A DE 3528214A DE 3528214 A1 DE3528214 A1 DE 3528214A1
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Helmut Dipl Chem Schickaneder
Walter Prof Dr Dr Schunack
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Arylalkylguanidinderivate, die aufgrund ihrer agonistischen Wirkung auf Histamin-H2-Rezeptoren sowie zum Teil wegen ihrer zusätzlichen H1-antagonistischen Rezeptoraktivität bei Erkrankungen des Herzens, bei bestimmten Formen der Hypertonie sowie bei arteriellen Verschlußkrankheiten eingesetzt werden können.
Histamin als spezifischer Stimulator der H2-Rezeptoren löst wegen seiner H1-agonistischen Wirkung negative, zum Teil tödliche Effekte in Form eines Bronchospasmus und anaphylaktischen Schocks aus, so daß die therapeutische Nutzung des Histamins bei der Therapie der genannten Erkrankungen nicht möglich ist.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, die unvorteilhaften Wirkungen des Histamins zu kompensieren und bessere und selektiv wirksamere H2-Agonisten zur Verfügung zu stellen, bei denen durch eine H1- agonistische Wirkkomponente bedingte schädliche Nebenwirkungen u. U. durch ein zusätzliches H1-antagonistisches Wirkprofil vermieden werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind Arylalkylguanidinderivate der allgemeinen Formel I in der R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe steht, A für eine Einfachbindung oder für die Gruppierung -CR1R2 oder für ein - mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe oder linearen C1-C3-Alkylgruppe substituiertes - Stickstoffatom steht, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe steht, B für die Gruppierung -CH(y)-S-(CH2) m -, -CH2-S-CH2-CH(y)--CH2-, -CH2-S-CH(y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(y)-, -(CH2) n -, -(CH2) n -CH(y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2) o -, -CH2-O-CH2-CH(y)-CH-2-, -O-CH2-CH(y)-, -O-CH(y)-CH2-, -S-(CH2) p -, -S-CH2-CH(y)-, -S-CH(y)-CH2- oder -S-CH2-CH(y)- CH2- steht, wobei y ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeuet, m und o den Wert 2 oder 3 haben, n und p den Wert 2, 3, 4 oder 5 haben, X ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe bedeutet, q den Wert 2 oder 3 hat und R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
In der allgemeinen Formel I steht R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe. Wenn R eine substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe ist, dann kann R durch die Gruppierung angegeben werden, worin R3 ein vorzugsweise in meta- oder para-Stellung zu A gebundenes Halogenatom, zum Beispiel ein Brom- oder Chloratom, vorzugsweise ein Chloratom, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine lineare C1-C3-Alkoxygruppe, zum Beispiel eine Methoxygruppe, bedeutet. A steht für eine Einfachbindung, für die Gruppierung -CR1R2 oder ein Stickstoffatom, das mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe oder einer linearen C1-C3-Alkylgruppe substituiert ist. R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, während R2 für eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe steht. Die Heteroarylgruppe ist zum Beispiel ein Pyridinring, ein Thiophenring oder ein Furanring. Wenn die Phenylgruppe oder die Heteroarylgruppe substituiert ist, dann ist sie vorzugsweise mit einem Halogenatom, zum Beispiel einem Brom- oder Chloratom, vorzugsweise einem Chloratom, einer linearen C1-C3-Alkylgruppe, zum Beispiel einer Methyl- oder Ethylgruppe, oder einer linearen C1-C3-Alkoxygruppe, zum Beispiel einer Methoxygruppe, substituiert.
B steht für eine der Gruppierungen -CH(y)-S-(CH2) m -, -CH2-S-CH2-CH(y)- CH2-, -CH2-S-CH(y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(y)-, -(CH2) n -, -(CH2) n -CH(y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2) o -, -CH2-O-CH2-CH(y)-CH-2-, -O-CH2-CH(y)-, -O-CH(y)-CH2-, -S-(CH2) p -, -S-CH2-CH(y)-, -S-CH(y)-CH2- und -S-CH2-CH(y)- CH2-. In diesen Gruppen bedeutet y ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe. m und o haben den Wert 2 oder 3. p hat den Wert 2, 3, 4 oder 5.
X stellt ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe dar. q hat den Wert 2 oder 3. R′ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Die Erfindung umfaßt auch alle stereoisomeren Formen und Hydrate der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R, A, B, q und R′ wie oben definiert sind und X für eine Benzoylgruppe steht, können nach zwei verschiedenen Verfahrensvarianten hergestellt werden, nämlich
(a1) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Umsetzung der Reaktanten erfolgt vorzugsweise in äquimolaren Mengen und in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Ethanol, oder in Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, vorzugsweise in Acetonitril oder Pyridin, bei Raum- oder Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
(a2) oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die verwendeten Mengen und Lösungsmittel sowie Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie oben im Zusammenhang mit der Verfahrensvariante a1 beschrieben.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, A, B, q und R′ wie oben definiert sind und X für ein Wasserstoffatom steht, können nach einer der folgenden drei Verfahrensvarianten hergestellt werden:
(b1) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel Ia in der R, A, B, q und R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Hydrolyse kann sauer oder basisch durchgeführt werden, wobei eine saure Hydrolyse, zum Beispiel unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure oder verdünnter Salzsäure, insbesondere Salzsäure, bevorzugt wird. Die Hydrolysenreaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, durchgeführt.
(b2) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Umsetzung findet in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin, über einen Zeitraum von 3 bis 5 Stunden und bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels statt.
(b3) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Auch bei dieser Variante findet die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, 3 bis 5 Stunden und bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels statt.
Die nach den einzelnen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch chromatographische Arbeitsweisen, Umkristallisation etc.
Die bei den einzelnen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umgewandelt werden.
Die Erfindung umfaßt neben den stereoisomeren Verbindungen und Hydraten der Substanzen der allgemeinen Formel I daher auch die physiologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. Diese Salze können zum Beispiel mit Mineralsäuren, wie Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Embonsäure etc., gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die unter Verwendung von annehmbaren Verdünnungsmitteln auf herkömmliche Weise hergestellt worden sind.
Für die bukkale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen.
Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektale Zubereitungen, zum Beispiel Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gels, Lotionen, Pulver oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Für die orale Verabreichung ist eine geeignete Tagesdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 Dosen bis insgesamt 5 mg bis 1 g/Tag, vorzugsweise 5 bis 250 mg/Tag, je nach Zustand des Patienten. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Beispiel 1
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(2-benzyloxyethyl)guanidin
0,76 g (5 mmol) 2-Benzyloxyethylamin und 1,59 g (5 mmol) N-Benzoyl-diphenylimidocarbonat werden in 20 ml Methylenchlorid 15 min bei Raumtemperatur gerührt.Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Pyridin aufgenommen und nach Zusatz von 0,69 g (5,5 mmol) 3-(Imidazol-4-yl)propylamin 60 min unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsansatz wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Phenols 3mal mit Ether extrahiert. Nach Alkalisieren der wäßrigen Phase mit Ammoniak wird 2mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie gereinigt (Kieselgel 60 PF254, gipshaltig; Fließmittel: Chloroform/Methanol, 99 + 1, Ammoniakatmosphäre). Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man 1,42 g (70%) farblose Kristalle vom Schmp. 117-118°C.
C23H27N5O2 (405,5)
Ber.:  C 68,13  H 6,71  N 17,27
Gef.:  C 67,94  H 6,68  N 17,24
IR (KBr): 1605 (C=O) cm-1.
1H-NMR-Daten (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,75 (m) 2 H,
2,56 (t) 2 H,
3,2-3,9 (m) 6 H,
4,57 (s) 2 H,
6,71 (s), 1 H,
6,9-7,6 (m) 9 H,
8,16 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 2
N-(2-Benzyloxyethyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Herstellung der Vorstufen
a) N-Benzoyl-N′-(2-benzyloxyethyl)thioharnstoff
1,51 g (10 mmol) 2-Benzyloxyethylamin und 1,63 g (10 mmol) Benzoylisothiocyanat werden in 120 ml Chloroform 30 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und der ölige Rückstand mit Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausb.: 2,97 g (95%); Schmp. 89-90°C (Ether).
C17H18N2O2S (314,4)
Ber.:  C 64,94  H 5,77  N 8,91
Gef.:  C 65,00  H 5,81  N 8,76MS: m/z (rel. Int. [%]) = 314 (M, 3), 105 (100), 91 (96), 77 (83).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 3,74 (t) 2 H,
3,95 (dt) 2 H,
4,61 (s) 2 H,
7,25-7,7 (m) 8 H,
7,86 (m) 2 H,
9,05 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O,
11,0 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) N-(2-Benzyloxyethyl)-S-methyl-isothiouroniumiodid
2,36 g (7,5 mmol) N-Benzoyl-N′-(2-benzyloxyethyl)thioharnstoff werden mit 2,1 g Kaliumcarbonat in einer Mischung aus 30 ml Wasser und 100 ml Methanol 40 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen und 3mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingedampft, der ölige Rückstand in 100 ml Ethanol aufgenommen und nach Zusatz von 0,6 ml Methyliodid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Aceton und Ether verrührt. Man erhält 2,40 g (91%) Isothiouroniumsalz als farblosen Farbstoff vom Schmp. 116-117°C.
C11H16N2OS·HI (352,2)
Ber.:  C 37,51  H 4,87  N 7,95
Gef.:  C 37,33  H 4,91  N 7,76
IR (KBr): 1655 (C=N⁺) cm-1.
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2,60 (s) 3 H,
3,45-3,65 (m) 4 H,
4,52 (s) 2 H,
7,35 (m) 5 H,
9,2 (br.) 3 H, austauschbar mit D2O, ppm.
N-(2-Benzyloxyethyl)-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin
1,76 g (5 mmol) N-(2-Benzyloxyethyl)-S-methyl-isothiouroniumiodid und 0,69 g (5,5 mmol) 3-(Imidazol-4-yl)propylamin werden in 40 ml wasserfreiem Pyridin 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen i. Vak. wird das Reaktionsprodukt durch präparative Schichtchromatographie isoliert und gereinigt (Kieselgel 60 PF254, gipshaltig; Fließmittel: Chloroform/Methanol, 85 : 15, Ammoniakatmosphäre). Man erhält 1,5 g (70%) N-(2-Benzyloxyethyl)-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guandin-hydroiodid als zähes Öl.
C16H23N5O·HI (429,3)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 301 (M, 1), 128 (70), 127 (40), 95 (44), 91 (100), 81 (38).
1H-NMR-Daten (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,79 (m) 2 H,
2,59 (t) 2 H,
3,20 (dt) 2 H,
3,40 (dt) 2 H,
3,55 (t) 2 H,
4,53 (s) 2 H,
6,94 (m) 1 H,
7,25-7,45 (m) 5 H,
7,85 (d) 1 H, ppm.
Das Dipikrat schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 131-133°C.
C16H23N5O·2C6H3N3O7 (759,6)
Ber.:  C 44,27  H 3,85  N 20,28
Gef.:  C 44,03  H 3,85  N 20,12
Beispiel 3
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(2-benzylthioethyl)guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 0,84 g (5 mmol) 2-Benzylthioethylamin.
Ausbeute: 1,53 g (73%);  Schmp. 133-134°C (Ethylacetat).
C23H27N5OS (421,6)
Ber.:  C 65,53  H 6,46  N 16,61
Gef.:  C 65,50  H 6,46  N 16,60
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,94 (m) 2 H,
2,69 (t) 2 H,
2,73 (t) 2 H,
3,2-3,7 (m) 4 H,
3,77 (s) 2 H,
6,78 (s) 1 H,
7,05-7,5 (m) 9 H,
8,20 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 4
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2-[(naphth-1-yl) methylthio]ethyl}guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 1,09 g (5 mmol) 2-[(Naphth- 1-yl)methylthio]ethylamin.
Ausbeute: 1,5 g (64%);  Schmp. 128-130°C (Ethylacetat).
C27H29N5OS (471,6)
Ber.:  C 68,76  H 6,20  N 14,85
Gef.:  C 68,70  H 6,16  N 14,82
IR (KBr): 1605 (C=O) cm-1.
1H-NMR-Daten (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,83 (m) 2 H,
2,67 (t) 2 H,
2,78 (t) 2 H,
3,32 (dt) 2 H,
3,62 (dt) 2 H,
4,20 (s) 2 H,
6,71 (s) 1 H,
7,1-8,4 (m) 13 H, ppm.
Beispiel 5
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-{2-[(naphth-1-yl)methylthio] ethyl}guanidin
0,85 g (1,8 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2-[(naphth-1-yl)methylthio]-ethyl}guanidin (Beispiel 4) werden in 45 ml 20proz. Salzsäure 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsansatzes wird die entstandene Benzoesäure durch Extraktion mit Ether entfernt, die wäßrige Phase i. Vak. zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0,72 g (91%) trockenen, stark hygroskopischen Schaum.
C20H25N5S·2HCl (440,4)
Molmasse(MS): Ber.: 367,18307; Gef.: 367,18191MS: m/z (rel. Int. [%]) = 367(M, 2), 242(30), 226(9), 141(84), 95(32).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,85 (m) 2 H,
2,4-3,0 (m) 4 H,
3,0-3,7 (m) 4 H,
4,30 (s) 2 H,
7,2-8,4 (m) 12 H, 4 H austauschb. mit D2O,
8,86 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 6
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2[(1-phenylethyl)thio]ethyl}guanidin
Herstellung der Vorstufe
a) 2-[(1-Phenylethyl)thio]ethylamin
In eine Lösung von 2,3 g (0,1 mol) Natrium in 150 ml Methanol werden unter Begasung mit Stickstoff 5,68 g (50 mmol) Cysteamin-hydrochlorid eingetragen und anschließend 9,25 g (50 mmol) 1-Phenylethylbromid in 30 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in 5proz. Salzsäure gelöst und mit Ether extrahiert. Nach Akalisieren mit 15proz. Natronlauge wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Es bleiben 6,65 g (73%) Öl zurück, das für weitere Umsetzungen rein genug ist. Sdp. 77-79°C/0,25 mm.
C10H15NS (181,3)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,58 (d) 3 H,
2,43 (m) 2 H,
2,74 (t) 2 H,
3,97 (q) 1 H,
7,2-7,4 (m) 5 H, ppm.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol/Ether bei 135-136°C.
C10H15NS·HCl (217,8)
Ber.:  C 55,16  H 7,41  N 6,43
Gef.:  C 55,24  H 7,62  N 6,38
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2-[(1-phenylethyl)thio] ethyl}guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 0,91 g (5 mmol) 2-[(1-Phenylethyl)thio]ethylamin.
Ausb.: 1,6 g (73%);  Schmp. 128-130°C (Ethylacetat).
C24H29N5OS (435,6)
Ber.:  C 66,18  H 6,71  N 16,08
Gef.:  C 65,99  H 6,73  N 15,88MS: m/z (rel. Int. [%]) = 435(M, 1), 109(23), 105(100), 95(24), 77(69).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,56 (d) 3 H,
1,91 (m) 2 H,
2,55-2,75 (m) 4 H,
3,37 (m) 2 H,
3,60 (m) 2 H,
4,03 (q) 1 H,
6,75 (s) 1 H,
7,1-7,5 (m) 9 H,
8,20 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 7
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-{2-[(1-phenylethyl)thio]ethyl}guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2, ausgehend von 1,81 g (10 mmol) 2-[(1-Phenylethyl)thio]ethylamin (Beispiel 6a).
Vorstufen
a) N-Benzoyl-N′-{2-[(1-phenylethyl)thio]ethyl}thioharnstoff Ausb.: 3,13 g (91%);  Schmp. 72-73°C (Ether/Petrolether).
C18H20N2OS2 (344,5)
Ber.:  C 62,76  H 5,85  N 8,13
Gef.:  C 62,57  H 5,89  N 7,95MS: m/z (rel. Int. [%]) = 344(M, 1), 239(100), 105(96).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,61 (d) 3 H,
2,66 (t) 2 H,
3,78 (dt) 2 H,
4,07 (q) 1 H,
7,15-7,7 (m) 8 H,
7,85 (m) 2 H,
8,98 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O,
10,9 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) S-Methyl-N-{2-[(1-phenylethyl)thio]ethyl}-isothiouroniumiodid
Aus 2,58 g (7,5 mmol) N-Benzoyl-N′-{2-[(1-phenylethyl)thio] ethyl}thioharnstoff erhält man 2,44 g (85%) Öl, das für die weitere Umsetzung rein genug ist.
C12H18N2S2·HI (382,3)
Molmasse(MS): Ber.: 254,09115; Gef.: 254,09119MS: m/z (rel. Int. [%]) = 254(M, 6), 149(100), 128([HI]⁺, 38), 105(94).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,50 (d) 3 H,
2,4-2,7 (m) 2 H,
2,60 (s) 3 H,
3,4 (m) 2 H,
4,11 (q) 1 H,
7,33 (m) 5 H, ppm.
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-{2-[(1-phenylethyl)thio]ethyl}guanidin
Aus 1,91 g (5 mmol) S-Methyl-N-{2-[(1-phenylethyl)thio]ethyl}isothiouroniumiodid erhält man 1,4 g (61%) des Guanidin-Hydroiodids in Form eines zähen Öls.
C17H25N5S·HI (459,4)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 332([M+H]⁺, 43), 109(46), 105(100) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,51 (d) 3 H,
1,78 (m) 2 H,
2,25-2,8 (m) 4 H,
2,9-3,5 (m) 4 H,
4,11 (q) 1 H,
7,04 (m) 1 H,
7,1-7,7 (m) 9 H, 4 H austauschbar mit D2O,
8,11 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 8
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethyl-} guanidin
Herstellung der Vorstufe
2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethylamin
9,41 g (50 mmol) 4-Methylbenzhydrol und 5,68 g (50 mmol) Cysteamin-hydrochlorid werden in 100 ml Isopropylalkohol unter Zusatz von 10 ml konz. Salzsäure 1 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und 2mal mit Ether augeschüttelt. Nach Alkalisieren mit 10proz. Natronlauge wird die wäßrige Phase 2mal mit Ether extrahiert, die etherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Man erhält, 9,4 g (73%) Öl, das für weitere Umsetzungen rein genug ist.
C16H19NS (257,4)MS: m/z (rel. Int. [%]) = 257(M, 2), 181(100), 166(38).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2,32 (s) 3 H,
2,51 (t) 2 H,
2,81 (t) 2 H,
5,14 (s) 1 H,
7,0-7,45 (m) 9 H, ppm.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton/Ether bei 133-135°C.
C10H19NS·HCl (293,9)
Ber.:  C 65,40  H 6,86  N 4,77
Gef.:  C 65,49  H 6,85  N 4,61
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethyl-} guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 1,29 g (5 mmol) 2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethylamin. Nach dem Abdampfen des Pyridins i. Vak. kristallisieren auf Zugabe von Ethanol 1,6 g (63%) farbloser Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 155-156°C schmilzt.
C30H33N5OS (511,7)
Ber.:  C 70,42  H 6,50  N 13,69
Gef.:  C 70,27  H 6,56  N 13,51MS: m/z (rel. Int. [%]) = 511(M, 1), 181(81), 166(25), 109(12), 105(100).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,90 (m) 2 H,
2,29 (s) 3 H,
2,65 (t) 2 H,
2,70 (t) 2 H,
3,35 (br.) 2 H,
3,65 (br.) 2 H,
5,22 (s) 1 H,
6,73 (s) 1 H,
7,0-7,5 (m) 13 H,
8,20 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 9
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl) thio]ethyl}guanidin
Die Herstellung und Isolierung erfolgt analog Beispiel 2, ausgehend von 2,57 g (10 mmol) 2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethylamin
Vorstufen
a) N-Benzoyl-N′-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethyl}thioharnstoff Ausb. 3,7 g (88%); Schmp. 94-95°C (Ether/Petrolether).
C24H24N2OS2 (420,6)
Ber.:  C 68,54  H 5,75  N 6,66
Gef.:  C 68,37  H 5,77  N 6,61
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 239([M-C14H13]⁺, 90), 181(100), 105(90).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2,32 (s) 3 H,
2,75 (t) 2 H,
3,86 (dt) 2 H,
5,28 (s) 1 H,
7,0-7,7 (m) 12 H,
7,85 (m) 2 H,
9,0 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O,
10,95 (br.) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) S-Methyl-N-{2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethyl}isothiouroniumiodid
Aus 3,15 g (7,5 mmol) N-Benzoyl-N′-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl)thio]ethyl}thioharnstoff -erhält man 2,85 g (83%) Isothiouroniumsalz als Öl, das für die weitere Umsetzung rein genug ist.
C18H22N2S2·HI (458,4)
Molmasse (MS): Ber.: 330,12245; Gef.: 330,12217
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 330(M, 9), 254(5), 181(90), 149(100).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2,26 (s) 3 H,
2,4-2,7 (m) 2 H,
2,60 (s) 3 H,
3,50 (m) 2 H,
5,39 (s) 1 H,
7,0-7,6 (m) 9 H, ppm.
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-{2-[(p-methyl-α-phenylbenzyl) thio]ethyl}guanidin
Aus 2,29 g (5 mmol) N-{2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)thio] ethyl}-S-methyl-isothiouroniumiodid erhält man 1,5 g (56%) des Guanidin-Hydroiodids in Form eines trockenen Schaumes.
C23H29N5S·HI (535,5)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 408([M+H]⁺, 25), 181(100), 109(32) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,77 (m) 2 H,
2,26 (s) 3 H,
2,3-2,7 (m) 4 H,
2,9-3,6 (m) 4 H,
5,36 (s) 1 H,
6,91 (m) 1 H,
7,0-7,7 (m) 13 H, 4 H austauschbar mit D2O,
7,84 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 10
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(p-chlorbenzylthio) ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 1,01 g (5 mmol) 2-(p-Chlorbenzylthio)ethylamin.
Ausb.: 1,14 g (50%);  Schmp. 128°C (Acetonitril).
C23H26ClN5OS (456,0)
Ber.:  C 60,58  H 5,75  N 15,36
Gef.:  C 60,79  H 5,84  N 15,36MS: m/z (rel. Int. [%]) = 455(M, 2), 330(60), 125(95), 105(100), 95(90).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,93 (m) 2 H,
2,69 (t) 2 H,
2,71 (t) 2 H,
3,2-3,7 (m) 4 H,
3,73 (s) 2 H,
6,82 (s) 1 H,
7,2-7,6 (m) 8 H,
8,23 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 11
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-[2-(p-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 ausgehend von 0,82 g (1,8 mmol) N-Benzoyl- N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(p-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin(Beispiel 10).
Ausb.: 0,28 g (37%) trockener, stark hygroskopischer Schaum.
C16H22ClN5S·2HCl (424,8)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 352([M+H]⁺, 100), 125(96), 109(85) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,86 (m) 2 H,
2,55 (m) 2 H,
2,78 (m) 2 H,
3,4-3,6 (m) 4 H,
3,85 (s) 2 H,
7,39 (m) 4 H,
7,55 (m) 1 H,
7,74 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
7,95 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
8,18 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
9,12 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 12
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(m-chlorbenzylthio) ethyl]guanidin
Herstellung der Vorstufe
2-(m-Chlorbenzylthio)ethylamin
In eine Lösung aus 2,3 g (0,1 mol) Natrium in 60 ml Ethanol werden 5,68 g (50 mmol) Cysteamin-hydrochlorid eingetragen und anschließend 8,05 g (50 mmol) m-Chlorbenzylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 N Salzsäure extrahiert. Nach Alkalisieren mit wäßrigem Ammoniak wird die wäßrige Phase mit Ether ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Es bleiben 8,2 g (81%) Öl zurück, das für weitere Umsetzungen rein genug ist. Sdp. 96-98°C/C/0,2 mm.
C9H12ClNS (201,7)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2,50 (m) 2 H,
2,85 (m) 2 H,
3,67 (s) 2 H,
7,1-7,4 (m) 4 H, ppm.
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(m-chlorbenzylthio) ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 1,01 g (5 mmol) 2-(m-Chlorbenzylthio)ethylamin.
Ausb.: 0,95 g (42%);  Schmp. 122°C (Acetonitril).
C23H26ClN5OS (456,0)
Ber.:  C 60,58  H 5,75  N 15,36
Gef.:  C 60,31  H 5,69  N 15,24MS: m/z (rel. Int. [%]) = 455(M, 5), 330(60), 125(90), 105(100), 95(93).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,95 (m) 2 H,
2,5-2,8 (m) 4 H,
3,2-3,6 (m) 4 H,
3,71 (s) 2 H,
6,78 (s) 1 H,
7,1-7,55 (m) 8 H,
8,18 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 13
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-[2-(m-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 ausgehend von 0,82 g (1,8 mmol) N-Benzoyl- N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(m-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin (Beispiel 12).
Ausb.: 0,16 g (21%) trockener, stark hygroskopischer Schaum.
C16H22ClN5S·2HCl (424,8)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 352([M+H]⁺, 53), 125(100), 109(70) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,84 (m) 2 H,
2,54 (t) 2 H,
2,71 (t) 2 H,
3,1-3,6 (m) 4 H,
3,82 (s) 2 H,
7,3-7,5 (m) 5 H,
7,58 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
7,69 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
7,91 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
9,00 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 14
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(p-methylbenzylthio)-ethyl]guanidin
Herstellung der Vorstufe
2-(p-Methylbenzylthio)ethylamin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 12 ausgehend von 7,03 g (50 mmol) p-Methylbenzylchlorid.
Ausb.: 7,08 g (78%) Öl, das für weitere Zwecke rein genug ist.
C10H15NS (181,3)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2,32 (s) 3 H,
2,53 (t) 2 H,
2,82 (t) 2 H,
3,66 (s) 2 H,
7,1-7,3 (m) 4 H, ppm.
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(p-methylbenzylthio)-ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 0,91 g (5 mmol) 2-(p-Methylbenzylthio)ethylamin.
Ausb.: 1,01 g (46%);  Schmp. 155°C (Acetonitril).
C24H29N5OS (435,6)
Ber.:  C 66,18  H 6,71  N 16,08
Gef.:  C 65,90  H 6,77  N 16,07
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 435 (M, 43), 330(100), 105(6).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,96 (m) 2 H,
2,32 (s) 3 H,
2,65-2,8 (m) 4 H,
3,4 (br.) 2 H,
3,7 (br.) 2 H,
3,74 (s) 2 H,
6,78 (s) 1 H,
7,06-7,50 (m) 8 H,
8,19 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 15
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-[2-(p-methylbenzylthio)ethyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 ausgehend von 0,78 g (1,8 mmol) N-Benzoyl- N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[2-(p-methylbenzylthio)ethyl]guanidin (Beispiel 14).
Ausbeute: 0,21 g (29%) trockener, stark hygroskopischer Schaum.
C17H25N5S·2HCl (404,4)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 332([M+H]⁺, 26), 109(27), 105(100).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,86 (m) 2 H,
2,28 (s) 3 H,
2,52 (m) 2 H,
2,72 (t) 2 H,
3,20 (m) 2 H,
3,38 (m) 2 H,
3,77 (s) 2 H,
7,05-7,25 (m) 4 H,
7,43 (m) 1 H,
7,58 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
7,74 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
7,95 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
8,95 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 16
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(2-phenylthioethyl)guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 0,77 g (5 mmol) 2-Phenylthioethylamin. Nach dem Abdampfen des Pyridins wird der Rückstand durch Rühren mit Ether zur Kristallisation gebracht. Das Rohprodukt wird durch mehrfaches Ausrühren mit Ether von anhaftendem Phenol befreit, durch Auflösen in verdünnter Salzsäure und Alkalisieren mit Ammoniak umgefällt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Ausb.: 1,9 g (93%);  Schmp. 156-158°C.
C22H25N5OS (407,5)
Ber.:  C 64,84  H 6,18  N 17,18
Gef.:  C 64,42  H 6,19  N 16,98MS: m/z (rel. Int. [%]) = 407(M, 3), 190(25), 137(13), 124(27), 109(32), 105(100), 95(30), 81(25), 77(57), 58(53), 43(54).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,83 (m) 2 H,
2,58 (t) 2 H,
2,9-3,8 (m) 6 H,
6,77 (s) 1 H,
7,0-7,7 (m) 9 H,
8,07 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 17
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-(2-phenylthioethyl)guanidin
0,82 g (2 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(2-phenylthioethyl)guanidin werden 7 h in 18proz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 0,72 g (96%) trockenen, hygroskopischen Schaum.
C15H21N5S·2HCl (376,4)
Molmasse(MS):  Ber. 303,15177;  Gef. 303,15214MS: m/z (rel. Int. [%]) = 303(M, 10), 178(42), 124(96), 110(100), 109(46), 95(54).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,85 (m) 2 H,
2,75 (t) 2 H,
2,9-3,7 (m) 6 H,
7,0-7,55 (m) 6 H,
7,61 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
8,00 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
8,16 (t) 1 H, austauschbar mit D2O,
8,99 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 18
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-[(3-phenylthio)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 0,84 g (5 mmol) 3-Phenylthiopropylamin. Nach dem Abdampfen des Pyridins i. Vak. wird der Rückstand durch Rühren mit Ether zur Kristallisation gebracht. Das Rohprodukt wird mehrfach mit Ether ausgerührt, aus Ethanol/Wasser umgefällt und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausb. 1,86 g (88%);  Schmp. 130-132°C.
C23H27N5OS (421,6)
Ber.:  C 65,53  H 6,46  N 16,61
Gef.:  C 65,27  H 6,49  N 16,59MS: m/z (rel. Int. [%]) = 421(M, 1), 109(20), 105(10), 95(30), 58(100).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,6-2,3 (m) 4 H,
2,66 (t) 2 H,
3,09 (t) 2 H,
3,15-3,75 (m) 4 H,
6,79 (s) 1 H,
6,9-7,6 (m) 9 H,
8,22 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 19
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-(3-phenylthiopropyl)guanidin
0,84 g (2 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(3-phenylthiopropyl)guanidin werden 7 h in 18proz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 0,71 g (91%) trockenen, hygroskopischen Schaum.
C16H23N5S·2HCl (390,4)
Molmasse(MS):  Ber. 317,16742;  Gef. 317,16675MS: m/z (rel. Int. [%]) = 317(M, 6), 192(10), 167(87), 109(65), 95(100).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,5-2,2 (m) 4 H,
2,4-3,6 (m) 8 H,
7,0-7,5 (m) 6 H,
7,61 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
7,8-8,3 (m) 2 H, austauschbar mit D2O,
9,00 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 20
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(4-phenylbutyl)guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 0,75 g (5 mmol) 4-Phenylbutylamin.
Ausb. 1,05 g (52%);  132°C (Acetonitril).
C24H29N5O (403,5)MS: m/z (rel. Int. [%]) = 403(M, 6), 109(17), 105(100), 95(17), 91(30).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,6-2,1 (m) 6 H,
2,67 (m) 4 H,
3,1-3,8 (m) 4 H,
6,74 (s) 1 H,
7,1-7,55 (m) 9 H,
8,19 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 21
N-[(3-Imidazol-4-yl)propyl)]-N′-(4-phenylbutyl)guanidin
0,8 g (2 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(4-phenylbutyl)guanidin werden 7 h in 45 ml 20proz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 0,60 g (81%) stark hygroskopischen, nicht kristallinen Feststoff.
C17H25N5·2HCl (372,3)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 300([M+H]⁺, 100), 109(83), 91(88) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,3-2,2 (m) 6 H,
2,4-2,9 (m) 4 H,
2,9-3,6 (m) 4 H,
7,0-8,4 (m) 10 H, 4 H austauschbar mit D2O,
9,00 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 22
N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(3-phenylpropyl)guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 augehend von 0,68 g (5 mmol) 3-Phenylpropylamin.
Ausb.: 1,1 g (56%);  Schmp. 146°C (Ethylacetat).
C23H27N5O (389,5)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 389(M, 1), 109(35), 105(100), 91(22), 81(16).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,90 (m) 2 H,
2,04 (tt) 2 H,
2,68 (t) 2 H,
2,77 (t) 2 H,
3,1-3,7 (m) 4 H,
6,76 (s) 1 H,
7,1-7,55 (m) 9 H,
8,18 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 23
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-(3-phenylpropyl)guanidin
0,73 g (1,9 mmol) N-Benzoyl-N′-[(3-imidazol-4-yl)propyl]-N″-(3-phenylpropyl)guanidin werden in 45 ml 20proz. Salzsäure 7 h unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 5.
Ausb. 0,53 g (78%) hygroskopischer, nicht kristalliner Feststoff.
C16H23N5·2HCl (358,3)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 286([M+H]⁺, 100), 109(86), 91(70) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,78 (m) 2 H,
1,86 (m) 2 H,
2,65 (t) 2 H,
2,74 (t) 2 H,
3,20 (m) 4 H,
7,15-7,4 (m) 5 H,
7,50 (m) 1 H,
7,65 (s) 2 H, austauschbar mit D2O,
8,0-8,2 (m) 2 H, austauschbar mit D2O,
9,07 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 24
N-Benzoyl-N′-[(3-imidazol-4-yl)propyl]-N″-(3,3-diphenylpropyl)guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ausgehend von 1,06 g (5 mmol) 3,3-Diphenylpropylamin in Acetonitril als Lösungsmittel.
Ausb.: 1,2 g (52%);  Schmp. 148-149°C (Ethylacetat).
C29H31N5O (465,6)MS: m/z (rel. Int. [%]) = 456(M, 1), 167(11), 109(18), 105(100), 95(13).
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 1,86 (m) 2 H,
2,44 (dt) 2 H,
2,64 (m) 2 H,
3,3 (br.) 2 H,
3,6 (br.) 2 H,
4,06 (t) 1 H,
6,72 (s) 1 H,
7,15-7,55 (m) 14 H,
8,14 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 25
N-[3-(Imidazol-4-yl)propyl]-N′-(3,3-diphenylpropyl)guanidin
0,84 g (1,8 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N″-(3,3-diphenylpropyl)guanidin -werden in 45 ml 20proz. Salzsäure 7 h unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 5.
Ausb.: 0,67 g (86%) hygroskopischer, nicht kristalliner Feststoff.
C22H27N5·2HCl (434,4)
MS: m/z (rel. Int. [%]) = 362([M+H]⁺, 84), 167(54), 109(100), 91(60) (FAB-Methode).
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,81 (m) 2 H,
2,27 (dt) 2 H,
2,68 (t) 2 H,
3,02 (m) 2 H,
3,16 (m) 2 H,
4,10 (t) 1 H,
7,15-7,6 (m) 13 H, 2 H, austauschbar mit D2O,
7,80 (m) 2 H, austauschbar mit D2O,
8,99 (d) 1 H, ppm.
Beispiel 26
N1-Benzoyl-N2-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N3-[2-(benzylphenylamino) ethyl]-guanidin
Eine Mischung von 3.48 g (10 mmol) N-Benzoyl-N2-[3-(4-imidazolyl) propyl] -O-phenyl-isoharnstoff und 2.26 g (10 mmol) N-Benzyl-N-phenyl-ethylen- diamin in 50 ml Ethanol wird 17 h unter Rückfluß gekocht. Der nach Einrotieren erhaltene Rückstand wird mit Essigester/Ethanol (80:20) an Kieselgel chromatographiert. Die Hauptfraktion ergibt nach Eindampfen 3,14 g (65%) N1-Benzoyl-N2-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N3-[2-(benzyl-phenyl- amino)ethyl]guanidin als farblosen Feststoff.
C29H32N6O (480,62)
1H-NMR-Daten: (CD3OD, TMS als interner Standard)
δ = 1.88 (q) 2 H,
2.63 (t) 2 H,
3.20 (t) 2 H,
3.58-3.72 (m) 4 H,
4.59 (s) 2 H,
4.8 (breit) 3 H, austauschbar mit D2O,
6.50-7.58 (m) 15 H,
8.04-8.21 (m) 2 H, ppm.
Beispiel 27
N1-[3-(4-Imidazolyl)propyl]-N2-[2-(benzyl-phenylamino)-ethyl]- guanidin-trihydrochlorid
1.60 g (3.3 mmol) N1-Benzoyl-N2-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N3-[2- benzyl-phenylamino)ethyl]-guanidin (Beispiel 26) werden in 30 ml konz. Salzsäure 14 h gekocht. Nach Abkühlen wird auf ein Drittel eingeengt und die erhaltene wäßrige Lösung dreimal mit 30 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 20 ml Ethanol aufgenommen und wiederum eingedampft. Der danach verbleibende Rückstand wird aus abs. Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0.92 g (57%) der Titelverbindung als farblosen, hygroskopischen Feststoff.
C22H31Cl3N6 (485.89)
1H-NMR-Daten: (CD3OD, TMS als interner Standard)
δ = 1.79-2.20 (m) 2 H,
2.88 (t) 2 H,
3.32 (t) 2 H,
3.60 (m) 2 H,
3.79 (m) 2 H,
4.13 (t) 2 H,
4.9 (breit) 7 H, austauschbar mit D2O,
7.28-7.90 (m) 11 H,
9.02 (s) 1 H, ppm.

Claims (7)

1. Arylalkylguanidinderivate der allgemeinen Formel I in der R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe steht, A für eine Einfachbindung oder für die Gruppierung -CR1R2 oder für ein - mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe oder linearen C1-C3-Alkylgruppe substituiertes - Stickstoffatom steht, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe steht, B für die Gruppierung -CH(y)-S-(CH2) m -, -CH2-S-CH2-CH(y)--CH2-, -CH2-S-CH(y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(y)-, -(CH2) n -, -(CH2) n -CH(y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2) o -, -CH2-O-CH2-CH(y)-CH-2-, -O-CH2-CH(y)-, -O-CH(y)-CH2-, -S-(CH2) p -, -S-CH2-CH(y)-, -S-CH(y)-CH2- oder -S-CH2-CH(y)- CH2 steht, wobei y ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, m und o den Wert 2 oder 3 haben, n und p den Wert 2, 3, 4 oder 5 haben, X ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe bedeutet, q den Wert 2 oder 3 hat und R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. Arylalkylguanidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine unsubstituierte Phenylgruppe steht, A eine Einfachbindung bedeutet, B für die Gruppierung -CH2-S-(CH2) m - oder -CH2-S-CH2-CH(y)-CH2- steht, wobei m und y die oben genannten Bedeutungen besitzen, X und R′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und q den Wert 3 hat.
3. Arylalkylguanidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, A ein mit einer Benzylgruppe substituiertes Stickstoffatom bedeutet, B für die Gruppierung -(CH2) n - steht, wobei n den Wert 2 oder 3 hat, X und R′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und q den Wert 3 besitzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Arylalkylguanidinderivaten der allgemeinen Formel I in der R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe steht, A für eine Einfachbindung oder für die Gruppierung -CR1R2 oder für ein - mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe oder linearen C1-C3-Alkylgruppe substituiertes - Stickstoffatom steht, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe steht, B für die Gruppierung -CH(y)-S-(CH2) m -, -CH2-S-CH2-CH(y)-CH-2-, -CH2-S-CH(y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(y)-, -(CH2) n -, -(CH2) n -CH(y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2) o -, -CH2-O-CH2-CH(y)-CH-2-, -O-CH2-CH(y)-, -O-CH(y)-CH2-, -S-(CH2) p -, -S-CH2-CH(y)-, -S-CH(y)-CH2- oder -S-CH2-CH(y)- CH2- steht, wobei y ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, m und o den Wert 2 oder 3 haben, n und p den Wert 2, 3, 4 oder 5 haben, X ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe bedeutet, q den Wert 2 oder 3 hat und R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, A, B, q und R′ wie oben definiert sind und X für eine Benzoylgruppe steht,
(a1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
(a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, A, B, q und R′ wie oben definiert sind und X für ein Wasserstoffatom steht,
(b1) eine Verbindung der Formel Ia in der R, A, B, q und R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert oder
(b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
(b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in der R′ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und daß man gegebenenfalls
die unter a) und b) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und mindestens einen inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein inertes pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
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