SE416049B - Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar - Google Patents

Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar

Info

Publication number
SE416049B
SE416049B SE7406472A SE7406472A SE416049B SE 416049 B SE416049 B SE 416049B SE 7406472 A SE7406472 A SE 7406472A SE 7406472 A SE7406472 A SE 7406472A SE 416049 B SE416049 B SE 416049B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
nitro
formula
methylthio
methyl
compound
Prior art date
Application number
SE7406472A
Other languages
English (en)
Inventor
G J Durant
J C Emmett
C R Ganellin
H D Prain
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of SE416049B publication Critical patent/SE416049B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

ivuosnvz-6 2 som icke hämmas av de tidigare nämnda antihistaminerna. Förelig- gande föreningar kan också användas såsom inhibitorer för vissa verkningar av gastrin.
Föreliggande uppfinning avser framställning av 1,1-diamino- etylenderivat med den allmänna formeln Het - CH2Z(CH2)2 - Nfi\ /NHR C H (I) b / \ X Y vari X och Y, som kan vara lika eller olika, var och en kan beteck- na väte, nitro eller cyano men icke båda kan beteckna väte, R be- tecknar väte, Cl-Cu-alkyl eller HetCH2Z(CH2)2, Z betecknar svavel eller metylen, Het betecknar en Ä-imídazolyl32-pyridyl32-tiazolyl- eller 3-isotíazolylring som eventuellt är substituerad med metyl, halogen eller amino. varvid en förening med formeln Rzo B \ / C i! / \ X Y vari B beteekner RNH eller alwa, al betecknar HetcH2z(cH2)2, åàáfi, R, Het och Z har ovan angiven betydelse, Q betecknar svavel eller syre och R2 betecknar Cl-Cu-alkyl, bringas att reagera med en förening med formel D, vari D betecknar R1NH2 eller RNH2, var- vid, när B betecknar RNH, D skall beteckna R1NH2, eller att en förening med formeln w vari X, Y, Q och H2 har ovan angiven betydelse, bringas att reagera med minst två ekvivalenter av en amin med formeln R1NH2, vari R1 har ovan angiven betydelse.
Det är underförstått att då R betecknar HetCH2Z(CH2)2 behöver Het och Z ej ha samma betydelse som i den andra delen av formeln.
I föreliggande beskrivning avses genomgående med uttrycket "lågalkyl" en alkylgrupp innehållande 1-U kolatomer. 7406472-6 3 Det är uppenbart att strukturen enligt formel I och enligt följande formel I(a) endast utgör en av flera möjligheter och att andra tautomera former som framgår av formel II och III, och andra geometriska isomerer som framgår av formel IV också omfattas av föreliggande uppfinning. I formlerna II-IV och I(a) betecknar R1 HetCH2Z(CH2)2.
El NH NHR \C/ /\Y mf \\ / nlNn BIN \\\ /NHR \C C r 7 I - cflxy cnxy ~ 1112:14 rmn /// c i! /C \ Y X iv Av föreliggande föreningar med formel I föredrages sådana där R betecknar metyl eller Het-CH2SCH2CH2 och Z betecknar svavel.
Företrädesvis betecknar X nitro eller cyano och Y väte.
Speciellt lämpliga föreningar utgöres av: 1-nitro-2-metylamíno~2-[§-(H-metyl-5-imidazolylmetyltio)etylaming7- etylen, 1-nitro-2-metylamino-2-15-(5-brom~2-pyridylmetyltío)etylaming7- etylen, 1-nitro-2,2-bis¿§-(U-metyl-5-imidazolylmetyltio)etylaming7etylen, 1-nitro-2,2-bis-ÅÉ-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylaming7etylen, 1-nitro-2-metylamino-2-¿f2-tiazolylmetyltio)etylaming7etylen och 7406472-6 H 1-nitro-2,2-bis-ÅÉ-(2-tiazolylmetyltio)etylamingfetylen.
Framställningen av föreliggande föreningar kan åskådliggöras med följande schema: 2 2 1.111 2 311m mm R “K /QR RI \ /QR \ / C R1¶H C RNH2 C H . f._2__,\ H --+ H C C\ /C\ X// \\y X// Y X Y RNH RINH 1 v 2 VI(a) 2 I(a) n2o /nm \c Il /C\ x vinn) gnlme almk /Nnnl \ \ f, c /' x \Y :(13) Utgångsmaterialet utgöres av en förening med formel V, vari Q betecknar svavel eller syre, företrädesvis svavel, och R2 betecknar lâgalkyl, företrädesvis då metyl. Detta kan bringas att reagera med en ekvivalent av RINH2 eller RNH2, varvid R1 och R har samma betydelse som i formel I, varvid företrädesvis föreningar med for- mel VI(a) eller VI(b) bildas, vilka därefter bringas att reagera med RNH2 1 Om R har samma betydelse som R kan reaktionen genomföras i ett enda steg genom att föreningar med formeln V bringas att reagera med två ekvivalenter R1NH2 varvid produkten med formel I(b) bil- das. Reaktíonerna som beskrivits i schema 1 kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel eller, framför allt då när R har samma be- tydelse som R1, i frånvaro av lösningsmedel vid moderat förhöjd temperatur, exempelvis vid 90-15000. eller RINHQ, varvid föreningar med formel I(a) bildas. 7406472-6 Mellanprodukten med formel V där Q betecknar svavel (se for- mel V(a) i följande schema 2) csz Rgxaai 2 2 caaxy ---> s sH ------è n s sn \\_/ \ / ß <2 Éš can X/ X, VII VIII V(a) kan erhållas av den substituerade metanen med formel VII genom behand- ling av denna med en stark bas såsom natriumhydrid eller natriumhydr- oxid samt reaktion med koldisulfid under bildning av föreningar med formel VIII. Behandling av detta ämne med en alkylhalogenid med for- mel R2Hal ger önskad förening med formel V(a§.
Ett alternativt förfarande för framställning av föreningar med formel I(a) framgår av schema 3. 2 RlNI-I nN=c=s i n nal 2 . sn R s Nmz 2 cnaw _______š_ .>\\ /4 ____> \ / __________> c c 1 H cniv /c\ x I VII ' Ix x RINH NHR \ / I(a) Den substituerade metanen med formel VII kan efter behandling med en stark bas, såsom natriumhydrid eller natriumhydroxíd, bring- as att reagera med en ísotiocyanatester med formel RN=C=S, varvid R betecknar lâgalkyl, under bildning av en förening med formeln IX och reaktion av denna med en alkylhalogenid med formeln R2Hal ger en förening med formel X, varvid R betecknar lâgalkyl. Ytterligare reaktion av föreningen med formel X med en amin med formel R NH2 ger önskvärd förening med formel I(a). -74ÛM72-6 6 Det är uppenbart att det sista steget i reaktionerna som visas i schema 1 och 5 allmänt kan uttryckas genom följande reaktion: R2Q\ /B Rlmk /NHR c c H * D " "'* U /C\ /C\ X Y X Y I(fi) vari B betecknar RNH eller HINH, D betecknar RlNH2 eller RNH2, X, Y, R och El har samma betydelse som angivits under formel I(a), och Q och R2 har samma betydelse som angivits under formel V, förutsatt att när B betecknar- RNH skall D beteckna nlzvaz.
Framställning av aminer med formel HINHO har beskrivits i de engelska patentskrifterna l 305 547 och l 338 169.
Såsom tidigare angivits har föreningarna med formel I visat sig ha farmakologisk verkan i djurkroppen såsom antagonister gentemot vissa verkningar av histamin, som ej blockeras av antihistaminer så- som mepyramin. Exempelvis har de visat sig hämma selektivt den hista- minstimulerade sekretionen av magsyra från övergjutna magar hos råt- tor som anestetiserats med uretan. Pâ liknande sätt kan i många fall verkan av dessa föreningar visas genom deras antagonism gentemot ver- kan av histamin på annan vävnad, som enligt nämnda artikel av Black med flera utgör H-2-receptorer. Zxempel på sådan vävnad är övergjutet, isolerat marsvinsatrium och isolerad ràttuterus. Föreliggande före- ningar har även visat sig hämma sekretionen av tagsyra som stimulerats genom pentagastrin eller mat. . . . 250 §O. . 40. 7 7406472-6 Den för beredningar innehållande föreliggande föreningar funna aktivitetsnivân belyses av det effektiva doseringsintervnllet för anestetiserade råttor, som beskrivits ovan, av 0,5 - 256/umol/kg.
Många av föreliggande föreningar ger en 50-procentig hämning vid det- ta prov i en dos av 1 - 10 umol/kg.
För terapeutiskt bruk administreras föreliggande farmakologiskt aktiva föreningar normalt såsom en farmaceutísk beredning innefattan- de som aktiv beståndsdel eller som en väsentlig aktiv beståndsdel minst en sådan förening i basisk form eller i form av ett additions- salt med en farmaceutiskt användbar syra i kombination med en farma- ceutisk bärare därför. Dessa additionssalter innefattar salter av saltsyra, bromvätesyra, Jodvätesyra, svavelsyra eller maleinsyra.
Den använda farmaceutiska bäraren kan exempelvis vara antingen fast eller flytande. Exempel på fasta bärare utgör laktos, terra alba, sackaros, talk, gelatinagar, pektin, akaciagummi, magnesiumste- arat, stearinsyra och liknande. Exempel på flytande bärare utgör si- rap, Jordnötsolja, olivolja, vatten och liknande.
Många olika farmaceutiska former kan användas. Om en fast bära- re användes kan preparatet sålunda föreligga i tablettform, anbringas i en hård gelatinkapsel i pulverform eller pellettform eller i form av en pastill eller sugtablett. Mängden fast bärare varierar i hög grad men utgör företrädesvis cirka 25 mg upp till cirka 1 g. Om en flytande bärare användes kan preparatet föreligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril, injicerbar vätska, såsom en am- pull eller en vattenhaltig eller icke vattenhaltig flytande suspen- sion.. g De farmaceutiska beredningarna framställes på konventionellt sätt under användning av sådana metoder som blandning, granulering och sam- manpressning eller upplösning av beståndsdelarna, alltefter behovet.
Den aktiva beståndsdelen ingår i beredningarna i en effektiv mängd som hämmar histaminaktiviteten. Administrationsvägen kan vara oral eller parenteral.
Företrädesvis innehåller varje doseringsenhet aktiv beståndsdel i en mängd av cirka 50 ~ 250 mg, och lämpligen cirka 100 - 200 mg.
Den aktiva bestàndsdelen administreras företrädesvis i lika sto- ra doser en till tre gånger per dag. Den dagliga doseringsnivån ut- gör företrädesvis cirka 150 - 750 mg och speciellt cirka 300 - 600 mg.
Andra farmakologiskt aktiva föreningar kan ibland vara inneslut- na i beredningarna. Lämpligen framställes beredningarna i doserings- enhetsformer som är lämpliga för önskvärt administrationssätt, exempel- .7406472-6 2 8 . . . . u . - vis såsom en tablett, kapsel, injicerbar lösning eller i form av en kräm vid lokal administrering.
EXEMPEL 1: - 1,l-dicyano-2-metylamino-2-[fl((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl- amingyëtylen Metod §a2 _ l) Natriumhydrid (50-procentig oljedispersion, 9,6 g) sattes portione- vis till en lösning av 13,21 g malonsyranitril i 150 ml torr dimety - formamid. Blandningen omrördes vid 0°C under 10 minuter och därefter tillsattes droppvis en lösning av 14,62 g metylisotiocyanat i dimetyl- formamid under det att reaktionstemperaturen hölls lägre än 40°C. Den mörkröda lösningen omrördes i 45 minuter och därefter tillsattes en lösning av 28,4 g metyljodid 1 25 ml dimetylformamid. Reaktionsbland- ningen omrördes kraftigt under 20 minuter och därefter hälldes den över på 500 ml krossad is. Den råa produkten (26 g, smp. ll5°C) fràn- filtrerades och upptogs i varm etanol-eter (3:1, 600 ml). Filtrering och avkylning gav 1,l-didyano-2-metyltio-2-metylaminoetylen, smp. 119 - l20°C. Ytterligare omkristallisation i vatten gav ett prov med smp. 120 - 121°c.
Funnet: C 4§,7; H 4,6; N 27,1; S 20,8; C6H7N5§ fordrar: C 47,0; H 4,4; N 27,Ä; S 20,9. 2) Till en omrörd suspension av 1,71 g 4-metyl-5-¿'(2-aminoetyl)-tio- mety17imidazol i 30 ml torr acetonitril sattes l,53 g l,l-dicyano-2- metyltio-2-metylaminoetylen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timme och den råa produkten(l,36 g) tillvaratogs. Omkristal- lisation i kokande vatten gav l,l-dicyano-2-metylamino-2-¿_2-((4-me- tyl-5-imidazolyl)metyitio)etylaming7ëtylen, smp. 133 - l35°C.
Funnet: C 52,4; H 5,8; N 30,5; S 11,6; °12H16N6S fordrar: C 52,2; H 5,8; N 30,4; S 11,6.
Metod §b2 En blandning av 2,27 g l,l-dicyano-2-etoxi-2-metylaminoetylen och 2,57 g 4-metyi-51¿"(2-aminoecyl)t1°mecy¿71m1aaz°1 1 25 mi acetonitrii omrördes vid rumstemperatur i 23 timmar. Reaktionsblandningen induns- tades därefter till torrhet och den kvarvarande oljan kronatografera- des pâ kiselgel under användning av aceton såsom elueringsmedel, var- vid man efter avlägsnandet av lösningsmedlet erhöll 1,l-dicyano~2- metylamino-2-¿f2-((»4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etylaming7etylen, ' . . 250 BO. . 9 vaosavz-s smp. 151 - 133%.
EXEMPEL 2: 1-nitro-2-metylamino-2-¿'2-(4-metyl-5-imidazolyl)mety1tio)etylaming7ï etylen 1) En lösning av 1,71 g 4-metyl-5-1_(2-aminoetyl)tiometyl7imidazol i 30 ml t-butanol sattes långsamt till en lösning av 1,66 g l-nitro- 2,2-bis-metyltioetylen 1 20 ml acetonitril vid rumstemperatur. Lös- ningen värmdes under àterlopp i 3 timmar, indunstades till torrhet och kromatograferades på en kolonn av kiselgel under eluering med vat- tenfri eter (250 ml), följt av aceton (500 ml). Acetoneluatet kon- centrerades till liten volym under bildning av 1,58 g 1-nitro-2-me- tyltio-2-[fä-((-4-metyl-5-imidazolyl)mety1tio)etylaming7etylen med smältpunkt 151 - l53°C. Ett prov som omkristalliserats ur acetonitril har en smältpunkt av 152 - 153°C.
Funnet: C 41,4; H 5,3; N 19,4; S 21,8.
C1OHl6N402S2 fordrar: C ü1,7; H 5,6; N 19,4; S 22,2. - 2) En blandning av 0,67 g l-nitro-2-metyltio-2¿_2-((4-metyl-5-imida- zolyl)mety1tio)etylaming7etylen och 4 ml 35-procentig etanolisk me- tylamin uppvärmdes i ett tillslutet rör till 70 - 80°C under 1 tim- me. Koncentrering, följt av rening av produkten genom kromatografe- ring på en kolonn av kiselgel med aceton som elueringsmedel och om- kristallisation ur acetonitril gav 0,39 g 1-nítro-2-mety1amino~2-¿f2- ((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etylamig7etylen med smältpunkt 141 - l43°C. Ytterligare omkristallisation ur isopropanol gav ett prov med smäiupunxt 148- 151%.
Funnet: C 44,5; H 6,6; N 25,9; S 11,4. clonunšogs fordrar: c 144,3: 115,3; N 25,8,- s 11,8.
EXEMPEL ä: 1-nitro-2-mety1amino-2-¿f2-(2-pyridylmetyltio)etylaming7etylen 1) En lösning av 5,0 g 2-¿f(2-aminoetyl)tiomety17pyridin och 5,28 g l-nitro-2,2-bis-metyltioetylen i etanol värmdes under âterloppskok- ning i 3 timmar. Koncentrering och kromatografisk rening av produk- ten på en kolonn av kiselgel under eluering med isopropylalkohol- -etylacetat (l:5) gav 2,49 g 1-nitro-2~¿fmetyltio-2¿7-2-(2-pyridylme- tyltio)etylaminoety1en, smp. 95,5 - 96,5°C. 2) En lösning av 2,4 g av metyltioföreningen i etanolisk metylamin (33 % vikt/volym, 25 ml) fick stå under natten vid rumstemperatur.
Ett kristallint fast ämne avsatte sig, vilket tillvaratogs och om- kristalliserades ur etanol-eter under bildning av föreningen i rubri- vqoehvz-6 10 . . . . . . ken (1,7 g) med smälnpunkc 112 - 113°c.
C 49,5; H 6,0; N 20,9; S 11,8.
C 49,4; H 5,7; N 21,0; S 12,0.
Funnet: Cl1Hl6N¿OëS fordrar: EXEMPEL H: 1-nítro-2-metylamino-2-¿f2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)ety1amín97Ä etylen 1) En lösning av 2-¿fX2-aminoetyl)tiomety17ï3-brompyridin (av di- hydrobromiden, 3,0 g) och 1,21 g l-nitro-2,2-bis-metyltioetylen i 30 ml acetonitril fick stå vid rumstemperatur under 3 dagar. Produkten kromatograferades på en kolonn av kiselgel under eluering med etyl- acetat, vilket gav 1,2 g 1-nitro-2-metyltio-2-1f2-(3-brom-2-pyridyl- metyltio)ety1aming7etylen med smältpunkt 79 - 80°C (i etanol-eter).
Funnet: C 36,3; H 3,9; N 11,5.
Cl1Nl4BrN3O2S2 fordrar: C 36,3; H 3,9; N 11,5. 2) En lösning av 1,3 g av metyltioföreningen i etanolisk metylamin (33 % vikt/volym, 20 ml) fick stâ över natten vid rumstemperatur och uppvärmdes under àterlopp under 15 minuter. Avkylning och spädning med eter gav 1,3 g av föreningen 1 rubriken, smältpunkt 153 - l54°C (ur etanol). nunnan: c 38,6; H 4,5; N 16,8; s 9,7.
C11Nl5BrN4O2§ fordrar: C 38,1; H 4,4; N 16,1; S 9,2.
EXEMPEL å: 1-nitro-2,2-bís[-2-(4-metyl-5-imidazolylmetyltio)etylaming7etylen En blandning av 6,82 g 4-metyl-5-1f(2-aminoetyl)tiomety17imida- zol och 3,30 g 1-nitro-2,2-bis-metyltioetylen värmdestül 140° under 2 timmar. Produkten kromatograferades på en kolonn av kiselgel under eluering med etanol-etylacetat (l:4) under avskiljning av 1- nitro-2-metyltio-2-[få-((4-metyl-5-ímidazolyl)metyltio)etylaming7Ä etylen (O,56 g, smp. 150 - l5l°C ur etanol-eter) och ytterligare eluering med etanol-etylacetat (3:2) för avskiljande av föreningen fråurubriken (6,5 g; smp. 152 - l53°C, ur etanol-eter).
Funnet: C 46,5; H 6,1; N 23,6; S 15,5. cl6H25N7o2s2 c 46,7; H 6,1; N 23,8; s 15,5.
EXEMPEL 6: 1-niero-2,2-b1s¿fä-(2-pyriaylmecylßio)ecy1am1n97ë:y1en fordrar: En blandning av 5,0 g 2-¿f(2-aminoetyl)tiomety;7byridin och 2,64 g 1-nitro-2,2-bis-metyltioetylen värmdes till lO0°C under 2 timmar.
Produkten kromatograferades på en kolonn av kiselgel under eluering med isopropylalkohol-etylacetat (l:lO) för frànskiljande av 0,3 g . . . . . 355 7406472-'6 ll 1-nitro~2-metyltio-2-¿'2-(2-pyridylmetyltio)etylamíng7ety1en, och yt~ terlígare eluering med isopropylalkohol-etylacetat (3:5) för frånskil- jande av föreningen från rubriken (5,1 gg smp. 86 - 87°C, ur etanol- -eter).
Funnet: C18H25N502S2 fordrar: EXEMPEL Z: l-nitro-2,2-bís-¿f2-(3~brom-2~pyridy1mety1tio)ety1amíng7etylen s 15,6. s 15,8. c 53.6; 115,6,- N 17,3; C 53,3; H 5.7; N 17.3; En blandning av 3,0 g 2-¿fK2-aminoenyl)c1omecy¿7L3-brompyriain och 1,0 g l-nitro-2,2~bis~metyltioetylen värmdes till 100°C under l timme. Produkten krista11iserades'ur etanol och omkristalliserades ur samma lösningsmedel vilket gav föreningen i rubriken (2,1 g; smp. l2°- 123°c).
Funnet: C18N2lBr2N502S2 fordrar: EXEMPEL 8: 2-amino-l,l-d1cyano-2-¿fÉ-((4-metyl-5-imidazolyl)mety1tio)ety1aming7- etylen En lösning av 4,1 g 4-metyl-5-¿fK2-amínoetyl)tiomety;7ímidazol och 2,3 g 2-amino-1,1-dicyano-2~metyltioetylen i etanol värmdes under áterloppskokning i 2,5 timmar. Koncentration följt av kromatografisk rening på en kolonn av kiselgel med etylacetat såsom elueringsmedel gav föreningen från rubriken (1,32 g) med smältpunkt 187 - 188° .
Funnet: C 50,2; H 5,4; N 31,6; S 11,7.
CllHl4N¿S6 fordrar: C 50,4; H 5,4; N 32,0; S 11,2.
EXEMPEL 9: 1-nïtro-2-etylamino-8~¿"2-(H-metyl-5-imidazolyl)metyltig7ety1amino- etylen Reaktion av l-nitro-2-mety1tio-2Å_2-((4-metyl-5-imidazolyl)me- ty1tío)etylaming7etylen och etylamin enligt förfarandet 1 exempel 2(2) gav föreningen från rubriken med smältpunkt 171-l72°C. _ Funnet= c 46,2; H 6,7; N 24,3; s 11,0.
Cl1Hl9N5O2S fordrar: C 46,5; H 6,7; N 2Ä,5; S 11,2.
EXEMPEL 10: 1-nitro-2-metylamino-2-¿_(Eytiazolylmetyltio)etylaming7ety1en N 12,4; S 11,2.
N 12,4; S 11,4.
C 33,2: H 5,3; -C 38,4; H 3,8: 1) Enligt förfarandet i exempel 4(1) bringades 2-¿_(2-aminoety1)tio- mety17tiazol (ur dihydrobromiden, 4,0 g) att reagera med 2,0 g l-nitro- -2,2-bis-metyltioetylen under bildning av 1-nitro-2-metyltio-2-¿_(2- tiazolylmetyltío)etylaming7etylen med smältpunkt 63 - 6Ä°C.
. . . I25. . - 7406472-6 12 2) Reaktion av 1-nitro~2-metyltio-2-Åf(2-tiazolylmetyltio)etylaming7¥ etylen och metylamin enligt förfarandet i exempel 3(2) gav föreningen från rubriken med smältpunkt lO3 - lO4°C (ur etanol-eter).
Funnet: C §9,Ä; H 5,2; N 20,2. c9H14N4o2s2 f0rarar= C 39,4; H 5,1; N 20,4.
EXEMPEL ll: " l-nitro-2,2-bis-¿f2-(2-tiazolylmetyltio)ety1aming7etylen Reaktion av 2-¿f(2-aminoetyl)tiometyl7tiazol (ur dihydrobromiden, 4,0 g) och 0,99 g 1-nitro-2,2-bis~metyltioetylen enligt förfarandet från exempel 6 gav föreningen från rubriken med smältpunkt 50 - 5l°C (ur etanol-eter).
Funnet: C14H19N5O2S4 fordrar: EXEMPEL l2= _ l-cyanc-2-metylamino-2-¿_2-(4-metyl-5-imidazolylmetyltio)ety1amino - etvlen 3,5 g 4-metyl-5-¿f(2-aminoetyl)tiometyl7imidazol sattes till en lösning av 3,1 g 1-cyano-2¿etoxi-2-metylaminoetylen och lösningen om- rördes under 5 timmar vid lOO°C. Produkten kromatograferades på en N 16,4 16,8.
C 39,6; H 4.6; c 40,2; H 4,6; N akolonn av neutral aluminiumoxid under eluering med kloroform-etylace- tat (lzl) under bildning av föreningen från rubriken i glasform.
NMR-spektrat i CDCIB upptaget vid 60 mHz visade följande resønanser: imidazol-2-H: singletb vid 5 7,46 integral 1,2 protoner beräknat 1,0 prctoner imidazol-CH2: singlett vid. 5 5,71 integral 2,0 protoner beräknat 2,0 protoner S-CH2-CH2-N: multiplett vid 187-215 Hz integral 2,Ä protoner vinyliekt H: singlctt vid ö 2,85 integralr 6,07 protoner S-CH2-CH2-N: multiplett vid 145 - 183 Hz beräknat 6,0 protoner '-NHcH3= singieec vid 6 2,77 3-imidazol: singlett vid 6 2,2 integralen användes som inre standard lika med ,0 protoner.
CH EXEMPEL 13: _ l-nitre-2-metylamino-2-[Ä-(2-tiazølyl)butylaminq]etylen Enligt förfarandet i exempel 4 (I), bringas 2-(q_amin°buty1);iazG1 tt -' .- ..'_fi¿. ' 4. , a reagfra mfid 1 n1?P° 2,2 bls mevyltioetylen och erhallen l-n1tro- 2'f°tY1t1°"?'L"'(?'tlaZ°lyl)bu$ylamínq]etylen bringas att reagera med metylamin enligt forfarandet 1 exempel 3(2) vilket efter kris. tallisation ur metanol-eter ger rubrikföreningen smp lüj-lühoc S ' a . - . '25. : - 7#06472~6 13 .
Funnet: C, N6,8; H, 6,3; N, 21,ß%; Cl0Hl6Nn02S fordrar:C, 46,9; H, 6,3; N, 21,9%.
EXEMPEL lä: l-nitro-2-metylamino-[4-(2-pyridy1)buty1amino?etylen Enligt förfarandet i exempel U(l) bringades 2-(4-aminobutyl)pyridin och 1-nitro~2,2-bis-metyltioetylen att reagera, vilket gav l-nitro- 2-metyltio-2-fN~(2-pyridyl)butylamino]etylen, som därefter reagcrades med metylamin enligt förfarandet i exempel 3(3, vilket efter kristal- lisation ur etylacetat gav rubrikföreníngen, smp. 90-9l°C.
Funnet: C, 57,8; H, 7,2; N, 22,6%; C12Hl8N¿O2 fordrar: C, 57,6; H, 7,2; N, 22,U%. ' §§EMPEL_l5: 1~nitro-2-etylamino-2-F2-(2~tiazolylmetyltio)ety1amino]etylen Reaktion av l-nitro-2-mety1tio-2-f2-(2-tiazolylmetyltio)-etylaminä etylen (se exempel ll(l)) med etylamin enligt förfarandet i exempel 3(2) gav efter kristallisation ur vatten rubríkföreningen, smp 115-11s°c.i, Funnet: C, 4l,fl; H, 5,6; N, 19,2; S, 22,0%; C10Hl6NuO2S2 fordrar: C, 41,7; H, 5,6; N, 19,3; S, 22,2%.
EXEMPEL 16: 1-nítro-2-[2-((H-metyl-5-imídazolyl)metyltio)etylamin§P2-rÉ-((2- tiazolyl)metyltio)etylamino]etylen Reaktion av l-nitro-2-metyltio-2-f2-(2~tiazoly1metyltio)-etylamino? etylen (se exempel ll(l)) med ü-metyl-5-[(2-aminoetyl)thiometyl? imidazol gav efter kristallisation ur acetonítril rubrikföreningen, smp. 119~12o°c.
Funnet: C, H3,3; H, 5,U; N, 20,1; S, 23,0%; C15U2¿N6O2S3 fordrar: 0. U5.5; H. ß.Us N~ 20,3; S, 23,2%' EXEMPEL 17: 1-amino-l-få-((5-metyl-H-imidazolyl)mety1tio)etylamino?-2-nítroetylen Reaktíon ev 1-nitro-2-metyltio-2-:2-((5-metyl-M-imidazolyl)-metyltio) etylaminoletylen (se-exempel 2(l)) med ammoniak enligt förfarandet i exempel 3(2) gav efter kristallisation ur metanol rubrikföreníngen, smp. 193-195°c.
Funnet: C, 41,9; H, 5,9; N» 27,lå 5» 13»5%š C19H15N5°2S f°rdrar= C, 142,0; H: 5:9; Na 2792; S: 12:57" EXEMPEL 18: Å 1-nitro-2-metylamino-2-(2-((3'kl°P°“2"PyPídy1)met31@í°)“°tYlamín@ etglen . . . . - un! 'zunem-e g l, (l) En lösning av natriumnitrit (2,38 g) i vatten (10 ml) sattes droppvis till en omrörd blandning av 3-amino-2-hydroximetylpyridin (N,8 g) i vattenhaltig klorvätesyra (N8%, 10 ml) och vatten (5 ml) vid 0-5°C. Denna lösning av diazonium-saltet sattes till en varm lös- ning av koppar(I)kloríd (2,5 5) i koncentrerad klorvätesyra och efter upphörande av kväveutveckling upphettades blandningen på ångbadet under 0,5 timmer, späddes med vatten och mättades med vätesulfid.
Filtrering, koncentrering till liten volym och extraktion med kloro- form gav 3~kloro-2-hydroximetylpyridín (3,7 g), smp. H2-üU°C (ur n-pentan). Denna löstes i vattenhaltig bromvätesyra (ü8%, 50 ml), cysteaminhydrokloríd, (5,22 g) tillsattes och lösningen som erhölls upphettades under återlopp under 6 timmar. Koncentrering, följt av omkristallisation ur vattenhaltig etanol gav 2-[(2-aminoetyl)tio- metylfi-3-kloropyridin dihydrobromid (6,0 g), smp. 250°C. (2) Reaktion av den fria basen som erhållits från denna dihydro- bromid med 1-nitro-2,2-his-metyltioetylen enligt förfarandet i exempel 2(l) ger l-nitro-2-metyltio-2-[é-((3-kloro-2-pyridyl)metyltio)ety1- amínoïetylen, smp. 80-82°C (ur metanol). (3) En lösning av denna metyltioförening (l2,9 g) i etanol ml) blandades med 33%~ig etanolisk metylamin (100 ml), omrördes rumstemperatur under 1,5 timmar och upphettades till HOOC under 0,5 timmar. överskott metylamin avlägsnades genom kvävgasgenom- bubbling genom lösningen. Produkten (ll,6 g) tillvaratogs och om- kristalliserades ur etanol vilket gav rubrikföreningen, smp. l66°C.
(Funnet: C, Ä3,6; H, 5,0; N, l8,U; Cl, 11,6; S, l0,7%; Cl1Hl5CINuO2S fordrar: C, H3,63; H, 5,0; N, 18,5; Cl, 11,7; S, l0,6%).
EXEMPEL 19: l~nitro-2-metylamin-2-[Z-(3-isotiazolylmetyltio)-etylaminoïetylen (l) En lösning framställdes genom gradvis tillsats av cysteamin- hydroklorid (2,03 g) till uatrium (0,85 g) löst i etanol (50 ml) under omrörning vid OOC i kvävgasatmosfär. Efter omrörning under 2 timmar vid 0°C tillsattes 3-bromoetylisotiazol (3,2 g) droppvis under 15 minuter vid OOC, reaktíonsblandningen fick därefter stå över natten vid rumstemperatur. Efter surgöring till pH 3,5 med klorvätesyra, koncentrering ooh återavdrivning med etanol löstes återstoden i etanol, filtrerades och koncentrerades vilket gav 3- (2-aminoetyl)tiomety1 isotiazolhydroklorid (3,5 g). Denna överfördes direkt till den fria basen genom behandling med vattennaltigt kaliumkarbonat och extrak- tion med eter. Extrakten torkades över magnesiumsulfat, torkades och koncentrerades vilket gav aminbasen såsom en olja (l,56 g). (100 vid ,f-_ . '1s. 200 . . . 'moeuvz-s (2) Enligt förfarandet i exempel 3(l) bringades denna aminbas att reagera med 1-nitro-2,2-bis-metyltioetylen vilket gav l-nitro-2-metyl- tio-2-(3-ísotiazolylmetyltio)etylamíno-etylen, smp. 6U,5-65,500.
Reaktion av denna förening med etylamin enligt förfaranden i exempel _ 3(2) gav rubrikföreningen, amp. 118,5-ll9,5°C (ur etanol-toluen).
EXEMPEL 20: l-nitro~2,2*bis-[R-(2-tioazolyl)butylamine]ety1en En blandning av 2-(U-aminobutyl)tiazo1 (av dihydrobromíden) (l0,0g) och 1-nitro-2,2-bis-metyltioetylen (3,0 g) i etanol (20,ml) upphettades under återlopp under 3 timmar. Koncentrering och behandling av åter- stoden i eter ger rubrikföreningen, smp. 109-ll0°C (etanol-eter).
EXEMPEL 21: l-nitro-2,2-bis-[U-(4-bromo~5-imdazolyl(butylamindyetylen En blandning av U-bromo-5-(H-aminøbutyl)imidazol (2,2 g) obh l-nitro- 2,2-bis-metyltioetylen (0,8 g) upphettades till l00°C under 1 timme.
Produkten' omkristalliserades ur etanol vilket gav rubrikföreníngen, smp. 198-199,5°c.
(Funnet: C, 37,7; H, 4,5; N, l9,l%; Cl6H23N7Br2O3 fordrar: H: 4:65 N: lgahzf EXEMPEL 22: l-nitro-2-metylamino-2-[4-(H-bromo-5-imidazolyl)buty1aminö?-etylen C. 33.0; Enligt förfarandet i exempel U(l) bringades H-bromo-5-(ü-aminobutyl)- '. imidazol (2,2 g) att reagera med en ekvímolär mängd av l-nitro-2,2-bís- metyltioetylen (1,7 g) vilket gav l-nitro-2-metyltío~2~l}~(ß-bromo-5- imdiazolyl)butylamind]etylen som därefter bringades att reagera med metylamin enligt förfarandet i exempel 3(2) vilket gav (såsom díhydro- kloriden) rubrikföreningen, smp. 157-l58°C.(ur etanol).
(Funnet: C, 31,0; H, 4,7; N, 17,6; Cl, 17,95; CloH16N5Br02.2HCl fordrar: C, 30,7; H, N,6; N, 17.9; Cl, l8,l%).
EXEMPEL 23: 1-nitro-2-metylamino-2-r2-(3-amino-2-pyridylmetyltio)-etylamindïetylen Enligt förfarandet i exempel 4(l) bringades 3-amíno-2j(2-aminoetyl- tiometyl)pyridin (1,3 g) och l-nitro-2,2-bis-metyltioetylen (l,l5 5) att reagera vilket gav l-nitro-2-metyltio-2[Ä-(3-amino-2-pyridylmetyl- tio)etylamino etylen som därefter bringades att reagera med etylamin. enligt förfarandet i exempel 5(2) vilket gav rubrikföreningen, smp. 130,5-132°c (ur etanol).
(Funnet: C, H6,0; H, 6,0; N, 2ü,9; S, ll,5%; Cl1H17N5O2S fordrar: C, 36,0; H, 6,0; N, 2ü,7; S. l1,3%). -~-~-_~_---_--...-----~

Claims (1)

1. 71106472-6 16 æa » Pörfarande för framställning av 1,1-diamínoetylenderívat men den allmänna formeln Het - CH2Z(CH2)2 - NQ\ /NHR C C / \ X Y vari X och Y, som kan vara lika eller olika, var och en kan beteck- na väte, nitro eller cyano men icke båda kan beteckna väte, R be- tecknar väte, C1-C4-alkyl eller HetCHZZ(CH2),, Z betecknar svavel eller metylen, Het betecknar en 4-imídazolyljz-pyridyl72-tiazolyl- eller 3-ísotiazolylring som eventuellt är substítuerad med metyl, halogen eller amino, k ä n n e t e c k n a t därav, att en för- ening med formeln vari B betecknar RNH eller RINH, R1 betecknar HetCH2Z(CH2),, X, Y, R, Het och Z har ovan angiven betydelse, Q betecknar svavel eller syre och R2 betecknar C1-C¿-alkyl, bringas att reagera med en förening med formel D, vari D betecknar R1NH2 eller RNH2, var- vid, när B betecknar RNH, D skall beteckna RINHZ, eller att en förening med formeln 2 R R Q\ /Q C ä / \ X Y 2 vari X, Y, Q och R2 har ovan angiven betydelse, bringas att reagera med minst tvâ ekvívalenter av en amin med formeln R1NH2, vari R] har ovan angiven betydelse. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökningar 14 259/70, 2 933/72, 7401581-9
SE7406472A 1973-05-17 1974-05-15 Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar SE416049B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2356873A GB1421792A (en) 1973-05-17 1973-05-17 Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE416049B true SE416049B (sv) 1980-11-24

Family

ID=10197791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7406472A SE416049B (sv) 1973-05-17 1974-05-15 Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar

Country Status (29)

Country Link
US (3) US3953460A (sv)
JP (1) JPS5040560A (sv)
AR (1) AR213262A1 (sv)
AT (1) AT334362B (sv)
BE (1) BE814941A (sv)
BG (1) BG25786A3 (sv)
CA (1) CA1050551A (sv)
CS (1) CS185654B2 (sv)
DD (1) DD113896A5 (sv)
DE (1) DE2423813A1 (sv)
ES (1) ES426405A1 (sv)
FI (1) FI151974A (sv)
FR (1) FR2229417B1 (sv)
GB (1) GB1421792A (sv)
HU (1) HU172300B (sv)
IE (1) IE39435B1 (sv)
IL (1) IL44752A (sv)
IN (1) IN141252B (sv)
LU (1) LU70104A1 (sv)
MW (1) MW1774A1 (sv)
NL (1) NL7406660A (sv)
NO (1) NO141407C (sv)
PH (1) PH11040A (sv)
PL (1) PL102353B1 (sv)
RO (1) RO69780A (sv)
SE (1) SE416049B (sv)
SU (1) SU537625A3 (sv)
ZA (1) ZA742650B (sv)
ZM (1) ZM7374A1 (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1554153A (en) * 1975-05-15 1979-10-17 Smith Kline French Lab Process for making 2-amino-2-alkylthionitroethylenes
US4192879A (en) * 1975-05-21 1980-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB1564502A (en) 1975-07-31 1980-04-10 Smith Kline French Lab Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
US4169855A (en) * 1976-08-04 1979-10-02 Allen & Hansbury, Limited N'-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine
GB1565966A (en) 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4153704A (en) * 1977-05-16 1979-05-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Ethylene derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4200760A (en) * 1978-09-26 1980-04-29 Bristol-Myers Company Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US4221737A (en) 1978-09-26 1980-09-09 Bristol-Myers Company 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes
US4250316A (en) * 1978-11-24 1981-02-10 Bristol-Myers Company Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4289876A (en) * 1978-11-24 1981-09-15 Bristol-Myers Company Antisecretory agents
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
US4200578A (en) 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
FI803127L (fi) * 1979-10-03 1981-04-04 Glaxo Group Ltd Heterocykliska foereningar
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4525477A (en) * 1981-12-02 1985-06-25 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3232462A1 (de) * 1982-09-01 1984-03-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
DE3546858C2 (de) * 1984-06-15 1995-04-20 Glaxo Group Ltd Verfahren zur Herstellung von Ranitidin
GB8415254D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
JPH085859B2 (ja) * 1986-07-01 1996-01-24 日本バイエルアグロケム株式会社 新規アルキレンジアミン類
EP0285681B1 (de) * 1987-04-06 1993-03-10 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
JP2001523220A (ja) * 1996-08-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト
HUP0003942A2 (hu) * 1997-05-07 2001-04-28 Novo Nordisk A/S Helyettesített 3,3-diamino-2-propén-nitrilek, előállításuk és alkalmazásuk
US5955548A (en) * 1997-05-07 1999-09-21 Novo Nordisk A/S Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
GB9715814D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H3 receptor ligands
GB2344588B (en) * 1997-07-25 2001-11-14 Black James Foundation 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands
KR100302348B1 (ko) * 1999-04-24 2001-09-22 류덕희 니자티딘의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1078569A (en) * 1962-12-06 1967-08-09 Gen Aniline & Film Corp Improvements in or relating to cyanoethylene compounds
US3404159A (en) * 1966-12-19 1968-10-01 Gaf Corp Bis hetero methylene malononitriles
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3808336A (en) * 1970-06-25 1974-04-30 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines

Also Published As

Publication number Publication date
AT334362B (de) 1976-01-10
IL44752A (en) 1978-10-31
IE39435L (en) 1974-11-17
PL102353B1 (pl) 1979-03-31
RO69780A (ro) 1980-08-15
AU6910574A (en) 1975-11-20
ZA742650B (en) 1975-04-30
CA1050551A (en) 1979-03-13
ZM7374A1 (en) 1974-12-20
ATA392974A (de) 1976-05-15
ES426405A1 (es) 1976-07-01
LU70104A1 (sv) 1974-10-09
NO141407B (no) 1979-11-26
FI151974A (sv) 1974-11-18
DD113896A5 (sv) 1975-07-05
NO741815L (no) 1974-11-19
GB1421792A (en) 1976-01-21
BG25786A3 (en) 1978-12-12
FR2229417B1 (sv) 1978-07-21
NO141407C (no) 1980-03-05
IL44752A0 (en) 1974-07-31
CS185654B2 (en) 1978-10-31
MW1774A1 (en) 1975-07-09
US4317829A (en) 1982-03-02
DE2423813A1 (de) 1974-12-05
FR2229417A1 (sv) 1974-12-13
NL7406660A (sv) 1974-11-19
US3953460A (en) 1976-04-27
AR213262A1 (es) 1979-01-15
HU172300B (hu) 1978-07-28
US4284640A (en) 1981-08-18
IN141252B (sv) 1977-02-05
SU537625A3 (ru) 1976-11-30
IE39435B1 (en) 1978-10-11
BE814941A (fr) 1974-11-13
PH11040A (en) 1977-10-25
JPS5040560A (sv) 1975-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
US4276301A (en) Imidazole alkylthiourea compounds
PL118387B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thiadiazole
CS199255B2 (en) Method of preparing pharmacologically active compounds
US4301165A (en) Pharmacologically active compounds
US4265896A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPS6343391B2 (sv)
US4282234A (en) Certain heterocyclic-methylthioalkyl guanidine derivatives
US4107319A (en) Pharmacologically active compounds
CS196352B2 (en) Process for preparing derivatives of amidinformic acid
GB1565647A (en) Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
JPS6330903B2 (sv)
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N&#39;-alkylamidines and related compounds
NO781572L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner
HU182645B (en) Process for preparing n-cyano-n&#39;-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n&#39;&#39;-alkinyl-guanidine
US4166856A (en) Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4133886A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4474794A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
NL8301063A (nl) Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
NO772668L (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4118567A (en) 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7406472-6

Effective date: 19811019

Format of ref document f/p: F