KR950010326B1 - 신규의 이미다졸릴구아니딘 유도체와 그 제법 - Google Patents

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KR950010326B1 KR1019870010072A KR870010072A KR950010326B1 KR 950010326 B1 KR950010326 B1 KR 950010326B1 KR 1019870010072 A KR1019870010072 A KR 1019870010072A KR 870010072 A KR870010072 A KR 870010072A KR 950010326 B1 KR950010326 B1 KR 950010326B1
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묄스도르프 페터
슈나크 발터
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아렌스 쿠르트-헤닝
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호이만 파마 게엠베하 운트콤파니
카.하.아렌스
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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 이미다졸릴구아니딘 유도체와 그 제법
본 발명은 히스타민-H2수용체에 대한 효능(agonistic) 작용과, 또한 부분적으로는 그 부가적인 H1-길항 수용체 활성에 의하여 심장질환, 고혈압의 일종 및 동맥폐색에 사용될 수 있는 신규의 이미다졸릴 구아니딘 유도체에 관한 것이다.
H2수용체의 특이적 자극제로 사용되는 히스타민은 부작용을 나타내며, 어떤 경우에 있어서는 그 H1-효능작용에 기인한 기관지 경련이나 아나필락틱쇼크와 같이 치명적 효과를 나타내기도 하므로 전술한 바와 같은 질환의 치료에 사용될 수가 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 힝스타민의 단점을 보완하고, H1-길항 활성의 부가에 의해 H1-효능 활성성분에 기인한 유해한 부작용을 피할 수 있도록 하여 H2-효능약으로서 보다 선택적인 작용을 하도록 하는 것이다.
이 문제점은 본 발명에 의해 해결되었다.
본 발명은 일반식 Ｉ
Figure kpo00001
[상기 식중, R은
Figure kpo00002
-(CH2)n-(식중, R1은 비치환 또는 1-3치환 페닐기, 혹은 비치환 또는 1-3치환 피리딘환을 나타내고 ; R2는 수소원자, C1-C3-알킬기, 임의로 치환된 1-3치환 페닐기, 비치환 또는 1-3치환 벤질기 혹은 비치환 또는 1-3치환 헤테로아릴메틸기를 나타내고 ; n은 2,3 또는 4이다.)을 나타내거나, 또는 R은
Figure kpo00003
-(CH2)P-(식중, R3는 비치환 또는 1-3치환 페닐기, 혹은 비치환 또는 1-3치환 피리딘환을 나타내고 ; R5는 수소원자 또는 임의로 치환된 1-3치환 페닐기를 나타내고 ; R4는 수소원자 또는 메틸기 또는 하이드록실기를 나타내고 ; Z는 단일결합 또는 산소원자를 나타내고 ; p는 2 또는 3의 값을 갖는다)을 나타내고 ; X는 수소원자 또는 벤조일기를 나타내고 ; m은 2 또는 3의 값을 가지며 ; R'은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.]에 해당하는 이미다졸릴구아니딘 유도체 및 생리학적으로 적용가능한 그 염에 관한 것이다.
일반식 Ｉ에서, R은
Figure kpo00004
-을 나타낼 수도 있다. 이 기에서, R1은 비치환 또는 1-3치환 페닐기, 바람직하게는 2치환 페닐기를 나타낸다. 만일, 치환분이 존재하는 경우, 치환분은 특히 불소, 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐 원자 1-3원자로 이루어질 수 있으며, 불소 또는 염소원자가 바람직하다. 또한 치환분은 1-3 C1-C3-알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기로 이루어질 수도 있고, 메톡시나 에톡시가와 같은 1-3 C1-C3-알콕시기로 이루어질 수도 있다. 단일치환 혹은 2치환이 바람직하다. 단일치환은 페닐환의 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하고, 2치환은 페닐환의 3-과 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 트리플루오로메틸기 또한 페닐환에 대한 치환분으로 사용될 수가 있다. 페닐기는 1 내지 3의 트리플루오로메틸기로 치환되는 것이 바람직하나, 하나의 트리플루오로메틸기로 치환함이 가장 바람직하다. 그러한 경우, 치환분을 페닐환의 4-위치에 부가하는 것이 바람직하다.
치환분 R1은 또한 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환일 수도 있다. 다중치환의 경우, 피리딘환은 단일 치환 또는 2치환됨이 바람직하다. 피리딘환에 대한 적당한 치환분으로는, 할로겐 원자(예를들어, 불소, 염소 또는 브롬원자가 있으며, 불소 및 염소원자가 가장 바람직하고, 특히 불소원자가 바람직하다.) ; 메틸기 또는 에틸기와 같은 C1-C3-알킬기 ; 및 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기와 같은 C1-C3-알콕시기(메톡시기가 바람직하다.)가 바람직하다.
R기내에서 R1으로 나타내어지는 피리딘환의 질소원자에 대한 부가는 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치에서 일어날 수 있으며, 2- 또는 3-위치가 바람직하다. 피리딘환의 2-위치에서의 결합이 특히 바람직하다.
R2는 수소원자 ; C1-C3-알킬기(특히 메틸, 에틸 또는 프로필기) ; 비치환 또는 임의로 치환된 1 내지 3치환 페닐기(특히 1 도는 2치환 페닐기) ; 비치환 또는 1 내지 3치환 벤질기 ; 또는 비치환 또는 1 내지 3치환 헤테로아릴메틸기를 나타낸다. 치환이 있는 경우, R2로 나타내어지는 페닐기는, 페닐기상에서 R1으로 나타내어지는 치환에 대해 전술된 바와 같은 치환분으로, 그와 비슷한 방법에 의해 치환될 수가 잇다.
치환이 있는 경우, 벤질기는 1 내지 3, 바람직하게는 2할로겐 원자(불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자) 또는 C1-C3-알콕시기(메톡시 또는 에톡시기, 바람직하게는 메톡시기)로 치환 될 수가 있다. R2로 나타내어지는 벤질기의 단일치환이 있는 경우, 치환분은 메틸렌기에 대해 파라위치에 부가됨이 바람직하고, 2치환인 경우에는 벤질기의 3-과 4-위치에 부가됨이 바람직하다. 또한 R2로 나타내어지는 벤질기는 트리플루오로메틸기로 치환될 수가 잇으며, 특히 1 내지 3트리플루오로메틸기로 치환될 수가 잇다. 트리플루오로메틸기의 단일치환이 바람직하며, 이 트리플루오로메틸기는 벤질기에 대해 파라위치에 부가되는 것이 바람직하다.
R2가 헤테로아릴메틸기를 나타낼 때에는, 이 기가 티오페닐메틸, 푸란메틸 또는 피리딘 메틸기인 것이 바람직하다.
또한 헤테로아릴메틸기는 비치환될 수도 있으나, 1 내지 3치환 되는 것이 바람직하다. 특히 단일 또는 2치환이 바람직하다. 적당한 치환분의 예에는 불소, 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐 원자 ; 메틸 또는 에틸기와 같은 C1-C3-알킬기 ; 및 메톡시기와 같은 직쇄상의 C1-C3- 알콕시기가 포함된다.
n은 2,3 또는 4의 값을 가지며, 3의 값이 바람직하다.
R은 또한
Figure kpo00005
의 기를 나타낼 수도 있다. 이 기에서, R3은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기, 혹은 1 내지 3치환 피리딘환을 나타낼 수도 있다. 만일 치환분이 존재하는 경우, 치환분은 특히 1 내지 3할로겐 원자(예를들어, 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 불소 또는 염소원자), 1 내지 3 C1-C3-알킬기(바람직하게는 메틸기 또는 에틸기), 및 1 내지 3 C1-C3-알콕시기(예를들어, 메톡시 도는 에톡시기)일 수가 있다. 이때 단일치환 및 2치환이 바람직하다. 단일치환일 경우, 페닐환의 4-위치에 치환됨이 바람직하고, 2치환일 경우, 페닐환의 3- 및 4-위치에 치환됨이 바람직하다. 또한 페닐환에 대한 치환분으로는 트리플루오로메틸기 및 하이드록실기가 사용될 수 잇다. 페닐기는 트리플루오로메틸기 또는 하이드록실기로 치환함이 바람직하고, 치환분은 페닐환의 4-위치에 부가함이 바람직하다. 치환분 R3는, 또한 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환일 수도 있고, 비치환 피리딘환 또는 단일치환피리딘환이 바람직하다. 피리딘환에 대한 적당한 치환분의 예에는 불소, 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐 원자(불소 또는 염소가 바람직하고, 불소가 특히 바람직하다.) ; 메틸 또는 에틸기와 같은 C1-C3-알킬기 ; 및 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기와 같은 C1-C3-알콕시기(메톡시기가 바람직하다.)가 포함된다.
R기내에서 R3로 나타내어지는 피리딘환은, 질소원자에 대해, 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치가 부가될수 있으며, 2- 또는 3- 위치가 바람직하고, 피리딘환의 2-위치에서의 부가가 특히 바람직하다.
R4는 수소원자, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기를 나타낸다. 치환이 있는 경우, R4로 나타내어지는 페닐기는 R3으로 나타내어지는 페닐기와 마찬가지 방법으로 치환된다. R5는 수소원자 또는 메틸기 또는 하이드록실기를 나타낸다. Z는 단일결합 도는 산소원자를 나타내고, p는 2 또는 3의 값을 갖는다.
일반식 Ｉ에서, X는 수소원자 또는 벤조일기를 나타내고, m은 2 또는 3의 값(바람직하게는 3의 값)을 가지며, R'는 수소원자 또는 메틸기(바람직하게는 수소원자)를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 바람직한 그룹중에서, 일반식 Ｉ 중의 R은
Figure kpo00006
을 나타낸다.
상기 식중, R1은 비치환 또는 1 내지 3치환, 바람직하게는 1 도는 2치환, 가장 바람직하게는 비치환 피리딘환을 나타낸다. 피리딘환이 치환된 경우, 치환분은 할로겐 원자(불소, 염소 또는 브롬원자를 예로 들수 있으며, 불소 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 특히 바람직하다.), C1-C3-알킬기(예를 들면, 메틸 또는 에틸기), 또는 C1-C3-알콕시기(메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기를 예로 들 수 있으며, 메톡시기가 바람직하다.)이다.
R기내에서 질소원자에 대한 피리딘환 부가는, 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치에서 행할 수 있으며, 2- 또는 3-위치가 바람직하고, 2-위치에서 부가함이 특히 바람직하다.
R2는 임의로 치환된 1 내지 3치환 벤질기, 또는 비치환이나 1 내지 3치환된 헤테로아릴메틸기를 나타낸다. 벤질기는 예를 들면 1 내지 3, 바람직하게는 2할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자) 또는 C1-C3-알콕시기(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시기, 바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수 있으며, 치환분은 메틸렌기에 대해 파라-위치에 부가됨이 바람직하다. 2치환의 경우, 벤질기의 3-과 4-위치가 바람직하다.
더 이상의 치환분으로는 CF3기가 사용될 수 있으며, 트리플루오로메틸기는 벤질기의 파라-위치에 부가됨이 바람직하다.
헤테로아릴메틸기의 예로는 티오펜메틸기, 푸란메틸기 또는 피리딘메틸기를 들 수 있으며, 이들 기는 1 또는 2할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자), C1-C3-알킬기(예를 들면, 메틸 도는 에틸기), 또는 직쇄상의 C1-C3-알콕시기(예를 들면, 메톡시기)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물들의 바람직한 이들 기간중에서, n은 2,3 또는 4, 바람직하게는 2 도는 3의 값을 갖고 ; X와 R'는 수소원자를 나타냄이 바람직하고 ; m은 2 또는 3, 바람직하게는 3의 값을 갖는다.
본 발명에 의한 화합물의 또다른 바람직한 그룹은, R이
Figure kpo00007
-기를 나타내는 것이다.
상기 식중, R1은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐환을 나타낸다. 페닐환은 1 내지 3할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 불소 또는 염소원자), C1-C3-알킬기(바람직하게는 메틸 또는 에틸기), 또는 C1-C3-알콕시기(메톡시 또는 에톡시기)로 치환될 수가 있으며, 페닐환의 4-위치, 2치환인 경우는 3-과 4-위치에서 치환됨이 바람직하다. 치환분의 또다른 바람직한 예로는, 트리플루오로메틸기를 들 수 있으며, 이는 페닐환의 4-위치에 부가됨이 바람직하다.
R2는 비치환 도는 1 내지 3치환 헤테로아릴메틸기를 나타낸다 ; 이의 예로는 티오펜메틸기, 푸란메틸기 또는 피리딘메틸기를 들 수 있으며, 티오펜메틸기가 바람직하다. 치환의 위치는 전술한 바와 같다.
지수 n은 2,3 도는 4의 값을 가지나 2 도는 3이, 특히 2가 바람직한 값이다. X와 R'는 수소원자를 나타냄이 바람직하고, m은 2 또는 3, 바람직하게는 3의 값을 갖는다.
본 발명에 의한 일반식 Ｉ의 화합물에서 다른 바람직한 그룹주에서, R은
Figure kpo00008
-을 나타내며, 상기 식중, R1은 비치환 도는 1 내지 3치환(바람직하게는 비치환) 피리딘환을 나타내고, R2는 수소원자를 나타낸다. 만일 피리딘환이 다중치환이 된다면, 할로겐 원자, 직쇄상의 C1-C3- 알킬기 및 직쇄상의 C1-C3- 알콕시기로부터 서로 같거나 다른 1 내지 3치환분을 선택할 것을 고려할 수 있다. 질소원자에 대해, 피리딘환은 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치, 바람직하게는 2-와 3-위치, 특히 바람직하게는 2-위치에서 부가될 수 있다.
n은 2,3 또는 4이고, 바람직하게는 3이다. X와 R'는 수소원자임이 바람직하고, m은 2 도는 3, 바람직하게는 3이다.
본 발명에 의한 일반식 Ｉ의 화합물의 또다른 바람직한 그룹중에서, R은
Figure kpo00009
을 나타내며, 상기 식중, R1은 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R2는 비치환 도는 1 내지 3치환 페닐환을 나타낸다. 만일 피리딘환이나 페닐환이 치환된다면, 치환분이 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 불소 또는 염소원자), 또는 직쇄상의 C1-C3-알콕시기(예를 들면 메톡시 또는 에톡시기, 바람직하게는 메톡시기), 또는 직쇄상의 C1-C3-알킬기(예를 들면 메틸 또는 에틸기, 바람직하게는 메틸기)인 것이 바람직하다.
피리딘환은 R의 질소원자에 대해 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치, 바람직하게는 2-위치에서 부가될 수 있다. 이 경우에 어떠한 치환분이든 3- 및/또는 5-위치에 존재하게 된다.
만일 페닐환이 단일치환된다면, 4-위치에서의 치환이 바람직하며, 4-위치에서 염소 또는 불소로 치환하는 것이 특히 바람직하다. 페닐환이 2치환되는 경우, 3-과 4-위치에서 치환하는 것이 바람직하다. 트리플루오로메틸기 또한 바람직한 치환분이며, 트리플루오로메틸기가 페닐환의 4-위치에 부가됨이 바람직하다.
X와 R'가 수소원자를 나타냄이 바람직하고, n은 2,3 또는 4, 바람직하게는 3의 값을 가지며, m은 3의 값을 가짐이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물의 다른 바람직한 그룹중, 일반식 Ｉ의 R은
Figure kpo00010
를 나타내며, 상기 식중, R3과 R4는, 서로 같거나, 다를수도 있으며, 각각 비치환 도는 1 내지 3치환 페닐기를 나타낸다. 치환분의 예로는 염소, 불소나 브롬원자와 같은 할로겐 원자, 직쇄상의 C1-C3-알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 또는 직쇄상의 C1-C3-알킬기(바람직하게는 메틸이나 에틸기)를 들 수 있다. 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소원자는 페닐환의 2-, 3- 또는 바람직하게는 4-위치에서의 치환분으로 바람직하며, 2치환인 경우 페닐환의 3-/4- 도는 3-/5-위치, 바람직하게는 3-/4-위치에서의 치환분으로 좋다. 트리플루오로메틸기 또한 바람직한 치환분이며, 페닐환의 4-위치에서 치환됨이 바람직하다.
R5는 전술된 바와 같이 수소원자 도는 메틸기를 나타내고, Z는 단일결합을 나타내며, p는 2 도는 3의 값, 바람직하게는 2의 값을 갖는다. X와 R'는 수소원자임이 바람직하고, m이 3이면 바람직하다.
일반식 Ｉ에 해당하는 본 발명의 화합물에서 바람직한 다른 그룹들중, R는
Figure kpo00011
을 나타내며, 상기 식중, R4는 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기를 나타낸다. 만일 페닐기가 치환된다면, 치환분이 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자, 특히 불소 또는 염소원자), 직쇄상의 C1-C3-알콕시기(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기) 및 직쇄상의 C1-C3-알킬기(메틸 도는 에틸기) 또는 하이드록실기이면 바람직하다. 치환분은 4-위치에서 치환됨이 바람직하고, 2치환의 경우 2-/6-, 3-/5- 또는 3-/4-위치에서 치환됨이 바람직하지만, 가능한 다른 치환도 행할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 기중 R4가 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-/3,5-디플루오로페닐 또는 3,4/3,5-디클로로페닐기를 나타냄이 특히 바람직하다. R4로 나타내어지는 2치환기는 또한, 예를들어 4-플루오로-3-클로로페닐기 또는 4-클로로-3-플루오로페닐기일 수가 잇다.
트리플루오로메틸기 또는 바람직한 치환분이다. 이 치환분은 페닐환의 2-, 3-또는 4-위치에 부가될 수 있으며, 3-과 4-위치에 부가됨이 바람직하고, 4-위치에 부가됨이 특히 바람직하다.
R3는 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내며, R3은 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-위치에서 부가됨이 바람직하며, 2-와 3-위치가 특히 바람직하다. 피리딘환에 대한 치환분으로는 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 브롬원자), C1-C3-알킬기(예를 들면, 메틸 또는 에틸기, 바람직하게는 메틸기), 또는 C1-C2-알콕시기(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시기, 특히 메톡시기)를 들 수 있다.
앞서 특히 바람직하다고 언급한 바와 마찬가지로, 피리딘환이 피리딘환의 2-위치에서 부가되어 있다면, 다음에 존재하는 치환분은 어느것이든 피리딘환의 3- 및/또는 5-위치에 위치하게 된다.
R5는 수소원자 도는 메틸기 또는 하이드록실기를 나타내며, 수소원자인 것이 바람직하고, Z는 단일결합을 나타내며, p는 2 또는 3이며, 2인 것이 가장 바람직하다. X는 수소원자를 나타내고, R'는 수소원자 또는 메틸기, 바람직하게는 수소원자를 나타내며, m은 2 도는 3, 특히 3을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 또다른 바람직한 그룹에서, 일반식 Ｉ의 R은
Figure kpo00012
을 나타낸다. 상기 식중에서, R3는 비치환 도는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R4와 R5는 각각 수소원자를 나타낸다. 피리딘환은 비치환된 것이 바람직하나, 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬원자), C1-C3-알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필기), 또는 C1-C3-알콕시기(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기)로 1 내지 3치환될 수도 있다.
Z는 단일결합을 나타내고, p는 2 또는 3, 바람직하게는 3이고, X와 R'는 각각 수소원자를 나타내며, m은 3인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물의 바람직한 다른 그룹에서는, 일반식 Ｉ중 R이
Figure kpo00013
의 기를 나타내는데, 상기 식중, R3과 R4는 서로 같거나 다르며 독립적으로 비차환 또는 1 내지 3치환 페닐환일 수가 있다. 페닐환에 대한 치환분은, 3- 또는 4-위치, 특히 4-위치에 존재함이 바람직하며, 할로겐 원자(예를 들면, 염소 또는 불소원자), C1-C3-알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필기), 또는 C1-C3-알콕시기(바람직하게는 메톡시기)일 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 바람직한 그룹에서, R5는 수소원자를 나타내고, Z는 산소원자를 나타내며, p는 2 또는 3, 바람직하게는 2이다.
X와 R'는 수소원자를 나타냄이 바람직하며, m은 3이면 바람직하다.
본 발명에 의한 일반식 Ｉ에 해당하는 화합물에서, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X가 벤조일기를 나타내는 화합물은 다음과 같은 서로 다른 두가지 변법에 의해 제조될 수 있다. 즉,
a1) 일반식 Ⅱ
Figure kpo00014
[상기 식중, R은 전술된 바와 같다.]의 화합물과 일반식 Ⅲ
Figure kpo00015
[상기 식중, R'와 m은 전술된 바와 같다.]의 화합물을 반응시켜서 일반식 Ｉ[식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 벤조일기를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조한다.
각 성분은 동몰량으로 극성용매 또는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드나 피리딘중에서 실온 내지 사용용매의 환류온도에서 반응시키는 것이 바람직하다. 극성용매로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 들 수 있고, 에탄올이 바람직하다. 사용용매로는 아세토니트릴이 바람직하다. 또는
a2) 일반식 Ⅳ
Figure kpo00016
[상기 식중 R'와 m은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물과 일반식 Ⅴ
R-NH2(Ⅴ)
[상기 식중, R은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물을 반응시켜, 일반식 Ｉ[식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 벤조일기를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조한다.
사용량, 용매 및 반응조건은 변법 a1)의 공정에 관하여 전술된 바와 같다.
본 발명에 의한 일반식 Ｉ에 해당하는 화합물중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X가 수소원자를 나타내는 화합물은 다음 4가지 변법공정에 의해 제조할 수가 있다 :
b1) 일반식 Ｉa
Figure kpo00017
[상기 식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물을 가수분해시켜 일반식 Ｉ[식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 수소원자를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.
본 가수분해는 산성 조건하 또는 알칼리성 조건하에서 수행할 수 가 있으며, 예를 들어서, 묽은 황산 또는 묽은 염산, 특히 염산을 사용하는 것과 같은 방법에 의하여 행하는 산 가수분해가 바람직하다. 가수분해는 승온하에서, 바람직하게는 환류온도하에서 행한다.
b2) 일반식 Ⅵ
Figure kpo00018
[상기 식중, R, R' 및 m은 전술한 바와 같다.]에 해당하는 화합물을 산(예를 들면, 전술한 바와 같이 묽은 황산 또는 묽은 염산, 바람직하게는 염산)에 의하여 가수분해함으로써 일반식 Ｉ[식중, R,R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 수소원자를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.
b3) 일반식 Ⅶ
Figure kpo00019
[상기 식중, R은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물을 일반식 Ⅲ
Figure kpo00020
[상기 식중, R'와 m은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물과 반응시켜서 일반식 Ｉ[식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 수소원자를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.
반응은 피리딘이나 아세토니틀리과 같은 극성용매중에서 수행할 수 있으며, 아세토리트릴이 바람직하다. 반응온도는 사용용매의 환류온도로 한다.
b4) 일반식 Ⅷ
Figure kpo00021
[상기 식중, R'와 m은 전술된 바와 같다.]에 해당하는 화합물을 일반식 Ⅴ
R-NH2(Ⅴ)
[상기 식중, R은 전술된바와 같다.]에 해당하는 화합물과 반응시켜 일반식 Ｉ[식중, R, R' 및 m은 전술된 바와 같고, X는 수소원자를 나타낸다.]에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응은 또한 피리딘이나 아세토니틀릴과 같은 극성용매중에서 수행되며, 아세토니트릴이 바람직한 용매이다. 반응온도는 사용용매의 환류온도로 한다.
각각의 변법의 공정에 의해 얻어진 화합물은 크로마토그라피법, 재결정 등과 같은 통상의 방법에 의해 분리, 정제할 수 있다.
각각의 변법의 공정에 의해 얻어진 화합물들은 생리학적으로 적용가능한 그 염으로 전환시킬 수도 있다.
그러므로 본 발명은 일반식 Ｉ에 해당하는 물질의 입체이성체인 화합물과 수화물 뿐만 아니라 생리학적으로 적용가능한 이들 화합물의 염까지 포함하고 있다. 이들 염은 무기산(예를 들면, 염산, 취화수소산 도는 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산) 염, 또는 유기산(예를 들면, 개미산, 초산, 프로피온산, 페닐아세트산, 주석산, 구연산, 푸마르산, 메탄설폰산, 엠본산)염 등이다.
본 발명에 의한 화합물은 투여용으로 원하는 대로 제제화 할 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 인체용 약품이나 수의용 약품으로 사용하기 위하여 본 발명에 의한 화합물 적어도 한가지를 함유하는 약제를 포함한다. 이들 약제는 제약용 담체 또는 희석제를 한가지 이상 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
따라서 본 발명에 의한 화합물은 경구용, 구강용, 국소용, 비경구용 또는 직장용으로 제제화될 수가 있다.
경구투여용으로, 약제는 적용가능한 희석제를 사용하여 통상의 방법으로 제조한 정제, 캅셀제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태로 하여 사용할 수가 있다.
구강투여용으로, 약제는 통상의 방법으로 정제 또는 약낭(sachets)의 형태로 할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 순간주사(bolus injection) 또는 연속점적투여에 의한 비경구투여용 제제로 제제화 될 수도 있다. 주사용 제형은 1회용량을 담은 앰플의 형태 또는 보존제를 가한 다회용량 용기의 형태로 만들 수가 있다.
이 약제는 또한 유성담체 또는수성담체중의 현탁제, 액제 또는 유제의 제형으로 제제화 할 수 있으며, 이들은 현탁제나 분산제 및/또는 안정제와 같은 제제용 보조제를 함유할 수 있다.
또한, 활성성분은 한 예로써, 발열물질을 제거한 무균수와 같은 적당한 담체로 사용직전에 녹여서 사용할 수 있도록 산제의 형태로 만들 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 예를들며, 코코아버터나 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌제용 부형제를 함유할 수도 있는 좌제나 보지관장액(retention enemas)과 같은 직장용 제제로 제제화 할 수가 있다.
국소 적용용으로, 본 발명에 의한 화합물을 통상읠 방법에 의해 연고제, 크림제, 겔, 로션제, 산제 또는 스프레이로 제제화 할 수가 있다.
경구투여용으로, 본 발명에 의한 화합물의 적당한 1일용량은 환자의 상태에 따라 총량 5mg/일 내지 1g/일이며 이를 1 내지 4회로 나누어 투여한다. 각각의 경우에 있어서, 활성성분과 그 제형의 성질에 대한 환자 각각의 반응과 투여시간 또는 투여 간격에 따라 전술한 용량을 변화시킬 필요가 있다. 따라서, 예를 들자면, 어떠한 경우에는 전술한 최소량보다 적게 투여해도 충분한 경우가 있고, 반면 전술한 최대량 이상이 필요한 경우도 있을 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 지금까지 알려지지 않고, 발표되지 않은 신규의 약리학적 총 활성에 의해 분류된다. 본 발명에 의한 새로운 종류의 구조는 H1-길항 활성성분 및 H2-효능성분 모두를 포함한다. 이들은 다음과 같은 약리학적 결과를 나타낸다. H1-길항 활성을 결정하기 의해 인지된 한가지 방법은 생체외에서 pA2-값을 결정[O.Arunlakshana and H.O.Schild(1959), "Some Quntitative Uses of Drug Antagonists", Br. J. Pharmac. Chemother. 14, 48-58]하는 것이다. H2-효능활성을 결정하기 위하여는 (pD2-값), 제이. 엠. 반 로섬의 방법[J.M.Van Rossum(1963), "Cumulative Dose-Response Curves II, Technique for the Making of Dose-Response Curves in Isolated Organs and the Evaluation of Drug Parameters", Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299-307]을 적용한다.
약리학적 데이타
(기니아-픽의 적출심방과 적출회장에서 측정)
Figure kpo00022
[실시예 1]
N1[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00023
a) N1-벤조일-N2-[3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아
Figure kpo00024
3.30g(24mmol)의 3-(피리딘-2-일)-프로필아민과 3.95g(24mmol)의 벤조일이소티오시아네이트를 100ml의 디클로로메탄중에서 2시간 동안 환류하며 비등시킨다. 진공하에서 증류에 의해 용매를 제거한 다음, 잔류물을 MTBE로 재결정시킨다. 85-86℃에서 융해하는 무색결정 5.16g(71%)을 얻는다.
C15H17N3OS(299.4)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-(피리딘-2-일)프로필]-이소티오우로늄
Figure kpo00025
4.50g(15mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아를 200ml의 메탄올과 60ml의 물중에서 4.15g(30mmol)의 탄산칼륨과 함께 40분간 비등시킨다. 진공하에서 용매를 증류제거한 다음, 잔류물을 20ml의 물에 취하고, 수층을 30ml씩의 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, 합친 유기층을 황산나트륨으로 탈수한 다음, 여과하고 진공에서 증류한다. 잔류물을 100ml의 에탄올에 취하고, 1.2ml(19mmol)의 요오드화메틸과 함께 실온에서 20분간 교반한다. 진공하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 MTBE로 결정화시킨다. 131-132℃에서 융해하는 무색결정 3.52g(69%)을 얻는다.
C10H16N3S(337.2)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)-프로필]-구아닌딘
1.00g(3.0mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-(피리딘-2-일)-프로필]-이소티오우로늄과 0.40g(3.2mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 20ml의 아세토니트릴중에서 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 진공하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 알미늄 옥사이드(중성)상에서 에탄올/에틸아세테이트(1 : 1)로 크로마토그라피한다. 주분획을 진공하에서 증류에 의해 농축시켜서, 0.75g(88%)의 담황색의 무정형 고체를 얻는다.
C15H22N6(286.4)
1H-NMR 데이타 : (DMS0-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.6-2.2(m) 4H, 2.5(t) 2H, 2.8(t) 2H, 3.1-3.5(m) 4H, 6.9(s) 1H, 7.2-8.0(m) 8H, 4H, D2O로 치환가능, 8.6(dd) 1H, ppm.
[실시예 2]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2[4-(피리딘-2-일)부틸]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00026
a) N1-벤조일-N2-[4-(피리딘-2-일)부틸]-티오우레아 17.7g(118mmol)의 4-(피리딘-2-일)-부틸아민과 19.2g(118mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 조생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 용매로 크로마토그라피정제하여 38.4g(77%)의 적갈색 점성오일을 얻는다.
C17H19N3OS(313.4)
b) 요오드화 S-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)부틸]-이소티오우로늄
N1-벤조일-N2-[4-(피리딘-2-일)부틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 실시하고, 에탄올/에틸아세테이트(1 : 4)로 재결정하여 105-106℃에서 융해하는 담황색 침상물을 얻는다.
C11H18N3S(351.2)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[4-(피리딘-2-일)부틸]-구아니딘 요오드화수소산염
2.00g(5.7mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)부틸]-이소티오우로늄과 0.85g(6.8mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 20ml의 아세토니트릴중에서 2시간 동안 비등시킨다. 진공하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(8 : 2)로 크로마토그라피한다. 주분획을 증류하여 1.32g(54%)의 황색을 띤 무정형 고체를 얻는다.
C16H25IN6(428.3)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.5-2.2(m) 6H, 2.7-3.0(m) 4H, 3.2-3.5(m) 4H, 5.0(broad) 5H, D2O로 치환가능, 7.2(s) 1H, 7.2-8.0(m) 3H, 8.3(s) 1H, 8.5(dd) 1H, ppm
[실시예 3]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00027
a) N1-벤조일-N2-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)-아미노]프로필-티오우레아
2.76g(10mmol)의 N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)-1,3-프로판디아민과 1.63g(10mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 3.63g(83%)의 미황색 오일.
C26H23ClN4OS(438.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-이소티오우로늄
N1-벤조일-N2-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 실시하여 미황색의 무정형 고체인 표제화합물을 얻는다.
C17H22CIN4S(680.6)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
1.00g(2.1mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-이소티오우로늄과 0.26g(2.1mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 15ml의 아세토니트릴 중에서 3시간 동안 비등시킨다. 진공중에서 용매를 증류하여 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트/메탄올(7 : 3)을 용매로 크로마토그라피한다. 0.17g(15%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C22H29ClIN7(553.9)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7-2.1(m) 4H, 2.7(t) 2H, 3.1-3.4(m) 4H, 3.6(t) 2H, 4.7(s) 2H, 4.8(broad) 5H, D2O로 치환가능, 6.6-7.7(m) 8H, 7.7(s) 1H, 8.2(dd) 1H, ppm.
[실시예 4]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-[티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00028
a) N1-벤조일-N2-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-티오우레아
2.00g(8.6mmol)의 N-[피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)-에틸렌디아민과 1.40g(8.6mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 조생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(99 : 1)을 용매로 정제한다. 진공중에서 증발농축시켜 주분획으로부터 2.85g(84%)의 담황색점성오일을 얻는다.
C20H20N4OS2(396.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-이소티오우로늄
2.00g(5mmol)의 N1-벤조일-N2-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 실시하여 1.84g(85%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C14H19IN4S2(434.4)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-구아니딘 요오드화수소산염
1.00g(2.3mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[2-[N-(피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-이소티오우로늄을 0.29g(2.3mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민과 실시예 1c)와 유사한 방법으로 반응시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트/메탄올(80 : 20)로 크로마토그라피 정제한다. 0.31g(26%)의 표제화합물을 무색, 무정형 고체의 형태로 얻는다.
C19H26IN7S(511.4)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.8-2.1(m) 2H, 2.7(t) 2H, 3.2-3.9(m) 6H, 4.8(broad) 5H, D2O로 치환가능, 4.9(s) 2H, 6.6-7.8(m) 8H, 8.2(dd) 1H, ppm.
[실시예 5]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-(N-페닐-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-구아니딘
Figure kpo00029
a) N1-벤조일-N2-[2-[N-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)아미노]-에틸]-티오우레아
7.13g(31mmol)의 N-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)-에틸렌디아민과 5.00g(31mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 108-109℃에서 융해하는 무색결정 10.64g(88%)을 얻는다.
C21H21N3OS2(395.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[2-[N-페닐-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]-에틸]-이소티오우로늄
8.0g(20mmol)의 N1-벤조일-N2-[2-[N-페닐-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조한다.
아세톤/디에틸에텔로부터 127-128℃에서 융해하는 밝은 다갈색의 결정 8.0g(92%)을 얻는다.
C15H20IN3S2(433.4)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-[N-페닐-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-구아니딘
1.00g(2.3mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[2-[N-페닐-N-(티오펜-2-일-메틸)아미노]에틸]-이소티오우로늄과 0.30g(2.4mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민으로부터 제조한다. 알미늄옥사이드(중성)상에서 에탄올/에틸아세테이트(1 : 1)를 용매로 크로마토그라피정제하여 0.35g(40%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C20H26IN6(382.5)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.5-2.0(m) 2H, 2.6(t) 2H, 3.2(t) 2H, 3.4-3.7(m) 4H, 4.7(s) 2H, 5.3(broad) 4H, D2O로 치환가능, 6.6-7.4(m) 9H, 7.6(s) 1H, ppm
[실시예 6]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00030
a) N1-벤조일-N2-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-티오우레아
1.0g(6.6mmol)의 N-(피리딘-2-일)-1,3-프로판디아민과 1.1g(6.6mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 에틸아세테이트로 재결정하여 융점이 111℃인 무색결정 2.0g(96%)을 얻는다.
C16H18N4OS(314.4)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-(피리딘-2-일-아미노)프로필]-이소티오우로늄
1.8g(5.7mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(피리딘-2-일-아미노)프로필]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 무색의 점도가 높은 오일 1.1g(55%)을 얻는다.
C10H17IN4S(352.2)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일-아미노)프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
1.00g(2.8mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-(피리딘-2-일-아미노)프로필]-이소티오우로늄과 0.36g(2.8mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 30ml의 아세토니트릴중에서 3시간 동안 비등시킨다. 진공하에서 용매를 증류제거하여 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트/매탄올/농암모니아(80 : 19 : 1)로 크로마토그라피한다. 주분획으로부터 0.64g(53%)의 담황색, 무정형 고체를 얻는다.
C15H24IN7(429.3)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7-2.1(m) 4H, 2.7(t) 2H, 3.1-3.5(m) 6H, 4.9(broad) 6H, D2O로 치환가능, 6.5-6.7(m) 2H, 6.9(s) 1H, 7.3-7.5(m) 1H, 7.6(s) 1H, 7.9(dd) 1H, ppm.
[실시예 7]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-[N-페닐-N-(피리딘-2-일)아미노]프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00031
a) N1-벤조일-N2-[3-[N-(피리딘-2-일)-아미노]-프로필]-티오우레아
3.1g(13.7mmol)의 N-페닐-N-(피리딘-2-일)-1,3-프로판디아민과 2.2g(13.7mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 124-126℃에서 융해하는 무색결정(메탄올로부터의 결정) 3.7g(69%)을 얻는다.
C22H22N4OS(390.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-[N-페닐-N-(피리딘-2-일)-아미노]프로필]-이소티오우로늄
2.70g(6.9mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-[N-페닐-N-(피리딘-2-일)-아미노]프로필]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조한다. 에틸아세테이트로 재결정하여 130-131℃에서 융해하는 무색결정 2.61g(88%)을 얻는다.
C16H21IN4S(428.3)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-[N-페닐-N-(피리딘-2-일)-아미노]프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
1.00g(2.3mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-[N-페닐-N-)피리딘-2-일)-아미노]프로필]-이소티오우로늄과 0.29g(2.3mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민으로부터 실시예 6c)와 유사한 방법으로 제조한다. 0.78(67%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C21H28IN7(505.4)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7-2.1(m) 4H, 2.7(t) 2H, 3.1-3.4(m) 4H, 4.0(t) 2H, 4.8(broad) 5H, D2O로 치환가능, 6.3-6.8(m) 2H, 6.9(s) 1H, 7.2-7.7(m) 7H, 8.1(dd) 1H, ppm.
[실시예 8]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-(3,3-디페닐부틸)-구아니딘 염산염
Figure kpo00032
a) N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-(3,3-디페닐부틸)-구아니딘
Figure kpo00033
0.70g(3.1mmol)의 3,3-디페닐-부틸아민과 1.08g(3.1mmol)의 O-페닐-N1-벤조일-N2-[3-(1H)-이미다졸-4-일)프로필]-이소우레아를 10ml의 에탄올중에서 환류하에 15시간 동안 비등시킨다. 진공중에서 용액을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 용매로 크로마토그라피한다. 진공중에서 증류시켜서 주분획으로부터 1.05g(71%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C30H33N5O(479.6)
b) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-(3,3-디페닐부틸)-구아니딘 염산염
1.00g(2.1mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-(3,3-디페닐부틸)-구아니딘을 20ml의 진한 염산과 함께 20시간 동안 환류하에 비등시킨다. 진공중에서 반응혼합물을 고도로 농축시킨 다음, 잔류물을 30ml의 물로 희석시킨다. 용액을 디에틸에텔 20ml씩으로 5회 추출한다. 다음에 수상을 여과하고, 진공중에서 50℃까지의 온도로 증발농축시킨 후, 잔류물을 10ml씩의 무수에탄올을 사용하여 증류함으로써 2회 농축한다. 얻어진 조생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(80 : 20)을 용매로 크로마토그라피한다. 주분획을 진공중에서 증발농축시켜 0.53g(61%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C23H30ClN5(412.0)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
α=1.7(s) 3H, 1.7-2.0(m) 2H, 2.3-2.8(m) 4H, 2.9-3.4(m) 4H, 4.8(broad) 5H, D2O로 치환가능, 6.95(s) 1H, 7.1-7.4(m) 10H, 7.9(s) 1H, ppm.
[실시예 9]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00034
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸]-티오우레아
0.54g(2.2mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸아민과 0.36g(2.2mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 조생성물은 더 정제하지 않고도 다음 반응에 사용될 수 있다.
C24H23FN2OS(406.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸]-이소티오우로늄
0.90g(2.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조한다. 0.92g(95%)의 황색을 띤 무정형 고체를 얻는다.
C18H22FIN2S(444.3)
C) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸]-구아니닌 요오드화수소산염
0.92g(2.1mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-부틸]-이소티오우로륨과 0.28g(2.2mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 10ml의 아세토니트릴중에서 3시간 동안 비등시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(80 : 20)을 용매로 크로마토그라피정제하여 0.70g(64%)의 담황색, 무정형 고체를 얻는다.
C23H29FIN5(521.4)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7(s) 3H, 1.7-2.1(m) 2H, 2.3-2.8(m) 4H, 2.9-3.4(m) 4H, 4.8(broad) 5H, D2O로 치환가능, 6.9-7.5(m) 10H, 7.7(s) 1H, ppm.
[실시예 10]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00035
a) N1-벤조일-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-티오우레아 2.4g(9mmol)의 3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸아민과 1.5g(9mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)의 방법으로 제조한다. 실리카겔상에서 용매로 디클로로메탄을 사용하여 정제함으로써 3.3g(85%)의 등황색 오일을 얻는다.
C24H22F2N2OS(424.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-이소티오우로늄
3.3g(7.8mmol)의 N1-벤조일-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 등황색, 무정형 고체인 표제화합물 2.55g(71%)을 얻는다.
C18H21F2IN2S(462.3)
c)N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-구아니딘 요오드화수소산염
2.55g(5.5mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-부틸]-이소티오우로늄과 0.70g(5.6mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민으로부터 실시예 1c)와 유사한 방법으로 제조한다. 1.61g(54%)의 황색, 무정형 고체를 얻는다.
C23H28F2IN5(539.4)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7(s) 3H, 1.7-2.1(m) 2H, 2.4-2.9(m) 4H, 3.0-3.4(m) 4H, 4.9(broad) 5H, D2O로 치환가능, 6.9-7.4(m) 9H, 8.1(s) 1H, ppm.
[실시예 11]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00036
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-티오우레아
0.78g(2.4mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-프로필아민과 0.39g(2.4mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 조생성물은 실리카겔상에서 디클로로메탄을 용매로 크로마토그라피정제하여 1.01g(86%)의 담황색, 고점도 오일을 얻는다.
C23H21BrFN3OS(486.4)
b) 요오드화
1.00g(2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)프로필]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 0.95g(91%)의 무색, 비결정형의 고체를 얻는다.
C17H20BrFIN3S(524.2)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-구아니딘 요오드화수소산염
0.70g(1.33mmol)의 요오드화 0.18g(1.43mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 10ml의 n-부탄올중에서 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 용매를 진공중에서 증류제거시키고, 얻어진 갈색 조생성물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트/에탄올(60 : 40)을 용매로 크로마토그라피정제한다. 0.48g(60%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C22H27BrFIN6(601.3)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7-2.9(m) 6H, 2.3(s) 3H, 3.1-3.5(m) 4H, 4.5(t) 1H, 5.0(broad) 5H, D2O로 치환가능, 7.0-7.6(m) 5H, 7.8(s) 1H, 7.9(d) 1H, 8.7(d) 1H, ppm.
[실시예 12]
N1-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00037
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아
클로로포름중에서 11.5g(50mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민과 8.2g(50mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트로부터 실시예 1a)와 유사한 방법으로 제조한다. 이소프로판올로 재결정하여, 94-96℃에서 융해하는 무색결정 18.1g(92%)을 얻는다.
C22H20FN3OS(393.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-이소티오우로늄
11.8g(30mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조하여 10.4g(80%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다. 디에틸에텔로 계속하여 휘저어 주어서, 정확한 융점은 없지만 80℃에서 융해하는 고체생성물을 얻는다.
C26H19FIN3S(431.3)
c) N1-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
1.38g(3.2mmol)의 요오드화 S-메틸-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-이소티오우로늄과 0.40g (3.2mmol)의 2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민을 20ml의 아세토니트릴중에서 환류하여 3시간 동안 비등시킨다. 용매를 진공중에서 증류제거한 다음, 조생성물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트/메탄올/농암모니아(50 : 47 : 3)를 용매로 크로마토그라피한다. 진공중에서 증발농축시켜서, 주분획으로부터 0.40g(33%)의 황색을 띤 무정형고체를 얻는다.
C21H25FN6(380.5)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=2.2(s) 3H, 2.2-2.6(m) 2H, 2.8(t) 2H, 3.1-3.6(m) 4H, 4.3(t) 1H, 5.0(broad) 4H, D2O로 치환가능, 6.9-8.0(m) 8H, 8.6(dd) 1H, ppm.
[실시예 13]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-(디페닐메톡시)-에틸]-구아니딘 요오드화수소산염
Figure kpo00038
a) N1-벤조일-N2[2-(디페닐메톡시)-에틸]-티오우레아 7.8g(34mmol)의 2-(디페닐메톡시)-에틸아민과 5.6g(34mmol)의 벤조일이소티오시아네이트를 60ml의 에틸 아세테이트중에서 실온으로 2시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 흡인여과하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 에탄올로 재결정한다. 126-127℃에서 융해하는 무색결정 11.1g(83%)를 얻는다.
C23H22N2O2S(390.5)
b) 요오드화 S-메틸-N-[2-(디페닐메톡시)에틸]-이소티오우로늄
11.1g(28mmol)의 N1-벤조일-N2-[2-(디페닐메톡시)-에틸]-티오우레아로부터 실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조한다. 11.4g(94%)의 무색, 고점도오일을 얻는다.
C17H21IN2OS(428.3)
c) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[2-(디페닐메톡시)-에틸]-구아니딘 요오드화수소산염
1.73g(4mmol)의 요오드화 S-메틸-N[2-(디페닐메톡시)에틸]-이소티오우로늄과 0.50g(4mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민으로부터 실시예 1c)와 유사한 방법으로 제조한다. 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올(80 : 20)을 용매로 크로마토그라피정제하여, 1.41g(70%)의 무색, 무정형 고체를 얻는다.
C22H28IN5O(505.4)
1H-NMR 데이타 : (CD3OD, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.7-2.1(m) 2H, 2.7(t) 2H, 3.1-3.8(m) 6H, 4.9(broad) 5H, D2O로 치환가능, 5.6(s) 1H, 7.0(s) 1H, 7.2-7.6(m) 10H, 8.0(s) 1H, ppm.
[실시예 14]
N1-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00039
a) N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.41g(5mmol)의 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민과 1.59g(5mmol)의 N-벤조일-디페닐-이미도카르보네이트를 20ml의 메틸렌클로라이드중에서 실온으로 20분간 교반한다. 다음에 진공중에서 용매를 증류제거하고, 유상잔류물을 30ml의 피리딘으로 치하고, 0.65g(5.2mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 가한 후, 반응혼합물을 100℃로 45분간 가열한다. 다음에 반응혼합물을, 진공중에서 증발농축시키고, 잔류물을 5% 염산에 취하고, 에텔로 추출한다. 추출물은 암모니아로 알칼리성으로 한 후, 메틸렌클로라이드로 진탕하여 추출되며, 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수한 다음, 진공중에서 증발농축시킨다. 반응생성물은 석고를 함유한 실리카겔 60PF254상에서 박층크로마토그라피에 의해 분리, 정제된다(용매 : 클로로포름/메탄올 99.5/0/5 ; 암모니아기류). 증발에 의해 용출액을 농축시켜서, 1.35g(50%)의 무색, 무정형 고체(포말상)를 얻는다.
C28H28Cl2N6O(535.5)
1H-NMR 데이타 : (CDCl2, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.94(m) 2H, 2.25(broad) 1H, 2.5-2.8(m) 3H, 3.3(broad) 2H, 3.5(broad) 1H, 3.9(broad) 1H, 4.14(dd) 1H, 6.73(s) 1H, 6.9-7.8(m) 10H, 8.11(d) 2H, 8.56(1d)H, 10.2-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.8g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘을 40ml의 20%염산중에서 환류하에 10시간 동안 가열한다. 다음에 염산용액을 에텔로 3회 추출하고 진공중에서 수분이 없어지도록 증발시킨 후, 고진공으로 하여 건조시킨다. 흡습성, 무정형고체인 표제화합물의 3염산염 0.74g(91%)이 남는다.
C21H24Cl2N6×3HCl(540.8)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=431([M+H]+,35), 264(80), 109(100).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.84(m) 2H, 2.3-2.65(m) 2H, 2.72(t) 2H, 3.0-3.35(m) 4H, 4.72(t) 1H, 7.45-8.2(m) 10H, 4H, D2O로 치환가능, 8.28(dd) 1H, 8.73(d) 1H, 9.05(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 15]
N1-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
Figure kpo00040
a) N1-벤조일-N2-[3,5-디클로로페닐)-3-(피리딘-3-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
제법 및 분리법은 실시예 14a)와 유사하며, 1.41g(5mmol)의 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 제조된다.
수율 : 1.25g(47%)의 무색, 무정형고체(포말).
C28H28Cl2N6O(535.5)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.95(m9 2H, 2.3(broad) 1H, 2.55-2.8(m) 3H, 3.3(broad) 2H, 3.5(broad) 1H, 3.85(broad) 1H, 4.12(dd) 1H, 6.73(s) 1H, 6.9-7.75(m) 10H, 8.12(d) 2H, 8.57(d) 1H, 10.2-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘
0.8g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3(1H-이미다졸-4-일)프로필]구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.7g(86%).
C21H24Cl2N6×3HCl(540.8)
MS(FAB 법) : M/Z(상대강도[%]=431([M+H]+,24), 264(72), 201(28), 109(100).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.83(m) 2H, 2.3-2.65(m) 2H, 2.71(t) 2H, 3.17(dt) 2H, 3.44(dt) 2H, 4.60(t) 1H, 7.5-8.2(m) 11H, 4H, D2O로 치환가능, 8.68(d) 1H, 9.04(d) 1H, 14.35(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.7(broad) 1H, D2O로 치환가능 ppm.
[실시예 16]
N1-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00041
a) N1-벤조일-N2-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.41g(5mmol)의 3-(2,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)의 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.1g(41%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H28Cl2N6O(535.5)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
=1.95(m) 2H, 2.25(broad) 1H, 2.5-2.85(m) 3H, 3.1-3.7(borad) 3H, 3.9(broad) 1H, 4.72(m) 1H, 6.7-7.8(m) 11H, 8.12(d) 2H, 8.59(d) 1H, 10.3-11.0(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.65g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체로서 표제화합물의 3염산염 0.6g(92%).
C21H24Cl2N6×3HCl(540.8)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%])=431([M+H]+,49), 264(82), 237(12), 201(24), 167(20), 126(15), 118(13), 109(100), 100(59).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.36(m) 1H, 2.53(m) 1H, 2.73(t) 2H, 3.18(m) 4H, 4.93(t) 1H, 7.49(s) 1H, 7.50(d) 1H, 7.6-7.8(m) 6H, 2H D2O로 치환가능, 8.03(m) 1H, D2O로 치환가능, 8.07(m) 1H D2O로 치환가능, 8.19(dd) 1H, 8.74(d) 1H, 9.06(s) 1H, 14.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.85(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 17]
N1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00042
a) N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘 1.24g(5mmol)의 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(48%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H28F2N6O(502.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
=δ1.95(m) 2H, 2.3(broad) 1H, 2.55-2.8(m) 3H, 3.32(borad) 2H, 3.5(broad) 1H, 3.85(broad) 1H, 4.15(dd) 1H, 6.73(s) 1H, 6.8-7.75(m) 10H, 8.12(d) 2H, 8.57(d) 1H, 10.2-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b)N1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.76g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.68g(89%).
C21H24F2N6×3HCl(507.8), 몰질량(MS) :
이론치 : 398.2031
실측치 : 398.2028
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=399([M+H]+,58), 232(100), 204(23), 109(43).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.35-2.65(m) 2H, 2.73(t) 2H, 3.11(dt) 2H, 3.18(dt) 2H, 4.73(t) 1H, 7.35-7.8(m) 7H, 2H, D2O로 치환가능, 7.99(m) 3H, 2H, D2O로 치환가능, 8.31(dd) 1H, 8.74(d) 1H, 9.05(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 18]
N1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00043
a) N1-벤조일-N2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.24g의 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(52%)의 무색, 무정형 고체.
C28H28F2N6O(502.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
=δ1.96(m) 2H, 2.3(broad) 1H, 2.6-2.8(m) 3H, 3.34(borad) 2H, 3.5(broad) 1H, 3.9(broad) 1H, 4.17(dd) 1H, 6.6-7.8(m) 11H, 8.12(d) 2H, 8.58(d) 1H, 10.3-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.76g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.65g(85%).
C21H24F2N6×3HCl(507.8)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=399([M+H]+,80), 232(100), 204(18), 109(60), 100(36), 95(11).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.35-2.65(m) 2H, 2.72(t) 2H, 3.0-3.3(m) 4H, 4.78(t) 1H, 7.16(dd) 1H, 7.36(d) 2H, 7.51(s) 1H, 7.62(s) 2H, D2O로 치환가능, 7.76(dd) 1H, 8.02(m) 3H, 2H, D2O로 치환가능, 8.32(dd) 1H, 8.75(d) 1H, 9.05(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능 ppm.
[실시예 19]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00044
a) N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
1.13g(5mmol)의 3-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(54%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C29H32N6O(480.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
=1.96(m) 2H, 2.1-2.45(m) 1H, 2.30(s) 3H, 2.55-2.8(m) 3H, 3.17-3.7(borad) 3H, 3.9(broad) 1H, 4.16(dd) 1H, 6.72(s) 1H, 7.0-7.7(m) 11H, 8.12(d) 2H, 8.55(d) 1H, 10.75(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
0.72g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.66g(90%).
C22H28N6×3HCl(485.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=377([M+H]+,71), 210(100), 182(17), 109(37), 100(29).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.84(m) 2H, 2.2-2.65(m) 2H, 2.25(s) 3H, 2.72(t) 2H, 3.11(dt) 2H, 3.18(dt) 2H, 4.65(t) 1H, 7.16(d) 2H, 7.3-8.45(m) 10H, 4H, D2O로 치환가능, 8.73(d) 1H, 9.05(d) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 20]
N1-[3-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00045
a) N1-벤조일-N2-[3-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.23g(5mmol)의 3-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.45g(58%)의 무색, 무정형 고체(포말)
C28H29ClN6O(501.0)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.96(m) 2H, 2.32(broad) 1H, 2.55-2.75(m) 1H, 2.69(t) 2H, 3.15-3.7(borad) 3H, 3.9(broad) 1H, 4.16(dd) 1H, 6.73(s) 1H, 7.0-7.75(m) 11H, 8.12(d) 2H, 8.56(d) 1H, 10.2-11.0(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.75g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.69g(91%).
C21H25ClN6×3HCl(506.3)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=397([M+H]+,77), 230(100), 109(65), 100(41).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.83(m) 2H, 2.25-2.65(m) 2H, 2.71(t) 2H, 3.10(dt) 2H, 3.18(dt) 2H, 4.64(t) 1H, 7.3-7.75(m) 7H, 2H, D2O로 치환가능, 7.8-8.1(m) 4H, 2H, D2O로 치환가능, 8.20(dd) 1H, 8.70(d) 1H, 9.04(s) 1H, 14.35(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.7(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 21]
N1-[3-(2-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00046
a) N1-벤조일-N2-[3-(2-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.23g(5mmol)의 3-(2-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.1g(44%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H29ClN6O(501.0)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
=1.97(m) 2H, 2.25(m) 1H, 2.5-2.7(m) 3H, 3.1-3.7(borad) 3H, 3.90(broad) 1H, 4.73(m) 1H, 6.71(s) 1H, 6.8-7.9(m) 11H, 8.11(d) 2H, 8.57(d) 1H, 8.2-8.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) -N1-[3-(2-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.55g(1.1mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(2-클로로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.49g(88%).
C21H25ClN6×3HCl(506.3)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=397([M+H]+,64), 230(100), 203(13), 194(20), 168(18), 167(32), 126(13), 109(66), 100(37), 95(11).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.86(m) 2H, 2.35-2.7(m) 2H, 2.73(t) 2H, 3.1-3.4(m) 4H, 5.01(t) 1H, 7.3-8.0(m) 9H, 2H, D2O로 치환가능, 8.05(m) 2H, D2O로 치환가능, 8.24(dd) 1H, 8.77(d) 1H, 9.06(s) 1H, 14.50(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.83(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 22]
N1-[3-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00047
a) N1-벤조일-N2-[3-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.15g(5mmol)의 3-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.19g(49%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H29FN6O(484.6)
b) N1-[3-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.73g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.65g(88%).
C21H25FN6×3HCl(489.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=381([M+H]+,47), 214(100), 186(23), 109(49), 100(24).
1-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.35-2.7(m) 2H, 2.73(t) 2H, 3.05-3.35(m) 4H, 4.76(t) 1H, 7.10(m) 1H, 7.25-7.85(m) 7H, 2H, D2O로 치환가능, 8.03(m) 3H, 2H, D2O로 치환가능, 8.35(dd) 1H, 8.75(d) 1H, 9.05(s) 1H, 14.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.85(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 23]
N1-[3-(2-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00048
a) N1-벤조일-N2-[3-(2-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.15g(5mmol)의 3-(2-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.24g(51%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H29FN6O(484.6)
b) N1-[3-(2-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.73g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(2-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.66g(90%).
C21H25FN6×3HCl(489.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=381([M+H]+,61), 214(100), 186(11), 109(50), 100(32).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.37(m) 1H, 2.6(m) 1H, 2.73(t) 2H, 3.18(m) 4H, 4.82(t) 1H, 7.15-7.45(m) 3H, 7.47(s) 1H, 7.5-7.85(m) 5H, 2H, D2O로 치환가능, 7.95-8.05(m) 2H, D2O로 치환가능, 8.22(dd) 1H, 8.73(d) 1H, 9.04(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.80(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 24]
N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00049
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.15g(5mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.15g(47%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H29FN6O(484.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.87(m) 2H, 2.41(dt) 2H, 2.63(t) 2H, 3.1-3.8(borad) 4H, 4.06(t) 1H, 6.72(s) 1H, 6.95(dd) 2H, 7.1-7.6(m) 8H, 8.10(d) 2H, 8.41(dd) 1H, 8.45(d) 1H, 10.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.73g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.61g(83%).
C21H25FN6×3HCl(489.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=3811([M+H]+,99), 214(9), 186(21), 109(100), 100(36).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.84(m) 2H, 2.38(m) 2H, 2.73(t) 2H, 309(m) 2H, 3.18(dt) 2H, 4.56(t) 1H, 7.18(dd) 2H, 7.48(s) 1H, 7.51(dd) 2H, 7.60(s) 2H, D2O로 치환가능, 7.96(dd) 1H, 8.07(m) 2H, D2O로 치환가능, 8.54(d) 1H, 8.78(d) 1H, 9.00(s) 1H, 9.05(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 25]
N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00050
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.15g(5mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.24g(51%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C28H29FN6O(484.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.87(m) 2H, 2.39(dt) 2H, 2.63(t) 2H, 3.1-3.8(borad) 4H, 4.01(t) 1H, 6.72(s) 1H, 6.95(dd) 2H, 7.0-7.55(m) 8H, 8.09(d) 2H, 8.42(d) 2H, 10.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.73g(1.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.65g(88%).
C21H25FN6×3HCl(489.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=381([M+H]+,73), 214(22), 187(34), 186(8), 109(100), 100(36).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.39(m) 2H, 2.73(t) 2H, 3.11(dt) 2H, 3.19(dt) 2H, 4.64(t) 1H, 7.20(dd) 2H, 7.49(s) 1H, 7.51(dd) 2H, 7.63(s) 2H, D2O로 치환가능, 8.05-8.2(m) 2H, D2O로 치환가능, 8.07(d) 2H, 8.86(d) 2H, 9.06(s) 1H, 14.5(broad) 2H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 26]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
Figure kpo00051
a) N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(피리딘-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
1.12g(4mmol)의 3-(피리딘-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(56%)의 무색, 무정형 고체
C29H29F3N6O(534.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.96(m) 2H, 2.32(m) 1H, 2.6-2.75(m) 1H, 2.70(t) 2H, 3.37(broad) 2H, 3.55(broad) 1H, 3.90(broad) 1H, 4.26(dd) 1H, 6.74(s) 1H, 7.1-7.8(m) 11H, 8.12(d) 2H, 8.60(d) 1H, 10.3-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
0.65g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(피리딘-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 3염산염 0.6g(93%).
C22H25F3N6×3HCl(539.9)
물질량(MS) : 이론치 ;430.20928
실측치 : 430.20926
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=431([M+H]+,43), 264(100), 237(14), 236(12), 109(64), 100(39).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.41(m) 1H, 2.64(m) 1H, 2.73(t) 2H, 3.0-3.3(m) 4H, 4.85(t) 1H, 7.4-8.2(m) 11H, 4H, D2O로 치환가능, 8.33(dd) 1H, 8.76(d) 1H, 9.07(s) 1H, 14.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.85(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 27]
N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
Figure kpo00052
a) N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(피리딘-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
1.12g(4mmol)의 3-(피리딘-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 실시하여 제조한다.
수율 : 1.0g(47%)의 무색, 무정형 고체.
C29H29F3N6O(534.6)
b) N1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N2-[3-(피리딘-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘
0.65g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(피리딘-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형인 표제화합물의 3염산염 0.57g(88%).
C22H25F3N6×3HCl(539.9)
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.85(m) 2H, 2.1-3.45(m) 8H, 4.90(t) 1H, 7.4-8.2(m) 11H, 4H, D2O로 치환가능, 8.32(dd) 1H, 8.78(d) 1H, 9.05(s) 1H, 14.45(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.8(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 28]
N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00053
a)N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.15g(5mmol)의 3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 연화시 에틸아세테이트/에텔로 결정화되는 무색 포말 12.6g(52%). 융점 127℃.
C29H29FN5O(483.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.86(m) 2H, 2.40(dt) 2H, 2.63(t) 2H, 3.4(borad) 2H, 3.55(broad) 2H, 4.04(t) 1H, 6.71(s) 1H, 6.95(dd) 2H, 7.1-7.6(m) 11H, 8.12(d) 2H, 10.2-10.9(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) -N1-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.58g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-플루오로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 2염산염 0.49g(92%).
C22H26FN5×2HCl(452.4)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%])=380([M+H]+,84), 272(10), 185(26), 109(100), 100(38), 95(14), 91(23).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.82(m) 2H, 2.2-2.35(m) 2H, 2.70(t) 2H, 3.02(dt) 2H, 3.16(dt) 2H, 4.16(t) 1H, 7.1-7.6(m) 12H, 2H, D2O로 치환가능, 7.92(broad) 2H, D2O로 치환가능, 9.03(d) 1H, 14.5(broad) 2H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 29]
N1-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00054
a) N1-벤조일-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.24g(5mmol)의 3,3-비스-(4-플루오로페닐)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.35g(54%), 융점 158℃(에텔).
C29H29F2N5O(501.6) 분석 :
이론치(%) : C ; 69.44, H ; 5,83, N ; 13.96
실측치(%) : C ; 69.83, H ; 5.88, N ; 14.09
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.88(m) 2H, 2.3-2.45(m) 2H, 2.65(t) 2H, 3.35(borad) 2H, 3.55(broad) 2H, 4.04(t) 1H, 6.75(s) 1H, 6.96(dd) 4H, 7.1-7.5(m) 8H, 8.10(m) 2H, 10.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.6g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3,3-비스-(4-플루오로페닐)-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 2염산염 0.5g(88%).
C22H25F2N5×2HCl(470.4)
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.83(m) 2H, 2.2-2.35(m) 2H, 2.71(t) 2H, 3.03(dt) 2H, 3.17(dt) 2H, 4.18(t) 1H, 7.1-7.55(m) 11H, 2H, D2O로 치환가능, 7.9(broad) 2H, D2O로 치환가능, 9.02(d) 1H, 14.5(broad) 2H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 30]
N1-[3-(4-클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00055
a) N1-벤조일-N2-[3-(4-클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.23g(5mmol)의 3-(4-클로로페닐)-3-페닐-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 0.95g(38%)의 무색, 무정형 고체.
C29H30ClN5O(500.0)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.86(m) 2H, 2.39(dt) 2H, 2.63(m) 1H, 3.1-3.8(broad) 4H, 4.02(t) 1H, 6.71(s) 1H, 7.05-7.55(m) 13H, 8.12(d) 2H, 10.4(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b)N1-[3-(4-클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.55g(1.1mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(4-클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 2염산염 0.45g(91%).
C22H26ClN5O×2HCl(449.4)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=396([M+H]+,38), 201(10), 109(100), 100(41), 91(25).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.83(m) 2H, 2.26(dt) 2H, 2.71(t) 2H, 3.03(dt) 2H, 3.17(dt) 2H, 4.18(t) 1H, 7.2-7.6(m) 12H, 2H, D2O로 치환가능, 7.96(broad) 2H, D2O로 치환가능, 9.04(d) 1H, 14.5(broad) 2H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 31]
N1-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)-구아니딘
Figure kpo00056
a) N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)-구아니딘
1.4g(5mmol)의 3-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.2g(45%)의 무색, 무정형 고체.
C29H29Cl2N5O(534.5)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.88(m) 2H, 2.40(dt) 2H, 2.66(m) 2H, 3.1-3.8(broad) 4H, 4.03(t) 1H, 6.76(s) 1H, 7.09(d) 1H, 7.15-7.5(m) 11H, 8.12(d) 2H, 10.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)-구아니딘
0.75g(1.4mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐-프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)-구아니딘으로부터 실시예 14b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 흡습성, 무정형 고체인 표제화합물의 2염산염 0.57g(87%).
C22H25Cl2N5×2HCl(467.9)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=430([M+H]+,19), 165(16), 109(100), 100(34), 91(21).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.84(m) 2H, 2.28(dt) 2H, 2.72(t) 2H, 3.04(dt) 2H, 3.17(t) 2H, 4.25(t) 1H, 7.15-7.7(m) 11H, 2H, D2O로 치환가능, 8.02(m) 2H, D2O로 치환가능, 9.06(s) 1H, 14.6(broad) 2H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 32]
N1-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00057
a) N1-벤조일-N2-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-티오우레아
3.69g(15mmol)의 3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민과 2.45g(15mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트를 150ml의 클로로포름중에서 환류하에 40분간 가열한다. 용매를 진공중에서 증발제거하고, 잔류물을 에텔로 결정화시킨다.
수율 : 에탄올/물로 재결정시킨 후 138-139℃에서 융해하는 5.4g(88%)의 무색 고체를 얻는다.
C22H20FN3O2S(409.5) 분석 :
이론치(%) : C ; 64.53, H ; 4.92, N ; 10.26.
실측치(%) : C ; 64.70, H ; 4.91, N ; 10.18.
b) N1-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아
3.07g(7.5mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N3-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘과 2.1g의 탄산칼륨을, 물 30ml와 메탄올 70ml의 혼액중에서 환류하에 1시간 동안 가열한다. 진공중에서 증발농축시키면 1.92g(84%)의 무색 고체가 침전되며, 에탄올/물로 재결정하면 148 내지 149℃에서 융해한다.
C15H16FN3OS(305.4) 분석 :
이론치(%) : C ; 59.00, H ; 5.28, N ; 13.76.
실측치(%) : C ; 59.20, H ; 5.33, N ; 13.71.
c) 요오드화 N-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-S-메틸-이소티오우로늄
1.53g(5mmol)의 N-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-티오우레아를 0.4ml의 요오드화 메틸과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 증발농축한 후, 에텔과 소량의 에탄올로 연화하면 요오드화 이소티오우로늄이 결정화된다.
수율 : 1.79g(84%). 아세톤/에텔로 결정화시키고 60℃/0.05에서 결정을 건조시킨 후의 융점 : 114-115℃.
C16H18FN3OS×HI(447.3) 분석 :
이론치(%) : C ; 42.96, H ; 4.28, N ; 9.39.
실측치(%) : C ; 42.58, H ; 4.25, N ; 9.23.
1H-NMR 데이타 ; (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=2.55(s) 3H, 2.62(m) 1H, 2.77(m) 1H, 3.23(m) 2H, 6.21(s) 1H, D2O로 치환가능, 7.14(dd) 2H, 7.29(dd) 1H, 7.51(dd) 2H, 7.64(d) 1H, 7.82(dd) 1H, 8.54(d) 1H, 9.0(broad) 2H, D2O로 치환가능, 9.25(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
d) N1-[3-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
1.5g(3.5mmol)의 요오드화 0.48g(3.8mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 50ml의 피리딘중에서 80℃로 5시간 교반한다. 반응혼합물을 진공중에서 증발농축한 후, 석고-함유 실리카겔 60 PF254상에서 예비박층크로마토그라피(용매 : 클로로포름/메탄올, 90/10, 암모니아기류)하여 생성물을 분리, 정제한다.
수율 : 무정형 고체형인 표제화합물의 요오드화 수소산염 1.0g(55%).
C21H25FN6O×HI(524.4)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%]=397([M+H]+,89), 230(66), 212(22), 200(42), 185(13), 152(11), 151(15), 109(100), 100(44), 95(12).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.75(m) 2H, 2.5-2.9(m) 4H, 3.07(m) 2H, 3.14(dt) 2H, 6.22(s) 1H, D2O로 치환가능, 6.91(s) 1H, 7.11(dd) 2H, 7.27(dd) 1H, 7.4(m) 4H, D2O로 치환가능, 7.52(dd) 2H, 7.64(d) 1H, 7.78(dd) 1H, 7.81(s) 1H, 8.53(d) 1H, ppm.
[실시예 33]
N1-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00058
a) 요오드화 N-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-S-메틸-이소티오우로늄
3.63g(15mmol)의 3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 32a)-c)와 유사한 방법으로 제조한다.
처음 얻어진 포말을 에텔로 연화시키면 요오드화 이소티오우로늄이 결정화 된다.
수율 : 3.2g(72%)의 무색결정, 융점 123-125℃(아세톤/에텔).
C17H21N3OS×HI(443.4) 분석 :
이론치(%) : C ; 46.06, H ; 5.00, N ; 9.48.
실측치(%) : C ; 45.93, H ; 5.00, N ; 9.44.
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=2.2-2.75(m) 2H, 2.59(s) 3H, 3.0-3.4(m) 2H, 3.72(s) 3H, 4.01(t) 1H, 6.86(d) 2H, 7.05-7.45(m) 2H, 7.25(d) 2H, 7.72(dd) 1H, 8.61(d) 1H, 9.2(broad) 3H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
2.66g(6mmol)의 요오드화 N-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필]-S-메틸-이소티오우로늄과 0.8g(6.4mmol)의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필아민을 50ml의 아세토니트릴중에서 환류하에 가열한다. 진공중에서 반응혼합물을 증발농축하고, 생성물은 실시예 32d)와 마찬가지로 예비박층크로마토그라피하여 분리한다.
수율 : 무정형 고체인 표제화합물의 요오드화 수소산염 1.96g(63%).
C22H28N6O×HI(520.4)
MS(FAB 법) : m/z(상대강도[%])=393([M+H]+,71), 226(100), 199(10), 198(9), 184(11), 167(12), 118(12), 109(58), 100(36).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.75(m) 2H,2.19(m) 1H, 2.45(m) 1H, 2.51(t) 2H, 3.03(dt) 2H, 3.17(dt) 2H, 3.70((s) 3H, 4.11(t) 1H, 6.80(m) 1H, 6.84(d) 2H, 7.18-7.27(m) 4H, 7.4(broad) 4H, D2O로 치환가능, 7.52(d) 1H, 7.69(dd) 1H, 8.51(d) 1H, 11.85(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
[실시예 34]
N1-[3-(4-하이드록시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
Figure kpo00059
a) N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘
1.21g(5mmol)의 3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필아민으로부터 실시예 14a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.19g(48%)의 무색, 무정형 고체(포말).
C29H32N6O2(496.6)
1H-NMR 데이타 : (CDCl3, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.95(m) 2H, 2.29(broad) 1H, 2.5-2.75(m) 3H, 3.1-4.1(broad) 4H, 3.76(s) 3H, 4.15(dd) 1H, 6.72(s) 1H, 6.82(d) 2H, 7.0-7.75(m) 9H, 8.12(d) 2H, 8.55(d) 1H, 10.75(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.
b) N1-[3-(4-하이드록시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘
0.6g(1.2mmol)의 N1-벤조일-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-N3-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-구아니딘을 48% 취화수소산 수용액중에서 환류하에 10시간 동안 가열한다. 산성용액을 물로 희석하고, 에텔로 4회 추출한 다음, 진공중에서 건조할때까지 증발시킨다. 고진공으로 건조시킨 후, 흡습성, 무정형 고체인 잔류물로서 표제화합물의 3취화수소산염 0.63g(85%)을 얻는다.
N1-[3-(4-하이드록시페닐)-3-(피리딘-2-일)프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘은 또한 다음 공정으로도 제조할 수 있다 : 0.9g(1.7mmol)의 N1-[3-(4-메톡시페닐)-3-(피리딘-2-일)-프로필]-N2-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-구아니딘 요오드화 수소산염(실시예 33)을 에탄올성 피크린산과 반응시켜 피크린산염으로 전환시키고, 피크린산을 염산용액으로부터 에텔로 추출하고, 진공중에서 증발시켜 수용액을 농축함으로써 3염산염으로 전환시킨다. 얻어진 무정형 고체를 48% 취화수소산 수용액중에서 환류하에 10시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시킴으로써 농축하여, 흡습성, 무정형 고체인 잔류물로서 표제화합물의 3취화수소산염 0.84g(80%)을 얻는다.
C21H26N6O×3HBr(621.2)
MS(FAB법) : m/z(상대강도[%]=379([M+H]+,86), 213(14), 212(87), 195(15), 189(11), 168(14), 167(16), 157(17), 151(14), 131(12), 126(13), 118(15), 117(11), 115(45), 110(22), 109(100), 107(15), 100(44), 95(29).
1H-NMR 데이타 : (DMSO-d6, 내부표준으로는 TMS)
δ=1.82(m), 2H, 2.25-2.65(m) 2H, 2.70(t) 2H, 3.10(dt) 2H, 3.19(dt) 2H, 4.43(t) 1H, 6.75(d) 2H, 7.24(d) 2H, 7.43(m) 2H, D2O로 치환가능, 7.51(s) 1H, 7.58(m) 2H, D2O로 치환가능, 7.79(dd) 1H, 7.99(d) 1H, 8.40(dd) 1H, 8.78(d) 1H, 9.09(s) 1H, 9.5(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.06(broad) 1H, D2O로 치환가능, 14.24(broad) 1H, D2O로 치환가능, ppm.

Claims (2)

  1. 다음 일반식(Ｉ)의 이미다졸릴 구아니딘 유도체 및 생리학적으로 적용가능한 그 염.
    Figure kpo00060
    상기 식중, R은
    Figure kpo00061
    (식중, R1은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R2는 수소원자, C1-C3-알킬기, 임의로 치환된 1 내지 3치환 페닐기, 비치환 또는 1 내지 3치환된 벤질기, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 헤테로아릴메틸기를 나타내며, n은 2,3 또는 4이다.) 또는
    Figure kpo00062
    (식중, R3은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R4는 수소원자, 혹은 임의로 치환된 1 내지 3치환 페닐기를 나타내고, R5는 수소원자, 메틸, 혹은 하이드록시기를 나타내고, Z는 단일결합이나 산소원자를 나타내며, p는 2 또는 3이다.)를 나타내며, X는 수소원자 또는 벤조일기를 나타내며, m은 2 또는 3이고, R'는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(Ｉ)의 이미다졸릴 구아니딘 유도체 및 생리학적으로 적용가능한 그 염.
    Figure kpo00063
    [상기 식에서, R은
    Figure kpo00064
    (식중, R1은 비치환 또는 1 내지 3치환 페닐기, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R2는 수소원자, C1-C3-알킬기, 임의로 치환된 1 내지 3치환 페닐기, 비치환 또는 1 내지 3치환된 벤질기, 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 헤테로아릴메틸기를 나타내며, n은 2,3 또는 4이다.) 또는
    Figure kpo00065
    (식중, R3은 비치환 도는 1 내지 3치환 페닐기 혹은 비치환 또는 1 내지 3치환 피리딘환을 나타내고, R4는 수소원자, 혹은 임의로 치환된 1 내지 3치환 페닐기를 나타내고, R5는 수소원자, 메틸, 혹은 하이드록시기를 나타내고, Z는 단일결합이나 산소원자를 나타내며, p는 2 도는 3이다.)를 나타내며, X는 수소원자 또는 벤조일기를 나타내며, m은 2 또는 3이고, R'는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.]을 제조하는데 있어서, 다음 일반식(Ｉa)의 화합물
    Figure kpo00066
    (상기 식중, R, R' 및 m은 전술한 바와 같다.)을 가수분해시켜서 상기 일반식(Ｉ)의 화합물에 있어서 X가 수소인 경우의 일반식(Ｉ)의 화합물 및 생리학적으로 적용가능한 그 염을 제조하는 방법.
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