DE3546858C2

DE3546858C2 - Verfahren zur Herstellung von Ranitidin

Info

Publication number: DE3546858C2
Application number: DE3546858A
Authority: DE
Inventors: John Frederick Seager; Roger Dansey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1995-04-20
Anticipated expiration: 2005-06-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin. N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamin derivate sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstel lung von Ranitidin und anderen Histamin-H₂-Antagonisten, welche die -NHC(=CHNO₂)NHCH₃-Endgruppe enthalten, wie Nizatidin.

Solche Zwischenprodukte wurden in der Vergangenheit durch direkten Ersatz einer einfachen Alkylthiogruppe in 2,2- Bisalkylthio-1-nitroethenderivaten durch Umsetzung mit Methylamin hergestellt. Diese Reaktion besitzt jedoch den Nachteil, daß ihr die Selektivität fehlt, und man erhält N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethene, welche sowohl mit nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial als auch mit dem bis aminierten Nebenprodukt 2,2-Bismethylamino-1-nitroethen verunreinigt sind.

In der britischen Patentschrift 14 21 792 wird die Her stellung von Verbindungen der Formel

beschrieben, worin X und Y, die gleich oder unterschied lich sein können, je Wasserstoff, Nitro, Cyano oder SO₂Ar (worin Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) bedeuten, ausgenommen, daß X und Y nicht beide Wasser stoff bedeuten können, R eine niedrige Alkylgruppe be deutet und R² Niedrigalkyl oder Aralkyl bedeutet, ge mäß der folgenden Reaktionssequenz:

Das substituierte Methan CH₂XY wird mit dem Isothiocyanat ester nach der Behandlung mit einer starken Base, wie Na triumhydrid oder Natriumhydroxid, umgesetzt. In einem ein zigen spezifischen Beispiel, das für diese Reaktion be schrieben wird, wird Methylisothiocyanat mit Malonnitril in Anwesenheit von Natriumhydrid und Dimethylformamid um gesetzt. Die zweite Stufe der Reaktion wird durchgeführt, indem man Methyliodid in Dimethylformamid zugibt.

In der Literaturstelle "Chem. Ber. 100 591-604 (1967)" wird die Umsetzung von Phenylisothiocyanat mit Nitromethan be schrieben. Es wird weiterhin beschrieben, daß die Reaktion in Anwesenheit von Natriumhydrid in Dimethylformamid durchgeführt werden sollte. Anschließend erfolgt eine Methylierung mit Methyliodid unter Bildung von N-Phenyl- 1-methylthio-2-nitroethenamin.

Die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid, wie sie in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben wird, ist für die Herstellung in großem Maßstab ungeeig net, da mit diesen Reagentien große Gefahren verbunden sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(1) Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitro methan in Dimethylsulfoxid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I): worin Q ein Kation bedeutet, das sich von einem Alkalime tallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallalkoxid ableitet, das zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan in situ verwendet wurde, umsetzt;
(2) gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet, ein Äquivalent einer geeigne ten Säure zugibt;
(3) zur Herstellung eines N-Methyl-1-alkylthio-2-ni troethenaminderivats der allgemeinen Formel (II): worin R₁ eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeutet, eine Verbin dung der allgemeinen Formel (I), worin Q ein Wasserstoff atom oder ein Kation, das sich von einem Alkalimetallhy drid, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallalkoxid ablei tet, bedeutet, mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt; und
(4) anschließend das Derivat der allgemeinen Formel (II) mit 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethyl thio]ethylamin umsetzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, kann mit einem geeigneten Alkylie rungsmittel, wie Alkylhalogenid (z. B. Methylbromid oder Methyljodid) oder einem Dialkylsulfat (beispielsweise Di methylsulfat) unter Bildung von einem N-Methyl-1-alkyl thio-2-nitroethenaminderivat der allgemeinen Formel (II):

worin R₁ eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, be deutet, erhalten werden.

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß die Bil dung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und somit die Erzeu gung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten der allgemeinen Formel II in besonders guter Ausbeute stattfindet, vorausgesetzt, daß die Reaktion zwischen Methylisothio cyanat und dem Carbanion von Nitromethan in Dimethyl sulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt wird. Wenn die Umset zung von Methylisothiocyanat mit Nitromethan in Anwesen heit von Natriumhydrid als Base durchgeführt wird, erhöht sich die Ausbeute von 22%, wenn Dimethylformamid als Lö sungsmittel verwendet wird, auf 59%, wenn Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wird.

Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in situ mit dem Alkylierungsmittel umgesetzt. In diesem Fall wird die Reaktion im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittelme dium durchgeführt.

Ein bevorzugtes Verfahren für die Her stellung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderiva ten der allgemeinen Formel (II) umfaßt die Umsetzung von Methyliso thiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan unter Bil dung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in situ und an schließende Alkylierung mit einem geeigneten Alkylie rungsmittel, wie oben erwähnt. Die Reaktion wird in An wesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gege benenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durch geführt. Geeignete Colösungsmittel, deren Wahl von der verwendeten Base abhängt, sind aprotische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon) und Was ser.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt die Methylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in situ unter Verwendung eines geeigneten Methylierungs mittels, wie Methyliodid oder Dimethylsulfat, unter Bil dung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin, d. h. der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R Methyl bedeutet, her gestellt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu. Sie können in tautomeren Formen vorliegen und die allgemeine Formel (I) soll alle solche Formen mit umfassen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallka tion (insbesondere Natrium oder Kalium) bedeutet, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Bei dem Verfahren erhält man N-Methyl- 1-alkylthio-2-nitroethenamine der allgemeinen Formel (II) in guter Ausbeute und in solcher Form, daß sie zur Herstellung von Ranitidin, ohne weitere Reinigung ver wendet werden können. Dieses Verfahren, bei dem einfache und im Handel erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet werden, kann im allgemeinen sicher in großem Maßstab bei milden Bedingungen durchgeführt werden. Das Verfahren ist besonders für die Herstellung von N- Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin geeignet.

Zweckdienlich wird das Carbanion von Nitromethan in situ durch Behandlung von Nitromethan mit einer geeigneten Ba se hergestellt. Besonders geeignete Basen sind Alkalime tallhydride, Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalko xide, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Natriumethoxid, Natriumisopropoxid und Ka lium-tert.-butoxid. Alkalimetallhydroxide werden bevorzugt, und wenn man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet, kann es als wäßrige Lösung zugegeben werden.

Wird die nachfolgende Umsetzung mit dem Alkylierungsmit tel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in situ her gestellt wurde, durchgeführt, dann kann das gleiche Lö sungsmittelmedium im allgemeinen für die Alkylierungs reaktion verwendet werden.

Die Temperatur der Reaktion liegt zweckdienlich im Be reich von 0 bis 50°C und die Reaktion wird bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

(i) Nitromethan (1,25 g) wird im Verlauf von 1 min zu einer Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (1,15 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (18 ml) ge geben. Eine Lösung von Methylisothiocyanat (1,5 g) in Di methylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (2,5 ml) wird im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei man die Tem peratur bei 20 bis 26°C hält. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und Methyliodid (3,19 g) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur bei 22 bis 24°C hält. Es wird eine wei tere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und die Lösung wird dann mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei man die Titel verbindung (1,5 g), Ausbeute 49,4%, Fp. 113 bis 116,5°C, erhält.

(ii) Nitromethan (1,32 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) wird im Verlauf von 5 min bei 0 bis 5°C zu Natriumhydrid (0,52 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (20 ml) gegeben. Das Ge misch kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen und nach weiteren 30 min wird Methylisothiocyanat (1,58 g) in Di methylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) im Ver lauf von 5 min zugegeben. Das Gemisch wird mit Methyliodid (3,07 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser ent hält) (5 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird, und die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, Wasser (50 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird ent sprechend dem Verfahren im Beispiel 1(i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (1,88 g), Ausbeute 58,7%, Fp. 112 bis 114°C, erhält.

(iii) Nitromethan (0,62 g) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zu einer Suspension von Kalium-tert.-butoxid (1,1 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (9 ml) unter einer Atmosphäre von Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird während 10 min gerührt und eine Lösung von Methylisothiocyanat (0,715 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser ent hält) (3 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zu gegeben. Man rührt weitere 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann wird Methyliodid (1,52 g) tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25°C ge halten wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und entspre chend dem Verfahren von Beispiel 1(i) aufgearbeitet, wo bei man die Titelverbindung (0,96 g), Ausbeute 66,1%, Fp. 113 bis 115,5°C, erhält.

(iv) Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (iii), aber unter Ersatz von Kalium-tert.-butoxid mit Natrium hydroxid (1,6 g), Nitromethan (2,44 g) in Dimethylsulf oxid (welches 7,5% Wasser enthält) (35 ml) und Methyliso thiocyanat (2,92 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Was ser enthält) (5 ml) erhält man nach der Alkylierung mit Methyliodid (6,25 g) die Titelverbindung (2,64 g), Aus beute 44,5%, Fp. 113 bis 116°C.

Beispiel 2 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Kaliumhydroxid (20,88 g) in Wasser (12,4 ml) wird zu ei ner gerührten Lösung aus Methylisothiocyanat (27,22 g) und Nitromethan (22,75 g) in Dimethylsulfoxid (185 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wird. Man rührt weitere 60 min bei 10 bis 15°C, und dann wird die Lösung in 2 gleiche Teile (je 120 ml) geteilt.

(i) Der erste Teil wird bei 10 bis 15°C gerührt, während Dimethylsulfat (17,62 ml) im Verlauf von 15 min zugegeben wird. Man rührt weitere 30 min, dann wird Wasser (90 ml) zugegeben, und das Gemisch wird entsprechend dem Verfah ren, wie es in Beispiel 1(i) beschrieben wird, aufgear beitet, wobei man die Titelverbindung (12,45 g), Ausbeu te 45,1%, Fp. 112,5 bis 114°C, erhält.

(ii) Der zweite Teil wird mit Methyliodid (11,66 ml) be handelt und auf gleiche Weise aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (14,61 g), Ausbeute 52,9%, Fp. 112,5 bis 114°C, erhält.

Beispiel 3 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Nitromethan (1,05 g) und Methylisothiocyanat (1,26 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (6,71 g) werden im Verlauf von 70 min zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,41 g) in Dimethylformamid (4,3 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Man rührt weite re 3 Stunden, dann wird Methyliodid (2,45 g) im Verlauf von 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehal ten wird. Die entstehende Lösung wird 30 min gerührt, Wasser (9 ml) wird zugegeben und die Lösung wird entspre chend dem Verfahren von Beispiel 1(i) aufgearbeitet, wo bei man die Titelverbindung (1,30 g), Ausbeute 50,8%, Fp. 113,5 bis 115,5°C, erhält.

Beispiel 4 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Nitromethan (22,7 g) wird im Verlauf von 8 min zu einer ge rührten Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (20,86 g) in Dimethylsulfoxid (157,5 ml) und Wasser (6,4 ml) gege ben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird. Eine Lösung von Methylisothiocyanat (27,19 g) in Dimethyl sulfoxid (27 ml) und Wasser (1 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 20 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 25°C gehalten wird. Man rührt 1 weitere Stunde bei Zim mertemperatur und Methyliodid (52,78 g) wird im Verlauf von 10 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird Wasser (178 ml) zugegeben und das Gemisch wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1(i) aufgearbeitet, wobei man die Titelver bindung (25,68 g), Ausbeute 46,6%, Fp. 113 bis 116°C, er hält.

Beispiel 5 N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethylthio]-ethyl]-N′-methyl--2-nitro-1,1-ethendi amin

Eine Lösung von 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furan methylthio]-ethylamin (32,1 g) in Wasser (25 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 4 Stunden zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin (23 g) in Was ser (40 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden auf 50°C erhitzt und dann bei 90°C erhitzt. Methylisobutylketon (150 ml) wird zu der Lösung zugege ben und das Wasser wird durch azeotrope Destillation ent fernt. Die Lösung wird bei 60°C gekühlt und Kohle (1,5 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, der Kohle rückstand wird mit Methylisobutylketon (50 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden auf 0°C gekühlt. Die Titelverbindung (39 g), Fp 68 bis 70°C, kristallisiert und sie wird abfiltriert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin, dadurch gekennzeichnet, daß man

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man N-Methyl-1-methylthio-2-ni troethenamin mit 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanme thylthio]ethylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei der Stufe (1) Dimethyl sulfoxid zusammen mit einem Co-Lösungsmittel einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Quelle für das Kation Q Kaliumhydroxid einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei der Stufe (3) die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel mit einer Verbindung der allge meinen Formel (I), welche in situ hergestellt worden ist, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei der Stufe (3) als Alkylie rungsmittel Methyliodid oder Dimethylsulfat einsetzt.