KR930011526B1 - 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR930011526B1
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부샤우어 아민
쉬카네더 헬무트
슈나크 발터
엘츠 시구르트
스젤레니이 이스트판
바우만 게르트
헤닝 아렌스 쿠르트
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호이만 파마 게엠바하 운트 콤파니
케이. 에이치. 아렌스, 알. 포츠만
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
본 발명은 히스타민 -H2수용체에의 유발작용(agonistic action)과 부분적으로 추가적인 H1-수용체의 길항작용에 의해 심장질환, 고혈압이나 동맥폐색증에 사용될 수 있는 새로운 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조에 관한 것이다.
히스타민은 H2수용체의 특수 자극제인데, 이것이 H1유발작용에 의해 어떤 경우 기관지 경련이나 과민성 쇼크 등의 형태로 정반대의 치명적인 효과를 내기 때문에 위에 언급한 병의 치료에는 사용될 수 없다. 그러므로 본 발명의 목적은 히스타민의 역효과를 보상하고 H2-유발인자 성분에 의한 해로운 부작용을 추가적 H1-길항작용에 의해 피할 수 있는 더욱 개선되고 선택적 효과를 가지는 H2-길항제를 제공하는 것이다.
이런 문제는 본 발명에서 해결되고 있다.
본 발명은 아래 일반식 (Ⅰ)의 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체와 그것의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기식에서, R은 다음의 기를 나타내거나,
[여기에서 R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 직쇄 C1-C3-알킬기 또는 C5-C6-사이클로알킬기이거나, 또는 이들이 붙어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 이룰 수 있다. R3는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급알콕시기이고, A는 -O-CH2CH(OH)CH2-, -O-CH2CH(CH3) CH2-, -CH2-O-CH2-CH(OH)CH2- 또는 -O-CH2H(OH)-CH(OH)-CH2기를 나타낸다.] 또는 R은 다음의 기이거나,
[상기식에서 R4수소 원자, A1의 파라(para) 위치에 주로 붙는 할로겐 원자, 저급알콕시기나 저급알킬기이며, A1진술한 A의 정의와 같거나 또는 -O(CH2,K-를 나타내며, 이때, k는 3 또는 4이다.] 또는 R은 다음의 기이거나,
[여기서 R5와 R6같을 수도 다를 수도 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 직쇄의 저급알킬기나 직쇄의 저급알콕시기를 나타내며, B는 피리딘 고리의 2-, 3-이나 4-의 위치에 붙을 수 있는,(CH2)1-, 이때, 1은 2, 3 또는 4의 값을 가지며, Y는 수소 또는 직쇄의 C1-C3-알킬기를 나타내며, 또는 -(CH2)m기를 나타내며, 이때, m은 3, 4 또는 5의 값을 나타내며 피리딘 고리의 3 또는 4위치에 결합할 수 있다.] 또는 R은 다음의 기이거나,
[상기식에서 R8은 수소 원자, 할로겐 원자가 임의로 치환된 벤질기, (R1R2)N-CH2-기 도는 아미노기를 나타내며, 이때 R1과 R2는 전술한 바와 같으며, R9는 수소 원자, 직쇄의 저급알킬기 또는 저급알킬티오기이며, E는 -CH2-S-CH(Y')-(CH2)n'-기 또는 -CH2-S-(CH2)n'-CH(Y')-기를 나타내며, 이때, n'는 1, 2 또는 3의 값이며, Y'는 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타낸다.] 또는 R은 다음의 기이거나,
[상기식에서 Z는 수소 원자 또는 직쇄의 저급알킬기이며, E'는 -CH2-S-CH(Y)-(CH2)n'-기 또는 -CH2-S-(CH2)n'-CH(Y)-기를 나타내며, 이때, n'는 1, 2 또는 3의 값이며, Y는 전술한 바와 같은 의미이다.]
또는 R은 R＂-A'-B'로 표시되는 기이거나[이때, R＂는 할로겐 원자, C1-C3-알킬기 또는 C1-C3-알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 나프탈렌기이며, A'는 단일결합이나 -CR1'R2'기, 또는 직쇄 C1-C3-알킬기나, 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 나타내며, 이때, R1'는 수소 원자나 메틸기이고, R2'는 할로겐 원자 또는 C1-C3-알킬기로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딘기를 나타내며 ; B'는 -CH(Y)-S(CH2)M', -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)N＂-, -(CH2)n＂-CH(Y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)o'-, -CH2-O-CH2-CH(Y)-CH2-, -O-CH2-CH(Y)-, -O-CH(Y)-CH2-, -S-(CH2)q-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- 또는 -S-CH2-CH(Y)-CH2-를 나타내며, 여기에서 Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내며, m'와 o'는 2나 3을 , n＂와 q는 2, 3, 4나 5의 값을 각각 갖는다.], 또는 R은 R＂'-A-＂-B＂-로 표시되는 기[여기서, R＂'는 할로겐 원자 또는 직쇄 C1-C3-알킬기로 치환 또는 비치환된 피리딘, 벤즈이미다졸 또는 퀴놀린 고리를 나타내며, A＂는 단일결합이나 -CR1'R2'기를 나타내거나, 또는 직쇄 C1-C3-알킬기나 할로겐 원자, C1-C3-알킬기 또는 C1-C3-알콕시기로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 나타내며, 이때, R1'는 수소 원자나 메틸기, R2'는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 고리를 나타내며 ; B＂는 -CH(Y)-S-CH(Y)m'-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -(CH2)n＂-CH(Y)-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n＂-, -O(CH2)n＂-, -S-(CH2)q-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- 또는 -S-CH2-CH(Y)-CH2-를 나타내며, 이때, Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내고, m'는 2나 3, n＂와 q는 2, 3, 4나 5의 값이다.]이며, X는 수소 원자나 벤조일기이고, p는 2나 3의 값을 가지며, R'는 수소 원자나 메틸기이다.
이와 관련해서 알킬기나 알콕시기를 기술할 때 사용되는 ＂저급알킬기＂와 ＂저급알콕시기＂는 알킬부분에 1내지 3개의 탄소 원자를 함유한 기를 말한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 기에 있어서, R은 다음의 기로서,
상기 식에서, 치환기 R1과 R2는 같거나 다를 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기나 n-프로필기, 이중에서도 특히 메틸기와 같은 직쇄 C1-C3-알킬기이다. 또는 R1과 R2가 이들이 붙어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 이룬다.
R3는 수소 원자나 (R1R2)N-CH2-기의 오르토, 메타, 파라 위치에, 바람직하게는 오르토 위치에 치환된 할로겐 원자이다. 또는 R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시기 특히, 메톡시기와 같은 저급알콕시기이며, (R1R2)N-CH2-기의 오르토, 메타, 파라 위치에, 특히 파라 위치에 잘 붙는다.
A는 전술한 바와 같으며, X는 벤조일기나 수소 원자를 나타내며, 수소 원자가 바람직하다. R'는 수소 원자나 메틸기를 나타내며, 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 기에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 R은 다음의 기로서,
상기식에서, R4는 수소 원자, A1의 파라 위치에 더 잘 붙는 할로겐 원자로 불소, 브롬, 염 소 등, 바람직하게는 염소 원자, 메톡시기나 에톡시기와 같은 저급알콕시기 또는, 메틸기나 에틸기와 같은 저급알킬기 등을 나타내며, 이중 수소 원자가 특히 바람직하다. 전술한 정의를 따르는 A1은 바람직하게는 -O-(CH2)3- 또는 -O-CH2CH(OH)CH2-기를 나타내며, 역시 전술한 정의에 따르는 X는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다. p는 전술한 정의를 따르며, 바람직하게는 3의 값을 가진다. R'는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서 또 바람직하게는 일반식 (Ⅰ)의 R은 다음의 기로서,
여기서 R5와 R6은 같을 수도 다를 수도 있으며, 수소 원자나 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소나 브롬, 바람직하게는 브롬을 나타내며, 피리딘 고리의 3-, 5-의 위치에 잘 붙을 수 있다. R6가 수소 원자이면 R5는 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 특히 브롬과 같은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자는 피리딘 고리의 3-이나 5-위치에, 특히 5-위치에 잘 붙는다. 또는 R5와 R6은 피리딘 고리의 3-, 5-위치에 붙는 저급 알킬기나 저급알콕시기, 특히 메틸기, 메톡시기를 나타낸다.
만약 R5가 수소 원자이면 R6은 피리딘 고리의 3-이나 5-위치에 붙는 메틸기나 메톡시기가 되는 것이 바람직하다.
피리딘 괴리의 2-, 3- 또는 4-위치, 바람직하게는 2-나 3-의 위치에 붙을 수 있는 B는 -N(Y)-(CH2)1- 이나 -(CH2)m-기를 나타내는데, 이때, Y는 수소 원자나 또는 메틸기, 노말-프로필기, 이소프로필기, 특히 메틸기와 같은 직쇄 저급알킬기이고, 1은 2, 3이나 4, 특히 2나 3, m은 3, 4나 5, 특히 4의 값을 갖는다. X는 바람직하게는 수소 원자를 나타내며, p는 2나 3, 특히 3의 값을 그리고 R'는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 기에 있어서, 일반식(I)의 R은 다음의 기로서,
상기식에서 R8은 수소 원자, 예를 들어 브롬이나 염소, 특히 염소같은 할로겐 원자가 파라 위치에 임의로 치환된 벤질기이다. 또한 R8은 (R1R2)N-CH2-기를 나타내며, 여기서 R1과 R2는 전술한 의미와 같으나 바람직하게는 메틸기이다. R8은 또 아미노기일 수 있으나, 바람직하게는 수소 원자이다. R9는 수소원자, 또는 메틸기, 에틸기등, 특히 메틸기같은 저급알칼기 또는 메틸티오기같은 저급알킬티오기를 나타낸다. 바람직하게 E는 전술한 바와 같으며, Y'는 특히 메틸기같은 저급알킬기이다.
본 발명의 화합물에서 또 바람직하게는 일반구조식 (I)의 R은 다음의 기로서
상기식에저 Z는 수소 원자나 직쇄 저급알킬기, 특히 메틸기, 그리고 E'는 전술한 의미를 가지나, 특히 -CH2-S-(CH2)2-기를 나타낸다. X와 R'는 각각 바람직하게는 수소 원자를 나타내며, p는 전술한 정의에 따르나, 바람직하게는 3의 값을 갖는다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 기에 있어서, 일반구조식 (I)의 R은 R＂-A'-B'-로서, 이때, R＂는 전술한 바와 같으며, 치환된 페닐 또는 나프탈렌기를 나타내면 이는 다음 구조식으로 표시된다.
여기서, R10은 바람작하게는 A'의 메타나 파라 위치에 치환된 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소나 염소 원자, 특히 불소 원자를 나타내거나, 또는 메틸기나 에틸기같은 직쇄 C1-C3-알킬기, 메톡시기같은 직쇄 C1-C3-알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
A'는 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질 수 있는데, 예를 들면 메타나 파라 위치에, 특히 파라위치에 불소, 염소, 브롬이나 요오드 원자, 특히 불소 원자와 같은 할로겐 원자가, 또는 메틸기, 에틸기나 프로필기, 특히 메틸기와 같은 직쇄 C1-C3-알킬기가 치환될 수 있으며, 또 A'는 수소 또는 -CR1'R2'일 수 있는데, R1'이 수소 원자나 메틸기를 나타내는데 반해 R2'는 치환 또는 비치환된 페닐기나 피리딘기이며, 이때, 치환되면 치환기는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자, 특히 불소나 염소 원자같은 할로겐 원자 또는 메틸기나 에틸기같은 직쇄 C1-C3-알킬기이다. B'는 전술한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 기에 있어서, 일반구조식 (I)의 R은 R＂'-A＂-B＂-기로서, 여기서 R＂'는 전술한 바와 같으나, 치환기를 가질 때는 바람직하게는 불소 또는 염소와 할로겐 원자나 메틸기로 치환될 수 있다.
A＂는 단일결합이나 -CR1'R2'기를 나타내거나, 또는 직쇄 C1-C3-알킬기, 또는 할로겐 원자, C1-C3-알킬기 또는 C1-C3-알콕시기로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 나타내는데, 예를 들면 페닐 또는 벤질기의 메타나 파라 위치에, 특히 파라 위치에 불소, 염소,브롬이나 요오드 원자, 특히 불소나 염소 원자와 같은 할로겐 원자로 치환되거나, 또는 메틸기, 에틸기나 프로필기, 특히 메틸기와 같은 직쇄 C1-C3-알킬기로 치환되거나, 또는 메톡시, 에톡시나 프로폭시기, 특히 메톡시기와 같은 직쇄 C1-C3-알콕시기에 의해 치환될 수 있으며, R1'이 수소 원자나 메틸기를 나타내는데 반해 R2'는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 페닐기나 티오펜 고리를 나타내는데, 치환될 경우 바람직하게는 불소나 염소 원자이다, A＂가 단일결합을 나타낼 때, 이 결합은 R＂'의 고리의 2-,3-이나 4-위치에 위치하여, B＂를 연결해 주며, 특히 벤즈이미다졸 고리이면 단지 벤즈이미다졸 고리의 2-위치에서만 결합이 허용된다.
B＂는 전술한 바와 같으며, X는 수소 원자나 벤조일기를 나타내며, p는 2나 3의 값을 갖고, R'는 수소 원자나 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서 바람직하게는 R＂'는 다음 기를 나타낸다.
상기식에서, R11과 R12는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 불소나 염소 원자; 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 특히 메틸기같은 직쇄 C1-C3-알킬기; 또는 메톡시기와 같은 직쇄 C1-C3-알킬시기를 나타낸다. 이 경우, A＂는 바람직하게는 -CR1'R2'기를 나타내는데, 여기서 R1'는 수소 원자나 메틸기, 특히 수소 원자를 나타내고, R2'는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자, 특히 불소나 염소 원자와 같은 할로겐 원자로 4-위치에 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다. 이 경우, 다른 바람직한 A＂는 치환 또는 비치환 페닐 또는 벤질기, 또는 메틸기로 치환된 질소 원자일 수 있으며, 게다가, 이 경우, A＂가 -CR1'R2'기를 나타내면, B＂는 주로-(CH2)n＂, -O(CH2)2-나 -S-CH2CH2-기, 특히 -(CH2)n＂기를 나타내며, 여기서 n＂은 전술한 의미인데, 특히 2나 3을 갖는다. 더불어 이 화합물에서 A＂가 페닐, 벤질기 또는 수소 원자로 치환된 질소 원자를 나타내면, B＂는 -(CH2)n＂-기를 나타내며, 여기서 n＂은 주로 2나 3의 값을 갖는다. 그리고 이 경우 X와 R'는 바람직하게는 각각 수소 원자를 나타내며, p는 주로 3의 값을 갖는다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물에 있어서, 일반식 (I)에서 R＂는 다음의 기를 나타낸다.
상기식에서 R13는 R12와 같은 의미를 갖으며, A＂는 특히, 단일결합을, B＂는 전술한 기들중의 하나, 특히 -CH2-S-CH2CH2-기를 나타내고, X와 R'는 바람직하게는 각각 수소 원자를 나타내며, p는 주로 3의 값을 갖는다.
본 발명은 또한 전술한 일반구조식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체의 수화물을 포함한다.
본 발명에 의한 새로운 화합물인 상기 일반구조식 (I)의 화합물은 다음의 두가지 방법에 의해서 제조된다.
＜방법 1＞ : 다음 일반구조식 (B)의 화합물과 다음 일반구조식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시켜서 상기 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법
상기 식들에서, R,R',X 및 p는 앞에서 정의한 바와 같으며, W는 페녹시기 또는 메틸티오기를 나타내는데, 단 X가 벤조일기일 때 W는 페녹시기이고, X가 수소일 때 W는 메틸티오기이다.
상기＜방법1＞에서 출발물질들 사이의 반응은 메탄올,에탄올,이소프로판올, 특히 에탄올 등의 알코올 같은 극성을 가진 용매에서, 또는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름알데히드나 피리딘, 특히 아세토니트릴이나 피리딘 용매에서 상온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 같은 몰량이 사용되어 일어난다.
＜방법 2＞ : 다음 일반구조식 (C)의 화합물과 다음 일반구조식(V)의 화합물을 반응시켜서 상기 일반구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식들에서, R, R', X, W 및 p는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 ＜방법2＞에서 출발물질들 사이의 반응은 상기＜방법1＞에서와 같다.
특히,본 발명에 의한 새로운 화합물인 상기 일반구조식(I)의 화합물에 있어서, X가 수소인 경우의 다음 일반구조식(IH)의 화합물은 다음의 방법에 의해서 제조된다.
＜방법3＞ : 다음 일반구조식(A)의 화합물을 가수분해하여 다음 일반구조식 (IH)의 화합물을 제조하는 방법
상기식들에서, R,R', 및 p는 앞에서 정의한 바와 같으며, X'는 시아노기 또는 벤조일기를 나타낸다.
상기＜방법3＞에서 가수분해는 산 또는 염기 조건에서 일어날 수 있는데, 산 조건이 더 바람직하며, 이 경우, 묽은 황산이나 묽은 염산, 특히 염산이 이용된다. 가수분해는 높은 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 수행된다. 위와 같이 하여 얻어진 화합물은 통상적인 크로마토그라피나 재결정 등의 방법으로 분리, 정제한다. 여러 공정에서부터 얻어진 화합물은 원하다면 생리학적으로 흡수가능한 염으로 바뀌어 질 수 있다. 그러므로 본 발명은 일반 구조식(I)의 화합물의 입체이성질체나 수화물 뿐만 아니라 그들이 생리학적으로 사용가능한 염들도 포함한다. 이들 염은 염산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산과 같은 무기산으로, 또는 개미산, 초산, 프로피온산, 페닐초산, 주석산, 구연산,푸말산, 메탄설폰산, 엠보닌산 등의 유기산으로 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물들은 투여에 적합한 제형으로 만들 수 있다. 그러므로 본 발명은 본 발명의 화합물을 적어도 1종 이상 함유하는 인간 및 수의용 약제에 사용하는 약학적 제제를 포함한다. 이러한 약학적 제제는 1종 이상의 약학적으로 사용가능한 담체 또는 희석제를 사용하여 제조된다. 본 발명의 화합물은 그러므로 경구,구강,국소적,비경구,직작용 등의 투여에 맞게 제형화할 수 있다. 경구 투여의 약학적 제제로는 예를들면, 정제, 캡슐제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제로 할 수 있으며,사용가능한 희석제를 사용하여 통상의 방법으로 제조한다. 구강 투여용 약제는 통상의 방법으로 정제 또는 트로치 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를들면, 주사제 또는 연속 주사제에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 주사용 제제는 앰풀이나 보존제를 함유하는 다중 용량의 용기에 충전한 단위 용량의 형태로 제형화할 수도 있다.
약학적 제제는 오일성 또는 수용성 담체중의 현탁제, 액제 또는 유화제의 형태로 할 수 있으며, 이 제제는 분산제, 현탁화제 및/또는 안정제와 같은 제형보존제를 함유할 수 있다.
또한 활성성분은 예를들면, 멸균, 발열물질이 없는 물과 같은 적당한 담체로 사용전에 혼합할 수 있는 분말형태로 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를들면, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 부형제를 함유하는 예를들면, 좌제 또는 저류관장제의 형태로 직장 투여용으로 제형화할 수 있다. 국소 투여로는 본 발명의 화합물을 연고, 크림, 겔, 로션, 분제 또는 분무제로 통상의 방법으로 제형화할 수 있다. 경구투여로는 본 발명의 화합물의 적당한 일일 용량은 환자의 상태에 따라서 1일 5㎎ 내지 1g의 양을 1일 1 내지 4회 투여하는 것이다. 개개의 경우에는 개인의 활성성분에 따른 반응차, 또는 제형 또는 약이 투여되는 시간과 그 간격에 따라서 그 양은 차이가 날 수도 있다. 그러므로, 예를들면, 어떤 경우에는 위에 지시한 최소량보다 더 적은 양으로 충분할 수 있으며, 어떤 경우에는 상한선을 초과할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 지금까지 공지되거나 설명되지 않은 새로운 전체적 약리작용에 의해 구별된다. 본 발명의 새로운 종류의 구조들은 H1─길항작용 성분과 H2─유발작용 성분을 함께 가지고 있다. 이는 다음의 약리 결과에 의해 나타난다. H1─길항작용을 결정하는 한 인지된 방법은 실험적으로 pA2의 값을 ~~~~~하는 것이다.(O. ARUNLAKSHANA and H. O. SCHILD(1959) Some quantitative uses of drug antagonists─Br. J. Pharmacol. Chemother. ~~~~ 48-58)
H2─~~~~작용(pD2-값)을 결정하기 위해서는 ~~~M VAN ROSSUM,(1963), Cumulative dose-~~~~ curves, Ⅱ, Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. ~~~
.143, 299-307)에 의한 방법이 개발되었다.
약리학적 자료 : (모르모트의 분리된 심방이나 회장에서 측정)
pD2-값 pA2-값
(심방) (회장)
6.54 5.64
[실시예 1]
반응준비물의 제조
a). N-벤조일-디페닐이미도카보네이트.
벤조일이소니아니드 디클로라이드 21.0g(104mmol)과 페놀 20.5g(218mmol)을 초산에틸에 녹이고 피리딘 45㎖를 냉각상태에서 적가한다. 30분후 반응혼합물이 진공증발되어 농축된 잔류물을 벤젠과 함께 교반하여 침전된 염화피리듐을 여과한다. 진공증발시켜 벤제을 제거하고 남은 갈색오일을 냉장고에서 결정화시킨다. 조야한 결정을 상온에서 에테르로 수회 교반하고 각각 불용성 잔류물을 여과해낸다. 합쳐서 에테르 추출물을 진공증발, 농축시켜 냉장고에서 결정화한다.
수율 : 에테르로 재결정한 융점 108℃의 무색 침상 고체 23.7g(72%).
IR(KBr) : 1710(C=0), 1645㎝-1
C20H15NO3(317.3)
이론값 : C ; 75.70, H ; 4.76, N ; 4.41
실측값 ; C ; 75.72, H ; 4.70, N ; 4.47
3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필아민 2.48g(10mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 3.17g(10mmol)을 상온에서 1시간 동안 에테르 20ml 중에서 교반한다. 진공 증발 농축된 반응혼합물의 잔류물을 메탄올에 녹이고, 용액이 흐려질 때까지 물을 적가한다. 냉장고에서 고화시켜 융점 67℃의 무색 침형 고체 N-벤조일-o-페닐-N'-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]이소우레아 4.40g(93%)을 얻는다.
C29H33N3O3(471.6)
이론값 : C ; 73.86, H ; 7.05, N ; 8.91
실측값 : C ; 73.82, H ; 7.15, N ; 8.89
c). N-벤조일-N'-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-N＂-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시 )프로필]구아니딘.
에탄올 100ml에 녹인 에틸소다 10mmol로 히스타민 디하이드로클로라이드 0.92(5mmol)에서 염기를 유리시키고 침전된 식염을 여과하고 여과액을 진공 증발시켜 20ml까지 농축시킨다. N-벤조일-o-페닐-N'-[3-(3-페페리디노메틸-페녹시)프로필]이소우레아 2.36g(5mmol)을 더한 후, 반응혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고 진공 증발 농축시킨 다음 잔류물을 뜨거운 아세토니트릴에 녹인다. 냉각상태에서 융점 136℃의 N-벤조일-N'-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-N″-[3-(3-페페리디노메틸-페녹시)프로필]구아니딘 1.2g(49%)이 결정화된다. 에탄올 대신 피리딘, 아세토니트릴이나 t-부탄올이 반응용매로 사용되면 같은 반응시간 내에 동등한 양이 얻어진다.
C28H36N6O2(488.6)
이론값 : C ; 68.83, H ; 7.43, N ; 17.20
실측값 : C ; 69.07, H ; 7.61, N ; 17.29
[실시예 2]
N-벤조일-N'-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)에틸]-N''-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]구아니딘.
에탄올에 녹인 디하이드로클로라이드 0.99g과 에틸소다 10mmol을 반응시켜서 제조한 5-메틸히스타민 5mmol을 아세토니트릴 20ml 중에서 N-벤조일-o-페닐-N'-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]이소우레아(실시예 1b) 2.36g(5mmol)과 함께 1시간 동안 환류 가열한다. 진공 증발 농축된 반응생성물을 크로마토그라피(석고를 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 초산에틸/메탄올·암모니아 90+10)를 사용하여 분리한다. 용출물을 진공증발 농축하고 남은 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 녹이고 초산에틸을 더한다. 용액을 -20℃의 냉장고에서 고화시켜 융점이 118-120℃인 N-벤조일-N'-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)에틸]-N＂-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]구아니딘 결정을 0.25g(10%) 얻는다.
C29H38N6O2(502.7)
이론값 : C ; 69.29, H ; 7.62, N ; 16.72
실측값 : C ; 69.07, H ; 7.77, N ; 16.61
MS : m/z(rel.Int.[%])=502(M+,1),109(6),105(8),95(25),84(42),77(7),44(10 0).
[실시예 3]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[3-(3-피페디노메틸-페녹시)프로필]구아니딘.
에탄올에 녹인 에틸소다 10mmol로 3-(3-이미다졸-4-일)프로필아민 디하이드로클로라이드 0.99g(5mmol)에서 염기를 유리시키고 식염을 침전 여과한 후 여과액을 진공 농축하여 피리딘에 녹여 N-벤조일-o-페닐-N'-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]이소우레아(실시예 1.b) 2.36g(5mmol)을 더한 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고 진공 증류 농축시켜 얻은 생성물을 크로마토그라피(실시예 2와 같음)로 분리하여 용출물을 진공증발 농축한 후 뜨거운 아세토니트릴에 녹여 결정화되도록 세워 놓는다.
수율 : 융점 115℃의 무색 침형 1.4g(56%)
C29H38N6O2(502.7)
이론값 : C ; 69.29, H ; 7.62, N ; 16.72
실측값 : C ; 69.47, H ; 7.72, N ; 16.76
[실시예 4]
N-벤조일-N'-[2-하이드록시-3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘.
방법 A
2-하이드록시-3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필아민 1.32g(5mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59G(5mmol)을 상온에서 40분 동안 아세토니트릴 30ml중에서 함께 교반한다. 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.63g(5mmol)을 첨가한 반응 혼합물을 1시간 동안 환류가열하여 생긴 반응생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 클로로포름/메탄올ㆍ암모니아,94+6)로 분리한다. 용출물을 증류하여 농축시키고 초산에틸로부터 결정화하면, 융점이 75-77℃인 무색결정 0.62G을 얻는다.
C29H38N6O3(518.7)
이론값 : C ; 67.16, H ; 7.39, N ; 16.20
실측값 : C ; 66.89, H ; 7.50, N ; 15.91
방법 B
반응준비물의 제조
2-벤조일이미노-5-[(3-피페리디노메틸-페녹시)메틸]옥사졸리딘.
10ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 2.64g(10mmol)의 2-하이드록시-3-피페리디노메틸-페녹시)프로필아민을 20ml의 메틸렌클로라이드에 벤조일이소시아니드 디클로라이드가 2.20g(10mmol)녹아있는 용액에 0-10℃에서 적가한다. 트리에틸아민 1.5ml와 메틸렌클로라이드 10ml의 혼합액을 적가한 후의 반응혼합물을 30분 동안 교반하여 형성된 트리에틸암모늄클로라이드를 물로 세척하여 제거한다. 그리고 황산소다로 탈수한 유기상을 진공증류농축하여 그 잔류물을 메탄올로부터 재결정화한다.
수율 : 융점 126℃의 무색 침형 고체 3.5g(89%)
C23H27N3O3(393.5)
이론값 : C ; 70.21, H ; 6.92, N ; 10.68
실측값 : C ; 70.16, H ; 6.97, N ; 10.81
N-벤조일-N'-[2-하이드록시-3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘. 2-벤조일이미노-5-[(3-피페리디노메틸-페녹시)메틸]옥사졸리딘 1.97g(5mmol)과 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.69g(5.5mmol)을 함께 피리딘 30ml 중에서 8시간 동안 환류가열한 후 용매를 진공증발시켜 얻은 반응생성물을 방법 A에서와 같이 분리정제한다.
수율 : 1.1g(42%)
[실시예 5]
N-벤조일-N'[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(1-메틸-이미다졸-2-일)메틸티오]에틸]구아니딘.
에탄올에 녹인 에틸소다로 2-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸티오]에틸아민 디하이드로브로마이드 1.67g(5mmol)으로부터 염기를 유리시킨다. 여과액을 진공증발 농축하고 t-부탄올 20ml에 녹여 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59(5mmol)을 첨가한 후 상온에서 20분간 교반한다. t-부탄올 10ml에 녹인 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.63g을 첨가한 후 1시간 동안 환류가열하고 진공증발, 농축시켜 그 생성물을 크로마토그라피(실시예 2 참조)(용매 ; 초산에틸/메탄올 ㆍ암모니아, 80 : 20)로 분리한다. 용출물을 증발 농축한 후 유성 잔류물을 초산에틸로 교반하여 재결정화한다. 아세토니트릴로 재결정시키면 융점 151-152℃의 N-벤조일-N'-[3-이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸티오]에틸]구아니딘 1.1g(52%)이 얻어진다.
C21H27N7OS(425.6)
이론값 : C ; 59.27, H ; 6.40, N ; 23.04
실측값 : C ; 59.18, H ; 6.46, N ; 23.12
[실시예 6]
N-벤조일-N'-[[2-[2-(4-클로로벤질)-5-메틸이미다졸-4-일]메틸티오]에틸]-N＂-[3-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘.
디하이드로브로마이드와 에틸소다를 반응시켜 제조한 2-[[2-(4-클로로벤질)-5-메틸-이미다졸-4-일]메틸티오]에틸아민 0.74g(2.5mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 0.79g(2.5mmol)을 t-부탄을 20ml중에서 20분 동안 상온에서 교반한다. t-부탄올 10ml에 녹인 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.63g을 첨가하고 1시간 동안 환류 가열한 후 생성물을 크로마토그라피(용매 : 초산에틸/메탄올ㆍ암모니아 90:10)로 분리해낸다. 용출물을 증발 농축시킨 후 교반하면 90℃에서 탕화하는 고체 0.15g(11%)를 얻는다.
C28H32ClN7OS(550.1)
이론값 : C ; 61.13, H ; 5.86, N ; 17.82
실측값 : C ; 61.12, H ; 6.02, N ; 17.57
[실시예 7]
N-벤조일-N'-[2-[(2-디메틸아미노메틸-5-메틸이미다졸-4-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
표기의 화합물을 2-[(2-디메틸아미노메틸-5-메틸이미다졸-4-일)메틸티오]에틸아민 1.14g(5mmol)과 같은 몰량의 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트와 3-(이미다졸-4-일)프로필아민을 아세토니트릴에 녹인 용액으로부터 제조한다.
생성물은 크로마토그라피(용매 : 초산에틸/메탄올ㆍ암모니아, 85 : 15)로 분리하고 증발 농축한 무색 오일상태의 용출물을 에탄올 몇 방울을 적가한 물 10ml로 교반하면 고화한다. 진공에서 염화칼슘으로 탈수하면 51-51℃에서 탕화하는 중수화물 0.25g(10%)이 얻어진다.
C24H34N8OS·2H2O(550.1)
이론값 : C ; 55.58, H ; 7.38, N ; 21.60
실측값 : C ; 55.35, H ; 7.43, N ; 21.49
[실시예 8]
N-벤조일-N'-[2-[(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일)메틸티오]에틸]N＂-[3-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
에탄올 10ml에 녹인 15mmol의 에틸소다로 2-[(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일)티오메틸]에틸아민트리하이드로브로마이드 1.7g(5mmol)에서 염기를 유리시킨다. 침전된 염화소다를 여과해내고 진공증발 농축한 여과액의 유성 잔류물을 아세토니트릴 20ml에 녹이고 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59g(5mmol)을 첨가한 후 상온에서 35분 동안 교반한다. 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.69g(5.5mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 40분 동안 환류가열한다. 생성물을 크로마토그라피(용매 : 초산에틸/메탄올ㆍ암모니아 97:3)로 분리하고 그 용출물을 진공증발 농축한 후 소량의 아세트니트릴에 녹여 에테르를 섞은 다음 냉장고에서 결정화한다.
수율 : 융점 99-101℃의 0.37g(15%)
C23H31N7OS2(485.7)
이론값 : C ; 56.88, H ; 6.43, N ; 20.19
실측값 ; C ; 56.84, H ; 6.51, N ; 20.24
[실시예 9]
N-벤조일-N'-[2-[(2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘.
＜반응준비물의 제조＞
a). 2-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일 )메틸티오]에틸아민
4-클로로메틸-2-(헥사하이드로피리미딘-2-일리덴)아미노티아졸 하이드로클로라이드 5.34g(20mmol)과 시스테아민 하이드로클로라이드 2.27g(20mmol)을 48% 취화수소산 수용액 50ml에서 4시간 동안 환류가열한다. 진공증발 농축한 잔류물을 에탄올과 함께 비등시킨다. 이 과정에서 2-[(2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸아민 6.7g(76%)이 크로마토그라피처럼 순수한 형태로 디하이드로브로마이드로 결정화된다. 에탄올/증류수에서 재결정화하면 융점 243℃의 무색 침형의 결정이 얻어진다.
C10H17N5S2·2HBr(433.2)
이론값 : C ; 27.72, H ; 4.42, N ; 16.17
실측값 ; C ; 27.53, H ; 4.46, N ; 16.07
b). N-벤조일-N'-[2-[(2-(3,4,5,6,-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-o-페닐-이소우레아
에탄올 100ml에 녹인 에틸소다 10mmol로 2-[[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]메틸티오]에틸아민 디하이드로브로마이드 2. 17g(5mmol)에서 염기를 유리시킨다. 진공증발시켜서 에탄올을 제거한 잔류물을 아세토니트릴에 녹여 침전된 치화나트륨을 여과하여 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59g(5mmol)을 첨가한 후 여과액을 상온에서 4시간 교반한다. 크로마토그라피처럼 순수한 침전되는 고체를 감압여과하고 아세토니트릴로 세척하면 N-베조일-N'-[2-[(2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-o-페닐-이소우레아 1.5g(61%)이 얻어진다.뜨거운 아세토니트릴로 재결정하면 융점 138-139℃의 생성물이 얻어진다.
C24H26N6O2S2(494.6)
이론값 : C ; 58.28, H ; 5.30, N ; 16.99
실측값 : C ; 58.24, H ; 5.28, N ; 17.01
N-벤조일-N'-[2-[(2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘.
N-벤조일-N'-[2-[(2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-o-페닐-이소우레아 1.3g(2.63mmol)가 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.38g(3mmol)을 아세토니트릴 20ml에서 30분간 환류가열한다. 용액이 식으면 에테르 20ml를 첨가하고 초기에 분리되는 오일을 교반하여 고화한다. 에탄올/증류수로 재결정화하면 융점 175-176℃의 고체 1.1g(80%)가 얻어진다.
C24H31N9OS2(525.7)
이론값 : C ; 54.83, H ; 5.94, N ; 23.98
실측값 ; C ; 54.96, H ; 6.09, N ; 24.00
[실시예 10]
N-벤조일-N'-[3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
＜반응중비물의 제조＞
a) N-[3-2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필]프탈이미드
3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)-티오우레아 4.75g(30mmol)과 N-(5-브로모-4-옥소펜틸)프탈이미드 9.3g(30mmol)을 아세톤 150ml중에서 5시간 동안 상온에서 교반한다.침전된 고체를 감압여과하고 아세톤으로 세척한 후 에탄올/증류수로 재결정시키면 융점 244℃의 무색 침형 고체 12.3g(91%)가 얻어진다.
C18H19N5O2S·HBr(450.3)
이론값 : C ; 48.00, H ; 4.48, N ; 15.55
실측값 : C ; 47.73, H ; 4.44, N ; 15.73
b) 3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필아민
N-[3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노]티아졸-4-일]프로필]프탈이미드 9.0g(20mmol)과 수화 하이드라진 2ml를 함께 에탄올 150ml중에서 4시간동안 환류가열한다. 진공증발 농축시킨 잔류물을 20% 염산 150ml와 프탈산에서 2시간동안 환류가열하고 냉장고에서 침전되는 히드라지드는 여과해낸다. 여과액을 진공증발 농축하고 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 전환하여 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 합쳐진 추출물을 증류수로 세척하고 황산소다로 탈수한 후 진공증발 농축시킨 잔류물을 아세톤으로 결정화하면 융점 116℃의 3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필아민 4.2(88%)가 얻어진다.
C10H17N5S(239.3)
이론값 : C ; 50.18, H ; 7.16, N ; 29.26
실측값 : C ; 49.73, H ; 7.22, N ; 29.06
에탄올로 결정화된 염화이수소산염은 259-160℃의 융점을 갖는다.
C10H17N5S·2HCl(312.3)
이론값: C;38.46, H;6.13, N ;22.43
실측값: C;38.75, H;6.38 N ;22.04
c) N-벤조일-N'-[3-[2-(3，4，5，6－테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필]-o-페닐-이소우레아
염화메틸렌 10ml에 녹인 3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필아민 1.2g(5mmol)을 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59g(5mmol)을 염화메틸렌에 녹인 용액에 첨가한다. 상온에서 15분동안 교반하고 진공증발 농축한 후 아세토니트릴로 교반하여 결정화시킨다. 아세토니트릴로 다시 재결정화하면 융점 165-167℃의 무색 고체가 2.2g(95%)이 얻어진다.
C24H26N6O2S(312.3)
이론값 : C ; 62.32, H ; 5.67, N ; 18.17
실측값 : C ; 62.30, H ; 5.65, N ; 18.24
N-벤조일-N'-[3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸=4-일]프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
N-벤조일-N'-[3-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴)아미노티아졸-4-일]프로필]-o-페닐-이소우레아 2.1g(4.5mmol)과 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.6g(4.8mmol)을 함께 아세토니트릴 30ml중에서 3시간동안 환류가열한다. 진공증발 농축시킨 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 초산에틸/메탄올ㆍ암모니아, 94 : 6)로 분리하고, 그 용출물을 진공증발 농축한 잔류물을 에탄올에 녹인다. 증류수를 첨가하여 결정화시키면 융점 158-159℃의 무색 고체 1.3g(59%)가 얻어진다.
C24H31N9OS(493.6)
이론값 : C ; 58.40, H ; 6.33, N ; 25.54
실측값 : C ; 58.23, H ; 6.34, N ; 25.47
[실시예 11]
N-벤조일-N'-[2-[2-디아미노메틸렌아미노)티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
＜반응준비물의 제조＞
N-벤조일-N'-[2-[(2-디아미노메틸렌아미노)티아졸-4-일]메틸티오]에틸]-o-페닐-이소우레아
2-[(2-디아미노메틸렌아미노)티아졸-4-일]메틸티오]에틸아민 1.15g(5mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.5g(5mmol)을 아세토니트릴 40ml에서 3시간동안 상온에서 교반한다. 침전된 무색고체는 박층크로마토그라피에도 순수하게 나타나므로 다음 반응에 그대로 사용될 수 있다.
수율 : 1.9g(84%).
이 물질을 에탄올/증류수로 결정화하면 융점 135℃의 무색 침형 고체가 얻어진다.
C21H22N6O2S2(454.6)
이론값 : C ; 55.49, H ; 4.88, N ; 18.49
실측값 : C ; 55.24, H ; 4.97, N ; 18.47
N-벤조일-N'-[2-[(2-디아미노메틸렌아미노)티아졸-4-일]메틸티오]에틸-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필)구아니딘
N-벤조일-N'-[2-[2-디아미노메틸렌아미노)티아졸-4-일)메틸티오]에틸]-o-페닐-이소우레아 1.0g(2.2mmol)과 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.35g(2.8mmol)을 아세토니트릴 30ml에서 3시간동안 환류 가열한 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 초산에틸/메탄올ㆍ암모니아 95 : 5)로 분리하고 에탄올 /증류수로 결정화시키면 융점 133-134℃의 무색 침형 고체 0.28g(26%)가 얻어진다.
C21H27N9S2O(485.6) Molar mass 485(FAB-MS).
[실시예 12]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(3-페녹시프로필)구아니딘
＜반응준비물의 제조＞
N-벤조일-N'-(3-페녹시프로필)-o-페닐-이소우레아
3-페녹시프로필아민 1.0g(6.6mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 2.09 g(6.6mmol)을 함께 에테르 30ml중에서 15분동안 상온에서 교반한다. 반응생성물을 진공증발 농축시키면 부분적으로 침전하는데 이중 0.2g은 분석용으로 쓰이고 나머지를 에테르로 결정화하면 융점 75℃의 N-벤조일-N'-(3-페녹시프로필)-o-페닐-이소우레아가 무색 침형 고체로 얻어진다.
C23H22N2O3(374.4)
이론값 : C ; 73.78, H ; 5.92, N ; 7.48
실측값 : C ; 73.63, H ; 5.85, N ; 7.44
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(3-페녹시프로필)구아니딘
앞에서 얻은 N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-o-페닐-이소우레아 6.1mmol용액을 진공증발 농축시키고 그 잔류물을 아세토니트릴에 녹여 3-(이미다졸 -4-일)프로필아민 0.8g(6.4mmol)을 첨가한 후 3시간 동안 환류가열한다. 이 반응혼합물을 진공증발 농축한 잔류물을 묽은 염산에 녹여 에테르로 3회 추출한다. 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 바꾼 후, 수용상에서 염화메틸렌으로 추출한 생성물을 증발농축하여 초산에틸로 결정화시킨다. 에탄올/증류수로 재결정화하면 융점 149℃의 무색 고체 0.95g(38%)가 얻어진다.
C23H27N5O2(405.5)
이론값 : C ; 68.13, H ; 6.71, N ; 17.27
실측값 : C ; 68.17, H ; 6.83, N ; 17.11
[실시예 13]
N-벤조일-N'-[2-하이드록시-3-(1-나프톡시)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
＜반응준비물의 제조＞
2-벤조일이미노-5-[(1-나프톡시)메틸]옥사졸리딘
2-히드록시-3-(1-나프톡시)프로필아민 2.17g(10mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 3.17g(10mmol)을 염화메틸렌 20ml에서 5시간 동안 상온에서 교반시켜 용매를 진공증류시킨 잔류물을 아세토니트릴로 결정화한다.
수율 : 2.32g(67%), 융점 183℃.
C21H28N2O3(346.4)
이론값 : C ; 72.81, H ; 5.24, N ; 8.09
실측값 : C ; 72.72, H ; 5.19, N ; 8.28
N-벤조일-N'-[2-하이드록시-3-(1-나프록시)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
2-벤조일이미노-5-[(1-나프톡시)메틸]옥사졸리딘 1.73g(5mmol)과 3-(이미다졸-4-일)-프로필아민 0.69g(5,5mmol)을 아세토니트릴 40ml과 에탄올 10ml 혼합액중에서 8시간동안 환류 가열시킨 후 진공증발시킨 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겐 60PF254, 용매 : 클로로포름/메탄올 98 : 2, 암모니아 담체)로 분리한다. 용출물을 증발농축시킨 오일은 증류수로 교반하여 고화시킨다.
수율 : 88-90℃에서 탕화하는 무색 고체 0.8g(34%).
C27H29N5O3(471.6)
[실시예 14]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-벤질옥시에틸)-구아니딘
2-벤질오깃에틸아민 0.7g(5mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59g (5mmol)을 염화메틸렌 20ml중에서 15분 동안 교반한다. 용매를 진공증류시킨 잔류물을 피리딘 30ml에 녹여 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.69g(5.5mmol)을 첨가한 후 60분동안 환류가열한다. 반응혼합물을 진공증발 농축시킨 잔류물을 묽은 염산에 녹이고 에테르로 3회 추출하여 페놀을 제거한다. 수용상을 암모니아로 염기성으로 전환시킨 후 염화메틸렌으로 2회 추출하여 유기상을 증류수로 세척하고 황산소다로 탈수시켜 진공증발 농축시켜 얻은 조야한 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 클로로포름/메탄올, 99+1, 암모니다 담체)로 분리정제한다. 초산에틸로 재결정화하면 융점 117-118℃의 무색 고체 1.42g(70%)이 얻어진다.
C23H27N5O2(405.5)
이론값 : C ; 68.13, H ; 6.71, N ; 17.27
실측값 : C ; 67.94, H ; 6.68, N ; 17.24
[실시예 15]
N-(2-벤질옥시)에틸-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
＜반응준비물의 제조＞
a) N-벤조일-N'-(2-벤질옥시에틸)-티오우레아
2-벤질옥시에틸아민 1.51g(10mmol)과 벤조일이소티오시아네이트 1.63g(10mm ol)을 클로로포름 120ml에서 30분 동안 환류 가열한 후 진공증류시킨 유성 잔류물을 에테르로 결정화한다.
수율 : 2.97g(95%), 융점 89-90℃(에테르)
C17H18N2O2S(314.4)
이론값 : C ; 64.94, H ; 5.77, N ; 8.91
실측값 ; C ; 65.00, H ; 5.81, N ; 8.76
b) N-(2-벤질옥시에틸)-S-메틸-이소티오우로늄 이오다이드
N-벤조일-N'-(2-벤질옥시에틸)-티오우레아 2.36g(7.5mmol)과 탄산칼륨 2.1g을 물 30ml와 메탄올 100ml의 혼합액에서 40분 동안 환류가열한다. 반응혼합물을 진공증발 농축시킨 잔류물을 에테르에 녹여 증류수로 3회 세척한 유기상을 황산소다로 탈수하고 진공증발 농축시킨 그 유성 잔류물을 메탄올 100ml에 녹여 요오드화메틸 0.6ml를 첨가한 후 상온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공증류하고 잔류물을 아세돈과 에테르로 교반하면 융점 116-117℃의 무색 고체로 이소티오우로늄염이 2.40g(91%)얻어진다.
C11H16N2OS·HI(352.2)
이론값 : C ; 37.51, H ; 4.87, N ; 7.95
실측값 : C ; 37.33, H ; 4.91, N ; 7.76
N-(2-벤질옥시에틸)-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
N-(2-벤질옥시에틸)-S-메틸이소티오우로늄 이오다이드 1.76g(5mmol)과 3-(이미다졸-4-일)-프로필아민 0.69g(5mmol)을 무수 피리딘 40ml에서 3시간 동안 환류가열한다. 진공증발 농축시킨 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함한 실리카겔 60PF254, 용매 : 클로로포름/메탄올 85+15, 암모니아 담체)로 분리정제하면, N-(2-벤질옥시에틸)-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘 하이드리오다이드 1.5g(70%)이 점성 오일로 얻어진다.
C16H23N5O·HI(429.4)
에탄올로 재결정하면 융점 131-133℃의 중피크린산염이 얻어진다.
C16H23N5O·2C6H3N3O7(759.6)
이론값 : C ; 44.27, H ; 3.85, N ; 20.28
실측값 : C ; 44.03, H ; 3.85, N ; 20.12
[실시예 16]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필)-N＂-(2-벤질티오에틸)-구아니딘
2-벤질티오에틸아민 0.84g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.53g(73%), 융점 133-134℃(초산에틸)
C23H27N5OS(421.6)
이론값 : C ; 65.53, H ; 6.46, N ; 16.61
실측값 : C ; 65.50, H ; 6.46, N ; 16.60
[실시예 17]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-(나프트-1일)메틸티오]에틸]-구아니딘
2-(나프트-1-일)메틸티오]-에틸아민 1.9g(5mmol)에서 시작하여 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.5g(64%), 융점 : 128-130℃(초산에틸)
C27H29N5OS(471.6)
이론값 : C ; 68.76, H ; 6.20, N ; 14.85
실측값 : C ; 68.70, H ; 6.16, N ; 14.82
[실시예 18]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)-프로필]-N＂-[2-[(1-페닐에틸)티오]에틸]-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
a). 2-[(1-페닐에틸)티오]-에틸아민
질소 흐름 하에서 시스테아민 하이드로클로라이드 5.68g(50mmol)을 메탄올 150ml에 녹인 소다 2.3g(0.1mol)에 도입하고 메탄올 30ml에 녹인 1-페닐에틸브로마이드 9.25g(50mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고 그 잔류물을 5%염산에 녹여 에테르로 추출한다. 15%수산화소다 용액으로 염기 pH로 조절한 후 수용상을 염화메틸렌으로 흔들어 추출하고 유기상을 증류수로 세척하여 황산소다로 탈수하고 진공증발 농축시킨다. 차기 반응에 사용될 수 있을 정도로 순수한, 융점 77-79℃/0.25mm인 오일 6.65g(73%)이 잔류물로서 얻어진다.
D10H15NS(181.3)
에탄올/에테르로 재결정하면 융점 135-136℃의 염화수소산염이 얻어진다.
C10H15NS·HCl(217.8)
이론값 : C ; 55.16, H ; 7.41, N ; 6.43
실측값 : C ; 55.24, H ; 7.62, N ; 6.38
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(1-페닐에틸)티오]에틸]-구아니딘
2-[(1-페닐에틸)티오]-에틸아민 0.9g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.6g(73%), 융점 128-130℃(초산에틸)
C24H29N5OS(435.6)
이론값 : C ; 66.18, H ; 6.71, N ; 16.08
실측값 : C ; 65.99, H ; 6.73, N ; 15.88
[실시예 19]
N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2-[(1-페닐에틸)티오]에틸]-구아니딘
2-[(1-페닐에틸)티오]-에틸아민(실시예 18a) 1.81g(10mmol)로부터 실시예 15에서와 유사한 방법으로 제조한다.
반응준비물의 제조
a). N-벤조일-N'-[2-[(1-페닐에틸)티오]-에틸]-티오우레아
수율 ; 3.13g(91%), 융점 72-73℃(에테르/석유에테르)
C18H20N2OS2(344.5)
이론값 : C ; 62.76, H ; 5.85, N ; 8.13
실측값 : C ; 62.57, H ; 5.89, N ; 7.95
b). S-메틸-N-[2-(1-페닐에틸)티오]에틸]-이소티오우로늄 이오다이드
다음 반응에 사용하기에 충분히 순수한 오일 2.44g(85%)이 N-벤조일-N'-[2-(1-페닐에틸)티오]에틸]-티오우레아 2.58g(7.5mmol)로부터 얻어진다.
C12H18N2S2·HI(382.3) 분자량(MS) :
이론값 : 254.09115
실측값 : 254.09119
N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2-(1-페닐에틸)티오]에틸]-구아니딘
S-메틸-N-[2-(1-페닐에틸)티오]에틸]-이소티오우로늄 이오다이드 1.91g(5mmo l)로부터 구아니딘 하이드리오다이드 1.4g(61%)이 점성 오일의 형태로 얻어진다.
C17H25N5S·HI(459.4)
[실시예 20]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]-에틸아민
4-메틸벤질하이드를 9.41g(50mmol)과 시스테아민 하이드로클로라이드 5.68g( 50mmol)을 이소프로필알코올 100ml중에서 진한 염산 10ml를 첨가하고 1시간 동안 환류가열한다. 용매를 진공증발한 잔류물을 증류수로 묽혀 에테르로 2회 추출한다. 10%수산화나트륨 용액으로 염기성으로 pH를 조절한 후 수용상을 에테르로 2회 추출하고 그 추출액을 증류수로 세척하여 황산소다로 탈수한 후 진공증발 농축시키면 다음 반응에 이용될 수 있을 정도로 순수한 오일 9.4g(73%)이 얻어진다.
C16H19NS(257.4)
아세톤/에테르로 재결정하면 융점 133-135℃의 염화수소산염이 얻어진다.
C10H19NS·HCl(293.9)
이론값 : C ; 65.40, H ; 6.85, N ; 4.77
실측값 : C ; 65.49, H ; 6.85, N ; 4.61
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-구아니딘
위 화합물을 2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸아민 1.29g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다. 피리딘을 진공증발시켜 제거하고 에탄올을 첨가하여 무색 고체 1.6g(63%)으로 고화시킨다. 에탄올로 재결정화하면 융점 155-156℃의 생성물을 얻는다.
C30H33N5OS(511.7)
이론값 ; C ; 70.24, H ; 6.50, N ; 13.69
실측값 : C ; 70.27, H ; 6.56, N ; 13.51
[실시예 21]
N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-구아니딘.
위 화합물을 2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]-에틸아민 2.57g으로부터 실시예 15에서와 유사한 방법으로 제조, 분리한다.
반응준비물의 제조
a). N-벤조일-N'-[2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]-에틸]티오우레아
수율 : 3.7g(88%). 융점 94-95%(에테르,석유에테르)
C24H24N2OS2(420.6)
이론값 : C ; 68.54, H ; 5.75, N ; 6.66
실측값 : C ; 68.37, H ; 5.77, N ; 6.61
b). S-메틸-N-[2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-이소티오우로늄 이오다이드
N-벤조일-N'-[2-[(파라-메틸-알파-페닐벤질]-에틸]티오우레아 3.15g(7.5mmol) 로부터 다음 반응에 이용할 수 있을 정도로 순수한 오일의 형태로 이소티오우로늄염 2.85(83%)이 얻어진다.
C18H22N2S2·HI(458.4) Molar Mass(MS) :
이론값 : 33.12245
실측값 : 330.12217
N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-구아니딘
N-[2[(파라-메틸-알파-페닐벤질)티오]에틸]-S-메틸-이소티오우로늄 이오다이드 2.29g(5mmol)으로부터 구아니딘 하이드리오다이드 1.5g(56%)이 건조 거품의 형태로 제조된다.
[실시예 22]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-(파라-클로로벤질티오)에틸]구아니딘
2-(파라-클로로벤질티오)-에틸아민 1.01g(5mmol)로부터 실시예 14와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.14g(50%), 융점 128℃(아세토니트릴)
C23H26ClN6OS(456.0)
이론값 : C ; 60,58, H ; 5.75, N ; 15.36
실측값 : C ; 60,79, H ; 5.84, N ; 15.36
[실시예 23]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-알)프로필]-N＂-[2-(메타-클로벤질티오)메틸]-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
2-(메타-클로로벤질티오)-에틸아민
시스테아민 염화수소산염 5.69g(50mmol)을 에탄올 60ml에 녹인 소다 2.3g(0.1mmol)에 넣고 메타-클로로벤질클로라이드 8.05g(50mmol)을 첨가한 반응혼합물을 1시간 동안 환류가열한 후 용매를 진공증류 제거한다. 잔류물에 증류수를 첨가하고 에테르로 추출한 유기상을 다시 5N-염산으로 추출한다. 수용성 암모니아로 pH를 염기성으로 조절한 후 수용상을 에테르로 추출하고, 유기상을 증류수로 세척하여 황산소다로 탈수하고, 진공증발 농축하면 다음 반응에 정도로 순수한, 융점 96-98℃/0.2mm의 오일 8.2g(81%)이 잔류물로서 얻어진다.
C9H12ClNS(201.7)
1H-NMR data(CDCl3, TMS as internal standard) : δ=2.50(m) 2H, 3.67(s) 2H, 7. 1-7.4(m) 4H, ppm.
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-)메타-클로로벤질티오)에틸]-구아니딘
2-(메타-클로로벤질티오)-에틸아민 1.01g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 0.95g(42%), 융점 122℃(아세토니트릴)
C23H26ClN5OS(456.0)
이론값 : C ; 60.58, H ; 5.75, N ; 15.36
실측값 : C ; 60.31, H ; 9.69, N ; 15.24
[실시예 24]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-(파라-메틸벤질티오)에틸]-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
2-(파라-메틸벤질티오)-에틸아민
파라-메틸벤질클로라이드 7.03g(50mmol)로부터 실시예 23에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 다음 단계에 이용할 수 있는 순수한 오일 7.08g(78%)
C10H15NS(181.3)
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-(파라-메틸벤질티오)에틸]-구아니딘
2-(파라-메틸벤질티오)-에틸아민 0.91g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.01g(46%), 융점 155℃(아세토니트릴)
C24H29N5OS(435.6)
이론값 : C ; 66.13, H ; 6.71, N ; 16.08
실수값 : C ; 65.90, H ; 6.77, N ; 16.07
MS : m/z(rel.Int.[%])=435(M+,43), 330(100), 105(6).
1H-NMR data(CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.96(m) 2H,2.32(s) 3H, 2.65-2.8(m) 4H, 3.4(broad) 2H, 3.7(broad) 2H, 3.74(s) 2H, 6.78(s) 1H, 7.06-7.50(m) 8H, 8.19(m) 2H, ppm.
[실시예 25]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-페닐티오에틸)-구아니딘
2-페닐티오에틸아민 0.77g(5mmol)로부터 실시예 4에서와 유사한 방법으로 제조한다. 피리딘을 증발해낸 잔류물을 에테르로 결정화한 생성물을 에테르로 재교반하여 이에 점착한 페놀을 제거하고, 묽은 염산에 녹여 암몬아로 염기화하여 재침전시킨 다음 에탄올로 재결정화한다.
수율 : 1.9g(93%), 융점 156-158℃
C22H25N5OS(407.5)
이론값 : C ; 64.84, H ; 6.18, N ; 17.18
실측값 : C ; 64.42, H ; 6.19, N ; 16.98
[실시예 26]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[(3-페닐티오)프로필]-구아니딘
3-페닐티오프로필아민 0.84g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다. 피리딘을 진공증발시킨 잔류물을 에테르로 결정화하여 그 조야한 생성물을 에테르로 재결정한다. 에탄올/증류수로 재침전시키고 초산에틸로 재결정한다.
수율 : 1.86(88%), 융점 130-132℃
C23H27N5OS(421.6)
이론값 : C ; 65.53, H ; 6.46, N ; 16.61
실측값 : C ; 65.27, H ; 6.49, N ; 16.59
[실시예 27]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(4-페닐부틸)-구아니딘
4-페닐부틸아민 0.75g(5mmol) 로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.05g(52%), 융점 132℃(아세토니트릴)
C24H29N5OS(403.5)
[실시예 28]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(3-페닐프로필)-구아니딘
3-페닐프로필아민 0.68g(5mmol) 로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.1g(56%), 융점 146℃(초산에틸)
C23H27N5O(389.5)
[실시예 29]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(3,3-디페닐프로필)-구아니딘
3,3-디페닐프로필아민 1.06g(5mmol)로부터 아세토니트릴 용매하에서 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.29g(52%), 융성 148-149℃
C29H31N5O(465.6)
[실시예 30]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(4-메틸페닐)티오]에틸]-구아니딘
2-[(4-메틸페닐)티오]-에틸아민 0.84g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.5g(71%), 융점 151℃(초산에틸)
C23H27N5OS(421.6)
이론값 : C ; 65.53 ; H ; 6.46, N ; 16.61
실측값 : C ; 65.63, H ; 6.58, N ; 16.64
[실시예 31]
N-벤조일-N'-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니틴
2-[(4-클로로페닐)티오]-에틸아민 0.94g(5mmol)로부터 실시예 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.6g(72%), 융점 152℃(초산에틸)
C22H24ClN5OS(442.0)
이론값 : C ; 59.79, H ; 5.47, N ; 15.84
실측값 : C ; 59.68, H ; 5.48, N ; 15.88
[실시예 32]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[3-[4-메틸페닐)티오]프로필]-구아니딘
3-[(4-메틸페닐)티오]프로필아민 0.91g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수 : 1.4g(64%), 융점 141℃(초산에틸)
C24H29N5OS(435.6)
이론값 : C ; 66.18, H ; 6.71, N ; 16.08
실측값 : C ; 66.37, H ; 6.80, N ; 16.11
[실시예 33]
N-벤조일-N'-[3-[(4-클로로페닐)티오]프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
[3[(4-클로로페닐)티오]프로필아민 1.01g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.5g(66%), 융점 : 140℃(초산에틸)
C23H26ClN5OS(456.0)
이론값 : C ; 60.58, H ; 5.57, N ; 15.36
실측값 : C ; 60.51, H ; 5.78, N ; 15.29
[실시예 34]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-페녹시에틸)-구아니딘
2-페녹시에틸아민 0.69g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.1g(56%), 융점 144℃(초산에틸)
C22H25N5O2(391.5)
이론값 : C ; 67.50, H ; 6.44, N ; 17.89
실측값 : C ; 67.33, H ; 6.40, N ; 17.86
1H-NMR data(CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.92(m) 2H, 2.66(t) 2H, 3.25-4.1(m) 4H, 4.19(t) 2H, 6.73(s) 1H, 6.8-7.05(m) 3H, 7.2-7.5(m) 6H, 8.19(m) 2H, ppm.
[실시예 35]
N-벤조일-N'[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(1-메틸-2-페녹시에틸)-구아니딘
1-메틸-2-페톡시에틸아민 0.76g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(59%), 융점 122℃(초산에틸)
C23H27N5O2(405.5)
이론값 : C ; 68.13, H ; 6.71, N ; 17.27
실측값 : C ; 67.99, H ; 6.72, N ; 17.23
[실시예 36]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(1-메틸-2-벤질티오에틸)-구아니딘
1-메틸-2-페톡시에틸아민 0.91g(5mmol)로부터 실시예 14에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(60%)점성 오일
C24H29N5OS(435.6)
이론값 : C ; 66.18, H ; 6.71, N ; 16.08
실측값 : C ; 68.01, H ; 6.88, N ; 15.71
[실시예 37]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-페녹시에틸)-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
N-벤조일-N'-[2-[(나프트-2일)메틸티오]에틸]-0-페닐-이소우레아
2-[(나프트-2일)메틸티오]에틸아민 1.63g(7.5mmol)과 N-벤조일-디페닐아미도카보네이트 2.38g(7.5mmol)을 염화메틸렌 30ml에 녹여 상온하에서 20분간 교반한다. 용매를 진공증류시킨 잔류물을 에탄올/에테르로 결정화한다.
수율 : 3.07g(93%), 융점 123℃
C27H24N2O2S(440.6)
이론값 : C ; 73.61, H ; 5.49, N ; 6.36
실측값 : C ; 73.78, H ; 5.58, N ; 6.40
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-[나프트-2일)메틸티오]에틸]-구아니딘
N-벤조일-N'-[2-[(나프트-2일)메틸티오]에틸]-0-페닐-이소우레아 2.2g(5mmol)과 3-(이미다졸-4-일)-프로필아민 0.69g(5mmol)을 피리딘 40ml에서 1시간 동안 환류가열한 후 실시예 14에서와 유사한 방법으로 처리시킨다. 염화메틸렌으로 추출하여 증발 농축하여 침전된 고체를 메탄올로 재결정화한다.
수율 : 1.6g(77%), 융점 137℃
C27H29N5OS
이론값 : C ; 68.76, H ; 6.20, N ; 14.85
실측값 : C ; 68.61, H ; 6.22, N ; 14.75
[실시예 38]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-(2-페녹시에틸)-구아니딘
3, 3-디페닐프로필아민 1.06g(5mmol)과 N-벤조일-디펠닐임도카보네이트 1.59 g(5mmol)을 염화메틸렌 20ml 중에서 15분 동안 상온에서 교반한다. 용매를 진공증류시킨 잔류물을 피리딘 30ml에 녹여 3-(5-메틸이미다졸-4-일)-프로필아민 0.7g(5. 5mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 환류가열한다. 생성물을 실시예 14에서 유사한 방법으로 분리 정제한다.
수율 :1.1g(46%)의 건조거품
C30H33N5S(479.6)
[실시예 39]
N'-벤조일-N2-[3-(4-이미다졸리)프로필]-N3-[2-[(N--벤질-N-페닐아미노)에틸]-구아니딘
N1-벤조일-N2-[3-(4-이미다졸리)프로필]-O-페닐이소우레아 3.48g(10mmol)과 N-벤질-N-페닐에틸렌디아민 2.26g(10mmol)을 에탄올 50ml에 녹여 17시간 동안 환류, 비등한다. 회전시켜 얻은 잔류물을 초산엘틸/에탄올(80:20)을 입힌 실리카겔로 크로마토그라피한다. 주 분류물을 증발농축시키면 N1-벤조일-N2-[3-(4-이미다졸리)프로필]-N3-[2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸]-구아니딘 3.14g(65%)이 생성된다. 초산에틸로 재결정하면 융점 148.1-149.5℃의 무색이 얻어진다.
C29H32N6O(480.62)
[실시예 40]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N''-[2-(2-테닐티오)에틸]-구아니딘
2-(2-테닐티오)-에틸아민 0.87g(5mmol)과 N-벤조일-디페닐이미도카보네이트 1.59g(5mmol)을 염화에틸렌 20ml중에서 상온에서 교반한다. 용매를 진공증류시킨 잔류물을 피리딘 30ml에 녹여 3-(이미다졸-4-일)프로필아민 0.69g(5.5mmol)을 첨가한 후 60분 동안 환류가열한다. 반응혼합물을 진공증발 농축시킨 잔류물을 맑은 산에 녹여서 에테르로 추출하면 반은중에 형성된 페놀이 제거된다. 암모니아 수용상을 염기화하여 염화메틸렌으로 추출하고 유기상을 증류수로 세척하여 황산소다로 탈수시켜 진공증발 농축시킨다. 조야한 생성물을 크로마토그라피(석면을 포함함 실리카겔 60PF254, dydai : 클로로포름/메탄올 99*1, 암모니아 담체)로 분리정제한 후, 초산에틸로 결정화하면 융점 128-129℃의 무색 결정 1.55g(72%)이 얻어진다.
C21H25N5OS2(427.6)
이론값 : C ; 58.99, H ; 5.89 N ; 16.38
실측값 : C ; 58.91, H ; 5.93 N ; 16.29
[실시예 41]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N''-[2-[(피리드-2-일)메틸티오]에틸]-구아니딘.
2-[(피리드-2-일)메틸티오]에틸아민 0.84g(5mmol)로부터 실시예 40과 유사한 방법으로 분리정제한다.
수율 : 1.2g(57%), 융점 122-123℃(초산에틸)
C22H26N6OS(422.6)
이론값 : C ; 62.54 H ; 6.20, N ; 19.89
실측값 : C ; 62.45 H ; 6.13, N ; 19.92
[실시예 42]
N-벤조일-N'[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(피리드-3-일)메틸티오]에틸]-구아니딘
2-[(피리드-3-일)메틸티오]에틸아민 0.84g(5mmol)로부터 실시예 40과 유사한 방법으로 분리정제한다.
수율 : 1.36g(64%), 융점 130-131℃(초산에틸)
C22H26N6OS(422.6)
이론값 : C ; 62.54, H ; 6.20 N ; 19.89
실측값 : C ; 62.31, H ; 6.24 N ; 19.63
[실시예 43]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(피리드-4-일)메틸티오]에틸]-구아니딘
2-[(피리드-4-일)메틸티오]에틸아민 0.84g(5mmol)으로부터 실시예 40과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.4g(66%), 융점 135-136℃(초산에틸)
C22H26N6OS(422.6)
이론값 : C ; 62.54, H ; 6.20, N ; 19.89
실측값 ; C ; 62.25, H ; 6.20, N ; 19.82
[실시예 44]
N-벤조일-N＂-[2-[(퀴놀린-2-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
N-[(퀴놀린-2-일)메틸티오]-에틸아민
2-클로로메틸귀놀린·염산 4.28g(20mmol)과 시스테아민·염산 2.27g(20mmol)을 48% 수용성 취화수소산 50ml에서 5시간 동안 환류가열하낟. 진공증발 건조시킨 잔류물을 에탄올/증류수로 재결정한다.
수율 : 5.5g(72%), 융점 : 207-209℃
C12H14N2S·2HBr(380.2)
이론값 : C ; 37.92, H ; 4.24, N ; 7.37
실측값 : C ; 37.65, H ; 4.26, N ; 7.31
N-벤조일-N＂-[2-[(퀴놀린-2-일)메틸티오]에틸]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
디아이드로브로마이드를 에탄올에 녹인 10mmol의 메틸소디움과 반응시켜서 제조한 2-[(퀴놀린-2-일)메틸티오]-에틸아민 1.09g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.77g(75%), 융점 : 120-122℃(초산에틸)
C26H28N6OS(472.6)
이론값 : C ; 66.08, H ; 5.97, N ; 17.78
실측값 : C ; 65.89, H ; 6.04, N ; 17.78
[실시예 45]
N-[2-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸티오]에틸]-N'-벤조일-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
2-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸티오]에틸아민 1.04g(5mmol)으로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.15g(50%)의 비결정형 고체(거품)
C24H27N7OS(461.6)
[실시예 46]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(피리드-2-일)티오]에틸]-구아니딘
2-[(피리드-2-일)티오]-에탈아민 0.77g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.5g(73%), 융점 145℃(초산에틸)
C21H24N6OS(408.5)
이론값 : C ; 61.74, H ; 5.92, N ; 20.57
실측값 : C ; 61.74, H ; 6.00, N ; 20.57
[실시예 47]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[3-(피리드-2-일)티오]프로필]-구아니딘
3-[(피리드-2-일)티오]-프로필아민 0.84g(5mmol)으로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.5g(71%), 융점 123℃(초산에틸)
C22H26N6OS(422.6)
이론값 : C ; 62.54, H ; 6.20, N ; 19.89
실측값 : C ; 62.52, H ; 6.19, N ; 19.87
[실시예 48]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[1-메틸-2-[(피리드-2-일)메틸티오]에틸]-구아니딘
＜반응 준비물 제조＞
1-메틸-2-[(피리드-2-일)메틸티오]-에틸아민
2-(하이드록시메틸)-피리딘 2.18g(20mmol)과 2-머캅토-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드 2.55g(20mmol)을 48% 취화수소산 50ml중에서 4시간동안 환규가열한 후 진공증발 건조시킨 잔류물을 에탄올/물로 재결정화 한다.
수율 : 5.5g(80%), 융점 188℃
C9H14N2S·2HBr(344.1)
이론값 : C ; 31.41, H ; 4.69, N ; 8.14
실측값 : C ; 31.50, H ; 4.76, N ; 8.00
1H-NMR data(d6- DMSO, TMS as internal standard) : δ=1.28(d) 3H, 2.77(m) 2H, 3.40(m) 1H, 4.24(s) 2H, 7.4-8.2(m) 2H, 8.51(m) 1H, 8.82(m) 1H, ppm.
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[1-메틸-2-[(피리드-2-일)메틸티오]에틸]-구아니딘
다하이드로브로마이트와 에탄올에 녹인 에틸소다를 반응시켜서 제조한 1-메틸-2-[(피리드-2-일)메틸티오]-에틸아민 0.91g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(55%)의 점성 오일
C23H28N6OS(436.6)
MS(FAB method) : m/z(rel. Int.[%])=437([M+H]+, 54), 166(13), 124(100), 109(34), 105(98).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.32(d) 3H, 1.93(m) 2H, 2.5-3.1(m) 4H, 3.2-4.0(m) 5H, 6.75(s) 1H, 6.9-7.8(m) 7H, 8.17(m) 2H, 8.46(m)1H, ppm.
[실시예 49]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[2-[(피리드-2-일)메틸)티오]에틸]-구아니딘
2-[(페닐(피리드-2-일)메틸티오]-에틸아민 1.25g(5mmol)으로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(48%), 융점 134℃(초산에틸)
C28H30N6OS(498.7)
이론값 : C ; 67.44, H ; 6.06, N ; 16.85
실측값 : C ; 67.12, H ; 6.10, N ; 16.62
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.89(m) 2H, 2.64(t) 2H, 2.73(t) 2H, 3.3(broad) 2H, 3.65(broad) 2H, 5.34(s) 1H, 6.72(s) 1H, 7.05-7.65(m) 10H, 8.17(d) 2H, 8.15(d) 1H, ppm.
[실시예 50]
N-벤조일-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[3-페닐-3-(피리드-2-일)프로필]-구아니딘
3-페닐-3-(피리드-2-일)프로필아민 1.06g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(56%)의 비결정형 고체(거품)
C28H30N6O(466.6)
MS(FAVmethod) : m/z(rel.Int.[%])=467([M+H]+, 20), 196(87), 109(30), 105(100), 77(28).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.96(m) 2H, 2.32(broad) 1H, 2.70(m) 3H, 3.1-4.05(m) 4H, 4.20(m) 1H, 6.73(s) 1H, 7.0-7.7(m) 12H, 8.13(m) 2H, 8.57(m) 1H, ppm.
[실시예 51]
N-벤조일-N'-[3-(4-클로로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
3-(4-클로로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필아민 1.23g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.4g(56%)의 비결정형 고체(거품)
C28H29ClN6O(501.0)
MS(FAB mtehod) : m/z(rel.Int.[%])=501([M+H]+, 20), 230(58), 167(19), 109(37), 105(100), 77(28).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.96(m) 2h, 2.3(broad) 1H, 2.55-2.8(m) 1H, 2.70(t) 2H, 3.1-4.0(m) 4H, 4.14(dd) 1H, 6.73(s0 1H, 7.0-7.7(m) 11H, 8.12(m) 2H, 8.57(m) 1H, ppm.
[실시예 52]
N-벤조이-N'-[3-(4-브로모페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
3-(4-브로모페닐)-3-(피리드-2-일)프로필이민 1.46g(mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(48%)의 비결정형 고체(거품)
C28H29BrN6O(545.5)
MS(FAB method) : m/z(rel.Int.[%])=545([M+H]+, 8), 274(36), 167(16), 109(40), 105(100), 81(11), 77(23).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.96(m) 2H, 2.3(broad) 1H, 2.5-2.8(m) 3H, 3.1-4.05(m) 4H, 4.17(dd) 1H, 6.74(s) 1H, 6.9-7.7(m) 11H, 8.12(m) 2H, 8.57(m) 1H, ppm.
[실시예 53]
N-벤조일-N'-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
＜반응 준비물의 제조＞
a). N-[3-(시아노-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-프탈이미드.
[(4-플루오로페닐)-(피리드-2-일)아세토니트릴 42.4g(0.2mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 녹여, 수산화나트륨 5.0g(석유에 60% 분산된 상태로 주입한다.)을 디메틸포름아미드 150ml에 녹인 용액을 빙냉하에서 적가한 반응 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반한 후, N-(2-브로모에틸)-프탈이미드 53.4g(0.21mmol)을 첨가하여 5시간동안 환류가열한다. 반응물 냉각시켜 에테르 500ml로 묽히고 유기상을 증류수로 세척하여 중성화한 후 황산소다로 탈수하고 진공증발 농축시킨다. 유성 잔류물을 메탄올로 결정화 한다.
수율 : 48.5g(63%), 융점 154℃(메탄올)
C23H16FN3O2(385.4)
이론값 : C ; 71.68, H ; 4.18, N ; 10.90
실측값 : C ; 71.59, H ; 3.87, N ; 11.07
IR(KBr) : 2240, 1770, 1715, 1605, 1585, 1570cm-1.
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=2.9(m) 2H, 3.88(m) 2H, 6.8-8.0(m) 11H, 8.55(m) 1H, ppm
b). 3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)-프로필아민
N-[3-시아노-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-프탈이미드 46.25g(0.12mmol)을 75% 황산 100ml에 녹여 5시간동안 150℃까지 가열한다. 반응 혼합물이 냉각되면, 얼음에 붓고 유리로 여과하여 수산화나트륨 용액으로 염기화한 다음 에테르로 추출한다. 합친 추출물을 증류수로 세척하고 황산소다를 탈수하여 진공증발 농축한 생성물을 150-155℃/0.8mmHg에서 증류하여 분리한다.
수율 : 크로마토그라피에도 순수하게 나오는 오일 19.1g(69%)
C14H15FN2(230.3) Molar mass(MS) ;
이론값 : 230.12193
실측값 : 230.12174
MS : m/z(rel.Int.[%])=230(M+,2), 229(2), 212(4), 200(32), 187(100).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.7(broad) 2H, replaceable by D2O, 2.17(m) 1H, 2.38(m) 1H, 2.64(t) 2H, 4.17(t) 1H, 6.97(dd) 2H, 7.09(dd) 1H, 7.14(d) 1H, 7.31(dd) 2H, 7.56(dd) 1H, 8.56(d) 1H, ppm
N-벤조일-N'-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N＂-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
(3-(4-플루오로페닐)-3-피리드-2-일)프로필아민 1.15g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.4g(58%)의 비결정형 고체(거품).
C28H29FN6O(484.6)
MS(FAB method) : m/z(rel.Int.[%])=485([M+H]+, 29), 214(93), 168(24), 109(31), 105(100), 77(29).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.97(m) 2H, 2.3(broad) 1H, 2.5-2.8(m) 3H, 3.0-4.1(m) 4H, 4.18(dd) 1H, 6.72(s) 1H, 6.8-7.8(m) 11H, 8.12(m) 2H, 8.56(m) 1H, ppm
[실시예 54]
N-벤조일-N'-[3-이미다졸-4-일)프로필]-N＂-[4-페닐-4-(피리드-2-일)부틸]-구아니딘
4-페닐-4-(피리드-2-일)-부틸아민 1.13g(5mmol)로부터 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(50%)의 비결정형 고체(거품)
C29H32N6O(480.6)
MS(FAB method) : m/z(rel.Int.[%])=481([M+H]+, 18), 210(48), 168(16), 210(47), 109(38), 105(100), 77(31).
1H-NMR data (CDCl3, TMS as internal standard) : δ=1.64(m) 2H, 1.90(m) 2H, 2.17(m) 1H, 2.36(m) 1H, 2.66(t) 2H, 3.1-3.8(m) 4H, 4.11(t) 1H, 6.74(s) 1H, 7.0-7.65(m) 12H, 8.17(m) 2H, 8.54(m) 1H, ppm.

Claims (27)

  1. 다음 일반구조식(B)의 화합물을 다음 일반구조식(III)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 다음의 기를 나타내거나,
    [여기에서 R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 직쇄 C1- C3-알킬기 또는 C5- C6- 사이클로알킬기이거나, 또는 이들이 붙어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 이룰 수 있다. R3는 수소 원자, 할로겐 원자 도는 저급알콕시기이고, A는 -O-CH2CH(OH)CH2-, -O-CH2CH(CH3)CH2-, -CH2-O-CH2CH(OH)CH2- 또는 -O-CH2CH(OH)-CH(OH)-CH2-기를 나타낸다.] 또는 R은 다음의 기이거나,
    [상기식에서 R4는 수소원자, A1의 파라(para) 위치에 주로 붙는 할로겐 원자, 저급알콕시기나 저급알킬기이며, A1은 진술한 A의 정의와 같거나 또는 -O(CH2)k-를 나타내며, 이때, k는 3 또는 4이다.]
    또는 R은 다음의 기이거나,
    [여기서 R5와 R6는 같을 수도 다를 수도 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 직쇄의 저급알킬기나 직쇄의 저급알콕시기를 나타내며, B는 피리딘 고리의 2-, 3- 이나 4-의 위치에 붙을 수 있는, -N(Y)-(CH2)1-, 이때, 1은 2,3 또는 4의 값을 가지며, Y는 수소 EH는 직쇄의 C1-C3-알킬기를 나타내며, 또는-(CH2)m기를 나타내며, 이때, m은 3,4 또는 5의 값을 나타내며 피리딘 고리의 3 또는 4위치에 결합할 수 있다.]
    또는 R은 다음의 기이거나,
    [상기식에서 R8은 수소 원자, 할로겐 원자가 임의로 치환된 벤질기, (R1R2)N-CH-기 또는 아미노기를 나타내며, 이때 R1과 R2는 전술한 바와 같으며, R9는 수소 원자, 직쇄의 저급알킬기 또는 저급알킬티오기이며, E는 -CH2-S-CH(Y')-(CH2)n'-기 또는 -CH2-S-(CH2)n'-CH(Y')-기를 나타내며, 이때, n'는 1,2 또는 3의 값이며, Y'는 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타낸다.]
    또는 R은 다음의 기이거나,
    [상기식에서 Z는 수소 원자 또는 직쇄의 저급알킬기이며, E'는 -CH2-S-CH(Y)-CH(Y)-(CH2)n'-기 또는 - CH2-S(CH2)n'-CH(Y)-기를 나타내며, 이때, n'는 1,2 또는 3의 값이며, Y는 전술한 바와 같은 의미이다.] 또는 R은 R＂-A'-B'로 표시되는 기이거나[이때, R＂는 할로겐 원자, C1-C3- 알킬기 또는 C1-C3- 알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 나프탈렌기이며, A'는 단일결합이나 -CR1R2기, 또는 직쇄 C1-C3-알킬기나, 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 나타내며, 이때 R1는 수소 원자나 메틸기이고, R2는 할로겐 원자 또는 C1-C3-알킬리로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딘기를 나타내며 : B'는 -CH(Y)-S-(CH2)m'-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n＂-, -(CH2)n＂-CH(Y)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)o'-, -CH2-O-CH2-CH(Y)-CH2-, -O-CH2-CH(Y), -O-CH(Y)-CH2-, -S-(CH2)q-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- 또는 -S-CH2-CH(Y)-CH2-를 나타내며, 여기에서 Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내며, m'와 o'는 2나 3을, n＂와 q는 2,3,4 나 5의 값을 각각 갖는다.] 또는 R은 R'＂-A＂-B'-로 표시되는 기[여기서, R'＂는 할로겐 원자 또는 직쇄 C1-C3-알킬기로 치환 또는 비치환된 피리딘, 벤즈이미다졸 또는 퀴놀린 고리를 나타내며, A＂는 단일 결합이나 -CR1R2기를 나타내거나, 또는 직쇄 C1-C3-알킬기나 할로겐 원자, C1-C3-알킬기 또는 C1-C3-알콕시기로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 나타내며, 이때, R1는 수소 원자나 메틸기, R2는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 고리를 나타내며 : B＂는 -CH(Y)-S-(CH2)m'-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -(CH2)n＂-CH(Y)-, -CH2-S-(CH2)-CH(Y)-, -(CH2)n＂-, -O(CH2)n＂-, -S-(CH2)q-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- 또는 -S-CH2-CH(Y)-CH2-를 나타내며, 이때, Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내고, m'는 2나 3, n＂와 q는 2,3,4나 5의 값이다.]이며, X는 수소 원자 또는 벤조일기이고, W는 페녹시기 또는 메틸티오기인데, 이때, X가 수소 원자일 경우 W는 메틸티오기이며, X가 벤조일기일 경우 W는 페녹시기이며, p는 2 또는 3의 정수이며, R'는 수소 원자 또는 메틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 다음의 기,
    [상기식에서 R1과 R2는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 이루며, R3는 수소 원자이며, A는 -O-CH2CH(OH)CH2- 또는 -O-CH2CH(CH3)CH2- 기를 나타낸다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p는 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R은 다음의 기,
    [상기식에서 R4는 수소 원자이며, A1는 -O-CH2CH(OH)CH2- 또는 -O-CH2CH(CH3)CH2-기이다.]이며, X 및 R'는 수소원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R은 다음의 기,
    [상기식에서, R5는 피리딘 고리의 5-위치에 결합한 할로겐 원자 또는 수소 원자이고, R6는 피리딘 고리의 3-위치에 결합한 수소 원자, 미틸기 또는 메톡시기이고, B는 피리딘 고리의 2-,3-이나 4-의 위치에 붙을 수 있는, -N(CH3)-(CH2)3- 또는 -(CH2)3-4-를 나타낸다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 다음의 기,
    [상기식에서, E'는 앞ㅇ에서 정의한 바와 같다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, R이 다음의 기,
    [상기식에서, E는 -CH2-S-CH(Y')-(CH2)2- 또는 -CH2-S-(CH2)2-CH(Y')-기이며, 이때 Y'는 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타낸다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R이 다음의 기,
    [상기식에서, E는 -CH2-S-CH(Y')-(CH2)2- 또는 -CH2-S(CH2)2-CH(Y')-기이며, 이때, Y'는 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타낸다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R이 다음의 기, R＂-A'-B'-[상기식에서, R＂는 비치환 페닐기이며, a'는 단일결합이며, B'는 -CH2-S-(CH2)m' 또는 -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2이며, 이때, Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내며, m'는 2나 3을 나타낸다.]이고, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R이 다음의 기, R＂-A'-B'-[상기식에서, R＂는 치환 또는 비치환 페닐기이며, A'는 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자이며, B'는 -(CH2)n＂이며, 이때, n＂는 2 또는 3이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R이 다음의 기, R＂-A'-B'-[상기식에서, R＂는 치환 또는 비치환 페닐기이며, A'는 CR1R2이며, 이때 R은 수소 원자 또는 메틸기이고, R은 할로겐 원자 또는 C1-C3-알킬기로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딘기이며, B'는 -(CH2)n이며, 이때 n＂는 2,3 또는 4이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, R은 다음의 기, R'＂-A＂-B＂-[상기식에서, R'＂ 치환 또는 비치환된 피리딘 고리를 나타내며, A＂는 상기 피리딘 고리의 2,3 또는 4-위치에의 단일결합이고, B＂ -CH2-S-(CH2)m' 또는 -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-이며, 이때, Y는 수소 원자나 직쇄 C1-C3-알킬기를 나타내고, m'는 2나 3이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, R은 다음의 기, R'＂-A＂-B＂-[상기식에서, R'＂는 치환 또는 비치환된 피리딘 고리를 나타내며, A＂는 CR1R2이며, 이때 R1는 수소 원자 또는 메틸기이고, R2는 할로겐 원자 또는 C1-C3-알킬기로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딘기를 나타내며, B＂는 -(CH2)n＂이며, 이때 n＂는 2,3,4 또는 5이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R은 다음의 기, R'＂-A＂-B＂-[상기식에서, R'＂는 치환 또는 비치환된 피리딘 고리를 나타내며, A＂는 피리딘 고리의 3 또는 4-위치에서 단일결합이고, B＂는 -(CH2)n＂이며, 이때, n＂은 2,3,4 또는 5이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, R은 다음의 기, R'＂-A＂-B＂-[상기식에서, R'＂는 치환 또는 비치환된 피리딘 고리를 나타내며, A＂는 할로겐 원자, C1-C3-알킬기 또는 C1-C3-알콕시기로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질기로 치환된 질소 원자이고, B＂는 -(CH)이며, 이때, n＂는 2,3,4 또는 5이다.]이며, X 및 R'는 수소 원자이며, p가 3을 나타내는 상기 일반구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, N-[3-[(N-5-메틸피리딘-2-일)메틸아니노]프로필-N'-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, N-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)부틸]-N'-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, N-[4-(3-피리딜-부틸]-N'-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, N-[2-(2-디메틸아미노메틸-5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸]-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[3,3-디페닐프로필)구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2-[(1-페닐에틸)티오]에틸]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[2-[(피리드-2-일)메틸티오]에틸]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4일)프로필]-N'-[2-(2-테닐티오)에틸]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[1-메틸-2[(피리드-2-일)메틸티오]에틸구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, N-[3-(이미다졸-4-일)프로필]-N'-[3-페닐-3-(피리드-2-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, N-[3-(4-클로로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, N-[3-(4-브로모페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, N-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-2-일)프로필]-N'-[3-(이미다졸-4-일)프로필]구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
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