DE3521456C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-
Methyl-1-thio-2-nitroethenaminderivaten sowie ihre Verwendung
zur Herstellung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten,
die nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
von Ranitidin und anderen Histamin-H₂-Antagonisten,
welche die -NHC(=CHNO₂)NHCH₃-Endgruppe enthalten, wie Nizatidin,
sind.
Solche Zwischenprodukte wurden in der Vergangenheit durch
direkten Ersatz einer einfachen Alkylthiogruppe in 2,2-Bis-
alkylthio-1-nitroethenderivaten durch Umsetzung mit Methylamin
hergestellt. Diese Reaktion besitzt jedoch den Nachteil,
daß ihr die Selektivität fehlt, und man erhält N-Methyl-
1-alkylthio-2-nitroethene, welche sowohl mit nicht-umgesetztem
Ausgangsmaterial als auch mit dem bisaminierten
Nebenprodukt 2,2-Bismethylamino-1-nitroethen verunreinigt
sind.
In der britischen Patentschrift 14 21 792 wird die Herstellung
von Verbindungen der Formel:
beschrieben, worin X und Y, die gleich oder unterschiedlich
sein können, je Wasserstoff, Nitro, Cyano oder SO₂Ar (worin
Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) bedeuten,
ausgenommen, daß X und Y nicht beide Wasserstoff bedeuten
können, R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und R² Niedrigalkyl
oder Aralkyl bedeutet gemäß der folgenden Reaktionssequenz:
Das substituierte Methan CH₂XY wird mit dem Isothiocyanatester
nach der Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid
oder Natriumhydroxid, umgesetzt. In einem einzigen
spezifischen Beispiel, das für diese Reaktion beschrieben
wird, wird Methylisothiocyanat mit Malonnitril
in Anwesenheit von Natriumhydrid und Dimethylformamid um
gesetzt. Die zweite Stufe der Reaktion wird durchgeführt,
indem man Methyljodid in Dimethylformamid zugibt.
In der Literaturstelle "Chem. Ber. 100, 591-604 (1967)", wird
die Umsetzung von Phenylisothiocyanat mit Nitromethan beschrieben.
Es wird weiterhin beschrieben, daß die Reaktion
in Anwesenheit von Natriumhydrid in Dimethylformamid
durchgeführt werden sollte. Anschließend erfolgt eine
Methylierung mit Methyljodid unter Bildung von N-Phenyl-
1-methylthio-2-notroethenamin.
Die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid, wie
sie in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben
wird, ist für die Herstellung in großem Maßstab ungeeignet,
da mit diesen Reagentien große Gefahren verbunden
sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I):
worin Q ein Kation oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet,
Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan
in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel umsetzt,
wobei Q ein Kation bedeutet, das sich von der Base
ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan
in situ eingesetzt wurde, und daß man zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom be
deutet, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein
Kation bedeutet, eine Säure zugibt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung
der Formel (I) zur Herstellung eines N-Methyl-1-alkylthio-
2-nitroethenaminderivats der Formel (II):
worin R₁ eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Verbindung
der Formel (I) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
umgesetzt wird.
Die Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom
bedeutet, kann aus der Verbindung der Formel (I),
in der Q ein Kation bedeutet, durch Zugabe von einem Äquivalent
einer geeigneten Säure hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff oder
ein Kation bedeutet, kann mit einem geeigneten Alkylie
rungsmittel, wie Alkylhalogenid (z. B. Methylbromid oder
Methyljodid) oder einem Dialkylsulfat (beispielsweise Di
methylsulfat) unter Bildung von einem N-Methyl-1-alkylthio-
2-nitroethenaminderivat der obigen Formel (II), worin
R₁ eine C1-4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet, er
halten werden.
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß die Bildung
der Verbindung der Formel (I) und somit die Erzeugung
von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten
der Formel II in besonders guter Ausbeute stattfindet,
vorausgesetzt, daß die Reaktion zwischen Methylisothiocyanat
und dem Carbanion von Nitromethan in Dimethylsulfoxid
als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines Colösungsmittels, durchgeführt wird. Wenn die Umsetzung
von Methylisothiocyanat mit Nitromethan in Anwesenheit
von Natriumhydrid als Base durchgeführt wird, erhöht
sich die Ausbeute von 22%, wenn Dimethylformamid als Lö
sungsmittel verwendet wird, auf 59%, wenn Dimethylsulfoxid
als Lösungsmittel verwendet wird.
Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) in situ mit
dem Alkylierungsmittel umgesetzt. In diesem Fall wird die
Reaktion im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittelmedium
durchgeführt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung für die Her
stellung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten
der Formel (II) umfaßt die Umsetzung von Methylisothiocyanat
mit dem Carbanion von Nitromethan unter Bildung
der Verbindung der Formel (I) in situ und anschließende
Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel,
wie oben erwähnt. Die Reaktion wird in Anwesenheit
von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt.
Geeignete Colösungsmittel, deren Wahl von der
verwendeten Base abhängt, sind aprotische Lösungsmittel
(wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon) und Wasser.
Eine besondere Ausführungsform dieser Verwendung umfaßt
die Methylierung der Verbindung der Formel (I), die in
situ unter Verwendung eines geeigneten Methylierungsmittels,
wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, unter Bildung
von N-Meethyl-1-methylthio-2-nitroethenamin, d. h. der
Verbindung der Formel (II), worin R Methyl bedeutet, her
gestellt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) sind neu. Sie können in
tautomeren Formen vorliegen, und die Formel (I) soll alle
solche Formen mit umfassen. die Verbindungen der Formel
(I), worin Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation
(insbesondere Natrium oder Kalium) bedeutet, sind
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung erhält man N-Methyl-
1-alkylthio-2-nitroethenamine der Formel (II) in guter
Ausbeute und in solcher Form, daß sie zur Herstellung von
Verbindungen, wie Ranitidin, ohne weitere Reinigung verwendet
werden können. Dieses Verfahren, bei dem einfache
und im Handel erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet
werden, kann im allgemeinen sicher in großem Maßstab bei
milden Bedingungen durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße
Verwendung ist besonders für die Herstellung von N-
Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin geeignet.
Zweckdienlich wird das Carbanion von Nitromethan in situ
durch Behandlung von Nitromethan mit einer geeigneten Base
hergestellt. Besonders geeignete Basen sind Alkalimetallhydride,
Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoxide,
beispielsweise Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kalium
hydroxid, Natriumethoxid, Natriumisopropoxid und Kalium-
tert.-butoxid. Alkalimetallhydroxide werden bevorzugt,
und wenn man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet,
kann es als wäßrige Lösung zugegeben werden.
Wird die nachfolgende Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel
mit einer Verbindung der Formel (I), die in situ hergestellt
wurde, durchgeführt, dann kann das gleiche Lösungsmittelmedium
im allgemeinen für die Alkylierungsreaktion
verwendet werden.
Die Temperatur der Reaktion liegt zweckdienlich im Bereich
von 0 bis 50°C, und die Reaktion wird bevorzugt bei
Zimmertemperatur durchgeführt.
Zur Herstellung von Histamin-H₂-Antagonisten,
die eine -NHC(=CHNO₂)NHCH₃-Endgruppe enthalten,
wird ein N-Methyl-1-
alkylthio-2-nitroethenaminderivat der Formel (II) hergestellt,
und dieses wird mit einem geeigneten Amin
umgesetzt. So
kann Ranitidin aus 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-
furanmethylthio]-ethylamin als Amin, bevorzugt unter Verwendung
von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin als
Verbindung der Formel (II), hergestellt werden. Die Reaktion
kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, gegebenenfalls
unter Erhitzen, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(i) Nitromethan (1,25 g) wird im Verlauf von 1 min zu
einer Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (1,15 g) in
Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (18 ml) gegeben.
Eine Lösung von Methylisothiocyanat (1,5 g) in Dimethylsulfoxid
(welches 7,5% Wasser enthält) (2,5 ml)
wird im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur
bei 20 bis 26°C hält. Die Lösung wird weitere
0,5 h bei Zimmertemperatur gerührt, und Methyljodid (3,19 g)
wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei
man die Temperatur bei 22 bis 24°C hält. Es wird eine weitere
Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und die Lösung wird
dann mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand
wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei man die Titel
verbindung (1,5 g), Ausbeute 49,4%, Fp. 113 bis 116,5°C,
erhält.
(ii) Nitromethan (1,32 g) in Dimethylsulfoxid (welches
7,5% Wasser enthält) (5 ml) wird im Verlauf von 5 min bei
0 bis 5°C zu Natriumhydrid (0,52 g) in Dimethylsulfoxid
(welches 7,5% Wasser enthält) (20 ml) gegeben. Das Gemisch
kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und nach
weiteren 30 min wird Methylisothiocyanat (1,58 g) in Di
methylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) im Verlauf
von 5 min zugegeben. Das Gemisch wird mit Methyljodid
(3,07 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält)
(5 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter 30°C
gehalten wird, und die entstehende Lösung wird über Nacht
gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, Wasser (50 ml)
wird zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird ent
sprechend dem Verfahren im Beispiel 1 (i) aufgearbeitet,
wobei man die Titelverbindung (1,88 g), Ausbeute 58,7%,
Fp. 112 bis 114°C, erhält.
(iii) Nitromethan (0,62 g) wird tropfenweise im Verlauf
von 2 min zu einer Suspension von Kalium-tert.-butoxid
(1,1 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (9 ml) unter einer
Atmosphäre von Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur
bei 20 bis 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird während
10 min gerührt und eine Lösung von Methylisothiocyanat
(0,715 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält)
(3 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben.
Man rührt weitere 0,5 h bei Zimmertemperatur und
dann wird Methyljodid (1,52 g) tropfenweise im Verlauf von
2 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten
wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während
2 h gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und entsprechend
dem Verfahren von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei
man die Titelverbindung (0,96 g), Ausbeute 66,1%,
Fp. 113 bis 115,5°C, erhält.
(iv) Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (iii),
aber unter Ersatz von Kalium-tert.-butoxid mit Natrium
hydroxid (1,6 g), Nitromethan (2,44 g) in Dimethylsulfoxid
(welches 7,5% Wasser enthält) (35 ml), und Methyliso
thiocyanat (2,92 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser
enthält) (5 ml) erhält man nach der Alkylierung mit
Methyljodid (6,25 g) die Titelverbindung (2,64 g), Ausbeute
44,5%, Fp. 113 bis 116°C.
Kaliumhydroxid (20,88 g) in Wasser (12,4 ml) wird zu einer
gerührten Lösung aus Methylisothiocyanat (27,22 g)
und Nitromethan (22,75 g) in Dimethylsulfoxid (185 ml)
gegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten
wird. Man rührt weitere 60 min bei 10 bis 15°C, und dann
wird die Lösung in zwei gleiche Teile (je 120 ml) geteilt.
(i) Der erste Teil wird bei 10 bis 15°C gerührt, während
Dimethylsulfat (17,62 ml) im Verlauf von 15 min zugegeben
wird. Man rührt weitere 30 min, dann wird Wasser (90 ml)
zugegeben, und das Gemisch wird entsprechend dem Verfahren,
wie es in Beispiel 1 (i) beschrieben wird, aufgearbeitet,
wobei man die Titelverbindung (12,45 g), Ausbeute
45,1%, Fp. 112,5 bis 114°C, erhält.
(ii) Der zweite Teil wird mit Methyljodid (11,66 ml) be
handelt und auf gleiche Weise aufgearbeitet, wobei man
die Titelverbindung (14,61 g), Ausbeute 52,9%, Fp. 112,5
bis 114°C, erhält.
Nitromethan (1,05 g) und Methylisothiocyanat (1,26 g) in
trockenem Dimethylsulfoxid (6,71 g) werden im Verlauf von
70 min zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid
(0,41 g) in Dimethylformamid (4,3 ml) gegeben, wobei die
Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Man rührt weitere
3 h, dann wird Methyljodid (2,45 g) im Verlauf von
15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten
wird. Die entstehende Lösung wird 30 min gerührt,
Wasser (9 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird entsprechend
dem Verfahren von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei
man die Titelverbindung (1,30 g), Ausbeute 50,8%, Fp.
113,5 bis 115,5°C, erhält.
Nitromethan (22,7 g) wird im Verlauf von 8 min zu einer ge
rührten Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (20,86 g)
in Dimethylsulfoxid (157,5 ml) und Wasser (6,4 ml) gegeben,
wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird.
Eine Lösung von Methylisothiocyanat (27,19 g) in Dimethyl
sulfoxid (27 ml) und Wasser (1 ml) wird tropfenweise im
Verlauf von 20 min zugegeben, wobei die Temperatur bei
15 bis 25°C gehalten wird. Man rührt weitere 1 h bei Zim
mertemperatur, und Methyljodid (52,78 g) wird im Verlauf
von 10 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C
gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird eine weitere Stunde
bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird Wasser (178 ml)
zugegeben und das Gemisch wird entsprechend dem Verfahren
von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung
(25,68 g), Ausbeute 46,6%, Fp. 113 bis 116°C, erhält.
Eine Lösung von 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furan
methylthio]-ethylamin (32,1 g) in Wasser (25 ml) wird
tropfenweise im Verlauf von 4 h zu einer gerührten Lösung
von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin (23 g) in Wasser
(40 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
auf 50°C weitere 2 h erhitzt und dann bei 90°C erhitzt.
Methylisobutylketon (150 ml) wird zu der Lösung zugegeben,
und das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt.
Die Lösung wird bei 60°C gekühlt und Kohle (1,5 g)
wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, der Kohle
rückstand wird mit Methylisobutylketon (50 ml) gewaschen,
und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden
auf 0°C gekühlt. Die Titelverbindung (39 g), Fp. 68 bis
70°C, kristallisiert, und sie wird abfiltriert.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I):
worin Q ein Kation oder ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet,
Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan
in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel
umsetzt, wobei Q ein Kation bedeutet, das sich von der Base
ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan
in situ eingesetzt wurde, und daß man zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein
Kation bedeutet, eine Säure zugibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Dimethylsulfoxid zusammen mit Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon oder Wasser als Lösungsmittel
eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß als Base die wäßrige Lösung
eines Alkalimetallhydroxids eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß Kaliumhydroxid eingesetzt wird.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), hergestellt
gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, zur Herstellung eines N-Methyl-
1-alkylthio-2-nitroethenaminderivats der Formel (II):
worin R₁ eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Verbindung
der Formel (I) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
umgesetzt wird.
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