NL9100365A - Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. - Google Patents
Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100365A NL9100365A NL9100365A NL9100365A NL9100365A NL 9100365 A NL9100365 A NL 9100365A NL 9100365 A NL9100365 A NL 9100365A NL 9100365 A NL9100365 A NL 9100365A NL 9100365 A NL9100365 A NL 9100365A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- aryl
- formula
- alkyl
- hydrogen
- meaning
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe imidazoolderivaten die een agonistische of antagonistische werking op de histamine H3-receptor hebben. In het bijzonder betreft het hier isothioureum-, guanidine- en amidine-deri-vaten. Verder heeft de uitvinding betrekking op de synthese van dergelijke verbindingen, een farmaceutisch preparaat waarin dergelijke verbindingen worden toegepast, het gebruik van de verbindingen voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en een werkwijze voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem.
Naast de reeds langer bekende histamine H}- en H2-receptoren is in het menselijk lichaam ook een derde type histaminereceptor aanwezig, de zogeheten H3-receptor. De H3-receptor is een presynaptische receptor, hetgeen wil zeggen dat hij zich bevindt op een cel die histamine afgeeft en dat stimulering van de receptor leidt tot remming van de histam-ine-afgifte. Daarnaast beïnvloedt stimulering van de H3-receptor ook de afgifte van andere neurotransmitters, zoals bijv. serotonine en acetylcholine. H3-receptoren komen voor in het centrale en perifere zenuwstelsel, het longweefsel, de darmen en waarschijnlijk ook in de milt, de huid en het maag-darmkanaal. Er zijn reeds een aantal verbindingen beschreven met effect op H3-receptoren. Voor een overzicht zie Schwartz et al., Agents and Actions 30, 1/2 (1990) p. 13-23.
Chemische verbindingen kunnen de histamine H3-receptor stimuleren of blokkeren (zie Timmerman, J. Med. Chem. 33, p. 4-11 (1990)). Gevonden werd nu een groep van nieuwe imidazoolderivaten die een agonistische of antagonistische werking op de histamine H3-receptoren vertonen.
Deze derivaten worden voorgesteld door de algemene formule: waarin:
Z een groep is met de formule (CH2)m, waarbij m = 1-5, of een groep is met de formule:
, waarbij Ró = (C] - C3) alkyl R7 = (C, - C3) alkyl; waarin Z eventueel nog andere substituenten kan bevatten, welke zodanig gekozen zijn dat de activiteit van het derivaat niet negatief beïnvloed wordt? X de betekenis heeft van S, NH of CH2 .
Rt de betekenis heeft van waterstof, (C] - C3) alkyl-, aryl(C! - C10)alkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is, aryl, (C5 - C7)cycloalkyl(C^ - c10)alkyl-, of een groepmet de formule:
/ waarbij η = 1 - 4, R8 = aryl, aryl(C] - Cio)alkyl-, (C5 - C7) cycloalkyl- of (C5 - C7) cycloalkyl (C) -C10)-alkyl- en R9 = waterstof, (C] - C1o)alkyl-of aryl; R2 en R5 de betekenis hebben van waterstof, (C^ - C3) alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; R3 de betekenis heeft van waterstof, (C] - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; en R4 de betekenis heeft van waterstof, nitro-, cyano-, halogeen-, amino-(Ci - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is.
waarbij aryl = fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, gesubstitueerd naftyl, pyridyl of gesubstitueerd pyridyl.
Agonistische activiteit wordt vooral vertoond door verbindingen van formule I, waarin Rw R2/ R3, R4 en R5 waterstof zijn, m gelijk is aan 2, en X is s of NH. De verbinding S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]isothioureum heeft een sterke agonistische activiteit en verdient daarom de voorkeur.
Antagonistische activiteit wordt vooral vertoond door verbindingen van formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m gelijk is aan 2; Rt een groep is met de formule — (CH2)nRio/ waarbij R10 aryl of gesubstitueerd aryl is, n>l en X is S of NH, of door verbindingen van formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m gelijk is aan 1, 2 of 3; en R] een groep is met de formule-(CH2),
waarbij φ aryl is, r gelijk is aan 1,2 of 3; en Rn waterstof, (C,-C10)alkyl of aryl is. De verbindingen S-[2-(imida-zol-4-yl)ethyl]-N-(2-phenylethyl)isothioureum en N-[2-(ben-zylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum hebben een sterke antagonistische werking en verdienen derhalve de voorkeur.
De verbindingen van formule I kunnen in het algemeen op voor analoge verbindingen bekende wijze worden gesynthetiseerd. Gunstige methoden voor het synthetiseren bestaan in condensatie van imidazool met de algemene formule: (II) waarin Y de betekenis heeft van Br, OH, of O-alkyl, met een thioureum-derivaat met de algemene formule:
(III)
of in condensatie van een imidazool van formule II waarin Y
de betekenis heeft van NH2, met een isothioureumderivaat met de algemene formule:
(IV) waarbij in de formules III en IV R de betekenis heeft van waterstof, (q-C^)alkyl-, aryl(Ct-C^)alkyl- of aryl, en R12 de betekenis heeft van {C-\-C]0) alkyl. Als oplosmiddelen worden polaire oplosmiddelen toegepast, zoals ethanol of propanol. De condensatie wordt uitgevoerd bij temperaturen tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 30 minuten tot 10 uren. De reacties vinden plaats in zuur milieu, bijvoorbeeld in broomzuur, of onder neutrale omstandigheden. Het verkregen produkt kan op de gebruikelijke wijze worden opgewerkt. Verder is het desgewenst mogelijk de verkregen verbindingen van formule I in andere verbindingen van formule I om te zetten.
VOORBEELD 1
Synthese van N-benzyl-S-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]isothioureum dipikraat (VUF 9028) 3,5 gram (13,7 mmol) 4(5)-(2-broomethyl)imidazool.HBr en 2,3 gram N-benzylthioureum werden 60 uur in 30 ml ethanol onder terugvloeikoeling gekookt. De ethanol werd afgedampt en het produkt werd gezuiverd door middel van kolomchromato-grafie, met gebruik van methanol/ethylacetaat als eluent.
Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu opgelost in methanol waaraan 10 gram pikrinezuur in methanol werd toegevoegd. Na toevoegen van water ontstond een olie, welke na roeren met water vast werd. De vaste stof met smeltpunt 166,9-169,8"C werd vervolgens afgefiltreerd.
De NMR-resultaten van deze verbinding staan vermeld in Tabel 1.
VOORBEELD 2
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 9028 uit voorbeeld 1 werd een aantal verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van n en R, het oplosmiddel van de conden-satiereactie en de smeltpunten van de verbindingen worden gegeven in onderstaande tabel. De NMR-resultaten staan weergegeven in Tabel 1.
Verbinding R n smeltpunt zout oplosmiddel VUF 8397 H 0 174-176°C 2HBr 2-propanol VUF 9029 H 2 177-185°C 2HBr ethanol VUF 9030 H 3 152-155°C dipikraat ethanol VUF 9031 H 4 136-139°C 2HBr ethanol VUF 9051 CH3 2 152-156°C 2HBr ethanol VOORBEELD 3
Synthese van N-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N'-phenyl guanidine dipikraat (VUF 9006)
Stap 1:
Synthese van S-ethyl-N-fenylisothioureum.
4 gram N-fenylisothioureum (33 mmol) en 5 ml ethylbromide werden 10 uur in ethanol onder terugvloeikoeling gekookt. Hieraan werd nogmaals 5 ml ethylbromide toegevoegd. Het reactieverloop werd gevolgd met dunnelaagchromatografie (ethylacetaat / petroleumether 3:7). Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu gekristalliseerd uit ethanol / ethylacetaat.
Stap 2: 15 mmol histamine.2HC1 werd toegevoegd aan 30 mmol natrium-ethanolaat in ethanol (bereid door 30 mmol natrium op te lossen in ethanol). Vervolgens werd een half uur onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het mengsel in ijs afgekoeld werd en het gevormde NaCl afgefiltreerd werd.
Aan het filtraat werd 15 mmol S-ethyl-N-fenyliso-thioureum toegevoegd. Het reactiemengsel werd aansluitend 35 uur onder terugvloeikoeling gekookt (Controle met dunnelaag-chromatografie (ethylacetaat / petroleumether 1:1, verzadigd met ammoniak)). Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu opgenomen in methanol. Hieraan werd 35 mmol pikrinezuur in methanol toegevoegd. Het produkt werd afgescheiden door het toevoegen van water en werd vervolgens gekristalliseerd uit methanol / water. Het smeltpunt was 235-238 °C.
Analoog aan de synthese van VUF9006 werd N-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N'-phenyl-ethylguanidine dipikraat (VUF 9007? smeltpunt 196-198°C) bereid. De NMR-resultaten staan vermeld in Tabel 1.
VOORBEELD 4
Analoog aan voorbeeld 1 werden verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van de symbolen m, X en R, het oplosmiddel van de condensatiereactie en de smeltpunten van de verbindingen worden gegeven in onderstaande tabel. De NMR-resultaten staan vermeld in tabel 1.
Verbinding m X R smeltpunt zout oplosmiddel VUF 8404 2 S H 233-235°C 2HBr 2-propanol VUF 8405 3 NH H 145-148°C dipikraat ethanol VUF 8409 2 S CÓH5 106-109°C dipikraat ethanol VUF 8414 3 S H 126-133°C dipikraat ethanol VOORBEELD 5
Analoog aan voorbeeld 1 werden verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van de symbolen m, X en R, het oplosmiddel van de condensatiereactie en de smeltpunten van de verbindingen staan in onderstaande tabel. De NMR-resultaten staan vermeld in tabel 1.
Verbinding m X R smeltpunt zout oplosmiddel VUF 8325 2 S H 210-212°C 2HBr ethanol VUF 83100 2 NH H 222-223eC 2HC1 ethanol VUF 8621 2 S CH3 180-181*0 2HBr water TABEL 1. NMR-resultaten van de in de beschrijving genoemde verbindingen VEBBHipma
\aowsTEW
3.06 ppn triplet J " 7,0 Hz 2H 2°21 2,80 - 3,06 ppn nulciplet 3,56 ppn triplet J = 7,0 Hz 2H 3,50 - 3,68 ppn nultiplet 4„
7.61 ppn singlet 1H 7,18 - 7,40 ppn nultiplet 5H
9,01 - 9.27 ppn nultiplet 5H 7,57 ppn singlet 1H
2É2I 2.93 ppn Singlet 3H 9,09 ppn singlet 1H
3.07 ppn triplet J r 6,8 Hz 2H 2224 2,90 ppn triplet j . 6,3 Hz 2H
3.59 ppn triplet J = 6,8 Hz 2H 3,51 ppn triplet J „ 6,3 Hz 2H
7.60 ppn singlet 1H 7,n . 7,50 ppn nultiplet 5H
9,11 ppn doublet J 1,3 Hz 1H 7,69 - 7,86 ppn nultiplet 2H
8,59 ppn singlet 4H
ahtagohistfh 8,97 ppn singlet 1H
9028 3,06 ppn triplet J = 6.9 2H ^22^ 2,74 ' 2,92 PP° nultiplet 4H
3,54 ppn triplet J = 6,9 211 3,32 ' 3,51 PPn nultiplet 4H
4.58 ppn singlet 2H 7,18 ' 7<S0 PP® nultiplet 6H
7.29 - 7,49 ppn nultiplet 6H 8,63 ppn singlet 4H
7.52 ppn singlet 4H 9,05 ppn doublet 1H
8.62 ppn singlet 1H 2424 2,68 ppn triplet 3 * 6,3 Hz 2H
9.08 ppn doublet J = 1,3 Hz 1H 3,08 ppn triplet J = 6,3 Hz 2H
£222 2,90 ppn triplet J . 7,5 Hz 2H 3,40 ' 3,72 PP® nultiplet 4H
3,00 ppn triplet J = 7,0 Hz 2H 3,81 ppn singlet 2H
3.50 - 3,69 ppn nultiplet 4H 7,28 ppB singlet 5H
7,21 - 7,35 ppn nultiplet 5H 7,58 PpB singlet m
7.58 ppn singlet 1H 9,07 PP° doublet J „ 0,8 Hz 1H
9.16 ppn doublet J =. 1,3 Hz 1H 2425 1,84 PpB quintet J = 7,2 Hz 2H
£P.?Q 1,86 ppn quintet 3 = 7,4 Hz 2H 2,3B - 2,84 ppn nultiplet 4H
2.62 ppn triplet 3 . 7,4 Hz 2H 3,08 " 3,58 ppa «“Itiplet <H
3.05 ppn triplet 3 * 6,9 Hz 2H 3,80 ppB singlet 2h
3,24 - 3,38 ppn nultiplet 2H 7,26 " 7·44 PpB «ultiplet 6H
3.51 ppn triplet 3 = 6,9 Hz 2H 8,80 PPB singlet 4H
7.16 - 7,39 ppn nultiplet 5H 9,02 ppB singlet 1H
7.53 ppn singlet 1H 2522 2,56 ppn triplet J * 6,8 Hz 2H
8,61 ppn singlet 4H 3,03 ppn triplet J C 6,8 Hz 2H
9.06 ppn doublet 3 ^ 1,3 Hz 1H 3,26 - 3,70 ppn nultiplet 4H
9031 1.45 - 1,71 ppn nultiplet 4Π 5,40 ppn singlet 1H
2.60 ppn triplet 211 7,10 - 7,56 ppn nultiplet UH
3,05 ppn triplet J = 6,8 Hz 2H 8,60 ppn singlet 4h
3,30 - 3,45 ppn nultiplet 2H 9,02 ppn singlet jH
1.60 ppn triplet 3 «· 6,8 Hz 2H 2444 1,94 pP° quintet j . 6,8 Hz 2H
7.13 - 7,46 ppn nultiplet 5H 2,60 - 2,94 ppn nultiplet 4U
7.60 ppn singlet 1H 3/20 PPa triplet j = 6,8 Hz 2H
9.13 ppn doublet 3 =1 1,4 Hz 1H 3,30 ~ 3,68 ppn nultiplet 2H
3,78 ppn singlet 2H
7,28 - 7,42 ppn nultiplet 6H
8,60 ppn singlet 4H
9,00 ppn doublet j = 1,0 Hz ih
Farmacologische experimenten
Van de diverse verbindingen werd de agonistische resp. antagonistische activiteit op de Hj-receptor ten opzichte van histamine bepaald. De testmethoden die daarvoor toegepast werden zijn beschreven in Van der Werf et al., Agents and Actions 20, 3/4 (1987) p 239-243 en Menkveld et al., European Journal of Pharmacology, 186 (1990) p 343-347.
De resultaten van de experimenten staan vermeld in onderstaande tabellen. pD2 is de negatieve logarithme van de concentratie van de testverbinding waarbij 50% agonistische activiteit wordt gemeten. pA2 is de negatieve logarithme van de concentratie van de testverbinding waarbij de concentratie van de agonist moet worden verdubbeld om hetzelfde effect te krijgen als wanneer de antagonist afwezig is.
Tabel 2. Agonistische activiteit
Verbinding pD2 testmethode VUF 8325 9,3 ratcortex VUF 8325 8,7 ileum cavia VUF 83100 7,4 ratcortex VUF 8621 7,3 ileum cavia
Tabel 3. Antagonistische activiteit
Verbinding pA2 testmethode VUF 8397 7,0 ratcortex VUF 9028 7,8 ileum cavia VUF 9029 8,0 ileum cavia VUF 9030 7,6 ileum cavia VUF 9031 7,7 ileum cavia VUF 9051 7,8 ileum cavia VUF 9006 5,8 ileum cavia VUF 9007 6,3 ileum cavia VUF 8404 7,4 ileum cavia VUF 8405 7,9 ileum cavia VUF 8409 6,6 ileum cavia VUF 8414 8,6 ileum cavia
Farmaceutische preparaten, welke verbindingen van formule I als aktief ingrediënt voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem bij mens en dier bevatten, hebben de vorm van poeders, suspensies, oplossingen, sprays, emulsies, zalven of crèmes en kunnen gebruikt worden voor locale toediening, intranasale, rectale, vaginale en eveneens voor orale of parenterale (intraveneuse, intradermale, intramusculaire, intrathecale etc.) toediening. Dergelijke preparaten kunnen bereid worden door het combineren (bijv. door mengen, oplossen etc.) van het aktie-ve bestanddeel van formule I in de vorm van een vrij zuur of zout met farmaceutisch acceptabele excipiënten met een neutraal karakter (zoals waterig of niet-waterige oplosmiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, detergentia, additieven) , en verder indien nodig kleurstoffen en aromastoffen.
De concentratie van het aktieve ingrediënt in een farmaceutisch preparaat kan variëren tussen 0,1% en 100%, afhankelijk van de aard van de beïnvloeding en de wijze van toediening. Verder kan de dosis van het aktieve ingrediënt dat toegediend wordt variëren tussen 0,1 mg en 100 mg per kg lichaamsgewicht.
Claims (21)
1. Imidazool-derivaten met de algemene formule: waarin:
Z een groep is met de formule (CH2)m, waarbij m = 1-5, of een groep is met de formule:
, waarbij R6 = (- C3)alkyl R7 = (Ci - C3)alkyl; waarin Z eventueel nog andere substituenten kan bevatten, welke zodanig gekozen zijn dat de activiteit van het derivaat niet negatief beïnvloed wordt; X de betekenis heeft van S, NH of CH2; Rt de betekenis heeft van waterstof, (C] - C3)alkyl-, aryl(C! - Ci0)alkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is, aryl, (C5 - C7)cycloalkyl(C] - C10)alkyl-, of een groep met de formule
waarbij η = 1 - 4, R8 aryl, arylfCj - c10)alkyl-, (C5 - C7) cycloalkyl- of (C5 - C7) cycloalkyl (Ct -C10)alkyl- is en R9 waterstof, (C! - c10)alkyl- of aryl is; R2 en R5 de betekenis hebben van waterstof, (Ci - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; R3 de betekenis heeft van waterstof, (Ci - C3)alkyl, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; en R4 de betekenis heeft van waterstof, amino-, nitro-, cyano-halogeen, (Ci - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; waarbij aryl fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, gesubsti- tueerd naftyl, pyridyl of gesubstitueerd pyridyl is.
2. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin Rlr R2, R3, R4 en R5 waterstof zijn, m gelijk is aan 2 en X is S of NH.
3. Imidazoolderivaten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het derivaat S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]iso-thioureum is.
4. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m gelijk is aan 2; R] een groep is met de formule (CH2)nRio waarbij R10 een al dan niet gesubstitueerde arylgroep is, en n>l; en X is S of NH.
5. Imidazoolderivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het derivaat S-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N-(2-phenylethyl)isothioureum is.
6. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstofatomen zijn; m gelijk is aan 1,2 of 3; R1 een groep is met de formule
waarbij <f> een arylgroep is, r gelijk is aan 1,2 of 3 en Rn waterstof, (Ct-Cto) alkyl- of aryl is.
7. Imidazoolderivaten volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat m gelijk is aan 3, r gelijk is aan 2, Rn waterstof is en X is S of NH.
8. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat N-[2-(benzylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum is.
9. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolderivaten, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I op voor analoge verbindingen bekende wijze gesynthetiseerd worden.
10. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolderivaten, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I worden bereid door condensatie van een imidazool-derivaat met de algemene formule:
(II) waarin Y de betekenis heeft van Br, OH, of O-alkyl; en een thioureumderivaat met de algemene formule:
(III) waarin R de betekenis heeft van waterstof, (C1-C10) alkyl, aryl (Cj-C^o) alkyl- of aryl, en R12 de betekenis heeft van (C]—C]0) alkyl-.
11. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolderi-vaten volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I worden bereid door condensatie van een imidazool-derivaat met de algemene formule:
(II) waarin Y de betekenis heeft van NH2 en een thioureumdeivaat met de algemene formule
(IV)
12. Farmaceutisch preparaat met antagonistische of agonistische activiteit op de histamine H3-receptor, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologische acceptabele zouten daarvan bevat.
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R1# R2, R3, R4 en R5 waterstofatomen zijn; m gelijk is aan 2; en X is S of NH.
14. Farmaceutische preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
15. Farmaceutische preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R3, R4 en R5 waterstofatomen zijn; m gelijk is aan 2; Ri een groep is met de formule (CH2)nRi0, waarbij R10 al dan niet gesubstitueerde aryl is, η > 1 en X is S of NH.
16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel S-[2-(imida-zol-4-yl)ethyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
17. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m = 1-3; Ri een groep is met de formule -(CH2)r
waarbij <p aryl is, r gelijk is aan l, 2 of 3 en Rn waterstof, (Ct-Ctq) alkyl- of aryl is.
18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat m gelijk is aan 3, r gelijk is aan 2, Rn waterstof is en X is S of NH.
19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel N-[2-(ben-zylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
20. Toepassing van een verbinding van formule I voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met ago- nistische of antagonistische.werking op de histamine H3-receptor.
21. Werkwijze voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem bij mens en dier, met het kenmerk, dat men verbindingen van formule I toedient.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
| NL9101764A NL9101764A (nl) | 1991-02-27 | 1991-10-22 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. |
| ES92906664T ES2108107T3 (es) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Derivados de imidazol que tienen actividad antagonista en el receptor h3 de histamina. |
| AU15418/92A AU662135B2 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor |
| EP92906664A EP0573542B1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| CA002104946A CA2104946A1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| DK92906664.5T DK0573542T3 (da) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazolderivater med antagonistisk aktivitet over for histamin-H3-receptoren |
| DE69222757T DE69222757T2 (de) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor |
| AT92906664T ATE159248T1 (de) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor |
| JP4506423A JPH06505265A (ja) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体 |
| PCT/NL1992/000041 WO1992015567A1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| US08/476,032 US5837718A (en) | 1991-02-27 | 1995-06-07 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor |
| GR970403203T GR3025554T3 (en) | 1991-02-27 | 1997-12-02 | Imidazole-derivatives having antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
| NL9100365 | 1991-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100365A true NL9100365A (nl) | 1992-09-16 |
Family
ID=19858953
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
| NL9101764A NL9101764A (nl) | 1991-02-27 | 1991-10-22 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101764A NL9101764A (nl) | 1991-02-27 | 1991-10-22 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837718A (nl) |
| NL (2) | NL9100365A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014015157A2 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Philadelphia Health & Education Corporation | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
| WO2019089902A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758145A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Iso-thio-urees et derives |
| GB1431589A (en) * | 1973-07-13 | 1976-04-07 | Smith Kline French Lab | Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups |
| IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4262125A (en) * | 1979-07-23 | 1981-04-14 | American Home Products Corporation | (1H-Imidazol-5-ylmethyl)isothioureas |
| DK221081A (da) * | 1980-05-31 | 1981-12-01 | Smith Kline French Lab | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter |
| US4503139A (en) * | 1983-05-09 | 1985-03-05 | Polaroid Corporation | Photographic products and processes and novel compounds |
| JPS6176465A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | ４−メチル−５−チオホルムアミジノメチルイミダゾ−ルジハイドロクロライド |
| NL8601585A (nl) * | 1986-06-19 | 1988-01-18 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. |
| DE3631334A1 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8916947D0 (en) * | 1989-07-25 | 1989-09-13 | Smith Kline French Lab | Medicaments |
| WO1992015567A1 (en) * | 1991-02-27 | 1992-09-17 | Seed Capital Investment (Sci) B.V. | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
-
1991
- 1991-02-27 NL NL9100365A patent/NL9100365A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-10-22 NL NL9101764A patent/NL9101764A/nl not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,032 patent/US5837718A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL9101764A (nl) | 1992-09-16 |
| US5837718A (en) | 1998-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5618818A (en) | Muscarinic agonist compounds | |
| KR100509401B1 (ko) | 2-이미노-1,3-티아진 유도체 | |
| NZ259114A (en) | Pyrazolopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof | |
| NZ323387A (en) | Quinoline derivatives having neurokinin antagonist activity, preparation and use thereof | |
| UA77440C2 (en) | 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof | |
| AU2006203845A1 (en) | Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| AU2003216282A1 (en) | Process for preparing indolinone derivatives | |
| AU662135B2 (en) | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor | |
| TWI788424B (zh) | 受體抑制劑的并環類衍生物 | |
| AU2020348825B2 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| PT751944E (pt) | Tiazolidinas e oxazolidinas substituidas por um anel piridina e sua utilizacao como agentes hipoglicemicos | |
| AU657920B2 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their application | |
| NL9100365A (nl) | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. | |
| CA2417259A1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| AU2006309576B2 (en) | Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug | |
| CZ2003239A3 (cs) | Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů | |
| KR100642570B1 (ko) | 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물 | |
| JPS60104064A (ja) | イソインドール利尿性誘導体 | |
| Kunikawa et al. | A novel 2, 4-diaminopyrimidine derivative as selective inhibitor of protein kinase C theta prevents allograft rejection in a rat heart transplant model | |
| TW201021797A (en) | 1,2,3-triazole derivatives as new cannabinoid-1 receptor antagonists | |
| US3641032A (en) | N n-disubstituted 2-alkyl-3-hydroxy-1(2h)-isoquinolonecarbamates | |
| WO2010012399A1 (de) | Indolytamide als modulatoren des ep2-rezeptors | |
| JPS6197286A (ja) | チエノ‐及びフロ‐〔２，３‐ｃ〕ピロール類、それらの製造法及びそれを含む医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |