PT85697B - Processo para a preparacao de novos derivados de imidazolilguanidina e composicoes farmaceuticas contendo estes compostos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

São objecto da presente invenção novos derivados de imidazolilguanidina, que podem ser utilizados no tratamento de doenças do coração, em determinadas formas de hipertcnia, assim como em doenças provocadas pela obturação das arte rias, por causa da sua actividade agonística sobre os recepto res Hg da histamina e também, em parte, por causa da sua acti vidade receptora antagonistica H^ adicional. A histamina como estimulador especifico dos receptores Hg, por causa da sua a.c tividade negativa antagonista H^ origina efeitos em parte mor tais com a forma dum bronco-espasma e de choque anafilactico,

de maneira que a utilização terapêutica da histamina não é possível no tratamento das mencionadas doenças.

A invenção tem, pois, como objectivo compensar as actividades inconvenientes da histamina e proporcionar melhores e mais selectivos agonistas Hg ^{com os} quais é possível evitar-se actividades secundarias prejudiciais provocadas por um componente activo agonista H^, mediante um perfil de acção antagonista adicional.

Este objectivo é atingido por meio da presente in venção.

São objecto da presente invenção derivados da imi dazolilguanidina da fórmula geral I

H (I) na qual R significa o agrupamento de fórmula

| XV Z em que R significa um grupo fenilo nao substituído ou um gru po fenilo mono-substituído, di-substituido ou tri-substituído ou um anel de piridina não substituído ou mono-substituido, di-substituído ou tri-substituído,

Ρ ζ ζ

R significa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo em um grupo fenilo eventualmente mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, um grupo benzilo não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído ou um grupo heteroaril-metilo não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído e n tem o valor 2, 3 ou 4; ou na qual

R significa o agrupamento de fórmula

em que R³ significa um grupo fenilo não substituído ou um gru po fenilo mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído ou um anel de piridina não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, r4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo eventualmente mono-substituído, di-substituido ou tri-substituído,

¢) z z

R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou hidroxi e

Z significa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio e p tem o valor 2 ou 3,

X significa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzoílo, m significa o número 2 ou 3 θ f ζ z

R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Na fórmula geral I, R pode significar o agrupamen to de fórmula

X Ί /V

Nesta formula, R significa um grupo fenilo nao substituído ou um grupo fenilo mono-substituído, di-substituí do ou tri-substituído, de preferência, um grupo fenilo di-substituído. No caso da substituição, interessam, especialmente, um até três átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, de preferência, átomos de flúor ou de cloro, um até tres grupos alquilo em C^-C^, de preferência, grupos metilo ou etilo e um até três grupos alcoxi em tais como grupos metoxi ou etoxi. Prefere-se a mono-substitui ção e a di-substituiçao. No caso da mono-substituição, a subs. tituição realiza-se na posição 4; no caso da dupla substituição, a substituição realiza-se, preferivelmente, nas posição e 4 do anel de fenilo. Como outro substituinte do anel de fenilo, interessa o grupo trifluormetilo. De preferência, o grupo fenilo está substituído por um até três grupos de trifluormetilo, preferivelmente, por um grupo de trifluormetilo. Neste caso, a ligação realiza-se, de preferência, na posição do anel de fenilo.

substituinte R^ pode ainda ser um anel de piridina não substituído ou um anel de piridina mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. No caso da poli-substituição, o anel de piridina é, de preferência, mono-substituído ou di-substituído. Como substituintes do anel de piridina, in teressam, por exemplo, átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, de preferência átomos de flúor ou de cloro e, de maneira especialmente preferida, átomos de fluoç grupos alquilo em C-^-C^, tais como grupos metilo ou etilo, as sim como grupos alcoxi em como grupos metoxi, etoxi ou propoxi, de preferência, grupos metoxi.

acoplamento do anel de piridina indicado por R^ com o átomo de azoto no agrupamento R pode realizar-se na posição 2, 3 ou 4 do anel d.e piridina, sendo preferida a posição 2 ou a posição 3. Neste caso, é especialmente preferido o acoplamento na posição 2 do anel de piridina.

' '

R significa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cy em especial, um grupo metilo, etilo ou propilo, um grupo fenilo que pode ser não substituído ou eventualmente ser mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, em especial, mono-substituído ou di-substituído, um grupo ben zilo que pode ser não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído ou um grupo heteroarilmetilo que pode ser não substituído ou mono-substituído, di-substituí do ou tri-substituído. No caso da substituição, esta pode fazer-se da mesma maneira que no caso do grupo fenilo indicado para R e com os mesmos substituintes como se indicou em liga ~ ~ 1 çao com a substituição do grupo fenilo indicada por R ·

No caso da substituição, o grupo benzilo pode ser substituído por um até três, de preferência, por dois átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, de cloro ou de bromo, de preferência, átomos de cloro ou de flúor ou por grupos alcoxi em C^-C^, tais como grupos metoxi ou etoxi, de preferência, grupos metoxi. No caso da mono-substituição do grupo ben “ zilo que representa R , o substituinte encontra-se, de preferência, na posição para em relação ao grupo de metileno, enquanto, no caso da dupla substituição, se preferem as posições 3 e 4 do grupo benzilo. Como outro substituinte para o 2 grupo benzilo representado por R , interessa o grupo trifluor metilo, caso em que o grupo benzilo pode ser substituído por um até três grupos trifluormetilo. Prefere-se a mono-substituição pelo grupo trifluormetilo, realizando-se, de preferência, a ligação na posição para do grupo de benzilo.

~

Se R significa um grupo heteroarilmetilo, então

furanometilo, piridinometilo. 0 grupo heteroarilmetilo pode também ser não substituído ou, de preferência, ser mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. Prefere-se a mono -substituição ou a di-substituição. Como substHuintes interes sam átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo em tais como grupos metilo ou etilo e grupos alcoxi em C^-C^ lineares, tais como grupos meto xi.

n representa um dos números 2, 3 ou 4, sendo preferido o número 3.

R pode ainda significar 0 agrupamento de fórmula r<C-Z-(CH₂) I ^p

R5

Neste agrupamento, R pode significar um grupo fenilo nao substituído ou um grupo fenilo mono-substituído, di-substituí do ou tri-substituído ou um anel de piridina mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. No caso da substituição, in teressam, em especial, um até três átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, de preferência, átomos de flúor ou de cloro, um até três grupos alquilo em de preferência, grupos metilo ou etilo e um ate trés grupos alco xi em tais como grupos metoxi ou etoxi. Preferem-se a mono-substituição e a di-substituição. No caso da mono-substi tuição, a substituição realiza-se, de preferência, na posição 4 e no caso da di-substituição, a substituição efectua-se pre ferivelmente nas posições 3 e 4 do anel de fenilo. Como outros substituintes do anel de fenilo, interessam 0 grupo trifluormetilo e 0 grupo hidroxi. De preferência, o grupo fenilo é substituído por um grupo de trifluormetilo ou um grupo hidro- 6 -

xi, em que a ligação se realiza respectivamente, de preferên** 3 cia, na posição 4 do anel de fenilo. 0 substituinte R pode ainda ser um anel de piridina não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, de preferência, um anel de piridina não substituído ou um anel de piridina monosubstituído. Como substituintes do anel de piridina, interessam, por exemplo, átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, de preferência, átomos de flúor ou de cloro, de maneira especialmente preferida, átomos de flúor, grupos alquilo em C^-Cg, tais como grupos metilo ou etilo, as sim como grupos alcoxi em Ctais como grupos metoxi eto xi ou propoxi, de preferência, grupos metoxi.

acoplamento do anel de piridina indicado por R^ com o átomo de azoto do agrupamento R pode realizar-se nas po_ sições 2, 3 ou 4 do anel de piridina, sendo preferidas as posições 2 ou 3. Neste caso, e especialmente preferido o acopla mento na posição 2 do anel de piridina.

r4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo nao substituído ou um grupo fenilo mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. No caso da substituição, o grupo fenilo indicado por R^ é substituído da mesma maneira que o grupo fenilo indicado por R-⁵. R-’ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou hidroxi. Z significa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio, enquanto p representa o número inteiro 2 ou 3.

Na fórmula geral I, X significa ainda um átomo de hidrogénio ou um grupo benzoílo. m tem o valor 2 ou 3, de pre ferência, 3 e R' significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência, um átomo de hidrogénio.

Num grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, na fórmula geral I, R significa o agrupamento de fórmula

~ * na qual R significa um anel de piridina nao substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, de prefe rência, mono-substituído ou di-substituido e, de maneira espe. cialmente preferida, não substituído. No caso da substituição do anel de piridina, os substituíntes podem ser átomos de haz z z logenio, como por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo, de preferência, um átomo de flúor ou de cloro, em especial, um átomo de flúor, grupos alquilo em C^-C^ como um grupo meti lo ou etilo ou grupos alcoxi em C^-C^, como um grupo metoxi, etoxi ou propoxi, de preferência, um grupo metoxi.

acoplamento do anel de piridina com o átomo de azoto em R pode realizar-se nas posições 2, 3 ou 4 do anel de piridina, em que as posições 2 ou 3 são as preferidas. É espe cialmente preferido o acoplamento na posição 2 do anel de piri dina.

R significa um grupo benzilo, eventualmente mono -substituído, di-substituído ou tri-substituído ou um grupo heteroarilmetilo não substituído ou mono-substituído, di-subs. tituído ou tri-substituído. 0 grupo benzilo pode, por exemplo, ser substituído por um até três, de preferência, por dois áto mos de halogénio como, por exemplo, um átomo de flúor, cloro ou bromo, de preferência, um átomo de cloro ou de flúor, ou por um grupo alcoxi em C^-C^ como, por exemplo, um grupo meto xi ou etoxi, de preferência, um grupo metoxi, em que o substi tuinte está, de preferência, ligado na posição para em relação ao grupo de metileno. No caso da di-substituiçao, preferem-se as posições 3 θ 4 do anel de benzilo.

Como outro substituinte, interessa o grupo CF^,

De preferência, o grupo trifluormetilo está ligado na posição para em relação do grupo de benzilo.

grupo heteroarilmetilo é, por exemplo, um grupo tiofenometilo, furanometilo ou piridinornetilo que, eventualmente, é substituído por um ou dois átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo em C^-C^, por exemplo, um grupo metilo ou etilo ou um grupo alco. xi em C^-C^ linear, por exemplo, um grupo metoxi.

Neste grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, o símbolo n representa um dos numeros in teiros 2, 3 ou 4, de preferência, 2 ou 3. X e R’ significam, de preferência, um átomo de hidrogénio, enquanto m tem 0 valor 2 ou 3, de preferência, 3·

Num outro grupo preferido de compostos com a presente invenção, R significa 0 agrupamento

de acordo de fórmula

Π Λ» z em que R significa um anel de fenilo nao substituido ou de fenilo mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. 0 anel de fenilo pode ser substituído por um até três átomos de halogenio como, por exemplo, átomos de fluor, cloro ou bromo, de preferência, átomos de flúor ou de cloro, grupos alquilo em de preferência, grupos metilo ou etilo ou grupos al coxi em C^-C^ como, por exemplo, grupos metoxi ou etoxi que, de preferência, se encontram na posição 4 e, no caso de uma dupla substituição, nas posições 3 e 4. Um outro substituinte preferido é 0 grupo trifluormetilo que, de preferência, está ligado na posição 4 do anel de fenilo.

R significa um grupo de heteroarilmetilo nao substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substi tuído como, por exemplo, um grupo tiofenometilo, furanometilo ou piridinometilo, de preferência, um grupo tiofenometilo. Re lativamente à substituição do grupo de heteroarilmetilo, é vá lido o que se indicou acima.

índice n tem um dos valores 2, 3 ou 4, de prefe rência, 2 ou 3, sendo especialmente preferido o valor 2. X e R’ significam, de preferência, um átomo de hidrogénio, enquan to m tem os valores 2 ou 3, de preferência, 3·

Hum outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral I, R significa o agrupamento de fórmula

H-(CH₂)_n1 ** ^z em que R significa um anel de piridina nao substituído ou mo no-substituído, di-substituído ou tri-substituído, de preferên Λ» Z P z z cia, nao substituído e R significa um atomo de hidrogénio. Se o anel de piridina estiver poli-substituido, então interes sam um até três substituintes iguais ou diferentes escolhidos do grupo constituído por átomos de halogénio, grupos alquilo

Cq-C-j ^^^{neares e} grupos alcoxi em 0^-C^ lineares. 0 anel piridina pode ligar-se com o atomo de azoto nas posições ou 4, sendo preferidas as posições 2 e 3 e especialmente a posição 2.

em de

2, preferida n tem o valor 2, 3 ou 4, de preferência, o valor

3. X e R* significam, de preferência, um átomo d.e hidrogénio, enquanto m tem os valores 2 ou 3, de preferência, 3.

l·

Hum outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, na fórmula geral I, R significa o agrupamento de fórmula

~ em que R significa um anel de piridina nao substituído ou um anel de piridina mono-substituído, di-substituído ou tri-subs ^2 rw Z tituido e R significa um anel de fenilo nao substituído ou um anel de fenilo mono-substituído, di-substituído ou tri-subs tituido. Se o anel de piridina ou o anel de fenilo são substi tuídos, os substituintes são, de preferência, átomos de halogenio, por exemplo, átomos de fluor, cloro ou bromo, de prefe rência, átomos de flúor ou cloro, grupos alcoxi em C^-C^ lineares como, por exemplo, grupos metoxi ou etoxi, de preferên cia, o grupo metoxi, ou grupos alquilo em lineares, por exemplo, um grupo de metilo ou etilo, de preferência, um grupo metilo.

anel de piridina pode ser ligado com o átomo de azoto de R nas posições 2, J e 4, sendo especialmente preferi da a posição 2. Neste caso, os substituintes eventualmente existentes encontram-se nas posições 3 e/ou 5.

Se o anel de fenilo é mono-substituído, então a substituição realiza-se* de preferência, na posição 4. É muito especialmente preferida a substituição por um átomo de cio ro ou de flúor na posição 4. Se o anel de fenilo estiver di-substituído, então preferem-se as substituições nas posições 3 e 4. É ainda preferido como substituinte o grupo trifluorme tilo que, de preferência, está ligado na posição 4 do anel de fenilo. X e R* significam, de preferência, um atomo de hidrogénio, n tem os valores 2, 3 ou 4, de preferência, o valor 3,

enquanto para m se prefere o valor 3

Num outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, na formula geral I, R significa o agrupamento de formula

R³ . I

R*_a_z-(0H_o) i ^{2 p} ,r5 em que R^ _e r4, q_Ue p₀₍j_{em ser} iguais ou diferentes, representam respectivamente um grupo fenilo não substituído ou um gru po fenilo mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído. Como substituintes, interessam, por exemplo, átomos de halogé nio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alcoxi em lineares como, por exemplo, de preferência, grupos metoxi, ou grupos alquilo em C^-C^ lineares, de preferência, grupos metilo ou etilo. Como substituintes, preferem-se átomos de halogénio, em especial, átomos de flúor ou cloro, que estão na posição 2, 3 ou, de preferência, na posição 4 ou, no caso da di-substituição, nas posições 3/4 ou 3/5, de preferên cia, nas posições 3/4 do anel de fenilo. Como outro substituin te preferido, interessa o grupo trifluormetilo, que se encontra, de preferência, na posição 4 do anel de fenilo.

R , como se definiu acima, significa um atomo de hidrogénio ou um grupo matilo, Z significa uma ligação simples e p tem os valores 2 ou 3, de preferência, o valor 2₀ X e R’ significam, de preferência, um átomo de hidrogénio, enquanto m possui, de preferência, o valor 3·

Num outro grupo preferido de compostos de formula geral I de acordo com a presente invenção, R representa o agrupamento de fórmula

r⁴-g-z-(ch_o) I P

R⁵ em que significa um grupo fenilo não substituído ou um gru po fenilo mono-súbstituído, di-substituído ou tri-substituído, No caso de ser um grupo fenilo substituído, preferem-se como substituintes átomos de halogénio tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, em especial, átomos de flúor ou cloro, grupos alcoxi em lineares, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi ou propoxi e grupos alquilo em C-^-C^ lineares como, por exemplo, grupos metilo ou etilo ou um grupo hidroxi como substituintes. Os substituintes estão então, de preferência, na posição 4; no caso da substituição dupla, encontram-se nas posi ções 2 e 6, 3 e 5 ou 3 e 4. Mas são também possíveis todas as outras posições. No entanto, é muito especialmente preferido o grupo de compostos de acordo com a presente invenção em que R^ significa um grupo 4-fluorfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorfenilo, 3,5-difluorfenilo ou 3,4-diclorofenilo ou 3,5-di clorofenilo. A dupla substituição abrange, para r\ por exemplo, um grupo 4-fluor-3-clorofenilo ou 4-cloro-2-fluorfenilo.

Como substituinte, é também ainda preferido o gru po trifluormetilo. Ele pode estar ligado nas posições 2, 3 ou 4, de preferência, nas posições 3 e 4 e, de maneira muito especial, de preferência, na posição 4 do anel de fenilo.

R^ significa um anel de piridina não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, que pode ser ligado através das posições 2, 3 ou 4, em que as posições 2 e 3 são as posições especialmente preferidas. Gomo substituintes do anel de piridina, interessam átomos de halogénio, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo, de prefe rência, átomos de bromo, grupos alquilo em C^-G^ ^ais como grupos metilo ou etilo, de preferência, grupos metilo ou gru- 13 Ç· %

pos alcoxi em C^-C^, tais como grupos metoxi ou etoxi, em especial, grupos metoxi. Se o anel de piridina, como se indicou acima como sendo especialmente preferido, está ligado através da posição 2, então os substituintes eventualmente existentes estão ligados na posição 3 e/ou na posição 5 do anel de piri5 , , dina. R significa um atomo âe hidrogénio ou um grupo metilo ou hidroxi, de preferência, um átomo de hidrogénio, Z representa uma ligação simples e p tem os valores 2 ou 3, de manei ra especialmente preferida, o valor 2. X representa um átomo de hidrogénio, R* um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência um átomo de hidrogénio, enquanto m tem os valo, res 2 ou 3, em especial, o valor 3.

ITum outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, na fórmula geral I, R significa o agrupamento de fórmula

R³ ₄1 RM-Z-tOHo) I P em que R³ significa um anel de piridina não substituído ou mo no-substituído, di-substituído ou tri-substituído e R^4- e R , respectivamente, significam um átomo de hidrogénio. 0 anel de piridina é, de preferência, não substituído, mas também pode ser substituído por átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo em C^-C^, tais como gru pos metilo, etilo ou propilo ou grupos alcoxi em G^-C^, tais como grupos metoxi, etoxi ou propoxi, uma até três vezes.

Z, de preferência, significa uma ligação simples, P tem o valor 2 ou 3, em que se prefere o valor 3. X e R⁵ sig nificam respectivamente um átomo de hidrogénio, enquanto m tem de preferência, o valor 3.

Rum outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção, na fórmula geral I, R significa o agrupamento de fórmula

R⁴-C-Z-«ffl,) I r5 em que R^ e R⁴, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um independentemente do outro, um anel de fenilo não substituído ou um anel de fenilo mono-substituído, di-subs tituído ou tri-substituído. Os substituintes do anel de fenilo que, de preferência, se encontram na posição 3 ou na posição 4, em especial na posição 4, podem ser átomos de halogénio, tais como átomos de flúor ou cloro, grupos alquilo em como, por exemplo, grupos metilo, etilo ou propilo, ou grupos alcoxi em C..-CL, de preferência, grupos metoxi. Reste grupo

A/ 5 preferido de compostos de acordo com a presente invenção, R significa um átomo de hidrogénio, Z significa um átomo de oxi génio e p pode ter os valores 2 ou 3, de preferência, o valor 2. X e R’ significam, de preferência, um átomo de hidrogénio, enquanto para m se prefere o valor 3.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, em que R, R* e m são como se definiu acima e X representa um grupo de benzoílo, podem preparar-se de acordo com duas variantes de processo diferentes, nomeadamente:

a ) por reacção de um composto de fórmula geral II

- 15 5

(II) na qual R possui as significações acima referidas, com um com posto da fórmula geral III

H

R» (III)

na qual R* e m possuem as significações acima mencionadas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I.

A reacção realiza-se, de preferência, entre quantidades equimolares dos reagentes e no seio dum dissolvente polar como, por exemplo, um álcool, como metanol, etanol ou isopropanol, de preferência, etanol, ou no seio de acetonitri lo, de dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida ou piridina, de preferência, no seio de acetonitrilo, a temperaturas compreen didas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente utilizado· a₂) ou por reacção entre um composto da fórmula geral IV

- 16 .1

(IV) na qual R’ e m têm as significações acima citadas, com um com posto da fórmula geral V

R-NH₂ (V) na qual R e como se definiu acima, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I.

As quantidades empregadas e os dissolventes assim como as condições de realização da reacção a utilizar são as mesmas que se descreverem acima na variante de processo a^.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, nos quais R, R’ e m são como se definiu an teriormente e Σ significa um átomo de hidrogénio, podem prepa rar-se de acordo com uma das quatro variantes de processo seguintes:

b^) por hidrólise de um composto da fórmula geral Ia

na qual R, R’ em são como se definiu acima.

A hidrólise pode realizar-se em meio ácido ou em meio básico, preferindo-se a hidrólise em meio ácido, por exemplo, com utilização de ácido sulfúrico diluido ou de ácido clorídrico diluído, em especial, de ácido clorídrico. A hidró lise realiza-se a uma temperatura elevada, de preferência, à temperatura de refluxo;

bg) por hidrólise de um composto da formula geral VI

(VI) na qual R, R* em possuem as significações acima mencionadas, com o auxílio de um ácido, por exemplo, de ácido sulfúrico di luído ou de ácido clorídrico diluído, de preferência, ácido clorídrico diluido, como se referiu acima, de maneira a obter -se um composto da fórmula geral I;

bp por reacção de um composto da fórmula geral VII

NH

II

R-NHCSCH₃ (VII) na qual R possui as significações acima referidas, com um com posto da fórmula geral III

- 18 4

(III) na qual R* e m têm as significações acima citadas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I·

A reacção realiza-se no seio de um dissolvente po. lar, tal como piridina ou acetonitrilo, de preferência, no seio de acetonitrilo, à temperatura de refluxo do dissolvente utilizado;

b^) por reacção dum composto da fórmula geral

VIII (VIII) um composto de (V) na qual R* e m são como se definiu acima, com fórmula geral V r-nh₂ na qual R possui as significações acima referidas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I.

Também, neste caso, a reacção se realiza no seio de um dissolvente polar, como piridina ou acetonitrilo, de preferência, acetonitrilo, a temperatura de refluxo do dissol vente empregado.

Os compostos obtidos de acordo com as variantes de processo individuais são isolados e purificados de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, por processos croma tográficos, recristalização, etc.

Os compostos obtidos de acordo com as variantes de processo individuais podem, eventualmente, ser transformados nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

A invenção compreende no seu âmbito, juntamente com os compostos estéreo-isoméricos e hidratos das substâncias da fórmula geral I, também os sais fisiologicamente acei táveis destes compostos. Estes sais podem preparar-se, por exemplo, com ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido bro mídrico ou ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, ou com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenil-acético, ácido tartáríco, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido metano-sulfónico, ácido embónico, etc.

Os compostos de acordo com a presente invenção po dem ser formulados para serem administrados sob qualquer forma usual. A invenção compreende, portanto, também os medicamentos que contêm, pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção, para utilização em medicina humana ou vete rinária. Esses medicamentos podem preparar-se correntemente com utilização de uma ou várias substâncias ou agentes diluen tes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção po. dem, portanto, ser formulados para administração por via oral, bucal, tópica, parentérica ou rectal.

Para administração por via oral, o medicamento po de preparar-se sob a forma, por exemplo, de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões que se preparam

com a utilização de agentes diluentes aceitáveis, procedendo da maneira usual.

Para a administração por via bucal, o medicamento pode ter a forma de comprimidos ou de hóstias, que podem ser formulados de acordo com a maneira corrente.

Os compostos de acordo com a presente invenção po_ dem ser formulados para administração por via parentérica para injecção rápida ou para infusão contínua. As formulações para injecções podem existir sob a forma de unidades de dosagem como ampolas ou em recipientes para várias doses, com egentes conservantes adicionados.

Os medicamentos podem ter as formas usuais, tais como suspensões, soluções ou emulsões em substancias veiculares oleosas ou aquosas e podem conter agentes auxiliares da formulação, tais como agentes suspensores, agentes estabilizantes e/ou agentes dispersantes.

Como variante, a substância activa pode também ter a forma de pó para reconstituição com uma substância veicu lar apropriada, por exemplo, água esterilizada e isenta de agentes pirogénicos, antes do consumo.

Os compostos de acordo com a presente invenção po dem também ser formulados sob a forma de composições para administração por via rectal, por exemplo, supositórios ou clis teres de retenção, que contêm, por exemplo, as bases correntes para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para administração por via tópica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados como pomadas, cremes, geles, loções, pós ou sprays, de acordo com a forma usual.

- 21 4

Para administração por via oral, è apropriada uma dose diária de compostos de acordo com a presente invenção, distribuídos por uma até quatro administrações, até ao total de 5 mg até 1 g/dia, de acordo com o estado do paciente. Em casos individuais, pode, no entanto, ser eventualmente necessário administrar-se quantidades diferentes das mencionadas e, na realidade, em função do comportamento individual relativamente à substância activa ou ao tipo da sua formulação e do momento ou dos intervalos em que se realiza a administração. Assim, por exemplo, há casos em que se pode utilizar menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto noutros ca sos o limite superior indicado tem de ser ultrapassado»

Os compostos de acordo com a presente invenção ca racterizam-se por possuírem uma actividade total farmacológica de novo tipo até agora não conhecida nem descrita. A classe de estruturas novas de acordo com a presente invenção possui não só uma actividade antagonista H-, mas também uma componente da actividade I^-agonistica. Isto e o resultado dos seguintes ensaios farmacológicos. Um método conhecido para a determinação da actividade antagonística é a determinação do valor de pAg in vitro (0. Arunlakshana e H. 0. Schild (1959), Some Quantitative Uses of Drug Antagonists, Br. J. Pharmac. Chemo ther,, 14, 48 - 58). Para a determinação da actividade agonis tica Hg (valores de pDg), desenvolveu-se o método de J. van. Rossum (1963), Cumulative Dose-Response Curves. II Technique for the Making of Dose-Response Curves in Isolated Or gans and Evaluation of Drug Parameters, Arch. Intern» Pharma codyn. Therap., 143, 299 - 307.

Dados Farmacológicos (determinados em átrio isolado e em íleo de cobaia)

Valor de pDg Valor de pAg (átrio) (íleo)

Exemplo 2 6,95 6, 51

Exemplo 3	5, 67	8, 60
Exemplo 4	6, 36	8,04
Exemplo 8	6, 91	7, 43
Exemplo 14	8,20	6,94
Exemplo 16	7,86	6,95
Exemplo 17	8,12	7,07
Exemplo 18	8,05	6, 55
Exemplo 20	7,94	7,05
Exemplo 24	8,09	6,71
Exemplo 1
N^-/“ 3-(ÍH-Imidazol-	-^-ilJ-propilJ^-N2 -/	3- (pir idin-2-il) -

-propilJ7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/^-*3- (piridin-2-il)-propil J7-tio-ureia

No seio de 100 ml de diclorometano, aquecem-se a refluxo durante duas horas 3,30 gramas (24 milimoles) de 3-(piridin-2-il)-propilamina e 3,95 gramas ( 24 milimoles) de tiocianato de benzoílo. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, cristaliza-se o residuo em MTBE (éter metil-t-butilioo).

Obtêm-se 5,16 gramas (71%) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 85 - 86°C.

Ci5^Hi₇N₃ ⁰S (299,4)

b) Iodeto de S-metil-N-/3-(piridin-2-il)-propil_7-iso-tio- •uronio

Uo

SCHg _ch₂ch₂ch₂nhc=nh x Hl seio de 200 ml de metanol e 60 ml de água» aquecem-se a refluxo durante quarenta minutos 4,50 gramas (15 milimoles) de N -benzoil-N^-Z^-ípiridin^-ilJ-propilJ^-tio-ureia com 4,15 gramas (30 milimoles) de carbonato de potássio. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, retoma-se o resíduo em 20 ml de água e extrai-se a fase aquosa por quatro vezes com 30 ml de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas depois de reunidas com sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se em vácuo. Retoma-se o residuo em 100 ml de etanol e agita-se com 1,2 ml (19 mM) de iodeto de metilo, durante vinte horas, à temperatura ambiente. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, cristaliza-se o residuo em MTBE.

Obtêm-se 3, 52 gramas (69%) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 131 - 132° C.

^C1O^H16™3^S (337.2)

c) N^-/”3-(lH-Imidazol-4-il)-propil_7-N²-/~3-(piridin-2-il) -propíl_7-guanidina

No seio de 20 ml de acetonitrilo, aquecem-se a re fluxo durante três horas 1,00 grama (3,0 milimoles) de iodeto * de S-metil-N-/~3-(piridin-2-il)-propil_7-iso-tio-urónio e

0,40 grama (3,2 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, cromatografa-se o resíduo assim obtido em oxido de alumínio (neutro) com etanol/acetato de etilo (1 : 1). A fracção principal origina, depois de se evaporar à secura em vácuo, 0,75 grama (88%) de uma substancia amarela pálida, amorfa.

°15^H22^H6 <²⁸⁶’

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno):

(£ = 1, 6	-2,2 (m)	4H,
2,5	(t) 2H,
2,8	(t) 2H,
3,1	-3,5 (m)	4H,
6,9	(s) 1H,
7,2	-8,0 (m)	8H, 4H permutável
		com DpO,
8, 6	(dd) 1H ppm.

Exemplo 2 lodidrato de N’^I'-/“3-(lH-imidazol-4-il)“propil_7-N²-/~4-(pi ridin-2-il)-butil_7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/4-(piridin-2-il)-butil__7-tio-ureia

Trepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 17,7 gramas (118 milimoles) de 4-(piridin-2-il)-butilamina e 19,2 gramas (118 mili

- 25 8¾ W TOlI .........., Μ·, ..

moles) de isotiocianato de benzoílo. A purificação por cromatografia do produto bruto em gel de silica com diclorometano/ /metanol (95 : 5) como agente eluente, origina 28,4 gramas (77%) de um óleo viscoso avermelhado.

^C17^H19^1T3^OS <³¹³» ⁴⁾

b) Iodeto de S-metil-N-/^-'4-(piridin-2-il)-butilJ7'-iso-tio-urónio

Ί P

Prepara-se a partir de N -benzoil-N -/~4-(piridin -2-il)-butil_7-tio-ureia, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b). Depois de se recristalizar em etanol/acetato de etilo (1:4), obtêm-se agulhas amarelas páli das com o ponto de fusão de 105 - 106° C.

^O11^H18™3^{S (351}’²>

c) Iodidrato de N¹-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-N²-/4-

- (piridin-2-il) -but il_7-guanidina

No seio de 20 ml de acetonitrilo, aquecem-se a ebulição durante duas horas 2,00 gramas (5,7 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/~4-(piridin-2-il)-butil__7-iso-tio-urónio e 0,85 grama (6,8 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano/metanol (8 : 2). A fracção principal fornece, depois de se evaporar, 1,32 gramas (54%) de um sólido amorfo amarelado.

θ16^Η25^ΙΗ6 <428,3)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrão interno):

Ó = 1, 5 - 2,2 (m) 6h,

2,7 - 3,0 (m) 4H,

3,2-3,5 (m) 4H),

5,0 (largo) 5H, permutável com DgO

7,2 (s) 1H,

7,2-8,0 (m) 3H,

8,3 (s) 1H,

8, 5 (dd.) 1H ppm.

Exemplo 3

Iodidrato de N¹-/^-(lH-imidazol-4~il)-propil__7-N²- í 3-/~^,N-(4-clorobenzil)-N-(piridin-2-il)-amino_7~propil -guanidina

) ^‘·θ^Θηζ'°ί¹·^-^3-/^,~^,U~(4-clorobenzil)-N-(piridin.-2-il)a

-amino_7-propiltio-urei a

Z V

Prepara-se procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 2,76 gramas (10 milimo les) de N-(4-clorobenzil)-N-(piridin-2-il)-l, 3-propanodiamina e 1,63 gramas (10 milimoles) de isotiocianato de benzoílo. Ob têm-se 3,63 gramas (83%) de óleo amarelo pálido.

^C26^H23^C11T4^0S (438,5)

b) Iodeto de S-metil-N-^3-/”N-(4-clorobenzil)-N-(piridin'

-2-il)-amino_7-propil|-iso-tio-urónio

Obtém-se a partir de N^-benzoil-N²-^-/ N-(4-clorobenzil)-N-(piridin-2-il)-amino_7-propilj-tio-ureia, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 b), sob a forma de uma substancia amorfa amarelada.

- 27 %

^C17^H22^C1I1I4^{* S} (⁶⁸⁰»⁶)·

c) ^°úiúrato de N¹-/~3-(lH-imidazol~4-il)-propil_7-N²-|3-/ N-(4-clorobenzil)-N-(piridin-2-il)-amino_7-propil -guanidina

No seio de 15 ml de acetonitrilo, aquecem-se a ebulição durante três horas 1,00 grama (2,1 milimoles) de iode to de S-metil-N-|3-/N”(4-clorobenzil)-N-(piridin-2-il)-amino7 -propilj -iso-tio-urónio e 0,26 grama (2,1 milimoles) de 3-(lH -imidazol-4-il)-propilamina. Cromatografa-se em gel de sílica usando acetato de etilo/metanol (7 í 3) como agente eluente o resíduo que se obteve depois da evaporação do dissolvente em vácuo. Obtêm-se 0,17 grama (15$) de um sólido amorfo incolor.

C₂₂H₂₉CHN₇ (553,9)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD^ TMS como padrão interno):

S = 1,7 - 2,1 (m) 4H,

2,7 (t) 2H,

3.1 - 3, 4 (m) 4H,

3.6 (t) 2H,

4.7 (s) 2H,

4.8 (largo) 5H, permutável com D₂0, 6,6-7,7 (m) 8H, 7,7 (s) 1H,

8.2 (dd) 1H ppm.

Exemplo 4

Iodidrato de N¹-/‘3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-N²-p-/~N- (piridin-2-il) -N- (tiof en-2-il-metil) -amino_7-et ilj-guanidina

Prepara-se procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 2,00 gramas (8,6 milimoles) de N-(piridin-2-il)-N-(tiofen-2-il-metil)-etilenodiami na e 1,40 gramas (8,6 milimoles) de isotiocianato de benzoíloo Purifica-se o produto bruto em gel de sílica com diclorometano/metanol (99:1) como agente eluente. Obtêm-se, a partir da fracção principal, depois da evaporação à secura em vácuo, 2,85 gramas (84%) de óleo viscoso amarelo pálido.

C₂₀H₂₀N₄0S₂ (396, 5).

b) Iodeto de S-metil-N-^2-/^,'“N-(piridin-2-il)-N-(tiofen-'2-il-metil)-amino_7-etill-iso-tio-urónio

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir de 2,00 gramas (5 milimoles) de N¹-benzoil-N^-[2-/’N-(piridin-2-il)-IT-(tiofen.-2-il-metil)-amino__7-e til}-tio-ureia, obtêm-se 1,84 gramas (85%) de um sólido amorfo incolor.

C₁₄H₁₉HT₄S₂ (434,4)

c) Iodidrato de N^-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N^-^2-/“N-(piridin-2-il)-N-(tiofen-2-il-metil)-amino__7-etil}-guanidina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 c), faz-se reagir 1,00 grama (2,3 milimoles) de iodeto de S-metil-N-[2-/“N-piridin-2-il)-N-(tiofen-2-il-metil)-amino_7-etil|-iso-tio-urónio com 0,29 grama (2,3 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Purifica-se o produ to bruto por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/metanol (80:20). Obtém-se 0,31 grama (26%) do composto indicado em título, sob a forma de sólido amorfo incolor.

C₁₉H₂₆IN₇S (511,4)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrão interno):

£= 1,8 - 2,1 (m) 2H,

2.7 (t) 2H,

3.2 - 3,9 (m) 6H,

4.8 -(largo) 5H, permutável com DgO,

4.9 (s) 2H,

6,6 - 7,8 (m) 8H,

8.2 (dd) 1H ppm.

Exemplo 5

3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-^2-/“N-fenil-N-(tiofen-2-il-met il)-amino_7-et il1 -guan idina

a) N’^L-Benzoil-N²-|2-/“N-fenil-N-(tiofen-2-il-metil)-amino7-

-etil -tio-ureia

Prepara-se procedendo de maneira analoga à que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 7,13 gramas (31 milimo les) de N-fenil-N-(tiofen-2-il-metil)-etilenodiamina e 5,00 gramas (31 milimoles) de isotiocianato de benzoílo. Obtêm-se 10,64 gramas (88%) de cristais incolores com o ponto de fusão de 108 - 109° C.

^G21^H21^3^G32 <395,5).

b) Iodeto de S-metil-N-{2-/~N-fenil-N-(tiofen-2-il-metil)-aminoJZ-etilJ-iso-tio-urónio

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), obtêm-se, a partir de 8,0 gramas (20 milimoles de N^X-benzoil-N^-| 2-/~‘N-fenil-N(tiofen“2-il-metil)-amino_>_7' -etilj-tio-ureia, 8,0 gramas (92%) de cristais de cor beige com o ponto de fusão de 127 - 128° C, depois de recristalizado em acetona/éter dietílico.

^G15^H20^IK3^S2 <⁴³³’ ⁴⁾ ’

c) N¹-/^- (lH-imidazol-4-il) -propil__7-N²-{2-/~II-f enil-N-

- (tiof en-2-il-metil) -amino_7-etil^ -guanidina

Obtém-se, a partir de 1,0 grama (2,3 milimoles) de iodeto de S-metil~N-^2-/N-fenil-N-(tiofen-2-il-metil)-ami no_7-etil^-iso-tio-urónio e 0,30 grama (2,4 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)~propilamina. Depois de purificação por cromatografia em óxido de alumínio (neutro) com etanol/acetato de etilo (1 í 1) como agente eluente, obtém-se 0,35 grama (40%) de um material sólido amorfo incolor.

°20^H26^IT6^S <³⁸²’ ⁵⁾

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrão interno):

£ = 1,6 - 2,0 (m) 2H,

2,6 (t) 2H,

3.2 (t) 2H,

3,4 - 3,7 (m) 4H,

4,7 (s) 2H,

5.3 (largo) 4H, permutável com DgO,

6.6 -7,4 (m) 9H,

7.6 (s) 1H ppm.

Exemplo 6

Iodidrato de N^-/~3“(lH-imidazol-4-il)-propil__7-N²-/’~3“(pi ridin-2-ilamino)-propil_7-guanidina

H x Hl

a) N¹-Benzoil-N²-/~3“(piridin-2-ilamino)-propil__7-tio-

-ureia

Obtém-se, procedendo de maneira análoga à aue se descreveu no Exemplo la), a partir de 1,0 grama (6,6 milimoles) de N-(piridin-2-il)-l, 3-propanodiamina e 1,1 gramas (6,6 milimoles) de isotiocianato de benzoílo. Depois de se recristalizar em acetato de etilo, obtêm-se 2,0 gramas (960) de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 1U? 0.

Cl₆Hi₈N₄°S (314,4).

b) Iodeto de S-metil-N-/“3-(piridin-2-ilamino)-propil_e7-iso-tio-urónio

A partir de 1,8 gramas (5,7 milimoles) de N^-benzoil-N²-/~3-(piridin-2-ilamino)-propil_7-tio-ureia, proceden- 32 -

do de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 b), obtêm-se 1,1 gramas (55%) de um oleo incolor muito viscoso. Ci^iy^S (352,2).

c) Iodidrato de N’^L-/’”3-(lH-imidazol-4-il)-propil_>_7^,-I'T^“/~3‘-

- (piridin-2-ilamino) -propilJZ-guanidina

Aquecem-se a ebulição durante três horas, no seio de 30 ml de acetonitrilo, 1,00 grama (2,8 milimoles) de iodeto de S-metil-K-/“3-(pii‘idin-2-ilamino)-propil_7-iso-tio-urónio e 0,36 grama (2,8 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, croma tografa-se o produto bruto assim obtido em gel de silica com acetato de etilo/metanol/amónia concentrada (80 : 19 : 1). A partir da fracção principal, obtêm-se 0,64 grama (53%) dum so lido amorfo amarelo pálido.

C₁₅H₂₄IRy (429,3)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrao interno):

5= 1,7 - 2,1 (m) 4H,

2,7 (t) 2H,

3,1 - 3, 5 (m) 6H,

4.9 (largo) 6H, permutável com D₂0, 6,5-6,7 (m) 2H,

6.9 (s) 1H,

7, 3 - 7, 5 (m) 1H,

7,6 (s) 1H,

7.9 (dd) 1H ppm.

Exemplo 7

Iodidrato de R^-/’3“(lH-imiãazol-4-il)-propil_7’-N²-^3-/”H-fenil-N-ípiridin^-iD-aminoJZ-propilJ-guanidina

Η

χ Hl

a) Ν'¹~-Ββηζοϋ-Ν²-^3-/_ί’“ΐΤ-ΓΘηϋ-ΙΤ-(ρ^ί0.ίη-2-ΐ1)-ΗπιίΏθ_7-

-propilj-tio-ureia

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 3,1 gramas (13,7 milimoles) de N-fenil-N-(piridin.-2-il)-l, 3-propanodiamina e 2,2 gramas (13,7 milimoles) de isotiocianato de benzoílo, obtêm-se 3,7 gramas (69%) de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 124 - 126° G (recristalizado em metanol)·

C₂₂H₂₂N₄ ⁰S (390, 5).

b) lodeto de 5-ηΘΪί1-Ν-^3-·/7^£^βη:^^·7ρί^Γί(Ηη-2-ί1)-Βηιίno_7-propilj-is o-t io-urónio

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir de 2,70 gramas (6,9 milimoles) de N -benzoil-N - 3-/ N-fenil-N-(piridin-2-il)-amino_7-propil -tio-ureia, obtém-se o composto indicado em título. Depois de se recristalizar em acetato de etilo, obtêm-se 2,61 gramas (88%) de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 130-131°C.

Ci₆H₂iIN₄S (428,3).

c) Iodidrato de N^-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_-7-N²-/3- 34 -

·/“N-fenil-N- (piridin.-2-il)-aminoJ7-propil| -guanidina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 6 c), a partir de 1,00 grama (2,3 milimoles) de io deto de S-metil-N-^3-/’N-fenil-N-(piridin.-2-il)-amino_7-propil) -iso-tio-uronio e 0,29 grama (2,3 milimoles) de 3-(lH(imi dazol-4-il)-propilamina, prepara-se 0,78 grama (67%) de uma substancia sólida amorfa incolor.

^28¹¾ <⁵⁰⁵»4)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD, TMS como padrão interno):

δ = 1,7 - 2,1 (m) 4H,

2.7 (t) 2H,

3.1 - 3,4 (m) 4H,

4,0 (t) 2H,

4.8 (largo) 5H, permutável com DgO,

6,3 - 6,8 (m) 2H,

6.9 (s) 1H,

7.2 - 7,7 (dd) 1H ppm.

Exemplo 8

Cloridrato de N¹-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-(3, 3-difenil-buiil)-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_—7-H^-(3»3- 35 -

-difenil-butil)-guan idina

_Hch₂ch₂ch₂nh-c-nhch₂ch₂-c-ch₃

O ô

H

No seio de 10 ml de etanol, aquece-se a refluxo durante quinze horas 0,70 grama (3,1 milimoles) de 3, 3-d.ifeΊ nil-butilamina e 1,08 gramas (3,1 milimoles) de O-fenil-N -benzoil-N²-/^—3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-iso-ureiao Evapora-se a solução em vácuo e cromatografa-se o resíduo assim ob tido em gel de sílica com diclorometano/metanol (9 : 1) como agente eluente. A fracção principal origina, depois de evaporação em vácuo, 1,05 gramas (71$) de um solido amorfo incolor. ^C30^H33^K5° <479,6).

b) Cloridrato de N‘^1,-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-

-(3,3-difenil-butil)-guanidina

Aquece-se a refluxo durante vinte horas 1,00 grama (2,1 milimoles) de N^-benzoil-N²-/^—3-(lH-imidazol-4--il)-propilJ7-lP-(3,3-difenil-butil )-guanidina com 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois de se concentrar à secura em vácuo, dilui-se o resíduo com 30 ml de água. Extrai-se a solu «v Z Z çao com 5 x 20 ml de eter dietilico de cada vez. Em seguida, filtra-se a fase aquosa, evapora-se até à secura em vácuo a 50° C e evapora-se o resíduo ainda mais duas vezes com 10 ml de etanol absoluto de cada vez. Cromatografa-se o produto bru to assim obtido em gel de sílica com diclorometano/metanol

(80 : 20) como agente eluente. A fracção principal origina, depois de evaporação em vácuo, 0, 53 grama (61%) de um sólido incolor amorfo.

C₂₃H_3OC1N₅ (412,0)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD₃0D, TMS como padrão interno);

S = 1,7 (s) 3H,

1.7 - 2,0 (m) 2H,

2,3-2,8 (m) 4H,

2,9 - 3,4 (m) 4H,

4.8 (largo) 5H, permutável com DgO,

6,95 (s) 1H,

7,1-7,4 (m) 10H,

7.9 (s) 1H ppm.

Exemplo 9

Iodidrato de N³'-/~3-(lH-imiâazol-4-il)-propil__7-N²-/’”3-(4-fluorfenil)-3-fenil-but il_7-guan idina

F

a) N^-Benzoil-N²-/“3-(4-fluorfenil)-3-fenil-butil_7-tio-

-ureia

Obtém-se a partir de 0,54 grama (2,2 milimoles) de 3-(4-fluorfenil)-3-fenil-butilamina e de 0,36 grama (2,2

milimoles) de isotiocianato de benzoílo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 a). Faz-se reagir o produto bruto imediatamente sem qualquer purificação.

^C24^H23^?1T2^0S <406, 5).

b) Iodeto de S-me1il-H-/”3-(4-fluorfenil)-3-fenil-butil 7-

-iso-tio-urónio

z x

Prepara-se procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir de 0,90 grama (2,2 milimo les) de H¹-benzoil-H²-/“*3-(4-fluorfenil)-3-fenil-butil__7-tio-ureia. Obtém-se 0,92 grama (95%) de um solido amarelado amor fo.

°18^H22™2^S (444,3)

c) Iodidrato de H’’’-/ 3-(lH-imid.azol-4-il)-propil_7-H²-/ 3-

- (4-fluorf enil) -3-f enil-but il_7-guanid.ina

Ho seio de 10 ml de acetonitrilo aquecem-se a refluxo durante três horas 0,92 grama (2,1 milimoles) de iodeto de S-metil-H-/”3-(4-fluorfenil)-3-fenil-butil__7-iso-tio-urónio e 0,28 grama (2,2 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. A purificação do produto bruto por cromatografia em gel de sílica, com diclorometano/metanol (80 í 20) como agente eluente, origina 0,70 grama (64%) dum sólido amarelo pálido, amorfo.

C₂₃H₂₉FIH₅ (521,4)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD, TMS como padrão interno):

(5= 1,7	(s) 3H,
1,7	-2,1 (m)	2H,
2,3	- 2, 8 (m)	4H,
2,9	-3,4 (m)	4H,
4,8	(largo) 5H, permutável com DgO

6,9-7,5 (m) 10H,

7,7 (s) 1H ppm.

Exemplo 10

Iodidrato de U^{* 1}-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-lT²-/“3, 3bis- (4-f luorf enil) -bui il_7-guanidina

a) lí^-Benzoil-U²-//3, 3-bis-(4-fluorfenil)-butil_7-tio-

-ureia

Prepara-se a partir de 2,4 gramas (9 milimoles) de 3,3-bis-(4-fluorfenil)-butilamina e de 1, 5 gramas (9 milimoles) de isotiocianato de benzoílo, procedendo de acordo com o Exemplo 1 a). Depois de se purificar por cromatografia em gel de sílica, com diclorometano como agente eluente, obtêm-se 3,3 gramas (85%) dum óleo amarelo alaranjado.

^C24^H22^P2^K2^0S <⁴²⁴» 5)

b) Iodeto de S-metil-lT-/3, 3-bis-(4-fluorfenil)-butil_w_7-

-is o-t io-urónio

Procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir de 3,3 gramas (7,8 milimoles) de 1T

- 39 *

-benzoil-N²-/~3, 3-bis-(4-fluorfenil)-butil__7-tio-ureia, obtêm -se 2, 55 gramas (71%) do composto indicado em título, sob a forma de um sólido amorfo amarelo alaranjado.

^C18^H21^P2^IN2^S <⁴⁶²»³>

c) Iodidrato de 11^-//3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-I'T²-// 3,3-bis-(4-fluorfenil) -butilJT-guanidina

Irepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 c), a partir de 2, 55 gramas (5, 5 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/“3, 3-bis-(4-fluorfenil)-butil_i_7-iso-tio-urónio e de 0,70 grama (5,6 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtêm-se 1,61 gramas (54%) dum sólido amorfo, amarelo.

C₂₃H₂₈F₂IN₅ (539,4)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD, TMS como padrão interno) :

í= 1,7 (s) 3H,

1,7 - 2,1 (m) 2H,

2, 4 - 2,9 (m) 4H,

3,0 - 3,4 (m) 4H,

4.9 (largo) 5H, permutável com DgO

6.9 - 7, 4 (m) 9H,

8,1 (s) 1H ppm.

Exemplo 11

Iodidrato de ^-//3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-/~3-(4-fluorfenil)-3-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-propil_7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/'3- (4-fluorfenil) -3- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il)—propil__7-tio-ureia

Prepara-se a partir de 0,78 grania (2,4 milimoles) de 3- (4-fluorfenil) -3- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -propilamina e de 0,39 grama (2,4 milimoles) de isotiocianato de benzoilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 a). Purifica-se o produto bruto por cromatografia em gel de sílica, com diclorometano como agente eluente e obtêm-se 1,01 gramas (86$) dum óleo amarelo pálido, muito viscoso. ^G23^H21^BrPIT3^0S (486,⁴⁾

b) Iodeto de S-metil-N-//3-(4-fluorfenil)-3-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)—propil_7-iso-tio-urónio

A partir de 1,00 grama (2 milimoles) de N -benzoil-N²-/“3-(4-fluorfenil)-3-(5-bromo-3-met il-piridin-2-il)-propil_7-tio-ureia, obtem-se, procedendo de maneira analoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), 0,95 grama (91%) de uma substância incolor, não cristalina.

^C17^H20^Br™3^S (5²4,2)

c) lodidrato de H^-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_-7-H^-/3- 41 -

-(4-fluorfenil)-3-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-propil_7-guanidina

No seio de 10 ml de N-butanol, aquecem-se a reflu xo durante três horas 0,70 grama (1,33 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/”*3-(4-fluorfenil)-3-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-propil_7-iso-tio-urónio e 0,18 grama (1,43 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Evapora-se o dissolvente em vácuo e purifica-se o produto bruto, castanho, assim obtido em gel de sílica, com acetato de etilo/etanol (60 : 40)_e Obtém-se 0,4θ grama (60%) dum sólido amorfo incolor.

C₂₂H₂₇BrFIN₆ (601,3)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrão interno) :

Ó = 1,7 - 2,9 (m) 6H,

2,3 (s) 3H,

3,1 - 3, 5 (m) 4H,

4,5 (t) 1H,

5,0 (largo) 5H, permutável com D₂0, 7,0-7,6 (m) 5H, 7,8 (s) 1H,

7,9 (d) 1H,

8,7 (d) 1H ppm.

Exemplo 12 ^-/^2-( 5-Met il-lH-imidazol-4-il) -et il_7-N²-/“ 3- ( 4-fluorfenil) -3- (pir idin-2 -il) -pr opil__7 -guan idina

a) N^-Benzoil-N²-/*3-(4-fluorfenil)-3-(piridin.-2-il) -propil_7-tio-ureia

Z X

Prepara-se procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo la), a partir de 11,5 gramas (50 milimo les) de 3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina e de

8,2 gramas (50 milimoles) de isotiocianato de benzoílo no seio de clorofórmio. Depois de se recristalizar em i-propanol, obtêm-se 18,1 gramas (92%) de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 94 - 96°C.

C₂₂H₂₀FN₃0S (393, 5)

b) Iodeto de S-metil-N-/’3-(4-fluorfenil)-3~(piridin-2-il/ -propil_7-iso-tio-urónio

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 a), a partir de 11,8 gramas (30 milimoles) de Ν^—benzoil-N²-/“3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-tio -ureia, obtêm-se 10,4 gramas (80%) dum sólido amorfo incolor que, depois de se triturar várias vezes com éter dietílico, funde a 80°C sem ser nitidamente.

C₁₆H₁₉™₃S (431,3)

c) N¹-/^- (5-Metil-lH-imidazol-4-il) -et Í1J7-N²-/3- (4-

-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-pr opil_7-guanidina

No seio de 20 ml de acetonitrilo, aquecem-se a re fluxo durante três horas 1,38 gramas (3,2 milimoles) de iodeto de S-met il-N-/~3-(4-f luorf enil)-3-(piridin-2-il)-propilJÃ-iso-tio-urónio e 0,40 grama (3,2 milimoles) de 2-(5-metil-lH -imidazol-4-il)-etilamina. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, cromatografa-se o produto bruto em gel de sílica com acetato de etilo/metanol/amónia concentrada (50 : 47 : 3) como agente eluente. A fracção principal, depois de se evaporar em vácuo, origina 0,40 grama (33%) dum sólido amorfo amarelado.

^C21^H25^PN6 <³⁸⁰»5)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padrão interno) :

(5 = 2,2 (s) 3H,

2.2 - 2,6 (m) 2H,

2.8 (t) 2H,

3,1 -3,6 (m) 4H,

4.3 (t) 1H,

5,0 (largo) 4H, permutável com DgO,

6.9 - 8,0 (m) 8H,

8,6 (dd) 1H ppm.

Exemplo 13

Iodidrato de N¹-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-/2-(di f enilmet oxi) -e t il_7-gp.anid.ina

a) N^-Benzoil-N²-/~2-(difenilmetoxi)-etil__7“tio-ureia

à temperatura ambiente, agitam-se durante duas ho ras, 7,8 gramas (34 milimoles) de 2-(difenil-metoxi)-etilamina e 5,6 gramas (34 milimoles) de isotiocianato de benzoílo no seio de 60 ml de acetato de etilo. Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipita, lava-se com um pequeno volume de acetato de etilo e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se 11,1 gramas (83%) de cristais incolores com o ponto de fu

são igual a 126 - 127° 0» ^C23^H22^IÍ2°2^{S (390}’ ⁵⁾

b) Iodeto de S-metil-N-/2-(difenil-metoxi)-etil_7-iso-tio

-uronio

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir de 11,1 gramas (28 milimo

T P les) de N -benzoil-N -/~2-(difenil-metoxi)-etil_7-tio-ureia. Obtêm-se 11,4 gramas (94%) dum óleo incolor muito viscoso.

CiyHgi^OS (428,3)

c) Iodidrato de N³'-/”’3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²-/'2-

- (difenilmet oxi) -e t il_7 -guan i din a

Prepara-se procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 c), a partir de 1,73 gramas (4-milimoles) de iodeto de S-metil-N-/~2-difenilmetoxi)-etil_7*-iso-tio -urânio e de 0, 50 grama (4-milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-ill -propilamina. Depois de se purificar por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol (80 : 20) como agente eluente, obtêm-se 1,41 gramas (70$) dum sólido amorfo incolor.

C₂₂H₂₈IN₅0 (505,4)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD, TMS como padão interno) :

á = 1,7 -2,1 (m) 2H,

2,7 (t) 2H,

3.1 - 3,8 (m) 6H,

4,9 (largo) 5H, permutável com D₂0,

5,6 (s) 1H,

7,0 (s) 1H,

7.2 - 7,6 (m) 10H,

8,0 (s) 1H ppm.

- 45 ΐ

Exemplo 14

Ν^-/”*3-(3, 4-Diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-N²-/3- (lH-imidazol-4-il) -pr opil-7-guanidina

a) N -Benzoil-N²-/~’3-(3,4-diclorofenil)“3“(piridin.“2-il)·......................Λ ¹ .............. ...................... ...............................—·

-propil_7-lr -/ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidin.a

À temperatura ambiente, agitam-se 1,41 gramas (5 milimoles) de 3-(3, 4-diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propilami na e 1,59 gramas (5 milimoles) de N-benzoil-difenil-imidocarbonato no seio de 20 ml de cloreto de metileno durante vinte minutos. Em seguida, elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo, retoma-se o resíduo oleoso em 30 ml de piridina e, depois de se adicionar 0,65 grama (5,2 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, aquece-se a 100° 0 durante quarenta e cinco minutos. Evapora-se a mistura reaccional em vácuo, retoma-se o resíduo em ácido clorídrico a 5% e extrai-se com éter. Em seguida, alcaliniza-se com amónia, extrai-se com cio reto de metileno, lava-se a fase organica com agua, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se à secura em vácuo. Isola-se o produto reaccional por cromatografia em camada fina pre parativa em gel de sílica 60 ?^F254 ^con^^e;n^⁰ S^esso e purifica-se (agente eluente: clorofórmio/metanol; 99,5 : 0,5; atmosfe ra de amoníaco). Depois de se evaporar ate ã secura o eluído, obtêm-se 1,35 gramas (500) dum sólido amorfo incolor (espuma).

C₂₈H₂₈Cl₂U₆0 (535, 5)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDClj, TMS como padrão interno) :

£ = 1,94 (m) 2H,

2,25 (largo) 1H,

2, 5 - 2,8 (m) 3H,

3.3 (largo) 2H,

3,5 (largo) 1H,

3,9 (largo) 1H,

4,14 (dd) 1H,

6,73 (s) 1H,

6,9-7,8 (m) 10H,

8,11 (d) 2H,

8,56 (d) 1H,

10,2 - 10,9 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

b) ^-/^-(3,4-Diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-lT²-/^—3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

Aquece-se a refluxo durante dez horas 0,8 grama (1,5 milimoles) de N¹-benzoil-N²-/“3-(3, 4~diclorofenil)-3-(pi ridin-2-il) -propilJ7-N^-/“ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guani dina em 40 ml de ácido clorídrico a 20%. Em seguida, extrai-se a solução clorídrica com eter por três vezes, evapora-se à secura em vácuo e seca-se em alto vacuo. Obtém-se 0,74 grama (91%) do tricloriârato sob a forma de sólido amorfo higros cópico.

C₂₁H₂₄C1₂N₆ x 3HC1 (540,8) Espectro de massas (Método FAB) : m/z (rei. int. (%) =((M+H)⁺, 35), 264 (80), 109 (100).

Dados do espectro de ressonância magnética^/'nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

6= 1,84 (m) 2Hjí

2.3 - 2,65 (m) 2H;

2.72 (t) 2Hj

3,0 - 3,35 (m) 4H;

4.72 (t) 1H;

7.45 - 8,2 (m) 10H, 4H permutável com

D₂0;

8,28 (dd) 1H;

8.73 (d) 1H;

9,05 (s) 1H;

14.45 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,8 (largo) 1H, permutável com D₂0, ppm₀

Exemplo 15

N¹-/^-3-(3, 5-Diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil__7-N²/”3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

a) N¹-Benzoil-N²-/“3-(3, 5-diclorofenil)-3-(piridin-2-il)..........— ------------------------ ...... .......—..........

-propil__7-N 3- (lH-imidazol-4-il) -propil__7-guanidina

A preparação e o isolamento realizam-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,41 gramas (5 milimoles) de 3-(3, 5-diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina.

Rendimento í 1,25 gramas (47%) dum solido amorfo incolor (espuma) .

C₂₈H₂₈Cl₂N₆0 (535, 5)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCl^, TMS como padrão interno) :

5= 1,95 (m) 2H;

2.3 (largo) 1H;

2,55 - 2,8 (m) 3H;

3.3 (largo) 2H;

3,5 (largo) 1H;

3,85 (largo) IHj

4.12 (dd) 1H;

6,73 (s) 1H;

6,9 - 7,75 (m) 10H;

8.12 (d) 2H;

8,57 (d) 1H;

10,2 - 10,9 (largo) 1H, permutável com

DgO, ppm.

b) R^-/“*3-(3, 5“Mclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7--lT²-/“ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,8 gra ma (1,5 milimoles) de R¹-benzoil-K²-/“3-(3, 5-diclorofenil)-3- (piridin-2-il) -propil__7-lP-/“3-(lH-imidazol-4-il) -propil_7'-guanidina.

Rendimento : 0,7 grama (86%) do tricloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

C₂₁H₂₄C1₂R₆ x 3HC1 (540,8)

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 431 ((M + H)⁺, 24), 264 (72), 201 (28), 109 (100) _o

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

<f= 1,83 (m) 2H;

2.3 - 2,65 (m) 2H;

2,71 (t) 2H;

3,17 (dt) 2H;

3,44 (dt) 2H;

4,60 (t) 1H;

7,5 - 8,2 (m) 11H; 4H permutável com DgO;

8,68 (d) 1H;

9,04 (d) 1H;

14,35 (largo) 1H, permutável com

B₂0; ,

14,7 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 16

1^-//3-(2,4-Diclorofenil) -3-(piridin-2-il )-propil_7-/ -//3-(lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

a) N -Benzoil-N -/ 3-(2, 4-diclorofenil)-3-(piridin-2-il)....................—.....-,rj, ...................... ................. , .............

“propil_7“U 3-(lH-imidazol-4-il )-propil_7-guanidin.a

A preparação realiza-se procedendo de maneira nná Ioga a que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,41 gramas (5-milimoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina.

Rendimento : 1,1 gramas (41%) de sólido amorfo incolor (espuma) .

^σ28^Η28^σΐ2^Η6° ^{(535í 5)}

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCly TMS como padrão interno) :

S= 1,95 (m) 2H;

2,25 (largo) 1H;

2, 5 - 2,85 (m) 3H;

3,1 - 3,7 (largo) 3H;

3,9 (largo) 1H;

4,72 (m) 1H;

6,7-7,8 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

8,59 (d) 1H;

10,3 - 11,0 (largo) 1H, permutável com

DgO, ppm.

b) 1^-/^3-(2, 4-Diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_-7’-N²-/~3- (lH-imidazol-4-il) -propil^Z-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,65 Ί p grama (1,2 milimoles) de N-benzoil-N -/ 3-(2, 4-diclorofen.il/ -3-(piridin.-2-il)-propil_7-IT⁵-/ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina.

Rendimento : 0,6 grama (92%) do tricloridrato sob a forma de solido amorfo higroscopico.

^C21^H24^C12^H6 ^{x 3HC1}

Espectro de massas (Método FAB) ((M + H)⁺, 49), 264

167 (20), 126 (15), : m/z (rei. int. (%) = 431 (82), 237 (12), 201 (24), 118 (13), 109 (100), 100 (59).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

S= 1,85	(m)	2H;
2,36	(m)	1H;
2, 53	(m)	1H;
2,73	(t)	2H;
3,18	(m)	4H;

4,93 (t) 1Ή;

7.49 (s) 1H;

7.50 (d) 1H;

7,6 - 7,8 (m) 6H, 2H permutável com D^O;

8,03 (m) 1H, permutável com DgO;

8,07 (m) 1H, permutável com D₂0·

8,19 (dd) 1H;

8,74 (d) 1H;

9,06 (s) 1H;

14, 5 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,85 (largo) 1H, permutável com D₂0, ppm.

Exemplo 17

Ν'¹-/^-3- (3, 4-Dif luorf enil) -3- (piridin-2-il) -propil__7-U²-/”*3-(lH-imidazol-4-il)-propil_>_7'-guanidina

a) U -Benzoil-N -/~3-(3, 4-difluorfenil)-3-(piridin-2-il).............................A¹’¹ —...... ..... ................

-propil_7-ir -/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_J7-guanidina

A preparação realiza-se de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,24 gramas (5 milimoles) de 3-(3,4-difluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina. Rendimento : 1,2 gramas (48%) de substância sólida amorfa, in color (espuma).

WzsW <⁵⁰²·⁶’ • Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica

(CDCly TMS como padrão interno) :

A = 1,95 (m) 2H;

2,3 (largo) 1H;

2,55 -2,8 (m) 3H;

3,32 (largo) 2H;

3,5 (largo) 1H;

3,85 (largo) 1H;

4,15 (dd) 1H;

6,73 (s) 1H;

6,8 - 7,75 (m) 10H;

8,12 (d) 2H;

8,57 (d) 1H;

10,2 - 10,9 (largo) 1H, permutável com DgO, PP^m·

b) ^-/73-(3,4-Difluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil__7'-N²-/ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil^Z-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,76 grama (1,5 milimoles) de N¹-benzoil-N²-/“3-(3, 4-difluorfenil/ -3-(piridin-2-il)-propil_7’-N³-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-guanidina.

Rendimento : 0,68 grama (89%) do tricloridrato sob a forma de z z um solido amorfo, higroscopico.

^C21^H24^P2^N6 ^{x 3HC1} (⁵⁰⁷»⁸⁾

Massa molar (espectro de massas) - calculadas : 398,2031 determinada : 398,2028

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. ($) = = 399 ((M +H)⁺, 58), 232 (100), 204 (23), 109 (43b

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

<£= 1,85 (m) 2H;

2,35 - 2,65 (m) 2H;

2.73 (t) 2H;

3,11 (dt) 2Η>·

3,18 (dt) 2H;

4.73 (t) 1H;

7,35 -7,8 (m) 7H, 2H permutável com ®2θ’

7,99 (m) 3H, 2H permutável com DgO;

8,31 (dd) 1H;

8.74 (d) 1H;

9,05 (s) 1H;

14,45 (largo) 1H, permutável com I^O, ppm;

14,8 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 18

N^-/~3-(3, 5-Difluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_i_7-N^<L··/“ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

a) N -Benzoil-N²-/3-(3, 5-difluorfenil)-3-(piridin-2-il)............................ ' I ' .....-...... .................. ...................... -------------------------------------------------propil__7~N 3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,24 gramas de 3-(3, 5-difluorfenil)-3-(piridin-2-il)$ropilaminao Rendimento : 1,3 gramas (52%) de sólido amorfo incolor.

WasW <502,6)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, TMS como padrão interno) :

<í= 1,96 (m) 2H;

2.3 (largo) 1H;

2.6- 2,8 (m) 3H;

3.34 (largo) 2H;

3,5 (largo) 1Ή;

3,9 (largo) 1H;

4,17 (dd) 1H;

6.6- 7,8 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

8,58 (d) 1H;

10.3 - 10,9 (largo) 1H, permutável com

D₂0, ppm.

b) 1^-/^3-(3,5-Difluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-ff²-/”3- (lH-imidazol-4-il )-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga ã que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,76 grama (1,5 milimoles) de N'^I'-benzoil-N²-/7^,3-(3, 5-difluorfenil)-3- (piridin-2-il) -propilJ^-N³-/^-(lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina.

Rendimento : 0,65 grama (85%) do tricloridrato sob a forma z z dum solido amorfo, higroscopico.

®21^H24^2^6 ^{x 3HC1} <⁵⁰⁷’⁸)

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 399 ((M + H)⁺, 80), 232 (100), 204 (18),

109 (60} 100 (36), 95 (11).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) í

5= 1,85 (m) 2H;

2.35 - 2,65 (m) 2H;

2,72 (t) 2H;

- 55 t

3,0 - 3,3 (m) 4H;

4,78 (t) 1H;

7,16 (dd) 1H;

7,36 (d) 2H;

7,51 (s) 1H;

7,62 (s) 2H, permutável com D₂0;

7,76 (dd) 1H;

8,02 (m) 3H, 2H permutável com D^O;

8,32 (dd) 1H;

8,75 (d) 1H;

9,05 (s) 1H;

14,45 (largo) 1H, permutável com ^0;

14,8 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 19

N^-/“3- (lH-Imidazol-4-il)-propil__<7-N² -/3- (4-metilf enil )-3- (piridin-2-il) -propil_7-guanidina

a) iF-Benzoil-N²-/^-3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-lT³-/“3- (4-metilf enil) -3- (piridin-2-il) -pr opil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,13 gramas (5 milimoles) de 3-(4-metilfenil)-3-(piridin-2-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,3 gramas (54$) de sólido amorfo incolor (espu- 56 -

ma).

^C29^H32^N6° (480,6)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, TMS como padrão interno) :

S= 1,96 (m) 2H;

2,1 - 2,45 (m) 1H;

2,30 (s) 3H;

2.55 - 2,8 (m) 3H;

3,17 - 3,7 (largo) 3H;

3,9 (largo) 1H;

4,16 (dd) 1H;

6,72 (s) 1H;

7,0 - 7,7 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

8.55 (d) 1H;

10,75 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

b) N¹-/“3-(lH-IMdazol-4-il)-propilJ74T²-/“3-(4-mctilfenil) -3- (piridin-2-il) -propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,72 grama (1,5 milimoles) de H -benzoil-N-/ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N³-/”3-(4-metilfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-gua nidina.

Rendimento : 0,66 grama (90%) do tricloridrato sob a forma de substância amorfa higroscópios.

^G22^H28^H6 ^{x 3HC1} <⁴⁸⁵’^S)

Espectro de massas (Método de FAB) ! m/z (rei. int. (%)) = = 377 ((M + H)⁺, 71), 210 (100), 182 (17), 109 (37), 100 (29).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

- 57 τ

ί= 1,84 (m) 2Η·

2.2 - 2,65 (m) 2Η;

2,25 (s) 3Η;

2.72 (t) 2Η;

3,11 (dt) 2H;

3,18 (dt) 2H;

4,65 (t) 1H;

7,16 (d) 2H;

7.3 - 8,45 (m) 10H, 4H permutável com

8.73 (d) 1H·

9,05 (d) 1H;

14,45 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,8 (largo) 1H, permutável com D₂0, ppm_e

Exemplo 20

N¹-/” 3- (3-Clorof enil) -3- (piridin-2-il) -propil_7-N²-/3- (1H -imidazol-4-il) -pr opil_7-guan idina

a) N¹-Benzoil-N²-/~3“(3-clorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-N 3-(lH-imidazol-4-il)-propilJP-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga ã que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,23 gramas (5 milimoles) de 3-(3-clorofenil)-3-(piridin-2-il)-pr() pilamina.

Rendimento : 1,45 gramas (58$) de sólido amorfo incolor (espu ma).

C₂₈H₂₉C1N₆O (501,0).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, TMS como padrão interno) :

&= 1,96 (m) 2H;

2,32 (largo) 1H;

2, 55 - 2,75 (m) 1H;

2,69 (t) 2H;

3.15 -3,7 (largo) 3H;

3,9 (largo) 1H;

4.16 (dd) 1H;

6,73 (s) 1H;

7,0 - 7,75 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

8,56 (d) 1H;

10,2 - 11,0 (largo) 1H, permutável com

DgO, ppm.

b) N¹-/”3- (3-Clorofenil)-3- (piridin-2-il) -propil JZ-N²-/3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

Efectua-se a preparação de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,75 grama (1,5 mi limoles) de N^-benzoil-N²-/'3-(3-clorofenil)-3-(piridin-2-il2 -propil_7-N^-/3-(lH-imidazol-4-il )-propil_7-guanidina ·

Rendimento í 0,69 grama (91%) do tricloridrato sob a forma de substância amorfa higroscópios.

^C21^H25^C1K6 ^{x 3HC1} <⁵⁰⁶»3).

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 397 ((M + H)⁺, 77), 230 (100), 109 (65), 100 (41).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

<S= 1,83 (m) 2H;

2,25 - 2,65 (m) 2H;

- 59 Υ

2,71 (t) 2Η·

3,10 (dt) 2Η;

3,18 (dt) 2H;

4,64 (t) 1H;

7,3 - 7,75 (m) 7H, 2H permutável com DgO·

7,8 - 8,1 (m) 4H, 2H permutável com DgO;

8,20 (dd) 1H;

8,70 (d) 1H·

9,04 (s) 1H·

14,35 (largo) 1H, permutável com DgO·

14,7 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.,

Exemplo 21 ^-/“3-(2-Clorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil 7-^--Γ3-(1H

-imidazol-4-il)-propil__7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/~3-(2-clorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-lr -/“3- (lH-imidaz ol-4-il) -pr opil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,23 gramas (5 milimoles) de 3-(2-clorofenil)-3-(piridin-2-il)-pro, pilamina.

Rendimento : 1,1 gramas (44%) de sólido amorfo incolor (espuma) .

CggH^CilfgO (501,0)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCly TMS como padrão interno) :

S = 1,97 (m) 2H;

2,25 (m) 1H;

2,5 - 2,7 (m) 3H;

3.1 - 3,7 (largo) 3H;

3,90 (largo) 1H;

4,73 (m) IHj

6,71 (s) 1H;

6,8 - 7,9 (m) 11H;

8,11 (d) 2H;

8,57 (d) 1H;

8.2 - 8,9 (largo) 1H, permutável com

DgO, ppm.

b) N¹-/“3-(2-Clorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-N²-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,55 grama (1,1 milimoles) de N¹-benzoil-N²-/“'3-(2-clorofenil)-3- (piridin-2-il)-propil_7-N^-/3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina.

Rendimento : 0,49 grama (88%) do tricloridrato, sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

0₂i^h ₂₅C1N₆ x 3HC1 (506,3

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z ( rei. int. (%)) = = 397 ((M + H)⁺, 64), 230 (100), 203 (13),

194 (20), 168 (18), 167 (32), 126 (13), 109 (66), 100 (37), 95 (11).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) í $ = 1,86 (m) 2H;

2,35 - 2,7 (m) 2H;

2,73 (t) 2H;

3,1 - 3,4 (m) 4H;

5,01 (t) 1H;

7,3 - 8,0 (m) 9H, 2H permutável com D,,0;

8,05 (m) 2H, permutável com DgO»

8,24 (dd) 1H;

8,77 (d) 1H;

9,06 (s) 1H;

14,50 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,83 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 22

N^·3 - (3 -Fluorf enil) -3 - (p ir id in-2 - il) -pr opil_7-N² 3 - (1H

-imidazol-4-il) -propil_7-guanid ina

a) N^-Benz o il-N² 3 - ( 3 -f luor f enil) -3 - (p ir idin -2 - il) -pr o A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga a que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,15 gramas (5 milimoles) de 3-(3-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,19 gramas (49 %) de substância incolor, amorfa (espuma).

C₂₈H₂₉FN₆0 (484,6)

b) N¹-/“3-(3-Fiuorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-K²-/ 3- (lH-imidazol-4-il) -propilj^-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga a que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,73 grama (1, 5 milimoles) de iF-benzo 11-1^-//3-(3—fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-H^-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina.

Rendimento : 0,65 grama (88%) do tricloridrato sob a forma dum sólido amorfo higroscópico.

^^25¾ x 3HC1 (489,9)

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 381 ((M + H)⁺, 47), 214 (100), 186 (23), 109 (49), 100 (24).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

S = 1,85 (m) 2H;

2.35 - 2,7 (m) 2H;

2,73 (t) 2H;

3,05 - 3,35 (m) 4H;

4,76 (t) 1H;

7,10 (m) 1H;

7,25 - 7,85 (m) 7H, 2H permutável com DgO; 8,03 (m) 3H, 2H permutável com DgO;

8.35 (dd) 1H;

8,75 (d) 1H;

9,05 (s) 1H;

14,5 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,85 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm»

Exemplo 23

N^-/~3-(2-Fluorf enil) -3-(piridin-2-il) -propil_7-N²-/~’3- (1H

-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/^3-(2-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-pro-

........ ----------------------- -................................—......................... pil_7-lT^J-/“3-(lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga ã que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,15 gramas (5 milimoles) de 3-(2-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,24 gramas (51%) de sólido amorfo incolor (espu ma) ·

028¾¾⁰ (484,6).

b) N -/~'3-(2-Fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_-7-N²-/~3“

-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,73 grama (1, 5 milimoles) de N^-benzoil-^-zO-^-fluorfenil)^- (piridin-2-il) -propil__7-N^“/~ 3- (lH-imidazol-4-il) ~propil_7-guanidina.

Rendimento í 0,66 gramas (90%) do tricloridrato sob a forma de um sólido amorfo higroscópico.

0₂iH₂₅FN₆ x 3HC1 (489,9).

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 381 ((M + H)⁺, 61), 214 (100), 186 (11),

109 (50), 100 (32).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) í

5= 1,85 (m) 2H;

2,37 (m) 1H;

2,6 (m) 1H;

2.73 (t) 2H;

3,18 (m) 4H;

4,82 (t) 1H;

7,15 - 7,45 (m) 3H;

7,47 (s) ÍH;

7, 5 - 7,85 (m) 5H, 2H permutável com DgO;

7,95 - 8,05 (m) 2H permutável com D^O· 8,22 (dd) 1H;

8.73 (d) 1H;

9,04 (s) 1H;

14,45 (largo) 1H, permutável com DgO;

14,80 (largo) 1H, permutável com D^O, ppm.

Exemplo 24

N³·-/”3-(4-Fluorfenil) -3- (piridin-3-il) -propil_7_N² -/”3- (1H

-imidazol-4-il)-propil__7-guanidina

a) N³’-Benzoil-N²-/“3- (4-fluorfen.il)-3-(piridin-3-il) -propil_7-N³-/^-3'-(lH-imidazol-4-il)-propil7*guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira anã Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,15 gramas (5 milimoles) de 3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-3-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,15 gramas (47%) de sólido amorfo incolor (espu ma) ·

G₂₈H₂₉FN₆0 (484,6)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCl^, TMS como padrão interno) :

8= 1,87 (m) 2H;

2.41 (dt) 2H;

2,63 (t) 2H;

3,1 - 3,8 (largo) 4H;

4,06 (t) 1H;

6,72 (s) 1H;

6,95 (dd) 2H;

7,1-7,6 (m) 8H;

8,10 (d) 2H;

8.41 (dd) 1H;

8.45 (d) 1H;

10.45 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm»

b) N¹-/ 3“(4-Fluorfenil)-3-(piridin-3-il)-propil_>_7-N²-/”3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,73 grama (1, 5 milimoles) de N^-benzoil-N²-/*“3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-3-il)“propil_7'-N³-/’^,'3-(lH-imidazol-4-il)-propil_J7'“ -guanidina.

Rendimento í 0,61 grama (83%) do tricloridrato sob a forma dum sólido amorfo higroscopico.

^2^25¾ ^{x 3HC1} (489,9)

Espectro de massas (Método de FAB) í m/z (rei. int. (%)) = = 381 ((M + H)⁺, 99), 214 (9), 186 (21), 109 (100), 100 (36).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

= 1,84	(m)	2H;
2,38	(m)	2H;
2,73	(t)	2H;
3,09	(m)	2H;
3,18	(dt)	2H;
4, 56	(t)	1H;
7,18	(dd)	2H;
7,48	(8)	1H;
7,51	(dd)	2H;
7,60	(s)	2H, permutável com DgO;
7,96	(dd)	1H;
8,07	(m)	2H;
8, 54	(d)	1H;
8,78	(d)	1H;
9,00	(s)	1H;
9,05	(s)	1H;

14,45 (largo) 1H, permutável com D₂0· 14,8 (largo) 1H, permutável com D₂0· ppm.

Exemplo 25

N^-/“(4-Fluorf enil) -3- (piridin-4-il) -propil_7-N²-/~3- (1H

-imidazol-4-iD-propil 7-guanidina

F

a) N^-Benzoil-H^-/~3- (4-fluorf enil) -3- (pi^idin^-il) -proρί1__7-Ν·^-/~3-(lH-imidazol-4-il) -propil__7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,15 gramas (5 milimoles) de 3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-4-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,24 gramas (51%) de sólido amorfo incolor (espu ma).

°28^H29^P1í6^{0 (484}’^6>

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCly TMS como padrão interno) :

8= 1,87 (m) 2H;

2,39 (dt) 2H;

2,63 (t) 2H;

3,1 - 3,8 (largo) 4H;

4,01 (t) 1H;

6,72 (s) 1H;

6,95 (dd) 2H;

7,0 - 7,55 (m) 8H;

8,09 (d) 2H;

8,42 (d) 2H;

10,45 (largo) 1H, permutável com D₂0, ppm.

b) 1^-/“3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-4-il)-propil_7-±T^-/~3- (lH-imidazol-4-il) -propilJZ-guanidina

A sua preparação efectua-se tal como se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,73 grana (1,5 milimoles) de N^-Benzoil-$£-/“3~ (4-f luorf enil) -3- (piridin-4-il) -propil_J7-íP-/~'3-(lH-imidazol-4“il)-propil_7'-guanidina.

Rendimento : 0,65 grama (88%) do tricloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópioo.

°21^H25^W6 ^{x 3HC1} <⁴⁸⁵»⁵)·

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 381 ((M + H)⁺, 73), 214 (22), 187 (34), 186 (8), 109 (100), 100 (36).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

<$ = 1,85 (m) 2H;

2,39 (m) 2H;

2,73 (t) 2H;

3,11 (dt) 2H;

3.19 (dt) 2H;

4,64 (t) 1H;

7.20 (dd) 2H;

7,49 (s) 1H;

7,51 (dd.) 2H;

7,63 (s) 2H, permutável com D^O;

8,05 -8,2 (m) 2H, permutável com D^O· 8,07 (d) 2H;

8,86 (d) 2H;

9,06 (s) 1H;

14,5 (largo) 2H, permutável com D^O, ppm.

Exemplo. 26

N^-/~3-(lH-Imidazol-4-il) -propil_7-’T²-/~3-(piridin-2-il)-3-(3-trifTuormetilfenil)-propil_7-guanidina

a) H¹-Benzoil-N²-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-IT³-/~3-

- (piridin-2-il) -3- (3-trif luormetilf enil) -propil_7-guani dina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,12 gramas (4-milimoles) de 3-(piridin-2-il)-3-(3-trifluormetilfe_ nil)-propilamina.

Rendimento : 1,2 gramas (56%) de solido amorfo incolor₀

C₂₉ ^h ₂₉F₃1T₆ ⁰ (534,6).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDC1₃, TMS como padrão interno) :

= 1,96 (m) 2H;

2,32 (m) 1H;

2,6 - 2,75 (m) 1H;

2,70 (t) 2H;

3,37 (largo) 2H;

3,55 (largo) 1H;

3,90 (largo) 1H;

4,26 (dd) 1H;

6,74 (s) 1H;

7,1 - 7,8 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

8,60 (d) 1H;

10,3 - 10,9 (largo) 1H, permutável com

DgO, ppm.

b) N¹-/“3-(lH-Imidazol-4-il)-propil__7-U^-/~3-(piridin-2-

-il) -3- (3-trif luormetilf enil) -propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,65 grama (1,2 milimoles) de K’¹-benzoil-lT²-/'3-(lH-imidazol-4-ilJ. -propil/f-N³-/” 3- (piridin-2-il)-3-(3-trifluormetilfenil) -propil_7-guanidina.

.Rendimento : 0,6 grama (93$) do tricloridrato, sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

^C22^H25^P3^IÍ6 ^{x 3HC1} (539,9).

Massa molecular (espectro de massas) :

Valor calculado : 430, 20928

Valor determinado : 430, 20926.

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. ($)) = = 431 ((M + H)⁺, 43), 264 (100), 237 (14), 236 (12), 109 (64), 100 (39).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrao interno) : í= 1,85 (m) 2H;

2,41 (m) 1H;

2,64 (m) 1H;

2,73 (t) 2H;

3,0-3,3 (m) 4H;

4.85 (t) 1H;

7,4 - 8,2 (m) 11H, 4H permutável com DgO;

8,33 (dd) 1H;

8,76 (d) 1H;

9,07 (s) 1H;

14,5 (largo) 1H, permutável com DgO·

14.85 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 27 N^-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N²“/^—3“(piridin-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propil-7-guan idina

a) N^-Benzoil-N^“/”3-(lH-imiâ.azol-4-il)-propil_7-IT³-/ 3-

- (piridin-2-il) -3- (4-trif luormet ilf enil) -propil_7-guani dina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,12 gramas (4 milimoles) de 3-(piridin-2-il)-3-(4-trifluormetilfe nil)-propilamina.

.Rendimento : 1,0 grama (47$) de um sólido amorfo incolor.

^C29^H29V6° <⁵³⁴»⁶)·

b) 3-(lH-]jnidazol-4-il)-propil_—7-N²-/~3-(piridin-2-

-il) -3- (4-t r if luormet ilf enil) -pr opil_7 -guan ,id ina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga a que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,65 grama (1,2 milimoles) de N^-Benzoil-N²-/””3-(lH-imidazol-4-il2 -propil_7-N³-/' 3- (piridin-2-il) -3- (4-trif luormet ilf enil) -propil_7-guan idina.

Rendimento í 0, 57 grama (88%) do tricloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

°22^H25^í’3^IT6 ^{x 3HC1}

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica

(DMSO-dg, TMS como padrão interno) ·’ S = 1,85 (m) 2H;

2,1 - 3,45 (m) 8H;

4,90 (t) 1H;

7,4 - 8,2 (m) 11H, 4H permutável com D^O;

8,32 (dd) 1H;

8,78 (d) 1H;

9,05 (s) 1H;

14,45 (largo) 1H permutável com D^O;

14,8 (largo) 1H permutável com DgO, ppm.

Exemplo 28 ^-/^3-(4-Fluorf enil)-3-fenilpropil__7-N²-/“3-(IH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/^—3-(4-fluorfenil)-3-fenilpropil_7-lP-Γ 3-(lH-imidazol-4-il )-propil_7-guaziidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,15 gramas (5 milimoles) de 3-(4-fluorfenil)-3-fenil-propilamina. Rendimento : 1,26 gramas (520) de espuma incolor que cristali za por trituração com acetato de etilo/áter; pon to de fusão : 127° 0.

C₂₉H_3OFN₅O (483,6).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDC1₃, TMS como padrão interno) :

1,86 (m) 2H;

2,40 (dt) 2H;

2,63 (t) 2H;

3,4 (largo) 2H;

3,55 (largo) 2H;

4,04 (t) 1H;

6,71 (s) 1H;

6,95 (dd) 2H;

7,1 - 7,6 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

10.2 - 10,9 (largo) 1H permutável com

DgO, ppm.

b) N¹-/3- (4-Fluorfenil)-3-f en.ilpropil_7-N²-/~3- (IH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0, 58 grama (1,2 milimoles) de N -benzoil-N -/ 3-(4-fluorfenil)-3-f enilpropilJ7-N³-/ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidin.a.

Rendimento : 0,49 grama (92%) do dicloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

C₂₂H₂₆FN₅ χ 2H01 (452,4).

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 380 ((M + H)⁺, 84), 272 (10), 185 (26),

109 (100) 100 (38), 95 (14), 91 (23).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

í= 1,82 (m) 2H*

2.2 - 2,35 (m) 2H;

2,70 (t) 2H;

3,02 (dt) 2Η;

3.16 (dt) 2H;

4.16 (t) 1H;

7,1 - 7,6 (m) 12H, 2H permutável com DgO;

7,92 (largo) 2H permutável com DgO; 9,03 (d) 1H;

14, 5 (largo) 2H, permutável com Dg⁰» PP^m·

Exemplo 29

N³-/ 3,3-Bis-(4-fluorfenil)-propil_7-N²-/~3-(lH-imidazol-4-il) -pr opil_7-guan idina

F

a) ^-Benzoil-N²-/^, 3-bis-(4-fluorfenil)-propil_7-N³-/3-(lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,24 gramas (5 milimoles) de 3, 3-bis-(4-fluorfen.il)-propilamina.

Rendimento : 1,35 gramas (54%); ponto de fusão : 158° C (eter), ^C29^H29^P2^H5° (⁵⁰¹»⁶)

Análise Elementar:

Valores calculados : 0 69,44; H 5,83; N 13,96 (%)

Valores determinados : 0 69,83; H 5,88; N 14,09 (%) Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica

(CDCly TMS como padrão interno) :

= 1,88 (m) 2H;

2,3 - 2,45 (m) 2H;

2,65 (t) 2H;

3,35 (largo) 2H;

3,55 (largo) 2H;

4,04 (t) 1H;

6,75 (s) 1H;

6,96 (dd) 4H;

7,1-7,5 (m) 8H;

8,10 (m) 2H;

10, 5 ( largo) 1H permutável com D^O, ppm.

b) 3-Bis-(4-fluorfenil)-propil_7-N²-/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,6 grama (1,2 milimoles) de N^-benzoil-l·!²-/^, 3-bis-(4-fluorfenil)-propiljr-N -/“3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina» Rendimento : 0, 5 grama (88%) do dicloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

^σ22^Η25^Έ’2^1Τ5 ^{x 2HG1} <⁴⁷⁰»⁴)·

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

í= 1,83 (m) 2H;

2,2 - 2,35 (m) 2H;

2,71 (t) 2H;

3,03 (dt) 2H;

3.17 (dt) 2H;

4.18 (t) 1H;

7,1 - 7,55 (m) 11H, 2H permutável com DgO·

7,9 (largo) 2H permutável com DgO; 9,02 (d) 1H;

14, 5 (largo) 2H permutável com DgO, ppm.

Exemplo 30 ^-/“3-(4-Clorofenil)-3-fenilpropil_7-H²-/ 3-(lH-imidazol -4-il)-propil_7-guanidina

a) N^-Benzoil-N²-/3-(4-clorofenil)“3-fen.ilpropil__7-H³~/'~'3

- (lH-imidazol-4-il) -propilJT-guanidina

A respectiva preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,23 gramas (5 milimoles) de 3-(4-clorofenil)-3-fenil-propilamina.

.Rendimento : 0,95 grama (38 %) de solido amorfo incolor.

C₂₉H_3OC1N₅O (500,0).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDC1₃, TMS como padrao interno) :

5= 1,86 (m) 2H;

2,39 (dt) 2H;

2,63 (m) 2H;

3,1 - 3,8 (largo) 4H;

4,02 (t) 1H;

6,71 (s) 1H;

7,05 - 7, 55 (m) 13H;

8,12 (d) 2H;

10,4 (largo) 1H permutável com DgO, ppm.

b) Μ³-/ 3-(4“Clorofenil)-3-fenilpropil_7-lT²-/ 3~(lH-imida zol-4-il)-propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0, 55 grama (1,1 milimoles) de N -benzoil-N -/ 3-(4-clorofenil)-3-fenilpropilJ7-N³-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidinao Rendimento : 0,45 grama (91%) do dioloridrato sob a forma de solido amorfo higroscopico.

^C22^H26^C1N5° ^{x 2HC1} <⁴⁴⁹’⁴>

Espectro de massas (Método de FAB) í m/z (rei. int. (%)) = = 396 ((M + H)⁺, 38), 201 (10), 109 (100),

100 (41), 91 (25).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg,

TMS como padrão interno) £= 1,83

2,26

2,71

3,03 (m) 2H; (dt) 2H;

(t) 2H;

(dt) 2H;

3.17 (dt) 2H;

4.18 (t) 1H;

7,2 - 7,6 (m) 12 Η, 2H permutável com ^D2°’

7,96 (largo) 2H permutável com DgO;

9,04 (d) 1H;

14, 5 (largo) 2H permutável com DgO, ppm.

Exemplo 31

N³-/*“3-(3, 4-Diclorofenil)-3-fenilpropil_J7-K²-/“3-(lH-im.id.a zol-4-il) -propil__7-guanidina

a) N -Benzoil-N -/ 3-(3, 4“diclorofenil)-3-fenilpropil_7-

-—-3- , ..............— ---------------------- ----------- --·

-Ur-/“ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

A sua preparação realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,4 gramas (5 milimoles) de 3-(3, 4-diclorofenil)-3-fenil-propilamina.

Rendimento : 1,2 gramas (45%) de sólido amorfo incolor.

C₂₉ ^h ₂₉C1₂N₅O (534,5).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCly TMS como padrão interno):

á= 1,88 (m) 2H;

2,40 (dt) 2H;

2, 66 (m) 2H;

3,1 - 3,8 (largo) 4H;

4,03 (t) 1H;

6,76 (s) 1H;

7,09 (d) 1H;

7,15 -7,5 (m) 11H;

8,12 (d) 2H;

10, 5 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

b) ^-/^3-(3,4-Diclorofenil)-3-fenilpropil_7-N^{* 2}-/”3-(lH- 79 -

L<

-imidazol-4-il)-propil_7'-guanidina

A preparaçao realiza-se procedendo de maneira ana Ioga à que se descreveu no Exemplo 14 b), a partir de 0,75 grama (1, 4 milimoles) de Ν^^θηζοί1“Ν²-/“3-(3, 4“diclorofenil)“ -3·-f enilpropilJ^-N^-/^-(lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina.

Rendimento í 0, 57 grama (87%) do dicloridrato sob a forma de sólido amorfo higroscópico.

^C22^H25^G12^1I5 ^{x 2HG1 (467}»⁹ )·

Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 430 ((M + H)⁺, 19), 165 (16), 109 (100),

100 (34), 91 (21).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

5= 1,84 (m) 2H;

2,28 (dt) 2H;

2,72 (t) 2H;

3,04 (dt) 2H;

3,17 (dt) 2H;

4,25 (t) 1H;

7,15 -7,7 (m) 11H, 2H permutável com D^O;

8,02 (m) 2H permutável com DgO;

9,06 (s) 1H;

14,6 (largo) 2H, permutável com DgO, ppm.

Exemplo 32

N¹-/”3-Hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-N -/ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

a) N¹-Benzoil-N²-/“’3-hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il) -propil_7-N^-/ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil__7-tio-ureia

Aquecem-se a refluxo durante quarenta minutos

3,69 gramas (15 milimoles) de 3-hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina e 2,45 gramas (15 milimoles) de isotiocianato de benzoílo no seio de 150 ml de clorofórmio. Em seguida, destila-se o dissolvente em vácuo e cristaliza-se o resíduo com éter.

Rendimento : 5,4 gramas (88%) de sólido incolor, que funde a 138 - 139° C depois de recristalização em etanol/ /água.

^G22^H20^PIT3⁰2^{S (409,5)}

Análise elementar :

Valores calculados : 0 64,53; H 4,92; N 10,26 (%)

Valores determinados : 0 64,70; H 4,91; N 10,18 (%)

b) N-/*3-Hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7

-tio-ureia

Aquecem-se a refluxo durante uma hora 3,07 gramas

(7,5 milimoles) de H^-benzoil-N^/^-hidroxi-^-C4-fluorfenil/ -3- (piridin-2-il) -pr opil JZ-lP-/' 3- (lH-imidazol-4-il) -propil J7-guanidina com 2,1 gramas de carbonato de potássio no seio de uma mistura constituída por 30 ml de água e 70 ml de metanolc Depois de se concentrar em vácuo, separam-se 1,92 gramas (84%) dum sólido incolor que, depois de recristalização em etanol/ /água, funde a 148 - 149° 0.

^C15^H16^P1I3^0S (305,4).

Análise elementar:

Valores calculados : C 59,00; H 5,28; H 13,76 (%)

Valores determinados : C 59,20; H 5,33; H 13,71 (%)

c) Iodeto de H-/^-3-hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil__7-S-metil-iso-tio-urónio

À temperatura ambiente, agitam-se 1,53 gramas (5 milimoles) de H-/~3-hidr oxi-3-( 4-fluorf enil )-3-( piridin-2-il)-propil_7-tio-ureia com 0,4 ml de iodeto de metilo durante d£ ze horas. Depois de se evaporar o dissolvente, cristaliza-se o iodeto de iso-tio-urónio por trituração com éter e um peque no volume de etanol.

Rendimento : 1,79 gramas (84%); ponto de fusão : 114 - 115°, depois da cristalização em acetona/eter e secagem dos cristais a 60° C/0,05 mm de mercúrio.

ClgHlg^OS x Hl (447,3)

Análise elementar:

Valores calculados : 0 42,96; H 4,28; H 9,39 (%)

Valores determinados : C 42,58; H 4,25; H 9,23 (%)

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

£=2,55 (s) 3H;

2,62 (m) 1H;

2,77 (m) 1H;

3,23 (m) 2H;

6,21 (s) 1H;

7,14 (dd) 2H;

7,29 (dd) 1H;

7,51 (dd) 2H;

7,64 (d) 1H;

7,82 (dd) 1H;

8,54 (d) 1H;

9,0 (largo) 2H, permutável com D^O;

9,25 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

d) N¹-/^-3-Hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil 7-N^è-/“3-(lH -imidazol-4-il)-propil 7-guanidina

À temperatura de 80° C, agitam-se 1, 5 gramas (3, 5 milimoles) de iodeto de N-/“3-hidroxi-3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-S-metil-iso-tio-urónio com 0,48 grama (3, 8 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina durante cinco horas, no seio de 50 ml de piridina. Depois de se evapo rar a mistura reacoional até à secura em vácuo, isola-se o produto por cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica 60 RR254 ^con^^en-ó.o gesso e purifica-se (agente eluen te : clorofórmio/metanol, 90 : 10; atmosfera de amoníaco).

Rendimento : 1,0 grama (55%) do iodidrato, sob a forma de sólido amorfo.

^σ21^Η25^Ρ1Τ6° ^{x HI} <⁵²⁴,4). Espectro de massas (Método de FAB) : m/z (rei. int. (%)) = = 397 ((M + H)⁺, 89), 230 (66), 212 (22), 200 (42), 185 (13), 152 (11), 151 (1$ 109 (100), 100 (44), 95 (12).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

S = 1,75 (m) 2H;

2,5-2,9 (m) 4H;

3,07 (m) 2H;

3,14	(dt) 2H;
6,22	(s) 1H;
6,91	(s) 1H;
7,11	(dd) 2H;
7,27	(dd) 1H;
7,4 (	:m) 4H;
7, 52	(dd) 2H;
7,64	(d) 1H;
7,78	(dd) 1H;
7,81	(s) 1H;
8, 53	(d) 1H, ppm

Exemplo 33

N³'-/'3- (4-Met oxif en 11)-3-( piridin-2 -11) -propil_7 -N²-/*3-(1H-imidazol-4-il)-propil_7-guanidina

a) Iodeto de Ν~/“*3-(4-metoxif enil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-S-metil-iso-tio-uronio

A preparação realiza-se a partir de 3,63 gramas (15 milimoles) de 3-(4-metoxifenil)-3-(piridin-2-il)-propilamina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 32 a) - c). Cristaliza-se o iodeto de iso-tio-urónio triturando a espuma primeiramente obtida com éter.

Rendimento : 3,2 gramas (72%) de cristais incolores com o pon to de fusão igual a 123 - 125° C (acetona/éter).

^c17^H21^K3°^{S x HI} <⁴⁴³’⁴)·

Análise elementar:

Valores calculados : C 46,06· H 5,00; H 9,48 (%)

Valores determinados : 0 45,23; H 5,00; H 9,44 (%) Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

á = 2,2 - 2,75 (m) 2H;

2,59 (s) 3H;

3,0-3,4 (m) 2H;

3.72 (s) 3H;

4,01 (t) 1H;

6,86 (d) 2H;

7,05 - 7,45 (m) 2H;

7,25 (d) 2H;

7.72 (dd) 1H;

8,61 (d) 1H;

9,2 (largo) 3H, permutável com DgO, ppm.

b) 3- (4-Me toxifen.il) -3- (piridin-2-il) -propil_7-N²-/3-(lH-imidazol-4-il)-piOpil_7-guanidina

Aquecem-se a refluxo 2, 66 gramas (6 milimoles) de iodeto de N-/~3-(4-metoxifenil)-3-(piridin-2-il)-propil__7-S-metil-iso-tio-uronio com 0,8 grama (6,4 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina no seio de 50 ml de acetonitrilo.

Z Z X

Depois de se evaporar a mistura reaccional em vacuo ate a secura, isola-se o produto por cromatografia em camada preparativa, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 32 d).

Rendimento : 1,96 gramas (63%) do iodidrato sob a forma dum sólido amorfo.

02^28^6° ^{x HI} (520,4)

Espectro de massas (Método de FAB) í m/z (rei. int. (%)) = = 393 ((M + H)⁺, 71), 226 (100), 199 (10),

198 (9), 184 (11), 167 (12), 118 (12),

109 (58), 100 (36).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

δ = 1,75	(m) 2H;
2,19	(m) 1H;
2,45	(m) 1H;
2, 51	(t) 2H;
3,03	(dt) 2H;
3,17	(dt) 2H;
3,70	(s) 3H;
4,11	(t) 1H;
6,80	(m) 1H;
6, 84	(d) 2H;
7,18	- 7,27 (m) 4H;
7,4 (	'largo) 4H permutável
7, 52	(d) 1H;
7,69	(dd) 1H;
8, 51	(d) 1H;

11,85 (largo) 1H, permutável com D^O, ppm.

Exemplo 34 ^-//3-(4-Hidroxifenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-n²-/“3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina

a) N^P-Ben z o il -N²-/^—3-(IH-imida zol-4-il)-propil_7-N³-/“3-

-(4-met oxifenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-guanidina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga a que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 1,21 gramas (5 milimoles) de 3-(4-metoxifenil)-3-(piridin-2-il)-pro pilamina.

Rendimento : 1,19 grama (48%) de sólido amorfo incolor (espuma) · ^C29^h32^1I6⁰2 <496,6).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, TMS como padrão interno) í

S= 1,95 (m) 2H*

2,29 (largo) 1H;

2,5 - 2,75 (m) 3H;

3,1 - 4,1 (largo) 4H;

3,76 (s) 3H;

4,15 (dd) 1H;

6,72 (s) 1H;

6,82 (d) 2H;

7,0 - 7,75 (m) 9H;

8,12 (d) 2H;

8,55 (d) 1H;

10,75 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.

b) N¹-/^-3-(4-Hidroxifenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-N²_

-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilJT-guanidina

No seio de uma solução aquosa a 48% de ácido bromídrico, aquecem-se a refluxo durante dez horas 0,6 grama (1,2 milimoles) de N^-benzoil-N²-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-N³-/“’ 3- (4-met oxif enil) -3- (piridin-2-il) -propil_7-guanidina. Dilui-se a solução ácida com água, extrai-se por quatro vezes com éter e evapora-se ate a secura em vácuo. Depois de se secar em alto vácuo, obtém-se 0, 63 grama (85%) do tribromi

drato, sob a forma de um sólido amorfo higroscópico.

Como variante, pode preparar-se a IT^-/~3-(4-hidro xif enil) -3- (piridin-2-il) -propilJf-N² -/“ 3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-guanidina, de acordo com o seguinte processo:

Transforma-se no picrato respectivo 0,9 grama (1,7 milimoles) de iodidrato de N^-/“3-(4-metoxifenil)-3-(piridin-2-il)-prop il^Z-N² -/~ 3~(lH-iir.idazol-4-il )-propil_7-guani dina (Exemplo 33) com solução etanólica de ácido pícrico e, em seguida, obtám-se por extracção do ácido pícrico de uma so lução em ácido clorídrico com éter e evapora-se a solução aquasa em vácuo. 0 sólido amorfo assim obtido é aquecido a refluxo durante dez horas em solução aquosa de ácido bromídrico a 48%, Depois de se evaporar a mistura reaccional em vácuo e se secar o resíduo em alto vácuo, obtém-se 0,84 grama (800) do tribromidrato, sob a forma de solido amorfo higroscopico.

^C21^H26^H6° ^{x 3HBr} (⁶²¹»²)·

Espectro de massas (I.létodo de FAB) : m/z (rei. int. (0))= = 379 ((M + H)⁺, 86), 213 (14), 212 (87),195 (15), 189 (11), 168 (14), 167 (16), 157(17),

151 (14), 131 (12), 126 (13), 118 (15),117 (11), 115 (45), 110 (22), 109 (100), 107 (15), 100 (44), 95 (29).

Dados do espectro de ressonância magnética nuclear protónica. (DMSO-dg, TMS como padrão interno) :

1, 82	(m)	2H;
2,25	- 2,	65 (m) 2H;
2,70	(t)	2H;
3,10	(dt)	2H;
3,19	(dt)	2H;
4, 43	(t)	1H;
6,75	(d)	2H;
7,24	(d)	2H;
7, 43	(m)	2H permutável com DgO;

7,51 (s) 1H;

7,58 (m) 2H;

7,79 (dd) 1H;

7,99 (d) 1H;

8,40 (dd) 1H;

8,78 (d) 1H;

9,09 (s) 1H;

9,5 (largo) 1H, permutável com DgO; 14,06 (largo) 1H, permutável com ^0;

14,24 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm₀

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1§ Processo para a preparação de novos derivados de imidazolilguanidina da fórmula (I)

   N

   II na qual

   R significa um agrupamento da fórmula em que

   R³ significa um grupo fenilo não substituído ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido ou um anel de piridd na não substituído ou monossubstituido, dissubstituido ou tris substituído,
2. 2 ' '

   R significa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo fenilo eventualmente monossubstituido, dissubs tituido ou trissubstituido, um grupo benzilo não substituído ou eventualmente monossubstituido, dissubstituido ou trissubs. tituido ou um grupo heteroarilmetilo não substituído, ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido e n signifi ca um dos inteiros 2,
3. 3 ou 4, ou na qual

   R significa um agrupamento da fórmula

   R³

   I

   R⁴-C-Z-(0Hp) R⁵ em que

   R significa um grupo fenilo nao substituído ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido ou um anel de piridi na não substituído, ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido,
4. 4 > z

   R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo fenilo eventualmente monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido,
5. 5 ^{z z}

   R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou hidroxi, Z significa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio e p significa um dos números inteiros 2 ou 3,

   X significa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzoilo, m significa um dos números inteiros 2 ou 3 e

   R* significa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracte rizado por

   a) para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que R, R’ e m são como se definiu acima e Σ signifi ca um grupo benzoílo, a^) se fazer reagir um composto da formula geral II (II) na qual

   R possui as significações acima referidas, com um composto da fórmula geral III (III) na qual

   R’ e m possuem as significações acima mencionadas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I, ou ag) se fazer reagir um composto da fórmula geral IV (IV) na qual

   R’ e m possuem as significações acima citadas, com um composto da fórmula geral V

   R-NH₂ (V) na qual

   R é como se definiu acima, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I, ou

   b) para a preparaçao de compostos da formula geral I, em que R, R* em são como se definiu acima e X signifi ca um átomo de hidrogénio, b^) se hidrolisar um composto da fórmula geral Ia

   H na qual

   R, R’ e m são como se definiu acima, ou b₂) se hidrolisar com o auxílio dum ácido, um com posto da fórmula geral VI (VI) na qual

   R,R¹ em possuem as significações acima referidas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I, ou b^) se fazer reagir um composto da fórmula geral VII (VII) na qual

   R possui as significações acima mencionadas, com um composto da fórmula geral III (III) na qual

   R* em tem as significações acima citadas, ou b^) se fazer reagir um composto da fórmula geral

   VIII (VIII) na qual

   R* e m são como se definiu acima, com um composto da fórmula geral V

   R-NH₂ (V) na qual

   R possui as significações acima referidas, de maneira a obter -se um composto da formula geral I, e eventualmente se transformarem os compostos obtidos de acor do com as variantes de processo a) e b), nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

   rizado pelo

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte facto de R significar o agrupamento da fórmula

   K-(CH₂)_nna qual

   T ~

   R representa um anel de piridina nao substituido ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido,

   R representa um grupo benzilo eventualmente monossubstituido,

   - 94 ·* dissubstituido ou trissubstituido ou um grupo heteroarilmetilo não substituído, ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido, n representa um dos números inteiros 2, 3 ou 4,

   X e R’ representam resjsectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o numero 3·

   - 3^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de R significar o agrupamento da formula lT-(CH₂)_nna qual

   R representa um anel de fenilo nao substituído, ou monossubs tituido, dissubstituido ou trissubstituido,

   R representa um grupo heteroarilo nao substituído ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido, n representa os números 2, 3 ou 4,

   X e R’ representam respectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o número 3.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de R significar o agrupamento da fórmula

   Μ0Η₂)_η- 95 - na qual

   R representa um anel de piridina nao substituído, ou monossubstituido, d is substituído ou tris substituído e

   2 ^{z z}

   R representa um atomo de hidrogénio, n representa um dos números inteiros 2, 3 ou 4,

   X e R* representam respectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o valor 3.

   - 5^â Processo rizado pelo facto de de acordo com a reivindicação 1, caracte R representar o agrupamento da fórmula na qual

   1 ~

   R representa o anel de piridina nao substituído, ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido e

   R representa um grupo fenilo nao substituído, ou monossubsti tuido, dissubstituido ou trissubstituido, n representa um dos números inteiros 2, 3 ou 4,

   X e R* representam respectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 3· — 6s —

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte, rizado pelo facto de R representar o agrupamento da formula

   R³ . I

   R⁴-C-Z-((3H₂) - 96 4 i

   na qual

   R³ e R⁴, que podem ser iguais ou diferentes, pectivamente um grupo fenilo não substituído tuido, dissubstituído ou trissubstituído, c

   R⁷ representa um átomo de hidrogénio representa uma ligação simples, representa um dos números 2 ou 3, e R’ representam, respectivamente, representa o número inteiro 3.

   representam resou monossubstiou um grupo metilo e um átomo de hidrogénio e

   Processo de acordo com a reivindicação rizado pelo facto de R significar o agrupamento da

   1, caracte fórmula

   R⁵ ou ou monossubsmonossubsti na qual

   R⁷ representa um grupo piridina não substituído tituído, dissubstituído ou trissubstituído e

   R⁴ representa um anel de fenilo não substituído tuído, dissubstituído ou trissubstituído,

   R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou hi droxi,

   Z representa uma ligação simples, p representa um dos números 2 ou 3,

   X representa um átomo de hidrogénio e

   R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e m representa um dos números 2 ou 3.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte.

   rizado pelo facto de R significar o agrupamento da fórmula

   R³

   I

   R<C-Z-(CH₉) | £ P r5 na qual

   R representa um anel de piridina nao substituído ou monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido,

   4· S ^{z z}

   R e R representam, respectivamente, um atomo de hidrogénio, Z representa uma ligação simples e p representa um dos números 2, 3 ou 4,

   X e R’ representam respectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o número 3, _ Ca _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado pelo facto de R significar um agrupamento da fórmula

   I

   R⁴-C-Z-(GH_?) -

   I P na qual

   R³ e R⁴, que podem ser iguais ou diferentes representam respectivamente um anel de fenilo não substituído, ou monossubsti tuido, dissubstituido ou trissubstituido,

   R·' representa um atomo de hidrogénio e

   Z representa um átomo de oxigénio,

   Λ p representa um dos numeros 2 ou 3,

   X e R’ representam respectivamente um átomo de hidrogénio e m representa o número 3.

   - 10s -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

   a) N¹-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-lT²-/“3-(3, 4 -diclorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-guani dina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis;

   b) N^-/^—3- (lH-imidazol-4-il) -propil_7-N²-/“3- (3, 4 -dif luorfen.il) -3-(piridin-2-il) -propil__7-guani dina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis;

   c) N³'-/~3-(lH-imidazol-4-il)-propil_7-IT²-/”‘3-(4-fluorfen.il )-3-fenilpropil_7-guanidina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis;

   d) N³'-/’“3-(lH-imidazol-4-il)-propil-_7-N²-/”3-(2,i4 -diclorof enil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-guani dina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis·

   e) N¹-/3- (IH-imidazol-4-i3)-propil_7-N²-/“3-(3-clorofenil)-3-(piridin-2-il)-propil_7-guanidi na e os seus sais fisiologicamente aceitáveis;

   f) N¹-/·3-(lH-imidazol-4-il) -propilJ^-N²-/”3-(4-f luorf enil) -3- (piridin-3-il) -propilj^-guanidi na e os seus sais fisiologicamente aceitáveis;

   ou

   g) ^-/“3- (lH-imidazol-4-il )-propil__7-N²-/“3-(3, 5 -dif luorf enil) -3- (piridin-2-il) -propil_7-guani dina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

   - 113 _

   Processo para a preparação de composições farma ceuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, numa mistura veicular inerte, farmaceuticamente aceitável ou numa mistura cfflLuente inerte, farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na .República Federal Alemã, em 15 de Setembro de 1986, sob o Rs p 36 31 334.3.