DE3521456C2

DE3521456C2 -

Info

Publication number: DE3521456C2
Application number: DE3521456A
Authority: DE
Inventors: John Frederick Ware Hertfordshire Gb Seager; Roger Greenways Welwyn Hertfordshire Gb Dansey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1993-04-29
Also published as: NL8501727A; JPH06102656B2; GB2160204B; SG92590G; DK270585A; SE8502973L; KR870002019B1; FI82239C; HUT38305A; DE3521456A1; HU198179B; FI852366A0; FI82239B; SE462913B; GB8415254D0; IT1209960B; KR860000255A; JPS6117557A; ES544214A0; ZA854502B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N- Methyl-1-thio-2-nitroethenaminderivaten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten, die nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Ranitidin und anderen Histamin-H₂-Antagonisten, welche die -NHC(=CHNO₂)NHCH₃-Endgruppe enthalten, wie Nizatidin, sind.

Solche Zwischenprodukte wurden in der Vergangenheit durch direkten Ersatz einer einfachen Alkylthiogruppe in 2,2-Bis- alkylthio-1-nitroethenderivaten durch Umsetzung mit Methylamin hergestellt. Diese Reaktion besitzt jedoch den Nachteil, daß ihr die Selektivität fehlt, und man erhält N-Methyl- 1-alkylthio-2-nitroethene, welche sowohl mit nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial als auch mit dem bisaminierten Nebenprodukt 2,2-Bismethylamino-1-nitroethen verunreinigt sind.

In der britischen Patentschrift 14 21 792 wird die Herstellung von Verbindungen der Formel:

beschrieben, worin X und Y, die gleich oder unterschiedlich sein können, je Wasserstoff, Nitro, Cyano oder SO₂Ar (worin Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) bedeuten, ausgenommen, daß X und Y nicht beide Wasserstoff bedeuten können, R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und R² Niedrigalkyl oder Aralkyl bedeutet gemäß der folgenden Reaktionssequenz:

Das substituierte Methan CH₂XY wird mit dem Isothiocyanatester nach der Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, umgesetzt. In einem einzigen spezifischen Beispiel, das für diese Reaktion beschrieben wird, wird Methylisothiocyanat mit Malonnitril in Anwesenheit von Natriumhydrid und Dimethylformamid um gesetzt. Die zweite Stufe der Reaktion wird durchgeführt, indem man Methyljodid in Dimethylformamid zugibt.

In der Literaturstelle "Chem. Ber. 100, 591-604 (1967)", wird die Umsetzung von Phenylisothiocyanat mit Nitromethan beschrieben. Es wird weiterhin beschrieben, daß die Reaktion in Anwesenheit von Natriumhydrid in Dimethylformamid durchgeführt werden sollte. Anschließend erfolgt eine Methylierung mit Methyljodid unter Bildung von N-Phenyl- 1-methylthio-2-notroethenamin.

Die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid, wie sie in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben wird, ist für die Herstellung in großem Maßstab ungeeignet, da mit diesen Reagentien große Gefahren verbunden sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

worin Q ein Kation oder ein Wasserstoffatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet, Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel umsetzt, wobei Q ein Kation bedeutet, das sich von der Base ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan in situ eingesetzt wurde, und daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom be deutet, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet, eine Säure zugibt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines N-Methyl-1-alkylthio- 2-nitroethenaminderivats der Formel (II):

worin R₁ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umgesetzt wird.

Die Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, kann aus der Verbindung der Formel (I), in der Q ein Kation bedeutet, durch Zugabe von einem Äquivalent einer geeigneten Säure hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, kann mit einem geeigneten Alkylie rungsmittel, wie Alkylhalogenid (z. B. Methylbromid oder Methyljodid) oder einem Dialkylsulfat (beispielsweise Di methylsulfat) unter Bildung von einem N-Methyl-1-alkylthio- 2-nitroethenaminderivat der obigen Formel (II), worin R₁ eine C_1-4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet, er halten werden.

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß die Bildung der Verbindung der Formel (I) und somit die Erzeugung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten der Formel II in besonders guter Ausbeute stattfindet, vorausgesetzt, daß die Reaktion zwischen Methylisothiocyanat und dem Carbanion von Nitromethan in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt wird. Wenn die Umsetzung von Methylisothiocyanat mit Nitromethan in Anwesenheit von Natriumhydrid als Base durchgeführt wird, erhöht sich die Ausbeute von 22%, wenn Dimethylformamid als Lö sungsmittel verwendet wird, auf 59%, wenn Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wird.

Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) in situ mit dem Alkylierungsmittel umgesetzt. In diesem Fall wird die Reaktion im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittelmedium durchgeführt.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung für die Her stellung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroethenaminderivaten der Formel (II) umfaßt die Umsetzung von Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan unter Bildung der Verbindung der Formel (I) in situ und anschließende Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie oben erwähnt. Die Reaktion wird in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Colösungsmittel, deren Wahl von der verwendeten Base abhängt, sind aprotische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon) und Wasser.

Eine besondere Ausführungsform dieser Verwendung umfaßt die Methylierung der Verbindung der Formel (I), die in situ unter Verwendung eines geeigneten Methylierungsmittels, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, unter Bildung von N-Meethyl-1-methylthio-2-nitroethenamin, d. h. der Verbindung der Formel (II), worin R Methyl bedeutet, her gestellt wird.

Die Verbindungen der Formel (I) sind neu. Sie können in tautomeren Formen vorliegen, und die Formel (I) soll alle solche Formen mit umfassen. die Verbindungen der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation (insbesondere Natrium oder Kalium) bedeutet, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung erhält man N-Methyl- 1-alkylthio-2-nitroethenamine der Formel (II) in guter Ausbeute und in solcher Form, daß sie zur Herstellung von Verbindungen, wie Ranitidin, ohne weitere Reinigung verwendet werden können. Dieses Verfahren, bei dem einfache und im Handel erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet werden, kann im allgemeinen sicher in großem Maßstab bei milden Bedingungen durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Verwendung ist besonders für die Herstellung von N- Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin geeignet.

Zweckdienlich wird das Carbanion von Nitromethan in situ durch Behandlung von Nitromethan mit einer geeigneten Base hergestellt. Besonders geeignete Basen sind Alkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoxide, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kalium hydroxid, Natriumethoxid, Natriumisopropoxid und Kalium- tert.-butoxid. Alkalimetallhydroxide werden bevorzugt, und wenn man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet, kann es als wäßrige Lösung zugegeben werden.

Wird die nachfolgende Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (I), die in situ hergestellt wurde, durchgeführt, dann kann das gleiche Lösungsmittelmedium im allgemeinen für die Alkylierungsreaktion verwendet werden.

Die Temperatur der Reaktion liegt zweckdienlich im Bereich von 0 bis 50°C, und die Reaktion wird bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Zur Herstellung von Histamin-H₂-Antagonisten, die eine -NHC(=CHNO₂)NHCH₃-Endgruppe enthalten, wird ein N-Methyl-1- alkylthio-2-nitroethenaminderivat der Formel (II) hergestellt, und dieses wird mit einem geeigneten Amin umgesetzt. So kann Ranitidin aus 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2- furanmethylthio]-ethylamin als Amin, bevorzugt unter Verwendung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin als Verbindung der Formel (II), hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

(i) Nitromethan (1,25 g) wird im Verlauf von 1 min zu einer Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (1,15 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (18 ml) gegeben. Eine Lösung von Methylisothiocyanat (1,5 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (2,5 ml) wird im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur bei 20 bis 26°C hält. Die Lösung wird weitere 0,5 h bei Zimmertemperatur gerührt, und Methyljodid (3,19 g) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur bei 22 bis 24°C hält. Es wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und die Lösung wird dann mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei man die Titel verbindung (1,5 g), Ausbeute 49,4%, Fp. 113 bis 116,5°C, erhält.

(ii) Nitromethan (1,32 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) wird im Verlauf von 5 min bei 0 bis 5°C zu Natriumhydrid (0,52 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (20 ml) gegeben. Das Gemisch kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und nach weiteren 30 min wird Methylisothiocyanat (1,58 g) in Di methylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) im Verlauf von 5 min zugegeben. Das Gemisch wird mit Methyljodid (3,07 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird, und die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, Wasser (50 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird ent sprechend dem Verfahren im Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (1,88 g), Ausbeute 58,7%, Fp. 112 bis 114°C, erhält.

(iii) Nitromethan (0,62 g) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zu einer Suspension von Kalium-tert.-butoxid (1,1 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (9 ml) unter einer Atmosphäre von Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird während 10 min gerührt und eine Lösung von Methylisothiocyanat (0,715 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (3 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben. Man rührt weitere 0,5 h bei Zimmertemperatur und dann wird Methyljodid (1,52 g) tropfenweise im Verlauf von 2 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (0,96 g), Ausbeute 66,1%, Fp. 113 bis 115,5°C, erhält.

(iv) Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (iii), aber unter Ersatz von Kalium-tert.-butoxid mit Natrium hydroxid (1,6 g), Nitromethan (2,44 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (35 ml), und Methyliso thiocyanat (2,92 g) in Dimethylsulfoxid (welches 7,5% Wasser enthält) (5 ml) erhält man nach der Alkylierung mit Methyljodid (6,25 g) die Titelverbindung (2,64 g), Ausbeute 44,5%, Fp. 113 bis 116°C.

Beispiel 2 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Kaliumhydroxid (20,88 g) in Wasser (12,4 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus Methylisothiocyanat (27,22 g) und Nitromethan (22,75 g) in Dimethylsulfoxid (185 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wird. Man rührt weitere 60 min bei 10 bis 15°C, und dann wird die Lösung in zwei gleiche Teile (je 120 ml) geteilt.

(i) Der erste Teil wird bei 10 bis 15°C gerührt, während Dimethylsulfat (17,62 ml) im Verlauf von 15 min zugegeben wird. Man rührt weitere 30 min, dann wird Wasser (90 ml) zugegeben, und das Gemisch wird entsprechend dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 (i) beschrieben wird, aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (12,45 g), Ausbeute 45,1%, Fp. 112,5 bis 114°C, erhält.

(ii) Der zweite Teil wird mit Methyljodid (11,66 ml) be handelt und auf gleiche Weise aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (14,61 g), Ausbeute 52,9%, Fp. 112,5 bis 114°C, erhält.

Beispiel 3 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Nitromethan (1,05 g) und Methylisothiocyanat (1,26 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (6,71 g) werden im Verlauf von 70 min zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,41 g) in Dimethylformamid (4,3 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Man rührt weitere 3 h, dann wird Methyljodid (2,45 g) im Verlauf von 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Die entstehende Lösung wird 30 min gerührt, Wasser (9 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (1,30 g), Ausbeute 50,8%, Fp. 113,5 bis 115,5°C, erhält.

Beispiel 4 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Nitromethan (22,7 g) wird im Verlauf von 8 min zu einer ge rührten Suspension von flockigem Kaliumhydroxid (20,86 g) in Dimethylsulfoxid (157,5 ml) und Wasser (6,4 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird. Eine Lösung von Methylisothiocyanat (27,19 g) in Dimethyl sulfoxid (27 ml) und Wasser (1 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 20 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 25°C gehalten wird. Man rührt weitere 1 h bei Zim mertemperatur, und Methyljodid (52,78 g) wird im Verlauf von 10 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird Wasser (178 ml) zugegeben und das Gemisch wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 (i) aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung (25,68 g), Ausbeute 46,6%, Fp. 113 bis 116°C, erhält.

Beispiel 5 N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethylthio]-ethyl]- N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin

Eine Lösung von 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furan methylthio]-ethylamin (32,1 g) in Wasser (25 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 4 h zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin (23 g) in Wasser (40 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 50°C weitere 2 h erhitzt und dann bei 90°C erhitzt. Methylisobutylketon (150 ml) wird zu der Lösung zugegeben, und das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Die Lösung wird bei 60°C gekühlt und Kohle (1,5 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, der Kohle rückstand wird mit Methylisobutylketon (50 ml) gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden auf 0°C gekühlt. Die Titelverbindung (39 g), Fp. 68 bis 70°C, kristallisiert, und sie wird abfiltriert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I): worin Q ein Kation oder ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet, Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel umsetzt, wobei Q ein Kation bedeutet, das sich von der Base ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan in situ eingesetzt wurde, und daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Q ein Kation bedeutet, eine Säure zugibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylsulfoxid zusammen mit Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Wasser als Lösungsmittel eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß als Base die wäßrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Kaliumhydroxid eingesetzt wird.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, zur Herstellung eines N-Methyl- 1-alkylthio-2-nitroethenaminderivats der Formel (II): worin R₁ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umgesetzt wird.