DE4010888A1 - Herstellung von substituierten ethenen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von bestimmten substituierten
Ethenen, insbesondere bestimmten N-substituierten
1-Alkylthio-2-nitroethenaminen. Solche Derivate sind als
Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven
Verbindungen, insbesondere des Histamin-H₂-Antagonisten
N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethylthio]-ethyl]-
N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, der als Ranitidin bekannt
ist, geeignet.
Die spanische Patentschrift 5 23 448 beschreibt die Herstellung
des N-substituierten 1-Alkylthio-2-nitroethenamins,
N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin, nach der folgenden
Reaktionssequenz:
Das Ausgangsmaterial bei der obigen Sequenz ist das Dikaliumsalz
der Nitrodithioessigsäure (1-Nitro-2,2-bismercapto-
ethylen). Das dreistufige Verfahren umfaßt zuerst eine
Methylierung durch Umsetzung mit Dimethylsulfat, zum zweiten
die Umwandlung der resultierenden CH₃S-Gruppe in eine
CH₃NH-Gruppe durch Umsetzung mit Methylamin und zum dritten
eine weitere Methylierung unter Anwendung einer weiteren
Menge von Dimethylsulfat.
Auch die GB-PS 21 60 204 beschreibt die Herstellung von
N-Methyl-1-alkylthio- (zum Beispiel 1-Methylthio-)2-nitroethenaminen
durch ein Verfahren, das eine Alkylierung (zum
Beispiel Methylierung) eines Zwischenprodukts, wie (iii) oben,
einschließt.
Es wurde gefunden, daß das dreistufige Verfahren der spanischen
Patentschrift eine sorgfältige Kontrolle in allen Stufen
erfordert, um eine Bildung von unerwünschten Nebenprodukten,
wie dem Bis-(methylthio)-derivat, zu vermeiden. Weiterhin ist
es aufgrund der toxischen Natur des Dimethylsulfats, dessen
Umsetzung wiederholt werden muß, nachteilig.
In der Chemie ist es bekannt, daß sich im allgemeinen Amine
mit Dianionen nicht umsetzen, da die einsamen Elektronenpaare
auf dem Amin die Reaktion mit einem Molekül, das bereits doppelt
negativ geladen ist, hemmen. Diese Hemmung trifft auf
Dimethylsulfat nicht zu. Die Verfahrenssequenz des spanischen
Patents 5 23 448 steht daher mit der derzeitigen Ansicht im
Einklang.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß trotzdem bestimmte
Amine direkt mit dem Nitrodithioacetat-Dianion zur
Umsetzung gebracht werden können. Diese Erkenntnis hat die
Entwicklung eines hochselektiven zweistufigen Verfahrens zur
Herstellung von Amino-substituierten, Thio-substituierten
Nitroethenen ermöglicht, wobei eine Verfahrensstufe weniger
als beim Verfahren des spanischen Patents angewendet werden
kann. Dieses Verfahren ist deswegen robust, weil keine enge
Kontrolle in jeder Prozeßstufe erforderlich ist, und es erfolgt
keine Übersubstitution während der Aminierung. Schließlich
liefert es das gewünschte Produkt mit ausgezeichneter Ausbeute.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines
Kaliumsalzes der Formel (I):
worin R₁ eine geradkettige C1-4-Alkylgruppe oder eine substituierte
geradkettige Alkylgruppe, die ein Heteroatom in der
Kette enthält, bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein primäres Alkylamin, ausgewählt aus geradkettigen
primären C1-4-Alkylaminen und substituierten geradkettigen
primären Alkylaminen, die in der Kette ein Heteroatom
enthalten, mit dem Dikaliumsalz von Nitrodithioessigsäure
umsetzt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann
Dikalium-nitrodithioacetat mit Methylamin umgesetzt werden,
um eine Verbindung der Formel (I) zu liefern, bei der R₁ eine
Methylgruppe ist. Durch Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt,
daß das Produkt die gleiche Verbindung ist wie
sie durch die zweite Reaktionsstufe (Reaktion mit Methylamin)
des Verfahrens des obengenannten spanischen Patents hergestellt
wird und im Beispiel 2, Absätze 1 und 2, beispielhaft
dargestellt ist.
Andere primäre Alkylamine, die unter den Rahmen der vorliegenden
Erfindung fallen, sind solche, die sich auf geraden
Ketten mit beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen aufbauen.
In der primären Alkylaminkette, die ein Heteroatom enthält,
kann ein solches Heteroatom zum Beispiel Schwefel sein, und
die Kette kann typischerweise die Formel:
-CH₂ · S · CH₂ · CH₂ · NH₂
haben.
Ein Beispiel für eine Verbindung, die eine solche Kette enthält
und die unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung
fällt, ist die Verbindung mit der folgenden Formel:
nämlich 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-
ethylamin. Aus dem Obigen wird ersichtlich, daß das primäre
Alkylamin, das ein Heteroatom enthält, substituiert sein
kann, ohne daß sein im wesentlichen primärer Amin-Charakter
zerstört wird. Das Produkt des am Schluß genannten Amins nach
der erfindungsgemäßen Umsetzung mit Dikalium-nitrodithioacetat,
um eine Aminierung einer der KS-Gruppen zu erhalten,
ist eine neue Verbindung und hat die Formel:
Diese Verbindung stellt ein weiteres Merkmal der vorliegenden
Erfindung dar.
Das Kaliumsalz der Formel (I) kann danach alkyliert werden,
um ein N-substituiertes 1-Alkylthio-2-nitroethenamin der Formel
(II):
zu liefern, worin R₁ wie im Zusammenhang mit der Formel (I)
definiert ist und R₂ für eine C1-4-Alkylgruppe, vorzugsweise
Methyl, steht.
Das Dikaliumsalz der Nitrodithioessigsäure, das als Ausgangsmaterial
benötigt wird, kann nach der Methode von E. Freund,
Chem. Ber. 52, 542 (1919), hergestellt werden, die einen
Ethanol-nassen Kuchen liefert. Die hierin angegebenen Gewichtsmengen
sind auf einer 100%-Basis ausgedrückt, wobei
Ethanol als Lösungsmittel behandelt wird.
Es wird bevorzugt, die Aminierungsreaktion in einem polaren
Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol
oder Dimethylsulfoxid, durchzuführen. Im Hinblick
auf die Kosten und die Leichtigkeit der Handhabung ist Wasser
das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktionskonzentration
(Wasser oder anderes Lösungsmittel zu dem Dikaliumsalz der
Nitrodithioessigsäure) kann 20 : 1 bis 1 : 1 sein, beträgt aber
vorzugsweise 10 : 1 bis 5 : 1, auf das Gewicht bezogen. Alle
hierin angegebenen Konzentrationen sind, wenn nichts anderes
angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.
In der Aminierungsstufe können gute Ausbeuten erhalten werden,
wenn man ein Molverhältnis von Amin/Dikaliumsalz der
Nitrodithioessigsäure von 0,8 : 1 bis <2 : 1 anwendet, doch wird
zur Erzielung bester Ergebnisse ein Verhältnis von 1,1 : 1
bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur für die Aminierungsreaktion kann im
Bereich von 0°C bis 100°C liegen, liegt aber vorzugsweise
zwischen 20°C und 60°C.
Die Alkylierungsreaktion zur Umwandlung des Thioaminsalzes
in das Thioalkylderivat kann im Bereich von 0°C bis 60°C
durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise im Bereich von
10°C bis 40°C durchgeführt, so daß eine annehmbare Reaktionszeit
erhalten wird und Nebenreaktionen vermieden werden.
Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide oder -sulfate.
Besonders gut geeignete Mittel sind Dimethylsulfat,
Diethylsulfat, Methylchlorid, Methylbromid und Methyliodid,
von denen Dimethylsulfat besonders bevorzugt wird. Geeigneterweise
wird die Alkylierung in Gegenwart eines Phasentransfermittels,
wie Benzyltrimethylammoniumchlorid, vorgenommen.
Während der Alkylierungsstufe können Molverhältnisse von
Alkylierungsmittel/Dikaliumsalz der Nitrodithioessigsäure
von 1 : 1 bis <4 : 1 angewendet werden, doch werden optimale Ausbeuten
erhalten, wenn ein Molverhältnis von 2 : 1 bis 2,5 : 1
angewendet wird.
Vorzugsweise wird das Kaliumsalz der Formel (I) in situ mit
dem Alkylierungsmittel umgesetzt, und in diesem Falle wird
die Reaktion im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittel
wie in der Aminierungsstufe durchgeführt.
Ein bevorzugtes Verfahren gemäß der Erfindung umfaßt die Umsetzung
von Dikalium-nitrodithioacetat mit Methylamin zu
der in situ erfolgenden Bildung der Verbindung der Formel
(I), bei der R₁ eine Methylgruppe ist. Daran schließt sich
eine Methylierung mit Dimethylsulfat an, wobei N-Methyl-1-
methylthio-2-nitroethenamin, d. h. die Verbindung der Formel
(II), bei der R₁ und R₂ beide Methylgruppen sind, erhalten
wird.
Das Nitroethenamin-Produkt der Formel (II) kann durch herkömmliche
Aufarbeitungsweisen, wie Filtration oder mehr bevorzugt
Extraktion, aus dem Reaktionsgemisch unter Verwendung eines
geeigneten organischen Lösungsmittels gewonnen werden. Letzteres
ist vorzugsweise ein im wesentlichen mit Wasser nicht
mischbares chloriertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Ethylendichlorid oder Chlorbenzol. Danach wird getrocknet,
und der organische Extrakt wird eingeengt. Das bei der Aufarbeitung
erhaltene Produkt wird zweckmäßig aus einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Propan-2-ol, umkristallisiert.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung von Ranitidin bereit, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein N-substituiertes 1-Alkylthio-
2-nitroethenamin der Formel (II), das auf die obige Weise
hergestellt worden ist, mit einem geeigneten Amin umsetzt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses weiteren Aspekts
der vorliegenden Erfindung kann Ranitidin aus 2-[5-
(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-ethylamin als
das Amin, vorzugsweise unter Verwendung von N-Methyl-1-methylthio-
2-nitroethenamin als Verbindung der Formel (II), hergestellt
werden.
Alternativ kann Ranitidin dadurch hergestellt werden, daß
man die Verbindung der Formel (II), bei der R₁ für die 2-[5-
(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-ethyl-Gruppierung
steht und R₂ eine Alkylgruppe (mehr bevorzugt eine
Methylgruppe) ist, mit Methylamin umsetzt.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Dikalium-nitrodithioacetat (129 g) wurde in 560 ml Wasser aufgelöst.
Wäßriges Methylamin (40%, Gew./Gew.; 52 g) wurde zugesetzt,
und die Lösung wurde bei 30°C 6 Stunden lang gerührt,
um die Bildung von 1-(Methylamino)-2-nitroethenthiol-
kaliumsalz zu vervollständigen.
Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde Benzyltrimethylammoniumchlorid
(8 g) zu der auf die obige Weise hergestellten Lösung
und anschließend Dimethylsulfat (191 g) im Verlauf von ungefähr
1 Stunde zugesetzt. Das freigesetzte Methanthiol wurde
in einem geeigneten Wäscher entfernt.
Nach über Nacht erfolgendem Rühren wurde das Reaktionsgemisch
filtriert, um den ausgefällten Feststoff zu entfernen, der
nach Umkristallisation aus Propan-2-ol die Titelverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 110°C mit einer Ausbeute von 61 g
lieferte. Dies entspricht einer Ausbeute von 68,7%, bezogen
auf die Dikaliumverbindung.
Im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde das erhaltene
Reaktionsgemisch nach dem über Nacht erfolgenden Rühren
mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen
mit Magnesiumsulfat wurden die vereinigten organischen
Phasen eingeengt, und der Rückstand wurde aus Propan-2-ol
umkristallisiert, wodurch 76 g der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 110°C erhalten wurden. Dies entspricht einer
Ausbeute von 85,7%, bezogen auf die Dikaliumverbindung.
Eine Lösung von 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-
ethylamin (32,1 g) in Wasser (25 ml) wurde tropfenweise
im Verlauf von 4 Stunden zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-
1-methylthio-2-nitroethenamin (23 g) in Wasser (40 ml) bei
50°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C weitere
2 Stunden lang erhitzt und sodann auf 90°C erhitzt. Methylisobutylketon
(150 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und das Wasser
wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Die Lösung
wurde auf 60°C abgekühlt und mit Holzkohle (1,5 g) versetzt.
Das Gemisch wurde filtriert, und der Holzkohle-Rückstand wurde
mit Methylisobutylketon (50 ml) gewaschen. Das kombinierte
Filtrat und Waschwasser wurde auf 0°C abgekühlt.
Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C
kristallisierte mit einer Ausbeute von 39 g und wurde abfiltriert.
Zu Dikalium-nitrodithioacetat (139 g), gelöst in 560 ml Wasser,
wurde 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-
ethylamin (195 g) im Verlauf von etwa 45 Minuten gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 40°C und sodann
weitere 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt und schließlich bei
Umgebungstemperaturen über Nacht lang gerührt, wodurch die
Titelverbindung gebildet wurde.
TLC Kieselsäure (1,2-Dichlorethan/Methanol/Essigsäure, 15 : 5 : 1),
Rf 0,31
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung eines Kaliumsalzes der Formel
(I):
worin R₁ eine geradkettige C1-4-Alkylgruppe oder eine substituierte
geradkettige Alkylgruppe, die ein Heteroatom in der
Kette enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein primäres Alkylamin, ausgewählt aus
geradkettigen primären C1-4-Alkylaminen und substituierten
geradkettigen primären Alkylaminen, die in der Kette ein
Heteroatom enthalten, mit dem Dikaliumsalz von Nitrodithioessigsäure
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Amin Methylamin ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Verfahren in Wasser
als Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten 1-Alkylthio-
2-nitroethenamins der Formel (II):
worin R₁ eine geradkettige C1-4-Alkylgruppe oder eine substituierte
Alkylgruppe, die ein Heteroatom in der Kette enthält,
bedeutet und R₂ für eine C1-4-Alkylgruppe steht, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel (I):
worin R₁ eine geradkettige C1-4-Alkylgruppe oder eine substituierte
geradkettige Alkylgruppe, die ein Heteroatom in der
Kette enthält, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten 1-Alkylthio-
2-nitroethenamins der Formel (II) wie in Anspruch 4 definiert,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert
nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 herstellt
und daß man danach die Verbindung der Formel (I) mit
einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt, um ein N-substituiertes
1-Alkylthio-2-nitroethenamin der Formel (II) herzustellen.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel
mit einer Verbindung der Formel (I), die in situ hergestellt
worden ist, durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Alkylierungsmittel
ein Methylierungsmittel ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Methylierungsmittel Dimethylsulfat
ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in
Gegenwart eines Phasentransfermittels durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9 zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (II), bei der R₁ und R₂
beide Methylgruppen sind.
11. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein N-substituiertes
1-Alkylthio-2-nitroethenamin der Formel (II) wie in Anspruch
4 definiert nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche
5 bis 10 herstellt und daß man danach die Verbindung der Formel
(II) mit einem geeigneten Amin umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß das Amin 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-
2-furanmethylthio]-ethylamin ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel (II) N-Methyl-
1-methylthio-2-nitroethenamin ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Amin 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-
2-furanmethylthio]-ethylamin ist.
15. Neue Zwischenproduktverbindung der Formel:
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