AT265308B

AT265308B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin oder seinen Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT265308B
Application number: AT722265A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1964-08-05
Filing date: 1965-08-04
Publication date: 1968-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N, N"-dimethylguanidin oder seinen Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethyl- guanidin und Säureadditionssalzen desselben.

Guanidine haben in letzterer Zeit, insbesondere in der Pharmakologie, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Während der letzten Jahre sind zahlreiche Guanidine mit hypoglykämischer Wirkung beschrieben worden. Es sind jedoch auch verschiedene Alkylguanidine hergestellt worden, die bei der Behandlung von Hypertonie von Wert sind.

So ist in einer nicht zum Stande der Technik gehörenden Arbeit über eine Gruppe von Benzylguanidinen berichtet worden, die bei der Behandlung von Hypertonie von Wert sind. Unter diesen Verbindungen sind die folgenden zu nennen : N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin N-2 -Brombenzylguanidin
N-2, 4-Dichlorbenzylguanidin N-2-Brombenzyl-N', N"-dimethylguanidin
N-2-Chlorbenzyl-N', N"-dimethylguanidin
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N" -dimethylguanidin.2-Guanidinmethyl-1, 4-benzodioxan ("Guanoxan" ; südafrikanische Patentschrift Nr. 63/2146 ; British Medical Journal, 15. Feber 1964, S. 398) {[ [3- (2, 6-DichIorphenoxy)-äthyl]-amino}-guanidin (British Medical Journal, 15.

Feber 1964, S. 402)
N-Guanyltetrahydroisochinolin (südafrikanische Patentschrift Nr. 63/777) und [2-(Octahydro-1-azocinyl)-äthyl]-guanidin("Guanethidine")(USA-PatentschriftNr.2,928,829).

Weitere Guanidine sind in jüngster Zeit für das Gebiet der Chemotherapie und für zahlreiche andere Gebiete interessant geworden. Dazu gehören Alkylguanidine, wie N-Hexadecyl-N', N'-dimethylguani- din, als Verbindungen mit wertvollen Wirksamkeiten, unter anderem auch mit einer bemerkenswerten anthelmintischen Aktivität.

Ferner sind Guanidine bei chemischen Synthesen im allgemeinen von Bedeutung. Beispielsweise werden sie bei Synthesen von Pyrimidinen u. a. heterocyclischen Verbindungen verwendet.

Die Guanidine selbst können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Eine der allgemein anerkannten Methoden umfasst die Umsetzung eines S-substituierten Isothioharnstoffes mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin, während die S-substituierten Isothioharnstoff-Ausgangsmaterialien durch Umsetzung des entsprechenden Thioharnstoffes mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, erhalten werden können, um auf diese Weise einen geeigneten S- Kohlenwasserstoffsubstituenten einzuführen.

Es wurde nun gefunden, dass ein spezielles substituiertes Guanidin, nämlich N-Benzyl-NI, N"-dimethylguanidin, sehr bequem auf sehr glatte und wirksame Weise aus einem entsprechenden N-Benzylimidocarbonat erhalten werden kann, das wieder aus einem N-unsubstituierten Imidocarbonat erhalten wird.

Nach der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin geschaffen, das darin besteht, dass man ein Dialkyl-N-unsubstituiertes Imidocarbonat mit Benzylamin in Form eines Salzes oder in Gegenwart einer Säure umsetzt und das erhaltene N-Benzylimidocarbonat in Form eines Salzes oder in Gegenwart einer Säure unter Bildung des gewünschten N-Benzyl-NI, N"-dimethylguanidins in Form eines Säureadditionssalzes desselben zur Reaktion bringt.

Die bei der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial verwendeten N-Benzylimidocarbonate werden durch Umsetzung von Benzylamin in Form eines Salzes (die Verwendung einer Säure ist wirkungsmässig gleich der Verwendung eines Benzylaminsalzes) mit einem Dialkyl- -N-unsubstituierten Imidocarbonat erhalten. Diese Reaktion, die die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt, erfolgt nach der allgemeinen Gleichung
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worin X die Benzylgruppe, jeder Rest R eine Alkylgruppe und HG eine Säure bedeutet.

Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur sehr rasch und wird daher im allgemeinen innerhalb eines Temperatur-
EMI2.2
terweise wird das Benzylamin in Form eines halogenwasserstoffsauren Salzes, vorzugsweise des Hydrochlorids, verwendet
Es wurde festgestellt, dass im allgemeinen Äthyl-N-substituiertes Imidocarbonat eine besonders günstige Löslichkeit in bei chemischen Synthesen üblicherweise angewendeten Lösungsmitteln hat, insbesondere in Wasser. Durch die höhere Wasserlöslichkeit des Methyl-N-unsubstituierten Imidocarbonats ist dieses viel weniger leicht herzustellen, während die höheren Alkylverbindungen (insbesondere höhere als die n-Propylverbindung) eine für wirklich zufriedenstellende Ausbeuten und Arbeitsbedingungen ungenügende Löslichkeit haben.

Die Dialkyl-N-unsubstituierten Imidocarbonate werden als solche vorzugsweise durch eine Folge von zwei Reaktionen erhalten, welche a) die Behandlung einer alkalischen Lösung eines Alkalicyanids und eines Alkohols mit einem Ha- logen und b) die Reduktion des dabei gebildeten N-Halogenimidocarbonats durch Umsetzung mit einem Re- duktionsmittel, wie einem Alkaliarsenit oder-sulfit, unter Entfernung desHalogen-N-substi- tuenten umfassen.

Bei der ersten Reaktion wird das alkalische Medium zweckmässigerweise unter Verwendung von Natriumhydroxyd geschaffen, wobei das Cyanid zweckmässigerweise Natrium-oder Kaliumcyanid, der Alkohol beispielsweise Methanol oder Äthanol und das Halogen vorzugsweise Chlor, weniger bevorzugt Brom, sind, und das alkalische Medium wird zweckmässigerweise in das Reaktionsmedium eingeführt, bis der pH-Wert 8,0 beträgt ; das N-Halogenimidocarbonat wird dann in sehr günstigen Ausbeuten erhalten.

In der zweiten Reaktion - das N-Halogenimidocarbonat wird zweckmässigerweise frisch hergestellt, um eine Zersetzung zu vermeiden-wird als Alkaliarsenit am zweckmässigsten Kaliumarsenit und als Sulfit das Natriumsalz verwendet, während das Reaktionsmedium vorzugsweise durch Zugabe von Ka-

lium-oder Natriumhydroxyd in Abhängigkeit von der Art des als Reduktionsmittel verwendeten Salzes alkalisch gemacht wird. Im allgemeinen ist es notwendig, stark zu kühlen ; das N-unsubstituierte Imidocarbonat wird dann nicht nur in guten Ausbeuten erhalten, sondern ist im allgemeinen genügend rein, um einer weiteren sofortigen Verwendung zugeführt zu werden.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Umsetzung des N-Benzylimidocarbonats mit Methylamin (in Salzform oder inAnwesenheit einer Säure), die unmittelbar zum gewünschten Guani- dinsäureadditionssalz führt. Es wird insbesondere bevorzugt, wenn 1 Moläquivalent der Säure, bezogen auf das N-substituierte Imidocarbonat, in der Reaktionsmischung verfügbar ist, wobei die Säure zweckmässigerweise in Form eines Säureadditionssalzes der verwendeten Base zugesetzt wird.

Es wurde gefunden, dass bei mehr als 1 Moläquivalent die Tendenz zur Verunreinigung des Produktes besteht, während weniger als 1 Moläquivalent zu einer verminderten Produktausbeute führt. Die Reaktion geht unter den bevorzugten Bedingungen ohne Schwierigkeiten nach der allgemeinen Gleichung
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sich.methylguanidinsäureadditionssalze nach folgender allgemeiner Gleichung umgesetzt :
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worin X, R und HG die oben angegebene Bedeutung haben. Der als Zwischenprodukt auftretende Isoharnstoff braucht nicht isoliert zu werden und die Säure wird zweckmässigerweise durch Verwendung eines Säureadditionssalzes des Isoharnstoffes oder des Methylamins zugeführt.

Die N-Benzylimidocarbonate sind neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften für chemische Synthesen ; sie haben die allgemeine Formel
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worin X einen Benzylrest und jeder Rest R eine Alkylgruppe bedeuten.

Zur näheren Veranschaulichung der Erfindung sind nachstehend Beispiele angeführt, in welchen sich alle Temperaturangaben auf OC beziehen und alle Druckangaben in mm Hg erfolgen.

Beispiel l : Eine Lösung von 58 g Diäthylimidocarbonat (hergestellt nach Sandmeyer ; Ber. d. dtsch. chem. Ges., 19, S. 862) in etwa 100 cm3 Wasser wird unter Handrühren in eine wässerige Lö- sung von 60 g Benzylamin gegossen, die mit Chlorwasserstoffsäure (Gesamtvolumen etwa 200 cm3) neutralisiert wird. Das entstehende Öl, das sich rasch abtrennt, wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird mit Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert, wobei Diäthyl- N - benzylimidocarbonat vom Kp. 18 mm = 1420C in guter Ausbeute erhalten wird.

26 g Diäthyl-N-benzylimidocarbonat, 10, 5 g Methylaminsulfat, 80 cm3 tiges äthanolisches Methylamin und 20 cm3 Wasser werden vermischt und mechanisch so lange geschüttelt, bis eine homogene Lösung erhalten wird (etwa 2 h). Nach weiterem 15 stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur wird das Produkt, das nunmehr eine kristalline Masse darstellt, zur Trockne eingedampft und der verbleibende Festkörper aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei N-BenzyI-N', N"-dimethylguanidinsulfat erhalten wird. F. = 2890C (Zers.).

Beispiel 2 : a)
Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung aus 181 g Natriumcyanid und 240 g Natriumhydroxyd in 350 cm3 Methanol und 1800 cm3 Wasser bei 0 C mit Chlorgas behandelt, bis sich das PH einem Wert von 8,0 nähert (nach etwa 2 1/2 h). Der entstehende weisse Festkörper besteht überwiegend aus Dime- thyl-N-chlorimidocarbonat (F. = 200C) ; er wird abgetrennt, mit Wasser bei 0 C gewaschen und zu einem Öl geschmolzen, aus dem eine weitere kleine Menge Wasser entfernt wird.

Ein Teil des Öles (80 g) und 80 cm3 IOn-Natronlauge werden abwechselnd in kleinen Anteilen in eine Lösung von 105 g Natriumsulfit in 350 cm3 Wasser unter kräftigem Schütteln und Kühlen eingegossen, um die Temperatur auf einem Wert unter 400C zu halten. Das Öl geht langsam in Lösung.

Nach diesen Zusätzen wird eine weitere Menge (50 g) festes Natriumhydroxyd unter Kühlen zugesetzt. Die Mischung wird zur Abtrennung der Salze filtriert, die Salze werden mit Äther gewaschen und das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Natriumhydroxyd getrocknet und liefern nach fraktionierter Destillation Dimethylimidocarbonat mit dem F. = 111 bis 120 C. b) Eine Lösung von 8, 9 g dieses Imidocarbonats in 50 cm Wasser wird mit 14,4g Benzylaminhydrochlorid in 50 cm3 Wasser behandelt, Nach 15 min dauernder Behandlung bei Zimmertemperatur wird die entstehende Emulsion mit Äther extrahiert und der getrocknete Extrakt destilliert.

Die bei einem Kp. 16 mm = 123 bis 125 C siedende Fraktion besteht aus Dimethyl-N-benzylimidocarbonat. c) Eine Mischung aus 1,47 g Dimethyl-N-benzylimidocarbonat, 0, 66 g Methylaminsulfat in 2, 2 cm
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cm3 33o/aigemBeispiels : a)
Eine kräftig gerührte Lösung aus 96 g Natriumhydroxyd und 72 g Natriumcyanid in 260 cm3 n-Propanol und 1520 cm3 Wasser wird bei 0 C 1 1/2 h chloriert. Die ölige Schicht wird mit Äther gut extrahiert, welch letzterer beim Eindampfen ein Rückstandsöl ergibt, das aus einer Mischung von Di-n-propyl-N-chlorimidocarbonat und Di-n-propylimidocarbonat besteht.

Ein Teil dieses Öles (83 g) wird in eine Lösung von 51 g Arsenoxyd und 138 g Kaliumhydroxyd in 550cm Wasser gegossen und die Mischung wird bei 45 C 1 h geschüttelt. Durch Fraktionierung des getrockneten ätherischen Extraktes erhält man Di-n-propylimidocarbonat als Öl mit dem Kp. 17 mm = 79 bis 82 C, das in Wasser nur mässig löslich ist.

b) Eine Emulsion von 6, 45 g Di-n-propylimidocarbonat in 380 cms Wasser wird mit 7, 17 g Benzylaminhydrochlorid in 25 cm3 Wasser behandelt, Die Mischung wird nach 30 min Behandlung bei 100 C mit Äther extrahiert und der Extrakt wird getrocknet und destilliert, wobei man Di-n-propyl-N-benzyl-
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entstehende weisse Festkörper wird abgetrennt und zweimal aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wo- bei man N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidinsulfat mit dem F. = 275 bis 2800C erhält.

Beispiel 4-a)
Eine Toluollösung von Diäthyl-N-chlorimidocarbonat wird sehr kräftig mit einer wässerigen Na- triumsulfitlösung (die Natriumhydroxyd enthält) verrührt, so dass ein Durchmischen der beiden Phasen eintritt. Die Reaktion wird innerhalb 2 bis 3 h bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 260C zu Ende gebracht und die Toluolschicht wird dann abgetrennt ;

die Lösung wird getestet und ohne wei- tere Behandlung bei der Herstellung von Diäthyl-N-benzylimidocarbonat verwendet. b) Eine wässerige Lösung von Benzylamin wird mit wässeriger Salzsäurelösung neutralisiert und die entstehende Lösung sehr kräftig mit der Toluollösung von Diäthylimidocarbonat bei Zimmertempera- tur etwa 3 h gerührt. Die Toluolschicht (die rohes Diäthyl-N-benzylimidocarbonat enthält) wird mit
Wasser gewaschen, Toluol und Wasser werden durch Destillation abgetrennt und der rohe Rückstand ohne weitere Reinigung bei der Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dinBthylguanidinsulfat verwendet. c) Die durch Mischen aus einer wässerigen Lösung von Monomethylaminsulfat, einer wässerigen
Monomethylaminlösung,

Äthylalkohol und rohem Diäthyl-N-benzylimidocarbonat erhaltene Suspension wird mechanisch bei Zimmertemperatur verrührt, bis Vermischung eintritt (1 bis 2 h). Die Lösung wird dann ohne Rühren bei Zimmertemperatur für weitere 15 bis 24 h stehen gelassen. Nach Entfernen von überschüssigem Amin, Wasser und Alkohol durch Destillation wird das Reaktionsprodukt isoliert und gereinigt.

Beispiel 5 : a)
Eine Lösung von 3 g Diäthyl-N-benzylimidocarbonat in 33%igem äthanolischem Methylamin wird 18 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Jodwasserstoffsäure neutralisiert, die Lösung erneut eingedampft und der Rückstand aus n-Propanol/Äther umkristallisiert, wobei man N-Benzyl-0-äthyl-N'-methylisoharnstoffhydrojodidvomF. =93 bis 950C erhält. b) Der Isoharnstoff, der sich von diesem Hydrojodid ableitet, wird sorgfältig mit 2n-Schwefelsäure neutralisiert, die klare neutrale Lösung wird mit Äther oder Toluol gewaschen und die äther- oder toluolfreie wässerige Lösung des N-Benzyl-O-äthyl-N'-methylisoharnstoffsulfats bei der nachfolgenden Stufe der Synthese verwendet.

c) Die Lösung wird mit 160 cm 33o/oigem äthanolischem Methylamin oder 400/obigem wässerigem Methylamin zusammen mit genügend Äthanol zur Gewährleistung der Mischbarkeit behandelt und nach gelegentlichem Schütteln zur Gewinnung einer klaren Lösung bei Zimmertemperatur 18 h (über Nacht) stehen gelassen. Es wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der verbleibende weisse feste Rückstand wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei man N-Benzyl-N', N"-di- methylguanidinsulfat erhält.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin oder seinen Säureadditions- salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkyl-N-unsubstituiertes Imidocarbonat mit Benzylamin in Form eines Salzes desselben oder in Gegenwart einer Säure unter Bildung des entspre- <Desc/Clms Page number 6> chenden N-Benzylimidocarbonats umsetzt und das erhaltene Produkt mit Methylamin in Gegenwart einer Säure oder eines Säureadditionssalzes des Methylamins zur Reaktion bringt, wobei unmittelbar das entsprechende N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidinsäureadditionssalz entsteht und dass man gewünschtenfalls das Guanidinsäureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Salz umwandelt, indem man eine Umsetzung mit einer Base oder mit einer Säure bzw.

ihrem Salz vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichne. t, dass man 1 Moläquivalent einer Säure für das im Reaktionsgemisch vorhandene N-Benzylimidocarbonat anwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methylamin bei der Reaktion im Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge einsetzt. EMI6.1 zylaminhalogenwasserstoffadditionssalzes zur Umsetzung bringt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzylamin in Form des Hydrochlorids einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialkyl-N-benzylimidocarbonat-Ausgangsmaterial der zweiten Stufe ein Dialkyl-N-substituiertes Imidocarbonat mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsimidocarbonat Di- äthyl-N-benzylimidocarbonat einsetzt.